JP5531287B2 - 光学異性体分離用充填剤 - Google Patents
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Description
特に、光学異性体の大量分取のためには、分離前の原料を高濃度に溶出溶媒に溶解させる必要があり、そうしたことが可能な溶出溶媒は、一般に多糖誘導体等の高分子化合物の溶解度も大きいため、問題となっていた。
これらの不具合を防止するため、多糖誘導体等の高分子化合物を担体の表面に化学結合させ、溶出溶媒による高分子化合物の溶出を防ぐとともに、その機械的強度を高めることも試みられている。
本発明者は、これら知見から本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
本発明の光学異性体分離用充填剤は、水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基の一部が下記一般式(I)で表された化合物で修飾された高分子化合物誘導体が、担体に化学結合により担持されていることを特徴とする。
この中で、好ましいものは、高純度の多糖を容易に得ることのできるセルロース、アミロース、β−1,4−キトサン、キチン、β−1,4−マンナン、β−1,4−キシラン、イヌリン、カードランなどであり、さらに好ましくは、セルロース、アミロースである。
多糖の数平均重合度(1分子中に含まれるピラノースあるいはフラノース環の平均数)は、好ましくは5以上、より好ましくは10以上であり、特に上限はないが、1000以下であることが取り扱いの容易さの点で好ましく、より好ましくは5〜1000、更に好ましくは10〜1000、特に好ましくは10〜500である。
上記一般式(I)で表された化合物としては、3−イソシアナートプロピルトリエトキシシラン、3−イソシアナートプロピルトリメトキシシラン、3−イソシアナートプロピルジエトキシメチルシラン、2−イソシアナートエチルトリエトキシシラン、4−イソシアナートフェニルトリエトキシシラン、3−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、3−グリシドキシプロピルトリエトキシシラン又は3−チオシアナートプロピルトリエトキシシラン等が例示でき、好ましくは3−イソシアナートプロピルトリエトキシシラン、3−イソシアナートプロピルトリメトキシシランである。
上記一般式(I)で表された化合物の上記水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基への導入位置は、特に限定されない。
また、上記「一部」とは、上記一般式(I)で表わされた化合物の、水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基への導入率として表すことが可能である。該導入率は、1.0〜35%が好ましく、1.5〜20%がより好ましく、2.0〜10%が特に好ましい。この理由については、上記一般式(I)で表された化合物の導入率が1.0%よりも小さいとシリカゲル等の担体へ化学結合にて固定化する場合に、固定化率が低下するために好ましくなく、35%を超えると光学分割能が低下するために好ましくないためである。
上記官能基は、分離対象の光学異性体を含有する試料中の光学異性体に作用する官能基である。光学異性体に対する官能基の作用は、分離対象の光学異性体の種類に応じて官能基の種類が異なるので一概には言えないが、上記高分子化合物誘導体による上記光学異性体の光学分割を行うのに十分な程度の作用であれば特に限定されない。上記官能基としては、置換基を有していても良い芳香族基を含む基や、環状構造を有する脂肪族基等が挙げられる。上記芳香族基は、複素環や縮合環を含むことも可能である。上記芳香族基が有していても良い置換基としては、例えば炭素数8程度までのアルキル基、ハロゲン、アミノ基、アルコキシル基等が挙げられる。上記官能基は、分離対象の上記光学異性体の種類に応じて選択される。
また、光学異性体に作用する官能基を有する化合物は、上記一般式(I)で表された化合物で修飾された水酸基又はアミノ基以外の水酸基又はアミノ基の少なくとも一部に、水酸基の場合は、ウレタン結合、エステル結合又はエーテル結合を介して、アミノ基の場合は尿素結合、アミド結合を介して導入されていることが好ましい。特に、水酸基はウレタン結合、アミノ基は尿素結合を介して導入されていることが好ましい。従って、上記光学異性体に作用する官能基を有する化合物は光学異性体に作用する官能基以外に、上記高分子化合物の水酸基又はアミノ基と反応し得る官能基をも有する化合物である。上記水酸基又はアミノ基と反応し得る官能基を有する化合物としては、イソシアン酸誘導体、カルボン酸、酸ハライド、アルコール或いはその他反応性を有する化合物であれば、如何なるものでもよい。
尚、上記官能基を有する化合物の導入率や高分子化合物における導入位置は特に限定されず、官能基の種類や高分子化合物の種類等に応じて適宜選択される。
本発明の光学異性体分離用充填剤の製造方法は、水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基の一部が上記一般式(I)で表された化合物で修飾された高分子化合物誘導体を製造する工程と、前記高分子化合物誘導体を担体に化学結合により担持する工程とを含む。
上記高分子化合物誘導体は、以下の工程にて製造することができる。
すなわち、本発明に用いられる高分子化合物誘導体の製造工程は、少なくとも、溶解された水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基を、上記一般式(I)で表された化合物以外の化合物で修飾する第1修飾工程と、上記第1修飾工程において、上記一般式(I)で表された化合物以外の化合物で修飾されていない上記高分子化合物の水酸基又はアミノ基を上記一般式(I)で表された化合物で修飾する第2修飾工程とを含む。
上記第1修飾工程及び第2修飾工程は、第1修飾工程、第2修飾工程の順番に実施することが、上記一般式(I)で表された化合物を、上記高分子化合物に効率的かつ制御的に導入するために好ましい。
なお、本発明における高分子化合物誘導体における、少なくとも光学異性体に作用する官能基と水酸基又はアミノ基と反応し得る官能基とを有する化合物の導入位置は、特に限定されるものではない。
なお、上記高分子化合物誘導体における、上記一般式(I)で表わされる化合物の導入位置は、特に限定されるものではない。上記、第2修飾工程終了時に高分子化合物誘導体に未反応の水酸基又はアミノ基が存在する場合は、第1修飾工程で使用した官能基を有する化合物と反応させることが好ましい。
上記水酸基又はアミノ基への保護基の導入、修飾する化合物による水酸基又はアミノ基の修飾は、水酸基又はアミノ基と反応させる化合物の種類に応じた公知の適当な反応によって行うことができる。また脱離工程における前記保護基の水酸基又はアミノ基からの脱離は、特に限定されず、例えば酸やアルカリによる加水分解等の公知の方法によって行うことができる。
(1)上記一般式(I)で表された化合物を導入する前の高分子化合物誘導体の元素分析値から、上記一般式(I)で表された化合物以外の化合物の高分子化合物誘導体における導入率を求める。その後、上記一般式(I)で表された化合物を導入した高分子化合物誘導体の上記一般式(I)で表された化合物以外の化合物の官能基のプロトンと、上記一般式(I)で表された化合物のケイ素に直接結合している官能基のプロトンの比から、高分子化合物誘導体におけるシリル基の導入率を算出し、これを高分子化合物誘導体における上記一般式(I)で表された化合物の導入率とする。
(2)修飾工程の終了後、本発明の高分子化合物誘導体の水酸基又はアミノ基が修飾基により完全に修飾されていると仮定して、上記一般式(I)で表された化合物以外の化合物の官能基のプロトンと、上記一般式(I)で表された化合物のケイ素に直接結合している官能基のプロトンの比を求め、高分子化合物誘導体における上記一般式(I)で表された化合物の導入率を計算する。
上記高分子化合物誘導体をシリカゲル等の担体に化学結合により担持する工程は、公知の工程を用いることが可能であるが、上記高分子化合物誘導体をシリカゲル等の担体に物理的に吸着させる工程、上記担体上に物理的に吸着した上記高分子化合物誘導体と担体との間の化学結合及び上記高分子化合物誘導体同士の化学結合の少なくとも一方を生じさせる工程を含むことが好ましい。また、担体上に物理的に吸着した高分子化合物誘導体と担体との間の化学結合及び高分子化合物誘導体同士の化学結合の少なくとも一方を生じさせる工程においては、例えば、上記一般式(I)で表わされる化合物の導入率が1〜35%である高分子化合物誘導体とシリカゲル等の担体の質量比が1:2〜1:20であり、pH1〜6の酸性水溶液中、20〜150℃、1分〜24時間で固定化を行うことが固定化率の向上の点から好ましい。このうち、反応pH、反応温度、反応時間は、固定化率の向上の点から特に重要である。
また、本発明の製造方法を用いることで、上記固定化率を99%以上とすることが可能である。上記固定化率とは、高分子化合物誘導体を固定化処理した担体上に存在する高分子化合物誘導体の質量に対する、高分子化合物誘導体が可溶な溶媒で洗浄後に担体上に存在する高分子化合物誘導体の質量の比率に100を乗じた数値であり、熱重量分析から算出することが可能である。該固定化率を制御するためには、上記条件以外にも、例えば、上記一般式(I)で表された化合物の水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基への導入率を上述のように制御しておくことが好ましい。
さらに、高分子化合物誘導体を担体上に固定化後、クロロトリメチルシランやクロロトリエチルシランなどのシランカップリング剤を用いて適切な温度で、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や、高分子化合物誘導体に導入された上記一般式(I)中の未反応のアルコキシ基をトリアルキルシロキシ基に変換することで、光学分割能の低下を抑えることも可能である。このとき、上記シランカップリング剤が、高分子化合物誘導体を担体上に固定化するために十分な量の酸が発生する場合は、上記の酸性条件下での固定化の過程を省略してもよい。
<実施例1>
(1)一部水酸基を残したセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメートの合成
乾燥させたセルロース10.0 g (61.8 mmol)に脱水N,N-ジメチルアセトアミド 300 mlと塩化リチウム 25.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させた。
得られた溶解物にピリジン150 mlと3,5-ジメチルフェニルイソシアナート 29.4 g (200 mmol) を加え90 °Cで26時間反応させた。反応溶液をメタノールに滴下し、不溶物として回収した後、真空乾燥を行い部分的に置換されたセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメート誘導体Aを27.9 g得た。下記に記載の分析により、得られた誘導体の水酸基への3,5-ジメチルフェニルイソシアナートの導入率が89.7%であることを確認した。
乾燥させた誘導体A 2.00 g (3.59 mmol)にピリジン 30 mlと3-イソシアナートプロピルトリエトキシシラン1.34 g (5.42 mmol)を加え、80 °Cで72時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシリル基を導入したセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメート誘導体B 2.04 gを得た。1H NMRの結果から、3,5-ジメチルフェニルイソシアナートとアルコキシシリル基の導入率が それぞれ89.7%、10.3%であることを確認した(スペクトル1;図3参照)。
1H NMRスペクトル (400 MHz、Gemini-2000 (Varian)、DMSO−d6中、80℃)から求めた。シリル基を導入したセルロース誘導体の3,5−ジメチルフェニル基のフェニル基のプロトンと、3−トリエトキシシリルプロピル基のケイ素に直接結合しているメチレンプロトンの比から、高分子化合物誘導体におけるシリル基の導入率を算出し、これを高分子化合物誘導体における3−イソシアナートプロピルトリエトキシシランの導入率とした。図3に当該誘導体−Bの1H NMRスペクトルを示す。該1H NMRスペクトルから、フェニル基のプロトン由来のシグナルが6.0〜7.0ppm付近に、シリル基に結合したメチレンのプロトン由来のシグナルが0.5ppm付近に出ていることが分かる。従って、該1H NMRの結果から、当該誘導体−Bの3,5−ジメチルフェニルイソシアナートと3−イソシアナートプロピルトリエトキシシランの導入率がそれぞれ89.7%、10.3%であることが分かる。
得られた誘導体B 337 mgをテトラヒドロフラン8 mlに溶かし、アミノプロピル処理したシリカゲル1.35 gに担持しシリカB−1を得た。乾燥したシリカB−1 0.65 gをエタノール/水/クロロトリメチルシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110 ℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Bの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Bが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄を行ったが、セルロース誘導体は溶け出してこなかった。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカB−2とした。
得られたシリカB−2を粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム−1とした。
カラム−1の理論段数(N)はN=1300を示した。
上記の操作で得られたカラム(約20℃)を用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った(PU-980、日本分光)。溶離液にはヘキサン/2-プロパノール = 95 / 5を用いて、流速は0.2 ml/minとし、UV検出器(UV-970、日本分光、254 nm)と旋光検出器(OR-990、日本分光)を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。
なお、光学分割能の評価に用いたHPLC及び検出器等の条件については、特に記載がない場合には、下記の実施例及び比較例においても上記と同じ条件を用いた。カラム−1の光学分割結果を表1に示す。表中の値は容量比k1'と分離係数αで、かっこの中の符号は先に溶出したエナンチオマーの旋光性である。
なお、容量比k1'、分離係数αは下式で定義される。以下の実施例及び比較例においても同じ式を用いて容量比及び分離係数を算出した。
(1)一部水酸基を残したセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメートの合成
上記乾燥させた誘導体A 1.00 g (1.79 mmol)にピリジン 15 mlと3,5-ジメチルフェニルイソシアナート84 mg (0.57 mmol)を加え、80 °Cで12時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い部分的に置換されたセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメート誘導体Cを1.01 g得た。1H NMRの結果から、得られた誘導体の水酸基への3,5-ジメチルフェニルイソシアナートの導入率が92.7%であることを確認した。
乾燥させた誘導体C 0.75 g (1.31 mmol)にピリジン 15 mlと3-イソシアナートプロピルトリエトキシシラン0.67 g (2.70 mmol)を加え、90 °Cで36時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシリル基を導入したセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメート誘導体D 0.71 gを得た。1H NMRの結果から、3,5-ジメチルフェニルイソシアナートとアルコキシシリル基の導入率が それぞれ92.7%、7.3%であることを確認した(スペクトル2;図4参照)。
得られた誘導体D 350 mgをテトラヒドロフラン8 mlに溶かし、アミノプロピル処理したシリカゲル1.40 gに担持しシリカD−1を得た。乾燥したシリカD−1 0.65 gをエタノール/水/クロロトリメチルシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110 ℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Dの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Dが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄を行ったが、セルロース誘導体は溶け出してこなかった。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカD−2とした。
得られたシリカD−2を粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム−2とした。
カラム−2の理論段数(N)はN=1800を示した。
上記の操作で得られたカラムを用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った。溶離液にはヘキサン/2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は0.1 ml/minとし、UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム−2の光学分割結果を表2に示す。表中の値は容量比k1'と分離係数αで、かっこの中の符号は先に溶出したエナンチオマーの旋光性である。
(1)一部水酸基を残したセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメートの合成
乾燥させたセルロース 10.0 g (61.8 mmol)に脱水N,N-ジメチルアセトアミド 300 mlと塩化リチウム 25.2 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させた。
得られた溶解物にピリジン150 mlと3,5-ジメチルフェニルイソシアナート 24.0 g (163 mmol) を加え80 °Cで12時間反応させた。反応溶液をメタノールに滴下し、不溶物として回収した後、真空乾燥を行い部分的に置換されたセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメート23.8 gを得た。このように合成したセルロース誘導体 22.1 g にピリジン 350 mlと3,5-ジメチルフェニルイソシアナート4.56 g (31.0 mmol)を加え、80 °Cで18時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い部分的に置換されたセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメート誘導体Eを22.5 g得た。
乾燥させた誘導体E 1.00 gにピリジン 15 mlと3-イソシアナートプロピルトリエトキシシラン0.43 g (1.72 mmol)を加え、80 °Cで17時間反応させた。その後、3,5-ジメチルフェニルイソシアナート0.25 g (1.70 mmol)を加え、80 °Cで11時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシリル基を導入したセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメート誘導体F 0.98 gを得た。1H NMRの結果から、3,5-ジメチルフェニルイソシアナートとアルコキシシリル基の導入率がそれぞれ96.7%、3.3%であることを確認した(スペクトル3;図5参照)。
得られた誘導体F 350 mgをテトラヒドロフラン8 mlに溶かし、アミノプロピル処理したシリカゲル1.40 gに担持しシリカF−1を得た。乾燥したシリカF−1 0.65 gをエタノール/水/クロロトリメチルシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110 ℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Fの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Fが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄したところ、担持したセルロース誘導体のうちの1%が溶出し、固定化率が99%であることが確認された(熱重量分析(SSC-5200、セイコー電子工業)により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカF−2とした。
得られたシリカF−2を粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム−3とした。
カラム−3の理論段数(N)はN=1350を示した。
上記の操作で得られたカラムを用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った。溶離液にはヘキサン/2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は0.1 ml/minとし、UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム−3の光学分割結果を表2に示す。
(1)シリカゲル担持型充填剤の調製
上記誘導体F 350 mgをテトラヒドロフラン8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル1.40 gに担持しシリカF−3を得た。乾燥したシリカF−3 0.65 gをエタノール/水/クロロトリメチルシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110 ℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Fの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Fが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄したところ、担持したセルロース誘導体のうちの2%が溶出し、固定化率が98%であることが確認された(上記熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカF−4とする。
得られたシリカF−4を粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム−4とした。カラム−4の理論段数(N)はN=1500を示した。
上記の操作で得られたカラムを用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った。溶離液にはヘキサン/2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は0.1 ml/minとし、UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム−4の光学分割結果を表2に示す。
(1)アルコキシシリル基を有するアミロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメートの合成
乾燥させたアミロース 1.50 g (9.26 mmol)に脱水N,N-ジメチルアセトアミド 45 mlと塩化リチウム 3.00 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、アミロースを均一に溶解させた。
得られた溶解物にピリジン22.5 mlと3,5-ジメチルフェニルイソシアナート 3.40 g (23.1 mmol) を加え80 °Cで6時間反応させた後、3-イソシアナートプロピルトリエトキシシラン0.25 g (1.0 mmol)を加え、80 °Cで13時間反応させ、さらに3,5-ジメチルフェニルイソシアナート 3.08 g (20.9 mmol) を加え80 °Cで10時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシリル基を導入したアミロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメート誘導体G 5.34 gを得た。1H NMRの結果から、3,5-ジメチルフェニルイソシアナートとアルコキシシリル基の導入率が それぞれ97.0%、3.0%であることを確認した(スペクトル4;図6参照)。
得られた誘導体G 350 mgをテトラヒドロフラン8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル1.40 gに担持しシリカG−1を得た。乾燥したシリカG−10.65 gをエタノール/水/クロロトリメチルシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110 ℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Gの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Gが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄を行ったところ、担持したアミロース誘導体のうちの1%未満が溶出し、固定化率が99%以上であることが確認された(上記熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカG−2とした。
得られたシリカG−2を粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム−5とした。カラム−5の理論段数(N)はN=1500を示した。
上記の操作で得られたカラムを用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った。溶離液にはヘキサン/2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は0.1 ml/minとし、UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム−5の光学分割結果を表3に示す。表中の値は容量比k1'と分離係数αで、かっこの中の符号は先に溶出したエナンチオマーの旋光性である。
(1)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメートの合成
乾燥させたセルロース 0.50 g (3.09 mmol)に脱水N,N-ジメチルアセトアミド 15 mlと塩化リチウム 1.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させた。
得られた溶解物にピリジン7.5 mlと3,5-ジメチルフェニルイソシアナート 1.13 g (7.69 mmol) を加え80 °Cで6時間反応させた後、3-イソシアナートプロピルトリエトキシシラン84 mg (0.34 mmol)を加え、80 °Cで16時間反応させ、さらに3,5-ジメチルフェニルイソシアナート 1.13 g (7.69 mmol) を加え80 °Cで7時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシリル基を導入したセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメート誘導体H 1.58 gを得た。1H NMRの結果から、3,5-ジメチルフェニルイソシアナートとアルコキシシリル基の導入率がそれぞれ97.3%、2.7%であることを確認した(スペクトル5;図7参照)。
得られた誘導体H 350 mgをテトラヒドロフラン8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル1.40 gに担持しシリカH−1を得た。乾燥したシリカH−1 0.65 gをエタノール/水/クロロトリメチルシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110 ℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Hの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Hが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体のうちの4%が溶出し、固定化率が96%であることが確認された(上記熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカH−2とした。
得られたシリカH−2を粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム−6とした。カラム−6の理論段数(N)はN=1700を示した。
上記の操作で得られたカラムを用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った。溶離液にはヘキサン/2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は0.1 ml/minとし、UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム−6の光学分割結果を表3に示す。
(1)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメートの合成
乾燥させたセルロース 0.50 g (3.1 mmol)に脱水N,N-ジメチルアセトアミド 15 mlと塩化リチウム 1.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させた。
得られた溶解物にピリジン7.5 mlと3,5-ジメチルフェニルイソシアナート 1.13 g (7.69 mmol) を加え80 °Cで6時間反応させた後、3-イソシアナートプロピルトリエトキシシラン54 mg (0.22 mmol)を加え、80 °Cで16時間反応させ、さらに3,5-ジメチルフェニルイソシアナート 1.13 g (7.69 mmol) を加え80 °Cで7時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシリル基を導入したセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメート誘導体I 1.69 gを得た。1H NMRの結果から、3,5-ジメチルフェニルイソシアナートとアルコキシシリル基の導入率がそれぞれ98.3%、1.7%であることを確認した(スペクトル6;図8参照)。
得られた誘導体I 350 mgをテトラヒドロフラン8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル1.40 gに担持しシリカI−1を得た。乾燥したシリカI−1 0.65 gをエタノール/水/クロロトリメチルシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110 ℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Iの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Iが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体のうちの9%が溶出し、固定化率が91%であることが確認された(熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカI−2とした。
得られたシリカI−2を粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム−7とした。カラム−7の理論段数(N)はN=2100を示した。
上記の操作で得られたカラムを用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った。溶離液にはヘキサン / 2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は0.1 ml/minとし、UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム−7の光学分割結果を表3に示す。
(1)シリカゲル固定化型充填剤の調製
上記誘導体I 350 mg をテトラヒドロフラン8 mlに溶かし、アミノプロピル処理したシリカゲル1.40 gに担持しシリカI−3を得た。乾燥したシリカI−3 0.65 gをエタノール/水/クロロトリメチルシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110 ℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Iの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Iが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体のうちの13%が溶出し、固定化率が87%であることが確認された(上記熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカI−4とした。
実施例7と実施例8を比べると、誘導体Iを使用した場合、未処理のシリカゲルを用いても、3-アミノプロピル化したシリカゲルを用いても固定化にほとんど影響しないことがわかる(固定化率はそれぞれ91%と87%)。また、実施例3と実施例4の固定化率を比べると、未処理のシリカゲルと3-アミノプロピル化したシリカゲルにまったく差が見られない。この結果は、固定化がシリカゲル表面のシラノール基にほとんど影響を受けず、多糖誘導体同士の架橋反応で起こっていることを示している。
得られたシリカI−4を粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム−8とした。カラム−8の理論段数(N)はN=2500を示した。
上記の操作で得られたカラムを用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った。溶離液にはヘキサン/2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は0.1 ml/minとし、UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム−8の光学分割結果を表4に示す。表中の値は容量比k1'と分離係数αで、かっこの中の符号は先に溶出したエナンチオマーの旋光性である。
(1)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメートの合成
乾燥させたセルロース 1.00 g (6.17 mmol)に脱水N,N-ジメチルアセトアミド 30 mlと塩化リチウム 2.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させた。
得られた溶解物にピリジン15 mlと3,5-ジメチルフェニルイソシアナート 2.30 g (15.6 mmol) を加え80 °Cで6時間反応させた後、3-イソシアナートプロピルトリエトキシシラン198 mg (0.80 mmol)を加え、80 °Cで16時間反応させ、さらに3,5-ジメチルフェニルイソシアナート 2.30 g (15.6 mmol) を加え80 °Cで7時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシリル基を導入したセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメート誘導体J 3.28 gを得た。1H NMRの結果から、3,5-ジメチルフェニルイソシアナートとアルコキシシリル基の導入率が それぞれ96.0%、4.0%であることを確認した(スペクトル7;図9参照)。
得られた誘導体J 350 mgをテトラヒドロフラン8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル1.40 gに担持しシリカJ−1を得た。乾燥したシリカJ−1 0.65 gをエタノール/水/クロロトリメチルシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110 ℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Jの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Jが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄を行ったところ、THFで洗浄する前後でのシリカゲル上の有機物の割合は、それぞれ18.7%, 18.6%であり、担持したセルロース誘導体のうちの1%が溶出し、固定化率が99%であることが確認された(上記熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカJ−2とした。
得られたシリカJ−2を粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム−9とした。カラム−9の理論段数(N)はN=1600を示した。
上記の操作で得られたカラムを用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った。溶離液にはヘキサン/2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は0.1 ml/minとし、UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム−9の光学分割結果を表4に示す。
(1)6位の一部に水酸基を残したセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメートの合成
乾燥させたセルロース 10.0 g (61.7 mmol)に脱水N,N-ジメチルアセトアミド 300 mlと塩化リチウム 18.1 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させた。得られた溶解物にピリジン150 mlとトリチルクロリド5.20 g (18.7 mmol)を加え80 °Cで24時間反応させた。その後、該反応溶液に3,5-ジメチルフェニルイソシアナート 37.0 g (252 mmol) を加え80 °Cで24時間反応させた。この反応溶液をメタノールに滴下し、得られた不溶部を1% HCl/メタノール 1000 ml中で24時間攪拌して脱保護を行い、6位を水酸基に戻した。メタノールで洗浄後、真空乾燥を行い、6位の一部に水酸基を残した誘導体K 30.0 g (51.5 mmol)を得た。1H NMRの結果から、得られた誘導体の水酸基への3,5-ジメチルフェニルイソシアナートの導入率が95.3%であることを確認した。
乾燥させた誘導体K 10.0 g(17.2 mmol)にピリジン 100 mlと3-イソシアナートプロピルトリエトキシシラン4.71 g (19.1 mmol)を加え、85 °Cで24時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシリル基を導入したセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメート誘導体L 5.18 gを得た。1H NMRの結果から、3,5-ジメチルフェニルイソシアナートとアルコキシシリル基の導入率が それぞれ95.3%、4.7%であることを確認した(スペクトル8;図10参照)。
得られた誘導体L 350 mgをテトラヒドロフラン8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル1.40 gに担持しシリカL−1を得た。乾燥したシリカL−1 0.65 gをエタノール/水/クロロトリメチルシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110 ℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Lの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Lが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体のうちの1%が溶出し、固定化率が99%であることが確認された(上記熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカL−2とした。
得られたシリカL−2を粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム−10とした。カラム−10の理論段数(N)はN=1700を示した。
上記の操作で得られたカラムを用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った。溶離液にはヘキサン/2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は0.1 ml/minとし、UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム−10の光学分割結果を表4に示す。
(1)シリカゲル固定化型充填剤の分析
6位に選択的に3-トリエトキシシリルプロピル基を有する誘導体Lを固定したシリカL−2(実施例10)と、2,3,6位に非特異的に3-トリエトキシシリルプロピル基を有する誘導体H(実施例6)を固定したシリカH−2をそれぞれ乳鉢ですりつぶし、細かく粉砕したものを、THFで洗浄した。得られた洗浄液からTHF可溶部を回収し、その1H NMRの測定を行った。シリカL−2をすりつぶしたもののTHF可溶部の1H NMRスペクトルを図11(スペクトル9)に、シリカH−2をすりつぶしたもののTHF可溶部の1H NMRスペクトルを図12(スペクトル10)に示す。それぞれ誘導体L、誘導体Hの溶出が確認でき、スペクトル9では、ケイ素の隣のメチレンプロトンが0.3 〜 0.6 ppmに観測されるのに対し、スペクトル10では、ケイ素の隣のメチレンプロトンが0.1 〜 0.6 ppmに幅広いピークとして観測される。この違いは、3-トリエトキシシリルプロピル基が導入されている位置の違いに起因する。このように、シリカゲル固定化型充填剤の調製に、位置選択的に3-トリエトキシシリルプロピル基を導入した誘導体を使用したものと、そうでないものは容易に区別することが可能である。
多糖誘導体を担持していない未処理のシリカゲルを用いる以外は実施例1(4)と同様の方法でシリカゲルを処理した。このようにして得られたシリカゲルを乳鉢ですりつぶした粉砕物の1H NMRスペクトルを図13(スペクトル11)に示す。
スペクトル11には0.1 〜 0.6 ppmにはピークが観測されないので、実施例10(1)で観測されたピークはセルロースに導入された3-トリエトキシシリルプロピル基由来のピークであることがわかる。
セルロースの側鎖にビニル基(メタクリロイル基)を導入した誘導体をシリカゲルに担持した後、スチレンとのラジカル共重合によりセルロース誘導体をシリカゲル上に固定化した充填剤(例えば、J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem., 41, 3703 (2003)参照)を(1)と同様に乳鉢ですりつぶした。細かく粉砕したものを、THFで洗浄し、得られた洗浄液からTHF可溶部を回収し、その1H NMRの測定を行った。THF可溶部の1H NMRスペクトルを図14(スペクトル12)に示す。スペクトル12から誘導体の溶出が確認できるものの、0.1 〜 0.6 ppmにはピークが観測されない。このように、固定化後の充填剤を分析することにより、本願で用いた手法により固定化した充填剤と他の手法で固定化した充填剤は容易に区別することが可能である。
非特許文献1の手法を追試する目的で以下(1)、(2)の実験を実施した。
(1)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジメチルフェニルカルバメートの合成
乾燥させたセルロース 2.40 g (14.8 mmol)に、脱水ピリジン90 mlを加え、さらに3,5-ジメチルフェニルイソシアナート 9.0 ml (58.5 mmol)と3-イソシアナートプロピルトリエトキシシラン0.9 ml (3.68 mmol)を加え90 °Cで10時間反応させた。
上記反応系はずっと不均一であり、10時間後には粘度の高い溶液となった。この反応溶液をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い誘導体M 6.30 gを得た。しかしながら、該誘導体Mの大半(約62%)はTHFに不溶なゲルであった。該誘導体MのTHF可溶部を1H NMRにより分析したところ、3,5-ジメチルフェニルイソシアナートとアルコキシシリル基の導入率がそれぞれ99.3%、0.7%であることが確認された。すなわち、本方法ではアルコキシシリル基がほとんど導入できなかった(スペクトル13;図15参照)。この結果は、非特許文献1の結果と一致するものである。また、THF可溶部とTHF不溶部を完全に分離することは極めて困難であり、純粋な誘導体を単離することはできなかった。
一般に、フェニル基を有するイソシアナートと、フェニル基を有さないイソシアナートとでは、フェニル基を有するイソシアナートの反応性の方が格段に高いことが知られている。上記非特許文献1に記載の製造方法では、3−(トリエトキシシリル)プロピルイソシアナートとフェニルイソシアナートとを共に反応させているため、多糖の水酸基とフェニル基を有するイソシアナートとが優先的に反応したと考えられる。このことから、上記1H NMRを用いた実験結果において、多糖誘導体における3-トリエトキシシリルプロピル基に由来するシグナルが極めて小さくなったと考えられ、よって、該多糖誘導体には3-トリエトキシシリルプロピル基がほとんど導入されていないと考えられる。
さらに非特許文献1に記載の方法では、原料として用いたセルロースを溶解させる工程を含んでいなかったことも、該セルロース誘導体に3-トリエトキシシリルプロピル基がほとんど導入されなかったことの要因であると考えられる。
誘導体MのTHF可溶部(一部不溶部を含む)550 mgをテトラヒドロフラン12 mlに溶かし、未処理のシリカゲル2.20 gに担持しシリカM−1を得た。乾燥したシリカM−1 700 mgに、脱水トルエン10 mlと脱水ピリジン4 ml、 を加え、窒素雰囲気下、95 °Cで8時間反応して誘導体Mの固定化を行った。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体のうちの62%が溶出し、固定化率が38%であることが確認された(上記熱重量分析により確認)。この固定化率は、文献の値より若干大きい。テトラヒドロフランで洗浄したものをシリカM−2とした。
シリカM−1 0.65 gをエタノール/水/クロロトリメチルシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110 ℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Mの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Mが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体のうちの77%が溶出し、固定化率が23%であることが確認された(上記熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカM−3とした。
上記の結果から、非特許文献1に記載の方法で合成した誘導体Mは、塩基性条件でも、酸性条件でも、シリカゲル上に多糖誘導体を効率的に固定化することができず、これは誘導体Mに3−イソシアナートプロピルトリエトキシシランがほとんど導入されていないことに帰せられる。
得られたシリカM−2、シリカM−3をそれぞれ粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをそれぞれカラム-11、カラム-12とした。カラム−11、カラム−12の理論段数(N)はそれぞれN=2500及びN=2000を示した。
上記の操作で得られたカラムを用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った。溶離液にはヘキサン/2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は0.1 ml/minとし、UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム−11及びカラム−12の光学分割結果を表5に示す。表中の値は容量比k1'と分離係数αで、かっこの中の符号は先に溶出したエナンチオマーの旋光性である。多糖誘導体の固定化率が小さいためにラセミ体がほとんど保持されなかった。
非特許文献1を参考にして以下のような実験を実施した。
上記誘導体J 500 mgをテトラヒドロフラン12 mlに溶かし、未処理のシリカゲル2.00 gに担持しシリカJ−3を得た。乾燥したシリカJ−3 700 mgに、脱水トルエン10 mlと脱水ピリジン4 mlを加え、窒素雰囲気下、95 °Cで8時間反応して誘導体Jの固定化を行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Jが固定化されたシリカゲル565 mgを得、これをテトラヒドロフランで洗浄したものをシリカJ−4とした。シリカJ−3及びシリカJ−4の熱重量分析の結果から、担持した誘導体の6%しか固定化できていないことが分かった。
また、上記ピリジンの量を0.25、0.125 mlと変えて同様に処理したところ、何れのピリジンの量においても33%しか固定化できなかった。
上述のように、酸性条件下で固定化を行った実施例9では、誘導体Jの99%が固定化可能であることから、ピリジンを使用する固定化法は、本願で示した酸性条件下で固定化を行う方法に比して、誘導体の固定化率が著しく劣り、誘導体の固定化に適した条件ではないことが判明した。
(1)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジクロロフェニルカルバメートの合成
乾燥させたセルロース 1.50 g (9.26 mmol)に脱水N,N-ジメチルアセトアミド 45 mlと塩化リチウム 3.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させた。
得られた溶解物にピリジン22.5 mlと3,5-ジクロロフェニルイソシアナート 4.35 g (23.1 mmol) を加え80 °Cで6時間反応させた後、3-イソシアナートプロピルトリエトキシシラン230 mg (0.93 mmol)を加え、80 °Cで16時間反応させ、さらに3,5-ジクロロフェニルイソシアナート 5.22 g (27.8 mmol) を加え80 °Cで7時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシリル基を導入したセルロース 3,5-ジクロロフェニルカルバメート誘導体N 5.84 gを得た。1H NMRの結果から、3,5-ジクロロフェニルイソシアナートとアルコキシシリル基の導入率が それぞれ96.7%、3.3%であることを確認した(スペクトル14; 図16参照)。
得られた誘導体N 400 mgをテトラヒドロフラン8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル1.60 gに担持しシリカN-1を得た。乾燥したシリカN-1 0.65 gを、エタノール / 水 / トリメチルクロロシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Nの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Nが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体の溶出はなく、固定化率がほぼ100%であることが確認された(熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカN-2とした。
得られたシリカN-2を粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム-13とした。カラム-13の理論段数(N)はN=1200を示した。
上記の操作で得られたカラムを用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った。溶離液にはヘキサン / 2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は0.1 ml/minとし、UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム−13の光学分割結果を表6に示す。
表中の値は容量比k1'と分離係数αで、かっこの中の符号は先に溶出したエナンチオマーの旋光性である。
(1)アルコキシシリル基を有するセルロース 3,5-ジクロロフェニルカルバメートの合成
乾燥させたセルロース 1.50 g (9.26 mmol)に脱水N,N-ジメチルアセトアミド 45 mlと塩化リチウム 3.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、セルロースを均一に溶解させた。
得られた溶解物にピリジン22.5 mlと3,5-ジクロロフェニルイソシアナート 4.35 g (23.1 mmol) を加え80 °Cで6時間反応させた後、3-イソシアナートプロピルトリエトキシシラン160 mg (0.65 mmol)を加え、80 °Cで16時間反応させ、さらに3,5-ジクロロフェニルイソシアナート 5.52 g (29.4 mmol) を加え80 °Cで8時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシリル基を導入したセルロース 3,5-ジクロロフェニルカルバメート誘導体O 5.30 gを得た。1H NMRの結果から、3,5-ジクロロフェニルイソシアナートとアルコキシシリル基の導入率が それぞれ98.0%、2.0%であることを確認した(スペクトル15; 図17参照)。
得られた誘導体O 400 mgをテトラヒドロフラン8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル1.60 gに担持しシリカO-1を得た。乾燥したシリカO-1 0.65 gを、エタノール / 水 / トリメチルクロロシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Oの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Oが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体のうちの5%が溶出し、固定化率が95%であることが確認された(熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカO-2とした。
得られたシリカO-2を粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム-14とした。カラム-14の理論段数(N)はN=2800を示した。
上記の操作で得られたカラムを用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った。溶離液にはヘキサン / 2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は0.1 ml/minとし、UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム−14の光学分割結果を表6に示す。
(1)アルコキシシリル基を有するアミロース (S)-1-フェニルエチルカルバメートの合成
乾燥させたアミロース 0.50 g (3.09 mmol)に脱水N,N-ジメチルアセトアミド 15 mlと塩化リチウム 1.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、アミロースを均一に溶解させた。
得られた溶解物に、ピリジン7.5 mlと(S)-1-フェニルエチルイソシアナート 1.16 g (7.85 mmol) を加え80 °Cで12時間反応させた後、3-イソシアナートプロピルトリエトキシシラン68 mg (0.28 mmol)を加え、80 °Cで16時間反応させ、さらに(S)-1-フェニルエチルイソシアナート 1.36 g (9.26 mmol)を加え80 °Cで42時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシリル基を導入したアミロース (S)-1-フェニルエチルカルバメート誘導体P 1.69 gを得た。1H NMRの結果から、(S)-1-フェニルエチルイソシアナートとアルコキシシリル基の導入率が、それぞれ98.0%、2.0%であることを確認した(スペクトル16; 図18参照)。
得られた誘導体P 350 mgをテトラヒドロフラン8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル1.40 gに担持しシリカP-1を得た。乾燥したシリカP-1 0.65 gを、エタノール / 水 / トリメチルクロロシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Pの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Pが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄を行ったところ、担持したアミロース誘導体のうちの1%が溶出し、固定化率が99%であることが確認された(熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカP-2とした。
得られたシリカP-2を粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム-15とした。カラム-15の理論段数(N)はN=1300を示した。
上記の操作で得られたカラムを用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った。溶離液にはヘキサン / 2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は0.1 ml/minとし、UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム−15の光学分割結果を表7に示す。
表中の値は容量比k1'と分離係数αで、かっこの中の符号は先に溶出したエナンチオマーの旋光性である。
(1)アルコキシシリル基を有するアミロース (S)-1-フェニルエチルカルバメートの合成
乾燥させたアミロース 0.50 g (3.09 mmol)に脱水N,N-ジメチルアセトアミド 15 mlと塩化リチウム 1.0 gを加え、膨潤させた後、撹拌し、アミロースを均一に溶解させた。
得られた溶解物に、ピリジン7.5 mlと(S)-1-フェニルエチルイソシアナート 1.16 g (7.85 mmol) を加え80 °Cで12時間反応させた後、3-イソシアナートプロピルトリエトキシシラン42 mg (0.17 mmol)を加え、80 °Cで16時間反応させ、さらに(S)-1-フェニルエチルイソシアナート 1.36 g (9.26 mmol)を加え80 °Cで42時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシリル基を導入したアミロース (S)-1-フェニルエチルカルバメート誘導体Q 1.78 gを得た。1H NMRの結果から、(S)-1-フェニルエチルイソシアナートとアルコキシシリル基の導入率が、それぞれ98.7%、 1.3%であることを確認した(スペクトル17; 図19参照)。
得られた誘導体Q 350 mgをテトラヒドロフラン8 mlに溶かし、未処理のシリカゲル1.40 gに担持しシリカQ-1を得た。乾燥したシリカQ-1 0.65 gを、エタノール / 水 / トリメチルクロロシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Qの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Qが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄を行ったところ、担持したアミロース誘導体のうちの5%が溶出し、固定化率が95%であることが確認された(熱重量分析により確認)。テトラヒドロフランで洗浄後のシリカゲルをシリカQ-2とした。
得られたシリカQ-2を粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム-16とした。カラム-16の理論段数(N)はN=2300を示した。
上記の操作で得られたカラムを用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った。溶離液にはヘキサン / 2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は0.1 ml/minとし、UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム−16の光学分割結果を表7に示す。
(1)一部水酸基を残したセルロース 4-メチルベンゾエートの合成
乾燥させたセルロース 1.00 g (6.17 mmol)に、ピリジン20 mlと4-メチルベンゾイルクロリド 3.04 g (19.7 mmol) を加え80 °Cで6時間反応させた。反応溶液をメタノールに滴下し、不溶物として回収した後、真空乾燥を行い部分的に置換されたセルロース 4-メチルベンゾエート誘導体R'を2.87 g得た。1H NMRの結果から、得られた誘導体の水酸基への4-メチルベンゾイルクロリドの導入率が98.7%であることを確認した。
乾燥させた誘導体R' 2.00 g (3.92 mmol) にピリジン 20 mlと3-イソシアナートプロピルトリエトキシシラン1.98 g (8.02 mmol)を加え、80 °Cで48時間反応させた。ピリジン可溶部をメタノール中に滴下し、不溶部として回収した後、真空乾燥を行い、アルコキシシリル基を導入したセルロース 4-メチルベンゾエート誘導体R 0.41 gを得た。1H NMRの結果から、4-メチルベンゾイルクロリドとアルコキシシリル基の導入率が、それぞれ98.7%、1.3%であることを確認した(スペクトル18; 図20参照)。
得られた誘導体R 300 mgをクロロホルム3 mlに溶かし、未処理のシリカゲル1.20 gに担持しシリカR-1を得た。乾燥したシリカR-1 0.65 gを、エタノール / 水 / トリメチルクロロシラン (6 ml/ 1.5 ml / 0.1 ml)に分散し、110℃のオイルバスで沸騰させながら10分間反応を行い、シリカゲル上への誘導体Rの固定化と、シリカゲル上に存在する残存シラノール基や誘導体に存在する未反応のエトキシシリル基のトリメチルシリル基での保護を同時に行った。得られた固定化物をメタノールで洗浄、真空乾燥して、誘導体Rが固定化されたシリカゲルを得た。得られたシリカゲルをクロロホルムで洗浄を行ったところ、担持したセルロース誘導体のうちの13%が溶出し、固定化率が87%であることが確認された(熱重量分析により確認)。クロロホルムで洗浄後のシリカゲルをシリカR-2とした。
得られたシリカR-2を粒径分別した後、長さ25 cm、内径0.2 cmのステンレス-スチール製のカラムにスラリー法により充填した。得られたカラムをカラム-17とした。カラム-17の理論段数(N)はN=1900を示した。
上記の操作で得られたカラムを用いて、図2に示す10種のラセミ体の光学分割を行った。溶離液にはヘキサン / 2-プロパノール = 90 / 10を用いて、流速は0.1 ml/minとし、UV検出器と旋光検出器を用いてピークの検出、同定を行った。なお、理論段数Nはベンゼンのピークから、また溶離液がカラムを素通りする時間t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの溶出時間から求めた。カラム−17の光学分割結果を表8に示す。
表中の値は容量比k1'と分離係数αで、かっこの中の符号は先に溶出したエナンチオマーの旋光性である。
Claims (1)
- 水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基の一部が下記一般式(I)で表された化合物で修飾された高分子化合物誘導体を製造する工程と、前記高分子化合物誘導体を担体に化学結合により担持する工程とを含み、
前記高分子化合物誘導体を製造する工程が、
溶解された水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基を、前記一般式(I)で表された化合物以外の化合物で修飾する第1修飾工程と、
前記第1修飾工程において、修飾されていない前記高分子化合物の水酸基又はアミノ基を前記一般式(I)で表された化合物で修飾する第2修飾工程とを含み、
前記高分子化合物誘導体を担体に化学結合により担持する工程が酸性条件下で実施され、
前記一般式(I)で表された化合物の、水酸基又はアミノ基を有する高分子化合物の水酸基又はアミノ基への導入率が1.0〜35%である、ことを特徴とする、
光学異性体分離用充填剤の製造方法。
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