JP5294169B2 - 多糖誘導体及びそれを含有する光学異性体用分離剤 - Google Patents

Description

本発明は光学異性体の分離に有用な多糖誘導体及びそれを含有する光学異性体用分離剤に関する。

多糖が有する水酸基やアミノ基を種々の置換基で修飾してなる多糖誘導体は、クロマトグラフィーのキラル固定相として高い光学分割能を有することが知られており、これまでに多くの種類の多糖誘導体が合成されている。

このような光学異性体用分離剤に有用な多糖誘導体としては、例えば、多糖のエステル誘導体（例えば、特許文献１参照。）、セルロースを除く多糖のアルキル置換フェニルカルバメート（例えば、特許文献２参照。）、キトサン誘導体（例えば、特許文献３参照。）、シクロデキストリン誘導体（例えば、特許文献４参照。）、多糖が有する水酸基又はアミノ基を二種以上の異なる置換基で置換してなる多糖誘導体（例えば、特許文献５参照）、多糖の２位に特異的に置換基を導入してなる多糖誘導体（例えば、非特許文献１参照。）、及び６位の水酸基に対するトリチル基による保護及び脱保護によって６位に特異的に置換基を導入してなる多糖誘導体（例えば、非特許文献２参照）が挙げられる。

しかしながら、特定の位置に特定の種類の置換基を有する多糖誘導体、特に６炭糖への置換基の導入において区別の困難な２位と３位に互いに異なる特定の置換基を有する多糖誘導体、については検討の余地が残されている。
特許第１４６６３８４号公報 特許第１７９９６５４号公報 特許第３０４１１１６号公報 特許第３３４２４８２号公報 特許第３２７２３５４号公報 Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ １１： ２５５−２６３， ２００４ Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ． １９９６， １９７， ９５３

本発明は、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な新規な多糖誘導体、及びそれを含む光学異性体用分離剤を提供する。

本発明は、２位と３位に異なる種類の置換基を導入した多糖誘導体を提供する。特に本発明は、多糖の３位及び６位の水酸基又はアミノ基を２位とは異なる１種類の置換基に置き換えた多糖誘導体、多糖の３位及び６位の水酸基又はアミノ基を２位とは異なる２種類の置換基にランダムに置き換えた多糖誘導体、及び多糖の３位及び６位の水酸基又はアミノ基を２位とは異なる２種類の置換基にそれぞれ置き換えた多糖誘導体を提供する。さらに本発明は、このような多糖誘導体を製造する方法として、多糖の２位の水酸基又はアミノ基のみに特異的に置換基を導入した後に、２位の置換基とは異なる置換基を少なくとも３位に導入する方法を提供する。さらには本発明は、６炭糖の２位の水酸基又はアミノ基に特異的に置換基を導入した後、６位の水酸基又はアミノ基を保護して３位の水酸基又はアミノ基に２位の置換基とは異なる置換基を導入し、更に６位を脱保護して６位に特異的に置換基を導入する方法を提供する。

また本発明は、前記多糖誘導体を製造する方法として、多糖の２位の水酸基又はアミノ基を保護し、特異的な置換基を少なくとも３位に導入した後に、２位を脱保護し、さらに２位に別の特異的な置換基を導入する方法を提供する。さらに本発明は、６炭糖の２位の水酸基又はアミノ基を保護し、３位及び６位に特異的な置換基を導入し、２位のみを脱保護する場合には２位に別の特異的な置換基を導入し、２位の脱保護と共に６位を脱修飾する場合には２位及び６位に別の特異的な置換基を導入する方法を提供する。

また本発明は、前記多糖誘導体を製造する方法として、６炭糖の２位の水酸基又はアミノ基を保護し、次いで６位の水酸基又はアミノ基を保護し、３位の水酸基又はアミノ基に特異的な置換基を導入し、６位を脱保護して３位とは別の特異的な置換基を６位に導入し、２位を脱保護して３位及び６位とは別の特異的な置換基を導入する方法を提供する。

すなわち本発明は、多糖の構成単位が有する水酸基又はアミノ基のうちの少なくとも２位と３位の水酸基又はアミノ基の水素原子が、下記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される異なる置換基に置き換えられた構造を含むことを特徴とする多糖誘導体を提供する。
−ＣＯ−Ｒ （Ｉ）
−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ （ＩＩ）
−Ｒ （ＩＩＩ）

一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）中、Ｒはヘテロ原子を含んでもよい脂肪族又は芳香族炭化水素基であり、さらに置換基を有していてもよい。

また本発明は、前記構成単位における２位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（Ｉ）で表される置換基に置き換えられた構造を含む前記多糖誘導体をさらに提供する。

また本発明は、前記構成単位における２位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される置換基に置き換えられた構造を含む前記多糖誘導体をさらに提供する。

また本発明は、前記構成単位における３位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される置換基に置き換えられた構造を含む前記多糖誘導体をさらに提供する。

また本発明は、前記構成単位は６位に水酸基又はアミノ基をさらに有する６炭糖であり、前記構成単位における６位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかで表される置換基に置き換えられた構造をさらに含む前記多糖誘導体をさらに提供する。

また本発明は、前記構成単位における３位及び６位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される二つの置換基にそれぞれ置き換えられた構造を含む前記多糖誘導体、前記構成単位における３位及び６位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される一つの置換基に置き換えられた構造を含む前記多糖誘導体、前記構成単位における３位及び６位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される二以上の置換基に不規則に置き換えられた構造を含む前記多糖誘導体、前記構成単位における２位及び６位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される一つの置換基に置き換えられた構造を含む前記多糖誘導体、及び前記構成単位における２位及び６位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される二つの置換基に置き換えられた構造を含む前記多糖誘導体、をそれぞれさらに提供する。

また本発明は、前記多糖がアミロースである前記多糖誘導体をさらに提供する。

また本発明は、多糖の構成単位が有する２位の水酸基又はアミノ基を前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される第一の置換基で修飾する工程と、次いで前記構成単位が有する３位の水酸基又はアミノ基を前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される、前記第一の置換基とは異なる第二の置換基で修飾する工程とを含む多糖誘導体の第一の製造方法を提供する。

また本発明は、前記第一の置換基が前記一般式（Ｉ）で表される置換基である前記第一の方法をさらに提供する。

また本発明は、前記構成単位が６位に水酸基又はアミノ基をさらに有する６炭糖であり、２位の水酸基又はアミノ基の修飾後に、前記６位の水酸基又はアミノ基を保護基で保護する工程をさらに含む前記第一の方法をさらに提供する。

また本発明は、３位の水酸基又はアミノ基の修飾後に前記６位の前記保護基を外す工程と、保護基が外された６位の水酸基又はアミノ基を前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される、前記第二の置換基とは異なる第三の置換基で修飾する工程とをさらに含む前記第一の方法をさらに提供する。

また本発明は、多糖の構成単位が有する２位の水酸基又はアミノ基を保護基で保護する２位保護工程と、２位が保護された前記構成単位が有する３位の水酸基又はアミノ基を前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される第二の置換基で修飾する３位修飾工程と、３位が修飾された前記構成単位における２位の保護基を外す２位脱保護工程と、保護基が外された２位の水酸基又はアミノ基を、前記第二の置換基と同じ一般式で表されるが異なる置換基である第一の置換基で修飾する２位修飾工程とを含む多糖誘導体の第二の製造方法を提供する。

また本発明は、前記構成単位が６位に水酸基又はアミノ基をさらに有する６炭糖であり、前記３位修飾工程は、前記構成単位が有する３位及び６位の両方の水酸基又はアミノ基を前記第二の置換基で修飾する工程である前記第二の方法をさらに提供する。

また本発明は、前記２位脱保護工程は、２位の保護基と６位の第二の置換基との両方を外す工程であり、前記２位修飾工程は、２位及び６位の水酸基又はアミノ基の両方を前記第一の置換基で修飾する工程である前記第二の方法をさらに提供する。

また本発明は、前記第一及び第二の置換基が前記一般式（ＩＩ）で表される置換基である前記第二の方法をさらに提供する。

また本発明は、前記構成単位が６位に水酸基又はアミノ基をさらに有する６炭糖であり、２位が保護された前記構成単位が有する６位の水酸基又はアミノ基を前記３位修飾工程前に保護基で保護する６位保護工程と、前記３位修飾工程で３位が修飾された前記構成単位における６位の保護基を、前記２位脱保護工程の前に脱保護する６位脱保護工程と、保護基が外された６位の水酸基又はアミノ基を、前記第一及び第二の置換基と同じ一般式で表されるが異なる置換基である第三の置換基で修飾する６位修飾工程とをさらに含み、前記２位脱保護工程は、６位が修飾された前記構成単位における２位の保護基を外す工程である前記第二の方法をさらに提供する。

また本発明は、前記第一、第二、及び第三の置換基が前記一般式（ＩＩ）で表される置換基である前記第二の方法をさらに提供する。

また本発明は、前記多糖誘導体を含有する光学異性体用分離剤を提供する。

本発明は、多糖の２位と３位に、水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される置換基に置き換えられた互いに異なる置換基を有する多糖誘導体を提供することから、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な多糖誘導体を提供することができる。

また本発明は、前記構成単位における２位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（Ｉ）で表される置換基に置き換えられた構造を含むと、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な多糖誘導体を提供する観点からより一層効果的である。

また本発明は、前記構成単位における３位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される置換基に置き換えられた構造を含むと、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な多糖誘導体を提供する観点からより一層効果的である。

また本発明は、前記構成単位における２位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される置換基に置き換えられた構造を含むと、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な多糖誘導体を提供する観点からより一層効果的である。

また本発明は、前記構成単位が６炭糖であり、その６位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかで表される置換基に置き換えられた構造をさらに含むと、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な多糖誘導体を提供する観点からより一層効果的である。

また本発明は、前記３位及び６位に、前記一般式（ＩＩ）で表される二つの置換基、或いは前記一般式（ＩＩ）で表される一つの置換基、をそれぞれ有するか、前記３位及び６位に前記一般式（ＩＩ）で表される二以上の置換基を不規則に有するか、又は前記２位及び６位に前記一般式（ＩＩ）で表される一つの置換基を有するか、又は前記２位及び６位に前記一般式（ＩＩ）で表される二つの置換基を有すると、光学分割対象のラセミ体によっては光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な多糖誘導体を提供する観点からより一層効果的である。

また本発明は、前記多糖がアミロースであると、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な多糖誘導体を提供する観点からより一層効果的である。

また本発明は、多糖の構成単位が有する２位の水酸基又はアミノ基を前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される第一の置換基で修飾する工程と、次いで前記構成単位が有する３位の水酸基又はアミノ基を前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される、前記第一の置換基とは異なる第二の置換基で修飾する工程とを含む方法を提供することから、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な多糖誘導体を提供することができる。

また本発明は、前記第一の置換基が前記一般式（Ｉ）で表される置換基であると、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な多糖誘導体を提供する観点からより一層効果的である。

また本発明は、前記構成単位が６位に水酸基又はアミノ基をさらに有する６炭糖であり、２位の水酸基又はアミノ基の修飾後に、前記６位の水酸基又はアミノ基を保護基で保護する工程をさらに含むと、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な多糖誘導体を提供する観点からより一層効果的である。

また本発明は、３位の水酸基又はアミノ基の修飾後に前記６位の前記保護基を外す工程と、保護基が外された６位の水酸基又はアミノ基を前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される、前記第二の置換基とは異なる第三の置換基で修飾する工程とをさらに含むと、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な多糖誘導体を提供する観点からより一層効果的である。

また本発明は、多糖の構成単位が有する２位の水酸基又はアミノ基を保護基で保護する２位保護工程と、２位が保護された前記構成単位が有する３位の水酸基又はアミノ基を前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される第二の置換基で修飾する３位修飾工程と、３位が修飾された前記構成単位における２位の保護基を外す２位脱保護工程と、保護基が外された２位の水酸基又はアミノ基を、前記第二の置換基と同じ一般式で表されるが異なる置換基である第一の置換基で修飾する２位修飾工程とを含む方法を提供することから、２位と３位の置換基の正確な導入が困難な構造の、光学異性体の分離能に優れる、そして光学異性体用分離剤に好適な多糖誘導体を提供することができる。

また本発明は、前記構成単位が６位に水酸基又はアミノ基をさらに有する６炭糖であり、前記３位修飾工程は、前記構成単位が有する３位及び６位の両方の水酸基又はアミノ基を前記第二の置換基で修飾する工程であると、前述の多糖誘導体を提供する観点からより一層効果的である。

また本発明は、前記２位脱保護工程は、２位の保護基と６位の第二の置換基との両方を外す工程であり、前記２位修飾工程は、２位及び６位の水酸基又はアミノ基の両方を前記第一の置換基で修飾する工程であると、前述の多糖誘導体を提供する観点からより一層効果的である。

また本発明は、前記第一及び第二の置換基が前記一般式（ＩＩ）で表される置換基であると、前述の多糖誘導体を提供する観点からより一層効果的である。

また本発明は、前記構成単位が６位に水酸基又はアミノ基をさらに有する６炭糖であり、前記２位保護工程と前記３位修飾工程との間に、２位が保護された前記構成単位が有する６位の水酸基又はアミノ基を前記３位修飾工程前に保護基で保護する６位保護工程をさらに含み、かつ前記３位修飾工程と前記２位脱保護工程との間に、３位が修飾された前記構成単位における６位の保護基を、前記２位脱保護工程の前に脱保護する６位脱保護工程と、保護基が外された６位の水酸基又はアミノ基を、前記第一及び第二の置換基と同じ一般式で表されるが異なる置換基である第三の置換基で修飾する６位修飾工程とをさらに含み、前記２位脱保護工程は、６位が修飾された前記構成単位における２位の保護基を外す工程であると、６炭糖の２、３、６位にそれぞれ異なる置換基が導入された多糖誘導体であって、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な多糖誘導体を提供する観点からより一層効果的である。

また本発明は、前記第一、第二、及び第三の置換基が前記一般式（ＩＩ）で表される置換基であると、前述の多糖誘導体を提供する観点からより一層効果的である。

また本発明は、前記多糖誘導体を含有する光学異性体用分離剤を提供することから、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な多糖誘導体を含む光学異性体用分離剤を提供することができる。

合成例１で得られた中間生成物１−１の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例２の（１）で得られた中間生成物２−１の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例２の（２）で得られた中間生成物２−２の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例２の（３）で得られた中間生成物２−３の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例２の（４）で得られた目的化合物１の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例３の（１）で得られた中間生成物３−２の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例３の（２）で得られた中間生成物３−３の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例３の（３）で得られた目的化合物２の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例４で得られた目的化合物３の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例５で得られた目的化合物４の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例５で得られた目的化合物４の¹³Ｃ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例６で得られた目的化合物５の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例７で得られた中間生成物４−３の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例９で得られた目的化合物６の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例１０で得られた中間生成物６−３の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例１０で得られた目的化合物７の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例１１で用いられた中間生成物４−１の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例１１で得られた中間生成物７−２の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例１１で得られた中間生成物７−３の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例１１で得られた中間生成物７−４の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例１１で得られた中間生成物７−５の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例１１で得られた中間生成物７−６の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 合成例１１で得られた目的化合物８の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。

本発明の多糖誘導体は、多糖の２位と３位の炭素原子が互いに異なる置換基を有する構造を含む。さらには前記多糖誘導体は、多糖の構成単位中の水酸基又はアミノ基の水素原子が、下記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される置換基に置き換えられた構造を含む。前記多糖誘導体は、前記の構造のみから構成されていてもよいし、さらに他の構造を含んでいてもよい。
−ＣＯ−Ｒ （Ｉ）
−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ （ＩＩ）
−Ｒ （ＩＩＩ）

一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）中、Ｒはヘテロ原子を含んでもよい脂肪族又は芳香族炭化水素基であり、さらに置換基を有していてもよい。

前記多糖は、少なくとも２位及び３位に水酸基又はアミノ基を有する多糖であれば特に限定されない。このような多糖としては、例えばβ−１，４−グルカン（セルロース）、α−１，４−グルカン（アミロース、アミロペクチン）、α−１，６−グルカン（デキストラン）、β−１，６−グルカン（プスツラン）、β−１，３−グルカン（カードラン、シゾフィラン）、α−１，３−グルカン、β−１，２−グルカン（Ｃｒｏｗｎ Ｇａｌｌ多糖）、β−１，４−ガラクタン、β−１，４−マンナン、α−１，６−マンナン、β−１，２−フラクタン（イヌリン）、β−２，６−フラクタン（レバン）、β−１，４−キシラン、β−１，３−キシラン、β−１，４−キトサン、β−１，４−Ｎ−アセチルキトサン（キチン）、プルラン、アガロース、アルギン酸、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ニゲラン、及びアミロースを含有する澱粉等が挙げられる。

この中で、好ましくは、高純度の多糖を容易に得ることのできるアミロース、β−１，４−キトサン、キチン、β−１，４−マンナン、β−１，４−キシラン、イヌリン、カードラン、プルラン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ニゲランなどであり、さらに好ましくは、アミロース、プルラン、ニゲランである。

多糖の数平均重合度（１分子中に含まれるピラノース又はフラノース環の平均数）は、好ましくは５以上、より好ましくは１０以上であり、特に上限はないが、１０００以下であることが取り扱いの容易さの点で好ましく、より好ましくは５〜１０００、更に好ましくは１０〜１０００、特に好ましくは１０〜５００である。

本発明の多糖誘導体は、前記構成単位の水酸基又はアミノ基が下記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される置換基の一又は二以上で修飾された構造を含む。
−ＣＯ−Ｒ （Ｉ）
−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ （ＩＩ）
−Ｒ （ＩＩＩ）

ただし、前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）中、Ｒは、独立して、ヘテロ原子を含んでもよい脂肪族又は芳香族炭化水素基であり、置換基をさらに有していてもよい。前記脂肪族炭化水素基としては、炭素数が１〜３０の直鎖状又は分岐状の脂肪族炭化水素基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、オクチル、ドデシル、オクタデシル、アダマンチル、及びノルボルニル等が挙げられる。また前記芳香族炭化水素基としては、炭素数が６〜３０の縮合環状を含む芳香族炭化水素基が挙げられ、例えばフェニル、インデニル、ナフチル、アンスリル、フェナンスリル、フルオレニル、ピレニル、ビフェニル、及びターフェニル等が挙げられる。

前記Ｒが有していてもよい置換基としては、例えば、炭素数１〜１２のヘテロ原子を含んでもよい炭化水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、及びジ（炭素数１〜８のアルキル）アミノ基（すなわち炭素数１〜８のアルキル基を置換基として有するアミノ基）からなる群から選ばれた一又は二以上の置換基が挙げられる。

前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される置換基は、これらの置換基による光学分割能の効果が得られる範囲であれば、前記構成単位において該当する位置の水酸基又はアミノ基の全てにおいて置き換えられていなくてもよい。前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される置換基の、本発明の多糖誘導体への導入率は、７０〜１００％が好ましく、８０〜１００％がより好ましく、１００％が特に好ましい。

尚、前記導入率（％）は以下のように定義される。すなわち、本発明の多糖誘導体において、前記一般式で表される置換基を前記構成単位における水酸基又はアミノ基に置き換えたものとしたときの前記構成単位の水酸基又はアミノ基の総数に対する、本発明の多糖誘導体における前記一般式で表される置換基の総数の割合である。導入率は、置換基の種類及び結合位置の一方又は両方を識別できるＮＭＲや元素分析等の公知の分析方法を利用して求めることができ、また置換基の種類又は置換基の結合位置に応じて求めることができる。

前記導入率は、例えば、本発明の多糖誘導体において、前記一般式で表される置換基を水酸基のみに置き換えた場合には、置換後の多糖の総水酸基数に対する前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される置換基の数の比率に１００を乗じた数値であり、前記一般式で表される置換基をアミノ基のみに置き換えた場合には、置換後の多糖の総アミノ基数に対する前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される置換基の数の比率に１００を乗じた数値であり、前記一般式で表される置換基を水酸基及びアミノ基に置き換えた場合には、置換後の多糖の総水酸基数と総アミノ基数の合計に対する前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される置換基の数の合計の比率に１００を乗じた数値である。

本発明においては、前記構成単位における２位の置換基は、前記構成単位における２位の水酸基又はアミノ基の水素原子が、前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかで表される置換基に置き換えられた置換基であればよく、前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される置換基に置き換えられた置換基であることが好ましい。前記一般式（Ｉ）で表される置換基としては、ベンゾイル基が好ましい。前記一般式（ＩＩ）で表される置換基としては、フェニルカルバモイル基が好ましく、ジクロロフェニルカルバモイル基及びジメチルフェニルカルバモイル基がより好ましく、３，５−ジクロロフェニルカルバモイル基及び３，５−ジメチルフェニルカルバモイル基がさらに好ましい。

本発明において、前記構成単位における３位の置換基は、前記２位の置換基とは異なる。前記構成単位における３位の置換基は、前記２位の置換基と異なれば、前記一般式（Ｉ）で表される置換基であってもよいが、前記構成単位における３位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される置換基に置き換えられた置換基であることが好ましく、前記構成単位における３位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される置換基に置き換えられた置換基であることがより好ましい。前記一般式（ＩＩ）で表される置換基としては、フェニルカルバモイル基が好ましく、ジクロロフェニルカルバモイル基及びジメチルフェニルカルバモイル基がより好ましく、３，５−ジクロロフェニルカルバモイル基及び３，５−ジメチルフェニルカルバモイル基がさらに好ましい。

本発明の多糖誘導体では、前記構成単位が６炭糖であるときに、６位の炭素原子が置換基をさらに有する構造を含んでいてもよい。本発明において、前記構成単位における６位の置換基は、前記６位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかで表される置換基に置き換えられた置換基であればよりよく、前記２位の置換基と同じ置換基であってもよいし、前記３位と同じ置換基であってもよいし、またこれらとは異なる置換基であってもよい。

例えば本発明において、前記構成単位における３位及び６位の置換基は、前記３位及び６位の水酸基又はアミノ基の水素原子が、前記一般式（ＩＩ）で表される二つの置換基にそれぞれ置き換えられた置換基であってもよいし、前記一般式（ＩＩ）で表される一つの置換基に置き換えられた置換基であってもよいし、前記一般式（ＩＩ）で表される二以上の置換基に不規則に置き換えられた置換基であってもよい。

また、前記構成単位における３位の置換基は、前記３位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される置換基に置き換えられた置換基であり、前記構成単位における６位の置換基は、前記６位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）で表される置換基、又は一般式（ＩＩＩ）で表される置換基に置き換えられた置換基であってもよい。

また、前記構成単位における３位の置換基は、前記３位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（ＩＩＩ）で表される置換基に置き換えられた置換基であり、前記構成単位における６位の置換基は、前記６位の水酸基又はアミノ基の水素原子が前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される置換基に置き換えられた置換基であってもよい。

本発明の多糖誘導体は、以下の方法で製造することができる。
すなわち、多糖の構成単位が有する２位の水酸基又はアミノ基を前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される第一の置換基で修飾する工程と、次いで前記構成単位が有する３位の水酸基又はアミノ基を前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される、前記第一の置換基とは異なる第二の置換基で修飾する工程とを含む方法によって本発明の多糖誘導体を製造することができる。前記第一の置換基は前記一般式（Ｉ）で表される置換基であることが好ましく、前記第二の置換基は、２位の修飾に用いられた置換基とは異なる構造の置換基であれば、前記一般式（Ｉ）で表される置換基であってもよい。

本発明の方法において、前記一般式で表される置換基による水酸基又はアミノ基の修飾は、公知の技術を利用し、必要に応じて精製や分画をさらに用いて行うことができる。例えば、前記第一の置換基による２位の水酸基の修飾は、前記一般式（Ｉ）で表される置換基による修飾では、例えば非特許文献１に記載されているように、リン酸水素二ナトリウムや炭酸ナトリウム等の低分子塩の存在下における前記一般式（Ｉ）に対応するカルボン酸エステルと前記多糖の水酸基とのエステル交換反応によって行うことができる。前記エステル交換反応におけるカルボン酸エステルの２位への選択的導入に有効な触媒としては、中性若しくは弱酸性、又は弱アルカリ性のリン酸水素塩、硫酸塩、クロライド、ブロマイド等や、アルカリ性の炭酸塩、炭酸水素塩、酢酸塩、リン酸塩等を用いることができる。特にリン酸水素二ナトリウム、炭酸ナトリウムの他、塩化アンモニウム（ＮＨ₄Ｃｌ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、ナトリウムシトレイト、リン酸カリウム（Ｋ₃ＰＯ₄）、酢酸マグネシウム、炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）、酢酸ナトリウム等が好ましく用いられる。

前記第一の置換基による２位のアミノ基の修飾は、前記一般式（Ｉ）で表される置換基による修飾では、例えば特許文献３に記載されているように、一級アミンとアルデヒド類とを反応させてイミノ結合を形成させる反応によって行うことができる。第一の置換基の導入には、前記一般式（Ｉ）で表される置換基であれば、これに対応する一又は二以上のカルボン酸エステルを用いることができる。

前記第一の置換基による２位の水酸基の修飾は、前記一般式（ＩＩ）で表される置換基による修飾では、適当な溶剤及び触媒を用いて対応するイソシアネートと多糖の水酸基とを適当な条件で反応させることによって行うことができる。

前記第一の置換基による２位のアミノ基の修飾は、前記一般式（ＩＩ）で表される置換基による修飾では、例えば特許文献５に記載されているように、アミンとイソシアネートから尿素を生じる反応を適用し、対応するイソシアネートと多糖のアミノ基とを反応させることによって行うことができる。

前記第一の置換基による２位の水酸基又はアミノ基の修飾は、前記一般式（ＩＩＩ）で表される置換基による修飾では、ジオキサン又はピリジン中で水酸化カリウムやカリウムｔ−ブトキシドを塩基として用い、対応するハロゲン化物と多糖の水酸基又はアミノ基とを適当な条件で反応させることによって行うことができる。

前記第二の置換基による３位の水酸基の修飾は、前記一般式（Ｉ）で表される置換基による修飾では、例えば特許文献５に記載されているように、前記第一の置換基とは異なる置換基に対応するカルボン酸の酸クロリドをピリジン中で多糖の水酸基と反応させることによって行うことができる。

前記第二の置換基による３位のアミノ基の修飾は、前記一般式（Ｉ）で表される置換基による修飾では、例えば特許文献５に記載されているように、アミンとイソシアネートから尿素を生じる反応を適用し、前記第一の置換基とは異なる置換基に対応するイソシアネートと多糖のアミノ基とを反応させることによって行うことができる。

第二の置換基の導入について、前記一般式（ＩＩ）で表される置換基による３位の水酸基又はアミノ基の修飾、及び前記一般式（ＩＩＩ）で表される置換基による３位の水酸基又はアミノ基の修飾は、前述した第一の置換基の導入と同様に行うことができる。

前述した３位の修飾方法において、前記構成単位が６炭糖である場合では、試薬の量の増加（例えば２当量以上）等の反応条件の変更によって、３位及び６位の水酸基又はアミノ基を前記第二の置換基で修飾することができる。また、前記第二の置換基を導入するための原料として第二の置換基に対応する二つの化合物を用いる場合では、概ね原料比に応じてランダムにこれらの置換基を導入することができる。

例えば、一般式（ＩＩ）で表される置換基に対応する二種のイソシアネートの等量混合物を３位又は３位及び６位の水酸基又はアミノ基の修飾に用いると、一般式（ＩＩ）で表されるほぼ等量の二種の置換基によって３位又は３位及び６位の水酸基又はアミノ基が修飾された多糖誘導体を得ることができる。

前記の方法は、２位の水酸基又はアミノ基の修飾後に、前記構成単位における６位の水酸基又はアミノ基を保護基で保護する工程をさらに含んでいてもよい。このような工程をさらに含むことは、６炭糖を構成単位とする場合に３位のみに特異的な置換基を導入する観点から好ましい。

前記の方法は、３位の水酸基又はアミノ基の修飾後に、前記構成単位における６位の前記保護基を外す工程と、保護基が外された６位の水酸基又はアミノ基を前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される、前記第二の置換基とは異なる第三の置換基で修飾する工程とをさらに含んでいてもよい。このような工程をさらに含むことは、６炭糖を構成単位とする場合に、３位とは異なる置換基を６位に導入する観点から好ましい。第三の置換基による６位の水酸基又はアミノ基の修飾は、通常は３位と６位に異なる置換基を導入する観点から、第二の置換基とは異なる置換基に対応する化合物を用いて、前述した３位の修飾方法と同様に行うことができる。

前記保護基による６位の水酸基の保護は、例えば非特許文献２に記載されているように、メトキシ基を置換基として有するトリフェニルメチルクロリドと多糖の水酸基とをピリジンの存在下で反応させることによって行うことができ、前記保護基の除去は、クロロホルムやＴＨＦの溶液にＨＣｌを室温以下で添加することによって行うことができる。

前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のうちのある一般式で表されるが異なる置換基を第一及び第二の置換基として導入する場合や、３位の修飾の際に２位を既に修飾している置換基が外れてしまう場合には、２位及び３位のそれぞれに異なる置換基を確実に導入する観点から、２位の水酸基又はアミノ基を保護基で保護し、３位に第二の置換基を導入し、２位の保護基を外し、次いで２位に第一の置換基を導入することが好ましい。すなわち、多糖の構成単位が有する２位の水酸基又はアミノ基を保護基で保護する２位保護工程と、２位が保護された前記構成単位が有する３位の水酸基又はアミノ基を前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される第二の置換基で修飾する３位修飾工程と、３位が修飾された前記構成単位における２位の保護基を外す２位脱保護工程と、保護基が外された２位の水酸基又はアミノ基を、前記第二の置換基と同じ一般式で表されるが異なる置換基である第一の置換基で修飾する２位修飾工程とを含む方法が好ましい。

２位の保護基には、脱保護に際して３位に導入された第二の置換基が外れない程度の条件で保護基を２位から外せる置換基を用いることができる。このような保護基には、第二の置換基が一般式（ＩＩ）で表される置換基であれば、例えば一般式（Ｉ）で表される置換基が挙げられ、より具体的にはアセチル基等が挙げられる。また２位の脱保護は、第二の置換基を３位から外さない程度の条件での加水分解によって行うことができる。このような脱保護は、加水分解反応時に存在させる酸又は塩基の種類、濃度、反応温度、及び反応時間等の反応条件を調整することによって行うことができる。

前記構成単位が６位に水酸基又はアミノ基をさらに有する６炭糖である場合では、前記３位修飾工程は、前記構成単位が有する３位及び６位の両方の水酸基又はアミノ基を前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される第二の置換基で修飾する工程であることが、６位の水酸基又はアミノ基を簡易に修飾する観点から好ましい。

さらに前記構成単位が６炭糖である場合では、前記２位脱保護工程は、２位の保護基と６位の第二の置換基との両方を外す工程であり、前記２位修飾工程は、２位及び６位の水酸基又はアミノ基の両方を第一の置換基で修飾する工程であることが、２位と３位とが同じ一般式で表されるが異なる置換基である場合に、２位と６位とに同じ置換基を簡易に導入する観点から好ましい。２位の脱保護と６位の脱修飾とは、３位における第二の置換基を外さない程度の条件での加水分解によって行うことができ、例えば２位のみの脱保護工程の加水分解条件に対して、反応温度及び反応時間をより増やすことによって行うことができる。

前述の２位を保護する製造方法における前記第一及び第二の置換基には、前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のうちの一つの一般式で表される置換基を選ぶことができる。前記第一及び第二の置換基は、一般式（Ｉ）で表される置換基であってもよいし、一般式（ＩＩ）で表される置換基であってもよいし、一般式（ＩＩＩ）で表される置換基であってもよい。第一及び第二の置換基は、多糖の規則的な高次構造の形成の観点から、一般式（ＩＩ）で表される置換基であることが好ましい。

さらに前記構成単位が６炭糖である場合の２位を保護する製造方法は、２位が保護された前記構成単位が有する６位の水酸基又はアミノ基を前記３位修飾工程前に保護基で保護する６位保護工程と、前記３位修飾工程で３位が修飾された前記構成単位における６位の保護基を、前記２位脱保護工程の前に脱保護する６位脱保護工程と、保護基が外された６位の水酸基又はアミノ基を、前記第一及び第二の置換基と同じ一般式で表されるが異なる置換基である第三の置換基で修飾する６位修飾工程とをさらに含み、前記２位脱保護工程は、６位が修飾された前記構成単位における２位の保護基を外す工程であってもよい。

このように、２位の保護の後で３位の修飾前に６位を保護し、３位の修飾の後で２位の脱保護の前に６位の脱保護及び修飾を行うことは、２、３、６位のそれぞれを異なる置換基で修飾する観点から好ましい。この製造方法は、同じ一般式で表される置換基で、かつ互いに異なる第一から第三の置換基を２、３、６位にそれぞれ導入する観点から好ましい。この製造方法における第一から第三の置換基は、一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のうちのいずれかの一般式で表されればよいが、多糖の規則的な高次構造の形成の観点から、一般式（ＩＩ）で表される置換基であることが好ましい。またこの製造方法において、６位の保護基は、２位の保護基を外さずに６位を脱保護できる置換基であれば特に限定されない。このような保護基であれば６位の保護基は２位の保護基と同じであっても異なっていてもよく、６位の保護基には前述した保護基の中から適当な基を用いることができる。

本発明の光学異性体用分離剤は、前述した本発明の多糖誘導体を含有する。本発明の光学異性体用分離剤は、本発明の多糖誘導体のみから構成されていてもよいし、シリカゲル等の担体と、この担体に担持される本発明の多糖誘導体とから構成されていてもよいし、またカラム管に一体的に収容される一体型の形態であってもよいし、カラム管に充填される粒子の形態であってもよい。本発明の光学異性体用分離剤は、本発明の多糖誘導体を用いる以外は、多糖誘導体を含有する公知の光学異性体用分離剤と同様に作製され得る。

より具体的には、本発明の多糖誘導体を担体に担持させるか、又は前記多糖誘導体自体を破砕、又は公知の方法により球状粒子化（例えば、特開平７−２８５８８９号公報）することにより光学異性体用分離剤を作製することができる。なお、ここでいう担持とは、担体上に前記多糖誘導体が固定化されていることである。担持する方法には公知の担持方法を適用することができ、前記多糖誘導体と担体との間の物理的な吸着、前記多糖誘導体と担体との間の化学結合、前記多糖誘導体同士の化学結合、前記多糖誘導体及び担体の一方又は両方と第三成分との化学結合、前記多糖誘導体への光照射、ラジカル反応等の方法を適用することができる（例えば、特開平６−９３００２号公報参照）。

担体としては、多孔質有機担体及び多孔質無機担体が挙げられ、好ましくは多孔質無機担体である。多孔質担体の平均孔径は１ｎｍ〜１００μｍが好ましく、５ｎｍ〜５μｍがより好ましい。多孔質有機担体として適当なものは、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート等からなる高分子物質であり、多孔質無機担体として適当なものは、シリカ、アルミナ、ジルコニア、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、ヒドロキシアパタイトなどである。また、上記多孔質無機担体の形態としては、粒子状の担体だけでなく、有機無機複合体のように網目状になった無機系担体や、特開２００５−１７２６８号公報又は特開２００６−１５０２１４号公報等に記載の、カラム管に保持され得る円柱状の一体型無機系担体も含まれる。

特に好ましい担体はシリカゲルであり、シリカゲルの粒径は１μｍ〜１ｍｍ、好ましくは１μｍ〜３００μｍ、更に好ましくは１μｍ〜１００μｍである。また、担体は、前記多糖誘導体との親和性を良くしたり、担体自身の表面の特性を改質するための処理を施したものを用いても良い。表面処理の方法としては有機シラン化合物によるシラン化処理やプラズマ重合による表面処理方法がある。担体上への前記多糖誘導体の担持量は、光学異性体用分離剤１００質量部に対して、１〜１００質量部が好ましく、更に５〜６０質量部が好ましく、特に１０〜４０質量部が望ましい。

また前記多糖誘導体自体を破砕又は球状粒子化するとき、乳鉢等を用いることで得られた破砕状又は球状のキトサン誘導体は、分級して粒度を揃えておくことが望ましい。

以下、実施例を示すが、本発明はこれらの例に限定されない。なお実施例中におけるＤＳ_nとは構成単位中のｎ位の水酸基又はアミノ基を置換している割合（ｎ位の水酸基又はアミノ基１個につき何個の置換基が導入されているか）を示している。またＤＳ（ＮＭＲ）は、約４〜６ｐｐｍ付近のグルコース環プロトンと水酸基のプロトンを基準として、２ｐｐｍ付近のメチル基、若しくは約７〜８ｐｐｍ付近のフェニル基のピーク、約９〜１０ｐｐｍのカルバメートのＮＨプロトンのピークの面積増加分から算出する。ＤＳ（元素分析）は元素分析の分析値から算出された導入率である。３位及び６位におけるＤＳ（元素分析）は、窒素の分析値が導入された置換基に由来するとして算出されている。また２位におけるＤＳ（元素分析）は、原料の多糖（アミロース）の元素分析値と、２位の置換反応の生成物（例えば中間生成物１−１）の元素分析値とを測定し、炭素の分析値（Ｃ％）の増加分から算出されている。

［合成例１］ ２−Ｏ−Ｂｅｎｚｏｙｌ ａｍｙｌｏｓｅの合成

アミロース１．０１ｇ（６．２３ｍｍｏｌ、数平均重合度：３００）を２０ｍＬの脱水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた後、ビニルベンゾエート（２．３ｍｏｌ／ｍｏｌ Ａｎｈｙｄｒｏｇｌｕｃｏｓｅ ｕｎｉｔ）及びリン酸水素二ナトリウム（アミロースに対して２ｍａｓｓ％）をそれぞれ加え、アルミ箔で遮光し、４０℃で１６８．５時間反応させた。反応終了後、２−プロパノール（ＩＰＡ）不溶部をガラスフィルターでろ過し、白色の中間生成物１−１を得た。また下記表１に記載の様々な条件で前記と同様に合成を行い、中間生成物１−２及び１−３を得た。中間生成物１−１〜１−３における反応条件の検討内容及びその結果を示す。また得られた中間生成物１−１の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを図１に示す。

［合成例２］ Ａｍｙｌｏｓｅ ２−ｂｅｎｚｏａｔｅ−６−（３，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）−３−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）の合成
（１） ４−ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅによる６位の保護

中間生成物１−１ １．００ｇ（３．７６ｍｍｏｌ）を脱水ピリジン２０ｍＬに加え、溶解させた。その後、４−メトキシトリチルクロリドを３．４８ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）加え、７０℃で２４時間反応させた。反応終了後、メタノール不溶部をガラスフィルターでろ過し、白色の中間生成物２−１を得た。得られた中間生成物２−１の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを図２に示す。

（２） ３位への３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ基の導入

中間生成物２−１ ０．９０ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）にピリジン２０ｍＬ、次いで３，５−ジメチルフェニルイソシアネート０．５０ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、８０℃で１５時間反応させた。反応終了後、メタノール不溶部をガラスフィルターでろ過し、白色の中間生成物２−２を得た。得られた中間生成物２−２の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを図３に示す。

（３） ６位の４−ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｔｙｌ基の脱保護

中間生成物２−２ １．００ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＴＨＦに溶解させ、次いで３５％ＨＣｌ ３．８ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２．５時間反応させた。反応終了後、メタノール不溶部を遠心分離し、白色の中間生成物２−３を得た。得られた中間生成物２−３の収量及び物性を以下に示す。また得られた中間生成物２−３の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを図４に示す。

収量：０．５８ｇ（９６．２％）
ＤＳ_3-＝０．９５（ＮＭＲ）

（４） ６位への３，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ基の導入

中間生成物２−３ ０．５０ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに溶解させた。次いで３，５−ジクロロフェニルイソシアネート０．４６ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１１．５時間反応させた。サンプリングによりＩＲスペクトルのイソシアネートに固有のピークを確認後、反応を終了し、メタノール不溶部を遠心分離して白色の目的化合物１を得た。得られた目的化合物１の収量及び物性を以下に示す。また得られた目的化合物１の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを図５に示す。

収量：０．６４ｇ（９６．６％）
ＤＳ_6-＝０．９５（ＮＭＲ）

［合成例３］ Ａｍｙｌｏｓｅ ２−ｂｅｎｚｏａｔｅ−３−（３，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）−６−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）の合成

（１） ３位への３，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ基の導入

中間生成物２−１を中間生成物３−１とし、３，５−ジメチルフェニルイソシアネートを３，５−ジクロロフェニルイソシアネートに代えて、前記化学式中の条件で合成例２の（２）と同様に合成を行い、白色の中間生成物３−２を得た。得られた中間生成物３−２の収量は０．６４ｇ（９６．６％）であった。また得られた中間生成物３−２の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを図６に示す。

（２） ６位の４−ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｔｙｌ基の脱保護

前記化学式中の条件で合成例２の（３）と同様に合成を行い、白色の中間生成物３−３を得た。得られた中間生成物３−３の収量及び物性を以下に示す。また得られた中間生成物３−３の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを図７に示す。

収量：０．６４ｇ（９６．６％）
ＤＳ_3-＝０．９５（ＮＭＲ）

（３） ６位への３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ基の導入

３，５−ジクロロフェニルイソシアネートを３，５−ジメチルフェニルイソシアネートに代えて、前記化学式中の条件で合成例２の（４）と同様に合成を行い、白色の目的化合物２を得た。得られた目的化合物２の収量及び物性を以下に示す。また得られた目的化合物２の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを図８に示す。

収量：０．６２ｇ（９３．７％）
ＤＳ_6-＝０．９３（ＮＭＲ）

［合成例４］ Ａｍｙｌｏｓｅ ２−ｂｅｎｚｏａｔｅ−３，６−ｒａｎｄｏｍ−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ／３，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）の合成

中間生成物１−１ ０．５０ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解し、得られた溶液に、３，５−ジメチルフェニルイソシアネート／３，５−ジクロロフェニルイソシアネート≒１／１の混合物約２当量を徐々に加え、８０℃で８３時間反応させた。これにより、３，６位に不規則に２種類のフェニルカルバモイル基を有する誘導体の合成を行った。２種類のフェニルカルバモイル基はほぼ３，５−ジメチル：３，５−ジクロロ＝１：１で中間生成物１−１の３位及び６位にそれぞれ導入され、この合成によって生成物として白色の目的化合物３を得た。得られた目的化合物３の収量及び物性を以下に示す。また得られた目的化合物３の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを図９に示す。

収量：１．０９ｇ（９６．５％）
ＤＳ(3,5-dimethyl)_3-＝０．５１（ＮＭＲ）
ＤＳ(3,5-dimethyl)_6-＝０．４９（ＮＭＲ）

［合成例５］ Ａｍｙｌｏｓｅ ２−ｂｅｎｚｏａｔｅ−３，６−ｂｉｓ（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）の合成

合成例１で得られた中間生成物１−２ １．００ｇ（３．７６ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解させ、３，５−ジメチルフェニルイソシアネート２．１２ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２３．５時間反応させることにより白色の目的化合物４を得た。得られた目的化合物４の収量及び物性を以下に示す。また得られた目的化合物４の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを図１０に、¹³Ｃ ＮＭＲによるスペクトルを図１１にそれぞれ示す。

収量：１．９０ｇ（９０．３％）
ＤＳ_2-＝１．０４／０．９０（ＮＭＲ／元素分析）
ＤＳ_3,6-＝１．９６／２．１０（ＮＭＲ／元素分析）
元素分析： 分析値 Ｃ ６６．３２％ Ｈ ５．８０％ Ｎ ５．１２％
（計算値 Ｃ ６６．４２％ Ｈ ５．７５％ Ｎ ５．００％）

［合成例６］ Ａｍｙｌｏｓｅ ２−ｂｅｎｚｏａｔｅ−３，６−ｂｉｓ（３，５−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）の合成

合成例１で得られた中間生成物１−３を用い、３，５−ジメチルフェニルイソシアネートを３，５−ジクロロフェニルイソシアネートに代えて、前記化学式中の条件で合成例５と同様に合成を行い、白色の目的化合物５を得た。得られた目的化合物５の収量及び物性を以下に示す。また得られた目的化合物５の¹Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを図１２に示す。

収量：２．００ｇ（８２．８％）
ＤＳ_2-＝１．００／１．２３（ＮＭＲ／元素分析）
ＤＳ_3,6-＝２．００／１．７７（ＮＭＲ／元素分析）
元素分析： 分析値 Ｃ ５０．４９％ Ｈ ３．２０％ Ｎ ４．１４％
（計算値 Ｃ ５０．４９％ Ｈ ３．１４％ Ｎ ４．３６％）

＜ＨＰＬＣ用カラムの作製＞
得られたアミロース誘導体である目的化合物１〜５をそれぞれ表面処理したシリカゲルに担持し、Ｈｅｘａｎｅ／ＩＰＡ＝９／１の溶離液を用い、粒径分別を行った後、４．６ｍｍ（ｉ．ｄ．）×２５０ｍｍ又は２．０ｍｍ（ｉ．ｄ．）×２５０ｍｍのカラムへ、スラリー法にて充填し、カラムを作製した。以下作製したカラムをそれぞれカラム１、２、３、４、５とする。

また、比較例として、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）及びアミローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）を同様にシリカゲルに担持してカラムに充填してカラムを作製した。作製したカラムをそれぞれカラム６、カラム７とする。

＜光学分割能の評価＞
今回合成した、光学異性体用分離剤として新規なアミロース誘導体である目的化合物１〜５の光学分割能を、溶離液にＨｅｘａｎｅ／ＩＰＡ＝９／１の混合溶剤を用い、下記構造式群に示す１０種のラセミ体１〜１０により評価した。カラム１〜７における多糖誘導体における置換基の位置と種類を表２に示し、光学分割能の評価結果を表３に示す。

表３中、ｋ₁’は容量比であり、溶離液がカラムを素通りする時間をｔ₀、各エナンチオマーの溶出する時間をｔ₁、ｔ₂としたときに（ただしｔ₁＜ｔ₂）下記式（１）から求められる。またαは分離係数であり、下記式（１）から求められるｋ₁’及び下記式（２）から求められるｋ₂’から、下記式（３）により求められる。
ｋ₁’＝（ｔ₁−ｔ₀）／ｔ₀ （１）
ｋ₂’＝（ｔ₂−ｔ₀）／ｔ₀ （２）
α＝ｋ₂’／ｋ₁’ （３）

さらに表３中、「ａ」は、溶離液にはＨｅｘａｎｅ／ＩＰＡ＝９／１の混合溶剤を用い、カラムには２．０ｍｍ（ｉ．ｄ．）×２５０ｍｍのカラムを用い、溶離液の流速が０．１ｍＬ／ｍｉｎである光学異性体の分離条件を表し、「ｂ」は、溶離液にはＨｅｘａｎｅ／ＩＰＡ＝９／１の混合溶剤を用い、カラムには４．６ｍｍ（ｉ．ｄ．）×２５０ｍｍのカラムを用い、溶離液の流速が０．５ｍＬ／ｍｉｎである光学異性体の分離条件を表す。

カラム１は、ラセミ体１、２及び６〜１０において、カラム６よりも高い分離係数を示しており、これらのラセミ体において、カラム６よりも優れた光学分離能を有している。またカラム４は、ラセミ体１、２、６、８及び１０において、カラム６よりも高い分離係数を示しており、これらのラセミ体において、カラム６よりも優れた光学分離能を有している。特にカラム１及びカラム４は、カラム６が十分な分離係数を示していないラセミ体１及び８において高い分離係数を示している。

カラム２は、ラセミ体１、２及び５〜１０において、カラム７よりも高い分離係数を示しており、これらのラセミ体において、カラム７よりも優れた光学分離能を有している。またカラム５は、ラセミ体２、３、６〜８及び１０において、カラム７よりも高い分離係数を示しており、これらのラセミ体において、カラム７よりも優れた光学分離能を有している。特にカラム２及びカラム５は、カラム７が十分な分離係数を示していないラセミ体６及び８において高い分離係数を示している。

カラム３は、ラセミ体１、２、６、８及び１０において、カラム６及び７よりも高い分離係数を示しており、これらのラセミ体において、カラム６及び７よりも優れた光学分離能を有している。特にラセミ体１０において、カラム３の分離係数はカラム６及び７のそれぞれの分離係数を大きく上回っており、カラム３は、カラム６及び７に比べてラセミ体１０において高い光学分離能を示している。

またカラム１〜５のそれぞれにおける分離係数の平均値は、カラム６及び７のそれぞれにおける分離係数の平均値と同等かそれ以上であり、カラム１〜５は、カラム６及び７に比べ、光学分割における汎用性において、遜色なく、或いは優れていると言える。

［合成例７］ 中間生成物４−３（アミロース ３，６−ビス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート））の合成

アミロース３．００ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を６０ｍＬの脱水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた後、酢酸ビニル３．９３ｍＬ（４２．６ｍｍｏｌ、アンヒドログルコースユニットに対して２．３ｍｏｌ倍）及びリン酸水素二ナトリウム６０ｍｇ（アミロースに対して２質量％）をそれぞれ加え、これらを収容した容器をアルミ箔で遮光し、４０℃で５５．５時間反応させた。反応終了後、２−プロパノール不溶部をガラスフィルターでろ過し、白色の中間生成物４−１（収率ほぼ１００％）を得た。

１．５０ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）の中間生成物４−１を３０ｍＬのピリジンに溶解させ、２．８３ｍＬ（２９．４ｍｍｏｌ）の３，５−ジメチルフェニルイソシアネート（中間生成物４−１に対して４等量）を７０℃で１２時間反応させ、中間生成物４−１の３，６位の水酸基に３，５−ジメチルフェニルカルバモイル基が導入されてなる中間生成物４−２を合成した（収率９５．９％）。一方で１０質量％に調製した炭酸カリウム水溶液２４ｍＬを２４０ｍＬのメタノールに加え、６０℃で撹拌し、炭酸カリウムのメタノール溶液を調製した。０．３ｇの中間生成物４−２を４．８ｍＬのＴＨＦに溶かし、炭酸カリウムのメタノール溶液中に滴下することで加水分解を行った。不均一系で室温で６時間反応させ、２位のエステル基を選択的に加水分解し、中間生成物４−３を得た。得られた中間生成物４−３の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１３に示す。

また炭酸カリウムのメタノール溶液中の炭酸カリウムの濃度及び加水分解反応時間を、下記表４に示すように変えて中間生成物４−２の加水分解を行った。このときの収率及び加水分解率を表４に示す。ここで加水分解率は、¹Ｈ ＮＭＲスペクトルにおけるグルコース環のピーク（約４〜６ｐｐｍ）に対するアセチル基のピーク（約１．８ｐｐｍ）の割合から算出した。

［合成例８］目的化合物５（アミロース ２−（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）−３，６−ビス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート））の合成

０．２５ｇの中間生成物４−３を５ｍＬのピリジンに溶かし、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート０．１５ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、これらを収容した容器を８０℃のオイルバスに浸し、反応を開始した。反応終了後、メタノール不溶部を回収し、目的化合物５を得た。

［合成例９］目的化合物６（アミロース ２−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）−３，６−ビス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート））の合成

合成例７における中間生成物４−２の合成において３，５−ジメチルフェニルイソシアネートに代えて３，５−ジクロロフェニルイソシアネートを用いた以外は合成例７と同様にして、中間生成物５−２を得た。得られた中間生成物５−２から、炭酸カリウムのメタノール溶液における炭酸カリウムの濃度を０．５質量％とした以外は合成例７と同様にして加水分解により中間生成物５−３を得た（収率８２．５％）。０．５質量％の炭酸カリウムのメタノール溶液は合成例７と同様に調製した。０．３ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の中間生成物５−３を６ｍＬのピリジンに溶かし、得られた溶液に０．１１ｍＬ（１．１４ｍｍｏｌ）の３，５−ジメチルフェニルイソシアネートを加え、８０℃で反応させ、目的化合物６を得た。

［合成例１０］目的化合物７（アミロース ２，６−ビス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）−３−（３，５−ジクロロフェニルカルバメート））の合成

反応温度を６０℃とし、反応時間を５〜６時間とする以外は合成例７と同様にして、中間生成物５−２の加水分解を行い、中間生成物５−２におけるグルコース環の２位及び６位が加水分解されてなる中間生成物６−３を得た。この加水分解反応において反応時間を変えたときの収率を表５に示す。

また得られた中間生成物６−３の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１５に示す。次いで、再沈により精製した０．２５ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の中間生成物６−３を５ｍＬのピリジンに溶かし、３，５-ジメチルフェニルイソシアネート０．２７ｍＬ（２．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、これらを収容した容器を８０℃のオイルバスに浸し、反応させ、目的化合物７を得た（収率９８．３％）。得られた目的化合物７の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１６に示す。

［合成例１１］目的化合物８（アミロース ２−（４−クロロフェニルカルバメート）−３−（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）−６−（ジメチルフェニルカルバメート））の合成

１．０ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）の中間生成物４−１を２０ｍＬのピリジンに溶かし、得られた溶液に４．４９ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）の４−メトキシトリフェニルメチルクロライドを加え、７０℃で２５時間反応させた。得られた反応液を３００ｍＬのメタノールに注ぎ、生じた沈殿を遠心分離、洗浄、乾燥し、２．６３ｇの中間生成物７−２を得た（収率８７．４％）。次いで、１．５０ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）の中間生成物７−２を３０ｍＬのピリジンに溶かし、得られた溶液において０．８６ｍＬ（６．３１ｍｍｏｌ）の３，５−ジクロロフェニルイソシアネートと８０℃で２４時間反応させ、得られた反応液を３００ｍＬのメタノールに注ぎ、中間生成物７−２と同様にして沈殿を回収し、１．７８ｇの中間生成物７−３を得た（収率８５．０％）。中間生成物４−１の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１７に、得られた中間生成物７−２の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１８に、中間生成物７−３の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１９に、それぞれ示す。

１．５０ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の中間生成物７−３を３００ｍＬのＴＨＦに溶かし、得られた溶液に１２Ｎ ＨＣｌを５．６ｇ滴下し、室温で１２時間反応させた。得られた反応液を７００ｍＬのメタノールに注ぎ、中間生成物７−２と同様にして沈殿を回収し、０．８７ｇの中間生成物７−４を得た（収率９８．４％）。次に、０．７５ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）の中間生成物７−４を１５ｍＬのピリジンに溶かし、得られた溶液において０．３７ｍＬ（３．８４ｍｍｏｌ）の３，５−ジメチルフェニルイソシアネートと８０℃で反応させた。反応終了後、中間生成物７−２と同様にして沈殿を回収し、０．７７ｇの中間生成物７−５を得た（収率７４．５％）。得られた中間生成物７−４の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを図２０に、中間生成物７−５の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを図２１に、それぞれ示す。

０．０５ｇの中間生成物７−５を０．８ｍＬのピリジンに溶かした。１０質量％に調製した４ｍＬの炭酸カリウム水溶液を４０ｍＬのメタノールに加えて得たメタノール溶液に、前記の中間生成物７−５のピリジン溶液を滴下し、室温にて反応させた。これを再沈殿により精製する工程を繰り返し、合計０．３０ｇの中間生成物７−６を得た（収率８１．６％）。得られた中間生成物７−６の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを図２２に示す。

０．２３５ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の中間生成物７−６を４．８ｍＬのピリジンに溶かし、得られた溶液に０．１２ｍＬ（０．９４ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニルイソシアネートを加え、８０？Ｃで２２時間反応させ、目的化合物８を得た。得られた目的化合物８の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを図２３に示す。

［ＨＰＬＣ用カラムの作製］
合成例９で得られたアミロース誘導体である目的化合物６について、表面処理したシリカゲルに目的化合物６をコーティングし、得られたシリカゲルをカラムに充填し、カラム８を作製した。また合成例１０で得られたアミロース誘導体である目的化合物７を表面処理したシリカゲルにコーティングし、得られたシリカゲルをカラムに充填し、カラム９を作製した。これらのカラムの光学分割能を、前記構造式で示した１０種のラセミ体１〜１０の光学分割により評価した。この光学分割は、カラム８については前記分離条件ａの条件で、カラム９については前記分離条件ａの条件でそれぞれ行った。カラム８及び９における多糖誘導体における置換基の位置と種類を表６に示し、光学分割能の評価結果を表７に示す。置換基の種類と位置との違いによる光学分割能を比べる観点から、表７には、２位がベンゾエートの誘導体を充填剤に用いたカラム（カラム２及び５）及び２、３、６位の置換基が全て同じである充填剤を用いたカラム（カラム６及び７）の結果も併せて示した。

また合成例１１で得られた目的化合物８も、カラム９の作製における目的化合物７と同様に、表面処理したシリカゲルにコーティングし、得られたシリカゲルをカラムに充填し、カラム１０を作製し、このカラムの光学分割能を、前記構造式で示した１０種のラセミ体１〜１０の光学分割により前記分離条件ａの条件で評価した。カラム１０における多糖誘導体における置換基の位置と種類を表８に示し、光学分割能の評価結果を表９に示す。表８には比較の観点からカラム２及び９も併せて表示する。

表９から明らかなように、カラム９及び１０は、ラセミ体３〜５において、カラム２よりも高い分離係数を示しており、これらのラセミ体において、カラム２よりも優れた光学分離能を有している。

本発明の多糖誘導体は、光学異性体用分離剤に用いたときに、既存の光学異性体用分離剤と同程度かそれ以上の実用性を有しており、さらには光学分割対象のラセミ体によっては既存の光学異性体用分離剤よりも高い光学分割能を示す。したがって、本発明の多糖誘導体及び光学異性体用分離剤は、既存の光学異性体用分離剤では分離が不十分であった光学異性体の分離の可能性を有しており、例えばそのような光学異性体が用いられる新薬の開発に利用することができる。

また本発明の多糖誘導体及び光学異性体用分離剤によれば、光学分割対象のラセミ体によっては、二種の置換基を多糖の３位と６位にランダムに導入することによって、これらの置換基を３位及び６位に規則的に導入するよりも、高い光学分離能を示すことがある。したがって、本発明は、光学分割能がより向上する光学異性体用分離剤の一製造方法を示しており、特定の光学異性体に対するより一層高い光学分割能を有する光学異性体用分離剤の開発に利用することができる。

また本発明の多糖誘導体及び光学異性体用分離剤によれば、光学分割対象のラセミ体によっては、多糖の２位と３位へ、類似しているが非同一の二種の置換基を導入した多糖誘導体とすることによって、これらの一種のみが２位及び３位の両方に導入されている多糖誘導体よりも、高い光学分離能を示すことがある。したがって、本発明は、光学分割能がより向上する光学異性体用分離剤の他の製造方法を示しており、特定の光学異性体に対するより一層高い光学分割能を有する光学異性体用分離剤の開発に利用することができる。

Claims (21)

1. アミロースの構成単位が有する水酸基のうちの少なくとも２位と３位の水酸基の水素原子が、下記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される異なる置換基に置き換えられた構造を含むことを特徴とするアミロース誘導体。
   −ＣＯ−Ｒ （Ｉ）
   −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ （ＩＩ）
   −Ｒ （ＩＩＩ）
   （一般式（Ｉ）中、Ｒはヘテロ原子を含んでもよい芳香族炭化水素基であり、さらに置換基を有していてもよい。一般式、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）中、Ｒはヘテロ原子を含んでもよい脂肪族又は芳香族炭化水素基であり、さらに置換基を有していてもよい。）
2. 前記構成単位における２位の水酸基の水素原子が前記一般式（Ｉ）で表される置換基に置き換えられた構造を含むことを特徴とする請求項１に記載のアミロース誘導体。
3. 前記構成単位における２位の水酸基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される置換基に置き換えられた構造を含むことを特徴とする請求項１に記載のアミロース誘導体。
4. 前記構成単位における３位の水酸基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される置換基に置き換えられた構造を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のアミロース誘導体。
5. 前記構成単位における６位の水酸基の水素原子が前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかで表される置換基に置き換えられた構造をさらに含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のアミロース誘導体。
6. 前記構成単位における３位及び６位の水酸基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される二つの置換基にそれぞれ置き換えられた構造を含むことを特徴とする請求項５に記載のアミロース誘導体。
7. 前記構成単位における３位及び６位の水酸基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される一つの置換基に置き換えられた構造を含むことを特徴とする請求項５に記載のアミロース誘導体。
8. 前記構成単位における３位及び６位の水酸基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される二以上の置換基に不規則に置き換えられた構造を含むことを特徴とする請求項５に記載のアミロース誘導体。
9. 前記構成単位における２位及び６位の水酸基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される一つの置換基に置き換えられた構造を含むことを特徴とする請求項５に記載のアミロース誘導体。
10. 前記構成単位における２位及び６位の水酸基の水素原子が前記一般式（ＩＩ）で表される二つの置換基に置き換えられた構造を含むことを特徴とする請求項６に記載のアミロース誘導体。
11. アミロースの構成単位が有する２位の水酸基を下記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される第一の置換基で修飾する工程と、次いで前記構成単位が有する３位の水酸基を下記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される、前記第一の置換基とは異なる第二の置換基で修飾する工程とを含むアミロース誘導体の製造方法。
    −ＣＯ−Ｒ （Ｉ）
    −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ （ＩＩ）
    −Ｒ （ＩＩＩ）
    （一般式（Ｉ）中、Ｒはヘテロ原子を含んでもよい芳香族炭化水素基であり、さらに置換基を有していてもよい。一般式、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）中、Ｒはヘテロ原子を含んでもよい脂肪族又は芳香族炭化水素基であり、さらに置換基を有していてもよい。）
12. 前記第一の置換基が前記一般式（Ｉ）で表される置換基であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
13. ２位の水酸基の修飾後に、前記構成単位が有する６位の水酸基を保護基で保護する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１１又は１２に記載の方法。
14. ３位の水酸基の修飾後に前記６位の前記保護基を外す工程と、保護基が外された６位の水酸基を前記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される、前記第二の置換基とは異なる第三の置換基で修飾する工程とをさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
15. アミロースの構成単位が有する２位の水酸基を保護基で保護する２位保護工程と、２位が保護された前記構成単位が有する３位の水酸基を下記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される第二の置換基で修飾する３位修飾工程と、３位が修飾された前記構成単位における２位の保護基を外す２位脱保護工程と、保護基が外された２位の水酸基を、前記第二の置換基と同じ一般式で表されるが異なる置換基である第一の置換基で修飾する２位修飾工程とを含むアミロース誘導体の製造方法。
    −ＣＯ−Ｒ （Ｉ）
    −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ （ＩＩ）
    −Ｒ （ＩＩＩ）
    （一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）中、Ｒはヘテロ原子を含んでもよい脂肪族又は芳香族炭化水素基であり、さらに置換基を有していてもよい。）
16. 前記３位修飾工程は、前記構成単位が有する３位及び６位の両方の水酸基を前記第二の置換基で修飾する工程であることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
17. 前記２位脱保護工程は、２位の保護基と６位の第二の置換基との両方を外す工程であり、
    前記２位修飾工程は、２位及び６位の水酸基の両方を前記第一の置換基で修飾する工程であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
18. 前記第一及び第二の置換基が前記一般式（ＩＩ）で表される置換基であることを特徴とする請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
19. ２位が保護された前記構成単位が有する６位の水酸基を前記３位修飾工程前に保護基で保護する６位保護工程と、
    前記３位修飾工程で３位が修飾された前記構成単位における６位の保護基を、前記２位脱保護工程の前に脱保護する６位脱保護工程と、
    保護基が外された６位の水酸基を、前記第一及び第二の置換基と同じ一般式で表されるが異なる置換基である第三の置換基で修飾する６位修飾工程とをさらに含み、
    前記２位脱保護工程は、６位が修飾された前記構成単位における２位の保護基を外す工程であることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
20. 前記第一、第二、及び第三の置換基が前記一般式（ＩＩ）で表される置換基であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
21. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載のアミロース誘導体を含有する光学異性体用分離剤。

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