KR20080007427A - 광학 이성체 분할용 비드 및 그 제조방법 - Google Patents

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KR20080007427A
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치요 야마모토
도모유키 이카이
마사미 가미가이토
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고쿠리츠 다이가쿠 호우징 나고야 다이가쿠
다이셀 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

분리 효율이 좋은 광학 이성체 분할용 비드의 제조방법을 제공한다. 다당 유도체를 포함하는 광학 이성체 분할용 비드로서, 상기 다당 유도체가 다당의 구성 단위의 6위치의 수산기에서 가교제에 의해 가교된 구조를 갖는 것인, 광학 이성체 분할용 비드의 제조방법이며, 상기 다당 유도체의 유기용매용액을 교반하고 있는 응고욕 중에 적하하여, 비드를 생성시키는 공정, 상기 비드를 분취한 후, 필요에 따라서 세정하고, 건조하는 공정, 상기 비드와 가교제를 유기용매중에서 반응시킴으로써 상기 다당의 구성 단위 중, 6위치의 수산기의 적어도 일부와 가교제를 반응시켜, 가교 구조를 갖는 비드를 포함하는 반응액을 얻는 공정을 구비하는 광학 이성체 분할용 비드의 제조방법.
광학 이성체, 분할, HPLC, 다당, 광학분할, 고정상

Description

광학 이성체 분할용 비드 및 그 제조방법{BEAD FOR OPTICAL-ISOMER RESOLUTION AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)용의 충전제로서 적합한 광학 이성체 분할용 비드 및 그 제조방법에 관한 것이다.
최근, 광학활성 화합물의 중요성이 점점 커져 가고 있으며, 의약품뿐만 아니라, 기능 재료의 연구, 개발의 면에서도, 순수한 광학활성 키랄 분자를 선택적 및 효율적으로 창제하는 수단이 필요 불가결하게 되고 있다.
HPLC에 의한 광학분할은 분취 및 미량 분석 양쪽에 이용 가능한 방법으로서 발전하고 있으며, 지금까지 여러 키랄 충전제의 개발이 진척되어 왔다. 그 중에서도, 셀룰로오스나 아밀로오스 등의 천연에 풍부하게 존재하는 다당을 페닐카르바메이트 유도체로 변환한 것은, HPLC용 키랄 고정상으로서 의약품을 포함하는 광범위한 라세미체에 대해 우수한 광학분할능을 갖고 있으므로, 범용되고 있다.
이들 다당 유도체를 사용한 키랄 고정상은 유도체를 담체인 실리카겔에 물리적으로 흡착시키거나, 또는 화학적으로 결합시킨 것을 충전제로서 사용하고 있다. 그러나, 이와 같이 실리카겔에 담지한 충전제는 다당 유도체가 팽윤·용해되는 용매를 용리액으로서 사용할 수는 없다. 또, 충전제에 포함되는 다당 유도체의 비율 이 작아, 실질적으로는 실리카겔 표면 위의 다당 유도체만이 광학분할에 이용되고 있는 것에 지나지 않아, 분취용의 충전재로서는 개량의 여지가 있다.
JP-B 7-63622에는, 적어도 수산기의 10% 이상이 카르바모일기로 치환된 다당 유도체를 분쇄·분급한 7∼13㎛의 분체로 이루어지는 분리제가 개시되어 있다. 또한, 2쪽 4란에서 필요에 따라 가교해도 되는 것이 기재되어 있지만, 구체적인 기재는 전무하다.
발명의 개시
본 발명은 높은 광학분할능을 갖고, 분리효율이 좋은 비분쇄형의 광학 이성체 분할용 비드, 및 그 제조방법을 제공한다.
본 발명은 다당 유도체를 포함하는 광학 이성체 분할용 비드이며, 상기 다당 유도체가 다당의 구성 단위의 6위치에 수산기를 갖는 것으로, 상기 수산기에서 가교제에 의해 가교된 구조를 갖는 것인 광학 이성체 분할용 비드를 제공한다.
본 발명은 다당 유도체를 포함하는 광학 이성체 분할용 비드이며, 상기 다당 유도체가 다당의 구성 단위의 2위치, 3위치 및 6위치 중 어느 하나에 랜덤하게 잔존하고 있는 수산기에서 가교제에 가교된 구조를 갖는 것으로, 상기 다당 유도체의 전체 구성 단위에서의 수산기의 평균 잔존수가 1 이하인 광학 이성체 분할용 비드를 제공한다.
본 발명은 다당 유도체를 포함하는 광학 이성체 분할용 비드이며, 상기 다당 유도체가 다당의 구성 단위의 6위치에 수산기를 갖는 것으로, 상기 수산기에서 가교제에 의해 가교된 구조를 갖는 것인 광학 이성체 분할용 비드의 제조방법으로서,
상기 다당 유도체의 유기용매 용액을, 교반하고 있는 응고욕 중에 적하하여 비드를 생성시키는 공정,
상기 비드를 분취한 후, 필요에 따라서 세정하고, 건조하는 공정,
상기 비드와 가교제를 유기용매 중에서 반응시킴으로써 상기 다당의 구성 단위 중, 6위치의 수산기 중 적어도 일부와 가교제를 반응시켜, 가교 구조를 갖는 비드를 포함하는 반응액을 얻는 공정을 구비하는 광학 이성체 분할용 비드의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 다당 유도체를 포함하는 광학 이성체 분할용 비드이며, 상기 다당 유도체가 다당의 구성 단위의 2위치, 3위치 및 6위치 중 어느 하나에 랜덤하게 잔존하고 있는 수산기에서 가교제에 의해 가교된 구조를 갖는 것으로, 상기 다당 유도체의 전체 구성 단위에서의 수산기의 평균 잔존수가 1 이하인 광학 이성체 분할용 비드의 제조방법으로서,
상기 다당의 전체 수산기의 66∼95%의 수산기가 카르바메이트기로 변환되기 위해서 필요한 양의 유도체 형성용 화합물을 반응시켜 다당 유도체를 얻는 공정,
상기 다당 유도체의 유기용매 용액을, 교반하고 있는 응고욕 중에 적하하여 비드를 생성시키는 공정,
상기 비드를 분취한 후, 필요에 따라서 세정하고, 건조하는 공정,
상기 비드와 가교제를 유기용매 중에서 반응시킴으로써 상기 다당의 구성 단위 중, 6위치의 수산기의 적어도 일부와 가교제를 반응시켜 가교 구조를 갖는 비드를 포함하는 반응액을 얻는 공정을 구비하는 광학 이성체 분할용 비드의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 광학 이성체 분할용 비드는 종래와 같이 실리카겔 등의 담체에 담지시키지 않은 것이지만, 종래의 담체 담지품과 동등한 광학분할능을 갖고 있다.
또한, 본 발명의 광학 이성체 분할용 비드는 동일한 용량의 칼럼이면, 종래의 담체 담지품과 비교하여 다당 유도체의 충전량을 증가시킬 수 있으므로, 분리효율(단위량 당의 분할할 수 있는 라세미체량)을 높일 수 있기 때문에, 대량 분취용으로서 적용할 수 있다. 특히, 본 발명의 광학 이성체 분할용 비드는 진 구상이기 때문에, 구상이 아닌 것과 비교하면 칼럼으로의 충전 효율도 좋다.
또한, 본 발명의 광학 이성체 분할용 비드는 종래의 담체 담지품에서는 사용할 수 없었던 다당 유도체를 용해하는 용매를 용리액으로서 사용할 수 있기 때문에 용리액의 선택의 폭을 넓힐 수 있다.
발명의 상세한 설명
<광학 이성체 분할용 비드>
본 발명의 광학 이성체 분할용 비드는 다당 유도체를 포함하는 것으로, 상기 다당 유도체가 다당의 구성 단위의 6위치에 수산기를 갖고 있고, 상기 수산기에서 가교제에 의해 가교된 구조를 갖는 것이다.
본 발명의 광학 이성체 분할용 비드는 담체에 담지되어 있지 않고, 또한 비분쇄형(분쇄수단에 의해 입경을 조정하지 않음)의 것이다.
본 발명의 광학 이성체 분할용 비드는 구상 내지 진 구상의 것으로, 그 입경은 0.1∼100㎛의 범위 내가 바람직하고, 1∼30㎛의 범위가 보다 바람직하고, 3∼10㎛의 범위가 더욱 바람직하다.
본 발명의 광학 이성체 분할용 비드는 실리카겔과 같은 다공질 재료가 갖고 있는 공공(空孔)과 유사한 공공을 갖고 있어도 된다.
<광학 이성체 분할용 비드의 제조방법>
이하, 본 발명의 광학 이성체 분할용 비드의 제조방법을 설명한다. 구체적으로는, 실시예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 이하에서의 각 공정은 각각이 분리 독립된 공정이 아니라, 1개의 공정을 2개 이상으로 나누어도 되고, 2개 이상의 공정을 1개로 정리해도 된다. 또, 다른 공정을 적당하게 부가해도 된다.
우선, 최초의 공정에서, 다당 유도체를 제조한다. 이 공정에서 제조하는 다당 유도체를 유도하는 다당으로서는, 합성 다당, 천연 다당 및 천연물 변성 다당의 어느 것을 막론하고, 광학활성이면 어떠한 것이어도 되지만, 바람직하게는 결합 양식의 규칙성이 높은 것이 바람직하다.
다당으로서는, β-1,4-글루칸(셀룰로오스), α-1,4-글루칸(아밀로오스, 아밀로펙틴), α-1,6-글루칸(덱스트란), β-1,6-글루칸(부스트란), β-1,3-글루칸(예를 들면 커들란, 시조피란 등), α-1,3-글루칸, β-1,2-글루칸(뿌리혹(Crown Gall) 다당), β-1,4-갈락탄, β-1,4-만난, α-1,6-만난, β-1,-2-프락탄(이눌린), β-2,6-프락탄(레반), β-1,4-크실란, β-1,3-크실란, β-1,4-키토산, α-1,4-N-아세틸키토산(키틴), 풀루란, 아가로오스, 알긴산 등을 들 수 있고, 아밀로오스를 함유하는 전분도 포함된다.
이것들 중에서도, 고순도의 다당을 용이하게 입수할 수 있는 셀룰로오스, 아밀로오스, β-1,4-크실란, β-1,4-키토산, 키틴, β-1,4-만난, 이눌린, 커들란 등이 바람직하고, 특히 셀룰로오스, 아밀로오스가 바람직하다.
다당의 수평균 중합도(1분자 중에 포함되는 피라노스 또는 푸라노스 환의 평균수)는 바람직하게는 5 이상, 보다 바람직하게는 10 이상이며, 특별히 상한은 없지만, 1000 이하인 것이 취급의 용이함의 점에서 바람직하고, 보다 바람직하게는 5∼1000, 더욱 바람직하게는 10∼1000, 특히 바람직하게는 10∼500이다.
다당 유도체는 상기한 다당의 수산기의 일부 또는 전부에 수산기와 반응가능한 관능기를 갖는 화합물을 에스테르 결합, 우레탄 결합, 에테르 결합 등을 시킴으로써 얻어지는 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서는, 다당의 6위치의 수산기는 보호기에 의해 보호해 두고, 다당 유도체를 제조한 후, 탈보호 반응에 의해 보호기를 탈리하여, 모든 구성 단위의 6위치의 일부 또는 전부에 수산기를 형성하는 방법을 적용하여, 다당 유도체를 제조할 수 있다. 전체 구성 단위 중, 6위치의 수산기는 15% 이상 남아있는 것이 바람직하고, 30% 이상 남아있는 것이 보다 바람직하다.
또, 본 발명에서는, 다당에 대하여 소정량의 유도체 형성용 화합물을 반응시키고, 다당 유도체를 얻는 방법을 적용하여 제조할 수 있다. 이때, 유도체 형성용 화합물의 사용량은 다당의 전체 수산기의 66∼95%의 수산기가 카르바메이트기로 변환되기 위해서 필요한 양이다. 이 반응에서는, 다당의 구성 단위의 2위치, 3위치 및 6위치 중의 어느 하나에 랜덤하게 잔존하고 있는 수산기에 가교제를 반응시키는 것이며, 다당의 특정한 수산기를 보호할 필요는 없다.
이 방법에 의해 얻어진 다당 유도체는 다당의 구성 단위의 2위치, 3위치 및 6위치 중 어느 하나에 랜덤하게 수산기가 잔존하고 있는 구조를 갖는 것이며, 다당 유도체의 전체 구성 단위에서의 수산기의 평균 잔존수는 1 이하이다.
수산기와 반응할 수 있는 관능기를 갖는 화합물(유도체 형성용 화합물)로서는 이소시안산 유도체, 카르복실산, 에스테르, 산할로겐화물, 산아미드 화합물, 할로겐 화합물, 알데히드, 알코올 또는 그 밖의 탈리기를 갖는 화합물이면 어떠한 것이어도 되고, 이것들의 지방족, 지환족, 방향족, 헤테로방향족 화합물을 사용할 수 있다.
특히 바람직한 다당 유도체로서 다당 에스테르 유도체 및 다당 카르바메이트 유도체를 들 수 있다.
다음 공정에서, 전 공정에서 얻어진 다당 유도체의 유기용매 용액을 필요에 따라서 교반하고 있는 응고욕 중에 적하하여 비드를 생성시킨다.
다당 유도체의 유기용매 용액으로서는, 테트라히드로푸란(THF), 아세톤, 아세트산에틸, 클로로포름, 염화메틸렌, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 피리딘, 탄소수 1∼22의 알코올(바람직하게 탄소수 4∼12의 알코올, 특히 바람직하게 헵탄올) 등으로부터 선택되는 것을 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로서 사용할 수 있고, 알코올을 제외한 유기용매(바람직하게 THF)와 탄소수 1∼22의 알코올(바람직하게는 헵탄올)의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
알코올을 제외한 유기용매와 탄소수 1∼22의 알코올의 혼합 용매 중, 알코올의 함유량은 5용량% 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 10용량% 이상, 더욱 바람직하게는 10∼40용량%, 특히 바람직하게는 25∼35용량%이다.
다당 유도체의 유기용매 용액 중의 다당 유도체의 농도는 0.1∼10질량%가 바람직하고, 0.3∼5.0질량%가 보다 바람직하고, 0.5∼2.5질량%가 더욱 바람직하다.
응고욕은 적하한 다당 유도체가 응고될 수 있는 것이면 되고, 예를 들면 계면활성제 수용액을 들 수 있고, 특히 음이온 계면활성제 수용액이 바람직하다. 음이온 계면활성제로서는, 지방산염, 로진산염, 알킬황산염, 알킬벤젠술폰산염, 알킬디페닐에테르술폰산염, 폴리옥시에틸렌알킬에테르황산염, 술포숙신산디에스테르염, α-올레핀황산에스테르염, α-올레핀술폰산염 등을 사용할 수 있다.
응고욕의 온도는 50∼1O0℃가 바람직하고, 60∼90℃가 보다 바람직하고, 75∼80℃가 더욱 바람직하다.
응고욕은 얻어지는 비드를 구상, 바람직하게는 진 구상으로 하기 위해서, 다당 유도체의 유기용매 용액의 적하 도중 및 적하 후에 교반한다. 교반은 용량 1리터의 용기 안에서 6날 블레이드의 교반기를 사용했을 때, 100∼3000r/m이 바람직하고, 500∼2000r/m이 보다 바람직하고, 800∼1200r/m이 더욱 바람직하다.
또, 공공을 갖는 비드를 제조하는 경우에는, 다당 유도체와 공공 형성용 첨가제를 유기용매에 용해시킨 후, 동일하게 하여 비드를 조제한 후에, 비드에 포함되는 공공 형성용 첨가제만을 용해시키는 용매로 씻어내는 방법을 적용할 수 있다. 공공 형성용 첨가제로서는 폴리N-이소프로필아크릴아미드(PNIPAM), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 등의 폴리머를 사용할 수 있다.
다음 공정에서, 전 공정에서 생성된 비드를 분취한 후, 필요에 따라서 세정하고 건조한다. 또한, 전 공정에서 사용한 유기용매는 본 공정의 전에, 증류 제거 등의 수단에 의해 제거하는 것이 바람직하다.
비드는 흡인 여과법과 같은 공지의 여과법을 적용하여 분취한 후, 메탄올 등으로 세정할 수 있다. 그 후에 진공 건조 등의 공지의 건조법을 적용하여 건조한다. 건조 후, 필요에 따라, 필터 등에 의해, 전체의 입경을 고르게 하기 위해, 입경이 과도하게 큰 것이나 작은 것을 제거하는 처리를 해도 된다.
다음 공정에서, 전 공정에서 얻어진 비드와 가교제를 유기용매 중에서 반응시킴으로써 상기 구성 단위 중, 6위치의 수산기의 적어도 일부와 가교제를 반응시켜, 가교 구조를 갖는 비드를 포함하는 반응액을 얻는다.
가교제로서는, 4,4-디페닐메탄 디이소시아네이트, 톨릴렌 디이소시아네이트, 헥사메틸렌 디이소시아네이트 등의 1분자 중에 복수의 이소시아네이트기를 갖는 이소시아네이트 화합물, 디카르복실산 및 그 할로겐화물, 아미드, 에스테르 등을 사용할 수 있다.
다당 유도체와 가교제의 반응은 아세톤, 톨루엔, 벤젠, 피리딘, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 염화메틸렌, 아세트산에틸, DMA, DMF 등의 유기용매의 존재하에서 행한다.
반응온도는 80∼90℃에서 24∼36시간이다. 반응은 반응 도중의 생성물을 샘플링하여 THF에 용해시켰을 때 용해되지 않으면 가교 반응이 종료한 것으로 간주할 수 있다.
가교반응 종료 후에는 흡인 여과 등에 의해 비드를 회수하고, 불필요한 물질을 제거하기 위해서 따뜻한 메탄올 등으로 세정하고, 진공 건조 등에 의해 건조한다.
본 발명의 광학 이성체 분할용 비드는 HPLC용의 충전제로서 라세미체로부터의 광학 이성체의 분리에 사용할 수 있다. 그 이외에, 초임계 유체 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피, 캐필러리-크로마토그래피 등에도 적용할 수 있다.
도 1은 각 실시예에서의 각 단계의 비드의 SEM 사진이다.
도 2는 각 실시예에서의 각 단계의 비드의 SEM 사진이다.
도 3은 실시예 7의 HPLC 차트도이다.
다음 실시예는 본 발명의 실시에 대하여 기술한다. 실시예는 본 발명의 예시에 대하여 기술하는 것으로, 본 발명을 한정하기 위해서가 아니다.
실시예에서 사용한 시약 등의 상세는 하기와 같다.
(1) 시약
셀룰로오스(Avicel): MERCK제, 중합도 200
아밀로오스: Ajinoki제, 중합도 300
셀룰로오스 비드: 칫소제의 Celluflow C-25
실리카겔: Daiso gel SP-1000(입경 7㎛, 공경 100nm)을 표면처리로서 아미노프로필화 한 것을 사용
트리페닐메틸클로라이드(TrCl): 키시다화학제
3,5-디메틸페닐이소시아네이트: 알드리치사제
4,4'-디페닐메탄디이소시아네이트: 도쿄카세제
4,4'-디벤질디이소시아네이트: 4,4'-에틸렌디아닐린과 트리포스겐을 반응시킴으로써 합성
4,4'-에틸렌디아닐린: 도쿄카세제
트리포스겐: 도쿄카세제
헥사메틸렌디이소시아네이트: 도쿄카세제
m-크실릴렌디이소시아네이트: 도쿄카세제
톨릴렌-2,4-디이소시아네이트: 도쿄카세제
염화리튬(LiCl): Wako제
N,N-디메틸아세트아미도(DMA)(탈수): 간토화학제
피리딘(탈수): 간토화학제
톨루엔(탈수): 간토화학제
헵탄올: 키시다 화학제 및 Wako제
라세미체: 합성품 또는 시판품
(2) 장치
비드 제작 시에 사용한 교반장치: SMT 멀티 디스퍼저 PB95
샤프트: PH-4(6날 블레이드형)
(3) 측정기기
NMR: Varian Gemini-2000(1H-400MHz)
IR: JASCO FT/IR-620
HPLC: JASCO PU-980, UV-97O, 0R-990, MD-2010
SEM: JEOL JSM-5600
BET: 나고야대학 대학원 공학연구과 화학·생물 공학 전공의 사쓰마 연구실이 직접 제작한 장치.
실시예 1
(1) 6-위치에 일부 수산기를 갖는 셀룰로오스 3,5-디메틸페닐카르바메이트
OD(6-OH)-20의 합성
하기 반응식에 따라, 셀룰로오스 3,5-디메틸페닐카르바메이트의 합성을 행했다.
Figure 112007061549196-PCT00001
건조시킨 셀룰로오스 10g(62mmol)에 염화리튬 15g과 탈수 N,N-디메틸아세트아미드 150ml를 가하고, 질소분위기 하에, 80℃에서 27시간 팽윤시킨 뒤, 트리페닐메틸클로라이드 32g(114mmol)과 피리딘 150ml를 가하고, 80℃에서 24시간 반응시켰다. 피리딘 가용부를 메탄올 중에 적하하여 불용부로서 회수한 후에, 진공 건조를 행했다.
얻어진 유도체는 글루코오스 환의 6위치의 수산기가 완전하게 트리틸화되어 있지 않았기 때문에, 다시 이 유도체에 염화리튬 15g과 탈수 N,N-디메틸아세트아미드 150ml를 가하고, 질소분위기 하에, 80℃에서 24시간 팽윤시킨 후, 트리페닐메틸클로라이드 17g(62mmol)과 피리딘 150ml를 가하고, 80℃에서 24시간 반응시켰다. 피리딘 가용부를 메탄올 중에 적하하고 불용부로서 회수한 후에, 진공 건조를 행하여 글루코오스 환의 6위치의 수산기가 트리틸화된 유도체를 얻었다.
그 다음에, 얻어진 유도체 21g을 피리딘 190ml에 녹이고, 질소분위기 하에서 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 22g(150mmol)을 가하고, 80℃에서 30시간 반응시켰다. 반응 용액을 샘플링하여 적외 흡수 스펙트럼을 측정하고, 용액 중의 미반응된 이소시아네이트의 존재를 확인한 후에, 반응 용액을 메탄올에 적하하여 불용물로서 회수하여, 셀룰로오스 2,3-비스(3,5-디메틸페닐카르바모일)-6-0-트리틸 셀룰로오스를 얻었다.
그 다음에, 이 유도체를 1% HCl/메탄올 1500ml 중에서 24시간 교반하여 탈보호를 행하고, 6위치를 수산기로 되돌렸다. 메탄올로 세정한 후에, 진공 건조를 행하고, 원하는 셀룰로오스 2,3-비스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)를 24g 얻었다.
그 다음에, 얻어진 유도체 중, 10g(22mmol)을 피리딘 65ml에 녹이고, 질소분위기 하에서 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 2.5g(17mmol)을 가하고, 80℃에서 18시간 반응시켰다. 반응 용액을 메탄올에 적하하여 불용물로서 회수하고, 진공 건조를 행하여, 6-위치에 일부 수산기를 갖는 셀룰로오스 3,5-디메틸페닐카르바메이트 9.5g을 얻었다. NMR에 의한 분석으로부터, 글루코오스 환의 6위치의 수산기가 20% 정도 남아있는 것을 알 수 있었다. 이하, 이 유도체를 OD(6-OH)-20으로 한다.
(2) 셀룰로오스 유도체 비드(OD(6-OH)-20 비드)의 조제
우선, 0.25g의 OD(6-OH)-20을 테트라히드로푸란/헵탄올(2/1, v/v) 혼합 용매 30ml에 녹였다. 이것을 수욕에서 75℃로 가열하고 있는 0.2% 라우릴황산나트륨 수용액 500ml에 디스퍼저로 샤프트 회전수 1100rpm으로 교반하면서 적하했다. 적하 후에도 계면활성제 용액을 75℃로 가열하여 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다.
생성된 비드를 흡인 여과로 회수하고, 메탄올로 세정했다. 세정 후에, 진공 건조를 행하여 OD(6-OH)-20 비드 0.22g을 얻었다. 이때, 비드의 수율은 약 87%였다. 이 조작을 반복한 것을 20㎛의 필터로 분별함으로써 입경 3∼10㎛ 정도의 비드를 회수했다. 디스퍼저 샤프트에는, 6날 블레이드형을, 또 용기에는 1리터 비커를 사용했다. 얻어진 비드에 대하여 주사형 전자현미경(SEM)에 의한 관찰을 행했다.
(3) 셀룰로오스 유도체 비드의 디이소시아네이트에 의한 가교
얻어진 다당 유도체 비드에 강도를 갖게 하기 위해서, 6-위치의 수산기와 디이소시아네이트를 반응시켜 비드 내에서 가교를 행했다.
건조시킨 OD(6-OH)-20 비드 1.83g에 질소분위기 하에서 톨루엔 20ml를 가하고, 80℃로 4시간 가열하여 비드를 팽윤시킨 후, 과잉량의 4,4'-디페닐메탄디이소시아네이트 0.3g(1.2mmol)을 가하고 80℃에서 24시간 반응시켰다. 상청 액체의 IR을 측정하여 미반응된 이소시아네이트의 존재를 확인하고, 또 소량의 비드를 샘플링하여 테트라히드로푸란에 불용인 것을 확인한 후, 흡인 여과하여 비드를 회수하고, 과잉의 이소시아네이트로부터 생성된 요소를 제거하기 위해서 흡인하면서 따뜻하게 한 메탄올로 세정했다.
고체 IR에 의해 요소가 존재하지 않는 것을 확인하고, 진공 건조하여 6위치의 수산기가 약 20% 가교된 비드(이하, 「가교 비드 A」라고 한다. 입경 5∼7㎛) 1.83g을 얻었다.
(4) HPLC용 칼럼에의 충전
얻어진 가교 비드 A를 입경 분별한 후에, 헥산/파라핀액 = 2/1 30ml에 분산시키고, 헥산/2-프로판올 = 9/1을 사용, 압력 30kg/cm2으로 길이 25cm, 내경 0.2cm의 스테인리스강제의 칼럼에 슬러리법으로 충전했다(칼럼 IK-1, 도 1). 또, 비교를 위해, 종래의 실리카겔 담지형의 칼럼을 이하와 같이 제작했다. 아미노프로필화한 실리카겔(입경 7㎛, 공경 100nm)에 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)를 21wt% 담지시킨 충전제를 상기의 방법으로 충전했다. 이때, 압력은 초기 수분에서는 400kg/cm2로 하고, 그 후 100kg/cm2로 했다.
(5) HPLC에 의한 라세미체의 광학분할
상기의 조작에서 얻어진 가교 비드 칼럼을 사용하여, 하기 10종의 라세미체 (3-12)의 광학분할을 행했다.
Figure 112007061549196-PCT00002
용리액에는 헥산/2-프로판올=90/10, 헥산/클로로포름/2-프로판올=90/10/1을 사용하고, 유속은 0.1ml/분으로 했다. 또, 이론단수 N은 벤젠의 차트로부터, 칼럼에 보유되지 않는 물질이 그냥 통과하는 시간 t0는 1,3,5-트리-tert-부틸벤젠의 용출시간으로부터 구했다. 칼럼 IK-1의 광학분할능을 평가한 결과를 표 1에 나타낸다. 비교를 위해, 실리카겔 담지형의 OD 코팅 타입의 결과도 나타낸다.
Figure 112007061549196-PCT00003
각종 라세미체에 대한 α의 값을 비드형 칼럼과 종래의 실리카겔 담지형 칼럼에서 비교하면, 약간의 편차가 있지만 거의 동일한 정도의 광학분할능을 갖고 있는 것을 알 수 있었다. 이 차이라고 하는 것은 비드 칼럼에 사용한 유도체에는 가교가 되어 있어, 완전하게 유도체화를 행한 유도체와는 고차 구조가 약간 상이하기 때문이라고 생각된다.
또, 비드 안에서 가교함으로써 용매에 대한 내구성이 향상되어, 지금까지 사용할 수 없었던 클로로포름을 용리액에 포함시키는 것이 가능하게 되었으므로, 클로로포름을 포함하는 용리액을 사용하여 광학분할능의 평가를 행했다. 또, 여기에서 결과가 적혀 있지 않은 것은 라세미체가 충전제와 강하게 상호작용하여 용출되지 않았기 때문에 분석할 수 없었던 것이다.
H/C/I = 90/10/1의 용리액을 사용한 바, 전체적으로 광학분할능의 상승을 볼 수 있었다. 이와 같이, 용리액을 바꿈으로써 광학분할 결과가 개선되고, 분취 시, 시료의 용리액 용해성이 높아지는 등의 이점이 있으므로, 여러 용매를 사용하여 용리액을 적절하게 선택할 수 있게 된 것은 대단히 유용하다.
실시예 2
(1) 6-위치에 일부 수산기를 갖는 셀룰로오스 3,5-디메틸페닐카르바메이트
OD(6-OH)-70의 합성
건조시킨 셀룰로오스 1.5g(9.3mmol)에 탈수 N,N-디메틸아세트아미드 45ml를 가하고, 질소분위기 하에, 80℃에서 10시간 팽윤시킨 후, 실온까지 방치하여 냉각하고, 염화리튬 3.0g을 가하고, 실온에서 3시간 교반하여, 셀룰로오스를 균일하게 용해시켰다. 피리딘 20ml와 트리페닐메틸클로라이드 1.9g(6.9mmol)을 가하고, 80℃에서 40시간 반응시킨 후에, 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 6.0g(41mmol)을 가하고, 80℃에서 24시간 더 반응시켰다.
반응 용액을 샘플링하여 적외 흡수 스펙트럼을 측정하고, 용액 중의 미반응된 이소시아네이트의 존재를 확인한 후에, 반응 용액을 메탄올에 적하해서 불용물로서 회수하여, 셀룰로오스 2,3-비스(3,5-디메틸페닐카르바모일)-6-0-트리틸셀룰로오스를 얻었다.
그 다음에, 이 유도체를 1% HCl/메탄올 300ml 중에서 40시간 교반하여, 탈보호를 행하고, 6위치를 수산기로 되돌렸다. 메탄올로 세정한 후에, 진공 건조를 행하고, 원하는 셀룰로오스 2,3-비스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)를 4.3g 얻었다. NMR에 의한 분석으로부터 글루코오스 환의 6위치의 수산기가 70% 정도 남아있는 것을 알 수 있었다. 이하, 이 유도체를 OD(6-OH)-70이라고 한다.
(2) 셀룰로오스 유도체 비드(OD(6-OH)-70 비드)의 조제
0.75g의 OD(6-OH)-70을 테트라히드로푸란/헵탄올(2/1, v/v) 혼합 용매 30ml에 녹였다. 이것을 수욕에서 75℃로 가열하고 있는 0.2% 라우릴황산나트륨 수용액 500ml에 디스퍼저로 샤프트 회전수 1100rpm으로 교반하면서 적하했다. 적하 후에도 계면활성제 용액을 75℃로 가열하여 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다.
생성된 비드를 흡인 여과로 회수하고, 메탄올로 세정했다. 세정 후, 20㎛의 필터로 분별한 것을 진공 건조하여, 입경 3∼10㎛ 정도의 OD(6-OH)-70 비드 0.58g을 얻었다. 이때, 비드의 수율은 약 77%였다. 이 조작을 반복하여, 3.3g의 OD(6-OH)-70 비드를 얻었다. 디스퍼저의 샤프트에는 6날 블레이드형을, 또 용기에는 1리터 비커를 사용했다.
(3) 가교 후의 처리(tert-부틸알코올과 메탄올)
건조시킨 OD(6-OH)-70 비드 1.0g에 질소분위기 하에 톨루엔 10ml를 가하고, 80℃로 4시간 가열하여 비드를 팽윤시킨 후, 과잉량의 4,4'-디페닐메탄디이소시아네이트 58mg(0. 23mmol)을 가하고, 80℃에서 18시간 반응시켰다.
그 후, 3,5-디메틸페닐이소시아네이트를 290mg(2.0mmol)을 가하고, 85℃에서 22시간 반응시키고, 상청 액체 IR을 측정하여 미반응된 이소시아네이트의 존재를 확인하고, 또한 소량의 비드를 샘플링하여 테트라히드로푸란에 불용인 것을 확인한 후, 반응 용액의 대략 절반을 메탄올에 떨어뜨리고, 잔존 이소시아네이트를 부수었다.
이 메탄올 용액을 흡인 여과하여 비드를 회수한 후, 이소시아네이트와 메탄올로부터 생성된 요소를 제거하기 위해서 흡인하면서 따뜻하게 한 메탄올로 잘 세정했다. 고체 IR에 의해 요소가 존재하지 않는 것을 확인하고, 진공 건조하고 메탄올로 처리를 행한 비드 0.46g을 얻었다. 얻어진 비드를 3-1-4와 동일한 방법으로 충전한 비드 칼럼을 칼럼 IK-10으로 한다.
또, 반응 용액의 이미 절반은 과잉량의 tert-부탄올 10ml를 가하여 3시간 반응시키고, 상청 액체 IR을 측정하여 이소시아네이트의 존재가 없어진 것을 확인한 후, 흡인 여과하여 비드를 회수하고, 이소시아네이트와 tert-부탄올로부터 생성된 요소를 제거하기 위해서 흡인하면서 따뜻하게 한 메탄올로 세정했다. 고체 IR에 의해 요소가 존재하지 않는 것을 확인하고, tert-부탄올로 처리한 비드 1.0g을 얻었다. 얻어진 비드를 실시예 1의 (4)와 동일한 방법으로 충전한 비드 칼럼을 칼럼 IK-11로 한다.
(4) HPLC에 의한 라세미체의 광학분할
상기의 조작에서 얻어진 가교 비드 칼럼을 사용하여, 실시예 1의 10종의 라세미체 (3-12)의 광학분할을 행했다. 용리액에는 헥산/2-프로판올 = 90/10, 유속은 0.1ml/분으로 했다. 또한, 이론단수 N은 벤젠의 차트로부터, 칼럼에 보유되지 않는 물질이 그냥 통과하는 시간 t0는 1,3,5-트리-tert-부틸벤젠의 용출시간으로부터 구했다. 칼럼 IK-10과 칼럼 IK-11의 광학분할능을 평가한 결과를 표 2에 나타낸다. 비교를 위해 실리카겔 담지형의 OD 코팅 타입의 결과도 나타낸다.
Figure 112007061549196-PCT00004
표 2로부터, 전체적으로 IK-11쪽이 IK-10보다도 광학분할능이 높고, tert-부틸알코올로 처리를 행한 쪽이 높은 광학분할능이 얻어지는 것을 알 수 있다. 이것은 칼럼 IK-10에서는, 가교제의 한쪽의 이소시아네이트와 메탄올의 반응에서 생성된 부위가 라세미체와 비-에난티오 선택적으로 상호작용하기 때문에, 광학분할능이 저하된 것이라고 생각된다. 한편, 칼럼 IK-11에서는 부피가 큰 tert-부틸알코올로 처리를 행함으로써, 라세미체와 가교제의 미반응 부분과의 비선택적인 상호작용이 없어져, 부제 식별 부위만으로 상호작용하기 때문에 α의 값이 상승했다고 생각된다.
칼럼 IK-10용의 가교 비드의 조제와는 달리, 칼럼 IK-11에서는, 4,4'-디페닐메탄디이소시아네이트의 2개의 이소시아네이트 중 한쪽밖에 유도체와 반응하고 있지 않은 것을, 부피가 큰 tert-부틸알코올로 처리했으므로, 비드와 라세미체의 광학분할에 관여하는 상호작용이 여분의 상호작용에 방해되지 않고, 보다 효과적으로 기능할 것으로 기대된다.
실시예 3
(1) 가교제 4,4'-디벤질디이소시아네이트의 합성
500ml 3구 플라스크에 4,4'-에틸렌디아닐린 10g, 톨루엔 200ml를 가하고, 거기에 NaCl과 황산으로부터 발생시킨 염화수소를 불어 넣고, 4,4'-에틸렌디아닐린을 염산염으로 했다. 이것에 트리포스겐 11g을 톨루엔 100ml에 녹인 것을 80℃로 가열한 플라스크 안에 적하 깔때기를 사용하여 서서히 가했다. 4시간 후, 트리포스겐 7g을 톨루엔 50ml에 더 녹인 것을 적하 깔때기를 사용하여 서서히 가하고, 16시간 후에 가열을 멈추었다.
반응계는 균일하지 않고 톨루엔 가용부와 불용부로 나뉘어져 있었으므로, 톨루엔 가용부만을 300ml 가지 플라스크에 옮기고, 진공펌프로 배기하여 톨루엔을 제거하고, 연황색의 고체 이소시아네이트를 얻었다. IR과 NMR에 의해 원하는 4,4'-디벤질디이소시아네이트가 생긴 것을 확인했다. 얻어진 이소시아네이트는 비점이 높아 증류할 수 없어, 생성은 할 수 없었다(수량: 6g, 수율: 50%).
(2) 6-위치에 트리틸기를 갖는 셀룰로오스 3,5-디메틸페닐카르바메이트
OD(6-Tr)의 합성
건조시킨 셀룰로오스 10g(62mmol)에 탈수N,N-디메틸아세트아미드 300ml를 가하고, 질소분위기 하에, 80℃에서 20시간 팽윤시킨 뒤, 실온으로 내리고, LiCl 4g을 가하고, 실온에서 3시간 교반하고, 셀룰로오스를 용해시켰다. 용해시킨 뒤, 피리딘 150ml와 트리페닐메틸클로라이드 23g(83mmol)을 가하고, 105℃에서 36시간 반응시켰다. 또한, 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 26g(177mmol)을 가하고, 80℃에서 24시간 반응시켰다.
반응 용액을 샘플링하여 적외 흡수 스펙트럼을 측정하고, 용액 중의 미반응의 이소시아네이트의 존재를 확인한 후, 반응 용액을 메탄올에 적하해서 불용물로서 회수하여, 셀룰로오스 2,3-비스(3,5-디메틸페닐카르바모일)-6-0-트리틸셀룰로오스 OD(6-Tr) 36g을 얻었다.
(3) 3-3-3. OD(6-Tr) 비드의 조제
우선, 0.75g의 OD(6-Tr)을 테트라히드로푸란/헵탄올(2/1, v/v) 혼합 용매 30ml에 녹였다. 이것을 수욕에서 75℃로 가열하고 있는 0.2% 라우릴황산나트륨 수용액 500ml에 디스퍼저로 샤프트 회전수 1100rpm으로 교반하면서 적하했다. 적하 후에도 계면활성제 용액을 75℃로 가열하여 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다.
생성된 비드를 흡인 여과로 회수하고, 메탄올로 세정했다. 세정 후에, 진공 건조를 행하고, OD(6-Tr) 비드 0.42g을 얻었다. 이때, 비드의 수율은 약 56%였다. 이 조작을 반복한 것을 20㎛ 필터로 분별함으로써 입경 3∼10㎛ 정도의 비드를 회수했다. 디스퍼저의 샤프트에는 6날 블레이드형을, 또 용기에는 1리터 비커를 사용했다. 얻어진 비드에 대하여 SEM에 의한 관찰을 행했다.
(4) OD(6-OH)-100 비드의 조제
상기의 (3)에서 조제한 OD(6-Tr) 비드 2.5g을 1% HCl/메탄올 300ml 중, 실온에서 36시간 교반하여 탈보호를 행하고, 6위치를 수산기로 되돌렸다. 메탄올로 세정 후에, 진공 건조를 행하여 원하는 OD(6-OH)-100 비드 1.7g을 얻었다. NMR과 원소분석의 결과로부터, 6위치에 도입한 트리틸기의 99% 이상이 벗어나 있는 것이 확인되었다.
(5) 4,4'-DBDI를 사용한 가교 비드의 조제(칼럼 IK-14용)
건조시킨 OD(6-OH)-100 비드 610mg(1.48mmol)에 질소분위기 하에 톨루엔 7ml를 가하고, 80℃로 3시간 가열하여 비드를 팽윤시킨 후, 4,4'-디벤질디이소시아네이트(4,4'-DBDI) 90mg(0.34mmol)을 가하고, 80℃에서 33시간 반응시켰다.
상청 액체 IR을 측정하여 미반응된 이소시아네이트의 존재를 확인하고, 또한 소량의 비드를 샘플링하여 테트라히드로푸란에 불용인 것을 확인한 후, 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 646mg(4.39mmol)을 가하고 24시간 반응시켰다. 4,4'-DBDI의 2개 이소시아네이트 중 한쪽밖에 유도체와 반응하고 있지 않은 것을, 부피가 큰 알코올로 처리하기 위해서 과잉량의 tert-부탄올 5ml를 가하고, 80℃에서 6시간 반응시켰다.
상청 액체 IR을 측정하여 이소시아네이트의 존재가 없어진 것을 확인한 후, 흡인 여과하여 비드를 회수하고, 이소시아네이트와 tert-부탄올로부터 생성된 요소를 제거하기 위해서 흡인하면서 따뜻하게 한 메탄올로 세정했다.
고체 IR에 의해 요소가 존재하지 않는 것을 확인하고, 진공 건조하여 4,4'-DBDI에서 6위치의 수산기가 가교된 비드 690mg을 얻었다. 얻어진 비드를 THF로 잘 세정하고, THF에 불용인 비드를 입경 분별한 후에, 100kg/cm2로 충전한 칼럼을 칼럼 IK-14(도 2)로 한다.
(6) 4,4'-DBDI를 사용한 가교 비드의 조제(칼럼 IK-15용)
실시예 3의 (5)의 2배의 4,4'-DBDI를 사용하여 가교 건조시킨 OD(6-OH)-100 비드 595mg(1.44mmol)에 질소분위기 하에서 톨루엔 7ml를 가하고, 80℃로 3시간 가열하여 비드를 팽윤시킨 후, 4,4'-DBDI 174mg(0.66mmol)을 가하고 80℃에서 33시간 반응시켰다.
상청 액체 IR을 측정하여 미반응된 이소시아네이트의 존재를 확인하고, 또한 소량의 비드를 샘플링하여 테트라히드로푸란에 불용인 것을 확인한 후, 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 592mg(4.03mmol)을 가하고 80℃에서 24시간 반응시켰다. 4,4'-DBDI의 2개 이소시아네이트 중 한쪽밖에 유도체와 반응하고 있지 않은 것을, 부피가 큰 알코올로 부수기 위하여 과잉량의 tert-부탄올 5ml를 가하고 80℃에서 6시간 반응시켰다.
상청 액체 IR을 측정하여 이소시아네이트의 존재가 없어진 것을 확인한 후, 흡인 여과하여 비드를 회수하고, 이소시아네이트와 tert-부탄올로부터 생성된 요소를 제거하기 위해서 흡인하면서 따뜻하게 한 메탄올로 세정했다.
고체 IR에 의해 요소가 존재하지 않는 것을 확인하고, 진공 건조하여 4,4'-DBDI에서 6위치의 수산기가 가교된 비드 697mg을 얻었다. 얻어진 비드를 THF로 잘 세정하고, THF에 불용인 비드를 입경 분별한 후에, 100kg/cm2로 충전한 칼럼을 칼럼 IK-15로 한다.
(7) 가교 비드의 조제(칼럼 IK-16용)
건조시킨 OD(6-OH)-100 비드 515mg(1.25mmol)에 질소분위기 하에서 톨루엔 7ml를 가하고, 80℃로 3시간 가열하여 비드를 팽윤시킨 후, 4,4'-디페닐메탄디이소시아네이트(MDI) 82mg(0.33mmol)을 가하고 80℃에서 33시간 반응시켰다.
상청 액체 IR을 측정하여 미반응된 이소시아네이트의 존재를 확인하고, 또한 소량의 비드를 샘플링하여 테트라히드로푸란에 불용인 것을 확인한 후, 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 356mg(2.42mmol)을 가하고 24시간 반응시켰다. MDI의 2개 이소시아네이트 중 한쪽밖에 유도체와 반응하고 있지 않은 것을, 부피가 큰 알코올 로 처리하기 위해서 과잉량의 tert-부탄올 5ml를 가하고 6시간 반응시켰다.
상청 액체 IR을 측정하여 이소시아네이트의 존재가 없어진 것을 확인한 후, 흡인 여과하여 비드를 회수하고, 이소시아네이트와 tert-부탄올로부터 생성된 요소를 제거하기 위해서 흡인하면서 따뜻하게 한 메탄올로 세정했다.
고체 IR에 의해 요소가 존재하지 않는 것을 확인하고, 진공 건조하여 MDI에서 6위치의 수산기가 가교된 비드 583mg을 얻었다. 얻어진 비드를 THF로 잘 세정하고, THF에 불용인 비드를 입경 분별한 후, 100kg/cm2로 충전한 칼럼을 칼럼 IK-16으로 한다.
(8) 가교 비드의 조제(칼럼 IK-17용)
건조시킨 OD(6-OH)-100 비드 595mg(1.44mmol)에 질소분위기 하에서 톨루엔 7ml를 가하고, 80℃로 3시간 가열하여 비드를 팽윤시킨 후, 톨릴렌-2,4-디이소시아네이트(2,4-TDI) 77mg(0.44mmol)을 가하고 80℃에서 33시간 반응시켰다.
상청 액체 IR을 측정하여 미반응된 이소시아네이트의 존재를 확인하고, 또한 소량의 비드를 샘플링하여 테트라히드로푸란에 불용인 것을 확인한 후, 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 393mg(2.67mmol)을 가하고 24시간 반응시켰다. 2,4-TDI의 2개 이소시아네이트 중 한쪽밖에 유도체와 반응하고 있지 않은 것을, 부피가 큰 알코올로 처리하기 위해서 과잉량의 tert-부탄올 5ml를 가하고 6시간 반응시켰다.
상청 액체 IR을 측정하여 이소시아네이트의 존재가 없어진 것을 확인한 후, 흡인 여과하여 비드를 회수하고, 이소시아네이트와 tert-부탄올로부터 생성된 요소를 제거하기 위하여 흡인하면서 따뜻하게 한 메탄올로 세정했다.
고체 IR에 의해 요소가 존재하지 않는 것을 확인하고, 진공 건조하여 2,4-TDI에서 6위치의 수산기가 가교된 비드 633mg을 얻었다. 얻어진 비드를 THF로 잘 세정하고, THF에 불용인 비드를 입경 분별한 후에, 100kg/cm2로 충전한 칼럼을 칼럼 IK-17(도 2)로 한다.
(9) 가교 비드의 조제(칼럼 IK-19용)
건조시킨 OD(6-OH)-100 비드 609mg(1.48mmol)에 질소분위기 하에서 톨루엔 7ml를 가하고, 80℃에서 3시간 가열하여 비드를 팽윤시킨 후, 과잉량의 m-크실릴렌디이소시아네이트(XDI) 68mg(0.36mmol)를 가하고 80℃에서 33시간 반응시켰다.
상청 액체 IR을 측정하여 미반응의 이소시아네이트의 존재를 확인하고, 또한 소량의 비드를 샘플링하여 테트라히드로푸란에 불용인 것을 확인한 후, 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 359mg(2.44mmol)을 가하고 24시간 반응시켰다. XDI의 2개 이소시아네이트 중 한쪽밖에 유도체와 반응하고 있지 않은 것을, 부피가 큰 알코올로 처리하기 위해서 과잉량의 tert-부탄올 5ml를 가하고 6시간 반응시켰다.
상청 액체 IR을 측정하여 이소시아네이트의 존재가 없어진 것을 확인한 후, 흡인 여과하여 비드를 회수하고, 이소시아네이트와 tert-부탄올로부터 생성된 요소를 제거하기 위해서 흡인하면서 따뜻하게 한 메탄올로 세정했다.
고체 IR에 의해 요소가 존재하지 않는 것을 확인하고, 진공 건조하여 XDI에서 6위치의 수산기가 가교된 비드 624mg을 얻었다. 얻어진 비드를 THF로 잘 세정하고, THF에 불용인 비드를 입경 분별한 후, 100kg/cm2로 충전한 칼럼을 칼럼 IK-19로 한다.
Figure 112007061549196-PCT00005
상기의 반응을 표 3에 정리한다. 또, 헥사메틸렌디이소시아네이트를 사용하여 가교를 행했지만, 반응성이 낮아 THF에 불용인 충전제를 조제할 수 없었다.
(10) HPLC에 의한 라세미체의 광학분할
상기의 조작에서 얻어진 가교 비드 칼럼, 칼럼 IK-14-19를 사용하고, 실시예 1의 10종의 라세미체 (3-12)의 광학분할을 행했다. 용리액으로는 헥산/2-프로판올 = 90/10을 사용하고, 유속은 0.2ml/분으로 했다. 또한, 이론단수 N은 벤젠의 차트로부터, 칼럼에 보유되지 않는 물질이 그냥 통과하는 시간 t0는 1,3,5-트리-tert-부틸벤젠의 용출시간으로부터 구했다.
칼럼 IK-14-17, 19의 광학분할능을 평가한 결과를 표 4, 5에 나타낸다. 비교를 위해, 실시예 3의 (4)에서 조제한 가교하기 전의 OD(6-OH)-100 비드를 칼럼에 충전한 칼럼 IK-18과, 실리카겔 담지형의 OD 코팅 타입의 결과도 나타낸다.
Figure 112007061549196-PCT00006
Figure 112007061549196-PCT00007
우선, 반응시키는 가교제의 비율을 바꾸어서 조제한 IK-14와 IK-15의 광학분할능을 비교한다. 가교도의 차이에 의한 광학분할능이나 용매에 대한 내구성의 변화를 조사하고자 하여, IK-14(6위치의 46%에 상당)와 IK-15(6위치의 92%에 상당)를 조제했지만, IK-14의 가교 반응에서도, 모든 디이소시아네이트가 반응하는 것은 아니고, 반응을 멈추는 33시간 후에도 잔존 디이소시아네이트가 존재하고 있었으므로 IK-14와 IK-15의 충전제에서 가교도의 차이는 거의 없다고 생각된다. 그 때문에, 광학분할능이나 용매에 대한 내구성에서는 거의 변화가 발견되지 않았다. 이 때문에, 가교도의 영향을 조사하기 위해서는 가하는 디이소시아네이트를 더 줄여야 한다.
다음에 가교제의 종류를 바꾸어서 조제한 IK-14, IK-16, IK-17, IK-19의 광학분할능을 비교한다. 표 4, 5로부터 광학분할능에 큰 차는 보이지 않고, 또, 표 4, 5로부터도 용매에 대한 내구성에 거의 변화가 보이지 않았다. 이 때문에, 가교 비드형 충전제를 조제할 때의 가교제의 종류는 그다지 중요하지 않다고 생각된다.
또, IK-14, IK-16, IK-17, IK-19의 칼럼에서 트랜스-스틸벤 옥사이드의 용출 순서가 OD 코팅 타입과 역전되어 있는데, 이 역전이 가교를 행함으로 인한 고차 구조의 변화에 기인하는 것인지 아닌지를 조사하기 위해서, 실시예 3의 (4)에서 조제한 가교하기 전의 OD(6-OH)-100 비드를 칼럼에 충전한 칼럼-IK18을 조제하고, 광학분할능의 평가를 행한 바, IK-18에서도 트랜스-스틸벤 옥사이드의 용출 순서가 OD 코팅 타입와 역전되어 있었다. 이 때문에, 이 역전은 가교에 의한 것이 아니라 셀룰로오스의 유도체화가 충분하게 행해지고 있지 않은 것에 기인하는 것으로 생각된다.
비드의 표면뿐만 아니라 비드 내부의 다당 유도체까지 광학분할에 효과를 보이고 있는지를 조사하기 위해서, IK-18에 사용한 다당 유도체 비드(비가교)의 채우다 남은 부분을 THF에 용해시키고, 실리카겔에 담지하여, IK-22를 조제했다. IK-18과 IK-22의 광학분할능의 평가가 끝난 뒤, 칼럼 안의 충전제를 꺼내고, 그 중량을 측정하여 k1' 과 비교했다. 실리카겔 담지형 충전제의 중량은 열중량분석에 의해 계산했다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
Figure 112007061549196-PCT00008
칼럼 중의 다당 유도체의 양을 비드형 (IK-18)과 실리카겔 담지형 (IK-22)에서 비교하면 약 6배(300/50)의 차이가 있다. 한편, 저장용량(k1')의 차이는 (55.78 /8.19)=6.81배의 차이가 있다. 이 값이 비교적 가까운 값이므로, 비드 내부의 다당 유도체까지 광학분할에 효과를 보이고 있다고 생각된다. 또, 보유 용량과 다당 유도체의 양이 정확하게 비례하는 것은 아니고, 약간 보유 용량 쪽이 크게 되어 있다. 이것은 비드형 충전제에서는, 다당 유도체 1분자가 형성하는 부제 공간이 에난티오 선택적으로 상호작용할 뿐만 아니라, 분자가 복수 모임으로써 형성되는 부제 공간이 광학 분할에 효과를 보이고 있는 것으로 생각된다.
실시예 4
(1) 비특이적으로 일부 수산기를 갖는 셀룰로오스 3,5-디메틸페닐카르바메이트 OD(ran-OH)의 합성
건조시킨 셀룰로오스 1.5g(9.3mmol)에 탈수 N,N-디메틸아세트아미드 22.5ml를 가하고, 질소분위기 하에 90℃에서 12시간 팽윤시킨 후, 실온까지 방치하여 냉각하고, 염화리튬 1.61g을 가하고, 실온에서 28시간 교반하여, 셀룰로오스를 균일하게 용해시켰다. 피리딘 22.5ml와 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 4.50g(30.6mmol)을 가하고 90℃에서 36시간 반응시켰다. 반응 용액을 메탄올에 적하하여 불용물로서 회수하여 셀룰로오스 3,5-디메틸페닐카르바메이트 OD(ran-OH)를 4.17g 얻었다.
(2) OD(ran-OH) 비드의 조제
0.375g의 OD(ran-OH)를 테트라히드로푸란/헵탄올(2/1, v/v) 혼합 용매 45ml에 녹였다. 이것을, 수욕에서 75℃로 가열하고 있는 0.2% 라우릴황산나트륨 수용액 500ml에 디스퍼저로 샤프트 회전수 1100rpm으로 교반하면서 적하했다. 적하 후에도 계면활성제 용액을 75℃로 가열하여 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다. 생성된 비드를 흡인 여과로 회수하고, 메탄올로 세정한 후, 진공 건조했다. 이 조작을 반복하여 OD(ran-OH) 비드를 얻었다. 디스퍼저의 샤프트에는 6날 블레이드형을, 또 용기에는 1리터 비커를 사용했다.
(3) OD(ran-OH) 비드의 디이소시아네이트에 의한 가교
건조시킨 OD(ran-OH) 비드 780mg에 질소분위기 하에서 톨루엔 8ml를 가하고, 85℃에서 10시간 가열하여 비드를 팽윤시킨 후, 4,4'-디페닐메탄디이소시아네이트 55mg(0.22mmol)을 가하고 85℃에서 34시간 반응시켰다. 소량의 비드를 샘플링하여 테트라히드로푸란에 불용인 것을 확인했다. 그 후, 과잉량의 tert-부탄올 10ml를 가하고 5시간 반응시키고, 상청 액체 IR을 측정하여 이소시아네이트의 존재가 없어진 것을 확인했다.
그 다음, 흡인 여과하여 비드를 회수하고, 이소시아네이트와 tert-부탄올로부터 생성된 요소를 제거하기 위하여 흡인하면서 따뜻하게 한 메탄올로 세정했다. 고체 IR에 의해 요소가 존재하지 않는 것을 확인하고, OD(ran-OH) 비드 768mg을 얻었다. 얻어진 비드를 실시예 1의 (4)와 동일한 방법으로 충전한 비드 칼럼을 칼럼 IK-8로 한다.
(4) HPLC에 의한 라세미체의 광학 분할
상기의 조작에서 얻어진 가교 비드 칼럼, 칼럼 IK-8을 사용하여, 실시예 1의 10종의 라세미체 (3-12)의 광학분할을 행했다. 용리액에는 헥산/2-프로판올=90/10을 사용하고, 유속은 0.1ml/분으로 했다. 또한, 이론단수 N은 벤젠의 차트로부터, 칼럼에 보유되지 않는 물질이 그냥 통과하는 시간 t0는 1,3,5-트리-tert-부틸벤젠의 용출시간으로부터 구했다.
칼럼 IK-8의 광학분할능을 평가한 결과를 표 7에 나타낸다. 비교를 위해, 6위치 특이적으로 가교를 행한 IK-11과, 실리카겔 담지형의 OD 코팅 타입의 결과도 나타낸다.
Figure 112007061549196-PCT00009
IK-11과 IK-8에서는 엄밀하게 유도체화의 정도가 동일하지는 않으므로, 단순하게 비교할 수 있는 것이 아니지만, 표 7로부터, 전체적으로 IK-11 쪽이 IK-8보다도 광학분할능이 높고, 6위치에 특이적으로 가교를 행한 쪽이 높은 광학분할이 얻어지는 경향이 있다. 다당 유도체 등의 고분자계의 부제 인식 재료는 규칙적인 고차 구조가 중요한 기능을 한다. 그 때문에, 될 수 있는 한 그 규칙적인 구조를 무너뜨리지 않고 6위치에 특이적으로 가교를 행함으로써, 보다 높은 광학분할능이 얻어진 것으로 생각된다.
실시예 5
(1) 6-위치에 일부 수산기를 갖는 셀룰로오스 3,5-디메틸페닐카르바메이트
OD(6-OH)-50의 합성
건조시킨 셀룰로오스 10.15g(62.7mmol)에 탈수N,N-디메틸아세트아미드 150ml를 가하고, 질소분위기 하에, 85℃에서 22시간 팽윤시킨 후, 실온까지 방치하여 냉각하고, 염화리튬 15.7g을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반하고, 셀룰로오스를 균일하게 용해시켰다. 피리딘 155ml와 트리페닐메틸클로라이드 30.2g(108mmol)을 가하고, 85℃에서 31시간 반응시킨 후, 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 29.6g(201mmol)을 가하고 80℃에서 41시간 더 반응시켰다.
반응 용액을 샘플링하여 적외 흡수 스펙트럼을 측정하고, 용액 중의 미반응된 이소시아네이트의 존재를 확인한 후, 반응 용액을 메탄올에 적하하여 불용물로서 회수하여 셀룰로오스 2,3-비스(3,5-디메틸페닐카르바모일)-6-0-트리틸셀룰로오스를 얻었다.
다음에, 이 유도체를 1% HCl/메탄올 500ml 중에서 42시간 교반하고, 탈보호를 행하고, 6위치를 수산기로 되돌렸다. 원하는 셀룰로오스 2,3-비스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)를 24.4g 얻었다.
다음에, 얻어진 유도체 중, 10.4g(22.8mmol)을 피리딘 70ml에 녹이고, 질소분위기 하에서 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 1.88g(12.7mmol)을 가하고 85℃에서 18시간 반응시켰다. 반응 용액을 메탄올에 적하해서 불용물로서 회수하고 진공 건조를 행하여, 6-위치에 일부 수산기를 갖는 셀룰로오스 3,5-디메틸페닐카르바메이트 9.5g을 얻었다. 그러나, 보호기인 트리틸기를 완전하게 제거할 수 없었으므로, 1% HCl/메탄올 500ml 중에서 52시간 교반하고, 다시 탈보호를 행했다.
메탄올로 세정하고, 진공 건조를 행한 후, NMR에 의한 분석으로부터 글루코오스 환의 6위치의 수산기가 50% 정도 남아있는 것을 알 수 있었다. 이하, 이 유도체를 OD(6-OH)-50이라고 한다.
(2) 공공을 갖는 OD(6-OH)-50 비드의 조제
조금 전의 조제법과는 달리, 비드를 조제할 때에 첨가제를 첨가해서 조제를 했다. 구체적으로, 다당 유도체와 첨가제를 THF-헵탄올 혼합 용매에 녹이고, 조금 전과 동일하게 비드의 조제를 행하고, 얻어진 첨가제 함유 비드를 첨가제만을 용해시키는 용매로 씻어냄으로써 공공을 갖는 비드를 조제했다. 첨가제로서, PNIPAM, PMMA 등의 폴리머를 가함으로써, 공공을 갖는 셀룰로오스 유도체 비드를 제작했다.
25mg의 OD(6-OH)-50과 첨가제인 PNIPAM 3mg을 테트라히드로푸란/헵탄올(2/1, v/v) 혼합 용매 3ml에 녹였다. 이것을 수욕에서 75℃로 가열하고 있는 0.2% 라우릴황산나트륨 수용액 500ml에 디스퍼저로 샤프트 회전수 1100rpm로 교반하면서 적하했다. 적하 후에도 계면활성제 용액을 75℃로 가열하여 테트라히도로푸란을 증류 제거시켰다. 이 조작을 반복하여 OD(6-OH)-50 비드를 얻었다.
생성된 비드를 흡인 여과로 회수한 후, 증류수로 잘 씻음으로써 첨가제만을 씻어내고, 얻어진 비드를 진공 건조했다. 얻어진 비드를 SEM에 의해서 관찰한 바, 비드 표면에 공공이 관찰되었다. 디스퍼저의 샤프트에는 6날 블레이드형을, 또 용기에는 200ml 비커를 사용했다.
(3) 다공질 OD(6-OH)-50 비드의 디이소시아네이트에 의한 가교
건조시킨 OD(6-OH)-50 비드 730mg에 질소분위기 하에서 톨루엔 8ml를 가하고 85℃에서 21시간 가열하여 비드를 팽윤시킨 후, 4,4-디페닐메탄디이소시아네이트 43mg(0.17mmol)을 가하고 85℃에서 24시간 반응시켰다. 소량의 비드를 샘플링하여 테트라히드로푸란에 불용인 것을 확인한 후, 3,5-디메틸페닐이소시아네이트220mg (1.5mmol)을 가하고 24시간 반응시켰다. 과잉량의 tert-부탄올 10ml를 가하고 2시간 반응시키고, 상청 액체 IR을 측정하여 이소시아네이트의 존재가 없어진 것을 확인한 후, 흡인 여과하여 비드를 회수하고, 이소시아네이트와 tert-부탄올로부터 생성된 요소를 제거하기 위하여 흡인하면서 따뜻하게 한 메탄올로 세정했다.
고체 IR에 의해 요소가 존재하지 않는 것을 확인한 후에, OD(6-OH)-50 비드 720mg을 얻었다. 얻어진 비드를 3-1-4와 동일한 방법으로 충전한 비드 칼럼을 칼럼 IK-4(도 1)로 한다.
(4) HPLC에 의한 라세미체의 광학분할
상기의 조작으로 얻어진 가교 비드 칼럼, 칼럼 IK-4를 사용하여, 실시예 1의 10종의 라세미체 (3-12)의 광학분할을 행했다. 용리액으로는 헥산/2-프로판올 = 90/10 유속은 0.1ml/분으로 했다. 또한, 이론단수 N은 벤젠의 차트로부터, 칼럼에 보유되지 않는 물질이 그냥 통과하는 시간 t0는 1,3,5-트리-tert-부틸벤젠의 용출시간으로부터 구했다.
칼럼 IK-4(도 1)의 광학분할능을 평가한 결과를 표 8에 나타낸다. 비교를 위해, 공공을 갖고 있지 않은 칼럼 IK-2(도 1)의 결과와, 실리카겔 담지형의 OD 코팅 타입의 결과도 나타낸다.
Figure 112007061549196-PCT00010
칼럼 중의 광학분할에 관여할 수 있는 다당 유도체의 비율을 늘리기 위해서, 표면적이 큰 다공질 셀룰로오스 유도체 비드의 조제를 시험해 본 것인데, 실시예 3의 실험에서, 다당 유도체 비드형 충전제에서는 비드 표면뿐만 아니라, 비드 내부의 다당 유도체도 유효하게 광학분할에 효과를 보이고 있는 것을 알 수 있고, 보다 분취능력을 높이기 위해서 표면적을 크게 해도 변하지 않는다는 것을 뒤에 알았다.
실시예 6
(1) 6-위치에 트리틸기를 갖는 셀룰로오스 3,5-디메틸페닐카르바메이트
OD(6-Tr)의 합성
건조시킨 셀룰로오스 1.0g(6.2mmol)에 탈수 N,N-디메틸아세트아미드 15ml를 가하고 질소분위기 하에 80℃에서 4시간 팽윤시킨 뒤 실온으로 내리고, LiCl 0.95g을 가하고, 실온에서 1시간 교반했지만, 셀룰로오스가 완전하게는 용해되지 않아, 균일하게 되지는 않았다.
거기에, 피리딘 15ml와 트리페닐메틸클로라이드 2.15g(7.71mmol)을 가하고, 85℃에서 60시간 반응시켰지만 반응 용액은 균일하지 않았다. 그래서, 한번 회수하고, 다시 트리틸화를 행하기 위해서, 반응 용액을 메탄올 중에 적하하고 불용부로서 회수한 후, 진공 건조를 행했다. 얻어진 유도체 1.80g에, 탈수 N,N-디메틸아세트아미드 15ml를 가하고, 질소분위기 하에, 80℃에서 5시간 팽윤시킨 뒤, 실온으로 내리고, LiCl 1.49g을 가하고, 실온에서 1시간 교반하여, 셀룰로오스 유도체를 균일하게 용해시켰다. 거기에, 피리딘 15ml와 트리페닐메틸클로라이드 0.70g(2.50 mmol)을 가하고, 80℃에서 20시간 반응시켰다.
거기에, 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 2.33g(15.9mmol)을 가하고 80℃에서 24시간 반응시켰다. 반응 용액을 샘플링하여 적외 흡수 스펙트럼을 측정하고, 용액 중의 미반응된 이소시아네이트의 존재를 확인한 후, 반응 용액을 메탄올에 적하해서 불용물로서 회수하고, 셀룰로오스 2,3-비스(3,5-디메틸페닐카르바모일)-6-0-트리틸 셀룰로오스 OD(6-Tr)-040618 3.47g을 얻었다.
(2) OD(6-Tr) 비드의 조제
우선, 0.25g의 OD(6-Tr)-040618을 테트라히드로푸란/헵탄올(2/1, v/v) 혼합용매 15ml에 녹였다. 이것을, 수욕에서 75℃로 가열하고 있는 0.2% 라우릴황산나트륨 수용액 500ml에 디스퍼저로 샤프트 회전수 1100rpm으로 교반하면서 적하했다. 적하 후에도 계면활성제 용액을 75℃로 가열하여 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다. 생성된 비드를 흡인 여과로 회수하고, 메탄올로 세정했다.
세정 후, 진공 건조를 행하고, 20㎛ 필터로 분별함으로써 입경 3∼10㎛ 정도의 OD(6-Tr)-040618 비드 0.14g을 얻었다. 이때, 비드의 수율은 약 55%였다. 이 조작을 8회 반복했다. 디스퍼저의 샤프트에는 6날 블레이드형을, 또 용기에는 1리터 비커를 사용했다. 얻어진 비드에 대해서 SEM에 의한 관찰을 행했다.
(3) OD(6-OH) 비드의 조제
상기의 (2)에서 조제한 OD(6-Tr)-040618 비드 1.09g을 2% HCl/메탄올 100ml 중에, 실온에서 36시간 교반하여 탈보호를 행하고 6위치를 수산기로 되돌렸다. 메탄올로 세정 후, 진공 건조를 행하고, 원하는 OD(6-OH) 비드 0.81g을 얻었다. NMR과 원소 분석의 결과로부터 6위치에 도입한 트리틸기의 99% 이상이 벗어나 있는 것이 확인되었다.
(4) OD(6-OH) 비드의 디이소시아네이트에 의한 가교
건조시킨 실시예 6의 (3)에서 조제한 OD(6-OH) 비드 526mg에 질소분위기 하에서 톨루엔 6ml를 가하고, 85℃에서 15시간 가열하여 비드를 팽윤시킨 후, 4,4-디페닐메탄디이소시아네이트 37mg(0.15mmol)을 가하고 85℃에서 37시간 반응시켰다. 소량의 비드를 샘플링하여 테트라히드로푸란에 불용인 것을 확인한 후, 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 550mg(3.7mmol)을 가하고 42시간 반응시켰다. 과잉량의 tert-부탄올 10ml를 가하여 4시간 반응시키고, 상청 액체 IR을 측정하여 이소시아네이트의 존재가 없어진 것을 확인한 후, 흡인 여과를 하여 비드를 회수하고, 이소시아네이트와 tert-부탄올로부터 생성된 요소를 제거하기 위하여 흡인하면서 따뜻하게 한 메탄올로 세정했다.
고체 IR에 의해 요소가 존재하지 않는 것을 확인하고, OD(6-OH) 비드 530mg을 얻었다. 얻어진 비드를 실시예 1의 (4)와 동일한 방법으로 충전한 비드 칼럼을 칼럼 IK-5-2(도 1)로 한다.
(5) HPLC에 의한 라세미체의 광학분할
상기의 조작으로 얻어진 가교 비드 칼럼, 칼럼 IK-5-2를 사용하여, 실시예 1의 10종의 라세미체 (3-12)의 광학분할을 행했다. 용리액에는 헥산/2-프로판올 = 90/10, 유속은 0.1ml/분으로 했다. 또한, 이론단수 N은 벤젠의 차트로부터, 칼럼에 보유되지 않는 물질이 그냥 통과하는 시간 t0는 1,3,5-트리-tert-부틸벤젠의 용출시간으로부터 구했다.
비드를 조제한 후, 보호기인 6위치의 트리틸기를 떼어내도 BET에 의해 구한 표면적에 거의 변화는 보이지 않았다. 그 때문에, 이 방법에서는 다공질 다당 유도체 비드를 조제하는 것이 가능하지 않은 것을 알 수 있었다(탈보호 전의 비드의 표면적: 2.8m2/g → 탈보호 후의 비드의 표면적: 3.0m2/g).
칼럼 IK-5-2의 광학분할능을 평가한 결과를 표 9에 나타낸다. 비교를 위해, 실리카겔 담지형의 OD 코팅 타입의 결과도 나타낸다.
Figure 112007061549196-PCT00011
실시예 5와 마찬가지로, 칼럼 중의 광학분할에 관여할 수 있는 다당 유도체의 비율을 늘리기 위해서, 표면적이 큰 다공질 셀룰로오스 유도체 비드의 조제를 시험해 본 것인데, 실시예 3의 실험에서, 다당 유도체 비드형 충전제에서는 비드 표면뿐만 아니라, 비드 내부의 다당 유도체도 유효하게 광학분할에 효과를 보이는 것을 알 수 있었고, 표면적을 크게 해도 분취 능력에 큰 개선은 기대할 수 없는 것을 뒤에 알 수 있었다.
실시예 7
2,2,2- 트리플루오로 -1-(9- 안트릴 )에탄올의 대량 분할
비드를 충전한 칼럼에는 종래의 실리카겔 담지형의 동 크기의 칼럼과 비교하여, 보다 많은 다당 유도체가 존재한다. 이 때문에, 비드를 충전한 칼럼은 종래의 실리카겔 담지형 칼럼보다도 한번에 분할가능한 라세미체의 양이 많을 것이 기대된다. 그래서, 실시예 2에서 제작한 칼럼 IK-11과, 실리카겔 담지형 칼럼을 사용하여 한번에 분할가능한 양을 라세미체 2,2,2-트리플루오로-1-(9-안트릴)에탄올에 대해 조사했다(도 3).
이때, 이 라세미체를 용리액과 동일한 조성의 용매에 녹여서 조제한 57mg의 용액을 사용하여 광학분할을 행하고, 얻어진 차트에서 2개의 에난티오머의 피크가 중첩되었을 때의 라세미체의 양을 그 칼럼을 분할할 수 있는 최대값으로 했다. 실리카겔 담지형 칼럼으로서, 다음 3종을 사용했다.
20wt%(TG 결과) 실리카겔 담지형(직경 7㎛ - 포어 사이즈 100nm)
33wt%(TG 결과) 실리카겔 담지형(직경 5㎛ - 포어 사이즈 200mm)
33wt%(TG 결과) 실리카겔 담지형(직경 7㎛ - 포어 사이즈 100nm)
실리카겔 담지형 칼럼 중에서 보면, 담지량이 가장 적은 20wt% 담지 칼럼이 20mg의 라세미체를 분할할 수 없어, 분취에는 가장 적합하지 않았다. 또, 실리카겔의 사이즈와 포어 사이즈가 상이한 2종류의 33wt% 담지 칼럼에서 분취 능력이 상이한 것은 칼럼 중의 충전제의 양이 다르기 때문이라고 생각된다. 여기에서, 실리카겔의 사이즈가 작고, 포어 사이즈가 큰 쪽이 다당 유도체를 잘 담지할 수 있어, 담지량이 상승하는 것이 아닌지 기대했지만, 실리카겔 사이즈와 포어 사이즈를 바꾸어도 담지량의 증가는 보이지 않았다.
다음에, 동일한 크기의 실리카겔 담지형 칼럼과, 비드형 칼럼으로 분취 능력을 비교한다. 실리카겔 담지형 중에서 가장 잘 분할할 수 있는 33wt%(TG 결과) 실리카겔 담지형 칼럼(직경 7㎛ - 포어 사이즈 100nm)에서는, 28mg의 라세미체를 한번에 넣으면 2개의 피크는 거의 중첩되지만, 비드형 칼럼에서는 28mg의 라세미체를 한번에 인젝션해도 확실하게 2개의 피크로 나뉘고, 또한 40mg의 라세미체를 한번에 넣었을 때에도 2개의 피크로 나뉘었다.
이와 같이, 가능한 한 담지량이 올라가도록 하여 조제한 실리카겔 담지형 칼럼(33wt%)보다도 비드형 칼럼쪽이 분취 능력이 높은 것을 알 수 있다.
실시예 8
(1) 6-위치에 일부 수산기를 갖는 아밀로오스 3,5-디메틸페닐카르바메이트
AD(6-OH)-20의 합성
건조시킨 아밀로오스 1.5g(9.3mmol)에 탈수 N,N-디메틸아세트아미드 22.5ml를 가하고, 질소분위기 하에, 85℃에서 5시간 팽윤시킨 후, 실온까지 방치하여 냉각하고, 염화리튬 1.55g을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반하고, 아밀로오스를 균일하게 용해시켰다. 피리딘 22.5ml와 트리페닐메틸클로라이드 3.35g(12.0mmol)을 가하고 85℃에서 43시간 반응시킨 후 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 3.35g(22.8mmol)을 가하고 85℃에서 27시간 더 반응시켰다.
반응 용액을 샘플링하여 적외 흡수 스펙트럼을 측정하고, 용액 중의 미반응된 이소시아네이트의 존재를 확인한 후, 반응 용액을 메탄올에 적하하여 불용물로서 회수하고, 아밀로오스 2,3-비스(3,5-디메틸페닐카르바모일)-6-0-트리틸셀룰로오스를 얻었다.
다음에, 이 유도체를 1% HCl/메탄올 300ml 중에 실온에서 38시간 교반하고, 탈보호를 행하여 6위치를 수산기로 되돌렸다. 메탄올로 세정한 후에, 진공 건조를 행하여 원하는 아밀로오스 2,3-비스(3,5-디메틸페닐카르바메이트)를 3.98g 얻었다.
다음에, 얻어진 유도체 중, 3.9g을 피리딘 20ml에 녹이고, 질소분위기 하에서 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 0.59g(4.0mmol)을 가하고 85℃에서 20시간 반응시켰다. 반응 용액을 메탄올에 적하해서 불용물로서 회수하고 진공 건조를 행하여 6-위치에 일부 수산기를 갖는 아밀로오스 3,5-디메틸페닐카르바메이트 2.5g을 얻었다. NMR에 의한 분석으로부터 글루코오스 환의 6위치의 수산기가 50% 정도 남아있는 것을 알 수 있었다. 이하, 이 유도체를 AD(6-OH)-50으로 한다.
(2) 아밀로오스 유도체 비드(AD(6-OH)-50 비드)의 조제
0.25g의 AD(6-OH)-50을 테트라히드로푸란/헵탄올(2/1, v/v) 혼합 용매 15ml에 녹였다. 이것을 수욕에서 75℃로 가열하고 있는 0.2% 라우릴황산나트륨 수용액 500ml에 디스퍼저로 샤프트 회전수 1100rpm으로 교반하면서 적하했다. 적하 후에도 계면활성제 용액을 75℃로 가열하여 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다.
생성된 비드를 흡인 여과로 회수하고, 메탄올로 세정했다. 세정 후에, 20㎛ 필터로 분별한 것을 진공 건조하고, 입경 3∼10㎛ 정도의 AD(6-OH)-50 비드 0.18g을 얻었다. 이때, 비드의 수율은 약 72%였다. 이 조작을 반복하여 0.71g의 AD(6-OH)-50 비드를 얻었다. 디스퍼저의 샤프트에는 6날 블레이드형을, 또 용기에는 1리터 비커를 사용했다.
(3) 아밀로오스 유도체 비드의 디이소시아네이트에 의한 가교
건조시킨 AD(6-OH)-50 비드 0.71g에 질소분위기 하에서 톨루엔 8ml를 가하고 85℃에서 10시간 가열하여 비드를 팽윤시킨 후, 4,4'-디페닐메탄디이소시아네이트 42mg(0.17mmol)을 가하고 85℃에서 27시간 반응시켰다. 그 후에, 3,5-디메틸페닐이소시아네이트를 290mg(2.0mmol)을 가하고 85℃에서 22시간 반응시키고, 상청 액체 IR을 측정하여 미반응된 이소시아네이트의 존재를 확인하고, 또 소량의 비드를 샘플링하여 테트라히드로푸란에 불용인 것을 확인했다.
그 후에, 과잉량의 tert-부탄올 10ml를 가하여 1시간 반응시키고, 상청 액체 IR을 측정하여 이소시아네이트의 존재가 없어진 것을 확인한 후, 흡인 여과하여 비드를 회수하고, 이소시아네이트와 tert-부탄올로부터 생성한 요소를 제거하기 위해서, 흡인하면서 따뜻하게 한 메탄올로 세정했다.
고체 IR에 의해 요소가 존재하지 않는 것을 확인하고, 아밀로오스 유도체 가교 비드 0.74g을 얻었다. 얻어진 비드를 실시예 1의 (4)와 동일한 방법으로 충전한 비드 칼럼을 칼럼 IK-6(도 1)으로 한다.
(4) HPLC에 의한 라세미체의 광학분할
상기의 조작에서 얻어진 가교 비드 칼럼, 칼럼 IK-6을 사용하여, 실시예 1의 10종의 라세미체 (3-12)의 광학분할을 행했다. 용리액에는 헥산/2-프로판올=90/ 10, 유속은 0.1ml/분으로 했다. 또, 이론단수 N은 벤젠의 차트로부터, 칼럼에 보유되지 않은 물질이 그냥 통과하는 시간 t0는 1,3,5-트리-tert-부틸벤젠의 용출시간으로부터 구했다.
칼럼 IK-6의 광학분할능을 평가한 결과를 표 10에 나타낸다. 비교를 위해, 실리카겔 담지형의 AD 코팅 타입의 결과도 나타낸다.
Figure 112007061549196-PCT00012
종래의 실리카겔 담지형 칼럼과 비교하면, 칼럼 IK-6에서는 담체를 사용하고 있지 않기 때문에, 칼럼 중의 라세미체와 상호작용하는 다당 유도체의 비율이 증가하여 k1'의 값이 현저하게 커졌다. 그러나, 담지형과 비교하여 전체적으로 α의 값의 저하가 보였다. 이 원인은 가교를 행함으로써, 광학분할에서 중요한 역할을 수행하는 다당의 규칙적인 고차 구조가 일부 무너졌기 때문으로 생각된다. 이 결과는 비드형 칼럼과 담지형 칼럼에서 α의 값이 거의 바뀌지 않은 셀룰로오스 유도체 비드의 결과와 상이하다. 이 때문에, 아밀로오스 유도체에서는 완전하게 유도체화를 행하지 않은 것이나, 가교를 행하는 것이 원래의 규칙적인 구조에 민감하게 변화를 주어, 셀룰로오스 유도체보다도 다당의 규칙적인 고차 구조가 무너지기 쉽기 때문일 것으로 생각된다.
실시예 9
건조시킨 셀룰로오스 1.5g(9.3mmol)에 탈수 N,N-디메틸아세트아미드 22.5ml를 가하고, 질소분위기 하에, 90℃에서 12시간 팽윤시켰다. 그 후에, 실온까지 방치하여 냉각하고, 염화리튬 1.61g을 가하고 실온에서 28시간 교반하여, 셀룰로오스를 균일하게 용해시켰다. 피리딘 22.5ml와 3,5-디메틸페닐이소시아네이트 4.50g (30.6 mmol)을 가하고, 90℃에서 36시간 반응시켰다. 반응 용액을 메탄올에 적하해서 불용물로서 회수하여, 셀룰로오스 3,5-디메틸페닐카르바메이트 OD(ran-OH)를 4.17g 얻었다. 그 결과, 글루코오스 환의 2,3,6위치의 수산기의 거의 70-80%가 랜덤하게 페닐카르바메이트로 치환된 유도체가 얻어졌다.

Claims (7)

  1. 다당 유도체를 포함하는 광학 이성체 분할용 비드로서, 상기 다당 유도체가, 다당의 구성 단위의 6위치의 수산기에서 가교제에 의해 가교된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 광학 이성체 분할용 비드.
  2. 다당 유도체를 포함하는 광학 이성체 분할용 비드로서, 상기 다당 유도체가 다당의 구성 단위의 2위치, 3위치 및 6위치 중 어느 하나에 랜덤하게 잔존해 있는 수산기에서 가교제에 의해 가교된 구조를 갖는 것이며, 상기 다당 유도체의 전체 구성 단위에서의 수산기의 평균 잔존수가 1이하인 것을 특징으로 하는 광학 이성체 분할용 비드.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 다당 유도체가 셀룰로오스 유도체 또는 아밀로오스 유도체인 것을 특징으로 하는 광학 이성체 분할용 비드.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 입경이 1∼30㎛의 범위 내의 것인 것을 특징으로 하는 광학 이성체 분할용 비드.
  5. 제 1 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 광학 이성체 분할용 비드의 제조방법으로서,
    상기 다당 유도체의 유기용매 용액을, 교반하고 있는 응고욕 중에 적하하여 비드를 생성시키는 공정,
    상기 비드를 분취한 후, 필요에 따라서 세정하고, 건조하는 공정,
    상기 비드와 가교제를 유기용매 중에서 반응시킴으로써, 상기 다당의 구성 단위 중, 6위치의 수산기의 적어도 일부와 가교제를 반응시켜, 가교 구조를 갖는 비드를 포함하는 반응액을 얻는 공정
    을 구비하는 것을 특징으로 하는 광학 이성체 분할용 비드의 제조방법.
  6. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 광학 이성체 분할용 비드의 제조방법으로서,
    상기 다당의 전체 수산기의 66∼95%의 수산기가 카르바메이트기로 변환되기 위해서 필요한 양의 유도체 형성용 화합물을 반응시켜 다당 유도체를 얻는 공정,
    상기 다당 유도체의 유기용매 용액을, 교반하고 있는 응고욕 중에 적하하여 비드를 생성시키는 공정,
    상기 비드를 분취한 후, 필요에 따라서 세정하고, 건조하는 공정,
    상기 비드와 가교제를 유기용매 중에서 반응시킴으로써, 다당의 구성 단위의 2위치, 3위치 및 6위치 중 어느 하나에 랜덤하게 잔존해 있는 수산기에 가교제를 반응시켜, 가교 구조를 갖는 비드를 포함하는 반응액을 얻는 공정
    을 구비하는 것을 특징으로 하는 광학 이성체 분할용 비드의 제조방법.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 다당 유도체의 유기용매 용액이, 다당 유도체를 용해할 수 있는 유기용매(단, 알코올을 제외함)와 탄소수 1∼22의 알코올의 혼합 용매이며, 상기 혼합 용매 중의 탄소수 1∼22의 알코올의 함유량이 5용량% 이상인 것을 특징으로 하는 광학 이성체 분할용 비드의 제조방법.
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