JP2018030965A - アミロース誘導体及びそれを含有する光学異性体用分離剤 - Google Patents

Abstract

【課題】光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な新規なアミロース誘導体、及びそれを含む光学異性体用分離剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される構成単位を有するアミロース誘導体を含む光学異性体用分離剤。（式中、Ｒ１は置換、非置換のフェニル基を表す）【選択図】なし

Description

本発明は光学異性体の分離に有用なアミロース誘導体及びそれを含有する光学異性体用分離剤に関する。

セルロースやアミロース等の多糖が有する水酸基を種々の置換基で修飾してなる多糖誘導体は、クロマトグラフィーのキラル固定相として高い光学分割能を有することが知られており、これまでに多くの種類の多糖誘導体が合成されている。

このような光学異性体用分離剤に有用な多糖誘導体の合成例としては、例えば、トリチルクロライドなどによる多糖の６位の水酸基の保護、脱保護の過程を経ることで、２位、３位、６位を区別して置換基を導入する合成例が存在する（非特許文献１）。
しかし、多糖の水酸基の置換において、反応性の似た２位と３位を区別して置換させることは難しかった。これについて、最近では２位と３位に異なる置換基を導入したセルロース誘導体（３−アリルセルロース、３−メチルセルロース、３−メチル−２，６−アセチルセルロース）を合成した例が報告されている（非特許文献２）。

しかしながら、多糖としてアミロースを用い、その２位と６位に同じ種類の置換基を導入する一方で、アミロースの３位にはそれらと異なる置換基を導入した誘導体については知られていない。

Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６６， ２２２５−２２３２，１９９３ Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｂｉｏｓｃｉ １， ４９−５４， ２００１ Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ ３６３， １７３−１８６， １９８６ Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ９， ６３−６８，１９９７ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ． ９， １８５７−１８６０，１９８７

本発明は、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適な新規なアミロース誘導体、及びそれを含む光学異性体用分離剤を提供する。

本発明は、以下の式（Ｉ）で表される構成単位を有するアミロース誘導体を提供する。
以下の式（Ｉ）で表される構成単位を有するアミロース誘導体は、アミロースの２位及び６位の水酸基が同一の置換基で置き換えられ、アミロースの３位の水酸基が２位及び６位の置換基とは異なる置換基で置き換えられている。

（式（Ｉ）中、Ｒ^１は以下の構造式１〜３のいずれかで表される置換基であり、Ｒ^２は以下の構造式ａ〜ｇのいずれかで表される置換基であり、２つのＲ^２は同一の置換基である。ただし、Ｒ^１とＲ^２は異なる置換基であり、Ｒ^１が構造式３で表される置換基のとき、Ｒ^２が構造式ｃで表される置換基の組合せを除く。）

また、本発明は式（Ｉ）で表されるアミロース誘導体を製造するための方法として、アミロースの構成単位が有する２位及び６位の水酸基を保護基で保護する２位及び６位の保護工程と、２位及び６位が保護された前記構成単位が有する３位の水酸基を下記式（ＩＩ−１）で表される第二の置換基で修飾する３位修飾工程と、３位が修飾された前記構成単位における２位及び６位の保護基を外す２位及び６位の脱保護工程と、保護基が外された２位及び６位の水酸基又はアミノ基を、下記式（ＩＩ−２）で表される第一の置換基（ただし、式ＩＩ−１のＲ^３と式ＩＩ−２のＲ^４は異なる置換基である）で修飾する２位及び６位の修飾工程とを含むアミロース誘導体の製造方法を提供する。

また本発明は、前記多糖誘導体を含有する光学異性体用分離剤を提供する。

また本発明は、前記式（Ｉ）で表される構成単位において、Ｒ^１が前記構造式１で表される置換基であるとき、Ｒ^２が構造式ａ、ｂ、ｅ、ｆのいずれかで表される置換基であるか、前記式（Ｉ）で表される構成単位において、Ｒ^１が前記構造式２で表される置換基であるとき、Ｒ^２が構造式ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇのいずれかで表される置換基であるか、前記式（Ｉ）で表される構成単位において、Ｒ^１が前記構造式３で表される置換基であるとき、Ｒ^２が構造式ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆのいずれかで表される置換基である場合、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適なアミロース誘導体を提供する観点からより一層効果的である。

また本発明は、前記アミロース誘導体を含有する光学異性体用分離剤を提供することから、光学異性体の分離能に優れる、光学異性体用分離剤に好適なアミロース誘導体を含む光学異性体用分離剤を提供することができる。

アミロース誘導体１ｆの８０℃のピリジン−ｄ５^１における^１Ｈ ＮＭＲによるスペクトルを示す図である。 アミロース誘導体１ｆを用いてラセミ体５を分離して得たクロマトグラムを示す図である。 アミロース３−（４−クロロフェニルカルバメート）誘導体（２ａ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｇ）を用いてラセミ体５を分離して得たクロマトグラムを示す図である。

本発明のアミロース誘導体は、式（Ｉ）で表されるように、アミロースの２位及び６位と、アミロースの３位の水酸基の水原子が互いに異なる置換基で置換されている構成単位を有する。

（式（Ｉ）中、Ｒ^１は以下の構造式１〜３のいずれかで表される置換基であり、Ｒ^２は以下の構造式ａ〜ｇのいずれかで表される置換基であり、２つのＲ^２は同一の置換基である。ただし、Ｒ^１とＲ^２は異なる置換基であり、Ｒ^１が構造式３で表される置換基のとき、Ｒ^２が構造式ｃで表される置換基の組合せを除く。）

本発明において、構造式１〜３と、構造式ａ〜ｇに記載されているアスタリスク（＊）は、アミロースの水酸基の水素と置換する位置を示すものである。

アミロースの数平均重合度（１分子中に含まれるピラノース又はフラノース環の平均数
）は、好ましくは５以上、より好ましくは１０以上であり、特に上限はないが、１０００以下であることが取り扱いの容易さの点で好ましく、より好ましくは５〜１０００、更に好ましくは１０〜１０００、特に好ましくは１０〜５００である。

本発明のアミロース誘導体は、前記式（Ｉ）で表される構成単位の水酸基が−ＣＯ−ＮＨ−Ｒで置換されている。
アミロースの３位では、ＲはＲ^１で表され、アミロースの２位及び６位では、ＲはＲ^２で表される。
Ｒ^１とＲ^２は異なる置換基であり、二つのＲ^２は同一の置換基であり、本発明では、Ｒ^１が構造式３で表される置換基のとき、Ｒ^２が構造式ｃで表される置換基の組合せを除く。

前記式（Ｉ）で表される構成単位において、Ｒ^１及びＲ^２で表される置換基による光学分割能の効果が得られる範囲であれば、前記構成単位において該当する位置の水酸基の全てにおいて置き換えられていなくてもよい。前記式（Ｉ）で表される構成単位において、Ｒ^１及びＲ^２で表される置換基の、本発明のアミロース誘導体への導入率は、７０〜１００％が好ましく、８０〜１００％がより好ましく、１００％が特に好ましい。

なお、前記導入率（％）は以下のように定義される。すなわち、本発明のアミロース誘導体において、前記式で表される置換基を前記構成単位における水酸基に置き換えたものとしたときの前記構成単位の水酸基の総数に対する、本発明のアミロース誘導体における前記式で表される置換基の総数の割合である。導入率は、置換基の種類及び結合位置の一方又は両方を識別できるＮＭＲや元素分析等の公知の分析方法を利用して求めることができ、また置換基の種類又は置換基の結合位置に応じて求めることができる。

前記導入率は、例えば、本発明のアミロース誘導体において、前記式で表される置換基を水酸基のみに置き換えた場合には、置換後のアミロースの総水酸基数に対する前記Ｒ^１及びＲ^２で表される置換基で表される置換基の数の比率に１００を乗じた数値である。

式（Ｉ）で表される構成単位において、Ｒ^１が構造式１で表される置換基のとき、Ｒ^２は構造式ａ、ｂ、ｅ、ｆのいずれかで表される置換基であることが好ましく、構造式ａ、ｅ、ｆのいずれかで表される置換基がより好ましく、構造式ａで表される置換基が特に好ましい。
式（Ｉ）で表される構成単位において、Ｒ^１が構造式２で表される置換基のとき、Ｒ^２は構造式ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇのいずれかで表される置換基であることが好ましく、構造式ｃ、ｅのいずれかで表される置換基であることがより好ましく、構造式ｃで表される置換基であることが特に好ましい。
式（Ｉ）で表される構成単位において、Ｒ^１が構造式３で表される置換基のとき、Ｒ^２は構造式ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆのいずれかで表される置換基であることが好ましく、構造式ａ、ｄのいずれかで表される置換基であることがより好ましく、構造式ａで表される置換基であることが特に好ましい。
なお、分離すべきラセミ体の種類と、アミロース誘導体のＲ^１とＲ^２の置換基の種類に応じて、各ラセミ体の分離挙動は異なるので、分離対象とするラセミ体の種類に応じてＲ^１とＲ^２の置換基の種類を選択することができる。

式（Ｉ）で表される構成単位において、Ｒ^１とＲ^２は異なる置換基で置換されている。
したがって、Ｒ^１が構造式１で表される置換基であるとき、Ｒ^２が構造式ｄで表される置換基である組合せ、Ｒ^１が構造式２で表される置換基であるとき、Ｒ^２が構造式ｆで表される置換基である組合せ、Ｒ^１が構造式３で表される置換基であるとき、Ｒ^２が構造式ｇで表される置換基である組合せは本発明からは除かれる。

本発明のアミロース誘導体は、以下の方法で製造することができる。
すなわち、アミロースの構成単位が有する２位及び６位の水酸基を保護基で保護する２位及び６位の保護工程と、２位及び６位が保護された前記構成単位が有する３位の水酸基を下記式（ＩＩ−１）で表される第一の置換基で修飾する３位修飾工程と、３位が修飾された前記構成単位における２位及び６位の保護基を外す２位及び６位の脱保護工程と、保護基が外された２位及び６位の水酸基を、下記式（ＩＩ−２）で表される第二の置換基で修飾する２位及び６位の修飾工程とを含む方法によって本発明のアミロース誘導体を製造することができる。

上記式（ＩＩ−１）と（ＩＩ−２）において、Ｒ^３が構造式１で表される置換基であるとき、Ｒ^４が構造式ｄで表される置換基である組合せ、Ｒ^３が構造式２で表される置換基であるとき、Ｒ^４が構造式ｆで表される置換基である組合せ、Ｒ^３が構造式３で表される置換基であるとき、Ｒ^４が構造式ｇで表される置換基である組合せを除く。

前記２位及び６位の保護工程は、例えば非特許文献２に記載の方法を用いて行うことができる。具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）とＬｉＣｌ塩化リチウムの混合物（１００℃程度）に溶解させ、イミダゾール（２位及び６位の水酸基の２．４当量程度）とＴＭＤＳ−Ｃｌ（テキシルジメチルシリルクロリド：２位及び６位の水酸基の２当量程度）をその溶液（１００℃程度）に段階的に滴下させ、２４時間程度反応を行
わせる方法を挙げることができる。
これにより、アミロースの２位及び６位の水酸基が、テキシルジメチルシリル基で置換される。

２位及び６位の保護工程の後に、２位及び６位が保護された前記構成単位が有する３位の水酸基を、前記式（ＩＩ−１）で表される第一の置換基で修飾する３位修飾工程を含む。
前記第一の置換基による３位の水酸基の修飾は、前記式（ＩＩ−１）で表される置換基による修飾を行わせるために、適当な溶剤等を用いて前記式（ＩＩ−１）で表される構造を有するイソシアネートとアミロースの３位の水酸基とを適当な条件（例えば、８０℃程度のピリジン中）で反応させることによって行うことができる。
これにより、アミロースの３位の水酸基を前記式（ＩＩ−１）で表される第一の置換基で置換することができる。

３位が修飾された前記構成単位における２位及び６位の保護基を外す２位及び６位の脱保護工程としては、２位及び６位が保護基で修飾され、３位が前記式（ＩＩ−１）で表される置換基で修飾されているアミロースを、適当な溶媒（例えばＴＨＦ）に分散させ、その溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ：５０℃程度）を加えて２４時間程度反応させる工程を挙げることができる。

次に、保護基が外された２位及び６位の水酸基を、前記式（ＩＩ−２）で表される第二の置換基で修飾する２位及び６位の修飾工程としては、３位修飾工程と同様に、前記式（ＩＩ−２）で表される置換基による修飾を２位及び６位に対して行わせるために、適当な溶剤等を用いて、前記式（ＩＩ−２）で表される構造を有するイソシアネートとアミロースの２位及び６位の水酸基とを適当な条件（例えば、８０℃程度のピリジン中、１４時間程度）で反応させることによって行うことができる。
これにより、アミロースの３位の水酸基を前記式（ＩＩ−２）で表される第二の置換基で置換することができる。

前記式（ＩＩ−１）で表される第一の置換基において、Ｒ^３が構造式１で表される置換基である場合、前記式（ＩＩ−２）で表される第二の置換基において、Ｒ^４が構造式ａ、ｂ、ｅ、ｆのいずれかで表される置換基であることが好ましく、構造式ａ、ｅ、ｆのいずれかで表される置換基がより好ましく、構造式ａで表される置換基が特に好ましい。
前記式（ＩＩ−１）で表される第一の置換基において、Ｒ^３が構造式２で表される置換基である場合、前記式（ＩＩ−２）で表される第二の置換基において、Ｒ^４が構造式ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇのいずれかで表される置換基であることが好ましく、構造式ｃ、ｅのいずれかで表される置換基であることがより好ましく、構造式ｃで表される置換基であることが特に好ましい。
前記式（ＩＩ−１）で表される第一の置換基において、Ｒ^３が構造式３で表される置換基である場合、前記式（ＩＩ−２）で表される第二の置換基において、Ｒ^４は構造式ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆのいずれかで表される置換基であることが好ましく、構造式ａ、ｄのいずれかで表される置換基であることがより好ましく、構造式ａで表される置換基であることが特に好ましい。

本発明の光学異性体用分離剤は、前述した本発明のアミロース誘導体を含有する。本発明の光学異性体用分離剤は、本発明のアミロース誘導体のみから構成されていてもよいし、シリカゲル等の担体と、この担体に担持される本発明のアミロース誘導体とから構成されていてもよいし、またカラム管に一体的に収容される一体型の形態であってもよいし、カラム管に充填される粒子の形態であってもよい。本発明の光学異性体用分離剤は、本発明のアミロース誘導体を用いる以外は、アミロース誘導体を含有する公知の光学異性体用
分離剤と同様に作製され得る。

より具体的には、本発明のアミロース誘導体を担体に担持させるか、又は前記アミロース誘導体自体を破砕、又は公知の方法により球状粒子化（例えば、特開平７−２８５８８９号公報）することにより光学異性体用分離剤を作製することができる。なお、ここでいう担持とは、担体上に前記アミロース誘導体が固定化されていることである。担持する方法には公知の担持方法を適用することができ、前記アミロース誘導体と担体との間の物理的な吸着、前記アミロース誘導体と担体との間の化学結合、前記アミロース誘導体同士の化学結合、前記アミロース誘導体及び担体の一方又は両方と第三成分との化学結合、前記アミロース誘導体への光照射、ラジカル反応等の方法を適用することができる（例えば、特開平６−９３００２号公報参照）。

担体としては、多孔質有機担体及び多孔質無機担体が挙げられ、多孔質無機担体を用いることが好ましい。多孔質担体の平均孔径は１ｎｍ〜１００μｍが好ましく、５ｎｍ〜５μｍがより好ましい。多孔質有機担体として適当なものは、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート等からなる高分子物質であり、多孔質無機担体として適当なものは、シリカゲル、アルミナ、ジルコニア、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、ヒドロキシアパタイトなどである。また、上記多孔質無機担体の形態としては、粒子状の担体だけでなく、有機無機複合体のように網目状になった無機系担体や、特開２００５−１７２６８号公報又は特開２００６−１５０２１４号公報等に記載の、カラム管に保持され得る円柱状の一体型無機系担体も含まれる。

特に好ましい担体はシリカゲルであり、シリカゲルの粒径は１μｍ〜１ｍｍ、好ましくは１μｍ〜３００μｍ、更に好ましくは１μｍ〜１００μｍである。また、担体は、前記多糖誘導体との親和性を良くしたり、担体自身の表面の特性を改質するための処理を施したものを用いても良い。表面処理の方法としては有機シラン化合物によるシラン化処理やプラズマ重合による表面処理方法がある。担体上への前記アミロース誘導体の担持量は、光学異性体用分離剤１００質量部に対して、１〜１００質量部が好ましく、更に５〜６０質量部が好ましく、特に１０〜４０質量部が望ましい。

以下、実施例を示すが、本発明はこれらの例に限定されない。

［合成例］ アミロース誘導体（１ａ−ｇ、２ａ−ｇ、３ａ−ｇ）の合成
アミロースの２位及び６位と３位の位置特異的なフェニルカルバメート基による置換を行った。その方法は非特許文献２に記載の方法に従った。
具体的な反応の順序は以下に示すとおりである。

アミロースの２位及び６位を選択的に保護するために、アミロース３．０ｇをＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）とＬｉＣｌ（塩化リチウム）の混合物（１００℃）に溶解させ、イミダゾール（２位及び６位の水酸基の２．４当量）とＴＭＤＳ−Ｃｌ（２位及び６位の水酸基の２当量）をその溶液（１００℃）に段階的に滴下した。
そして、反応を２４時間継続させ、アミロースの２位及び６位の水酸基を選択的にテキシルジメチルシリルエーテル（thexyldimethylsilyl ether）で保護した。
反応混合物を、大過剰のリン酸緩衝溶液（２５０ｍＬの蒸留水中に１．７９ｇのＫ_２ＨＰＯ_４と０．８９ｇのＫＨ_２ＰＯ_４が溶解）に添加した。
得られた沈殿生成物をエタノールと水で十分に洗浄した後、不溶成分として生成物を得た（収率：８０〜１００％）。
得られた２，６−ジ−Ｏ−テキシルジメチルシリルアミロースを、フェニルイソシアネート、４−クロロフェニルイソシアネートまたは３，５−ジクロロフェニルイソシアネートと、８０℃のピリジン中で反応させ、アミロースの３位の水酸基を、それぞれ対応するフェニルカルバメート基に置換した。メタノール不溶成分として得た生成物の収率は８５〜１００％であった。
続いて、得られた２，６−ジ−Ｏ−テキシルジメチルシリル−３−（フェニルカルバモイル、４−クロロフェニルカルバモイルまたは３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）アミロースをＴＨＦに分散させ、テトラブチルアンモニウム フルオリド トリハイドレート(tetrabutylammonium fluoride trihydrate: TBAF）（ＴＨＦに対して２０重量％、
触媒として）加え、混合物を２４時間、５０℃で撹拌し、テキシルジメチルシリルエーテル基を脱保護した。
そして、再生したアミロースの２位及び６位の水酸基を、過剰のフェニルイソシアネート、４−クロロフェニルイソシアネートまたは３，５−ジクロロフェニルイソシアネートと８０℃で１４時間反応させることで、それぞれのフェニルカルバメートに置換した。
上記の操作により、１８種類のアミロース誘導体１ａ−ｇ、２ａ−ｇ、３ａ−ｇを、メタノール不溶成分として得た（収率は８５〜１００％であった）。
得られた１８種類のアミロース誘導体は以下のＲ^１とＲ^２の組み合わせのうち、Ｒ^１とＲ^２が同じものを除いたものである。

［キラル固定相の作製］
上記の１８種類のアミロース誘導体について、非特許文献３の記載に従い、各０．３５ｇをＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、アミノプロピルシランで処理したシリカゲル（１．４０ｇ）にコーティングした。シリカゲルはワイドポアシリカゲル（平均粒径７μｍ、平均孔径100nm: Daiso gel SP-1000）であった。
各シリカゲルを、ステンレススチール製のカラム（２５×０．２０ｃｍ ｉ．ｄ．）にスラリー法によって充填した。
各充填カラムの理論段数はベンゼン（ヘキサン／２−プロパノール（９０／１０，ｖ／ｖ））を溶離液として用い、流速を０．１ｍＬ／ｍｉｎとした）に対して１８００〜２８００であった。
デッドタイム（ｔ_０）は１,３，５−トリ−ブチルベンゼンを非保持化合物として用い
て算出した。

クロマトグラフィーを用いて行う試験については、ＵＶ−Ｖｉｓ（ＪＡＳＣＯ ＵＶ−２０７０）と、円二色性（ＪＡＳＣＯ ＣＤ−２０９５）測定装置を備えたＪＡＳＣＯ ＰＵ−２０８９クロマトグラフ装置を用いて室温で行った。
ラセミ体の溶液（３ｍｇ／ｍＬ）を、インテリジェントサンプラー（ＪＡＳＣＯ ＡＳ−２０５５）に注入した。
８０℃、ピリジン−ｄ_５中における^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）は、Ｂｒｕｋｅｒ−５００スペクトロメーター（Ｂｒｕｋｅｒ，ＵＳＡ）で測定した。
熱重量分析（ＴＧＡ）については、ＴＧＡ Ｑ５０装置（ＴＡ，ＵＳＡ）を用いて行った。

［^１Ｈ−ＮＭＲ分析と、熱重量分析の結果］
アミロース１ｆ（３位が前記構造式１の置換基で置換され、２位及び６位が前記構造式ｆにより置換されたもの。以下同様に命名する）の^１Ｈ−ＮＭＲ分析の結果を図１に示す。アミロース誘導体１ｆに特有のピークが見られた。
その他のアミロース誘導体についても^１Ｈ−ＮＭＲ分析を行い、それぞれの構造の確認を同様に行った。
アミロース誘導体のいくつかの種類について、元素分析の結果を以下の表１に示す。その結果、理論値と実測値の間で良い整合が取れていた。

［ＨＰＬＣによるラセミ体の分離結果と考察］
以下の４−１３で示す１０種類のラセミ体を、上記で作製したアミロース誘導体をコーティングした充填剤を用いたＨＰＬＣにより分析した。

図２は、トランス−スチルベンオキサイド（上記の５）についてアミロース誘導体１ｆをコーティングした充填剤を用いて分離して得られたクロマトグラムである。エナンチオマーは保持時間ｔ_１とｔ_２のそれぞれに分離された。デッドタイム（ｔ_０）は１，３，５−トリ−tert−ブチルベンゼンを用いた結果、８．２８分であった。
保持係数（k₁'((t₁-t₀)/t₀)と、k₂'((t₂-t₀)/t₀))は、それぞれ０．３３と１．１５で
あり、分離係数α（k₂'/k₁'）は３．４８であった。図２から明らかなように、ラセミ体
５は十分に分離されていた。

ラセミ体４−１３について、上記のアミロース誘導体１ａ−ｇ、２ａ−ｇ、３ａ−ｇをコーティングして得た充填剤を用いて分離した結果を表２〜４にまとめた。
ＨＰＬＣの条件は各表に記載の通りである。
なお、いずれの表にも、Chiralpak AD(アミロース トリス（３，５−ジメチルフェニ
ルカルバメート）)をキラルセレクターとして用いた充填剤を使用して各ラセミ体を分離
した結果を示している。
表の左から右に向かうにつれ、置換基の電子吸引効果が高くなっている。

＜アミロース誘導体１ａ−ｇについて（１ｄは参考例）＞
アミロース誘導体の１ａ−ｇを用いた充填剤により各ラセミ体を分離して得た結果を以下の表２にまとめた。

アミロース誘導体の１ａ−ｇにおいて、１ａ（２，６−ビス（３−メチルフェニルカルバメート）が、各ラセミ体に対して最も良い光学分割能を示していた。特にラセミ体４、５、６、１０、１２、１３の分離が良かった。このことは、電子供与体である３−メチルフェニルカルバメートが２位及び６位に位置し、３位にフェニルカルバメートが位置する
ものが、ラセミ体１３のようなキラル薬物の認識に効果的であることを示している。
ラセミ体１０に対しては、アミロース誘導体１ａと１ｅを用いた充填剤が良い分離結果をもたらした。このことは、メタ位の２位及び６位に芳香族環であるフェニルカルバメート基を導入したことが寄与したのかもしれない。
その他のアミロース誘導体１についても、各ラセミ体に対して良好な分離能を示していた。特に、Chiralpak ADを用いた場合にはラセミ体９の分離ができなかったが、アミロース誘導体１ｂは、ラセミ体９の分離能に優れていた。

＜アミロース誘導体２ａ−ｇについて（２ｆは参考例）＞
アミロース誘導体２ａ−ｇは、４−クロロフェニルカルバメートがアミロースの３位に導入されたものである。
これらを用いた充填剤による各ラセミ体の分離結果を以下の表３にまとめた。

アミロース誘導体２ａ、２ｃ、２ｄ、２ｅは５つのラセミ体に対して良好な分離能を示した。しかし、アミロース誘導体の種類に応じて、各ラセミ体の分離に差異がみられた。例えば、ラセミ体８は２ｃで分離が見られた。ラセミ体９については２ａと２ｄで分離が見られた。アミロース誘導体２ｃ（２，６−ビス（３，５−ジメチルフェニルカルバメー
ト）は、特にラセミ体４−８、１２に対して比較的高い分離能を示した。
ラセミ体５の分離結果を示すクロマトグラムを図３に示す。
これらの結果から、フェニル基における電子吸引基の存在の有無が、分離に影響を及ぼしていると考えられる。
ラセミ体１３を最も良く分離したのは、アミロース誘導体２ｅであった。

＜アミロース誘導体３ａ−ｇについて（３ｇは参考例）＞
アミロース誘導体３ａ−ｇは、アミロースの３位に３，５−ジクロロフェニルカルバメートが導入され、２位及び６位に電子供与基あるいは電子吸引基が導入されたものである。これらを用いた充填剤による各ラセミ体の分離結果を以下の表４にまとめた。

アミロース誘導体３ａ、３ｂ、３ｄ、及び３ｅを用いた充填剤は、５つまたは６つのラセミ体に対して良好な分離能を示した。
ラセミ体６、１０、１３に対して高い分離能を有していたのはアミロース誘導体３ａを用いたものであった。ラセミ体９に対して高い分離能を有していたのはアミロース誘導体
３ｂであった。ラセミ体１２と１３に対して高い分離能を有していたのはアミロース誘導体３ｅであった。Chiralpak ADで分離できなかったラセミ体９は、アミロース誘導体３ｂ、３ｄ、３ｅを用いた充填剤により分離できた。プロプラノルオール（１３）の分離ができたのは、アミロース誘導体３ａと３ｅであった。
アミロース誘導体３ｃ（３，５−ジメチル基）を用いた充填剤では、ラセミ体４と５に対して良好な分離能を有していた。
アミロース誘導体３ａ−ｆについて、ラセミ体４、６、９、１０に対して、Chiralpak ADよりも良好な分離能を有するものも見られた。

アミロース誘導体１ａ−ｇ、２ａ−ｇ，３ａ−ｇを用いた充填剤において、ラセミ体６、１２の保持係数k1'が他のラセミ体に対して高かったことは、アミロース誘導体のフェ
ニルカルバメート基と、これらのラセミ体と間の相互作用が強かったことを意味し、２位及び６位のフェニルカルバメート基上の置換基の影響をあまり受けないかもしれないことを意味している。

本発明のアミロース誘導体は、光学異性体用分離剤に用いたときに、既存の光学異性体用分離剤と同程度かそれ以上の実用性を有しており、さらには光学分割対象のラセミ体によっては既存の光学異性体用分離剤よりも高い光学分割能を示す。したがって、本発明のアミロース誘導体及び光学異性体用分離剤は、既存の光学異性体用分離剤では分離が不十分であった光学異性体の分離の可能性を有しており、例えばそのような光学異性体が用いられる新薬の開発に利用することができる。

Claims (9)

1. 以下の式（Ｉ）で表される構成単位を有するアミロース誘導体。
   

   

   （式（Ｉ）中、Ｒ^１は以下の構造式１〜３のいずれかで表される置換基であり、Ｒ^２は以下の構造式ａ〜ｇのいずれかで表される置換基であり、２つのＲ^２は同一の置換基である。ただし、Ｒ^１とＲ^２は異なる置換基であり、Ｒ^１が構造式３で表される置換基のとき、Ｒ^２が構造式ｃで表される置換基の組合せを除く。）
   

   
2. 前記式（Ｉ）で表される構成単位において、Ｒ^１が前記構造式１で表される置換基であり、Ｒ^２が構造式ａ、ｂ、ｅ、ｆのいずれかで表される置換基である、請求項１に記載のアミロース誘導体。
3. 前記式（Ｉ）で表される構成単位において、Ｒ^１が前記構造式２で表される置換基であり、Ｒ^２が構造式ａ、ｃ、ｄ、ｅ、ｇのいずれかで表される置換基である、請求項１に記載のアミロース誘導体。
4. 前記式（Ｉ）で表される構成単位において、Ｒ^１が前記構造式３で表される置換基であ
   り、Ｒ^２が構造式ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆのいずれかで表される置換基である、請求項１に記載のアミロース誘導体。
5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載のアミロース誘導体から構成される、光学異性体用分離剤。
6. アミロースの構成単位が有する２位及び６位の水酸基を保護基で保護する２位及び６位の保護工程と、２位及び６位が保護された前記構成単位が有する３位の水酸基を下記式（ＩＩ−１）で表される第一の置換基で修飾する３位修飾工程と、３位が修飾された前記構成単位における２位及び６位の保護基を外す２位及び６位の脱保護工程と、保護基が外された２位及び６位の水酸基を、下記式（ＩＩ−２）で表される第二の置換基で修飾する２位及び６位の修飾工程とを含むアミロース誘導体の製造方法。
   

   

   
7. 前記式（ＩＩ−１）で表される第一の置換基において、Ｒ^３が構造式１で表される置換基であり、前記式（ＩＩ−２）で表される第二の置換基において、Ｒ^４が構造式ａ、ｂ、ｅ、ｆのいずれかで表される置換基である、請求項６に記載のアミロース誘導体の製造方法。
8. 前記式（ＩＩ−１）で表される第一の置換基において、Ｒ^３が構造式２で表される置換基であり、前記式（ＩＩ−２）で表される第二の置換基において、Ｒ^４が構造式ａ、ｃ、
   ｄ、ｅ、ｇのいずれかで表される置換基である、請求項６に記載のアミロース誘導体の製造方法。
9. 前記式（ＩＩ−１）で表される第一の置換基において、Ｒ^３が構造式３で表される置換基であり、前記式（ＩＩ−２）で表される第二の置換基において、Ｒ^４は構造式ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆのいずれかで表される置換基である、請求項６に記載のアミロース誘導体の製造方法。

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