CN101484801B - 用于旋光异构体分离的填料 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种用于旋光异构体分离的具有优良旋光分离能力的填料，所述填料具有很高的聚合物化合物衍生物对载体的固定比率。用于旋光异构体分离的填料的特征在于由载体通过化学键负载一种聚合物化合物衍生物，所述衍生物通过用以下通式(I)：A-X-Si(Y)nR3-n表示的化合物修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物中羟基或氨基的一部分获得。

Description

用于旋光异构体分离的填料
技术领域
本发明涉及一种用于旋光异构体分离的填料，和制备用于旋光异构体分离的填料的方法。
背景技术
通过层析旋光拆分通常在多种领域特别引人关注，包括分析化学、有机化学、医药和药学，并且在世界上已报告了许多的手性固定相。具体地讲，例如，通过将纤维素或直链淀粉化学改性为旋光聚合物得到的酯衍生物或氨基甲酸酯衍生物作为具有高旋光拆分能力的手性固定相，并且用此衍生物层析所用的填料为公众已知。为了例如增加用填料填充柱的比率和改善填料的处理容易程度及机械强度，用此聚合物化合物衍生物层析所用的填料以载体(如硅胶)负载的状态使用。
例如，专利文献1描述一种用于层析的填料，所述填料通过使载体(如二氧化硅)负载含芳族环的纤维素衍生物获得。另外，专利文献2描述一种用于层析的填料，所述填料通过使载体(如二氧化硅)负载多糖(如直链淀粉)的氨基甲酸酯衍生物获得。
然而，分别使用聚合物化合物(如多糖衍生物)的用于层析的以上普通填料分别仅仅是使聚合物化合物物理吸附到载体上负载。因此，在一些洗脱溶剂中，聚合物化合物溶于任何一种洗脱溶剂，结果是在某些情况下各填料变得无法使用。具体地讲，大量旋光异构体的分级分离需要在洗脱溶剂中分离之前溶解高浓度的原料。能够满足这种需要的洗脱溶剂也被认为是一个问题，因为聚合物化合物(如多糖衍生物)一般在洗脱溶剂中显示高溶解度。
另外，聚合物化合物(如多糖衍生物)的机械强度太小，以致出现以下问题：尤其在聚合物化合物用于HPLC时，聚合物化合物不能经受使用HPLC时的压力。为了能够防止这些问题，现已尝试使聚合物化合物(如多糖衍生物)化学结合到载体的表面上，以改善聚合物化合物的机械强度并防止聚合物化合物因洗脱溶剂而被洗脱。
例如，专利文献3公开一种用于层析的填料，所述填料通过使旋光聚合物化合物化学结合到硅胶获得。然而，在专利文献3所述的用于层析的以上填料中，化学结合到载体(如二氧化硅)表面的仅微量聚合物化合物帮助旋光拆分，因此填料还容许改良，以使填料能够取得更高分离能力。除此之外，专利文献3所述的以上填料不能有效制备，因为填料需要很多步骤使聚合物化合物和硅胶结合。
另外，专利文献4描述了以下方法：将可聚合基团分别引入多糖和载体，并且在具有任何其他可聚合不饱和基团的化合物存在下通过多糖和载体的共聚使多糖化学结合到载体上。然而，自由基聚合所需的反应时间长达20小时，并且在可聚合基团引入载体时要增加步骤数。因此，这种方法不能有效制备填料，所以还需要改良。
与此同时，非专利文献]公开一种在旋光异构体分离中使用的纤维素衍生物，并且描述用硅烷偶联剂作为间隔基使纤维素衍生物化学结合到二氧化硅基质的方法。然而，NMR分析已表明，由此方法得到的纤维素衍生物没有显示源自二氧化硅的信号，因此估计实质上没有硅烷偶联剂引入纤维素衍生物。专利文献1：JP 60-142930 A专利文献2：JP 60-226831 A专利文献3：JP 60-196663 A专利文献4：JP 2002-148247 A非专利文献1：J.Chromatogr.A，1010(2003)185-194
发明公开
待本发明解决的问题
本发明的一个目的是提供一种用于旋光异构体分离的填料，所述填料具有优良的耐溶剂性，优良的分离大量旋光异构体的能力，和优良的机械强度。本发明的另一个目的是提供一种用于旋光异构体分离的填料，所述填料使聚合物化合物(如多糖衍生物)能够以高比率固定在载体的表面上，并且具有优良的旋光分离能力。本发明的另一个目的是提供一种方法，其中在聚合物化合物(如多糖衍生物)化学结合到载体的表面上时的步骤数减少，使得能够有效地制备填料。
问题解决方法
本发明鉴于以上情况产生。发明人作了广泛的研究，结果发现，通过在聚合物化合物衍生前使聚合物化合物完全溶解，并通过规定用包含有硅化合物的多种化合物衍生聚合物化合物的次序，可有效并可控制地将有硅化合物引入聚合物化合物，作为旋光异构体分离填料的原料。另外发明人发现，在使载体负载聚合物化合物之后在特定条件下使聚合物化合物经过反应，可通过化学成键以高固定比由载体负载用有硅化合物衍生的以上聚合物化合物。本发明人已根据这些发现完成了本发明。也就是说，本发明的依据如下：
(1)一种用于旋光异构体分离的填料，所述填料包含聚合物化合物衍生物，所述衍生物通过用以下通式(I)表示的化合物分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的部分获得，并且由载体通过化学成键负载：[化学式1]A-X-Si(Y)nR3-n  (I)其中A表示与羟基或氨基反应的反应基团，X表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的亚烷基或可具有取代基的亚芳基，Y表示与硅烷醇基反应成硅氧烷键的反应基团，R表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，n表示1至3的整数；
(2)第(1)项的用于旋光异构体分离的填料，其中所述聚合物化合物为旋光有机聚合物化合物；
(3)第(2)项的用于旋光异构体分离的填料，其中所述旋光有机聚合物化合物为多糖；
(4)第(3)项的用于旋光异构体分离的填料，其中所述多糖为纤维素或直链淀粉；
(5)第(1)至(4)项中任一项的用于旋光异构体分离的填料，其中由通式(I)表示的化合物为3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷、3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷、3-异氰酸基丙基二乙氧基甲基硅烷、2-异氰酸基乙基三乙氧基硅烷、4-异氰酸基苯基三乙氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷或3-硫氰酸基丙基三乙氧基硅烷；
(6)第(1)至(5)项中任一项的用于旋光异构体分离的填料，其中由通式(I)表示的化合物分子引入具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的比率为1.0至35％；
(7)第(1)至(6)项中任一项的用于旋光异构体分离的填料，其中用通式(I)表示的化合物分子修饰的羟基或氨基以外的至少部分羟基或氨基进一步用具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物分子修饰；
(8)第(7)项的用于旋光异构体分离的填料，其中具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物分子通过氨基甲酸酯键、脲键、酯键或醚键引入用通式(I)表示的化合物分子修饰的羟基或氨基以外的至少部分羟基或氨基；
(9)第(7)项的用于旋光异构体分离的填料，其中具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物为包含由以下通式(II)或(III)表示的原子团的化合物：[化学式2]-CO-R’     (II)-CO-NH-R’  (III)其中R′表示可包含杂原子的脂族烃基或芳族烃基，脂族烃基或芳族烃基可为未取代，或者可用一个或多个选自烃基的基团取代，所述烃基具有1至12个碳原子，并且可包含杂原子、氰基、卤素基团、羟基、硝基、氨基和包含分别具有1至8个碳原子的两个烷基的二烷基氨基；
(10)第(9)项的用于旋光异构体分离的填料，其中具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物为异氰酸3，5-二甲基苯酯、异氰酸3，5-二氯苯酯、异氰酸1-苯基乙酯或4-甲基苯甲酰氯；
(11)一种制备用于旋光异构体分离的填料的方法，所述方法包括以下步骤，制备一种聚合物化合物衍生物，所述衍生物通过用以下通式(I)表示的化合物分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的部分来获得；并且通过化学成键使载体负载所述聚合物化合物衍生物：[化学式3]A-X-Si(Y)nR3-n  (I)其中A表示与羟基或氨基反应的反应基团，X表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的亚烷基或可具有取代基的亚芳基，Y表示与硅烷醇基反应成硅氧烷键的反应基团，R表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，n表示1至3的整数；
(12)第(11)项的制备用于旋光异构体分离的填料的方法，其中制备聚合物化合物衍生物的步骤包括用通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物(聚合物化合物经溶解)的羟基或氨基的第一修饰步骤，和用通式(I)表示的化合物分子修饰在第一修饰步骤中未被修饰的聚合物化合物的羟基或氨基的第二修饰步骤；和
(13)第(11)或(12)项的制备用于旋光异构体分离的填料的方法，其特征在于通过化学成键使载体负载所述聚合物化合物衍生物的步骤在酸条件下进行。
发明成果
根据本发明可提供用于旋光异构体分离的填料，所述填料具有优良的耐溶剂性，优良的分离大量旋光异构体的能力，和优良的机械强度。另外，可根据本发明提供用于旋光异构体分离的填料，所述填料使聚合物化合物(如多糖衍生物)能够以高比率固定在载体的表面上，并且具有优良的旋光分离能力。另外可根据本发明提供一种方法，其中在聚合物化合物(如多糖衍生物)化学结合到载体的表面上时的步骤数减少，使得能够有效地制备填料。
附图简述
图1为显示在实施例中得到的聚合物化合物衍生物(纤维素或直链淀粉衍生物)的结构的视图。图2为显示要在实施例和比较实施例中旋光拆分的化合物的结构式的视图，其中在结构式下所述的数值相当于表示表1至4中所述外消旋体种类的数值。图3为显示在实施例1中得到的包含烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物B在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱(谱图1)的视图。图4为显示在实施例2中得到的包含烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物D在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱(谱图2)的视图。图5为显示在实施例3中得到的包含烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物F在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱(谱图3)的视图。图6为显示在实施例5中得到的包含烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物G在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱(谱图4)的视图。图7为显示在实施例6中得到的包含烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物H在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱(谱图5)的视图。图8为显示在实施例7中得到的包含烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物I在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱(谱图6)的视图。图9为显示在实施例9中得到的包含烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物J在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱(谱图7)的视图。图10为显示在实施例10中得到的包含烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物L在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱(谱图8)的视图。图11为显示在检验实施例1(1)中得到的二氧化硅L-2在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱(谱图9)的视图。图12为显示在检验实施例1(1)中得到的二氧化硅H-2在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱(谱图10)的视图。图13为显示在检验实施例1(2)中得到的硅胶在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱(谱图11)的视图。图14为显示在检验实施例1(3)中得到的硅胶在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱(谱图12)的视图。图15为显示在比较实施例1中得到的衍生物M在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱(谱图13)的视图。图16为显示在实施例11中得到的包含烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物N在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱(谱图14)的视图。图17为显示在实施例12中得到的包含烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物O在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱(谱图15)的视图。图18为显示在实施例13中得到的包含烷氧基甲硅烷基的直链淀粉(S)-1-苯基乙基氨基甲酸酯衍生物P在吡啶-d5和80℃的1H NMR波谱(谱图16)的视图。图19为显示在实施例14中得到的包含烷氧基甲硅烷基的直链淀粉(S)-1-苯基乙基氨基甲酸酯衍生物Q在吡啶-d5和80℃的1H NMR波谱(谱图17)的视图。图20为显示在实施例15中得到的包含烷氧基甲硅烷基的纤维素4-甲基苯甲酸酯衍生物R在CDCl3和55℃的1H NMR波谱(谱图18)的视图。
发明最佳实施方式
以下详细描述本发明。
<1>本发明的用于旋光异构体分离的填料(以下可称为“本发明的填料”)本发明的用于旋光异构体分离的填料的特征在于，通过用以下通式(I)表示的化合物分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的部分获得的聚合物化合物衍生物由载体通过化学成键负载。[化学式4]A-X-Si(Y)nR3-n(I)
其中A表示与羟基或氨基反应的反应基团，X表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的亚烷基或可具有取代基的亚芳基，Y表示与硅烷醇基反应成硅氧烷键的反应基团，R表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，n表示1至3的整数。
在本发明中，聚合物化合物衍生物是指通过用修饰性化合物的分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的至少部分获得的聚合物化合物。当用作原料制备以上聚合物化合物衍生物的聚合物化合物为多糖时，所述聚合物化合物衍生物为多糖衍生物。
制备用于旋光异构体分离的本发明的填料所用的以上聚合物化合物优选为旋光有机聚合物化合物，或更优选为多糖。任何一种天然多糖、合成多糖和天然产物变性的多糖可优选用作上述多糖，只要所用多糖具有手性。在那些多糖中，其中单糖有规律相互结合的多糖适用，因为这些多糖可另外改善填料分离旋光异构体的能力。
多糖的实例包括β-1，4-葡聚糖(纤维素)、α-1，4-葡聚糖(直链淀粉，支链淀粉)、α-1，6-葡聚糖(右旋糖苷)、β-1，6-葡聚糖(石脐素)、β-1，3-葡聚糖(cardran，裂裥菌素)、α-1，3-葡聚糖、β-1，2-葡聚糖(冠瘿多糖)、β-1，4-半乳聚糖、β-1，4-甘露聚糖、α-1，6-甘露聚糖、β-1，2-果聚糖(菊糖)、β-2，6-果聚糖(左聚糖)、β-1，4-木聚糖、β-1，3-木聚糖、β-1，4-壳聚糖、β-1，4-N-乙酰基壳聚糖(甲壳质)、短醒霉多糖、琼脂糖、藻酸、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及分别包含直链淀粉的淀粉。在这些中，优选为纤维素、直链淀粉、β-1，4-壳聚糖、甲壳质、β-1，4-甘露聚糖、β-1，4-木聚糖、菊糖和cardran。更优选为纤维素和直链淀粉，可分别用二者得到具有高纯度的多糖。多糖的数均聚合度(一个分子中所含吡喃糖环或呋喃糖环的平均数)优选为5或更多，更优选为10或更多。没有特别的上限，但从容易处理的观点，数均聚合度优选为1,000或更小，更优选为5至1,000，仍然更优选为10至1,000，特别优选为10至500。
在以上通式(I)中，A表示与羟基或氨基反应的反应基团，或优选表示例如氯代羰基、羧基、异氰酸酯基、缩水甘油基或硫氰酸酯基，X表示具有1至18个碳原子并且可具有分支或者可具有引入自身的杂原子的亚烷基，或可具有取代基的亚芳基，优选表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的亚烷基，或者特别优选表示例如亚丙基、亚乙基或亚丁基，Y表示与硅烷醇基反应成硅氧烷键的反应基团，优选表示例如具有1至12个碳原子的烷氧基或卤素，或者特别优选表示例如甲氧基、乙氧基或丙氧基，R表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，或者优选表示例如乙基或甲基，n表示1至3的整数。由以上通式(I)表示的化合物的实例包括3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷、3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷、3-异氰酸基丙基二乙氧基甲基硅烷、2-异氰酸基乙基三乙氧基硅烷、4-异氰酸基苯基三乙氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷和3-硫氰酸基丙基三乙氧基硅烷。优选为3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷和3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷。
在以上聚合物化合物衍生物中，由通式(I)表示的以上化合物的分子引入具有羟基或氨基的以上聚合物化合物的羟基或氨基的部分。由通式(I)表示的以上化合物的分子引入具有羟基或氨基的以上聚合物化合物的羟基或氨基所处的位置没有特别限制。另外，以上术语“部分”可表示为由通式(I)表示的以上化合物的分子引入具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的比率。引入比率优选为1.0至35％，更优选1.5至20％，或者特别优选2.0至10％。由通式(I)表示的以上化合物分子的引入比率小于1.0％或超过35％不优选的原因如下，当比率小于1.0％时，聚合物化合物衍生物通过化学成键固定在载体(如硅胶)上的比率减小，而当比率超过35％时，填料的旋光拆分能力降低。
另外如下定义以上引入比率(％)，当制备本发明聚合物化合物衍生物使用的聚合物化合物只有羟基时，引入比率为用通式(I)表示的以上化合物分子修饰的羟基数目与聚合物化合物的羟基总数的比率乘以100得到的数值；当以上聚合物化合物只有氨基时，引入比率为用通式(I)表示的以上化合物分子修饰的氨基数目与氨基总数的比率乘以100得到的数值；或者当以上聚合物化合物具有羟基和氨基时，引入比率为用通式(I)表示的以上化合物分子修饰的羟基和氨基的数目之和与羟基总数和氨基总数之和的比率乘以100得到的数值。另外，在本发明中，与上述相同的定义也适用于除通式(I)表示的以上化合物之外的化合物分子的引入比率。
在以上聚合物化合物衍生物中，用通式(I)表示的以上化合物分子修饰的羟基或氨基以外的至少部分羟基或氨基优选进一步用具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物分子修饰。以上官能团为对包含所要分离旋光异构体的样品中的旋光异构体起作用的官能团。官能团对旋光异构体的作用不能唯一限定，因为官能团的种类根据所要分离的旋光异构体种类而变；对作用没有特别限制，只要这种作用足以用以上聚合物化合物衍生物旋光拆分以上的旋光异构体。以上官能团的实例包括包含可具有取代基的芳族基团和具有环状结构的脂族基团的基团。以上芳族基团可包含杂环或稠环。以上芳族基团可具有的取代基的实例包括具有最多约8个碳原子的烷基、卤素基团、氨基和烷氧基。以上官能团根据所要分离的以上旋光异构体的种类选择。另外，具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物分子优选通过用于羟基的氨基甲酸酯键、酯键或醚键和用于氨基的脲键或酰胺键引入用通式(I)表示的以上化合物分子修饰的羟基或氨基以外的至少部分羟基或氨基；氨基甲酸酯键和脲键特别优选分别用于羟基和氨基。因此，具有对旋光异构体起作用的官能团的以上化合物为具有能够与以上聚合物化合物的羟基或氨基反应的官能团以及对旋光异构体起作用的官能团的化合物。具有能够与羟基或氨基反应的官能团的以上化合物可以为任意化合物，只要化合物为异氰酸衍生物、羧酸、酰卤、醇或具有与羟基或氨基的反应性的任何其他化合物。应注意到，具有以上官能团的化合物分子的引入比率和在聚合物化合物中引入化合物分子的位置均无特别限制，比率和位置适合根据例如官能团的种类和聚合物化合物的种类选择。
在以上聚合物化合物衍生物中，由通式(I)表示的以上化合物的分子引入比率和具有以上官能团的化合物分子的引入比率之和优选为90至100％，更优选97至100％，或者特别优选100％。
具有对旋光异构体起作用的官能团的以上化合物优选为包含由以下通式(II)或(III)表示的原子团的化合物。[化学式5]-CO-R’     (II)-CO-NH-R’  (III)
在上式中，R′表示可包含杂原子的脂族烃基或芳族烃基，脂族烃基或芳族烃基可为未取代，或者可用一个或多个选自烃基的基团取代，所述烃基具有1至12个碳原子，并且可包含杂原子、氰基、卤素基团、羟基、硝基、氨基和包含分别具有1至8个碳原子的两个烷基的二烷基氨基。
由上述R′表示的单价芳族烃基为例如苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、茚满基、呋喃基、噻吩基(thionyl)、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothionyl)、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基。此外，由R′表示的单价芳族烃基的取代基为例如具有1至12个碳原子的烷基、具有1至12个碳原子的烷氧基、具有1至12个碳原子的烷硫基、氰基、卤基、具有1至8个碳原子的酰基、具有1至8个碳原子的酰基氧基、羟基、具有1至12个碳原子的烷氧基羰基、硝基、氨基或包含分别具有1至8个碳原子的两个烷基的二烷基氨基。此外，由上述R′表示的脂族烃基优选为其环包含多于3个成员(或更优选多于5个成员)的脂环族化合物，或者为具有交联结构的脂环族化合物。在此类基团中，环己基、环戊基、降冰片基、金刚烷基等是优选的。由上述R′表示的烷基为例如1-苯基乙基。
在本发明中，用以上通式(I)表示的化合物分子修饰的羟基或氨基以外的部分羟基或氨基优选用一种或多种化合物的分子修饰，所述化合物选自异氰酸苯酯、异氰酸甲苯酯、异氰酸萘基乙酯、异氰酸3，5-二甲基苯酯、异氰酸3，5-二氯苯酯、异氰酸4-氯苯酯、异氰酸1-苯基乙酯和4-甲基苯甲酰氯。那些基团特别优选用异氰酸3，5-二甲基苯酯、异氰酸3，5-二氯苯酯、异氰酸1-苯基乙酯或4-甲基苯甲酰氯的分子修饰。
用于旋光异构体分离的本发明填料的特征在于由载体通过化学成键负载以上聚合物化合物衍生物。所用短语“通过化学成键负载”是指聚合物化合物衍生物通过化学成键固定在载体上的状态。聚合物化合物衍生物和载体之间的化学键和聚合物化合物衍生物分子之间的化学键的至少一种用于通过化学键固定聚合物化合物衍生物。
以上载体的实例包括多孔有机载体和多孔无机载体，多孔无机载体是优选的。由例如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺或聚丙烯酸酯组成的聚合物物质适合用作多孔有机载体，二氧化硅、硅胶、氧化铝、氧化镁、玻璃、高岭土、氧化钛、硅酸盐、羟基磷灰石、氧化锆等适合用作多孔无机载体。另外，以上多孔无机载体的形态不限于颗粒状载体，并且可以为网状无机载体，如有机-无机复合物，或者为可在柱管中保持的圆柱形内装无机载体，这些载体描述于例如日本专利申请特许公开2005-17268或日本专利申请特许公开2006-150214。
硅胶为特别优选的载体，硅胶的颗粒分别具有1μm至100μm的粒度，优选3μm至50μm，或者更优选3μm至30μm，并且具有1nm至4,000nm的平均孔径，或者优选3nm至500nm。为了消除其余硅烷醇影响而合乎需要处理的硅胶表面可完全不经过处理。
<2>制备用于旋光异构体分离的本发明的填料的方法制备用于旋光异构体分离的本发明的填料的方法包括以下步骤，制备一种聚合物化合物衍生物，所述衍生物通过用以上通式(I)表示的化合物分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的部分来获得；并且通过化学成键使载体负载所述聚合物化合物衍生物。
<2-1>制备聚合物化合物衍生物的步骤以上聚合物化合物衍生物可通过以下步骤制备。即，制备本发明所用聚合物化合物衍生物的步骤至少包括，用通式(I)表示的以上化合物以外的化合物分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物(聚合物化合物经溶解)的羟基或氨基的第一修饰步骤，和用通式(I)表示的以上化合物分子修饰在以上第一修饰步骤中未用通式(I)表示的以上化合物以外的化合物分子修饰的以上聚合物化合物的羟基或氨基的第二修饰步骤。以上第一修饰步骤优选在以上第二修饰步骤之前进行，以便可有效并可控制地将通式(I)表示的以上化合物引入以上聚合物化合物。
应注意到，为了可以得到具有羟基或氨基的溶解的聚合物化合物，以上制备方法可进一步包括溶解聚合物化合物的步骤。在以上溶解步骤中，可用已知方法溶解聚合物化合物；当要被溶解的聚合物化合物几乎不溶于溶剂等时，所述方法优选包括溶胀聚合物化合物的步骤。此外，当具有羟基或氨基的溶解的聚合物化合物可以购得时，则可购买使用具有羟基或氨基的溶解的聚合物化合物。
优选用酰胺基溶剂作为在以上溶解步骤中溶解聚合物化合物衍生物的溶剂。溶剂的实例包括混合溶液，如N，N-二甲基乙酰胺和氯化锂、N-甲基-2-吡咯烷酮和氯化锂或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮和氯化锂的混合溶液。特别优选使用N，N-二甲基乙酰胺和氯化锂的混合溶液。
以上溶解步骤优选在氮气气氛下进行。另外，当以上聚合物化合物为多糖时，多糖在例如包括20至100℃温度和1至24小时时间的条件下溶解；本领域的技术人员可根据所用的聚合物化合物适当调节条件。
以上第一修饰步骤为用具有至少对旋光异构体起作用的官能团和可与羟基或氨基反应的官能团的化合物(也被简单称为“具有官能团的化合物”)的分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物(聚合物化合物经溶解)的羟基或氨基的步骤。可在修饰中使用已知方法。虽然不限于以下说明，但为了可以控制具有官能团的化合物分子的引入比率，例如优选在80至100℃在氮气气氛下，经1至24小时利用在二甲基乙酰胺、氯化锂和吡啶的混合物中相当于聚合物化合物60至100％摩尔羟基或氨基量的具有官能团的化合物分子修饰聚合物化合物的羟基或氨基。具体地讲，反应温度、反应时间和加入具有官能团的化合物的量在调节具有官能团的以上化合物分子的引入比率方面分别起重要作用。应注意到，在本发明聚合物化合物衍生物中引入具有至少对旋光异构体起作用的官能团和能够与羟基或氨基反应的官能团的化合物分子的位置没有特别限制。
以上第二修饰步骤为用通式(I)表示的以上化合物分子修饰在以上第一修饰步骤中其羟基或氨基未完全用具有官能团的化合物分子修饰的聚合物化合物的未反应羟基或氨基的步骤。可在修饰中使用已知方法。虽然不限于以下说明，但为了可以控制由通式(I)表示的以上化合物分子的引入比率，例如优选在80至100℃在氮气气氛下，经1至24小时利用在二甲基乙酰胺、氯化锂和吡啶的混合物中相当于聚合物化合物修饰前1至10％摩尔羟基或氨基量的由通式(I)表示的以上化合物的分子修饰未反应的羟基或氨基。在那些条件中，加入通式(I)表示的以上化合物的量在控制通式(I)表示的以上化合物分子的引入比率方面起特别重要的作用。应注意到，在以上聚合物化合物衍生物中引入通式(I)表示的以上化合物的分子的位置没有特别限制。在以上第二修饰步骤完成时间在聚合物化合物衍生物中存在未反应的羟基或氨基时，优选使它们与第一修饰步骤所用具有官能团的化合物的分子反应。
此外，制备本发明所用聚合物化合物衍生物的方法可以为包括至少以下步骤的方法，将保护基引入具有羟基或氨基的聚合物化合物(所述聚合物化合物经溶解)的羟基或氨基的部分的保护基引入步骤；用通式(I)表示的以上化合物以外的化合物分子修饰已引入保护基的聚合物化合物中剩余的羟基或氨基的第一修饰步骤；消除所引入保护基以使羟基再生的消除步骤；和用通式(I)表示的以上化合物的分子修饰经再生羟基的第二修饰步骤。在包括保护基引入步骤和消除步骤的以上制备方法中，在聚合物化合物特定位置的羟基或氨基可用通式(I)表示的以上化合物的分子修饰。
在包括保护基引入步骤和消除步骤的以上制备方法中，在保护基引入步骤引入的保护基没有特别限制，只要能够比在各修饰步骤中修饰羟基或氨基的修饰分子更容易从羟基或氨基消除所述基团。用于引入保护基的化合物可根据所要保护或修饰的羟基或氨基的反应性和具有羟基或氨基的化合物的反应性而定。化合物为例如具有三苯基甲基(三苯甲基)、二苯基甲基、甲苯磺酰基、甲磺酰基、三甲基甲硅烷基或二甲基(叔丁基)甲硅烷基的化合物，适合使用具有三苯甲基或三甲基甲硅烷基的化合物。保护基引入羟基或氨基和用上述修饰化合物修饰羟基或氨基可分别根据要与羟基或氨基反应的化合物种类通过已知的适合反应进行。另外，在消除步骤从羟基或氨基消除保护基可用酸或碱通过已知的方法(如水解)进行，没有任何特别限制。
应注意到，利用制备本发明所用聚合物化合物衍生物的方法允许在第一修饰步骤中未用官能团修饰的聚合物化合物衍生物的预定量羟基或氨基在第二修饰步骤用通式(I)表示的以上化合物的分子修饰。因此，通过在第二修饰步骤调节由通式(I)表示的以上化合物的量，可控制由通式(I)表示的化合物的分子引入具有羟基或氨基的聚合物化合物的比率。
当测定本发明所用聚合物化合物衍生物中通式(I)表示的以上化合物的分子的引入比率时，优选分别利用各包括使用1H NMR的以下两种方法。在反应完成时，由各方法测定的通式(I)表示的以上化合物分子的引入比率显示相同值。在本发明中使用以下方法(2)。(1)在聚合物化合物衍生物中引入通式(I)表示的以上化合物以外的化合物分子的引入比率在引入通式(I)表示的以上化合物之前从聚合物化合物衍生物的元素分析值测定。在那之后，利用通式(I)表示的以上化合物以外的化合物的官能团的质子和直接连接到通式(I)表示的以上化合物的硅的官能团的质子之间聚合物化合物衍生物的比率，计算通式(I)表示的以上化合物引入的聚合物化合物衍生物中甲硅烷基的引入比率，并将计算值定义为聚合物化合物衍生物中通式(I)表示的以上化合物分子的引入比率。(2)在修饰步骤完成后，假定本发明的聚合物化合物衍生物的羟基或氨基完全用修饰基团修饰，测定通式(I)表示的以上化合物以外的化合物的官能团的质子和直接连接到通式(I)表示的以上化合物的硅的官能团的质子之间的比率。然后计算在聚合物化合物衍生物中通式(I)表示的以上化合物的分子的引入比率。
<2-2>通过化学成键使载体负载以上聚合物化合物衍生物的步骤在通过化学成键使载体(如硅胶)负载以上聚合物化合物衍生物的步骤中可使用已知步骤；所述步骤优选包括使以上聚合物化合物衍生物物理吸附到载体(如硅胶)的步骤，和产生至少一种在物理吸附到以上载体的以上聚合物化合物衍生物和载体之间的化学键和在以上聚合物化合物衍生物的分子之间的化学键的步骤。另外，在产生至少一种在物理吸附到载体的聚合物化合物衍生物和载体之间的化学键和在聚合物化合物衍生物的分子之间的化学键的步骤中，就聚合物化合物衍生物固定到载体上的比率(也称为“固定比率”)改善而言，例如，以1至35％比率已引入通式(I)表示的以上化合物分子的聚合物化合物衍生物优选经1分钟至24小时在20至150℃pH为1至6的酸水溶液中固定到载体(如硅胶)上，聚合物化合物衍生物和载体的质量比设到1∶2至1∶20。在那些条件中，反应pH、反应温度和反应时间对改善固定比而言特别重要。另外，利用本发明的制备方法可使以上固定比率增加到99％或更高。以上固定比率为在用其中溶解聚合物化合物衍生物的溶剂洗涤后已固定聚合物化合物衍生物的载体上存在的聚合物化合物衍生物的质量与载体上存在的聚合物化合物衍生物的质量的比率乘以100得到的数值，并且可由热重量分析计算。除以上条件外，为了可以控制固定比率，例如优选如上所述控制由通式(I)表示的以上化合物的分子引入具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的比率。此外，可通过以下步骤抑制填料的旋光拆分能力降低，在聚合物化合物衍生物已固定到载体(在此为硅胶)后，利用硅烷偶联剂，例如三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷，在适合的温度使硅胶上存在的剩余硅烷醇基或引入聚合物化合物衍生物的通式(I)表示的以上化合物中的未反应烷氧基转变成三烷基甲硅烷氧基。在此情况下，当以上硅烷偶联剂以足以在载体上固定聚合物化合物衍生物的量产生酸时，可忽略在酸条件下的以上固定过程。
用于旋光异构体分离的本发明的填料也可作为毛细管柱的填料用于气相色谱或电泳，或尤其是毛细管电色谱(CEC)、毛细管区带电泳(CZE)或胶束动电色谱(MEKC)。
实施例
以下更详细通过实施例描述本发明。然而，本发明的范围当然不限于这些实施例。另外，在以下实施例等中使用的纤维素为微晶纤维素，实施例等中所用的硅胶颗粒分别具有
Figure G2007800253408D00181
的孔径和7μm的粒度，实施例等中所用的氨基丙基处理的硅胶也通过处理上述硅胶的表面制备。<实施例1>(1)合成其部分羟基保留的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯将300ml脱水的N，N-二甲基乙酰胺和25.0g氯化锂加入到10.0g(61.8mmol)经干燥的纤维素中，并使混合物溶胀。随后搅拌生成物，以使纤维素均匀溶解。将150ml吡啶和29.4g(200mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到所得的溶解产物中，并使混合物在90℃反应26小时。将反应溶液滴到甲醇中，并作为不溶物质回收。随后，将回收的物质在真空中干燥，从而得到27.9g部分取代的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物A。以下分析证明，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子引入所得衍生物的羟基的比率为89.7％。
(2)合成具有烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯将30ml吡啶和1.34g(5.42mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到2.00g(3.59mmol)经干燥的衍生物A中，并使混合物在80℃反应72小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到已引入烷氧基甲硅烷基的2.04g纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物B。1H NMR结果证明，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子的引入比率和烷氧基甲硅烷基的引入比率分别为89.7％和10.3％(谱图1；见图3)。
(3)异氰酸3，5-二甲基苯酯分子的引入比率和上述烷氧基甲硅烷基的引入比率的各测定方法比率分别用1H NMR谱测定(400MHz，Gemini-2000(Varian)，在DMSO-d6中，80℃)。聚合物化合物衍生物中甲硅烷基的引入比率利用已引入甲硅烷基的纤维素衍生物的3，5-二甲基苯基的苯基的质子和直接连接到3-三乙氧基甲硅烷基丙基的硅的亚甲基质子之间的比率计算，并将该比率定义为聚合物化合物衍生物中3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷分子的引入比率。图3显示衍生物B的1H NMR谱。1H NMR谱显示，由苯基的质子产生的信号出现在约6.0至7.0ppm，由连接到甲硅烷基的亚甲基质子产生的信号出现在约0.5ppm。因此，1H NMR结果显示，衍生物B中异氰酸3，5-二甲基苯酯分子的引入比率和3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷分子的引入比率分别为89.7％和10.3％。
(4)制备硅胶负载的填料将337mg得到的衍生物B溶于8ml四氢呋喃，并使1.35g氨基丙基处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅B-1。使0.65g经干燥的二氧化硅B-1分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物B在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物B的硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤，但没有纤维素衍生物洗脱。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅B-2。
(5)装柱如此得到的二氧化硅B-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱规定为柱1。柱1具有1,300的理论塔板数(N)。
(6)评价旋光拆分用以上操作(约20℃)得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分(PU-980，JASCO Corporation)。峰的检测和识别用UV检测器(UV-970，JASCO Corporation，254nm)和旋光检测器(OR-990，JASCOCorporation)在以下条件下进行：用95∶5的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.2ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。应注意到，除非另外说明，将例如与上述相同的旋光拆分评价所用HPLC和检测器相关的条件用于以下实施例和比较实施例。表1显示利用柱1的旋光拆分结果。表中的数值为容量比k1′和分离因子α，括号中的符号表示前面洗脱的对映异构体的旋光性。应注意到，容量比k1′和分离因子α由以下公式确定。在以下实施例和比较实施例中，容量比和分离因子用相同的公式计算。
[Num 1]容量比k1′k1′＝[(对映异构体的保留时间)-(t0)]/t0
[Num 2]分离因子αα＝(较强保留的对映异构体的容量比)/(较弱保留的对映异构体的容量比)
[表1]表1
Figure G2007800253408D00211
洗脱液：己烷/2-丙醇(95/5)柱：25×0.20cm(i.d.)流速：0.2ml/min
<实施例2>(1)合成其部分羟基保留的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯将15ml吡啶和84mg(0.57mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到1.00g(1.79mmol)以上干燥的衍生物A中，并使混合物在80℃反应12小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到1.01g部分取代的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物C。1H NMR结果证明，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子引入所得衍生物的羟基的比率为92.7％。
(2)合成具有烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯将15ml吡啶和0.67g(2.70mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到0.75g(1.31mmol)经干燥的衍生物C中，并使混合物在90℃反应36小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到已引入烷氧基甲硅烷基的0.71g纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物D。1H NMR结果证明，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子的引入比率和烷氧基甲硅烷基的引入比率分别为92.7％和7.3％(谱图2；见图4)。
(3)制备硅胶负载的填料将350mg得到的衍生物D溶于8ml四氢呋喃，并使1.40g氨基丙基处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅D-1。使0.65g经干燥的二氧化硅D-1分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物D在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物D的硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤，但没有纤维素衍生物洗脱。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅D-2。
(4)装柱如此得到的二氧化硅D-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱规定为柱2。柱2具有1,800的理论塔板数(N)。
(5)评价旋光拆分用以上操作得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90∶10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表2显示利用柱2的旋光拆分结果。表中的数值为容量比k1′和分离因子α，括号中的符号表示前面洗脱的对映异构体的旋光性。
<实施例3>(1)合成其部分羟基保留的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯将300ml脱水的N，N-二甲基乙酰胺和25.2g氯化锂加入到10.0g(61.8mmol)经干燥的纤维素中，并使混合物溶胀。随后搅拌生成物，以使纤维素均匀溶解。将150ml吡啶和24.0g(163mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到所得的溶解产物中，并使混合物在80℃反应12小时。将反应溶液滴到甲醇中，并作为不溶物质回收。随后，将回收的物质在真空中干燥，从而得到23.8g部分取代的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯。将350ml吡啶和4.56g(31.0mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到如此合成的22.1g纤维素衍生物中，并使混合物在80℃反应18小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到22.5g部分取代的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物E。
(2)合成具有烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯将15ml吡啶和0.43g(1.72mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到1.00g经干燥的衍生物E中，并使混合物在80℃反应17小时。然后，将0.25g(1.70mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到生成物中，并使混合物在80℃反应11小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到已引入烷氧基甲硅烷基的0.98g纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物F。1H NMR结果证明，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子的引入比率和烷氧基甲硅烷基的引入比率分别为96.7％和3.3％(谱图3；见图5)。
(3)制备硅胶负载的填料将350mg得到的衍生物F溶于8ml四氢呋喃，并使1.40g氨基丙基处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅F-1。使0.65g经干燥的二氧化硅F-1分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物F在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物F的硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤。结果证明(通过热重量分析(SSC-5200，Seiko Instruments Inc.))，负载的纤维素衍生物1％洗脱，固定比率为99％。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅F-2。
(4)装柱如此得到的二氧化硅F-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱规定为柱3。柱3具有1,350的理论塔板数(N)。
(5)评价旋光拆分用以上操作得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90∶10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表2显示利用柱3的旋光拆分结果。
<实施例4>(1)制备硅胶负载的填料将350mg以上衍生物F溶于8ml四氢呋喃，并使1.40g未处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅F-3。使0.65g经干燥的二氧化硅F-3分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物F在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物F的硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤。结果证明(通过以上热重量分析)，负载的纤维素衍生物2％洗脱，固定比率为98％。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅F-4。
(2)装柱如此得到的二氧化硅F-4经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱规定为柱4。柱4具有1,500的理论塔板数(N)。
(3)评价旋光拆分用以上操作得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90∶10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表2显示利用柱4的旋光拆分结果。
[表2]
Figure G2007800253408D00251
洗脱液：己烷/2-丙醇(90/10)柱：25×0.20cm(i.d.)，流速：0.1ml/min
<实施例5>(1)合成具有烷氧基甲硅烷基的直链淀粉3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯将45ml脱水的N，N-二甲基乙酰胺和3.00g氯化锂加入到1.50g(9.26mmol)经干燥的直链淀粉中，并使混合物溶胀。随后搅拌生成物，以使直链淀粉均匀溶解。将22.5ml吡啶和3.40g(23.1mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到所得的溶解产物中，并使混合物在80℃反应6小时。随后，将0.25g(1.0mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到生成物中，并使混合物在80℃反应13小时。另外，将3.08g(20.9mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到生成物中，并使混合物在80℃反应10小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到已引入烷氧基甲硅烷基的5.34g直链淀粉3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物G。1H NMR结果证明，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子的引入比率和烷氧基甲硅烷基的引入比率分别为97.0％和3.0％(谱图4；见图6)。
(2)制备硅胶负载的填料将350mg得到的衍生物G溶于8ml四氢呋喃，并使1.40g未处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅G-1。使0.65g经干燥的二氧化硅G-1分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物G在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物G的硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤。结果证明(通过以上热重量分析)，负载的纤维素衍生物小于1％洗脱，固定比率为99％或更高。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅G-2。
(3)装柱如此得到的二氧化硅G-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱规定为柱5。柱5具有1,500的理论塔板数(N)。
(4)评价旋光拆分用以上操作得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90∶10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表3显示利用柱5的旋光拆分结果。表中的数值为容量比k1′和分离因子α，括号中的符号表示前面洗脱的对映异构体的旋光性。
<实施例6>(1)合成具有烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯将15ml脱水的N，N-二甲基乙酰胺和1.0g氯化锂加入到0.50g(3.09mmol)经干燥的纤维素中，并使混合物溶胀。随后搅拌生成物，以使纤维素均匀溶解。将7.5ml吡啶和1.13g(7.69mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到所得的溶解产物中，并使混合物在80℃反应6小时。随后，将84mg(0.34mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到生成物中，并使混合物在80℃反应16小时。另外，将1.13g(7.69mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到生成物中，并使混合物在80℃反应7小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到已引入烷氧基甲硅烷基的1.58g纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物H。1H NMR结果证明，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子的引入比率和烷氧基甲硅烷基的引入比率分别为97.3％和2.7％(谱图5；见图7)。
(2)制备硅胶负载的填料将350mg得到的衍生物H溶于8ml四氢呋喃，并使1.40g未处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅H-1。使0.65g经干燥的二氧化硅H-1分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物H在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物H的硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤。结果证明(通过以上热重量分析)，负载的纤维素衍生物4％洗脱，固定比率为96％。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅H-2。
(3)装柱如此得到的二氧化硅H-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱规定为柱6。柱6具有1,700的理论塔板数(N)。
(4)评价旋光拆分用以上操作得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90∶10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表3显示利用柱6的旋光拆分结果。
<实施例7>(1)合成具有烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯将15ml脱水的N，N-二甲基乙酰胺和1.0g氯化锂加入到0.50g(3.1mmol)经干燥的纤维素中，并使混合物溶胀。随后搅拌生成物，以使纤维素均匀溶解。将7.5ml吡啶和1.13g(7.69mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到所得的溶解产物中，并使混合物在80℃反应6小时。随后，将54mg(0.22mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到生成物中，并使混合物在80℃反应16小时。另外，将1.13g(7.69mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到生成物中，并使混合物在80℃反应7小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到已引入烷氧基甲硅烷基的1.69g纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物I。1H NMR结果证明，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子的引入比率和烷氧基甲硅烷基的引入比率分别为98.3％和1.7％(谱图6；见图8)。
(2)制备硅胶负载的填料将350mg得到的衍生物I溶于8ml四氢呋喃，并使1.40g未处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅I-1。使0.65g经干燥的二氧化硅H-1分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物I在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物I的硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤。结果证明(通过热重量分析)，负载的纤维素衍生物9％洗脱，固定比率为91％。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅I-2。
(3)装柱如此得到的二氧化硅I-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱规定为柱7。柱7具有2,100的理论塔板数(N)。
(4)评价旋光拆分用以上操作得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90∶10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表3显示利用柱7的旋光拆分结果。
[表3]
Figure G2007800253408D00301
洗脱液：己烷/2-丙醇(90/10)柱：25×0.20cm(i.d.)，流速：0.1ml/min
<实施例8>(1)制备硅胶固定的填料将350mg以上衍生物I溶于8ml四氢呋喃，并使1.40g氨基丙基处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅I-3。使0.65g经干燥的二氧化硅I-3分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物I在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物I的硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤。结果证明(通过以上热重量分析)，负载的纤维素衍生物13％洗脱，固定比率为87％。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅I-4。实施例7和实施例8比较显示，在使用衍生物I时，衍生物固定几乎不受所用载体是未处理的硅胶还是变成3-氨基丙基的硅胶影响(固定比率在前一种情况下为91％，在后一种情况下为87％)。另外，实施例3和实施例4的固定比率比较显示，未处理的硅胶和变成3-氨基丙基的硅胶的固定比率没有差异。这些结果表明，固定几乎不受硅胶表面上的硅烷醇基影响，并且依靠多糖衍生物分子之间的交联反应发生。
(2)装柱如此得到的二氧化硅I-4经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱规定为柱8。柱8具有2,500的理论塔板数(N)。
(3)评价旋光拆分用以上操作得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90∶10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表4显示利用柱8的旋光拆分结果。表中的数值为容量比k1′和分离因子α，括号中的符号表示前面洗脱的对映异构体的旋光性。
<实施例9>(1)合成具有烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯将30ml脱水的N，N-二甲基乙酰胺和2.0g氯化锂加入到1.00g(6.17mmol)经干燥的纤维素中，并使混合物溶胀。随后搅拌生成物，以使纤维素均匀溶解。将15ml吡啶和2.30g(15.6mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到所得的溶解产物中，并使混合物在80℃反应6小时。随后，将198mg(0.80mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到生成物中，并使混合物在80℃反应16小时。另外，将2.30g(15.6mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到生成物中，并使混合物在80℃反应7小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到已引入烷氧基甲硅烷基的3.28g纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物J。1H NMR结果证明，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子的引入比率和烷氧基甲硅烷基的引入比率分别为96.0％和4.0％(谱图7；见图9)。
(2)制备硅胶固定的填料将350mg得到的衍生物J溶于8ml四氢呋喃，并使1.40g未处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅J-1。使0.65g经干燥的二氧化硅J-1分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物J在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物J的硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤。结果证明(通过以上热重量分析)，用THF洗涤之前和之后在硅胶上存在的有机物质的比例分别为18.7％和18.6％，负载的纤维素衍生物1％洗脱，固定比率为99％。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅J-2。
(3)装柱如此得到的二氧化硅J-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱规定为柱9。柱9具有1,600的理论塔板数(N)。
(4)评价旋光拆分用以上操作得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90∶10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表4显示利用柱9的旋光拆分结果。
<实施例10>(1)合成在其6-位的部分保留羟基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯将300ml脱水的N，N-二甲基乙酰胺和18.1g氯化锂加入到10.0g(61.7mmol)经干燥的纤维素中，并使混合物溶胀。随后搅拌生成物，以使纤维素均匀溶解。将150ml吡啶和5.20g(18.7mmol)三苯甲基氯加入到所得的溶解产物中，并使混合物在80℃反应24小时。随后，将37.0g(252mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到反应溶液中，并使混合物在80℃反应24小时。将反应溶液滴到甲醇中，得到的不溶部分在1,000ml HCl在甲醇的1％溶液中搅拌24小时。如此脱去保护基，以使在6-位的取代基返回到羟基。生成物用甲醇洗涤，然后在真空中干燥，从而得到在其6-位的部分保留羟基的30.0g(51.5mmol)衍生物K。1H NMR结果证明，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子引入所得衍生物的羟基的比率为95.3％。
(2)合成具有烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯将100ml吡啶和4.71g(19.1mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到10.0g(17.2mmol)经干燥的衍生物K中，并使混合物在85℃反应24小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到已引入烷氧基甲硅烷基的5.18g纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物L。1H NMR结果证明，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子的引入比率和烷氧基甲硅烷基的引入比率分别为95.3％和4.7％(谱图8；见图10)。
(3)制备硅胶固定的填料将350mg得到的衍生物L溶于8ml四氢呋喃，并使1.40g未处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅L-1。使0.65g经干燥的二氧化硅L-1分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物L在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物L的硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤。结果证明(通过以上热重量分析)，负载的纤维素衍生物1％洗脱，固定比率为99％。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅L-2。
(4)装柱如此得到的二氧化硅L-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱规定为柱10。柱10具有1,700的理论塔板数(N)。
(5)评价旋光拆分用以上操作得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90∶10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表4显示利用柱10的旋光拆分结果。
[表4]
Figure G2007800253408D00341
洗脱液：己烷/2-丙醇(90/10)柱：25×0.20cm(i.d.)，流速：0.1ml/min
<检验实施例1>(1)硅胶固定的填料分析在6-位选择具有3-三乙氧基甲硅烷基丙基的衍生物L固定在二氧化硅L-2上(实施例10)，在2、3和6-位非专一具有3-三乙氧基甲硅烷基丙基的衍生物H固定在二氧化硅H-2上(实施例6)，二氧化硅L-2和二氧化硅H-2分别用研钵研磨，精细磨成粉状的产物分别用THF洗涤。从如此得到的各洗涤液体回收THF溶解的部分，并进行1H NMR检测。图11显示二氧化硅L-2的研磨产物的THF溶解部分的1H NMR波谱(谱图9)，图12显示二氧化硅H-2的研磨产物的THF溶解部分的1H NMR波谱(谱图10)。证明衍生物L和衍生物H分别洗脱，在谱图9在0.3至0.6ppm观察到邻近硅的亚甲基质子，而在谱图10在0.1至0.6ppm作为宽峰观察到邻近硅的亚甲基质子。这种差异是由于引入3-三乙氧基甲硅烷基丙基的位置的差异。因此，用区域选择性引入3-三乙氧基甲硅烷基丙基的衍生物制备的硅胶固定的填料和不利用此衍生物制备的硅胶固定的填料可很容易相互区分。
(2)硅胶的分析用与以上实施例1中项目(4)相同的方式处理硅胶，不同之处在于使用不负载多糖衍生物的未处理硅胶。图13显示用研钵研磨如此得到的硅胶得到的粉状产物的1H NMR波谱(谱图11)。在谱图11中在0.1至0.6ppm未观察到峰的事实表明，在以上实施例10的项目(1)观察的峰是由引入纤维素的3-三乙氧基甲硅烷基丙基产生的峰。
(3)硅胶固定的填料分析如下制备填料(参见，例如J.Polym.Sci.，Part A：Polym.Chem.，41，3703(2003))：使硅胶负载具有引入纤维素侧链的乙烯基(甲基丙烯酰基)的衍生物，然后通过与苯乙烯自由基共聚使纤维素衍生物固定在硅胶上。用与以上项目(1)相同的方式用研钵研磨填料。精细磨成粉状的产物用THF洗涤。从所得洗涤的液体回收THF溶解的部分，并进行1H NMR检测。图14显示THF溶解部分的1H NMR波谱(谱图12)。从谱图12证明衍生物洗脱，但在谱图中在0.1至0.6ppm未观察到峰。因此，通过在固定后分析填料，可很容易相互区分由本申请所用方法在硅胶上固定衍生物制备的填料和由任何其他方法在硅胶上固定衍生物制备的填料。
<比较实施例1>为重复非专利文献1所述方法进行以下试验(1)和(2)。(1)合成具有烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯将90ml脱水的吡啶加入到2.40g(14.8mmol)经干燥的纤维素中。另外，将9.0ml(58.5mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯和0.9ml(3.68mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到混合物中，并且全部在90℃反应10小时。以上反应系统总是不均匀，并且在经过10小时后变成高粘性溶液。将反应溶液滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到6.30g衍生物M。然而，大部分(约62％)衍生物M为不溶于THF的凝胶。衍生物M的THF溶解部分的1H NMR分析证明，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子的引入比率和烷氧基甲硅烷基的引入比率分别为99.3％和0.7％。也就是说，此方法几乎不能引入烷氧基甲硅烷基(谱图13；参见图15)。结果与非专利文献1的结果一致。另外，使THF溶解的部分和THF不溶解的部分相互完全分离极难，因此不能分离出纯的衍生物。一般已知具有苯基的异氰酸酯的反应性比不含任何苯基的异氰酸酯高得多。在非专利文献1所述的以上制备方法中，多糖的羟基和具有苯基的异氰酸酯之间的反应可能优先于任何其他反应，因为异氰酸3-(三乙氧基甲硅烷基)丙酯和异氰酸苯酯两者均同时与羟基反应。可能是由于前述原因，在包括使用1H NMR的试验的以上结果中，在多糖衍生物中由3-三乙氧基甲硅烷基丙基产生的信号变得极小，因此，几乎没有3-三乙氧基甲硅烷基丙基引入多糖衍生物。此外，非专利文献1所述方法不包括任何溶解用作原料的纤维素的步骤这一事实也可能是造成几乎没有3-三乙氧基甲硅烷基丙基引入纤维素衍生物这一事实的原因。
(2)在碱性条件下制备硅胶固定的填料将衍生物M的550mg THF溶解部分(包含部分不溶部分)溶于12ml四氢呋喃，并使2.20g未处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅M-1。将10ml脱水甲苯和4ml脱水吡啶加入到700mg经干燥的二氧化硅M-1中，并使生成物在95℃氮气气氛下反应8小时，以便使衍生物M固定。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤。结果证明(通过以上热重量分析)，负载的纤维素衍生物62％洗脱，固定比率为38％。固定比率略高于文献值。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅M-2。
(3)在酸条件下制备硅胶固定的填料使0.65g二氧化硅M-1分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物M在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物M的硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤。结果证明(通过以上热重量分析)，负载的纤维素衍生物77％洗脱，固定比率为23％。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅M-3。以上结果显示，作为多糖衍生物由非专利文献1所述方法合成的衍生物M不能有效固定在硅胶上，无论是在碱性条件下固定还是在酸条件下固定，这种低效是由于几乎没有3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷分子引入衍生物M。
(4)装柱如此得到的二氧化硅M-2和二氧化硅M-3分别经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱分别规定为柱11和柱12。柱11和柱12分别具有2,500和2,000的理论塔板数(N)。
(5)评价旋光拆分用以上操作得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90∶10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表5显示利用柱11和柱12的旋光拆分结果。表中的数值为容量比k1′和分离因子α，括号中的符号表示前面洗脱的对映异构体的旋光性。由于多糖衍生物的低固定比率，大多数外消旋体没有保留。
[表5]
Figure G2007800253408D00381
洗脱液：己烷/2-丙醇(90/10)柱：25×0.20cm(i.d.)流速：0.1ml/min
<比较实施例2>参照非专利文献1进行以下试验。将500mg以上衍生物J溶于12ml四氢呋喃，并使2.00g未处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅J-3。将10ml脱水甲苯和4ml脱水吡啶加入到700mg经干燥的二氧化硅J-3中，并使生成物在95℃氮气气氛下反应8小时，以便使衍生物J固定。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物J的565mg硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤，并将生成物规定为二氧化硅J-4。二氧化硅J-3和二氧化硅J-4各自的热重量分析结果显示只能固定6％负载的衍生物。另外，甚至在进行类似处理的情况下，虽然以上量的吡啶改变到0.25或0.125ml，在每种情况下也只能固定33％负载的衍生物。如上所述，在酸条件下进行固定的实施例9中，99％的衍生物J固定。因此发现以下结果：在衍生物固定比率方面，包括使用吡啶的固定方法明显劣于在本申请所述酸条件下进行固定的方法，因此不适合固定衍生物。
<实施例11>(1)合成具有烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二氯苯基氨基甲酸酯将45ml脱水的N，N-二甲基乙酰胺和3.0g氯化锂加入到1.50g(9.26mmol)经干燥的纤维素中，并使混合物溶胀。随后搅拌生成物，以使纤维素均匀溶解。将22.5ml吡啶和4.35g(23.1mmol)异氰酸3，5-二氯苯酯加入到所得的溶解产物中，并使混合物在80℃反应6小时。随后，将230mg(0.93mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到生成物中，并使混合物在80℃反应16小时。另外，将5.22g(27.8mmol)异氰酸3，5-二氯苯酯加入到生成物中，并使混合物在80℃反应7小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到已引入烷氧基甲硅烷基的5.84g纤维素3，5-二氯苯基氨基甲酸酯衍生物N。1H NMR结果证明，异氰酸3，5-二氯苯酯分子的引入比率和烷氧基甲硅烷基的引入比率分别为96.7％和3.3％(谱图14；见图16)。
(2)制备硅胶固定的填料将400mg得到的衍生物N溶于8ml四氢呋喃，并使1.60g未处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅N-1。使0.65g经干燥的二氧化硅N-1分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物N在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物N的硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤。结果证明(通过热重量分析)，没有负载的纤维素衍生物洗脱，固定比率为100％。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅N-2。
(3)装柱如此得到的二氧化硅N-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱规定为柱13。柱13具有1,200的理论塔板数(N)。
(4)评价旋光拆分用以上操作得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90∶10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表6显示利用柱13的旋光拆分结果。表中的数值为容量比k1′和分离因子α，括号中的符号表示前面洗脱的对映异构体的旋光性。
<实施例12>(1)合成具有烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二氯苯基氨基甲酸酯将45ml脱水的N，N-二甲基乙酰胺和3.0g氯化锂加入到1.50g(9.26mmol)经干燥的纤维素中，并使混合物溶胀。随后搅拌生成物，以使纤维素均匀溶解。将22.5ml吡啶和4.35g(23.1mmol)异氰酸3，5-二氯苯酯加入到所得的溶解产物中，并使混合物在80℃反应6小时。随后，将160mg(0.65mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到生成物中，并使混合物在80℃反应16小时。另外，将5.52g(29.4mmol)异氰酸3，5-二氯苯酯加入到生成物中，并使混合物在80℃反应8小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到已引入烷氧基甲硅烷基的5.30g纤维素3，5-二氯苯基氨基甲酸酯衍生物O。1H NMR结果证明，异氰酸3，5-二氯苯酯分子的引入比率和烷氧基甲硅烷基的引入比率分别为98.0％和2.0％(谱图15；见图17)。
(2)制备硅胶固定的填料将400mg得到的衍生物O溶于8ml四氢呋喃，并使1.60g未处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅O-1。使0.65g经干燥的二氧化硅O-1分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物O在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物O的硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤。结果证明(通过热重量分析)，负载的纤维素衍生物5％洗脱，固定比率为95％。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅O-2。
(3)装柱如此得到的二氧化硅O-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱规定为柱14。柱14具有2,800的理论塔板数(N)。
(4)评价旋光拆分用以上操作得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90∶10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表6显示利用柱14的旋光拆分结果。
[表6]
Figure G2007800253408D00421
洗脱液：己烷/2-丙醇(90/10)柱：25×0.20cm(i.d.)，流速：0.1ml/min
<实施例13>(1)合成具有烷氧基甲硅烷基的直链淀粉(S)-1-苯基乙基氨基甲酸酯将15ml脱水的N，N-二甲基乙酰胺和1.0g氯化锂加入到0.50g(3.09mmol)经干燥的直链淀粉中，并使混合物溶胀。随后搅拌生成物，以使直链淀粉均匀溶解。将7.5ml吡啶和1.16g(7.85mmol)异氰酸(S)-1-苯基乙酯加入到所得的溶解产物中，并使混合物在80℃反应12小时。随后，将68mg(0.28mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到生成物中，并使混合物在80℃反应16小时。另外，将1.36g(9.26mmol)异氰酸(S)-1-苯基乙酯加入到生成物中，并使混合物在80℃反应42小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到已引入烷氧基甲硅烷基的1.69g直链淀粉(S)-1-苯基乙基氨基甲酸酯衍生物P。1H NMR结果证明，异氰酸(S)-1-苯基乙酯分子的引入比率和烷氧基甲硅烷基的引入比率分别为98.0％和2.0％(谱图16；见图18)。
(2)制备硅胶固定的填料将350mg得到的衍生物P溶于8ml四氢呋喃，并使1.40g未处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅P-1。使0.65g经干燥的二氧化硅P-1分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物P在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物P的硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤。结果证明(通过热重量分析)，负载的直链淀粉衍生物1％洗脱，固定比率为99％。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅P-2。
(3)装柱如此得到的二氧化硅P-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱规定为柱15。柱15具有1,300的理论塔板数(N)。
(4)评价旋光拆分用以上操作得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90∶10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表7显示利用柱15的旋光拆分结果。表中的数值为容量比k1′和分离因子α，括号中的符号表示前面洗脱的对映异构体的旋光性。
<实施例14>(1)合成具有烷氧基甲硅烷基的直链淀粉(S)-1-苯基乙基氨基甲酸酯将15ml脱水的N，N-二甲基乙酰胺和1.0g氯化锂加入到0.50g(3.09mmol)经干燥的直链淀粉中，并使混合物溶胀。随后搅拌生成物，以使直链淀粉均匀溶解。将7.5ml吡啶和1.16g(7.85mmol)异氰酸(S)-1-苯基乙酯加入到所得的溶解产物中，并使混合物在80℃反应12小时。随后，将42mg(0.17mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到生成物中，并使混合物在80℃反应16小时。另外，将1.36g(9.26mmol)异氰酸(S)-1-苯基乙酯加入到生成物中，并使混合物在80℃反应42小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到已引入烷氧基甲硅烷基的1.78g直链淀粉(S)-1-苯基乙基氨基甲酸酯衍生物Q。1H NMR结果证明，异氰酸(S)-1-苯基乙酯分子的引入比率和烷氧基甲硅烷基的引入比率分别为98.7％和1.3％(谱图17；见图19)。
(2)制备硅胶固定的填料将350mg得到的衍生物Q溶于8ml四氢呋喃，并使1.40g未处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅Q-1。使0.65g经干燥的二氧化硅Q-1分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物Q在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物Q的硅胶。将如此得到的硅胶用四氢呋喃洗涤。结果证明(通过热重量分析)，负载的直链淀粉衍生物5％洗脱，固定比率为95％。将用四氢呋喃洗涤后的硅胶规定为二氧化硅Q-2。
(3)装柱如此得到的二氧化硅Q-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱规定为柱16。柱16具有2,300的理论塔板数(N)。
(4)评价旋光拆分用以上操作得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90∶10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表7显示利用柱16的旋光拆分结果。
[表7]
Figure G2007800253408D00451
洗脱液：己烷/2-丙醇(90/10)柱：25×0.20cm(i.d.)，流速：0.1ml/min
<实施例15>(1)合成其部分羟基保留的纤维素4-甲基苯甲酸酯将20ml吡啶和3.04g(19.7mmol)4-甲基苯甲酰氯加入到1.00g(6.17mmol)经干燥的纤维素中，并使混合物在80℃反应6小时。将反应溶液滴到甲醇中，并作为不溶物质回收。随后，将回收的物质在真空中干燥，从而得到2.87g部分取代的纤维素4-甲基苯甲酸酯衍生物R′。1H NMR结果证明，4-甲基苯甲酰氯分子引入所得衍生物的羟基的比率为98.7％。
(2)合成具有烷氧基甲硅烷基的纤维素4-甲基苯甲酸酯将20ml吡啶和1.98g(8.02mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到2.00g(3.92mmol)经干燥的衍生物R′中，并使混合物在80℃反应48小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到已引入烷氧基甲硅烷基的0.41g纤维素4-甲基苯甲酸酯衍生物R。1H NMR结果证明，4-甲基苯甲酰氯分子的引入比率和烷氧基甲硅烷基的引入比率分别为98.7％和1.3％(谱图18；见图20)。
(3)制备硅胶固定的填料将300mg得到的衍生物R溶于3ml氯仿，并使1.20g未处理的硅胶负载溶液中的衍生物，从而得到二氧化硅R-1。使0.65g经干燥的二氧化硅R-1分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.1ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟。因此，衍生物R在硅胶上固定和用三甲基甲硅烷基保护硅胶上存在的剩余硅烷醇基或衍生物中存在的未反应乙氧基甲硅烷基同时进行。得到的固定产物用甲醇洗涤并在真空中干燥，从而得到上面已固定衍生物R的硅胶。将如此得到的硅胶用氯仿洗涤。结果证明(通过热重量分析)，负载的纤维素衍生物13％洗脱，固定比率为87％。将用氯仿洗涤后的硅胶规定为二氧化硅R-2。
(4)装柱如此得到的二氧化硅R-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱。将得到的柱规定为柱17。柱17具有1,900的理论塔板数(N)。
(5)评价旋光拆分用以上操作得到的柱对图2所示的10种外消旋体进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90∶10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表8显示利用柱17的旋光拆分结果。表中的数值为容量比k1′和分离因子α，括号中的符号表示前面洗脱的对映异构体的旋光性。
[表8]
Figure G2007800253408D00471
洗脱液：己烷/2-丙醇(90/10)柱：25×0.20cm(i.d.)，流速：0.1ml/min
工业应用
根据本发明可提供用于旋光异构体分离的填料，所述填料具有优良的耐溶剂性，优良的分离大量旋光异构体的能力，和优良的机械强度。另外，可根据本发明提供用于旋光异构体分离的填料，所述填料使聚合物化合物(如多糖衍生物)能够以高比率固定在载体的表面上，并且具有优良的旋光分离能力。另外可根据本发明提供一种方法，其中在聚合物化合物(如多糖衍生物)化学结合到载体的表面上时的步骤数减少，使得能够有效地制备填料。

Claims (10)

1.一种用于旋光异构体分离的填料，所述填料由包括以下步骤的方法得到：
制备多糖衍生物，所述多糖衍生物通过用以下通式(I)表示的化合物分子修饰具有羟基或氨基并溶解于溶剂中的多糖的羟基或氨基的部分来获得；和
在酸性条件下通过化学成键使载体负载所述多糖衍生物：
[化学式1]
A-X-Si(Y)nR3-n  (I)
其中A表示与羟基或氨基反应的反应基团，X表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的亚烷基或可具有取代基的亚芳基，Y表示与硅烷醇基反应成硅氧烷键的反应基团，R表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，并且n表示1至3的整数，并且
其中由通式(I)表示的化合物分子引入具有羟基或氨基的多糖的羟基或氨基的比率为1.0％至35％。
2.权利要求1的用于旋光异构体分离的填料，其中制备多糖衍生物的步骤包括：
用通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修饰具有羟基或氨基的多糖的羟基或氨基的第一修饰步骤，所述多糖溶解于溶剂中，和
用通式(I)表示的化合物分子修饰在第一修饰步骤中未修饰的多糖的羟基或氨基的第二修饰步骤。
3.权利要求1或2的用于旋光异构体分离的填料，其中所述多糖为纤维素或直链淀粉。
4.权利要求1或2的用于旋光异构体分离的填料，其中由通式(I)表示的化合物包括3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷、3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷、3-异氰酸基丙基二乙氧基甲基硅烷、2-异氰酸基乙基三乙氧基硅烷、4-异氰酸基苯基三乙氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷或3-硫氰酸基丙基三乙氧基硅烷。
5.权利要求1或2的用于旋光异构体分离的填料，其中用通式(I)表示的化合物分子修饰的羟基或氨基以外的至少部分羟基或氨基进一步用具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物分子修饰。
6.权利要求5的用于旋光异构体分离的填料，其中具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物分子通过氨基甲酸酯键、脲键、酯键或醚键引入用通式(I)表示的化合物分子修饰的羟基或氨基以外的至少部分羟基或氨基。
7.权利要求5的用于旋光异构体分离的填料，其中具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物包括含以下通式(II)或(III)表示的原子团的化合物：
[化学式2]
-CO-R’    (II)
-CO-NH-R’ (III)
其中R′表示可包含杂原子的脂族烃基或芳族烃基，所述脂族烃基或芳族烃基为未取代，或者用一个或多个选自烃基的基团取代，所述烃基具有1至12个碳原子，并且可包含杂原子、氰基、卤素基团、羟基、硝基、氨基和包含分别具有1至8个碳原子的两个烷基的二烷基氨基。
8.权利要求7的用于旋光异构体分离的填料，其中具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物包括异氰酸3，5-二甲基苯酯、异氰酸3，5-二氯苯酯、异氰酸1-苯基乙酯或4-甲基苯甲酰氯。
9.一种制备用于旋光异构体分离的填料的方法，所述方法包括以下步骤：
制备多糖衍生物，所述多糖衍生物通过用以下通式(I)表示的化合物分子修饰具有羟基或氨基并溶解于溶剂中的多糖的羟基或氨基的部分来获得；和
在酸性条件下通过化学成键使载体负载所述多糖衍生物：
[化学式3]
A-X-Si(Y)nR3-n  (I)
其中A表示与羟基或氨基反应的反应基团，X表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的亚烷基或可具有取代基的亚芳基，Y表示与硅烷醇基反应成硅氧烷键的反应基团，R表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，并且n表示1至3的整数，
其中由通式(I)表示的化合物分子引入具有羟基或氨基的多糖的羟基或氨基的比率为1.0％至35％。
10.权利要求9的制备用于旋光异构体分离的填料的方法，其中所述制备多糖衍生物的步骤包括：
用通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修饰具有羟基或氨基的多糖的羟基或氨基的第一修饰步骤，所述多糖溶解于溶剂中，和
用通式(I)表示的化合物分子修饰在第一修饰步骤中未修饰的多糖的羟基或氨基的第二修饰步骤。
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