KR101504497B1 - 미티글리나이드의 중간체의 합성 방법 및 이를 이용한 미티글리나이드의 합성 방법 - Google Patents

미티글리나이드의 중간체의 합성 방법 및 이를 이용한 미티글리나이드의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 일 실시예에 따른 하기 화학식(2)으로 표시되는 미티글리나이드의 중간체의 합성 방법은, 촉매 존재 하에서 하기 화학식(3)으로 표시되는 시작물질의 수소화 반응에 의하여 광학 이성질체 중 하기 화학식(2)으로 표시되는 (S)-체의 합성 방법이다.
Figure 112013011483151-pat00023

(2)
Figure 112013011483151-pat00024

(3)

Description

미티글리나이드의 중간체의 합성 방법 및 이를 이용한 미티글리나이드의 합성 방법{SYNTHETIC METHOD OF INTERMEDIATE OF MITIGLINIDE AND SYNTHESIS OF MITIGLINIDE USING SAME}
본 기술은 미티글리나이드 합성 과정의 중간체의 합성 방법에 관한 기술이다.
일반적으로 하기 화학식(1)으로 표시되는 미티글리나이드(mitiglinide)는 미글리티나이드(meglitinide)계 화합물로, 칼슘의 2배위 염으로 제공되며, 인슐린 비의존성(제2형) 당뇨병에 효과적인 혈당강하제로 사용되고 있다.
Figure 112013011483151-pat00001
미티글리나이드 합성기술에 관한 정보는 일본 킷세이(Kissei) 제약의 연구진들에 의해 발표된 논문 혹은 특허들이 주를 이루며, 이러한 합성 기술에 관한 학술정보는 1997년과 1998년에 "Chem. Parm. Bull."지에 발표된 바 있고, 2000년에는 "Drugs Fut."지에 발표된 바 있다.
[반응식 1]
Figure 112013011483151-pat00002
상기 반응식(1)에 나타낸 바와 같이 상기 화학식(1)으로 표시되는 화합물은 (S)-2-벤질다이하이드로퓨란-2,5-다이온과 1H-이소인돌의 고리개방 반응에 의하여 쉽게 생성될 수 있다. 특히 상기 화학식(1)으로 표시되는 화합물의 스테레오 센터가 매우 중요하기 때문에 (S)-2-벤질디메틸에스터는 상기 화학식(1)으로 표시되는 화합물의 중요한 중간체이다.
상기 화학식(1)으로 표시되는 화합물은 아래 반응식(2)과 같이 2-벤질숙신산의 라세미 화합물을 (R)-페닐에틸아민을 사용해 광학분리하여 상시 화학식(1)으로 표시되는 화합물의 가수분해 형태인 2-(S)-벤질숙신산을 얻고 이것을 통해 만들 수 있다(참고문헌: [Chem . Pharm . Bull ., 1998, 337-340]). 그러나 이 방법은 광학분리 방법이므로 굉장히 낮은 수율(19.8 %)을 보이는 단점이 있기 때문에 별도의 회수 및 재처리 공정이 필요하다.
[반응식 2]
Figure 112013011483151-pat00003
국제특허번호 WO1999-01430에는 하기 반응식(3)과 같이 로듐 촉매와 키랄 리간드를 사용해 비대칭합성을 하여 상기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 이 방법의 단점은 촉매와 리간드를 시중에서 구하기 어렵고 비교적 고가이다. 또한 반응과정에서 완전히 (S)-체만 선택적으로 생성되지 않기 때문에 수율이 떨어지게 되고(수율 92% ee), 후처리 과정에서 (R)-페닐에틸아민을 사용하여 광학분리를 해야 함으로써 고가의 중간체인 1H-이소인돌의 손실을 감수하여야 한다.
[반응식 3]
Figure 112013011483151-pat00004
이에 따라, 상기 화학식(1)의 화합물을 만들기 위하여, 쉽게 구할 수 있고, 값이 비교적 싼 촉매와 리간드를 사용하여 선택적이며 고가의 중간체인 1H- 이소인돌의 손실 없이 (S)-2-벤질디메틸에스터를 제조하는 방법이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 미티글리나이드의 중간체를 합성하는 방법을 제공하는 것이다. 또한 더욱 상세하게는 비교적 낮은 단가의 촉매 및 리간드를 사용하여 생산 비용을 낮출 수 있고, 광학분리가 필요 없어 높은 수율을 갖는 미티글리나이드의 중간체의 합성 방법 및 이를 이용한 미티글리나이드의 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 하기 화학식(2)으로 표시되는 미티글리나이드의 중간체의 합성 방법은, 촉매 존재 하에서 하기 화학식(3)으로 표시되는 시작물질의 수소화 반응에 의하여 광학 이성질체 중 하기 화학식(2)으로 표시되는 (S)-체의 합성 방법이다.
Figure 112013011483151-pat00005
Figure 112013011483151-pat00006
상기 촉매는 할로겐화 로듐계 촉매에 퀴녹살린계 리간드가 결합될 수 있다.
상기 촉매는 비스[η-(2,5-노보나디엔)]-로듐(Ⅰ)테트라플루오로보레이트 수 있고, 상기 리간드는 (R,R)-(-)-2,3-비스(터트-부틸메틸포스피노)퀴녹살린일 수 있다.
상기 수소화 반응은 3 내지 6 기압의 압력, 10 내지 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 수소화 반응에는 상기 화학식(3)으로 표시되는 시작물질 1 mol에 대하여 상기 촉매 0.5 내지 2.0 mol% 및 상기 퀴녹살린계 화합물 0.6 내지 2.4 mol%를 첨가할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 미티글리나이드(metiglinide)의 합성 방법은 하기 화학식(2)으로 표시되는 (S)-체인 제1 화합물 및 하기 화학식(4)으로 표시되는 1H-이소인돌계 화합물이 반응하는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
Figure 112013011483151-pat00007
Figure 112013011483151-pat00008
상기 화학식(4)에서, 상기 n 및 m은 각각 1이거나 n=2 및 m=0이고, 상기 X는 아민 계열의 보호기이며, 예를 들어, X는 알콕시 카르보닐기 화합물일 수 있다.
상기 합성 방법은 하기 화학식(3)으로 표시되는 제2화합물을 촉매하에서 수소화 반응시켜서 상기 화학식(2)으로 표시되는 제1 화합물 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112013011483151-pat00009
본 발명의 일 실시예에 따른 합성방법에 따르면, 당뇨병 치료제로 쓰이는 미티글리나이드의 중간체를, 비교적 낮은 단가의 촉매 및 리간드를 사용하여 저비용으로 제조할 수 있다.
또한 상기 미티글리나이드의 중간체는 하나의 스테레오 센터만을 갖도록 합성되어 광학분리가 필요 없기 때문에 높은 수율로 합성할 수 있어서, 고가의 중간체인 1H-이소인돌의 손실 없이 미티글리나이드를 합성할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 미티글리나이드의 중간체를 합성하여 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석한 크로마토그램이다.
이하, 본 발명의 일 실시예에 따른 미티글리나이드의 중간체의 합성 방법 및 이를 이용한 미티글리나이드의 합성 방법을 자세하게 설명하도록 한다. 그러나 하기 설명들은 본 발명에 대한 예시적인 기재일 뿐, 하기 설명에 의하여 본 발명의 기술사상이 국한되는 것은 아니며, 본 발명의 기술 사상은 후술할 청구범위에 의하여 정해진다.
본 발명의 일 실시예에 따른 하기 화학식(2)으로 표시되는 미티글리나이드의 중간체인 (S)-2-벤질디메틸에스터의 합성 방법에서 하기 화학식(3)으로 표시되는 화합물을 시작물질로 사용한다.
[화학식 2]
Figure 112013011483151-pat00010
[화학식 3]
Figure 112013011483151-pat00011
상기 화학식(3)은 반응용기 내에 공급된 수소기체와 수소화 반응함으로써, 상기 화학식(3)의 알킬 사슬과 벤젠고리를 연결하는 이중 결합은 수소 첨가에 의하여 단일결합으로 변화된다. 2-벤질디메틸에스터는 광학 이성질체로, 렉투스(Rectus) 및 시니스터(Sinister)의 형태가 존재하나, 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 방법으로는 S형의 2-벤질디메틸에스터, 즉 (S)-2-벤질디메틸에스터만이 선택적으로 생성된다. 광학 이성질체란 분자식은 같으나 성질이 다른 이성질체(isomer)의 한 종류로, 물리화학적 성질은 같지만 광학적 성질이 상이한 이성질체를 말한다. 즉, 오른손과 왼손처럼 거울에 비쳤을 때에는 똑같은 모습을 보이지만, 두 개를 포갰을 때 결코 겹쳐지지 않는 구조를 가지는 물질을 광학이성질체 또는 거울상 이성질체라고 부른다. 자연계에 존재하는 물질 중에는 이러한 광학 이성질체가 많은데 생명체의 몸 속에는 거의 어느 한가지 형태만을 갖고 있다. 그런데 물질을 인공적으로 합성하게 되면 두 가지 구조가 동시에 다 만들어진다. 문제는 광학 이성질체 중 하나는 인체에 해가 없고 질병 치료효과도 좋지만, 다른 한 쪽은 생명을 위협할 만큼 해로울 수 있다는 점이다. 같은 화학구조를 가지고 있어도 한 쪽(오른손 구조)은 사람에게 약이 되지만 거울 상의 다른 한 쪽(왼손 구조)은 독이 될 수도 있는 것이다. 예를 들어 케타민이라는 화합물의 오른손 구조는 진통제로 사용될 수 있지만 왼손 구조는 사람에게 독극물이 되며, 인공감미료로 사용되는 아스파탐의 오른손은 입안에서 단맛을 내지만 왼손은 쓴맛을 내는 성질을 갖는다. 이러한 이유로 FDA(미국 식품의약국)에서는 모든 약품의 심사에 광학 이성질체 분리를 필수사항으로 넣고 있다.
특히 2-벤질디메틸에스터는 우회전성을 갖는 광학 이성질체와 좌회전성을 갖는 광학 이성질체가 같은 양으로 존재하여 광학 비활성인 라세미 화합물이다. 라세미체는 광회전성 이외의 모든 성질이 같고, 그 구조가 거울상과 같은 관계에 있는 한 쌍의 화합물을 서로 광학대칭체라고 한다. 따라서 라세미체란 등량의 광학대칭체로 이루어진, 광학적으로 비활성인 물질을 말하는 것이다. 라세미체에서 그 구성 성분인 광학대칭체를 분리시키는 일을 광학 분할 또는 라세미 분할이라 한다.
상기 수소화 반응은 하기 반응식(4)과 같이 수행된다.
[반응식 4]
Figure 112013011483151-pat00012
상기 촉매로는 할로겐화 로듐계 촉매로, 비스[η-(2,5-노보나디엔)]-로듐(Ⅰ)테트라플루오로보레이트를 사용할 수 있다. 상기 화학식(3)의 화합물 1 mol에 대하여 상기 촉매 0.5 내지 2mol%를 사용할 수 있다. 또한 상기 수소화 반응에는 리간드를 혼합하여 수행하는 것이 바람직하다. 상기 리간드는 상기 수소화 반응에서 광학 이성질체를 갖는 상기 2-벤질디메틸에스터가 (S)-체만 형성되도록 하는 역할을 한다. 상기 리간드는 퀴녹살린계 화합물을 리간드로 사용할 수 있고, (R,R)-(-)-2,3-비스(터트-부틸메틸포스피노)퀴녹살린을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 수소화 반응에는 상기 화학식(3)의 화합물 1 mol에 대하여 상기 리간드 0.6 내지 2.4 mol%를 첨가할 수 있다. 상기 수소화 반응에서는 반응 용매로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매를 사용할 수 있다. 상기 반응식(4)의 반응은 상기 촉매 및 상기 리간드를 사용하여, 비대칭 합성 후, 가수분해와 중간체의 도입을 통해 상기 화학식(2)으로 표시되는 화합물을 합성하는 과정을 나타낸다.
상기 수소화 반응은 가압반응기에서 상기 촉매 및 상기 리간드를 상기 반응 용매에 혼합한 후, 상기 화학식(3)으로 표시되는 시작물질을 혼합한다. 상기 가압반응기에 수소 기체로 3 내지 6 기압이 되도록 채운다. 수소 기체에 의한 반응기 내 압력이 3기압 미만이면 반응이 충분히 수행되지 않을 우려가 있다. 반면, 6기압을 초과하여 채울 경우 폭발 등의 위험이 있다. 수소 기체가 채워진 상기 가압반응기 내의 혼합 용액은 10 내지 40℃의 온도에서 10 내지 15시간 동안 교반하여 충분히 반응시킨다. 반응이 완료된 후, 상기 반응물을 컬럼 크로마토그로피(column chromatography)로 에틸아세테이트(ethylacetate, EA)를 사용하여 분리한 후 감압 농축한다. 이후, 상기 감압 농축한 반응물을 건조하여 상기 화학식(2)의 화합물을 얻는다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 미티글리나이드(하기 화학식(1))의 합성 방법 하기 화학식(2)으로 표시되는 (S)-체인 제1 화합물 및 하기 화학식(4)으로 표시되는 1H-이소인돌계 화합물이 반응하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112013011483151-pat00013
[화학식 2]
Figure 112013011483151-pat00014
[화학식 4]
Figure 112013011483151-pat00015
상기 화학식(4)에서, 상기 n 및 m은 각각 1이거나 n=2 및 m=0이고, 상기 X는 아민 계열의 보호기이며, 예를 들어, X는 알콕시 카르보닐기 화합물일 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112013011483151-pat00016
상기 반응식(5)에 표시한 것과 같이, 상기 화학식(1)으로 표시되는 미티글리나이드는 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식(2)으로 표시되는 (S)-체인 제1 화합물이 반응에 참여하여 제조될 수 있다. 상기 합성 방법으로는 종래의 합성 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 합성 방법에서는 하기 화학식(3)으로 표시되는 제2 화합물을 촉매 하에서 수소화 반응시켜서 하기 화학식(2)으로 표시되는 제1 화합물 수득하는 단계를 포함할 수 있다. 이 때, 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 방법에서는 하기 화학식(3)으로 표시되는 제2 화합물로부터 수득된 상기 화학식(2)으로 표시되는 제1 화합물은 광학 이성질체 중 (S)-체만 존재한다.
[화학식 3]
Figure 112013011483151-pat00017
상기 화학식(2)으로 표시되는 화합물의 합성 방법은 위에서 설명하였으므로, 중복을 피하기 위하여 생략하기로 한다. 상기 화학식(2)으로 표시되는 화합물 및 1H-이소인돌의 반응에 의하여 상기 화학식(1)으로 표시되는 미티글리나이드를 합성하는 방법은 당업자에게 알려진 사항으로, 종래의 방법을 사용할 수 있다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2-(S)- 벤질숙신산의 제조
가압반응기에 비스[η-(2,5-노보나디엔)]-로듐(Ⅰ)테트라플루오로보레이트 0.0019g(0.005mmol)와 (R,R)-(-)-2,3-비스(터트-부틸메틸포스피노)퀴녹살린 0.002g(0.006mmol)을 무수 메탄올(1ml)에 가한 후, 디메틸-2-벤질리덴숙네이트 0.117g(0.50mmol)을 가했다. 가압반응기에 수소를 5기압 가해주고 상온에서 12시간 교반했다. 반응 후 용액을 컬럼 크로마토그래피로 에틸아세테이트를 사용하여 분리한 후 감압 농축하고, 건조하여 상기 화학식(2)의 화합물을 얻었다.
수율: 0.11g, 95%, 99.6% ee
1NMR(nuclear magnetic resonance) (300MHz, CDCl3) δ 2.37(dd, 1H, J=5.0, 16.8 Hz), 2.59-2.76(m, 2H), 2.97-3.15(m, 2H), 3.56(s, 3H), 3.60(s, 3H), 7.10-7.26(m, 5H)
상기 수득된 상기 화학식(2)의 화합물을 HPLC(high performance liquid chromatography)를 이용하여 순도를 측정하였다. 측정 조건은 표 1에 나타냈다.
Stationary Phase chiralcel OD
Mobile Phase Isopropyl alcohol:Hexane(2:98)
Flow Rate 1㎖/분
Detector 210nm
HPLC의 결과는 도 1 및 표 2에 나타냈다. 도 1을 참조하면, 15.4500분 및 16.7850분에 두 개의 피크가 나타나는데, 상기 피크의 아래 면적의 비율이 각각 0.1149% 및 99.8851%로 나타나, 상기 화학식(2)의 경우 (S)-체만 99.5%ee 이상의 높은 광학순도로 형성되어 있는 것을 확인할 수 있었다.
(R)-dimethyl 2-benzylsuccinate: 15.45 분
(S)-dimethyl 2-benzylsuccinate: 16.78 분
번호 RT (분) 면적(mV·s) 형태 폭(초) 면적 %
1 15.4500 27.4138 BB 66.1000 0.1149
2 16.7850 23681.5730 BB 129.1000 99.8851

Claims (9)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 촉매 존재 하에서(상기 촉매는 할로겐화 로듐계 촉매에 퀴녹살린계 리간드가 결합된 것으로 비스[η-(2,5-노보나디엔)]-로듐(Ⅰ)테트라플루오로보레이트에 상기 리간드가 (R,R)-(-)-2,3-비스(터트-부틸메틸포스피노)퀴녹살린인 것),하기 화학식(3)으로 표시되는 시작물질의 수소화 반응에 의하여 광학 이성질체 중 하기 화학식(2)으로 표시되는 (S)-체의 합성 방법.
    Figure 112014107802502-pat00018

    (2)
    Figure 112014107802502-pat00019

    (3)

  5. 제4항에 있어서,
    상기 수소화 반응은 3 내지 6 기압의 압력, 10 내지 40℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 수소화 반응에는 상기 화학식(3)으로 표시되는 시작물질 1 mol에 대하여 상기 촉매 0.5 내지 2.0 mol%를 첨가하는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 수소화 반응에는 상기 화학식(3)으로 표시되는 시작물질 1 mol에 대하여 상기 퀴녹살린계 화합물 0.6 내지 2.4 mol%를 첨가하는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  8. 하기 화학식(2)으로 표시되는 (S)-체인 제1 화합물 및 하기 화학식(4)으로 표시되는 1H-이소인돌계 화합물이 반응하는 단계를 포함하는 미티글리나이드(metiglinide)의 합성 방법.
    Figure 112014107802502-pat00020

    (2)
    Figure 112014107802502-pat00021

    (4)
    (상기 n 및 m은 각각 1이거나 n=2 및 m=0이고, 상기 X는 아민 계열의 보호기임)
  9. 제8항에 있어서,
    하기 화학식(3)으로 표시되는 제2화합물을 촉매하에서(상기 촉매는 할로겐화 로듐계 촉매에 퀴녹살린계 리간드가 결합된 것으로 비스[η-(2,5-노보나디엔)]-로듐(Ⅰ)테트라플루오로보레이트에 상기 리간드가 (R,R)-(-)-2,3-비스(터트-부틸메틸포스피노)퀴녹살린인 것) 수소화 반응시켜서 상기 화학식(2)으로 표시되는 제1 화합물 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미티글리나이드(metiglinide)를 합성하는 방법.
    Figure 112014107802502-pat00022

    (3)
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