KR20180073113A

KR20180073113A - N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 거울상 이성질체들의 라세미화 방법

Info

Publication number: KR20180073113A
Application number: KR1020160176608A
Authority: KR
Inventors: 우병영; 이기화; 박미영; 박영호
Original assignee: (주)아모레퍼시픽
Priority date: 2016-12-22
Filing date: 2016-12-22
Publication date: 2018-07-02
Also published as: KR102587339B1; TW201833071A; TWI741111B; WO2018117467A1

Abstract

본 명세서에는 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(R/S=1/1)에 포함된 R형 거울상 이성질체를 선택적으로 분리 후 남은 S형 거울상 이성질체를 라세미화를 통해 다시 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(R/S=1/1)로 전환시킬 수 있는 방법이 개시된다. 상기 방법에 따르면 기존에 버려지던 상기 S형 거울상 이성질체를 재활용할 수 있어 경제적이며, 기존의 재활용 기술보다 더 높은 수율로 물질 변화에 의한 오염없이 S형 거울상 이성질체를 라세미화 할 수 있다.

Description

N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 거울상 이성질체들의 라세미화 방법{Racemization method of enantiomers of N-[4-(1-aminoethyl)-2,6-difluoro-phenyl]- methanesulfonamide}

본 명세서에는 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 거울상 이성질체들의 신규한 라세미화 방법이 개시된다.

최근 입체적으로 순수한 화합물에 대한 수요가 급속도로 증가하고 있다. 이러한 순수한 입체이성질체에 대한 한 가지 중요한 용도는 약제산업에서의 합성을 위한 중간물질로서의 용도이다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 약물이 라세미 약물 혼합물에 비해서 많은 이점이 있다는 것이 점차 명백해지고 있다. 이러한 이점은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 연관되는 더 적은 부작용 및 더 큰 효능을 포함한다.

예를 들면, 트리아디메놀(Triadimenol)은 4가지 이성질체가 있을 수 있는데 (-)-(1S,2R)-이성질체는 (+)-(1R,2R)-이성질체 그리고 (-)-(1S,2S)-이성질체는 (+)-(1R,2S)-이성질체 보다 각각 활성이 크다. 디클로로부트라졸(Dichlorobutrazole)은 4개의 이성질체중에서 (1R,2R)-이성질체가 활성이 큰 것으로 알려져 있다. 또한 에타코나졸(Etaconazole)의 화합물도 (+)-(2S,4S)- 및 (-)-(2S,4R)-이성질체가 다른 이성질체에 비해서 살균효과가 높은 것으로 알려져 있다.

그러므로, 활성이 큰 한 이성질체만을 선택적으로 제조를 할 수 있다면 적은 양을 사용하여 높은 효과를 얻을 수 있고, 따라서 화학물질의 사용으로 인한 환경오염을 줄일 수 있는 장점이 있다. 특히 의약품의 경우 한 이성질체가 인체에 독성을 나타낼 때 선택적으로 한 이성질체만 제조하는 것이 매우 중요하다.

N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체를 포함하는 바닐로이드 길항제들은 순수한 입체이성질체에 대한 효능이 밝혀져 있다. 이러한 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체에 대한 단일이성질체를 제조하기 위한 합성방법은 엘만 보조체를 이용한 비대칭 합성방법으로 알려져 있다. 그 예로서 WO2007-133637 A2, WO2007-129188 A1 및 WO2010-010934 A1에는 엘만 보조체를 도입과 이를 활용한 비대칭 환원을 유도함으로써 원하는 입체이성질체를 얻을 수 있는 방법을 제시하고 있다. 하지만 이러한 방법은 키랄 보조체의 특이성에만 의존하여 선택적으로 광학이성질체를 얻을 수 있는 방법이므로, 선택적으로 광학이성질체를 분리 후 남은 혼합 이성질체의 경우 그대로 버려지게 되어 비효율적이며 환경오염을 일으킨다는 문제가 있었다.

국제공개번호 WO 2007-133637 A1 국제공개번호 WO 2007-129188 A1 국제공개번호 WO 2010-010934 A1 대한민국등록특허공보 제10-1410318호

이에, 본 발명은 상기 신약물질(PAC-14028)의 키랄성을 가지는 중간체인 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드(INT028-3)를 제조함에 있어서, 상기 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(R/S=1/1)에 포함된 R형 거울상 이성질체를 선택적으로 분리 후 남은 S형 거울상 이성질체를 라세미화를 통해 다시 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(R/S=1/1)로 전환시킬 수 있는 신규한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 일측면에 있어서,

하기 화학식 1의 화합물을 메틸렌 클로라이드 용매에 넣고 할로겐화 시약을 첨가하는 단계; 상기 용매에 피리딘(pyridine)을 넣고 반응시키는 단계; 및 상기 용매에 환원제를 넣고 반응시키는 단계를 포함하는 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법을 제공한다.

[화학식 1]

(상기 화학식 1에서, R₁ 및 R₂는 각각 알킬 또는 할로겐이고, R₃는 -HNSO₂CH₃이다.)

또한, 본 발명은 일측면에 있어서, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 광학이성질체 분리하여 R형 거울상 이성질체인 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 수득하는 단계; 및 상기 단계에서 수득된 R형 거울상 이성질체를 제외한 S형 거울상 이성질체를 상기 라세미화 방법으로 라세미화하는 단계를 포함하는, (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 제조방법을 제공한다.

본 발명은 신약물질(PAC-14028)의 제조에는 이의 키랄성을 가지는 중간체인 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드(INT028-3)의 광학순도가 매우 중요하다. 본 발명의 일측면에 따른 상기 방법은 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(R/S=1/1)에 포함된 R형 거울상 이성질체를 선택적으로 분리 후 남은 S형 거울상 이성질체를 라세미화를 통해 다시 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(R/S=1/1)로 전환시킬 수 있으므로, 기존에 버려지던 상기 S형 거울상 이성질체를 재활용할 수 있어 경제적이다. 상기 본 발명에 따른 방법은 기존의 아미노산에 활용되는 라세미화 공정이 갖는 20~30%의 낮은 수율과 불순물로 인한 재활용 공정 부적합성을 개선한 것으로, 약 50% 이상의 높은 수율로 물질 변화에 의한 오염없이 S형 거울상 이성질체를 라세미화할 수 있다.

도 1은 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(INT028-3rac)로부터 광학이성질체 분리시 생성되는 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 재활용(recycle) 공정을 통해 다시 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(INT028-3rac)로 라세미화하는 메커니즘을 나타낸 도이다.
도 2는 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드로부터 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체(INT028-3rac)를 제조하는 매커니즘을 보다 구체적으로 나타낸 도이다.

본 명세서에서, (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드는 CAS 번호 957103-01-4에 해당하는 것을 의미하며, 본 명세서 내에서 INT028-3의 R형 이성질체와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.

본 명세서에서, (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드는 CAS 번호 1005237-71-7에 해당하는 것을 의미하며, 본 명세서 내에서 INT028-3의 S형 이성질체와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.

본 명세서에서, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체는 이의 R형 이성질체인 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드와 S형 이성질체인 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드가 혼합된 광학 활성을 가지는 이성질체 화합물로서, 이때 R형과 S형 이성질체의 혼합 비율은 1:1일 수 있으며, 본 명세서 내에서 INT028-3rac와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 상기 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체 CAS 번호는 1202743-51-8이다.

본 명세서에서, (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(PAC-14028)는 CAS 번호 1005168-10-4에 해당하는 것으로서 분자량 491.47 Da에 해당하는 것을 의미한다.

이하, 본 발명의 일 실시예를 상세하게 설명한다.

신약물질인 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(PAC-14028)의 제조를 위해서는 중간체인 R형의 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 광학순도가 매우 중요하다. 이를 위한 상기 중간체 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 높은 광학순도로 제조하기 위한 합성법이 개발되고 있지만, 광학순도가 높을 경우에도 분리후 남은 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드는 버려지게 된다는 문제가 남아있다.

종래 라세미화 방법으로는 강염기를 사용한 아미노산의 라세미화 방법이 있으며, 일부 알데히드류를 활용하여 라세미화 방법도 널리 알려져 있다. 그러나, 상기 방법들을 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화에 적용할 경우 수율이 20-30%로 매우 낮으며, 물질의 변화, 즉 불순물의 생성으로 인한 오염이 가중되어 실질적으로 공정에 적용이 불가능하다는 문제가 있었다.

이에, 본 발명은 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화에 적용시에 높은 광학순도를 나타내어 효과적으로 공정에 적용가능한 라세미화 방법을 제공하고자 한다.

본 발명의 일 실시예는 하기 화학식 1의 화합물을 메틸렌 클로라이드 용매에 넣고 할로겐화 시약을 첨가하는 단계; 상기 용매에 피리딘(pyridine)을 넣고 반응시키는 단계; 및 상기 용매에 환원제를 넣고 반응시키는 단계를 포함하는 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법을 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, 일 실시예에 따른 R₁ 및 R₂는 각각 알킬 또는 할로겐이고, R₃는 -HNSO₂CH₃이다. 상기 화학식 1의 R₁ 및 R₂는 구체적으로 할로겐일 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 R₁ 및 R₂는 F일 수 있다.

일 실시예로서 상기 화학식 1의 화합물은 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드이다.

일 실시예에 따르면 상기 할로겐화 시약은 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐화 물질을 제공할 수 있는 것이면 제한되지 않고 모두 포함할 수 있다. 구체적인 예로서 상기 할로겐화 시약은 트리클로로이소시아누린산(trichloroisocyanuric acid), N-클로로숙신이미드(N-Chlorosuccinimide), N-브로모숙신이미드(N-Bromosuccinimide) 및 N-요오도숙신이미드(N-iodosuccinimide)로 구성된 군에서 선택된 것일 수 있다.

또한, 일 실시예로서 상기 환원제는 Pd/C(Palladium on carbon), LAH(Lithium aluminum hydride) 및 NaBH₄(Sodium borohydride)로 구성된 군에서 선택된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 환원제 Pd/C에서 탄소(C)에 대한 팔라듐(Pd)의 중량비는 1 내지 20일 수 있다.

도 2를 참조로 하면, 일 실시예에 따른 할로겐화 시약이 트리클로로이소시아누린산, 즉 TCCA인 경우 TCCA를 메틸렌 클로라이드 용매에 첨가하면 상기 화학식 1의 -NH₂에 두 수소가 염소로 각각 치환되고, 그 후 상기 용매에 피리딘을 넣고 반응시킬 경우 상기 두 염소 중 하나가 분리되면서 도 2의 두번째 화합물 도면과 같이 질소에 이중결합이 형성된다. 그 다음, 환원제에 의해 상기 형성된 이중결합이 단일결합으로 변환하면서 수소가 다시 결합되어 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체가 생성된다.

일 실시예로서 상기 메틸렌 클로라이드 용매의 부피는 상기 용매에 첨가되는 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 중량에 대하여 5 내지 20(v/w)배, 보다 구체적으로는 10 내지 15배일 수 있다.

또한, 일 실시예로서 상기 피리딘은 상기 용매에 첨가되는 상기 화학식 1의 화합물에 대하여 0.3 내지 2.0당량, 보다 구체적으로는 1 내지 2 당량일 수 있다.

일 실시예로서 상기 라세미화 방법은 상기 각 단계의 반응 후에 냉각 단계를 더 포함할 수 있다. 일 실시예로서, 상기 환원제를 넣고 반응시키는 단계는 반응물을 정제하기 위해 여과, 중화, 추출할 수 있으며, 이를 감압 하에서 농축한 후 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.

상술된 본 발명의 일 실시예의 방법에 따르면, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 S형 광학 이성질체, 즉, 상기 화학식 1의 화합물로부터 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체를 높은 수율로 제공할 수 있다. 본 명세서에서, 용어 "높은 수율"은 본 발명의 기술분야에서 잘 알려진 용어로, 일 실시예로서 상기 용어 "높은 수율"는 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 S형 광학 이성질체 에 대한 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드 라세미체의 수득율이 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상인 것일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따라 제조되는 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드 라세미체의 수득율은 50% 이상 100% 미만일 수 있다.

본 발명의 일 실시예는 도 1에 도시된 바와 같이 상기 라세미화 방법을 통한 재활용 단계를 포함하는 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 제조방법을 제공할 수 있다.

구체적으로, 상기 제조방법은 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 광학이성질체 분리하여 R형 거울상 이성질체인 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 수득하는 단계; 및 상기 단계에서 수득된 R형 거울상 이성질체를 제외한 S형 거울상 이성질체인 상기 화학식 1의 화합물을 상기 기재된 방법으로 라세미화하는 단계를 포함할 수 있다.

또한, 일 실시예로서 상기 방법은 상기 라세미화 단계를 통해 제조된 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드 라세미체를 다시 광학이성질체 분리하여 R형 거울상 이성질체를 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다.

일 실시예로서 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 수득하는 단계는 상기 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 광학이성질체 분리하여 R형 거울상 이성질체를 얻을 수 있는 방법이라면 제한되지 않고 모두 포함될 수 있다. 일 구체적인 예로서 엘만 보조체를 이용한 비대칭 합성방법을 포함할 수 있다.

상기 본 발명의 일 실시예에 따른 방법으로 수득된 R형 이성질체는 대한민국등록특허공보 제10-1410318호에 기재되어 있는 물질과 반응시켜서 그 출원에 기재된 신규 약물을 제조하는데 중간체로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 일 실시예에 있어서, 본 발명의 일 실시예에 따른 방법으로 분할된 상기 R형 입체이성질체를 이용하여 대한민국등록특허공보 제10-1410318호에 기재되어 있는 신규 약물을 제조하는 방법 또는 그러한 방법으로 제조된 신규 약물에 관한 것일 수 있다.

본 발명은 일 실시예는 예를 들어 상기 제조된 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(PAC-14028)를 유효성분으로 포함하는 TRPV1 길항제를 제공할 수 있다. 이러한 TRPV1 길항제는 하기 기재된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.

나아가, 본 발명은 일 실시예에 있어서, 본 발명의 일 실시예에 따른 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드, 그의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 통증, 관절의 염증성 질환, 신경 장애, HIV-관련 신경 장애, 신경 손상, 신경 변성, 뇌졸증, 요실금, 방광염, 위-십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 염증성 장질환(IBD), 대변절박증, 위-식도 역류 질환(GERD), 크론씨병, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기침, 신경성/알레르기성/염증성 피부병, 건선, 소양감, 양진, 피부자극, 눈 또는 점막의 염증, 청각과민증, 이명, 전정 과민증, 삽화성 현훈, 심근 허혈, 다모, 탈모, 탈모증, 비염 및 췌장염으로 이루어진 군에서 선택되는 바닐로이드 수용체의 병리학적 자극 및/또는 이상 발현과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것일 수 있다.

본 명세서에 개시된 상기 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 통증은 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 섬유조직염, 근막동통 증후군, 요통, 편두통 및 다른 유형의 두통으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환이거나 또는 질환과 관련된 통증일 수 있다.

이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 시험예를 통하여 설명한다. 실시예 및 시험예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 하기의 실시예의 범위로 제한되는 것은 아니다. 또한, 이 기술분야의 통상의 지식을 가진 자이면 누구나 이 발명의 기술 사상의 범주를 이탈하지 않고 첨부한 특허청구범위 내에서 다양한 변형 및 모방이 가능함은 명백한 사실이다.

[시험예 1] N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 1

본 발명의 일 실시예에 따른 상기 방법의 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 효율을 확인하기 위하여, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체 제조를 위한 중간체인 도 2의 INT-C를 제조하고 이의 수득율을 확인하였다.

구체적으로, (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 메틸렌 클로라이드 용매에 넣고 할로겐화 시약을 첨가한 다음, 상기 용매에 피리딘(pyridine)을 넣고 반응시켜, INT-C를 제조하였다.

먼저, (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드(100g, 0.339mol)를 메틸렌 클로라이드(600ml)에 첨가하고 0℃로 냉각하였다. TCCA(64g, 0.275g)를 첨가하고 반응종결되면 여과한 다음, 여과 후 남은 용액을 다시 0℃에서 피리딘(2eq)를 천천히 첨가하고, 반응이 종결되면 1N-HCl 수용액으로 중화시키고 물(200ml)로 2회 씻어주었다. 남은 유기용매 층을 마그네슘 설페이드(MgS0₄)로 제거 후 농축시켜 INT-C(106g, 94%)를 얻었다.

구조분석을 위한 NMR 데이터는 1H NMR spectrum (300MHz, DMSO-d⁶), δ, ppm: 9.79(s, 1H), 7.60(d, j = 9.0 Hz, 2H), 3.11(s, 3H), 2.60(s, 3H)이다.

이때 아래 표 1에 기재된 바와 같이 할로겐화 시약으로는 트리클로로이소시아누린산(TCCA)를 사용하였으며, TCCA의 상기 S형 이성질체에 대한 당량, 염기(Base)의 종류 및 S형 이성질체에 대한 당량, 용매의 종류를 달리하여 그 수득율을 비교하였다.

	TCCA(trichloroisocyanuric acid)	염기(Base)	용매	수득율(INT-C)
비교예1	0.7eq	TEA 0.3eq	CH₂Cl₂	<10%
비교예2	1.0eq	TEA 0.3eq	CH₂Cl₂	<10%
비교예3	2.0eq	TEA 0.3eq	CH₂Cl₂	<10%
비교예4	0.7eq	2N-NaOH 0.3eq	CH₂Cl₂	<10%
비교예5	0.7eq	2N-KOH 0.3eq	CH₂Cl₂	<10%
비교예6	0.7eq	2N-LiOH 0.3eq	CH₂Cl₂	<10%
비교예7	0.7eq	TEA 0.3eq	DMF	--
비교예8	0.7eq	TEA 0.3eq	MeOH	--
비교예9	0.7eq	TEA 2.0eq	CH₂Cl₂	<10%
비교예10	0.7eq	NMM 0.3eq	CH₂Cl₂	35%
비교예11	0.7eq	DIEA 0.3eq	CH₂Cl₂	32%
실시예1	0.7eq	Pyridine 0.3eq	CH₂Cl₂	50%
실시예2	0.7eq	Pyridine 0.6eq	CH₂Cl₂	70%
실시예3	0.7eq	Pyridine 1.0eq	CH₂Cl₂	80%
실시예4	1.0eq	Pyridine 1.0eq	CH₂Cl₂	84%
실시예5	1.0eq	Pyridine 2.0eq	CH₂Cl₂	94%
실시예6	1.0eq	Pyridine 2.0eq	ClCH₂CH₂Cl	91%
비교예12	1.0eq	Pyridine 2.0eq	DMF	<10%
비교예13	1.0eq	Pyridine 2.0eq	MeOH	---

그 결과, 본 화학적구조를 가지는 화합물은 기공지 기술에 사용된 염기TEA(Triethylamine)을 사용했을 경우 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드로 부터 INT-C를 약 30% 이하의 낮은 수득율을 나타내었으나 염기로서 피리딘(pyridine)을 사용했을 경우 메틸렌 클로라이드(CH₂Cl₂) 및 에틸렌디클로라이드(ClCH₂CH₂Cl) 용매 하에서 공정적으로 의미있는 80%이상의 수득율을 보였다.

염기로서 피리딘(pyridine)을 사용하고 용매로서 메틸렌 클로라이드(CH₂Cl₂)를 사용한 경우를 제외하고는 모두 약 30% 이하의 낮은 수득율을 나타내거나 INT-C가 수득되지 않았다. 아미노산의 라세미화에 사용되던 염기인 TEA(Triethylamine)를 사용한 경우에도 본 발명에 따른 라세미화 방법에 적용시에는 염기의 당량과 무관하게 10% 미만의 공정적의 무의미한 수율이 나타났다.

[시험예 2] N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 2

고압반응기에 메탄올(200ml), 상기 시험예 1에서 제조한 실시예 5의 INT-C (20g, 0.070mol)와 10% Pd/C(2g)을 첨가한 후 수소 50psi압력하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 셀라이트 패드(celite pad)로 여과하고 암모니아 수용액으로 PH=12까지 맞춘 후 여액을 농축하였다. 농축하여 얻은 고체를 물로 결정화 하여 목적하는 라세믹화합물 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드(17.4g, 98%)를 얻었다.

구조분석을 위한 NMR 데이터는 1H NMR spectrum (300MHz, DMSO-d⁶), δ, ppm: 7.10(d, j = 8.7 Hz, 2H), 4.53(br, 2 H), 4.02 (q, j = 6.6Hz, 1H), 2.91(s, 3H), 1.26(d, j = 6.6Hz, 2H)이다.

상기 얻은 라세믹 화합물의 라세미화에 따른 R/S 비율분석을 하기 [표 2]의조건에 따라 키랄 HPLC 분석 방법으로 분석하였으며, 그 결과를 [표 3]에 나타내었다.

Column	SHISEIDO Chiral CD-Ph S5(4.6 X 250mm, 5um)
Detector	PDA 220nm
Instrument	Waters 2998 PDA Detector, Waters 1525 Pump, Waters 2707 Autosampler
Eluent	0.5M NaClO₄ : Methanol = 70: 30
Temperature	35℃
Injection volume	5ul
Flow rate	1ml/min

결과	R-form	S-form
반응 전(INT028-3 S-form)	-	100%
반응 후(라세미화)	49%	51%

* INT028-3 S-form: (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드

상기 표 3에 나타난 바와 같이 반응 후 R-form과 S-form의 비율이 약 1:1이므로, 본 발명의 일 실시예에 따라 라세미화한 결과 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 S형 이성질체로부터 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미체가 효과적으로 제조되었음을 확인할 수 있다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물을 메틸렌 클로라이드 용매에 넣고 할로겐화 시약을 첨가하는 단계;
상기 용매에 피리딘(pyridine)을 넣고 반응시키는 단계; 및
상기 용매에 환원제를 넣고 반응시키는 단계;
를 포함하는 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R₁ 및 R₂는 각각 알킬 또는 할로겐이고, R₃는 -HNSO₂CH₃이다.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 R₁ 및 R₂는 할로겐인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 R₁ 및 R₂는 F인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 (S)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
제1항에 있어서, 상기 할로겐화 시약은 트리클로로이소시아누린산(trichloroisocyanuric acid), N-클로로숙신이미드(N-Chlorosuccinimide), N-브로모숙신이미드(N-Bromosuccinimide) 및 N-요오도숙신이미드(N-iodosuccinimide)로 구성된 군에서 선택된 것인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
제1항에 있어서, 상기 환원제는 Pd/C(Palladium on carbon), LAH(Lithium aluminum hydride) 및 NaBH₄(Sodium borohydride)로 구성된 군에서 선택된 것인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
제1항에 있어서, 상기 메틸렌 클로라이드 용매의 부피는 상기 용매에 첨가되는 상기 화학식 1의 화합물 중량에 대하여 5 내지 20배인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
제1항에 있어서, 상기 피리딘은 상기 용매에 첨가되는 상기 화학식 1의 화합물에 대하여 0.3 내지 2.0당량인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
제6항에 있어서, 상기 환원제 Pd/C에서 탄소(C)에 대한 팔라듐(Pd)의 중량비는 1 내지 20인, N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 라세미화 방법.
N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 광학이성질체 분리하여 R형 거울상 이성질체인 (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드를 수득하는 단계; 및
상기 단계에서 수득된 R형 거울상 이성질체를 제외한 S형 거울상 이성질체인 상기 화학식 1의 화합물을 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 라세미화하는 단계;
를 포함하는, (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 방법은 상기 라세미화 단계를 통해 제조된 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드 라세미체를 다시 광학이성질체 분리하여 R형 거울상 이성질체를 수득하는 단계를 더 포함하는, (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드의 제조방법.