CN1653052A - 新颖咪唑化合物,其制备方法和其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(1)的化合物，其中：R1表示氢原子、氟原子或甲氧基(OCH3)，在芳族碳环上的取代基R1可占据位置2、3、4或5；R2表示氢原子或甲基；R3表示氢原子、甲基或乙基；它们与药用无机酸或有机酸的加成盐和非必要地它们加成盐的水合物以及它们的异构体和互变体。

Description

新颖咪唑化合物，其制备方法和其作为药物的用途
本发明涉及新咪唑化合物。本发明的衍生物选择性地与突触前和/或突触后α-2型肾上腺素能受体相互作用(J.Neurochem.2001，78，685-93)，在其上它们作为部分激动剂(agonist)、拮抗剂(antagonist)或反激动剂(reverse agonist)。因此，根据本发明的化合物有潜力用于治疗易受由α-2型肾上腺素能受体控制的肾上腺素能调节影响的疾病或病况。被认为易受这样调节影响的疾病可列举很多。然而，本发明的范围限于神经变性疾病的治疗及其进展的治疗(Psychopharmacology(精神药理学)1996，123(3)，239-49；Prog.Neuro-Psychopharmacol(神经-精神药理学).Biol.Psychiatry 1999，23(7)，1237-46；US5663167；FR2789681；WO9835670；WO9806393；WO9500145；WO9413285；WO9118886)，特别是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)的治疗或其进展的治疗(US5281607；FR2795727；WO9501791；WO9415603)。
阿尔茨海默病是老年人群中最广泛的进行性退化(progressivedegenerative)疾病。预测超过1千5百万人们患病(New Engl.J.Med.1999，341(22)，1670-79；Drug Benefit Trends(药物益处趋势)2001，13/7，27-40)。乙酰胆碱酯酶抑制剂(如他克林、多萘哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine))在目前代表此疾病的唯一对症治疗。然而，获得的治疗益处在非常模式下不大(Drugs(药物)2001，61/1，41-52)。由于抗阿尔茨海默病的有效治疗策略有限(Curr.Opin.Invest.Drugs 2001，2(5)，645-56)，因此非常需要发现使用分子的新治疗方法，该分子的作用模式不同于目前临床实践上采用的分子并能够治疗或延迟疾病的进展。
体外和对动物已经展示活化去甲肾上腺素能系统的物质首先抑制神经元变性的进展(J.Neurophysiol.1998，79(6)，2941-63；Pharmacol.Biochem.Behav.1997，56(4)，649-55；J.Cereb.Blood Flow Metabolism(血流代谢)1990，10(6)，885-94)，其次，刺激神经元生长(J.Comp.Neurol.1974，155(1)，15-42；neuroscience(神经科学)1979，4(11)，1569-82；Neuroreport 1991，2，528-8)。结果是，在α-2肾上腺素能受体上，特别是在突触前α-2受体上具有部分激动剂(agonistic)、拮抗剂或反拮抗剂(reverse antagonistic)性能的化合物可用于治疗神经变性疾病。鉴于对α-2肾上腺素能受体具有部分激动剂、拮抗剂或反拮抗剂性能的化合物的治疗潜力，非常需要发现具有这样性能的新结构。这样地，申请人发现新咪唑衍生物选择性地与α-2亚型肾上腺素能受体相互作用，在其上它们表现为部分激动剂、拮抗剂或反激动剂。
α-2型肾上腺素能受体的许多突触前和/或突触后拮抗剂和/或部分激动剂是已知的并描述于文献。尽管讨论的化合物属于不同的化学类别(Idrugs 2001，4(6)，662-76)，一些在它们的化学结构中包括普通的1H-咪唑类型结构单元。例如，后者包括化合物如：
·4-(1-茚满基烷基)-(WO1051472)；
·4-(苯并噻吩基)-(WO9951593)；
·二氢-吲哚-(FR2735776)；
·二氢-茚基-(EP247764)；
·4-(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-(WO9500492)；
·4(5)-(2-乙基-2，3-二氢-2-硅茚-2-基(-silainden-2-yl))-(Eur.J.Med.Chem.1996，31(9)，725-9；
·噻吩并[3，4-c]吡咯(EP599697)；
·4-(2-芳基-和-环烷基-3，3，3-三氟丙基)-(EP486385)；
·4-取代-咪唑(J.Med.Chem.1992，35(4)，750-5)；
·4(5)-(2，2-二苯基乙基)-(Eur.J.Med.Chem.1990，25(7)，557-68)；
·咪唑衍生物(GB2225782；EP183492和WO9313074)；
·4-(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-(WO9500492)。
在以上所述的化合物中，一些仅包括相对最小的结构差异。最相似的工艺状况由多环茚满基咪唑类型化合物表示，该化合物在WO0185698中要求权利保护，符合以下通式a：
Figure A0381114000071
通式a
其中尤其：
-A可以和与它连接的两个碳原子形成3链含碳单环；
-m可以是0或1；
-R2可以是(C1-6)烷基；
-t可以是0或1；
-t是1和R1可以是卤素或(C1-6)烷氧基；
-R3可以是氢、OH、＝O、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基。
因此，以上表示的化合物和本发明的化合物区别在于咪唑基团位置4的取代基性质，特别的区别是本发明的化合物中存在6-螺-环丙烷结构单元。已经知道包括在位置4被取代的1H-咪唑基团的许多结构的α-2肾上腺素能性能(参见以上内容)。然而令人惊奇的是，显现的是取代基6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基(-cyclopropa[a]inden-6a-yl)向本发明的化合物提供非常特异的药理学轮廓(profile)。
事实上，我们已经在体外证实：
-本发明的化合物关于人类α-2A亚型的亲和力，
-本发明的化合物在α-2A受体上的拮抗剂或反激动剂(reverseagonistic)性能。
此外，我们在体内证实本发明的产物能够抑制东莨菪碱在记忆缺失测试中的效果。此测试被认为是在阿尔茨海默病期间产生的记忆紊乱的代表性动物模式(Psychopharmacology 1992，106，26-30；Eur.J.Clin.Invest.1998，28，944-9；Exp.Neurol.2000，163，495-529)。具有这样活性轮廓的本发明的化合物因此有潜力用于治疗易受α-2型肾上腺素能受体的部分激动剂、拮抗剂或反激动剂作用影响的疾病或病症，特别用于治疗对其存在显著治疗要求的神经变性疾病。
最后，本发明的化合物的制备方法不同于在专利WO0185698中要求保护的化合物的制备方法。
更具体而言，本发明涉及新4-(6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑衍生物，该衍生物在它们的基础形式中符合通式1：
Figure A0381114000081
其中：
-R1表示氢原子、氟原子或甲氧基(OCH3)，在芳族碳环上的取代基R1可能占据位置2、3、4或5；
-R2表示氢原子或甲基；
-R3表示氢原子、甲基或乙基；
它们与药用无机酸或有机酸的加成盐和，如果适用，与药用无机酸或有机酸的加成盐水合物以及它们的互变形式、对映体和对映体混合物和立体异构体，纯物质或以外消旋混合物形式或不是。
在本发明的特定实施方案中，根据通式1的化合物，其中：
-R1和R2具有以上相同的意义；
-R3表示甲基或乙基；
本发明的产物的优选立体异构体是那些其中R3和1H-咪唑取代基占据关于由环丙烷核(cyclopropanic nucleus)限定的平面的反叠(anti-periplanar)位置或顺叠(syn-periplanar)位置。
术语反叠由本发明人用于表示分子1的相对构型，对于该分子，R3和1H-咪唑取代基位于由环丙烷核定义的平面的两侧(either side)。术语顺叠由本发明人用于表示分子1的相对构型，对于该分子，R3和1H-咪唑取代基位于由环丙烷核定义的平面的相同侧。
根据通式1的化合物可以采用几种互变形式存在。这样的互变形式，尽管它们未在本申请中清楚报导以简化所开发的通式的图示表示，然而包括在本发明的范围内。本发明的化合物在它们的结构中包括几个不对称碳原子。因此，它们以对映体和非对映异构体的形式存在。本发明同样涉及每种纯立体异构体，即，与少于5％的另一种立体异构体或其它立体异构体的混合物结合，和以所有比例的一种或多种立体异构体的混合物。因此，本发明的化合物可用作纯立体异构体或外消旋或非外消旋立体异构体混合物。
最后，本发明涉及根据通式1的衍生物的制备方法。
可以使用以下反应图中描述的方法获得根据通式1的衍生物。
本发明的化合物的制备使用根据通式I的合适取代衍生物作为原材料，该衍生物的合成方法描述于法国专利申请No.0201839。使用Angew.Chem.Int.Ed.2000，39(24)，4539-42中报导的相似技术产生的双键环丙烷化(cyclopropanation)导致通式II的螺衍生物。然后通过四氢呋喃中的硼氢化锂根据常规有机化学方法，将通式II的化合物的酯官能还原成根据通式II的醇。通过三氧化硫吡啶配合物将伯醇III氧化成通式IV的醛。在一个步骤中根据描述于Heterocycles 1994，39(1)，139-53的方法，或根据Recl.Trav.Chim.Pays Bas 1979，98(5)，258-62中报导的方法通过通式V的甲苯磺酰基-甲酰胺，将醛IV转化成从通式1期望的咪唑。
本发明也涉及药物制剂，该制剂包括作为活性成分的至少一种通式1的衍生物或其盐或其盐水合物的一种，结合有一种或多种惰性物质或其它药用载体。
本发明的药物制剂可以是，例如，用于口服、鼻内、舌下、直肠或胃肠外给药的制剂。用于口服给药的制剂的例子包括片剂、胶囊、颗粒、粉末和溶液或口服悬浮液。
适用于选择的给药形式的制剂是已知的和例如描述于：Remington，The Science and Practice of Pharmacy(制药科学与实践)，第19版，1995，Mack Publishing Company。
本发明的化合物的有效剂量根据许多参数变化：例如，选择的给药途径，重量，年龄，性别，要治疗的疾病的进展状态和要治疗的对象的敏感性。结果是，最优剂量应当根据认为相关的参数由本领域的专家确定。尽管本发明的化合物的有效剂量在宽比例中变化，每日剂量可以为0.01mg-100mg每kg要治疗对象的体重。然而，优选本发明的化合物的每日剂量如下：0.10mg-50mg每kg要治疗对象的体重。
根据本发明的药物制剂用于治疗神经变性疾病。
实施例
如下实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
在以下的实施例和参考例中：
(i)通过薄层色谱(TLC)监测反应的进展，结果将反应时间仅作为指示提及；
(ii)不同的晶形可得到不同的熔点，本申请中报导的熔点是根据所述方法制备的产物的那些并且未进行校正；
(iii)根据本发明获得的产物结构由核磁共振(NMR)和红外(IR)光谱和百分分析确认，最终产物的纯度由TLC检验，反应中间体和最终产物的对映体纯度由手性相HPLC确定；
(iv)在特定的溶剂中记录NMR光谱。以关于四甲基硅烷的份每百万份(ppm)表示化学位移(δ)。信号的多重性规定如下：s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；l，大。
(v)不同的单位符号具有它们的通常意义：μg(微克)；mg(毫克)；g(克)；ml(毫升)；mV(毫伏)；℃(摄氏度)；m摩尔(毫摩尔)；n摩尔(纳摩尔)；cm(厘米)；nm(纳米)，min(分钟)；ms(毫秒)，Hz(赫兹)；[α](在589nm，25℃下和在浓度c下测量的特定旋光力；在本发明中总是理解量纲deg.cm2.g-1)；压力以毫巴(mb)给出；
(vi)缩写具有如下意义：F(熔点)；Eb(沸点)；AUC(曲线下的面积)；
(vii)术语“环境温度”表示20℃-25℃的温度。
实施例1：(6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-乙基羧酸酯 II-1
在24.5g(0.124摩尔)2，4，6-三氯苯酚和300ml二氯甲烷的溶液中，在搅拌下和在氮气中在-40℃下，逐滴加入113ml(0.124摩尔)甲苯ZnEt2(1.1M)溶液。在-40℃下搅拌15分钟之后，将10ml(0.124摩尔)二碘甲烷加入并在加入6-亚甲基-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-乙基羧酸酯(I-1)，13.22g(0.062摩尔)之前保持在搅拌下15分钟。在搅拌下在环境温度下保持获得的悬浮液过夜。在加入二氯甲烷直到完全溶解之后，将溶液采用1N HCl洗涤两次随后由Na2SO4和0.5N NaOH(两次)和盐水溶液洗涤。将有机相在MgSO4上干燥，过滤和在真空中消除溶剂。使用环己烷与2％乙酸乙酯作为洗脱剂，由硅胶色层法精制获得的油。
收率：89.8％
C15H16O2：228.29
1H NMR(CDCl3)：0.88(m，1H)；0.92(m，2H)；1.23(t，3H)；1.29(m，1H)；1.81(dd，1H)；2.35(m，1H)；3.17(dd，1H)；4.10(d，2H)；6.56(m，1H)；7.07(m，2H)；7.25(m，1H).
13C NMR(CDCl3)：14.15；14.47；17.16；27.47；29.21；34.09；34.16；60.22；118.97；122.76；125.40；126.43；142.46；147.45；171.84.
实施例2：(6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-甲醇III-1
将13g(0.234摩尔)KBH4，10.5g(0.239摩尔)LiCl和100ml无水THF的悬浮液在搅拌下在环境温度下保持1小时。向此悬浮液中，将12.71g(0.056摩尔)(6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-乙基羧酸酯II-1在70ml无水THF中的溶液逐滴加入和然后在搅拌下回流加热4小时。真空浓缩悬浮液和采用水处理残余物。将产物采用乙酸乙酯萃取两次。将有机相采用盐水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和真空浓缩。使用环己烷与20％乙酸乙酯作为洗脱剂，由硅胶色层法精制未加工的油。
收率：85％
C13H14O：186.25
1H NMR(CDCl3)：0.64(t，1H)；0.96(m，2H)；1.17(m，2H)；1.25(t，1H，可采用D2O交换)；1.54(m，1H)；2.49(q，1H)；3.56(dd，1H，(d，在采用D2O交换之后))；3.74(dd，1H，(d，在采用D2O交换之后)；6.58(m，1H)；7.06(m，2H)；7.25(m，1H).
实施例3：(6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-甲醛 (-carboxaldehyde)IV-1
在1.2g(6.44m摩尔)(6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-甲醇III-1和6ml无水DMSO的溶液中，加入2.7ml(19.4m摩尔)三乙胺。将获得的混合物在搅拌下在急冷水浴上放置并以3.1g(19.4m摩尔)级分加入吡啶-SO3配合物。在环境温度下搅拌4小时之后，将溶液倾入急冷水(chilled water)。将产物采用乙酸乙酯萃取两次。将有机相采用柠檬酸水溶液洗涤和然后采用盐水溶液洗涤。在通过MgSO4干燥和过滤之后，在减压下消除溶剂。使用获得的残余油而在随后的步骤中没有任何其它的精制。
C13H12O：184.23
1H NMR(CDCl3)：0.97-1.03(m，2H)；1.15(t，1H)；1.23(m，1H)；2.01(dd，1H)；2.37(m，1H)；3.15(dd，1H)；6.62(d，1H)；7.12(m，2H)；7.26(t，1H)；9.26(s，1H).
实施例4：4-(6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑 1-1
在1.18g(6.4m摩尔)(6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-甲醛IV-1，1.25g(6.4m摩尔)对甲苯基磺酰基甲基异氰化物和15ml无水乙醇的悬浮液中在搅拌下在环境温度下，加入40mg氰化钠。在环境温度下搅拌1小时之后，在减压下消除大部分溶剂。向残余物中加入20ml甲醇氨(4N)溶液并将获得的溶液在90℃下保持16小时。在返回到环境温度之后，将获得的棕色溶液在减压下加热到干燥。将残余物采用乙酸乙酯吸收和过滤不溶物。采用1N盐酸萃取母液两次。将酸性水相采用醚洗涤和然后碱化。将产物采用乙酸乙酯萃取两次。将有机相采用盐水溶液洗涤，通过MgSO4干燥，过滤和在减压下消除溶剂。使用氯仿与3％甲醇作为洗脱剂由二氧化硅色谱精制残余物。
收率：28.8％
C15H14N2：222.28
标题中化合物的富马酸盐(fumarate)，F：218-220℃
元素分析，C19H18N2O4：338.36
计算值：C 67.45％，H 5.36％，N 8.28％
发现值：C 67.17％，H 5.36％，N 8.15％
1H NMR(DMSOd6)：0.61(t，1H)；0.79(m，2H)；0.94(m，1H)；1.09(m，1H)；1.46(dd，1H)；2.71(dd，1H)；6.62(s，2H)；6.68(m，1H)；6.90(s，1H)；7.06(m，2H)；7.28(m，1H)；7.63(s，1H).
根据结构式1-1的化合物由液相色谱在CHIRALCEL OD底物上分离。
实施例5：(+)-4-(6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪 唑(+)-(1-1)
标题中化合物的富马酸盐，F：168-170℃
[α]25 D＝+50.5°(c＝0.334，CH3OH)
元素分析，C19H18N2O4：338.36
计算值：C 67.45％，H 5.36％，N 8.28％
发现值：C 67.24％，H 5.39％，N 8.12％
实施例6：(-)-4-(6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪 唑(-)-(1-1)
标题中化合物的富马酸盐，F：170-172℃
[α]25 D＝-47.75°(c＝0.295，CH3OH)
元素分析，C19H18N2O4：338.36
计算值：C 67.45％，H 5.36％，N 8.28％
发现值：C 67.23％，H 5.36％，N 8.16％
实施例7：4-(1-外-甲基-6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a- 基)-1H-咪唑(1-2)
Figure A0381114000141
使用1-外-甲基-6-亚甲基-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-乙基羧酸酯I-2作为开始产物和遵循实施例1-4中描述的过程，获得标题中的化合物。
标题中化合物的富马酸盐，F：203-205℃
元素分析，C20H20N2O4：352.39
计算值：C 68.17％，H 5.72％，N 7.95％
发现值：C 68.69％，H 5.90％，N 8.07％
1H NMR(DMSOd6)：0.57(m，1H)；0.65(m，1H)；0.88(s，3H)；0.92(m，1H)；1.28(m，1H)；2.54(d，1H，J＝1.6Hz)；6.61(s，2H)；6.63(m，1H)；6.68(s，1H)；7.04(m，2H)；7.28(m，1H)；7.66(s，1H).
实施例8：4-(1-内-乙基-6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a- 基)-1H-咪唑(1-3)
Figure A0381114000151
使用(1-内-乙基-6-亚甲基-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-乙基羧酸酯I-3，它自身从(Z)-2-(1-丁烯基)-苯甲酸获得(RN129780-54-7)，作为开始产物和遵循实施例1-4中描述的过程，获得标题中的化合物。
标题中化合物的富马酸盐，F：179-181℃
元素分析，C21H22N2O4：366.42
计算值：C 68.84％，H 6.05％，N 7.64％
发现值：C 68.36％，H 5.99％，N 7.63％
1H NMR(D2O)：0.62(m，1H)；0.86(t，3H)；0.95(m，2H)；1.14(m，1H)；1.20(m，1H)；1.38(m，1H)；1.74(m，1H)；3.03(d，1H，J＝8.8Hz)；6.66(s，2H)；6.75(m，1H)；7.21(m，2H)；7.31(s，1H)；7.39(m，1H)；8.56(s，1H).
实施例9：4-(1a-甲基-6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a- 基)-1H-咪唑(1-4)
Figure A0381114000152
使用(1a-甲基-6-亚甲基-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)乙基羧酸酯I-4，它自身从2-异丙烯基-苯甲酸获得(RN3609-46-9)，作为开始产物和遵循实施例1-4中描述的过程，获得标题中的化合物。
实施例10：4-(4-氟-6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H- 咪唑(1-5)
使用(4-氟-6-亚甲基-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)乙基羧酸酯I-5作为开始产物和遵循实施例1-4中描述的过程，获得标题中的化合物。
标题中化合物的富马酸盐，F：214-216℃
元素分析，C19H17N2FO4：356.35
计算值：C 64.04％，H 4.81％，N 7.86％
发现值：C 63.87％，H 4.88％，N 7.81％
1H NMR(DMSOd6)：0.60(t，1H)；0.83(m，2H)；0.98(m，1H)；1.09(m，1H)；1.42(dd，1H)；2.68(dd，1H)；6.56(d，1H)；6.66(s，2H)；6.83(m，1H)；6.88(s，1H)；7.27(m，1H)；7.59(m，1H).
根据通式1的化合物和它们的治疗用盐提供有药用意义的性能。
在下表中给出测试的结果：
     化合物     亲和力(pKi)α-2A   固有活性％刺激的    东莨菪碱记忆缺失％效果幅度(剂量，mg/kg i.p.)
  1-1       9.5       +14           +122(2.5)
  (-)-肾上腺素       -       +100           -
  多萘哌齐       -       -           +67(0.16)
与α-2肾上腺素能受体的结合
在Tris-HCl(pH＝7.6)中制备连续表达人类α-2A受体的C6细胞膜。采用2nM[3H]RX821002进行结合测试。培养基由0.4ml细胞膜(10μg蛋白质)，0.05ml放射性配体和0.05ml测试产物或酚妥拉明(10μM)组成以测定非特异性结合。在25℃下培养30分钟之后通过加入3ml的50mM(pH＝7.6)冷Tris-HCl停止反应，随后在Whatman过滤器，GF/B上使用Brandel过滤。根据公式Ki＝IC50/(1+C/Kd)计算Ki值，其中C是浓度和Kd是离解常数，pKi＝-logKi。在这些条件下，本发明的化合物显现为对于人类α-2A肾上腺素能亚型受体具有强亲和力。
α-2肾上腺素能受体活化的测量
在20mM HEPES(pH＝7.4)的膜制剂上采用30μM的GDP，100mM的NaCl，3mM的MgCl2和0.2mM抗坏血酸产生GTPγS响应。将最大GTPγS刺激在10mM(-)-肾上腺素存在下测定和相对于基础GTPγS响应进行计算。以相关于肾上腺素或RX811059表达结果。在这些条件下，本发明的化合物与现有技术的大部分化合物的区别之处在于它们对人类α-2A肾上腺素能受体表现得更象反激动剂(参见上表)。
东莨菪碱诱导的记忆缺失测试
东莨菪碱在动物和人类中具有健忘性能。以此方式，它对健康人的给药诱导相似于在阿尔茨海默病中观察到那些的相似症状。因此，东莨菪碱诱导的记忆缺失用作此病况过程中观察到的记忆紊乱的试验药理学模式。东莨菪碱在鼠中的被动回避(passive avoidance)测试中降低获取，识记和回想能力。它由在记住之后，测量踌躇(hesitancy)组成，该踌躇由进入暗室的动物显示，其中它接收低强度电击。东莨菪碱的给药消除此踌躇而所研究的化合物抑制东莨菪碱的效应。使用的试验方案描述于Psychopharmacol(精神药理学).1992，106，26-30。
本发明的化合物显示高活性(参见上表)。采用本发明化合物获得的效应幅度大于例如，用于阿尔茨海默病治疗临床实践的多萘哌齐，一种乙酰胆碱脂酶抑制剂的那个效应幅度(Chem.Rec.2001，1(1)，63-73)。因此，本发明的化合物能够有效抑制由东莨菪碱诱导的记忆缺失。
因此，测试的结果展示根据通式1的化合物：
-对于人类α-2A亚型肾上腺素能受体具有强亲和力；
-一般表现为在人类α-2A肾上腺素能受体上的部分激动剂或拮抗剂或反激动剂；
-在体内在动物模式中是活性的，该动物模式被认为代表在阿尔茨海默病过程中观察到的记忆紊乱。
为此原因，本发明的化合物和它们的治疗用盐有潜力用作药用产物，特别是用于治疗一些进行性神经变性疾病，例如阿尔茨海默病。
本发明的化合物可以由口服、鼻内、舌下、直肠或胃肠外途径给药。作为配制剂的非限制性例子，以下给出本发明的化合物的制剂。可以采用其它比例引入各成分和其它治疗上可接受的物质而不改变本发明的范围。用于以下配制剂实施例的术语“活性成分”表示根据通式1的化合物或加成盐或，如果适当，根据通式1的化合物与药用无机酸或有机酸的加成盐。
药物制剂的实施例
用于1000个片剂的制剂配方，每个片剂包含10mg由至少一种根据本发明的咪唑类化合物组成的活性成分。
活性成分   10g
乳糖       100g
玉米淀粉   10g
硬脂酸镁   3g
滑石       3g

Claims (10)

1.根据通式(1)的化合物：
Figure A038111400002C1
其中：
-R1表示氢原子、氟原子或甲氧基(OCH3)，在芳族碳环上的取代基R1可能占据位置2、3、4或5；
-R2表示氢原子或甲基；
-R3表示氢原子、甲基或乙基；
它们与药用无机酸或有机酸的加成盐和，如果适用，与药用无机酸或有机酸的加成盐的水合物以及它们的异构体和互变体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于它们选自如下化合物：
4-(6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、
4-(2-氟-6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、
4-(3-氟-6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、
4-(4-氟-6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、
4-(5-氟-6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、
4-(1-外-甲基-6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、
4-(1-外-甲基-2-氟-6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、
4-(1-外-甲基-3-氟-6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、
4-(1-外-甲基-4-氟-6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、
4-(1-外-甲基-5-氟-6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、
4-(1-内-乙基-6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑、
4-(1a-甲基-6-螺-1’-环丙烷-1a，6-二氢-1H-环丙[a]茚-6a-基)-1H-咪唑，
它们与药用无机酸或有机酸的加成盐和，如果适用，加成盐的水合物以及它们的异构体和互变体。
3.根据权利要求1和2所述的通式1的化合物的制备方法，其特征在于在二乙基锌和酚存在下，将根据通式(I)的合成中间体
其中R1，R2和R3具有与通式(1)中相同的意义，与二氯甲烷反应并将形成的化合物的酯官能转化成1H-咪唑基团以获得根据通式(1)的化合物，其中R1，R2和R3具有与通式(1)中相同的意义，它们与药用无机酸或有机酸的加成盐和，如果适用，加成盐的水合物以及它们的异构体和互变体。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R3和1H-咪唑取代基占据关于由环丙烷核定义的平面的顺叠位置，R1和R2具有与通式(1)中相同的意义和R3是甲基(CH3)或乙基(CH2CH3)。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R3和1H-咪唑取代基占据关于由环丙烷核定义的平面的反叠位置，R1和R2具有与通式(1)中相同的意义和R3是甲基(CH3)或乙基(CH2CH3)。
6.根据权利要求1、2、4或5任意项所述的根据通式(1)的化合物，其特征在于它选自根据通式(1)化合物的左旋对映体或右旋对映体。
7.根据权利要求1、2、4、5和6任意项所述的化合物，其作为药用产物。
8.药物配制剂，其特征在于它们包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1、2、4、5和6任意项所述的衍生物，其结合惰性底物或其它药用载体或，如果适用，另一种药用产物。
9.根据权利要求8所述的药物配制剂，其用于治疗阿尔茨海默病或用于治疗阿尔茨海默病的进展。
10.根据权利要求8所述的药物配制剂，其用于治疗阿尔茨海默病或用于治疗帕金森病的进展。
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