JP2010509249A

JP2010509249A - 新規な４−アミノ−ピリジン誘導体及びカリウムチャネルモジュレーターとしてのその使用

Info

Publication number: JP2010509249A
Application number: JP2009535567A
Authority: JP
Inventors: ソーレンセン、ウルリック、スヴェイネ; エリクセン、ブリジット、エル．; トイバー、レーネ; ペーターズ、ダン; ストロベイク、ドルテ; ヨハンセン、ティナ、ホルム; クリストファーセン、パレ
Original assignee: ノイロサーチアクティーゼルスカブ
Priority date: 2006-11-13
Filing date: 2007-11-13
Publication date: 2010-03-25
Also published as: WO2008058536A1; US20100035924A1; EP2083821A1

Abstract

本発明は、低コンダクタンスカルシウム活性化型カリウムチャネル（ＳＫチャネル）のモジュレーターとして有用な、新規な４−アミノ−ピリジン誘導体に関する。他の態様では、本発明は、治療方法におけるこうした化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。

Description

本発明は、低コンダクタンスカルシウム活性化型カリウムチャネル（ＳＫチャネル）のモジュレーターとして有用な、新規な４−アミノ−ピリジン誘導体に関する。他の態様では、本発明は、治療法におけるこうした化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。

低コンダクタンスカルシウム活性化型カリウムチャネル（ＳＫチャネル）の３種のサブタイプ：ＳＫ１、ＳＫ２及びＳＫ３（ゲノム命名法を使用したＫＣＮＮ１〜３に相当する）がクローン化されている。これらのチャネルの活性は、チャネルに構成的に結合したカルモジュリンを介した遊離の細胞内カルシウム（［Ｃａ^２＋］_ｉ）の濃度によって決まる。ＳＫチャネルは、生理的な範囲で［Ｃａ^２＋］_ｉによって厳密に調節され、０．１μＭ程度までの［Ｃａ^２＋］_ｉでは閉じているが、１μＭの［Ｃａ^２＋］_ｉでは完全に活性化される。開いた又は活性型のＳＫチャネルは、カリウムに選択的であるので、細胞の膜電位に過分極の影響を及ぼす。ＳＫチャネルは、中枢神経系において広い範囲で発現される。ＳＫ１及びＳＫ２の分布は、高度に重なり合っており、マウスの脳では新皮質、辺縁系、及び海馬の領域で発現のレベルが最も高い。対照的に、ＳＫ３チャネルは、基底核、視床、及び脳幹モノアミン作動性ニューロン、たとえば、背側縫線核、青斑核、及び腹側被蓋野において高レベルの発現を示す（Ｓａｉｌｅｒら、「マウス脳における３種の低コンダクタンスＣａ^２＋活性化型カリウムチャネルサブユニットＳＫ１、ＳＫ２及びＳＫ３の免疫組織化学的分布の比較（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｔｈｒｅｅｓｍａｌｌ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅＣａ^２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓｕｂｕｎｉｔｓ，ＳＫ１，ＳＫ２ａｎｄＳＫ３ｉｎｍｏｕｓｅｂｒａｉｎ）」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４年、第２６巻、４５８〜４６９ページ）。ＳＫチャネルは、骨格筋、腺細胞、肝細胞、及びＴリンパ球を含めたいくつかの末梢細胞にも存在する。

活性型ＳＫチャネルの過分極作用は、興奮性細胞の発射パターン及び興奮性の制御において重要な役割を果たす。アパミンや、ビクシリンの四級化類似体などのＳＫチャネル阻害剤は、興奮性を増大させることが実証されており、一方開口薬１−ＥＢＩＯは、電気活性を低下させ得る。非興奮性の細胞では、電圧に非依存的な経路によるＣａ^２＋流入量の膜電位に対する感度が高く、ＳＫチャネルの活性化によって推進力が増大するのに対し、ＳＫチャネルの遮断薬は脱分極効果を有し、したがってカルシウムへの推進力を低下させる。

［Ｃａ^２＋］_ｉと膜電位の関連付けにおいてＳＫチャネルが重要な役割をもつことから、ＳＫチャネルは、新規な治療薬を開発するための興味深いターゲットである。

ＳＫチャネル及びＳＫチャネルモジュレーターについての総説は、Ｌｉｅｇｅｏｉｓ，Ｊ．−Ｆ．ら、「低コンダクタンスカルシウム活性化型カリウム（ＳＫ）チャネルのモジュレーション：医薬品化学の新たな挑戦（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｍａｌｌｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｏｔａｓｓｉｕｍ（ＳＫ）ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａｎｅｗｃｈａｌｌｅｎｇｅｉｎｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、ＣｕｒｒｅｎｔＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第１０巻、６２５〜６４７ページで見ることができる。

ＳＫチャネルの既知のモジュレーターは、（アパミン、シラトキシン（ｓｃｙｌｌａｔｏｘｉｎ）、ツボクラリン、塩化デカリニウム、及びＵＣＬ１６８４のような）大きく、しばしば正に帯電した分子若しくはペプチドであること、又は効力が弱いこと（たとえば、１−ＥＢＩＯ及びリルゾール）を欠点としてもつ。したがって、最適化された薬理学的プロフィールを有する化合物が求められ続けている。特に、ＳＫ３チャネルモジュレーターなどの選択的なリガンドが大いに求められている。

ＵＳ３，０７５，９８４は、ある種のイミノ−１，４−ジヒドロキノリン及びその駆虫薬としての使用を記載している。しかし、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は記載していない。

その第一の態様では、本発明は、式Ｉの４−アミノ−ピリジン誘導体、

その互変異性体のいずれか、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又はこれらの薬剤として許容される塩［式中、
Ｌ^１は、連結基−［ＣＲ’Ｒ”］_ｎ−を表し、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、ｎは、０、１又は２であり、
Ｌ^２は、連結基−［ＣＲ”’Ｒ””］_ｍ−を表し、Ｒ”’及びＲ””は、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、ｍは、０、１又は２であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシからなる群から選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は、これらが結合している複素環と一緒になって、ベンゾ縮合した芳香環を形成しており、このベンゾ縮合環は、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及びヒドロキシからなる群から選択される置換基によって任意選択で１回又は複数回置換されており、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも１つは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される置換基を表し、残りのＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択され、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択される］を提供する。

その第２の態様では、本発明は、その任意の異性体若しくは任意の異性体混合物、及び薬剤として許容される塩を含めた、治療有効量の本発明の誘導体と共に、少なくとも１種の薬剤として許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＳＫチャネルのモジュレーションに応答する、ヒトを含めた哺乳動物の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する医薬組成物を製造するための、その任意の異性体若しくは任意の異性体混合物、及び薬剤として許容される塩を含めた、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体の使用を提供する。

さらに別の態様では、本発明は、ＳＫチャネルのモジュレーションに応答する、ヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、その必要のある動物生体に、その任意の異性体若しくは任意の異性体混合物、及び薬剤として許容される塩を含めた、治療有効量の本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体を投与するステップを含む方法に関する。

本発明の他の目的は、以下の詳細な記述及び実施例から当業者に明白となろう。

４−アミノ−ピリジン誘導体
その第一の態様では、本発明は、式Ｉの４−アミノ−ピリジン誘導体、

その互変異性体のいずれか、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又はこれらの薬剤として許容される塩［式中、
Ｌ^１は、連結基−［ＣＲ’Ｒ”］_ｎ−を表し、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、ｎは、０、１又は２であり、
Ｌ^２は、連結基−［ＣＲ’”Ｒ””］_ｍ−を表し、Ｒ”’及びＲ””は、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、ｍは、０、１又は２であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は、これらが結合している複素環と一緒になって、ベンゾ縮合した芳香環を形成しており、このベンゾ縮合環は、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及びヒドロキシからなる群から選択される置換基によって任意選択で１回又は複数回置換されており、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも１つは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される置換基を表し、残りのＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択され、残りのＲ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択されるが、
但し、Ｒ^３がメチルである場合、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の１つはクロロではなく、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は、すべてが水素とはならず、又は
この化合物はベンジル［１−ベンジル−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］アミンではない］を提供する。

好ましい実施形態では、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、Ｌ^１が連結基−［ＣＲ’Ｒ”］_ｎ−を表し、Ｒ’及びＲ”が、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、ｎが、０、１又は２である式Ｉの化合物である。

より好ましい実施形態では、ｎは０又は１である。

より一層好ましい実施形態では、ｎは０である。

さらにまたより好ましい実施形態では、ｎは１である。

さらに一層好ましい実施形態では、Ｒ’及びＲ”は、両方とも水素を表す。

別の好ましい実施形態では、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、Ｌ^２が連結基−［ＣＲ”’Ｒ””］_ｍ−を表し、Ｒ”’及びＲ””が、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、ｍが、０、１又は２である式Ｉの化合物である。

より好ましい実施形態では、ｍは０又は１である。

より一層好ましい実施形態では、ｍは０である。

さらにまたより好ましい実施形態では、ｍは１である。

さらに一層好ましい実施形態では、Ｒ”’及びＲ””は、両方とも水素を表す。

第３の好ましい実施形態では、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５が、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択される式Ｉの化合物である。

より好ましい実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は、互いに独立に、水素、ハロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。

より一層好ましい実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも１つは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択され、残りのＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにまたより好ましい実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも１つは、ハロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、残りのＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも１つは、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、残りのＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の１つは、ハロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の１つは、トリフルオロメチルを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ｂ２及びＲ^Ｂ３の１つは、ハロ又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５と、残りのＲ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ｂ２及びＲ^Ｂ３はすべて、水素を表す。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ｂ２及びＲ^Ｂ３の１つは、トリフルオロメチルを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５と、残りのＲ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ｂ２及びＲ^Ｂ３はすべて、水素を表す。

さらに一層好ましい実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも２つは、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択され、残りのＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも２つは、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４、及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにまたより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ２及びＲ^Ｂ２は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにまたより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ２及びＲ^Ｂ２は、トリフルオロメチルを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５すべて、水素を表す。

さらにまたより好ましい実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも４つは、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択され、残りのＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の２つと、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の２つは、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにまたより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の２つと、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の２つは、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにまたより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の２つと、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の２つは、互いに独立にハロを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにまたより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ｂ２及びＲ^Ｂ３は、互いに独立にハロを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

第４の好ましい実施形態では、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、Ｒ^１及びＲ^２が、これらが結合している複素環と一緒になって、ベンゾ縮合した芳香環を形成しており、このベンゾ縮合環が、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及びヒドロキシからなる群から選択される置換基によって任意選択で１回又は複数回置換されており、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも１つが、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシを表し、残りのＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５が、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択され、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５が、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択される式Ｉの化合物である。

より好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも１つは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシを表し、Ｒ^３及びＲ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択される。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の１つは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、及び又はアルコキシを表し、Ｒ^３及びＲ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の１つは、ハロ又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ^３及びＲ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の１つは、ハロを表し、Ｒ^３及びＲ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ｂ２及びＲ^Ｂ３の１つは、互いに独立にフルオロ又はクロロを表し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の２は、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、及び又はアルコキシを表し、Ｒ^３及びＲ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の２つは、互いに独立に、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される置換基を表し、Ｒ^３及びＲ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の２つは、互いに独立にハロを表し、Ｒ^３及びＲ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

より一層好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも２つは、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される置換基を表し、Ｒ^３、Ｒ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択される。

さらにまたより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも２つは、互いに独立に、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される置換基を表し、Ｒ^３、Ｒ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択される。

さらに一層好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも２つは、互いに独立に、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される置換基を表し、Ｒ^３、Ｒ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択される。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも２つは、互いに独立にハロを表し、Ｒ^３、Ｒ^４と、残りのＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択される。

さらにまたより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも２つは、互いに独立にハロを表し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにまたより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ｂ２及びＲ^Ｂ３は、互いに独立にハロを表し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにまたより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ｂ２及びＲ^Ｂ３は、互いに独立に、フルオロ及びクロロから選択される置換基を表し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

さらにまたより好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ｂ２及びＲ^Ｂ３はすべて、フルオロを表し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５はすべて、水素を表す。

最も好ましい実施形態では、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、
（３，４−ジフルオロベンジル）−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］アミン、
（３，４−ジフルオロベンジル）−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピリジン−４−イリデン］アミン、
（３−トリフルオロメチルベンジル）−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−４−イリデン］アミン、
ベンジル−［１−ベンジル−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］アミン、
（４−クロロベンジル）−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］アミン、
［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］−（３，４−ジフルオロフェニル）アミン、又は
（４−フルオロベンジル）−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］アミン、
その互変異性体のいずれか、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又はこれらの薬剤として許容される塩である。

上述のような実施形態の２つ以上のどんな組合せも、本発明の範囲内とみなす。

置換基の定義
本発明では、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを表す。

本発明では、アルキル基とは、一価の飽和した直線状又は分枝状炭化水素鎖を意味する。炭化水素鎖は、１〜６個の炭素原子を含むことが好ましく（Ｃ_１〜６−アルキル）、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルがこれに含まれる。好ましい実施形態では、アルキルは、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含めたＣ_１〜_４−アルキル基を表す。本発明の別の好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ_１〜３−アルキル基を表し、特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルでよい。

アルコキシはＯ−アルキルであり、アルキルは上で規定したとおりである。

薬剤として許容される塩
本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、目的の投与に適するどんな形態で提供してもよい。適切な形態としては、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体の薬剤として（すなわち生理的に）許容される塩、及びプレドラッグ若しくはプロドラッグ形態が挙げられる。

薬剤として許容される付加塩の例には、限定するものではないが、非毒性の無機及び有機の酸付加塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などが含まれる。このような塩は、当業界でよく知られており、記述されている手順によって生成することができる。

本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体の薬剤として許容されるカチオン性の塩の例には、限定するものではないが、アニオン性の基を含む本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リジニウム、及びアンモニウム塩などが含まれる。このようなカチオン性の塩は、当業界でよく知られ、記述されている手順によって生成することができる。

本発明では、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も、薬剤として許容される塩として企図する。好ましい「オニウム塩」としては、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が挙げられる。

本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体のプレドラッグ又はプロドラッグ形態の例には、本発明による物質の適切なプロドラッグの例が含まれ、親化合物の１つ又は複数の反応性の基又は誘導体化され得る基が改変された化合物が挙げられる。特に重要なのは、カルボキシル基、ヒドロキシ基又はアミノ基が改変された化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。

本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、水やエタノールなどの薬剤として許容される溶媒と一緒に、可溶性又は不溶性の形態で提供することができる。可溶性形態には、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和した形態も含めることができる。一般に、可溶性形態は、本発明の目的では不溶性形態に等しいとみなす。

立体異性体
当業者ならば、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体が、１個又は複数のキラル中心を含む場合もあり、そのような化合物が異性体の形で存在することは理解されよう。

また、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、（＋）型及び（−）型並びにラセミ体（±）の鏡像異性体として存在する場合もある。こうした異性体のラセミ体及び個々の異性体それ自体は、本発明の範囲内である。

本発明は、このようなすべての異性体、及びラセミ混合物を含めたそのどんな混合物をも包含する。

ラセミ体は、既知の方法及び技術によって光学対掌体に分割することができる。異性体の塩を分離する一つの方法は、光学活性のある酸を使用し、塩基での処理によって、光学活性のあるアミン化合物を遊離させることによるものである。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性のある基材でのクロマトグラフィーによるものである。すなわち、本発明のラセミ化合物は、たとえば、ｄ−又はｌ−（酒石酸、マンデル酸、又はカンファースルホン酸）塩を分別結晶して、その光学対掌体に分割することができる。

本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、本発明の化学化合物を、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸から誘導されるものなど、光学活性のある活性化型カルボン酸と反応させてジアステレオ異性体のアミドを生成することによって、又は本発明の化学化合物を光学活性のあるクロロギ酸などと反応させてジアステレオ異性体のカルバミン酸塩を生成することによって分割することもできる。

光学異性体を分割するその他の方法は、当業界で知られている。そのような方法には、ＪａｑｕｅｓＪ、ＣｏｌｌｅｔＡ、及びＷｉｌｅｎＳによる「鏡像異性体、ラセミ化合物、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、米国ニューヨーク（１９８１年）に記載されているものが含まれる。

光学活性のある化合物は、光学活性のある出発材料から調製することもできる。

標識化合物
本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、その標識形態又は未標識形態で使用することができる。本発明では、標識化合物は、原子質量又は質量数が自然界で通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子によって置換されている１個又は複数の原子を有する。標識化によって、前記化合物の定量的な検出が容易になる。

本発明の標識化合物は、様々な診断法における診断用ツール、放射性トレーサー、又はモニター用薬剤として、またｉｎｖｉｖｏ受容体イメージングに有用となり得る。

本発明の標識された異性体は、少なくとも１個の放射性核種を標識として含むことが好ましい。ポジトロン放出放射性核種はすべて、利用候補である。本発明では、放射性核種は、^２Ｈ（ジュウテリウム）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３１Ｉ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ及び^１８Ｆから選択されることが好ましい。

本発明の標識された異性体を検出する物理的な方法は、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子画像処理コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴法（ＭＲＳ）、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ体軸Ｘ線断層撮影法（ＣＡＴ）、又はこれらの組合せから選択することができる。

調製方法
本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、従来の化学合成法、たとえば、作業実施例に記載の方法によって調製することができる。本出願に記載の方法のための出発材料は、知られており、又は従来の方法によって市販の化学薬品から容易に調製することができる。

また、ある本発明の化合物を、従来の方法を使用して別の本発明の化合物に変換することもできる。

本明細書に記載の反応の最終生成物は、従来の技術によって、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離することができる。

生物活性
本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、ＳＫチャネルをモジュレートする能力をｉｎｖｉｔｒｏで試験することができる。機能的なモジュレーションは、化合物によって誘発されるＳＫ電流の変化を、Ｓｔｒｏｂａｅｋら、「ＨＥＫ２９３細胞中で発現される低コンダクタンスＣａ^２＋活性化型Ｋチャネルの薬理学的特徴付け（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｍａｌｌ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅＣａ^２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄＫｃｈａｎｎｅｌｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎＨＥＫ２９３ｃｅｌｌｓ）」、ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０００年）、第１２９巻、９９１〜９９９ページに記載されているようなパッチクランプ技術によって測定して求めることができる。この種類の測定から、示した化合物の効力を、たとえば、遮断薬／阻害剤についてはＫ_ｉ又はＩＣ_５０値、開口薬／活性化因子についてはＥＣ_５０値として求めることができる。他のパッチクランプ形態から、また様々な細胞系において内発的に発現されるチャネルからも同様のデータを得ることができる。

一実施形態では、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、ＳＫ１及びＳＫ２よりもＳＫ３に対して選択性を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、正のＳＫ３チャネルモジュレーターなどの正のＳＫチャネルモジュレーターである。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、マイナスのＳＫ３チャネルモジュレーターなどのマイナスのモジュレーターである。特別な実施形態では、本発明の化合物は、ＳＫ３チャネル遮断薬などのＳＫチャネル遮断薬である。

パッチクランプ実験で認められた活性によれば、本発明の化合物は、ＳＫチャネルのモジュレーションに応答する、ヒトを含めた哺乳動物の疾患、障害又は状態の治療、予防又は緩和に有用であるとみなされる。

特別な実施形態では、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、欠神発作、年齢に関連した記憶喪失、アルツハイマー病、狭心症、不整脈、喘息、不安、失調、注意欠陥、禿頭症、双極性障害、膀胱過剰興奮性、膀胱流出路閉塞、膀胱攣縮、脳腫瘍、脳虚血、慢性閉塞性肺疾患、癌、心臓血管障害、認知機能不全、大腸炎、便秘、痙攣、冠動脈攣縮、冠動脈性心疾患、嚢胞性線維症、認知症、うつ病、ＩＩ型糖尿病、月経困難症、てんかん、消化器障害、胃食道逆流障害、消化管運動性低下障害、消化管運動不全、聴覚損失、高インスリン血症、高血圧、免疫抑制、炎症性腸疾患、炎症性疼痛、間欠性跛行、過敏性大腸症候群、虚血、虚血性心疾患、学習欠陥、男性勃起不全、躁うつ病、記憶障害、偏頭痛、気分障害、運動ニューロン疾患、筋波動症、筋緊張性ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、ナルコレプシー、神経因性疼痛、疼痛、パーキンソン病、多発性嚢胞腎、術後腸閉塞、早産、精神病、精神病性障害、腎臓障害、レイノー病、鼻漏、分泌性下痢、てんかん発作、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、痙縮、睡眠障害、発作、外傷性脳損傷、三叉神経痛、尿失禁、泌尿生殖器障害、血管攣縮、視力喪失及び口内乾燥の治療、予防又は緩和に有用であるとみなされる。より好ましい実施形態では、本発明の化合物は、うつ病、仮性痴呆、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥多動性障害、肥満、不安、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢認知症、老年認知症、後天性免疫不全症候群認知症複合疾患、加齢における記憶障害、対人恐怖、薬物嗜癖、薬物乱用、コカイン乱用、タバコ乱用、アルコール中毒、疼痛、偏頭痛、過食症、月経前症候群、黄体期遅発症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、早漏、勃起困難、拒食症、睡眠障害、自閉症、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、ジル・ド・ラ・トゥレット病、炎症性腸疾患又は過敏性大腸症候群の治療、予防又は緩和に有用であるとみなされる。

別のより好ましい実施形態では、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、うつ病、仮性痴呆、ガンザー症候群、強迫性障害、パニック障害、記憶障害、注意欠陥多動性障害、肥満、不安、摂食障害又はパーキンソン病の治療、予防又は緩和に有用であるとみなされる。

第３のより好ましい実施形態では、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、呼吸器疾患、尿失禁、勃起不全、不安、てんかん、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は緩和に有用であるとみなされる。

第４のより好ましい実施形態では、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、てんかん、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は緩和に有用であるとみなされる。

第５のより好ましい実施形態では、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、疼痛、軽度、中程度又は重症の疼痛；急性、慢性又は反復性の特徴の疼痛；偏頭痛によって引き起こされる疼痛；術後痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛；糖尿病性ニューロパチー、治療後神経痛又は末梢神経損傷に関連する疼痛の治療、予防又は緩和に有用であるとみなされる。

最も好ましい実施形態では、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、統合失調症、うつ病又はパーキンソン病の治療、予防又は緩和に有用であるとみなされる。

現時点では、活性医薬成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、厳密な投与方式、投与が行われる形態、考えられている適応症、対象、特に関わる対象の体重、さらに担当の医師又は獣医師の好み及び経験に応じてではあるが、１日約０．１〜約１０００ｍｇのＡＰＩ、より好ましくは１日約１０〜約５００ｍｇのＡＰＩ、最も好ましくは１日約３０〜約１００ｍｇのＡＰＩの範囲内であると考えられる。

本発明の好ましい４−アミノ−ピリジン誘導体は、マイクロモル下及びマイクロモル範囲、すなわち１μＭ未満〜約１００μＭで生物活性を示す。

医薬組成物
別の側面から考えると、本発明は、医薬として使用するための４−アミノ−ピリジン誘導体を提供する。特定の一態様では、本発明は、治療有効量の本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体を含む新規な医薬組成物を提供する。

治療において使用するための本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体は、未加工の化学化合物の形で投与することもできるが、活性成分を、１種又は複数の佐剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の通例の医薬添加剤と共に医薬組成物にして、任意選択で生理学的に許容される塩の形で導入することが好ましい。

好ましい実施形態では、本発明は、本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩若しくは誘導体と共に、１種又は複数の薬剤として許容される担体、及び任意選択で、当業界で知られ、使用されている他の治療成分及び／又は予防成分を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントにとって有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。

本発明の医薬組成物は、所望の治療に適する好都合などんな経路によって投与してもよい。好ましい投与経路には、特に錠剤、カプセル剤、糖衣錠、粉末又は液体形態での経口投与、並びに非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、所望の製剤に相応しい標準の方法及び従来の技術を使用することにより当業者によって調製することができる。所望時には、活性成分を持続放出させるように適合させた組成物を使用することもできる。

製剤及び投与の技術についてのこれ以上の詳細は、「レミントン薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）」（ＭａａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン）の最新版で見ることができる。

実際の投与量は、治療対象となる疾患の性質及び重症度に応じて決まり、医師の裁量の範囲内であり、本発明の特定の状況に合わせた投与量の漸増によって様々に変更して、所望の治療効果を生み出すことができる。しかし、現在のところ、個々の用量あたり約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの活性成分を含有する医薬組成物が治療処置に適すると考えられる。

活性成分は、１日あたり１回又は数回で投与することができる。ある場合では、静脈内で０．１μｇ／ｋｇ、経口で１μｇ／ｋｇ程度の少ない投与量で満足な結果を得ることができる。投与量範囲の上限は、現在のところ、静脈内で約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口で１００ｍｇ／ｋｇであると考えられる。好ましい範囲は、静脈内で約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、経口で約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。

治療方法
別の態様では、本発明は、ＳＫチャネルのモジュレーションに応答する、ヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、ヒトを含めたその必要のある動物生体に、有効量の本発明の４−アミノ−ピリジン誘導体を投与することを含む方法を提供する。

現時点では、適切な投与量範囲は、例によって、厳密な投与方式、投与が行われる形態、その投与が割り当てられる適応症、関わる対象、関わる対象の体重、さらに担当の医師又は獣医師の好み及び経験に応じて、毎日０．１〜１０００ミリグラム、毎日１０〜５００ミリグラム、特に毎日３０〜１００ミリグラムであると考えられる。

本発明を以下の実施例に即してさらに例示するが、実施例は、いかなる点でも、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。

一般：各手順は、本発明の化合物を調製するのに使用した一般的な手順を表す。用いる略語は以下のとおりである。
Ａｃ：アセチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ：エチル
ｅｑ：当量
ＨＲ−ＭＳ：高分解能質量分析
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＷ：マイクロ波
ｒｔ：室温

手順Ａ
第１のステップでは、閉じたバイアルにおいて、４−クロロキノリン及び必要なアミン（１．５当量）を、アセトニトリルに溶解させ（Ｎ_２中）、ＭＷ照射を使用して２０分間かけて１５０〜２００℃に加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＬＣ−ＭＳ又はカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の４−アリールアルキルアミノ置換されたキノリンを得た。

第２のステップでは、閉じたバイアルにおいて、４−置換キノリン及び必要なハロゲン化アリールアルキル（１．５当量）をアセトニトリルに溶解させ（Ｎ_２中）、ＭＷ照射を使用して１０〜６０分間かけて１００℃に加熱した。室温に冷却した後、粗生成物を、濾過によって、或いは塩基水溶液での後処理及びＥｔＯＡｃでの抽出によって単離することができた。次いで、有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＬＣ−ＭＳによって、或いはカラムクロマトグラフィー及び／又は再結晶によって精製して、所望の１，４−二置換キノリンを得た。

手順Ａの例である（３，４−ジフルオロベンジル）−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］アミンの調製をスキーム１に示す。

スキーム１

手順Ｂ
第１のステップでは、閉じたバイアルにおいて、４−ヨードピリジン及び必要なアミン（１．５当量）をアセトニトリルに溶解させ（Ｎ_２中）、ＭＷ照射を使用して２０〜６０分間かけて１５０〜２００℃に加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＬＣ−ＭＳ又はカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の４−アリールアルキルアミノ置換されたピリジンを得た。

第２のステップでは、４−置換ピリジンをアセトニトリルに溶解させ（Ｎ_２中）、必要なハロゲン化物（１．５当量）を加え、反応混合物を室温又は５０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、粗生成物を、濾過によって、或いは塩基水溶液での後処理及びＥｔＯＡｃでの抽出によって単離することができた。次いで、有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＬＣ−ＭＳ、或いはカラムクロマトグラフィー及び／又は再結晶によって精製して、所望の１，４二置換ピリジンを得た。

手順Ｂの例である（３，４−ジフルオロベンジル）−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピリジン−４−イリデン］アミンの調製をスキーム２に示す。

スキーム２

（実施例１）
（３，４−ジフルオロベンジル）−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］アミン（化合物１）
表題化合物は、４−クロロキノリン、３，４−ジフルオロベンジルアミン及び臭化３，４−ジフルオロベンジルから、手順Ａに記載のとおりに２ステップで調製した。第２のステップに従って、生成物を濾過によって反応混合物から単離し、アセトニトリルで洗浄して、表題化合物を臭化水素酸塩（オフホワイトの固体）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３９７（［Ｍ＋１］^＋，１００）、^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．８５（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、６．９９〜８．０５（ｍ，１０Ｈ）、８．６４〜８．８６（ｍ，２Ｈ）、１０．１（ｍ，１Ｈ）。

（実施例２）
（３，４−ジフルオロベンジル）−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピリジン−４−イリデン］アミン（化合物２）
表題化合物は、４−ヨードピリジン、３，４−ジフルオロベンジルアミン及び臭化３，４−ジフルオロベンジルから、手順Ｂに記載のとおりに２ステップで調製した。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、表題化合物を遊離塩基（褐色の油状物）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３４７（［Ｍ＋１］^＋，１００）、ＨＲ−ＭＳ：３４７．１１５６（［Ｍ＋１］^＋，Ｃ_１９Ｈ_１５Ｆ_４Ｎ_２、計算値：３４７．１１７１３５）。

（実施例３）
（３−トリフルオロメチルベンジル）−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−４−イリデン］アミン（化合物３）
表題化合物は、４−ヨードピリジン、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン及び臭化３−（トリフルオロメチル）ベンジルから、手順Ｂに記載のとおりに２ステップで調製した。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、表題化合物を遊離塩基（黄色がかった油状物）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４１１（［Ｍ＋１］^＋，１００）、ＨＲ−ＭＳ：４１１．１２７６（［Ｍ＋１］^＋，Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_２、計算値：４１１．１２９５９１０）。

（実施例４）
ベンジル−［１−ベンジル−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］アミン（化合物４）
表題化合物は、４−クロロキノリン、ベンジルアミン及び臭化ベンジルから、手順Ａに記載のとおりに２ステップで調製した。第２のステップに従って、生成物を濾過によって反応混合物から単離し、アセトニトリルで洗浄して、表題化合物を臭化水素酸塩（オフホワイトの固体）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３２５（［Ｍ＋１］^＋，１００）、ＨＲ−ＭＳ：３２５．１７００（［Ｍ＋１］^＋，Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_２、計算値：３２５．１７０４７３）。

（実施例５）
（４−クロロベンジル）−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］アミン（化合物５）
表題化合物は、４−クロロキノリン、４−クロロベンジルアミン、及び臭化４−クロロベンジルから、手順Ａに記載のとおりに２ステップで調製した。第２のステップに従って、生成物を濾過によって反応混合物から単離し、アセトニトリルで洗浄して、表題化合物を臭化水素酸塩（オフホワイトの固体）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３９３（［Ｍ＋１］^＋，１００）、ＨＲ−ＭＳ：３９３．０９３７（［Ｍ＋１］^＋，Ｃ_２３Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_２、計算値：３９３．０９２５２９）。

（実施例６）
［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］−（３，４−ジフルオロフェニル）アミン（化合物６）
表題化合物は、４−クロロキノリン、３，４−ジフルオロアニリン、及び臭化３，４−ジフルオロベンジルから、手順Ａに記載のとおりに２ステップで調製した。第２のステップに従って、生成物を濾過によって反応混合物から単離し、アセトニトリルで洗浄して、表題化合物を臭化水素酸塩（オフホワイトの固体）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３８３（［Ｍ＋１］^＋，１００）、ＨＲ−ＭＳ：３８３．１１６９（［Ｍ＋１］^＋，Ｃ_２２Ｈ_１５Ｆ_４Ｎ_２、計算値：３８３．１１７１３５）。

（実施例７）
（４−フルオロベンジル）−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］アミン（化合物７）
表題化合物は、４−クロロキノリン、４−フルオロベンジルアミン、及び臭化４−フルオロベンジルから、手順Ａに記載のとおりに２ステップで調製した。第２のステップに従って、生成物を濾過によって反応混合物から単離し、アセトニトリルで洗浄して、表題化合物を臭化水素酸塩（オフホワイトの固体）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ３６１（［Ｍ＋１］^＋，１００）、ＨＲ−ＭＳ：３６１．１５０６（［Ｍ＋１］^＋，Ｃ_２３Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_２、計算値：３６１．１５１６２９）。

（実施例８）
生物活性
本発明の化合物の生物活性は、たとえばＷＯ２００７／１１０３６３の実施例１６に記載されているような、当業界で知られている標準の方法によって求めることができるが、その方法では、低コンダクタンスＣａ^２＋活性化型カリウムチャネル（ＳＫチャネル、サブタイプ３）からのイオン電流を、ホールセル配置のパッチクランプ技術を使用して記録する。

ＳＫ３阻害剤では、ベースライン電流を初期電流の５０％に減少させるのに必要な濃度であると定義されるＫ_ｄ値を推定する。このアッセイでは、本発明の化合物は、低マイクロモルの範囲のＫ_ｄ値を示し、好ましい化合物は、その強いＳＫ３阻害特性の指標であるマイクロモル下の範囲（すなわち１μＭ未満）のＫ_ｄ値を示す。

Claims

式Ｉの４−アミノ−ピリジン誘導体

その互変異性体のいずれか、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又はこれらの薬剤として許容される塩［式中、
Ｌ^１は、連結基−［ＣＲ’Ｒ”］_ｎ−を表し、
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｌ^２は、連結基−［ＣＲ”’Ｒ””］_ｍ−を表し、
Ｒ”’及びＲ””は、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択され、或いは
Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合している複素環と一緒になって、ベンゾ縮合した芳香環を形成しており、このベンゾ縮合環は、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及びヒドロキシからなる群から選択される置換基によって任意選択で１回又は複数回置換されており、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも１つは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される置換基を表し、
残りのＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択されるが、
但し、
Ｒ^３がメチルである場合、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の１つはクロロではなく、又は
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５は、すべてが水素とならず、又は
この化合物は、ベンジル［１−ベンジル−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］アミンではない］。
Ｌ^１が連結基−［ＣＲ’Ｒ”］_ｎ−を表し、
Ｒ’及びＲ”が、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、
ｎが、０、１又は２である、
請求項１に記載の４−アミノ−ピリジン誘導体、その互変異性体のいずれか、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物。
Ｌ^２が連結基−［ＣＲ”’Ｒ””］_ｍ−を表し、
Ｒ”’及びＲ””が、互いに独立に、水素又はアルキルを表し、
ｍが、０、１又は２である、
請求項１又は２に記載の４−アミノ−ピリジン誘導体、その互変異性体のいずれか、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５が、互いに独立に水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択される、
請求項１から３までのいずれか一項に記載の４−アミノ−ピリジン誘導体、その互変異性体のいずれか、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物。
Ｒ^１及びＲ^２が、これらが結合している複素環と一緒になって、ベンゾ縮合した芳香環を形成しており、このベンゾ縮合環は、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及びヒドロキシからなる群から選択される置換基によって任意選択で１回又は複数回置換されており、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４、Ｒ^Ａ５、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５の少なくとも１つが、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される置換基を表し、
残りのＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５が、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ｂ４及びＲ^Ｂ５が、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の４−アミノ−ピリジン誘導体、その互変異性体のいずれか、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物。
（３，４−ジフルオロベンジル）−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］アミン、
（３，４−ジフルオロベンジル）−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピリジン−４−イリデン］アミン、
（３−トリフルオロメチルベンジル）−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−４−イリデン］アミン、
ベンジル−［１−ベンジル−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］アミン、
（４−クロロベンジル）−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］アミン、
［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］−（３，４−ジフルオロフェニル）アミン、又は
（４−フルオロベンジル）−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−イリデン］アミン
又はこれらの薬剤として許容される塩である、請求項１に記載の４−アミノ−ピリジン誘導体。
治療有効量の請求項１から６までのいずれか一項に記載の４−アミノ−ピリジン誘導体、又はその互変異性体のいずれか、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又はこれらの薬剤として許容される塩、又はこれらのプロドラッグと共に、少なくとも１種の薬剤として許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の４−アミノ−ピリジン誘導体、又はその互変異性体のいずれか、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又はこれらの薬剤として許容される塩。
請求項１から６までのいずれか一項に記載の４−アミノ−ピリジン誘導体、又はその互変異性体のいずれか、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又はこれらの薬剤として許容される塩の、医薬の製造のための使用。
ＳＫチャネルのモジュレーションに応答する、ヒトを含めた哺乳動物の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する医薬組成物を製造するための、請求項９に記載の使用。
ＳＫチャネルのモジュレーションに応答する疾患、障害又は状態が、欠神発作、年齢に関連した記憶喪失、アルツハイマー病、狭心症、不整脈、喘息、不安、失調、注意欠陥、禿頭症、双極性障害、膀胱過剰興奮性、膀胱流出路閉塞、膀胱攣縮、脳腫瘍、脳虚血、慢性閉塞性肺疾患、癌、心臓血管障害、認知機能不全、大腸炎、便秘、痙攣、冠動脈攣縮、冠動脈性心疾患、嚢胞性線維症、認知症、うつ病、ＩＩ型糖尿病、月経困難症、てんかん、消化器障害、胃食道逆流障害、消化管運動性低下障害、消化管運動不全、聴覚損失、高インスリン血症、高血圧、免疫抑制、炎症性腸疾患、炎症性疼痛、間欠性跛行、過敏性大腸症候群、虚血、虚血性心疾患、学習欠陥、男性勃起不全、躁うつ病、記憶障害、偏頭痛、気分障害、運動ニューロン疾患、筋波動症、筋緊張性ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、ナルコレプシー、神経因性疼痛、疼痛、パーキンソン病、多発性嚢胞腎、術後腸閉塞、早産、精神病、精神病性障害、腎臓障害、レイノー病、鼻漏、分泌性下痢、てんかん発作、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、痙縮、睡眠障害、発作、外傷性脳損傷、三叉神経痛、尿失禁、泌尿生殖器障害、血管攣縮、視力喪失、又は口内乾燥である、請求項１０に記載の使用。
ＳＫチャネルのモジュレーションに応答する、ヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、その必要のある動物生体に、請求項１から６までのいずれか一項に記載の治療有効量の４−アミノ−ピリジン誘導体、又はその互変異性体のいずれか、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又はこれらの薬剤として許容される塩を投与するステップを含む、上記方法。