MXPA04011396A

MXPA04011396A - Compuestos de imidazol, novedosos, metodo para preparar los mismos y uso de los mismos como medicinas.

Info

Publication number: MXPA04011396A
Application number: MXPA04011396A
Authority: MX
Inventors: Peter Pauwles
Original assignee: Pf Medicament
Priority date: 2002-05-16
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2005-02-14
Also published as: EP1511735A1; US20070197793A1; FR2839719A1; CN100379728C; ES2346136T3; US7776901B2; AU2003255575B2; HK1074047A1; BR0311181A; WO2003097611A1; ZA200409952B; CA2493812A1; CN1653052A; AU2003255575A1; FR2839719B1; JP2005531561A; DE60333095D1; JP4749710B2; ATE471932T1; US7220866B2

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de conformidad con la formula general (1),(ver formula 1),en donde: R1 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de fluor o un grupo metoxilo (OCH3), el sustituyente R1 en el carbociclo aromatico capaz de ocupar la posicion 2, 3, 4 o 5; R2 representa un atomo de hidrogeno o un grupo metilo; R3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo metilo o un grupo etilo; sus sales de adicion y opcionalmente los hidratos de sus sales de adicion con acidos minerales o acidos organicos farmaceuticamente aceptables asi como los isomeros y tautomeros de los mismos.

Description

COMPUESTOS DE IM1DAZOL NOVEDOSOS, METODO PARA PREPARAR LOS MISMOS Y USO DE LOS MISMOS COMO MEDICINAS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a compuestos imidazólicos novedosos. Los derivados de conformidad con la invención interactúan selectivamente con receptores adrenérgicos de tipo alfa-2 pre-sinápticos y/o post-sinápticos (J. Neurochem. 2001 , 78, 685-93) sobre los cuales se comportan como agonistas parciales, antagonistas o agonistas de reversión. Como tales, los compuestos de conformidad con la invención por lo tanto son potencial mente útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones susceptibles a regulación adrenérgica controlada por receptores adrenérgicos alfa-2. La lista de enfermedades consideradas como susceptibles a dicha regulación es excesivamente larga. Sin embargo, el alcance de la presente invención se restringe al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y al tratamiento de la progresión de las mismas (Psychopharmacology 1996, 123(3), 239-49; Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 1999, 23(7), 1237-46; US 5663167; FR 2789681 ; WO 9835670; WO 9806393; WO 9500145; WO 9413285; WO 9118886), particularmente al tratamiento de enfermedad de Alzheimer o al tratamiento de la progresión de la misma (US 5281607; FR 2795727 ; WO 9501791 ; WO 9415603). La enfermedad de Alzheimer es la enfermedad degenerativa progresiva más ampliamente extendida en la población de personas de edad avanzada. Se estima que aproximadamente 15 millones de personas son afectadas (New Engl. J. Med. 1999, 341 (22), 1670-79; Drug Benefit Trends 2001 , 13/7, 27-40). Los inhibidores de acetilcolinesterasa (v.gr., tacrina, donepezil, rivastigmina y galantamina) representan, en la actualidad, el único tratamiento sintomático de esta enfermedad. Sin embargo, los beneficios terapéuticos obtenidos son pocos (Drugs 2001 , 61/1 , 41 -52). Puesto que las estrategias terapéuticas efectivas contra la enfermedad de Alzheimer son limitadas (Curr. Opin. Invest. Drugs 2001 , 2(5), 654-56), el descubrimiento de nuevos tratamientos que usan moléculas con un modo de acción diferente al de las moléculas actualmente disponibles en la práctica clínica y capaces de tratar o retardar la progresión de la enfermedad es por lo tanto altamente deseable. Se ha demostrado, in vitro y en animales, que una sustancia que activa el sistema noradrenérgico, primero, puede inhibir la progresión de la degeneración neuronal (J. Neurophysiol. 1998, 79(6), 2941-63; Pharmacol. Biochem. Behav. 1997, 56(4), 649-55; J. Cereb. Blood Flow Metabolism 1990, 10(6), 885-94) y, segundo, estimular el crecimiento neuronal (J. Comp. Neurol. 1974, 155(1 ), 15-42; Neuroscience 1979, 4(1 1 ), 1 569-82; Neuroreport 991 , 2, 528-8). Como resultado, los compuestos con propiedades agonísticas parciales, antagonística o antagonísticas de reversión sobre receptores adrenérgicos alfa-2, particularmente sobre receptores alfa-2 pre-sinápticos, pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. En vista del potencial terapéutico de compuestos con propiedades agonísticas parciales, antagonísticas o antagonísticas de reversión para receptores adrenérgicos alfa-2, el descubrimiento de estructuras nuevas que tengan dichas propiedades es altamente deseable. Como tal, el solicitante descubrió que derivados ¡midazólicos novedosos interactúan selectivamente con receptores adrenérgicos de subtipo alfa-2 sobre los cuales se comportan como agonistas parciales, antagonistas o agonistas de reversión. Numerosos antagonistas y/o agonistas parciales pre-sinápticos y/o post-sinápticos de receptores adrenérgicos alfa-2 se conocen y se describen en la literatura. Aunque los compuestos en cuestión pertenecen a diferentes clases químicas (Idrugs 2001 , 4(6), 662-76), algunos comprenden una unidad estructural de tipo 1 H-imidazol común en su estructura química. Por ejemplo, estos últimos incluyen compuestos tales como: • 4-(1-indanílalquilo)- (WO 1051472); . 4-(benzotienilo)- (WO 9951593); • dihídro-indol- (FR 2735776); • dihidro-indenilo- (EP 247764); • 4-(5-fluorO'-2,3-dihidro-1 H-índen-2-ilo)- (WO 9500492); • 4(5)-(2-etil-2,3-dihidro-2-silainden-2-ilo)- (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31 (9), 725-9; • tieno[3,4-c]pirroles (EP 599697); • 4-(2-aril- y -cicloalquil-3,3,3-trifluoropropilo)- (EP 486385); • imidazol 4-sustítuido (J. Med. Chem. 1992, 35(4), 750-5); • 4 (5)-(2,2-difeniletil)-(Eur. J. Med. Chem. 1990, 25(7), 557-68); • derivado de ¡midazol (GB 2225782; EP 183492 y WO 9313074); • 4-(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indon-2-ilo)- (WO 9500492). De los compuestos anteriormente mencionados, algunos sólo comprenden diferencias estructurales relativamente mínimas. La técnica más avanzada similar está representada por compuestos de tipo indanilimidazol policíclico, reclamados en la patente WO 0185698, que tiene la siguiente fórmula: fórmula a en donde, entre otros: - A puede formar, con los dos átomos de carbono por los cuales está unido, un monociclo que contiene carbono de 3 cadenas; - m puede ser 0 ó 1 ; - R2 puede ser un grupo alquilo(C1-6); - 1 puede ser 0 ó 1 ; - 1 es 1 y R1 puede ser un halógeno o un grupo alquiloxi(C1-6); R3 puede ser un hidrógeno, OH, -O, alquilo(C1-6) o alquiloxi(C1- 6). Por lo tanto, los compuestos representados anteriormente y los compuestos de conformidad con la presente invención se diferencian en la naturaleza del sustituyente en la posición 4 del grupo imidazol, particularmente por la presencia de una unidad estructural de 6-espiro-ciclopropano en los compuestos de conformidad con la invención. Muchas estructuras que comprenden un grupo 1 H-imidazol sustituido en la posición 4 son ya conocidos para estas propiedades adrenérgicas alfa-2 (véase anteriormente). Sin embargo, de manera sorprendente, parece ser que el sustituyente 6-espiro-1 '-ciclopropano-1 a,6-dihidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-ilo da a los compuestos de conformidad con la invención un perfil farmacológico muy específico. De hecho, se ha demostrado, in vitro: - una afinidad de los compuestos de conformidad con la invención con respecto al subtipo alfa-2A humano, - propiedades antagonísticas o agonísticas de reversión de los compuestos de conformidad con la invención sobre receptores alfa-2A. Además, se ha demostrado, in vivo, que los productos de conformidad con la invención son capaces de inhibir el efecto de la escopolamina en una prueba de deficiencia de memoria. Esta prueba se considera como un modelo animal representativo de los trastornos de memoria que surgen en el curso de la enfermedad de Alzheimer (Psychopharmacology 1992, 106, 26-30; Eur. J. Clin. Invest. 1998, 28, 944-9; Exp. Neurol. 2000, 163, 495-529). Los compuestos de conformidad con la invención, que tienen dicho perfil de actividad, son por lo tanto potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos susceptibles a la acción de agonistas parciales, antagonistas o agonistas de reversión de los receptores adrenérgicos alfa-2, particularmente para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas para las cuales existe un requerimiento terapéutico significativo. Finalmente, el método de preparación de los compuestos de conformidad con la invención es diferente al de los compuestos reclamados en la patente WO 0185698. De manera más específica, la presente invención se refiere a derivados de 4-(6-espiro-1 '-ciclopropan-1a, 6-dihidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1 H-imidazol novedosos que, en su forma básica, tienen la siguiente fórmula 1 : en donde: - R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metoxilo (OCH3), el sustituyente R1 sobre el carbociclo aromático posiblemente ocupa la posición 2, 3, 4 ó 5; - R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo; sus sales de adición y, si es aplicable, hidratos de sales de adición con ácidos minerales o ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables junto con sus formas tautoméricas, enantiómeros y mezclas enantioméricas y estereoisómeros, puros o en mezclas racémicas o no. En una modalidad particular de la invención, los compuestos de conformidad con la fórmula 1 en donde: - R1 y R2 tienen el mismo significado que antes; - R3 representa un grupo metilo o un grupo etilo; los estereoisómeros preferencia les de los productos de conformidad con la invención son aquellos en donde el R3 y los sustituyentes de 1 H-¡m¡dazol ocupan ya sea porciones anti-periplanares o posiciones sin-periplanares con referencia al plano definido por el núcleo ciclopropánico. El término anti-periplanar es usado por los inventores para referirse a las configuraciones relativas de las moléculas 1 para las cuales los sustituyentes R3 y 1 H-imidazol están ubicados en cualquier lado del plano definido por el núcleo ciclopropánico. El término sin-periplanar es usado por los inventores para referirse a las configuraciones relativas de las moléculas 1 para las cuales los sustituyentes R3 y 1 H-imidazol están ubicados en el mismo lado del plano definido por el núcleo ciclopropánico. Los compuestos de conformidad con la fórmula general 1 pueden existir en varias formas tautoméricas. Dichas formas tautoméricas, aunque no se reportan explícitamente en la presente solicitud para simplificar la representación gráfica de las fórmulas desarrolladas, son sin embargo incluidas en el alcance de la invención. Los compuestos de conformidad con la invención comprenden varios átomos de carbono asimétricos en su estructura. Por esta razón, existen en forma de enantiómeros y diaestereoisómeros. La invención se refiere igualmente bien a cada estereoisómero puro, es decir, asociado con menos de 5% de otro estereoisómero o una mezcla de otros estereoisómeros, y mezclas de uno o más estereoisómeros en todas las proporciones. Por lo tanto, los compuestos de conformidad con la invención se pueden usar como estereoisómeros puros o mezclas estereoisoméricas racémicas o no racémicas. Finalmente, la invención se refiere al método de preparación de derivados de conformidad con la fórmula 1. Los derivados de conformidad con la fórmula 1 se pueden obtener usando el método descrito en el diagrama de reacción siguiente.

La preparación de los compuestos de conformidad con la invención usa, como materiales de partida, los derivados adecuadamente sustituidos de conformidad con la fórmula I, cuyo método de síntesis se describe en la solicitud de patente francesa No. 0201839. Una reacción de ciclopropanación del doble enlace, producida usando una técnica similar a la reportada en Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39 (24), 4539-42, da por resultado el derivado espiro de conformidad con la fórmula II. La función éster del compuesto de conformidad con la fórmula II es después reducida en el alcohol de conformidad con la fórmula II por medio de borhidruro de litio en tetrahidrofurano de conformidad con un método de química orgánica convencional. El alcohol primario III es oxidado al aldehido de conformidad con la fórmula IV por medio de un complejo de trióxido de azufre-piridina. El aldehido IV es convertido al imidazol esperado de la fórmula 1 , ya sea en un paso de conformidad con el método descrito en Heterocycles 1994, 39(1 ), 139-53; o a través de tosil-formilamina de acuerdo con la fórmula V de conformidad con el método reportado en Red. Trav. Chim. Pays Bas 1979, 98 (5), 258-62. La invención también se refiere a las formulaciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, por lo menos uno de los derivados de conformidad con la fórmula general 1 o una de sus sales o hidratos de sus sales en combinación con uno o más sustratos inertes u otros vehículos farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones farmacéuticas de conformidad con la invención pueden ser, por ejemplo, formulaciones para administración oral, nasal, sublingual, rectal o parenteral. Ejemplos de formulaciones para administración oral incluyen tabletas, cápsulas, gránulos, polvos y soluciones o suspensiones orales. Las formulaciones adecuadas para la forma seleccionada de administración son conocidas y se describen por ejemplo en: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995, Mack Publishing Company. La dosis efectiva de un compuesto de conformidad con la invención varía de acuerdo con numerosos parámetros tales como, por ejemplo, la vía de administración seleccionada, el peso, edad, sexo, estado de progresión de la enfermedad que ha de ser tratada y la susceptibilidad del sujeto que ha de ser tratado. Como resultado, la dosis óptima se debe determinar, de conformidad con los parámetros considerados relevantes, por el especialista en el campo. Aunque las dosis efectivas de un compuesto de conformidad con la invención pueden variar en proporciones amplias, las dosis diarias podrían variar entre 0.01 mg y 100 mg por kg de peso corporal del sujeto que ha de ser tratado. Sin embargo, una dosis diaria de un compuesto de conformidad con la invención de entre 0.10 mg y 50 mg por kg de peso corporal del sujeto que ha de ser tratado es preferida. Las formulaciones farmacéuticas de conformidad con la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan de ninguna manera. En los ejemplos y ejemplos de referencia siguientes: (i) el progreso de las reacciones es monitoreado por medio de cromatografía de capa delgada (CCD) y, como resultado los tiempos de reacción sólo se mencionan como una indicación; (ii) diferentes formas cristalinas pueden dar diferentes puntos de fusión, los puntos de fusión reportados en la presente solicitud son los de los productos preparados de conformidad con el método descrito y no son corregidos; (iii) la estructura de los productos obtenidos de conformidad con la invención es confirmada por la resonancia magnética nuclear (RMN) y espectro de infrarrojo (IR) y análisis centesimal, la pureza de los productos finales es verificada por CCD, la pureza enantiomérica de los intermediarios de la reacción y los productos finales es determinada por CLAR de fase quiral; (iv) los espectros de RMN se registran en el solvente especificado. Los desplazamientos químicos (d) se expresan en partes por millón (ppm) con referencia a tetrametilsilano. La multiplicidad de las señales es especificada por: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; I, grande. (v) los diferentes símbolos de las unidades tienen su significado usual: (microgramo); mg (miligramo); g (gramo); mi (mililitro); mV (miliVolt); °C (grados centígrados); mmole (milimol); nmole (nanomol); cm (centímetro); nm (nanómetro); min (minuto); ms (milisegundo), Hz (hertz); [a] (potencia giratoria específica medida a 589 nm, 25°C y a la concentración c, en la presente invención la dimensión deg.cm2.g"1 siempre se entiende); las presiones se dan en milibars (mb); (vi) las abreviaturas tienen el siguiente significado: pf (punto de fusión); pe (punto de ebullición); AUC (área bajo la curva); (vii) el término "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura entre 20°C y 25°C.

EJEMPLO 1 Carboxilato de (6-esp¡ro-1'-ciclopropano-1a,6-dih¡dro-1 H- ciclopropafa1¡nden-6a-il)-etilo 11-1 En la solución de 24.5 g (0,124 moles) de 2,4,6-triclorofenol y 300 mi de diclorometano bajo agitación y en nitrógeno a -40°C, se añade gota a gota 113 mi (0.124 moles) de solución de ZnEt2 (1 .1 M) en tolueno. Después de minutos de agitación a -40°C se añaden 10 mi (0.24 moles de diyodometano y se mantiene bajo agitación durante 15 minutos antes de añadir carboxilato de 6-metileno-1 a,6-dihidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-etilo (I-1 ), 13.22 g (0.062 moles). La suspensión obtenida se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de añadir diclorometano hasta que se disuelve completamente, la solución se lava dos veces con HCI 1 N seguida por Na2SO0 y NaOH 0.5N (dos veces) y solución salina. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y el solvente se elimina bajo vacío. El aceite obtenido es purificado por cromatografía sobre gel de sílice usando ciclohexano con 2% de acetato de etilo como el eluyente. Rendimiento: 89.8% Ci5H1502: 228.29 1H RMN (CDCI3): 0.88 (m, 1 H); 0.92 (m, 2H); 1.23 (t, 3H); 1 .29 (m, 1 H); 1 .81 (dd, 1 H); 2.35 (m, 1 H); 3.17 (dd, 1 H); 4.10 (q, 2H); 6.56 (m, 1 H); 7.07 (m, 2H); 7.25 (m, 1 H). 13C RMN (CDCI3): 14.15; 14.47; 17.16; 27.47; 29.21 ; 34.09; 34.16; 60.22; 118.97; 122.76; 125.40; 126.43; 142.46; 147.45; 171 .84.

EJEMPLO 2 (6-espiro-1 '-ciclopropano-1a.6-dihidro-1 H-ciclopropa-ra1lnden-6a-il)- metanol La suspensión de 13 g (0.234 moles) de KBH4, 10.5 g (0.239 moles) de LiCI y 100 mi de THF anhidro se mantiene después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta suspensión, se añade gota a gota la solución de 12.71 g, (0.056 moles) de carboxilato de (6-espiro-1 '-ciclopropano-1a,6-dihidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-etilo (11-1 ) en 70 mi de THF calentado bajo reflujo agitando durante 4 horas. La suspensión se concentra bajo vacío y el residuo se trata con agua. El producto se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución salina, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo vacío. El aceite no procesado es purificado por cromatografía sobre gel de sílice usando ciciohexano con 20% de acetato de etilo como el eluyente. Rendimiento: 85% C13H140: 186.25 1H RMN (CDCI3): 0.64 (t, 1 H); 0.96 (m, 2H); 1.17 (m, 2H); 1.25 (t, 1 H, intercambiable con D20); 1.54 (m, 1 H); 2.49 (q, 1 H); 3.56 (dd, 1 H, (d, después de intercambio con D20)); 3.74 (dd, 1 H, (d, después de intercambio con D20)); 6.58 (m, 1 H); 7.06 (m, 2H); 7.25 (m, 1 H).

EJEMPLO 3 (6-Espiro-1 '-ciclopropano-1 a,6-dihidro-1 H-cíclopropara1inden-6a-i0- carboxaldehído IV- En la solución de 1 .2 g (6.44 mmoles) de (6-espiro-V-ciclopropano-1a,6-dihidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-metanol III-1 y 6 mi de DMSO anhidro, se añade 2.7 mi (19.4 mmoles) de trietilamina. La mezcla obtenida se coloca bajo agitación en un baño de agua enfriado y se añade complejo de piridina-S03 en fracciones de 3.1 g (19.4 mmoles). Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la solución se vacía en agua enfriada. El producto se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de ácido cítrico y después con solución salina. Después de secarse sobre gS04 y de filtración, el solvente se elimina a presión reducida. El aceite residual obtenido se usa sin ninguna otra purificación en el paso subsecuente. C13H120: 184.23 1H RMN (CDCI3): 0.97-1.03 (m, 2H); 1.15 (t, 1 H); 1.23 (m, 1 H); 2.01 (dd, 1 H); 2.37 (m, 1 H); 3.15 (dd, 1 H); 6.62 (d, 1 H)¡ 7.12 (m, 2H); 7.26 (t, 1 H); 9.26 (s, 1 H).

EJEMPLO 4 4-(6-espiro-1 '-ciclopropano-1 a,6-dihidro-1 H-ciclopropafa1inden-6a-¡lM H imidazol (1 -1) En la suspensión de 1.18 g (6.4 mmoles) de (6-espiro-1 '-ciclopropano-1 a,6-dihidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-carboxaldehido IV-1 , 1.25 g (6.4 mmoles) de isocianuro de para-tolilsulfonilmetilo y 15 mi de etanol absoluto bajo agitación a temperatura ambiente, se añaden 40 mg de cianuro de sodio. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la mayor parte del etanol se elimina a presión reducida. Al residuo, se añaden 20 mi de solución de amoniaco (4N) en metanol y la solución obtenida se mantiene a 90°C durante 16 horas. Después de regresar a temperatura ambiente, la solución café obtenida se calienta a sequedad a presión reducida. El residuo se recoge con acetato de etilo y los compuestos insolubles se filtran. Las soluciones madre se extraen dos veces con ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa ácida se lava con éter y después se alcaliniza. El producto se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con solución salina, se secan sobre MgS04, se filtran y el solvente se elimina a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice usando cloroformo con 3% de metanol como el eluyente. Rendimiento: 28.8% Fumarato del compuesto del título, pf: 218-220° Análisis elemental, C19H18N2O4: 338.36 Calculado: C 67.45%, H 5.36%, N 8.28% Encontrado: C 67.17%, H 5.36%, N 8.15 % H RMN (DMSOde): 0.61 (t, 1 H); 0.79 (m, 2H); 0.94 (m, 1 H); 1.09 (m, 1 H); 1.46 (dd, 1 H); 2.71 (dd, 1 H); 6.62 (s, 2H); 6.68 (m, H); 6.90 (s, 1 H); 7.06 (m, 2H); 7.28 (m, 1 H); 7.63 (s, 1 H). Los compuestos de conformidad con la fórmula 1-1 se dividen por cromatografía de líquidos en un sustrato de CHIRALCEL OD.

EJEMPLO 5 (+)-4-(6-espiro-1 '-ciclopropano-1 a,6-dihidro-1 H-ciclopropara1inden-6a-i0- 1 H-¡midazol Fumarato del compuesto del título, pf: 168-170°C [a]25D = + 50.5° (c = 0.334, CH3OH) Análisis elemental, C19H18N2O4: 338.36 Calculado: C 67.45%, H 5.36%, N 8.28% Encontrado: C 67.24%, H 5.39%, N 8.12% EJEMPLO 6 (-)-4-(6-espiro-1 '-cíclopropano- a. 6-dihidro-1 H-c¡ciopropara1inden-6a-il)- 1H-imidazol (-)-d-D Fumarato del compuesto del título, pf: 170-172° C [apD = .47.75° (C = 0.295, CH3OH) Análisis elemental. C19H18N2O4: 338.36 Calculado: C 67.45%. H 5.36%. N 8.28 % Encontrado: C 67.23%. H 5.36%. N 8.16% EJEMPLO 7 4-(1 -exo-metil-6-espiro-1 '-ciclopropano-1 a,6-dihidro-1 H- ciclopropafa1inden-6a-il)-1 H-imidazol 1 -2 Usando carboxilato de 1-exo-metil-6-metilen-1 a,6-dih¡dro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-et¡lo (I-2) como el producto de partida y siguiendo el procedimiento descrito en los ejemplos 1-4, se obtiene el compuesto del titulo. Fumarato del compuesto del título, pf: 203-205°C Análisis elemental, C20H20N2O4: 352.39 Calculado: C 68.17%, H 5.72%, N 7.95% Encontrado: C 68.69%, H 5.90%, N 8.07% H RMN (DMSOde): 0.57 (m, 1 H); 0.65 (m, 1 H); 0.88 (s, 3H); 0.92 (m, 1 H); 1.28 (m, 1 H); 2.54 (d, 1 H, J = 1.6 Hz); 6.61 (s, 2H); 6.63 (m, 1 H); 6.68 (s, 1 H); 7.04 (m, 2H); 7.28 (m, 1 H); 7.66 (s, 1 H).

EJEMPLO 8 4-(1 -endo-etil-6-espiro-1 '-ciclopropano-1 a,6-dihidro-1 H- ciclopropara1inden-6a-il)-1 H-imidazol (1 -3) Usando carboxilato de (1-endo-et¡l-6-met¡len-1a,6-dih¡dro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-etilo I-3, obtenido como tal de ácido (Z)-2-(1-butenil)-benzoico (RN 129780-54-7), como el producto de partida y siguiendo el procedimiento descrito en los ejemplos 1-4, se obtiene el compuesto del título. Fumarato del compuesto del título, pf: 179- 81 °C Análisis elemental, C21 H22N2O4: 366.42 Calculado: C 68.84%, H 6.05%, N 7.64% Encontrado: C 68.36%, H 5.99%, N 7.63% 1H RMN (D20): 0.62 (m, 1 H); 0.86 (t, 3H); 0.95 (m, 2H); 1.14 (m, 1 H); 1.20 (m, 1 H); 1.38 (m, 1 H); 1.74 (m, 1 H); 3.03 (d, H, J = 8.8 Hz); 6.66 (s, 2H); 6.75 (m, 1 H); 7.21 (m, 2H); 7.31 (s, 1 H); 7.39 (m, 1 H); 8.56 (s, 1 H).

EJEMPLO 9 4-(1a-metil-6-espiro-1'-cilopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropara1inden 6a-in-1H-imidazol 1 -4 Usando carboxilato de (1 a-met¡l-6-metileno-1 a,6-dih¡dro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-etilo I-4, obtenido como tal de ácido 2-isopropenilbenzoico (RN 3609-46-9), como el producto de partida y siguiendo el procedimiento descrito en los ejemplos 1-4, se obtiene el compuesto del título.

EJEMPLO 10 4-(4-Fluoro-6-espiro-1 '-ciclopropano-1a,6-dihidro-1H-ciclopropafa1inden- 6a-¡n-1 H-im¡dazol 1-5 Usando carboxilato de (4-fluoro-6-metileno-1a,6-dihidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-etilo I-5 como el producto de partida y siguiendo el procedimiento descrito en los ejemplos 1-4, se obtiene el compuesto del título. Fumarato del compuesto del título, pf: 214-216°C Análisis elemental, C19HUN2FO4: 356.35 Calculado: C 64.04%, H 4.81 %, N 7.86% Encontrado: C 63.87%, H 4.88%, N 7.81 % 1H RMN (DMSOd6): 0.60 (t, H); 0.83 (m, 2H); 0.98 (m, H); 1.09 (m, 1 H); 1.42 (dd, 1 H); 2.68 (dd, 1 H); 6.56 (d, 1 H); 6.66 (s, 2H); 6.83 (m, 1 H); 6.88 (s, H); 7.27 (m, 1 H); 7.59 (m, 1 H). Los compuestos de conformidad con la fórmula 1 y sus sales terapéuticamente aceptables ofrecen propiedades de interés farmacológico. Los resultados de las pruebas se dan en el siguiente cuadro.

Enlaces con receptores adrenérgicos alfa-2 Las membranas de células C6 que continuamente expresan el receptor alfa-2A humano se preparan en Tris-HCI (pH = 7.6). Las pruebas de unión son conducidas con Z nM [3H] RX 821002. El medio de incubación consiste de 0.4 mi de membranas celulares (10 µg de proteínas), 0.05 mi de radioligando y 0.05 mi de producto de prueba o fentolamina (10 µ?) para determinar el enlace no específico. La reacción se detiene después de 30 minutos de incubación a 25°C añadiendo 3 mi de Tris-HCI, 50 mM de (pH = 7.6), frío, seguido por filtración en filtros Whalman, GF/B usando Brandel. Los valores de K¡ se calculan de acuerdo con la ecuación Ki = CI5o/(l + C/Kd) en donde C es la concentración y Kd la constante de disociación, pKi = -logKi. Bajo estas condiciones, los compuestos de conformidad con la invención parecen tener una fuerte afinidad para receptores de subtipo adrenérgico alfa-2A humano.

Medición de activación de receptor adrenérgico alfa-2 Las respuestas de GTPyS se producen sobre preparaciones de membrana en 20 mM HEPES (pH = 7.4) con 30 µ? de GDP, 100 mM de NaCI, 3 mM de MgCb y 0.2 mM de ácido ascórbico. La estimulación por GTPyS máxima se determina en presencia de 10 mM de (-)-adrenalina y se calcula con respecto a la respuesta de GTPyS basal. Los resultados se expresan con referencia a adrenalina o RX 81 1059. Bajo estas condiciones, los compuestos de conformidad con la invención se distinguen de la mayoría de los compuestos de conformidad con la técnica anterior en que se comportan más como agonistas de reversión sobre los receptores adrenérgicos alfa-2A humanos (véase cuadro anterior).

Prueba de deficiencia de memoria iducida por escopolamina La escopolamina tiene propiedades amnésicas en animales y humanos. De esta manera, su administración a humanos sanos induce ciertos síntomas similares a aquellos observados en enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, la deficiencia de memoria inducida por escopolamina se usa como un modelo farmacológico experimental de los trastornos de memoria observados en el curso de esta condición. La escopolamina reduce las capacidades de adquisición, memorización y recuerdo en una prueba de evitación pasiva en ratas. Consiste en medir el titubeo, después del aprendizaje, mostrado por un animal para entrar en un compartimiento oscuro en el cual recibe un choque eléctrico de baja intensidad. La administración de escopolamina elimina este titubeo y los compuestos estudiados inhiben el efecto de la escopolamina. El protocolo experimental usado se describe en Psychopharmacol, 1992, 106, 26-30. Los compuestos de conformidad con la invención muestran una alta actividad (véase cuadro anterior). La amplitud del efecto obtenido con los compuestos de conformidad con la invención es mayor que, por ejemplo, el del donezepil, un inhibidor de acetilcolinesterasa usado en la práctica clínica para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer (CHem. Rec. 2001 , 1 (1 ), 63-73). Por lo tanto, los compuestos de conformidad con la invención son capaces de inhibir de manera efectiva la deficiencia de memoria inducida por escopolamina. Por lo tanto, los resultados de las pruebas demuestran que los compuestos de conformidad con la fórmula 1 : - tienen una fuerte afinidad para receptores adrenérgicos de subtipo alfa-2A humano; - generalmente se comportan como agonistas parciales o antagonistas o agonistas de reversión sobre receptores adrenérgicos alfa-2A humano; - son activos, in vivo, en un modelo animal considerado como representativo de los trastornos de memoria observados en el curso de enfermedad de Alzheimer. Por esta razón, los compuestos de conformidad con la invención y sus sales terapéuticamente aceptables son potencialmente útiles como los productos medicinales, particularmente en el tratamiento de algunas enfermedades neurodegenerativas progresivas, tales como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de conformidad con la invención se pueden administrar por vía oral, nasal, sublingual, rectal o parenteral. Como un ejemplo no limitante de una formulación, a continuación se da una preparación de los compuestos de conformidad con la invención. Los ingredientes y otras sustancias terapéuticamente aceptables pueden ser introducidos en otras proporciones sin modificar el alcance de la invención. El término "ingrediente activo" usado en el ejemplo de formulación siguiente se refiere a un compuesto de conformidad con la fórmula 1 o una sal de adición o, si es aplicable, una sal de adición del compuesto de conformidad con la fórmula 1 con un ácido mineral o ácido orgánico farmacéuticamente aceptable.

Ejemplo de formulación farmacéutica La fórmula de preparación para 1000 tabletas que contiene cada una 10 mg de ingrediente activo consiste de por lo menos un compuesto imidazólico de conformidad con la invención: Ingrediente activo Lactosa Almidón de maíz Estearato de magnesio Talco

Claims

16 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Compuestos de conformidad con la fórmula general (1 ): en donde: R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metoxilo (OCH3), el sustituyente R1 en el carbociclo aromático posiblemente ocupa la posición 2, 3, 4 ó 5; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo; sus sales de adición y, si es aplicable, hidratos de sal de adición con ácidos minerales o ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables junto con sus isómeros y tautómeros.

2.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque se seleccionan de los siguientes compuestos: 4-(6-espiro-1 '-ciclopropano-1a,6-dihidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1 H-imidazol; 4-(2-fluoro-6-espiro-1 '-ciclopropano-1a,6-dihidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1 H-imidazol; 4-(3-fluoro-6-espiro-1 '-ciclopropano-1 a,6-dihidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1 H-imidazol; 4-(4-fluoro-6-espiro-1 '-ciclopropano-1 a,6-dihidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1 H-imidazol; 4-(5- fluoro-6-esp¡ro-1 '-ciclopropano-1 a,6-d¡hidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1 H-¡midazol; 4-(1-exo-metil-6-espiro-1 '-ciclopropano-1 a,6-dihidro-1 H-c¡clopropa[a]inden-6a-¡l)-1 H-¡m¡dazol; 4-(1 -exo-metil-2-fluoro-6-esp¡ro-1 '-ciclopropano-1 a,6-dihidro-1 H-ciclopropa[a]¡nden-6a-¡l)-1 H-¡midazol; 4-(1-exo-metil-3-fluoro-6-espiro-1 '-ciclopropano-1 a,6-d¡hidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1 H-imidazol; 4-(1 -exo-metil-4-fluoro-6-espiro- '-ciclopropano-1 a,6-dihidro-1 H-c¡clopropa[a]inden-6a-il)-1 H-imidazol; 4-(1 -exo-metil-5-fluoro-6-esp¡ro-1 '-ciclopropano-1 a,6-dihidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1 H-imidazol; 4-(1 -endo-etil-6-espiro-1 '-ciclopropano-1 a,6-dihidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1 H-imidazol; 4-(1 a-metil-6-espiro-1 '-ciclopropano-1 a,6-dihidro-1 H-ciclopropa[a]inden-6a-il)-1 H-imidazol; sus sales de adición y, si es aplicable, hidratos de sal de adición con ácidos minerales o ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables junto con sus isómeros y tautómeros.

3.- Un método de preparación de los compuestos de conformidad con la fórmula 1 , de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por un intermediario sintético de conformidad con la fórmula (1 ): en donde R1 , R2 y R3 tienen el mismo significado que en la fórmula (1 ), se hace reaccionar: con diclorometano en presencia de dietilo de zinc y fenol y la función éster del compuesto formado es convertida a un grupo 1 H-imidazol para obtener los compuestos de conformidad con la fórmula (1 ) en donde R1 , R2 y R3 tienen el mismo significado que en la fórmula (1 ), sus sales de adición y, si es aplicable, hidratos de sal de adición con ácidos minerales o ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables junto con sus isómeros y tautómeros.

4.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque los sustituyentes R3 y 1 H-imidazol ocupan posiciones sin-periplanares con referencia al plano definido por el núcleo ciclopropánico, R1 y R2 tienen el mismo significado que en la fórmula (1 ), y R3 es un grupo metilo (CH3) o un grupo etilo (CH2CH3). 5 - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque los sustituyentes R3 y 1 H-imidazol ocupan posiciones anti-periplanares con referencia al plano definido por el núcleo ciclopropánico, R1 y R2 tienen el mismo significado que en la fórmula (1 ), y R3 es un grupo metilo (CH3) o un grupo etilo (CH2CH3). 6. - Los compuestos de conformidad con la fórmula general (1 ), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 4 ó 5, caracterizado además porque se selecciona del enantiómero levógiro o el enantiómero dextrógiro de los compuestos de conformidad con la fórmula general (1 ). 7. - Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 4, 5 y 6 como productos medicinales. 8. - Formulaciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen, como el ingrediente activo, por lo menos uno de los derivados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 4, 5 y 6, asociado con un sustrato inerte u otros vehículos farmacéuticamente aceptables o, si es aplicable, otro producto medicinal. 9.- Las formulaciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 8, útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer o útiles en el tratamiento de la progresión de enfermedad de Alzheimer. 10.- Las formulaciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 8, útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer o útiles en el tratamiento de la progresión de enfermedad de Parkinson.