PT1511735E - Compostos imidazólicos e sua utilização enquanto ligantes receptores alfa-2 adrenérgicos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSTOS IMIDAZÓLICOS E SUA UTILIZAÇÃO ENQUANTO LIGANTES RECEPTORES ALFA—2 ADRENÉRGICOS A presente invenção refere-se a novos compostos imidazólicos. Os derivados da invenção interagem selectivamente com os receptores adrenérgicos do tipo alfa-2-pré- e/ou pós-sinápticos (J. Neurochem. 2001, 78, 685-93), ao nivel dos quais se comportam como agonistas parciais, antagonistas ou agonistas inversos. Como tal, os compostos da invenção são, portanto, potencialmente úteis no tratamento das patologias ou das condições sensíveis a uma regulação adrenérgica controlada pelos receptores alfa-2-adrenérgicos. A lista das patologias consideradas como sensíveis a essa regulação é excessivamente longa. O campo de aplicação da presente invenção limita-se, todavia, ao tratamento de doenças neurodegenerativas, bem como ao tratamento da sua evolução (Psychopharmacology 1996, 123(3), 239-49; Prog. Neuro-

Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 1999, 23(7), 1237-46; US 5663167; FR 2789681; WO 9835670; WO 9806393; WO 9500145; WO 9413285; WO 9118886), em particular ao tratamento da doença ou ao tratamento da evolução da doença de Alzheimer (US 5281607; FR 2795727; WO 9501791; WO 9415603). A doença de Alzheimer é a doença degenerativa progressiva mais generalizada na população idosa. Estima-se que atinja mais de 15 milhões de pessoas (New Engl. J. Med. 1999, 341(22), 1670-79; Drug Benefit Trends 2001, 13/7, 27-40). Os inibidores de acetilcolinesterase (p. ex., tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina) constituem, actualmente, o único tratamento sintomático desta doença. Os benefícios terapêuticos obtidos são, no entanto, bastante modestos (Drugs 2001, 61/1, 41-52). Sendo as estratégias terapêuticas 1 eficazes contra a doença de Alzheimer limitadas (Curr. Opin. Invest. Drugs 2001, 2(5), 654-56), a descoberta de novos tratamentos utilizando moléculas dotadas de um mecanismo de acção diferente do das moléculas actualmente disponíveis em clínica e capazes de tratar ou de retardar a evolução da doença é portanto muito desejável.

Esse mecanismo de acção mostrou, in vitro e no animal, que uma substância que activa o sistema noradrenérgico pode, por um lado, opor-se à progressão da degenerescência dos neurónios (J. Neurophysiol. 1998, 79(6), 2941-63; Pharmacol. Biochem. Behav. 1997, 56(4), 649-55; J. Cereb. Blood Flow Metabolism 1990, 10(6), 885-94) e, por outro, estimular o crescimento neuronal (J. Comp. Neurol. 1974, 155(1), 15-42; Neuroscience 1979, 4(11), 1569-82; Neuroreport 1991, 2, 528-8). Daqui decorre que os compostos que possuem propriedades agonistas parciais, antagonistas ou agonistas inversas ao nível dos receptores alfa-2-adrenérgicos, em particular ao nível dos receptores alfa-2-pré-sinápticos, podem ser úteis no tratamento das doenças neurodegenerativas. Tendo em conta o potencial terapêutico dos compostos dotados de propriedades agonistas parciais, antagonistas ou agonistas inversas ao nível dos receptores alfa-2-adrenérgicos, a descoberta de novas estruturas dotadas dessas propriedades é altamente desejável. Nessa qualidade, a requerente descobriu que novos derivados imidazólicos interagem selectivamente com os receptores adrenérgicos do subtipo alfa-2, ao nível dos quais se comportam como agonistas parciais, antagonistas ou agonistas inversos. São conhecidos e descritos na literatura muitos antagonistas e/ou ou agonistas parciais pré- e/ou pós-sinápticos dos receptores alfa-2-adrenérgicos. Se bem que os compostos em 2 questão pertençam a classes químicas diferentes (Idrugs 2001, 4(6), 662-76), alguns comportam na sua estrutura química um motivo comum do tipo lH-imidazol. Entre estes últimos, podem citar-se a título de exemplos compostos do tipo: . 4-(1-indanilalquil)- (WO 1051472); . 4-(benzotienil)- (WO 9951593); . di-hidro-indol- (FR 2735776); . di-hidro-indenil- (EP 247764); . 4-(5-fluoro-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)- (WO 9500492) ; . 4(5)-(2-etil-2,3-di-hidro-2-silainden-2-il)- (Eur. J.

Med. Chem. 1996, 31(9), 725-9); . tieno[3,4-c]pirrolos (EP 599697); . 4-(2-aril- e -cicloalquil-3,3,3-trifluoropropil)- (EP 486385); . imidazol substituído na posição 4 (J. Med. Chem. 1992, 35(4), 750-5); . 4(5)-(2,2-difeniletil)- (Eur. J. Med. Chem. 1990, 25(7), 557-68); . derivados de imidazóis (GB 2225782 ; EP 183492 e WO 9313074); . 4-(5-fluoro-2,3-di-hidro-lH-inden-2-il)- (WO 9500492).

Entre os compostos citados acima, alguns apresentam apenas diferenças estruturais relativamente insignificativas. O estado da técnica mais aproximado é representado por compostos do tipo indanilimidazóis policíclicos, reivndicados na patente WO 0185698, correspondendo à fórmula a seguinte: 3 (RJm (R,*—

fórmula a na qual, entre outros: - A pode formar, com os átomos de carbono pelos quais está ligado, um monociclo carbonado com 3 elos; - m pode ser 0 ou 1; - R2 pode ser um grupo (Cl-6)alcoílo; - t pode ser 0 ou 1; t é 1 e Ri pode ser um halogéneo ou um grupo (Cl- 6)alcoiloxi; - R3 pode ser um hidrogénio, OH, =0, (Cl-6) alcoilo ou (Cl- 6)alcoiloxi.

Os compostos representados acima e os compostos da presente invenção diferenciam-se portanto pela natureza do substituinte na posição 4 do grupo imidazol, em particular, pela presença nos compostos da invenção de um motivo 6-espirociclopropano. São já conhecidas muitas estruturas que fazem intervir um grupo lH-imidazol substituído na posição 4 pelas suas propriedades alfa-2-adrenérgicas (vide supra). No entanto, de maneira surpreendente, é manifesto que o substituinte6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidropropa [a] inden-6a-il confere aos compostos da invenção um perfil farmacológico deveras singular. 4

Com efeito, mostramos, in vitro: - uma afinidade dos compostos da invenção em relaçao ao subtipo alfa-2A humano; propriedades antagonistas ou agonistas inversas dos compostos da invenção ao nível dos receptores alfa-2A.

Além disso, mostramos, in vivo, que os produtos da invenção são capazes de se oporem ao efeito da escopolamina num teste de déficit mnésico. Este teste é considerado como um modelo animal representativo das perturbações da memória que se manifestam no decurso da doença de Alzheimer (Psychopharmacology 1992, 106, 26-30; Eur. J. Clin. Invest. 1998, 28, 944-9; Exp. Neurol. 2000, 163, 495-529). Os compostos da invenção dotados desse perfil de actividade são, portanto, potencialmente úteis para o tratamento das doenças e das perturbações sensíveis à acção dos agonistas parciais, antagonistas ou agonistas inversos dos receptores alfa-2-adrenérgicos, em particular para o tratamento das doenças neurodegenerativas para as quais existe uma importante necessidade terapêutica.

Por fim, o processo de preparação dos compostos da invenção é diferente do dos reivindicados na patente WO 0185698.

Mais especificamente, a presente invenção tem por objecto novos derivados de 4-(6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidropropa[a]inden-6a-il)-lH-imidazol, correspondendo à fórmula geral (1): 5

na qual: RI representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor ou um grupo metoxilo (OCH3) , podendo o substituinte RI no grupo carbociclo aromático ocupar a posição 2, 3, 4 ou 5; - R2 representa um átomo do hidrogénio ou um grupo metilo; - R3 representa um átomo do hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo etilo; seus sais de adição e, eventualmente, os hidratos dos sais de adição com os ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, bem como os seus tautómeros, os enantiómeros e as misturas de enantiómeros e os estereoisómeros puros ou em mistura racémica ou não.

Num modo particular de realização da invenção, os compostos de fórmula (1), na qual: - RI e R2 têm o mesmo significado que anteriormente; - R3 representa um grupo metilo ou um grupo etilo; os estereoisómeros preferidos dos produtos da invenção são os nos quais os substituintes R3 e lH-imidazol ocupam, quer posições anti-periplanares, quer posições sin-periplanares, em relação ao plano definido pelo núcleo ciclopropânico.

Por anti-periplanar, os inventores entendem as configurações relativas das moléculas (1), para as quais os substituintes R3 e ΙΗ-imidazol estão situados de um lado e de outro do 6 plano definido pelo núcleo ciclopropânico. Por sin-periplanar, os inventores entendem as configurações relativas das moléculas (1), para as quais os substituintes R3 e 1H-imidazol estão situados do mesmo lado do plano definido pelo núcleo ciclopropânico.

Os compostos de fórmula geral (1) podem existir em diversas formas tautoméricas. Essas formas tautoméricas, embora não sejam explicitamente referidas no presente pedido de patente para simplificar a representação gráfica das fórmulas desenvolvidas, estão todavia incluídas no campo de aplicação da invenção. Os compostos da invenção comportam vários átomos de carbono assimétricos na sua estrutura. Por isso, existem sob a forma de enantiómeros e de diaestereómeros. A invenção refere-se tanto a cada estereoisómero puro, isto é associado a menos de 5% de um outro estereoisómero ou a uma mistura de outros estereoisómeros, como a misturas de um ou mais estereoisómeros em todas as proporções. Os compostos da invenção podem portanto intervir como estereoisómeros puros ou misturas racémicas ou não racémicas de estereoisómeros.

Por fim, a invenção abrange também o processo de preparação dos derivados de fórmula geral (1).

Os derivados de fórmula geral (1) podem ser obtidos pelo processo descrito no esquema reaccional que se segue. 7

A preparação dos compostos da invenção utiliza como matéria-prima os derivados de fórmula (I) convencionalmente substituídos, cujo método de síntese é descrito no pedido de patente francesa N° 0201839. Uma reacção de ciclopropanação da ligação dupla, efectuada por uma técnica análoga à relatada em Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39(24), 4539-42, conduz ao derivado espiro de fórmula (II). A função éster do composto de fórmula (II) é em seguida reduzida no álcool de fórmula (III), por meio de hidrobrometo de lítio em tetra-hidrofurano, segundo um método clássico da química orgânica. 0 álcool primário (III) é oxidado em aldeído de fórmula (IV), por meio do complexo priridinotrióxido de enxofre. O aldeído (IV) é convertido no imidazol esperado de fórmula (1), quer numa etapa segundo o método descrito em Heterocycles 1994, 39(1), 139-53, quer por intermédio da tosil-formilamina de 8 fórmula (V) segundo o método relatado em Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1979, 98(5), 258-62. A invenção tem também por objecto as composições farmacêuticas contento, a titulo de principio activo, pelo menos um dos derivados de fórmula geral (1) ou um dos seus sais ou hidratos dos seus sais, em combinação com um ou mais suportes inertes ou outros veículos farmaceuticamente aceitáveis.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser composições administráveis por via oral, nasal, sublingual, rectal ou parenteral. A título de exemplos de composições administráveis por via oral, podem citar-se os comprimidos, as gélulas, os grânulos, os pós e as soluções ou suspensões orais.

As formulações apropriadas para a forma de administração escolhida são conhecidas e descritas, por exemplo em: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19a edição, 1995, Mack Publishing Company. A dose eficaz de um composto da invenção varia em função de numerosos parâmetros tais como, por exemplo, a via de administração escolhida, o peso, a idade, o sexo, o estado de avanço da patologia a tratar e a sensibilidade do indivíduo a tratar. Em consequência, a posologia óptima deverá ser determinada, em função dos parâmetros considerados pertinentes, pelo especialista na matéria. Se bem que as doses eficazes de um composto da invenção possam variar em grandes proporções, podem escalonar-se as doses diárias entre 0,01 mg e 100 mg, por kg de peso corporal do indivíduo a tratar. Prefere-se, todavia uma dose diária de um composto da 9 invenção compreendida entre 0,10 mg e 50 mg, por kg de peso corporal do indivíduo a tratar.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são úteis no tratamento das doenças neurodegenerativas.

Exemplos

Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas de modo nenhum a limitam.

Nos exemplos e nos exemplos de referência que se seguem: i) o progresso das reacções é seguido por cromatografia em camada fina (CCF) e portanto os tempos de reacção são mencionados apenas a título indicativo; podem corresponder a os pontos de fusão são os dos produtos descrito e não são ii) formas cristalinas diferentes pontos de fusão diferentes; referidos no presente pedido preparados segundo o método corrigidos; iii) a estrutura dos produtos obtidos de acordo com a invenção é confirmada pelos espectros de ressonância magnética nuclear (RMN), infravermelho (IV) e pela análise centesimal; a pureza dos produtos finais é verificada por CCF, a pureza enantiomérica dos intermediários reaccionais e dos produtos finais é determinada por HPLC (sigla inglesa para cromatografia líquida de elevada resolução) sobre fase quiral; 10 iv) registam-se os espectros RMN no solvente indicado. Exprimem-se os deslocamentos químicos (δ) em partes por milhão (ppm), em relação ao tetrametilsilano. Indica-se a multiplicidades dos sinais por: s, singuleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quadrupleto; m, multipleto ; I, largo; os diferentes símbolos das unidades têm o seu significado habitual: μg (micrograma); mg (miligrama); g (grama); ml (mililitro); mV (milivolt); °C (grau Celsius); mmole (milimole); nmole (nanomole); cm (centímetro) ; nm (nanómetro); min (minuto); ms (milissegundo), Hz (hertz); [oí] (poder rotatório específico medido a 589 nm, 25°C e à concentração c , na presente invenção está sempre subentendida a dimensão deg.cir^.g1 ) ; as pressões são dadas em milibar (mb); vi) as abreviaturas têm o seguinte significado: F (ponto de fusão) ; Eb (ponto de ebulição) ; AUC (área sob a curva); vii) por "temperatura ambiente" entende-se uma temperatura compreendida entre 20°C e 25°C.

Exemplo 1: (6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH- ciclopropa-[a]inden-6a-il)-carboxilato de etilo (II-1) À solução de 24,5 g (0,124 moles) de 2,4,6-triclorofenol e 300 ml de diclorometano, sob agitação e sob azoto a - 40°C, adiciona-se gota a gota 113 ml (0,124 moles) de uma solução toluénica de ZnEt2 (1,1 M) . Após 15 minutos de agitação a - 11 40°C, adiciona-se 10 ml (0,124 moles) de di-iodometano e mantém-se 15 minutos sob agitação antes de adicionar o 6-metileno-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa-[a]-inden-6a-carboxilate de etilo (1-1), 13,22 g (0,062 moles). Mantém-se a suspensão obtida sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. Após nova adição de diclorometano até à dissolução completa, lava-se a solução 2 vezes com HC1 1 N, depois com Na2S03, depois com NaOH 0,5 N (2 vezes), depois com água salgada. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e elimina-se o solvente sob vácuo. Purifica-se o óleo obtido por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando o ciclo-hexano a 2 % de acetato de etilo como eluente.

Rendimento: 89,8 %

Ci5Hi602: 228,29 ΧΗ RMN (CDC13) : 0,88 (m, 1H) ; 0,92 (m, 2H) ; 1,23 (t, 3H) ; 1,29 (m, 1H); 1,81 (dd, 1H); 2,35 (m, 1H); 3,17 (dd, 1H); 4,10 (q, 2H); 6,56 (m, 1H); 7,07 (m, 2H); 7,25 (m, 1H). 13C RMN (CDCI3) : 14,15; 14,47; 17,16; 27,47; 29,21; 34,09; 34,16; 60,22; 118,97; 122,76; 125,40; 126,43; 142,46; 147,45; 171,84.

Exemplo 2: (6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa-[a]inden-6a-il)-metanol (III-l)

Mantém-se a suspensão de 13 g (0,234 moles) de KBH4, 10,5 g (0,239 moles) de LiCl e 100 ml de THF anidro sob agitação à temperatura ambiente, durante 1 hora. A esta suspensão, adiciona-se gota a gota, a solução de 12,71 g (0,056 moles) de (6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa-[a] inden-6a-il) -carboxilato de etilo (11—1) em 70 ml de THF anidro, depois leva-se ao refluxo sob agitação durante 4 horas. Concentra-se a suspensão sob vácuo e trata-se o resíduo com água. Extrai-se o produto 2 vezes com acetato de 12 etilo. Lava-se a fase orgânica com água salgada, seca-se sobre MgS04, filtra-se e concentra-se sob vácuo. Purifica-se o óleo em bruto por cromatografia sobre sílica, utilizando o ciclo-hexano a 20 % de acetato de etilo como eluente.

Rendimento: 85% C13H14O: 186,25 ΧΗ RMN (CDCI3) : 0,64 (t, 1H); 0,96 (m, 2H) ; 1,17 (m, 2H) ; 1,25 (t, 1H, permutável com D20) ; 1,54 (m, 1H) ; 2,49 (q, 1H) ; 3,56 (dd, 1H, (d, após permuta com D20) ) ; 3, 74 (dd, 1H, (d, após permuta com D20) ) ; 6,58 (m, 1H); 7,06 (m, 2H); 7,25 (m, 1H) .

Exemplo 3: (6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH- ciclopropa-[a]inden-6a-il)-carboxaldeido (IV-1) À solução de 1,2 g (6,44 mmoles) de (6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa-[a]inden-6a-il)-metanol (III-l) e 6 ml de DMSO anidro, adiciona-se 2,7 ml (19,4 mmoles) de trietilamina. Põe-se a mistura obtida sob agitação, sobre um banho de água gelada, e acrescenta-se em fracções 3,1 g (19,4 mmoles) de complexo piridina-S03. Após 4 horas de agitação à temperatura ambiente, verte-se a solução em água gelada. Extrai-se o produto duas vezes com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa de ácido cítrico, depois com água salgada. Após secagem sobre MgSCq e filtração, elimina-se o solvente sob pressão reduzida. Utiliza-se óleo residual obtido sem outra purificação na etapa seguinte. C13H12O: 184,23 1H RMN (CDCI3) : 0,97-1,03 (m, 2H); 1,15 (t, 1H); 1,23 (m, 1H) ; 2,01 (dd, 1H) ; 2,37 (m, 1H) ; 3,15 (dd, 1H) ; 6,62 (d, 1H) ; 7,12 (m, 2H); 7,26 (t, 1H); 9,26 (s, 1H). 13

Exemplo 4: 4-(6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa-[a]inden-6a-il)-lH-imidazol (1-1)

À suspensão de 1,18 g (6,4 mmoles) de (6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa-[a]inden-6a-il)-carboxaldeído (IV-1), 1,25 g (6,4 mmoles) de isocianeto de para-tolilsulfonilmetilo e 15 ml de etanol absoluto sob agitação à temperatura ambiente, adiciona-se 40 mg de cianeto de sódio. Após 1 hora de agitação à temperatura ambiente, elimina-se a maioria do etanol, sob pressão reduzida. Adiciona-se ao resíduo 20 ml de uma solução metanólica de amoníaco (4 N) e mantém-se a solução obtida a 90°C, durante 16 horas. Após retorno à temperatura ambiente, leva-se a solução castanha obtida até à secura, sob pressão reduzida.

Retoma-se 0 resíduo em acetato de etilo e filtram-se os insolúveis. Extraem-se 2 vezes as águas mães com ácido clorídrico 1 N. Lavam-se as fases aquosas ácidas com éter, depois alcalinizam-se. Extrai-se o produtos 2 vezes com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas com água salgada, secam-se sobre MgS04, filtram-se e elimina-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre sílica, utilizando o clorofórmio a 3 % de metanol como eluente.

Rendimento: 28,8%

Ci5Hi4N2: 222,28

Fumarato do composto do título, F: 218-220°C Análise elementar, C19H18N2O4: 338,36 Calculado: C 67,45%, H 5,36%, N 8,28% 14

Encontrado: C 67,17%, H 5,36%, N 8,15% 2η RMN (DMSOde) : 0 ,61 (t, 1H); 0,79 (m, 2H) ; 0, 94 (m, 1H) ; 1, 09 (m, 1H) ; 1,46 (dd, 1H); 2, 71 (dd, 1H) ; 6,62 (s, 2H) ; 6, 68 (m, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,06 (m, 2H); 7, 28 (m, 1H) ; 7, 63 (s, 1H) .

Efectua-se o desdobramento dos compostos de fórmula (1-1) por cromatografia líquida sobre um suporte CHIRALCEL OD.

Exemplo 5: (+)-4-(6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH- ciclopropa-[a]inden-6a-il)-lH-imidazol (+)-(1-1)

Fumarato do composto do título, F: 168-170°C [a]25D = + 55,5° (c = 0,334, CH3OH)

Análise elementar, Ci9Hi8N204: 338,36 Calculado: C 67,45%, H 5,36%, N 8,28%

Encontrado: C 67,24%, H 5,39%, N 8,12%

Exemplo 6: (-)-4-(6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa-[a]inden-6a-il)-lH-imidazol (-)-(1-1)

Fumarato do composto do título, F: 170-172°C [a] 25d = - 47,7° (c = 0,295, CH3OH)

Análise elementar, C19H18N2O4: 338,36 Calculado: C 67,45%, H 5,36%, N 8,28%

Encontrado: C 67,23%, H 5,36%, N 8,16%

Exemplo 7: 4-(l-exometil-6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa-[a]inden-6a-il)-lH-imidazol (1-2) 15

Utilizando como produto de partida o l-exometil-6-metileno-1'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa-[a]inden-6a-carboxilato de etilo (1-2) e procedendo como descrito nos exemplos 1-4, obtém-se o composto do titulo.

Fumarato do composto do título, F: 203-205°C Análise elementar, C20H20N2O4: 352,39 Calculado: C 68,17%, H 5,72%, N 7,95%

Encontrado: C 68,69%, H 5,90%, N 8,07% lH RMN (DMSOde) : 0,57 (m, 1H) ; 0,65 (m, 1H) ; 0,88 (s, 3H) ; 0,92 (m, 1H); 1,28 (m, 1H); 2,54 (d, 1H, J = 1,6 Hz); 6,61 (s, 2H) ; 6,63 (m, 1H); 6,68 (s, 1H); 7,04 (m, 2H); 7,28 (m, 1H); 7,66 (s, 1H) .

Exemplo 8: 4-(l-endoetil-6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa-[a]inden-6a-il)-lH-imidazol (1-3)

16

Utilizando como produto de partida o l-endoetil-6-metileno-1'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa-[a]inden-6a-carboxilato de etilo (1-3), ele próprio obtido a partir do ácido (Z)-2-(1-butenil)-benzóico (RN 129780-54-7), e procedendo como descrito nos exemplos 1-4, obtém-se o composto do titulo.

Fumarato do composto do título, F: 179-181°C Análise elementar, C21H22N2O4: 366,42 Calculado: C 68,84%, H 6,05%, N 7,64%

Encontrado: C 68,36%, H 5,99%, N 7,63% ΧΗ RMN (D20) : 0, 62 (m, 1H) ; 0,86 (t, 3H) ; 0,95 (m, 2H) ; 1,14 (m, 1H); 1,20 (m, 1H) ; 1,38 (m, 1H) ; 1,74 (m, 1H) ; 3,03 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 6,66 (s, 2H) ; 6,75 (m, 1H) ; 7,21 (m, 2H) ; 7,31 (s, 1H); 7,39 (m, 1H); 8,56 (s, 1H).

Exemplo 9: 4-(la-metil-6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di- hidro-lH-ciclopropa-[a]inden-6a-il)-lH-imidazol (1-4)

Utilizando como produto de partida o (la-metil-6-metileno-l ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa-[a]inden-6a-il)-carboxilato de etilo (1-4), ele próprio obtido a partir do ácido 2-isopropenilbenzóico (RN 3609-46-9), e procedendo como nos exemplos 1-4, obtém-se o composto do titulo. 17

Exemplo 10: 4-(4-fluoro-6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di- hidro-lH-ciclopropa-[a]inden-6a-il)-lH-imidazol (1-5)

Utilizando como produto de partida o (4-fluoro-6-metileno-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa-[a]inden-6a-il)-carboxilato de etilo (1-5) e procedendo descrito nos exemplos 1-4, obtém-se o composto do título.

Fumarato do composto do título, F: 214-216°C Análise elementar, C19H17N2FO4: 356,35

Calculado: C í 54, 04% , H 4,81%, N 7,86% Encontrado: C 63 ,87 o\° nc co co o\° N 7, 81 0, 0 ΧΗ RMN (DMSOdi 5) · 0, 60 (t, 1H) ; 0,83 (m, 2H) ; 0,98 (m, 1H) ; 1, 09 (m, 1H) ; 1 ,42 (dd, 1H) ; 2,68 (dd, 1H) ; 6,56 (d, 1H) ; 6, 66 (s, 2H); 6, 83 (m, 1H) ; 6 ,88 (s, 1H) ; : 7,27 (m, 1H) ; 7,59 (m, 1H) . Os compostos de fórmula (1), bem como os seus sais terapeuticamente aceitáveis, apresentam propriedades farmacológicas interessantes.

Os resultados dos ensaios estão agrupados na tabela seguintes 18

Composto Afinidade (pKi) Alfa-2A Actividade Intrínseca o o estimulada Déficit mnésico à escopolamina amplitude do efeito % (dose, mg/kg i.p.) 1-1 9,5 + 14 +122 (2,5) (-)- adrenalina - + 100 - Donepezil - - +67 (0,16)

Ligações aos receptores alfa-2-adrenérgicos

Preparam-se as membranas das células C6 que exprimem de forma permanente o receptor humano alfa-2A em Tris-HCl (pH = 7,6) . Efectuam-se os ensaios de ligação com 2 nM [3H]RX 821002. O meio de incubação é composto por 0,4 ml de membranas celulares (10 pg de proteínas), 0,05 ml de radioligante e 0,05 ml do produto a testar ou de fentolamina (10 μΜ) para determinar a ligação não específica. Pára-se a reacção após 30 minutos de incubação a 25°C, por adição de 3 ml de Tris-HCl, 50 mM (pH = 7,6) frio, seguida de uma filtração sobre filtros Whatman, GF/B com o auxílio de um colector de filtração Brandel. Calculam-se os valores de Ki segundo a equação Ki = IC5o/(l + C/Kd) , onde C é a concentração e Kd a constante de dissociação, pKi = - logKi. Nestas condições, é manifesto que os compostos da invenção possuem uma forte afinidade para os receptores do subtipo alfa-2A adrenérgicos humanos.

Medição da activação dos receptores alfa-2-adrenérgicos

Efectuam-se as respostas em GTPyS sobre preparações membranárias em HEPES 20 mM (pH = 7,4) com 30 μΜ de GDP, 100 19 mM de NaCl, 3 mM de MgCl2 e 0,2 mM de ácido ascórbico. Determina-se a estimulação máxima do GTPyS na presença de 10 mM de (-)-adrenalina e calcula-se versus a resposta GTPyS basal. Exprimem-se os resultados versus tanto a adrenalina como o RX 811059. Nestas condições, os compostos da invenção distinguem-se da maioria dos compostos da técnica anterior por se comportarem sobretudo como agonistas inversos ao nivel dos receptores adrenérgicos alfa-2A humanos (cf. tabela acima).

Teste do déficit mnésico induzido pela escopolamina A escopolamina possui propriedades que promovem a amnésia no animal e no homem. Assim, a sua administração no homem são provoca certos sintomas próximos do que se observa na doença de Alzheimer. O déficit mnésico induzido pela escopolamina é portanto utilizado como modelo farmacológico experimental das perturbações da memória que se manifestam no decurso desta patologia. A escopolamina reduz a capacidade de aquisição, de memorização e de recordação num teste de inibição passiva no rato. Trata-se de medir a reticência, após aprendizagem, que sofre um animal em entrar num compartimento sombrio onde recebe um choque eléctrico de fraca intensidade. A administra de escopolamina suprime esta reticência e os compostos estudados opõe-se ao efeito da escopolamina. O protocolo experimental utilizado é descrito em Psychopharmacol. 1992, 106, 26-30.

Os compostos da invenção mostram uma actividade importante (cf. tabela acima). A amplitude do efeito obtido com os compostos da invenção é superior à, por exemplo, do donezepil, inibidor de acetilcolinesterase utilizado em clinica no tratamento da doença de Alzheimer (Chem. Rec. 2001, 1(1), 63- 20 73). Os compostos da invenção são portanto capazes de se oporem eficazmente ao déficit mnésico induzido pela escopolamina.

Os resultados destes ensaios mostram portanto que os compostos de fórmula (1): - possuem uma forte afinidade para os receptores adrenérgicos do subtipo alfa-2A humanos; comportam-se, geralmente, como agonistas parciais ou antagonistas ou agonistas inversos ao nível dos receptores adrenérgicos do subtipo alfa-2A humanos; - são activos, in vivo, num modelo animal considerado como representativo das perturbações da memória que se manifestam no decurso da doença de Alzheimer.

Por isso, os compostos da invenção, bem como os seus sais terapeuticamente aceitáveis, são potencialmente úteis como medicamentos, em particular no tratamentos de certas patologias neurodegenerativas progressivas tal como, por exemplo, a doença de Alzheimer. A administração dos compostos da invenção pode realizar-se por via oral, nasal, sub-lingual, rectal ou parenteral. A título de exemplos não limitativos de formulação, fornecemos a seguir uma preparação dos compostos da invenção. Os ingredientes, bem como outros terapeuticamente aceitáveis, podem ser introduzidos noutras proporções, sem modificar o âmbito da invenção. 0 termo “ingrediente activo", utilizado no exemplo de formulação que se segue, refere-se a um composto de fórmula (1) ou a um seu sal de adição ou, eventualmente, a um hidrato de um sal de adição do composto 21 de fórmula (1) com um ácido mineral ou um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável.

Exemplo de composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos, contendo cada um 10 mg do ingrediente activo constituído por, pelo menos, um composto imidazólico de acordo com a invenção.

Ingrediente activo 10 g Lactose 100 g Amido de trigo 10 g Estearato de magnésio 3 g Talco 3 g 18-08-2010 22

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral (1): P2 ,R3 R1—Ά

   (D na qual: - RI representa um átomo do hidrogénio, um átomo de flúor ou um grupo metoxilo (OCH3) , podendo o substituinte Rl no grupo carbociclo aromático ocupar a posição 2, 3, 4 ou 5; - R2 representa um átomo do hidrogénio ou um grupo metilo; - R3 representa um átomo do hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo etilo; seus sais de adição e, eventualmente, os hidratos dos sais de adição com os ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, bem como as suas formas tautoméricas, os enantiómeros e as misturas de enantiómeros e os estereoisómeros puros ou em mistura racémica ou não.
2. 2. Compostos, se acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem escolhidos entre os compostos seguintes: 4-(6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa[a]inden-6a-il)-lH-imidazol ; 4-(2-fluoro-6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa[a]inden-6a-il)-lH-imidazol; 1 4-(3-fluoro-6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa[a]inden-6a-il)-lH-imidazol; 4-(4-fluoro-6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa[a]inden-6a-il)-lH-imidazol; 4-(5-fluoro-6-spiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa[a]inden-6a-il)-lH-imidazol ; 4-(1-exometi1-6-espiro-1'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa[a]inden-6a-il)-lH-imidazol ; 4-(l-exometil-2-fluoro-6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa[a]inden-6a-il)-lH-imidazol; 4-(1-exometi1-3-fluoro-6-espiro-1'-ciclopropano-la, 6-di-hidro-lH-ciclopropa[a]inden-6a-il)-lH-imidazol; 4-(l-exometil-4-fluoro-6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa[a]inden-6a-il)-lH-imidazol ; 4-(l-exometil-5-fluoro-6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa[a]inden-6a-il)-lH-imidazol; 4-(l-endoetil-6-espiro-l'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa[a]inden-6a-il)-lH-imidazol; 4-(la-meti1-6-espiro-1'-ciclopropano-la,6-di-hidro-lH-ciclopropa[a]inden-6a-il)-lH-imidazol; seus sais de adição e, eventualmente, os hidratos dos sais de adição com os ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, bem como as suas formas tautoméricas, os enantiómeros e as misturas de enantiómeros e os estereoisómeros puros ou em mistura racémica ou não.
3. 3. Processo de preparação dos compostos de fórmula (1), de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se fazer reagir um intermediário de síntese de fórmula (I): 2

   na qual Rl, R2 e R3 têm os mesmos significados do que na fórmula (1): com di-iodometano, na presença de dietilzinco e de fenol, que converte a função éster do composto formado num grupo 1H-imidazol, para obter os compostos de fórmula (I) na qual Rl, R2 e R3 têm os mesmos significados do que na fórmula (1), seus sais de adição e, eventualmente, os hidratos dos sais de adição com os ácidos minerais ou os ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, bem como as suas formas tautoméricas, os enantiómeros e as misturas de enantiómeros e os estereoisómeros puros ou em mistura racémica ou não.
4. 4. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por os substituintes R3 e lH-imidazol ocuparem posições sin-periplanares em relação ao plano definido pelo núcleo ciclopropânico, Rl e R2 terem o mesmo significado do que na fórmula (1) e R3 ser um grupo metilo (CH3) ou um grupo etilo (CH2CH3) .
5. 5. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por os substituintes R3 e ΙΗ-imidazol ocuparem posições anti-periplanares em relação ao plano definido pelo núcleo ciclopropânico, Rl e R2 terem o mesmo significado do que na fórmula (1) e R3 ser um grupo metilo (CH3) ou um grupo etilo (CH2CH3) .
6. 6. Compostos de fórmula geral (1), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 2, 4 ou 5, caracterizados por 3 serem escolhidos entre o enantiómero levógiro ou o enantiómero dextrógiro dos compostos de fórmula geral (1).
7. 7. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1, 2, 4, 5 e 6, a título de medicamentos.
8. 8. Composições farmacêuticas caracterizadas por conterem, como ingrediente activo, pelo menos um composto de acordo com uma das reivindicações 1, 2, 4, 5 e 6 associado a um suporte farmaceuticamente inerte ou outros a veículos farmaceuticamente aceitáveis e, eventualmente, a um outro medicamento.
9. 9. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 8, úteis no tratamento da doença de Alzheimer ou úteis no tratamento da evolução da doença de Alzheimer.
10. 10. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 8, úteis no tratamento ou no tratamento da evolução da doença de Parkinson. 18-08-2010 4