MXPA02004649A - Derivados de bencimidazol sustituidos con carboxamida, su preparacion y su empleo como medicamentos. - Google Patents

Derivados de bencimidazol sustituidos con carboxamida, su preparacion y su empleo como medicamentos.

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Abstract

La invencion se refiere a derivados de bencimidazol sustituidos con carboxamida de la formula general (I) (ver formula) en donde los radicales R1, R2 R3 y R4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripcion de la invencion, a procedimientos para su preparacion, asi como el empleo de derivados de bencimidazol sustituidos con carboxamida como medicamentos, en particular como medicamentos con efecto inhibidor de triptasa.

Description

•*» DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL SUSTITUIDOS CON CARBOXAMIDA, SU PREPARACIÓN Y SU EMPLEO COMO MEDICAMENTOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 5 La invención se refiere a derivados de bencimidazol sustituidos con carboxamida de la fórmula general (I) en donde los radicales R1, R2, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción de la invención, a procedimientos para su 15 preparación, asi como al empleo de derivados de bencimidazol sustituidos con carboxamida como medicamentos, en particular como medicamentos con efecto inhibidor de triptasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 20 Derivados de bencimidazol como sustancias activas con valiosas propiedades farmacéuticas son conocidos por el estado de la técnica. Asi, la solicitud de patente internacional WO 98/37075 da a conocer, junto a otros heterociclos biciclicos, también a bencimidazoles que, en 25 virtud de un efecto inhibidor de trombina, se pueden emplear REF: 138189 ,*á ¿mz .*Z *..mm^iÍlmm m^ .itlá ím mtáá eficazmente para la prevención y el tratamiento de enfermedades trombóticas venosas y arteriales. A diferencia del empleo de derivados de bencimidazol precedentemente descrito y ya conocido por el estado de la técnica, la presente invención tiene por misión poner a disposición nuevos inhibidores de triptasa que, en virtud de sus propiedades inhibidoras de tpptasa, se pueden emplear para la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se encontró que derivados de bencimidazol sustituidos con carboxamida de la fórmula general (I) en donde los radicales R1, R2, R3 y R4 pueden portar los significados seguidamente mencionados, presentan un efecto inhibidor de triptasa y, conforme a la invención, pueden encontrar utilización para la prevención y el tratamiento de enfermedades en las que los inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica. ^,^^^¿^,..^^^^.1.^^^^^^^ La presente invención se refiere a derivados de bencimidazol sustituidos con carboxamida de la fórmula general (I) en donde Ri puede significar un radical elegido del grupo que consiste en alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-Cg que opcionalmente puede estar sustituido, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi Cx-C4, fenoxi, COOH, halógeno, -CO(alcoxi Cj.-C4) , -CO-NR5R6 o alcoxi C?~C4-fenoxi, o puede significar fenil-alquilo C_-C, que opcionalmente puede estar sustituido, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C?~C4, carboxi, halógeno, alcoxi C?-C4-carbonilo o CF3, o puede significar un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?-C4, que puede contener uno o dos heteroátomos elegidos del grupo oxigeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_.-C o bencilo; R2 puede significar -C (=NH) NH2 o -CH2-NH2; R3 puede significar un radical alquilo C?-C6, hidroxialquilo Ci-Cß o alcoxi C?-C4-alquilo C?~C4, que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno, dos o tres de los radicales -NR5R6, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH)NH2 o puede significar un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?-C4 o de un puente de alquenileno C2-C4, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos elegidos del grupo oxigeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido, una o dos veces, con hidroxi, alquilo C_-C , -COO-alquilo C_-C4, -CONH2, bencilo, difenilmetilo, fenilo o piridil-metilo, piridilo, y pudiendo estar sustituido el sustituyente fenilo, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales elegidos del grupo alquilo C_-C4, alcoxi C_-C, halógeno, -alquil C?-C4-halógeno, -NH2; puede significar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo que en cada caso pueden estar sustituidos, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NR5R6, -C(=NH)NH2 o -NH-C(=NH)NH2, o puede significar fenil-alquilo C?-C4 o naftil-alquilo C_-C4 que en el puente de alquileno puede estar opcionalmente sustituido con -NR5R6 y que en el anillo de fenilo puede estar sustituido, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales -N02, -NR5Rd, -alquil d-C4-NR5R6, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, R4 puede significar hidrógeno o alquilo Ci-Cß que opcionalmente puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales elegidos del grupo furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, antracenilo, fenilo, piridilo y naftilo, pudiendo estar sustituidos los sustituyentes fenilo y naftilo por su parte, en cada caso una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales elegidos del grupo alquilo C_-C , alcoxi C?-C4, halógeno, -alquil C.-C.-halógeno, -NH2, -NH (alquilo C?-C4), -N (alquilo C?-C4)2, N02, hidroxi, -CF3, -NHCO-alquilo C_-C4, -COOH, -COO(alquilo Cx-C4) , -CONH2, -CONH (alquilo Cx-C ) , -CON (alquilo C?~C4)2, -CONH (alquilo d-C4) -COO (alquilo C?-C4) y fenil-alquilo C?-C6; r.5 y R6, iguales o diferentes, pueden significar hidrógeno, alquilo C_-C4, fenilo, piridilo o bencilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un radical elegido del grupo halógeno, halo-alquilo C_-C4, -OH, -alquilo C?~C4, -0- alquilo Ci-C4, -CO-0-alquilo C_-C4, -N02, fenilo, pirrolidin- 1-ilo, piperidin-1-ilo, -NH2, -NH-alquilo C?~Cn , - (alquilo C?-C4)2 y -C(=NH)NH2, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. tí De acuerdo con la invención se prefieren compuestos de la fórmula general (I), en donde R1 puede significar alquilo Ci-Cß que opcionalmente puede estar sustituido, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C_-C4, CF3, fenoxi, COOH, halógeno, -CO (alcoxi C_-C4), -CO-NR5R6, -NRR6 o alcoxi C?-C4-fenoxi, o R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2; R3 puede significar un radical alquilo Cj-Cß, que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NR5R6, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, o puede significar un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?-C , que puede contener uno, dos o tres heteroátomos elegidos del grupo oxigeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido, una o dos veces, con hidroxi, alquilo C?-C4, bencilo, fenilo o piridilo, y pudiendo estar sustituido el sustituyente fenilo con uno de los radicales elegidos del grupo alquilo C_-C3, alcoxi Cj.-C3, halógeno, trifluorometilo y -NH2, puede significar ciclopropilo, ciclopentilo o ciciohexilo que en cada caso pueden estar sustituidos, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NR5R6, -C(=NH)NH2 o -NH-C(=NH)NH2, o puede significar fenil-alquilo C_,-C4 o naftil-alquilo C?-C que en el puente de alquileno puede estar opcionalmente sustituido con -NR5R6 y que en el anillo de fenilo puede estar sustituido, en cada caso una o dos veces , con uno o dos de los radicales -N02, -NR5R6, -alquil Ca-C4-NR5R6, -C(=NH)NH2 o -NH-C (»NH) NH2, R4 puede significar hidrógeno o alquilo C?~C6 que opcionalmente puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales elegidos del grupo fenilo, piridilo y naftilo, pudiendo estar sustituidos los sustituyentes fenilo y naftilo por su parte, en cada caso con uno de los radicales elegidos del grupo alquilo C?-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, -alquil C?-C4-halógeno, -NH2; R5 y R6, iguales o diferentes, pueden significar hidrógeno, alquilo C?-C4, piridilo o bencilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un radical elegido del grupo -OH, -O-alquilo C_-C3, -N02, fenilo, pirrolidin-1- ilo, -NH2, -NH-alquilo C?~C4, -N (alquilo C_-C4)2 y -C(=NH)NH2, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Se prefieren, además, derivados de bencimidazol sustituidos con carboxamida de la fórmula general (I), en donde * r ~ a R1 puede significar alquilo C1-C4 que opcionalmente puede estar sustituido, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C_-C4, CF3, fenoxi, COOH, halógeno, -CO (alcoxi C_-C4), -CO-NR5R6, -NR5R6 o alcoxi C_-C4-fenoxi, o R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2; R3 puede significar un radical alquilo C?-C4, que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NR5R6, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH)NH2, o puede significar un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de metileno o etileno, que puede contener uno o dos heteroátomos elegidos del grupo oxigeno o nitrógeno y que puede estar opcionalmente sustituido con metilo o bencilo; puede significar naftilmetilo, bencilo o feniletilo que en el puente de alquileno puede estar opcionalmente sustituido con -NR5R6 y que en el anillo de fenilo puede estar sustituido con un radical elegido del grupo -NR5R6, -alquilo C_-C4-NR5R6, -C(=NH)NH2 y -NH-C (=NH) H2, R4 puede significar hidrógeno o alquilo Q-C5 que opcionalmente puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales elegidos del grupo piridilo, fenilo y naftilo; R5 y R6, iguales o diferentes, pueden significar hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, piridilo o bencilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un radical elegido del grupo -OH, metoxi, -N02, fenilo, pirrolidin- 1-ilo, -NH2, -NH-metilo, -N(metilo) 2 y NH-etilo, -N (etilo) 2 y -C(=NH)NH2/ opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Se prefieren particularmente derivados de bencimidazol sustituidos con carboxamida de la fórmula general (I), en donde R1 puede significar metilo, etilo, propilo o butilo, de preferencia metilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2, de preferencia -C(=NH)NH2; R3 puede significar un radical alquilo C?-C4, que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NR5R6, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH)NH2, o puede significar un heterociclo de 6 miembros, saturado o msaturado, enlazado a través de un puente de metileno o etileno, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y que puede estar opcionalmente sustituido con metilo o bencilo; puede significar naftilmetilo, bencilo o feniletilo que en el puente de alquileno puede estar opcionalmente sustituido con -NR5R6 y que en el anillo de fenilo puede estar sustituido con un radical elegido del grupo -NR5R6, -alquilo C?-C4-NR5R6, -C(=NH)NH2 y -NH-C (=NH) NH2, R4 puede significar hidrógeno o un radical alquilo elegido del grupo metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo que opcionalmente puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales elegidos del grupo piridilo, fenilo y naftilo; R5 y R6, iguales o diferentes, pueden significar hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, piridilo o bencilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un radical elegido del grupo -OH, metoxi, -N02, fenilo, pirrolidin-1-ilo, -NH2, -NH-metilo, -N(metilo)2 y -C(=NH)NH2, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Se prefieren particularmente, además, derivados de bencimidazol sustituidos con carboxamida de la fórmula general (I) , en donde R1 puede significar metilo, etilo o propilo, de preferencia metilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2, de preferencia -C(=NH)NH2; R3 puede significar metilo, que puede estar sustituido con un radical elegido del grupo piridilamino, bencilamino, N-bencil-N-metilamino, N- (amidinobencil)amino, N-(amidino- bencil) -N-metil-amino, N- (dimetilaminobencil) amino, ^^ ^^í^^^^^A^ía (pirrolidin-1-ilbencil) amino y N- (diraetilaminobencil) -N- metil-amino, o puede significar un radical alquilo elegido del grupo etilo o propilo que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales elegidos del grupo -NH2 y -NH-C(=NH)NH2, o puede significar un heterociclo enlazado a través de un puente de etileno, elegido del grupo piperidina, morfolina y piperazina que opcionalmente puede estar sustituido con metilo, bencilo o difenilmetilo; puede significar feniletilo que en el puente de etileno puede estar opcionalmente sustituido con -NH2 y que en el anillo de fenilo está sustituido con un radical elegido del grupo p?rrolidin-1-ilo, -NH2, -N (metilo) 2, -CH2NH2 y -C(=NH)NH2; R4 puede significar hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, bencilo, piridilmetilo, naftalmilmetilo o difenilpropilo, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Son de particular importancia de acuerdo con la invención derivados de bencimidazol sustituidos con carboxamida de la fórmula general (I), en donde R puede significar metilo, etilo o propilo, de preferencia metilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2, de preferencia -C(=NH)NH2; R3 puede significar metilo, que está sustituido con un radical elegido del grupo N- (amidinobencil)a ino, N-(amidino- bencil) -N-metil-amino, N- (dimetilaminobencil)amino, (pirrolidin- 1-ilbencil) amino y N- (dimetilamino-bencil) -N-metil-amino, o puede significar una piperidina enlazada a través de un puente de etileno, que opcionalmente puede estar sustituido con bencilo; puede significar feniletilo que en el puente de etileno puede estar opcionalmente sustituido con -NH2 y que en el anillo de fenilo está sustituido con -C(=NH)NH2; R4 puede significar hidrógeno, metilo, butilo, bencilo, naftalinilmetilo o difenilpropilo, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula general (IA), en donde R3 puede significar metilo, que está sustituido con un radical elegido del grupo N- (amidinobencil) amino, N- (amidinobencil) -N-metil-amino, N- (dimetilaminobencil) - amino, (pirrolidin-1-ilbencil) amino y N- (dimetilaminobencil) -N-metil-amino, o puede significar una piperidina o piperazina enlazada a través de un puente de etileno, que opcionalmente puede estar sustituida con bencilo; puede significar feniletilo que en el puente de etileno puede estar opcionalmente sustituido con -NH2 y que en el anillo de fenilo está sustituido con -C(=NH)NH2; R4 puede significar hidrógeno, metilo, butilo, bencilo, naftalinilmetilo o difenilpropilo, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Junto a los compuestos de la fórmula general (I) precedentemente mencionados, la presente invención se dirige, además, a compuestos que, en virtud de una funcionalidad separable in vivo, sólo después de su ingestión por parte del paciente son transformados por el organismo en los compuestos de la fórmula general (I) terapéuticamente activos. Compuestos de este tipo se designan profármacos. Otro aspecto de la presente invención se dirige, de manera correspondiente, a profármacos de la fórmula general (II) en donde Rl y R4 pueden presentar los significados precedentemente mencionados y R3 puede presentar los significados precedentemente mencionados o significa alquilo C?-C4, que está sustituido con un radical elegido del grupo -C (=N0H)NH2, -C(=NCOO-alquil CX-C12)NH2 o -C (=NCOO-alquil Ci-Cß- fenil) NH2; R7 puede significar hidroxi, -COO-alquilo C?-C?2, -CO-fenilo, -CO-piridilo o -COO-alquil C.-Ce-fenilo, pudiendo estar sustituido en el grupo precedentemente mencionado el anillo de fenilo en cada caso con alquilo C?-C4, alcoxi C?~C4, OH, halógeno o CF3, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Se prefieren profármacos de la fórmula general (I), en donde R1 y R4 pueden presentar los significados precedentemente mencionados y R3 puede presentar los significados precedentemente mencionados o significa alquilo C?-C4, que está sustituido con un radical elegido del grupo -C(«N0H)NH2, -C(=NCOO-alquil C?-C6)NH2 o -C (=NCOO-alquil C?-C6- fenil)NH2; R7 puede significar hidroxi, -COO-alquilo Ci-Cß, -CO-fenilo, -CO-piridilo o -COO-alquil Ci-Cß-fenilo, pudiendo estar sustituido en el grupo precedentemente mencionado el anillo de fenilo en cada caso con alquilo C_.-C4, alcoxi C?-C4, OH, halógeno o CF3, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Se prefieren particularmente profármacos de la fórmula general (II), en donde R1, R3 y R4 pueden presentar los significados precedentemente mencionados y R7 puede significar hidroxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, benzoilo, benciloxicarbonilo o nicotinoilo, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, asi como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Como grupos alquilo (también en la medida en que sean componente de otros radicales) se designan, si no se define de otro modo, grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 12 átomos de carbono, de preferencia con 1 a 8 átomos de carbono, de manera particularmente preferida con 1 a 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, etc. Si no se menciona de otra forma, por las designaciones propilo, butilo, pentilo o hexilo precedentemente mencionadas quedan abarcadas todas las posibles formas isómeras. Por ejemplo, la designación propilo abarca los dos radicales isómeros n-propilo e iso-propilo, la designación butilo abarca n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y ter-butilo, la designación pentilo abarca iso-pentilo, neo-pentilo, etc. Opcionalmente, para la designación de los radicales alquilo precedentemente mencionados se utilizan también abreviaturas habituales tales como Me para metilo, Et para etilo, etc. Como grupos alquenilo (también en la medida en que sean componente de otros radicales) se mencionan grupos alquenilo ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono, de preferencia 2 a 4 átomos de carbono, en la medida en que presenten al menos un doble enlace, por ejemplo también los grupos alquilo antes mencionados, en la medida en que presenten al menos un doble enlace tales como, por ejemplo, vinilo (en la medida en que no se formen enaminas o enoléteres inestables) , propenilo, iso-propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo.
Como grupos alquinilo (también en la medida en que sean componente de otros radicales) se designan grupos alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, en la medida en que presenten al menos un triple enlace, por ejemplo etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo. Como halógeno se designa, en general, flúor, cloro, bromo o yodo. Como heterociclos de 5, 6 ó 7 miembros, saturados o insaturados que como heteroátomos pueden contener nitrógeno, oxigeno o azufre se mencionan, en la medida en que no se describa de otra forma en las definiciones, por ejemplo furano, tetrahidrofurano, tetrahidrofuranona, ?-butirolactona, a-pirano, ?-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, tiofeno, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, tetrazol, piridina, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, diazepan, oxazol, isoxazol, oxazina, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazolidina, pudiendo estar sustituido el heterociclo como se indica en las definiciones. "=0" significa un átomo de oxígeno enlazado a través de un doble enlace. La presente invención se dirige, además, al empleo de los compuestos de la fórmula general (I) precedentemente definidos, así como al de los profármacos de la fórmula general (II) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica. Conforme a la invención, se prefiere el empleo de compuestos de la fórmula general (I), antes mencionado, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas. Se prefiere particularmente el empleo de los compuestos de la fórmula general (I), mencionado al comienzo, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, urticaria, otitis alérgica, enfermedades gastrointestinales alérgicas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque anafiláctico, choque séptico, pulmón conmocionado (ARDS) y artritis. Además, es de interés el empleo de los compuestos de la fórmula general (I), mencionados al comienzo, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de fibrosis tales como fibrosis pulmonar, alveolitis fibrosante y formación de cicatrices, de colagenosis tales como lupus eritematoso y esclerodermia, así como de arteriosclerosis, psoriasis y neoplasias. La síntesis de los derivados de bencimidazol sustituidos de la fórmula (I), así como la de los profármacos de la fórmula general (II) puede efectuarse a través de diferentes vías de síntesis. Posibles vías se representan a modo de ejemplo en lo que sigue basándose en y utilizando métodos de síntesis químicos convencionales. A partir del Esquema de Reacción 1 se desprende un posible modo de proceder para la constitución del cuerpo básico de bencimidazol de los compuestos de acuerdo con la invención.
Esquema de Reacción 1 : Partiendo de las 2-halógeno-5-nitro-anilinas (1) puede efectuarse primeramente una aminolisis para dar los diaminonitrobencenos (2) según el Esquema de Reacción 1 (etapa i) . La aminolisis de los compuestos (1) con las aminas primarias RX-NH2 se efectúa en disolventes orgánicos adecuados tales como, por ejemplo, dimetiisulfóxido, N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, acetona o, opcionalmente, también en agua o alcoholes a la temperatura ambiente o en un intervalo de temperaturas de 30-80°C, de preferencia 40-50°C. .i-. tLif.a-y É^ á La reacción de los compuestos (2) con ácido p-ciano- fenilpropiónico conduce a los nitrobencímidazoles (3, etapa ii) por reacción con ácido p-cianofenilpropiónico en presencia de reactivos deshidratantes. La reacción se lleva a cabo opcionalmente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano. Como agentes deshidratantes entran en consideración, por ejemplo, éster isobutílico de ácido clorofórmico, orto- éster tetraetílico de ácido carbónico, orto-éster trimetílico de ácido acético, 2, 2-dimetoxipropano, tetrametoxisilano, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, éster etílico de ácido 1, 2-dihidro-2-etoxi-quinolina-l-carboxílico (EEDQ) , éster i-propílico de ácido 1, 2-dihidro-2-i-propiloxi-quinolina-l- carboxílico (IIDQ), N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclo- hexilcarbodiimida/N-hidroxi-succinimida, N,N' -diciclohexil- carbodiimida/1-hidrox?-benzo-triazol, tetrafluoroborato de 2- (IH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, tetrafluoro- borato de 2- (IH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio/l- hidroxibenzotriazol, N,N' -carbonildiimidazol o trifenilfosfina- /tetracloruro de carbono. Opcionalmente, puede manifestarse conveniente la adición de una base tal como piridina, 4- dimetilaminopiridina, N-metil-morfolina o trietilamina. La reacción se efectúa habítualmente a temperaturas entre O y 150°C, de preferencia a temperaturas entre 20 y 120°C. Los derivados de nitrobencimidazol (3) , obtenibles de acuerdo con el modo de proceder precedentemente descrito, 5 se pueden transformar por reducción en los amino-bencimidazoles (4) (etapa iii, Esquema de Reacción 1) . La reducción del grupo nitro en los compuestos (3) se consigue, por ejemplo, por hidrogenaciones catalíticas en disolventes orgánicos tales como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidro- 10 furano, opcionalmente también en mezcla con dimetilformamida, acetato de etilo, dioxano o ácido acético, a una presión de hidrógeno elevada o a presión normal, a temperaturas entre 0- 50°C, de preferencia a 20-40°C. Como catalizadores entran en consideración catalizadores de hidrogenación habituales. Se 15 prefieren paladio y níquel Raney. De acuerdo con la invención, entra de preferencia en consideración paladio. Se prefiere particularmente como catalizador paladio sobre carbón (al 5%) . Un modo de proceder alternativo para la reducción de los compuestos nitro (3) prevé el empleo de agentes reductores 20 tales como Na2S204 o SnCl2. Esta reacción se efectúa en disolventes orgánicos próticos, miscibles con agua tales como alcoholes de cadena corta (metanol, etanol, isopropanol) o en una mezcla de los disolventes precedentemente mencionados con agua, opcionalmente con ácido acético, dimetilformamida o 25 acetato de etilo. La reacción se realiza habitualmente a ^..^ÍST.1 temperatura elevada, de preferencia a reflujo del respectivo disolvente o mezcla de disolventes. Después de la reacción completa de los compuestos de partida (3) , se elabora de modo habitual. Una purificación de los compuestos (4) se puede efectuar, por ejemplo, por cristalización en disolventes orgánicos no polares tales como dietiléter, éter de petróleo, opcionalraente en mezcla con acetato de etilo. Partiendo de los bencimidazoles (4) obtenibles conforme al Esquema de Reacción 1 se efectúa la formación de los compuestos (5) conforme al Esquema de Reacción 2, por reacción con los compuestos R4-Nu, representando u un grupo lábil nucleófugo tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metanosulfonato, triflato de metilo, p-toluenosulfonato, etc. Alternativamente a ello, los compuestos (5) se pueden obtener partiendo de los compuestos (4), también en el sentido de una aminación reductora, por reacción con cetonas o aldehidos correspondientemente sustituidos en condiciones reductoras.
Esquema de Reacción 2 : Para la reacción de los compuestos (4) con R4-Nu conforme a la etapa iv se puede proceder como sigue, ün ^Sml^ ^f ÍU^^m^ tMÁ^ compuesto (4) se disuelve en un disolvente polar tal como dimetilformamida, dimetil-lactamida, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, de preferencia dimetilformamida y, de manera particularmente preferida, dimetilformamida anhidra, opcionalmente absoluta. La solución, así obtenida, se mezcla con una base y el correspondiente agente alquilante R4-Nu. Como base entran en consideración los carbonatos de metales alcalinos o los carbonatos de metales alcalinotérreos del litio, sodio, potasio, calcio tales como carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de calcio y, de preferencia, carbonato de potasio. Además, los hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos del litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, pero de preferencia hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de calcio en alcoholes o agua. La mezcla de reacción se agita durante 0.5 - 8 horas, de preferencia 1 - 4 horas a temperatura elevada, de preferencia a 50-120°C, de manera particular a reflujo del disolvente utilizado. Después de la reacción completa, se elabora de modo habitual, y el producto bruto obtenido se purifica por cristalización o cromatografía en gel de sílice. Sí los compuestos (5) se obtienen a partir de los compuestos (4) por aminación reductora, se procede como sigue. En un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, dícloroetano, metanol, etanol, tetrahidrofurano o tolueno, se disuelve el compuesto (4) y se mezcla entre 0-60°C, de preferencia a 20-40°C con el correspondiente compuesto de carbonilo en presencia de un ácido, de preferencia un ácido carboxílico, de manera particularmente preferida un ácido carboxílico de cadena corta, lo más preferido ácido acético. A continuación, se efectúa la adición de un agente reductor adecuado. Como agentes reductores entran en consideración, de acuerdo con la invención, Na[HB(OAc)3] , Na[BH3CN], NaBH4, Pd/C-H2, prefiriéndose Na [HB(OAc) 3] . Después de una elaboración habitual, se efectúa la purificación del producto por cristalización o cromatografía en gel de sílice. A partir de los compuestos (5) se pueden obtener, tal como se desprende del Esquema de Reacción 3, por acilación, los compuestos intermedios de la fórmula general (III) (etapa v) . _ „X l,£e Esquema de Reacción 3 : La reacción de los compuestos (5) con los ácidos carboxílicos R3-COOH para dar los compuestos intermedios de la fórmula general (III) se puede llevar a cabo en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, opcionalmente en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, orto-éster tetraetílico de ácido carbónico, orto-éster trimetílico de ácido acético, 2, 2-dimetoxipropano, tetrametoxisilano, cloruro de tionilo, trimetilclorosílano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N' -diclorohexilcarbodiimida, N, N' -diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida, N, N' -diciclohexilcarbodiimida/l-hidroxi-benzotriazol, tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetra-metiluronio/1-hidroxi-benzotriazol, N, N' -carbonildíimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono y, opcionalmente, con adición de una base tal como piridina, 4-dímetilaminopiridina, N-metil-morfolina o trietilamina, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150°C, de preferencia a temperaturas entre 0 y 100°C. Alternativamente a ello, los compuestos intermedios de la fórmula general (III) se pueden obtener también a través de procedimientos convencionales, por ~> $* * *. * &*• ffíi i iimilirfil r Mii •'• riiiÉlÉHi reacción con derivados de ácido carboxílico R3-COX (con X: halogenuro, alcoxi, etc.) correspondientemente activados en los disolventes o mezclas de disolventes precedentemente mencionados en presencia de bases tales como piridina, 4-dimetilaminopiridina, N-metil-morfolina o trietilamina. De acuerdo con la etapa vi, se puede acceder a los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención a partir de los compuestos intermedios (III) . Para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención, en los que R2 significa -C(=NH)NH2, se puede proceder de diferente manera. Un compuesto de la fórmula general (I) se obtiene, por ejemplo, por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III) con un correspondiente alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o alcohol bencílico, opcionalmente en mezcla con otro disolvente orgánico tal como, por ejemplo, cloroformo, nítrobenceno o tolueno, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, o por reacción de una correspondiente amida con una sal de trialquiloxonio tal como tetrafluoroborato de trietiloxonio, en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas entre -10 y 50°C, pero de preferencia a 0-20°C y subsiguiente aminolisis con, por ejemplo, solución amoniacal alcohólica. Alternativamente a ello, los compuestos de la fórmula general (I) se pueden obtener por reacción de un compuesto de la fórmula general (III) con nucleófilos de azufre tales como, por ejemplo, sulfuro de hidrógeno, sulfuro de amonio o sodio, sulfuro ácido de sodio, disulfuro de carbono, tioacetamida o bis-trimetilsililtioéter, opcionalmente 5 en presencia de bases tales como trietilamina, amoníaco, hidruro de sodio o alcoholato de sodio en disolventes tales como metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, piridina, dimetilformamida o 1, 3-dimetil-imidazolin-2-ona a 20-100°C, y subsiguiente tratamiento con un agente de metilación adecuado 10 tal como, por ejemplo, yoduro de metilo o sulfato de dimetilo en un disolvente tal como acetonitrilo o acetona, a temperaturas entre -10 y 50°C, pero de preferencia a 0-20°C y subsiguiente tratamiento con amoníaco, carbonato de amonio o cloruro de amonio en un alcohol adecuado tal como, por 15 ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, etc., a temperaturas entre -10 y 50°C, pero de preferencia a 0-20°C. Además, los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención son accesibles mediante tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III) con hexametil- 20 disilazida de litio en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a temperaturas entre -20 y 50°C, pero de preferencia a 0-20°C, y subsiguiente hidrólisis con ácido clorhídrico diluido a 0-5°C. Otra vía alternativa para dar los compuestos de la fórmula general (I) 25 se consigue mediante tratamiento de un compuesto de la fórmula - ^ ?=-, -fv general (III) con cloruro de amonio y trimetilaluminio en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, a temperaturas entre 20 y 150°C, pero de preferencia a 110°C. Compuestos de la fórmula general (I), en los que R2 significa -CH2-NH2, se pueden obtener a partir de los compuestos intermedios (III), por ejemplo por hidrogenación catalítica en níquel Raney. Estas reacciones se llevan a cabo de preferencia en disolventes orgánicos próticos tales como alcoholes de cadena corta (metanol, etanol o isopropanol) , a temperaturas entre 10-40°C, de preferencia a 20-30°C a presión normal. Un compuesto de la fórmula general (II) se obtiene, por ejemplo, por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III, Esquema 3, etapa vii) con hidroxilamina en presencia de carbonatos o alcoholatos de los metales alcalinos o alcalmotérreos en disolventes tales como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, opcionalmente en mezcla con dioxano o tetrahidrofurano. Los alcoholatos se pueden preparar a partir de los respectivos metales alcalinos o hidruros de metales y del correspondiente alcohol. La reacción se lleva a cabo de preferencia a 20-100°C, de manera particularmente preferida a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. Compuestos de la fórmula general (II) son alternativamente accesibles por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III) con un correspondiente alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o alcohol bencílico en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, o por reacción de una correspondiente amida con una sal de trialquiloxonio tal como tetrafluoroborato de trietíloxonio, en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidro- furano o dioxano, a temperaturas entre -10 y 50°C, pero de preferencia a 0-20°C, y subsiguiente tratamiento con hidroxilamina en presencia de bases en un alcohol adecuado tal como metanol, etanol, isopropanol, etc., a temperaturas entre -10 y 50°C, pero de preferencia a 0-20°C. Un compuesto de la fórmula general (I) se obtiene, por ejemplo, por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (II, Esquema de Reacción 3, etapa viii) con hidrógeno en presencia de catalizadores de hidrogenación tal como níquel Raney o rodio/óxido de aluminio en agua o metanol, opcionalmente bajo adición de ácidos tales como ácido clorhídrico o ácido metanosulfónico o por tratamiento con hidrógeno en presencia de paladio/carbón en ácido acético/anhídrido de ácido acético a 20-50°C y a una presión de hidrógeno de 1-5 bares, de preferencia a la temperatura ambiente y a presión normal. Los profármacos de acilo o alcoxicarbonilo (II) del compuesto con la fórmula general (I) se obtienen por reacción de los compuestos de la fórmula general (I) con los correspondientes cloruros de ácido en presencia de bases tales como, por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, dietil- isopropilamina o DBU en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida o dimetiisulfóxido. De manera correspondiente a su importancia central para la síntesis de los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención, así como para la síntesis de los profármacos de la fórmula general (II), otro aspecto de la presente invención se dirige a los compuestos intermedios de la fórmula general (III) en la que los radicales R1, R3 y R4 pueden presentar el significado precedente. Los compuestos de la fórmula general (III) representan valiosos productos intermedios para la preparación de los derivados de bencimidazol de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención, así como para la de los profármacos de la fórmula general (II) de acuerdo con la invención. En virtud de sus propiedades farmacológicas, los compuestos de acuerdo con la invención pueden encontrar utilización como medicamentos, en particular como medicamentos con efecto inhibidor de triptasa. Estos se pueden utilizar allí donde los inhibidores de triptasa puedan desplegar una utilidad terapéutica. Conforme a la invención, se prefiere el empleo de compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas. Se prefiere particularmente el empleo de los compuestos de la fórmula general (I), mencionado al comienzo, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, urticaria, otitis alérgica, enfermedades gastrointestinales alérgicas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque anafiláctico, choque séptico, pulmón conmocionado (ARDS) y artritis. Además, es de interés el empleo de los compuestos de la fórmula general (I) , mencionado al comienzo, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de fibrosis tales como fibrosis pulmonar, alveolitis fibrosante y formación de cicatrices, de colagenosis tales como lupus eritematoso y esclerodermia, así como de arteriosclerosis, psoriasis y neoplasias. En lo que sigue se describen más detalladamente modos de proceder a título de ejemplo para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención. Los siguientes ejemplos de síntesis sirven exclusivamente para una explicación detallada, sin limitar a los mismos el objeto de la invención.
Ejemplo 1 : dihidrocloruro de N-{2- [2-(4-amidinofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il>-N-metil- [3- (4-amidinofenil) -propionamida] a) Nx-metil-l, 2-diaminoi-4-nitrobenceno 2-fluoro-5-nitro-an?lma (15.0 g, 160 mmoles) se recoge en 480 ml de solución acuosa de metilamina al 40% y se agita durante 2.5 días a la temperatura ambiente y durante 2 horas a 40-50°C. Se diluye con agua, el sólido se separa por filtración, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 26 g (97%); p.f.: 171-173°C. b) 2- [2- (4-cianofen?l) -etil] -l-metil-5-nitro-bencimidazol N1-metil-l, 2-diamino-4-nitrobenceno (8.3 g, 49.6 mmoles) y ácido p-cianofenilpropiónico (9.6 g, 55 mmoles) se recogen en 90 ml de P0C13 y se calienta a reflujo durante 1.5 horas. Después del enfriamiento, el P0C13 en exceso se descompone con hielo/agua. Se alcaliniza con NH3 bajo agitación/enfriamiento y se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente. El sólido se separa por filtración, se lava con agua y se recristaliza en DMF. Rendimiento: 11.7 g (76.4%); p.f.: 202-204°C. c) 5-amino-2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol 2- [2- (4-cianofenil ) -etil] -l-metil-5-nitro-bencimidazol (5.5 g, 18 mmoles) en 150 ml de THF/75 ml de metanol se hidrogena en presencia de 1.0 g de Pd al 5%/C a la temperatura ambiente y a presión normal. El catalizador se separa por filtración, y el filtrado no se concentra por completo hasta sequedad, se diluye con 100 ml de acetonitrilo y se concentra hasta un volumen residual de 30 ml . La masa cristalina se enfría y filtra. Los cristales se lavan con acetonitrilo frío y éter. Rendimiento: 4.7 g (94%); p.f.: 187-192°C. d N-{2- [2- ( -cianof nil) -etil] -1-meti1-bencimidazol-5-il } - trifluoroacetamida 4.1 g (15 mmoles) de 5-amino-2- [2- (4-cianofenil) - etil] -1-metil-bencimidazol se mezclan en 40 ml de piridina, a 5-20 °C y gota a gota, con anhídrido de ácido trifluoroacético (2.2. ml) . Se agita durante 15 minutos a la temperatura ambiente y se diluye con agua. El sólido se separa por filtración y se lava con agua. Los cristales se disuelven bajo calentamiento en 300 ml de acetato de etilo, se secan y no se concentran totalmente hasta sequedad. Se enfría y el sólido precipitado se separa por filtración y se lava con dietiléter. Rendimiento: 4.1 g (74%); p.f.: 225-228°C. e) 2- [2- (4-cianofenil) -etil] -l-metil-5-metilamino-bencimidazol 4.1 g (11 mmoles) de N-{2- [2- (4-cianofeníl) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il}-trifluoroacetamida se enfrían hasta aproximadamente 10°C en 20 ml de dimetiisulfóxido y, bajo agitación, se mezclan en porciones con NaH al 80% (0.33 g, aproximadamente 11 mmoles). Se calienta durante 0.5 horas hasta 40-50°C y, a continuación, se enfría hasta 30°C. A continuación, se añade gota a gota yoduro de metilo (0.75 ml, 11.9 mmoles). Se agita durante 0.5 horas a 40-50°C, se diluye con 100 ml de acetato de etilo, se vierte sobre agua y se extrae. La fase orgánica se lava otra vez con agua, se seca y concentra. El resido se somete a cromatografía sobre gel de sílice. La trifluoroacetamida metilada se recoge en MeOH, se mezcla con 10 ml de solución amoniacal concentrada y se agita durante 4 horas a 30-40°C. El metanol se separa por destilación, el residuo se recoge en 75 ml de acetato de etilo, se lava con agua, se seca y concentra. El producto se cristaliza en dietiléter. Rendimiento: 2.0 g (63%); p.f.: 155-158°C. •4 -__. ykiSS» _£H__t__£ f) N-{2- [2- (4-cianofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N- etil- [3- (4-cianofenil) -propionamida] 2- [2- (4-cianofenil) -etil] -l-metil-5-metilamino-bencimidazol (0.9 g, 3.1 mmoles), ácido 3- (p-cianofenil) -propiónico (0.6 g, 3.4 mmoles) y 0.5 ml de N-metilmorfolína se recogen en 10 ml de dimetilformamida. Se añade TBTU (1.2 g, 3.7 mmoles) y se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente. Después de la dilución con 75 ml de acetato de etilo, se lava con solución acuosa diluida de NaOH o bien solución saturada de NaHC03 y con agua, se seca y concentra. El producto se cristaliza en acetato de etilo/dietiléter . Rendimiento: 1.3 g (94%); p.f.: 138-140°C. g) Dihidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il } -N-metil- [3- (4-cianofenil) -propionamida] N-{2- [2- (4-cíanofenil) -etil] -l-metil-bencimídazol-5-il}-N-metil- [3- (4-cianofenil) -propionamida] (1.3 g, 2.9 mmoles) se recoge en 50 ml de una solución de HCl etanólica saturada, enfriada a 0°C. Se agita hasta la disolución completa del educto y, a continuación, se mantiene durante una noche a 0-5°C. El etanol se separa por destilación a como máximo 40°C y el residuo se recoge en 40 ml de una solución de amoníaco etanólica saturada a 0°C. Se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente, durante 3 horas a 50-60°C, se mezcla con otros 10 ml de solución amoniacal saturada, se hierve a mmmU*~m ...,K-^^^.^^^,,)U|B»<^Mt^)><falifc^l reflujo durante 2 horas y se mantiene a lo largo de una noche a la temperatura ambiente. Las sales inorgánicas precipitadas se separan por filtración, el filtrado se concentra y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice. Rendimiento: 1.0 g (62%); masa: calculado: [48.1], encontrado: [M+H]+ 482. RMN-XH (250 MHz, CD3OD) : d = 7.87-7.06 (11H, m, arilo-H); 3.81 (3H, s, N-CH3); 3.32 (4H, s, -CH2-CH2-) ; 3.29 (3H, s, OC-N- CH3); 3.02; 2.46 (4H, 2t, J = 7.6 Hz, 0=C-CH2CH2-) .
Ejemplo 2 : dihidrocloruro de N-{2-[2-(4-amidinofenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il}-N-metil- [3- (N-bencil-piperid-4-il) - propionamida] La síntesis se consigue partiendo de 2- [2- (4- cianofenil)-etil]-l-metil-5-metilamino-bencimidazol (2.4 mmoles) , obtenible según el Ejemplo 1, etapa e, y ácido 3-(N-bencil- piperid-4-il) -propiónico, mediante acoplamiento con TBTU análogamente al modo de proceder descrito en el Ejemplo 1, etapa f. La purificación del compuesto del enunciado, obtenible según el Ejemplo 1, etapa g, se efectúa por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 61%; masa: calculado: [536], encontrado: [M+H]+ 537, [M+2H]+ 269. MN^H (250 MHz, CD3OD) : d = 7.98-7.34 (12H, m, arilo-H); 4.20 (2H, s, N-CH2); 3.97 (3H, s, N-CH3) ; 3.61; 3.36 (4H, 2m, -CH2-CH2-); 3.05-1.20 (13H, m, piperidiniletilo) ; 3.32 (3H, s, 0=C-N-CH3) .
Ejemplo 3: dihidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etilj-l-bencil-bencimidazol-5-il}-N-metil- [3- (N-bencil-piperid-4-il) -propionamida] La síntesis se consigue en analogía al modo de proceder descrito en el Ejemplo 2. La purificación del compuesto del enunciado se efectúa por cromatografía en gel de sílice. ^vfy- r i [«. i. if.tiáií . ?fMi?fii Mí* *t m í .
Rendimiento: 53%; masa: calculado: [612], encontrado: [M+H]+ 613, [M+2H]+ 307. RMN-XH (250 MHz, CD3OD) : d = 7.97-7.21 (17H, m, arilo-H); 5.04; 4.32 (4H, 2s, N-CH2-Ph); 3.94 (3H, s, N-CH3) ; 3.44; 2.97 (4H, 2m, -CH2-CH2) ; 3.48-1.22 (13H, m, piperidiniletilo) .
Ejemplo 4 : trihidrocloruro de N-{2-[2- (4-amidinofenil) -etil] * l-metil-bencimidazol-5-il}- [amida de ácido 2-amino-3-{p* amidinofenil) -propiónico] aj N-{2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-meti1-bencimidazol-5-il }- [amida de ácido 3- (p-cianofenil) -2-t-butoxicarbonilamino-propiónico] La síntesis se consigue partiendo de 10 mmoles de 5-amino-2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-met?l-benc?midazol (Ejemplo 1, etapa d) y Boc-p-ciano-fenilalanina en analogía al modo de proceder descrito para el Ejemplo 1, etapa f. Rendimiento: 93%; AÍA__t_U __U_t_ i¿^^«^ b) Trihidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etilj-1-metil-bencimidazol-5-il}- [amida de ácido 2-amino-3- (p-amidinofenil)-propiónico] La síntesis del compuesto del enunciado se efectúa como se describe en el Ejemplo 1, etapa g, partiendo de N-{2- [2- (4-cianofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}- [amida de ácido 3- (p-cianofenil) -2-t-butoxicarbonilamino-propiónico] . p.f. : > 260°C; masa: calculado: [482], encontrado: [M+H]+ 483, [M+2H]+ 242. RMN-XH (250 MHz, DMSO-d6) : d = 11.93 (1H, s, NH-C); 9.63; 9.32 (8H, 2s, -C(=NH2+)NH2) ; 8.72 (3H, s, NH3+) ; 7.82-7.55 (11H, m, arilo-H); 4.58 (1H, m, -CH-CH2) ; 3.94 (3H, s, N-CH3) ; (6H, , -CH-CH2-; -CH-CH2-) .
Ejemplo 5: dihidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil]-l-metil-bencimidazol-5-il}-N-isobutil-[3-(4-amidinofenil) -propionamida] L, i ylÉÍá^AÍÍ¡És^ a) 2-[2-(4-cianofenil)-etil]-l-metil-5-isobutilamino-bencimidazol 1.0 g (3.6 mmoles) de 5-amino-2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol (obtenible según el Ejemplo 1, etapa c) e isobutiraldehído (0.33 ml, 3.6 mmoles) se mezclan en 25 ml de diclorometano con 0.22 ml de ácido acético, a la temperatura ambiente y bajo agitación, con Na [HB (0Ac)3] . Se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente, se recubre con agua, se acidifica cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso concentrado y, a continuación, se alcaliniza con solución de NaOH 4 N. La fase orgánica se separa, se seca y concentra. El producto se somete a cromatografía sobre gel de sílice y, opcíonalmente, se cristaliza en dietiléter. Rendimiento: 0.8 g (67%); p.f.: 112-114°C. b) N-{2- [2- (4-cianofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N-isobutil- [3- (4-cianofenil) -propionamida] Ácido 3- (p-cianofenil) -propiónico (0.69 g, 3.9 mmoles) en 15 ml de cloroformo se mezcla con 1.3 ml de cloruro de tionilo y se calienta a reflujo durante 3 horas. El disolvente, así como el cloruro de tionilo en exceso se separan por destilación, el residuo se disuelve en 10 ml de diclorometano y se añade gota a gota a una solución de 2- [2- (4-cianofenil) -etil] -l-metil-5-isobutilamino-bencimidazol (1.25 g, 3.8 mmoles) y 1.3 ml de N-metilmorfolina en 50 ml de diclorometano. Se calienta a reflujo durante 0.5 horas, se t* .* •%. - enfría, se mezcla con agua y la fase orgánica se extrae. Se lava con NaOH acuoso diluido y con agua, se seca y concentra. El producto se hace reaccionar ulteriormente sin purificación. c) Dihidrocloruro de N-{2-[2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il }-N-isobutil-[3-(4-amidinofenil) -propionamida] N-{2- [2- (4-cianofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5- il}-N-isobutil- [3- (4-cianofenil) -propionamida] (producto bruto obtenido según la etapa b) se recoge en 25 ml de una solución de HCl etanólica, enfriada a 0°C y saturada. Se agita hasta la disolución completa del educto y, a continuación, se mantiene durante una noche a 0-5°C. El etanol se separa por destilación a como máximo 40°C y el residuo se recoge en 30 ml de solución amoniacal etanólica saturada a 0°C. Se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente y durante 2 horas a 40-50°C, se mezcla con otros 10 ml de solución saturada de amoníaco, se hierve a reflujo durante 1 hora y se mantiene durante una noche a la temperatura ambiente. El alcohol se separa por destilación, el residuo se suspende en diclorometano/metanol = 4/1, el residuo inorgánico insoluble se separa por filtración y el filtrado se somete a cromatografía sobre gel de sílice. El producto se cristaliza en etanol/acetona con un poco de agua. Rendimiento: 1.5 g (66%); p.f.: > 220°C; Masa: calculado: [523], encontrado: [M+H]+ 524, [M+Na]+ 546 RMN- H (250 MHz, CD3OD) : d = 7.88-6.99 (11H, m, arilo-H); 3.78 (3H, s, N-CH3); 3.58 (2H, d, J = 7.4 Hz, CH2-CH) ; 3.36 (4H, s, -CH2-CH2-); 2.98; 2.42 (4H, 2t, J = 7.6 Hz, 0=C-CH2CH2-) ; 1.72 (1H, m, CH-(CH3)2); 0.88 (6H, d, J = 6.4 Hz, (CH3)2-CH) .
Ejemplo 6 : dihidrocloruro de N-{2-[2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il} -N-metil- [3- (piperid-4-il) -propionamida] 0.8 g (1.3 mmoles) de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il }-N-metil- [3- (N-bencil-piperid-4-il) -propionamida] (Ejemplo 2) se hidrogenan en 50 ml de metanol en presencia de Pd al 5%/C a presión normal y 40-50°C. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra. Rendimiento: 0.7 g (aproximadamente 100%); masa: calculado: [446], encontrado: [M+H]+ 447. RMN-XH (250 MHz, CD3OD) : d = 7.97-7.47 (7H, m, arilo-H); 3.98 (3H, s, N-CH3); 3.62; 3.36 (4H, 2m, -CH2-CH2-) ; 3.34 (3H, s, 0=C-N-CH3); 2.88-1.09 (13H, m, piperidiniletilo) . j&jggg Ejemplo 7: dihidrocloruro de N-{2-[2-{4-amidinofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il}-N-metil- [3- (piperid-4-il) -propionamida] 2.4 mmoles) de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1-bencil-bencimidazol-5-il} -N-metil- [3- (N-bencil-piperid-4-íl) -propionamida] (Ejemplo 3) se hacen reaccionar, análogamente al modo de proceder descrito para el Ejemplo 6, para dar el compuesto del enunciado. Rendimiento: 80%; masa: calculado: [522], encontrado: [M+H]+ 523, [M+2H]+ 262. RMN-XH (250 MHz, CD3OD) : d = 7.94-7.16 (12H, m, arilo-H); 5.02 (2H, s, N-CH2); 3.97 (3H, s, N-CH3) ; 3.78; 3.24 (4H, 2m, -CH2-CH2-); 2.90-1.13 (13H, m, piperidiniletilo) .
Ejemplo 8 : trihidrocloruro de N-{2-[2-(4-amidino enil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N-a-naftilmetil) - [3-amidinobencil-aminoacetamida] a 2- [2- (4-cianofenil) -etil] -l-metil-5- (a-naftilmetil) -bencimidazol 5-amino-2-[2-(4-cianofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol (35.5 g, 129.0 mmoles) (obtenible según el Ejemplo 1, etapa c) y 18.2 ml de naftalin-1-carbaldehído se hacen reaccionar por aminación reductora según el Ejemplo 5, etapa a. Rendimiento: 48.0 g (89%). b) Amida de ácido N-{2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-metil-benc?midazol-5-il}-N- (a-naftilmetil) - [2- ( -ter-butiloxi-carbonil) amino] -acético La síntesis se consigue partiendo de 3.7 g (8.9 mmoles) de 2- [2- (4-cianofen?l) -etil] -l-metil-5- (a-naftilmetil-amino) -bencimidazol y 2.3 g (13.3 mmoles) de boc-glicína en analogía al modo de proceder descrito para el Ejemplo 1, etapa f. Rendimiento: 4.0 g (80%).
*,. ^Mttmmt? VUl^t-^i-^^ c) Amida de ácido N-{2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il}-N- (a-naftilmetil) -2- (3-cianobencilamino) - acético 2.7 g (5.7 mmoles) de amida de ácido N-[2-[2-(4- cianofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N- (a-naftilmetil) - 2-aminoacético se hacen reaccionar, por aminación reductora según el Ejemplo 1, etapa c, con 0.82 g (6.3 mmoles) de 3-cianobenzaldehído para dar el compuesto del enunciado. Rendimiento: 2.6 g (88%). d) Trihidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il}-N- (a-naftilmetil) - [3-amidinobencilamino-acetamida] Según el Ejemplo 1, etapa g, se hicieron reaccionar 1,3 g (2.2 mmoles) de amida de ácido N-{2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-meti1-bencimidazol-5-i1}-N- (a-naftilmetil) -2- (3-ciano-bencilamina) -acético. Rendimiento: 1.0 g (54%); masa: calculado: [622], encontrado: [M+H]+ 623. RMN-1!. (250 MHz, DMSO-d6) : d = 9.80 (1H, s, NH) ; 9.52 (1H, s, amidina); 9.44 (1H, s, amidina); 9.36 (1H, s, amidina); 9.23 (1H, s, amidina); 8.29-7.11 (18H, m, arilo-H); 6.50 (2H, s, CH2); 4.24 (2H, s, CH2) ; 3.86 (3H, s, CH3) ; 3.67 (2H, s, CH2) ; 3.46-3.23 (4H, m, CH-CH2) . -f ' : • _iJ2' a___4__t^.L.^.^¡ ^ l\ I-1 Oí O Üi o ?, La siguiente Tabla recopila, en analogía a los Ejemplos precedentemente descritos, otros compuestos de la fórmula general (I) sintetizados de acuerdo con la invención Tabla 1: t-> <_p O cp n 4--. (s~> O tp O n 00 IV) n o Cp O p t\> t-» Cp O cp O cp I\ p p p n t-1 fV> cp o cp Cp cp o cp cp (V) p o cp o cp |\~> f - cp O cp O cp » (V) t-» Cp o cp cp cp s. tv> cp O cn Cn n cn O Cp n Los compuestos de acuerdo con la invención se distinguen por su actividad inhibidora de triptasa. La capacidad de inhibir triptasa se investigó según la siguiente descripción de ensayo. La determinación se lleva a cabo en tampón Tris HCl (100 mM) que contiene adicionalmente calcio (5 mM) y heparina (100 mg/ml), a pH 7.4. Como patrón se emplea triptasa rh beta que, por ejemplo, se puede adquirir en el comercio de Promega. Como sustrato sirve N-p-tosil-Gly-Pro-Lys-para-nitroanilina en una concentración de 0.6 mM. El sustrato se digiere mediante triptasa, resultando p-nitroanilina que puede medirse a 405 nm. Habitualmente, se elige un tiempo de incubación de 5 minutos y una temperatura de incubación de 37 °C. Como actividad enzimática se emplean 0.91 U/ml. La determinación se efectúa en un autoanalizador (Cobas Bio) de la firma Hofmann LaRoche) . Las potenciales sustancias inhibidoras se emplean en el rastreo en concentraciones de 10 µM, indicándose la inhibición de la triptasa en porcentaje. En el caso de una inhibición superior al 70% se determina la CI50 (concentración a la que se inhibe el 50% de la actividad enzimática) . Después de una incubación previa durante 5 minutos de las potenciales sustancias inhibidoras, el sustrato se añade para iniciar la reacción, tomando como medida de la actividad enzimática la formación de p-nitroanilina al cabo de 5 minutos, después de ensayar la linearidad.
De la Tabla 2 se pueden deducir los datos (valores CI50) obtenidos después de la realización del ensayo precedentemente descrito.
Tabla 2 : 10 15 20 25 ??Á' í.l'i ¿l_bfc_£.J j, * iíijt ?Mí mm áSsAi M ^|^¡g Los inhibidores de triptasa de acuerdo con la invención se pueden administrar por vía oral, transdermal, por inhalación o parenteral. Los compuestos de acuerdo con la invención se presentan en este caso como componentes activos en formas de administración habituales, por ejemplo en composiciones que consisten esencialmente en un soporte farmacéutico inerte y en una dosis eficaz de la sustancia activa tales como, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas, sellos, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, sistemas transdermales, etc. Una dosis eficaz de los compuestos de acuerdo con la invención se encuentra, en el caso de una aplicación oral, entre 1 y 100, de preferencia entre 1 y 50, de manera particularmente preferida entre 5-30 mg/dosis, en el caso de administración intravenosa o intramuscular, entre 0.001 y 50, de preferencia entre 0.1 y 10 mg/dosis. Para la inhalación, son adecuadas de acuerdo con la invención soluciones que contienen 0.01 a 1.0, de preferencia 0.1 a 0.5% de sustancia activa. Para la aplicación por inhalación se prefiere el empleo de polvos. Asimismo, es posible emplear los compuestos de acuerdo con la invención como solución para infusión, de preferencia en una solución de cloruro de sodio fisiológica o en una solución de sal nutricia. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden pasar a emplearse solos o en combinación con otras sustancias activas de acuerdo con la invención, opcionalmente también en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas. Formas de administración adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, zumos, emulsiones o polvos dispersables. Los comprimidos correspondientes se pueden obtener, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir un efecto de depósito tales ?JmíbM . .^á ^ ^Js ^m ? ? tel como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas. De manera correspondiente, las grageas se pueden preparar por revestimiento de núcleos preparados análogamente a los comprimidos con agentes utilizados habitualmente en revestimientos para grageas, por ejemplo colidón o goma laca, gorma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir también en varias capas. De igual forma, la envolvente de la gragea puede consistir también en varias capas para conseguir un efecto de depósito, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso de los comprimidos. Zumos de las sustancias activas o bien combinaciones de sustancias activas de acuerdo con la invención pueden contener, adicionalmente, un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, por ejemplo sustancias aromáticas tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa de sodio, humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras tales como p-hidroxibenzoatos. Soluciones para inyección se preparan de manera habitual, por ejemplo bajo adición de agentes conservantes j? l 5 í- ii ^ i | í í! ?¥*&*^. «• * *• ¡¿ g ^ ^j tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendíammotetra- acético, y se envasan en frascos para inyección o ampollas. Las cápsulas que contienen una o varias sustancias activas o bien combinaciones de sustancias activas se pueden preparar, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con soportes inertes tales como lactosa o sorbita, y encapsulándolas en cápsulas de gelatina. Supositorios adecuados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con agentes de soporte previstos para ello tales como grasas neutras o polietilenglicol, o bien sus derivados. Una dosis diaria terapéuticamente eficaz oscila entre 1 y 800 mg, de preferencia 10-300 mg por adulto. Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención, pero sin limitarla en su alcance: Ejemplos de formulación farmacéuticos A) Comprimidos por comprimido Sustancia activa 100 mg Lactosa 140 mg Almidón de maíz 240 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Estearato de magnesio 5 mg 500 mg I? ^^,__J_á^--^^m^ La sustancia activa finamente molida, lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de una forma y tamaño adecuados.
B) Comprimidos por comprimido Sustancia activa 80 mg Almidón de maíz 190 mg Lactosa 55 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Carboximetilalmidón de sodio 23 mg Estearato de magnesio 2 mg 400 mg La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado que se seca y tamiza. A ello, se añade el carboximetilalmidón de sodio y el estearato de magnesio y la mezcla se prensa para formar comprimidos de un tamaño adecuado.
A) Grageas por gragea Sustancia activa 5 mg Almidón de maíz 41.5 mg Lactosa 30 mg Polivinilpirrolidona 3 mg Estearato de magnesio 0.5 mg 80 mg La sustancia activa, el almidón de maíz, la lactosa y polivinilpirrolidona se mezclan bien y se humedecen con agua. La masa húmeda se prensa a través de un tamiz de una anchura de malla de 1 mm, se seca a aproximadamente 45°C y a continuación el granulado se bate a través del mismo tamiz. Después de la adición por mezcladura de estearato de magnesio, se prensa en una máquina de hacer comprimidos, núcleos de grageas convexos con un diámetro de 6 mm. Los núcleos de grageas, así preparados, se revisten de manera conocida con una capa que esencialmente consiste en azúcar y talco. Las grageas acabadas se pulen con cera.
D) Cápsulas por cápsula Sustancia activa 50 mg Almidón de maíz 268 . 5 mg Estearato de magnesio 1 . 5 mg 320 mg La sustancia y el almidón de maíz se mezclan y se humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y se seca. El granulado seco se tamiza y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.
E) Solución de ampollas Sustancia activa 50 mg Cloruro de sodio 140 mg Agua para inyección 5 mg La sustancia activa se disuelve en agua con el pH propio u opcionalmente a pH 5.5 hasta 6.5 y se mezcla con cloruro de sodio en calidad de isotónico. La solución obtenida se filtra hasta quedar apirógena y el filtrado se envasa en ampollas en condiciones asépticas que a continuación se esterilizan y se funden. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.
F) Supositorios Sustancia activa 50 mg Grasa sólida 1650 mg 1700 mg ? í * * i ? % 11" iÍ_M_____ iíl¡É La grasa dura se funde a 40°C, la sustancia activa molida se dispersa homogéneamente. Se enfría hasta 38 °C y se vierte en moldes de supositorios previamente enfriados débilmente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula general (I) caracterizados porque R1 puede significar un radical elegido del grupo que consiste en alquilo C_-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 que opcionalmente puede estar sustituido, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C?-C4,CF3, fenoxi, COOH, halógeno, -CO(alcoxi C_-C.), -CO- NR5R6, NR5R6 ,o alcoxi C_-C.-fenoxi, o puede significar fenil-alquilo Ci-C., que opcionalmente puede estar sustituido, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C.-C., carboxi, halógeno, alcoxi C_-C.-carbonilo o CF3, o puede significar un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C_-C4, que puede contener uno o dos heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_-C4 o bencilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2; R3 puede significar un radical alquilo Ci-Cß, hidroxialquilo C?~C6 o alcoxi C?-C4-alquilo C_-C4, que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno, dos o tres de los radicales -NR5R6, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH)NH2 o puede significar un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C_-C4 o de un puente de alquenileno C-C4, que puede contener uno, dos o tres heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido, una o dos veces, con hidroxi, alquilo C_-C , -COO-alquilo C?-C -CONH2, bencilo, difenilmetilo, fenilo o piridil-metilo, piridilo, y pudiendo estar sustituido el sustituyente fenilo, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales elegidos del grupo alquilo C1-C4, alcoxi C_-C4, halógeno, -alquil C?-C4-halógeno, -NH2; puede significar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo que en cada caso pueden estar sustituidos, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NR5R6, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, o puede significar fenil-alquilo C_-C4 o naftil-alquilo C_-C4 que en el puente de alquileno puede estar opcionalmente sustituido con -NR5R6 y que en el anillo de fenílo puede estar sustituido, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales -N02, -NR5R6, -alquil Ci-C4-NR5R6, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) H2, R4 puede significar hidrógeno o alquilo C.-Cd que opcionalmente puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales elegidos del grupo furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, antracenilo, fenilo, piridilo y naftilo, pudiendo estar sustituidos los sustituyentes fenilo y naftilo por su parte, en cada caso una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales elegidos del grupo alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4, halógeno, -alquil C?~C4-halógeno, -NH2, -NH (alquilo C?~C4) , -N (alquilo C?-C4)2, N02, hidroxi, -CF , -NHCO-alquilo C_-C4, -COOH, -COO (alquilo C?-C4) , -C0NH2, -CONH(alquilo C_-C4), -CON(alquilo C?~C4)2, -CONH (alquilo C?-C4)-COO(alquilo C!- 4 ) y fenil-alquilo C -C6; R5 y R6, iguales o diferentes, pueden significar hidrógeno, alquilo C?-C4, fenilo, piridilo o bencilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un radical elegido del grupo halógeno, halo-alquilo C?-C4, -OH, -alquilo C?~C4, -0- alquilo C?-C4, -CO-O-alquilo C_-C4, -NC^, fenilo, pirrolidin- 1-ilo, piperidin-1-ilo, -NH2, -NH-alquilo C_-C4, -N (alquilo C?-C4)2 y -C(=NH)NH2, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
2. Compuestos de la fórmula general (I), de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 puede significar alquilo Ci-Ce que opcionalmente puede estar sustituido, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C?-C, CF3, fenoxi, COOH, halógeno, -CO (alcoxi C?-C4) , -CO-NR5R6, -NR5R6 o alcoxi C_-C4-fenoxi, o R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2; R3 puede significar un radical alquilo Ci-Cd, que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NR5R6, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, o puede significar un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?~C , que puede contener uno, dos o tres heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido, una o dos veces, con hidroxi, alquilo C_.-C, bencilo, fenilo o piridilo, y pudiendo estar sustituido el sustituyente fenilo con uno de los radicales elegidos .<>«¿«My>MtM __^M t<____fcl del grupo alquilo C?~C3, alcoxi C_-C3, halógeno, trifluorometilo y -NH2, puede significar ciclopropilo, ciclopentilo o ciciohexilo que en cada caso pueden estar sustituidos, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NR5R€, -C(=NH)NH2 o -NH-C(=NH)NH2, o puede significar fenil-alquilo C?~C4 o naftil-alquilo C?-C4 que en el puente de alquileno puede estar opcionalmente sustituido con -NR5R6 y que en el anillo de fenilo puede estar sustituido, en cada caso una o dos veces , con uno o dos de los radicales -N02, -NR5R6, -alquil CX-C4-NR5R6, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, R4 puede significar hidrógeno o alquilo Ci-Cß que opcionalmente puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales elegidos del grupo fenilo, piridilo y naftilo, pudiendo estar sustituidos los sustituyentes fenilo y naftilo por su parte, en cada caso con uno de los radicales elegidos del grupo alquilo C_-C4, alcoxi C_-C4, halógeno, -alquil C.-C.-halógeno, -NH2; R5 y R6, iguales o diferentes, pueden significar hidrógeno, alquilo C?-C4, piridilo o bencilo, que puede estar opcíonalmente sustituido con un radical elegido del grupo -OH, -O-alquilo C?-C3, -N02, fenilo, pirrolidin-1- ilo, -NH2, -NH-alquilo C?-C4, -N (alquilo C;_-C4)2 y -C(=NH)NH2, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 5 3. Compuestos de la fórmula general (I), de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque R1 puede significar alquilo C?-C4 que opcionalmente puede estar sustituido, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C_-C , CF3, fenoxi, COOH, 0 halógeno, -CO (alcoxi C:-C4), -CO-NR5R6, -NR5R6 o alcoxi C?-C4-fenoxi, o R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2; R3 puede significar un radical alquilo C?-C4, que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los 5 radicales -NR5R6, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, o puede significar un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de metileno o etileno, que puede contener uno o dos heteroátomos elegidos del grupo oxígeno o ' 0 nitrógeno y que puede estar opcionalmente sustituido con metilo o bencilo; puede significar naftilmetilo, bencilo o feniletilo que en el puente de alquileno puede estar opcionalmente sustituido con -NR5R6 y que en el anillo de fenilo puede estar sustituido con un radical elegido del grupo -NR5R6, -alquilo C_-C4-NR5R6, -C(=NH)NH2 y -NH-C (=NH) NH2 R4 puede significar hidrógeno o alquilo C1-C5 que opcionalmente puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales elegidos del grupo piridilo, fenilo y naftilo;
R5 y R6, iguales o diferentes, pueden significar hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, piridilo o bencilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un radical elegido del grupo -OH, metoxi, -N02, fenilo, pirrolidin- 1-ilo, -NH2, -NH-metilo, -N(metilo)2 y NH-etilo, -N (etilo) 2 y -C(*NH)NH2, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
4. Compuestos de la fórmula general (I), de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizados porque R1 puede significar metilo, etilo, propilo o butilo; R' puede significar -C(=NH)NH2 o -CH-NH2; R¿ puede significar un radical alquilo C2-C4, que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NR5R6, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH)NH2, o puede significar un heterociclo de 6 miembros, saturado o insaturado, enlazado a través de un puente de metileno o etileno, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y que puede estar opcionalmente sustituido con metilo o bencilo; puede significar naftilmetilo, bencilo o feniletilo que en el puente de alquileno puede estar opcionalmente sustituido con -NR5R6 y que en el anillo de fenilo puede estar sustituido con un radical elegido del grupo -NR5R6, -alquilo C!-C4-NR5R6, -C(=NH)NH2 y -NH-C (=NH) NH2, R4 puede significar hidrógeno o un radical alquilo elegido del grupo metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo que opcionalmente puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales elegidos del grupo piridilo, fenilo y naftilo; R5 y Rd, iguales o diferentes, pueden significar hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, píridilo o bencilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un radical elegido del grupo -OH, metoxi, -N02, fenilo, pirrolidin-1-ílo, -NH2, -NH-metilo, - (metilo)2 y -C(=NH)NH2, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
5. Compuestos de la fórmula general (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, caracterizados porque R1 puede significar metilo, etilo o propilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2; R3 puede significar metilo, que puede estar sustituido con un radical elegido del grupo piridilamino, bencilamino, N-bencil-N-metilamino, N- (amidinobencil)amino, N-(aroidino- bencil) -N-metil-amino, N- (dimetilaminobencil) amino, (pirrolidin-1-ilbencil) amino y N- (dimetilaminobencil) -N~ metil-amino, o puede significar un radical alquilo elegido del grupo etilo o propilo que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales elegidos del grupo -NH2 y -NH-C(=NH)NH2, o puede significar un heterociclo enlazado a través de un puente de etileno, elegido del grupo piperidina, morfolina y piperazina que opcionalmente puede estar sustituido con metilo, bencilo o difenilmetilo; puede significar feniletilo que en el puente de etileno puede estar opcionalmente sustituido con -NH2 y que en el anillo de fenilo está sustituido con un radical elegido del grupo pirrolidin-1-ilo, -NH2, -N (metilo) 2, -CH2NH2 y -C(=NH)NH2; R4 puede significar hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, bencilo, piridilmetilo, naftalinilmetilo o difenilpropilo, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus ü¡mn ?tóaj||fta*i^íá^*jtí diastereoisómeros y sus mezclas, así como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
6. Compuestos de la fórmula general (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, caracterizados porque R1 puede significar metilo, etilo o propilo; R¿ puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2; RJ puede significar metilo, que está sustituido con un radical elegido del grupo N- (amidinobencil)amino, N-(amidino- bencil) -N-metil-amino, N- (dimetilaminobencil)amino, (pirrolidin- 1-ilbencil) amino y N- (dimetilamino-bencil) -N-metil-amino, o puede significar una piperidina o piperazina enlazada a través de un puente de etileno, que opcionalmente puede estar sustituido con bencilo; puede significar feniletilo que en el puente de etileno puede estar opcionalmente sustituido con -NH2 y que en el anillo de fenilo está sustituido con -C(=NH)NH2; R4 puede significar hidrógeno, metilo, butilo, bencilo, naftalinilmetilo o difenilpropilo, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
7. Compuestos de la fórmula general (IA), caracterizados porque R3 puede significar metilo, que está sustituido con un radical elegido del grupo N- (amidinobencil) amino, N- (amidinobencil) -N-metil-amino, N- (dimetilaminobencil) - amino, (pirrolidin-1-ilbencil) amino y N- (dimetilaminobencil) -N-metil-amino, o puede significar una piperidina o piperazina enlazada a través de un puente de etileno, que opcionalmente puede estar sustituida con bencilo; puede significar feniletilo que en el puente de etileno puede estar opcionalmente sustituido con -NH2 y que en el anillo de fenilo está sustituido con -C(=NH)NH2; R4 puede significar hidrógeno, metilo, butilo, bencilo, naftalinilmetilo o difenilpropilo, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
8. Profármacos de la fórmula general (II) caracterizados porque R1 y R pueden presentar los significados precedentemente mencionados y RJ puede presentar los significados precedentemente mencionados o significa alquilo C?-C , que está sustituido con un radical elegido del grupo -C(=NOH)NH2, -C(=NCOO-alquil C?-CX2)NH2 o -C (=NCOO-alquil C?-C8- fenil)NH2; R7 puede significar hidroxi, -COO-alquilo C_-C?2, -CO-fenilo, -CO-piridilo o -COO-alquil C?-C8-fenilo, pudiendo estar sustituido en el grupo precedentemente mencionado el anillo de fenilo en cada caso con alquilo C_-C, alcoxi C?-C4, OH, halógeno o CF3, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
9. Profármacos de la fórmula general (II), de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque Rl y R4 pueden presentar los significados precedentemente mencionados y RJ puede presentar los significados precedentemente mencionados o significa alquilo C?-C , que está sustituido con un radical elegido del grupo -C(=NOH)NH2, -C(=NCOO-alquil d-C6)NH2 o -C (=NCOO-alquil Cj-Cß- fenil)NH2; R7 puede significar hidroxi, -COO-alquilo Ci-Ce, -CO-fenilo, -CO-piridilo o -COO-alquil C?-C6-fenilo, pudiendo estar sustituido en el grupo precedentemente mencionado el anillo de fenilo en cada caso con alquilo C_.-C4, alcoxi C?-C, OH, halógeno o CF3, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
10. Profármacos de la fórmula general (II), de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizados porque R1, R3 y R4 pueden presentar los significados precedentemente mencionados y R7 puede significar hidroxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, benzoilo, benciloxicarbonilo o nicotinoilo, opcionalmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus p . sssg diastereoisómeros y sus mezclas, así como opcionalmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
11. Compuestos de la fórmula general (III) caracterizados porque los radicales R1, R3 y R4 pueden presentar los significados mencionados de conformidad con las reivindicaciones 1-6.
12. Empleo de compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica.
13. Empleo de profármacos de la fórmula general (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 ó 10, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica.
14. Preparación farmacéutica, caracterizada por un contenido en uno o varios de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
15. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) en donde los radicales R1, R2, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados de conformidad con las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (III) en donde los radicales R1, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados de conformidad con las reivindicaciones 1-6, se transforma directamente en los compuestos de la fórmula general (I) .
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