JP2003514792A - トリプターゼインヒビターとしてのビス−塩基性化合物、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用 - Google Patents

トリプターゼインヒビターとしてのビス−塩基性化合物、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用

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JP2003514792A
JP2003514792A JP2001538866A JP2001538866A JP2003514792A JP 2003514792 A JP2003514792 A JP 2003514792A JP 2001538866 A JP2001538866 A JP 2001538866A JP 2001538866 A JP2001538866 A JP 2001538866A JP 2003514792 A JP2003514792 A JP 2003514792A
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クリスティーネ ブラウン
ライナー ハム
ベルント ディッセ
ハンス ミヒャエル イェンネヴァイン
ゲオルグ シュペック
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ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト
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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式(I)：B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 （式中、基B1、B2、Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、X1、X2、X3、X4及びＡは明細書及び特許請求の範囲に示された意味を有する）のビス-塩基性化合物に関する。更に、本発明はそれらの製造方法及び薬物、特にトリプターゼ抑制薬物としてのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) （式中、基B1、B2、Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、X1、X2、X3、X4及びＡは以下の記載及
び特許請求の範囲に示された意味を有してもよい）のビス-塩基性化合物、それ
らの調製方法及び医薬組成物、特にトリプターゼ抑制活性を有する医薬組成物と
してのそれらの使用に関する。 トリプターゼインヒビターは炎症性症状及び／又はアレルギー性症状を予防し
、かつ／又は治療するのに使用される医薬組成物の製造に使用し得る。
【０００２】 （発明の開示） それ故、本発明の目的はトリプターゼ抑制活性を有し、トリプターゼインヒビ
ターが治療上の価値を有し得る症状を予防し、治療するのに使用し得る新規化合
物を提供することである。 本発明の化合物は一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) のビス-塩基性化合物（必要によりそれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマ
ー、互変異性体及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上無害の酸
付加塩の形態であってもよい）である。 式中、 B1及びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は-C(=NR 1 )-NR1'H、-CH2NH2、-CH2CH2NH2又は-NH-C(=NH)-NH2を表し、 R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素
、OH、-COR2又は-COOR2を表し、 R2は水素、C1-C18-アルキル、アリール又はアリール-C1-C6-アルキルを表し、 Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及びアリール（これらは同じであってもよく、また異なっ
ていてもよい）はC6-C10-アリール（これは必要によりC3-C10-シクロアルキル、
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、OR3、SR3、NR3R4、COOR3、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケ
ニル及びC2-C6-アルキニルの中から選ばれた一つ以上の基により一置換〜四置換
されていてもよく、置換基C1-C6-アルキル及びC2-C6-アルケニル中で一つ以上の
水素原子が必要によりＦ又はOR3により置換されていてもよい）、又は
【０００３】 5-10員単環式又は二環式ヘテロアリール環（３個までの炭素原子が酸素、窒素
及び硫黄の中から選ばれた一つ以上のヘテロ原子により置換されていてもよく、
またこれらの環は必要によりC1-C10-シクロアルキル、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、OR3 、SR3、NR3R4、COOR3、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニ
ルの中から選ばれた一つ以上の基により一置換〜四置換されていてもよく、置換
基C1-C6-アルキル及びC2-C6-アルケニル中で一つ以上の水素原子が必要によりＦ
又はOR3により置換されていてもよい） を表し、 R3及びR4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素又
はC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキル（一つ以上の水素原子が必要により
Ｆにより置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、 X1、X2、X3及びX4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）
は-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)n-S-、-(CH2)nNR3-及び-(CH2)nN+R3R4-（式中、
n=１又は２）の中から選ばれたブリッジを表し、 ＡはC2-C16-アルキレン及びC2-C16-アルケニレン（必要により一つ以上の水素
原子がＦ、R3、OR3及びCOOR3の中から選ばれた一つ以上の基により置換されてい
てもよい）の中から選ばれた基を表し、もしくはＡはC2-C16-アルキニレンを表
し、又は Ａは-(CH2)l-D-(CH2)m-（そのアルキレン基-(CH2)l-及び-(CH2)m-中で１個又
は２個の水素原子が必要によりC1-C6-アルキルにより置換されていてもよく、ま
た式中、 Ｄはアリール又はC3-C10-シクロアルキル（一つ以上の水素原子が必要により
Ｆ、R3及びOR3の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい）を
表し、かつ l及びm（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は０、１、
２、３又は４を表し、又は
【０００４】 Ｄは-O-、-S-又は-NR3-を表し、かつl及びm（これらは同じであってもよく、
また異なっていてもよい）は２、３又は４を表す） を表し、又は Ａは-G1-(CH2)r-G2-を表し、X2又はX3が-(CH2)n-を表す場合には、Ａはまた-E 1 -(CH2)r-G1-又は-E1-(CH2)r-E2-を表してもよく、 式中、 rは数０、１、２、３、４、５又は６を表し、 G1及びG2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は単結合
又はC3-C10-シクロアルキルを表すが、r=0又はr=1の場合には、G1及びG2は同時
に単結合を表すことができず、 E1及びE2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はC3-C10 -アザ-シクロアルキル（これは１個又は２個の窒素原子を含み、少なくとも一つ
のＮ原子がX2又はX3=(CH2)nに結合されている）を表す。
【０００５】 （発明を実施するための最良の形態） 一般式(I)の好ましい化合物は B1及びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が-C(=NR 1 )-NR1'H、-CH2NH2、-CH2CH2NH2又は-NH-C(=NH)-NH2を表し、 R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
、OH、-COR2又は-COOR2を表し、 R2が水素、C1-C14-アルキル、アリール又はアリール-C1-C6-アルキルを表し、 Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及びアリール（これらは同じであってもよく、また異なっ
ていてもよい）がC6-C10-アリール（これは必要によりC3-C8-シクロアルキル、
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、OR3、NR3R4、COOR3、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル
及びC2-C6-アルキニルの中から選ばれた一つ以上の基により一置換〜四置換され
ていてもよく、置換基C1-C6-アルキル及びC2-C6-アルケニル中で一つ以上の水素
原子が必要によりＦにより置換されていてもよい）、又は 5-10員単環式又は二環式ヘテロアリール環（３個までの炭素原子が酸素、窒素
及び硫黄の中から選ばれた一つ以上のヘテロ原子により置換されていてもよく、
またこれらの環は必要によりＦ、OR3、COOR3又はC1-C6-アルキルの中から選ばれ
た一つ以上の基により一置換〜四置換されていてもよく、置換基C1-C6-アルキル
中で一つ以上の水素原子が必要によりＦにより置換されていてもよい） を表し、
【０００６】 R3及びR4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又
はC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキル（一つ以上の水素原子が必要により
Ｆにより置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、 X1、X2、X3及びX4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）
が-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)n-S-、-(CH2)nNR3-及び-(CH2)nN+R3R4-（式中、
n=１又は２）の中から選ばれたブリッジを表し、 ＡがC2-C14-アルキレン及びC2-C10-アルケニレン（必要により一つ以上の水素
原子がＦ、R3、OR3及びCOOR3の中から選ばれた一つ以上の基により置換されてい
てもよい）の中から選ばれた基を表し、もしくはＡがC2-C10-アルキニレンを表
し、又は Ａが-(CH2)l-D-(CH2)m-（そのアルキレン基-(CH2)l-及び-(CH2)m-中で１個又
は２個の水素原子が必要によりC1-C6-アルキルにより置換されていてもよく、ま
た式中、 Ｄはアリール又はC3-C8-シクロアルキル（一つ以上の水素原子が必要によりＦ
、R3及びOR3の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい）を表
し、かつ l及びm（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は０、１、
２、３又は４を表し、又は Ｄは-O-、-S-又は-NR3-を表し、かつl及びm（これらは同じであってもよく、
また異なっていてもよい）は２、３又は４を表す） を表し、又は
【０００７】 Ａが-G1-(CH2)r-G2-を表し、X2又はX3が-(CH2)n-を表す場合には、Ａはまた-E 1 -(CH2)r-G1-又は-E1-(CH2)r-E2-を表し、 式中、 rは数０、１、２、３、４、５又は６を表し、 G1及びG2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は単結合
又はC3-C8-シクロアルキルを表すが、r=0又はr=1の場合には、G1及びG2は同時に
単結合を表すことができず、 E1及びE2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はC3-C8-
アザ-シクロアルキル（これは１個又は２個の窒素原子を含み、少なくとも一つ
のＮ原子がX2又はX3=(CH2)nに結合されている）を表す化合物（必要によりそれ
らのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、互変異性体及びこれらの混合物、ま
た必要によりこれらの薬理学上無害の酸付加塩の形態であってもよい）である。
【０００８】 B1及びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が-C(=NR 1 )-NR1'H、-CH2NH2、-CH2CH2NH2又は-NH-C(=NH)-NH2を表し、 R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
、OH、-COR2又は-COOR2を表し、 R2が水素、C1-C10-アルキル又はアリール-C1-C4-アルキルを表し、 Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及びアリール（これらは同じであってもよく、また異なっ
ていてもよい）がフェニル又はナフチル（これらは必要によりＦ、OR3、NR3R4、
COOR3又はC1-C6-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により一置換、二置換
又は三置換されていてもよく、置換基C1-C6-アルキル中で一つ以上の水素原子が
必要によりＦ又はOR3により置換されていてもよい）を表し、 R3及びR4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又
はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びC1-C4-アルキル（一つ
以上の水素原子が必要によりＦにより置換されていてもよい）の中から選ばれた
基を表し、 X1、X2、X3及びX4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）
が-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)n-S-、-(CH2)nNR3-及び-(CH2)nN+R3R4-（式中、
n=１又は２、好ましくはn=1）の中から選ばれたブリッジを表し、 ＡがC2-C12-アルキレン（必要により一つ以上の水素原子がＦ、OR3及びCOOR3
の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
【０００９】 Ａが-(CH2)l-D-(CH2)m-（そのアルキレン基-(CH2)l-及び-(CH2)m-中で１個又
は２個の水素原子が必要によりC1-C4-基により置換されていてもよく、また式中
、 Ｄはフェニル、シクロペンチル及びシクロヘキシル（一つ以上の水素原子が必
要によりＦ、R3及びOR3の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていても
よい）の中から選ばれた基を表し、かつ l及びm（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は０、１、
２、３又は４を表し、又は Ｄは-O-又は-NR3-を表し、かつl及びm（これらは同じであってもよく、また異
なっていてもよい）は２、３又は４を表す） を表し、又は Ａが-G1-(CH2)r-G2-を表し、X2又はX3が-(CH2)n-を表す場合には、Ａはまた-E 1 -(CH2)r-G1-又は-E1-(CH2)r-E2-を表し、 式中、 rは数０、１、２、３又は４を表し、 G1及びG2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は単結合
、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表すが、r=0又はr=1の
場合には、G1及びG2は同時に単結合を表すことができず、 E1及びE2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はピロリ
ジン、イミダゾリジン、ピペリジン及びピペラジンの中から選ばれた基（少なく
とも一つのＮ原子がX2又はX3=(CH2)nに結合されている）を表す一般式(I)の化合
物（必要によりそれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、互変異性体及び
これらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上無害の酸付加塩の形態であっ
てもよい）が特に好ましい。
【００１０】 B1及びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が-C(=NR 1 )-NR1'H、-CH2NH2、-CH2CH2NH2又は-NH-C(=NH)-NH2を表し、 R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
、OH、-COR2又は-COOR2、好ましくは水素又はOHを表し、 R2が水素、C1-C6-アルキル又はベンジルを表し、 Ar1、Ar2、Ar3及びAr4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよ
い）がフェニル（これは必要によりＦ、OR3、NR3R4、COOR3又はC1-C4-アルキル
の中から選ばれた一つ以上の基により一置換、二置換又は三置換されていてもよ
く、置換基C1-C4-アルキル中で一つ以上の水素原子が必要によりＦにより置換さ
れていてもよい）を表し、 R3及びR4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又
はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びC1-C4-アルキル（一つ
以上の水素原子が必要によりＦにより置換されていてもよい）の中から選ばれた
基を表し、 X1、X2、X3及びX4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）
が-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)n-S-、-(CH2)nNR3-及び-(CH2)nN+R3R4-（式中、
n=１又は２、好ましくはn=1）の中から選ばれたブリッジを表し、 ＡがC2-C12-アルキレン（一つ以上の水素原子が必要によりＦ、OR3及びCOOR3
の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は Ａが-(CH2)l-D-(CH2)m-（そのアルキレン基-(CH2)l-及び-(CH2)m-中で１個又
は２個の水素原子が必要によりメチル基により置換されていてもよく、また式中
、 Ｄはフェニル及びシクロヘキシル（必要により一つ以上の水素原子がＦ、R3及
びOR3の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい）の中から選
ばれた基を表し、かつ
【００１１】 l及びm（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は０、１、
２又は３を表し、又は Ｄは-O-を表し、かつl及びm（これらは同じであってもよく、また異なってい
てもよい）は２又は３を表す） を表し、又は Ａが-G1-(CH2)r-G2-を表し、X2又はX3が-(CH2)n-を表す場合には、Ａはまた-E 1 -(CH2)r-G1-又は-E1-(CH2)r-E2-を表し、 式中、 rは数０、１、２又は３を表し、 G1及びG2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は単結合
、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表すが、r=0又はr=1の場合には、G1及び
G2は同時に単結合を表すことができず、 E1及びE2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はピペリ
ジン又はピペラジン（少なくとも一つのＮ原子がX2又はX3=(CH2)nに結合されて
いる）を表す一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、鏡像体、ジア
ステレオマー、互変異性体及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学
上無害の酸付加塩の形態であってもよい）が本発明によれば特に重要である。
【００１２】 B1及びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が-C(=NR 1 )-NH2、-CH2NH2又は-CH2CH2NH2を表し、 R1が水素、OH、-COR2又は-COOR2、好ましくは水素又はOHを表し、 R2が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル又はベン
ジルを表し、 Ar1、Ar2、Ar3及びAr4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよ
い）がフェニルを表し、 X1、X2、X3及びX4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）
が-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nNMe-、-(CH2)nNEt-、-(CH2)nNプ
ロピル-、-(CH2)nNシクロプロピル-、-(CH2)nNBu-及び-(CH2)nN+(Me)2-（式中、
n=１）の中から選ばれたブリッジを表し、 ＡがC2-C12-アルキレン（これは必要によりOH、COOH及びCOOMeの中から選ばれ
た基により置換されていてもよい）、又は -(CH2)l-D-(CH2)m-（そのアルキレン基-(CH2)l-及び-(CH2)m-中で１個又は２
個の水素原子が必要によりメチルにより置換されていてもよく、また式中、 Ｄはフェニル又はシクロヘキシル（これらは必要によりメチルにより置換され
ていてもよい）を表し、かつ l及びm（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は０、１、
２又は３を表し、又は Ｄは-O-を表し、かつl及びm（これらは同じであってもよく、また異なってい
てもよい）は２又は３を表す） を表し、又は Ａが-G1-(CH2)r-G2-を表し、X2又はX3が-(CH2)n-を表す場合には、Ａはまた-E 1 -(CH2)r-G1-又は-E1-(CH2)r-E2-を表してもよく、
【００１３】 式中、 rは数０、１、２又は３を表し、 G1及びG2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は単結合
又はシクロヘキシルを表すが、r=0又はr=1の場合には、G1及びG2は同時に単結合
を表すことができず、 E1及びE2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はピペリ
ジン又はピペラジン（少なくとも一つのＮ原子がX2又はX3=(CH2)nに結合されて
いる）を表す一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、鏡像体、ジア
ステレオマー、互変異性体及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学
上無害の酸付加塩の形態であってもよい）がまた本発明によれば重要である。 一般式(IA)
【００１４】
【化１８】
【００１５】 （式中、B1、B2、Ａ、X2及びX3は先に、また後に示される意味を有する） の化合物（必要によりそれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、互変異性
体及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上無害の酸付加塩の形態
であってもよい）がまた好ましい。 基B1-Ar1-X1-Ar2-X2-が
【００１６】
【化１９】
【００１７】 の中から選ばれた基を表し、 基-X3-Ar3-X4-Ar4-B2が
【００１８】
【化２０】
【００１９】 の中から選ばれた基を表し、 式中、 B1及びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が-C(=NR 1 )-NR1'H、-CH2NH2、-CH2CH2NH2又は-NH-C(=NH)-NH2を表し、 R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
又はOH、好ましくは水素を表し、 Ａが (viii)C4-C10-アルキレン（これは必要によりCOOHにより置換されていてもよ
い）、
【００２０】
【化２１】
【００２１】 の中から選ばれるブリッジ基を表し、又は Ａがまた
【００２２】
【化２２】
【００２３】 を表してもよく（基B1-Ar1-X1-Ar2-X2-が基
【００２４】
【化２３】
【００２５】 を表し、かつ 基-X3-Ar3-X4-Ar4-B2が基
【００２６】
【化２４】
【００２７】 を表す場合）、又は 二つの基B1-Ar1-X1-Ar2-X2-及び-X3-Ar3-X4-Ar4-B2の基が基(i)又は(i')（こ
れは基Ａのピペラジン窒素に直接結合されている）を表す場合には、Ａがまた
【００２８】
【化２５】
【００２９】 を表してもよい本発明の一般式(I)又は(IA)の化合物（必要によりそれらのラセ
ミ体、鏡像体、ジアステレオマー、互変異性体及びこれらの混合物、また必要に
よりこれらの薬理学上無害の酸付加塩の形態であってもよい）が特に重要である
。 基B1-Ar1-X1-Ar2-X2-が
【００３０】
【化２６】
【００３１】 の中から選ばれた基を表し、 基-X3-Ar3-X4-Ar4-B2が
【００３２】
【化２７】
【００３３】 の中から選ばれた基を表し、 式中、 B1及びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が-C(=NR 1 )-NR1'H又は-CH2NH2を表し、 R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
又はOH、好ましくは水素を表し、 Ａが (viii)C4-C10-アルキレン、
【００３４】
【化２８】
【００３５】 の中から選ばれるブリッジ基を表し、又は 基B1-Ar1-X1-Ar2-X2-が基(i)を表し、かつ基-X3-Ar3-X4-Ar4-B2が基(i')を表
す場合には、Ａがまた
【００３６】
【化２９】
【００３７】 を表してもよい本発明の一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、鏡
像体、ジアステレオマー、互変異性体及びこれらの混合物、また必要によりこれ
らの薬理学上無害の酸付加塩の形態であってもよい）がまた特に重要である。 一般式(IA1)
【００３８】
【化３０】
【００３９】 （式中、B1、B2、Ａ、X2及びX3は先に、また後に示される意味を有する） の化合物（必要によりそれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、互変異性
体及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上無害の酸付加塩の形態
であってもよい）が特に好ましい。 -X2-A-X3-が式
【００４０】
【化３１】
【００４１】 の基を表す一般式(I)、(IA)又は(IA1)の化合物が特に好ましい。 B1及びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が-C(=NR 1 )-NR1'Hを表す一般式(I)の化合物はR1又はR1'が水素を表さない場合には所謂プ
ロドラッグである。患者により摂取された後に、これらのプロドラッグは、生体
内で開裂し得る官能性に基づいて一般式(I)の治療上活性な化合物（式中、B1及
びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は-C(=NH)NH2を
表す）に生体により変換し得る。 アルキル基（その他の基の一部であるものを含む）は、特にことわらない限り
、１〜18個の炭素原子、好ましくは１〜14個の炭素原子、最も好ましくは１〜10
個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を表す。例として、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチ
ル等が挙げられる。特にことわらない限り、上記プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル及びオクチル等という用語は全ての可能な異性体をまた含む
。例えば、プロピルという用語は二つの異性体基n-プロピル及びイソ-プロピル
を含み、ブチルという用語はn-ブチル、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブ
チルを含み、ペンチルという用語はイソペンチル、ネオペンチル等を含む。或る
場合には、普通の略号がまた上記アルキル基を表すのに使用され、例えば、メチ
ルについてMe、エチルについてEt等が使用される。
【００４２】 アルキレン基の例は１〜18個の炭素原子、好ましくは１〜14個の炭素原子、最
も好ましくは１〜10個の炭素原子を有する分岐アルキレンブリッジ及び非分岐ア
ルキレンブリッジである。これらとして、例えば、メチレン、エチレン、プロピ
レン、ブチレン等が挙げられる。特にことわらない限り、上記用語プロピレン、
ブチレン等はまた全ての可能な異性体を含む。例えば、プロピレンという用語は
２種の異性体ブリッジn-プロピレン及びジメチルメチレンを含み、ブチレンとい
う用語はn-ブチレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチル
エチレン、1,2-ジメチルエチレン等を含む。 アルケニル基（その他の基の一部であるものを含む）という用語は２〜16個の
炭素原子、好ましくは２〜10個の炭素原子、最も好ましくは２〜６個の炭素原子
を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基（但し、それらが少なくとも
一つの二重結合を有することを条件とする）、例えば、同様の上記アルキル基（
但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする）、例えば
、ビニル（不安定なエナミン又はエノールエーテルが生成されないことを条件と
する）、プロペニル、イソ-プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルを
表す。
【００４３】 アルキニル基（その他の基の一部であるものを含む）という用語は２〜16個の
炭素原子、好ましくは２〜10個の炭素原子、最も好ましくは２〜６個の炭素原子
を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基（但し、それらが少なくとも
一つの三重結合を有することを条件とする）、例えば、エチニル、プロパルギル
、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルを表す。 上記アルキル基、アルキレン基及びアルケニル基中で、一つ以上の水素原子が
必要により定義に明記された基により置換されていてもよい。“多置換水素原子
”という表現は少なくとも２個の水素原子の置換を意味する。置換基がフッ素で
ある場合、アルキル基、アルキレン基及びアルケニル基の水素原子の全てが必要
により置換されていてもよい。 3-10個の炭素原子を有するシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロノニル及びシクロデシルが挙げられ、これらはまた１〜４個の炭素原
子を有する分岐又は非分岐アルキル、ヒドロキシ及び／又はハロゲンにより、又
は先に定義されたとおりに置換されていてもよい。 上記シクロアルキル基中で、一つ以上の水素原子が必要により定義に明記され
た基により置換されていてもよい。“多置換水素原子”という表現は少なくとも
２個の水素原子の置換を意味する。置換基がフッ素である場合、シクロアルキル
基の水素原子の全てが必要により置換されていてもよい。 フッ素、塩素、臭素又はヨウ素は一般にハロゲンと称される。
【００４４】 C3-C10-アザ-シクロアルキル基という用語は１個又は２個の窒素原子を含む３
員〜10員シクロアルキル基を表す。これらとして、例えば、ピロリジン、イミダ
ゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン等が挙げられ、これ
らの夫々が、特に明記されない限り、１〜４個の炭素原子を有する分岐又は非分
岐アルキル、ヒドロキシ及び／又はハロゲンにより、又は先に定義されたとおり
に置換されていてもよい。 5-10員単環式又は多環式ヘテロアリール環（３個までの炭素原子が酸素、窒素
又は硫黄の中から選ばれた一つ以上のヘテロ原子により置換されていてもよい）
の例として、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾー
ル、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン
、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジア
ゾールが挙げられ、上記複素環の夫々がまた必要によりベンゼン環に縮合されて
いてもよく、またこれらの複素環が定義に明記されたように置換されていてもよ
い。
【００４５】 C6-C10-アリールという用語は6-10個の炭素原子を有する芳香族環系を表し、
これらは、特にことわらない限り、例えば、下記の置換基の一つ以上を有してい
てもよい：C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メ
ルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、シアノ、ニトロ
、-CHO、-COOH、-COO-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル。好ましいアリール
基はフェニルである。 “=O”は二重結合を介して結合された酸素原子を表す。 上記定義において、特に明記されない限り、基-Ar1-、-Ar2-、-Ar3-及び-Ar4-
について示された定義は全て２結合された基（これらは三つの可能な置換パター
ン（オルト、メタ及びパラ）で二つの隣接官能基に結合されてもよい）と見なさ
れるべきである。メタ置換及びパラ置換が好ましい。
【００４６】 上記定義において、特に明記されない限り、基-X1-、-X2-、-A-、-X3-及び-X4 -について示された定義は全て２結合された基（これらは二つの可能な配向で二
つの隣接官能基に結合されてもよい）と見なされるべきである。-X1-は-O-(CH2) n -、-S-(CH2)n-又は-NR3-(CH2)n-、特に-O-CH2-を表し、また-X4-は-(CH2)n-O-
、-(CH2)n-S-又は-(CH2)n-NR3-、特に-CH2-O-を表すことが好ましい。
【００４７】 別の局面によれば、本発明は医薬組成物としての一般式(I)の先に定義された
化合物の使用に関する。特に、本発明はトリプターゼインヒビターが治療上の価
値を有し得る疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物を調製するための一
般式(I)の化合物の使用に関する。 本発明によれば、炎症性疾患及び／又はアレルギー性疾患の予防及び／又は治
療のための医薬組成物を調製するために、上記の目的のために一般式(I)の化合
物を使用することが好ましい。 気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、蕁
麻疹、アレルギー性耳炎、アレルギー性胃腸障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、
アナフィラキシーショック、敗血症性ショック、ショック肺(ARDS)及び関節炎の
予防及び／又は治療のための医薬組成物を調製するために上記一般式(I)の化合
物を使用することが特に好ましい。 また、線維症、例えば、肺線維症、線維歯槽炎及び瘢痕形成、膠原症、例えば
、エリテマトーデス及び硬皮症並びに動脈硬化、乾癬及び腫瘍の予防及び／又は
治療のための医薬組成物を調製するために上記一般式(I)の化合物を使用するこ
とが有利である。 化学合成の通常の方法の助けにより、これらを使用して本発明の一般式(I)の
化合物を得る一つの可能な方法が例として以下に図示される。
【００４８】方法Ａ 一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) （式中、B1及びB2は-C(=NH)-NH2を表す） の化合物を調製するために、一般式(II) RO-C(=NH)-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-C(=NH)-OR (II) （式中、ＲはC1-C6-アルキルを表す） のイミドエステルをアンモニアと反応させる。 その反応は有機溶媒中で約０℃〜反応混合物の沸騰温度の温度、好ましくは周
囲温度〜約100℃又は使用される溶媒の沸騰温度（これが低い場合）の温度で行
なわれることが好ましい。好適な溶媒は極性有機溶媒、好ましくはアルコール、
最も好ましくはメタノール、エタノール又はプロパノールである。出発物質が充
分に酸安定である場合、その反応はイミドエステルによる代わりに相当する酸イ
ミドクロリドにより行なわれてもよい。
【００４９】方法B1 一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) （式中、B1及びB2は-C(=NOH)-NH2を表す）の化合物を調製するために、一般式(I
II) NC-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-CN (III) の化合物をアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又はアルコキシドの存在
下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール又はイソプロパノ
ール中で、おそらくジオキサン又はテトラヒドロフランと混合して、ヒドロキシ
ルアミンで処理する。アルコキシドはアルカリ金属又は金属水素化物及び相当す
るアルコールから調製し得る。その反応は20-100℃、最も好ましくは使用される
溶媒の沸騰温度で行なわれることが好ましい。
【００５０】方法B2 一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) （式中、B1及びB2は-C(=NH)-NH2を表す）の化合物を調製するために、一般式(I)
のアミドオキシム（式中、B1及びB2が-C(=NOH)-NH2を表す）を還元する。 接触水素化、特に低級アルコール、例えば、メタノール、エタノール又はプロ
パノール中のラネーニッケル、パラジウム又は白金による接触水素化が還元に適
している。適当には、アミドオキシムが極性溶媒、例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドに溶解され
、塩が最終生成物として所望される計算量の酸が添加され、水素の吸収が停止す
るまで周囲温度で１バール以上の軽度の圧力、例えば、５バールで水素化される
。
【００５１】方法Ｃ 一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) （式中、B1及びB2は-C(=NH)-NH2を表す） の化合物を調製するために、一般式(III) NC-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-CN (III) の化合物をLi-ヘキサメチルジシラザンと反応させる。その反応に適した溶媒は-
80℃〜120℃の温度の非極性及び極性の非プロトン性溶媒、例えば、トルエン、
エーテル又はテトラヒドロフランである。シリル基を開裂するために、無機酸及
び有機酸、例えば、HCl、HBr、H2SO4、スルホン酸、例えば、p-トルエンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸又はメタンスルホン酸、カルボン酸、例えば、ギ酸、
酢酸又はトリフルオロ酢酸が０℃〜100℃の温度で使用される。
【００５２】方法Ｄ 一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) （式中、B1及びB2は先に示された意味を有し得る） の化合物を調製するために、一般式(IV)及び(V) PG-B1-Ar1-X1-Ar2-CHO (IV) OHC-Ar3-X4-Ar4-B2-PG (V) （式中、PGはアミンを保護するのに適した保護基を表してもよく、これはまた二
つ存在してもよい） の化合物をジアミンと反応させ、続いてこうして形成されたC=N-二重結合を還元
する。好適なアミノ保護基PGとして、例えば、アルコキシカルボニル、特にtert
-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2-トリメチルシリルエ
チルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニル等が挙げられ
る。
【００５３】 その反応について、式(IV)及び(V)のアルデヒドが非プロトン性溶媒、例えば
、トルエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラン等中
で-80℃〜120℃の温度でジアミンと反応させられる。その後の還元は錯体水素化
物、例えば、LiAlH4、Li-アルコキシ水素化物、NaBH4、NaBHCN3、NaBH(OAc)3等
を用いて行なわれてもよい。一級アミンとの反応についてNaBH4が使用されるこ
とが好ましく、一方、二級アミンについてNaBH(OAc)3が好ましい。使用される溶
媒は極性溶媒、例えば、DMF、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール等及び水であってもよい。温度は-30℃から100℃までの範囲に保た
れる。水素化物錯体を開裂するために、有機酸及び無機酸、例えば、HCl、HBr、
H2SO4、ギ酸、酢酸、スルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸又はメタンスルホン酸が極性溶媒、例えば、酢酸エチル、メタノール、
エタノール、プロパノール、水、DMF、アセトニトリル中で使用される。 最後に、保護基が、特に無機酸もしくは有機酸を用いて、又は水添分解により
、或いは特別な保護基を開裂するのに通常使用される従来技術により知られてい
るその他の方法を使用して開裂される。
【００５４】方法Ｅ 一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) （式中、B1及びB2は先に示された意味を有し得る） の化合物を調製するために、一般式(VI)及び(VII) PG-B1-Ar1-X1-Ar2-CH2Y (VI) YCH2-Ar3-X4-Ar4-B2-PG (VII) （式中、PGはアミンを保護するのに使用される保護基を表してもよく、またこれ
は二つ存在してもよく、かつ Ｙはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素又はC1-C4-アルキル基又はアリールス
ルホネート基を表す） の化合物をジアミン又はジアルコールと反応させる。好適なアミノ保護基PGとし
て、例えば、アルコキシカルボニル、特にtert-ブチルオキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、2-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、2,2,2-ト
リクロロエチルオキシカルボニル等がここに挙げられる。 その反応は塩基性アジュバント、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属
の水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ金属土類の炭酸塩、C1-C4-アルカリ金属
アルコキシドを用いて溶媒（これらは使用される反応条件下で不活性である）、
例えば、ホルムアミド、好ましくはジメチルホルムアミド(DMF)、カルボン酸のC 1 -C4-アルキルエステル、好ましくは酢酸エチル又はギ酸エチル、芳香族又は脂
肪族の炭化水素、好ましくはトルエン又は分岐もしくは非分岐C1-C4-アルコール
中で行なわれる。 最終反応工程において、保護基が、特に無機酸もしくは有機酸を用いて、又は
水添分解により、或いは特別な保護基を開裂するのに通常使用される従来技術に
より知られているその他の方法を使用して開裂される。
【００５５】方法Ｆ 一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) （式中、B1及びB2は-C(=NR1)-NH2（R1はＨではない）を表す）の化合物を調製す
るために、一般式(I)の化合物（式中、B1及びB2は-C(=NH)-NH2を表す）をクロロ
ホルメートもしくはアシルハライド又は相当する酸無水物と反応させる。このた
めに、０℃〜120℃の温度の溶媒、例えば、トルエン、エーテル、ジクロロメタ
ン、DMF、酢酸エチル、水中のビス-ベンゾアミジンが塩基性物質、例えば、トリ
エチルアミン、環状アミン、例えば、DBU、又はピリジンを添加してアシルハラ
イド又は酸無水物と合わされる。アミンがまた溶媒として使用されてもよい。２
相混合物、例えば、水／トルエン又は水／ジクロロメタンがまた反応に適してい
る。 一般式(I)（式中、B1及びB2は-C(=NR1)-NH2（R1はＨではない）を表す）の化
合物はまた方法Ｄ及びＥに従ってアシル化アミジン(IV)及び(V)から調製されて
もよい。この場合、基R1が保護基PGとして作用する。 また、方法Ｄ及びＥに記載されたように保護基PGを開裂することはここでは必
要とされない。
【００５６】方法Ｇ 一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) （式中、B1及びB2は-CH2-NH2を表す）の化合物を調製するために、一般式(III) NC-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-CN (III) の相当するニトリル化合物を溶媒、例えば、メタノール、エタノール、高級アル
コール、DMF又は水中で触媒、例えば、ラネーニッケル、Pd/C、白金を用いる接
触水素化により、又は水素化物試薬、例えば、NaBH4、Ca(BH4)2、LiAlH4及びそ
の他のAl水素化物もしくはＢ水素化物を用いて0-100℃の温度で760トル以上の圧
力で還元する。 上記方法A-Gは一般式(I)の対称化合物及び非対称化合物の両方を合成するのに
適している。 本発明の一般式(I)の化合物の幾つかの調製方法が以下に実施例により更に詳
しく記載される。以下の実施例は詳細な説明のみとして利用でき、本発明の主題
を限定するものではない。
【００５７】 （実施例）実施例１ （方法B1）：
【００５８】
【化３２】
【００５９】 H2O 10ml中の炭酸ナトリウム1.4g及びヒドロキシルアミンxHCl 1.83gをエタノ
ール80ml中の相当するジニトリル2.3gに滴下して添加し、３時間還流させた。生
成した懸濁液を吸引濾過し、エタノールで洗浄した。アセトニトリル/ジクロロ
メタン/ギ酸/H2O 70:20:15:10を用いて、結晶をシリカゲル60でクロマトグラフ
ィーにかけた。2N NaOHで塩基に変換し、酢酸エチルで抽出した後、その物質を
メタノール中で懸濁させ、希薄なメタンスルホン酸と合わせた。その溶液を濃縮
し、エーテルで徐々に結晶化した。0.7gをトリメタンスルホネートの形態で得た
。融点210-212℃。1 H-NMR(250 MHz, DMS0-d6):δ=9.66(2H, s, OH); 7.84-7.07 (2OH, m, アリール
-H); 5.75 (4H, s, NH2), 5.12 (4H, s, OCH2-); 3.57; 3.55 (8H, 2s,N-CH2-);
2.36 (6H, s, N-CH3); 2.11 (9H, s, CH3-C=O).実施例２ （方法Ｃ）
【００６０】
【化３３】
【００６１】 相当するジニトリル1.74gをTHF 75mlに溶解し、THF中のリチウムヘキサメチル
ジシラザン(1M)20mlを窒素雰囲気下で滴下して添加した。THF更に25mlを添加し
、45℃に加熱した後に、その溶液を周囲温度で12時間撹拌した。4N塩酸18mlを０
℃で冷却しながら徐々に滴下して添加した。THFを蒸留して除き、水を添加し、
結晶を吸引濾過し、水洗した。その二塩酸塩をDMF中の2N NaOHで塩基に変換した
。この塩基を160gのシリカゲル60でクロマトグラフィーにかけた（アセトニトリ
ル/クロロホルム/氷酢酸/水：75:20:10:7.5）。 収量：二酢酸塩として0.73、融点：221℃。1 H-NMR(250 MHz, DMS0-d6):δ=9.92 (8H, ブロード, -C(=NH2+)NH2); 8.03-7.25
(20H, m, アリール-H); 5.33 (4H, s, OCH2-); 4.64; 4.63 (8H, 2s, -CH2-O-C
H2-); 1.74 (6H, s, CH3-C=O).実施例３ （方法Ｄ）：
【００６２】
【化３４】
【００６３】 ジクロロメタン2ml中のジアミノエタン0.49gをとり、3-〔4-(N-Boc-アミノメ
チル)-フェニルオキシメチル〕-ベンズアルデヒド（70％）0.8gを添加した。80
℃に加熱し、冷却した後、エタノール10mlを添加し、その溶液を0-5℃で100mgの
NaBH4と合わせた。周囲温度で12時間後に、その混合物を0-5℃で1mlの2N HClで
酸性にし、２時間後に沈殿した結晶を吸引濾過した。HCl/酢酸エチル、DMF及び
メタノールに溶解した後、その混合物を加熱し、12時間後に蒸発させた。残渣を
メタノールに溶解し、結晶を吸引濾過した。収量：0.33g。1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.75-7.10 (16H, m, アリール-H); 5.19 (4H, s, O
CH2-); 4.32(4H, s, N-CH2-フェニル); 4.09 (4H, s, CH2NH2); 3.47 (4H, s, N
-CH2CH2-N).実施例４ （方法Ｅ）：
【００６４】
【化３５】
【００６５】 DMF 15ml中のN-Boc-2-〔4-(3-クロルメチル-ベンジルオキシ)-フェニル〕エチ
ルアミン3.75g、2,5-ジアミノ-2,5-ジメチル-ヘキサン0.72g、炭酸カリウム1.4g
及びヨウ化カリウム0.1gを75℃の内部温度で６時間そして140℃で更に７時間撹
拌した。その懸濁液を蒸発させ、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。Na 2 SO4で乾燥させた有機相を蒸発させ、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア
65:35:5を用いて残渣をシリカゲル60でクロマトグラフィーにかけた。そのBoc-
保護化合物を酢酸エチル10mlに溶解し、酢酸エチル中の3M HCl 10mlと混合し、2
4時間撹拌した。沈殿した結晶をエタノール50mlで再結晶した。収量：四塩酸塩
の形態で0.22g、融点：270℃（分解）。1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.85-6.98 (16H, m, アリール-H); 5.16 (4H, s, O
CH2-); 4.30 (4H, s, N-CH2-フェニル); 3.15; 2.90 (8H, 2m, N-CH2-CH2-フェ
ニル); 1.95 (4H, s, C-CH2CH2-); 1.52 (12H, s, CH3-C-CH3).実施例５ （方法Ｆ）：
【００６６】
【化３６】
【００６７】 相当するビス-ベンゾアミジン0.3gを少量の無水エタノールに塩基として溶解
した。ジクロロメタン50ml及びエチルクロロホルメート0.115gをそれに添加し、
周囲温度でトリエチルアミン1mlを滴下して添加した。２時間後に、その混合物
を水50mlで２回抽出した。有機相を蒸発させ、シリカゲル60でクロマトグラフィ
ーにかけた（アセトニトリル/ジクロロメタン/ギ酸/H2O 70:20:15:10）。生成物
を水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液と合わせ、酢酸エチル100mlで抽出し、乾
燥させ、蒸発させた。収量：無色の油の形態で85mg。1 H-NMR(250 MHz, CDCl3):δ=8.50 (4H, s, NH2); 8.02-6.96 (16H, m, アリール
-H); 5.18 (4H, s, OCH2-); 4.25 (4H, qu, J=7.0 HZ, OCH2-CH3); 4.10 (4H, s
, N-CH2-フェニル); 2.80-1.07 (12H, m, N-CH2(CH2)4-CH2-N); 2.55 (6H, s, N
-CH3); 1.28 (6H, t, J=7.0 HZ, OCH2-CH3).実施例６ （方法Ｇ）：
【００６８】
【化３７】
【００６９】 DMF 60ml中の相当するジニトリル1.16gをメタノール性アンモニア溶液及びラ
ネーニッケルを添加して６時間にわたって５バールで60℃で水素化した。触媒を
吸引濾過により除去し、溶媒を除いた。残渣を熱い間にDMF 100mlに溶解し、冷
却した後、その溶液を吸引濾過した。濾液をDMF 50mlに溶解し、計算量のエーテ
ル性塩酸を添加し、溶媒を蒸留して除き、エタノールとともに撹拌した。濃アン
モニアを使用して残渣を塩基に変換し、70gのシリカゲル60でクロマトグラフィ
ーにかけた（アセトニトリル/クロロホルム/氷酢酸/水75:20:10:7.5）。 収量：二酢酸塩の形態で0.24g、融点：148℃。1 H-NMR(250 MHz, DMS0-d6):δ=7.44-6.86 (2OH, m, アリール-H); 5.08 (4H-OCH 2 -); 4.60 (6H, s, CH3); 4.52; 4.51 (8H, 2s, -CH2-O-CH2-); 3.69 (4H, s, C
H2-NH2); 1.81 (6H, s, CH3-C=O). 上記合成の実施例と同様にして、合成方法A-Gに従って、とりわけ、下記の化
合物をまた得た。実施例７ （方法Ｇ）：
【００７０】
【化３８】
【００７１】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.72-7.07 (16H, m, アリール-H); 5.20 (4H, s, O
CH2); 4.25 (4H, s, N-CH2-フェニル); 4.10 (4H, s, CH2-NH2); 3.09 (4H, m,
N-CH2(CH2)3-CH2-N); 1.89-1.40 (6H, m, N-CH2(CH2)-).実施例８ （方法Ｄ）：
【００７２】
【化３９】
【００７３】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.62-7.02 (16H, m, アリール-H); 5.14 (4H, s, O
CH2-); 4.20 (4H, s, H-CH2-フェニル); 4.06 (4H, s, CH2-NH2); 2.99 (4H, m,
N-CH2-(CH2)10-CH2-N); 1.82-1.17 (20H, m, N-(CH2)10-).実施例９ （方法Ｄ）：
【００７４】
【化４０】
【００７５】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.93-7.19 (16H, m, アリール-H); 5.28 (4H, s, O
CH2-); 4.33 (4H, s, N-CH2-フェニル); 4.13 (4H, s, CH2-NH2); 2.03-1.38 (8
H, m, C-(CH2)4-C); 1.48 (12H, s, C-(CH3)2).実施例10 （方法Ｄ）：
【００７６】
【化４１】
【００７７】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.63-6.85 (20H, m, アリール-H); 5.10; 5.04(4H,
2s, OCH2); 4.40; 4.18; 4.01 (8H, 3s, N-CH2); 3.20; 2.95 (4H, 2m, H-CH2C
H2-N).実施例11 （方法Ｄ）：
【００７８】
【化４２】
【００７９】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.70-7.03 (16H, m, アリール-H); 5.15 (4H, s, O
CH2-); 4.20 (4H, s, N-CH2-フェニル); 4.05 (4H, s, CH2-NH2); 2.82 (4H, d,
J=5.8 Hz, CH2-CH); 2.00-0.95 (10H, m, シクロヘキシル-H).実施例12 （方法Ｄ）：
【００８０】
【化４３】
【００８１】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.76-7.07 (16H, m, アリール-H); 5.19 (4H, s, O
CH2); 4.37 (1H, m, CH-OH); 4.29 (4H, s, N-CH2-フェニル); 4.09 (4H, s, CH 2 -MH2); 3.16 (4H, m,-CH 2-CHOH-CH 2-).実施例13 （方法Ｄ）：
【００８２】
【化４４】
【００８３】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.70-7.05 (16H, m, アリール-H); 5.15 (4H, s, O
CH2); 4.23 (4H, s, N-CH2-フェニル); 4.07 (4H, s, CH2-NH2); 3.02 (4H, S,
-CH2-C-CH2-); 1.11 (6H, s, CH3-C-CH3).実施例14 （方法Ｄ）：
【００８４】
【化４５】
【００８５】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.88-7.17 (16H, m, アリール-H); 5.27 (4H, s, O
CH2); 4.31 (4H, s, N-CH2-フェニル); 4.13 (4H, s, CH2-NH2); 1.93 (4H, s,
C-CH2CH2-C); 1.51 (12H, s, CH3-C-CH3).実施例15 （方法Ｄ）：
【００８６】
【化４６】
【００８７】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.79-7.13 (2OH, m, アリール-H; 5.22 (4H, s, OC
H2); 4.28 (8H, s, N-CH2-フェニル); 4.11 (4H, s, CH2-NH2):実施例16 （方法Ｄ）：
【００８８】
【化４７】
【００８９】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.60-7.00 (2OH, m, アリール-H); 5.14 (4H, s, O
CH2); 4.15 (8H, s, N-CH2-フェニル); 4.04 (4H, s, NH2-CH2).実施例17 （方法Ｄ）：
【００９０】
【化４８】
【００９１】1 H-NMR(250 MHz, DMS0-d6):δ=9.54 (4H, s, NH2+); 9.23; 9.09 (8H, 2s, -C(=
NH2+)NH2); 7.90-7.15 (16H, m, アリール-H); 5.22 (4H, s, OCH2); 4.11 (4H,
N-CH2-フェニル); 2.83 (4H, m, N-CH2(CH2)3-CH2-N); 1.54-0.90 (6H, m, N-C
H2-(CH2)3-).実施例18 （方法Ｄ）：
【００９２】
【化４９】
【００９３】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.89-7.20(16H, m, アリール-H); 5.28 (4H, s, OC
H2); 4.39; 4.33 (4H, 2s, N-CH2-フェニル); 4.15 (4H, s, CH2-NH2); 2.43-1.
30 (9H, m, シクロヘキシル); 1.56 (3H, s, C-CH3); 1.50 (6H, s, CH3-C-CH3)
.実施例19 （方法Ｄ）：
【００９４】
【化５０】
【００９５】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.68-6.93 (16H, m, アリール-H); 5.08 (4H, s, O
CH2); 4.19 (4H, s, N-CH2-フェニル); 4.02 (4H, s, CH2-NH2); 3.08 (2H, m,
N-CH-シクロヘキシル); 2.30-0.88 (20H, シクロヘキシル-CH2-シクロヘキシル-
H).実施例20 （方法Ｄ）：
【００９６】
【化５１】
【００９７】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.85-7.13 (16H, m, アリール-H); 5.23 (4H, s, O
CH2); 4.31 (4H, s, N-CH2-フェニル); 4.11 (4H, s, CH2-NH2); 3.12 (4H, m,
N-CH2-シクロヘキシル); 2.33-0.73 (10H, m, シクロヘキシル-H).実施例21 （方法Ｄ）：
【００９８】
【化５２】
【００９９】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.93-7.15 (16H, m, アリール-H); 5.28 (4H, s, O
CH2); 4.35 (4H, s, N-CH2-フェニル); 4.14 (4H, m, CH2-NH2); 3.76-3.46 (12
H, m, NCH2CH2-pip.).実施例22 （方法Ｄ）：
【０１００】
【化５３】
【０１０１】1 H-NMR(250 MHz, DMS0-d6):δ=9.54 (4H, s, NH2); 9.23; 9.09 (8H, 2s, C(=NH 2 +)NH2); 7.90-7.15 (16H, m, アリール-H); 5.22 (4H, s, OCH2); 4.11 (4H, N
-CH2-フェニル); 2.83 (4H, m, N-CH2(CH2)3-CH2-N); 1.54-0.90 (6H, m, N-CH2 -(CH2)3-).実施例23 （方法Ｄ）：
【０１０２】
【化５４】
【０１０３】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.88-7.16 (16H, m, アリール-H); 5.27 (4H, s, O
CH2); 4.24 (4H, s, N-CH2-フェニル); 3.05 (4H, m, N-CH2-(CH2)5-CH2-N-); 1
.89-1.27 (1OH, m, N-CH2(CH2)5-);実施例24 （方法Ｄ）：
【０１０４】
【化５５】
【０１０５】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.85-7.15 (16H, m, アリール-H); 5.27 (4H, s, O
CH2-); 4.51; 4.29 (4H, m, N-CH2-フェニル); 3.20 (4H, m, N-CH2-(CH2)4-CH2 -N); 2.81 (6H, s, N-CH3); 2.03-1.35 (8H, m, N-CH2-(CH2)4-).実施例25 （方法Ｄ）：
【０１０６】
【化５６】
【０１０７】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.98-7.26 (16H, m, アリール-H); 5.32 (4H, s, O
CH2-); 4.28 (4H, s, N-CH2-フェニル); 3.08 (4H, m, N-CH2-(CH2)4-CH2-N); 1
.89-1.32 (8H, m, N-CH2-(CH2)4-).実施例26 （方法Ｄ）：
【０１０８】
【化５７】
【０１０９】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.80-7.13 (16H, m, アリール-H); 5.22 (4H, s, O
CH2); 4.22 (4H, s, N-CH2-フェニル); 2.90 (4H, d, J=7.4 Hz, N-CH2-シクロ
ヘキシル); 2.13-0.93 (10H, m, シクロヘキシル-H).実施例27 （方法Ｄ）：
【０１１０】
【化５８】
【０１１１】1 H-NMR(250 MHz, DMS0-d6):δ=10.15; 9.20; 8.37 (12H, 3s, NH2); 7.99-7.11
(16H, m, アリール-H); 5.22 (4H, s, OCH2-); 4.00 (4H, s, N-CH2-フェニル);
1.91-1.12 (4H, m, -C-CH2CH2-C); 1.30 (12H, s, -C(CH3)2-CH2-CH2-C(CH3)2-
).実施例28 （方法Ｄ）：
【０１１２】
【化５９】
【０１１３】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=8.03-7.23 (2OH, m, アリール-H); 5.33 (4H, s, O
CH2); 4.31 (8H, s, N-CH2-フェニル).実施例29 （方法Ｄ）：
【０１１４】
【化６０】
【０１１５】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=8.03-7.29 (2OH, m, アリール-H); 5.37 (4H, s, O
CH2); 4.40 (8H, s, N-CH2-フェニル).実施例30 （方法Ｄ）：
【０１１６】
【化６１】
【０１１７】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.96-7.19 (16H, m, アリール-H); 5.32 (4H, s, O
CH2-); 4.43; 4.41 (4H, m, N-CH2-フェニル); 3.15 (8H, m, N-CH2-(CH2-)4-CH 2 -N; N-CH2-CH2CH2CH3); 2.03-1.22 (16H, m, N-CH2-(CH2)4; N-CH2CH2CH2CH3);
0.95 (6H, m, N-(CH2)3-CH3).実施例31 （方法Ｄ）：
【０１１８】
【化６２】
【０１１９】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.74-7.00 (16H, m, アリール-H); 5.17 (4H, s, O
CH2-); 4.40 (4H, s, N-CH2-フェニル); 4.05 (4H, s, CH2-NH2); 3.18 (4H, m,
N-CH2(CH2)4-CH2-N); 2.77 (6H, s, N-CH3); 1.95-1.36 (8H, m, N-CH2(CH2)4)
.実施例32 （方法Ｄ）：
【０１２０】
【化６３】
【０１２１】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.91-7.10 (16H, m, アリール-H); 5.23 (4H, s, O
CH2-); 4.24 (4H, s, N-CH2-フェニル); 2.86 (3H, m, NH-CH-; N-CH2-CH2CH2);
2.05-1.24 (6H, m, N-CH2-CH2CH2);実施例33 （方法Ｄ）：
【０１２２】
【化６４】
【０１２３】1 H-NMR(250 MHz, DMS0-d6):δ=9.61; 9.56; 9.38 (12H, 3, s, NH2; C(=NH2+)NH 2 ); 8.22-7.43 (16H, m, アリール-H); 5.34 (4H, s, OCH2-); 4.28 (4H, s, N-
CH2-フェニル); 2.05-1.27 (8H, m, C-CH2CH2-CH2CH2-C); 1.49 (12H, s, CH3-C
-CH3).実施例34 （方法Ｄ）：
【０１２４】
【化６５】
【０１２５】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.80-7.06 (16H, m, アリール-H); 5.18 (4H, s, O
CH2-); 3.48 (4H, s, N-CH2-フェニル); 2.97-0.92 (18H, m, pip-H).実施例35 （方法Ｅ）：
【０１２６】
【化６６】
【０１２７】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.88-7.02 (2OH, m, アリール-H); 5.21 (4H, s, O
CH2-); 4.55; 4.43 (8H, 2s, N-CH2-フェニル); 3.16; 2.93 (8H, 2m, N-CH2CH2 -フェニル); 2.75 (6H, s, N-CH3).実施例36 （方法B1）：
【０１２８】
【化６７】
【０１２９】1 H-NMR(250 MHz, DMS0-d6):δ=13.16 (2H, s, C=N-OH); 11.33 (4H, s, NH2); 1
0.26 (4H, s, NH2); 7.86-7.22 (20H, m, アリール-H); 5.31 (4H, s, OCH2-);
4.21 (8H, s, N-CH2-フェニル).実施例37 （方法Ｆ）：
【０１３０】
【化６８】
【０１３１】1 H-NMR(250 MHz, DMS0-d6):δ=9.14 (8H, s, NH2); 8.11-7.04 (16H, m, アリー
ル-H); 5.19 (4H, s, OCH2-); 4.11 (4H, s, N-CH2-フェニル); 3.59 (6H, s, O
CH3); 1.60-1.15 (8H, m, C-(CH2)4; 1.31 (18H, s, CH2-C-CH3);実施例38 （方法Ｇ）：
【０１３２】
【化６９】
【０１３３】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.76-7.06 (2OH, m, アリール-H); 5.19 (4H, s, O
CH2-); 4.51; 4.38 (8H, 2s, N-CH2-フェニル); 4.05 (4H, s, CH2-NH2); 2.72
(6H, s, N-CH3).実施例39 （方法Ｄ）：
【０１３４】
【化７０】
【０１３５】1 H-NMR(250 MHz, DMSO-d6):δ=9.80; 9.42; 9.19 (12H, 3s, NH2+, C(=NH2+)NH2 ); 7.97-7.13 (16H, m, アリール-H); 5.22 (4H, s, OCH2-); 4.20 (4H, s, N-C
H2-フェニル); 3.75; 3.06 (8H, 2m, N-CH2-CH2-O).実施例40 （方法Ｄ）：
【０１３６】
【化７１】
【０１３７】1 H-NMR(250 MHz, DMSO-d6):δ=9.31; 9.11; 9.09 (12H, 3s, NH2+, C(=NH2+)NH2 ); 8.00-7.15 (16H, m, アリール-H); 5.23 (4H, s, OCH2); 4.11 (4H, s, N-CH 2 -フェニル); 2.37-0.83 (9H, m, pip-H); 1.38 (6H, s, C(CH3)2); 1.29 (3H,
s, C-CH3).実施例41 （方法Ｄ）：
【０１３８】
【化７２】
【０１３９】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.80-7.06 (16H, m, アリール-H); 5.18 (4H, s, O
CH2-); 3.48 (4H, s, N-CH2-フェニル); 2.97-0.92 (18H, m, pip-H).実施例42 （方法Ｅ）：
【０１４０】
【化７３】
【０１４１】1 H-NMR(250 MHz, CD3OD):δ=7.43-6.85 (16H, m, アリール-H); 5.15 (4H, s, O
CH2); 3.49 (4H, s, N-CH2-フェニル); 2.88-0.93 (26H, m, CH2-CH2-NH2; pip.
-H).実施例43 （方法Ｄ）：
【０１４２】
【化７４】
【０１４３】実施例44 （方法Ｄ）：
【０１４４】
【化７５】
【０１４５】実施例45 （方法Ｄ）：
【０１４６】
【化７６】
【０１４７】実施例46 （方法Ｅ）：
【０１４８】
【化７７】
【０１４９】実施例47 （方法Ｄ）：
【０１５０】
【化７８】
【０１５１】実施例48 （方法Ｄ）：
【０１５２】
【化７９】
【０１５３】実施例49 （方法Ｄ）：
【０１５４】
【化８０】
【０１５５】実施例50 （方法Ｄ）：
【０１５６】
【化８１】
【０１５７】実施例51 （方法Ｄ）：
【０１５８】
【化８２】
【０１５９】実施例52 （方法Ｄ）：
【０１６０】
【化８３】
【０１６１】実施例53 （方法B1）：
【０１６２】
【化８４】
【０１６３】実施例54 （方法Ｇ）：
【０１６４】
【化８５】
【０１６５】実施例55 （方法Ｆ）：
【０１６６】
【化８６】
【０１６７】実施例56 （方法B1/B2）：
【０１６８】
【化８７】
【０１６９】実施例57 （方法Ｆ）：
【０１７０】
【化８８】
【０１７１】実施例58 （方法Ｆ）：
【０１７２】
【化８９】
【０１７３】実施例59 （方法Ｆ）：
【０１７４】
【化９０】
【０１７５】実施例60 （方法Ｆ）：
【０１７６】
【化９１】
【０１７７】実施例61 （方法Ｆ）：
【０１７８】
【化９２】
【０１７９】実施例62 （方法Ｄ）：
【０１８０】
【化９３】
【０１８１】実施例63 （方法Ｄ）：
【０１８２】
【化９４】
【０１８３】実施例64 （方法Ｄ）：
【０１８４】
【化９５】
【０１８５】実施例65 （方法Ｄ）：
【０１８６】
【化９６】
【０１８７】実施例66 （方法B1）：
【０１８８】
【化９７】
【０１８９】実施例67 （方法B1）：
【０１９０】
【化９８】
【０１９１】実施例68 （方法Ｇ）：
【０１９２】
【化９９】
【０１９３】 本発明の化合物はそれらのトリプターゼ抑制活性を特徴としている。以下に記
載される試験を使用して、トリプターゼを抑制するこの能力を調べた。 その測定をトリスHCl緩衝液（100 mM）中で行ない、この緩衝液は更にカルシ
ウム（5 mM）及びヘパリン（100mg/ml）を含み、pH 7.4である。使用した標準物
質はrhβトリプターゼ（これは、例えば、プロメガから商業上入手し得る）であ
る。使用した基質は0.6 mMの濃度のN-p-トシル-Gly-Pro-Lys-パラ-ニトロアニリ
ンである。基質をトリプターゼで消化してp-ニトロアニリンを生成し、これは40
5nmで測定し得る。通常、５分間のインキュベーション期間及び37℃のインキュ
ベーション温度を選ぶ。使用した酵素活性は0.91 U/mlである。測定をホフマン
・ラロッチェ製オートアナライザー（コバス・バイオ）中で行なう。潜在的抑制
物質をスクリーニング中10μMの濃度で使用し、トリプターゼの抑制を％で示す
。IC50（酵素活性の50％が抑制される濃度）を70％以上の抑制で測定する。潜在
的抑制物質の５分間のプレインキュベーション後に、基質を添加して反応を開始
し、線形性を試験した後に、p-ニトロアニリンの生成を５分後の酵素活性の測定
として採用する。 本発明の化合物について得られたIC50値を表１に示す。
【０１９４】
【表１】
【０１９５】
【表２】 表１続き
【０１９６】 本発明のトリプターゼインヒビターは経口、経皮、吸入又は非経口で投与し得
る。本発明の化合物は通常の製剤、例えば、実質的に不活性な医薬担体及び有効
投与量の活性物質からなる組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、
溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、座薬、経皮系等中に活性成分として存
在する。本発明の化合物の有効投与量は経口投与について投薬当り１〜100mg、
好ましくは１〜50mg、最も好ましくは5-30mgであり、また静脈内又は筋肉内投与
について投薬当り0.001〜50mg、好ましくは0.1〜10mgである。吸入について、本
発明によれば、0.01〜1.0％、好ましくは0.1〜0.5％の活性物質を含む溶液が好
適である。吸入による投与について、粉末の使用が好ましい。また、注入用の溶
液として、好ましくは生理食塩水又は栄養食塩溶液中の本発明の化合物を使用す
ることが可能である。 本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は本発明のその他の活性
物質と一緒に、また必要によりその他の薬理学上活性な物質と一緒に使用されて
もよい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、エリキシル
剤、エマルション又は分散性粉末が挙げられる。 好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性
希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、
例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラ
チン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅
延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテー
トフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤
はまた幾つかの層を含んでもよい。
【０１９７】 被覆錠剤は従って錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用
される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸
化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性
を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被
覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るた
めに幾つかの層からなってもよい。 本発明の活性物質又はその組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に
甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増進
剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。そ
れらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成
物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
【０１９８】 注射用の溶液は通常の方法、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤
、又はエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の如き安定剤の添加により
調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。 一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活
性物質をラクトース又はソルビトールの如き不活性担体と混合し、それらをゼラ
チンカプセルに詰めることにより調製し得る。 好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしく
はポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられて
もよい。 治療上有効な毎日の投与量は成人当り１〜800mg、好ましくは10-300mgである
。 以下の実施例は本発明の範囲を限定しないで本発明を説明する。
【０１９９】医薬製剤の実施例 A) 錠剤 錠剤当り 活性物質 100mg ラクトース 140mg トウモロコシ澱粉 240mg ポリビニルピロリドン 15mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 500mg 微粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合す
る。その混合物を篩分けし、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、
混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。そのグラニュール、残りのトウモロコシ澱粉
及びステアリン酸マグネシウムを篩分けし、一緒に混合する。その混合物を圧縮
して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【０２００】 B) 錠剤 錠剤当り 活性物質 80mg トウモロコシ澱粉 190mg ラクトース 55mg 微結晶性セルロース 35mg ポリビニルピロリドン 15mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 400mg 微粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロ
ース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分けし、残りの
トウモロコシ澱粉及び水で処理してグラニュールを形成し、これを乾燥させ、篩
分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加
し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０２０１】 C) 被覆錠剤 被覆錠剤当り 活性物質 5mg トウモロコシ澱粉 41.5mg ラクトース 30mg ポリビニルピロリドン 3mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 80mg 活性物質、トウモロコシ澱粉、ラクトース及びポリビニルピロリドンを充分に
混合し、水で湿らせる。湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩に通し、約4
5℃で乾燥させ、次いでグラニュールを同篩に通す。ステアリン酸マグネシウム
を混入した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアーを錠剤製造機中で圧縮する。
こうして製造した錠剤コアーを既知の方法で実質的に糖及びタルクからなる被覆
物で被覆する。仕上げた被覆錠剤をワックスで磨く。
【０２０２】 D) カプセル カプセル当り 活性物質 50mg トウモロコシ澱粉 268.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 320mg 物質及びトウモロコシ澱粉を混合し、水で湿らせる。その湿った塊を篩分けし
、乾燥させる。乾燥したグラニュールを篩分けし、ステアリン酸マグネシウムと
混合する。仕上げた混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。 E) アンプル溶液 活性物質 50mg 塩化ナトリウム 50mg 注射用の水 5ml 活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH 5.5-6.5で溶解し、塩化ナトリ
ウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、
濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシール
する。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
【０２０３】 F) 座薬 活性物質 50mg 固体脂肪 1650mg 1700mg 硬質脂肪を融解する。40℃で、粉砕した活性物質を均一に分散させる。それを
38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 31/495 31/495 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 17/00 17/00 17/02 17/02 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 27/14 27/14 27/16 27/16 29/00 29/00 35/00 35/00 37/02 37/02 37/08 37/08 Ｃ０７Ｃ 217/60 Ｃ０７Ｃ 217/60 257/18 257/18 259/18 259/18 271/64 271/64 Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 295/12 295/12 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＥ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ハム ライナー ドイツ連邦共和国 55218 インゲルハイ ム アム ライン イン デア ビッツ 20 (72)発明者 ディッセ ベルント ドイツ連邦共和国 55127 マインツ リ ーバーマンシュトラッセ ７ (72)発明者 イェンネヴァイン ハンス ミヒャエル ドイツ連邦共和国 65193 ヴィースバー デン イドシュタイナー シュトラッセ 14 (72)発明者 シュペック ゲオルグ ドイツ連邦共和国 55218 インゲルハイ ム アム ライン イン デア ビッツ 10 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF04 FF16 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 BC50 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA34 ZA36 ZA45 ZA59 ZA66 ZA67 ZA89 ZA96 ZB05 ZB11 ZB13 ZB26 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 BA05 DB16 FA08 HA10 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA34 ZA36 ZA45 ZA59 ZA66 ZA67 ZA89 ZA96 ZB05 ZB11 ZB13 ZB26 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB22 BP30 BU38 BU40 BW19 BW30

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) の化合物（必要によりそれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、互変異性
    体及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上無害の酸付加塩の形態
    であってもよい）。 〔式中、 B1及びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は-C(=NR 1 )-NR1'H、-CH2NH2、-CH2CH2NH2又は-NH-C(=NH)-NH2を表し、 R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素
    、OH、-COR2又は-COOR2を表し、 R2は水素、C1-C18-アルキル、アリール又はアリール-C1-C6-アルキルを表し、 Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及びアリール（これらは同じであってもよく、また異なっ
    ていてもよい）はC6-C10-アリール（これは必要によりC3-C10-シクロアルキル、
    Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、OR3、SR3、NR3R4、COOR3、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケ
    ニル及びC2-C6-アルキニルの中から選ばれた一つ以上の基により一置換〜四置換
    されていてもよく、置換基C1-C6-アルキル及びC2-C6-アルケニル中で一つ以上の
    水素原子が必要によりＦ又はOR3により置換されていてもよい）、又は 5-10員単環式又は二環式ヘテロアリール環（３個までの炭素原子が酸素、窒素
    及び硫黄の中から選ばれた一つ以上のヘテロ原子により置換されていてもよく、
    またこれらの環は必要によりC1-C10-シクロアルキル、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、OR3 、SR3、NR3R4、COOR3、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニ
    ルの中から選ばれた一つ以上の基により一置換〜四置換されていてもよく、置換
    基C1-C6-アルキル及びC2-C6-アルケニル中で一つ以上の水素原子が必要によりＦ
    又はOR3により置換されていてもよい） を表し、 R3及びR4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素又
    はC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキル（一つ以上の水素原子が必要により
    Ｆにより置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、 X1、X2、X3及びX4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）
    は-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)n-S-、-(CH2)nNR3-及び-(CH2)nN+R3R4-（式中、
    n=１又は２）の中から選ばれたブリッジを表し、 ＡはC2-C16-アルキレン及びC2-C16-アルケニレン（必要により一つ以上の水素
    原子がＦ、R3、OR3及びCOOR3の中から選ばれた一つ以上の基により置換されてい
    てもよい）の中から選ばれた基を表し、もしくはＡはC2-C16-アルキニレンを表
    し、又は Ａは-(CH2)l-D-(CH2)m-（そのアルキレン基-(CH2)l-及び-(CH2)m-中で１個又
    は２個の水素原子が必要によりC1-C6-アルキルにより置換されていてもよく、ま
    た式中、 Ｄはアリール又はC3-C10-シクロアルキル（一つ以上の水素原子が必要により
    Ｆ、R3及びOR3の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい）を
    表し、かつ l及びm（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は０、１、
    ２、３又は４を表し、又は Ｄは-O-、-S-又は-NR3-を表し、かつl及びm（これらは同じであってもよく、
    また異なっていてもよい）は２、３又は４を表す） を表し、又は Ａは-G1-(CH2)r-G2-を表し、X2又はX3が-(CH2)n-を表す場合には、Ａはまた-E 1 -(CH2)r-G1-又は-E1-(CH2)r-E2-を表してもよく、 式中、 rは数０、１、２、３、４、５又は６を表し、 G1及びG2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は単結合
    又はC3-C10-シクロアルキルを表すが、r=0又はr=1の場合には、G1及びG2は同時
    に単結合を表すことができず、 E1及びE2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はC3-C10 -アザ-シクロアルキル（これは１個又は２個の窒素原子を含み、少なくとも一つ
    のＮ原子がX2又はX3=(CH2)nに結合されている）を表す〕
  2. 【請求項２】 B1及びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が-C(=NR 1 )-NR1'H、-CH2NH2、-CH2CH2NH2又は-NH-C(=NH)-NH2を表し、 R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
    、OH、-COR2又は-COOR2を表し、 R2が水素、C1-C14-アルキル、アリール又はアリール-C1-C6-アルキルを表し、 Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及びアリール（これらは同じであってもよく、また異なっ
    ていてもよい）がC6-C10-アリール（これは必要によりC3-C8-シクロアルキル、
    Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、OR3、NR3R4、COOR3、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル
    及びC2-C6-アルキニルの中から選ばれた一つ以上の基により一置換〜四置換され
    ていてもよく、置換基C1-C6-アルキル及びC2-C6-アルケニル中で一つ以上の水素
    原子が必要によりＦにより置換されていてもよい）、又は 5-10員単環式又は二環式ヘテロアリール環（３個までの炭素原子が酸素、窒素
    及び硫黄の中から選ばれた一つ以上のヘテロ原子により置換されていてもよく、
    またこれらの環は必要によりＦ、OR3、COOR3又はC1-C6-アルキルの中から選ばれ
    た一つ以上の基により一置換〜四置換されていてもよく、置換基C1-C6-アルキル
    中で一つ以上の水素原子が必要によりＦにより置換されていてもよい） を表し、 R3及びR4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又
    はC1-C6-アルキル及びC3-C6-シクロアルキル（一つ以上の水素原子が必要により
    Ｆにより置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、 X1、X2、X3及びX4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）
    が-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)n-S-、-(CH2)nNR3-及び-(CH2)nN+R3R4-（式中、
    n=１又は２）の中から選ばれたブリッジを表し、 ＡがC2-C14-アルキレン及びC2-C10-アルケニレン（必要により一つ以上の水素
    原子がＦ、R3、OR3及びCOOR3の中から選ばれた一つ以上の基により置換されてい
    てもよい）の中から選ばれた基を表し、もしくはＡがC2-C10-アルキニレンを表
    し、又は Ａが-(CH2)l-D-(CH2)m-（そのアルキレン基-(CH2)l-及び-(CH2)m-中で１個又
    は２個の水素原子が必要によりC1-C6-アルキルにより置換されていてもよく、ま
    た式中、 Ｄはアリール又はC3-C8-シクロアルキル（一つ以上の水素原子が必要によりＦ
    、R3及びOR3の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい）を表
    し、かつ l及びm（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は０、１、
    ２、３又は４を表し、又は Ｄは-O-、-S-又は-NR3-を表し、かつl及びm（これらは同じであってもよく、
    また異なっていてもよい）は２、３又は４を表す） を表し、又は Ａが-G1-(CH2)r-G2-を表し、X2又はX3が-(CH2)n-を表す場合には、それはまた
    -E1-(CH2)r-G1-又は-E1-(CH2)r-E2-を表し、 式中、 rは数０、１、２、３、４、５又は６を表し、 G1及びG2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は単結合
    又はC3-C8-シクロアルキルを表すが、r=0又はr=1の場合には、G1及びG2は同時に
    単結合を表すことができず、 E1及びE2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はC3-C8-
    アザ-シクロアルキル（これは１個又は２個の窒素原子を含み、少なくとも一つ
    のＮ原子がX2又はX3=(CH2)nに結合されている）を表す請求の範囲第１項記載の
    一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー
    、互変異性体及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上無害の酸付
    加塩の形態であってもよい）。
  3. 【請求項３】 B1及びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が-C(=NR 1 )-NR1'H、-CH2NH2、-CH2CH2NH2又は-NH-C(=NH)-NH2を表し、 R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
    、OH、-COR2又は-COOR2を表し、 R2が水素、C1-C10-アルキル又はアリール-C1-C4-アルキルを表し、 Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及びアリール（これらは同じであってもよく、また異なっ
    ていてもよい）がフェニル又はナフチル（これらは必要によりＦ、OR3、NR3R4、
    COOR3又はC1-C6-アルキルの中から選ばれた一つ以上の基により一置換、二置換
    又は三置換されていてもよく、置換基C1-C6-アルキル中で一つ以上の水素原子が
    必要によりＦ又はOR3により置換されていてもよい）を表し、 R3及びR4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又
    はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びC1-C4-アルキル（一つ
    以上の水素原子が必要によりＦにより置換されていてもよい）の中から選ばれた
    基を表し、 X1、X2、X3及びX4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）
    が-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)n-S-、-(CH2)nNR3-及び-(CH2)nN+R3R4-（式中、
    n=１又は２）の中から選ばれたブリッジを表し、 ＡがC2-C12-アルキレン（必要により一つ以上の水素原子がＦ、OR3及びCOOR3
    の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は Ａが-(CH2)l-D-(CH2)m-（そのアルキレン基-(CH2)l-及び-(CH2)m-中で１個又
    は２個の水素原子が必要によりC1-C4-基により置換されていてもよく、また式中
    、 Ｄはフェニル、シクロペンチル及びシクロヘキシル（一つ以上の水素原子が必
    要によりＦ、R3及びOR3の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていても
    よい）の中から選ばれた基を表し、かつ l及びm（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は０、１、
    ２、３又は４を表し、又は Ｄは-O-又は-NR3-を表し、かつl及びm（これらは同じであってもよく、また異
    なっていてもよい）は２、３又は４を表す） を表し、又は Ａが-G1-(CH2)r-G2-を表し、X2又はX3が-(CH2)n-である場合には、Ａはまた-E 1 -(CH2)r-G1-又は-E1-(CH2)r-E2-を表し、 式中、 rは数０、１、２、３又は４を表し、 G1及びG2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は単結合
    、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表すが、r=0又はr=1の
    場合には、G1及びG2は同時に単結合を表すことができず、 E1及びE2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はピロリ
    ジン、イミダゾリジン、ピペリジン及びピペラジンの中から選ばれた基（少なく
    とも一つのＮ原子がX2又はX3=(CH2)nに結合されている）を表す請求の範囲第１
    項又は第２項のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物（必要によりそれらのラ
    セミ体、鏡像体、ジアステレオマー、互変異性体及びこれらの混合物、また必要
    によりこれらの薬理学上無害の酸付加塩の形態であってもよい）。
  4. 【請求項４】 B1及びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が-C(=NR 1 )-NR1'H、-CH2NH2、-CH2CH2NH2又は-NH-C(=NH)-NH2を表し、 R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
    、OH、-COR2又は-COOR2を表し、 R2が水素、C1-C6-アルキル又はベンジルを表し、 Ar1、Ar2、Ar3及びAr4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよ
    い）がフェニル（これは必要によりＦ、OR3、NR3R4、COOR3又はC1-C4-アルキル
    の中から選ばれた一つ以上の基により一置換、二置換又は三置換されていてもよ
    く、置換基C1-C4-アルキル中で一つ以上の水素原子が必要によりＦにより置換さ
    れていてもよい）を表し、 R3及びR4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又
    はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びC1-C4-アルキル（一つ
    以上の水素原子が必要によりＦにより置換されていてもよい）の中から選ばれた
    基を表し、 X1、X2、X3及びX4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）
    が-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)n-S-、-(CH2)nNR3-及び-(CH2)nN+R3R4-（式中、
    n=１又は２）の中から選ばれたブリッジを表し、 ＡがC2-C12-アルキレン（一つ以上の水素原子が必要によりＦ、OR3及びCOOR3
    の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は Ａが-(CH2)l-D-(CH2)m-（そのアルキレン基-(CH2)l-及び-(CH2)m-中で１個又
    は２個の水素原子が必要によりメチル基により置換されていてもよく、また式中
    、 Ｄはフェニル及びシクロヘキシル（必要により一つ以上の水素原子がＦ、R3及
    びOR3の中から選ばれた一つ以上の基により置換されていてもよい）の中から選
    ばれた基を表し、かつ l及びm（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は０、１、
    ２又は３を表し、又は Ｄは-O-を表し、かつl及びm（これらは同じであってもよく、また異なってい
    てもよい）は２又は３を表す） を表し、又は Ａが-G1-(CH2)r-G2-を表し、X2又はX3が-(CH2)n-を表す場合には、Ａはまた-E 1 -(CH2)r-G1-又は-E1-(CH2)r-E2-を表し、 式中、 rは数０、１、２又は３を表し、 G1及びG2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は単結合
    、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表すが、r=0又はr=1の場合には、G1及び
    G2は同時に単結合を表すことができず、 E1及びE2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はピペリ
    ジン又はピペラジン（少なくとも一つのＮ原子がX2又はX3=(CH2)nに結合されて
    いる）を表す請求の範囲第１項、第２項又は第３項のいずれか一項記載の一般式
    (I)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、互変
    異性体及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上無害の酸付加塩の
    形態であってもよい）。
  5. 【請求項５】 B1及びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が-C(=NR 1 )-NH2、-CH2NH2又は-CH2CH2NH2を表し、 R1が水素、OH、-COR2又は-COOR2を表し、 R2が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル又はベン
    ジルを表し、 Ar1、Ar2、Ar3及びAr4がフェニルを表し、 X1、X2、X3及びX4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）
    が-(CH2)n-、-(CH2)nO-、-(CH2)nNH-、-(CH2)nNMe-、-(CH2)nNEt-、-(CH2)nNプ
    ロピル-、-(CH2)nNシクロプロピル-、-(CH2)nNBu-及び-(CH2)nN+(Me)2-（式中、
    n=１）の中から選ばれたブリッジを表し、 ＡがC2-C12-アルキレン（これは必要によりOH、COOH及びCOOMeの中から選ばれ
    た基により置換されていてもよい）、又は -(CH2)l-D-(CH2)m-（そのアルキレン基-(CH2)l-及び-(CH2)m-中で１個又は２
    個の水素原子が必要によりメチルにより置換されていてもよく、また式中、 Ｄはフェニル又はシクロヘキシル（これらは必要によりメチルにより置換され
    ていてもよい）を表し、かつ l及びm（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は０、１、
    ２又は３を表し、又は Ｄは-O-を表し、かつl及びm（これらは同じであってもよい、また異なってい
    てもよい）は２又は３を表す） を表し、又は Ａが-G1-(CH2)r-G2-を表し、X2又はX3が-(CH2)n-を表す場合には、Ａはまた-E 1 -(CH2)r-G1-又は-E1-(CH2)r-E2-を表してもよく、 式中、 rは数０、１、２又は３を表し、 G1及びG2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は単結合
    又はシクロヘキシルを表すが、r=0又はr=1の場合には、G1及びG2は同時に単結合
    を表すことができず、 E1及びE2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はピペリ
    ジン又はピペラジン（少なくとも一つのＮ原子がX2又はX3=(CH2)nに結合されて
    いる）を表す請求の範囲第１項〜第４項のいずれか一項記載の一般式(I)の化合
    物（必要によりそれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、互変異性体及び
    これらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上無害の酸付加塩の形態であっ
    てもよい）。
  6. 【請求項６】 -X1-が-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-又は-NR3-(CH2)n-を表し、かつ -X4-が-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-又は-(CH2)n-NR3-（n=1又は2）を表す請求の範
    囲第１項〜第５項のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物。
  7. 【請求項７】 -X1-が-O-(CH2)-を表し、かつ -X4-が-(CH2)-O-を表す請求の範囲第１項〜第６項のいずれか一項記載の一般
    式(I)の化合物。
  8. 【請求項８】 一般式(IA) 【化１】 （式中、B1、B2、Ａ、X2及びX3は請求の範囲第１項〜第５項に示された意味を有
    する） の化合物（必要によりそれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、互変異性
    体及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上無害の酸付加塩の形態
    であってもよい）。
  9. 【請求項９】 基B1-Ar1-X1-Ar2-X2-が 【化２】 の中から選ばれた基を表し、 基-X3-Ar3-X4-Ar4-B2が 【化３】 の中から選ばれた基を表し、 式中、 B1及びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が-C(=NR 1 )-NR1'H、-CH2NH2、-CH2CH2NH2又は-NH-C(=NH)-NH2を表し、 R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
    又はOHを表し、 Ａが (viii)C4-C10-アルキレン（これは必要によりCOOHにより置換されていてもよ
    い）、 【化４】 の中から選ばれるブリッジ基を表し、又は Ａがまた 【化５】 を表してもよく（基B1-Ar1-X1-Ar2-X2-が基 【化６】 を表し、かつ 基-X3-Ar3-X4-Ar4-B2が基 【化７】 を表す場合）、又は 二つの基B1-Ar1-X1-Ar2-X2-及び-X3-Ar3-X4-Ar4-B2の基が基(i)又は(i')（こ
    れは基Ａのピペラジン窒素に直接結合されている）を表す場合には、Ａがまた 【化８】 を表してもよい請求の範囲第１項〜第８項のいずれか一項記載の一般式(I)又は(
    IA)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、互変
    異性体及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上無害の酸付加塩の
    形態であってもよい）。
  10. 【請求項１０】 基B1-Ar1-X1-Ar2-X2-が 【化９】 の中から選ばれた基を表し、 基-X3-Ar3-X4-Ar4-B2が 【化１０】 の中から選ばれた基を表し、 式中、 B1及びB2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が-C(=NR 1 )-NR1'H又は-CH2NH2を表し、 R1及びR1'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
    又はOH、好ましくは水素を表し、 Ａが (viii)C4-C10-アルキレン、 【化１１】 の中から選ばれるブリッジ基を表し、又は 基B1-Ar1-X1-Ar2-X2-が基(i)を表し、かつ基-X3-Ar3-X4-Ar4-B2が基(i')を表
    す場合には、Ａがまた 【化１２】 を表してもよい請求の範囲第１項〜第９項のいずれか一項記載の一般式(I)又は(
    IA)の化合物（必要によりそれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、互変
    異性体及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上無害の酸付加塩の
    形態であってもよい）。
  11. 【請求項１１】 一般式(IA1) 【化１３】 （式中、B1、B2、Ａ、X2及びX3は請求の範囲第１項〜第５項及び第８項〜第１０
    項に示された意味を有する） の化合物（必要によりそれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、互変異性
    体及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上無害の酸付加塩の形態
    であってもよい）。
  12. 【請求項１２】 -X2-A-X3-が式 【化１４】 （式中、Raは水素又はメチルを表し、かつnは３、４、５又は６である） 【化１５】 の中から選ばれた基を表す請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか一項記載の一
    般式(I)、(IA)又は(IA1)の化合物。
  13. 【請求項１３】 【化１６】 【化１７】 の中から選ばれた請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか一項記載の一般式(I)
    、(IA)又は(IA1)の化合物。
  14. 【請求項１４】 トリプターゼインヒビターが治療上の利益を有し得る疾患
    の予防及び／又は治療のための医薬組成物を調製するための請求の範囲第１項〜
    第１３項のいずれか一項記載の一般式(I)、(IA)又は(IA1)の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 請求の範囲第１項〜第１３項のいずれか一項記載の一種以
    上の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 a)一般式(II) RO-C(=NH)-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-C(=NH)-OR (II) （式中、ＲはC1-C6-アルキルを表し、かつ基Ar1、X1、Ar2、X2、Ａ、X3、Ar3、X 4 及びAr4は請求の範囲第１項〜第１３項に示された意味を有してもよい） のイミドエステルをアンモニアと反応させ、又は b)一般式(I)の化合物（式中、B1及びB2が-C(=NOH)-NH2を表し、かつ基Ar1、X1、
    Ar2、X2、Ａ、X3、Ar3、X4及びAr4は請求の範囲第１項〜第１３項に示された意
    味を有してもよい）を還元することを特徴とする一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) （式中、B1及びB2は-C(=NH)-NH2を表し、かつ基Ar1、X1、Ar2、X2、Ａ、X3、Ar3 、X4及びAr4は請求の範囲第１項〜第１３項に示された意味を有してもよい）の
    化合物の調製方法。
  17. 【請求項１７】 一般式(III) NC-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-CN (III) （式中、基Ar1、X1、Ar2、X2、Ａ、X3、Ar3、X4及びAr4は請求の範囲第１項〜第
    １３項に示された意味を有してもよい） の化合物をヒドロキシルアミンで処理することを特徴とする一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) （式中、B1及びB2は-C(=NOH)-NH2を表し、かつ基Ar1、X1、Ar2、X2、Ａ、X3、Ar 3 、X4及びAr4は請求の範囲第１項〜第１３項に示された意味を有してもよい）の
    化合物の調製方法。
  18. 【請求項１８】 a)一般式(IV)及び(V) PG-B1-Ar1-X1-Ar2-CHO (IV) OHC-Ar3-X4-Ar4-B2-PG (V) （式中、PGはアミンを保護するのに適した保護基を表してもよい） の化合物をジアミンと反応させ、続いてこうして形成されたC=N-二重結合を還元
    し、最後に保護基PGを通常の方法で開裂し、又は b)一般式(VI)及び(VII) PG-B1-Ar1-X1-Ar2-CH2Y (VI) YCH2-Ar3-X4-Ar4-B2-PG (VII) （式中、基PGは互いに独立に夫々の場合にアミンを保護するのに適した保護基を
    表してもよく、かつ 基Ｙは互いに独立に夫々の場合にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-C4-アルキ
    ル及びアリールスルホネートの中から選ばれた基を表す） の化合物をジアミン又はジアルコールと反応させ、最後に保護基PGを通常の方法
    で開裂することを特徴とする一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) （式中、B1及びB2並びに基Ar1、X1、Ar2、X2、Ａ、X3、Ar3、X4及びAr4は請求の
    範囲第１項〜第１３項に示された意味を有してもよい） の化合物の調製方法。
  19. 【請求項１９】 一般式(I)の化合物（式中、B1及びB2は-C(=NH)-NH2を表す
    ）をクロロホルメートもしくはアシルハライド又は相当する酸無水物と反応させ
    ることを特徴とする一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) （式中、B1及びB2は-C(=NR1)-NH2（R1はＨではない）を表し、かつ基Ar1、X1、A
    r2、X2、Ａ、X3、Ar3、X4及びAr4は請求の範囲第１項〜第１３項に示された意味
    を有してもよい） の化合物の調製方法。
  20. 【請求項２０】 一般式(III) NC-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-CN (III) の相当するニトリル化合物を還元することを特徴とする一般式(I) B1-Ar1-X1-Ar2-X2-A-X3-Ar3-X4-Ar4-B2 (I) （式中、B1及びB2は-CH2-NH2を表し、かつ基Ar1、X1、Ar2、X2、Ａ、X3、Ar3、X 4 及びAr4は請求の範囲第１項〜第１３項に示された意味を有してもよい） の化合物の調製方法。
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