BRPI0709631A2

BRPI0709631A2 - sal, composição farmacêutica, processo para a preparação de um sal, uso de um sal, e, métodos para a terapia da dor, e para o tratamento da dor, de distúrbios e de doenças

Info

Publication number: BRPI0709631A2
Application number: BRPI0709631-3A
Authority: BR
Inventors: Martin Bohlin
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-03-23
Filing date: 2007-03-22
Publication date: 2011-07-19
Also published as: MX2008012015A; CN101454293A; NO20084353L; JP2009530373A; ECSP088714A; AR060065A1; US7566788B2; US20100022610A1; UY30232A1; AU2007227811A1; CA2648829A1; WO2007108754A1; EP2001856A1; RU2008136556A; KR20080105098A; ZA200807598B; EP2001856A4; TW200745049A; US20070225346A1; IL193671A0

Abstract

SAL, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM SAL, USO DE UM SAL, E, MéTODOS PARA A TERAPIA DA DOR, E PARA O TRATAMENTO DA DOR, DE DISTúRBIOS E DE DOENçAS. Um sal do composto N- { 2-tere-butil- 1- [(4,4-difluorociclo- exil)metil] -1 H-benzimidazol-5 -il} etanossulfonamida, que é um sal do ácido etanossulfónico, um sal do ácido sulfúrico, um sal do ácido etanodissulfónico, um sal do ácido clorídrico, um sal do ácido bromídrico, um sal do ácido fosfórico, um sal do ácido acético, um sal do ácido fumárico, um sal do ácido maleico, um sal do ácido tartárico, um sal do ácido cítrico, um sal do ácido metanossulfónico, ou um sal do ácido p-toluenossulfónico do dito composto.

Description

"SAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA APREPARAÇÃO DE UM SAL, USO DE UM SAL, E, MÉTODOS PARA ATERAPIA DA DOR, E PARA O TRATAMENTO DA DOR, DEDISTÚRBIOS E DE DOENÇAS"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a novos sais de N-{2-terc-butil-1 - [(4,4-difluorociclohexil)metil] -1 H-benzimidazol- 5 -il} etano-

Este composto é útil como um ligando de receptor de CB i,e pode ser útil no tratamento da dor e/ou outras sintomas ou doençasrelacionados. A invenção também diz respeito às composiçõesfarmacêuticas que incluem os sais, assim como aos processos para afabricação dos sais. A invenção ainda diz respeito aos métodos de trataras condições médicas em que os receptores de CBi estejam implicadosusando os sais, por exemplo dor, distúrbios de ansiedade, câncer,esclerose múltipla, mal de Parkinson, coréia de Huntington, mal deAlzheimer, distúrbios gastrointestinais e distúrbios cardiovasculares, aouso dos sais na fabricação de um medicamento.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Na formulação de composições medicamentosas, é importantepara a substância medicamentosa estar em uma forma em que a mesma possaser convenientemente manuseada e processada. Isto é de importância, nãoapenas do ponto de vista da obtenção de um processo de fabricaçãocomercialmente viável, mas também do ponto de vista da fabricaçãosubseqüente de formulações farmacêuticas que compreendem o compostoativo.

Além disso, na fabricação de composições medicamentosas, éimportante que um perfil de concentração plasmática confiável, reprodutível econstante de medicamento seja fornecido a seguir da administração a umindivíduo.

A estabilidade química, estabilidade do estado sólido, e"vida de prateleira" de ingredientes ativos também são fatores muitoimportantes. A substância medicamentosa, e as composições contendo asmesmas, devem ser preferivelmente capazes de serem eficazmentearmazenadas em períodos apreciáveis de tempo, sem exibir umamudança significante nas características fisico-químicas do componenteativo (por exemplo, a sua composição química, densidade,higroscopicidade e solubilidade).

Além disso, também é importante ser capaz de fornecermedicamento em uma forma que seja tão quimicamente puro quantopossível.

A pessoa habilitada avaliará que, tipicamente, se ummedicamento pode ser prontamente obtido em uma forma estável, tal comouma forma cristalina estável, podem ser fornecidas, em termos de facilidadede manuseio, facilidade de preparação preparações farmacêuticas adequadas,e um perfil de solubilidade mais confiável.

A WO 2005/030732 divulga uma fórmula genérica o escopoda qual abrange N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil}-lH-benzimidazol-5-il} etanossulfonamida.

Um processo para a síntese de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexi)metil]-1 H-benzimidazol-5-il} etanossulfonamida é descritono Exemplo 14 na WO 2006/033631.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece sais específicos de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}etano-sulfonamida.

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a umsal do composto N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difiuorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida, que é um sal do ácido etano-sulfônico,um sal do ácido sulfurico, um sal do ácido etanodissulfônico, um sal do ácidoclorídrico, um sal do ácido bromídrico, um sal do ácido fosfórico , um sal doácido acético, um sal do ácido fumárico, um sal do ácido maleico, um sal doácido tartárico, um sal do ácido cítrico, um sal do ácido metanossulfônico, ouum sal do ácido p-toluenossulfônico do dito composto.

Em uma outra forma de realização da invenção o sal é um saldo ácido etano sulfônico, um sal do ácido sulfurico, ou um sal do ácidoetanodissulfônico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)-metil}-lH-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida.

Uma forma de realização da invenção diz respeito a um sal doácido etano sulfônico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)-metil]-lH-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida tendo um padrão de difração em pópara raio X com picos específicos com valores-d de 14,0, 7,0, 4,99, e 4,62 Â,e/ou essencialmente como definido na Tabela I e/ou essencialmente comodefinido na Figura 1.

Uma outra forma de realização da invenção diz respeito a umsal do ácido sulfurico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difiuorocicloexil)-metil]-lH-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida tendo um padrão de difração em pópara raio X com picos específicos com valores-d de 11,7, 11,3, 5,8, 5,6, 5,6, e5,4 Â, e/ou essencialmente como definido na Tabela 2 e/ou essencialmentecomo definido na Figura 2.

Uma outra forma de realização da invenção diz respeito a umsal do ácido etanodissulfônico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluoro-cicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida tendo um padrão dedifração em pó para raio X essencialmente como definido na Figura 3.

Ainda em uma outra forma de realização da invenção dizrespeito a um sal do ácido maleico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluoro-cicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida tendo um padrão dedifração em pó para raio X essencialmente como definido na Figura 4.

Os espectros de difração em pó para raio X para as amostrastípicas dos sais da presente invenção são mostrados nas Figuras a seguir. Seráentendido que os valores do padrão de difração em pó para raio X pode variarlevemente de uma máquina para outra ou de uma amostra para outra, e assimos valores cotados não devem ser interpretados como absolutos.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido umsal da invenção em forma substancialmente cristalina.

Embora tenha sido verificado que é possível produzir sais dainvenção em formas que são maiores do que 80 % cristalino, por"substancialmente cristalino" nós incluímos maior do que 20 %,preferivelmente maior do que 30 %, e mais preferivelmente maior do que 40% (por exemplo, maior do que qualquer um de 50, 60, 70, 80 ou 90 %)cristalino.

De acordo com um outro aspecto da invenção também éfornecido um sal da invenção em forma parcialmente cristalina. Por"parcialmente cristalino" nós incluímos 5 % ou entre 5 % e 20 % cristalino.

O grau (%) de cristalinidade pode ser determinado pela pessoahabilitada usando a difração em pó para raio X (XRPD). Outras técnicas, taiscomo RMN de estado sólido, FT-IR, espectroscopia de Raman, calorimetriade varredura diferencial (DSC) e microcalorimetria, também podem serusados..

O termo "estabilidade" como aqui definido inclui aestabilidade química e estabilidade do estado sólido..

Pela "estabilidade química", nós incluímos que pode serpossível armazenar sais da invenção em uma forma isolada, ou na forma deuma formulação em que a mesma seja fornecida na mistura com carreadores,diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, em umaforma de dosagem oral, tal como um tablete, cápsula etc.), sob condições dearmazenagem normais, com um grau insignificante de degradação oudecomposição químicas.

Por "estabilidade do estado sólido", nós incluímos que podeser possível armazenar sais da invenção em uma forma sólida isolada, ou naforma de uma formulação sólida em que a mesma é fornecida na mistura comcarreadores, diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis (porexemplo, em uma forma de dosagem oral, tal como um tablete, cápsula etc.),sob condições de armazenagem normais, com um grau insignificante detransformação de estado sólido (por exemplo, cristalização, recristalização,transição de fase de estado sólido, hidratação, desidratação, solvatização oudessolvatização).

Os exemplos de "condições de armazenagem normais"incluem temperaturas entre menos 80 e mais 50°C (preferivelmente entre 0 e40°C e mais preferivelmente na temperatura ambiente, tal como 15 a 3 0°C),pressões entre 0,1 e 2 bar (preferivelmente na pressão atmosférica), umidaderelativa entre 5 e 95 % (preferivelmente 10 a 60 %), e/ou exposição a 460 Iuxde luz UV/visível, por períodos prolongados (isto é, maior do que ou igual aseis meses). Sob tais condições, os sais da invenção podem ser descobertosserem menos do que 15 %, mais preferivelmente menos do que 10 %, eespecialmente menos do que 5 %, quimicamente degradado/decomposto, outransformado em estado sólido, como apropriado. A pessoa habilitada avaliaráque os limites superiores e inferiores mencionados acima para temperatura,pressão e umidade relativa representam extremos de condições dearmazenagem normais, e que certas combinações destes extremos não serãoexperimentados durante a armazenagem normal (por exemplo, umatemperatura de 5O0C e uma pressão de 0,1 bar).

Um outro aspecto da presente invenção compreende processospara a preparação dos sais. As condições precisas sob as quais os sais sãoformados podem ser empiricamente determinadas. Os sais podem ser obtidospela cristalização sob condições controladas .

Uma forma de realização da invenção diz respeito a umprocesso para a preparação de um sal de acordo com a presente invenção,processo esse que compreende a adição do ácido apropriado a uma solução oupasta fluida de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluoro-cicloexil)metil}-lH-benzimidazol5-il}etanossulfonamida solvente ou líquido adequados.

Em uma outra forma de realização do processo inventivo oácido apropriado é adicionado a N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorociclo- exil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida dissolvido em umsolvente selecionado do grupo: acetatos, alcoóis de alquila inferior,hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, dialquil éteres, dialquil cetonas,acetonitrila, alcanos clorados, solventes aquosos, ou mistura dos mesmos.

Em uma outra forma de realização do processo inventivoo solvente é selecionado do grupo: acetato de alquila C1-6, alcoóis de alquilaC1-6lineares ou ramificados, hidrocarbonetos alifáticos C6-12, hidrocarbonetosaromáticos C6-10, éteres dialquílicos C1-6, dialquil -C1-6 cetonas, metanos ouetanos clorados, acetonitrila, água, ou mistura dos mesmos.

Ainda em uma outra forma de realização do processoinventivo o solvente é selecionado do grupo: acetato de etila, acetato deisopropila, metanol, etanol, iso-propanol, n-heptano, dietil éter, acetona,diclorometano, água, ou mistura dos mesmos.

Em uma outra forma de realização do processo inventivo osolvente é selecionado do grupo: acetato de etila, metil iso-butil cetona, eacetato de isopropila.

Em uma outra forma de realização do processo inventivo oácido apropriado é adicionado a N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorociclo-exil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida empastado em umlíquido selecionado do grupo: acetatos, alcoóis de alquila inferior,hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, dialquil éteres, dialquil cetonas,acetonitrila, alcanos clorados, líquidos aquosos, ou mistura dos mesmos.

Em uma outra forma de realização do processo inventivo olíquido é selecionado do grupo: acetatos de alquila C1-6, alcoóis de alquila C1-6lineares ou ramificados, hidrocarbonetos alifáticos C6-12, hidrocarbonetosaromáticos C1-10, dialquil éteres C1-6, dialquil C1-6 cetonas, metanos ou etanosclorados, acetonitrila, água, ou mistura dos mesmos.

Ainda em uma outra forma de realização do processoinventivo o líquido é selecionado do grupo: acetato de etila, acetato deisopropila, metanol, etanol, iso-propanol, n-heptano, dietil éter, acetona,diclorometano, água, ou mistura dos mesmos.

Em uma outra forma de realização do processo inventivo olíquido é metil terc-butil éter.

As temperaturas de cristalização e tempos de cristalizaçãodependerão do sal que deverá ser cristalizado, da concentração deste sal emsolução, e do sistema de solvente que é usado.

A cristalização também pode ser iniciada e/ou efetuada pormeio de técnicas padrão, por exemplo com ou sem semeadura com cristais dosal cristalino apropriado da invenção.

Uma forma de realização da invenção diz respeito a umaformulação farmacêutica incluindo um sal de acordo com a presente invençãona mistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitável.

Uma outra forma de realização da invenção diz respeito a umsal de acordo com a presente invenção par ao uso como um medicamento.

Ainda em uma outra forma de realização da invenção dizrespeito ao uso de um sal de acordo com a presente invenção na fabricação deum medicamento para a terapia da dor.

Uma forma de realização da invenção diz respeito ao uso deum sal de acordo com qualquer da presente invenção na fabricação de ummedicamento para o tratamento de distúrbios de ansiedade.

Uma outra forma de realização da invenção diz respeito ao usode um sal de acordo com a presente invenção na fabricação de ummedicamento para o tratamento de câncer, esclerose múltipla, mal deParkinson, coréia de Huntington, mal de Alzheimer, distúrbiosgastrointestinais e distúrbios cardiovasculares.

Uma outra forma de realização da invenção diz respeito ao usode um sal de acordo com a presente invenção para a fabricação de ummedicamento para o tratamento da doença do refluxo gastroesofágico(GERD).

Ainda em uma outra forma de realização da invenção dizrespeito ao uso de um sal de acordo com a presente invenção para afabricação de um medicamento para o tratamento do distúrbio gastrointestinalfuncional (FGD).

Uma forma de realização da invenção diz respeito ao uso deum sal de acordo com a presente invenção para a fabricação de ummedicamento para o tratamento da dispepsia funcional (FD).

Uma outra forma de realização da invenção diz respeito ao usode um sal de acordo com a presente invenção para a fabricação de ummedicamento para o tratamento da síndrome do intestino irritável (IBS).

Uma outra forma de realização da invenção diz respeito a ummétodo para a terapia da dor em um animal de sangue quente, quecompreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de talterapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de acordo com apresente invenção.

Ainda em uma outra forma de realização da invenção dizrespeito a um método para o tratamento da dor, por meio do qual umaquantidade terapêutica e farmacologicamente eficaz de um sal de acordo coma presente invenção é administrada a um indivíduo em necessidade de taltratamento.

Uma forma de realização da invenção diz respeito a ummétodo para o tratamento de distúrbios de ansiedade, por meio do qual umaquantidade farmacêutica e farmacologicamente eficaz de um sal de acordocom a presente invenção é administrada a um indivíduo em necessidade de taltratamento.

Uma outra forma de realização da invenção diz respeito a ummétodo para o tratamento de câncer, esclerose múltipla, mal de Parkinson,coréia de Huntington, mal de Alzheimer, distúrbios gastrointestinais oudistúrbios cardiovasculares, por meio do qual uma quantidade terapêutica efarmacologicamente eficaz de um sal de acordo com a presente invenção éadministrada a um indivíduo em necessidade de tal tratamento.

Uma outra forma de realização da invenção diz respeito a ummétodo para o tratamento da doença do refluxo gastroesofágico (GERD), pormeio do qual uma quantidade farmacêutica e farmacologicamente eficaz deum sal um sal de acordo com a presente invenção é administrada a umindivíduo em necessidade de tal tratamento.

Ainda em uma outra forma de realização da invenção dizrespeito a um método para o tratamento do distúrbio gastrointestinalfuncional, por meio do qual uma quantidade terapêutica efarmacologicamente eficaz de um sal de acordo com a presente invenção éadministrada a um indivíduo em necessidade de tal tratamento.

Uma forma de realização da invenção diz respeito a umMétodo para o tratamento de doença, a doença sendo dispepsia funcional pormeio do qual uma quantidade terapêutica e farmacologicamente eficaz de umsal de acordo com a presente invenção é administrada a um indivíduo emnecessidade de tal tratamento.

Uma outra forma de realização da invenção diz respeito a um

Método para o tratamento de doença, a doença sendo síndrome do intestinoirritável (IBS), por meio do qual uma quantidade terapêutica efarmacologicamente eficaz de um sal de acordo com a presente invenção éadministrada a um indivíduo em necessidade de tal tratamento.

Avaliação Biológica

Ligação de receptor hCB^

Receptor CB1 humano da Receptor Biology (hCBi) édescongelado a 37°C, passado 3 vezes através de uma agulha de extremidaderombuda de calibre 25, diluído no tampão de ligação de canabinóide (50 mMde Tris, 2,5 mM de EDTA, 5 mM de MgCl2, e 0,5 mg/ml de BSA isento deácido graxo, pH 7,4) e alíquotas contendo a quantidade apropriada de proteínasão distribuídas em placas de 96 reservatórios. A IC5o dos sais da invenção emhCBi é avaliada partir de curvas de dose-reposta de 10 pontos feita com H-CP55,940 de 20000 a 25000 dpm por reservatório (0,17 a 0,21 nM) em umvolume final de 300 a ligação total e não específica são determinada naausência e presença de 0,2 μΜ de HU210 respectivamente. As placas sãoturbilhonadas e incubadas por 60 minutos na temperatura ambiente, filtradasatravés de Unifilters GF/B (pré embebido em polietilenoimida a 0,1 %) com acolhedora Tomtec ou Packard usando 3 ml de tampão de lavagem (50 mMTris, 5 mM de MgCl2, 0,5 mg de BSA pH 7,0). Os filtros são secados por 1hora a 55° C. A radioatividade (cpm) é conduzida em um TopCount (Packard)depois de adicionar 65 μΐ/reservatório de líquido de cintilação MS20.

Ligação de IiCB1 GTPyS

Receptor CB1 humano da Receptor Biology (hCBi) édescongelado a 37°C, passado 3 vezes através de uma agulha de extremidaderombuda de calibre 25 e diluído no tampão de ligação GTPyS (50 mM deHepes, 20 mM de NaOH5 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 5 mM deMgCl2, pH 7,4, 0,1 % de BSA). A EC5O e Emax dos compostos da invenção sãoavaliados a partir de curvas de dose-reposta de 10 pontos feita em 300 μl coma quantidade apropriada da proteína de membrana e 100000-130000 dpm deGTPg S por reservatório (0,11 a 0,14 nM). as ligações basal e estimuladamáxima são determinadas na ausência e presença de 10 μΜ (IiCB1) Win55,212-2 respectivamente, as membranas são pré-incubadas por 5 minutoscom 112,5 μΜ (IiCB1) GDP antes da distribuição em placas (30 μΜ (IiCB1)GDP final). As placas são turbilhonadas e incubadas por 60 minutos natemperatura ambiente, filtradas em Unifilters GF/B (pré embebidos em água)com a colhedora Tomtec ou Packard usando 3 ml de tampão de lavagem (50mM de Tris, 5 mM de MgCl2, 50 mM de NaCl, pH 7,0). os filtros são secadospor 1 hora a 55° C. a radioatividade (cpm) é conduzida em um TopCount(Packard) depois de adicionar 65 μΐ/reservatório de líquido de cintilaçãoMS20. Os estudos reversos de antagonista são feitos de mesmo modo excetoque (a) uma cura de dose-resposta de agonista é feita na presença de umaconcentração constante de antagonista, ou (b) uma cura de dose-resposta deantagonista é feita na presença de uma concentração constante de agonista.

Com base nos ensaios acima, a constante dissociação (Ki) paraum composto particular da invenção para um receptor particular édeterminado usar a seguinte equação:

Ki = IC50/(l+[rad]/Kd),

Em que IC50 é a concentração do composto da invenção naqual o deslocamento de 50 % foi observado; [rad] é uma concentração deligando radioativo padrão ou de referência naquele momento; e Kd é aconstante dissociação do ligando radioativo para o receptor particular.

Usando os ensaios mencionados acima, o Ki para receptoreshumanos CB1 para certas substâncias da invenção estão na faixa de entre 3nM e 195 nM. EC50 para estas substâncias estão na faixa de entre 2,3 nM e300 nM. Emax para estas substâncias estão na faixa de entre 109 % e 144 %.

Triagem para compostos ativos contra TLESR (GERD)

Labradores de caça adultos de ambos os gêneros, treinadospara suportar testes de Pavlov, são usados. Esofagostomias da mucosa para apele são formadas e os cães são deixados recuperar completamente antes quequaisquer experimentos sejam feitos.

Medição da Motilidade

Em resumo, depois de jejuar por aproximadamente 17 horascom suprimento livre de água, uma montagem de luva/furo lateral multilúmen(Dentsleeve, Adelaide, Sul da Austrália) é introduzida através daesofagostomia para medir o esfíncter gástrico, esofágico inferior (LES) e aspressões esofágicas. A montagem é perfusada com água usando uma bombade perfusão manométrica de baixa-complacência (Dentsleeve, Adelaide, Sulda Austrália). Um tubo perfusado a ar é passado na direção oral para medir asdeglutições, e um elétrodo de antimônio monitorou o pH, 3 cm acima da LES.Todos os sinais são amplificados e adquiridos em um computador pessoal a10 Hz.

Quando uma medição de referência isenta de atividade motorade fase III gástrica/LES no jejum foi obtida, placebo (0,9 % NaCl) oucomposto de teste são administrados intravenosamente (i.v., 0,5 ml/kg) emuma veia da perna dianteira. Dez min depois da administração i.v., umarefeição nutriente (10 % de peptona, 5 % de D-glicose, 5 % de Intralipídeo,pH 3,0) é infundida no estômago através do lúmen central da montagem a 100ml/min a um volume final de 30 ml/kg. A infusão da refeição nutriente éseguida por infusão de ar a uma taxa de 500 ml/min até uma pressãointragástrica de 10 ± 1 mmHg ser obtida. A pressão é depois mantida nestenível por todo o experimento usando a bomba de infusão para mais infusão dear ou para ventilar o ar do estômago. O tempo experimental a partir do iníciode infusão de Nutriente até o final da insuflação de ar é de 45 min. Oprocedimento foi validado como um meio confiável de deflagrar as TLESRs.

As TLESRs são definidas como uma diminuição na pressão doesfíncter esofágico inferior (com referência à pressão intragástrica) a umarazão de >1 mmHg/s. A relaxação não deve ser precedida por um sinalfaríngeo <2s antes do início caso este em que a relaxação é classificada comoinduzida pela deglutição. A diferença de pressão entre a LES e o estômagodeve ser menor do que 2 mmHg, e a duração da relaxação completa maislonga do que 1 s.

Triagem para compostos ativos contra IBS

Neste estudo o efeito da administração aguda de um compostosobre a resposta visceromotora à distensão colorretal isobárica em ratos éinvestigada (Ritchie J. Pain from distension of the pelvic colon by inflating aballoon in the irritable bowel syndrome. Gut 1973; 6: 105-112. Ness TJ,Gebhart GF. Colorectal distension with a noxious visceral stimulus:physiological and pharmacological characterization of pseudoeffectivereflexes in the rat. Brain Research 1988; 450: 153-169).

Métodos

A distensão colorretal (CRD) é realizada em todos os ratos(Sprague Dawley) usando um paradigma de 12 distensões (ou pulsos)consecutivas a 80 mmHg por 30 segundos cada com intervalos de 4,5 minutos(12 χ 80 mmHg). A resposta visceromotora é determinada pelas mudançasfásicas quantificadoras na pressão do balão, que é processada por software decomputador especialmente planejado. O composto é dissolvido em soluçãosalina e administrado nas doses de 1, 3 e 10 μmol/kg. O composto é dadaintravenosamente em um volume de 1 ml/kg entre a terceira e quartadistensões.

A invenção agora será ilustrada pelos seguintes Exemplos nãolimitantes.

A Figura 1 mostra um difractograma em pó para raio X parasal cristalino do ácido etano sulfônico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil] -1 H-benzimidazol-5 -il} etanossulfonamida.

Figura 2 mostra um difractograma em pó para raio X para salcristalino do ácido sulfurico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1 H-benzimidazol-5-il} etanossulfonamida.

Figura 3 mostra um difractograma em pó para raio X para salcristalino do ácido etanodissulfônico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluoro-cicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}-etanossulfonamida.

Figura 4 mostra um difractograma em pó para raio X para salcristalino do ácido maleico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorociclo-exil)metil]-1 H-benzimidazol-5 -il} etanossulfonamida.

Análise de difração em pó para raio X (XRPD) foi realizadausando fendas variáveis preparadas de acordo com os métodos padrão, porexemplo aqueles descritos em Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentais ofCrystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. e Snyder, R. L. (1996),Introducção to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, NovaIorque; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press,Londres; ou Klug, Η. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray DiffractionProcedures, John Wiley e Sons, Nova Iorque. As análises de raio X foramrealizadas usando um difratrômetro PANalytical X'Pert PRO MPD.

Será avaliado pela pessoa habilitada que as formascristalinas dos compostos da invenção podem ser preparadas pela analogiacom processos aqui descritos e/ou de acordo com os Exemplos abaixo, epodem mostrar essencialmente os mesmos padrões de difração de XRPDcomo aqueles aqui divulgados. Por "essencialmente os mesmos" padrõesde difração de XRPD, nós incluímos aqueles casos quando está claro dospadrões relevantes (considerando o erro experimental) que essencialmentea mesma forma cristalina foi formada. Quando fornecidos, os valores-d dedistância de XRPD podem variar na faixa de ± 2 na última casa decimaldada. Será avaliado pela pessoa habilitada que as intensidades de XRPDpodem variar quando medidos essencialmente para a mesma formacristalina por uma variedade de razões incluindo, por exemplo, aorientação preferida.

Preparação de N- {2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)-metil] -1 H-benzimidazol-5 - il} etanossulfonamidaEtapa A:

<formula>formula see original document page 16</formula>

N-(4-{[(4,4-Difluorocicloexil)metil]amino}-3-nitrofenil)acetamida

<formula>formula see original document page 16</formula>

N-(4-Fluoro-3-nitrofenil)acetamida (1,15 g, 5,84 mmol) ecloridreto de [(4,4-difluorocicloexil)metil]amina (1,30 g, 7,59 mmol) foramagitados em 30 ml de EtOH contendo TEA (2,40 ml, 17,5 mmol) a 80°C por48 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc elavado com solução aquosa a 5 % de KHSO4, solução saturada aquosa deNaHC03, solução saturada aquosa de NaCl e secada em Na2S04 anidro. Oproduto foi cristalizado a partir de EtOAc. O líquido precursor restante foipurificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica usando2: l/hexanos:acetona como eluente. Rendimento: 1,50 g (78 %). 1H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ 1,33 - 1,47 (m, 2 H), 1,66 - 1,77 (m, 2 H), 1,77- 1,86 (m, 1 H), 1,89 - 1,93 (m, 1 H), 1,93 - 1,97 (m, 1 H), 2,10 - 2,17 (m, 2H), 2,18 (s, 3 H), 3,23 (dd, J = 6,74, 5,76 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 9,37 Hz, 1 H),7,15 (s, 1 H), 7,80 (dd, J = 9,18, 2,54 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 2,54 Hz, 2 H).Etapa Β:

N-(3-Amino-4- {[(4,4-difluorocicloexil)metil]amino} fenil)acetamida

<formula>formula see original document page 17</formula>

N-(4-{[(4,4-Difluorocicloexil)metil]amino}-3-nitrofenil)acetamida (1,48 g, 4,52 mmol) foi dissolvido em 50 ml de EtOAccontendo quantidade catalítica de 10 % de Pd/C. A solução foi agitada em umaparelho de hidrogenação de Parr sob atmosfera de H2 (45 psi (310 kPa)) natemperatura ambiente por 24 horas. A solução foi filtrada através de Celite e osolvente foi evaporado. Rendimento: 1,32 g (98 %). 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ 1,31 - 1,43 (m, 2 H), 1,64 - 1,73 (m, 2 H), 1,74 - 1,82(m, 1 H), 1,89 - 1,93 (m, 1 H), 1,93 - 1,96 (m, 1 H), 2,08 - 2,17 (m, 5 H), 3,00(d, J = 6,64 Hz, 2 H), 3,27 - 3,46 (m, 2 H), 6,55 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 6,70(dd, J = 8,40, 2,34 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 2,34 Hz, 1 H).

Etapa C:

N- {2-terc-Butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}acetamida

<formula>formula see original document page 17</formula>

N-(3-Amino-4- {[(4,4-difluorocicloexil)metil]amino} fenil)acetamida (1,32 g , 4,44 mmol) foi dissolvida em 100 ml de DCM contendoDMAP (108 mg, 0,89 mmol). cloreto de trimetilacetila (0,60 ml, 4,88 mmol)foi adicionado às gotas e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 2horas. A solução foi lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3,solução saturada aquosa de NaCl e secada em Na2SO4 anidro, parte doproduto precipitou durante a lavagem e foi filtrado. A fase orgânica foievaporada e combinada com o precipitado. O produto foi dissolvido em 30 mlde AcOH e colocado em 6 tubos selados (5 ml/tubo). Foi aquecido a 150°Cem um instrumento de microondas Personal Chemistry por 2 horas. Asfrações foram reunidas e o solvente foi evaporado. O produto foi dissolvidoem EtOAc e lavado com solução aquosa de NaHCO3, solução saturada aquosade NaCl e secado em Na2SO4 anidro. O produto foi purificado pelacromatografia cintilante em gel de sílica usando 2:l/acetona:hexanos comoeluente. Rendimento: 1,11 g (68 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ1,40 - 1,49 (m, 2 H), 1,52 (s, 9 H), 1,60 -1,65 (m, 2 H), 1,67 - 1,77 (m, 1 H),1,96 - 2,06 (m, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,15 - 2,23 (m, 1 H), 4,28 (d, J = 7,62 Hz,2 H), 7,35 - 7,39 (m, 1 H), 7,40 - 7,44 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 1,76 Hz, 1 H).

Etapa D: 2-terc-Butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-amina

<formula>formula see original document page 18</formula>

N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil-lH-benzimidazol-5-il} acetamida (500 mg, 1,37 mmol) foi dissolvida em 10 mlde l:l/EtOH: HCl 2M. A solução foi dividida em dois tubos selados (5ml/tubo). Foi aquecida a 120°C em um instrumento de microondas PersonalChemistry por 1 hora. As frações foram reunidas e o solvente foi evaporado.O resíduo foi diluído com NaOH 2 M e extraído (3 X) com EtOAc. A faseorgânica foi lavada com solução saturada aquosa de NaCl e secada emNa2SO4 anidro. O solvente foi evaporado. Rendimento: 440 mg (99 %). 1HRMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) 5 1,40 - 1,52 (m, 2 H), 1,52 - 1,54 (m,9 H), 1,56 - 1,66 (m, 4 H), 1,68 - 1,75 (m, 2 H), 2,07 - 2,17 (m, 3 H), 4,14 (d,J = 7,62 Hz, 2 H), 6,65 (dd, J = 8,50, 2,25 Hz, 1 H), 7,04 - 7,09 (m, 2 H).

Etapa E:

N- {2-terc-Butil-1 -1 (4,4-difluorocicloexil)metil]- IH-benzimidazol-5-il) etanossulfonamida

2-terc-Butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -1 H-benzimidazol-5-amina (440 mg, 1,37 mmol) e DMAP (165 mg, 1,37 mmol) foramdissolvidos em 50 ml de DCM. Cloreto de etanossulfonila (0,170 ml, 1,78mmol) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada na temperaturaambiente por 2 horas. A solução foi lavada com solução saturada aquosa deNaHCC>3, solução saturada aquosa de NaCl e secada em Na2SO4 anidro. Oproduto foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica usando EtOAc como eluente. As frações foram concentradas e o resíduo foidissolvido em 25 ml de MeOH. TFA (0,155 ml, 2,06 mmol) foi adicionado àsgotas e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Osolvente foi evaporado e o produto foi precipitado em éter produzindo ocomposto do título como o seu sal de TFA correspondente. Rendimento: 565mg (78 %). 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,29 (t, J = 7,42 Hz, 3 H),1,48 - 1,60 (m, 2 H), 1,64 (s, 9 H), 1,66 - 1,72 (m, 2 H), 1,73 - 1,82 (m, 2 H),1,99 -2,09 (m, 2 H), 2,18 - 2,28 (m, 1 H), 3,11 (m, 2 H), 4,50 (d, J = 7,62 Hz,2 H), 7,38 (dd, J = 9,08, 2,05 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 2,15 Hz, 1 H), 7,85 (d, J =8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M + H)+ 414,0.

Preparação do sal do ácido etano sulfônico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}etano-sulfonamida

Exemplo 1

N- {2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]- IH-benzimidazol-5-il) etanossulfonamida (131 mg) foi dissolvida em acetato deetila (1,3 ml) e ácido etanossulfônico (27 μl, 95 %) foi adicionado. A misturafoi aquecida a 55° C para dissolver tudo. Depois, a solução foi esfriada abaixoda temperatura ambiente e deixada cristalizar durante a noite. A pasta fluidaresultante foi separada por filtração e lavada com acetato de etila (0,5 ml) esecada rapidamente. O produto resultante (150 mg) foi o esilato de N-{2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1 H-benzimidazol-5-il} etanossulfonamida cristalina correspondendo a um rendimento deaproximadamente de 94 %.

Exemplo 2

N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il} etanossulfonamida (240 mg) foi dissolvida em acetato deetila (2,4 ml) e ácido etanossulfônico (25 μl, 95 %) foi adicionado. A misturafoi aquecida a 50°C e depois de uns poucos minutos a mesma começou acristalizar. Depois uma segunda porção de ácido etanossulfônico (25 μl, 95%) foi adicionada. A pasta fluida resultante foi esfriada abaixo da temperaturaambiente e deixada durante a noite antes que a mesma fosse separada porfiltração e lavada com acetato de etila (1 ml) e secada sob vácuo a 40°C. Oproduto resultante (280 mg) foi o esilato de N-{2-terc-butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida cristalina.

Exemplo 3

N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida (1,82 g) foi dissolvida em acetato deetila (18,2 ml) a 40°C. À solução clara, uma primeira porção de ácidoetanossulfônico (100 μl, 95 %) foi adicionada. A cristalização começouimediatamente. Depois de 20 minutes uma segunda porção de ácido foiadicionada (100 μl ,95 %). A cristalização foi deixada por 30 minutos antesde uma terceira porção de ácido etanossulfônico (178 μl ,95 %) foiadicionado. A pasta fluida resultante foi deixada durante a noite. Depois, oproduto foi separado por filtração, lavado três vezes com acetato de etila (3 χ2 ml) e secado sob vácuo a 40°C produzindo 2,3 g de sal cristalino.

Exemplo 4

N-(2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il) etanossulfonamida (IOlmg) foi dissolvida em iso-propilacetato (1,5 ml) a 42° C e ácido etanossulfônico (20 μΐ, 95 %) foiadicionado. A cristalização começou imediatamente. A pasta fluida foideixada por três dias antes que a mesma fosse separada por filtração e lavadacom iso-propilacetato (3 χ 200 μΐ). O produto foi secado a 40°C sob vácuopara produzir 61 mg do sal de esilato de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]- lH-benzimidazol-5-il} etanossulfonamida cristalina.

Exemplo 5

N- {2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]- IH-benzimidazol-5-il) etanossulfonamida (Illmg) foi transformada em pastafluida em metil terc-butil éter (2,1 ml) a 48° C e ácido etanossulfônico (23 μΐ,95 %) foi adicionado. Logo depois a pasta fluida torna-se mais fina e depoisrecristalizada em uma pasta fluida mais espessa que foi deixada durante anoite na temperatura ambiente. Os cristais resultantes foram separados porfiltração, lavados com metil terc-butil éter (2 χ 400 μΐ) e secados a 40°C sobvácuo. Um total de 105 mg (rendimento 75 %) de esilato de N-{2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1 H-benzimidazol-5-il} -etanossulfonamidacristalina foi obtida.

Exemplo 6

N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida (210 mg) foi dissolvida em metil iso-butil cetona (2,1 ml). Uma solução foi feita do ácido etanossulfônico (43,7 μΐ)e metil iso-butil cetona (1,0 ml). A solução de metil iso-butil cetona/ácidoetanossulfônico foi adicionada em uma maneira controlada em três horas.Assim, inicialmente, à solução básica foi adicionada 2 χ 20 solução ácida.Depois de 30 minutos mais três adições foram feitas (3 χ 20 μl).

Aproximadamente 20 minutos mais tarde três adições de 40 μΐ de soluçãoácida foram feitas e depois de 40 minutos 400 μΐ foram adicionados.Finalmente, 20 minutos mais tarde a quantidade remanescente da soluçãoácida foi adicionada. A pasta fluida resultante foi deixada 2,5 dias comagitação antes que a mesma fosse separada por filtração e lavada com metiliso-butil cetona (2 χ 200 μΐ). O produto foi secado a 40°C sob vácuoproduzindo 227 mg de sal de esilato de N-{2-terc-butil-l-{(4,4-difluorocicloexil)metil]- lH-benzimidazol-5-il}etano-sulfonamida cristalina,(rendimento 85 %)

Exemplo 7

N- { 2-terc-butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil} -1H-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida (193 mg) foi dissolvida em acetato deisopropila (3 ml) a 40°C. A solução clara resultante ácido etanossulfônico (10μl). foi adicionado. A cristalização começou imediatamente. Depois de 50minutos uma segunda porção de ácido foi adicionada (10 μl). Finalmente,depois 10 minutos mais uma terceira porção de ácido foi adicionada (10 μl).

A pasta fluida foi deixada 2,5 dias com agitação antes que a mesma fosseseparada por filtração e lavada com iso-propilacetato (2 χ 200 μl). Os cristaisforam secados a 40°C sob vácuo. Um total de 213 mg do sal de esilato foramobtidos que corresponde a um rendimento de aproximadamente de 87 %.

Os seguintes dados da RMN foram obtidos a partir do sal doácido etano sulfônico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil) metil]-lH-benzimidazo-l-5-il] etanossulfonamida do Exemplo 2.

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6):14,l (1H, br), 10,2 (1H, br, s),8,0 (1H, d), 7,7 (1H, divisão s), 7,4 (1H, divisão d), 4,5 (2H, d), 3,1 (2H, q),2,4 (2Η, q), 2,2 (1H, br t), 2,0 (2H, br t), 1,7 (4H, m), 1,6 (9H, s), 1,5 (2H, m),1,2 (3H, t), l,l(3H,t)

Os cristais do Exemplo 3 foram analisados por XRPD e osresultados estão tabulados abaixo (Tabela 1) e são mostrados na Figura 1.

Tabela 1

<table>table see original document page 23</column></row><table>

As intensidades relativas são menos confiáveis e ao invés deValores numéricos, as seguintes definições são usadas:

% de intensidade relativa: Definição:

80 vs (muito forte)

37 a 80 s (forte)

9 a 37 m (médio)

5 a 9 w (fraco)

<5 vw (muito fraco)

* as intensidades relativas são derivadas a partir dosdifractogramas medidos com fendas varáveis.

Preparação do sal do ácido sulfurico deN- {2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]- IH-benzimidazol-5-il} -etanossulfonamida

Exemplo 8N- {2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil] 1H-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida (132 mg) foi dissolvida em acetato deetila (1,2 ml) a 45° C. A solução ácido sulfurico concentrado foi adicionado(17 μl). A cristalização começou imediatamente. A temperatura foiaumentada logo depois a 55° C depois esfriada abaixo de 20°C e deixadadurante a noite. Os cristais foram separados por filtração, lavados com acetatode etila (1,0 ml), produzindo 147 mg de sal de sulfato.

Exemplo 9

N- {2-terc-butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -IH-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida (139 mg) foi dissolvida em acetato deetila (2 ml) na temperatura ambiente. A solução ácido sulfurico concentradofoi adicionada (18 μΐ). A pasta fluida resultante foi evaporada até a secura etransformada em pasta fluida em uma mistura de etanol (1,05 ml) e acetato deetila (1,35 ml). Os cristais foram separados por filtração e secados,produzindo 87 mg de sal de sulfato.

Exemplo 10

N- {2-terc-butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida (177 mg) foi dissolvida em metil iso-butil cetona (1,8 ml). A solução água (77 μΐ) e ácido sulfurico concentrados(24 μl) foram adicionados. Inicialmente, alguma formação de óleo foiobservada. Depois da semeadura, cristalização começou. A pasta fluida foideixada durante a noite. Depois os cristais foram separados por filtração,lavados com metil iso-butil cetona (0,5 ml) e secados a 40°C sob vácuo. Umtotal de 182 mg de sal de sulfato cristalino foi isolado.

Exemplo 11

N- {2-terc-butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida (104 mg) foi dissolvida em acetato deetila (1,5 ml). A solução água (40 μl) e ácido sulfurico concentrado (13 μΐ)foram adicionados. Inicialmente, alguma formação de óleo foi observada. Asolução foi aquecida a 5O °C para inicial a cristalização. Depois de 1 hora amesma foi coletada abaixo da temperatura ambiente. A pasta fluida foideixada durante a noite. Depois os cristais foram separados por filtração,lavados com acetato de etila (1 ml) e secados a 40°C sob vácuo. Um total de110 mg de sal de sulfato cristalino foi isolado.

Os seguintes dados da RMN foram obtidos a partir do sal doácido sulfurico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida do Exemplo 11:

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6):14,l (1H, br s), 10,2 (1H, s),8,0 (1H, d), 7,7 (1H, d), 7,4 (1H, dd), 4,5 (2H, d), 3,1 (2H, q), 2,2 (1H, m), 2,0(2H, m), 1,7-1,8 (4H, m), 1,6 (9H, s), 1,5 (2H, m), 1,2 (3H, t)

Os cristais do Exemplo 11 foram analisados por XRPD e osresultados estão tabulados abaixo (Tabela 2) e são mostrados na Figura 2.

Tabela 2

<table>table see original document page 25</column></row><table>

<table>table see original document page 25</column></row><table>* as intensidades relativas são derivadas a partir dosdifractogramas medidos com fendas varáveis.

Preparação do sal do ácido etanodissulfônico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida

Exemplo 12

N- { 2-terc-butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida (21 mg) e ácido 1,2-etano-disulfônico(13 mg) foram dissolvidos em acetato de etila (200 μl) a 40°C. Depois de unspoucos minutos a cristalização do sal começou. A pasta fluida foi esfriada edeixada na temperatura ambiente. A pasta fluida foi usada como sementes nosexperimentos seguintes.

Exemplo 13

N- {2-terc-butil-1 -[(4,4-difluorocicloexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida (108 mg) foi dissolvida em acetato deetila (1 ml). Depois, ácido 1,2-etanodissulfonico foi adicionado (49,5 mg). Acristalização começou imediatamente. A solução foi semeada com umapequena quantidade de pasta fluida do Exemplo 11. Depois, acetato de etilafoi adicionado (0,4 ml) e a pasta fluida foi deixada durante a noite. Os cristaisforam separados por filtração, lavados com acetato de etila (0,4 ml) e secadosa 40°C sob vácuo. Um total de 123 mg de material cristalino foi obtido.

Os cristais do Exemplo 13 foram analisados por XRPD e osresultados são mostrados na Figura 3.

Preparação do sal do ácido maleico de N-{2-terc-butil-1-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida

Exemplo 14

N- {2-terc-butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil] -1H-benzimidazol-5-il}etanossulfonamida (263 mg) foi dissolvida em acetato de

etila (2,5 ml) e água (60 μl). A solução clara do ácido maleico foi adicionada(74,5 mg). A cristalização começou imediatamente e um pasta fluida espessafoi obtida. A pasta fluida foi deixada durante a noite antes que a mesma fosseseparada por filtração, lavada com acetato de etila (2x1 ml) e secada a 40°Csob vácuo. Um total de 276 mg de material cristalino foi obtido.

Os cristais do Exemplo 14 foram analisados por XRPD e osresultados são mostrados na Figura 4.

Abreviações

br = amplo (em relação a RMN) dupleto (em relação a RMN)

DCM = diclorometano

DMSO = sulfóxido de dimetila

dd = dupleto de dupletos (em relação a RMN)

Et = etila

H - hora(s)

HCl = ácido clorídrico

M = multipleto (em relação a RMN)

Me = metila

min. = minuto(s)

MS = espectro de massa

Pd/C = paládio em carbono

q = quarteto (em relação a RMN)

rt = temperatura ambiente

s = singleto (em relação a RMN)

t = tripleto (em relação a RMN)

UV - ultravioleta

Prefixos n-, s-, t- e terc- têm seus significados usuais: normal,secundário, iso, e terciário.

Claims

1. Sal do composto N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorociclo-exil)metil]-lH-benzimidazol-5-il) etanossulfonamida, caracterizado pelo fatode que é um sal do ácido etanossulfônico, um sal do ácido sulfurico, um saldo ácido etanodissulfônico, um sal do ácido clorídrico, um sal do ácidobromídrico, um sal do ácido fosfórico , um sal do ácido acético, um sal doácido fumárico, um sal do ácido maleico, um sal do ácido tartárico, um sal doácido cítrico, um sal do ácido metanossulfônico, ou um sal do ácido p-toluenossulfônico do dito composto.

2. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que é um sal do ácido etanossulfônico, um sal do ácido sulfurico, ou umsal do ácido etanodissulfônico do dito composto.

3. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que é um sal do ácido etanossulfônico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il] etanossulfonamida tendo umpadrão de difração em pó para raio X com picos específicos com valores-d de-14,0, 7,0, 4,99, e 4,62, e/ou essencialmente como definidos na Tabela 1 e/ouessencialmente como definido na Figura 1.

4. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que é um sal do ácido sulfurico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-di-fluorocicloexil)metil]-1 H-benzimidazol-5-il} etanossulfonamida tendo umpadrão de difração em pó para raio X com picos específicos com valores-d de-11,7, 11,3, 5,8, 5,6, 5,6, e 5,4 Â, e/ou essencialmente como definido naTabela 2 e/ou essencialmente como definido na Figura 2.

5. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que é um sal do ácido etanodissulfônico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil] -1 H-benzimidazol-5 -il} etanossulfonamida tendo umpadrão de difração em pó para raio X essencialmente como definido na Figura 3.

6. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que é um sal do ácido maleico de N-{2-terc-butil-l-[(4,4-di-fluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il] etanossulfonamida tendo umpadrão de difração em pó para raio X essencialmente como definido na Figura 4.

7. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que está na forma substancialmente cristalina.

8. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que está na forma parcialmente cristalina.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um sal como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a-8 na mistura com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

10. Processo para a preparação de um sal como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de quecompreende a adição do ácido apropriado a uma solução ou pasta fluida de N-{2-terc-butil-1 - [(4,4-difluorocicloexil)metil-1 H-benzimidazol-5 -il} etanossulfonamida.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que o ácido apropriado é adicionado a N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil] -1 H-benzimidazol-5-il} etano-sulfonamida dissolvidaem um solvente selecionado do grupo: acetatos, alcoóis de alquila inferior,hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, dialquil éteres, dialquil cetonas,acetonitrila, alcanos clorados, solventes aquosos, ou mistura dos mesmos.

12. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que o solvente é selecionado do grupo: acetatos de alquila C1-6,alcoóis de alquila C1-6 linear ou ramificado, hidrocarbonetos alifáticos C6-12,hidrocarbonetos aromáticos C6-10, dialquil éteres C1-6, dialquil C1-6 cetonas,metanos ou etanos clorados, acetonitrila, água, ou mistura dos mesmos.

13. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que o solvente é selecionado do grupo: acetato de etila, acetato deisopropila, metanol, etanol, iso-propanol, n-heptano, dietil éter, acetona,diclorometano, água, ou mistura dos mesmos.

14. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que o solvente é selecionado do grupo: acetato de etila, metil iso-butil cetona, e acetato de isopropila.

15. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que o ácido apropriado é adicionado a N-{2-terc-butil-l-[(4,4-difluorocicloexil)metil]-lH-benzimidazol-5-il}etano-sulfonamidatransformada em pasta fluida em um líquido selecionado do grupo: acetatos,alcoóis de alquila inferior, hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, dialquiléteres, dialquil cetonas, acetonitrila, alcanos clorados, líquidos aquosos, oumistura dos mesmos.

16. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que o líquido é selecionado do grupo: acetatos de alquila Ci_6,alcoóis de alquila Ci_6 lineares ou ramificados, hidrocarbonetos alifáticos C6.12, hidrocarbonetos aromáticos C6-1 o, dialquil éteres Ci.6, dialquil cetonas Ci_6,uretanos ou etanos clorados, acetonitrila, água, ou mistura dos mesmos.

17. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que o líquido é selecionado do grupo: acetato de etila, acetato deisopropila, metanol, etanol, iso-propanol, n-heptano, dietil éter, acetona,diclorometano, água, ou mistura dos mesmos.

18. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que o líquido é metil terc-butil éter.

19. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a-8, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.

20. Uso de um sal como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para a terapia da dor.

21. Uso de um sal como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de na fabricação de ummedicamento para o tratamento de distúrbios de ansiedade.

22. Uso de um sal como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o tratamento de câncer, esclerose múltipla, mal deParkinson, coréia de Huntington, mal de Alzheimer, distúrbiosgastrointestinais e distúrbios cardiovasculares.

23. Uso de um sal como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para o tratamento da doença do refluxo gastroesofágico (GERD).

24. Uso de um sal como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para o tratamento do distúrbio gastrointestinal funcional (FGD).

25. Uso de um sal como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para o tratamento da dispepsia funcional (FD).

26. Uso de um sal como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para o tratamento da síndrome do intestino irritável (IBS).

27. Método para a terapia da dor em um animal de sanguequente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar aodito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um sal como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8.

28. Método para o tratamento da dor, caracterizado pelo fatode que uma quantidade terapêutica e farmacologicamente eficaz de um salcomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, é administrada aum indivíduo em necessidade de tal tratamento.

29. Método para o tratamento de distúrbios de ansiedade,caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapêutica e farmacologicamenteeficaz de um sal como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, éadministrada a um indivíduo em necessidade de tal tratamento.

30. Método para o tratamento de doenças, tais como, câncer,esclerose múltipla, mal de Parkinson, coréia de Huntington, mal deAlzheimer, distúrbios gastrointestinais ou distúrbios cardiovasculares,caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapêutica efarmacologicamente eficaz de um sal como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8 é administrada a um indivíduo em necessidade de taltratamento.

31. Método para o tratamento de doença sendo doença dorefluxo gastroesofágico (GERD), caracterizado pelo fato de que umaquantidade terapêutica e farmacologicamente eficaz de um sal como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, é administrada a um indivíduoem necessidade de tal tratamento.

32. Método para o tratamento do distúrbio gastrointestinalfuncional, caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapêutica efarmacologicamente eficaz de um sal como definida em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, é administrada a um indivíduo em necessidade de taltratamento.

33. Método para o tratamento de doença, a doença sendodispepsia funcional, caracterizado pelo fato de que uma quantidadeterapêutica e farmacologicamente eficaz de um sal como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 8, é administrada a um indivíduo emnecessidade de tal tratamento.

34. Método para o tratamento de doença, a doença sendosíndrome do intestino irritável (IBS), caracterizado pelo fato de que umaquantidade terapêutica e farmacologicamente eficaz de um sal como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, é administrada a um indivíduoem necessidade de tal tratamento.