JP2008514594A - ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用ｉ - Google Patents

ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用ｉ Download PDF

Info

Publication number
JP2008514594A
JP2008514594A JP2007533434A JP2007533434A JP2008514594A JP 2008514594 A JP2008514594 A JP 2008514594A JP 2007533434 A JP2007533434 A JP 2007533434A JP 2007533434 A JP2007533434 A JP 2007533434A JP 2008514594 A JP2008514594 A JP 2008514594A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
compound
independently selected
formula
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2007533434A
Other languages
English (en)
Inventor
ジーピン・リウー
ダニエル・パージェ
マクシム・トレンブレイ
クリストファー・ウォールポール
ホワ・ヤン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/GB2004/004112 external-priority patent/WO2005030761A1/en
Priority claimed from PCT/GB2004/004126 external-priority patent/WO2005030733A1/en
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2008514594A publication Critical patent/JP2008514594A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩：（Ｉ）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は明細書に定義された通りである）のほか、塩及び該化合物を含む医薬組成物が製造される。それらは、治療、特に疼痛の管理に有用である。
【化１】

Description

本発明は、治療用の化合物、それらの化合物を含有する医薬組成物、その製造方法及びその使用に関する。特に、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び／又は心臓血管障害の治療に有効であり得る化合物に関する。
疼痛の管理は長年に亘って研究されている。作動薬、拮抗薬及び反作用薬を含むカンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体）リガンドが、ＣＢ1及び／又はＣＢ2受容体と相互作用することによって、各種動物モデルにおける疼痛を緩和させることが知られている。一般に、ＣＢ1受容体は大部分が中枢神経系（ＣＮＳ）に局在しているのに対し、ＣＢ2受容体は主として末梢に存在し、その存在は主として免疫系から誘導される細胞及び組織に限られている。
Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）及びアナダミドなどのＣＢ1受容体作動薬は、動物の抗侵害性モデルにおいて有用であるが、例えば、精神活性副作用、中毒の可能性、薬物依存性及び薬物耐性などの好ましくないＣＮＳ副作用を引き起こす傾向がある。これらの好ましくない副作用は、ＣＮＳに存在するＣＢ1受容体によって仲介されることが知られている。しかし、末梢部位で作用するか又はＣＮＳへの曝露が限られているＣＢ1作動薬が、ヒト又は動物の疼痛管理において全体的なインビボプロファイルを非常に改善できることを示唆する一通りの証拠がある。
従って、疼痛の管理又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用で、好ましくないＣＮＳ副作用を軽減又は最少化することができる作動薬など新しいＣＢ1受容体リガンドが求められている。
本発明は、疼痛及び／又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用となり得るＣＢ1受容体リガンドを提供する。
単独で、又は接頭辞として使われる用語「Ｃm-n」若しくは「Ｃm-n基」は、ｍからｎ個の炭素原子を有する基をいう。
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルキル」は、１から約１２個の炭素原子を含む、飽和で一価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基をいう。アルキルの実例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどのＣ1-4アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「シクロアルキル」は、少なくとも３から約１２個までの炭素原子を含む、飽和で一価の環含有炭化水素基をいう。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキル基、並びに飽和の環式及び二環式テルペン類が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、無置換か又は１個若しくは２個の好適な
置換基で置換されても良い。好ましくは、シクロアルキルは単環式の環又は二環式の環である。
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルコキシ」は、Ｒがアルキルである一般式−Ｏ−Ｒの基をいう。典型的なアルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ及びイソブトキシが挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は室温を意味する。
１つの側面において、本発明の１つの実施態様は、式Ｉ：
Figure 2008514594
 （式中、
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される）
の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物を提供する。
別の実施態様において、該化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
化合物である。
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ及びｔ−ブチルから独立に選択され、且つ、Ｒ1及びＲ2は異なる基であり；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
化合物を提供する。
本発明の更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ及びｔ−ブチルから独立に選択され、且つ、Ｒ1及びＲ2は異なる基であり；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択され、且つ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一である；
化合物を提供する。
本発明のより更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ及びｔ−ブチルから独立に選択され、且つ、Ｒ1及びＲ2は同時に−Ｈではなく；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
化合物を提供する。
更なる実施態様において、Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ及びＣ3-6シクロアルキルから独立に選択される。
より更なる実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択され、且つ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一である。
別の実施態様において、Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ及びｔ−ブチルから独立に選択され、且つ、Ｒ1及びＲ2は異なる基である。
別の実施態様において、Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ及びｔ−ブチルから独立に選択され、且つ、Ｒ1及びＲ2は異なる基である。
本発明の更なる実施態様は、以下の式：
Figure 2008514594
 を有する化合物から選択される化合物、及び薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明の化合物が１つ又はそれ以上の不斉中心を含む場合、本発明の化合物がエナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在し、そしてエナンチオマー若しくはジアステレオマーの形態として、又はラセミ混合物として単離できることは勿論である。本発明には、式Ｉの化合物の可能なあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はそれらの混合物が包含される。本発明の化合物の光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物のキラル・クロマトグラフィー分離によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、又は後に説明する手順に基づく不斉合成によって製造することができる。
本発明の或る化合物が、例えばアルケン類のＥ及びＺ異性体のような幾何異性体として存在し得ることも十分に理解されるであろう。本発明には、式Ｉの化合物の可能なあらゆる幾何異性体が包含される。本発明が、更に、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することは理解されるであろう。
本発明の或る化合物が、また、例えば水和物などの溶媒和の形態並びに非溶媒和の形態で存在し得ることは勿論である。本発明が、更に式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和の形態を包含することは理解されるであろう。
式Ｉの化合物の塩類も、また、本発明の範囲に入る。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準的な手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学的に許容されるアニオンを与える好適な酸、例えばＨＣｌ又は酢酸と反応させることによって得ることができる。また、カルボン酸又はフェノールなどの好適に酸を形成するプロトンを有する本発明の化合物を、１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（エトキシド若しくはメトキシドなど）又は好適な塩基性有機アミン（コリン若しくはメグルミンなど）と水性溶媒中で処理し、続いて従来の精製法によって、対応するアルカリ金属（ナトリウム、カリウム若しくはリチウムなど）又はアルカリ土類金属（カルシウムなど）の塩を作ることが可能である。
１つの実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物に、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に、変換することができる。
本発明者らは、今や、本発明の化合物が、医薬、特にＣＢ1受容体の作動薬、部分作動薬、反作用薬又は拮抗薬のような調節剤又はリガンドとしての活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体の作動薬としての選択的な活性を示し、治療、特に慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチ起因の疼痛、片頭痛、内臓痛などの多様な疼痛状態を軽減する治療に有用である。しかし、このリストは、網羅的であると解釈すべきではない。更に、本発明の化合物は、Ｂ1受容体の機能不全が存在する又は関係する他の疾病状態にも有用である。更にまた、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び心臓血管障害の治療に使うことができる。
本発明の化合物は、特に、関節炎等の自己免疫疾患のための、皮膚移植、臓器移植及び類似の外科的必要性のための、膠原病及び各種アレルギーのための免疫調節剤として有用であり、抗癌剤及び抗ウイルス剤として使用するのに有用である。
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の変性又は機能不全がそのパラダイムに存在するか又はこれが関係する疾病状態に有用である。これは、診断技術、及び陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）などの撮像応用において、本発明の化合物の同位体標識物の使用を含ん
でいてもよい。
本発明の化合物は、下痢；うつ病；心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖症及び強迫性障害などの不安障害及びストレス関連障害；尿失禁；早漏；種々の精神障害；咳；肺水腫；種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群及び機能性消化不良など）など；パーキンソン病及び他の運動障害；外傷性脳損傷；発作；心筋梗塞後の心臓保護；脊髄損傷；及びアルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物乱用の治療を含めた薬物中毒の治療に有用であり、並びに例えば高血圧などの交感神経系の障害の治療に有用である。
本発明の化合物は、全身麻酔及び監視下鎮静管理の間に使う鎮痛剤として有用である。特性の異なる薬物との併用は、しばしば麻酔状態（例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩及び鎮静）の維持に必要な、効果の均衡を得るために使われる。この併用には、吸入麻酔薬、睡眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬及びオピオイドが含まれる。
同様に、本発明の範囲には、上記で考察した状態のいずれかを治療する医薬を製造するための、上記式Ｉに記載した化合物のいずれかの使用が含まれる。
本発明の更なる側面は、上記の式Ｉに記載の化合物の有効量を、治療を必要とする患者に投与することによる、上記で考察した状態のいずれかに罹患する対象の治療方法である。
従って、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の、上記で定義した治療への使用を提供する。
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の、上記で定義した治療に使用する医薬を製造するための使用を提供する。
本明細書との関連において、用語「治療」には、特に異なる記載がない限り、「予防」も含まれる。用語「治療の」及び「治療的に」は、それに従って解釈すべきである。本発明に関連する用語の「治療」は、更に、前から存在する疾病状態、急性若しくは慢性の状態、又は再発状態のいずれかを軽減するために、本発明の化合物の有効量を投与することを包含する。この定義には、また、再発状態を防止するための予防的な治療及び慢性疾患のための継続した治療が包含される。
本発明の化合物は、治療、特に、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含むが、これらに限定されない、様々な疼痛状態の治療、に有用である。
ヒトなどの温血動物の治療のための使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、経口的、筋肉内的、皮下的、局所的、鼻腔内的、腹腔内的、胸腔内的、静脈内的、硬膜外的、髄腔内的、経皮的、脳室内的を含むいずれの経路によって、及び関節内への注射によって投与することができる。
本発明の１つの実施態様において、投与の経路は、経口、静脈内又は筋肉内である。
特定の患者の個別の投薬計画及び最も適切な投与量レベルを決める場合、投薬量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重並びに主治医が通常考慮する他の因子によって決まる。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するための、不活性で薬学的に許容される担体は
固体でも液体でも良い。固形の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。
固体の担体は、稀釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても働く１種又はそれ以上の物質であって良く；それはまた、カプセル化材料であっても良い。
散剤では、担体は、微粉化した固体であり、微粉化した本発明化合物又はその活性成分との混合物内に存在する。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、望ましい形状及び大きさに圧縮される。
坐剤組成物を製造するには、最初に脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを融解し、例えば、攪拌によって活性成分をその中に分散させる。次に、融解した均質の混合物を都合の良い大きさの鋳型に流し込み、冷却させて凝固させる。
好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖質、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
用語「組成物」は、カプセルを提供する担体としてカプセル化材料を用いた活性成分の製剤であって、活性成分（他の担体を含む又は含まない）が担体によってその中に囲まれ、その結果担体がそれと関係づけられる製剤も包含することを意図している。同様に、カシェ剤も含まれる。
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に好適な固形の剤形として使うことが出来る。
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水溶液又は滅菌水性プロピレングリコール溶液は、非経口投与に好適な液体製剤であり得る。液体の組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤にも処方され得る。
経口投与のための水性液剤は、活性成分を水に溶解し、必要に応じて、好適な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤及び増粘剤を添加して製造することが出来る。経口使用の水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性物質及び製剤技術で公知の他の懸濁化剤と共に、水中に分散させて作ることが出来る。
医薬組成物は、投与方法に依存するが、好ましくは０.０５〜９９質量％、より好ましくは０.１０〜５０質量％（全ての質量パーセントは、組成物全量を基準にしている）の本発明の化合物を含む。
本発明を実施するための治療的有効量は、個々の患者の年齢、体重及び反応性を含めた既知の診断基準を用い、当業者によって、治療しようとする又は予防しようとする疾患の状況から判断して決められる。
本発明の範囲内には、医薬を製造するための、上記で定義した式Ｉの化合物のいずれかの使用がある。
同様に、本発明の範囲内には、疼痛を治療する医薬を製造するための、式Ｉの化合物のいずれかの使用がある。
更に、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含むがこれらに限定されない、種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための、式Ｉに記載の化合物のいずれかの使用が提供される。
本発明の更なる側面は、上記の式Ｉに記載の化合物の有効量を、その治療を必要とする患者に投与することによる、上記で考察したいずれかの状態に罹患する対象の治療方法である。
更に、薬学的に許容される担体と一緒に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
特に、治療、より詳しくは疼痛治療のための、薬学的に許容される担体と一緒に式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
更に、上記で考察した状態のいずれかにおいて使われる、薬学的に許容される担体と一緒に式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
更なる側面において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2008514594
 の化合物の製造方法であって、式IIの化合物を式III：
Figure 2008514594
 （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りである）
の化合物と反応させることを含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2008514594
 の化合物の製造方法であって、式IV：
Figure 2008514594
 （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りである）
の化合物をトリホスゲン及びアミンＲ1(Ｒ2)ＮＨと反応させることを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、また、スキーム１〜３に図示した合成経路に従って合成することができる。
Figure 2008514594
Figure 2008514594
生物学的評価
ｈＣＢ 1 及びｈＣＢ 2 受容体結合
Receptor Biology社から入手したヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）又はBioSignal社から入手したヒトＣＢ2受容体（ｈＣＢ2）の膜を３７℃で解凍し、２５ゲージの鈍端針に３回通し、カンナビノイド結合バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（２.５ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及び脂肪酸不含ＢＳＡ（０.５ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ７.４）中に希釈し、適切な量のタンパク質を含むアリコートを９６ウェルプレートに分配した。ｈＣＢ1及びｈＣＢ2における本発明の化合物のＩＣ50は、3Ｈ−ＣＰ５５,９４０を用いて、最終容量３００μＬでウェル当たり２０,０００から２５,０００ｄｐｍ（０.１７〜０.２１ｎＭ）で行った１０点の用量反応曲線から評価した。全結合及び非特異的結合は、それぞれ、０.２μＭのＨＵ２１０の非存在下及び存在下で測定した。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキュベートし、Tomtec社又はPackard社製ハーベスターに付けたUnifilters GF/B（予め０.１％ポリエチレンイミンに浸した）で３ｍＬの洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及びＢＳＡ（０.５ｍｇ）、ｐＨ７.０）を用いてろ過した。フィルターは、５５℃で１時間乾燥させた。６５μＬ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後、放射活性（ｃｐｍ）を、TopCount (Packard社製)で計数した。
ｈＣＢ 1 及びｈＣＢ 2 のＧＴＰγＳ結合
Receptor Biology社から入手したヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）又はBioSignal社製のヒトＣＢ2受容体の膜を３７℃で解凍し、２５ゲージの鈍端針に３回通し、ＧＴＰγＳ結合バッファー（Ｈｅｐｅｓ（５０ｍＭ）、ＮａＯＨ（２０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ｐＨ７.４、ＢＳＡ（０.１％））中に希釈した。本発明の化合物のＥＣ50及びＥmaxは、適切な量の膜タンパク質及びウェル当たり１００,０００〜１３０,０００ｄｐｍ（０.１１〜０.１４ｎＭ）のＧＴＰｇ35Ｓを用いて３００μＬ中で行った１０点の用量反応曲線から評価した。基底及び最大刺激での結合は、それぞれ１μＭ（ｈＣＢ2）又は１０μＭ（ｈＣＢ1）のＷｉｎ５５,２１２−２の非存在下及び存在下で測定した。膜は、プレートに分配（最終１５μＭ（ｈＣＢ2）又は３０μＭ（ｈＣＢ1）ＧＤＰ）する前に、５６.２５μＭ（ｈＣＢ2）又は１１２.５μＭ（ｈＣＢ1）のＧＤＰと５分間プレ・インキュベートした。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキュベートし、Tomtec社又はPackard社製ハーベスターに付けたUnifilters GF／B（予め水に浸した）で３ｍＬの洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）及びＮａＣｌ（５０ｍＭ）、ｐＨ７.０）を用いてろ過した。フィルターは、５５℃で１時間乾燥させた。６５μＬ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後、放射活性（ｃｐｍ）を、TopCount (Packard社製)で計数した。拮抗薬の逆向きの検討（antagonist reversal study）は、（ａ）作動薬用量反応曲線を一定濃度の拮抗薬存在下で行う、又は（ｂ）拮抗薬用量反応曲線を一定濃度の作動薬存在下で行うこと以外は、同じ方法で行った。
上記のアッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物の解離定数（Ｋｉ）を、下記の式：
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［ｒａｄ］／Ｋｄ）、
ここで、
ＩＣ50は、５０％の置換が観測される本発明の化合物の濃度であり;
［ｒａｄ］は、その時点における標準又は対照の放射活性リガンドの濃度であり；そして
Ｋｄは、放射活性リガンドの特定の受容体に対する解離定数である；
を用いて決定した。
上記のアッセイを用いた場合、いくつかの本発明の化合物のヒトＣＢ1受容体に対するＫｉは、５ｎＭと５２ｎＭの間の範囲にあった。それらの化合物のＥＣ50は、１０ｎＭと２０２ｎＭの間の範囲にあった。それらの化合物のＥmaxは、７０％と１５１％の間の範囲にあった。
本発明は、更に、本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして生物学的テストを行う方法を記載する以下の実施例により、より詳細に説明されるが、それらは、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
〔実施例１〕
４−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
工程Ａ：４−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（製造は、以下の製造工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦを参照）（３０ｍｇ、０.０９９５ｍｍｏｌ）及び４−ウレイド−ベンゼンスルホニルクロリド（２８ｍｇ、０.１１９ｍｍｏｌ）を、触媒量のＤＭＡＰを含むＤＭＦ（３ｍＬ）中、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物を、１０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥して標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：２４ｍｇ（３９％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.５０−１.５５（ｍ，２Ｈ），１.５６−１.６３（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｓ，９Ｈ），２.３２−２.４０（ｍ，１Ｈ），３.２３（ｓ，３Ｈ），３.３４（ｄｔ，Ｊ＝１１.４２，２.３４Ｈｚ，２Ｈ），３.９２（ｄ，Ｊ＝３.１２Ｈｚ，１Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝３.１２Ｈｚ，１Ｈ），４.５１（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３２（ｄｄｄ，Ｊ＝９.０３，２.００，０.８８ Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ，２Ｈ），７.４９−７.５４（ｍ，３Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：５００.０；元素分析、計算値：Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１.７ＴＦＡ＋０.６Ｈ2Ｏ：Ｃ，４８.４３；Ｈ，５.１４；Ｎ，９.９４．実測値：Ｃ，４８.４４；Ｈ，５.０４；Ｎ，１０.０４。
工程Ｂ：（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル
Figure 2008514594
 クロロギ酸メチル（１３.２ｍＬ、１７０.２ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−３−ニトロアニリン（２４.１５ｇ、１５４.７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、滴下しながら加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｍの
ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮し、生成物を更に精製することなく次の工程で直接用いた。収量：３５.５ｇ（９９％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：３.８１（ｓ，３Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ），７.２３（ｍ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ），８.１７（ｄｄ，Ｊ＝６.３５，２.６４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｃ：｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル
Figure 2008514594
 （４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル（２.０ｇ、９.３２ｍｍｏｌ）及び４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１.２８ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（２.０ｍＬ、１４.０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で、７５℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ＫＨＳＯ4水溶液、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで以って精製した。収量：２.５３ｇ（８８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４２（ｄｄｄ，Ｊ＝２５.２４，１２.０６，４.４９Ｈｚ，２Ｈ），１.７３（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ），１.７６（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），１.８８−２.０１（ｍ，１Ｈ），３.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.７４，５.５７Ｈｚ，２Ｈ），３.４２（ｔｄ，Ｊ＝１１.８６，２.０５Ｈｚ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），４.０１（ｄ，Ｊ＝４.３０Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ），６.４８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝９.３７Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８.０３−８.０９（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル
Figure 2008514594
 ｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル（２.５３ｇ、８.１８ｍｍｏｌ）を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下、Parr水素化装置を用いて終夜室温で振盪した。溶液をCeliteを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：２.２９ｇ（９９％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４０（ｄｄｄ，Ｊ＝２５.０９，１２.０１，４.４９Ｈｚ，２Ｈ），１.７０−１.７４（ｍ，１Ｈ），１.７４−１.７７（ｍ，１Ｈ），１.８１−１.９２（ｍ，１Ｈ），２.９９（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，２Ｈ），３.３４（ｂｒ.ｓ，２Ｈ），３.４１（ｄｔ，Ｊ＝１１.８１，２.１５Ｈｚ，２Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ），３.９９（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ），４.０２（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ），６.３８（ｂｒ.ｓ，１Ｈ），６.５５−６.６０（ｍ，１Ｈ），６.６２−６.６８（ｍ，１Ｈ），６.９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
工程Ｅ：［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルバミン酸メチル
Figure 2008514594
 ｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸メチル（２.２９ｇ、８.２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０.２０ｇ、１.６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解した。トリメチルアセチルクロリド（１.１０ｍＬ、９.０２ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、そして溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ3の水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。残留物をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、そして、マイクロ波装置（Personal Chemistry製）を用いて、１２５℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／アセトン＝４／３を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで以って精製した。収量：１.８１ｇ（６４％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４８−１.５４（ｍ，４Ｈ）１.５６（ｓ，９Ｈ）２.２３−２.３５（ｍ，１Ｈ）３.２７−３.３５（ｍ，２Ｈ）３.７８（ｓ，３Ｈ）３.９６（ｔ，Ｊ＝２.９３Ｈｚ，１Ｈ）３.９９（ｔ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ）４.１８（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ）６.６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７.２４−７.２８（ｍ，１Ｈ）７.４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７.６１（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｆ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2008514594
 ［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルバミン酸メチル（１.８０ｇ、５.２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）に０℃で溶解した。１ＭのＨＣｌ／エーテル（７.３ｍＬ、７.２９ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、溶液を０℃で１５分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ4（９８８ｍｇ、２６.１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、溶液を室温で終夜撹拌した。反応溶液に０℃においてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、次いで水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、そして溶液を室温で３０分間撹拌した。無水Ｎａ2ＳＯ4（１０ｇ）を加え、溶液を室温で更に３０分間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。収量：１.５４ｇ（９８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４９−１.５３（ｍ，４Ｈ），１.５３−１.５７（ｍ，９Ｈ），２.２２−２.３２（ｍ，１Ｈ），２.８７（ｓ，３Ｈ），３.２６−３.３５（ｍ，２Ｈ），３.９５（ｔ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ），３.９７−４.００（ｍ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），６.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.５９，２.１５ Ｈｚ，１Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝１.９５ Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）。
〔実施例２〕
４−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
工程Ａ：４−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン・塩酸塩（７６.１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）の溶液（製造は、工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧを参照）、ＤＭＡＰ（９７.７ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）及び４−［（アミノカルボニル）アミノ］ベンゼンスルホニルクロリド（９４.０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）溶液を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を水（６ｍＬ）でクエンチした。蒸発した後、粗生成物を２０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで以って精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４２.９ｍｇ（４２％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.４０−１.５２（ｍ，４Ｈ），２.１５−２.３４（ｍ，１Ｈ），３.２３（ｓ，３Ｈ），３.３１−３.４０（ｍ，２Ｈ），３.８７−３.９８（ｍ，２Ｈ），４.３２（ｄ，Ｊ＝７.８１Ｈｚ，２Ｈ），７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.８８，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.３７−７.４３（ｍ，３Ｈ），７.４８−７.５６（ｍ，２Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５１２.０；元素分析、計算値：Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ4Ｓ＋０.３ＴＦＡ（５４５.７３）：Ｃ，４９.７４，Ｈ，４.４９，Ｎ，１２.８３；実測値：Ｃ，４９.８４；Ｈ，４.５５；Ｎ，１２.７８。
工程Ｂ：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド
Figure 2008514594
 ４−フルオロ−３−ニトロ−アニリン（４５.０ｇ、０.２８８ｍｏｌ）を無水酢酸（１５０ｍＬ）に、室温で少しずつ加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。白色の固体を集め、減圧下で乾燥し、標題の化合物（４２.０ｇ、７０％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２.２３（ｓ，３Ｈ），７.２６（ｍ，１Ｈ），７.５０（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７.８７（ｍ，１Ｈ），８.２３（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.７３Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｃ：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2008514594
 水素化ナトリウム（２.４０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（７.９３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、０℃で、少しずつ加えた。２０分間撹拌した後、ヨードメタン（１７.０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和のＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を飽和のＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾過及び濃縮の後、標題化合物（８.７３ｇ、１００％）を褐色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.９２（ｓ，３Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ），７.３８（ｓ，１Ｈ），７.５２（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
Figure 2008514594
 ４−アミノメチルピラン（２.５０ｇ、２１.７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（４.６１ｇ、２１.２７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５.１０ｇ、４７.７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で加えた。反応混合物を３日間６０℃に加熱した。エタノールを蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、水（３×５０ｍＬ）、飽和のＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過及び濃縮の後、標題化合物（６.６２ｇ、１００％）を橙赤色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.３８−１.５２（ｍ，２Ｈ），１.７２−１.８１（ｍ，２Ｈ），１.９０（ｓ，３Ｈ），１.９３−２.０２（ｍ，１Ｈ），３.２３（ｓ，３Ｈ），３.２３−３.２７（ｍ，２Ｈ），３.３６−３.４９（ｍ，２Ｈ），４.０１−４.０７（ｍ，２Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝９.１８Ｈｚ，１Ｈ），７.２９（ｄｄ，Ｊ＝９.０８，２.６４ Ｈｚ，１Ｈ），８.０５（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），８.２２（ｔ，Ｊ＝５.３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３０９.１２。
工程Ｅ：Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2008514594
 Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（５.３９ｇ、１６.７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.２ｇ）を触媒として用い、３０〜４０ｐｓｉの水素圧下、Parr振盪器内において、室温で１８時間水素化した。Celiteを通して濾過し、濃縮した後、紫色の固体（６.０ｇ、１００％）をＨＣｌ塩として得、それを精製せずに次の工程で使用した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.３２−１.４６（ｍ，２Ｈ），１.７８−１.８４（ｍ，２Ｈ），１.８５（ｓ，３Ｈ），１.９１−２.０６（ｍ，１Ｈ），３.１６（ｄ，Ｊ＝６.８３Ｈｚ，２Ｈ），３.２０（ｓ，３Ｈ），３.３９−３.５１（ｍ，２Ｈ），３.９４−４.０３（ｍ，２Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.４９，４.３９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝２７８.７。
工程Ｆ：Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド
Figure 2008514594
 Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（３９５.１ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を、還流下において２０時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を直接精製せずに次の工程で用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+：３５６.０２。
工程Ｇ：Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2008514594
 未精製のＮ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アセトアミド（約５００ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／２ＮＨＣｌ＝３／２の溶液（１０ｍＬ）に溶解し、次いでマイクロ波装置（Personal Chemistry Smith Synthesizer製）内で、１２０℃で４時間加熱した。濃縮した後、減圧下で乾燥し、標題の化合物を灰白色の固体（５３９ｍｇ、１００％）として得、これを工程Ａに直接用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３１４.２０。
〔実施例３〕
Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 実施例２における工程Ａの手順に従い、Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン・塩酸塩（３８７.０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）（製造は、実施例８１における工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧを参照）、ＤＭＡＰ（４８８.７ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）及び４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４４３.２ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を用いて製造し、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたシリカゲル上でのＭＰＬＣで以って精製し、標題化合物を黄色固体（２９５.０ｍｇ、５９％）として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.３９−１.５４（ｍ，４Ｈ），２.１４−２.３４（ｍ，１Ｈ），３.３２（ｓ，３Ｈ），３.３３−３.４０（ｍ，２Ｈ），３.８６−４.０１（ｍ，２Ｈ），４.３２（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.８８，２.０５ Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝８.９８ Ｈｚ，１Ｈ），７.７６−７.８２（ｍ，２Ｈ），８.２７−８.４２（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４９９.０；元素分析、計算値：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ5Ｓ＋０.５０ＴＦＡ＋０.２０Ｈ2Ｏ（５５９.１０）：Ｃ，４７.２６；Ｈ，３.９５；Ｎ，１０.０２；実測値：Ｃ，４７.２４；Ｈ，３.８０；Ｎ，１０.２０。
〔実施例４〕
４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド
Figure 2008514594
 Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（２３５.６ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）（製造は、実施例３を参照）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を触媒として用い、３０〜４０ｐｓｉの水素圧下、Parr振盪器内において、室温で５時間水素化した。Celiteを通して濾過し、濃縮した後、白色固体（２２９.８ｍｇ、１００％）を得た。少量の粗生成物を２０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて、逆相ＨＰＬＣで以って精製し、次いで凍結乾燥して標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.３８−１.５５（ｍ，４Ｈ），２.１５−２.３５（ｍ，１Ｈ），３.１８（ｓ，３Ｈ），３.３３−３.４０（ｍ，２Ｈ），３.８２−４.０２（ｍ，２Ｈ），４.３２（ｄ，Ｊ＝７.６２Ｈｚ，２Ｈ），６.５８−６.６９（ｍ，２Ｈ），７.１５−７.２３（ｍ，２Ｈ），７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.９８，１.９５ Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４６９.０；元素分析、計算値：Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓ＋０．４０ＴＦＡ（５１４.１１）：Ｃ，５０.９３；Ｈ，４.５９；Ｎ，１０.９０；実測値：Ｃ，５１.００；Ｈ，４.７２；Ｎ，１０.５４。
〔実施例５〕
４−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 ４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（３１.３ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）（製造は、実施例４を参照）及び２−イソシアナトプロパン（０.５ｍＬ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液を８０℃で終夜加熱した。蒸発後、粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたシリカゲル上でのＭＰＬＣで以って精製し、標題化合物を白色固体（１７.２ｍｇ、４６％）として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.１７（ｄ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，６Ｈ），１.４１−１.５３（ｍ，４Ｈ），２.１８−２.３３（ｍ，１Ｈ），３.２３（ｓ，３Ｈ），３.３１−３.３９（ｍ，２Ｈ），３.８３−３.９０（ｍ，１Ｈ），３.９０−３.９６（ｍ，２Ｈ），４.３２（ｄ，Ｊ＝７.４２ Ｈｚ，２Ｈ），７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.８８，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.３６−７.４０（ｍ，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，１Ｈ），７.４６−７.５２（ｍ，２Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５５４.０；元素分析、計算値：Ｃ25Ｈ30Ｆ3Ｎ5Ｏ4Ｓ＋０.７０ＴＦＡ＋０.２０Ｈ2Ｏ＋０.５ＣＨ3ＯＨ（６５３.０６）：Ｃ，４９.４８；Ｈ，５.１１；Ｎ，１０.７２；実測値：Ｃ，４９.５０；Ｈ，５.１６；Ｎ，１０.７１。
〔実施例６〕
４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
工程Ａ：４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 ４−イソシアナト−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（製造は、以下の工程Ｂを参照）のＴＨＦ（３.５ｍＬ、０.１４ｍｍｏｌ）溶液を、ｔ−ブチルアミン（１８μＬ、１２.５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発後、粗生成物を、２０〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、そして凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４４.６ｍｇ（５６％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.４５（ｓ，９Ｈ），１.５０−１.６３（ｍ，４Ｈ），２.２７−２.４１（ｍ，１Ｈ），３.３１（ｓ，３Ｈ），３.４０−３.４９（ｍ，２Ｈ），３.９５−４.０７（ｍ，２Ｈ），４.４１（ｄｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.４３−７.４８（ｍ，２Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.５１−７.５７（ｍ，２Ｈ），７.８０（ｄ，Ｊ＝８.７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５６８.０；元素分析、計算値：Ｃ26Ｈ32Ｆ3Ｎ5Ｏ4Ｓ＋０.５０ＴＦＡ＋０.１０Ｈ2Ｏ（６２６.４５）：Ｃ，５１.７７；Ｈ，５.２６；Ｎ，１１.１８；実測値：Ｃ，５１.７２；Ｈ，５.２１；Ｎ，１１.２８。
工程Ｂ：４−イソシアナト−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 ４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（１.３２ｇ、２.８２ｍｍｏｌ）（製造は、実施例４を参照）及びＤＩＰＥＡ（１.１ｍＬ、０.８２ｇ、６.３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、トリホスゲン（０.３１ｇ、１.０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃において２０分間かけて加えた。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌し、次いで、直接次の工程で用いた。
〔実施例７〕
４−（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 実施例６における工程Ａの手順に従い、４−イソシアナト−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（製造は、実施例６における工程Ｂを参照）（０.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３.５ｍＬ）溶液及びエタノールアミン（１１μＬ、１１.１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を用いた。粗生成物を、２０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで以って精製し、次いで凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：４１.０ｍｇ（５３％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.４８−１.６３（ｍ，４Ｈ），２.２７−２.４３（ｍ，１Ｈ），３.３２（ｓ，３Ｈ），３.４０−３.４７（ｍ，４Ｈ），３.７１（ｔ，Ｊ＝５.６３Ｈｚ，２Ｈ），３.９７−４.０７（ｍ，２Ｈ），４.４１（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１ Ｈ），７.４５−７.４９（ｍ，２Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝１.７９Ｈｚ，１ Ｈ），７.５７−７.６４（ｍ，２Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝８.７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５５６.０；元素分析、計算値：Ｃ24Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ5Ｓ＋０.６０ＴＦＡ＋０.３０Ｈ2Ｏ（６２９.４０）：Ｃ，４８.０９；Ｈ，４.６８；Ｎ，１１.１３；実測値：Ｃ，４８.０８；Ｈ，４.６０；Ｎ，１１.２３。
〔実施例８〕
４−｛［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 実施例６の工程Ａの手順に従い、４−イソシアナト−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（製造は実施例６の工程Ｂを参照）（０.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３.５ｍＬ、０.１４ｍｍｏｌ）溶液、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１.８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０.１ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を用いた。粗生成物を、２０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで以って精製し、次いで凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３４.８ｍｇ（４７％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.３５（ｓ，４Ｈ），２.０４−２.１７（ｍ，１Ｈ），３.１６（ｓ，３Ｈ），３.１８−３.２４（ｍ，２Ｈ），３.７６−３.８６（ｍ，２Ｈ），４.２８（ｄ，Ｊ＝７.１７Ｈｚ，２Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ＝８.７０Ｈｚ，２Ｈ），７.４５（ｓ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝８.７０Ｈｚ，２Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.７０Ｈｚ，１Ｈ），９.０７（ｓ，１Ｈ），９.１４（ｓ，１Ｈ），９.２７（ｓ，１Ｈ），９.２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５２８.０；元素分析、計算値：Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ5Ｓ＋０.３０ＴＦＡ＋０.３０Ｈ2Ｏ（５６７.１４）：Ｃ，４７.８６；Ｈ，４.４３Ｎ，１２.３５；実測値：Ｃ，４７.８８；Ｈ，４.２８；Ｎ，１２.４４。
〔実施例９〕
４−（｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 実施例６の工程Ａの手順に従い、４−イソシアナト−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（製造は実施例６の工程Ｂを参照）（０.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３.５ｍＬ）溶液、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（２７.３ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０.１ｍＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を用いた。粗生成物を、２０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで以って精製し、次いで凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：３５.９ｍｇ（４６％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.５１−１.６２（ｍ，４Ｈ），２.２６−２.４２（ｍ，１Ｈ），３.２５（ｓ，３Ｈ），３.３３（ｓ，３Ｈ），３.４０−３.４８（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.９８−４.０６（ｍ，２Ｈ），４.４１（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.８３，１.９２Ｈｚ，１Ｈ），７.４８−７.５７（ｍ，３Ｈ），７.７７−７.８５（ｍ，３Ｈ）、ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５５６.０；元素分析、計算値：Ｃ24Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ5Ｓ＋０.１０ＴＦＡ＋０.５０Ｈ2Ｏ＋０.２０ＭｅＯＨ（５８２.４）：Ｃ，５０.３２；Ｈ，５.１７；Ｎ，１２.０３；実測値：Ｃ，５０.３３；Ｈ，５.１２；Ｎ，１２.０５。
〔実施例１０〕
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
工程Ａ：Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−イソシアナト−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドのＴＨＦ（１０ｍＬ、０.２２ｍｍｏｌ）溶液（製造は、以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩを参照）に、エチルアミン（０.２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発後、粗生成物を、ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのＭＰＬＣによる精製を行い、標題の化合物を白色固体（１１１.８ｍｇ、９６％）として得た。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.１７（ｔ，Ｊ＝７.３０Ｈｚ，３Ｈ），１.５２−１.６５（ｍ，４Ｈ），１.７０（ｓ，９Ｈ），２.３１−２.４６（ｍ，１Ｈ），３.２１−３.２７（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ），３.２６（ｓ，３Ｈ），３.３４−３.４１（ｍ，２Ｈ），３.９７（ｍ，２Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝７.９４Ｈｚ，２Ｈ），７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.３７−７.４３（ｍ，２Ｈ），７.５０−７.５６（ｍ，３Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝９.２２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５２８.０。
工程Ｂ：Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2008514594
 トリメチルアセチルクロリド（３.３ｍＬ、３.２０ｇ、２６.５ｍｍｏｌ） を、Ｎ−｛３−アミノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（７.０１ｇ、２５.３ｍｍｏｌ）（製造は実施例２の工程Ｂ〜Ｅを参照）及びＤＩＰＥＡ（５.３ｍＬ、３.９２ｇ、３０.４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７０ｍＬ）溶液に、０℃で滴下しながら加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発後、残留物を酢酸（７５ｍＬ）に溶解し、１５本の密封した試験管に分けた。混合物をマイクロ波装置（Personal Chemistry Smith Synthesizer製）で以って、１５０℃で２.５時間加熱した。集めた反応混合物を蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過及び蒸発後、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１を用いたシリカゲル上でのＭＰＬＣで以って精製し、標題の化合物を白色固体（７.３１ｇ、８４％）として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３４４.１５。
工程Ｃ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン
Figure 2008514594
 Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド （４.５７ｇ、１３.３ｍｍｏｌ）を、塩酸（３７％、１００ｍＬ）に溶解し、次いで、終夜９０〜１００℃に加熱した。濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、２ＮのＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発し、粗生成物を得、それを直接次の段階に用いた。収量：４.０１ｇ（１００％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.４６−１.５４（ｍ，４Ｈ），１.５４（ｓ，９Ｈ），２.１６−２.３７（ｍ，１Ｈ），２.８７（ｓ，３Ｈ），３.２３−３.３８（ｍ，２Ｈ），３.９１−４.０２（ｍ，２Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），６.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.５９，２.１５Ｈｚ，１Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝３０２.０６。
工程Ｄ：Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 ４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１.０６ｇ、４.８ｍｍｏｌ）を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（１.２１ｇ、４.０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.９８ｍＬ、０.７２ｇ、５.６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０.１０ｇ、０.８ｍｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を終夜室温で撹拌し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで以って精製した。収量：１.９１ｇ（９８％）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.５１−１.５７（ｍ，１３Ｈ），２.２４−２.３４（ｍ，１Ｈ），３.２７（ｓ，３Ｈ），３.３０−３.３８（ｍ，２Ｈ），３.９９（ｔ，Ｊ＝２.９３Ｈｚ，１Ｈ），４.０２（ｔ，Ｊ＝３.０３Ｈｚ，１Ｈ），４.２０（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.１９−７.２３（ｍ，２Ｈ），７.２９−７.３３（ｍ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，２Ｈ），８.３０（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｅ：４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１.９１ｇ、３.９３ｍｍｏｌ）を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下、Parr水素化装置を用いて、終夜室温で振盪した。溶液をCeliteを通して濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを直接次の工程で用いた。収量：１.８０ｇ（１００％）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝４５７.０１。
工程Ｆ：Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−イソシアナト−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 ４−アミノ−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（３０１ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５６μＬ、１９３ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、トリホスゲン（７３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、２０分間かけて加えた。反応混合物を、０℃で３０分間、室温で１時間撹拌し、次いで、直接次の工程で用いた。
〔実施例１１〕
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−｛［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 実施例１０の工程Ａの手順に従い、Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−イソシアナト−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０.２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液（製造は、実施例１０を参照）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（３０.６ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９２μＬ、６８.６ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を用いた。粗生成物を、シリカゲル上で溶離液としてＥｔＯＡｃを用いたＭＰＬＣで精製し、標題の化合物を白色固体（４３.０ｍｇ、３８％）として得た。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：１.３９−１.５３（ｍ，４Ｈ），１.５９（ｓ，９Ｈ），２.１５−２.２６（ｍ，１Ｈ），３.１９（ｓ，３Ｈ），３.２０−３.２４（ｍ，２Ｈ），３.４７（ｓ，１Ｈ），３.７５−３.９３（ｍ，２Ｈ），４.４４（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，２Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝８.４５Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.７１Ｈｚ，２Ｈ），７.４９（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.９６（ｓ，１Ｈ），９.１９（ｓ，１Ｈ），９.３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５１６.０；元素分析、計算値：Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ5Ｓ＋１.６０ ＨＣｌ＋０.３０ＭｅＯＨ（５８３.５９）：Ｃ，５２.０７；Ｈ，６.１８；Ｎ，１２.００；実測値：Ｃ，５２.１４；Ｈ，６.１０；Ｎ，１１.８３。
〔実施例１２〕
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−（｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 実施例１０の工程Ａの手順に従い、Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−イソシアナト−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０.２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液（製造は、実施例１０を参照）、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（４２.９ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９２μＬ、６８.６ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を用いた。粗生成物を、２０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いた逆相ＨＰＬＣで以って精製し、次いで凍結乾燥して、標題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た。収量：８２.７ｍｇ（６９％）；1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.５０−１.６５（ｍ，４Ｈ），１.７０（ｓ，９Ｈ），２.３２−２.４５（ｍ，１Ｈ），３.１８（ｓ，３Ｈ），３.２８（ｓ，３Ｈ），３.３４−３.４１（ｍ，２Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），３.９２−４.０２（ｍ，２Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.４１−７.４９（ｍ，２Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.６８−７.７６（ｍ，２Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５４４.０；元素分析、計算値：Ｃ27Ｈ37Ｎ5Ｏ5Ｓ＋１.７０ＴＦＡ＋０.５０Ｈ2Ｏ（７４６.５４）：Ｃ，４８.９１；Ｈ，５.３６；Ｎ，９.３８；実測値：Ｃ，４８.９３；Ｈ，５.３１；Ｎ，９.３７。
〔実施例１３〕
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−｛［（シクロブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 実施例１０の工程Ａの手順に従い、Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−イソシアナト−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液（製造は実施例１０を参照）及びシクロブチルアミン（１９.４ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を用いた。粗生成物を、シリカゲル上で溶離液としてＥｔＯＡｃを用いたＭＰＬＣで精製し、標題の化合物を白色固体（７４.１ｍｇ、９９％）として得た。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.５０−１.６６（ｍ，４Ｈ），１.７０（ｓ，９Ｈ），１.７２−１.８０（ｍ，２Ｈ），１.８９−２.０１（ｍ，２Ｈ），２.２６−２.３７（ｍ，２Ｈ），２.３６−２.４６（ｍ，１Ｈ），３.２６（ｓ，３Ｈ），３.３３−３.４５（ｍ，２Ｈ），３.９０−４.０３（ｍ，２Ｈ），４.１６−４.２９（ｍ，１Ｈ），４.５５（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ），７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.９６，１.７９Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.７０Ｈｚ，２Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，２Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５５４.０；元素分析、計算値：Ｃ29Ｈ39Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１.６０ＨＣｌ＋０.１０ＣＨ3ＯＨ（６１５.２７）：Ｃ，５６.８１；Ｈ，６.７２；Ｎ，１１.３８；実測値：Ｃ，５６.８０；Ｈ，６.７４；Ｎ，１１.３２。
〔実施例１４〕
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル
］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2008514594
 実施例１０の工程Ａの手順に従い、Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−イソシアナト−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液（製造は、実施例１０を参照）及びシクロプロピルアミン（１５.５ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を用いた。粗生成物を、シリカゲル上で溶離液としてＥｔＯＡｃを用いたＭＰＬＣで精製し、標題の化合物を白色固体（７０.７ｍｇ、９８％）として得た。1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：０.４８−０.５５（ｍ，２Ｈ），０.７０−０.８１（ｍ，２Ｈ），１.５３−１.６６（ｍ，４Ｈ），１.７１（ｓ，９Ｈ），２.３４−２.４５（ｍ，１Ｈ），２.５７−２.６４（ｍ，１Ｈ），３.２６（ｓ，３Ｈ），３.３５−３.４２（ｍ，２Ｈ），３.９６−３.９８（ｍ，２Ｈ），４.５６（ｄ，Ｊ＝７.６８Ｈｚ，２Ｈ），７.３６（ｄｄ，Ｊ＝９.２２，２.０５Ｈｚ，１Ｈ），７.３９−７.４５（ｍ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，２Ｈ），７.５２−７.６０（ｍ，３Ｈ），７.９２（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５４０.０；元素分析、計算値：Ｃ28Ｈ37Ｎ5Ｏ4Ｓ＋１.００ＨＣｌ＋０.８０Ｈ2Ｏ＋１.３０ＥｔＯＡｃ（７０８.２６）：Ｃ，５６.２６；Ｈ，７.１３；Ｎ，９.８８；実測値：Ｃ，５６.３０；Ｈ，７.１０；Ｎ，９.９２。

Claims (14)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008514594
     （式中、
    Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される）
    の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2が異なる基である場合、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ及びｔ−ブチルから独立に選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
    化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2が異なる基である場合、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ及びｔ−ブチルから独立に選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一である場合、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
    化合物。
  4. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2は同時に−Ｈではない場合、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ及びｔ−ブチルから独立に選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される；
    化合物。
  5. 以下の式：
    Figure 2008514594
     から選択される化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
  6. 式Ｉ：
    Figure 2008514594
     （式中、
    Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アル
    コキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される）
    の化合物、薬学的に許容されるその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。
  7. 医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 疼痛を治療する医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  9. 不安障害を治療する医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  10. 癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害及び心臓血管障害を治療する医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  11. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  12. 温血動物における疼痛の治療法であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量をその治療を必要とする該動物に投与することを含む方法。
  13. 式Ｉ：
    Figure 2008514594
     の化合物の製造方法であって、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させる：
    Figure 2008514594
     ことを含む方法。
    式中、
    Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される。
  14. 式Ｉ：
    Figure 2008514594
     の化合物の製造方法であって、式IVの化合物をトリホスゲン及びアミンＲ1(Ｒ2)ＮＨと反応させる：
    Figure 2008514594
     ことを含む方法。
    式中、
    Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキルから独立に選択され；そして
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルから独立に選択される。
JP2007533434A 2004-09-24 2005-09-22 ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用ｉ Pending JP2008514594A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/GB2004/004112 WO2005030761A1 (en) 2003-09-26 2004-09-24 Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
PCT/GB2004/004126 WO2005030733A1 (en) 2003-09-26 2004-09-24 Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation therof and uses thereof
US64030904P 2004-12-30 2004-12-30
PCT/SE2005/001404 WO2006033632A1 (en) 2004-09-24 2005-09-22 Benzimidazole derivatives and their use as cannabinoid receptor ligands I

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2008514594A true JP2008514594A (ja) 2008-05-08

Family

ID=36090311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007533434A Pending JP2008514594A (ja) 2004-09-24 2005-09-22 ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用ｉ

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP1794150A1 (ja)
JP (1) JP2008514594A (ja)
WO (1) WO2006033632A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
RU2374234C2 (ru) 2004-09-24 2009-11-27 Астразенека Аб Бензимидазольные производные, содержащие их композиции, их получение и применение
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0101387D0 (sv) * 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302571D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1794150A1 (en) 2007-06-13
WO2006033632A1 (en) 2006-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008514590A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用
EP2021330B1 (en) Benzimidazole modulators of vr1
JP2010500372A (ja) オピオイド受容体に対するアンタゴニストまたはインバースアゴニストとしての新規化合物
WO2012165399A1 (ja) イミダゾピリジン化合物
MXPA05000196A (es) Derivados de 1-amido-4-fenil-4-benciloximetil-piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de neurocinina-1(nk-1)para el tratamiento de vomito, depresion, ansiedad y tos.
JP2008519833A (ja) インダゾールスルホンアミド誘導体
WO2006006740A1 (ja) ３−アミノベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤
RU2346938C2 (ru) Производные бензимидазола, содержащие их композиции, их получение и применение
KR101269869B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도
EP1797078A1 (en) Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iii
JP5053092B2 (ja) ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用ｉ
JP2009538296A (ja) 疼痛、胃腸疾患及びがんの処置に有用なイソインドール誘導体
JP2008514594A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用ｉ
US20070072853A1 (en) Benzimidazole derivatives compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
JP2007533715A (ja) ＧｌｙＴ１阻害剤として用いるためのモルホリニルおよびピペリジニル基を有する化合物
ES2310751T3 (es) Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparacion y sus usos.
JP2007506724A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造およびその使用
JP2008514591A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用
JP2007533713A (ja) Ｎ−［４−４（４−モルホリニル）フェニル］−［（４−ピペリジニル）メチル］カルボキシアミド誘導体、およびグリシントランスポーター阻害薬としてのその使用
JP2008514589A (ja) 化合物、それらを含有する組成物、それらの製造及びそれらの使用ｉｉｉｉ
JP2009526844A (ja) ピペラジン誘導体
KR20070054217A (ko) 화합물, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조 방법 및 그의용도
CN1183765A (zh) 对5-ht1a受体具高度亲和力的苯氧乙胺衍生物,其制备方法、作为药物的用途及含有它们的药物组合物
JP2007533714A (ja) Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−ｎ−［（１−｛［フェニル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］アセトアミド誘導体および統合失調症などの精神病を治療するためのｇｌｙｔ１輸送阻害剤としての関連化合物