KR20070054217A - 화합물, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조 방법 및 그의용도 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 상기 화합물을 포함하는 염 및 제약 조성물이 제조된다. 이들은 치료, 특히 통증 관리에 유용하다.
<화학식 I>
식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 G는 본원에서 정의한 바와 같다.
벤즈이미다졸 유도체, 카나비노이드 수용체 리간드, 통증, 불안 장애
Description
본 발명은 치료용 화합물, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 통증, 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 알츠하이머병, 불안 장애, 위장 장애 및/또는 심혈관 장애를 치료하는데 효과적일 수 있는 화합물에 관한 것이다.
통증 관리는 다년간 연구되어 왔다. 효능제, 길항제 및 역 효능제를 포함하는 카나비노이드 수용체 (예를 들면, CB1 수용체, CB2 수용체) 리간드가 CB1 및/또는 CB2 수용체와의 상호작용에 의해 다양한 동물 모델의 통증을 완화시킨다는 것은 잘 알려져 있다. 일반적으로, CB1 수용체는 중추신경계에 우세적으로 위치하는 반면에, CB2 수용체는 주로 말초에 위치하고 주로 면역계로부터 유도된 세포 및 조직으로 한정된다.
CB1 수용체 효능제, 예컨대 △9-테트라히드로카나비놀 (△9-THC) 및 아나다미드는 동물의 항통각 모델에서 유용하지만, 이들은 원치않는 CNS 부작용, 예를 들면 정신작용 부작용, 약물 남용 가능성, 약물 의존성 및 내성 등을 유발하는 경향이 있다. 이러한 원치않는 부작용은 CNS에 위치하는 CB1 수용체에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다. 그러나 말초부위에서 작용하거나 또는 CNS 노출이 제한된 CB1 효능제는 인간 또는 동물의 통증을 생체내 프로파일을 전반적으로 크게 개선시키면서 관리할 수 있다는 것을 시사하는 일련의 증거가 존재한다.
그러므로, 원치않는 CNS 부작용을 줄이거나 최소화하면서 통증을 관리하거나 또는 기타 관련 증상 또는 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 효능제와 같은 새로운 CB1 수용체 리간드가 요구되고 있다.
본 발명은 통증 및/또는 기타 관련 증상 또는 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 CB1 수용체 리간드를 제공한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬의 예에는 C1 - 4알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 1가의 고리-함유 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬의 예에는 C3 - 7시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 및 포화 시클릭 및 비시클릭 테르펜이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 시클로알킬은 치환되지 않거나 또는 하나 또는 두 개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 시클로알킬은 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리이다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식 -O-R (여기서, R은 알킬임)의 라디칼을 지칭한다. 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 및 이소부톡시가 포함된다.
할로겐에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
"RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
한 측면에서, 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물을 제공한다.
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 6알킬이고, R1 및 R2를 정의하는 데 사용된 상기 C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 6알킬은 C1 - 6알콕시, C3 - 6시클로알킬, C6-10아릴, -C(=O)-R7, C(=O)-NHR7로 임의로 치환되며, 상기 R7은 C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬 중에서 선택되고,
G는 -CH2-, -O-, -CHF- 및 -CF2- 중에서 선택되고,
R6은 -H 및 메틸 중에서 선택되고,
R3, R4 및 R5는 플루오로 및 메틸 중에서 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 - 4알킬이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 R1 및 R2는 -H, 메틸, 에틸, 2-메톡실에틸, 벤질, 시클로프로필메틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 프로필 중에서 독립적으로 선택되되, 단 R1과 R2가 둘 다 -H는 아니다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 G는 -O-, -CHF- 및 -CF2- 중에서 선택된다.
추가의 실시양태에서, 화학식 I의 G는 -CHF- 및 -CF2- 중에서 선택된다.
또다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 화합물을 제공한다.
N-[2-tert-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,N',N'-트리메 틸술파미드,
N-[2-tert-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N',N'-디에틸- N-메틸술파미드,
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N',N'-디에틸-N-메틸술파미드,
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N',N'-비스(2-메톡시에틸)-N-메틸술파미드,
N-부틸-N'-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,N'-디메틸술파미드,
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N'-(시클로프로필메틸)-N,N'-디메틸술파미드,
N-벤질-N'-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,N'-디메틸술파미드,
N'-벤질-N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸술파미드,
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,N'-디메틸술파미드,
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,N',N'-트리메틸술파미드,
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일} -N,N',N'-트리메틸술파미드,
N'-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,N-디메틸술파미드,
메틸 N-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(메틸)아미노]술포닐}-N-메틸글리시네이트,
N2-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(메틸)아미노]술포닐}-N1-에틸-N2-메틸글리신아미드;
N2-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(메틸)아미노]술포닐}-N1-시클로프로필-N2-메틸글리신아미드,
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N'-에틸-N-메틸술파미드,
N-[1-(시클로헥실메틸)-2-(1,1-디플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N'-이소부틸-N,N'-디메틸술파미드, 및
그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로서 또는 라세미체 혼합물로서 존재하고 분리될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명 화합물의 광학적으로 활성인 형태는 예를 들면, 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리에 의해, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 하기 기재되는 절차에 기초한 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물이 기하이성질체, 예를 들면 알켄의 E 및 Z 이성질체로서 존재할 수 있다는 것도 이해될 것이다. 본 발명은 화학식 I 화합물의 임의의 기하이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명이 화학식 I 화합물의 호변이성질체를 포함할 것이라는 것도 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물이 용매화물, 예를 들면 수화물, 및 비용매화물 형태로 존재할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I 화합물의 상기 용매화물 형태 모두를 포함한다는 것도 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물의 염도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 본 발명 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있는 표준 절차를 이용하여, 예를 들면 충분히 염기성인 화합물 (예를 들면, 알킬 아민)을 적합한 산 (예를 들면, HCl 또는 아세트산)과 반응시켜 생리학적으로 허용되는 음이온을 형성함으로써 수득할 수 있다. 적합하게 산성인 양성자를 갖는 본 발명의 화합물 (예컨대, 카르복실산 또는 페놀)을 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 알콕시드 (예컨대, 에톡시드 또는 메톡시드)로 처리하거나, 또는 수성 매질 중에서 적합하게 염기성인 유기 아민 (예컨대, 콜린 또는 메글루민)으로 처리한 후에 통상적인 정제 기술을 수행함으로써 상응하는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예컨대, 칼슘) 염을 제조할 수도 있다.
한 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로, 특히 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 본 발명의 화합물이 의약, 특히 CB1 수용체의 조절제 또는 리간드, 예컨대 효능제, 부분 효능제, 역 효능제 또는 길항제로서의 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 효능제로서의 선택적인 활성을 나타내며, 다양한 통증 증상, 예컨대 만성 통증, 신경통, 급성 통증, 암 통증, 류마티스성 관절염에 의해 야기된 통증, 편두통, 내장 통증 등을 치료하는데, 특히 완화시키는데 유용하다. 그러나, 이러한 예시가 제한적인 것으로 이해되어서는 안 된다. 추가로, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 기능이상이 존재하거나 이와 관련있는 기타 질환 상태에도 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 알츠하이머병, 불안 장애, 위장 장애 및 심혈관 장애의 치료에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 자가면역 질환, 예컨대 관절염, 피부 이식편, 장기 이식 및 유사한 수술 요구사항, 콜라겐 질환, 다양한 알레르기에 대한 면역조절제로서 유용하며, 항종양제 및 항바이러스제로 사용하기에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 카나비노이드 수용체의 퇴행 또는 기능이상이 존재하거나 이러한 패러다임과 관련있는 질환 상태에도 유용하다. 이것은 본 발명의 화합 물의 동위원소 표지 형태를 진단 기술 및 영상화 분야, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET)에 사용하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안증 및 스트레스 관련 질병, 예컨대 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회공포증 및 강박성 장애, 요실금, 조루, 다양한 정신 질환, 기침, 폐부종, 다양한 위장 장애, 예를 들면 변비, 기능성 위장 장애 (예컨대, 과민성 장 증후군 및 기능성 소화불량), 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 심근경색 이후의 심장보호, 척수손상 및 약물 중독, 예컨대 알콜, 니코틴, 오피오이드(opioid) 및 기타 약물 중독 및 교감신경계 장애, 예를 들면 고혈압의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 전신 마취 및 감시 마취 관리 중에 사용하기 위한 마취제로서 유용하다. 다른 성질을 갖는 제제의 배합물이 종종 마취 상태를 유지하기 위해 필요한 효과들의 균형을 달성하기 위해 사용된다 (예를 들면, 기억상실, 마취, 근육 이완 및 진정). 이러한 배합물에는 흡입 마취제, 수면제, 불안완화제, 신경근육 차단제 및 오피오이드가 포함된다.
상기 논의된 증상 치료용 의약의 제조에 있어서 상기 화학식 I에 따른 임의의 화합물의 용도도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 논의된 임의의 증상에 대한 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 상기 화학식 I에 따른 화합물을 투여함으로써 상기 논의된 임의의 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이다.
그러므로, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본원의 문맥상, 용어 "치료"는 또한 그에 상반되는 특별한 언급이 없다면 "예방"도 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"도 동일하게 이해되어야 한다. 본원 문맥상의 용어 "치료"는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 기존의 질환 상태, 급성 또는 만성, 또는 재발 증상을 완화시키는 것을 추가로 포함한다. 이러한 정의는 또한 재발 증상의 예방 및 만성 질병에 대한 지속적인 치료를 위한 예방적 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물은 치료, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경통, 요통, 암 통증 및 내장 통증을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는 다양한 통증 증상의 치료에 유용하다.
인간과 같은 온혈 동물의 치료에 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 경구, 근육내, 피하, 국소, 비강내, 복강내, 흉부내, 정맥내, 경막외, 경막내, 경피, 뇌심실내 및 관절 주사를 비롯한 임의의 경로에 의해 통상적인 제약 조성물 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시태양에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내일 수 있다.
특정 환자에 대한 개별적인 처방 및 투여량 수준을 가장 적절하게 결정할 때 , 투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 담당 의사에 의해 통상적으로 고려되는 다른 요인에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 비활성의 제약상 허용되는 담체는 고체 및 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카세이 및 좌약을 포함한다.
고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수도 있는 1종 이상의 물질일 수 있는데, 이것은 또한 캡슐화 물질일 수 있다.
분말제의 경우, 담체는 미분된 고체인데, 이것은 본 발명의 미분된 화합물 또는 활성 성분과의 혼합물이다. 정제의 경우, 활성 성분을 필요한 결합 성질들을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합하고 원하는 크기 및 형태로 압축한다.
좌약 조성물의 제조에 있어서, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고 그 중에 활성 성분을, 예를 들면 교반에 의해 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 성형틀에 붓고 냉각 및 고형화시켰다.
적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
용어 "조성물"은 활성 성분 (기타 담체를 포함하거나 포함하지 않음)이 담체로 둘러싸여 이와 회합하는 캡슐을 제공하는, 담체로서 캡슐화 물질을 사용한 활성 성분의 제제도 포함한다. 이와 마찬가지로, 카세이도 포함된다.
정제, 분말제, 카세이 및 캡슐제를 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용할 수 있다.
액체 형태 조성물은 용액제, 현탁액제 및 유탁액제를 포함한다. 예를 들면, 활성 화합물의 멸균수 또는 프로필렌 글리콜 수용액은 비경구 투여에 적합한 액체 제제일 수 있다. 액체 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액제로 제제화될 수도 있다.
활성 성분을 물에 용해시키고, 필요하다면 적절한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 경구 투여용 수용액을 제조할 수 있다. 미분된 활성 성분들을 점성 물질, 예컨대 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 업계에 공지되어 있는 기타 현탁제와 함께 물 중에 분산시켜 경구용 수성 현탁액을 제조할 수 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％, 보다 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％ 포함할 것이며, 모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 한다.
본 발명을 실시하는데 있어서 치료 유효량은, 당업자에 의해 개별 환자의 연령, 체중 및 반응을 비롯한 공지된 기준을 이용하여 결정될 것이며, 치료 또는 예방되는 질환 상태와 관련하여 해석될 수 있다.
의약 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 I의 임의의 화합물의 용도도 본 발명의 범위에 포함된다.
통증 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 임의의 화합물의 용도도 본 발명의 범위에 포함된다.
급성 통증, 만성 통증, 신경통, 요통, 암 통증 및 내장 통증을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는 다양한 통증 증상 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I에 따른 임의의 화합물의 용도도 추가로 제공된다.
본 발명의 추가의 측면은 유효량의 상기 화학식 I에 따른 화합물을 상기 논의된 증상의 치료가 필요한 대상체에게 투여함으로써 상기 논의된 증상을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이다.
부가적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특히, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 치료, 보다 구체적으로는 통증 치료를 위한 제약 조성물이 제공된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 상기 논의된 임의의 증상에 사용되는 제약 조성물도 추가로 제공된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킨 후에 TMSOTf 및 R2(R1)NH와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 G는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물은 또한 반응식 1 내지 4에 도시된 합성 경로에 따라서 제 조될 수 있다.
식 중,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
식 중,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
식 중,
R7은 C1 - 5알킬 및 C3 - 6시클로알킬이고,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
식 중,
G, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
생물학적 평가
hCB
1
및
hCB
2
수용체 결합
리셉터 바이올로지(Receptor Biology)로부터의 인간 CB1 수용체 (hCB1) 또는 바이오시그날(BioSignal)로부터의 인간 CB2 수용체(hCB2) 막을 37℃에서 해동하고, 25-게이지 둔단(blunt-end) 바늘을 통해 3회 통과시키고, 카나비노이드 결합 완충액(50 mM 트리스(Tris), 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2 및 0.5 mg/mL 지방산 무함유 BSA, pH 7.4) 중에서 희석하고 적절한 양의 단백질을 함유하는 분취액을 96-웰 플레이트에 분배하였다. hCB1 및 hCB2에 대한 본 발명의 화합물의 IC50은 최종 부피 300㎕로 웰 당 20000 내지 25000 dpm (0.17 내지 0.21 nM)에서 3H-CP55,940을 사용하여 수행된 10-지점 투여량-반응 곡선으로부터 평가하였다. 전체 및 비특이적인 결합은 각각 0.2 μM HU210의 부재 및 존재하에 측정하였다. 플레이트를 볼텍싱하고 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 톰테크(Tomtec) 또는 패커드(Packard) 수확기가 장착된 유니필터(Unifilter) GF/B (0.1％ 폴리에틸렌이민 중에 미리 침지시킴)를 통해 세척 완충액 (50 mM 트리스, 5 mM MgCl2 및 0.5 mg BSA, pH 7.0) 3mL를 사용하여 여과하였다. 필터를 55℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 방사능 (cpm)을 탑카운트(TopCount) (패커드) 중에서 65 ㎕/웰의 MS-20 신틸레이션 액체를 첨가한 후에 계수하였다.
hCB
1
및
hCB
2
GTP
γS 결합
리셉터 바이올로지로부터의 인간 CB1 수용체 (hCB1) 또는 인간 CB2 수용체 (바이오시그날) 막을 37℃에서 해동하고, 25-게이지 둔단 바늘을 통해 3회 통과시키고, GTPγS 결합 완충액 (50 mM 헤페스 (Hepes), 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, 0.1％ BSA) 중에 희석하였다. 본 발명의 화합물의 EC50 및 Emax를, 웰 당 적절한 양의 막 단백질 및 100000 내지 130000 dpm의 GTPg35S (0.11 내지 0.14 nM)로 300 ㎕를 사용하여 수행된 10-지점 투여량-반응 곡선으로부터 평가하였다. 기준 및 최대 자극 결합을 각각 1 μM (hCB2) 또는 10 μM (hCB1) 윈 (Win) 55,212-2의 부재 및 존재하에 측정하였다. 플레이트에 분배하기 전에 막을 5분 동안 56.25 μM (hCB2) 또는 112.5 μM (hCB1) GDP와 함께 미리 인큐베이션하였다 (15 μM (hCB2) 또는 30 μM (hCB1) GDP 최종). 플레이트를 볼텍싱하고 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 톰테크 또는 패커드 수확기가 장착된 유니필터 GF/B (물 중에 미리 침지시킴)를 통해 세척 완충액 (50 mM 트리스, 5 mM MgCl2 및 50 mM NaCl, pH 7.0) 3 ml를 사용하여 여과하였다. 필터를 55℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 방사능 (cpm)을 탑카운트 (패커드) 중에서 65 ㎕/웰의 MS-20 신틸레이션 액체를 첨가한 후에 계수하였다. (a) 효능제 투여량-반응 곡선이 일정한 농도의 길항제 존재하에 수행되거나, (b) 길항제 투여량-반응 곡선이 일정한 농도의 효능제 존재하에 수행된다는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 길항제 역전 연구가 수행되었다.
상기 분석에 기초하여, 본 발명의 특정 화합물의 특정 수용체에 대한 해리 상수 (Ki)를 하기 수학식을 이용하여 측정하였다.
Ki=IC50/(1+[rad]/Kd)
상기 식에서, IC50은 50％ 치환이 관찰되는 본 발명의 화합물의 농도이며,
[rad]는 그 순간의 표준 또는 기준 방사성 리간드 농도이고,
Kd는 특정 수용체에 대한 방사성 리간드의 해리 상수이다.
상기 언급된 분석을 이용할 때, 본 발명의 특정 화합물의 인간 CB1 수용체에 대한 Ki는 2.98 nM 내지 495 nM이었다. 이들 화합물의 EC50은 4.5 nM 내지 350 nM이었다. 이들 화합물의 Emax는 73 내지 142％이었다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하고, 정제하고, 분석하고, 생물학적으로 시험할 수 있는 방법을 기술하는 하기 실시예에 의해 보다 상세하게 기술될 것인데, 이것이 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
실시예
1
N-[2-
tert
-부틸-1-(
시클로헥실메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]-N,N',N'-
트리메틸술파미드
단계 A. N-[2-
tert
-부틸-1-(
시클로헥실메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]-N,N',N'-
트리메틸술파미드
2-tert-부틸-1-(시클로헥실메틸)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (40 mg, 0.133 mmol) (제조시, 하기 단계 B, C, D, E 및 F 참조) 및 디메틸술파모일 클로라이드 (0.020 mL, 0.173 mmol)를 촉매량의 DMAP를 함유하는 디클로로메탄 3 mL 중에서 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 20 내지 80％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제한 후에 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로 수득하였다. 수율: 36 mg (52％).
단계 B. 메틸(4-
플루오로
-3-
니트로페닐
)카르바메이트
메틸 클로로포르메이트 (13.2 mL, 170.2 mmol)를 4-플루오로-3-니트로 아닐린 (24.15 g, 154.7 mmol) 및 DIPEA (35 mL, 201 mmol)의 냉각된 (0℃) 디클로로메탄 (200 mL) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 디클로로메탄 200 mL로 희석하고, 2M HCl, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 35.5 g (99％).
단계 C. 메틸{4-[(
시클로헥실메틸
)아미노]-3-
니트로페닐
}
카르바메이트
메틸(4-플루오로-3-니트로페닐)카르바메이트 (1.00 g, 4.67 mmol) 및 시클로헥실메틸 아민 (0.730 mL, 5.60 mmol)을 TEA (1.0 mL, 7.00 mmol)를 함유하는 EtOH (20 mL) 중에서 24시간 동안 75℃에서 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4 용액, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 4:1/hex:EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 1.05 g (73％).
단계 D. 메틸{3-아미노-4-[(
시클로헥실메틸
)아미노]
페닐
}
카르바메이트
메틸{4-[(시클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}카르바메이트 (1.05 g, 3.42 mmol)를 촉매량의 10％ Pd/C를 함유하는 EtOAc 30 mL에 용해시켰다. 용액을 H2 대기 (40 psi)하에 파르 (Parr) 수소화 장치 중에서 밤새 실온에서 진탕하였다. 용액을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 950 mg (99％). MS (ESI) (M+H)+ 277.9.
단계 E. 메틸[2-
tert
-부틸-1-(
시클로헥실메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]카르바메이트
메틸{3-아미노-4-[(시클로헥실메틸)아미노]페닐}카르바메이트 (950 mg, 3.43 mmol) 및 DMAP (100 mg, 0.858 mmol)를 디클로로메탄 25 mL에 용해시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.460 mL, 3.77 mmol)를 적가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 두 부분으로 분배하여 이들 각각을 밀봉된 튜브 중 빙초산 3 mL에 용해시켰다. 용액을 퍼스널 케미스트리 스미스 신테사이저 (Personal Chemistry Smith Synthesizer) 마이크로파 장치를 이용하여 150℃에서 30분씩 3회 (3X30 분) 가열하였다. 두 개의 튜브의 내용물을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 3:1/디클로로메탄:디에틸 에테르를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 656 mg (56％).
단계 F. 2-
tert
-부틸-1-(
시클로헥실메틸
)-N-
메틸
-1H-
벤즈이미다졸
-5-아민
메틸[2-tert-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]카르바메이트 (650 mg, 1.89 mmol)를 질소하에 0℃에서 THF 20 mL에 용해시켰다. 1M HCl/에테르 (2.65 mL, 2.65 mmol)를 적가하고, 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어 서, LiAlH4 (360 mg, 9.45 mmol)를 서서히 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 MeOH (5 mL)를 첨가한 후에 물 (10 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 추가로 정제하지 않고 단계 A에 직접 사용하였다. 수율: 544 mg (96％).
실시예
2
N-[2-
tert
-부틸-1-(
시클로헥실메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]-N',N'-
디에틸
-N-
메틸술파미드
디클로로메탄 1 mL 중 디에틸아민 (0.103 mL, 1.00 mmol)의 용액 및 TEA (0.140 mL, 1.00 mmol)를 질소 대기하에 디클로로메탄 (1 mL) 중 SO2Cl2 (0.160 mL, 2.00 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 5％ KHSO4 용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 디클로로메탄 1 mL에 용해시키고, 디클로로메탄 1 mL 중 2-tert-부틸-1-(시클로헥실메틸)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (25 mg, 0.0835 mmol; 제조시, 실시예 1의 단계 B 내지 F 참조) 및 DMAP (촉매량)의 용액을 적가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성물을 30 내지 80％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로 수득하였다. 수율: 15 mg (33％).
실시예
3
N-[2-
tert
-부틸-1-(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]- N',N' -디
에틸
-N-
메틸술파미드
단계 A: N-[2-
tert
-부틸-1-(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]-N',N'-
디에틸
-N-
메틸술파미드
2-tert-부틸-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (46 mg, 0.153 mmol) (제조시, 단계 B 내지 F 참조) 및 (tert-부톡시카르보닐){[4-(디메틸이미노)피리딘-1(4H)-일]술포닐}아자니드 (51 mg, 0.168 mmol)를 DCE 3 mL 중에서 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서, 용액을 용출액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔의 플러그를 통해 통과시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1 M HCl/AcOH 3 mL에 용해시키고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 0℃에서 DMF 3 mL에 용해시키고 NaH (오일 중 60％ 분산액) (18 mg, 0.459 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 요오도에탄 (0.060 mL, 0.765 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 0℃에서 MeOH를 사용하여 켄칭하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 10 내지 60％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로 수득하였다. 수율: 32 mg (38％).
단계 B:
메틸
(4-
플루오로
-3-
니트로페닐
)
카르바메이트
메틸 클로로포르메이트 (13.2 mL, 170.2 mmol)를 4-플루오로-3-니트로 아닐린 (24.15 g, 154.7 mmol) 및 DIPEA (35 mL, 201 mmol)의 냉각된 (0℃) 디클로로메탄 (200 mL) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 디클로로메탄 200 mL로 희석하고, 2M HCl, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 35.5 g (99％).
단계 C:
메틸
{3-니트로-4-[(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)아미노]
페닐
}
카르바메이트
메틸 (4-플루오로-3-니트로페닐)카르바메이트 (2.0 g, 9.32 mmol) 및 4-아미 노메틸 테트라히드로피란 (1.28 g, 11.2 mmol)을 TEA (2.0 mL, 14.0 mmol)를 함유하는 EtOH 50 mL 중에서 48시간 동안 75℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 수성 5％ KHSO4, 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 용출액으로 1:1/헥산:EtOAc을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 2.53 g (88％).
단계 D:
메틸
{3-아미노-4-[(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)아미노]
페닐
}
카르바메이트
메틸 {3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}카르바메이트 (2.53 g, 8.18 mmol)를 촉매량의 10％ Pd/C를 함유하는 EtOAc 50 mL에 용해시켰다. 용액을 H2 대기 (40 psi)하에 파르 수소화 장치를 사용하여 밤새 실온에서 진탕하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 2.29 g (99％). 
단계 E:
메틸
[2-
tert
-부틸-1-(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]
카르바메이트
메틸 {3-아미노-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}카르바메이트 (2.29 g, 8.20 mmol) 및 DMAP (0.20 g, 1.64 mmol)를 DCM 75 mL에 용해시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (1.10 mL, 9.02 mmol)를 적가하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 AcOH 25 mL에 용해시키고, 퍼스널 케미스트리 마이크로파 장치를 이용하여 125℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 용출액으로 4:3/헥산:아세톤을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 1.81 g (64％).
단계 F: 2-
tert
-부틸-N-
메틸
-1-(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-아민
메틸 [2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]카르바메이트 (1.80 g, 5.21 mmol)를 0℃에서 THF 75 mL에 용해시켰다. 1 M HCl/에테르 (7.3 mL, 7.29 mmol)를 적가하고 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. LiAlH4 (988 mg, 26.1 mmol)를 서서히 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 MeOH (5 mL)를 첨가한 후에 물 (10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 무수 Na2SO4 (10 g)를 첨가하고 용액을 실온에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 용액을 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 수율: 1.54 g (98％).
단계 G: (
tert
-
부톡시카르보닐
){[4-(
디메틸이미노
)피리딘-1(4H)-일]
술포닐
}
아자니드
클로로술포닐 이소시아네이트 (1.2 mL, 13.8 mmol)를 t-부탄올 (1.3 mL, 13.8 mmol)의 DCM 교반 용액 (10 mL)에 적가하였다. DMAP (3.45 g, 27.6 mmol)를 서서히 첨가하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM으로 희석하고 물 (3X), 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 수율: 1.68 g (40％).
실시예
4
N-[2-
tert
-부틸-1-(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]- N',N'-비스(2-
메톡시에틸
)-N-
메틸술파미드
DCE 3 mL 중의 2-tert-부틸-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (60 mg, 0.199 mmol) 및 (tert-부톡시카르보닐){[4-(디메틸이미노)피리딘-1(4H)-일]술포닐}아자니드 (66 mg, 0.219 mmol)를 사용하여 실시예 3의 단계 A를 수행하였다. DMF 5 mL 중의 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.056 mL, 0.597 mmol) 및 NaH (오일 중 60％ 분산액) (25 mg, 0.597 mmol)를 후속 단계에서 사용하였다. 생성물을 10 내지 60％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로 수득하였다. 수율: 39 mg (32％).
실시예
5
N-부틸-N'-[2-
tert
-부틸-1-(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]-N,N'-
디메틸술파미드
2-tert-부틸-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5 -아민 (75 mg, 0.249 mmol) 및 (tert-부톡시카르보닐){[4-(디메틸이미노)피리딘-1(4H)-일]술포닐}아자니드 (82 mg, 0.274 mmol)를 DCE 3 mL 중에서 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서, 용액을 용출액으로 EtOAc를 사용하여 실리카 겔의 플러그를 통해 통과시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 0℃에서 DMF 5 mL에 용해시키고 NaH (오일 중 60％ 분산액) (15 mg, 0.373 mmol)를 첨가한 후, 요오도메탄 (0.031 mL, 0.498 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 1 M HCl/AcOH 3 mL에 용해시키고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 0℃에서 DMF 5 mL에 용해시키고 NaH (오일 중 60％ 분산액) (15 mg, 0.373 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 1-요오도부탄 (0.085 mL, 0.747 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 10 내지 60％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로 수득하였다. 수율: 58 mg (41％).
실시예
6
N-[2-
tert
-부틸-1-(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]-N'-(
시클로프로필메틸
)-N,N'-
디메틸술파미드
2-tert-부틸-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (65 mg, 0.216 mmol) 및 (tert-부톡시카르보닐){[4-(디메틸이미노)피리딘-1(4H)-일]술포닐}아자니드 (71 mg, 0.238 mmol)를 DCE 3 mL 중에서 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서, 용액을 용출액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔의 플러그를 통해 통과시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 0℃에서 DMF 5 mL에 용해시키고 NaH (오일 중 60％ 분산액) (13 mg, 0.324 mmol)를 첨가한 후에 요오도메탄 (0.025 mL, 0.432 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 1 M HCl/AcOH 3 mL에 용해시키고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 0℃에서 DMF 5 mL에 용해시키고 NaH (오일 중 60％ 분산액) (13 mg, 0.324 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 브로모메틸 시클로프로판 (0.031 mL, 0.324 mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 10 내지 60％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로 수득하였다. 수율: 36 mg (30％).
실시예
7
N-벤질-N'-[2-
tert
-부틸-1-(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]-N,N'-
디메틸술파미드
2-tert-부틸-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (50 mg, 0.116 mmol) 및 (tert-부톡시카르보닐){[4-(디메틸이미노)피리딘-1(4H)-일]술포닐}아자니드 (60 mg, 0.199 mmol)를 DCE 3 mL 중에서 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서, 용액을 용출액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔의 플러그를 통해 통과시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 0℃에서 DMF 5 mL에 용해시키고 NaH (오일 중 60％ 분산액) (10 mg, 0.249 mmol)를 첨가한 후에 요오도메탄 (0.016 mL, 0.249 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 1 M HCl/AcOH 3 mL에 용해시키고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 0℃에서 DMF 5 mL에 용해시키고 NaH (오일 중 60％ 분산액) (10 mg, 0.249 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 (0.030 mL, 0.249 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 10 내지 60％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로 수득하였다. 수율: 45 mg (45％).
실시예
8
N'-벤질-N-[2-
tert
-부틸-1-(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]-N-
메틸술파미드
2-tert-부틸-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (50 mg, 0.166 mmol) 및 (tert-부톡시카르보닐){[4-(디메틸이미노)피리딘-1(4H)-일]술포닐}아자니드 (60 mg, 0.199 mmol)를 DCE 3 mL 중에서 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서, 용액을 용출액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔의 플러그를 통해 통과시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 0℃에서 DMF 3 mL에 용해시키고 NaH (오일 중 60％ 분산액) (10 mg, 0.249 mmol)를 첨가한 후에 벤질 브로마이드 (0.030 mL, 0.249 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 1 M HCl/AcOH 3 mL에 용해시키고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 10 내지 60％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로 수득하였다. 수율: 21 mg (22％).
실시예
9
N-[2-
tert
-부틸-1-(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]- N,N'-디메틸술파미드
2-tert-부틸-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (40 mg, 0.133 mmol) 및 (tert-부톡시카르보닐){[4-(디메틸이미노)피리딘-1(4H)-일]술포닐}아자니드 (48 mg, 0.160 mmol)를 DCE 3 mL 중에서 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서, 용액을 용출액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔의 플러그를 통해 통과시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 0℃에서 DMF 3 mL에 용해시키고 NaH (오일 중 60％ 분산액) (8 mg, 0.200 mmol)를 첨가한 후에 요오도메 탄 (0.012 mL, 0.200 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 1 M HCl/AcOH 3 mL에 용해시키고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 10 내지 60％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로 수득하였다. 수율: 20 mg (30％).
실시예
10
N-[2-
tert
-부틸-1-(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]- N,N',N'-트
리메틸
술파미드
2-tert-부틸-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (32 mg, 0.106 mmol), DMAP (19 mg, 0.159 mmol) 및 디메틸술파모일 클로라이 드 (0.017 mL, 0.159 mmol)를 DCE 2 mL 중에서 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 용액을 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 10 내지 60％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로 수득하였다. 수율: 43 mg (78％).
실시예
11
N-{2-
tert
-부틸-1-[(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]-1H-
벤즈이미다졸
-5-일}-N,N',N'-트
리메틸
술파미드
단계 A. N-{2-
tert
-부틸-1-[(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]-1H-
벤즈이미다졸
-5-일}-N,N',N'-
트리메틸술파미드
메틸 (3-아미노-4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르바메 이트 (제조시, 하기 단계 B, C, D, E 및 F 참조) (11 mg, 0.0290 mmol)를 0℃에서 THF 3 mL에 용해시켰다. 1 M HCl/에테르 (0.040 mL, 0.0406 mmol)를 첨가하고 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. LiAlH4 (5 mg, 0.145 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 0℃에서 MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하여 켄칭한 후에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 DCE 및 DMAP (5 mg, 0.0435 mmol) 2 mL에 용해시킨 후에, 디메틸술파모일 클로라이드 (0.005 mL, 0.0435 mmol)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 10 내지 70％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로 수득하였다. 수율: 5 mg (39％).
단계 B.
tert
-부틸 [(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]
카르바메이트
4-N-Boc-아미노메틸 시클로헥사논 (1.00 g, 4.4 mmol)을 0℃에서 DCM 30 mL에 용해시켰다. DAST (1.45 mL, 11.0 mmol)를 적가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 5％ KHSO4 수용액, 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 용출액으로 3:1/헥산:EtOAc를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 508 mg (46％).
단계 C. [(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]아민
히드로클로라이드
tert-부틸[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]카르바메이트 (505 mg, 2.03 mmol)를 1M HCl/AcOH 5 mL 중에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하고, 여과하고 건조시켰다. 수율: 330 mg (88％).
단계 D.
메틸
(4-{[(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]아미노}-3-
니트로페닐
)
카르바메이트
EtOH 10 mL 중의 [(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아민 히드로클로라이드 (210 mg, 1.12 mmol), 메틸(4-플루오로-3-니트로페닐)카르바메이트 (200 mg, 0.934 mmol) 및 TEA (0.390 mL, 2.80 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 C에서와 동일한 절차를 수행하였다. 조 생성물을 용출액으로 5％ 에테르/DCM을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 200 mg (62％).
단계 E. 메틸(3-아미노-4-{[(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]아미노}
페닐
)
카르바메이트
EtOAc 20 mL 중의 메틸(4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)카르바메이트 (200 mg, 0.583 mmol) 및 촉매량의 10％ Pd/C를 사용하여 실시예 1의 단계 D에서와 동일한 절차를 수행하였다. 수율: 185 mg (99％). MS (ESI) (M+H)+: 314.29.
단계 F. 메틸{2-
tert
-부틸-1-[(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]-1H-
벤즈이미다졸
-5-일}
카르바메이트
메틸(3-아미노-4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르바메이트 (185 mg, 0.590 mmol) 및 DMAP (15 mg, 0.118 mmol)를 DCM 10 mL에 용해시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.080 mL, 0.649 mmol)를 적가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 DCE 4 mL에 용해시키고, P2O5 (촉매량)를 첨가하고, 용액을 퍼스널 케미스트리 마이크로파 장치를 이용하여 125℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 50 내지 75％ EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 122 mg (54％).
실시예
12
단계 A: N'-[2-
tert
-부틸-1-(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]-N,N-
디메틸술파미드
2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (제조시, 하기 단계 B, C, D, E 및 F 참조) (30 mg, 0.104 mmol) 및 DMAP (13 mg, 0.104 mmol)를 DCE 2 mL에 용해시켰다. 디메틸술파모일 클로라이드 (0.035 mL, 0.312 mmol)를 첨가하고, 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 10 내지 60％ CH3CN/H2O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로 수득하였다. 수율: 43 mg (81％).
단계 B. N-(4-
플루오로
-3-
니트로페닐
)
아세트아미드
4-플루오로-3-니트로아닐린 (5.0 g, 32.0 mmol)을 0℃에서 TEA (6.7 mL, 48.0 mmol)를 함유하는 DCM 50 mL에 용해시켰다. 아세틸 클로라이드 (2.75 mL, 38.4 mmol)를 적가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 5％ KHSO4 수용액, 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 DCM으로부터 결정화하였다. 수율: 5.3 g (84％).
단계 C. N-{3-니트로-4-[(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)아미노]
페닐
}
아세트아미드
N-(4-플루오로-3-니트로페닐)아세트아미드 (500 mg, 2.52 mmol) 및 4-아미노메틸 테트라히드로피란 (350 mg, 3.02 mmol)을 TEA (0.525 mL, 3.78 mmol)를 함유하는 EtOH 20 mL 중에서 밤새 75℃에서 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 수성 5％ KHSO4, 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 용출액으로 EtOAc를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 611 mg (83％).
단계 D. N-{3-아미노-4-[(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)아미노]
페닐
}
아세트아미드
N-{3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}아세트아미드 (605 mg, 2.06 mmol)를 촉매량의 10％ Pd/C를 함유하는 EtOAc 50 mL에 용해시켰다. 용액을 H2 대기 (40 psi)하에 파르 수소화 장치를 사용하여 밤새 실온에서 진탕하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 315 mg (58％).
단계 E. N-[2-
tert
-부틸-1-(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-일]
아세트아미드
N-{3-아미노-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}아세트아미드 (315 mg, 1.20 mmol) 및 DMAP (30 mg, 0.240 mmol)를 DCM 20 mL에 용해시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.160 mL, 1.32 mmol)를 적가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 AcOH 3 mL에 용해시키고 퍼스널 케미스트리 마이크로파 장치를 사용하여 125℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 용출액으로 1:1/헥산:아세톤을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 135 mg (34％).
단계 F. 2-
tert
-부틸-1-(
테트라히드로
-2H-피란-4-
일메틸
)-1H-
벤즈이미다졸
-5-아민
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (135 mg, 0.409 mmol)를 1:1/EtOH:2 M HCl 4 mL에 용해시켰다. 용액을 퍼스널 케미스트리 마이크로파 장치를 사용하여 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 2 M NaOH 용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 수율: 117 mg (99％).
실시예
13
메틸
N-{[{2-
tert
-부틸-1-[(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]-1H-
벤즈이미다졸
-5-일}(
메틸
)아미노]
술포닐
}-N-
메틸글리시네이트
단계 A.
메틸
N-{[{2-
tert
-부틸-1-[(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]-1H-
벤즈이미다졸
-5-일}(
메틸
)아미노]
술포닐
}-N-
메틸글리시네이트
사르코신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (100 mg, 0.71 mmol) 및 후니흐 염기(Hunig's base; 0.3 mL)를 MeCN 중 1-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(메틸)아미노]술포닐}-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플레이트 (단계 B로부터의 조 생성물, 0.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한 후에, 감압하에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 N-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(메틸)아미노]술포닐}-N-메틸글리시네이트 (85 mg, 57％)를 수득하였다.
단계 B. 1-{[{2-
tert
-부틸-1-[(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]-1H-
벤즈이미
다졸-5-일}(
메틸
)아미노]
술포닐
}-3-
메틸
-1H-
이미다졸
-3-
이움
트리플레이트
3-(이미다졸-1-술포닐)-1-메틸-3H-이미다졸-1-이움 트리플레이트 (217 mg; 0.6 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (100 mg, 0.3 mmol) (제조시, 실시예 11 참조)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (98 mg, 0.6 mmol)로 처리하였다. 이어서, 생성된 1-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(메틸)아미노]술포닐}-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플레이트의 MeCN 용액을 단계 A에 직접 사용하였다.
실시예
14
N
2
-{[{2-
tert
-부틸-1-[(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]-1H-
벤즈이미다졸
-5-일}(
메틸
)아미노]
술포닐
}-
N
1
-에틸-
N
2
-
메틸글리신아미드
단계 A.
N
2
-{[{2-
tert
-부틸-1-[(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]-1H-
벤즈이미다졸
-5-일}(
메틸
)아미노]
술포닐
}-
N
1
-에틸-
N
2
-
메틸글리신아미드
HATU (150 mg, 0.4 mmol)를 실온에서 DMF (1.5 mL) 중 N-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(메틸)아미노]술포닐}-N-메틸글리신 (50 mg, 0.10 mmol), 에틸아민 히드로클로라이드 (81 mg, 1.0 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 축합시켜 잔류물을 얻고, 이것을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N2-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(메틸)아미노]술포닐}-N1-에틸-N2-메틸글리신아미드 (TFA 염, 48 mg, 75％)를 수득하였다.
단계 B: N-{[{2-
tert
-부틸-1-[(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]-1H-
벤즈이미다졸
-5-일}(
메틸
)아미노]
술포닐
}-N-
메틸글리신
LiOH (120 mg, 5.0 mmol)를 실온에서 MeOH (6 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 N-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(메틸)아미노]술포닐}-N-메틸글리시네이트 (80 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후에, 염산으로 pH 7.0까지 중화시켰다. MeOH를 제거한 후에, 잔류물을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 N-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(메틸)아미노]술포닐}-N-메틸글리신 (65 mg, 84％)을 수득하고, 이것을 추가로 정제하지 않고 단계 A에 사용하였다.
실시예
15
N
2
-{[{2-
tert
-부틸-1-[(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]-1H-
벤즈이미다졸
-5-일}(
메 틸
)아미노]
술포닐
}-
N
1
-
시클로프로필
-
N
2
-
메틸글리신아미드
HATU (150 mg, 0.4 mmol)를 실온에서 DMF (1.0 mL) 중 N-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(메틸)아미노]술포닐}-N-메틸글리신 (15 mg, 0.03 mmol), 시클로프로필아민 (57 mg, 1.0 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 축합시켜 잔류물을 얻고, 이것을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N2-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(메틸)아미노]술포닐}-N1-시클로프로필-N2-메틸글리신아미드 (TFA 염, 6 mg, 31％)를 수득하였다.
실시예
16
N-{2-
tert
-부틸-1-[(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]-1H-
벤즈이미다졸
-5-일}-N'-에틸-N-
메틸술파미드
단계 A. N-{2-
tert
-부틸-1-[(4,4-
디플루오로시클로헥실
)
메틸
]-1H-
벤즈이미다졸
-5-일}-N'-에틸-N-
메틸술파미드
N-에틸-1,1,1-트리메틸실란아민 (단계 B로부터의 생성물, 1.0 mmol) 및 후니흐 염기 (0.3 mL)를 MeCN 중 1-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(메틸)아미노]술포닐}-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플레이트 (64 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한 후에, 감압하에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N'-에틸-N-메틸술파미드 (4 mg, 7％)를 수득하였다.
단계 B: N-에틸-1,1,1-
트리메틸실란아민
트리메틸실릴 클로라이드 (109 mg, 1.0 mmol)를 0℃에서 THF 중 에틸아민 (45 mg, 1.0 mmol) 및 후니흐 염기 (0.3 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 단계 A에 직접 사용하였다.
Claims (13)
- 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 이들의 혼합물.<화학식 I>
식 중,R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 6알킬이고, R1 및 R2를 정의하는 데 사용된 상기 C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 6알킬은 C1 - 6알콕시, C3 - 6시클로알킬, C6-10아릴, -C(=O)-R7, C(=O)-NHR7로 임의로 치환되며, 상기 R7은 C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬 중에서 선택되고,G는 -CH2-, -O-, -CHF- 및 -CF2- 중에서 선택되고,R6은 -H 및 메틸 중에서 선택되고,R3, R4 및 R5는 플루오로 및 메틸 중에서 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1 - 4알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 -H, 메틸, 에틸, 2-메톡실에틸, 벤질, 시클로프로필메틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 프로필 중에서 독립적으로 선택되되, 단 R1과 R2가 둘 다 -H는 아닌 화합물.
- 제1항에 있어서, G가 -O-, -CHF- 및 -CF2- 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, G가 -CHF- 및 -CF2- 중에서 선택되는 화합물.
- N-[2-tert-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,N',N'-트리메틸술파미드,N-[2-tert-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N',N'-디에틸- N-메틸술파미드,N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N',N'-디에틸-N-메틸술파미드,N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N',N'-비스(2-메톡시에틸)-N-메틸술파미드,N-부틸-N'-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,N'-디메틸술파미드,N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N'-(시클로프로필메틸)-N,N'-디메틸술파미드,N-벤질-N'-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,N'-디메틸술파미드,N'-벤질-N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸술파미드,N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,N'-디메틸술파미드,N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,N',N'-트리메틸술파미드,N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N,N',N'-트리메틸술파미드,N'-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,N-디메틸술파미드,메틸 N-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(메틸)아미노]술포닐}-N-메틸글리시네이트,N2-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5- 일}(메틸)아미노]술포닐}-N1-에틸-N2-메틸글리신아미드,N2-{[{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(메틸)아미노]술포닐}-N1-시클로프로필-N2-메틸글리신아미드,N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N'-에틸-N-메틸술파미드, 및그의 제약상 허용되는 염중에서 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
- 통증 치료용 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 불안 장애 치료용 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 알츠하이머병, 위장 장애 및 심혈관 장애 치료용 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 통증 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 통증 치료 방법.
- 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킨 후에, TMSOTf 및 R2(R1)NH와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
식 중,R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 6알킬이고, R1 및 R2를 정의하는 데 사용된 상기 C3 - 6시클로알킬 및 C1 - 6알킬은 C1 - 6알콕시, C3 - 6시클로알킬, C6-10아릴, -C(=O)-R7, C(=O)-NHR7로 임의로 치환되며, 상기 R7은 C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬 중에서 선택되고,G는 -CH2-, -O-, -CHF- 및 -CF2- 중에서 선택되고,R6은 -H 및 메틸 중에서 선택되고,R3, R4 및 R5는 플루오로 및 메틸 중에서 독립적으로 선택된다.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB200404124 | 2004-09-24 | ||
| GBPCT/GB2004/004124 | 2004-09-24 | ||
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077006693A KR20070054217A (ko) | 2004-09-24 | 2005-09-22 | 화합물, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조 방법 및 그의용도 |
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|---|---|
| KR (1) | KR20070054217A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115504862A (zh) * | 2021-06-07 | 2022-12-23 | 南通新世元生物科技有限公司 | 一种大麻萜酚的制备方法 |
-
2005
- 2005-09-22 KR KR1020077006693A patent/KR20070054217A/ko not_active Application Discontinuation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115504862A (zh) * | 2021-06-07 | 2022-12-23 | 南通新世元生物科技有限公司 | 一种大麻萜酚的制备方法 |
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