JP2003513080A - ２−シクロヘキシルベンズイミダゾールｎｍｄａｎｒ２ｂアンタゴニスト - Google Patents

２−シクロヘキシルベンズイミダゾールｎｍｄａｎｒ２ｂアンタゴニスト

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JP2003513080A
JP2003513080A JP2001534785A JP2001534785A JP2003513080A JP 2003513080 A JP2003513080 A JP 2003513080A JP 2001534785 A JP2001534785 A JP 2001534785A JP 2001534785 A JP2001534785 A JP 2001534785A JP 2003513080 A JP2003513080 A JP 2003513080A
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Abstract

(57)【要約】 １位で２−ベンズイミダゾール、２−イミダゾピリジンまたは４−イミダゾールによって直接にまたはＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシもしくはアミノアルキル鎖を介して置換された新規な４−置換シクロヘキサンは疼痛緩和に有用なＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂアンタゴニストとして有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、新規な２−シクロヘキシルベンズイミダゾールに関する。本発明は
特に、１位で２−ベンズイミダゾール、２−イミダゾピリジンまたは４−イミダ
ゾールによって直接にまたはＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
アルキル、アルコキシもしくはアミノアルキル鎖を介して置換されており疼痛緩
和に有用なＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂアンタゴニストとして有効な新規な４−置換シク
ロヘキサンに関する。
【０００２】 グルタミン酸のようなイオンは、主としてＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（
“ＮＭＤＡ”）受容体を介して作用することによって、慢性の疼痛及び疼痛関連
の神経毒性プロセスに極めて重要な役割を果たしている。従って、イオンチャン
ネルアンタゴニスト、特にＮＭＤＡアンタゴニストの使用によってこのような作
用を阻害すると疼痛を有効に治療及び制御できる。
【０００３】 既知のＮＭＤＡアンタゴニストとしては、ケタミン、デキストロモファン、及
び、３−（２−カルボキシピペラジン−４−イル）−プロピル−１−リン酸（“
ＣＰＰ”）がある。これらの化合物が、疱疹後神経痛、脊髄損傷による中枢性疼
痛及び幻肢痛などの多くの神経障害の症状を緩和することは文献に報告されてい
るが（Ｊ．Ｄ．Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎら，Ｐａｉｎ，５１：２４９−２５３（１
９９２）；Ｋ．Ｅｉｄｅら，Ｐａｉｎ，６１：２２１−２２８（１９９５）；Ｄ
．Ｊ．Ｋｎｏｘら，Ａｎａｅｓｔｈ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ，２３：６
２０−６２２（１９９５）；及びＭ．Ｂ．Ｍａｘら，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．１８：３６０−３６８（１９９５））、望ましくない副作用が
あることがこれらの化合物の使用の拡大を妨げている。鎮痛効果のある用量で使
用したときの副作用には、目眩、頭痛、幻覚、不快、並びに、認識機能及び運動
機能の障害のような精神異常作用がある。更に、鎮痛効果のある用量をわずかに
上回る用量ではより重篤な幻覚、催眠及び運動失調が生じる。従って、望ましく
ない副作用を生じないかまたはより少ない及び／またはより軽い副作用しか生じ
ない新規なＮＭＤＡアンタゴニストを提供することが要望されている。
【０００４】 ＮＭＤＡ受容体は、異なるサブユニットの異種集合体（ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉ
ｃ ａｓｓｅｍｂｌｙ）であり、ＮＲ１及びＮＲ２と命名された主要な２つのサ
ブユニットのファミリーはクローニングされている。この理論に制約はされない
が、哺乳動物の中枢神経系（“ＣＮＳ”）の種々の機能性ＮＭＤＡ受容体は、グ
リシンの認識部位及びグルタミン酸認識部位をそれぞれ発現するＮＲ１サブユニ
ットとＮＲ２サブユニットとの組合せによってのみ形成されると一般には考えら
れている。ＮＲ２サブユニットのファミリーは更に、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ
２Ｃ及びＮＲ２Ｄの４つの独立サブユニット型に下位分類される。Ｉ．Ｉｓｈｉ
ｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：２８３６−２８４３（１９９３）、
Ａ．Ｗｅｎｅｌら，Ｎｅｕｒａｌ Ｒｅｐｏｒｔ，７：４５−４８（１９９５）
及びＤ．Ｊ．Ｌａｕｒｉｅら，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，５１：２３−３
２（１９９７）は、形成された種々の組合せが、イオン透過性、マグネシウム感
受性、薬理学的プロフィルのような生理学的及び薬理学的特性についても解剖学
的分布についても異なる多様なＮＭＤＡ受容体を産生することを報告している。
【０００５】 例えば、ＮＲ１は脳全体に見出されるが、ＮＲ２サブユニットの分布には差異
がみられる。特に、疼痛緩和が生じているときの副作用の確率を低下させるのは
ＮＲ２Ｂの分布マップであると考えられている。例えば、Ｓ．Ｂｏｙｃｅら，Ｎ
ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８：６１１−６２３（１９９９）は、Ｎ
ＭＤＡ ＮＲ２Ｂに選択的なアンタゴニストが副作用の少ない疼痛効果を示すと
記載している。従って、ＮＲ２Ｂ受容体をターゲットとする新規なＮＭＤＡアン
タゴニストを提供することが要望されている。
【０００６】 国際特許公開ＷＯ９４／２１６１５は、ドーパミンＤ４アンタゴニストとして
使用されたベンズイミダゾール−ピペリジン化合物を記載している。ＮＭＤＡア
ンタゴニストとして記載されたフェノール化合物は、米国特許ＵＳＰ５，３０６
，７２３及びＵＳＰ５，４３６，２５５、国際特許公開ＷＯ９１／１７１５６、
ＷＯ９２／１９５０２、ＷＯ９３／０２０５２、ＷＯ９４／２９５７１、ＷＯ９
５／２８０５７、ＷＯ９６／３７２２６、並びに、欧州特許ＥＰ０４４２２５０
６に記載されている。フェノールまたはイミダゾールで置換されたベンジルピペ
リジンは、Ｚ．−Ｌ．Ｚｈｏｕら，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，４２：２９９３−３０００（１９９９）；Ｔ．Ｆ．Ｇｒｅｇｏｒｙら，Ｐｏ
ｓｔｅｒ ＃９４，２１８ｔｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，Ｌｏ
ｕｉｓｉａｎａ，Ａｕｇｕｓｔ ２２−２６，１９９９に記載されている。その
他のＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ選択的化合物は、欧州特許公開ＥＰ７８７４９３及びＢ
ｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１２３：４６３（１９９８）に記載さ
れている。しかしながら、ＮＲ２Ｂ受容体をターゲットとする新規なＮＭＤＡア
ンタゴニストは依然として要望されている。
【０００７】 （発明の概要） 本発明は、新規な２−シクロヘキシルベンズイミダゾールに関する。本発明は
また、これらの新規な化合物を使用した新規な医薬組成物を形成する。本発明は
更に、新規な化合物を使用することによって疼痛を治療する新規な方法を包含す
る。
【０００８】 （詳細な説明） １つの特徴によれば、本発明化合物は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化３】 〔式中、 Ｒ１は、２−ベンズイミダゾール、２−イミダゾピリジンまたは２−キナゾリ
ンを表し、これらは場合によってはフルオロ、アミノまたはヒドロキシによって
置換されていてもよく、 Ｒ２は、場合によっては１−５個の置換基で置換されていてもよいフェニルを
表し、置換基の各々が独立にクロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはカルボキシであり、 Ｌ１及びＬ２は独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−
Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、
ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、カルボニル、シクロＣ３−Ｃ６アルキルまたは
アミノカルボニルを表し、 Ａ１、Ａ２及びＡ３は、各々が水素を表すか、または、（ｉ）Ａ１とＡ２とが
１個の２炭素架橋を形成するか、または、（ｉｉｉ）Ａ１とＡ３とが１個の２炭
素架橋を形成しており、 場合によってはＸによって置換されていてもよく、ここにＸは、ヒドロキシ、
アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−
Ｃ４アルキル、エステル、カーバメート、カーボネートまたはエーテルである〕
を有する化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００１０】 １つの実施態様によれば、本発明化合物は式（Ｉ）によって表され、式中の、 Ｒ１が、２−ベンズイミダゾールを表し、 Ｒ２が、場合によっては１−５個の置換基で置換されていてもよいフェニルを
表し、置換基の各々が独立にクロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはカルボキシであり、 Ｌ１及びＬ２が独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−
Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、
ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、カルボニル、シクロＣ３−Ｃ６アルキルまたは
アミノカルボニルを表し、 Ａ１、Ａ２及びＡ３は、各々が水素を表すか、または、（ｉ）Ａ１とＡ２とが
１個の２炭素架橋を形成するか、または、（ｉｉｉ）Ａ１とＡ３とが１個の２炭
素架橋を形成しており、 場合によってはＸによって置換されていてもよく、ここにＸは、ヒドロキシ、
アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−
Ｃ４アルキル、エステル、カーバメート、カーボネートまたはエーテルを表す化
合物または医薬として許容されるその塩である 本文中で使用された“アルキル”、及び、例えばアルコキシ、アルカノイル、
アルケニル、アルキニルなどのような接頭辞“アルキ”を有するその他の基は、
直鎖状または分枝状または両者の組合せから成る炭素鎖を意味する。アルキル基
の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅ ｒｔ −ブチル、ベンチル、ヘキシル、ヘプチル、などである。“アルケニル”、
“アルキニル”及びその他の同様の用語は、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合
を有している炭素鎖を包含する。
【００１１】 “シクロアルキル”なる用語は、ヘテロ原子非含有の炭素環を意味しており、
単環式、二環式及び三環式の飽和炭素環並びに融合環系を包含する。このような
融合環系は、ベンゾ融合炭素環のような融合環系を形成するためにベンゼン環の
ような部分不飽和または完全不飽和の１つの環を含み得る。シクロアルキルはス
ピロ融合環系のような融合環系を包含する。シクロアルキルの例は、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン
、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレンなどである。同様に、“シクロアルケニル”は、ヘテロ原
子非含有で少なくとも１つの非芳香Ｃ−Ｃ二重結合を有している炭素環を意味し
ており、単環式、二環式及び三環式の部分飽和炭素環並びにベンゾ融合シクロア
ルケンを包含する。シクロアルケニルの例は、シクロヘキセニル、インデニルな
どである。
【００１２】 特に注釈がない限り、“カルボニル”及び“アミノカルボニル”なる用語は、
短いＣ１−Ｃ２末端を含む。これらの用語は例えば、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、
−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、Ｃ２Ｈ４ＣＯ−、−Ｃ２Ｈ４ＣＯＮＨ−
、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＯＮＨＣＨ２−、−ＣＯＣ２Ｈ４−、−ＣＯＮＨＣ２Ｈ ４ −、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＣ２Ｈ ４ −、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣ２Ｈ４−、−Ｃ２Ｈ４ＣＯＣ２Ｈ４−及び−Ｃ２Ｈ４ ＣＯＮＨＣ２Ｈ４−を包含する。同様に特に注釈がない限り、“アミノＣ１−Ｃ
４アルキル”なる用語は、短いＣ１−Ｃ２末端を含む。これらの用語は例えば、
−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ２Ｈ４ＮＨ−、−Ｃ３Ｈ６ＮＨ−、−Ｃ４Ｈ８ＮＨ−、−
ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４ＮＨＣＨ２−、−Ｃ３Ｈ６ＮＨＣＨ２−、−Ｃ ４ Ｈ８ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ２Ｈ４−、−Ｃ２Ｈ４ＮＨＣ２Ｈ４−、−
Ｃ３Ｈ６ＮＨＣ２Ｈ４−、−Ｃ４Ｈ８ＮＨＣ２Ｈ４−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ
Ｃ２Ｈ４−、−ＮＨＣ３Ｈ６−、−ＮＨＣ４Ｈ８−、−ＣＨ２ＮＨＣ２Ｈ４−、
−ＣＨ２ＮＨＣ３Ｈ６−、−ＣＨ２ＮＨＣ４Ｈ８−、−Ｃ２Ｈ４ＮＨＣ３Ｈ６−
及び−Ｃ２Ｈ４ＮＨＣ４Ｈ８−である。
【００１３】 特に注釈がない限り、“カーバメート”なる用語は、−ＯＣＯＯＣ１−Ｃ４ア
ルキル、−ＮＨＣＯＯＣ１−Ｃ４アルキル及び−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル
を意味するために使用されている。
【００１４】 “ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を意味する。
【００１５】 “ＳＥＭ”なる用語は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３を意
味するために使用されている。
【００１６】 “Ｃ０”なる用語は、炭素が存在しないことを意味する。従って、“Ｃ０−Ｃ ５ ”は０−５個の炭素原子が存在すること、即ち、５、４、３、２または１個の
炭素原子が存在するかまたは炭素原子が存在しないことを意味する。
【００１７】 “場合によっては置換された”という表現は、置換及び未置換の双方を包含す
る。従って例えば、場合によっては置換されたアリールはペンタフルオロフェニ
ルまたはフェニル環を表す。
【００１８】 本文中に記載の化合物は１個または複数の非対称中心を有していてもよく、従
って立体異性体及び光学異性体として生じ得る。本発明は、生成し得るこのよう
な立体異性体及びそれらのラセミ混合物、実質的に純粋なそれらの分割鏡像異性
体、生成し得るすべての幾何異性体、医薬として許容されるそれらの塩を包含す
る。上記の式Ｉは幾つかの位置の立体化学を限定しないで示されている。本発明
は式Ｉの立体異性体及び医薬として許容されるその塩をすべて包含する。更に、
立体異性体の混合物、及び、単離された個別の立体異性体も包含する。このよう
な化合物の製造に使用される合成手順、即ち、当業者に公知のラセミ化もしくは
エピ化を使用する手順を進めたとき、このような手順の産物は立体異性体の混合
物であり得る。
【００１９】 “医薬として許容される塩”という用語は、医薬として許容される無毒の塩基
または酸から調製される塩を表す。本発明化合物が酸性であるとき、対応するそ
の塩は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬として許容される無毒の塩基から容易
に製造され得る。このような無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、ア
ンモニウム、カルシウム、銅（第二銅及び第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム
、マグネシウム、マンガン（第二マンガン及び第一マンガン）、カリウム、ナト
リウム、亜鉛などの塩がある。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、
マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。医薬として許容される無毒
の有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、並びに、
環状アミン、天然及び合成の置換アミンのような置換アミンの塩がある。医薬と
して許容される無毒の有機塩基であって塩の形成に使用し得るその他の塩基は、
例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエ
チレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチ
ルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホ
リン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラ
バミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラ
ジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリ
エチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのよ
うなイオン交換樹脂である。
【００２０】 本発明化合物が塩基性であるとき、対応するその塩は、無機酸及び有機酸を含
む医薬として許容される無毒の酸から容易に製造され得る。このような酸として
は例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエ
ン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、
塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホ
ン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸
、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化水素
酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００２１】 本発明の医薬組成物は、有効成分となる式Ｉの化合物（または医薬として許容
されるその塩）、医薬として許容される担体、及び、場合によっては別の治療成
分またはアジュバントを含有する。組成物は、経口、直腸内、外用、及び、非経
口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に好適な組成物であり、所与の場合に
最適な経路は、有効成分投与の対象となる宿主、障害の種類及び重篤度に依存す
るであろう。医薬組成物は単位服用量剤形を有しているのが便利であり、この剤
形は製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製され得る。
【００２２】 実際には、本発明の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を有効成
分として使用し、慣用の医薬調剤技術に従って医薬担体と組合せて均質混合物に
する。担体は、経口または非経口（静脈内を含む）などの投与に望ましい製剤形
態次第で多様な形態を有し得る。例えば、本発明の医薬組成物は、所定量の有効
成分を各々が含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような経口投与に好適
な個別単位の形態を有していてもよい。組成物はまた、粉末、顆粒、溶液、水性
液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマル
ジョンの形態を有していてもよい。上記のような常用の剤形に加えて、式Ｉによ
って表される化合物または医薬として許容されるその塩が、調節放出手段及び／
またはデリバリーデバイスによって投与されてもよい。組成物は任意の調剤方法
によって調製され得る。一般に、このような方法は、有効成分を１種または複数
の必要成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に、組成物は、有効成
分を液体担体または微細分割した固体担体またはその双方と均一及び均質に混合
することによって調製される。生成物を次に所望の形態に適宜成型する。
【００２３】 従って、本発明の医薬組成物は、医薬として許容される担体と式Ｉの化合物ま
たは医薬として許容されるその塩とを含み得る。式Ｉの化合物または医薬として
許容されるその塩はまた、１種または複数の別の治療有効化合物と組合せて医薬
組成物に含まれてもよい。
【００２４】 使用される医薬担体は例えば、固体、液体または気体である。固体担体の例は
、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビ
アガム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸である。液体担体の例は、
糖シロップ、落花生油、オリーブ油及び水である。気体状担体の例は二酸化炭素
及び窒素である。
【００２５】 経口剤形で使用される組成物を調製する場合、任意の簡便な医薬媒体を使用し
得る。例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤のような経口液体製剤を形成
するためには水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを
使用するとよい。散剤、カプセル剤及び錠剤のような経口固体製剤を形成するた
めには、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、
崩壊剤などのような担体を使用し得る。投与が容易であるという理由で好ましい
経口投薬単位は、固体医薬担体を使用する錠剤及びカプセル剤である。場合によ
っては、水性または非水性の標準技術によって錠剤をコーティングしてもよい。
【００２６】 本発明組成物を含有する錠剤は、場合によっては１種または複数の補助成分ま
たはアジュバントと共に圧縮または成形によって調製し得る。圧縮錠剤は、場合
によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した
粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分を適当な機械で圧縮することに
よって調製し得る。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の
混合物を適当な機械で成形することによって製造し得る。錠剤の各々が好ましく
は約１ｍｇ−約５００ｍｇの有効成分を含有し、カシェ剤またはカプセル剤の各
々は好ましくは約１ｍｇ−約５００ｍｇの有効成分を含有する。
【００２７】 非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水性懸
濁液として調製され得る。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような適当な
界面活性剤を含有させる。また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及
びそれらの油中混合物中の分散液を調製してもよい。更に、有害微生物の増殖を
防止するために保存剤を含有させてもよい。
【００２８】 注射剤として使用するのに適した本発明の医薬組成物は、無菌の水溶液または
水性分散液である。組成物はまた、このような無菌の注射用溶液または分散液を
用時調製するための滅菌粉末の形態でもよい。すべての場合に、最終注射剤の形
態が無菌であること及び実際に注入容易な流体であることが必要である。医薬組
成物は製造条件下及び保存条件下で安定でなければならない。従って、細菌類及
び真菌類のような微生物の汚染作用を防止しなければならない。担体は、例えば
水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及
び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びそれらの適当な混合物を含有する
溶媒または分散媒体でよい。
【００２９】 本発明方法の医薬組成物は、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローショ
ン、散布剤などのような外用に好適な形態でもよい。更に、組成物は経皮デバイ
スに使用するために適当な形態でもよい。これらの配合物は本発明の式Ｉの化合
物または医薬として許容されるその塩を使用し慣用の加工方法で調製され得る。
一例として、クリームまたは軟膏を製造するためには、親水性材料と水とを約５
重量％−約１０重量％の化合物と共に混合し、所望の粘稠度をもつクリームまた
は軟膏を製造する。
【００３０】 本発明の医薬組成物は直腸投与に好適な形態でもよく、この場合の担体は固体
である。混合物が単位薬量の座薬剤を形成するのが好ましい。適当な担体はカカ
オ脂及び当業界で常用の別の材料である。座薬剤は、組成物と軟化または溶融し
た（１種または複数の）担体とを先ず混合し、次いで冷却し型に入れて成型する
ことによって容易に形成し得る。
【００３１】 上記担体成分に加えて、上述の医薬配合物は、希釈剤、バッファ、香味剤、結
合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などのような１
種または複数の追加の担体成分を適宜含有し得る。更に、配合物を所期のレシピ
エントの血液と等張性にするために別のアジュバントを含有させてもよい。式Ｉ
の化合物または医薬として許容されるその塩を含有する組成物はまた、粉末また
は液状の濃縮物の形態に調製されてもよい。
【００３２】 実験プロトコル ＮＲ１Ａ／２Ｂ ＮＭＤＡ受容体活性化を阻害する選択化合物の活性の評価（
ＦＬＩＰＲアッセイ） ＮＲ１Ａ／２Ｂ受容体に介在されるＣａ２＋の流入量として測定されるＮＲ１
Ａ／２Ｂ ＮＭＤＡ受容体の活性化を阻害する選択化合物の活性を以下の手順で
評価する。
【００３３】 ＮＲ１Ａ／２Ｂ受容体をトランスフェクトしたＬ（ｔｋ）細胞を９６ウェルフ
ォーマットにプレートあたり３×１０６細胞で平板培養し、標準増殖培地（ピル
ビン酸ナトリウム、４５００ｍｇのグルコース、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、グルタミ
ン、１０％ＦＣＳ及び０．５ｍｇ／ｍｌのジェネチシンを加えたダルベッコのＭ
ＥＭ）中で１−２日間増殖させる。４ｎＭのデキサメタゾンを添加することによ
ってこれらの細胞中のＮＲ１Ａ／２Ｂ発現を５００μＭのケタミンの存在下で１
６−２４時間誘発する。受容体の誘発後、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｗａｓ
ｈｅｒを使用して、細胞をアッセイバッファ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％
ＢＳＡ、２ｍＭのＣａＣｌ２及び２５０μＭのプロベネシドを含有するハンクス
の平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ−Ｍｇ＋＋非含有））によって２回洗浄する。各９６
ウェル細胞プレートの細胞に、０．５％のＦＢＳを含有するアッセイバッファ中
の４μＭのＣａ＋＋感受性色素Ｆｌｕｏ−３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ
ｓ，Ｉｎｃ．）及び０．０４％のプルロニックＦ−１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．）を加えて、遮光下に３７℃で１時間維持する。次に
Ｃｅｌｌｗａｓｈｅｒで細胞をアッセイバッファによって４回洗浄し、１００μ
ｌのバッファ中に残す。溶液中の被験化合物をＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔ
ｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）によって各試験ウェルに
ピペット注入し、２分間前処理する。この期間の蛍光強度を記録する（４８８ｎ
ｍの励起波長、５３０ｎｍの発光波長）。次に、１５０μｌのバッファ（被験化
合物またはビヒクル含有）を既に収容している各ウェルに５０μｌのグルタミン
酸／グリシンアゴニスト溶液（最終濃度１μＭ／１μＭ）をＦＬＩＰＲによって
添加し、蛍光を連続的に１０分間モニターする。終点蛍光値を使用してＩＣ５０ 値を決定し、ビヒクル単独サンプルのアゴニスト刺激シグナルと各濃度の被験化
合物と共にインキュベートした細胞のアゴニスト刺激シグナルとを比較する。
【００３４】 ヒトＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｂ受容体に対する化合物の見掛け解離定数（Ｋｉ）の決
定（結合アッセイ） 放射性リガンド結合アッセイは、室温、９６ウェルのマイクロタイタープレー
ト中、最終アッセイ容量１．０ｍＬ、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する２０ｍＭ
のＨｅｐｅｓバッファ（ｐＨ７．４）中で行う。被験化合物のＤＭＳＯ溶液を調
製し、ＤＭＳＯで系列希釈して、３倍ずつ濃度の異なる１０種類の溶液を各２０
μＬずつ調製した。非特異的結合（ＮＳＢ）にはホットＡＭＤ−１（最終濃度１
０μＭ）を使用し、全結合にはＤＭＳＯ（最終濃度２％）を使用する。ＮＲ１Ａ
／ＮＲ２Ｂ受容体の溶液（最終濃度４０ｐＭ）及び三重水素化したＡＭＤ−２（
最終濃度１ｎＭ）を被験化合物に添加した。室温で３時間インキュベーション後
、サンプルをＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルター（０．０５％のＰＥＩ，ポリ
エチレンイミン、Ｓｉｇｍａ Ｐ−３１４３に予浸）で濾過し、毎回１ｍＬの２
０ｍＭの低温Ｈｅｐｅｓバッファを用いて１０回洗浄する。フィルタープレート
の真空乾燥後、４０μＬのＰａｃｋａｒｄ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を添加
し、結合放射能をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ中で測定した。見掛け解離
定数（Ｋｉ）、最大阻害パーセント（％Ｉｍａｘ）、最小阻害パーセント（％Ｉ ｍｉｎ ）及び傾斜勾配（ｎＨ）を、結合ＣＰＭデータを以下の等式＃１に適合さ
せる非線形最小二乗法によって決定した。
【００３５】
【数１】 式中のＫＤはホット飽和によって測定した受容体に対する放射性リガンドの見
掛け解離定数を表し、ＳＢはＴＢとＮＳＢとの差から決定した特異的結合ＣＰＭ
を表す。
【００３６】
【化４】
【００３７】 化合物ＡＭＤ−１及びＡＭＤ−２は以下の基本的反応スキームに従って合成で
きる。
【００３８】
【化５】
【００３９】 スキーム１によれば、適宜置換されたベンゾニトリル１のメタノール溶液に塩
化水素を室温で吹き込む。揮発分を減圧下で除去し、得られた残渣をエーテルで
研和し、濾過すると、所望のイミデート２が得られる。イミデート２を周囲温度
でメタノールに溶解し、周囲温度でアミン３によって処理し、アルゴン下で撹拌
する。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣまたはエーテル研和によっ
て精製すると、アミジン１ａが得られる。
【００４０】
【化６】
【００４１】 スキーム２によれば、アルゴン下、室温でアミン３ａをエーテルに溶解し、エ
ーテル（１当量）中の１Ｍの塩化水素を一回で添加することによって処理した。
得られた沈殿物を１０分間激しく撹拌する。減圧下で揮発分を除去する。残渣を
トルエンに懸濁させ、アルゴン下で０℃に冷却し、２．０Ｍのトリメチルアルミ
ニウム（１．０５当量）を滴下することによって処理し、室温で４５分間撹拌す
ると、中間体６（未単離）が得られる。化合物６をニトリル１のトルエン溶液に
添加する。反応混合物を８０℃に加熱し、封管中で撹拌しないで１８時間維持し
、周囲温度に冷却し、シリカゲルカラムに注ぎ、メタノール／ジクロロメタンで
溶出させるとアミジン４が得られる。
【００４２】 〔１２５Ｉ〕ＡＭＤ−１の製造
【００４３】
【化７】
【００４４】 三重水素化ＡＭＤ−１は以下の手順で製造した。トリエチルアミン（４μＬ）
を含有するジオキサン（０．２ｍＬ）中のＡＭＤ−１塩酸塩（５ｍｇ，０．０１
２ｍｍｏｌ）の混合物をヘキサメチルジスズ（５μＬ）、触媒量のパラジウム触
媒で処理し、１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、グラス
ウールプラグで濾過し、メタノールですすぎ、真空下で濃縮すると、１０．７ｍ
ｇの褐色油が得られた。この油をメチレンクロリドに溶解し、小さいシリカカラ
ムに通し、メチレンクロリド及び５％メタノール／メチレンクロリドを順次に用
いて溶出させた。トリメチルスタンナンを含有する画分（１０％メタノール／メ
チレンクロリド中のＲｆ値が０．２６の画分）をプールし、真空下で濃縮すると
、４．５ｍｇのトリメチルスタンナンが無色透明な油として得られた。この物質
をＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｅｃｏｎｏｓｉｌ、１０×２５０ｍｍ、２０分の直線勾配
、３０％ＭｅＣＮ：７０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮまで、
３ｍＬ／分、２５４ｎｍ、滞留時間１５分）によって更に精製すると３ｍｇのト
リメチルスタンナンが得られた。
【００４５】 Ｎａ１２５Ｉを収容したバイアル（１０ｍＣｉ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）に、撹拌
棒、ヨードビーズ、５０μＬのメタノールを充填し、室温で５分間撹拌した。５
μＬのトリフルオロ酢酸を含有する５０μＬのメタノール中のトリメチルスタン
ナン（０．１ｍｇ）の溶液を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物
に５０μＬの水酸化アンモニウムを加えて反応を停止させ、ＨＰＬＣ（Ｃ１８
Ｖｙｄａｃタンパク質及びペプチドカラム、４．６×２５０ｍｍ、２０分の直線
勾配、３０％ＭｅＣＮ：７０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％ＭｅＣＮま
で、１ｍＬ／分、滞留時間１１分）によって精製した。放射性物質を含有する画
分をプールし、真空下で濃縮すると、２７２ｎｍのＵＶ吸光度で測定して８９８
Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性をもつ９８９μＣｉの〔１２５Ｉ〕ＡＭＤ−１が得られ
た。
【００４６】 三重水素化ＡＭＤ−２の合成 三重水素化ＡＭＤ−２は以下の手順で製造した。ＡＭＤ−２（２ｍｇ、０．０
０８ｍｍｏｌ）のフェノールをジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）及び炭酸カ
リウム（１．２ｍｇ）に１時間溶解させた。比活性の高い三重水素化メチルヨー
ジド（５０ｍＣｉ、０．０００６ｍｍｏｌ、トルエン１ｍＬ中、Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を室温で添加し、２時間
撹拌した。反応混合物をＷｈａｔｍａｎ ＰＴＦＥのシリンジのない０．４５μ
ｍフィルターデバイスで濾過して不溶炭酸カリウムを完全に除去し、無水エタノ
ール（２ｍＬ、Ｐｈａｒｍｃｏ）で洗浄し、濾液を集めて回転蒸発器を使用して
室温で濃縮乾固した。これによって、未反応の三重水素化メチルヨージドも完全
に除去された。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ Ｌｕｎａ Ｃ８ ｓｅｍｉ−ｐｒ
ｅｐカラム（Ｌｕｎａ ５ ｍｉｃｒｏ Ｃ８（２），２５０×１０．０ｍｍ）
の上のＨＰＬＣクロマトグラフィーによって２０分で２０／８０アセトニトリル
／水と０．１％トリフルオロ酢酸から１００％アセトニトリルと０．１％トリフ
ルオロ酢酸までの勾配系を使用して精製した。生成物の全活性は８ｍＣｉであっ
た。Ｗａｔｅｒｓ Ｃ−１９ Ｓｅｐ−ｐａｋカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−
Ｐａｋ ＰＬＵＳ Ｃ１８）に吸収させ、水及び無水エタノールを順次に用いて
溶出させることによって更に精製した。生成物を無水エタノール（１０ｍＬ）で
希釈した後、最終分析処理を行った。
【００４７】 本発明化合物はＦＬＩＢＲアッセイ及び結合アッセイで５０μＭ未満を示す。
従って、本発明の化合物及び医薬組成物はＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂアンタゴニストの
ような生物活性を示すことが知見された。従って、本発明の別の特徴は、有効量
の本発明化合物の投与によって、疼痛、偏頭痛、抑鬱、不安、精神分裂症、パー
キンソン病または卒中、即ち、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体の阻害によって軽減さ
れる疾患を治療することである。
【００４８】 本発明をより十分に説明するために実施例を以下に示す。特許請求の範囲に記
載された本発明の範囲がこれらの実施例の記載に限定されないことを理解された
い。
【００４９】 実施例 本発明化合物は以下に示すスキーム１によって製造し得る。
【００５０】
【化８】 本発明化合物は以下に示すスキーム２によって製造し得る。
【００５１】
【化９】 本発明化合物は以下に示すスキーム３によって製造し得る。
【００５２】
【化１０】 本発明化合物は以下に示すスキーム４によって製造し得る。
【００５３】
【化１１】 本発明化合物は以下に示すスキーム５によって製造し得る。
【００５４】
【化１２】 本発明化合物は以下に示すスキーム６によって製造し得る。
【００５５】
【化１３】
【００５６】 実施例１
【００５７】
【化１４】
【００５８】 ２−（４−ベンジル−シクロヘキシリデンメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル 実施例１の化合物は以下の手順で製造した。
【００５９】 段階１：
【００６０】
【化１５】
【００６１】 ８−ベンジリデン−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカン： ４Åのモレキュラーシーブで乾燥した６０ｍＬの１，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノン中に２０ｇの１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカン−８−オ
ンと３５ｇのジエチルベンジルホスホネートとを含む撹拌溶液に、７ｇの６０％
ＮａＨ油分散液を添加した。混合物を一夜撹拌し、５００ｍＬの水で希釈し、３
×１００ｍＬのエーテルで抽出した。集めた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下で濃縮した。５：９５の酢酸エチル：ヘキサンから１：３の酢酸エチル
：ヘキサンまでの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって２８
ｇのオレフィンが無色の油として得られた。
【００６２】 段階２：
【００６３】
【化１６】
【００６４】 ８−ベンジル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカン： ２５０ｍＬのエタノール中に２８ｇの８−ベンジリデン−１，４−ジオキサ−
スピロ〔４．５〕デカンと１ｇの５％パラジウム付着カーボンとを含む溶液を１
気圧の水素下で一夜撹拌した。触媒を濾別し、溶液を濃縮すると、２８ｇの８−
ベンジル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカンが油として得られた。
【００６５】 段階３：
【００６６】
【化１７】
【００６７】 ４−ベンジル−シクロヘキサノン： ２８ｇの８−ベンジル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカンと１００
ｍＬの水と１０ｍＬのメタノールと２０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ ＩＲ−１
２０＋との混合物を還流まで５時間加熱した。冷却後、減圧下で溶媒を除去する
と、２４ｇの４−ベンジル−シクロヘキサノンが油として得られた。
【００６８】 段階５：
【００６９】
【化１８】
【００７０】 ２−（４−ベンジル−シクロヘキシリデンメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル： ０．５ｇの４−ベンジル−シクロヘキサノンと１．０ｇの２−ベンジルイミダ
ゾリルメチルトリフェニルホスホニウムクロリドと１５ｍＬの無水ＤＭＳＯとの
撹拌溶液を透明な溶液が得られるまで穏やかに撹拌し、次いで室温に冷却した。
この溶液に、９０ｍｇの６０％水素化ナトリウム油分散液を添加した。得られた
オレンジ色溶液を室温で４８時間撹拌し、次いで２００ｍＬの水で反応を停止さ
せ、３×５０ｍＬの分量の酢酸エチルに抽出した。集めた抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出させる分取ＴＬ
Ｃによって精製すると、２２０ｍｇの白色固体が得られた。ＭＳ（ｍ＋１）＝３
０３．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５（ｍ，２Ｈ），７
．２−７．０（３ ｘ ｍ，７Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ
），２．４５（ｄｄ，２Ｈ），２．３（ｄ，１Ｈ），２．２（ｔ，１Ｈ），２．
０５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ）。
【００７１】 実施例２
【００７２】
【化１９】
【００７３】 ２−（４−ベンジル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール： ０．１０ｇの２−（４−ベンジル−シクロヘキシリデンメチル）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾールを１０ｍＬのエタノール中で０．０５ｇの白金付着カーボンを使
用し１気圧で一晩水素化すると、０．１ｇの２−（４−ベンジル−シクロヘキシ
ルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールがシス異性体とトランス異性体との２：
１混合物として得られた。７０：３０から３０：７０までのヘキサンと２−プロ
パノールとの勾配で溶出させるＣｈｉｒａｌｐａｋＴＭカラムでクロマトグラフ
ィー処理すると、２−（４−ベンジル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾールが得られた。ＲＴ＝ｍｉｎ；ＭＳ（ｍ＋１）＝；１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）。
【００７４】 遅く溶出した画分から２−（４−ベンジル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−
ベンズイミダゾールが得られた。ＭＳ（ｍ＋１）＝；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）。
【００７５】 実施例３
【００７６】
【化２０】
【００７７】 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−ベンジル−シクロヘキシル
）−メタノール： 実施例３の化合物は以下の手順で製造した。氷浴で冷却した１０ｍＬのＴＨＦ
中の２０ｍｇの２−（４−ベンジル−シクロヘキシリデンメチル）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾールの撹拌溶液に、１ｍＬの１Ｍのボラン・ＴＨＦを添加した。２４
時間撹拌して室温に加温した後、０．５ｍＬの水、０．５ｍＬの６Ｎの水酸化ナ
トリウム及び０．５ｍＬの３０％過酸化水素を順次に添加した。３０分後、溶液
を１００ｍＬのクロロホルムで希釈し、２×１０ｍＬの水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮乾固した。
【００７８】 ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出させる分取薄層クロマトグラフィーで処
理すると、１１ｍｇの（＋／−）−シス及びトランス（１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル）−（４−ベンジル−シクロヘキシル）−メタノールがガム状樹脂
として得られた。ＭＳ（ｍ＋１）＝３２１．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）７．６（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，７Ｈ），４．８５ ａｎｄ ４
．８（２×ｄ，１Ｈ），２．６ ａｎｄ ２．４３（２ ｘ ｄ，２Ｈ）。
【００７９】 実施例４
【００８０】
【化２１】
【００８１】 ２−〔３−（４−クロロ−ベンジル）−ビシクロ〔３．２．１〕オクト−８−
イルメチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール 実施例４の化合物は以下の手順で製造した。
【００８２】 段階１：
【００８３】
【化２２】
【００８４】 ３−（４−クロロ−ベンジリデン）−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−
オンのエチレンケタール： ４Åのモレキュラーシーブで乾燥した５ｍＬの１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン中に１ｇのビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３，８−ジオンの３−
モノ−エチレンケタール（Ｍ．Ｐｏｖａｒｎｙ，Ｐ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｇ．
Ｋｒａｉｓｓ ａｎｄ Ｋ．Ｎａｄｏｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ，２５：１３１１−１２（１９８４）に記載の手順によって製造した３−ｅ
ｎｄｏ−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−オンのモノ−エチ
レンケタールのジョーンズ酸化によって製造）と２．４ｇのジエチル４−クロロ
ベンジルホスホネートとを含む撹拌溶液に、０．３０ｇの６０％ＮａＨ油分散液
を添加した。混合物を一夜撹拌し、２００ｍＬの水で希釈し、３×１００ｍＬの
酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮した。５：９５の酢酸エチル：ヘキサンから１：３までの酢酸エチル：ヘキサ
ンで溶出させる低圧シリカゲルクロマトグラフィーで処理すると、１．９ｇの３
−（４−クロロ−ベンジリデン）−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−オン
のエチレンケタールが無色の油として得られた。
【００８５】 段階２：
【００８６】
【化２３】
【００８７】 ３−（４−クロロ−ベンジル）−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−オン
のエチレンケタール： １．９ｇの３−（４−クロロ−ベンジリデン）−ビシクロ〔３．２．１〕オク
タン−８−オンのエチレンケタールを５０ｍＬのエタノール中で０．４ｇの５％
白金付着カーボンを使用し１気圧の水素下で３時間水素化すると、１．９ｇの３
−（４−クロロ−ベンジル）−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−オンのエ
チレンケタールが粘稠な油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）。２．４５（ｄ）のｅｘｏベンジルプロトン：２．７８（ｄ）のｅｎｄ
ｏベンジルプロトンのピーク積分によれば、粗生成物はｅｘｏ：ｅｎｄｏの３：
１混合物であった。
【００８８】 段階３：
【００８９】
【化２４】
【００９０】 ３−（４−クロロ−ベンジル）−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−オン
： １．９ｇの３−（４−クロロ−ベンジル）−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン
−８−オンのエチレンケタールと１０ｍＬのジオキサンと５０ｍＬの水と５ｇの
ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ ＩＲ−１２０＋との撹拌混合物を還流まで８時間加熱
し、冷却し、濾過し、５×５０ｍＬのエーテルに抽出した。集めた抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。未精製のｅｘｏ及びｅｎｄｏ３−（４−クロ
ロ−ベンジル）−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−オンの３：１混合物が
１．３ｇの油として得られた。
【００９１】 段階４：
【００９２】
【化２５】
【００９３】 ２−〔３−（４−クロロ−ベンジル）−ビシクロ〔３．２．１〕オクト−８−
イリデンメチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール： （溶解するまで加熱した）５ｍＬのＤＭＳＯ中に０．２５ｇの２−ベンズイミ
ダゾリルメチルトリフェニルホスホニウムクロリドと０．１ｇの３−（４−クロ
ロ−ベンジル）−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−オンとを含む室温の撹
拌溶液に６０ｍｇの水素化ナトリウム６０％油分散液を添加した。オレンジ−赤
色の混合物を２４時間撹拌し変換が完了した後で、溶液を１００ｍＬの水で希釈
し、３×２５ｍＬの酢酸エチルに抽出した。集めた抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフ
ィーによって精製すると、４０ｍｇの２−〔３−（４−クロロ−ベンジル）−ビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−８−イリデンメチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ルが得られた。
【００９４】 段階５：
【００９５】
【化２６】
【００９６】 ２−〔３−ｅｘｏ−（４−クロロ−ベンジル）−ビシクロ〔３．２．１〕オク
ト−８−イル−ｅｘｏ−メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール： ４０ｍｇの３−（４−クロロ−ベンジリデン）−ビシクロ〔３．２．１〕オク
ト−８−オンを１０ｍＬのエタノール中で０．０５ｇの５％白金付着カーボンを
使用し１気圧の水素下で３時間水素化すると、４０ｍｇの２−〔３−（４−クロ
ロ−ベンジル）−ビシクロ〔３．２．１〕オクト−８−イルメチル〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾールが、３−ｅｘｏ−８−ｅｘｏ異性体と３−ｅｘｏ−８−ｅｎｄ
ｏ異性体との混合物として得られた。ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出させ
る分取ＴＬＣで２つのバンドが生じた。上方の主要バンドは３−ｅｘｏ−８−ｅ
ｘｏ２−〔３−（４−クロロ−ベンジル）−ビシクロ〔３．２．１〕オクト−８
−イルメチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールであった。１Ｈ ＮＭＲ（ｍ＋１）
＝３２１．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６（ｍ，２Ｈ）
，７．２（ｍ，７Ｈ），４．８５ ａｎｄ ４．８（２ ｘ ｄ，１Ｈ），２．
６ ａｎｄ ２．４２（２ ｘ ｄ，２Ｈ）。
【００９７】 実施例５
【００９８】
【化２７】
【００９９】 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−〔３−（４−クロロ−ベン
ジル）−ビシクロ〔３．２．１〕オクト−８−イル〕−アミン： ２５０ｍｇのｅｘｏ及びｅｎｄｏ３−（４−クロロ−ベンジル）−ビシクロ〔
３．２．１〕オクタン−８−オンの３：１混合物と４００ｍｇの２−アミノメチ
ルベンズイミダゾール二塩酸塩と１５０ｍｇの無水酢酸ナトリウムと１０ｍＬの
１，２−ジクロロエタンと４００ｍｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと
の混合物を密栓フラスコ中で一夜撹拌した。混合物を５０ｍＬのクロロホルムで
希釈し、２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。２２５：２５：５のクロロホルム：メタノー
ル：濃水酸化アンモニウムで溶出させる分取ＴＬＣによって処理すると、最も早
く溶出したバンドに生成物が２つの異性体の混合物として得られた。結晶化し、
７５：２５：１０のテトラヒドロフラン：ヘキサン：トリエチルアミンによる分
取ＴＬＣまたは９０：１０の０．１％ジエチルアミン含有ヘキサン：エタノール
で溶出させるＣｈｉｒａｌｐａｋＴＭ ＡＤクロマトグラフィーによって処理す
ると、１５０ｍｇの純粋な３−ｅｘｏ−８−ｅｘｏ（１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イルメチル）−〔３−（４−クロロ−ベンジル）−ビシクロ〔３．２．１
〕オクト−８−イル〕−アミンが得られた。ＲＴ＝５．８ｍｉｎ；ＭＳ（ｍ＋１
）＝３８０．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．５（ｂｒ，１
Ｈ），７．７（ｂｒ，１Ｈ），７．５（ｂｒ，１Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７
．１（ｄ，２Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．５（ｄ，２
Ｈ），２．１（ｓ，２Ｈ），２−１．２（ｃｏｍｐｌｅｘ，１１Ｈ）。
【０１００】 遅く溶出した画分から５０ｍｇの純粋な３−ｅｎｄｏ−８−ｅｘｏ（１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−イルメチル）−〔３−（４−クロロ−ベンジル）−ビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−８−イル〕−アミンが得られた。ＲＴ＝９ｍｉｎ；
ＭＳ（ｍ＋１）＝３８０．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．
５（ｂｒ，１Ｈ），７．７（ｂｒ，１Ｈ），７．５（ｂｒ，１Ｈ），７．２（ｍ
，４Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ）
，２．７８（ｄ，２Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ），２．１−１．２（ｃｏｍｐｌ
ｅｘ，１１Ｈ）。
【０１０１】 実施例６
【０１０２】
【化２８】
【０１０３】 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−〔５−（４−クロロ−ベン
ジル）−ビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕−アミン： 実施例６の化合物は上述の実施例４及び５と同様にして製造した。２５０ｍｇ
のｅｘｏ及びｅｎｄｏ５−（４−クロロ−ベンジル）−ビシクロ〔２．２．２〕
オクタン−２−オンの３：１混合物を、５−アセトキシ−５−シアノビシクロ〔
２．２．２〕オクタン−２−オンから中間生成物を単離しない連続３段階で製造
した。最初の２段階は上述の実施例４の段階１及び２に記載の段階と同様であり
、エタノール中の水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムによる順次処理によって
５−ヒドロキシ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−オンを形成した。次い
で、生成物５−（４−クロロ−ベンジル）−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
２−オールのオレフィン化、水素化及びＳｗｅｒｎ酸化を行った。得られた生成
物に４００ｍｇの２−アミノメチルベンズイミダゾール二塩酸塩、１５０ｍｇの
無水酢酸ナトリウム、１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン及び４００ｍｇのトリ
アセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、密栓フラスコ中で一夜撹拌した。混
合物を５０ｍＬのクロロホルムで希釈し、２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウムで洗浄
した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。９５：５：
５の酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミンで溶出させる分取ＴＬＣによっ
て（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−〔５−（４−クロロ−ベン
ジル）−ビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕−アミンが４つのジアステ
レオマーのラセミ混合物として得られた。ＭＳ（ｍ＋１）＝３８０．９；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，
４Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．０４ ａｎｄ ４．０６（２ ｘ ｓ，２
Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６−５（ｍ，３Ｈ），２．０−１，０（ｃｏ
ｍｐｌｅｘ，１２Ｈ）。
【０１０４】 実施例７
【０１０５】
【化２９】
【０１０６】 シス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−シクロヘキサン
カルボン酸２−フルオロ−ベンジルアミド 実施例７の化合物は前出のスキーム４に従って以下の手順で製造した。
【０１０７】
【化３０】
【０１０８】 ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン−シクロヘキサンカルボン酸エチル
エステル（化合物Ｂ）： 無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中にエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレ
ート（化合物Ａ）（８．３ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジエチル
ホスホノアセテート（１３．５ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）及び活性化した４Åシー
ブ（３０ｇ）を含む還流下の溶液に、無水ＬｉＯＨ（３．８ｇ，１６１．０ｍｍ
ｏｌ）を少量ずつ添加した。６時間還流した後、反応混合物を冷却し、水と酢酸
エチルとに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、１３ｇの無色
油が得られた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％Ｅｔ
ＯＡｃ）で処理すると、（Ｂ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン−シ
クロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．５ｇ，９５％）が無
色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６０
（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，
１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７８−
１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）；質量ス
ペクトルｍ／ｚ２１３〔（Ｍ−ｔＢｕ）＋；Ｃ１１Ｈ１７Ｏ４の計算値：２１３
〕。
【０１０９】
【化３１】
【０１１０】 ４−カルボキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（Ｃ）： 無水エタノール（２００ｍＬ）中のジエステル（Ｂ）（１２．５ｇ，４６．３
ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム付着活性炭（５ｇ）との溶液を水素雰囲気（バル
ーン圧力）に暴露し、１時間激しく撹拌した。濾過によって触媒を除去し濃縮し
た後、得られた無色の油をメチレンクロリド（１５０ｍＬ）及びＴＦＡ（７５ｍ
Ｌ）に溶解し、１５分間撹拌した。回転蒸発によって揮発分を完全に除去し、得
られた無色の油を高真空下に配置すると、（Ｃ）４−カルボキシメチル−シクロ
ヘキサンカルボン酸エチルエステル（９．９ｇ，９９％）が白色固体として得ら
れた。シス／トランス混合物のデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ）δ４．１３（２ｑ，４Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２０（
ｍ，１Ｈ），２．２０（２ｄ，４Ｈ），２．０５−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．
８０−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３２−１
．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５（２ｔ，６Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，２Ｈ
）；質量スペクトルｍ／ｚ２１５〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１１Ｈ１９Ｏ４の計算値：
２１５〕。
【０１１１】
【化３２】
【０１１２】 ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−シクロヘキサンカルボ
ン酸エチルエステル（Ｄ）： ８０ｍＬの無水ＤＭＦ中の酸（Ｃ）（１０．５ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）、ＥＤ
Ｃ（９．４ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（６．７ｇ，４９．０ｍｍｏｌ
）の溶液に、フェニレンジアミン（５．３ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反
応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃ
とに分配し、有機部分を水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮
すると、１４ｇの黄色油が得られた。未生成の物質をトルエン／ＴＦＡ（１：１
，３００ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱し、一夜撹拌した。次に反応混合物を濃
縮し、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し、次いで９０：１０：１のＣＨ２ Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを使用するシリカカラムクロマトグラフィーによ
って精製すると、（Ｄ）４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−
シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７．５ｇ，５３％）が無色の油とし
て得られた。シス／トランス混合物のデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ７．６２（２ｄ，４Ｈ），７．３８（２ｄ，４Ｈ），２．７０（２
ｄ，４Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．７
０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．
３８（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４０（２ｔ，６Ｈ）
，０．９０−０．７０（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトルｍ／ｚ２８７〔（Ｍ＋Ｈ） ＋ ；Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ２の計算値：２８７〕。
【０１１３】
【化３３】
【０１１４】 シス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−シクロヘキサン
カルボン酸（Ｅ）： ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−シクロヘキサンカルボ
ン酸エチルエステル（Ｄ）のシス／トランス混合物（６００ｍｇ，２．１ｍｍｏ
ｌ）を最少量のＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、濃ＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ）と混合
した。反応混合物を激しく撹拌し、６５℃で３時間加熱した。冷却し濃縮した後
、未精製の物質を１：１の水／ＣＨ３ＣＮに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣで処理す
ると、（Ｅ）シス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−シク
ロヘキサンカルボン酸（２００ｍｇ，３７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），３．
１１（ｄ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，３Ｈ），１．６５（
ｍ，４Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトルｍ／ｚ２５９〔（Ｍ＋Ｈ） ＋ ；Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ２の計算値：２５９〕。
【０１１５】 遅く溶出した画分からトランス異性体（Ｆ）（２７６ｍｇ，５１％）が得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（ｍ，２Ｈ），７．
５９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０５（
ｄ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，２Ｈ），１．４６（ｄｑ，
２Ｈ），１．２０（ｄｑ，２Ｈ）；質量スペクトルｍ／ｚ２５９〔（Ｍ＋Ｈ）＋ ；Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ２の計算値：２５９〕。
【０１１６】 実施例７：
【０１１７】
【化３４】
【０１１８】 シス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−シクロヘキサン
カルボン酸２−フルオロ−ベンジルアミド： 無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｅ）シス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（２７１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）
、ＥＤＣ（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（１４２ｍｇ，１．０
５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロベンジルアミン（１３１ｍｇ，１．０５ｍ
ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ ３ 水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を水で２回洗浄した。ＥｔＯＡｃをＭ
ｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、黄色固体が得られた。未精製の物質を２：２：
１の水／ＣＨ３ＣＮ／ＤＭＳＯで研和し、得られた白色固体を濾別した。同様の
方法で濾液の濃縮及び研和を繰り返すと、シス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−フルオロ−ベンジルアミ
ド（Ｆ）（２３０ｍｇ，６０％）が白色固体として得られた。この化合物（Ｆ）
を１ＭのＨＣｌ／エーテル（１０ｍＬ）中で１時間撹拌し、濃縮すると、実施例
７の化合物のＨＣｌ塩（２５０ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ
），７．２２−７．０５（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，
２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ）
，１．６０（ｍ，６Ｈ）；質量スペクトルｍ／ｚ３６６〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２ Ｈ２５Ｎ３ＯＦの計算値：３６６〕。
【０１１９】 実施例８：
【０１２０】
【化３５】
【０１２１】 トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−シクロヘキ
サンカルボン酸２−フルオロ−ベンジルアミド 実施例８の化合物は以下の手順で製造した。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のトラン
ス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−シクロヘキサンカル
ボン酸（Ｆ）（４４４ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３２８ｍｇ，１．７
２ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（２３４ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジ
ルアミン（１８４ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間
撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、有機
層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、トランス−４−（１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸ベンジ
ルアミド（４００ｍｇ，６７％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３０−７．１７
（ｍ，７Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，２Ｈ），２．２１（ｍ，
１Ｈ），１．８４（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｑ，２Ｈ），１．１６（ｑ，２Ｈ）
；質量スペクトルｍ／ｚ３４８〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏの計算値：
３４８〕。
【０１２２】 実施例８に類似の化合物はすべて、適当なアミンを使用してカルボン酸（Ｆ）
から上記手順で製造し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１２３】 本発明化合物は以下に示すスキーム７に従って製造できる。
【０１２４】
【化３６】
【０１２５】 実施例９
【０１２６】
【化３７】
【０１２７】 トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−シクロヘキ
サンカルボン酸ベンジルアミド 上記のスキーム７に従って実施例９の化合物を以下の手順で製造した。
【０１２８】
【化３８】
【０１２９】 ４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（Ｈ）： ＥｔＯＨ（１７５ｍＬ）中の４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（Ｇ）（
５ｇ，３５ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１２．６ｍＬ，１７４ｍｍ
ｏｌ）をシリンジで滴下した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。
反応混合物の濃縮後、エーテルを添加し、懸濁液を濾過すると、４−アミノ−シ
クロヘキサンカルボン酸エチルエステル（Ｈ）（シス／トランス混合物）が白色
固体（４．８ｇ）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ８．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．１５（
ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．４５（ｍのシリーズ，８Ｈ
），１．１３（ｔ，３Ｈ）；質量スペクトルｍ／ｚ１７２〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ９ Ｈ１８ＮＯ２の計算値：１７２〕。
【０１３０】
【化３９】
【０１３１】 シス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−シクロヘキサン
カルボン酸エチルエステル（Ｊ）及びトランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（Ｋ）： ２−クロロベンズイミダゾール（Ｉ）（０．９ｇ，５．９ｍｍｏｌ）とエチル
−４−アミノ−シクロヘキサンカルボキシレート（１．１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）
との混合物を高圧ガラス管に配置した。ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍ
Ｌ，１６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器をシールし、２００℃で４時間加熱
し、室温に放冷した。次に５ｍＬのＥｔＯＨを添加し、加熱して反応混合物を溶
解した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を水
及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシ
リカゲル（勾配、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃまで）で精製す
ると、シス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−シクロヘキ
サンカルボン酸エチルエステル（Ｊ）（０．５ｇ）及びトランス−４−（１Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエス
テル（Ｋ）（０．５ｇ）が得られた。（Ｊ）のデータ：１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），５
．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８０−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．２２
（ｔ，３Ｈ）；質量スペクトルｍ／ｚ２８８〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３ Ｏ２の計算値：２８８〕。遅く溶出した画分はトランス異性体（Ｋ）（０．５ｇ
）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｂｒ ｓ
，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ
，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｂｒ ｄ，３Ｈ），１．９６（ｂ
ｒ ｄ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｍ
，２Ｈ）；質量スペクトルｍ／ｚ２８８〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ の計算値：２８８〕。
【０１３２】
【化４０】
【０１３３】 トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−シクロヘキ
サンカルボン酸（Ｍ）： ジオキサン（４ｍＬ）及びＨＣｌ（６Ｎ，８ｍＬ）中のトランス−４−（１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエ
ステル（Ｋ）（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間加熱し
た。冷却後、反応混合物を濃縮すると、トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸が白色固体（Ｍ）（４２０
ｍｇ）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９
（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，
１Ｈ），２．１８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，４Ｈ）；質量
スペクトルｍ／ｚ２６０〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ２の計算値：２６
０〕。
【０１３４】
【化４１】
【０１３５】 実施例９，トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−
シクロヘキサンカルボン酸ベンジルアミド： ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のトランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（Ｍ）（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＥＤＣ（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ，０
．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１９ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）及
びベンジルアミン（０．００７ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を室温で１時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとによって反応
を停止させた。層を分離し、有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、濃縮した。未精製の油を分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、トラン
ス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカル
ボン酸ベンジルアミド（実施例９）（１４ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０−７．２０（ｍ，９Ｈ），４．３９（ｓ，
２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｂｒ ｄ，
２Ｈ），１．９８（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，
２Ｈ）；質量スペクトルｍ／ｚ３４９〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏの計
算値：３４９〕。
【０１３６】 実施例１０
【０１３７】
【化４２】
【０１３８】 実施例１０，シス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−シ
クロヘキサンカルボン酸ベンジルアミド： スキーム７に従って実施例１０の化合物を以下の手順で製造した。
【０１３９】
【化４３】
【０１４０】 シス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−シクロヘキサン
カルボン酸（Ｌ）： 上述の実施例９と同様の方法で、シス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（Ｊ）を鹸化すると
、シス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−シクロヘキサン
カルボン酸（Ｌ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７
．３９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６０
（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．
６５（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトルｍ／ｚ２６０〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ１８ Ｎ３Ｏ２の計算値：２６０〕。
【０１４１】
【化４４】
【０１４２】 実施例１０，シス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−シ
クロヘキサンカルボン酸ベンジルアミド： ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のシス４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルア
ミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（Ｌ）（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＥＤＣ（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ，０．１４
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１９ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）及びベン
ジルアミン（０．００７ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温
で１時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとによって反応を停止
させた。層を分離し、有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し
、濃縮した。未精製の油を分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、シス４−（１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸ベンジ
ルアミド（実施例１０）（１２ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０−７．２０（ｍ，９Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３
．８１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．７７（ｍ，８Ｈ）
；質量スペクトルｍ／ｚ３４９〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏの計算値：
３４９〕。
【０１４３】 実施例１０に類似の化合物はすべて、適当なアミンを使用してカルボン酸（Ｍ
）から上記手順で製造し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１４４】 実施例１１
【０１４５】
【化４５】
【０１４６】 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−ベンジル−シクロヘ
キシル）−アミン ｅｘｏ及びｅｎｄｏ３−（４−クロロ−ベンジル）−ビシクロ〔３．２．１〕
オクタン−８−オンに代えて実施例１の段階３の生成物である４−ベンジル−シ
クロヘキサノンを使用して実施例５と同様の手順で実施例１１の化合物を製造し
た。この手順によって、シス及びトランス（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
ルメチル）−（４−ベンジル−シクロヘキシル）−アミンの１：１混合物が得ら
れた。６０：４０の０．１％ジエチルアミン含有ヘキサン：２−プロパノールで
溶出させるＣｈｉｒａｌｐａｋＴＭ ＯＤクロマトグラフィー処理すると、先ず
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−シス−ベンジル−シク
ロヘキシル）−アミンが得られた。ＲＴ＝４．６９ｍｉｎ；ＭＳ（ｍ＋１）＝３
２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｍ，２Ｈ），７．
３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），２
．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，２Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７−
１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，３Ｈ）。
【０１４７】 遅く溶出した画分は（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−
トランス−ベンジル−シクロヘキシル）−アミンであった。ＲＴ＝５．６７ｍｉ
ｎ；ＭＳ（ｍ＋１）＝３２０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７
．６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），
４．２（ｓ，２Ｈ），２．５（ｄ，２Ｈ），１．９５（ｄ，２Ｈ），１．７２（
ｄ，２Ｈ），１．７−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ
，３Ｈ）。
【０１４８】 実施例１２
【０１４９】
【化４６】
【０１５０】 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−ベンジル−シクロヘキシル
）−アミン 実施例１２の化合物は以下の手順で製造した。
【０１５１】 段階１：
【０１５２】
【化４７】
【０１５３】 ４−ベンジル−シクロヘキシルアミン： ２ｇの４−ベンジル−シクロヘキサノン（実施例１の段階３の生成物）と１６
ｇの酢酸アンモニウムと１００ｍＬのメタノールと２．５ｇのシアノホウ水素化
ナトリウムとの混合物を室温で５日間撹拌した。氷浴で冷却した後、効率のよい
ドラフト内で２５ｍＬの１ＮのＨＣｌを滴下することによって反応を慎重に停止
させた。１０分間撹拌した後、低温溶液に水酸化ナトリウムペレットをｐＨ（指
示薬試験紙）が約１０になるまで添加した。混合物を減圧下で濃縮し、１００ｍ
Ｌの水で希釈し、追加量の水酸化ナトリウムペレットの添加によって塩基性にし
、４×１００ｍＬの分量のクロロホルムに抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、抽出物を減圧下で濃縮し、次いで真空下で一夜乾燥した。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、９０：１０：１のクロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウムで溶
出）によって分析すると、４−ベンジルシクロヘキサノンまたは４−ベンジルシ
クロヘキサノールが全く存在せず、２つの新しいバンドだけが存在した。これら
のバンドはシス−及びトランス４−ベンジル−シクロヘキシルアミンの油状混合
物に対応した。
【０１５４】 段階２：
【０１５５】
【化４８】
【０１５６】 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−ベンジル−シクロヘキシル
）−アミン： シクロヘキシルアミンに代えてシス−及びトランス−４−ベンジル−シクロヘ
キシルアミンを使用した以外はＪ．Ｊ．Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ａ．Ｅ．Ｚａｒｔｍａ
ｎ ａｎｄ Ｒ．Ｓ．Ｍｅｉｓｓｎｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ，４０：１１０３−１１０６（１９９９）に記載のサンプル実験手順に従っ
て、シス−及びトランス−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−ベ
ンジル−シクロヘキシル）−アミンの混合物を製造した。９０：１０のクロロホ
ルム：メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー処理によって、（
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−シス−ベンジル−シクロヘキシ
ル）−アミンが得られた。ＭＳ（ｍ＋１）＝３０６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４２（ｄ，２Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ），１．７０（
ｄ，２Ｈ）。
【０１５７】 遅く溶出した画分は、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−トラ
ンス−ベンジル−シクロヘキシル）−アミンであった。ＭＳ（ｍ＋１）＝３０６
；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１
５（ｄ，２Ｈ），１．７０（ｄ，２Ｈ）。
【０１５８】 実施例１３
【０１５９】
【化４９】
【０１６０】 ２−フルオロベンジルアミンに代えてＮ−メチルベンジルアミンを使用した以
外は上述の実施例７の手順に従って実施例１３の化合物を製造した。質量スペク
トルｍ／ｚ３６１〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏの計算値：３６２〕。
【０１６１】 本発明化合物は以下に示すスキーム８に従って製造できる。
【０１６２】
【化５０】
【０１６３】 化合物（Ｎ） オレフィン（Ｂ）（０．３ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に
溶解し、−２０℃に冷却した。Ｒｈ付着アルミナ触媒（０．０６ｇ）を添加し、
反応容器を水素ガスで１５００ｐｓｉに加圧し、混合物を５時間振盪した。濾過
によって触媒を除去し濃縮した後、得られた無色の油をメチレンクロリド（５ｍ
Ｌ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、１５分間撹拌した。回転蒸発によって揮発
分を完全に除去し、得られた無色の油を高真空下に配置すると、化合物（Ｎ）が
６：１のシス対トランス混合物として得られた。
【０１６４】 化合物（ＺＺ）
【０１６５】
【化５１】
【０１６６】 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の酸（Ｎ）（３００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＥＤＣ（２６８ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１９０ｍｇ，１．４０ｍ
ｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（３，４−ジアミノ−フェニル）−アミド（ＩＩ
）（２８１ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間
撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃで反応を停止させた。層を分
離し、有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０１６７】 得られた粗生成物を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、１３０℃で１５分間加熱した
。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した
。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の油を精製しない
で使用した。未精製のエステルをＨＢｒ／Ｈ２Ｏ（４８％，１０ｍＬ）に溶解し
、次いで１００℃で３０分間加熱した。得られた反応混合物を冷却し、濃縮し、
分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、化合物（ＺＺ）が純粋なシス異性体とし
て得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７５（ｄ，１Ｈ
），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｄ，２Ｈ），
２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，３Ｈ），１．６
２（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；質量スペクトルｍ／ｚ３５２〔
（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：３５２〕。
【０１６８】 実施例１４
【０１６９】
【化５２】
【０１７０】 実施例１４の化合物は以下の手順で製造した。無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中に
（ＺＺ）（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏ
ｌ）とＨＯＡｔ（８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）とを含む溶液に２−フルオロベン
ジルアミン（２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌し
た。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を
水で２回洗浄した。ＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた未精
製物質を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、実施例１４の化合物が得られた。質
量スペクトルｍ／ｚ４５９〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値
：４５９〕。
【０１７１】 実施例１５
【０１７２】
【化５３】
【０１７３】 ２−フルオロベンジルアミンに代えて２，６−ジフルオロベンジルアミンを使
用した以外は上述の実施例１４の手順に従って実施例１５の化合物を製造した。
質量スペクトルｍ／ｚ４７７〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計
算値：４７７〕。
【０１７４】 化合物（ＺＺ１）
【０１７５】
【化５４】
【０１７６】 メタンスルホン酸（３，４−ジアミノ−フェニル）−アミドに代えて４−メト
キシ−１，２−フェニレンジアミンを使用した以外は上述の化合物（ＺＺ）の製
造手順に従って化合物（ＺＺ１）を製造した。質量スペクトルｍ／ｚ２７５〔（
Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ３の計算値：２７５〕。
【０１７７】 実施例１６
【０１７８】
【化５５】
【０１７９】 化合物（ＺＺ）に代えて化合物（ＺＺ１）を使用した以外は上述の実施例１４
の手順に従って実施例１６の化合物を製造した。質量スペクトルｍ／ｚ３８２〔
（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２の計算値：３８２〕。
【０１８０】 実施例１７
【０１８１】
【化５６】
【０１８２】 化合物（ＺＺ）に代えて化合物（ＺＺ１）を使用した以外は上述の実施例１５
の手順に従って実施例１７の化合物を製造した。質量スペクトルｍ／ｚ４００〔
（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ２の計算値：４００〕。
【０１８３】 化合物（ＺＺ２）
【０１８４】
【化５７】
【０１８５】 メタンスルホン酸（３，４−ジアミノ−フェニル）−アミドに代えてエタンス
ルホン酸（３，４−ジアミノ−フェニル）−アミドを使用した以外は上述の化合
物（ＺＺ）の製造手順に従って化合物（ＺＺ２）を製造した。質量スペクトルｍ
／ｚ３６６〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：３６６〕。
【０１８６】 実施例１８
【０１８７】
【化５８】
【０１８８】 化合物（ＺＺ）に代えて化合物（ＺＺ２）を使用した以外は上述の実施例１４
の手順に従って実施例１８の化合物を製造した。質量スペクトルｍ／ｚ４７３〔
（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４７３〕。
【０１８９】 実施例１９
【０１９０】
【化５９】
【０１９１】 化合物（ＺＺ）に代えて化合物（ＺＺ２）を使用した以外は上述の実施例１５
の手順に従って実施例１９の化合物を製造した。質量スペクトルｍ／ｚ４９１〔
（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４９１〕。
【０１９２】 本発明化合物は以下に示すスキーム９に従って製造できる。
【０１９３】
【化６０】
【０１９４】 酸化合物（ＺＺ３）の製造：
【０１９５】
【化６１】
【０１９６】 メタンスルホン酸（３，４−ジアミノ−フェニル）−アミドに代えて３−ヒド
ロキシ−１，２−フェニレンジアミンを使用した以外は上述の化合物（ＺＺ）の
製造手順に従って化合物（ＺＺ３）を製造した。質量スペクトルｍ／ｚ２７５〔
（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ３の計算値：２７５〕。
【０１９７】 実施例２０
【０１９８】
【化６２】
【０１９９】 化合物（ＺＺ）に代えて化合物（ＺＺ３）を使用した以外は上述の実施例１４
の手順に従って実施例２０の化合物を製造した。質量スペクトルｍ／ｚ３８２〔
（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ３Ｏ２の計算値：ｘｘ〕。
【０２００】 実施例２１
【０２０１】
【化６３】
【０２０２】 化合物（ＺＺ）に代えて化合物（ＺＺ３）を使用し、２−フルオロベンジルア
ミンに代えてベンジルアミンを使用した以外は上述の実施例１４の手順に従って
実施例２０の化合物を製造した。質量スペクトルｍ／ｚ３６４〔（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ２の計算値：３６４〕。
【０２０３】 本発明化合物は以下に示すスキーム１０に従って製造できる。
【０２０４】
【化６４】
【０２０５】 化合物（Ｑ）：
【０２０６】
【化６５】
【０２０７】 ４−ブロモマンデル酸（Ｏ）（３．０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７
５ｍＬ）に溶解し、圧力ボンベ内に配置した。得られたこの溶液に（ＰＰｈ３） ２ ＰｄＣｌ２（０．９１ｇ，１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．４ｍ
Ｌ，３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＣＯ（１００ｐｓｉ）で加圧し、
１００℃で６０時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ
によって精製すると、エステル（Ｐ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０３（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），５．２５（ｓ
，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０８】 化合物（Ｐ）（０．３５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解
し、Ｒｈ付着アルミナ触媒（０．０５ｇ）を添加した。反応容器を水素ガスで５
０ｐｓｉに加圧し、混合物を２４時間振盪した。濾過し濃縮した後の生成物（Ｑ
）を精製することなく３：１のシス：トランス異性体混合物として使用した。質
量スペクトルｍ／ｚ２１７〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１０Ｈ１７Ｏ５の計算値：２１７
〕。
【０２０９】 化合物（Ｒ）
【０２１０】
【化６６】
【０２１１】 ＤＭＦ（６ｍＬ）中の酸（Ｑ）（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＥＤＣ（９７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏ
ｌ）及びメタンスルホン酸（３，４−ジアミノ−フェニル）−アミド（ＩＩ）（
１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し
、次いでＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃで反応を停止させた。層を分離し、
有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０２１２】 得られた粗生成物を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、１３０℃で１５分間加熱した。
反応混合物を冷却し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた未精製の油を精製
しないで使用した。
【０２１３】 未精製のエステルをＨＢｒ／Ｈ２Ｏ（４８％，３ｍＬ）に溶解し、１００℃で
１０分間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって精
製すると、化合物（Ｒ）が純粋なシス異性体として得られた。質量スペクトルｍ
／ｚ３６８〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：３６８〕。
【０２１４】 実施例２２
【０２１５】
【化６７】
【０２１６】 実施例２２の化合物は以下の手順で製造した。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に（Ｒ
Ｒ）（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（３６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とＨ
ＯＡｔ（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とを含む溶液に２−フルオロベンジルアミ
ン（２４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を３時間撹拌し
た。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層
を水で２回洗浄した。ＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた未
精製物質を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、実施例２２の化合物が得られた。 １ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４１
（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，
１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ）
，２．１０（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；質量スペクトルｍ／ｚ４
７５〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ４Ｏ４Ｓの計算値：４７５〕。
【０２１７】 実施例２３
【０２１８】
【化６８】
【０２１９】 ２−フルオロベンジルアミンに代えて２，６−ジフルオロベンジルアミンを使
用した以外は上述の実施例２２の手順に従って実施例２３の化合物を製造した。
質量スペクトルｍ／ｚ４９３〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓの計
算値：４９３〕。
【０２２０】 化合物（Ｓ）
【０２２１】
【化６９】
【０２２２】 メタンスルホン酸（３，４−ジアミノ−フェニル）−アミドに代えてエタンス
ルホン酸（３，４−ジアミノ−フェニル）−アミドを使用した以外は上述の化合
物（Ｒ）の製造手順に従って化合物（Ｓ）を製造した。質量スペクトルｍ／ｚ３
８２〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：３８２〕。
【０２２３】 実施例２４
【０２２４】
【化７０】
【０２２５】 （Ｒ）に代えて酸（Ｓ）を使用した以外は上述の実施例２２の手順に従って実
施例２４の化合物を製造した。質量スペクトルｍ／ｚ４８９〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ ２４ Ｈ３０ＦＮ４Ｏ４Ｓの計算値：４８９〕。
【０２２６】 実施例２５
【０２２７】
【化７１】
【０２２８】 化合物（Ｒ）に代えて酸化合物（Ｓ）を使用した以外は上述の実施例２３の手
順に従って実施例２５の化合物を製造した。質量スペクトルｍ／ｚ５０７〔（Ｍ
＋Ｈ）＋；Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５０７〕。
【０２２９】 化合物（Ｔ）
【０２３０】
【化７２】
【０２３１】 メタンスルホン酸（３，４−ジアミノ−フェニル）−アミドに代えてフェニレ
ンジアミンを使用した以外は上述の化合物（Ｒ）の製造手順に従って酸（Ｔ）を
製造した。質量スペクトルｍ／ｚ２７５〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ３ の計算値：２７５〕。
【０２３２】 実施例２６
【０２３３】
【化７３】
【０２３４】 化合物（Ｒ）に代えて（Ｔ）を使用した以外は上述の実施例２２の手順に従っ
て実施例２６の化合物を製造した。質量スペクトルｍ／ｚ３８２〔（Ｍ＋Ｈ）＋ ；Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ３Ｏ２の計算値：３８２〕。
【０２３５】 実施例２６ａ及び２６ｂ： Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤカラム（２５０×４．６ｃｍ）を使用し７５％の
ヘキサン＋０．１％ジエチルアミンと２５％のフホプロパノールとによって溶出
させるキラルＨＰＬＣによって実施例２６のラセミ混合物を鏡像異性体に分割し
た。早く溶出する化合物は実施例２６ａであった。遅く溶出する化合物は実施例
２６ｂであった。
【０２３６】 実施例２７
【０２３７】
【化７４】
【０２３８】 実施例２７の化合物は以下の手順で製造した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアミド（
これは上記実施例であるとは考えられない）Ｌ−４７８，２２７（２００ｍｇ，
０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ，５．０ｍＬ）を添加した
。反応混合物を５０℃で１２時間加熱し、冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）で慎重に反応
を停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、実
施例２７の化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７
．７１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，２Ｈ），４．３５
（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，４Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，
１Ｈ），１．７５−１．４０（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ；質量スペクトルｍ／ｚ３７０
〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ３の計算値：３７０〕。
【０２３９】 実施例２８
【０２４０】
【化７５】
【０２４１】 Ｌ−４７８，２２７に代えて実施例１９の酸を使用した以外は上述の実施例２
７の手順に従って実施例２８の化合物を製造した。質量スペクトルｍ／ｚ４７７
〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４７７〕。
【０２４２】 本発明化合物は以下に示すスキーム１１に従って製造できる。
【０２４３】
【化７６】
【０２４４】 化合物（Ｖ）：
【０２４５】
【化７７】
【０２４６】 化合物（Ｖ）は以下の手順で製造した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の酸（Ｎ）（９
００ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（８８６ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）
、ＨＯＡｔ（６２９ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）及び４−ニトロ−１，２−フェニレ
ンジアミン（６４３ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を
室温で１６時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃで反応を停止
させた。層を分離し、有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し
、濃縮した。
【０２４７】 得られた粗生成物を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、１３０℃で１．５時間加熱した
。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた未精製の油を精製
しないで使用した。質量スペクトルｍ／ｚ３３２〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ２２ Ｎ３Ｏ４の計算値：３３２〕。
【０２４８】 実施例２９
【０２４９】
【化７８】
【０２５０】 実施例２９の化合物は以下の手順で製造した。エステル化合物（Ｖ）（４５０
ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）をＨＢｒ／Ｈ２Ｏ（４８％，５ｍＬ）に溶解し、１０
０℃で１０分間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた対応する酸を
それ以上精製しないで使用した。質量スペクトルｍ／ｚ３０４〔（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ４の計算値：３０４〕。
【０２５１】 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に上記で得られた酸（４００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ
）とＥＤＣ（３７９ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（２６９ｍｇ，１．９
８ｍｍｏｌ）とを含む溶液に２−フルオロベンジルアミン（２４７ｍｇ，１．９
８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を水で２回洗浄した。Ｅ
ｔＯＡｃをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。未精製の物質を逆相ＨＰＬＣによっ
て精製すると、実施例２９の化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ）δ８．６１（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ
，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ
），３．１０（ｄ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１
．９０（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；質量スペクトルｍ／ｚ４１
１〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ４Ｏ３の計算値：４１１〕。
【０２５２】 実施例３０
【０２５３】
【化７９】
【０２５４】 実施例３０の化合物は以下の手順で製造した。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の実施例
２９（０．３ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を
添加した。得られた反応混合物を水素バルーン下で撹拌した。２時間後、反応混
合物をセライトで濾過し、濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると
、実施例３０の化合物が得られた。質量スペクトルｍ／ｚ３８１〔（Ｍ＋Ｈ）＋ ；Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏの計算値：３８１〕。
【０２５５】 実施例３１
【０２５６】
【化８０】
【０２５７】 実施例３１の化合物は以下の手順で製造した。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の
実施例３０（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１１μ
Ｌ，０．０８ｍｍｏｌ）及びスルホニルクロリド化合物（Ｕ）（１２ｍｇ，０．
０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、
逆相ＨＰＬＣによって精製すると、実施例３１の化合物が得られた。質量スペク
トルｍ／ｚ６６０〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ３９ＦＮ５Ｏ５Ｓの計算値：６６０
〕。
【０２５８】 実施例３２
【０２５９】
【化８１】
【０２６０】 実施例３２の化合物は以下の手順で製造した。ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の実
施例３１（１０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の室温溶液にヒドラジン（４μＬ，
０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮
し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、実施例３２の化合物が得られた。質量ス
ペクトルｍ／ｚ５３０〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２７Ｈ３７ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５
３０〕。
【０２６１】 実施例３３
【０２６２】
【化８２】
【０２６３】 実施例３３の化合物は以下の手順で製造した。ジクロロメタン（１ｍＬ）及び
ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の実施例３２（８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の室温
溶液にフルオレセイン−５−イソチオシアナート（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）
及びトリエチルアミン（１０μＬ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、
濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、実施例３３の化合物が得られた。質
量スペクトルｍ／ｚ９１９〔（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４８Ｈ４８ＦＮ６Ｏ８Ｓ２の計算
値：９１９〕。
【０２６４】 実施例３４−１０６ 実施例３４−１０６は上述の手順と同様の手順で製造した。
【０２６５】 以下の表１に置換基を示す。Ｘ１はアミドのＮＨ基に対応する。
【０２６６】
【表６】 以下の表２に置換基を示す。Ｘ１はアミドのＮＨ基に対応する。
【０２６７】
【表７】 以下の表３に置換基を示す。Ｘ１はアミドのＮＨ基に対応する。
【０２６８】
【表８】 以下の表４に置換基を示す。Ｘ１はアミドのＮＨ基に対応する。
【０２６９】
【表９】
【０２７０】 実施例１０２−１０６
【０２７１】
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 235/10 Ｃ０７Ｄ 235/10 235/12 235/12 235/14 235/14 235/16 235/16 235/30 235/30 Ａ 403/12 403/12 405/12 405/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クレアモン，デイビツド・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 マンソン，ピーター・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 マツコーリー，ジヨン・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 BB09 CC26 CC67 CC79 CC81 DD07 DD26 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 BC85 GA02 GA07 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA18 ZC42

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、 Ｒ１は、２−ベンズイミダゾール、２−イミダゾピリジンまたは２−キナゾリ
    ンを表し、これらは場合によってはフルオロ、アミノまたはヒドロキシによって
    置換されていてもよく、 Ｒ２は、場合によっては１−５個の置換基で置換されていてもよいフェニルを
    表し、置換基の各々が独立にクロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、
    トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはカルボキシであり、 Ｌ１及びＬ２は独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−
    Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、
    ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、カルボニル、シクロＣ３−Ｃ６アルキルまたは
    アミノカルボニルを表し、 Ａ１、Ａ２及びＡ３は、各々が水素を表すか、または、（ｉ）Ａ１とＡ２とが
    １個の２炭素架橋を形成するか、または、（ｉｉｉ）Ａ１とＡ３とが１個の２炭
    素架橋を形成しており、 場合によってはＸによって置換されていてもよく、ここにＸは、ヒドロキシ、
    アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１−
    Ｃ４アルキル、エステル、カーバメート、カーボネートまたはエーテルである〕
    を有する化合物または医薬として許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が２−ベンズイミダゾールであることを特徴とする請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 前記化合物が、 【化２】 で示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または医薬として許容され
    るその塩。
  4. 【請求項４】 前記化合物が、 ２−（４−ベンジル−シクロヘキシリデンメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    ； ２−（４−ベンジル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール； （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−ベンジル−シクロヘキシル）
    −メタノール； ２−〔３−（４−クロロ−ベンジル）−ビシクロ〔３．２．１〕オクト−８−イ
    ルメチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール； （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−〔３−（４−クロロ−ベンジ
    ル）−ビシクロ〔３．２．１〕オクト−８−イル〕アミン； （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−〔５−（４−クロロ−ベンジ
    ル）−ビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル〕アミン； シス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−シクロヘキサンカ
    ルボン酸２−フルオロ−ベンジルアミド； トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−シクロヘキサ
    ンカルボン酸２−フルオロ−ベンジルアミド； トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−シクロヘキサ
    ンカルボン酸ベンジルアミド； シス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカ
    ルボン酸ベンジルアミド； （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−ベンジル−シクロヘキ
    シル）−アミン； （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−（４−ベンジル−シクロヘキシル）
    −アミン； であることを特徴とする請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるそ
    の塩。
  5. 【請求項５】 前記化合物が、以下の表： 【表１】 から選択され、Ｘ１がアミドのＮＨ基に対応することを特徴とする請求項１に記
    載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  6. 【請求項６】 前記化合物が、以下の表： 【表２】 から選択され、Ｘ１がアミドのＮＨ基に対応することを特徴とする請求項１に記
    載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  7. 【請求項７】 前記化合物が、以下の表： 【表３】 から選択され、Ｘ１がアミドのＮＨ基に対応することを特徴とする請求項１に記
    載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  8. 【請求項８】 前記化合物が、以下の表： 【表４】 から選択され、Ｘ１がアミドのＮＨ基に対応することを特徴とする請求項１に記
    載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  9. 【請求項９】 前記化合物が、以下の表： 【表５】 から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物または医薬として許容
    されるその塩。
  10. 【請求項１０】 不活性担体と有効量の請求項１に記載の化合物とから成る
    医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 疼痛の治療に有効な請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 偏頭痛、抑鬱、不安、精神分裂症、パーキンソン病または
    脳卒中の治療に有効な請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 治療を要する患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投
    与する段階から成る疼痛の治療方法。
  14. 【請求項１４】 治療を要する患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投
    与する段階から成る、偏頭痛、抑鬱、不安、精神分裂症、パーキンソン病または
    脳卒中の治療方法。
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