KR101269869B1 - 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제조된다. 이들은 치료, 특히 통증의 관리에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112007023020963-pct00149
식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 G는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
벤즈이미다졸 유도체, CB1 수용체 리간드, 통증

Description

벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조 방법 및 그의 용도 {BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, COMPOSITIONS CONTAINING THEM, PREPARATION THEREOF AND USES THEREOF}
본 발명은 치료용 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 통증, 암, 다발성 경화증, 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 헌팅톤 무도병 (Huntington's chorea), 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 불안 장애, 위장관 장애 및/또는 심혈관 장애의 치료에 효과적일 수 있는 화합물에 관한 것이다.
통증의 관리는 다년간 연구되어 왔다. 칸나비노이드 (cannabinoid) 수용체 (예를 들어, CB1 수용체, CB2 수용체) 리간드 (효능제, 길항제 및 역 효능제 포함)가 각종 동물 모델에서 CB1 수용체 및/또는 CB2 수용체와의 상호작용에 의해 통증을 완화시킨다는 것은 잘 알려져 있다. 일반적으로, CB1 수용체는 주로 중추신경계에 위치하나, CB2 수용체는 주로 말초신경계에 위치하며, 면역계로부터 유도된 세포 및 조직으로 주로 한정된다.
△9-테트라히드로칸나비놀 (△9-THC) 및 아나다미드 (anadamide)와 같은 CB1 수용체 효능제는 동물의 항-통각 (anti-nociception) 모델에서 유용하지만, 이들은 바람직하지 않은 CNS 부작용, 예를 들어 향정신성 (psychoactive) 부작용, 약물 남용의 가능성, 약물 의존 및 내성 등을 나타내는 경향이 있다. 상기 바람직하지 않은 부작용은 CNS에 위치한 CB1 수용체에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다. 그러나, 말초부위에서 작용하거나 CNS 노출이 제한된 CB1 효능제가 인간 또는 동물에서 전반적인 생체내 프로파일을 크게 개선시키면서 통증을 관리할 수 있음을 시사하는 일련의 증거가 존재한다.
따라서, 바람직하지 않은 CNS 부작용을 감소시키거나 최소화시키면서, 통증을 관리하거나 여타 관련 증상 또는 질환을 치료하는 데 유용할 수 있는 새로운 CB1 수용체 리간드 (예를 들어, 효능제)가 요구되고 있다.
본 발명은 통증 및/또는 여타 관련 증상 또는 질환의 치료에 유용할 수 있는 CB1 수용체 리간드를 제공한다.
단독으로 사용되거나 선행어 (prefix)로서 사용되는 "Cm-n" 또는 "Cm-n기"란 용어는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 나타낸다.
단독으로 사용되거나 후행어 (suffix) 또는 선행어로서 사용되는 "알킬"이란 용어는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소기를 나타낸다. 알킬의 예로는 C1-4알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다,
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "시클로알킬"이란 용어는 3 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 고리-함유 탄화수소기를 나타낸다. 시클로알킬의 예로는 C3-7시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 포화 시클릭 및 비시클릭 (bicyclic) 테르펜이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬은 1개 또는 2개의 적합한 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 시클로알킬로는 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리가 바람직하다.
단독으로 사용되거나 후행어 또는 선행어로서 사용되는 "알콕시"란 용어는 R이 알킬기인 화학식 -O-R의 기를 나타낸다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 및 이소부톡시가 포함된다.
할로겐으로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
"RT" 또는 "rt"는 실온을 나타낸다.
한 측면에서, 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 혼합물을 제공한다.
Figure 112007023020963-pct00001
식 중,
G는 -O-, -CHF- 또는 -CF2-로부터 선택되고;
R1은 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 -H 또는 메틸로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 플루오로 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, 상기 화합물은
G가 -O- 또는 -CF2-로부터 선택되고;
R1이 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬로부터 선택되고;
R2가 -H 또는 메틸로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5가 플루오로 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물일 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는
G가 -O- 또는 -CF2-로부터 선택되고;
R1이 C1-4알킬 또는 C3-4시클로알킬로부터 선택되고;
R2가 -H 또는 메틸로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5가 플루오로 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는
G가 -O-이고;
R1이 에틸, 프로필 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
R2가 -H 또는 메틸로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5가 플루오로 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되되 서로 동일한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는
G가 -CF2-이고;
R1이 에틸, 프로필 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
R2가 -H 또는 메틸로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5가 플루오로 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되되 서로 동일한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는
G가 -CHF-이고;
R1이 에틸, 프로필, t-부틸 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
R2가 -H 또는 메틸로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5가 플루오로 또는 메틸로부터 선택되되 서로 동일한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 R1은 에틸, 프로필, t-부틸 또는 시클로프로필로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 G는 -CHF- 또는 -CF2-이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 R3, R4 및 R5는 플루오로 또는 메틸로부터 선택되되 서로 동일하다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸시클로프로판술폰아미드;
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸프로판-1-술폰아미드;
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]- N-메틸부탄-1-술폰아미드;
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N-메틸부탄-1-술폰아미드;
N-메틸-N-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]프로판-1-술폰아미드;
N-메틸-N-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]시클로프로판술폰아미드;
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸펜탄-1-술폰아미드;
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸에탄술폰아미드;
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,2-디메틸프로판-2-술폰아미드;
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N-메틸프로판-1-술폰아미드;
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N-메틸에탄술폰아미드;
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}프로판-1-술폰아미드;
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일} 메탄술폰아미드;
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에탄술폰아미드;
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}시클로프로판술폰아미드;
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N-메틸시클로프로판술폰아미드;
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
N-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-2-(1,1-디플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]시클로프로판술폰아미드;
N-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-2-(1,1-디플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]에탄술폰아미드;
N-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-2-(1,1-디플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
N-[2-(1,1-디플루오로에틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸에탄술폰아미드;
N-[2-(1,1-디플루오로에틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸프로판-1-술폰아미드;
N-[2-(1,1-디플루오로에틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미 다졸-5-일]-N-메틸시클로프로판술폰아미드;
N-{2-tert-부틸-1-[(4-플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에탄술폰아미드;
N-{2-tert-부틸-1-[(4-플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}시클로프로판술폰아미드;
N-{2-tert-부틸-1-[(4-플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2-메틸프로판-2-술폰아미드; 또는
이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는
Figure 112007023020963-pct00002
Figure 112007023020963-pct00003
로부터 선택되는 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 그 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 (또는 라세미 혼합물로서) 존재하거나 단리될 수 있음을 알 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학 활성 형태는 예를 들어, 키랄 크로마토그래피에 의한 라세미체의 분리, 광학 활성인 출발 물질로부터의 합성, 또는 하기 기재된 절차를 기반으로 한 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 기하이성질체 (예를 들어, 알켄의 E 및 Z 이성질체)로서 존재할 수 있음을 알 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변이성질체를 포함한다는 것을 알 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 비용매화물 형태 뿐만 아니라 용매화물 형태 (예를 들어, 수화물 형태)도 포함할 수 있음을 알 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물 형태를 포함한다는 것을 알 것이다.
또한, 화학식 I의 화합물의 염이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있는 표준 절차에 의해, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물 (예를 들어, 알킬 아민)을 적합한 산 (예를 들어, HCl 또는 아세트산)과 반응시켜 생리학상 허용되는 음이온을 생성함으로써 얻어질 수 있다. 또한, 적합하게 산성인 양성자 (예를 들어, 카르복실산 또는 페놀)를 갖는 본 발명의 화합물을 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록시드 또는 알콕시드 (예를 들어, 에톡시드 또는 메톡시드), 또는 적합하게 염기성인 유기 아민 (예를 들어, 콜린 또는 메글루민)으로 수성 매질 중에서 처리한 후에 통상적인 정제 기술에 의해 처리하여 상응하는 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염) 또는 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘염)을 제조할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명자들은, 본 발명의 화합물이 약제, 특히 CB1 수용체의 효능제, 부분 적 효능제, 역효능제 또는 길항제와 같은 조절제 또는 리간드로서의 활성을 갖는 것을 본 발명에 이르러 발견하였다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 효능제로서의 선택적 활성을 나타내며, 치료, 특히 만성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 암 통증, 류마티스성 관절염으로 인한 통증, 편두통, 내장 통증 등과 같은 다양한 통증 증상의 경감에 있어서 유용하다. 그러나, 상기 목록이 그 전부인 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 기능 장애가 존재하거나 이와 연관된 여타 질환 상태에 대해서도 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 암, 다발성 경화증, 파킨슨 질환, 헌팅톤 무도병, 알츠하이머 질환, 불안 장애, 위장관 장애 및 심혈관 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히, 관절염과 같은 자가면역성 질환을 위한 면역조절제, 피부 이식, 장기 이식 및 유사한 외과적 요구를 위한 면역조절제, 콜라겐 질환 및 각종 알레르기를 위한 면역조절제, 항종양제 및 항바이러스제로 사용하기 위한 면역조절제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은, 칸나비노이드 수용체의 퇴행 또는 기능 장애가 존재하거나 이와 관련된 질환 상태에 대해 유용하다. 여기에는 진단 기술 및 조영 용도 (예를 들어, 양전자 방출 단층촬영 (PET))를 위해 본 발명의 화합물의 동위원소-표지 형태를 사용하는 것이 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안증, 외상후 스트레스 장애와 같은 스트레스-관련 장애, 공황 장애, 범 불안 장애, 사회공포증, 및 강박성 행동 장애 (obsessive compulsive disorder), 요실금, 조루증, 각종 정신 질환, 기침, 폐 부종, 각종 위장관 장애 (예를 들어, 변비), 과민성 장 증후군 및 기능성 소화불량과 같은 기능성 위장관 장애, 파킨슨 질환 및 여타 운동 장애, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 심근 경색 후 심보호 (cardioprotection), 척수 손상, 약물 중독 (알콜, 니코틴, 아편유사제 및 여타 약물의 남용 포함) 및 교감신경계 장애 (예를 들어, 고혈압)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 전신 마취 및 감시 마취 관리 (monitored anaesthesia care) 동안 사용되는 진통제로서 유용하다. 마취 상태 (예를 들어, 기억 상실, 통각 상실, 근육 이완 및 진정 (sedation))의 유지에 필요한 조화로운 효과를 달성하도록, 상이한 특성을 갖는 작용제들의 조합이 종종 이용된다. 이러한 조합에는 흡입 마취제, 수면제, 항불안제, 신경근 차단제 및 아편유사제가 포함된다.
또한, 상기 논의된 증상들 중 임의의 증상의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 화학식 I에 따른 임의의 화합물의 용도가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 언급된 증상들 중 임의의 증상의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 그 증상을 앓는 대상체를 치료하는 방법이다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥상, "치료"란 용어는 달리 구체적으로 명시되어 있지 않다면, "예방"도 포함한다. "치료적"이란 용어도 그에 상응하게 해석되어야 한다. 본 발명의 문맥상, "치료"란 용어는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 선재하는 질환 상태 (급성 또는 만성) 또는 재발 증상을 완화시키는 것을 더 포함한다. 또한, 이러한 정의는 재발 증상의 예방을 위한 예방적 처치 및 만성 장애를 위한 계속적인 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 치료, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 등통 (back pain), 암 통증 및 내장 통증 (이에 제한되지는 않음)을 비롯한 다양한 통증 증상의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 인간과 같은 온혈동물에서의 치료를 위해 사용되는 경우, 경구, 근육내, 피하, 국소, 비내, 복강내, 흉부내 (intrathoracial), 정맥내, 경막외, 경막내, 경피, 뇌실내 경로를 비롯한 임의의 경로를 통하거나 관절 주사에 의해 통상적인 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내 경로일 수 있다.
특정 환자를 위해 가장 적절한 개별적 요법 및 투여 수준을 결정하는 경우, 투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 담당의에 의해 일반적으로 고려되는 여타 인자에 따라 결정될 것이다.
본 발명의 화합물으로부터 제약 조성물을 제조하는 경우, 제약상 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고상 제제로는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세제 (cachet) 및 좌약이 포함된다.
고상 담체는 희석제, 착향제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제로도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있고, 또한 캡슐화 물질일 수 있다.
분말의 경우, 담체는 미분된 고체이고, 이는 본 발명의 미분된 화합물 또는 활성 성분과의 혼합물 상태이다. 정제의 경우, 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 활성 성분을 적합한 비율로 혼합하여 원하는 형태와 크기로 압축한다.
좌약 조성물을 제조하는 경우, 우선 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물과 같은 저비점 왁스를 용융시키고, 활성 성분을 예를 들어, 교반에 의해 그 용융물에 분산시킨다. 이후, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각 및 응고시킨다.
적합한 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저비점 왁스, 코코아 버터 등이 있다.
또한, "조성물"이란 용어는, 활성 성분을 담체로서의 캡슐화 물질로 제형화시켜, 그 활성 성분이 (다른 담체의 존재 또는 부재 하에) 담체에 의해 둘러싸여 있는 캡슐 (이로써 담체가 활성 성분과 함께 존재하게 됨)을 제공하는 경우를 포함한다. 카세제의 경우도 이와 마찬가지로 포함된다.
정제, 분말, 카세제 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여형으로서 사용될 수 있다.
액상 조성물로는 용액, 현탁액 및 에멀션이 포함된다. 예를 들어, 활성 화합물의 멸균 수용액 또는 프로필렌 글리콜 수용액은 비경구 투여에 적합한 액상 제제이다. 또한, 액상 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액 상태로 제형화될 수 있다.
경구 투여용 수용액은, 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 착향제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구용 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을, 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 분야에 잘 알려져 있는 여타 현탁화제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 제약 조성물은 투여 방식에 따라, 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％, 보다 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 본 발명의 화합물을 포함할 것이다 (모든 중량％는 조성물 전체를 기준으로 함).
본 발명의 실시를 위한 치료 유효량은 각 환자의 연령, 체중 및 반응을 비롯한 공지된 기준에 따라 결정될 수 있고, 당업자는 치료하거나 예방할 질환에 따라 상기 치료 유효량을 다르게 해석할 수 있다.
의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 임의의 화합물의 용도가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
또한, 통증 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 임의의 화합물의 용도 가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
또한, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 등통, 암 통증 및 내장 통증 (이에 제한되지는 않음)을 비롯한 각종 통증 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 언급된 증상들 중 임의의 증상의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 그 증상을 앓는 대상체를 치료하는 방법이다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
구체적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 치료, 보다 구체적으로는 통증의 치료를 위한 제약 조성물이 제공된다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 상기 언급된 증상들 중 임의의 증상에 대해 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007023020963-pct00004
Figure 112007023020963-pct00005
Figure 112007023020963-pct00006
식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 G는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1, 2 및 3에 도시된 바와 같은 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007023020963-pct00007
Figure 112007023020963-pct00008
Figure 112007023020963-pct00009
생물학적 평가
hCB 1 및 hCB 2 수용체 결합
리셉터 바이올로지 (Receptor Biology)의 인간 CB1 수용체 (hCB1) 또는 바이오시그날 (BioSignal)의 인간 CB2 수용체 (hCB2)의 막을 37 ℃에서 해동시키고, 25-게이지 둔단 (blunt-end) 바늘을 통해 3회 통과시키고, 칸나비노이드 결합 완충액 (50 mM 트리스 (Tris), 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2 및 0.5 mg/mL의 지방산 무함유 BSA, pH 7.4)으로 희석시키고, 적절한 양의 단백질을 함유하는 분취액을 96-웰 플레이트에 분배하였다. hCB1 및 hCB2에서의 본 발명의 화합물의 IC50을 10-지점 용량-반응 곡선 (3H-CP55,940을 웰 당 20000 내지 25000 dpm (0.17 내지 0.21 nM)으로 사용함 (최종 부피 300 ㎕))으로부터 평가하였다. 전체 결합 및 비특이적 결합을 각각, 0.2 μM HU210의 존재 및 부재 하에 측정하였다. 플레이트를 볼텍싱하고, 실온에서 60 분간 인큐베이션하고, 톰테크 (Tomtec) 또는 팩커드 (Packard) 수확기가 장착된 유니필터 (Unifilter) GF/B (0.1％ 폴리에틸렌이민 중에 사전 침지됨)를 통해 3 mL의 세척 완충액 (50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 0.5 mg BSA, pH 7.0)을 사용하여 여과하였다. 필터를 1 시간 동안 55 ℃에서 건조시켰다. 웰 당 65 ㎕의 MS-20 섬광액 (scintillation liquid)을 첨가한 후, 방사능 (cpm)을 탑카운트 (TopCount) (팩커드)로 계수하였다.
hCB 1 및 hCB 2 GTPγS 결합
리셉터 바이올로지의 인간 CB1 수용체 (hCB1) 또는 바이오시그날의 인간 CB2 수용체의 막을 37 ℃에서 해동하고, 25-게이지 둔단 바늘을 통해 3회 통과시키고, GTPγS 결합 완충액 (50 mM 헤페스 (Hepes), 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, 0.1％ BSA)으로 희석시켰다. 본 발명의 화합물의 EC50 및 Emax를 10-지점 용량-반응 곡선 (웰 당 적절한 양의 막 단백질 및 100000 내지 130000 dpm의 GTPγ35S (0.11 내지 0.14 nM) (최종 부피 300 ㎕)를 사용함)으로부터 평가하였다. 각각 1 μM (hCB2) 또는 10 μM (hCB1) 윈 (Win) 55,212-2의 부재 및 존재 하에 기준 결합 및 최대 자극 결합을 측정하였다. 막을 플레이트에 분배하기 전에 5 분간 56.25 μM (hCB2) 또는 112.5 μM (hCB1) GDP와 함께 사전 인큐베이션하였다 (최종 농도: 15 μM (hCB2) 또는 30 μM (hCB1) GDP). 플레이트를 볼텍싱하고, 실온에서 60 분간 인큐베이션하고, 톰테크 또는 팩커드 수확기가 장착된 유니필터 GF/B (물 중에 사전 침지됨) 상에서 3 mL의 세척 완충액 (50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl, pH 7.4)을 사용하여 여과하였다. 필터를 1 시간 동안 55 ℃에서 건조시켰다. 웰 당 65 ㎕의 MS-20 섬광액을 첨가한 후, 방사능 (cpm)을 탑카운트 (팩커드)로 계수하였다. (a) 효능제-용량 반응 곡선이 일정한 농도의 길항제의 존재 하에 작도되거나, (b) 길항제-용량 반응 곡선이 일정한 농도의 효능제의 존재 하에 작도되는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 길항제 역전 (reversal) 연구를 수행하였다.
상기 분석에 기초하여, 특정 수용체에 대한 본 발명의 특정 화합물의 해리 상수 (Ki)를 하기 수학식을 이용하여 측정하였다.
Ki=IC50/(1+[rad]/Kd)
식 중, IC50은 50％ 변위율 (displacement)이 관찰되는 본 발명의 화합물의 농도이고,
[rad]는 그 순간의 표준 또는 기준 방사능 리간드 농도이고,
Kd는 특정 수용체에 대한 방사능 리간드의 해리 상수이다.
상기 언급된 분석의 결과, 인간 CB1 수용체에 대한 본 발명의 특정 화합물의 Ki는 3 내지 195 nM의 범위였다. 이들 화합물에 대한 EC50은 2.3 내지 300 nM의 범위였다. 이들 화합물에 대한 Emax는 109 내지 144％의 범위였다.
용해도 측정을 위한 분석 조건
30 mM DMSO 원액으로 샘플을 제조한 후, 25 ㎕의 분취액을 96-웰 플레이트에 첨가하고, 4 시간 동안 40 ℃에서 제네박 (genevac)으로 처리하였다. 제네박으로 처리된 화합물에 250 ㎕의 나트륨 포스페이트 완충액 (pH 7.4)을 첨가한 후, 에펜도르프 열혼합기 (Eppendorf Thermomixer)를 이용하여 25 ℃에서 1200 rpm으로 24 시간 동안 혼합하였다. 혼합 용액을 96-웰 와트만 (Whatman) GF/B 여과 플레이트 로 옮긴 후, 진공 하에 여과하였다. 이후, 상층액을 분석용 LC/MS에 주입하고, 1-지점 캘리브레이션 (1-point calibration)을 이용하여 관심 화합물을 정량하였다.
래트 및 인간의 간 마이크로좀에서의 대사 안정성 분석
DMSO 중 100 μM 화합물의 용액 500 ㎕를 96-딥 웰 플레이트 중에서 10 분간 37 ℃에서 인간 또는 래트의 간 마이크로좀 (0.1 M KH2PO4 완충액 (pH 7.4) 30 mL 중 0.5618 mg/mL의 마이크로좀 (843 ㎕))과 함께 인큐베이션하였다. 100 mM KH2PO4 완충액 (pH 7.4) 중 8.33 mg/mL 농도의 NADPH (46 ㎕)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴-함유 384-웰 플레이트에 옮겨서, 0, 10, 20, 30 분에 반응을 켄칭하였다. 384-웰 플레이트를 4 ℃에서 30 분간 9000g로 원심분리하고, 이로부터 얻어진 샘플을 LC/MS (모델: XDB 이클립스 (Eclipse) C18)에 의해 분석하였다. 양성 대조군으로서 3개의 표준을 LC/MS에 의해 분석하였다. 표준 절차에 따라 데이타를 처리하였다. 분석한 화합물의 대사 안정성은 ㎕/분/mg으로 나타냈다.
또한, 선택된 본 발명의 화합물의 대사 안정성 (hClint 및 rClint) 및 용해도 (수용해도)를 상기 기재된 분석법들 중 하나 이상을 이용하여 측정하였다. 선택된 화합물들은 개선된 대사 안정성 및/또는 수용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 하기 표 1에는 선택된 화합물의 대사 안정성 및 용해도가 기재되어 있다.
Figure 112007023020963-pct00010
Figure 112007023020963-pct00011
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 제조, 정제 및 분석하고, 생물학적으로 시험할 수 있는 방법들이 기재된 하기 실시예에 의해 보다 상세하게 설명될 것이나, 실시예가 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸시클로프로판술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00012
단계 A: N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸시클로프로판술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00013
2-tert-부틸-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (제조시 하기 단계 B 내지 F 참조) (50 mg, 0.166 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 5 mL의 DCM에 용해시켰다. 시클로프로판술포닐 클로라이드 (30 mg, 0.216 mmol)를 적가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 얻었다.
Figure 112007023020963-pct00014
단계 B: 메틸 (4-플루오로-3-니트로페닐)카르바메이트
Figure 112007023020963-pct00015
메틸 클로로포르메이트 (13.2 mL, 170.2 mmol)를 4-플루오로-3-니트로 아닐린 (24.15 g, 154.7 mmol) 및 DIPEA (35 mL, 201 mmol)의 차가운 (0 ℃) 디클로로 메탄 (200 mL) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 용액을 200 mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 2 M HCl 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축 제거하고, 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112007023020963-pct00016
단계 C: 메틸 {3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}카르바메이트
Figure 112007023020963-pct00017
메틸 (4-플루오로-3-니트로페닐)카르바메이트 (2.0 g, 9.32 mmol) 및 4-아미노메틸 테트라히드로피란 (1.28 g, 11.2 mmol)을 48 시간 동안 75 ℃에서 50 mL의 EtOH (TEA (2.0 mL, 14.0 mmol) 함유) 중에 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 5％ KHSO4, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 헥산:EtOAc (1:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다.
Figure 112007023020963-pct00018
단계 D: 메틸 {3-아미노-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}카르바메이트
Figure 112007023020963-pct00019
메틸 {3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}카르바메이트 (2.53 g, 8.18 mmol)를 50 mL의 EtOAc (촉매량의 10％ Pd/C 함유)에 용해시켰다. 파 (Parr) 수소화 장치를 이용하여 밤새 실온에서 H2 분위기 (40 psi) 하에 용액을 진탕시켰다. 셀라이트 (Celite)를 통해 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다.
Figure 112007023020963-pct00020
단계 E: 메틸 [2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]카르바메이트
Figure 112007023020963-pct00021
메틸 {3-아미노-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}카르바메이트 (2.29 g, 8.20 mmol) 및 DMAP (0.20 g, 1.64 mmol)를 75 mL의 DCM에 용해시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (1.10 mL, 9.02 mmol)를 적가하고, 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 25 mL의 AcOH에 용해시키고, 퍼스널 케미스트리 (Personal Chemistry)의 마이크로웨이브 장치를 이용하여 1 시간 동안 125 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 헥산:아세톤 (4:3)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다.
Figure 112007023020963-pct00022
단계 F: 2-tert-부틸-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure 112007023020963-pct00023
메틸 [2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]카르바메이트 (1.80 g, 5.21 mmol)를 0 ℃에서 75 mL의 THF에 용해시켰다. 1 M HCl/에테르 (7.3 mL, 7.29 mmol)를 적가하고, 용액을 15 분간 0 ℃에서 교반하였다. LiAlH4 (988 mg, 26.1 mmol)를 서서히 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 0 ℃에서 MeOH (5 mL)을 첨가한 후에 물 (10 mL)을 첨가함으로써 반응을 켄칭하고, 용액을 30 분간 실온에서 교반하였다. 무수 Na2SO4 (10 g)를 첨가하고, 용액을 30 분 더 실온에서 교반하였다. 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다.
Figure 112007023020963-pct00024
실시예 2
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸프로판-1-술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00025
2-tert-부틸-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (제조시 실시예 1의 단계 B 내지 F 참조) (50 mg, 0.166 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 5 mL의 DCM에 용해시켰다. 1-프로판술포닐 클로라이드 (0.024 mL, 0.216 mmol)를 적가하고, 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00026
실시예 3
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸부탄-1-술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00027
2-tert-부틸-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (제조시 실시예 1의 단계 B, C, D, E 및 F 참조) (38 mg, 0.126 mmol) 및 1-부탄술포닐 클로라이드 (0.025 mL, 0.189 mmol)를 밤새 실온에서 3 mL의 DCM (촉매량의 DMAP 함유) 중에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC (10-60％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00028
실시예 4
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N-메틸부탄-1-술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00029
단계 A: N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N-메틸부탄-1-술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00030
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (제조시 하기 단계 B, C, D, E, F 및 G 참조) (46 mg, 0.137 mmol) 및 1-부탄술포닐 클로라이드 (0.063 mL, 0.411 mmol)를 6 시간 동안 실온에서 3 mL의 DCM (촉매량의 DMAP 함유) 중에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC (10-75％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 얻었다.
Figure 112007023020963-pct00031
단계 B: tert-부틸 [(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure 112007023020963-pct00032
4-N-Boc-아미노메틸 시클로헥사논 (1.00 g, 4.4 mmol)을 0 ℃에서 30 mL의 DCM에 용해시켰다. DAST (1.45 mL, 11.0 mmol)를 적가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 5％ KHSO4 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 헥산:EtOAc (3:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다.
Figure 112007023020963-pct00033
단계 C: [(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아민 히드로클로라이드
Figure 112007023020963-pct00034
tert-부틸 [(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]카르바메이트 (505 mg, 2.03 mmol)를 2 시간 동안 실온에서 1 M HCl/AcOH 5 mL 중에 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하고, 여과 및 건조시켰다.
Figure 112007023020963-pct00035
단계 D: 메틸 (4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)카르바메이트
Figure 112007023020963-pct00036
EtOH 10 mL 중의 [(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아민 히드로클로라이드 (210 mg, 1.12 mmol), 메틸 (4-플루오로-3-니트로페닐)카르바메이트 (200 mg, 0.934 mmol) 및 TEA (0.390 mL, 2.80 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 C와 동일한 절차를 수행하였다. 5％ 에테르/DCM을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다.
Figure 112007023020963-pct00037
단계 E: 메틸 (3-아미노-4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르바메이트
Figure 112007023020963-pct00038
EtOAc 20 mL 중의 메틸 (4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}-3-니 트로페닐)카르바메이트 (200 mg, 0.583 mmol) 및 촉매량의 10％ Pd/C를 사용하여 실시예 1의 단계 D와 동일한 절차를 수행하였다.
Figure 112007023020963-pct00039
단계 F: 메틸 {2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르바메이트
Figure 112007023020963-pct00040
메틸 (3-아미노-4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}페닐)카르바메이트 (185 mg, 0.590 mmol) 및 DMAP (15 mg, 0.118 mmol)를 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.080 mL, 0.649 mmol)를 적가하고, 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축 제거하였다. 잔류물을 4 mL의 DCE에 용해시키고, P2O5 (촉매량)를 첨가하고, 퍼스널 케미스트리의 마이크로웨이브 장치를 이용하여 1 시간 동안 125 ℃에서 용매를 가열하였다. 용액을 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (50-75％ EtOAc/헥산 사용)에 의해 조 생성물을 정제하였다.
Figure 112007023020963-pct00041
단계 G: 2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure 112007023020963-pct00042
메틸 {2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}카르바메이트 (115 mg, 0.303 mmol)를 0 ℃에서 10 mL의 THF에 용해시켰다. 1 M HCl/에테르 (0.425 mL, 0.424 mmol)를 첨가하고, 용액을 15 분간 0 ℃에서 교반하였다. LiAlH4 (57 mg, 1.52 mmol)를 서서히 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 0 ℃에서 MeOH (1 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 무수 Na2SO4 (5.0 g)를 첨가하고, 용액을 30 분간 실온에서 교반하였다. 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다.
Figure 112007023020963-pct00043
실시예 5
N-메틸-N-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]프로판-1-술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00044
단계 A: N-메틸-N-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]프로판-1-술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00045
DCM (6 mL) 중 N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (63 mg, 0.20 mmol) (제조시 하기 단계 B, C, D, E, F 및 G 참조), DIPEA (49 ㎕, 36 mg, 0.28 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.04 mmol)의 용액에 프로판-1-술포닐 클로라이드 (27 ㎕, 34 mg, 0.24 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, DCM (50 mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 (2 × 10 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 MPLC (Hex/EtOAc (1:1) 사용)에 의해 정제하여 백색 고체 40 mg (47％)을 표제 화합물로서 얻었다.
Figure 112007023020963-pct00046
단계 B: N-(4-플루오로-3-니트로페닐)아세트아미드
Figure 112007023020963-pct00047
실온에서 4-플루오로-3-니트로-아닐린 (45.0 g, 0.288 mol)을 아세트산 무수물 (150 mL)에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 백색 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (42.0 g, 70％)을 얻었다.
Figure 112007023020963-pct00048
단계 C: N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-N-메틸아세트아미드
Figure 112007023020963-pct00049
THF (200 mL) 중 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)아세트아미드 (13.9 g, 70 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (4.22 g, 60％, 106 mmol)을 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 이를 20 분간 교반한 후, 요오도메탄 (18.5 g, 130 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 NaHCO3 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaCl (2 × 50 mL)로 세척하였다. 여과 및 농축 후, 표제 화합물 13.1 g (88％)이 황색 고체로서 얻어졌다.
Figure 112007023020963-pct00050
단계 D: N-메틸-N-{3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}아세트아미드
Figure 112007023020963-pct00051
실온에서 EtOH (300 mL) 중 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-N-메틸아세트아미드 (15.6 g, 73.3 mmol) 및 TEA (15.3 mL, 11.1 g, 110 mmol)의 혼합물에 4-아미노메틸테트라히드로피란 (10.0 g, 86.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 에탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc (400 mL)에 용해시키고, H2O (3 × 50 mL) 및 포화 NaCl (3 × 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 표제 화합물 21.7 g (96％)이 오렌지-적색 고체로서 얻어졌다.
Figure 112007023020963-pct00052
단계 E: N-{3-아미노-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}-N-메틸아세트아미드
Figure 112007023020963-pct00053
N-메틸-N-{3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}아세트아미드 (21.7 g, 70.5 mmol)를 파 교반기 중에서 18 시간 동안 실온에서 30 내지 40 psi H2 하에 에틸 아세테이트 (500 mL) 중에서 수소화시켰다 (10％ Pd/C (1.0 g)가 촉매로 작용함). 셀라이트를 통한 여과 및 농축 후, 자주색 고체 19.6 g (100％)이 얻어졌다.
Figure 112007023020963-pct00054
단계 F: N-메틸-N-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure 112007023020963-pct00055
트리플루오로아세트산 (60 mL) 중 N-{3-아미노-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}-N-메틸아세트아미드 히드로클로라이드 (2.77 g, 10 mmol)의 용액을 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, 2 N NaOH (2 × 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 MPLC (EtOAc 사용)에 의해 정제하여 3.18 g (90％)의 백색 고체를 표제 화합물로서 얻었다.
Figure 112007023020963-pct00056
단계 G: N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure 112007023020963-pct00057
N-메틸-N-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (3.18 g, 8.95 mmol)를 염산 (37％, 60 mL)에 용해시킨 후, 95 ℃에서 밤새 가열하였다. 이를 농축한 후, 잔류물을 20 mL의 2 N NaOH로 처리하고, EtOAc (4 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (20 mL) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발 후, 2.80 g (100％)의 자주색-백색 고체가 표제 생성물로서 얻어졌고, 이를 단계 H에서 직접 사용하였다.
Figure 112007023020963-pct00058
실시예 6
N-메틸-N-[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]시클로프로판술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00059
0 ℃에서 DCM (6 mL) 중의 시클로프로판술포닐 클로라이드 (34 mg, 0.24 mmol), N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (63 mg, 0.20 mmol) (제조시 실시예 1의 단계 G 참조), DIPEA (49 ㎕, 36 mg, 0.28 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.04 mmol)를 사용하여 실시예 5의 절차를 수행하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 MPLC (Hex/EtOAc (1:1) 사용)에 의해 정제하여 81 mg (97％)의 백색 고체를 표제 화합물로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00060
실시예 7
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸펜탄-1-술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00061
2-tert-부틸-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (65 mg, 0.216 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 3 mL의 DCE에 용해시켰다. n-펜틸술포닐 클로라이드 (44 mg, 0.259 mmol)를 첨가하고, 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00062
실시예 8
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸에탄술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00063
2-tert-부틸-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (50 mg, 0.166 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 3 mL의 DCE에 용해시켰다. 에탄술포닐 클로라이드 (0.020 mL, 0.215 mmol)를 첨가하고, 용액을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00064
실시예 9
N-[2-tert-부틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,2-디메틸프로판-2-술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00065
2-tert-부틸-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (50 mg, 0.166 mmol) 및 DMAP (20 mg, 0.166 mmol)를 3 mL의 DCM에 용해시켰다. t-부틸술피닐 클로라이드 (0.027 mL, 0.215 mmol)를 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 3-클로로퍼옥시벤조산 (37 mg, 0.166 mmol)을 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00066
실시예 10
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N-메틸프로판-1-술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00067
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (45 mg, 0.134 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 3 mL의 DCE에 용해시켰다. 프로판술포닐 클로라이드 (0.020 mL, 0.174 mmol)를 첨가하고, 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00068
실시예 11
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N-메틸에탄술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00069
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (49 mg, 0.146 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 3 mL의 DCM에 용해시켰다. 에탄술포닐 클로라이드 (0.018 mL, 0.190 mmol)를 첨가하고, 용액을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00070
실시예 12
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}프로판-1-술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00071
단계 A: N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}프로판-1-술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00072
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (제조시 하기 단계 B 내지 E 참조) (45 mg, 0.140 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 3 mL의 DCM에 용해시켰다. 프로판술포닐 클로라이드 (0.020 mL, 0.182 mmol)를 첨가하고, 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 얻었다.
Figure 112007023020963-pct00073
단계 B: N-(4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)아세트아미드
Figure 112007023020963-pct00074
N-(4-플루오로-3-니트로페닐)아세트아미드 (1.15 g, 5.84 mmol) 및 [(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아민 히드로클로라이드 (1.30 g, 7.59 mmol)를 48 시간 동안 80 ℃에서 30 mL의 EtOH (TEA (2.40 mL, 17.5 mmol) 함유) 중에 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ KHSO4 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 EtOAc에서 결정화시켰다. 남은 모액을, 헥산:아세톤 (2:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112007023020963-pct00075
단계 C: N-(3-아미노-4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}페닐)아세트아미드
Figure 112007023020963-pct00076
N-(4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)아세트아미드 (1.48 g, 4.52 mmol)를 50 mL의 EtOAc (촉매량의 10％ Pd/C 함유)에 용해시켰다. 용액을 파 수소화 장치 중에서 24 시간 동안 실온에서 H2 분위기 (45 psi) 하에 진탕시켰다. 셀라이트를 통해 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다.
Figure 112007023020963-pct00077
단계 D: N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}아세트아미드
Figure 112007023020963-pct00078
N-(3-아미노-4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}페닐) 아세트아미드 (1.32 g , 4.44 mmol)를 100 mL의 DCM (DMAP (108 mg, 0.89 mmol) 함유)에 용해시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.60 mL, 4.88 mmol)를 적가하고, 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물의 일부가 세척 동안 침전되었고, 이를 여과하였다. 유기상을 증발시키고, 잔류물을 상기 침전물과 합하였다. 생성물을 30 mL의 AcOH에 용해시키고, 6개의 밀폐 튜브 (튜브 당 5 mL)에 넣었다. 각 튜브를 퍼스널 케미스트리의 마이크로웨이브 장치 중에서 2.5 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 아세톤:헥산 (2:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다.
Figure 112007023020963-pct00079
단계 E: 2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure 112007023020963-pct00080
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}아세트아미드 (500 mg, 1.37 mmol)를 10 mL의 EtOH:2 M HCl (1:1)에 용해시켰다. 용액을 2개의 밀폐 튜브 (튜브 당 5 mL)에 나누었다. 각 튜브를 퍼스널 케미스트리의 마이크로웨이브 장치 중에서 1 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2 M NaOH로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다 (3X). 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다.
Figure 112007023020963-pct00081
실시예 13
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}메탄술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00082
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (40 mg, 0.124 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 3 mL의 DCM에 용해시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.012 mL, 0.149 mmol)를 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의 해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00083
실시예 14
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에탄술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00084
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (440 mg, 1.37 mmol) 및 DMAP (165 mg, 1.37 mmol)를 50 mL의 DCM에 용해시켰다. 에탄술포닐 클로라이드 (0.170 mL, 1.78 mmol)를 적가하고, 용액을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. EtOAc를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 분획물을 농축하고, 잔류물을 25 mL의 MeOH에 용해시켰다. TFA (0.155 mL, 2.06 mmol)를 적가하고, 용액을 30 분간 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 에테르에서 침전시켜 표 제 화합물을 그의 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00085
실시예 15
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}시클로프로판술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00086
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (300 mg, 0.934 mmol) 및 DMAP (115 mg, 0.934 mmol)를 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 시클로프로판술포닐 클로라이드 (170 mg, 1.21 mmol)를 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. EtOAc를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 분획물을 농축하고, 잔류물을 25 mL의 MeOH에 용해시켰다. TFA (0.143 mL, 1.86 mmol)를 적가하고, 용액을 30 분간 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 에테르에서 침전시켜 표제 화합물을 그의 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00087
실시예 16
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N-메틸시클로프로판술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00088
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (65 mg, 0.202 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 5 mL의 DCM에 용해시켰다. 시클로프로판술포닐 클로라이드 (34 mg, 0.242 mmol)를 첨가하고, 용액을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 0 ℃에서 잔류물을 5 mL의 DMF에 용해시키고, NaH (12 mg, 0.303 mmol)를 첨가하였다. 용액을 15 분간 0 ℃에서 교반하였다. 요오드화메틸 (0.025 mL, 0.404 mmol)을 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00089
실시예 17
N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2-메틸프로판-2-술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00090
2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (66 mg, 0.205 mmol) 및 DMAP (25 mg, 0.205 mmol)를 5 mL의 DCM에 용해시켰다. t-부틸술피닐 클로라이드 (0.031 mL, 0.246 mmol)를 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 3-클로로퍼옥시벤조산 (90 mg, 0.410 mmol)을 첨가하고, 용액을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척 하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00091
실시예 18
N-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-2-(1,1-디플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]시클로프로판술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00092
단계 A: N-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-2-(1,1-디플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]시클로프로판술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00093
퍼스널 케미스트리의 마이크로웨이브 장치를 이용하여 N-[1-[(4,4-디플루오 로시클로헥실)메틸]-2-(1,1-디플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (제조시 하기 단계 B 참조) (95 mg, 0.256 mmol)를 5 mL의 2 M HCl:EtOH (1:1)에 120 ℃에서 1 시간 동안 용해시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2 M NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다 (3X). 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 5 mL의 DCM (DMAP (31 mg, 0.256 mmol) 함유)에 용해시키고, 시클로프로판술포닐 클로라이드 (53 mg, 0.384 mmol)를 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 얻었다.
Figure 112007023020963-pct00094
단계 B: N-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-2-(1,1-디플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
Figure 112007023020963-pct00095
N-(3-아미노-4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}페닐) 아세트아미드 (99 mg, 0.333 mmol), DIPEA (0.087 mL, 0.500 mmol), HATU (140 mg, 0.366 mmol) 및 2,2-디플루오로프로피온산 (40 mg, 0.366 mmol)을 1 시간 동안 실온에서 5 mL의 DMF 중에 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 3 mL의 빙초산에 용해시키고, 2 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. EtOAc를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다.
Figure 112007023020963-pct00096
실시예 19
N-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-2-(1,1-디플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]에탄술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00097
퍼스널 케미스트리의 마이크로웨이브 장치를 이용하여 N-[1-[(4,4-디플루오 로시클로헥실)메틸]-2-(1,1-디플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (80 mg, 0.215 mmol)를 5 mL의 2 M HCl:EtOH (1:1) 중에서 1 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2 M NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다 (3X). 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 5 mL의 DCM (DMAP (31 mg, 0.256 mmol) 함유)에 용해시키고, 에탄술포닐 클로라이드 (0.026 mL, 0.280 mmol)를 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00098
실시예 20
N-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-2-(1,1-디플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-2-메틸프로판-2-술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00099
퍼스널 케미스트리의 마이크로웨이브 장치를 이용하여 N-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-2-(1,1-디플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (185 mg, 0.498 mmol)를 5 mL의 2 M HCl:EtOH (1:1) 중에서 1 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2 M NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다 (3X). 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 5 mL의 DCM에 용해시키고, t-부틸술피닐 클로라이드 (0.075 mL, 0.598 mmol) 및 DMAP (25 mg, 0.498 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 3-클로로퍼옥시벤조산 (225 mg, 0.996 mmol)을 첨가하고, 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00100
실시예 21
N-[2-(1,1-디플루오로에틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸에탄술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00101
단계 A: N-[2-(1,1-디플루오로에틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸에탄술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00102
DCM (15 mL) 중 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (150 mg, 0.48 mmol) 및 DMAP (71 mg, 0.58 mmol)의 용액에 에탄술포닐 클로라이드 (55 ㎕, 0.58 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 용매를 농축 제거하였다. 생성물을 역상 정제용 HPLC (물 중 MeCN 10-90％ 구배 이용)에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고 체로서 제공하였다.
Figure 112007023020963-pct00103
단계 B: N-{5-[아세틸(메틸)아미노]-2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}-2,2-디플루오로프로판아미드
Figure 112007023020963-pct00104
DMF (100 mL) 중 2,2-디플루오로프로판산 (0.40 g, 3.60 mmol) 및 DIPEA (0.75 mL, 4.32 mmol)의 용액에 HATU (1.44 g, 3.78 mmol) 및 N-{3-아미노-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}-N-메틸아세트아미드 (1.00 g, 3.60 mmol) (제조시 실시예 1의 단계 B 내지 E 참조)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 농축 제거하고, EtOAc에서 조 생성물을 회수하였다. 유기상을 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 농축 제거하여 얻은 표제 화합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112007023020963-pct00105
단계 C: N-[2-(1,1-디플루오로에틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H- 벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸아세트아미드
Figure 112007023020963-pct00106
N-{5-[아세틸(메틸)아미노]-2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}-2,2-디플루오로프로판아미드 (1.00 g, 2.70 mmol)를 아세트산 (20 mL) 중에서 밤새 90 ℃로 가열하였다. 용매를 농축 제거하였다. 실리카 겔 상에서 DCM 중 MeOH 3.5％ 및 아세톤 8％를 용리액으로서 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007023020963-pct00107
단계 D: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure 112007023020963-pct00108
N-[2-(1,1-디플루오로에틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸아세트아미드 (0.48 g, 1.37 mmol)를 진한 HCl (80 mL) 중에서 밤새 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, NaOH 용액을 사용하여 약염기성의 pH로 만들었다. 화합물을 EtOAc로 추출하고 (3X), 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 농축 제거하여 얻은 표제 화합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112007023020963-pct00109
실시예 22
N-[2-(1,1-디플루오로에틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸프로판-1-술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00110
프로판술포닐 클로라이드 (65 ㎕, 0.58 mmol)를 사용하여 실시예 21의 단계 A의 절차를 수행하여, 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112007023020963-pct00111
실시예 23
N-[2-(1,1-디플루오로에틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸시클로프로판술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00112
시클로프로판술포닐 클로라이드 (81 ㎕, 0.58 mmol)를 사용하여 실시예 21의 단계 A의 절차 (밤새 60 ℃로 가열하였음)를 수행하여, 표제 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112007023020963-pct00113
실시예 24
N-{2-tert-부틸-1-[(4-플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에탄술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00114
단계 A: N-{2-tert-부틸-1-[(4-플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에탄술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00115
2-tert-부틸-1-[(4-플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (제조시 하기 단계 B 내지 F 참조) (60 mg, 0.198 mmol) 및 DMAP (24 mg, 0.198 mmol)를 5 mL의 DCM에 용해시켰다. 에탄술포닐 클로라이드 (0.025 mL, 0.257 mmol)를 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00116
단계 B: tert-부틸 [(4-플루오로시클로헥스-3-엔-1-일)메틸]카르바메이트
Figure 112007023020963-pct00117
4-N-Boc-아미노메틸 시클로헥사논 (4.95 g, 21.8 mmol)을 80 mL의 THF에 용 해시켰다. DAST (4.3 mL, 32.7 mmol)를 적가하고, 용액을 5 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 용매를 농축 제거하고, 헥산:EtOAc (3:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다.
Figure 112007023020963-pct00118
단계 C: [(4-플루오로시클로헥스-3-엔-1-일)메틸]아민 히드로클로라이드
Figure 112007023020963-pct00119
tert-부틸 [(4-플루오로시클로헥스-3-엔-1-일)메틸]카르바메이트 (1.62 g, 7.06 mmol)를 25 mL의 1 M HCl/AcOH 중에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 에테르에서 침전시키고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112007023020963-pct00120
단계 C: N-(4-{[(4-플루오로시클로헥스-3-엔-1-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)아세트아미드
Figure 112007023020963-pct00121
N-(4-플루오로-3-니트로페닐)아세트아미드 (460 mg, 2.32 mmol) 및 [(4-플루오로시클로헥스-3-엔-1-일)메틸]아민 히드로클로라이드 (350 mg, 2.11 mmol)를 20 mL의 EtOH (TEA (0.735 mL, 5.28 mmol) 함유) 중에서 48 시간 동안 75 ℃에서 교반하였다. 용매를 농축 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 5％ KHSO4, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 헥산:EtOAc (2:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다.
Figure 112007023020963-pct00122
단계 D: N-(3-아미노-4-{[(4-플루오로시클로헥실)메틸]아미노}페닐)아세트아미드
Figure 112007023020963-pct00123
N-(4-{[(4-플루오로시클로헥스-3-엔-1-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)아세트 아미드 (340 mg, 1.11 mmol)를 25 mL의 EtOAc (촉매량의 10％ Pd/C 함유)에 용해시켰다. 파 수소화 장치를 이용하여 48 시간 동안 실온에서 H2 분위기 (40 psi) 하에 용액을 진탕시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다.
Figure 112007023020963-pct00124
단계 E: N-{2-tert-부틸-1-[(4-플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}아세트아미드
Figure 112007023020963-pct00125
N-(3-아미노-4-{[(4-플루오로시클로헥실)메틸]아미노}페닐)아세트아미드 (300 mg, 1.07 mmol) 및 DMAP (25 mg, 0.214 mmol)를 10 mL의 DCM에 용해시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.145 mL, 1.18 mmol)를 적가하고, 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 5 mL의 AcOH에 용해시키고, 퍼스널 케미스트리의 마이크로웨이브 장치를 이용하여 이를 2.5 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 아세톤:헥산 (2:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다.
Figure 112007023020963-pct00126
단계 F: 2-tert-부틸-1-[(4-플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-아민
Figure 112007023020963-pct00127
퍼스널 케미스트리의 마이크로웨이브 장치를 이용하여 N-{2-tert-부틸-1-[(4-플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}아세트아미드 (190 mg, 0.550 mmol)를 5 mL의 2 M HCl:EtOH (1:1) 중에서 1 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2 M NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다 (3X). 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다.
Figure 112007023020963-pct00128
실시예 25
N-{2-tert-부틸-1-[(4-플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}시클로프로판술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00129
2-tert-부틸-1-[(4-플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (56 mg, 0.199 mmol) 및 DMAP (25 mg, 0.199 mmol)를 5 mL의 DCM에 용해시켰다. 시클로프로판술포닐 클로라이드 (42 mg, 0.298 mmol)를 첨가하고, 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00130
실시예 26
N-{2-tert-부틸-1-[(4-플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2-메틸프로판-2-술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00131
2-tert-부틸-1-[(4-플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (53 mg, 0.175 mmol) 및 DMAP (21 mg, 0.175 mmol)를 5 mL의 DCM에 용해시켰다. t-부틸술피닐 클로라이드 (0.026 mL, 0.210 mmol)를 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 3-클로로퍼옥시벤조산 (78 mg, 0.350 mmol)을 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 역상 HPLC (10-70％ CH3CN/H2O 사용)에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112007023020963-pct00132
실시예 27 N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에탄술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00133
단계 A: N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에탄술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00134
N-{2-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}-5-[(에틸술포닐)아미노]페닐}-2,2-디메틸프로판아미드 (22.3 g, 0.051 mol) (제조시 하기 단계 B 내지 E 참조), PTSA*H2O (10.8 g, 0.057 mol) 및 DMSO (100 mL)를 함께 혼합하고, 밤새 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수 (600 mL)에 부었다. 생성물을 DCM (5 × 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 NaHCO3 포화 용액 (4 × 200 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 (EtOAc:헥산 1:1) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제 (그리고, 활성화 목탄으로 처리)하여 N-{2-tert-부틸-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에탄술폰아미드를 백색 고체 (18.4 g)로서 제공하였다.
단계 B: N-(4-플루오로-3-니트로페닐)에탄술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00135
4-플루오로-3-니트로아닐린 (29.6 g, 0.19 mol)과 피리딘 (100 mL)의 혼합물에 EtSO2Cl (21.5 mL, 0.22 mol)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (1 L)로 희석시켰다. 생성된 용액을 2 N HCl (4 × 200 mL), NaHCO3 포화 용액 (4 × 200 mL) 및 물 (4 × 200 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 표제 생성물을 베이지색 고체 (46.3 g)로서 제공하였다.
단계 C: N-(4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)에탄술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00136
N-(4-플루오로-3-니트로페닐)에탄술폰아미드 (26 g, 0.107 mol), [(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아민 (약 15 g), DIPEA (20 mL) 및 DMSO (100 mL)를 함께 혼합하고, 밤새 65 ℃로 가열하였다. 에탄올아민 (5 g)을 첨가하고, N-(4-플루오로-3-니트로페닐)에탄술폰아미드가 완전히 사라질 때까지 반응 혼합물을 교반하였다 (약 4 내지 5 시간). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수 (900 mL)에 부 었다. 생성물을 DCM (5 × 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 2 N HCl (3 × 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (이 물질은 EtOAc와 헥산의 혼합물에서 재결정화될 수 있음) 표제 생성물을 오렌지색 고체 (24.2 g)로서 제공하였다.
단계 D: N-(3-아미노-4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}페닐)에탄술폰아미드
Figure 112007023020963-pct00137
N-(4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)에탄술폰아미드 (23.4 g) 및 EtOAc 중 10％ Pd/C (800 mL)를 파 수소화 장치 중에서 H2 분위기 (50 psi) 하에 밤새 함께 진탕시켰다. 반응 혼합물을 MeOH (400 mL)로 희석시키고, 셀라이트 층으로 여과하였다. 용매를 제거하여 원하는 표제 생성물을 베이지색 고체 (22.2 g)로서 제공하였다.
단계 E: N-{2-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}-5-[(에틸술포닐)아미노]페닐}-2,2-디메틸프로판아미드
Figure 112007023020963-pct00138
DCM (500 mL) 중 N-(3-아미노-4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}페닐)에탄술폰아미드 (22 g, 0.063 mol) 및 Et3N (9.7 mL, 0.069 mol)의 용액에 DCM (150 mL) 중 t-BuCOCl (7.6 g, 0.063 mol)의 용액을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. DCM (300 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 (3 × 200 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 1:1)에 의해 정제하여 표제 생성물을 베이지색 고체 (23.3 g)로서 제공하였다.
실시예 28 N-{2-tert-부틸-1-[(4-플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에탄술폰아미드 (이성질체)
Figure 112007023020963-pct00139
N-{2-tert-부틸-1-[(4-플루오로시클로헥실)메틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에탄술폰아미드 (60 mg, TFA 염, 0.117 mmol)를 키랄 AD 컬럼 (10％ EtOH / 헥산 (0.1 ％ 디에틸아민)을 사용함) 상에서 분리하여 이성질체 A (16 mg) 및 이성질체 B (31 mg)를 각각 생성하였다.
Figure 112007023020963-pct00140
Figure 112007023020963-pct00141

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112012077437645-pct00150
    식 중,
    G는 -O- 및 -CF2-로부터 선택되고;
    R1은 C1-6알킬 및 C3-6시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 -H 및 메틸로부터 선택되고;
    R3, R4 및 R5는 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-4알킬 및 C3-4시클로알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    G가 -O-이고;
    R1이 에틸, 프로필 및 시클로프로필로부터 선택되고;
    R3, R4 및 R5가 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, R3, R4 및 R5가 동일한 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    G가 -CF2-이고;
    R1이 에틸, 프로필 및 시클로프로필로부터 선택되고;
    R3, R4 및 R5가 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, R3, R4 및 R5가 동일한 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. Figure 112012077437645-pct00151
    Figure 112012077437645-pct00152
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112012077437645-pct00153
    식 중,
    G는 -O-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되고;
    R1은 C1-6알킬 및 C3-6시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 -H 및 메틸로부터 선택되고;
    R3, R4 및 R5는 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
  7. 제6항에 있어서, G가 -CHF- 및 -CF2-로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제6항에 있어서, R1이 에틸, 프로필, t-부틸 및 시클로프로필로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 통증을 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112012077437645-pct00154
  10. 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 불안 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112012077437645-pct00155
  11. 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 암, 다발성 경화증, 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 헌팅톤 무도병 (Huntington's chorea), 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 위장관 장애 또는 심혈관 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112012077437645-pct00156
  12. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112012077437645-pct00157
    <화학식 II>
    Figure 112012077437645-pct00158
    <화학식 III>
    Figure 112012077437645-pct00159
    식 중,
    G는 -O-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되고;
    R1은 C1-6알킬 및 C3-6시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 -H 및 메틸로부터 선택되고;
    R3, R4 및 R5는 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
  13. N-(4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)에탄술폰아미드;
    N-(3-아미노-4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}페닐)에탄술폰아미드; 및
    N-{2-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}-5-[(에틸술포닐)아미노]페닐}-2,2-디메틸프로판아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 제13항에 따른 화합물이 중간체로서 사용되는 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112012077437645-pct00160
  16. 삭제
  17. 삭제
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