ES2380709T3 - Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparación y usos - Google Patents

Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparación y usos Download PDF

Info

Publication number
ES2380709T3
ES2380709T3 ES05786553T ES05786553T ES2380709T3 ES 2380709 T3 ES2380709 T3 ES 2380709T3 ES 05786553 T ES05786553 T ES 05786553T ES 05786553 T ES05786553 T ES 05786553T ES 2380709 T3 ES2380709 T3 ES 2380709T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
solution
methyl
benzimidazol
stirred
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05786553T
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel PAGÈ
Ziping Liu
Maxime Tremblay
Christopher Walpole
Hua Yang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/GB2004/004124 external-priority patent/WO2005030732A1/en
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Priority claimed from PCT/SE2005/001403 external-priority patent/WO2006033631A1/en
Application granted granted Critical
Publication of ES2380709T3 publication Critical patent/ES2380709T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto que es **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparaci6n y usos
Antecedentes de la Invenci6n
1. Campo de la invenci6n
5 La invenci6n se refiere a compuestos terapeuticos, a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, y a sus usos. En particular, la presente invenci6n se refiere a compuestos que pueden ser eficaces en el tratamiento del dolor, cancer, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, trastornos gastrointestinales y/o trastornos cardiovasculares.
2. Discusi6n de Tecnologia Relevante
10 El control del dolor se ha estudiado durante muchos aros. Se sabe que ligandos de receptores cannabinoides (por ejemplo el receptor CB1, el receptor CB2) que incluyen agonistas, antagonistas y agonistas inversos producen alivio del dolor en una variedad de modelos animales interaccionando con receptores CB1 y/o CB2. Generalmente, los receptores CB1 estan localizados predominantemente en el sistema nervioso central, mientras que los receptores CB2 estan localizados principalmente en el periferico y estan limitados principalmente a las celulas y tejidos
15 derivados del sistema inmune.
Aunque los agonistas de receptores CB1, tales como Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) y anadamida, son utiles en modelos antinociceptivos en animales, tienen a ejercer efectos secundarios no deseados en el SNC, por ejemplo efectos secundarios psicoactivos, potencial uso abusivo, drogodependencia y tolerancia, etc. Se sabe que estos efectos secundarios no deseados estan mediados por los receptores CB1 localizados en el SNC. Sin embargo
20 existen lineas de evidencia que sugieren que agonistas CB1 que actuan en sitios perifericos o con exposici6n al SNC limitada pueden controlar el dolor en humanos o animales con perfil in vivo global muy mejorado.
Por tanto, hay una necesidad de nuevos ligandos de receptores CB1 tales como agonistas que pueden ser utiles en el control del dolor o tratamiento de otros sintomas o enfermedades relacionados, con minimos o reducidos efectos secundarios no deseados en el SNC.
25 DESCRIPCION DE LAS REALIZACIONES
La presente invenci6n proporciona ligandos de receptores CB1 que pueden ser utiles en el tratamiento del dolor y/u otros sintomas o enfermedades relacionados.
"RT" o "rt" significa temperatura ambiente.
En un aspecto, una realizaci6n de la invenci6n proporciona un compuesto que es
o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.
Este compuesto de la invenci6n es N-{2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidalzol-5il}etanosulfonamida o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.
La presente invenci6n abarca tambien taut6meros de los compuestos anteriores.
35 Se entendera tambien que ciertos compuestos de la presente invenci6n pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, asi como no solvatadas. Se entendera ademas que la presente invenci6n abarca todas las formas solvatadas.
Dentro del alcance de la invenci6n estan tambien las sales de un compuesto de la invenci6n. Generalmente, sales farmaceuticamente aceptables de la presente invenci6n se pueden obtener usando procedimientos estandar muy 40 conocidos en la tecnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente basico, por ejemplo una
alquilamina con un acido adecuado, por ejemplo HCl o acido acetico, para proporcionar un ani6n fisiol6gicamente aceptable. Tambien puede ser posible producir una sal correspondiente de metal alcalino (tal como sodio, potasio, o litio) o de un metal alcalinoterreo (tal como calcio) tratando un compuesto de la presente invenci6n que tiene un prot6n adecuadamente acido, tal como un acido carboxilico o un fenol con un equivalente de un hidr6xido de metal alcalino o metal alcalinoterreo o alc6xido (tal como el et6xido o met6xido), o una amina organica adecuadamente basica (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido por tecnicas convencionales de purificaci6n.
En una realizaci6n, un compuesto de la invenci6n se puede convertir en una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, en particular una sal de adici6n acida tal como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato, o p-toluensulfonato.
Hemos descubierto ahora que los compuestos de la invenci6n tienen actividad como productos farmaceuticos, en particular como moduladores o ligandos tales como agonistas, agonistas inversos o antagonistas de receptores CB1. Mas en particular, los compuestos de la invenci6n presentan actividad selectiva como agonistas de los receptores CB1 y son utiles en terapia, especialmente para alivio de diversas enfermedades del dolor tales como dolor cr6nico, dolor neuropatico, dolor agudo, dolor canceroso, dolor causado por artritis reumatoide, migrara, dolor visceral, etc. Sin embargo esta lista no se debe interpretar como exhaustiva. Ademas, los compuestos de la presente invenci6n son utiles en otros estados de enfermedad donde esta presente o implicada la disfunci6n de receptores CB1. Ademas, los compuestos de la invenci6n se pueden usar para tratar el cancer, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares.
Los compuestos de la invenci6n son utiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes tales como artritis, injertos de piel, trasplantes de 6rganos y necesidades quirurgicas similares, para enfermedades del colageno, diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes antivirales.
Los compuestos de la invenci6n son utiles en estados de enfermedad donde la degeneraci6n o disfunci6n de receptores cannabinoides esta presente o implicada en ese paradigma. Esto puede implicar el uso de versiones isot6picamente marcadas de los compuestos de la invenci6n en tecnicas de diagn6stico y aplicaciones de imagen tales como la tomografia de emisi6n de positrones (PET).
Los compuestos de la invenci6n son utiles para el tratamiento de la diarrea, depresi6n, ansiedad y trastornos relacionados con el estres tales como trastornos de estres post-traumatico, trastornos del panico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social, y trastorno compulsivo obsesivo, incontinencia urinaria, eyaculaci6n precoz, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, por ejemplo estrerimiento, trastornos gastrointestinales funcionales tales como sindrome de intestino irritable y dispepsia funcional, enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, lesi6n cerebral traumatica, apoplejia, cardioprotecci6n posterior al infarto de miocardio, lesi6n de la medula espinal y adicci6n a las drogas, incluyendo el tratamiento del abuso de alcohol, nicotina, opioides y otras drogas, y para trastornos del sistema nervioso simpatico, por ejemplo la hipertensi6n.
Los compuestos de la invenci6n son utiles como un agente analgesico para usar durante anestesia general y vigilancia anestesica monitorizada. Se usan frecuentemente combinaciones de agentes con diferentes propiedades para conseguir un equilibrio de efectos necesario para mantener el estado anestesico (por ejemplo amnesia, analgesia, relajaci6n muscular y sedaci6n). Incluidos en esta combinaci6n estan los anestesicos inhalados, hipn6ticos, ansioliticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
Tambien dentro del alcance de la invenci6n esta el uso de cualquiera de los compuestos de esta invenci6n para la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades discutidas anteriormente.
Por tanto, la invenci6n proporciona un compuesto o sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente para usar en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invenci6n proporciona el uso de un compuesto o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente, en la fabricaci6n de un medicamento para usar en terapia.
En el contexto de la presente especificaci6n, el termino "terapia" incluye tambien "profilaxis" a menos que haya indicaciones especificas en sentido contrario. El termino "terapeutico" y "terapeuticamente" se deben interpretar en consecuencia. El termino "terapia" dentro del contexto de la presente invenci6n abarca ademas administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invenci6n, para mitigar un estado de enfermedad preexistente, aguda o cr6nica, o una enfermedad recurrente. Esta definici6n abarca tambien terapias profilacticas para la prevenci6n de enfermedades recurrentes y terapia continua para trastornos cr6nicos.
Los compuestos de la presente invenci6n son utiles en terapia, especialmente para la terapia de diversas enfermedades del dolor que incluyen, pero no estan limitadas a: dolor agudo, dolor cr6nico, dolor neuropatico, dolor de espalda, dolor canceroso, y dolor visceral.
En el uso terapeutico en un animal de sangre caliente tal como un humano, el compuesto de la invenci6n se puede administrar en forma de una composici6n farmaceutica convencional por cualquier via que incluye oral, intramuscular, subcutanea, t6pica, intranasal, intraperitoneal, intratoracica, intravenosa, epidural, intracraneal, transdermica, intracerebroventricular y por inyecci6n en las articulaciones.
En una realizaci6n de la invenci6n, la via de administraci6n puede ser oral, intravenosa o intramuscular.
La dosis dependera de la via de administraci6n, la gravedad de la enfermedad, edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el medico asistente al determinar el regimen individual y el nivel de dosis mas apropiada para un paciente particular.
Para preparar composiciones farmaceuticas de los compuestos de esta invenci6n, los vehiculos inertes farmaceuticamente aceptables pueden ser s6lidos y liquidos. Las preparaciones en forma s6lida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables, capsulas, sellos, y supositorios.
Un vehiculo s6lido puede ser una o mas sustancias, que pueden actuar tambien como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensi6n, ligantes, o agentes disgregadores de comprimidos; tambien puede ser un material encapsulador.
En polvos, el vehiculo es un s6lido finamente dividido, que esta en una mezcla con el compuesto de la invenci6n finamente dividido, o el componente activo. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehiculo que tiene las propiedades ligantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaro deseados.
Para preparar composiciones de supositorios, una cera de bajo punto de fusi6n tal como una mezcla de gliceridos de acidos grasos y manteca de cacao se funde en primer lugar y el ingrediente activo se dispersa en ello agitando, por ejemplo. La mezcla homogenea fundida se vierte despues en moldes de tamaro conveniente y se deja enfriar y solidificar.
Vehiculos adecuados son carbonato magnesico, estearato magnesico, talco, lactosa, azucar, pectina, dextrina, almid6n, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa s6dica, una cera de bajo punto de fusi6n, manteca de cacao, y similares.
El termino composici6n se entiende tambien que incluye la formulaci6n del componente activo con material encapsulador como un vehiculo que proporciona una capsula en la que el componente activo (con o sin otros vehiculos) esta rodeado por un vehiculo que esta por tanto en asociaci6n con el. Similarmente se incluyen sellos.
Se pueden usar comprimidos, polvos, sellos, y capsulas como formas de dosificaci6n s6lidas adecuadas para administraci6n oral.
Las composiciones en forma liquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, disoluciones de los compuestos activos en agua esterilizada o en propilenglicol acuoso pueden ser preparaciones liquidas adecuadas para administraci6n parenteral. Se pueden formular tambien composiciones liquidas en disoluci6n en disoluci6n de poli(etilenglicol) acuoso.
Se pueden preparar disoluciones acuosas para administraci6n oral disolviendo el componente activo en agua y aradiendo colorantes adecuados, agentes aromatizantes, estabilizantes, y agentes espesantes segun se desee. Se pueden preparar suspensiones acuosas para uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas sinteticas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa s6dica, y otros agentes de suspensi6n conocidos en la tecnica de la formulaci6n farmaceutica.
Dependiendo del modo de administraci6n, la composici6n farmaceutica incluira preferiblemente de 0,05% a 99% (por ciento en peso), mas preferiblemente de 0,10 a 50% en peso, del compuesto de la invenci6n, estando todos los porcentajes en peso basados en la composici6n total.
Se puede determinar una cantidad terapeuticamente eficaz para la practica de la presente invenci6n mediante el uso de criterios conocidos que incluyen la edad, peso y respuesta del paciente individual, e interpretada en el contexto de la enfermedad que esta siendo tratada o que esta siendo evitada por uno de los conocimientos practicos ordinarios de la tecnica.
Dentro del alcance de la invenci6n esta el uso de cualquier compuesto de esta invenci6n como se ha definido anteriormente para la fabricaci6n de un medicamento.
Tambien dentro del alcance de la invenci6n esta el uso de cualquier compuesto de esta invenci6n para la fabricaci6n de un medicamento para la terapia del dolor.
Se proporciona ademas el uso de cualquier compuesto de esta invenci6n para la fabricaci6n de un medicamento para la terapia de diversas enfermedades del dolor que incluyen, pero no estan limitadas a; dolor agudo, dolor cr6nico, dolor neuropatico, dolor de espalda, dolor canceroso y dolor visceral.
Ademas, se proporciona una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de la invenci6n o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en asociaci6n con un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
En particular, se proporciona una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de la invenci6n o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en asociaci6n con un vehiculo farmaceuticamente aceptable para terapia, mas en particular para terapia del dolor.
Ademas, se proporciona una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de la invenci6n o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en asociaci6n con un vehiculo farmaceuticamente aceptable para uso en cualquiera de las enfermedades discutidas anteriormente.
Evaluaci6n Biol6gica
Uni6n a receptores hCB1 V hCB2
Se descongela a 37°C receptor CB1 humano de Receptor Biology (hCB1) o receptor CB2 humano de membranas BioSignal (hCB2), se pasa 3 veces por una aguja de extremo romo de calibre 25, se diluye en el tamp6n enlazante cannabinoide (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCl2 5 mM, y 0,5 mg/mL de BSA libre de acidos grasos, pH 7,4) y en placas de 96 pocillos se distribuyen alicuotas que contienen la cantidad apropiada de proteina. La IC50 de los compuestos de la invenci6n en hCB1 y hCB2 se evaluan a partir de curvas dosis-respuesta de 10 puntos obtenidas con 3H-CP55,940 a 20000 a 25000 dpm por pocillo (0,17-0,21 nM) en un volumen final de 300 μl. La uni6n total y noespecifica se determinan en ausencia y presencia de HU210 0,2 μM respectivamente. Las placas se agitan en v6rtice y se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente, se filtran a traves de Unifilters GF/B (remojados con antelaci6n en poli(etilenimina) al 0,1%) con el recolector Tomtec o Packard usando 3 mL de tamp6n de lavado (Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, 0,5 mg de BSA, pH 7,0). Los filtros se secan durante 1 hora a 55°C. La radioactividad (cpm) se cuenta en un TopCount (Packard) tras aradir 65 μl/pocillo de liquido de centelleo MS-20.
Uni6n de GTPγS a hCB1 y hCB2
Se descongela a 37°C receptor CB1 humano de Receptor Biology (hCB1) o membranas de receptor CB2 humano (BioSignal), se pasa 3 veces por una aguja de extremo romo de calibre 25 y se diluye en el tamp6n enlazante de GTPγS (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 5 mM, pH 7,4, BSA al 0,1%). La EC50 y
Emax de los compuestos de la invenci6nse evaluan a partir de curvas dosis-respuesta de 10 puntos realizadas en 300 μl con la cantidad apropiada de proteina de membrana y 100000-130000 dpm de GTPg35S por pocillo (0,11-0,14 nM). La uni6n basal y maxima estimulada se determina en ausencia y presencia de Win 55,212-22 1 μM (hCB2) o 10 μM (hCB1), respectivamente. Las membranas se pre-incuban durante 5 minutos con GDP 56,25 μM (hCB2) o 112,5 μM (hCB1) antes de la distribuci6n en placas (GDP final 15 μM (hCB2) 6 30 μM (hcB1)). Las placas se
agitan en v6rtice y se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente, se filtran en Unifilters GF/B (remojados con antelaci6n en agua) con el recolector Tomtec o Packard usando 3 ml de tamp6n de lavado (Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, NaCl 50 mM, pH 7,0). Los filtros se secan durante 1 hora a 55°C. La radioactividad se cuenta en un TopCount (Packard) tras aradir 65 μl/pocillo de liquido de centelleo MS-20. Se realizaron estudios inversos de antagonistas del mismo modo, excepto que (a) una curva dosis-respuesta de agonista se obtiene en presencia de una concentraci6n constante de antagonista, o (b) una curva dosis-respuesta de antagonista se obtiene en presencia de una concentraci6n constante de agonista.
Sobre la base de los anteriores ensayos, la constante de disociaci6n (Ki) para un compuesto particular de la invenci6n hacia un receptor particular se determina usando la ecuaci6n siguiente:
Ki = ICs /(1+[rad]/Kd),
Donde IC50 es la concentraci6n del compuesto de la invenci6n a la que se ha observado 50% de desplazamiento.
[rad] es una concentraci6n de ligando radioactivo de referencia o estandar en ese momento; y
Kd es la constante de disociaci6n del ligando radioactivo hacia el receptor particular.
Usando los ensayos mencionados anteriormente, la constante Ki hacia receptores CB1 humanos para ciertos compuestos de la invenci6n esta en el intervalo de entre 3 nM y 195 nM. EC50 para estos compuestos esta en el intervalo de entre 2,3 nM y 300 nM. Emax para estos compuestos esta en el intervalo de entre 109% y 144%.
Condici6n del Ensayo para Medir Solubilidad
Se prepara una provisi6n de la muestra 30 mM en DMSO y despues se arade una alicuota de 25 μL a una placa de 96 pocillos y genevac a 40°C durante 4 horas. Al compuesto genevac aradir 250 μL de tamp6n fosfato s6dico (pH 7,4) y despues mezclar a 1200 rpm durante 24 h usando un Thermomixer Eppendorf a 25°C. Despues de mezclar se transfiere la disoluci6n a una placa de filtros Whatman GF/B de 96 pocillos y despues se filtra a vacio. El sobrenadante se inyecta despues en el LC/MS (cromat6grafo de liquidos/espectr6metro de masas) para analisis y se realiza la determinaci6n cuantitativa usando un calibrado de 1 punto para el compuesto de interes.
Ensayos de Estabilidad Metab6lica en Microsomas de Higado Humano y de Rata
Una disoluci6n de 500 μl de compuesto 100 μM en DMSO se incuba con microsomas de higado humano o de rata
5 (843 μl de microsomas de 0,5618 mg/mL en 30 mL de tamp6n KH2PO4 0,1 M, pH 7,4) a 37°C durante 10 min en una placa de 96 pocillos profundos. Se arade NADPH (46 μL) a una concentraci6n de 8,33 mg/ml en tamp6n KH2PO4 100 mM, pH 7,4, para iniciar la reacci6n. Las mezclas de reacci6n se transfieren a una placa de 384 pocillos que contiene acetonitrilo para extinguir la reacci6n a tiempo 0, 10, 20, 30 minutos. La placa de 384 pocillos se centrifuga durante 30 min a 9000g, a 4°C, de la que se analizan muestras por LC/MS (modelo: XDB Eclipse C18). Tres
10 referencias se analizan por LC/MS como un control positivo. Los datos se tratan siguiendo un procedimiento estandar. La estabilidad metab6lica de compuestos ensayados se expresa como μL/min/mg.
Ademas, se determinan las estabilidades metab6licas (hClint y rClint) y solubilidades (acuosas) de compuestos seleccionados usando uno o mas ensayos descritos anteriormente. Se ha descubierto que los compuestos seleccionados tienen estabilidades metab6licas y/o solubilidades en agua mejoradas. Las estabilidades metab6licas
15 y solubilidades para estos compuestos seleccionados se ilustran en la Tabla 1 mas abajo.
Tabla 1. Estabilidades metab6licas (hClint y rClint) y solubilidades:
Solubilidad (M)
hCLint (ul/min/mg) rCLint (ul/min/mg)
3,78945E-06
10,69 8,04
7,35806E-06
5,76 11,74
4,3035E-06
7,41 23,38
Solubilidad (M)
hCLint (ul/min/mg) rCLint (ul/min/mg)
0,00000593
7,77 10,24
0,000051855
5,27 < 4.C
0,000353337
5,72 62,6C
0,00000061
8,03 15,36
0,00000051
< 4.000 6,87
0,00023307
4,00 N/A
0,00015418
11,51 N/A
EJEMPLOS
La invenci6n se describira ademas con mas detalle por los siguientes Ejemplos que describen metodos por los que los compuestos de la presente invenci6n se pueden preparar, purificar, analizar y probar biol6gicamente, y que no se han de interpretar como limitantes de la invenci6n.
Ejemplo de Referencia 1
N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-metilciclopropansulfonamida
Etapa A: N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-metilciclopropansulfonamida
2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-amina (para preparaci6n, ver las siguientes
etapas B a F) (50 mg, 0,166 mmoles) y una cantidad catalitica de DMAP se disolvieron en 5 mL de DCM. Se aradi6
gota a gota cloruro de ciclopropanosulfonilo (30 mg, 0,216 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante una noche.
5 La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El
producto se purific6 por cromatografia HPLC en fase reversa usando 10-70% de CH3-CN/H2O y se liofiliz6,
proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 56 mg (65%). 1H NMR
(400 MHz, METANOL-D4) δ 0,90-0,94 (m, 2H), 0,97-1,02 (m, 2H), 1,53-1,59 (m, 2H), 1,59-1,65 (m, 2H), 1,69 (s, 9H),
2,36-2,42 (m, 1H), 2,60-2,65 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,94 (d, J=3,58 Hz, 1H), 3,96 (d, J=3,07 Hz, 1H), 10 4,55 (d, J=7,68 Hz, 2H), 7,74 (dd, J=8,96, 2,05 Hz, 1H), 7,81 (d, J=1,54 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,96 Hz, 1H); MS (ESI)
(M+H)+ 406,0.
Se aradi6 gota a gota cloroformiato de metilo (13,2 mL, 170,2 mmoles) a una disoluci6n fria (0°C) de 4-fluoro-3nitroanilina (24,15 g, 154,7 mmoles) y DIPEA (35 mL, 201 mmoles) en diclorometano (200 mL). La mezcla de
15 reacci6n se agit6 a ta durante una noche. La disoluci6n se diluy6 despues con 200 mL de diclorometano y se lav6 con HCl 2M, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se concentr6 y el producto se us6 directamente para la pr6xima etapa sin mas purificaci6n. Rendimiento: 35,5 g (99%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ 3,81 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,72 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=6,35, 2,64 Hz, 1H).
20 Se agit6 (4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato de metilo (2,0 g, 9,32 mmoles) y 4-aminometil-tetrahidropirano (1,28 g, 11,2 mmoles) en 50 mL de EtOH que contenia TEA (2,0 mL 14,0 mmoles) a 75°C durante 48 h. El disolvente se evapor6. El residuo se disolvi6 en EtOAc y se lav6 con KHSO4 acuoso al 5%, disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El producto bruto se purific6 por cromatografia flash en gel de silice usando hexanos:EtOAc 1:1 como eluyente. Rendimiento: 2,53 g (88%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ
25 1,42 (m, 2H), 1,73 (d, J=1,76 Hz, 1H), 1,76 (d, J=1,95 Hz, 1H), 1,88-2,01 (m, 1H), 3,22 (dd, J=6,74, 5,57 Hz, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,01 (d, J=4,30 Hz, 1H), 4,04 (d, J=3,51 Hz, 1H), 6,48 (br.s, 1H), 6,85 (d, J=9,37 Hz, 1H), 7,65 (br.s, 1H), 8,03-8,09 (m, 2H).
Etapa D: {3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}carbamato de metilo
Se disolvi6 {3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}carbamato de metilo (2,53 g, 8,18 mmoles) en 50 mL de EtOAc que contenia una cantidad catalitica de Pd/C al 10%. La disoluci6n se agit6 bajo atm6sfera de H2 (40 psi, 275,79 kPa) usando un aparato de hidrogenaci6n Parr durante una noche a rt. La disoluci6n se filtr6 a traves de Celita y el disolvente se evapor6. Rendimiento: 2,29 g (99%). %). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ 1,40 (m, 2H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,74-1,77 (m, 1H), 1,81-1,92 (m, 1H), 2,99 (d, J=6,64 Hz, 2H), 3,34 (br.s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,99 (d, J=3,51 Hz, 1H), 4,02 (d, J=3,51 Hz, 1H), 6,38 (br.s, 1H), 6,55-6,60 (m, 1H), 6,62-6,68 (m, 1H), 6,95 (br.s, 1H).
Etapa E: [2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]carbamato de metilo
Se disolvi6 {3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil]carbamato de metilo (2,29 g, 8,20 mmoles) y DMAP (0,20 g, 1,64 mmoles) en 75 mL de DCM. Se aradi6 gota a gota cloruro de trimetilacetilo (1,10 mL, 9,02 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 2 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El residuo se disolvi6 en 25 mL de AcOH y se calent6 a 125°C durante 1 h usando un aparato de microondas Personal Chemistry. El disolvente se evapor6. El residuo se disolvi6 en EtOAc y se lav6 con disoluci6n acuosa de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El producto bruto se purific6 por cromatografia flash en gel de silice usando hexanos:acetona 4:3 como eluyente. Rendimiento: 1,81 g (64%).1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ 1,48-1,54 (m, 4H), 1,56 (s, 9H), 2,23-2,35 (m, 1H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,96 (t, J=2,93 Hz, 1H), 3,99 (t, J=3,03 Hz, 1H), 4,18 (d, J=7,42 Hz, 2H), 6,63 (br.s, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,41 (br.s, 1H), 7,61 (d, J=1,95 Hz, 1H).
Etapa F: 2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-amina
Se disolvi6 [2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]carbamato de metilo (1,80 g, 5,21 mmoles) en 75 mL de THF a 0°C. Se aradi6 gota a gota HCl 1 M/eter (7,3 mL, 7,29 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a 0°C durante 15 min. Se aradi6 lentamente LiAlH4 (988 mg, 26,1 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante una noche. La reacci6n se extingui6 a 0°C por adici6n de MeOH (5 mL) seguido por agua (10 mL) y la disoluci6n se dej6 agitar a ta durante 30 min. Se aradi6 Na2SO4 anhidro (10 g) y la disoluci6n se agit6 a ta durante otros 30 min. Se filtr6 la disoluci6n y el disolvente se evapor6. El residuo se disolvi6 en EtOAc y se lav6 con disoluci6n acuosa de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se evapor6. Rendimiento: 1,54 g (98%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ 1,49-1,53 (m, 4H), 1,53-1,57 (m, 9H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,263,35 (m, 2H), 3,95 (t, J=3,03 Hz, 1H), 3,97-4,00 (m, 1H), 4,13 (d, J=7,42 Hz, 2H), 6,61 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1H), 6,99 (d, J=1,95 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,59 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 2 N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-metilpropan-1-sulfonamida
En 5 mL de DCM se disolvi6 2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-amina (para
5 preparaci6n, ver Etapas B a F del Ejemplo de Referencia 1) (50 mg, 0,166 mmoles) y una cantidad catalitica de DMAP. Se aradi6 gota a gota cloruro de 1-propanosulfonilo (0,024 mL, 0,216 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 3 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-70% de CH3CN/H2O y se liofiliz6 proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 60 mg (69%);
10 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,02 (t, J=7,42 Hz, 3H), 1,54-1,59 (m, 2H), 1,60-1,66 (m, 2H), 1,69 (s, 9H), 1,761,83 (m, 2H), 2,36-2,42 (m, 1H), 3,09-3,13 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,94 (d, J=3,58 Hz, 1H), 3,95 (d, J=3,58 Hz, 1H), 4,55 (d, J=7,68 Hz, 2H), 7,70 (dd, J=8,96 2,05 Hz, 1H), 7,81 (d, J=1,79 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,96 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 408,0.
Ejemplo de Referencia 3
15 N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-metilbutan-1-sulfonamida
2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-amina (para la preparaci6n, ver las Etapas B, C, D, E y F del Ejemplo de Referencia 1) (38 mg, 0,126 mmoles) y cloruro de 1-butanosulfonilo (0,025 mL, 0,189 mmoles) se agitaron en 3 ml de DCM que contenia una cantidad catalitica de DMAP, a ta durante una noche. El disolvente se evapor6 y el producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-60% de CH3CN/H2O y se 20 liofiliz6, proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 39 mg (58%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,88-0,94 (m, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,53-1,59 (m, 2H), 1,59-1,66 (m, 2H), 1,69 (s, 9H), 1,71-1,77 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 1H), 3,10-3,16 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,93 (d, J=3,12 Hz, 1H), 3,96 (d, J=3,71Hz, 1H), 4,54 (d, J=7,42 Hz, 2H), 7,69 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1H), 7,81 (d, J=1,56 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,98 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 422,2; Anal. Calcd. para C22H35N3O3S + 1,3 TFA + 1,2 H2O: C, 49,96; H, 6,60; N, 7,10.
25 Encontrado: C, 49,98; H, 6,67; N, 6,83.
Ejemplo de Referencia 4
N-12-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metilbutan-1-sulfonamida
Etapa A: N-{2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metilbutan-1-sulfonamida
2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-N-metil-1H-benzimidazol-5-amina (para la preparaci6n, ver las siguientes Etapas B, C, D, E, F y G) (46 mg, 0,137 mmoles) y cloruro de 1-butanosulfonilo (0,063 mL, 0,411 mmoles) se agitaron en 3 mL de DCM que contenia una cantidad catalitica de DMAP, a ta durante 6 h. El disolvente se evapor6
5 y el producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-75% de CH3CN/H2O y se liofiliz6, proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 48 mg (62%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,92 (t, J=7,32 Hz, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,69 (s, 9H), 1,70-1,76 (m, 4H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,22-2,31 (m, 1H), 3,10-3,17 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 4,56 (d, J=7,62 Hz, 2H), 7,69 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,76 Hz, 1H), 7,96 (d, J=9,18 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 456.
10 Etapa B: [(4,4-difluorociclohexil)metil]carbamato de terc-butilo
En 30 mL de DCM a 0°C se disolvi6 4-N-Boc-aminometil-ciclohexanona (1,00 g, 4,4 mmoles). Se aradi6 gota a gota DAST (trifluoruro de dietilaminoazufre) (1,45 mL, 11,0 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante una noche. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa de KHSO4 al 5%, disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, y se
15 sec6 sobre MgSO4 anhidro. El producto bruto se purific6 por cromatografia flash en gel de silice usando hexanos:EtOAc 3:1 como eluyente. Rendimiento: 508 mg (46%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): δ 1,191,36 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,51-1,56 (m, 1H), 1,59-1,75 (m, 2H), 1,75-1,84 (m, 2H), 2,01-2,16 (m, 2H), 3,03 (t, J=6,54 Hz, 2H), 4,62 (br.s, 1H).
En 5 mL de HCl 1 M/AcOH a ta durante 2 h se agit6 [(4,4-difluorociclohexil)metil]carbamato de terc-butilo (505 mg, 2,03 mmoles). El disolvente se evapor6. El residuo se lav6 con eter, se filtr6 y sec6. Rendimiento: 330 mg (88%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): δ 1,28-1,40 (m, 2H), 1,71-1,82 (m, 2H), 1,84 (d, J=3,12 Hz, 2H), 1,86-1,89 (m, 1H), 2,03-2,15 (m, 2H), 2,85 (d, J=7,03 Hz, 2H).
Etapa D: (4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)carbamato de metilo
Se sigue el mismo procedimiento que en la Etapa C del Ejemplo de Referencia 1 usando hidrocloruro de [(4,4-difluorociclohexil)metil]amina (210 mg, 1,12 mmoles), (4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato de metilo (200 mg, 0,934
5 mmoles) y TEA (0,390 mL, 2,80 mmoles) en 10 mL de EtOH. El producto bruto se purific6 por cromatografia flash en gel de silice usando 5% de eter/DCM como eluyente. Rendimiento: 200 mg (62%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): δ 1,34-1,47 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 1H), 1,90-1,93 (m, 1H), 1,94-1,97 (m, 1H), 2,10-2,21 (m, 2H), 3,23 (dd, J=6,64, 5,66 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,48 (br.s, 1H), 6,83 (d, J=9,18 Hz, 1H), 7,66 (br.s, 1H), 8,05 (br.s, 1H), 8,07 (d, J=2,54 Hz, 1H).
10 Etapa E: (3-amino-4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}fenil)carbamato de metilo
Se sigue el mismo procedimiento que en la Etapa D del Ejemplo de Referencia 1 usando (4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)carbamato de metilo (200 mg, 0,583 mmoles) y una cantidad catalitica de 10% de Pd/C en 20 mL de EtOAc. Rendimiento: 185 mg (99%).
15 MS (ESI) (M+H)+ 314,29.
Etapa F: (2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}carbamato de metilo
En 10 mL de DCM se disolvi6 (3-amino-4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}fenil)carbamato de metilo (185 mg, 0,590 mmoles) y DMAP (15 mg, 0,118 mmoles). Se aradi6 gota a gota cloruro de trimetilacetilo (0,080 mL, 20 0,649 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 2 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se concentr6. El residuo se disolvi6 en 4 mL de DCE y se aradi6 P2O5 (catalitico) y la disoluci6n se calent6 a 125°C durante 1 h usando un aparato de microondas Personal Chemistry. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El producto bruto se purific6 por cromatografia flash en gel de silice usando 50 a 75% de EtOAc/hexanos. Rendimiento:
25 122 mg (54%); 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): δ 1,43-1,52 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,57-1,66 (m, 2H), 1,671,74 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,19 (d, J=7,42 Hz, 2H), 6,63 (br.s, 1H), 7,23 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,377,46 (m, 1H), 7,62 (d, J=1,76 Hz, 1H).
Etapa G: 2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-N-metil-1H-benzimidazol-5-amina
En 10 mL de THF a 0°C se disolvi6 (2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}carbamato de metilo (115 mg, 0,303 mmoles). Se aradi6 HCl 1 M/eter (0,425 mL, 0,424 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a 0°C
5 durante 15 min. Se aradi6 lentamente LiAlH4 (57 mg, 1,52 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante una noche. La reacci6n se extingui6 a 0°C por adici6n de MeOH (1 mL) y agua (2 mL). Se aradi6 Na2SO4 anhidro (5,0 g) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 30 min. La disoluci6n se filtr6 y el disolvente se evapor6. El residuo se disolvi6 en EtOAc y se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. Rendimiento: 95 mg (93%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): δ 1,41-1,51 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,57-1,67 (m,
10 2H), 1,68-1,76 (m, 3H), 2,07-2,17 (m, 3H), 2,87 (s, 3H), 4,15 (d, J=7,42 Hz, 2H), 6,61 (dd, J=8,59, 2,34 Hz, 1H), 7,01 (d, J=1,95 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,59 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 5
N-metil-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-5-il]propan-1-sulfonamida
15 Etapa A: N-metil-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-5-il]propan-1sulfonamida
Se aradi6 cloruro de propano-1-sulfonilo (27 uL, 34 mg, 0,24 mmoles) a una disoluci6n de N-metil-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-5-amina (63 mg, 0,20 mmoles) (ver las siguientes etapas B, C, D, 20 E, F y G para la preparaci6n), DIPEA (49 uL, 36 mg, 0,28 mmoles) y DMAP (5 mg, 0,04 mmoles) en DCM (6 mL) a 0°C. La mezcla de reacci6n se agit6 durante una noche a temperatura ambiente, se diluy6 con DCM (50 mL), se lav6 con NaHCO3 saturado (2 x 10 mL) y se sec6 sobre Na2SO4. El producto bruto se purific6 por MPLC (cromatografia liquida de media presi6n) usando Hex/EtOAc (1:1) sobre gel de silice para dar 40 mg (47%) de un s6lido blanco como el compuesto del titulo. 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): δ 1,00 (t, J=7,42 Hz, 3H), 1,38-1,53 (m, 4H), 1,70
25 1,88 (m, 2H), 2,15-2,30 (m, 1H), 3,01-3,11 (m, 2H), 3,28-3,33 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,88-3,91 (m, 2H), 4,30 (d, J=7,62 Hz, 2H), 7,55 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,98 Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,56 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ = 420,0. Anal. Calcd. para C18H24F3N3O3S + 0,20 H2O + 0,30 CH3OH (432,68): C, 50,80; H, 5,96; N, 9,71; encontrado: C, 50,79; H, 5,91; N, 9,69.
Se aradi6 4-fluoro-3-nitroanilina (45,0 g, 0,288 moles) en porciones a anhidrido acetico (150 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 2 h. El s6lido blanco se recogi6 y sec6 a vacio para dar el compuesto del titulo (42,0 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): δ 2,23 (s, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,50 (s ancho, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,23 (dd, J=6,44, 2,73 Hz, 1H).
Se aradi6 hidruro s6dico (4,22 g, 60%, 106 mmoles) en porciones a una disoluci6n de N-(4-fluoro-3
10 nitrofenil)acetamida (13,9 g, 70 mmoles) en THF (200 mL) a 0°C. Se agit6 durante 20 min, se aradi6 yodometano (18,5 g, 130 mmoles). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 2 h, se extingui6 con NaHCO3 saturado (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (2 x 50 mL). Tras filtrar y concentrar se obtuvieron 13,1 g (88%) del compuesto del titulo como un s6lido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): δ 1,92 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
15 Etapa D. N-metil-N-{3-nitro-4-[tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}acetamida
Se aradi6 4-aminometiltetrahidropirano (10,0 g, 86,5 mmoles) a una mezcla de N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-Nmetilacetamida (15,6 g, 73,3 mmoles) y TEA (15,3 mL, 11,1 g, 110 mmoles) en EtOH (300 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se calent6 durante 6 h a reflujo. Tras evaporaci6n del etanol, el residuo se disolvi6 en EtOAc (400 mL), se lav6 con H2O (3 x 50 mL), NaCl saturado (3 x 50 mL), y se sec6 sobre Na2SO4. Despues de
20 filtrar y concentrar se obtuvieron 21,7 g (96%) del compuesto del titulo como un s6lido rojo-anaranjado. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): δ 1,38-1,52 (m, 2H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,93-2,02 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,233,27 (m, 2H), 3,36-3,49 (m, 2H), 4,01-4,07 (m, 2H), 6,91 (d, J=9,18 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=9,08, 2,64 Hz, 1H), 8,05 (d, J=2,34 Hz, 1H), 8,22 (t, J=5,37 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ = 309,12.
Se hidrogen6 N-metil-N-{3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}acetamida (21,7 g, 70,5 mmoles) en acetato de etilo (500 mL) catalizada por 10% de Pd/C (1,0 g) a 30-40 psi (206,84-275,79 kPa) en agitador Parr durante 18 h a temperatura ambiente. Tras filtrar a traves de celia y concentrar, se obtuvieron 19,6 g (100%)de un s6lido purpura. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): δ 1,35-1,50 (m, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,73-1,81 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,88-1,99 (m, 1H), 3,04 (d, J=6,64 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,33-3,48 (m, 4H), 3,97-4,08 (m, 2H), 6,54 (d, J=1,76 Hz, 1H), 6,60-6,63 (m, 2H); MS (ESI) (M+H)+: 278,7
Etapa F. N-metil-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-5-il]acetamida
5 Una disoluci6n de hidrocloruro de N-{3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-N-metilacetamida (2,77 g, 10 mmoles) en acido trifluoroacetico (60 mL) se calent6 a reflujo durante 18 h. Tras evaporar el disolvente, el residuo se disolvi6 en EtOAc (200 mL), se lav6 con NaOH 2N (2 x 10 mL) y se sec6 sobre Na2SO4. El producto bruto se purific6 por MPLC usando EtOAc sobre gel de silice para dar 3,18 g (90%) de un s6lido blanco como el compuesto del titulo. MS (ESI) (M+H)+ = 356,02.
10 Etapa G. N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-5-amina
Se disolvi6 N-metil-N-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-5-il]acetamida (3,18 g, 8,95 mmoles) en acido clorhidrico (37%, 60 mL) y despues se calent6 durante una noche a 95°C. Tras concentrar, el residuo se trat6 con 20 mL de NaOH 2N, se extrajo con EtOAc (4 x 50 mL). Las fases organicas combinadas se
15 lavaron con salmuera (20 mL) y se secaron sobre Na2SO4. Despues de evaporar, se obtuvieron 2,80 g (100%) de un s6lido blanco purpura como el producto del titulo, que se us6 directamente para la etapa H. MS (ESI) (M+H)+ = 314,20.
Ejemplo de Referencia 6
N-metil-N-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-5-il]ciclopropansulfonamida
Se sigue el procedimiento del Ejemplo de Referencia 5, usando cloruro de ciclopropanosulfonilo (34 mg, 0,24 mmoles), N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-5-amina (63 mg, 0,20 mmoles) (para la preparaci6n, ver la etapa G en el ejemplo 1), DIPEA (49 uL, 36 mg, 0,28 mmoles) y DMAP (5 mg, 0,04 mmoles) en DCM (6 mL) a 0°C. El producto bruto se purific6 por MPLC usando Hex/EtOAc (1:1) sobre
25 gel de silice para dar 81 mg (97%) de un s6lido blanco como el compuesto del titulo. 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): δ 0,85-0,92 (m, 2H), 0,93-1,01 (m, 2H), 1,37-1,52 (m, 4H), 2,18-2,31 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,86-3,95 (m, 2H), 4,32 (d, J=7,62 Hz, 2H), 7,58 (dd, J=8,89, 2,05 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,95 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ = 418,0. Anal. Calcd. Para C18H22F3N3O3S + 0,10 H2O + 0,20 CH3OH (425,66): C, 51,36; H, 5,45; N, 9,87; encontrado: C, 51,39; H, 5,49; N, 9,92.
30 Ejemplo de Referencia 7
N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-metilpentan-1-sulfonamida
En 3 mL de DCE se disolvi6 2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-amina (65 mg, 0,216 mmoles) y una cantidad catalitica de DMAP. Se aradi6 cloruro de n-pentilsulfonilo (44 mg, 0,259 mmoles) y la 5 disoluci6n se agit6 a ta durante 4 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se evapor6 y el producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 1070% de CH3CN/H2O y se liofiliz6, proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 89 mg (75%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): δ 0,89 (t, J=7,13 Hz, 3H), 1,26-1,34 (m, 2H), 1,341,43 (m, 2H), 1,52-1,58 (m, 2H), 1,58-1,66 (m, 2H), 1,69 (s, 9H), 1,71-1,80 (m, 2H), 2,34-2,43 (m, 1H), 3,09-3,16 (m,
10 2H), 3,36 (td, J=1,47, 2,64 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,93 (d, J=3,12 Hz, 1H), 3,95-3,97 (m, 1H), 4,55 (d, J=7,62 Hz, 2H), 7,69 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1H), 7,81 (d, J=1,56 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,59 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 436,0; Anal. Calcd. (%) para C23H37N3O3S + 1,1 TFA + 0,9 H2O; C, 52,43; H, 6,97; N, 7,28. Encontrado: C, 52,39; H, 6,96; N, 7,43.
Ejemplo de Referencia 8
15 N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-metiletanosulfonamida
En 3 mL de DCE se disolvi6 2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-amina (50 mg,
0,166 mmoles) y una cantidad catalitica de DMAP. Se aradi6 cloruro de etanosulfonilo (0,020 mL, 0,215 mmoles) y
la disoluci6n se agit6 a ta durante 12 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera 20 y se sec6 sobre MgSO4. El disolvente se evapor6 y el producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-70%
de CH3-CN/H2O y se liofiliz6, proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA.
Rendimiento: 70 mg (83%). 1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 1,31 (t, J=7,30 Hz, 3H), 1,53-1,58 (m, 2H), 1,58-1,65 (m,
2H), 1,69 (s, 9H), 2,35-2,42 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,94 (d, J=3,84 Hz, 1H), 3,95 (d, J=3,84
Hz, 1H), 4,54 (d, J=7,68 Hz, 2H), 7,69 (dd, J=9,09, 1,92 Hz, 1H), 7,81 (d, J=1,79 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,96 Hz, 1H); 25 MS (ESI) (M+H)+ 394,0; Anal. Calcd. Para C20H31N3O3S + 1,4 TFA: C, 49,50; H, 5,90; N, 7,60. Encontrado: C, 49,51;
H, 6,00; N, 7,24.
Ejemplo de Referencia 9
N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N,2-dimetilpropan-2-sulfonamida
En 3 mL de DCM se disolvi6 2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-amina (50 mg, 0,166 mmoles) y DMAP (20 mg, 0,166 mmoles). Se aradi6 cloruro de t-butilsulfinilo (0,027 mL, 0,215 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 2 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. Se aradi6 acido 3-cloroperoxibenzoico (37 mg, 0,166 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 1 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-70% de CH3CN/H2O y se liofiliz6, proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 34 mg (38%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): δ 1,37 (s, 9H), 1,52-1,58 (m, 2H), 1,59-1,66 (m, 2H), 1,69 (s, 9H), 2,34-2,44 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,93 (d, J=3,32 Hz, 1H), 3,95-3,97 (m, 1H), 4,54 (d, J=7,62 Hz, 2H), 7,78 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1H), 7,92 (d, J=2,15 Hz, 1H), 7,96 (d, J=9,18 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 422,0.
Ejemplo de Referencia 10
N-{2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il)-N-metilpropan-1-sulfonamida
En 3 mL de DCE se disolvi6 2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-N-metil-1H-benzimidazol-5-amina (45 mg, 0,134 mmoles) y una cantidad catalitica de DMAP. Se aradi6 cloruro de propanosulfonilo (0,020 mL, 0,174 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 4 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se evapor6 y el producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-70% de CH3CN/H2O y se liofiliz6, proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 55 mg (74%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): δ 1,00 (t, J=7,42 Hz, 3H), 1,51-1,60 (m, 2H), 1,66 (s, 9H), 1,68-1,73 (m, 2H), 1,73-1,81 (m, 4H), 2,00-2,11 (m, 2H), 2,18-2,29 (m, 1H), 3,06-3,12 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 4,54 (d, J=7,62 Hz, 2H), 7,67 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1H), 7,79 (d, J=1,56 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,98 Hz, 1H); MD (ESI) (M+H)+ 442,0; Anal. Calcd. (%) para C22H33N3O2SF2 + 1,0 TFA + 1,6 H2O: C, 49,32; H, 6,42; N, 7,10. Encontrado: C, 49,39; H, 6,66; N, 6,71.
Ejemplo de Referencia 11
N-{2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il)-N-metiletanosulfonamida
En 3 mL de DCM se disolvi6 2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-N-metil-1H-benzimidazol-5-amina (49 mg, 146 mmoles) y una cantidad catalitica de DMAP. Se aradi6 cloruro de etanosulfonilo (0,018 mL, 0,190 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 12 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se evapor6 y el producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-70% de CH3CN/H2O y se liofiliz6, proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 58 mg (73%). 1H NMR (600 MHz, MeOD); δ 1,31 (t, J=7,42 Hz, 3H), 1,34-1,41 (m, 2H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,69 (s, 9H), 1,72-1,80 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,23-2,30 (m, 1H), 3,17 (q, J=7,25 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 4,56 (d, J=7,68 Hz, 2H), 7,70 (dd, J=8,96, 2,05 Hz, 1H), 7,82 (d, J=2,05 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8,96 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 428,0.
Ejemplo de Referencia 12 N-{2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}propan-1-sulfonamida
En 3 mL de DCM se disolvi6 2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-amina (para la preparaci6n, ver las siguientes etapas B a E) (45 mg, 0,140 mmoles) y una cantidad catalitica de DMAP. Se aradi6 cloruro de propanosulfonilo (0,020 mL, 0,182 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 4 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se evapor6 y el
10 producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-70% de CH3CN/H2O y se liofiliz6, proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 39 mg (51%). 1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 1,00 (t, J=7,55 Hz, 3H), 1,53-1,61 (m, 2H), 1,67 (s, 9H), 1,70-1,77 (m, 3H), 1,77-1,85 (m, 3H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,22-2,29 (m, 1H), 3,08-3,13 (m, 2H), 4,53 (d, J=7,42 Hz, 2H), 7,41 (dd, J=9,09, 1,92 Hz, 1H), 7,75 (d, J=1,79 Hz, 1H), 7,89 (d, J=9,22 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 428,0.
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida (1,15 g, 5,84 mmoles) e hidrocloruro de [(4,4-difluorociclohexil)metil]amina (1,30 g, 7,59 mmoles) se agitaron en 30 mL de EtOH que contenia TEA (2,40 mL, 17,5 mmoles) a 80°C durante 48 h. El disolvente se evapor6. El residuo se disolvi6 en EtOAc y se lav6 con disoluci6n acuosa de KHSO4 al 5%, disoluci6n 20 acuosa saturada de NaHCO3, disoluci6n acuosa saturada de NaCl y se sec6 sobre Na2SO4 anhidro. El producto se cristaliz6 en EtOAc. El liquido madre restante se purific6 por cromatografia flash en gel de silice usando 2:1 / hexanos:acetona como eluyente. Rendimiento: 1,50 g (78%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D): δ 1,33-1,47 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 2H), 1,77-1,86 (m, 1H), 1,89-1,93 (m, 1H), 1,93-1,97 (m, 1H), 2,10-2,17 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,23 (dd, J=6,74, 5,76 Hz, 2H), 6,83 (d, J=9,37 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,80 (dd, J=9,18, 2,54 Hz, 1H), 8,09 (d, J=2,54
25 Hz, 2H).
Se disolvi6 N-(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)acetamida (1,48 g, 4,52 mmoles) en 50 mL de EtOAc que contenia una cantidad catalitica de 10% de Pd/C. La disoluci6n se agit6 en un aparato de hidrogenaci6n Parr bajo atm6sfera de H2 (45 psi, 310,26 kPa) a ta durante 24 h. La disoluci6n se filtr6 a traves de Celita y el disolvente se evapor6. Rendimiento: 1,32 g (98%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ 1,31-1,43 (m, 2H), 1,641,73 (m, 2H), 1,74-1,82 (m, 1H), 1,89-1,93 (m, 1H), 1,93-1,96 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 5H), 3,00 (d, J=6,64 Hz, 2H), 3,27-3,46 (m, 2H), 6,55 (d, J=8,40 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=8,40, 2,34 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,13 (d, J=2,34 Hz, 1H).
10 Se disolvi6 N-(3-amino-4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}fenil acetamida (1,32 g, 4,44 mmoles) en 100 mL de DCM que contenia DMAP (108 mg, 0,89 mmoles). Se aradi6 gota a gota cloruro de trimetilacetilo (0,60 mL, 4,88 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 2 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, disoluci6n acuosa saturada de NaCl y se sec6 sobre Na2SO4 anhidro. Parte del producto precipit6 durante los lavados y se filtr6. La fase organica se evapor6 y se combin6 con el precipitado. El producto se disolvi6 en 30 mL
15 de AcOH y se coloc6 en 6 tubos sellados (5 mL/tubo). Cada tubo se calent6 a 150°C en un instrumento de microondas Personal Chemistry durante 2,5 h. Las fracciones se reunieron y el disolvente se evapor6. El producto se disolvi6 en EtOAc y se lav6 con disoluci6n acuosa de NaHCO3, disoluci6n acuosa saturada de NaCl y se sec6 sobre Na2SO4 anhidro. El producto se purific6 por cromatografia flash en gel de silice usando 2:1 / acetona:hexanos como eluyente. Rendimiento: 1,11 g (68%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,40-1,49 (m, 2H), 1,52 (s, 9H),
20 1,60-1,65 (m, 2H), 1,67-1,77 (m, 1H), 1,96-2,06 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,15-2,23 (m, 1H), 4,28 (d, J=7,62 Hz, 2H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,85 (d, J=1,76 Hz, 1H).
En 10 mL de 1:1 / EtOH:HCl 2 M se disolvi6 N-{2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5il}acetamida (500 mg, 1,37 mmoles). La disoluci6n se dividi6 en dos tubos sellados (5 mL/tubo). Cada tubo se 25 calent6 a 120°C un instrumento de microondas Personal Chemistry durante 1 h. Las fracciones se reunieron y el
disolvente se evapor6. El residuo se diluy6 con NaOH 2M y se extrajo (3X) con EtOAc. La fase organica se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaCl y se sec6 sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evapor6. Rendimiento: 440 mg (99%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ 1,40-1,52 (m, 2H), 1,52-1,54 (m, 9H), 1,56-1,66 (m, 4H), 1,681,75 (m, 2H), 2,07-2,17 (m, 3H), 4,14 (d, J=7,62 Hz, 2H), 6,65 (dd, J=8,50, 2,25 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 13
N-{2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}metanosulfonamida
En 3 mL de DCM se disolvi6 2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-amina (40 mg, 0,124 mmoles) y una cantidad catalitica de DMAP. Se aradi6 cloruro de metanosulfonilo (0,012 mL, 0,149 mmoles) 10 y la disoluci6n se agit6 a ta durante 2 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se evapor6 y el producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-70% de CH3CN/H2O y se liofiliz6, proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 50 mg (79%). 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 1,53-1,61 (m, 2H), 1,67 (s, 9H), 1,71-1,76 (m, 3H), 1,761,82 (m, 1H), 2,04-2,11 (m, 2H), 2,23-2,29 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 4,54 (d, J=7,68 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=9,22, 2,05 Hz, 15 1H), 7,75 (d, J=1,79 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,96 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 400,0; Anal. Calcd.(%) para C19H27N3O2SF2
+ 1,9 TFA + 0,1 H2O: C, 44,32; H, 4,75; N, 6,80. Encontrado: C, 44,34; H, 4,78; N, 6,55.
Ejemplo 14 N-{2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}etanosulfonamida
En 50 ml de DCM se disolvi6 2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-amina (440 mg,
20 1,37 mmoles) y DMAP (165 mg, 1,37 mmoles). Se aradi6 gota a gota cloruro de etanosulfonilo (0,170 mL, 1,78 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 2,5 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, disoluci6n acuosa saturada de NaCl y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El producto se purific6 por cromatografia flash en gel de silice usando EtOAc como eluyente. Las fracciones concentraron y el residuo se disolvi6 en 25 mL de MeOH. Se aradi6 gota a gota TFA (0,155 mL, 2,06 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta
25 durante 30 min. El disolvente se evapor6 y el producto precipit6 en eter, proporcionando el compuesto del titulo como su correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 565 mg (78%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,29 (t, J=7,42 Hz, 3H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,64 (s, 9H), 1,66-1,72 (m, 2H), 1,73-1,82 (m, 2H), 1,99-2,09 (m, 2H), 2,18-2,28 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 4,50 (d, J=7,62 Hz, 2H), 7,38 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1H), 7,72 (d, J=2,15 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,98 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 414,0.
Ejemplo de Referencia 15 N-{2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}ciclopropansulfonamida
En 10 mL de DCM se disolvi6 2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-amina (300 mg, 0,934
5 mmoles) y DMAP (115 mg, 0,934 mmoles). Se aradi6 cloruro de ciclopropanosulfonilo (170 mg, 1,21 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 2 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El producto se purific6 por cromatografia flash en gel de silice usando EtOAc como eluyente. Las fracciones se concentraron y el residuo se disolvi6 en 25 mL de MeOH. Se aradi6 gota a gota TFA (0,143 mL, 1,86 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 30 min. El disolvente se evapor6 y el producto precipit6
10 en eter, proporcionando el compuesto del titulo como su correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 390 mg (77%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,91-0,97 (m, 2H), 1,02-1,08 (m, 2H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,65 (s, 9H), 1,67-1,75 (m, 3H), 1,75-1,82 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,53-2,61 (m, 1H), 4,50 (d, J=7,42 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1H), 7,74 (d, J=1,56 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,79 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 426,0; Anal. Calcd.(%) para C21H29N3O2SF2 + 1,0 TFA; C, 51,20; H, 5,60; N, 7,79. Encontrado: C, 51,38; H, 5,66; N, 7,56.
15 Ejemplo de Referencia 16
N-{2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il)-N-metilciclopropansulfonamida
En 5 mL de DCM se disolvi6 2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-amina (65 mg, 0,202 mmoles) y una cantidad catalitica de DMAP. Se aradi6 cloruro de ciclopropanosulfonilo (34 mg, 0,242 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 6 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se 20 sec6 sobe MgSO4 anhidro. El disolvente se evapor6. El residuo se disolvi6 en 5 mL de DMF a 0°C y se aradi6 NaH (12 mg, 0,303 mmoles). La disoluci6n se agit6 a 0°C durante 15 min. Se aradi6 yoduro de metilo (0,025 mL, 0,404 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 2 h. La reacci6n se extingui6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3 y el disolvente se evapor6. El producto se disolvi6 en EtOAc y se lav6 con disoluci6n acuosa de NaHCO3, disoluci6n acuosa saturada de NaCl y se sec6 sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evapor6 y el producto se
25 purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-70% de CH3CN/H2O y se liofiliz6, proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 60 mg (54%). 1H NMR (600 MHz, CD3DO) δ 0,90-0,94 (m, 2H), 0,97-1,01 (m, 2H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,68 (s, 9H), 1,73-1,81 (m, 4H), 2,03-2,11 (m, 2H), 2,23-2,30 (m, 1H), 2,59-2,65 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 4,56 (d, J=7,68 Hz, 2H), 7,72 (d, J=9,47 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,96 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 440,0.
Ejemplo de Referencia 17 N-{2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}-2-metilpropan-2-sulfonamida
En 5 mL de DCM se disolvi6 2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-amina (66 mg,
5 0,205 mmoles) y DMAP (25 mg, 0,205 mmoles). Se aradi6 cloruro de t-butilsulfinilo (0,031 mL, 0,246 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 2 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. Se aradi6 acido 3-cloroperoxibenzoico (90 mg, 0,410 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 12 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmura y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-70% de CH3CN/H2O y se liofiliz6,
10 proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 55 mg (48%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,35 (s, 9h), 1,49-1,60 (m, 2H), 1,64 (s, 9H), 1,68-1,75 (m, 3H), 1,76-1,82 (m, 1H), 2,002,09 (m, 2H), 2,19-2,28 (m, 1H), 4,50 (d, J=7,42 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=9,09, 2,05 Hz, 1H), 7,81-7,86 (m, 2H); MS (ESI) (M+H)+ 442,0; Anal. Calcd.(%) para C22H33N3O2SF2 +1,2 TFA + 0,2 H2O: C, 50,35; H, 5,99; N, 7,22. Encontrado: C, 50,36; H, 5,73; N, 7,08.
15 Ejemplo de Referencia 18
N-[1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-2-(1,1-difluoroetil)-1H-benzimidazol-5-il]ciclopropansulfonamida
20 Se calent6 N-[1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-2-(1,1-difluoroetil)-1H-benzimidazol-5-il]acetamida (para la preparaci6n, ver la siguiente etapa B) (95 mg, 0,256 mmoles) en 5 mL de 1:1 / HCl 2M:EtOH a 120°C durante 1 h usando un instrumento de microondas Personal Chemistry. El disolvente se evapor6. El residuo se basific6 con NaOH 2M y se extrajo (3X) con EtOAc. La fase organica se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaCl y se sec6 sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evapor6. El producto se disolvi6 en 5 mL de DCM que contenia DMAP (31 mg, 0,256
25 mmoles) y se aradi6 cloruro de ciclopropanosulfonilo (53 mg, 0,384 mmoles). La disoluci6n se agit6 a ta durante 3 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se evapor6 y el producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-70% de CH3CN/H2O y se liofiliz6, proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 35 mg (25%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,88-0,95 (m, 2H), 0,98-1,03 (m, 2H), 1,39-1,51 (m, 2H), 1,61-1,68 (m,3H), 1,70
30 1,79 (m, 1H), 2,03 (s, 2H), 2,15 (s, 1H), 2,23 (m, 3H), 2,47-2,55 (m, 1H), 4,35 (d, J=7,62 Hz, 2H), 7,39 (dd, J=8,79, 1,95 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,67 (d, J=2,15 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 434,0; Anal. Calcd.(%) para C19H23N3O2SF4 + 0,7 TFA; C, 47,74; H, 4,65; N, 8,19. Encontrado: C, 47,88; H, 4,68; N, 8,19.
Etapa B: N-[1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-2-(1,1-difluoroetil)-1H-benzimidazol-5-il]acetamida
5 En 5 mL de DMF a ta y durante 1 h se agit6 N-(3-amino-4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}fenil) acetamida (99 mg, 0,333 mmoles), DIPEA (0,087 mL, 0,500 mmoles), HATU (140 mg, 0,366 mmoles) y acido 2,2-difluoropropi6nico (40 mg, 0,366 mmoles). El disolvente se evapor6. El residuo se disolvi6 en 3 mL de AcOH glacial y se calent6 a 80°C durante 2 h. El disolvente se evapor6. El producto se disolvi6 en EtOAc y se lav6 con disoluci6n acuosa de NaHCO3, disoluci6n acuosa saturada de NaCl y se sec6 sobre Na2SO4 anhidro. El producto se purific6 por cromatografia flash
10 en gel de silice usando EtOAc como eluyente. Rendimiento: 100 mg (81%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ 1,39-1,52 (m, 2H), 1,57-1,63 (m, 1H), 1,64-1,71 (m, 3H), 2,06-2,16 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,29 (m, 3H), 4,25 (d, J=7,42 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,79, 1H), 7,60 (dd, J=8,89, 1,86 Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,76 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 19
N-[1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-2-(1,1-difluoroetil)-1H-benzimidazol-5-il]etanosulfonamida
Se calent6 N-[1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-2-(1,1-difluoroetil)-1H-benzimidazol-5-il]acetamida (80 mg, 0,215 mmoles) en 5 mL de HCl 2M:EtOH / 1:1 a 120°C durante 1 h usando un instrumento de microondas Personal Chemistry. El disolvente se evapor6. El residuo se basific6 con NaOH 2M y se extrajo (3X) con EtOAc. La fase organica se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaCl y se sec6 sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se 20 evapor6. El producto se disolvi6 en 5 mL de DCM que contenia DMAP (31 mg, 0,256 mmoles) y se aradi6 cloruro de etanosulfonilo (0,026 mL, 0,280 mmoles). La disoluci6n se agit6 a ta durante 2 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se evapor6 y el producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-70% de CH3CN/H2O y se liofiliz6, proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 22 mg (19%). 1H NMR (400 MHz,
25 METANOL-D4) δ 1,29 (t, J=7,42 Hz, 3H), 1,36-1,49 (m, 2H), 1,58-1,66 (m, 3H), 1,67-1,78 (m, 1H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,11-2,15 (m, 1H), 2,21 (m, 3H), 3,04 (m, 2H), 4,33 (d, J=7,62 Hz, 2H), 7,34 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=5,47, 3,32 Hz, 2H); MS (ESI) (M+H)+ 421,9; Anal. Calcd.(%) para C18H23N3O2SF4 + 0,8 TFA + 0,1 H2O: C, 45,76; H, 4,70; N, 8,17. Encontrado: C, 45,73; H, 4,52; N, 7,80.
Ejemplo de Referencia 20 N-[1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-2-(1,1-difluoroetil)-1H-benzimidazol-5-il]-2-metilpropan-2-sulfonamida
Se calent6 N-[1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-2-(1,1-difluoroetil)-1H-benzimidazol-5-il]acetamida (185 mg,
5 0,498 mmoles) en 5 mL de HCl 2M:EtOH / 1:1 a 120°C usando un instrumento de microondas Personal Chemistry. El disolvente se evapor6. El residuo se basific6 con NaOH 2M y se extrajo (3X) con EtOAc. La fase organica se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaCl y se sec6 sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evapor6. El residuo se disolvi6 en 5 mL de DCM y se aradi6 cloruro de t-butilsulfinilo (0,075 mL, 0,598 mmoles) y DMAP (25 mg, 0,498 mmoles). La disoluci6n se agit6 a ta durante 1 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3,
10 salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. Se aradi6 acido 3-cloroperoxibenzoico (225 mg, 0,996 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 4 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-70% de CH3CN/H2O y se liofiliz6, proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 70 mg (25%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,33 (s, 9H), 1,37-1,49 (m, 2H), 1,60-1,65 (m, 3H), 1,68-1,78 (m, 1H), 1,97-2,06
15 (m, 2H), 2,11-2,14 (m, 1H), 2,21 (m, 3H), 4,32 (d, J=7,62 Hz, 2H), 7,40 (dd, J=8,89, 2,05 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,70 (d, J=1,95 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 449,8.
Ejemplo de Referencia 21
N-[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-metiletanosulfonamida
20 Etapa A. N-[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-metiletanosulfonamida
Se aradi6 cloruro de etanosulfonilo (55 μL, 0,58 mmoles) a una disoluci6n de 2-(1,1-difluoroetil)-N-metil-1(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-amina (150 mg, 0,48 mmoles) y DMAP (71 mg, 0,58 mmoles) en DCM (15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se agit6 durante una noche y el disolvente se concentr6. El producto se purific6 por HPLC preparativa en fase reversa usando gradiente de 10 a 90% de MeCN en
25 agua para proporcionar la sal de TFA del compuesto del titulo como s6lido blanco. Rendimiento: 70 mg (28%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,24-1,37 (m, 3H), 1,36-1,53 (m, 4H), 2,12-2,32 (m, 3H), 3,05-3,17 (m, 2H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,33 (d, J=3,71 Hz, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,33 (d, J=7,42 Hz, 2H), 7,49 (dd, J=8,79, 1,95 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,98 Hz, 1H), 7,77 (d, J=1,76 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 402,0.
Etapa B. N-{5-[acetil(metil)amino]-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-2,2-difluoropropanamida
Se aradi6 HATU (1,44 g, 3,78 mmoles) y N-{3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-N-metilacetamida (1,00 g, 3,60 mmoles) (para la preparaci6n, ver el Ejemplo 1, estapas B a E) a una disoluci6n de acido 2,2difluoropropanoico (0,40 g, 3,60 mmoles) y DIPEA (0,75 mL, 4,32 mmoles) en DMF (100 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se agit6 durante una noche. El disolvente se concentr6 y el producto bruto se recuper6 en EtOAc. La parte organica se lav6 con agua, disoluci6n saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa organica se sec6 sobre Na2SO4 anhidro y se filtr6. El disolvente se concentr6 dando el compuesto del titulo, que se us6 para la etapa siguiente sin mas purificaci6n. Rendimiento: 1,00 g (75%); MS (ESI) (M+H)+: 370,2.
Se calent6 N-{5-[acetil(metil)amino]-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-2,2-difluoropropanamida (1,00 g, 2,70 mmoles) a 90°C durante una noche en acido acetico (20 mL). El disolvente se concentr6. El producto bruto se purific6 por cromatografia flash en gel de silice, usando MeOH al 3,5% y acetona al 8% en DCM como eluyente, dando el compuesto del titulo. Rendimiento: 0,48 g (50%); MS (ESI) (M+H)+: 352,0.
15 Etapa D. 2-(1,1-difluoroetil)-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-amina
Se calent6 N-[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-metilacetamida (0,48 g, 1,37 mmoles) a 80°C durante una noche en HCl concentrado (80 mL). La mezcla de reacci6n se enfri6 a 0°C y se llev6 a pH ligeramente basico usando disoluci6n de NaOH. El compuesto se extrajo con EtOAc (3X) y las capas
20 organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El disolvente se concentr6, dando el compuesto del titulo que se us6 para la etapa siguiente sin mas purificaci6n. Rendimiento: 0,42 g (98%); MS (ESI) (M+H)+: 310,2.
Ejemplo de Referencia 22 N-[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro)-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-metilpropan-1-sulfonamida
Siguiendo el procedimiento de la etapa A del ejemplo 21 y usando cloruro de propanosulfonilo (65 μL, 0,58 mmoles) se obtuvo la sal de TFA del compuesto del titulo como un s6lido blanco. Rendimiento: 68 mg (26%); 1H NMR (400
5 MHz, CD3OD) δ 1,02 (t, J=7,42 Hz, 3H), 1,40-1,54 (m, 4H), 1,74-1,87 (m, 1H), 2,17-2,34 (m, 3H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,32-3,37 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,85-3,97 (m, 2H), 4,35 (d, J=7,62 Hz, 2H), 7,50 (dd, J=8,89, 2,05 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,78 (d, J=1,95 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 416,0; Anal. Calcd. para C19H27F2N3O3S + 0,1 MeCN: C, 54,96; H, 6,56; N, 10,35. Encontrado: C, 55,02; H, 6,40; N, 10,24.
Ejemplo de Referencia 23
10 N-[2-(1,1-difluoroetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzimidazol-5-il]-N-metilciclopropansulfonamida
Siguiendo el procedimiento de la etapa A del ejemplo de referencia 21 usando cloruro de ciclopropanosulfonilo (81 μL, 0,58 mmoles) y calentando a 60°C durante una noche, se obtuvo la sal de TFA del compuesto del titulo como un s6lido blanco. Rendimiento: 135 mg (52%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,85-0,93 (m, 2H), 0,93-1,03 (m, 2H), 1,39-1,55 (m, 4H), 2,24 (m, 3H), 2,55-2,66 (m, 1H), 3,31-3,38 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,86-3,97 (m, 2H), 4,36 (d,
15 J=7,42 Hz, 2H), 7,52 (dd, J=8,79, 2,15 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,81 (d, J=2,15 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 414,0; Anal. Calcd. para C19H25F2N3O3S + 0,1 H2O: C, 54,95; H, 6,12; N, 10,12. Encontrado: C, 54,91; H, 6,09; N, 9,68.
Ejemplo de Referencia 24
N-{2-terc-butil-1-[(4-fluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}etanosulfonamida
20 Etapa A: N-{2-terc-butil-1-[(4-fluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}etanosulfonamida
En 5 mL de DCM se disolvi6 2-terc-butil-1-[(4-fluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-amina (para la preparaci6n,
ver las siguientes etapas B a F) (60 mg, 0,198 mmoles) y DMAP (24 mg, 0,198 mmoles). Se aradi6 cloruro de
etanosulfonilo (0,025 mL, 0,257 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 2 h. La disoluci6n se lav6 con
disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se evapor6 y el
5 producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-70% de CH3CN/H2O y se liofiliz6, proporcionando el
compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 50 mg (50%). 1H NMR (400 MHz,
METANOL-D4) δ 1,29 (t, J=7,42 Hz, 3H), 1,34-1,41 (m, 2H), 1,43-1,51 (m, 1H) 1,53-1,62 (m, 1H), 1,63-1,66 (m, 9H),
1,69-1,75 (m, 2H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,06-2,12 (m, 2H), 3,12 (q, J=7,42 Hz, 2H), 4,44-4,49 (m, 2H), 7,39 (dd,
J=9,08, 2,05 Hz, 1H), 7,73 (d, J=2,15 Hz, 1H), 7,85 (d, J=9,18 Hz, 0,7H), 7,85-7,88 (d, J=9,18 Hz, 0,3H); MS (ESI) 10 (M+H)+ 396,0; Anal. Calcd.(%) para C20H30N3O2SF + 1,3 TFA + 0,5 H2O: C, 49,11; H, 5,89; N, 7,60. Encontrado: C,
49,10; H, 5,84; N, 7,52.
En 80 mL de THF se disolvi6 4-N-Boc-aminometil-ciclohexanona (4,95 g, 21,8 mmoles). Se aradi6 gota a gota
15 DAST (4,3 mL, 32,7 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a 50°C durante 5 h. El disolvente se concentr6 y el producto se purific6 por cromatografia flash en gel de silice usando hexanos:EtOAc / 3:1 como eluyente. Rendimiento: 1,62 g (30%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ 1,36-1,42 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,09-2,17 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 2H), 3,04-3,11 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 5,11-5,15 (m, 0,5H), 5,16-5,19 (m, 0,5H).
20 Se agit6 [(4-fluorociclohex-3-en-1-il)metil]carbamato de terc-butilo (1,62 g, 7,06 mmoles) en 25 mL de HCl 1M/AcOH a ta durante 2 h. El disolvente se evapor6 y el producto precipit6 en eter, se filtr6 y sec6 a vacio. Rendimiento: 1,13 g (97%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,44-1,53 (m, 1H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 1H), 2,16-2,23 (m, 2H), 2,26-2,34 (m, 1H), 2,88 (d, J=6,25 Hz, 2H), 5,12-5,19 (m, 1H).
Se agit6 N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida (460 mg, 2,32 mmoles) e hidrocloruro de [(fluorociclohex-3-en-1il)metil]amina (350 mg, 2,11 mmoles) en 20 mL de EtOH que contenia TEA (0,735 mL, 5,28 mmoles) a 75°C durante 48 h. El disolvente se concentr6. El residuo se disolvi6 en EtOAc y se lav6 con KHSO4 acuoso al 5%, disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhid ro. El producto bruto se purific6 por 30 cromatografia flash en gel de silice usando hexanos:acetona 2:1 como eluyente. Rendimiento: 553 mg (85%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ 1,51-1,61 (m, 1H), 1,84-1,93 (m, 1H), 1,96-2,03 (m, 2H), 2,16-2,18 (m, 3H),
2,22-2,32 (m, 3H), 3,26 (m, 2H), 5,19 (m, 1H), 6,84 (d, J=9,37 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,79 (dd, J=9,18, 2,54 Hz, 1H), 8,09 (d, J=2,54 Hz, 2H).
Se disolvi6 N-(4-{[(4-fluorociclohex-3-en-1-il)metil]amino}-3-nitrofenil)acetamida (340 mg, 1,11 mmoles) en 25 mL de EtOAc que contenia una cantidad catalitica de 10% de Pd/C. La disoluci6n se agit6 bajo atm6sfera de H2 (40 psi, 275,79 kPa) usando un aparato de hidrogenaci6n Parr a ta durante 48 h. La disoluci6n se filtr6 a traves de celita y el disolvente se evapor6. Rendimiento: 308 mg (99%). MS (ESI) (M+H)+ 279,95.
En 10 mL de DCM se disolvi6 N-(3-amino-4-{[(4-fluorociclohexil)metil]amino}fenil)acetamida (300 mg, 1,07 mmoles) y
10 DMAP (25 mg, 0,214 mmoles). Se aradi6 gota a gota cloruro de trimetilacetilo (0,145 mL, 1,18 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 1 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El residuo se disolvi6 en 5 mL de AcOH y se calent6 a 150°C durante 2,5 h usando un aparato de microondas Personal Chemistry. El disolvente se evapor6. El residuo se disolvi6 en EtOAc y se lav6 con disoluci6n acuosa de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El producto bruto se purific6 por
15 cromatografia flash en gel de silice usando acetona:hexanos / 2:1 como eluyente. Rendimiento: 196 mg (53%). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ 1,14-1,25 (m. 2H), 1,37-1,45 (m, 1H), 1,43-1,51 (m, 1H), 1,54-1,57 (m, 9H), 1,70-1,78 (m, 2H), 1,70-1,77 (m, 1H), 2,02-2,08 (m, 1H), 2,10-2,17 (m, 1H), 2,19-2,21 (m, 3H), 4,12-4,19 (m, 2H), 4,53 (m, 0,3H), 4,73 (m, 0,3H), 4,78 (m, 0,2H), 4,90 (m, 0,2H), 7,21-7-29 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,50-7,57 (m, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H).
20 Etapa F: 2-terc-butil-1-[(4-fluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-amina
Se calent6 N-{2-terc-butil-1-[(4-fluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}acetamida (190 mg, 0,550 mmoles) en 5 mL de HCl 2M:EtOH / 1:1 a 120°C durante 1 h usando un aparato de microondas Personal Chemistry. El disolvente se evapor6. El residuo se basific6 con NaOH 2M y se extrajo (3X) con EtOAc. La fase organica se lav6 25 con disoluci6n acuosa saturada de NaCl y se sec6 sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evapor6. Rendimiento: 154 mg (92%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,28-1,39 (m, 2H), 1,41-1,50 (m, 1H), 1,53-1,59 (m, 1H), 1,611,64 (m, 9H), 1,69 (d, J=7,81 Hz, 2H), 1,95-2,03 (m, 0,7H), 2,05-2,11 (m, 2H), 2,13-2,22 (m, 0.3H), 4,37-4,44 (m, 2,7H), 4,47-4,56 (m, 0,3H), 7,11 (t, J=2,05 Hz, 0,5H), 7,13 (t, J=2,05 Hz, 0,5H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,67-7,73 (m, 1H).
Ejemplo de Referencia 25 N-{2-terc-butil-1-[(4-fluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}ciclopropansulfonamida
En 5 mL de DCM se disolvi6 2-terc-butil-1-[(4-fluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-amina (56 mg, 0,199 mmoles)
5 y DMAP (25 mg, 0,199 mmoles). Se aradi6 cloruro de ciclopropanosulfonilo (42 mg, 0,298 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 3 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se evapor6 y el producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-70% de CH3CN/H2O y se liofiliz6, proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 58 mg (56%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ 0,91-0,98 (m, 2H), 1,03-1,09 (m, 2H), 1,32-1,43 (m,
10 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,54-1,62 (m, 1H), 1,64-1,67 (m, 9H), 1,68-1,76 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 1H), 2,06-2,13 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 4,44-4,50 (m, 2H), 4,53 (m, 0,5H), 4,73 (m, 0,5H), 7,43 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1H), 7,75 (d, J=1,95 Hz, 1H), 7,83-7,89 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 408,0.
Ejemplo de Referencia 26
N-{2-terc-butil-1-[(4-fluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}-2-metilpropan-2-sulfonamida
En 5 mL de DCM se disolvi6 2-terc-butil-1-[(4-fluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-amina (53 mg, 0,175 mmoles)
y DMAP (21 mg, 0,175 mmoles). Se aradi6 cloruro de t-butilsulfinilo (0,026 mL, 0,210 mmoles) y la disoluci6n se agit6 a ta durante 1 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. Se aradi6 acido 3-cloroperoxibenzoico (78 mg, 0,350 mmoles) y la disoluci6n se agit6a ta durante 2 20 h. La disoluci6n se lav6 con disoluci6n acuosa saturada de NaHCO3, salmuera y se sec6 sobre MgSO4 anhidro. El producto se purific6 por HPLC en fase reversa usando 10-70% de CH3CN/H2O y se liofiliz6, proporcionando el compuesto del titulo como la correspondiente sal de TFA. Rendimiento: 47 mg (50%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,36 (s, 9H), 1,38-1,44 (m, 2H), 1,44-1,51 (m, 1H), 1,54-1,60 (m, 1H), 1,63-1,66 (m, 9H), 1,69-1,75 (m, 2H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 2H), 4,42-4,48 (m, 2H), 4,53 (m, 0,5H), 4,72 (m, 0,5H), 7,42 (dd, J=8,98,
25 2,15 Hz, 1H), 7,79-7,86 (m, 2H); MS (ESI) (M+H)+ 424,0.
Ejemplo 27 N-(2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il)etanosulfonamida
Etapa A. N-{2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}etanosulfonamida
N-{2-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-5-[(etilsulfonil)amino]fenil}-2,2-dimetilpropanamida (22,3 g, 0,051 moles) (para la preparaci6n, ver las siguientes etapas B a E), PTSA*H2O (10,8 g, 0,057 moles) y DMSO (100 mL) se 5 mezclaron conjuntamente y se calentaron a 120°C durante una noche. La mezcla de reacci6n enfriada a temperatura ambiente se verti6 en agua fria (600 mL). El producto se extrajo con DCM (5 x 200 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con disoluci6n saturada de NaHCO3 (4 x 200 mL), salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se separ6 y el producto bruto se purific6 por cromatografia flash en gel de silice (EtOAc:hexano 1:1) (y se trat6 con carb6n vegetal activo) para proporcionar N-{2-terc-butil-1-[(4,4
10 difluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}etanosulfonamida (18,4 g) como s6lido blanco.
Se aradi6 gota a gota EtSO2Cl (21,5 mL, 0,22 moles) a una mezcla de 4-fluoro-3-nitroanilina (29,6 g, 0,19 moles) y piridina (100 mL) a 0°C. La mezcla de reacci6n se dej6 calentar a temperatura ambiente y se agit6 durante una noche. La mezcla se diluy6 con con EtOAc (1 L). La disoluci6n resultante se lav6 con HCl 2N (4 x 200 mL),
15 disoluci6n saturada de NaHCO3(4 x 200 mL) y agua (4 x 200 mL). La fase organica se sec6 sobre Na2SO4anhidro y el disolvente se separ6 para proporcionar el producto del titulo como s6lido beige (46,3 g).
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)etanosulfonamida (26 g, 0,107 moles), [(4,4-difluorociclohexil)metil]amina (aprox. 15 g),
20 DIPEA (20 mL) y DMSO (100 mL) se mezclaron conjuntamente y se calentaron a 65°C durante una noche. Se aradi6 etanolamina (5 g) y la mezcla de reacci6n se agit6 hasta completa desaparici6n de N-(4-fluoro-3nitrofenil)etanosulfonamida (aprox. 4-5 h). La mezcla de reacci6n enfriada a temperatura ambiente se verti6 en agua fria (900 mL). El producto se extrajo con DCM (5 x 200 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con HCl 2N (3 x 200 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se separ6 y el producto bruto se purific6 por
25 cromatografia flash en gel de silice (este material se puede recristalizar usando una mezcla de EtOAc y hexano) para proporcionar el producto del titulo (24,2 g) como un s6lido anaranjado.
Etapa D. N-(3-amino-4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}fenil)etanosulfonamida
N-(4-{[(4,4,-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)etanosulfonamida (23,4 g) y 10% de Pd/C en EtOAc (800 mL) se agitaron conjuntamente durante una noche bajo atm6sfera de H2 (50 psi, 344,73 kPa) en un aparato de hidrogenaci6n Parr. La mezcla de reacci6n se diluy6 con MeOH (400 mL) y se filtr6 sobre un lecho de celita. El disolvente se separ6 para proporcionar el deseado producto del titulo (22,2 g) como s6lido beige.
Etapa E. N-{2-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-5-[(etilsulfonil)amino]fenil}-2,2-dimetilpropanamida
Una disoluci6n de t-BuCOCl (7,6 g, 0,063 moles) en DCM (150 mL) se aradi6 lentamente a una disoluci6n de
10 N-(3-amino-4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}fenil)etanosulfonamida (22 g, 0,063 moles) y Et3N (9,7 mL, 0,069 moles) en DCM (500 mL) a 0°C. La mezcla de reacci6n se agit6 durante 3 h a 0°C. Se aradi6 DCM (300 mL) y agua (200 mL). La capa organica se separ6 y se lav6 con agua (3 x 200 mL), salmuera y se sec6 sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se separ6 y el producto bruto se purific6 por cromatografia flash en gel de silice (EtOAc:hexano 1:1) para proporcionar el producto del titulo (23,3 g) como s6lido beige.
15 Ejemplo de Referencia 28. N-{2-terc-butil-1-[(4-fluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}etanosulfonamida (is6meros)
Is6meros A + B
N-{2-terc-butil-1-[(4-fluorociclohexil)metil]-1H-benzimidazol-5-il}etanosulfonamida (60 mg, sal de TFA, 0,117 mmoles) se separ6 en una columna AD quiral usando 10% de EtOH / hexanos (0,1% de dietilamina) dando respectivamente
20 el is6mero A (16 mg) e is6meero B (31 mg).
Is6mero A: 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,30 (t, J=7,42 Hz, 3H), 1,41-1,52 (m, 3H), 1,54-1,63 (m, 3H), 1,65 (s, 9H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,15-2,24 (m, 1H), 3,13 (q, J=7,29 Hz, 2H), 4,47 (d, J=7,62 Hz, 2H), 4,72 (s, 0,5H), 4,85 (s, 0,5H), 7,38 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1H), 7,73 (d, J=1,95 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,98 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 395,8; Chiral AD, 15% de EtOH/hexanos (0,1% de DEA) k' = 2,97.
25 Is6mero B: 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ 1,30 (t, J=7,32 Hz, 3H), 1,34-1,39 (m, 2H), 1,39-1,45 (m, 2H), 1,65 (s, 9H), 1,70-1,75 (m, 2H), 2,06-2,13 (m, 3H), 3,13 (q, J=7,42 Hz, 2H), 4,37-4,43 (m, 0,5H), 4,45 (d, J=7,62 Hz, 2H), 4,49-4,56 (m, 0,5H), 7,39 (dd, J=9,08, 2,05 Hz, 1H), 7,73 (d, J=2,15 Hz, 1H), 7,84 (d, J=9,18 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 395,8; Anal. Calcd. para C20H30N3O2SF + 1,2 TFA +0,2 H2O: C, 50,20; H, 5,94; N, 7,84. Encontrado: C, 50,13; H, 5,81; N, 7,74; Chiral AD, 15% de EtOH/hexanos (0,1% de DEA) k' = 3,81.
Is6mero
Ki hCB1 (nM) EC50 hCB1 (nM) Emax hCB1 (%) Disoluc. pH 7,4 (μM) hClint (μLlminlmg)
A
148 -- -- 64 ---
B
14,8 4,9 103 381 7,7

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1 que es
  3. 3.
    Una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar como un medicamento.
    10 5. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricaci6n de un medicamento para la terapia del dolor.
  5. 6.
    El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad.
  6. 7.
    El uso de compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la
    15 fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento del cancer, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares.
  7. 8. Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  8. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para usar 20 como un medicamento para la terapia del dolor.
  9. 10.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para usar como un medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad.
  10. 11.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para usar
    como un medicamento para el tratamiento del cancer, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, corea de 25 Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares.
ES05786553T 2004-09-24 2005-09-22 Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparación y usos Active ES2380709T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/GB2004/004124 2004-09-24
PCT/GB2004/004124 WO2005030732A1 (en) 2003-09-26 2004-09-24 Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US64030604P 2004-12-30 2004-12-30
US640306P 2004-12-30
PCT/SE2005/001403 WO2006033631A1 (en) 2004-09-24 2005-09-22 Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof i

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2380709T3 true ES2380709T3 (es) 2012-05-17

Family

ID=37492537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05786553T Active ES2380709T3 (es) 2004-09-24 2005-09-22 Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparación y usos

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7550495B2 (es)
KR (1) KR101269869B1 (es)
AR (1) AR050956A1 (es)
AT (1) ATE545644T1 (es)
BR (1) BRPI0515897A (es)
ES (1) ES2380709T3 (es)
HK (1) HK1104823A1 (es)
IL (1) IL181683A0 (es)
MX (1) MX2007003105A (es)
NO (1) NO20072089L (es)
RU (1) RU2374234C2 (es)
TW (1) TW200626581A (es)
UY (1) UY29134A1 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
KR101269869B1 (ko) * 2004-09-24 2013-06-07 네오메드 인스티튜트 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도
TW200745049A (en) * 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) * 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
RU2393861C1 (ru) * 2009-01-15 2010-07-10 Аверин Константин Михайлович Композиция для лечения рассеянного склероза (варианты)
US20110086853A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 William Brown Therapeutic Compounds
RU2542582C2 (ru) * 2009-11-18 2015-02-20 Астразенека Аб Производные бензимидазола, полезные при лечении состояний, ассоциированных с активностью р2х3 или р2х2/3
CN105246888B (zh) 2013-01-31 2017-09-05 尼奥迈德研究所 咪唑并吡啶化合物及其用途
FR3030516B1 (fr) * 2014-12-19 2019-12-27 Galderma Research & Development Derives sulfonamides bicycles en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1604908A (en) 1965-06-24 1971-05-15 Substd benzimidazoles - with anthelmintic,fungicidal activity and some with antiviral and antibacterial activity
FR5354M (es) 1965-09-10 1967-09-11
US5387600A (en) 1992-07-30 1995-02-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions
DE4237557A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
DE4237617A1 (de) * 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Verwendung von substituierten Benzimidazolen
DE4237597A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
AU722514B2 (en) 1995-12-28 2000-08-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US6348032B1 (en) * 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
AU6762400A (en) * 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6844367B1 (en) * 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
TR200201413T2 (tr) 1999-09-17 2003-02-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Faktör Xa' nın inhibitörleri.
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6720317B1 (en) * 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US7115645B2 (en) * 2000-01-14 2006-10-03 Schering Aktiengesellschaft 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
CZ303726B6 (cs) 2000-01-14 2013-04-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Benzimidazolové deriváty, farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu pro prípravu léciv
EP1259485B1 (en) * 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
WO2002046168A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Astrazeneca Ab Therapeutic benzimidazole compounds
SE0101387D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002100833A1 (fr) 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteurs de rho kinase
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
SE0301699D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301701D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US20050026968A1 (en) 2003-07-14 2005-02-03 University Of Tennessee Research Foundation Heterocyclic amides with anti-tuberculosis activity
WO2005021547A2 (en) 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
SE0302572D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302571D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
EP1758884A2 (en) 2004-05-20 2007-03-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
EP1765332A2 (en) 2004-06-17 2007-03-28 Cengent Therapeutics, Inc. Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases
BRPI0513677B8 (pt) 2004-07-30 2021-05-25 Exelixis Inc derivados de pirrol como agentes farmacêuticos
US20060052421A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-09 Eastman Kodak Company Conjugation agent
WO2006033628A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
JP2008514594A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用ｉ
EP1797078A4 (en) 2004-09-24 2009-04-01 Astrazeneca Ab BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, COMPOSITIONS CONTAINING THESE DERIVATIVES, PREPARATION AND USES THEREOF
KR101269869B1 (ko) * 2004-09-24 2013-06-07 네오메드 인스티튜트 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도
WO2006033629A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives and their use as cannabinoid receptor ligands
JP2008514589A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 化合物、それらを含有する組成物、それらの製造及びそれらの使用ｉｉｉｉ
AU2005287429A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparations thereof and uses thereof II
DE602005011844D1 (de) 2004-11-02 2009-01-29 Pfizer Sulfonylbenzimidazolderivate
WO2006078941A2 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel sirtuin activating compounds and methods of use thereof
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) * 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0515897A (pt) 2008-08-12
KR20070054215A (ko) 2007-05-28
US20060264490A1 (en) 2006-11-23
US7550495B2 (en) 2009-06-23
ATE545644T1 (de) 2012-03-15
KR101269869B1 (ko) 2013-06-07
RU2374234C2 (ru) 2009-11-27
UY29134A1 (es) 2006-04-28
NO20072089L (no) 2007-06-15
HK1104823A1 (en) 2008-01-25
US20090221657A1 (en) 2009-09-03
MX2007003105A (es) 2007-06-07
AR050956A1 (es) 2006-12-06
TW200626581A (en) 2006-08-01
IL181683A0 (en) 2007-07-04
RU2007112501A (ru) 2008-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2380709T3 (es) Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparación y usos
EP3174859B1 (en) Flt3 receptor antagonists
JP3647051B2 (ja) イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法
AU777961B2 (en) Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
CA2722923C (en) Indazole compounds as ccr1 receptor antagonists
AU2017200745A1 (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same
TW200406203A (en) N3 alkylated banzimidazole derivatives as MEK inhibitors
ES2576643T3 (es) Compuestos de bicicloheteroarilo como moduladores de P2X7 y usos de los mismos
AU2007215015B2 (en) Small-molecule modulators of Trp-p8 activity
UA74850C2 (en) Amide derivatives as nmda receptor antagonists
FR2873691A1 (fr) Derives d&#39;amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2008514590A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用
TW200908963A (en) Novel compounds
EP1797077B1 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof i
ES2324669T3 (es) Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparacion y sus usos.
EP1797078A1 (en) Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iii
TW201623277A (zh) 醯胺化合物
JPH06506442A (ja) １−（４−アシルアミノフェニル）−７，８−メチレンジオキシ−５ｈ−２，３−ベンゾ−ジアゼピン誘導体及びその酸付加塩、それを含む製薬学的組成物及びその製造方法
WO2013122107A1 (ja) 新規縮環ピロリジン誘導体
TW200526592A (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
WO2017190708A1 (zh) 吡唑‐三嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
JP2012510496A (ja) １−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体
WO2006033629A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use as cannabinoid receptor ligands
CA3017048C (en) Benzenesulfonyl-asymmetric ureas and medical uses thereof
JP2000169476A (ja) ４−オキソイミダゾリジン−５−スピロ−含窒素複素環式化合物