ES2324669T3 - Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparacion y sus usos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: ** ver fórmula** en la que: R 1 se selecciona de ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, 4,4-difluorociclohexanometilo, ciclohexiletilo, ciclopentiletilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, 1-piperidiniletilo y N-metil- 2-piperidinilmetilo; R 2 se selecciona entre t-butilo, n-butilo, 2-metil-2-butilo, isopentilo, 2-metoxi-2-propilo, 2-hidroxi-propilo, trifluorometilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-ciclopropiletilo, 1-metil-propilo, 1,1-dimetil-propilo, 1,1-dimetil-3buten-1-ilo, etilo y 2-propilo; R 3 se selecciona de -H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C 1-6, cicloalquenil C 4-8-alquilo C 1-6, heterocicloalquilo C 3-6,** ver fórmula** opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C 1-6, halógeno, amino y alcoxi C 1-6; cada uno de R 8 y R 9 se selecciona independientemente de -H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-6, heterociclilo C3-6, arilo C6-10, heterociclil C3-6-alquilo C1-6, aril C6-10alquilo C 1-6, y un grupo divalente C 1-6 que junto con otro grupo divalente seleccionado de R 8 y R 9 forma una porción de un anillo, estando dichos alquilo C 1-10, alquenilo C 2-10, alquinilo C 2-10, cicloalquilo C 3-10, cicloalquil C 3-10alquilo C1-6, heterociclilo C3-6, arilo C6-10, heterociclil C3-6-alquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C1-6 o grupo divalente C1-6 opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR 5 R 6 ; R 5 y R 6 se seleccionan independientemente de -H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y un grupo divalente C1-6 que junto con otro R 5 o R 6 divalente forma una porción de un anillo; y R 4 se selecciona de -H, alquilo C 1-10, alquenilo C 2-10, alquinilo C 2-10, cicloalquilo C 3-10, cicloalquil C 3-10-alquilo C 1-6 y cicloalquenil C 4-8-alquilo C 1-6.
Description
Derivados de bencimidazol, composiciones que los
contienen, su preparación y sus usos.
La invención se refiere a compuestos
terapéuticos, composiciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos, procedimientos de fabricación de los mismos y usos de
los mismos. Particularmente, la presente invención se refiere a
compuestos que pueden ser eficaces en el tratamiento del dolor,
cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de
Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad,
trastornos gastrointestinales y/o trastornos cardiovasculares.
Durante muchos años el tratamiento del dolor ha
sido un campo importante de estudio. Es bien conocido que ligandos
de receptores cannabinoides (p.ej., receptor CB_{1}, receptor
CB_{2}) que incluyen agonistas, antagonistas y agonistas inversos
producen alivio del dolor en diversos modelos animales interactuando
con los receptores CB_{1} y/o CB_{2}. De manera general, los
receptores CB_{1} están ubicados predominantemente en el sistema
nervioso central, mientras que los receptores CB_{2} están
ubicados principalmente en la periferia y están restringidos
principalmente a las células y tejidos derivados del sistema
inmunitario.
Aunque los agonistas del receptor CB_{1},
tales como \Delta^{9}-tetrahidrocannabinol
(\Delta^{9}-THC) y anadamida, son útiles en
modelos de antinocicepción en animales, tienden a ejercer efectos
secundarios indeseados sobre el SCN, p.ej., efectos secundarios
psicoactivos, la posibilidad de abuso, dependencia y tolerancia a
los fármacos, etc. Se sabe que estos efectos secundarios indeseados
son mediados por los receptores de CB_{1} ubicados en el SNC. Hay
líneas de evidencia, no obstante, que sugieren que los agonistas de
CB_{1} que actúan en sitios periféricos o con una exposición en
el SNC limitada pueden tratar el dolor en seres humanos o animales
con un perfil in vivo global muy
mejorado.
mejorado.
Por tanto, hay una necesidad de nuevos ligandos
del receptor CB_{1} tales como agonistas que puedan ser útiles en
el tratamiento del dolor o el tratamiento de otros síntomas o
enfermedades relacionados, con reducidos o mínimos efectos
secundarios indeseables sobre el SNC.
La presente invención proporciona ligandos del
receptor CB_{1} que pueden ser útiles en el tratamiento del dolor
y/u otros síntomas o enfermedades relacionados.
A menos que se especifique de otro modo dentro
de esta memoria descriptiva, la nomenclatura usada en esta memoria
descriptiva sigue generalmente los ejemplos y reglas establecidas en
Nomenclature of Organic Chemistry, Secciones A, B, C, D, E, F, y H,
Pergamon Press, Oxford, 1979, que se incorpora por referencia en la
presente memoria por sus ejemplos de nombres de estructuras
químicas y reglas sobre el nombramiento de estructuras
químicas.
"Receptores CB_{1}/CB_{2}" significa
receptores CB_{1} y/o CB_{2}.
El término "grupo
C_{m-n}" o "C_{m-n}",
usado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que
tiene m a n átomos de carbono.
El término "hidrocarburo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura que
comprende sólo átomos de carbono e hidrógeno de hasta 14 átomos de
carbono. El término "radical hidrocarbonado" o
"hidrocarbilo", usado solo o como un sufijo o prefijo, se
refiere a cualquier estructura como resultado de retirar uno o más
hidrógenos de un hidrocarburo.
El término "alquilo", usado solo o como un
sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbonados
monovalentes de cadena lineal o ramificada que comprenden 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono. A menos que se especifique de
otro modo, "alquilo" incluye generalmente tanto alquilo
saturado como alquilo insaturado.
El término "alquileno", usado solo o como
un sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarbonados
divalentes de cadena lineal o ramificada que comprenden 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, que sirve para unir entre sí
dos estructuras.
El término "alquenilo", usado solo o como
un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un
doble enlace carbono-carbono y que comprende al
menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.
\newpage
El término "alquinilo", usado solo o como
un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un
triple enlace carbono-carbono y que comprende al
menos 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente que contiene anillos que comprende al menos 3 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono. "Cicloalquilo" incluye
estructuras hidrocarbonadas tanto monocíclicas como multicíclicas.
La estructura hidrocarbonada multicíclica incluye anillos no
condensados, condensados y con puente.
El término "cicloalquenilo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente que contiene anillos que tiene al menos un doble enlace
carbono-carbono y que comprende al menos 3 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono. "Cicloalquenilo" incluye
estructuras hidrocarbonadas tanto monocíclicas como multicíclicas.
La estructura hidrocarbonada multicíclica incluye anillos no
condensados, condensados y con puente.
El término "cicloalquinilo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado
monovalente que contiene anillos que tiene al menos un triple enlace
carbono-carbono y que comprende al menos 7 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono.
El término "arilo", usado solo o como un
sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene
uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter
aromático (p.ej., 4n + 2 electrones deslocalizados) y que
comprenden 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, en donde el
radical está situado en un carbono del anillo aromático.
El término "grupo no aromático" o "no
aromático" usado solo, como sufijo o como prefijo, se refiere a
un grupo químico o radical que no contiene un anillo que tiene
carácter aromático (p.ej., 4n + 2 electrones deslocalizados).
El término "arileno", usado solo o como un
sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarbonado divalente
que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen
carácter aromático, (p.ej., 4n + 2 electrones deslocalizados) y que
comprende 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, que sirve
para unir entre sí dos estructuras.
El término "heterociclo", usado solo o como
un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que
contiene anillos que tiene uno o más heteroátomos multivalentes,
seleccionados independientemente entre N, O, P y S, como parte de
la estructura del anillo, y que incluye al menos 3 y hasta
aproximadamente 20 átomos en el (los) anillo(s). El
heterociclo puede ser saturado o insaturado, conteniendo uno o más
dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más que un anillo.
Cuando un heterociclo contiene más que un anillo, los anillos
pueden estar condensados o sin condensar. Los anillos condensados se
refieren generalmente a al menos dos anillos que comparten dos
átomos entre ellos. El heterociclo puede tener carácter aromático o
puede no tener carácter aromático.
El término "heteroalquilo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical formado como
resultado de reemplazar uno o más átomos de carbono de un alquilo
con uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, P y S.
El término "heteroaromático", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula
que contiene anillos que tiene uno o más heteroátomos multivalentes,
seleccionados independientemente entre N, O, P y S, como parte de
la estructura del anillo, y que incluye al menos 3 y hasta
aproximadamente 20 átomos en el (los) anillo(s), en donde la
estructura o molécula que contiene anillos tiene un carácter
aromático (p.ej., 4n + 2 electrones deslocalizados).
El término "grupo heterocíclico" "resto
heterocíclico", "heterocíclico," o "heterociclo", usado
solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado
de un heterociclo retirando uno o más hidrógenos del mismo.
El término "heterociclilo", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado de un
heterociclo retirando al menos un hidrógeno de un carbono de un
anillo del heterociclo.
El término "heterociclileno", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical divalente derivado
de un heterociclo retirando dos hidrógenos del mismo, que sirve
para unir dos estructuras entre sí.
El término "heteroarilo", usado solo o como
un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que tiene
carácter aromático, en donde el radical del heterociclilo está
situado en un carbono de un anillo aromático del heterociclilo. Un
heteroarilo puede contener tanto anillos aromáticos como no
aromáticos en él. Estos anillos pueden estar condensados o unidos
entre sí de otro modo.
El término "heterocicloalquilo", usado solo
o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que no
tiene carácter aromático.
El término "heteroarileno", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que tiene
carácter aromático.
El término "heterocicloalquileno", usado
solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno
que no tiene carácter aromático.
El término "de seis miembros", usado como
un prefijo, se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene
seis átomos en el anillo.
El término "de cinco miembros", usado como
un prefijo, se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene
cinco átomos en el anillo.
Un heteroarilo anular de cinco miembros es un
heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos en el anillo, en
donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo se seleccionan independientemente
entre N, O y S.
Los ejemplos de heteroarilos anulares de cinco
miembros son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo,
oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo,
1,2,3-triazolilo, tetrazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, y
1,3,4-oxadiazolilo.
Un heteroarilo anular de seis miembros es un
heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos en el anillo, en
donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo se seleccionan independientemente
entre N, O y S.
Los ejemplos de heteroarilos anulares de seis
miembros son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y
piridazinilo.
El término "sustituido", usado como
prefijo, se refiere a una estructura, molécula o grupo, en donde uno
o más hidrógenos son reemplazados con uno o más grupos
hidrocarbonados C_{1-12}, o uno o más grupos
químicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre
N, O, S, F, Cl, Br, I, y P. Los ejemplos de grupos químicos que
contienen uno o más heteroátomos incluyen heterociclilo, -NO_{2},
-OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF_{3}, -C(=O)R, -C(=O)OH,
-NH_{2}, -SH, -NHR, -NR_{2}, -SR, -SO_{3}H, -SO_{2}R,
-S(=O)R,-CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR_{2},
-NRC(=O)R, oxo (=O), imino (=NR), tio (=S), y oximino
(=N-OR), en donde cada "R" es un hidrocarbilo
C_{1-2}. Por ejemplo, fenilo sustituido se puede
referir a nitrofenilo, piridilfenilo, metoxifenilo, clorofenilo,
aminofenilo, etc., en donde los grupos nitro, piridilo, metoxi,
cloro y amino pueden reemplazar cualquier hidrógeno adecuado en el
anillo de fenilo.
El término "sustituido", usado como un
sufijo de una primera estructura, molécula o grupo, seguido de uno
o más nombres de grupos químicos, se refiere a una segunda
estructura, molécula o grupo, que es un resultado de reemplazar uno
o más hidrógenos de la primera estructura, molécula o grupo con el
uno o más grupos químicos nombrados. Por ejemplo, un fenilo
sustituido por "nitro" se refiere a nitrofenilo.
El término "opcionalmente sustituido" se
refiere tanto a grupos, estructuras o moléculas que están
sustituidos como a los que no están sustituidos.
Heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos
monocíclicos tales como:
- aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano, 2,3-dihidrofurano, 2,5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1,4-dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina, homopiperazina, 1,3-dioxepano, 4,7-dihidro-1,3-dioxepina y óxido de hexametileno.
Además, heterociclo incluye heterociclos
aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina,
tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol,
pirazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-triazol,
tetrazol, 1,2,3-tiadiazol,
1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-triazol,
1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol,
1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol y
1,3,4-oxadiazol.
Adicionalmente, heterociclo engloba heterociclos
policíclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina,
tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina,
1,4-benzodioxano, cumarina, dihidrocumarina,
benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano,
cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatiina, tiantreno,
indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina,
quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, fenantridina,
perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina,
1,2-bencisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol,
benzotiazol, bencimidazol, benzotriazol, tioxantina, carbazol,
carbolina, acridina, pirolizidina y quinolizidina.
Además de los heterociclos policíclicos
descritos anteriormente, heterociclo incluye heterociclos
policíclicos en los que la fusión de anillos entre dos o más
anillos incluye más que un enlace común a ambos anillos y más que
dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales
heterociclos con puentes incluyen quinuclidina,
diazabiciclo[2.2.1]heptano y
7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.
Heterociclilo incluye, por ejemplo,
heterociclilos monocíclicos, tales como:
- aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofanilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-piridinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, 2,3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, dioxanilo, homopiperidinilo, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepinilo, homopiperazinilo, 1,3-dioxepanilo, 4,7-dihidro-1,3-dioxepinilo y hexametilenoxidilo.
Además, heterociclilo incluye heterociclilos
aromáticos o heteroarilo, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo,
imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo
y 1,3,4 oxadiazolilo.
Adicionalmente, heterociclilo abarca
heterociclilos policíclicos (incluyendo tanto aromáticos como no
aromáticos), por ejemplo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo,
quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, 1,4-benzodioxanilo,
cumarinilo, dihidrocumarinilo, benzofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo,
cromenilo, cromanilo, isocromanilo, xantenilo, fenoxatiinilo,
tiantrenilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
cinnolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinilo,
fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo,
1,2-bencisoxazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, tioxantinilo,
carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo y
quinolizidinilo.
Además de los heterociclilos policíclicos
descritos anteriormente, heterociclilo incluye heterociclos
policíclicos en los que la fusión de anillos entre dos o más
anillos incluye más que un enlace común a ambos anillos y más que
dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales
heterociclilos con puente incluyen quinuclidinilo,
diazabiciclo[2.2.1]heptilo; y
7-oxabiciclo[2.2.1]heptilo.
El término "alcoxi", usado solo o como un
sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general
-O-R, en la que -R se selecciona de un radical
hidrocarbonado. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi,
ciclopropilmetoxi, aliloxi y propargiloxi.
El término "ariloxi", usado solo o como un
sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general
-O-Ar, en la que -Ar es un arilo.
El término "heteroariloxi", usado solo o
como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula
general -O-Ar', en la que -Ar' es un
heteroarilo.
El término "amina" o "amino", usado
solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la
fórmula general -NRR', en la que R y R' se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un radical hidrocarbonado.
"Acilo", usado solo, como un sufijo o
prefijo, significa -C(=O)-R, en donde -R es un
hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrógeno, amino o alcoxi.
Los grupos acilo incluyen, por ejemplo, acetilo, propionilo,
benzoilo, fenilacetilo, carboetoxi y dimetilcarbamoilo.
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
"Halogenado," usado como un prefijo de un
grupo, se refiere a que uno o más hidrógenos en el grupo están
reemplazados con uno o más halógenos.
"TA" o "ta" significa temperatura
ambiente.
Un primer grupo anular que está condensado con
un segundo grupo anular significa que el primer anillo y el segundo
anillo comparten al menos dos átomos entre ellos.
"Enlace", "enlazado", o
"enlazamiento", a menos que se especifique de otro modo,
significa enlazado o unido de manera covalente.
Cuando un primer grupo, estructura, o átomo está
conectado directamente a un segundo grupo, estructura o átomo, al
menos un átomo del primer grupo, estructura o átomo forma un enlace
químico con al menos un átomo del segundo grupo, estructura o
átomo.
"Carbono saturado" significa un átomo de
carbono en una estructura, molécula o grupo en donde todos los
enlaces conectados a este átomo de carbono son enlaces simples. En
otras palabras, no hay enlaces dobles o triples conectados a este
átomo de carbono y este átomo de carbono adopta generalmente una
hibridación orbital atómica sp^{3}.
"Carbono insaturado" significa un átomo de
carbono en una estructura, molécula o grupo en donde al menos un
enlace conectado a este átomo de carbono no es un enlace simple. En
otras palabras, hay al menos un enlace doble o triple conectado a
este átomo de carbono y este átomo de carbono adopta generalmente
una hibridación orbital atómica sp ó sp^{2}.
\newpage
En un aspecto, una realización de la invención
proporciona un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, diastereómeros, enantiómeros o mezclas de los
mismos:
en la
que:
R^{1} se selecciona de ciclohexilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo,
4,4-difluorociclohexanometilo, ciclohexiletilo,
ciclopentiletilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo,
1-piperidiniletilo y
N-metil-2-piperidinilmetilo;
R^{2} se selecciona de
t-butilo, n-butilo,
2-metil-2-butilo,
isopentilo,
2-metoxi-2-propilo,
2-hidroxipropilo, trifluorometilo,
1,1-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
1-ciclopropiletilo, 1-metilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,1-dimetil-3-buten-1-ilo,
etilo y 2-propilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de -H, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6} y un grupo divalente
C_{1-6} que junto con otro R^{5} o R^{6}
divalente forma una porción de un anillo;
R^{3} se selecciona de -H, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2}-_{10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-6}, cicloalquenil
C_{4-8}-alquilo
C_{1-6}, heterocicloalquilo
C_{3-6},
opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6},
halógeno, amino y alcoxi
C_{1-6};
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona
independientemente de -H, alquilo C_{1-10},
alquenilo C_{2-10}, alquinilo
C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil C_{3-10}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6},
arilo C_{6-10}, heterociclil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, aril
C_{6-10}-alquilo
C_{1-6}, y un grupo divalente
C_{1-6} que junto con otro grupo divalente
seleccionado de R^{8} y R^{9} forma una porción de un anillo,
estando dichos alquilo C_{1-10}, alquenilo
C_{2-10}, alquinilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6},
arilo C_{6-10}, heterociclil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, aril
C_{6-10}-alquilo
C_{1-6} o grupo divalente
C_{1-6} opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi,
metilo, etilo, hidroxi y -NR^{5}R^{6}; y
R^{4} se selecciona de -H, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-6} y cicloalquenil
C_{4-8}-alquilo
C_{1-6}.
Otra realización de la invención proporciona
compuestos de Fórmula I, en la que
R^{1} y R^{2} tienen el mismo significado
que se ha descrito anteriormente;
R^{3} se selecciona de -H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo
C_{3-6},
opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6} y
halógeno;
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona
independientemente de -H, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6} y
heterociclil C_{3-6}-alquilo
C_{1-6} donde dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6} y
heterociclil C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, y un grupo divalente
C_{1-6} que junto con otro grupo divalente
seleccionado de R^{8} y R^{9} forma una porción de un anillo,
donde dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6}
y heterociclil C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, estando dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6},
heterociclil C_{3-6}-alquilo
C_{1-6} o grupo divalente
C_{1-6} opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi,
metilo, etilo, hidroxi y -NR^{5}R^{6}; y
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1-3}.
Una realización adicional de la invención
proporciona compuestos de la Fórmula I,
en la que R^{1} y R^{2} tienen el mismo
significado que se ha descrito anteriormente;
R^{3} se selecciona de alquilo
C_{2-5}, heterocicloalquilo
C_{3-6},
opcionalmente sustituido con uno o
más alquilo
C_{1-6};
conteniendo dicho heterocicloalquilo
C_{3-6} al menos un átomo de anillo nitrógeno y
estando situado el radical de heterocicloalquilo
C_{3-6} en el al menos un átomo de anillo
nitrógeno, y cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona
independientemente de -H, alquilo C_{1-6},
morfolinil-alquilo C_{1-3},
pirrolidinil-alquilo C_{1-3} y
piperidinil-alquilo C_{1-3},
estando dichos alquilo C_{1-6},
morfolinil-alquilo C_{1-3},
pirrolidinil-alquilo C_{1-3} y
piperidinil-alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de
halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR^{5}R^{6};
y
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de -H y alquilo C_{1-3}.
Una realización adicional de la invención
proporciona compuestos de la Fórmula I, en la que
R^{1} y R^{2} tienen el mismo significado
que se ha descrito anteriormente;
R^{3} es alquilo C_{3-5}
y
en la que R^{4}, R^{8} y
R^{9} se seleccionan de -H y alquilo
C_{1-3}.
Se entenderá que cuando los compuestos de la
presente invención contienen uno o más centros quirales, los
compuestos de la invención pueden existir en, y ser aislados como,
formas enantioméricas o diastereoméricas, o como una mezcla
racémica. La presente invención incluye cualesquiera posibles
enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos, de
un compuesto de la Fórmula I. Las formas ópticamente activas del
compuesto de la invención se pueden preparar, por ejemplo, por
separación cromatográfica quiral de un racemato, por síntesis a
partir de materiales ópticamente activos o por síntesis asimétrica
basada en los procedimientos descritos en adelante.
Se apreciará también que ciertos compuestos de
la presente invención pueden existir en forma de isómeros
geométricos, por ejemplo, isómeros E o Z de alquenos. La presente
invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de
Fórmula I. Se entenderá además que la presente invención abarca los
tautómeros de los compuestos de la Fórmula I.
Debe entenderse también que determinados
compuestos de la presente invención pueden existir en formas
solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como sin solvatar. Se
entenderá además que la presente invención abarca todas las formas
solvatadas tales de los compuestos de la Fórmula I.
Dentro del alcance de la invención también están
las sales de los compuestos de la Fórmula I. Por lo general, se
pueden obtener sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
de la presente invención usando procedimientos convencionales bien
conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un
compuesto suficientemente básico, por ejemplo, una alquilamina con
un ácido adecuado, por ejemplo HCl o ácido acético, proporcionando
un anión fisiológicamente aceptable. Puede ser posible también
preparar una sal de metal alcalino (tal como sodio, potasio o
litio) o metal alcalino térreo (tal como calcio) correspondiente
tratando un compuesto de la presente invención que tiene un protón
ácido adecuado, tal como ácido carboxílico o un fenol con un
equivalente de un hidróxido o alcóxido (tal como etóxido o
metóxido) de metal alcalino o metal alcalino térreo, o una amina
orgánica adecuadamente básica (tal como colina o meglumina) en un
medio acuoso, seguido por técnicas de purificación
convencionales.
En una realización, el compuesto de la Fórmula I
anterior se puede convertir en una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, particularmente, una sal de adición de ácido
tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato,
maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato.
Los autores de la invención han encontrado ahora
que los compuestos de la invención tienen actividad como productos
farmacéuticos, en particular como moduladores o ligandos tales como
agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas
de receptores CB_{1}. Más en particular, los compuestos de la
invención presentan actividad como agonistas de los receptores
CB_{1} y son útiles en terapia, en especial para el alivio de
diversos estados patológicos dolorosos tales como dolor crónico,
dolor neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor causado por
artritis reumatoide, migraña, dolor visceral y similares. Esta lista
no obstante no se interpretará como exhaustiva. Además, los
compuestos de la presente invención son útiles en otros estados de
enfermedad en los que se presenta o está implicada una disfunción de
los receptores CB_{1}. Además, los compuestos de la invención se
pueden usar para tratar cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de
Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos
de ansiedad, trastornos gastrointestinales y trastornos
cardiovasculares.
Los compuestos de la invención son útiles como
inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes,
tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos
y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades del
colágeno, diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y
agentes antivirales.
Los compuestos de la invención son útiles en
estados de enfermedad donde está presente o implicada la
degeneración o disfunción de receptores cannabinoides en ese
paradigma. Esto puede implicar el uso de versiones marcadas
isotópicamente de los compuestos de la invención en técnicas
diagnósticas y aplicaciones de imagen tales como tomografía de
emisión de positrones (PET).
Los compuestos de la invención son útiles para
el tratamiento de la diarrea, depresión, ansiedad y trastornos
relacionados con el estrés tales como trastornos de estrés
post-traumático, trastorno de pánico, trastorno de
ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo compulsivo,
incontinencia urinaria, eyaculación precoz, diversas enfermedades
mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos
gastrointestinales, p.ej., estreñimiento, trastornos
gastrointestinales funcionales tales como Síndrome del Intestino
Irritable y Dispepsia Funcional, enfermedad de Parkinson y otros
trastornos motores, lesión cerebral traumática, apoplejía,
cardioprotección después del infarto de miocardio, lesión espinal y
adición a los fármacos, incluyendo el tratamiento del abuso del
alcohol, nicotina, opioides y otras drogas, y para trastornos del
sistema nervioso simpático, por ejemplo hipertensión.
Los compuestos de la invención son útiles como
agentes analgésicos para el uso durante el cuidado con anestesia
general y anestesia monitorizada. A menudo se usan combinaciones de
agentes con diferentes propiedades para conseguir un equilibrio de
efectos necesitados para mantener el estado anestésico (p.ej.
amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Están
incluidos en esta combinación los anestésicos inhalados, hipnóticos,
ansiolíticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.
También está dentro del alcance de la invención
el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la fórmula I
anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de cualquiera de las afecciones discutidas anteriormente.
Por tanto, la invención proporciona un compuesto
de la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria,
para uso en terapia.
En un aspecto más, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se definió
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en
terapia.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, la terminología "terapia" también incluye
"profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo
contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente"
deben ser interpretados del mismo modo. El término "terapia",
dentro del contexto de la presente invención, engloba además
administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente
invención, para mitigar bien un estado de enfermedad preexistente,
aguda o crónica, o bien una dolencia recurrente. Esta definición
también abarca terapias profilácticas para la prevención de
dolencias recurrentes y terapia continuada para trastornos
crónicos.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en terapia, especialmente para la terapia de diversos estados
de dolor que incluyen, pero no se limitan a: dolor agudo, dolor
crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor por cáncer y
dolor visceral.
En el uso para terapia en un animal de sangre
caliente tal como un ser humano, el compuesto de la invención se
puede administrar en la forma de una composición farmacéutica
convencional por cualquier ruta, que incluye vía oral,
intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal,
intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal,
intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
En una realización de la invención, la ruta de
administración puede ser oral, intravenosa o intramuscular.
La dosificación dependerá de la ruta de
administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y peso del
paciente y otros factores normalmente considerados por el médico
asistente, cuando se determina el régimen individual y nivel de
dosificación más apropiado para un paciente particular.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de esta invención, los excipientes inertes,
farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o bien
líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y
supositorios.
Un excipiente sólido puede ser una o más
sustancias, que pueden actuar también como diluyentes, agentes
aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión,
aglutinantes, o agentes disgregantes de comprimidos; también puede
ser un material encapsulante.
En polvos, el excipiente es un sólido finamente
dividido, que está en mezcla con el compuesto finamente dividido de
la invención, o el componente activo. En los comprimidos, el
componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las
propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se
compacta en la forma y tamaño deseados.
Para preparar composiciones en supositorios, se
funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla
de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y el ingrediente
activo se dispersa en ella mediante, por ejemplo, agitación.
Después, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño
conveniente y se deja enfriar y solidificar.
Los excipientes adecuados son carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina,
dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y
similares.
El término "composición" también pretende
incluir la formulación del componente activo con material
encapsulante como excipiente, proporcionando una cápsula en la que
el componente activo (con o sin otros excipientes) está rodeado por
un excipiente que está así en combinación con él. De manera similar,
se incluyen los sellos.
Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se
pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para
administración oral.
Las composiciones en forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, las
disoluciones en agua estéril o propilenglicol y agua de los
compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para
administración parenteral. Las composiciones líquidas también pueden
formularse en disolución en disoluciones acuosas de
polietilenglicol.
Las disoluciones acuosas para administración
oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y
agentes espesantes adecuados como se desee. Las suspensiones
acuosas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente
activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal
como gomas sintéticas y naturales, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión
conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Dependiendo del modo de administración, la
composición farmacéutica incluirá preferiblemente de 0,05% a 99% p
(por ciento en peso), más preferiblemente de 0,10 a 50% p, del
compuesto de la invención, estando todos los porcentajes en peso
basados en la composición total.
Una cantidad terapéuticamente eficaz para la
práctica de la presente invención puede ser determinado mediante el
uso de criterios conocidos, que incluyen la edad, el peso y la
respuesta del paciente individual, e interpretado dentro del
contexto de la enfermedad que se está tratando o que se está
previniendo, por alguien con experiencia habitual en la
técnica.
Dentro del alcance de la invención está el uso
de cualquier compuesto de la Fórmula I definido anteriormente para
la fabricación de un medicamento.
También está dentro del alcance de la invención
el uso de cualquier compuesto de la Fórmula I para la fabricación
de un medicamento para la terapia del dolor.
Se proporciona adicionalmente el uso de
cualquier compuesto acorde con la Fórmula I para la fabricación de
un medicamento para la terapia de diversos estados de dolor que
incluyen, pero no se limitan a: dolor agudo, dolor crónico, dolor
neuropático, dolor de espalda, dolor por cáncer y dolor
visceral.
Adicionalmente, se proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Particularmente, se proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un
excipiente farmacéuticamente aceptable para terapia, más
particularmente para la terapia del dolor.
Además, se proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con
excipientes farmacéuticamente aceptables para el uso en cualquiera
de las dolencias discutidas anteriormente.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento
para preparar los compuestos de la presente invención.
En una realización, el procedimiento de la
invención es un procedimiento para preparar un compuesto de la
Fórmula I,
que comprende la etapa de hacer
reaccionar un compuesto de la Fórmula
II,
con un compuesto de R COX, en
presencia de una base, tal como una alquilamina, y opcionalmente un
reactivo de acoplamiento, tal como HATU, EDC, seguido de
tratamiento con un ácido, tal como
AcOH,
en la que:
X se selecciona entre Cl, Br, F y OH;
R^{1} se selecciona de ciclohexilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo,
tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo,
1-piperidiniletilo y
N-metil-2-piperidinilmetilo;
R^{2} se selecciona de
t-butilo, n-butilo,
2-metil-2-butilo,
isopentilo,
2-metoxi-2-propilo,
2-hidroxipropilo, trifluorometilo,
1,1-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
1-ciclopropiletilo, 1-metilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,1-dimetil-3-buten-1-ilo,
etilo y propilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de -H, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6} y un grupo divalente
C_{1-6} que junto con otro R^{5} o R^{6}
divalente forma una porción de un anillo;
R^{3} se selecciona de H, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-6}, cicloalquenil
C_{4-8}-alquilo
C_{1-6}, heterocicloalquilo
C_{3-6},
opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6},
halógeno, amino y alcoxi
C_{1-6};
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona
independientemente de -H, alquilo C_{1-10},
alquenilo C_{2-10}, alquinilo
C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil C_{3-10}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6},
arilo C_{6-10}, heterociclil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, aril
C_{6-10}-alquilo
C_{1-6}, y un grupo divalente
C_{1-6} que junto con otro grupo divalente
seleccionado de R^{8} y R^{9} forma una porción de un anillo,
estando dichos alquilo C_{1-10}, alquenilo
C_{2-10}, alquinilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6},
arilo C_{6-10}, heterociclil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, aril
C_{6-10}-alquilo
C_{1-6} o grupo divalente
C_{1-6} opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi,
metilo, etilo, hidroxi y -NR^{5}R^{6}; y
R^{4} se selecciona de -H, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-6} y cicloalquenil
C_{4-8}-alquilo
C_{1-6}.
En particular, el procedimiento de la invención
es un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I, en
la que
X se selecciona entre Cl, Br, F y OH;
R^{1} se selecciona como se ha descrito
anteriormente;
R^{2} se selecciona como se ha descrito
anteriormente;
R^{3} se selecciona de -H, alquilo
C_{2-5}, heterocicloalquilo
C_{3-6},
opcionalmente sustituido con uno o
más alquilo
C_{1-6};
conteniendo dicho heterocicloalquilo
C_{3-6} al menos un átomo de anillo nitrógeno y
estando situado el radical de heterocicloalquilo
C_{3-6} en el al menos un átomo de anillo
nitrógeno, y cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona
independientemente de -H, alquilo C_{1-6},
morfolinil-alquilo C_{1-3},
pirrolidinil-alquilo C_{1-3} y
piperidinil-alquilo C_{1-3},
estando dichos alquilo C_{1-6},
morfolinil-alquilo C_{1-3},
pirrolidinil-alquilo C_{1-3} y
piperidinil-alquilo C_{1-3}
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de
halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo, hidroxi y -NR^{5}R^{6};
y
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1-3}.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden preparar según las rutas sintéticas representadas en el
Esquema 1.
Esquema
1
Se derriten a 37ºC membranas con receptor
CB_{1} humano de Receptor Biology (hCB_{1}) o receptor CB_{2}
humano de BioSignal (hCB_{2}), se hacen pasar 3 veces a través de
una aguja de punta roma de calibre 25, se diluyen en el tampón de
unión de cannabinoides (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCl_{2} 5 mM, y
0,5 mg/ml de BSA exento de ácidos grasos, pH 7,4) y se distribuyen
alícuotas que contienen la cantidad apropiada de proteína en placas
de 96 pocillos. La IC_{50} de los compuestos de la invención en
hub y hCB_{2} se evalúa a partir de curvas
dosis-respuesta de 10 puntos hechas con
^{3}H-CP55,940 a 20000 a 25000 dpm por pocillo
(0,17-0,21 nM) en un volumen final de 300 \mul.
La unión total y no específica se determina en ausencia y presencia
de 0,2 \muM de HU210 respectivamente. Las placas se agitan en
vórtex y se incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente, se
filtran a través de Unifilters GF/B (remojados previamente en
polietilenimina al 0,1%) con el recolector Tomtec o Packard usando
3 ml de tampón de lavado (Tris 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, 0,5 mg de
BSA, pH 7,0). Se secan los filtros durante 1 hora a 55ºC. La
radioactividad (cpm) se cuenta en un TopCount (Packard) después de
añadir 65 \mul/pocillo de líquido de centelleo
MS-20.
Se derriten a 37ºC membranas con receptor
CB_{1} humano de Receptor Biology (hCB_{1}) o receptor CB_{2}
humano de BioSignal (hCB_{2}), se hacen pasar 3 veces a través de
una aguja de punta roma de calibre 25 y se diluyen en el tampón de
unión de GTP\gammaS (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1
mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,4, BSA al 0,1%). La EC_{50} y E_{max}
de los compuestos de la invención se evalúan a partir de curvas
dosis-respuesta de 10 puntos hechas en 300 \mul
con la cantidad apropiada de proteína de membrana y
100000-130000 dpm de GTPg^{35}S por pocillo
(0,11-0,14 nM). La unión basal y máxima estimulada
se determina en ausencia y presencia de 1 \muM (hCB_{2}) o 10
\muM (hCB_{1}) de Win 55,212-2 respectivamente.
Las membranas son preincubadas durante 5 minutos con 56,25 \muM
(hCB2) o 112,5 \muM (hCB_{1}) de GDP antes de su distribución
en placas (15 \muM (hCB_{2}) o 30 \muM (hCB_{1}) de GDP
final). Las placas se agitan en vórtex y se incuban durante 60
minutos a temperatura ambiente, se filtran a través de Unifilters
GFB (remojados previamente en agua) con el recolector Tomtec o
Packard usando 3 ml de tampón de lavado (Tris 50 mM, MgCl_{2} 5
mM, NaCl 50 mM, pH 7,0). Se secan los filtros durante 1 hora a 55ºC.
La radioactividad (cpm) se cuenta en un TopCount (Packard) después
de añadir 65 \mul/pocillo de líquido de centelleo
MS-20. Los estudios sobre antagonistas inversos se
hacen de la misma manera, excepto que (a) se hace una curva dosis de
agonista-respuesta en presencia de una
concentración constante de antagonista, ó (b) se hace una curva
dosis de antagonista-respuesta en presencia de una
concentración constante de agonista.
En base a los ensayos anteriores, la constante
de disociación (Ki) para un compuesto particular de la invención
hacia un receptor particular se determina usando la siguiente
ecuación:
Ki =
CI_{50}/(1+[rad]/Kd),
en la
que
IC_{50} es la concentración del compuesto de
la invención a la cual se ha observado un 50% de
desplazamiento;
[rad] es la concentración de un ligando
radiactivo patrón o de referencia en ese momento; y
Kd es la constante de disociación del ligando
radioactivo hacia el receptor particular.
Usando los ensayos mencionados anteriormente, se
mide que la Ki hacia los receptores CB_{1} humanos para la
mayoría de los compuestos de la invención está en el intervalo de
5-25 nM. Se mide que la Ki hacia los receptores
CB_{2} humanos para la mayoría de los compuestos de la invención
está en el intervalo de aproximadamente 0,7-3,5 nM.
Se mide que la EC_{50} hacia los receptores CB_{1} humanos para
la mayoría de los compuestos de la invención está en el intervalo
de aproximadamente 24-84 nM. Se mide que la
E_{max} hacia los receptores CB_{1} humanos para la mayoría de
los compuestos de la invención está en el intervalo de
aproximadamente 105-116%.
La invención será descrita adicionalmente en más
detalle por los siguientes Ejemplos, que describen métodos por los
que los compuestos de la presente invención se pueden preparar,
purificar, analizar y ensayar biológicamente, y que no se deben
interpretar como limitantes de la invención.
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Etapa
A
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Se agitó
2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina
(40 mg, 0,133 mmol) (para la preparación véanse las siguientes
etapas B, C, D, E y F) y cloruro de dimetilsulfamoilo (0,020 ml,
0,173 mmol) en 3 ml de diclorometano que contenía una cantidad
catalítica de DMAP durante la noche a temperatura ambiente. Se
evaporó el disolvente. El producto se purificó por HPLC de fase
inversa usando 20-80% de CH_{3}CN/H_{2}O y
después se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la
sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 36 mg (52%); RMN de
^{1}H (400 MHz, Metanol-D_{4}) \delta 1,22 (m,
5H), 1,62 (m, 2H), 1,65 (s, 9H), 1,67 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 2,10
(m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 4,44 (d, J = 7,62 Hz, 2H), 7,64
(dd, J = 9,08, 2,05 Hz, 1H), 7,78 (d, J =1,95 Hz, 1H), 7,90 (d, J =
8,98 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)^{+} 407,3; Análisis calculado
para C_{21}H_{34}N_{4}O_{2}S + 1,3 TFA + 0,3 H_{2}O C,
50,60; H, 6,46; N, 10,00. Encontrado: C, 50,64; H, 6,47; N,
10,15.
Etapa
B
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Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo
(13,2 ml, 170,2 mmol) a una disolución en diclorometano (200 ml)
frío (0ºC) de
4-fluoro-3-nitroanilina
(24,15 g, 154,7 mmol) y DIPEA (35 ml, 201 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a ta durante una noche. Después la disolución se
diluyó con 200 ml de diclorometano y se lavó con HCl 2M, salmuera,
y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se concentró el disolvente y el
producto se usó directamente para la siguiente etapa sin
purificación adicional. Rendimiento: 35,5 g (99%); RMN de ^{1}H
(400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta 3,81 (s, 3H), 7,02
(s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,17 (dd, J =
6,35, 2,64 Hz, 1H).
\newpage
Etapa
C
Se agitaron
(4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato
de metilo (1,00 g, 4,67 mmol) y ciclohexilmetilamina (0,730 ml,
5,60 mmol) en EtOH (20 ml) que contenía TEA (1,0 ml, 7,00 mmol) a
75ºC durante 24 h. Se concentró el disolvente. El residuo se
disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución de KHSO_{4} al 5%,
una disolución saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto se purificó por
cromatografía instantánea usando hex:EtOAc 4:1 sobre gel de sílice.
Rendimiento: 1,05 g (73%); RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta 1,04 (ddd, J = 24,02, 12,11,
2,93 Hz, 2H), 1,25 (m, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,79 (m,
1H), 1,83 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 6,44, 5,66 Hz, 2H),
3,78 (s, 3H), 6,46 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9,37 Hz, 1H), 7,63 (m,
1H), 8,05 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H).
Etapa
D
Se disolvió
{4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}carbamato
de metilo (1,05 g, 3,42 mmol) en 30 ml de EtOAc que contenía una
cantidad catalítica de Pd/C al 10%. La disolución se agitó en un
aparato de hidrogenación Parr en una atmósfera de H_{2} (276 kPa,
40 psi) a ta durante una noche. Se filtró la disolución a través de
Celite y se evaporó el disolvente. El producto se usó directamente
para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento:
950 mg (99%). MS (ESI) (M+H)^{+} 277,9;
Etapa
E
Se disolvieron
{3-amino-4-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}carbamato
de metilo (950 mg, 3,43 mmol) y DMAP (100 mg, 0,858 mmol) en 25 ml
de diclorometano. Se añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo
(0,460 ml, 3,77 mmol) y se agitó la disolución a ta durante 1 h. Se
concentró el disolvente. El residuo se dividió en dos partes y cada
una de ellas se disolvió en 3 ml de AcOH glacial en un tubo sellado.
Se calentaron las disoluciones a 150ºC usando un instrumento de
microondas Smith Synthesizer de Personal Chemistry durante tres
intervalos de 30 min (3 X 30 min). Se combinaron los contenidos de
los dos tubos y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
EtOAc y se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3},
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto
se purificó por cromatografía instantánea usando diclorometano:éter
dietílico 3:1. Rendimiento: 656 mg (56%); RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta 1,08 (m, 2H), 1,18 (m, 3H),
1,54 (s, 9H), 1,65 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,73 (dd, J = 5,96, 3,22
Hz, 2H), 2,02 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,10 (d, J = 7,42 Hz, 2H),
6,64 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,59 (d, J
=1,76 Hz, 1H).
Etapa
F
Se disolvió
[2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]carbamato
de metilo (650 mg, 1,89 mmol) en 20 ml de THF a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. Se añadió gota a gota HCl 1 M/éter (2,65 ml, 2,65 mmol)
y se agitó la disolución a 0ºC durante 15 min. Después se añadió
lentamente LiAlH_{4} (360 mg, 9,45 mmol) y se agitó la disolución
a ta durante una noche. La mezcla de reacción se calmó a 0ºC por
adición de MeOH (5 ml) seguido de agua (10 ml). La disolución se
diluyó con EtOAc y se lavó con una disolución saturada de
NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro.
Se evaporó el disolvente y el producto se usó
directamente para la Etapa A sin purificación adicional.
Rendimiento: 544 mg (96%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D) \delta 1,08 (s, 2H), 1,17 (m, 3H),
1,54 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,02 (m,
1H), 2,87 (s, 3H), 4,06 (d, J = 7,62 Hz, 2H), 6,60 (dd, J = 8,69,
2,25 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,59 Hz,
1H).
Se añadieron secuencialmente una disolución de
dietilamina (0,103 ml,1,00 mmol) en 1 ml de diclorometano y TEA
(0,140 ml, 1,00 mmol) a una disolución fría (0ºC) de
SO_{2}Cl_{2} (0,160 ml, 2,00 mmol) en diclorometano (1 ml) en
una atmósfera de nitrógeno. La disolución se agitó entonces a ta
durante 3 h. La disolución se lavó con una disolución acuosa de
KHSO_{4} al 5%, salmuera y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se
concentró el disolvente. El residuo se disolvió entonces en 1 ml de
diclorometano, al que se añadió gota a gota una disolución de
2-terc-butil-1-(ciclohexilmetil)-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina
(25 mg, 0,0835 mmol) y DMAP (catalítica) en 1 ml de diclorometano.
La disolución se agitó a ta durante 24 h. El producto se purificó
por HPLC de fase inversa usando 30-80% de
CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del
título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 15 mg
(33%); RMN de ^{1}H (400 MHz, Metanol-D_{4})
\delta1,13 (t, J = 7,13Hz, 6H), 1,24 (m, 5H), 1,63 (m, 2H), 1,67
(s, 9H), 1,70 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 3,26 (s, 3H),
3,30 (m, 4H), 4,46 (d, J = 7,62Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,98,2,15Hz,
1H), 7,78 (d, J =1,95 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,98Hz, 1H); MS (ESI)
(M+H)^{+} 435,2; Análisis calculado para
C_{23}H_{38}N_{4}O_{2}S + 1,2 TFA + 0,8 H_{2}O C, 52,07;
H, 7,02; N, 9,56. Encontrado: C, 52,00; H, 7,01; N, 9,55.
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Etapa
A
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Se añadió DMAP (80,1 mg, 0,65 mmol) a una
disolución de
1-(ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetilpropil)-1H-benci-
midazol-5-amina (69,5 mg, 0,18 mmol) (para la preparación véanse las siguientes etapas B, C, D, E y F) en acetonitrilo (10 ml) a 0ºC, seguido por la adición de cloruro de dimetilsulfamoilo (22 \mul, 28,7 mg, 0,20 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 horas y luego se inactivó con MeOH (2 ml). Después de evaporar el disolvente, el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con disolución acuosa de NaCl (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar y evaporar, el residuo se purificó por MPLC (hexanos/EtOAc 1:1 1 como eluyente sobre gel de sílice) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (56,2 mg, 76%), que se convirtió en un sólido blanco como la sal TFA. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,84 (t, J=7,52 Hz, 3 H), 1,24 (m, 5 H), 1,64 (m, 2 H), 1,66 (s, 6 H), 1,71 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 2,01 (q, J=7,55 Hz, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 2,82 (s, 6 H), 4,44 (d, J=7,81 Hz, 2 H), 7,37 (dd, J=8,98, 2,1 5 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 407,3; Análisis calculado para C_{21}H_{31}N_{4}O_{2}S + 1,0 TFA + 0,2 H_{2}O: C, 52,70; H, 6,81; N, 10,69. Encontrado: C, 52,70; H, 6,66; N, 10,45.
midazol-5-amina (69,5 mg, 0,18 mmol) (para la preparación véanse las siguientes etapas B, C, D, E y F) en acetonitrilo (10 ml) a 0ºC, seguido por la adición de cloruro de dimetilsulfamoilo (22 \mul, 28,7 mg, 0,20 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 horas y luego se inactivó con MeOH (2 ml). Después de evaporar el disolvente, el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con disolución acuosa de NaCl (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar y evaporar, el residuo se purificó por MPLC (hexanos/EtOAc 1:1 1 como eluyente sobre gel de sílice) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (56,2 mg, 76%), que se convirtió en un sólido blanco como la sal TFA. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,84 (t, J=7,52 Hz, 3 H), 1,24 (m, 5 H), 1,64 (m, 2 H), 1,66 (s, 6 H), 1,71 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 2,01 (q, J=7,55 Hz, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 2,82 (s, 6 H), 4,44 (d, J=7,81 Hz, 2 H), 7,37 (dd, J=8,98, 2,1 5 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 407,3; Análisis calculado para C_{21}H_{31}N_{4}O_{2}S + 1,0 TFA + 0,2 H_{2}O: C, 52,70; H, 6,81; N, 10,69. Encontrado: C, 52,70; H, 6,66; N, 10,45.
Etapa
B
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Se añadió en varias porciones
4-fluoro-3-nitro-anilina
(45,0 g, 288,2 mmol) a anhídrido acético (150 ml) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. Se recogió el sólido blanco y se secó a vacío para dar
el compuesto del título (42,0 g, 70%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 2,23 (s, 3 H), 7,26 (m, 1 H), 7,50 (s ancho,
1 H), 7,87 (m, 1 H), 8,23 (dd, J=6,44,2,73 Hz, 1 H).
\newpage
Etapa
C
Se añadió ciclohexilmetilamina (2,86 ml, 2,49 g,
22,0 mmol) a una mezcla de
N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida
(3,96 g, 20,0 mmol) y carbonato sódico (4,66 g, 44 mmol) en EtOH
(50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó
durante 48 h a 60ºC, y se diluyó con H_{2}O (800 ml). El sólido
naranja precipitó y se recogió para dar el producto deseado (6,60
g, 100%). MS (ESI) (M+H)^{+}: 292,32.
Etapa
D
Se sometió a hidrogenación el producto bruto
anterior
N-{4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}acetamida
(6,60 g) en acetato de etilo (300 ml) catalizado por Pd al 10%/C
(0,5 g) a 20-30 psi de H_{2} en un agitador de
Parr durante 4,5 h a temperatura ambiente. Después de la filtración
a través de celite y concentración, se obtuvieron 5,08 g (97%) de
un sólido púrpura, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
posterior. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,00 (m,
2 H), 1,24 (m, 3 H), 1,59 (m, 2 H), 1,72 (m, 2 H), 1,84 (m, 2 H),
2,13 (s, 3 H), 2,91 (d, J=6,64 Hz, 2 H), 3,37 (s ancho, 3 H),
6,56 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J=8,30, 2,25 Hz,
1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,12 (d, J=2,34 Hz, 1H). MS (ESI)
(M+H)^{+}: 262,31.
Etapa
E
Se añadió DMAP (0,65 g, 5,3 mmol) a una
suspensión de
N-{3-amino-4-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}acetamida
(2,09 g, 8,0 mmol) en diclorometano (40 ml) a -10ºC, seguido por la
adición de cloruro de 2,2-dimetilbutirilo (1,51 g,
11,2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a
temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se
obtuvieron 4,14 g de un sólido marrón, que era consistente con el
producto A de acoplamiento deseado. MS (ESI) (M+H)^{+} =
360,07. Se disolvieron 308,1 mg del producto A bruto anterior en
1,2-dicloroetano (5 ml) en un tubo de ensayo con
tapa de Teflon. Se irradió el recipiente por microondas durante 3 h
a 170ºC. Tras la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió
en EtOAc (100 ml), se lavó con disolución acuosa 2N de NaOH (10
ml), disolución acuosa saturada de NaCl (10 ml) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar y evaporar, el residuo se
purificó por MPLC (hexanos/EtOAc 1:1 como eluyente sobre gel de
sílice) dando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo
claro (111,0 mg, 55%), que se convirtió en un sólido blanco como la
sal TFA. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 0,84 (t,
J=7,52 Hz, 3 H), 1,25 (m, 5 H), 1,63 (m, 2 H), 1,66 (s, 6 H), 1,70
(m, 1 H), 1,77 (m, 2 H), 2,01 (q, J=7,42 Hz, 2 H), 2,10 (m, 1 H),
2,18 (s, 3 H), 4,44 (d, J=7,81 Hz, 2 H), 7,50 (dd, J=8,98, 1,95 Hz,
1 H), 7,84 (d, J=9,18 Hz, 1 H), 8,44 (d, J=1,76 Hz, 1 H). MS (ESI)
(M+H)^{+}: 342,05.
Etapa
F
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Se disolvió
N-[1-(ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida
(110,0 mg, 0,32 mmol) en EtOH (3 ml) y HCl 2N (2 ml) en un tubo de
ensayo con tapa de Teflon. Se irradió el recipiente por microondas
durante 45 minutos a 120ºC. Tras evaporar el disolvente, se obtuvo
el compuesto del título como un sólido blanco grisáceo (117,8 mg,
100%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87 (t,
J=7,52 Hz, 3 H), 1,27 (m, 5 H), 1,66 (m, 3 H), 1,71 (s, 6
H), 1,78 (m, 2 H), 2,05 (q, J=7,42 Hz, 2 H), 2,13 (m, 1 H),
4,53 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,66 (dd, J=8,79, 1,56 Hz, 1
H), 7,97 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=8,79 Hz, 1
H); MS (ESI) (M+H)^{+}: 300,05.
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Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(para la preparación véanse las siguientes Etapas B, C, D, E y F)
(38 mg, 0,126 mmol) y cloruro de 1-butanosulfonilo
(0,025 ml, 0,189 mmol) en 3 ml de DCM que contenía una cantidad
catalítica de DMAP a ta durante la noche. Se evaporó el disolvente
y el producto se purificó por HPLC de fase inversa usando
10-60% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 39 mg (58%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
Metanol-D_{4}): \delta 0,88-0,94
(m, J=7,42, 7,42 Hz, 3 H), 1,43 (dq, J=15,06, 7,41 Hz, 2 H),
1,53-1,59 (m, 2 H,) 1,59-1,66 (m, 2
H), 1,69 (s, 9 H), 1,71-1,77 (m, 2 H),
2,35-2,42 (m, 1 H), 3,10-3,16 (m, 2
H), 3,35 (dt, J=11,52, 2,73 Hz, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,93 (d, J=3,12
Hz, 1 H), 3,96 (d, J=3,71 Hz, 1 H), 4,54 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,69
(dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,97 (d,
J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+} 422,2; Análisis
calculado para C_{22}H_{35}N_{3}O_{3}S + 1,3 TFA + 1,2
H_{2}O: C, 49,96; H, 6,60; N, 7,10. Encontrado: C, 49,98; H, 6,67;
N, 6,83.
Etapa
B
Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo
(13,2 ml, 170,2 mmol) a una disolución en diclorometano (200 ml)
frío (0ºC) de
4-fluoro-3-nitroanilina
(24,15 g, 154,7 mmol) y DIPEA (35 ml, 201 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a ta durante una noche.
Después la disolución se diluyó con 200 ml de
diclorometano y se lavó con HCl 2 M, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. Se concentró el disolvente y el producto se usó
directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 35,5 g (99%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta 3,81 (s, 3 H), 7,02 (s, 1
H), 7,23 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 6,35,
2,64 Hz, 1 H).
Etapa
C
Se agitaron
(4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato
de metilo (2,0 g, 9,32 mmol) y 4-aminometil
tetrahidropirano (1,28 g, 11,2 mmol) en 50 ml de EtOH que contenía
TEA (2,0 ml, 14,0 mmol) a 75ºC durante 48 h. Se evaporó el
disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con KHSO_{4}
acuoso al 5%, una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3},
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto
se purificó por cromatografía instantánea usando hexanos: EtOAc 1:1
como eluyente.
Rendimiento: 2,53 g (88%). RMN de ^{1}H (400
MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,42 (ddd,
J=25,24, 12,06, 4,49 Hz, 2 H), 1,73 (d, J=1,76 Hz, 1
H), 1,76 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 1,88-2,01 (m, 1
H), 3,22 (dd, J=6,74, 5,57 Hz, 2 H), 3,42 (td,
J=11,86, 2,05 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,01 (d, J=4,30
Hz, 1 H), 4,04 (d, J=3,51 Hz, 1 H), 6,48 (s ancho, 1 H),
6,85 (d, J=9,37 Hz, 1 H), 7,65 (s ancho, 1 H),
8,03-8,09 (m, 2 H).
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se disolvió
{3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}carbamato
de metilo (2,53 g, 8,18 mmol) en 50 ml de EtOAc que contenía una
cantidad catalítica de Pd/C al 10%. La disolución se agitó en una
atmósfera de H_{2} (276 kPa, 40 psi) usando un aparato de
hidrogenación Parr durante una noche a ta. Se filtró la disolución
a través de Celite y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,29 g
(99%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D):
\delta 1,40 (ddd, J=25,09, 12,01, 4,49 Hz, 2 H),
1,70-1,74 (m, 1 H), 1,74 -1,77 (m, 1 H),
1,81-1,92 (m, 1 H), 2,99 (d, J=6,64 Hz, 2 H),
3,34 (s ancho, 2 H), 3,41 (dt, J=11,81, 2,15 Hz, 2 H), 3,74
(s, 3 H), 3,99 (d, J=3,51 Hz, 1 H), 4,02 (d, J=3,51
Hz, 1 H), 6,38 (s ancho, 1 H), 6,55- 6,60 (m, 1 H),
6,62-6,68 (m, 1 H), 6,95 (s ancho, 1 H).
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
{3-amino-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}carbamato
de metilo (2,29 g, 8,20 mmol) y DMAP (0,20 g, 1,64 mmol) en 75 ml
de DCM. Se añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo (1,10 ml,
9,02 mmol) y se agitó la disolución a ta durante 2 h. La disolución
se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3}, salmuera, y se
secó sobre MgSO_{4} anhidro. El residuo se disolvió en 25 ml de
AcOH y se calentó a 125ºC durante 1 h usando un instrumento de
microondas de Personal Chemistry. Se evaporó el disolvente. El
residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa de
NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El
producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando
hexanos: acetona 4:3 como eluyente. Rendimiento: 1,81 g (64%). RMN
de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta
1,48-1,54 (m, 4 H) 1,56 (s, 9 H),
2,23-2,35 (m, 1 H) 3,27-3,35 (m, 2
H), 3,78 (s, 3 H), 3,96 (t, J=2,93 Hz, 1 H), 3,99 (t,
J=3,03 Hz, 1 H), 4,18 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,63 (s
ancho, 1 H) 7,24-7,28 (m, 1 H), 7,41 (s ancho, 1 H),
7,61 (d, J=1,95 Hz, 1 H).
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]carbamato
de metilo (1,80 g, 5,21 mmol) en 75 ml de THF a 0ºC. Se añadió gota
a gota HCl 1 M/éter (7,3 ml, 7,29 mmol) y se agitó la disolución a
0ºC durante 15 min. Se añadió lentamente LiAlH_{4} (988 mg, 26,1
mmol) y se agitó la disolución a ta durante una noche. La reacción
se calmó a 0ºC por la adición de MeOH (5 ml) seguido de agua (10 ml)
y se dejó en agitación la disolución a ta durante 30 min. Se añadió
Na_{2}SO_{4} anhidro (10 g) y se agitó la disolución a ta
durante otros 30 min. Se filtró la disolución y se evaporó el
disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una
disolución acuosa de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4} anhidro. Se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,54 g
(98%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D):
\delta 1,49-1,53 (m, 4 H),
1,53-1,57 (m, 9 H), 2,22-2,32 (m, 1
H), 2,87 (s, 3 H), 3,26-3,35 (m, 2 H), 3,95 (t,
J=3,03 Hz, 1 H), 3,97-4,00 (m, 1 H), 4,13 (d,
J=7,42 Hz, 2 H), 6,61 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1 H), 6,99
(d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=8,59 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(30 mg, 0,0996
mmol) en 2 ml de DCE que contenía piridina (0,012 ml, 0,149 mmol). Se añadió cloruro de 2-cloro-1-etanosulfonilo (0,012 ml, 0,129 mmol) y la disolución se agitó a ta durante 3h. Se añadió pirrolidina (0,080 ml, 0,996 mmol) y la disolución se agitó a ta durante 3h. La disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 44 mg (77%). RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,50-1,56 (m, 2 H), 1,56- 1,64 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 2,00-2,08 (m, 2 H), 2,09-2,20 (m, 2 H), 2,32-2,43 (m, 1 H), 3,06-3,21 (m, 2 H), 3,35 (td, J=11,67, 2,25 Hz, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,63-3,77 (m, 6 H), 3,93 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 4,53 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,66 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+463,1.
mmol) en 2 ml de DCE que contenía piridina (0,012 ml, 0,149 mmol). Se añadió cloruro de 2-cloro-1-etanosulfonilo (0,012 ml, 0,129 mmol) y la disolución se agitó a ta durante 3h. Se añadió pirrolidina (0,080 ml, 0,996 mmol) y la disolución se agitó a ta durante 3h. La disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 44 mg (77%). RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,50-1,56 (m, 2 H), 1,56- 1,64 (m, 2 H), 1,68 (s, 9 H), 2,00-2,08 (m, 2 H), 2,09-2,20 (m, 2 H), 2,32-2,43 (m, 1 H), 3,06-3,21 (m, 2 H), 3,35 (td, J=11,67, 2,25 Hz, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,63-3,77 (m, 6 H), 3,93 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 4,53 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,66 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+463,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 5 usando
2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(36 mg, 0,119 mmol), cloruro de
2-cloro-1-etanosulfonilo
(0,015 ml, 0,143 mmol), piridina (0,015 ml, 0,179 mmol) y morfolina
(0,050 ml, 0,595 mmol) en 3 ml de DCE. El producto se purificó por
HPLC de fase inversa usando 10-50% de
CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del
título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 42 mg
(50%). RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}):
\delta 1,51 -1,57 (m, 2 H), 1,58-1,66 (m, 2 H),
1,69 (s, 9 H), 2,33-2,42 (m, 1 H),
3,31-3,40 (m, 4 H), 3,45 (s, 3 H),
3,57-3,63 (m, 2 H), 3,68-3,75 (m, 2
H), 3,89 (s ancho, 2 H), 3,93 (d, J=3,51 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=2,34
Hz, 1 H), 4,55 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,70 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H),
7,86 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}479,0; Análisis calculado para
C_{24}H_{38}N_{4}O_{4}S + 2,5 TFA + 1,0 H_{2}O: C, 44,56;
H, 5,48; N, 7,17. Encontrado: C, 44,53; H, 5,38;
N, 7,26.
N, 7,26.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 5 usando
2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(130 mg, 0,431 mmol), cloruro de
2-cloro-1-etanosulfonilo
(0,054 ml, 0,517 mmol), piridina (0,052 ml, 0,647 mmol) y
piperidina (0,213 ml, 2,16 mmol) en 5 ml de DCE. El producto se
purificó por HPLC de fase inversa usando 10-50% de
CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del
título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 52 mg
(20%). RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}):
\delta 1,52 -1,58 (m, 2 H), 1,59-1,68 (m, 2 H),
1,70 (s, 9 H), 1,73-1,84 (m, 3 H),
1,88-1,97 (m, 2 H), 2,34-2,42 (m, 1
H), 2,98 (t, J=11,72 Hz, 2 H) 3,35 (td, J=11,57, 2,44 Hz, 2 H) 3,45
(s, 3 H) 3,50-3,53 (m, 2 H),
3,54-3,59 (m, 2 H), 3,68-3,74 (m, 2
H), 3,93 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 4,56 (d,
J=7,42 Hz, 2 H), 7,71 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=1,76
Hz, 1 H), 8,00 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}477,0; Análisis calculado para
C_{25}H_{40}N_{4}O_{3}S + 3,4 TFA + 0,9 H_{2}O: C, 43,38;
H, 5,17; N, 6,36. Encontrado: C, 43,41; H, 5,14; N, 6,36.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sigue el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 5 usando
2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(60 mg, 0,199 mmol), cloruro de
2-cloro-1-etanosulfonilo
(0,024 ml, 0,299 mmol), piridina (0,024 ml, 0,299 mmol) y NaOMe 2
M/MeOH (0,5 ml) en 3 ml de DCE. Se evaporó el disolvente. El residuo
se disolvió en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa saturada
de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El
producto se purificó por HPLC de fase inversa usando
10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó
proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 20 mg (20%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 1,52-1,57
(m, 2 H), 1,57-1,63 (m, 2 H),1,67 (s, 9 H),
2,35-2,41 (m, 1 H), 3,32-3,35 (m, 4
H), 3,36 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 3,75 (t, J=5,57 Hz, 2 H), 3,93 (d,
J=3,51 Hz, 1 H), 3,95 (d, J=3,71 Hz, 1 H), 4,52 (d, J=7,62 Hz, 2
H), 7,66 (dd, J=8,98,2,15 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,92
(d, J=9,18 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+} 424,0; Análisis
calculado para C_{21}H_{33}N_{3}O_{4}S + 1,2 TFA + 0,9
H_{2}O: C, 48,74; H, 6,29; N, 7,29. Encontrado: C, 48,69; H, 6,19;
N, 7,50.
\newpage
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Se sigue el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 5 usando
2-terc-butil-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-amina
(33 mg, 0,109 mmol), cloruro de
2-cloro-1-etanosulfonilo
(0,014 ml, 0,131 mmol), piridina (0,013 ml, 0,164 mmol) y
etanolamina (0,066 ml, 1,09 mmol) en 3 ml de DCE. El producto se
purificó por HPLC de fase inversa usando 10-50% de
CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando los compuestos del
título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: Producto A:
37 mg (60%); Producto B: 14 mg (23%). Producto A: RMN de ^{1}H
(400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta
1,51-1,57 (m, 2 H), 1,56-1,63 (m, 2
H), 1,68 (s, 9 H), 2,33-2,42 (m, 1 H),
3,16-3,21 (m, 2 H), 3,35 (td, J=11,57, 2,44 Hz, 2
H), 3,45 (s, 3 H), 3,49-3,55 (m, 2 H),
3,59-3,64 (m, 2 H), 3,75-3,80 (m, 2
H), 3,93 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=2,73 Hz, 1 H), 4,54 (d,
J=7,62 Hz, 2 H), 7,68 (dd, J=8,98, 1,95 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=1,56
Hz, 1 H), 7,97 (d, J=8,79 Hz, 1 H); MS (ESI)
(M+H)^{+}453,0; Análisis calculado para
C_{22}H_{36}N_{4}O_{4}S + 2,6 TFA + 1,5 H_{2}O: C, 42,10;
H, 5,40; N, 7,22. Encontrado: C, 42,02; H, 5,25; N, 7,41. Producto
B: RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}):
\delta 1,50-1,56 (m, 2 H), 1,55 -1,64 (m, 2 H),
1,66 (s, 9 H), 2,33-2,41 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H),
3,18 (t, J=5,66 Hz, 2 H), 3,31-3,40 (m, 4 H), 3,62
(t, J=5,57 Hz, 2 H), 3,90-3,97 (m, 4 H), 4,47 (d,
J=7,62 Hz, 2 H), 6,90 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J=9,37, 2,34
Hz, 1 H), 7,75 (d, J=9,37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+}
453,0; Análisis calculado para C_{22}H_{36}N_{4}O_{4}S + 1,5
TFA: C, 48,15; H, 6,06; N, 8,97. Encontrado: C, 48,34; H, 6,22; N,
8,57.
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Etapa
A
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Se agitaron
2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina
(para la preparación véanse las siguientes Etapas B, C, D, E, F y
G) (46 mg, 0,137 mmol) y cloruro de
1-butanosulfonilo (0,063 ml, 0,411 mmol) en 3 ml de
DCM que contenía una cantidad catalítica de DMAP a ta durante 6 h.
Se evaporó el disolvente y el producto se purificó por HPLC de fase
inversa usando 10-75% de CH_{3}CN/H_{2}O y se
liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA
correspondiente. Rendimiento: 48 mg (62%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
METANOL-D_{4}): \delta 0,92 (t, J=7,32 Hz, 3 H),
1,43 (td, J=14:94, 7,42 Hz, 2 H), 1,52-1,63 (m, 2
H), 1,69 (s, 9 H), 1,70-1,76 (m, 4 H),
1,76-1,84 (m, 2 H), 2,02-2,12 (m, 2
H), 2,22-2,31 (m, 1 H), 3,10-3,17
(m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 4,56 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,69 (dd, J=8,98,
2,15 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=9,18 Hz, 1 H);
MS (ESI)
(M+H)^{+}456.
(M+H)^{+}456.
\newpage
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-N-Boc-aminometil
ciclohexanona (1,00 g, 4,4 mmol) en 30 ml de DCM a 0ºC. Se añadió
DAST (1,45 ml, 11,0 mmol) gota a gota y la disolución se agitó a ta
durante la noche. La disolución se lavó con una disolución acuosa
de KHSO_{4} al 5%, una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3},
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto
se purificó por cromatografía instantánea usando hexanos: 3:1: EtOAc
como eluyente. Rendimiento: 508 mg (46%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta 1,19-1,36
(m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,51-1,56 (m, 1 H),
1,59-1,75 (m, 2 H), 1,75-1,84 (m, 2
H), 2,01-2,16 (m, 2 H), 3,03 (t, J=6,54 Hz,
2 H), 4,62 (s ancho, 1 H).
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
[(4,4-difluorociclohexil)metil]carbamato
de terc-butilo (505 mg, 2,03 mmol) en 5 ml de HCl
1M/AcOH a ta durante 2 h. Se evaporó el disolvente. El residuo se
lavó con éter, se filtró y se secó. Rendimiento: 330 mg (88%). RMN
de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta
1,28-1,40 (m, 2 H), 1,71-1,82 (m, 2
H), 1,84 (d, J=3,12 Hz, 2 H), 1,86-1,89 (m, 1
H), 2,03-2,15 (m, 2 H), 2,85 (d, J=7,03 Hz, 2
H).
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el mismo procedimiento que en la Etapa
C del Ejemplo 4 usando hidrocloruro de
[(4,4-difluorociclohexil)metil]amina
(210 mg, 1,12 mmol),
(4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato
de metilo (200 mg, 0,934 mmol) y TEA (0,390 ml, 2,80 mmol) en 10 ml
de EtOH. El producto en bruto se purificó por cromatografía
instantánea en gel de sílice usando éter al 5%/DCM como eluyente.
Rendimiento: 200 mg (62%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CLOROFORMO-D): \delta 1,34-1,47
(m, 2 H), 1,65-1,75 (m, 2 H),
1,78-1,85 (m, 1 H), 1,90-1,93 (m, 1
H), 1,94-1,97 (m, 1 H), 2,10-2,21
(m, 2 H), 3,23 (dd, J=6,64, 5,66 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H),
6,48 (s ancho, 1 H), 6,83 (d, J=9,18 Hz, 1 H), 7,66 (s
ancho, 1 H), 8,05 (s ancho, 1 H), 8,07 (d, J=2,54 Hz, 1
H).
\newpage
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el mismo procedimiento que en la Etapa
D del Ejemplo 4 usando
(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)carbamato
de metilo (200 mg, 0,583 mmol) y una cantidad catalítica de Pd al
10%/C en 20 ml de EtOAc. Rendimiento: 185 mg (99%).
MS (ESI) (M+H)^{+} 314,29.
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
(3-amino-4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}fenil)carbamato
de metilo (185 mg, 0,590 mmol) y DMAP (15 mg, 0,118 mmol) en 10 ml
de DCM. Se añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo (0,080 ml,
0,649 mmol) y se agitó la disolución a ta durante 2 h. La
disolución se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3},
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se concentró el
disolvente. El residuo se disolvió en 4 ml de DCE y se añadió
P_{2}O_{5} (catalítico) y se calentó la disolución a 125ºC
durante 1 hora usando un aparato de microondas Personal Chemistry.
La disolución se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3},
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto en bruto
se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice
usando EtOAc 50 a 75%/hexanos. Rendimiento: 122 mg (54%); RMN de
^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta 1,43
-1,52 (m, 2 H),1,55 (s, 9 H), 1,57-1,66 (m, 2 H),
1,67-1,74 (m, 2 H), 2,08-2,18 (m, 3
H), 3,79 (s, 3 H), 4,19 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 6,63 (s ancho, 1
H), 7,23 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,37-7,46 (m,
1H), 7,62 (d, J=1,76 Hz, 1 H).
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
{2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}carbamato
de metilo (115 mg, 0,303 mmol) en 10 ml de THF a 0ºC. Se añadió HCl
1M/éter (0,425 ml, 0,424 mmol) y se agitó la disolución a 0ºC
durante 15 min. Se añadió lentamente LiAlH_{4} (57 mg, 1,52 mmol)
y se agitó la disolución a ta durante una noche. La mezcla de
reacción se calmó a 0ºC por la adición de MeOH (1 ml) y agua (2 ml).
Se añadió Na_{2}SO_{4} anhidro (5,0 g) y la disolución se agitó
a ta durante 30 minutos. La disolución se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó
sobre MgSO_{4} anhidro. Rendimiento: 95 mg (93%). RMN de ^{1}H
(400 MHz, CLOROFORMO-D): \delta
1,41-1,51 (m, 2 H), 1,54 (s, 9 H),
1,57-1,67 (m, 2 H), 1,68-1,76 (m, 3
H), 2,07-2,17 (m, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 4,15 (d,
J=7,42 Hz, 2 H), 6,61 (dd, J=8,59,2,34 Hz, 1 H), 7,01
(d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=8,59 Hz, 1 H).
Se disolvieron
2-terc-butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-N-metil-1H-bencimidazol-5-amina
(45 mg, 0,134
mmol) y piridina (0,022 ml, 0,268 mmol) en 3 ml de DCE. Se añadió cloruro de 2-cloro-1-etanosulfonilo (0,021 ml, 0,201 mmol) y la disolución se agitó a ta durante 2 h. Se añadió piperidina (0,066 ml, 0,670 mmol) y la disolución se agitó a ta durante 75º durante 2 h. La disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 40 mg (48%). RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,53-1,63 (m, 3 H), 1,68 (s, 9 H), 1,71-1,77 (m, 4 H), 1,77-1,85 (m, 3 H), 1,90-1,97 (m, 2 H), 2,03-2,12 (m, 2 H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 2,94-3,04 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,51-3,59 (m, 4 H), 3,67-3,73 (m, 2 H), 4,55 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,68 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+} 511,0; Análisis calculado para C_{25}H_{40}N_{4}O_{2}SF_{2} + 2,7 TFA + 1,0 H_{2}O: C, 45,08; H, 5,39; N, 6,70. Encontrado: C, 45,01; H, 5,32; N, 7,00.
mmol) y piridina (0,022 ml, 0,268 mmol) en 3 ml de DCE. Se añadió cloruro de 2-cloro-1-etanosulfonilo (0,021 ml, 0,201 mmol) y la disolución se agitó a ta durante 2 h. Se añadió piperidina (0,066 ml, 0,670 mmol) y la disolución se agitó a ta durante 75º durante 2 h. La disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando 10-50% de CH_{3}CN/H_{2}O y se liofilizó proporcionando el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 40 mg (48%). RMN de ^{1}H (400 MHz, METANOL-D_{4}): \delta 1,53-1,63 (m, 3 H), 1,68 (s, 9 H), 1,71-1,77 (m, 4 H), 1,77-1,85 (m, 3 H), 1,90-1,97 (m, 2 H), 2,03-2,12 (m, 2 H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 2,94-3,04 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,51-3,59 (m, 4 H), 3,67-3,73 (m, 2 H), 4,55 (d, J=7,62 Hz, 2 H), 7,68 (dd, J=8,98, 2,15 Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=8,98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)^{+} 511,0; Análisis calculado para C_{25}H_{40}N_{4}O_{2}SF_{2} + 2,7 TFA + 1,0 H_{2}O: C, 45,08; H, 5,39; N, 6,70. Encontrado: C, 45,01; H, 5,32; N, 7,00.
Claims (11)
1. Un compuesto de la Fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} se selecciona de ciclohexilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo,
4,4-difluorociclohexanometilo, ciclohexiletilo,
ciclopentiletilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo,
1-piperidiniletilo y
N-metil-2-piperidinilmetilo;
R^{2} se selecciona entre
t-butilo, n-butilo,
2-metil-2-butilo,
isopentilo,
2-metoxi-2-propilo,
2-hidroxi-propilo, trifluorometilo,
1,1-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
1-ciclopropiletilo,
1-metil-propilo,
1,1-dimetil-propilo,
1,1-dimetil-3-buten-1-ilo,
etilo y 2-propilo;
R^{3} se selecciona de -H, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-6}, cicloalquenil
C_{4-8}-alquilo
C_{1-6}, heterocicloalquilo
C_{3-6},
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6},
halógeno, amino y alcoxi
C_{1-6};
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona
independientemente de -H, alquilo C_{1-10},
alquenilo C_{2-10}, alquinilo
C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil C_{3-10}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6},
arilo C_{6-10}, heterociclil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, aril
C_{6-10}-alquilo
C_{1-6}, y un grupo divalente
C_{1-6} que junto con otro grupo divalente
seleccionado de R^{8} y R^{9} forma una porción de un anillo,
estando dichos alquilo C_{1-10}, alquenilo
C_{2-10}, alquinilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6},
arilo C_{6-10}, heterociclil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, aril
C_{6-10}-alquilo
C_{1-6} o grupo divalente
C_{1-6} opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi,
metilo, etilo, hidroxi y -NR^{5}R^{6};
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de -H, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6} y un grupo divalente
C_{1-6} que junto con otro R^{5} o R^{6}
divalente forma una porción de un anillo; y
R^{4} se selecciona de -H, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-6} y cicloalquenil
C_{4-8}-alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R^{3} se selecciona de -H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo
C_{3-6},
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6} y
halógeno;
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona
independientemente de H, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6} y
heterociclil C_{3-6}-alquilo
C_{1-6} donde dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6} y
heterociclil C_{3-6}-alquilo
C_{1-6} y un grupo divalente
C_{1-6} que junto con otro grupo divalente
seleccionado de R^{8} y R^{9} forma una porción de un
anillo,
donde dichos alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6} y
heterociclil C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, estando dichos alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6},
heterociclil C_{3-6}-alquilo
C_{1-6} o grupo divalente
C_{1-6} opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi,
metilo, etilo, hidroxi y NR^{5}R^{6}; y
R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de -H y alquilo C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R^{3} se selecciona de alquilo
C_{2-6}, heterocicloalquilo
C_{3-6} y
opcionalmente sustituido con uno o
más alquilo C_{1-6}
y;
en el que dicho heterocicloalquilo
C_{3-6} contiene al menos un átomo de anillo
nitrógeno y el radical de heterocicloalquilo
C_{3-6} está situado sobre el al menos un átomo de
anillo nitrógeno y en el que cada uno de R^{8} y R^{9} se
selecciona independientemente de -H, alquilo
C_{1-6}, morfolinil-alquilo
C_{1-3}, pirrolidinil-alquilo
C_{1-3} y piperidinil-alquilo
C_{1-3}, estando dichos alquilo
C_{1-6}, morfolinil-alquilo
C_{1-3}, pirrolidinil-alquilo
C_{1-3} y piperidinil-alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos seleccionados de halógeno, metoxi, etoxi, metilo, etilo,
hidroxi y NR^{5}R^{6}; y
R^{4} y R^{6} se seleccionan
independientemente de -H y alquilo C_{1-3}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R^{3} es alquilo C_{2-5} y
R^{8}R^{9}N-, seleccionándose R^{8} y R^{9}
independientemente de -H y alquilo C_{1-3}.
5. Un compuesto seleccionado de:
N-[2-terc-Butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N,N',N'-trimetilsulfamida;
N-[2-terc-Butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N,N-dietil-N-metilsulfamida;
N-[1-(Ciclohexilmetil)-2-(1,1-dimetilpropil)-1H-bencimidazol-5-il]-N,N-dimetil-sulfamida;
N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metilbutano-1-sulfonamida:
N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-2-pirrolidin-1-iletanosulfonamida;
N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-2-morfolin-4-iletanosulfona-
mida;
mida;
N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metil-2-piperidin-1-iletanosulfona-
mida;
mida;
N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-2-metoxi-N-metiletanosulfonamida;
N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-2-[(2-hidroxietil)amino]-N-metiletano-
sulfonamida;
sulfonamida;
\newpage
2-(2-Aminoetoxi)-N-[2-terc-butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metiletanosulfo-
namida;
namida;
N-[2-terc-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-N-metiletilenosulfonamida;
N-{2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}-N-metilbutano-1-sulfonamida;
N-{2-terc-Butil-1-[(4,4-difluorociclohexil)metil]-1H-bencimidazol-5-il}-N-metil-2-piperidin-1-iletanosulfona-
mida y sus sales farmacéuticamente aceptables.
mida y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 para uso como medicamento.
7. El uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-5 en la fabricación de un
medicamento para la terapia del dolor.
8. El uso del compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-5 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer,
esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington,
enfermedad de Alzheimer, trastornos gastrointestinales y trastornos
cardiovasculares.
10. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-5 y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
11. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la Fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la etapa de hacer
reaccionar un compuesto de la Fórmula
II,
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
R^{2}C(=O)X, en presencia de una base y, opcionalmente, un
reaccionante de acoplamiento, seguido por un
ácido;
en la que:
X se selecciona entre Cl, Br, F y OH;
R^{1} se selecciona de ciclohexilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo,
4,4-difluorociclohexanometilo, ciclohexiletilo,
ciclopentiletilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo,
1-piperidiniletilo y
N-metil-2-piperidinilmetilo;
R^{2} se selecciona entre
t-butilo, n-butilo,
2-metil-2-butilo,
isopentilo,
2-metoxi-2-propilo,
2-hidroxi-propilo, trifluorometilo,
1,1-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
1-ciclopropiletilo,
1-metil-propilo,
1,1-dimetil-propilo,
1,1-dimetil-3-buten-1-ilo,
etilo y 2-propilo;
R^{3} se selecciona de -H, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-6}, cicloalquenil
C_{4-8}-alquilo
C_{1-6}, heterocicloalquilo
C_{3-6},
opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionados de alquilo C_{1-6},
halógeno, amino y alcoxi
C_{1-6};
cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona
independientemente de -H, alquilo C_{1-10},
alquenilo C_{2-10}, alquinilo
C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil C_{3-10}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6},
arilo C_{6-10}, heterociclil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, aril
C_{6-10}-alquilo
C_{1-6} y un grupo divalente
C_{1-6} que junto con otro grupo divalente
seleccionado de R^{8} y R^{9} forma una porción de un anillo,
estando dichos alquilo C_{1-10}, alquenilo
C_{2-10}, alquinilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-6},
arilo C_{6-10}, heterociclil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-6}, aril
C_{6-10}-alquilo
C_{1-6}, o grupo divalente
C_{1-6} opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, metoxi, etoxi,
metilo, etilo, hidroxi y -NR^{5}R^{6};
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de -H, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6} y un grupo divalente
C_{1-6} que junto con otro R^{5} o R^{6}
divalente forma una porción de un anillo; y
R^{4} se selecciona de -H, alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10},
alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquil
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