SA04250310B1 - مشتقات بنز إميدازول ، وتركيب تحتوي عليها وتحضيرها واستخداماتها - Google Patents

مشتقات بنز إميدازول ، وتركيب تحتوي عليها وتحضيرها واستخداماتها Download PDF

Info

Publication number
SA04250310B1
SA04250310B1 SA04250310A SA04250310A SA04250310B1 SA 04250310 B1 SA04250310 B1 SA 04250310B1 SA 04250310 A SA04250310 A SA 04250310A SA 04250310 A SA04250310 A SA 04250310A SA 04250310 B1 SA04250310 B1 SA 04250310B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
methyl
butyl
benzimidazol
Prior art date
Application number
SA04250310A
Other languages
English (en)
Inventor
زيبينج ليو
دانييل باجي
كريستوفر والبولي
هوا يانج
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA04250310B1 publication Critical patent/SA04250310B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بتحضير مركبات الصيغة I أو أملاح مقبولة صيدلانيا منهاحيث R1و R2 و R3 و R4 كما هي معرفة فيالوصف الكامل بالاضافة إلى أملاح وتركيبات صيدلانية تشتمل على هذه المركبات. وهي مفيدة في العلاج، وخصوصأ في علاج الألم.

Description

‎Y —‏ _ مشتقات بنز إميدازول؛ وتراكيب تحتوي عليها وتحضيرها واستخداماتها ‎Benzimidazole Derivatives, Compositions Containing Them, Preparation Thereof And‏ ‎Uses Thereof‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع : يتعلق الاختراع الحالي بمركبات علاجية؛ وتركيبات صيدلانية تحتوي على تلك المركبات؛ وعمليات لتصنيعها واستخداماتها. وبصفة خاصة؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات يمكن أن تكن ‎Wa‏ في علاج الألى والسرطان ‎cancer‏ ؛ والتصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ « ومرض باركنسون ‎Parkinson's disease‏ ؛ ومرض رقص هنتنجتون ‎Huntington's chorea‏ » ومرض ألزمايمر ‎Alzheimer's disease‏ ؛ والاضطرابات المتعلقة بالقلق ‎anxiety disorders‏ « واضطرابات القناة الهضمية ‎gastrointestinal disorders‏ و/أو الاضطرابات القلبية الوعائية ‎cardiovascular disorders‏ . ‎٠‏ | وصف عام الاختراع : منذ سنوات عديدة؛ أصبح علاج الألم أحد المجالات الهامة التي اتجهت إليها الدراسة. وكان من الأمور المعروفة أن المجموعات الترابطيَّة لمستقبل شبيه القنب (مثل مستقبل ‎«CB;‏ ومستقبل ‎CB;‏ ‏) بما في ذلك المساعدات ‎agonists‏ والمضادات ‎cantagonists‏ والمساعدات المعاكسة ‎inverse‏ ‎agonists‏ ؛ تحدث تخفيفاً للألم في العديد من النماذج الحيوانية بالتداخل مع مستقبلات ,08 و/أو ‎.CB, Vo‏ وبصفة عامَّة؛ توجد مستقبلات ‎CB;‏ بصفة غالبة في الجهاز العصبي المركزي؛ بينما توجد مستقبلات ‎CB)‏ بصفة رئيسية في الأطراف وهي مقصورة ‎Wild‏ على الخلايا والأنسجة المشتقة من النظام المناعي ‎-immune system‏ وبالرغم من أن مساعدات مستقبل ‎(A-THY ) tetrahydrocannabinol —A° Js CB‏ ‎anadamide‏ 5380 في النماذج المضادة لاستقبال الألم في الحيوانات؛ فإنها تميل إلى إحداث ‎vl‏ تأثيرات جانبية غير مرغوبة على الجهاز العصبي المركزي؛ مثل التأثيرات الجانبية النتفسية واحتمال الاستخدام الخاطئ؛ والاعتماد على الدواء؛ والتحّمل الخ. ومن المعروف أن هذه التأثيرات الجانبية غير المرغوب فيها تحدث عبر مستقبلات ‎CB)‏ الموجودة في الجهاز العصبي المركزي. ‎Yyey‏
داس ومع ‎cells‏ فإن هناك شواهد تشير إلى أن مساعدات ,08 التي تعمل عند المواقع الطرفية أو ذات ‎(a il‏ المحدود للجهاز العصبي المركزي يمكنها أن تعالج الألم في البشر والحيوانات بمخطط علاج كلي ‎lad‏ داخل الجسم الحي. ولذلك؛ فإن هناك حاجة إلى مجموعات ترابطيّة جديدة لمستقبل ‎CB)‏ مثل المساعدات ‎agonists‏ ‏م التي يمكن أن تكون مفيدة في معالجة الألم أو علاج أعراض أو أمراض أخرى ذات صلة به مع حدوث تأثيرات جانبية غير مرغوبة على الجهاز العصبي المركزي تكون قليلة جداً أو عند الحد لأدنى . يقدم الاختراع الحالي ‎Cle gana‏ ترابطية لمستقبل ,01 يمكن أن تكون مفيدة في علاج الألم و/أو ‎٠‏ الأعراض أو الأمراض الأخرى ذات الصلة. وما لم يتم تحديد خلاف ذلك في الوصف الكامل؛ فإن التسميات المستخدمة في هذا الوصف الكامل تتبع بصفة عامة الأمثلة والقواعد المقررة في : ‎Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press,‏ ‎Oxford, 1979,‏ ‎١‏ والذي تم استخدامه هنا كمرجع فيما يتعلق بأسماء الصيغ الكيميائية والقواعد المستخدمة في تسمية الصيغ الكيميائية. وتعني 'مستقبلات ‎"CB; [CB,‏ مستقبلات ‎CB;‏ و/أر يق. ويعني تعبير ".م" أو ‎Ae sand’‏ .م" عند استخدامه بمفرده أو كبادئة. أي مجموعة بها من ‎mM‏ ‎J‏ ذرة كربون. ‎٠‏ ويعني تعبير "هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ " عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ أي بنية تشتمل على ذرات كربون و هيدروجين فقط وحتى ‎١6‏ ذرة كربون. ويعني تعبير "شق هيدروكربون ‎hydrocarbon radical‏ " عند استخدامه بمفرده أو كلاحقه أو بادئة؛ أي بنية تنتج من إزالة ذرة هيدروجين واحدة أو أكثر من الهيدروكربون. ويعني تعبير الكيل ‎alkyl’‏ ' عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ شقوق هيدروكربونيه أحادية ‎vo‏ التكافؤ ذات سلسلة مستقيمة أو متفرّعة تشتمل على ما يتراوح بين ‎١‏ و ‎١١‏ ذرة كربون. وما لم يذكر خلاف ذلك؛ فإن تعبير ‎alkyl’‏ " يشتمل بصفة عامة على كل من الالكيل المشبع وغير ‎al‏
- ويعني تعبير الكيلين ‎alkylene’‏ " عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو ‎Ahly‏ شقوق هيدروكربون ثنائية التكافؤ ذات سلسلة مستقيمة أو متفرّعة تشتمل على ما يتراوح بين ‎١‏ أو ‎١١‏ ذرة كربون؛ ْ وهي تعمل على توصيل بنيتين ببعضهما.
ويشير تعبير الكينيل ‎alkenyl’‏ " عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ إلى شق هيدروكربوني م أحادي التكافؤ ذو سلسلة مستقيمة أو متفرّعة به رابطة كربون - كربون مزدوجة واحدة على الأقل
ويشتمل على ما يتراوح بين ؟ و١١‏ ذرة كربون.
ويشير تعبير ‎alkynyl’‏ " عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادثة؛ إلى شق هيدروكربوني
‎hydrocarbon radical‏ أحادي التكافؤ ذي سلسلة مستقيمة أو متفرعة به رابطة كربون - كربون
‏ثلاثية واحدة على الأقل ويشتمل على ما يتراوح بين ؟ و١١‏ ذرة كربون.
‎٠‏ ويشير تعبير الكيل حلقي ‎cycloalkyl’‏ " عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ إلى شق هيدروكربوني أحادي التكافؤ يحتوي على حلقة ويشتمل على ما يتراوح بين ؟ و١‏ ذرة كربون. ويشمل تعبير ‎cycloalkyl’‏ كلاً من الصيغ الهيدروكربونية أحادية الحلقة أو متعددة الحلقات. وتشمل الصيغ الهيدروكربونية متعددة الحلقات؛ الحلقات المندمجة والحلقات غير المندمجة والحلقات المتصلة عن طريق قنطرة.
‏0 ويشير تعبير ‎alkenyl’‏ حلقي" عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ إلى شق هيدروكربوني ‎hydrocarbon radical‏ أحادي التكافؤ يحتوي على حلقة وبه رابطة كربون - كربون مزدوجة ويشتمل على ما يتراوح بين * ‎VY‏ ذرة كربون. ويشمل تعبير ‎alkenyl’‏ حلقي" كلا من الصيغ الهيدروكربونية ذات الحلقية المفردة أو المتعددة. وتشمل الصيغ الهيدروكربونية متعددة الحلقات؛ الحلقات غير المندمجة؛ والحلقات المندمجة؛ والحلقات المتصلة ببعضها عن طريق قنطرة.
‏© وشير تعبير ‎alkynyl’‏ حلقي" عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ إلى شق هيدروكربوني أحادي التكافؤ يحتوي على حلقة و به رابة كربون - كربون ثلاثية ويشتمل على ما يتراوح بين ‎١‏ ‏و١١‏ ذرة كربون. ويشير تعبيراريل ‎aryl’‏ " عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة إلى شق هيدروكربوني به حلقة كربونية واحدة أو أكثر بها العديد من مواضع عدم التشبع؛ وتتميز بالخاصية العطرية (أي
‎vo‏ إلكترونات غير محددة الموضع 2 + ‎(4n‏ وتشتمل على ما يتراوح بين ‎E50‏ ذرة كربون» حيث يكون الشق موجوداً على ذرة كربون في الحلقة العطرية .
Ceo ‏عند‎ " non-aromatic ‏أو "غير عطرية‎ " non-aromatic group ‏غير عطرية‎ de send ‏ويشير تعبير‎ ‏استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ إلى مشتق أو مجموعة كيميائية لا تحتوي على حلقة ذات‎ .)40 + 2 ‏خاصية عطرية (أي إلكترونات غير محددة الموضع‎ ‏عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئةء إلى شق هيدروكربوني ثنائي‎ " arylene’ ‏ويشير تعبير‎
م التكافؤ به واحد أو أكثر من الحلقات الكربونية التي يوجد بها العديد من مواضع عدم التشبّع والتي تكون ذات خاصية عطرية (أي به إلكترونات غير محددة الموضع 2 + ‎(dn‏ والتي تشتمل على ما يتراوح بين © و4١‏ ذرة كربون؛ وتعمل على ربط بنيتين ببعضهما. ويعني تعبير "مركب حلقي غير متجانس ‎heterocycle‏ " عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ بنية أو جزيء يحتوي على حلقة بها ذرة واحدة أو أكثر من ذرات عدم التجانس متعددة ‎«SS‏
‎٠‏ التي يتم اختيار كل منها على حده من 17 و0 و7 و5 كجزء من بنية الحلقة وتحتوي على ما يتراوح بين “ و٠7‏ ذرة في الحلقة (أو الحلقات) ويمكن أن يكون "المركب الحلقي غير المتجانس" ‎LA‏ أو غير ‎Bde‏ وقد يحتوي على واحد أو أكثر من الروابط المزدوجة؛ ويمكن أن يحتوي المركب الحلقي غير المتجانس على أكثر من حلقة. وعند احتواء المركب الحلقي المتجانس على أكثر من "حلقة"؛ فإن الحلقات يمكن أن تكون مندمجة أو غير مندمجة. بصفة ‎dale‏ تشير الحلقات
‎١‏ المندمجة إلى حلقتين على الأقل تتقاسمان ذرتين فيما بينهما. وقد يكون للحلقة غير المتجانسة خواص عطرية أو لا يكون. ويشير تعبير ‎"heteroalkyl‏ عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ إلى شق تكوّن نتيجة ‎Play‏ _ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من بين 17 و0 و7 و5 محل ذرة واحدة أو أكثر في مجموعة ‎alkyl‏ .
‎٠‏ ويعني تعبير "عطري غير متجانس ‎heteroaromatic‏ " عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ بنية أو جزئ يحتوي على حلقة وبه واحد أو أكثر من ذرات عدم التجانس متعددة ‎SAS‏ والتي يتم اختيار كل منها على حدة من 17 و0 و7 و5 كجزء من بنية الحلقة؛ وتشتمل على ما يتراوح بين ؟ و١٠‏ ذرة في الحلقة (الحلقات). حيث يكون للبنية المحتوية على حلقة أو الجزئ المحتوي على حلقة طبيعة عطرية (أي به إلكترونات غير محددة الموقع ‎(4n+2‏
‎vo‏ ويشير تعبير ‎Ao sand‏ من مركب حلقي غير متجانس” أو "جزء من مركب حلقي غير متجانس' أو ‎El‏ غير متجانس" عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ إلى شق مشتق من مركب حلقي غير متجانس بإزالة ذرة هيدروجين ‎hydrogen atom‏ واحدة أو أكثر منه.
- +
ويشير تعبير ‎Ge pend’‏ حلقية غير متجانسة" عند استخدامه بمفرده؛ أو كلاحقة أو بادئة؛ إلى شق
من مركب حلقي غير متجانس بإزالة ذرة هيدروجين واحدة على الأقل من الكربون الموجود في
إحدى حلقات المركب الحلقي.
ويشير تعبير ‎AA dc pend’‏ التكافؤ حلقية غير متجانسة" عند استخدامه بمفرده؛ أو كلاحقة؛ أو © بادئة؛ إلى شق من مركب حلقي غير متجانس تم الحصول عليه بإزالة ذرتي هيدروجين منه مما
يعمل على ربط بنيتين ببعضهما.
ويشير تعبير "أريل غير متجانس" عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ إلى مركب حلقي غير
متجانس له خواص عطرية؛ حيث يوجد شق المركب الحلقي غير المتجانس على ذرة كربون في
حلقة عطرية من المركب الحلقي غير المتجانس؛ ويمكن أن يحتوي ‎heteroaryl‏ على كل من ‎٠‏ حلقات عطرية أو غير عطرية ويمكن أن تكون هذه الحلقات مندمجة أو متصلة ببعضها.
ويشير تعبير ‎cycloheteroalkyl’‏ " عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئةء إلى مركب حلقي غير
متجانس ليست له صفات عطرية.
ويشير ‎arylene suet‏ غير متجانس" عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ إلى مجموعة ثنائية
حلقية غير متجانسة ذات خواص عطرية. ‎Vo‏ ويشير تعبير ‎alkylene‏ حلقي غير متجانس" عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو ‎Atal‏ إلى
مجموعة ثائية التكافؤ حلقية غير متجانسة ليست ذات طبيعة عطرية.
ويشير تعبير "بها ست ذرات" عند استخدامه كبادئة إلى مجموعة بها حلقة تحتوي على ست
ذرات.
ويشير تعبير "بها خمس ذرات" عند استخدامه كبادئة إلى مجموعة بها حلقة تحتوي على خمس ‎٠‏ ذرات.
وحلقة ‎heteroaryl‏ ذات الذرات الخمس هي ‎heteroaryl‏ به حلقة بها خمس ذرات حيث يتم اختيار
الذرات رقم ‎١‏ أو ‎JY‏ - كل منها على حدة - من 17 و0 و5.
ومن أمثلة مجموعات الأريل غير المتجانسة ‎heteroaryls‏ ذات الخمس ذرات يمكن ذكر :
thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 1,2, 3-triazolyl, tetrazolyl, 1,2, 3-thiadiazolyl, 1,2, 3-oxadiazolyl, 1,2, 4-triazolyl, 1,2, 4- Yo thiadiazolyl, 1,2, 4-oxadiazolyl, 1,3, 4-triazolyl,1, 3,4-thiadiazolyl, and 1,3,4-oxadiazolyl.
‎vy -‏ - ‎heteroaryl 5‏ ذو الستة ذرات هو ‎heteroaryl‏ به ‎١‏ ذرات في الحلقة حيث يتم اختيار ‎١‏ أو ‎١‏ أو ؟ من ذرات الحلقة - بطريقة مستقلة - من ‎N‏ ؛ و0؛ و5. ومن أمثلة الأريلات غير المتجانسة الحلقية ذات الذرات الست يمكن ذكر : ‎pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl and pyridazinyl.‏ ‎oo‏ وعند استخدام تعبير "به استبدال" فإنه يعني صيغة أو جزئ أو مجموعة يتم فيها إحلال ‎Sle sane‏ هيدرو كربون ,© واحدة أو أكثر محل ذرة هيدروجين ‎hydrogen atom‏ واحدة أو أكشرء أو مجموعة كيميائية واحدة أو أكثر تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎N‏ ‏و© و5 و5 وا© ‎Bry‏ و1 ‎Py‏ وتشتمل أمثلة المجموعات الكيميائية المحتوية على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر على ما يلي: ‎NO2,-OR, -Cl, -Br, -, -F, -CF3, - C(=O)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, - IK‏ ‎SO3H, -SO2R, -S(=0)R, - CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=O)R,‏ و ‎oxo (=0), imino(=NR), thio (=S), and oximino (--N-OR),‏ حيث تكون ‎"R" JS‏ هي -020 ‎hydrocarbyl 1,‏ . وعلى سبيل المثال فإن ‎aryl‏ المحتوي على استبدال يمكن الإشارة إليه ب: ‎ol) « nitrophenyl, pyridylphenyl, methoxyphenyl, chlorophenyl, aminophenyl‏ حيث يمكن ‎Vo‏ أن تحل مجموعات ‎nitro, pyridyl, methoxy, chloro, and amino‏ محل أي ‎hydrogen‏ مناسبة في حلقة ‎phenyl ring‏ - وعند استخدام تعبير "به استبدال" بالنسبة لبنية أو جزئ أو مجموعة ثم يليه اسم واحد أو أكثر لمجموعات كيميائية فإنه يشير إلى بنية أو جزئ أو مجموعة ثائية ناتجة من إحلال ذرة واحدة أو أكثر من المجموعات الكيميائية المسماة محل ذرة هيدروجين ‎hydrogen atom‏ واحدة أو أكثر من ‎vy.‏ البنية أو الجزىء أو المجموعة الأولى. وعلى سبيل المثال؛ يشير تعبير ‎phenyl’‏ به استبدال بال ‎nitro‏ " إلى ‎nitrophenyl"‏ ". ويشير التعبير "به استبدال اختياري ‎optionally substituted‏ " إلى كل من المجموعات أو التركيبات أو الجزيئات التي بها استبدال والتي ليس بها استبدال. ويشمل المركب الحلقي غير المتجانس - على سبيل المثال - المركبات الحلقية ذات الحلقة الواحدة ‎vo‏ مثل: ‎aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, pyrroline,‏ ‎imidazolidine, pyrazolidine,pyrazoline, dioxolane, sulfolan 2, 3-dihydrofuran, 2,5-‏
- ‏م‎ ‎dihydrofuran tetrahydrofuran, thiophane, piperidine, 1,2, 3, 6-tetrahydro- pyridine, piperazine, morpholine,thiomorpholine, pyran, thiopyran, 2,3-dihydropyran, tetrahydropyran, 1,4-dihydropyridine, 1,4-dioxane, 1,3-dioxane, dioxane, homopiperidine, 2,3, 4,7-tetrahydro-1H-azepine homopiperazine, 1,3-dioxepane, 4,7-dihydro-1, 3-dioxepin, and hexamethylene oxide. : ° ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ يشمل تعبير المركب الحلقي غير المتجانس مركبات حلقية عطرية غير‎ : ‏متجانسة؛ مثل‎ pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, thiophene, furan,furazan, pyrrole, imidazole, thiazole, oxazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, 1,2, 3-triazole,tetrazole, 1,2, 3- thiadiazole, 1,2, 3-oxadiazole, 1,2, 4-triazole, 1,2, 4-thiadiazole, 1,2, 4-oxadiazole, 1,3, 4- x triazole, 1,3, 4-thiadiazole, and 1,3, 4- oxadiazole. ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ يشمل تعبير المركب الحلقي غير المتجانس المركبات الحلقية غير المتجانسة‎ : ‏عديدة الحلقات؛ مثل‎ indole, indoline, isoindoline, quinoline, tetrahydroquinoline, isoquinoline, tetrahydroisoquinoline, 1,4-benzodioxan, coumarin, dihydrocoumarin, \o benzofuran, 2,3-dihydrobenzofuran,isobenzofuran, chromene, chroman, isochroman, xanthene, phenoxathiin, thianthrene, indolizine, isoindole, indazole, purine, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, phenanthridine, perimidine, phenanthroline, phenazine, phenothiazine, phenoxazine, 1,2- benzisoxazole, benzothiophene, benzoxazole, benzthiazole, benzimidazole, benztriazole, thioxanthine, 7. carbazole, carboline, acridine, pyrolizidine, and quinolizidine. ‏وبالإضافة إلى المركبات الحلقية غير المتجانسة عديدة الحلقات السابق شرحهاء يشمل المركب‎ ‏الحلقي غير المتجانس مركبات حلقية غير متجانسة عديدة الحلقات يشتمل فيها الاندماج الحلقي بين‎ ‏حلقتين أو أكثرء على أكثر من رابطة واحدة مشتركة في كلتا الحلقتين. وتشمل الأمثلة على تلك‎ ‏و‎ + quinuclidine ‏المركبات الحلقية غير المتجانسة المحتوية قنطرة‎ vo .diazabicyclo [2.2.1] heptane and 7-oxabicyclo ]2.2. 1] heptane
YY EY
‏ويشمل تعبير المركب الحلقي غير المتجانس - على سبيل المثال - المركبات الحلقية غير‎ : ‏المتجانسة أحادية الحلقة مثل‎ aziridinyl,oxiranyl, thiiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, dioxolanyl, sulfolanyl, 2,3-dihydrofuranyl, 2, 5- dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, thiophanyl, piperidinyl, 1,2, 3,6-tetrahydro- pyridinyl, ‏هه‎ ‎piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyranyl, thiopyranyl, 2,3- dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dihydropyridinyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxanyl, dioxanyl, homopiperidinyl, 2,3, 4, 7-tetrahydro-1H-azepinyl, homopiperazinyl, 1,3- dioxepanyl, 4,7- dihydro-1, 3-dioxepinyl, and hexamethylene oxidyl ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ يشمل تعبير المركب الحلقي غير المتجانس مركبات حلقية عطرية غير‎ ٠ : ‏مثل‎ heteroaryl ‏متجانسة أو‎ pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl, furyl,furazanyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 1,2, 3- triazolyl, tetrazolyl, 1,2, 3-thiadiazolyl, 1,2, 3-oxadiazolyl, 1,2, 4-triazolyl, 1,2, 4- thiadiazolyl, 1,2, 4-oxadiazolyl, 1,3, 4-triazolyl, 1,3, 4-thiadiazolyl, and 1,3, 4 oxadiazolyl. yo ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ فإن تعبير المركب الحلقي غير المتجانس يشمل المركبات الحلقية غير‎ : ‏المتجانسة عديدة الحلقات (بما في ذلك العطرية وغير العطرية) مثل‎ indolyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolinyl, tetrahydroquinolinyl,isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, 1,4- benzodioxanyl, coumarinyl, dihydrocoumarinyl, benzofuranyl, 2,3- dihydrobenzofuranyl, isobenzofuranyl, chromenyl, chromanyl, Ye. isochromanyl,xanthenyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, indolizinyl, isoindolyl, indazolyl, purinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl,phenanthridinyl,perimidinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, benztriazolyl, thioxanthinyl, carbazolyl, carbolinyl, acridinyl, Yo pyrolizidinyl, and quinolizidinyl.
- ١١. ‏المركب‎ Jody ‏وبالإضافة إلى المركبات الحلقية غير المتجانسة متعددة الحلقات السابق شرحهاء؛‎ ‏الحلقي غير المتجانس مركبات حلقية غير متجانسة عديدة الحلقات حيث يشتمل الاندماج الحلقي‎ ‏الحلقتين؛ وأكثر من ذرتين مشتركتين‎ BIS ‏من رابطة مشتركة في‎ ST ‏بين حلقتين أو أكثرء على‎ : ‏في كلتا الحلقتين.وتشمل أمثلة تلك المركبات الحلقية غير المتجانسة المحتوية على قنطرة‎ quinuclidinyl, diazabicyclo [2.2. 1] heptyl; and 7-oxabicyclo [2. 2.1] heptyl. ° - 0 ‏عند إستخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ شقوقاً من الصيغة العامَّة‎ " dialkoxy’ ‏ويعني التعبير‎ ‏على‎ i hay ‏وتشمل‎ . hydrocarbon radical ‏من شق هيدروكربوني‎ - R ‏حيث يتم اختيار‎ -R : dialkoxy methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, isobutoxy, cyclopropylmethoxy, allyloxy, and propargyloxy. y - ‏عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة إلى شقوق من الصيغة العامة‎ " aryloxy " ‏يشير تعبير‎ .aryl ‏هي‎ —Ar Cus 0 - Ar ‏عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو‎ heteroaryloxy ‏ويشير تعبير "أريل أوكسي غير متجانس‎ ‏غير متجانس.‎ aryl ‏هي‎ - Ar' Cus - 0 - Ar' ‏بادئة؛ إلى شقوق من الصيغة العامة‎ ‏عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ إلى شقوق من‎ " amino’ ‏أو‎ " amine’ sued ‏ويشير‎ ١ ‏أو شق‎ hydrogen ‏يتم اختيار كل منهما على حدة من‎ RY SR ‏الصيغة العامة 108187 - ؛ حيث‎ ٠ hydrocarbon radical ‏هيدروكربوني‎ ‏حيث 1 - هي‎ - 6) 0( - 8 ‏ويعني تعبير '1زعه " عند استخدامه بمفرده أو كلاحقة أو بادئة؛ إلى‎ acyl ‏وتشمل مجموعات‎ .dialkoxy ‏أو‎ amino ‏به استبدال اختياري أو هيدروجين أو‎ 1 : ‏على سبيل المثال‎ - - ٠ -acetyl, propionyl, benzoyl, phenyl acetyl, carboethoxy, and dimethylcarbamoyl . iodine 3 bromine 3 chlorine y fluorine : Halogen ‏وتشمل‎ ‏عند استخدامه كبادئة لمجموعة ماء إلى أن ذرة هيدروجين‎ "Halogenated ‏ويشير تعبير 'مهلجن‎ ‏واحدة أو أكثر محلها.‎ halogen ‏ذرة‎ Pla) ‏واحدة أو أكثر قد تم‎ hydrogen atom ‏وتعني "87" أو "7" درجة حرارة الغرفة.‎ Yo ‏ويعني قولنا أن مجموعة حلقية أولى 'مندمجة' مع مجموعة حلقية ثائية أن الحلقة الأولى والثانية‎ ‏بينهما.‎ Lad ‏تتقاسمان ذرتين على الأقل‎
‎١١ -‏ - وتعني تعبيرات "وصلة' أو 'متصلة' أو "اتصال" ما لم يذكر خلاف ذلك. اتصال أو ارتباط تسا همي. وعندما تكون مجموعة أو بنية أو ذرة أولى "متصلة مباشرة" بمجموعة أو بنية أو ‎Alia)‏ فإن ذرة واحدة على الأقل من المجموعة أو البنية أو الذرة الأولى تكن رابطة كيميائية مع الذرة م الواحدة على الأقل من المجموعة أو البنية أو الذرة الثانية. ويشير تعبير 'ذرة كربون 'مشبعة' إلى ذرة كربون في بنية أو جزيء أو مجموعة حيث تكون كل الروابط المتصلة بذرة الكربون هذه عبارة عن رابطة مفردة. وبتعبير آخر؛ لا تكون هناك روابط ثنائية أو ثلاثية متصلة بذرة الكربون ‎oda‏ وتخضع ذرة الكربون المذكورة بصفة عامة إلى تهجين مداري ذري ‎SP?‏ ‎٠‏ وبشير تعبير 'ذرة كربون غير مشبعة" إلى ذرة كربون في بنية أو جزيء أو مجموعة حيث تكون واحدة على الأقل من الروابط المتصلة بذرة الكربون هذه عبارة عن رابطة مفرده. وبتعبير ‎AT‏ ‏تكون هناك رابطة واحدة على الأقل ثنائية أو ثلاثية متصلة بذرة الكربون هذه وتخضع ذرة الكربون المذكورة بصفة عامة إلى تهجين مداري ذري من نوع 88 أو ‎SP?‏ ‏وفي إحدى السمات؛ يقوم النموذج الخاص بالاختراع بتقديم مركب من الصيغة ]؛ أو ملح أو ‎Yo‏ مزدوج تجاسم ‎diastereomers‏ » أو متشاكل ‎enantiomer‏ مقبول صيدلانياً ‎cane‏ أو خلائط مما ‎oi‏ ‏م ‎Ri s- N TO‏ 0 ‎R‏ ‎i‏ ‏حيث ‏يتم اختيار ‎R!‏ من ‎alkyl Cio‏ ¢ ومن ‎alkenyl‏ ؛ ‎alkynyl Cyos‏ « رممون ‎alkynyl‏ و - ‎Ci‏ ‏+ تطعا ‎OR’; « alkyl‏ - بن ‎CR® alkyl‏ دم ‎N‏ كع - من ‎alkyl‏ « 51157 ;)=0( من ‎NR°R® 5 ¢ alkyl‏ ,)=0( لا تع حي ‎N (0=), SN RR’; ¢ alkyl‏ رقع عن ‎alkyl‏ م ‎cycloalkyl Cj. 10.9 alkyl Cis - (O=)c - Cg. aryl « alkyl C;.¢— aryl‏ حير ‎alkyl‏ « رويب ‎Cig ¢ alkyl 0 cycloalkenyl‏ - مركب حلقي غير متجاس - ‎Css ¢ alkyl Cig‏ مركب حلقي غير متجانس ‎(O=) C-‏ ىر ‎٠ alkyl‏ .© شق هيدروكربون ‎amino hydrocarbyl‏
‎١١7 -‏ - - تكير - « ‎-O°R‏ كع رمه ‎SN RR’ ¢ -(-R% N‏ ,)0=( - ¢ ك2 ‎SC‏ ردم ‎(-R% N‏ - ‎NR°R’ ,‏ دم ‎NR°R’ « - (R’-) N‏ وحم ‎aryl C1-6 « - (R’-) N‏ ¢ مدي ‎Cs. « - (O=)C aryl‏ م ‎cycloalkyl‏ + وميه ‎Ca ¢ cycloalkenyl‏ - مركب حلقي غير متجانس ‎Cio‏ مركب حلقي غير متجانس -©(-0)؛ حيث تكون المجموعات المذكورة ودر ‎alkyl‏ ¢ أن ‎alkenyl Cog‏ أو © مح ‎alkynyl‏ « أر ممع ‎aryl‏ — من ‎alkyl‏ « أر مدي ‎(O=) C - aryl‏ - من ‎alkyl‏ « 4 مد ‎«alkyl Cis - cycloalkenyl Cys « alkyl Crs — cycloalkyl‏ أو ‎Cys‏ مركب حلقي غير متجانس ‎alkyl Cp‏ ¢ أو ‎Cag‏ مركب حلقي غير متجانس ‎alkyl Cig (0=) C-‏ ؛ أو ‎Cryo‏ شق هيدروكربون ‎of « amino hydrocarbyl‏ مي ‎aryl‏ رمدي ‎aryl‏ جع ‎(0O=)‏ - « أ مدي ‎cycloalkyl‏ ¢ أى ‎cycloalkenyl Ca‏ + أو مي مركب حلقي غير متجانس أو ‎Cag‏ مركب حلقي ‎٠‏ غير متجانس - ‎(CO=)e‏ - والمستخدمة في تعريف أ بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم ‎La lial‏ من ‎ethyl s methyl s ethoxys methoxys nitros cyano halogen‏ ‎-NRR®, hydroxy 5‏ . ‎alg‏ اختيار ‎R2‏ من ور ‎alkyl‏ + مين ‎alkenyl‏ ¢ مون ‎alkynyl‏ ؟ ‎cycloalkyl Cs io‏ ¢ مون ‎Cy ¢ alkyl Cpg — cycloalkenyl Cag ¢ alkyl Cig — cycloalkyl‏ نظام حلقي غير متجانس م — ‎alkyl Cig‏ — م0 ‎Cis «R'RON- ٠ cycloalkenyl Cag ¢ alkyl‏ أريل غير متجاس» مودي ‎١ heterocycloalkyl Cis aryl‏ حيث يكون في كل من مم ‎alkyl‏ ¢ أو م ‎alkenyl‏ « أو ‎C,.‏ ‎alkynyl 19‏ « أو بول ‎cycloalkyl‏ « أو من ‎alkyl C16 — cycloalkyl‏ « أو مين ‎cycloalkenyl‏ ‏— م0 ‎alkyl‏ «¢ أو مون ‎alkyl Cis - heterocycloalkyl‏ « أو مين ‎cycloalkenyl‏ ء أو مجن ‎heteroaryl‏ ¢ أو ميو ‎aryl‏ أو مين ‎heterocycloalkyl‏ ‎٠‏ والمستخدمة في تعريف “18 استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎halogen‏ ‎methoxy s » nitro_s « cyano s‏ « ولإكمطاء » و ‎methyl‏ ¢ و ‎methyl‏ « و ‎hydroxy « ethyl‏ «¢ 5 - ‎NR°R®‏ ؛ حيث يتم اختيار ‎R®‏ ؛ و85 ¢ 7 - كل منها على حده - من ‎alkynyl Cy « alkenyl Cys - H‏ ومجموعة ,© ثنائية التكافؤ تكرّن مع مجموعة أخرى ثائية ‎SS‏ 85 أو 85 أو 87 جزءاً من ‎vo‏ حلقة؛ ويتم اختيار 13 من ‎«-Hs‏ ممه ‎alkyl‏ ¢ وبي ‎cycloalkyl Cs.10 « cycloalkyl C3- « alkenyl‏ ‎alkyl Cg —‏ « عبن ‎٠ alkyl C16 — cycloalkenyl‏ مون ‎heterocycloalkyl‏ .
دس - ‎KR? 8‏ ل ‎EE EE‏ ‎JR‏ 3 يمكن ‎of‏ يكون به استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎alkyl Crs‏ ؛ و ‎dialkoxy Ci. « amino s « halogen‏ ؛ ويتم اختيار ‎RY‏ و89 - ‎JS‏ منهما على حده = من ‎Cao « alkenyl Cop « alkyl Cryo e+ H‏ ‎٠ alkynyl ©‏ مدو ‎cycloalkyl Cs.;p «¢ cycloalkyl‏ — مر ‎alkyl‏ « ميو ‎heterocycloalkyl‏ « روود ‎Cag ٠ aryl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة - م ‎alkyl‏ ¢ مو ‎aryl‏ - مر ‎alkyl‏ « ومجموعة ثنائية ‎Cp‏ تكن مع ‎de sane‏ ثنائية أخرى يتم اختيارها من 18 و89 جزءاً من حلقة؛ حيث يكون في المجموعات المذكورة الأتية: ومن ‎alkyl‏ ¢ مجو ‎alkenyl‏ « مول ‎Cs. « alkynyl‏ ب ‎cycloalkyl‏ ¢ مون ‎Cig ¢ alkyl Cp - cycloalkyl‏ مركب حلقي غير متجانس؟ ‎aryl Ce.10‏ ‎de gana Cig + ٠0‏ حلقية غير متجانسة ىر© ‎alkyl Coo + alkyl‏ © أو مجموعة ‎Cp‏ ثنائية التكافؤ استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارهاً من ‎Nitros « cyano s « halogen‏ ¢ ‎hydroxy s « ethyl 5 « methyl 5 « ethoxy s » methoxy s‏ +115 -؛و يتم اختيار ‎H (w= R*‏ ت وير ‎alkyl‏ ¢ مجو ‎alkynyl + alkenyl‏ « ممين ‎Cs. ¢ cycloalkyl‏ ‎cycloalkyl © ¢ cycloalkyl jo‏ — مر ‎٠ alkyl‏ م ‎cycloalkenyl‏ - مير ‎٠. alkyl‏ 0 ويقدم نموذج ‎AT‏ من الاختراع مركبات من الصيغة ‎dd‏ حيث: يتم اختيار © من ‎alkyl Cys‏ .مي ‎phenyl 5 « alkynyl Cy « alkenyl‏ - يبن ‎alkyl‏ « ودين ‎cycloalkyl‏ حب ‎٠ alkyl‏ مين ‎cycloalkenyl‏ - بر© ‎alkyl‏ ¢ مو مجموعة حلقية غير متجانسة - بر ‎alkyl‏ ¢ مجو ‎cycloalkyl ٠ alkyl‏ ¢ وو ‎de gana‏ حلقية غير متجانسة ‎Sao cycloalkenyl Cag sg‏ يكون في كل من المجموعات المذكورة الأتية: من ‎Cas « alkyl‏ ‎alkynyl Cy ¢ alkenyl Cp ¢ alkenyl ٠‏ ب ‎alkyl - phenyl‏ ¢ مين ‎Cia = cycloalkyl‏ ‎alkyl‏ « بيه ‎٠ alkyl C14 — cycloalkenyl‏ 0م ‎Cig ¢ aryl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة - من ‎alkyl‏ مون ‎Cag + cycloalkyl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة؛ رمي ‎cycloalkenyl‏ ‏والمستخدمة في تعريف ‎RY‏ استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من المجموعات التي يتم اختيارما منء ‎hydroxy 5 « ethyl 5 » methyl 4 » ethoxy s « methoxy s ¢ nitro y « cyano s « halogen‏ ؛ ‎-NRR®, vo‏ ¢ ‎Yyey‏
- ١
Cis — cycloalkyl ‏مونل‎ ¢ cycloalkyl ‏عون‎ ¢ alkenyl ‏مين‎ « alkyl Cig ‏من‎ R> ‏ويتم اختيار‎
Css «alkyl ‏بير‎ heterocycloalkyl ‏مون‎ «alkyl ‏حبر‎ cycloalkenyl Cs 20 alkyl ‎aryl Cas + cycloalkenyl‏ غير متجانس؛ 278587 ؛ و ‎Cus «phenyl‏ يكون في المجموعات ‎C4 — cycloalkyl ‏من‎ ¢ cycloalkyl Cag ‏ع‎ alkenyl Cog ¢ alkyl ‏المذكورة الأتية: ين‎ « cycloalkenyl ‏بن‎ — heterocycloalkyl C36 ١ alkyl C;4 — cycloalkenyl ‏عي‎ « alkyl © ‎aryl Cys‏ غير متجانس؛ ‎phenyl 5 « 18785 N-‏ والمستخدمة في تعريف ‎R?‏ استبدال اختياري ‎de gana‏ واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎ethoxy 5 » methoxy ¢ nitro s « cyano s « halogen‏ ؛ ‎¢ -NR’R®, + hydroxy ‏و‎ « ethyl s ¢ methyl 4 ‎Css ¢ cycloalkyl Cs ¢ alkenyl ‏يون‎ ¢ alkyl Cig ¢ - H ‏مسن‎ R? ‏اختيار‎ PC heterocycloalkyl ٠ ‏5ج ‏8 ! ‎py‏ م ‎R‏ 8 يي ‎goer‏ ‏بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎halogen y alkyl Cp‏ ¢ ‏ويتم اختيار 1 و1287 - كل منهما على حدة - من ل ‎Crs‏ الله ‎Cis « alkenyl Co‏ ‎Cig ‏؛ ميخ مجموعة حلقية غير متجانسة؛‎ alkyl C6 — cycloalkyl ‏ء مين‎ cycloalkyl ‏حيث يكون في المجموعات المذكورة الآتية: يع‎ «alkyl Crp - ‏ا مجموعة حلقية غير متجانسة‎ ‎alkyl‏ » مي ‎alkenyl‏ ع ‎cycloalkyl Cag‏ ¢ مي ‎cycloalkyl‏ - مر ‎alkyl‏ ¢ مي مجموعة ‏حلقية غير متجانسة؛ ‎Cag‏ مجموعة حلقية غير متجانسة .© ‎alkyl‏ ؛ ومجموعة ثنائية ‎5S‏ ين ‏تكوّن مع مجموعة أخرى ثائية التكافؤ يتم اختيارها من 85 و87 جزءاً من حلقة؛ وحيث يكون في ‏المجموعات المذكورة الأتية: من ‎alkenyl Co ¢ alkyl‏ « مون ‎cycloalkyl C36 « cycloalkyl‏ .1 - مر ‎Cig ¢ alkyl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة ‎Copy‏ مجموعة حلقية غير متجانسة؛ ‎Crp‏ ‏الله وحيث يكون في المجموعات المذكورة الأتية: مره ‎Cs « alkenyl Co ¢ alkyl‏ ‎Cy ¢ alkyl Ci cycloalkyl Cag ¢ cycloalkyl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة؛ ‎Cag‏ مجموعة ‏حلقية غير متجانسة - ‎٠ alkyl Crp‏ أو مجموعة ثنائية التكافؤ ‎Cp‏ بها استبدال اختياري بمجموعة ‎« methyl 5 « ethoxy 5 « methoxy s » nitro 5 » cyano s halogen ‏واحدة أو أكثر يتم اختيارها من‎ ‏؛‎ -NR’R® hydroxy s » ethyl Yeo ‎YY ey
و١‏ - ويتم اختيار ‎RY‏ و185و85 - كل منها على حدة - من 11 ‎alkyl Crag‏ . ويقدم نموذج آخر من الاختراع مركبات من الصيغة 1 ؛ حيث: يتم اختيار ‎R!‏ من ير ‎alkenyl Cy ¢ alkyl‏ ¢ و ‎phenyl‏ - ير ‎cycloalkyl C10 « alkyl‏ ~ بن ‎cycloalkenyl Ca ¢ alkyl‏ - بز ‎dc gana Cag ¢ alkyl‏ حلقية غير متجانسة مر ‎alkyl‏ ‏©« مووي ‎aryl‏ « مون ‎٠ cycloalkyl‏ رمي ‎cycloalkenyl‏ حيث يكون في كل من المجموعات المذكورة الأتية: ‎alkenyl Cp‏ « من ‎alkyl - phenyl‏ « مي ‎Cas « alkyl Cia - cycloalkyl‏ ‎cycloalkenyl‏ - ب ‎heterocycloalkyl Cs.cs ¢ alkyl‏ - بر ‎«alkyl‏ ميول ‎Cio «aryl‏ ‎cycloalkenyl Cag + cycloalkyl‏ والمستخدمة في تعريف أ استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من المجموعات التي يتم اختيارها منء ‎ethoxy y » methoxy s « nitro s « cyano s « halogen‏ « ‎hydroxy s « ethyl s ¢ methyl 3 ٠‏ + و1175 -؛ ويتم اختيار ‎R?‏ من من ‎cycloalkyl Cs « alkenyl Cy « alkyl‏ » مون ‎Cia = cycloalkyl‏ ‎Cua «alkyl‏ يكون في المجموعات المذكورة الأتية م ‎Cs « alkenyl Ca « alkyl‏ ‎cycloalkyl‏ ء مين ‎alkyl ©, - cycloalkyl‏ « والمستخدمة في تعريف ‎R?‏ استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎ethyl 5 « methyl 5 » ethoxy s » methoxy s « halogen‏ ‎-NRR% « hydroxys« Vo‏ ¢ ويتم اختيار ‎R®‏ من ‎alkyl Cos‏ ومن ‎heterocycloalkyl‏ ‏: 0 ‎R Sn 5‏ فق 7 ‎N‏ قم يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر ‎alkyl Cre‏ ؛ حيث تحتوي مجموعة ‎heterocycloalkyl Cag‏ السابق ذكرها على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة على ‎vy.‏ الأقل في الحلقة ويكون الشق مون ‎heterocycloalkyl‏ موجوداً على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة على الأقل موجودة في الحلقة؛ ويتم اختيار "18و89 - كل منهما على حده - من 11 ‎¢alkyl Cros‏ ‎morpholinyl‏ م ‎pyrrolidinyl 5 » alkyl‏ مر ‎piperidinyl 5 ٠ alkyl‏ - بر ‎«alkyl‏ حيث يكون في المجموعات المذكورة الآتية: ‎morpholinyl « alkyl Cy‏ = مر ‎pyrrolidinyl « alkyl‏ - ير ‎alkyl‏ « و ‎piperidinyl‏ ور ‎alkyl‏ استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارما من ‎hydroxy ethyl s methyl s ethoxy methoxy gs halogen ٠‏ وك 17-؛و يتم اختيار “18 و85 و65 - ‎JS‏ منها على حده من 11 - ‎٠ alkyl Cras‏
‎١١ -‏ - ويقدم نموذج ‎AT‏ من نماذج الاختراع ‎Jad)‏ مركباً من الصيغة ]؛ حيث: يتم اختيار أ من : ‎cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl,‏ ‎cyclohexylethyl, cyclopentylethyl, 4,4-difluorocyclohexylmethyl, tetrahydropyranylmethyl,‏ ‎tetrahydropyranylethyl, tetrahydrofuranylmethyl, 1- piperidinylethyl, N-methyl-2- °‏ ‎piperidinylmethyl‏ ‏ويتم اختيار “1 من : ‎t-butyl, n-butyl, 2-methyl-2-butyl, isopentyl, 2-methoxy-2- propyl, 2-hydroxyl-propyl,‏ ‎trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2, 2-trifluoroethyl, 1- methyl-propyl,1, 1-dimethyl-‏ ‎propyl, 1,1-dimethyl-3-buten-1-yl, ethyl, and 2-propyl ; ٠١‏ ‎Rr?‏ ‏وتكون ‎R®‏ عبارة عن ‎a salkyl‏ بينما يتم اختيار ‎R*‏ ؛ و18 ولي من 11 - ‎alkyl Cras‏ . ومن المفهوم أنه عندما تحتوي مركبات الاختراع على مركز كيرالي واحد أو أكثر؛ فإن مركبات الاختراع يمكن أن توجد - كما يمكن عزلها - في صور تشاكلية ‎enantiomeric‏ أو مزدوجة التجاسم ‎diastereomeric‏ أو كخليط راسيمي ‎racemic mixture‏ . ويشتمل الاختراع الحالي على ‎Vo‏ أي متشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات تجاسم ‎J diastereomers‏ راسيمات ‎racemates‏ ‏ممكنة أو خلائط منهاء لمركب الصيغة 1. ويمكن تحضير الصور النشطة ضوئياً لمركب الاختراع؛ على سبيل المثال؛ بالفصل الكيرالي الكروماتوجرافي للمركبات الراسمية ‎racemates‏ » أو بالتخليق من مواد بادئة نشطة ضوئياً أو بالتخليق غير المتماثل المستند إلى الإجراءات التي سيلي شرحيهاء وسوف يكون من الممكن ‎Land‏ فهم أن مركبات معينة في الاختراع الحالي يمكن أن توجد في ‎Y.‏ صورة أيزومرات هندسية ‎٠ geometrical isomers‏ مثل أيزومرات ‎E‏ و7 لل ‎alkenes‏ . ويشتمل الاختراع الحالي على أي أيزومر هندسي ‎geometrical isomer‏ _لمركب من الصيغة آ. ومن المفهوم أيضاً أن الاختراع الحالي يشتمل المركبات الصنوية لمركبات الصيغة 1]. ومن المفهوم أيضاً أن مركبات معينة خاصة بالاختراع الحالي يمكن أن توجد في صورة ذوابات أو ‎hydrated‏ ؛ بالإضافة إلى الصور غير المحتوية على ‎hydrated‏ ومن المفهوم أيضاً أن © _الاختراع الحالي يشتمل أيضاً على كل صور الذوابات تلك لمركبات الصيغة 1.
‎١١ -‏ - ويدخل في نطاق الاختراع أملاح المركبات الخاصة بالصيغة 1. وبصفة عامَّة؛ فإن الأملاح المقبولة صيدلانياً لمركبات الاختراع الحالي يمكن الحصول عليها باستخدام إجراءات قياسية معروفة في هذا المجال؛ مثل تفاعل مركب على درجة كافية من القاعدية ‎amine alkyl Jie‏ مع حمض مناسب ‎acetic acid HCl Jie‏ ؛ للحصول على ‎anion‏ مقبول فسيولوجياً . كما يمكن ‎٠‏ أيضاً عمل ملح المعدن القلوي المناظر ‎potassium of sodium J)‏ أو ‎(lithium‏ أو المعدن القلوي الأرضي ‎(calcium Jie)‏ بمعالجة مركب من مركبات الاختراع الحالي به جبزء حمض مناسب ‎carboxylic acid Jie‏ ¢ أو ‎phenol‏ بمكافئ واحد من ‎hydroxide‏ أو ‎dialkoxy‏ د معدن قلوي أو لمعدن قلوي أرضي ‎alkoxide Jie)‏ أو ‎methoxide‏ ( » أو ‎amine‏ عضوي ذو قلوية مناسبة (مثل ‎choline‏ أو ‎(meglumine‏ في وسط مائي؛ ويلي ذلك تقنيات تنقية مناسبة. ‎٠‏ وفي أحد النماذج؛ يمكن تحويل مركب الصيغة 1 إلى ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً ‎ai‏ ‏وخصوصاً ملح إضافة الحمض مثل : ‎hydrochloride, hydrobromide, phosphate, acetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate,‏ ‎methanesulphonate orp-toluenesulphonate.‏ وقد اكتشفنا الآن أن مركبات الاختراع تتمتع بنشاط كمواد صيدلانية» وخصوصاً؛ كمعدلات أو ‎Vo‏ مجموعات ترابطية كمساعدات أو مساعدات جزئية أو مساعدات عكسية لمستقبلات ,03. وبمزيد من التحديد تبدي مركبات الاختراع نشاطاً كمساعدات لمستقبلات ‎CB‏ ¢ وهي مفيدة في العلاج؛ وخصوصاً لتخفيف حالات الألم المختلفة مثل الألم المزمن؛ والألم العصبيء والألم ‎coal‏ والألم الناتج عن السرطان ‎cancer‏ ؛ والألم الناتج عن التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid‏ ‎arthritis‏ ¢ والصداع النصفي ‎migraine‏ وألم الأحشاء ‎visceral pain‏ ومع ذلك؛ لا يجب اعتبار ‎٠‏ هذه القائمة حاصرة لنطاق الاختراع. وبالإضافة إلى ذلك؛ فإن مركبات الاختراع الحالي مفيدة في حالات مرضية أخرى يكون فيها اضطراب مستقبلات ,03 مؤثراً أو ملحوظاً. وعلاوة على ذلك؛ فإن مركبات الاختراع يمكن استخدامها في علاج السرطان ‎cancer‏ ؛ والتصلب المتعدد ‎multiple‏ ‎sclerosis‏ ؛ ومرض باركنسون ‎Parkinson's disease‏ ؛ و رقص هنتنجتون ‎Huntington's chorea‏ ‎٠‏ ومرض أالزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ واضطرابات القلق ‎disorders‏ واعتتصه ‏ ‎Yo‏ واضطرابات القناة الهضمية ‎gastrointestinal disorders‏ والاضطرابات القلبية الوعائية ‎cardiovascular disorders‏ .
‎VA -‏ - ومركبات الاختراع مفيدة كمعدلات للمناعةء وخصوصاً في أمراض المناعة الذاتية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ‎arthritis‏ هتمس « ولتطعيمات ‎calall‏ وزراعة الأعضاء والاحتياجات الجراحية المناظرة؛ وأمراض الكولاجين ‎collagen diseases‏ ؛ وأنواع الحساسية ‎Aiba‏ ‏وللاستخدام كمواد مضادة للورم ‎anti-tumour‏ ومواد مضادة للفيروسات ‎-anti viral‏
‎٠‏ ومركبات الاختراع مفيدة في الحالات المرضية التي يحدث فيها تلف لمستقبلات شبيه القنب أو يكون لها دور فيها. ويمكن أن تتضمن هذه الحالات استخدام صور موسومة بالنظائر المشعة من مركبات الاختراع في تقنيات تشخيصية وتطبيقات خاصة بالتصوير مثل التصوير بالأشعة السينية بانبعاث ‎.positron‏ ‏ومركبات الاختراع مفيدة في ‎ze‏ الإسهال ‎diarrhoea‏ « والاكتشاب ‎depression‏ « والقلق
‎«anxiety ٠‏ والاضطرابات المتعلقة بالإجهاد ‎«stress-related disorders‏ مثل إجهاد ما بعد الرضوض؛ و الذعر ‎panic‏ ء والقلق ‎anxiety‏ العام؛ والخوف الاجتماعي ‎social phobia‏ ؛ واضطراب الوسواس القهري ‎obsessive compulsive disorder‏ ¢ وعدم السيطرة على البول ‎urinary incontinence‏ » والقذف المبكر ‎premature ejaculation‏ ؛ والأمراض العقلية ‎various‏ ‎mental illnesses‏ المختلفة؛ والسعال ‎cough‏ ؛ واستسقاء الرثة ‎lung oedema‏ ¢ والاضصطرابات
‎١‏ _ الوظيفية للقناة الهضمية مثل متلازمة الأمعاء الالتهابية ‎Irritable Bowel Syndrome‏ وعسر الهضم ‎Functional Dyspepsia‏ ؛ ومرض باركنسون ‎Parkinson's disease‏ والاضطرابات الحركية ‎motor disorders‏ الأخرى؛ وإصابات المخ الناتجة عن الرضوض ‎traumatic brain injury‏ » والسكتة ‎stroke‏ والحماية القلبية بعد احتشضاء ‎Al nc‏ القلب ‎cardioprotection following‏ ‎miocardial infarction‏ ¢ وإصابة الحبل الشوكي ‎spinal injury‏ ¢ وإدمان الدراء ‎drug addiction‏
‎٠‏ ١ء‏ بما في ذلك معالجة إدمان الكحول ‎alcohol‏ والنيكوتين ‎nicotine‏ ؛ والأفيون 40 والعقاقير الأخرى ‎other drug abuse‏ وكذلك الاضطرابات الخاصة بالنظام العصبي السمبثاوي ‎disorders‏ ‎of the sympathetic nervous system‏ مثل ضغط الدم المرتفع ‎٠ hypertension‏ ومركبات الاختراع مفيدة كمواد مخفضة ‎AU‏ تستخدم أثناء التخدير العام والعناية التخديرية التي تكون تحت المراقبة. وغالباً ما تستخدم توليفات المواد ذات الخواص المختلفة للحصول على توازن
‎yo‏ التأثيرات المطلوبة للحفاظ على الحالة التخديرية ‎Jia)‏ فقد الذاكرة ‎amnesia‏ ؛ وتخفيف الألم ‎analgesia‏ ¢ واسترخاء العضلات ‎muscle relaxation‏ ؛ والتسكين ‎sedation‏ ). وتشمل تلك
‎١ -‏ - التوليفة المواد المخدرة التي يتم استتشاقهاء؛ والمواد الموسومه ‎hypnotics‏ ¢ ومزيلات القلق ‎anxiolytics‏ ¢ والمغلقات العضلية العصبية ‎neuromuscular blockers‏ وأشباه الأفيون ‎opioids‏ . كما يقع ‎Jala‏ نطاق هذا الاختراع استخدام أي من المركبات الخاصة بالصيغة ‎AL T‏ في تصنيع دواء لعلاج أي من الحالات السابق مناقشتها. © وتتمثل سمة أخرى من سمات الاختراع في علاج مريض يعاني من أي من الحالات السابق مناقشتهاء حيث يتم إعطاؤه كمية مؤثرة من مركب الصيغة ] السابقة. وهكذاء يقدم الاختراع مركباً من الصيغة 1 أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه؛ كما سبق تعريفهاء وذلك لاستخدامه في العلاج. وفي سمة أخرى؛ يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب من الصيغة ‎oT‏ أو ملح أو ذوابة مقبولة 1 صيدلانياً منه؛ كما سبق تعريفها وذلك في تصنيع دواء يستخدم في العلاج. وفي سياق الوصف الكامل الحالي ‎٠‏ يشتمل تعبير "علاج ‎Je" therapy‏ "الوقاية ‎prophylaxis‏ " أيضاً ما لم تكن هناك إفادات محددة بعكس ذلك. وبالتالي يجب فهم التعبيرين "علاجي ‎therapeutic‏ ‏'و'بطريقة علاجية ‎therapeutically‏ " على نفس هذا الأساس . كما يتضمن التعبير ‎ZO"‏ في سياق الاختراع الحالي إعطاء كمية مؤثرة من أحد مركبات الاختراع الحالي؛ لتخفيف ‎Alls‏ مرضية 16 موجودة من قبل؛ أو حالة حادة أو مزمنة أو متكررة الحدوث. ويشتمل هذا التعريف ‎Load‏ على علاجات وقائية لمنع تكرار الحالات وللعلاج المستمر للدضطرابات المزمنة ‎chronic disorders‏ + ومركبات الاختراع الحالي مفيدة في العلاج؛ وخصوصاً في علاج حالات الألم المختلفة؛ بما في ذلك - على سبيل المثال لا الحصر - الألم الحاد ‎acute pain‏ ء والألم المزمن ‎chronic pain‏ «¢ والألم العصبي ‎neuropathic pain‏ » وآلام الظهر ‎back pain‏ « والألم الناتج عن السرطان ‎cancer pain ٠‏ « وآلام الأحشاء ‎visceral pain‏ وعند استخدامه في علاج كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان؛ يمكن إعطاء مركب الاختراع في صورة تركيبة صيدلانية تقليدية بأية طريقة بما في ذلك ‎coil)‏ والعضل وتحت الجلد؛ وموضيااً؛ وفي ‎wa)‏ وفي الغشاء البريتوني؛ وفي الصدرء وفي الوريد؛ وفوق الأم الجافية؛ وداخل الغمد؛ وفي بطين المخ وبالحقن في المفاصل. ‎ay vo‏ أحد نماذج الاختراع؛ يمكن أن يتم الإعطاء عن طريق الفم أو الوريد أو العضل.
Cv.
وسوف تعتمد الجرعة على طريقة الإعطاء؛ وحدة المرض؛ وسن ووزن المريض والعوامل
الأخرى التي تؤخذ في الاعتبار بطبيعة الحال بواسطة الطبيب المعالج؛ وذلك عند تحديد النظام
الخاص ومستوى الجرعة المناسبين لكل مريض على حده.
ولتحضير تركيبات صيدلانية من مركبات هذا الاختراع؛ يمكن أن تكون المواد الحاملة الخاملة ‎o‏ المقبولة صيدلانياً سائلة أو صلبة. وتشمل صور المستحضرات الصلبة المساحيق؛ والأقراص؛
والحبيبات القابلة للتشتّت. والكبسولات؛ والبرشام؛ والتحميلات.
ويمكن أن تكون المادة الحاملة الصلبة عبارة عن مادة واحدة أو أكثر؛ والتي يمكن أيضاً أن تعمل
كواد مخففة؛ أو مكسبة للنكهة؛ أو مذيبات؛ أو مزلقات أو مواد تساعد على التعليق؛ أو مواد
رابطة؛ أو مواد مفتتة؛ ويمكن ‎Lind‏ أن تكون مادة للاستخدام في الكبسولات.
‎٠‏ وفي المساحيق تكون المادة الحاملة هي مادة صلبة مسحوقة سحقاً ‎clan‏ حيث تكون في خليط مع أحد مركبات الاختراع المطحونة ‎lak‏ جيداً أو مع المكوّن الفعّال. وفي الأقراص يتم خلط ‎Goal‏ ‎Jl‏ مع مادة حاملة تتمتع بخواص الربط المطلوبة بنسب مقبولة ويتم دمجها بالشكل والحجم المطلوبين. ولتحضير التركيبات على هيئة تحميلات؛ يتم أولاً صهر ‎gad‏ ذي درجة انصهار منخفضة مثل
‎١‏ خليط جليسيريدات حمض دهني مع زبدة الكاكاو ثم يتم تشتيت المكون الفعّال فيها بالتقليب على سبيل المثال. وعندئذ يتم صب الخليط المنصهر المتجانس في قوالب ذات حجم مناسب والسماح له بأن يبرد ويتجمد. والمواد الحاملة المناسبة هي كربونات المغنسيوم؛ واسيتارات المغنسيوم. والتلك؛ واللاكتوز؛ والسكرء والبكتين؛ والدكسترين؛ والنشاء وصمغ الكثيراء. 5 ‎sodium « cellulose methyl‏
‎«carboxymethyl cellulose ٠‏ والشمع ذو درجة الانصهار المنخفضة؛ وزبدة الكاكاو. وما شابه ذلك. كما يشتمل تعبير "تركيبة' أيضاً على خلطة المكوّن الفخّال مع المادة المكبسلة في صورة مادة حاملة توفر كبسولة يحيط بداخلها بالمكوّن الفعال مادة حاملة مصاحبة له (مع وجود مواد حاملة أخرى أو بدونها). ‎Balls‏ يشمل هذا التعبير البرشام.
‎Yo‏ ويمكن استخدام الأقراص والمساحيق والبرشام؛ والكبسولات كصور للجرعات الصلبة المناسبة للإعطاء عن طريق الفم.
‏ا
- "١ - وتشمل التركيبات السائلة المحاليل والمعلقات والمستحلبات. وعلى سبيل ‎ed)‏ يمكن أن يكون الماء المعقم أو المحاليل المائية ل ‎propylene glycol‏ للمواد الفعالة هي مستحضرات سائلة مناسبة للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية. كما يمكن صياغة التركيبات السائلة في محلول ‎polyethylene glycol‏ . 0 ويمكن تحضير المحاليل المائية للإعطاء عن طريق الفم بإذابة ‎Sal‏ الفعّال في الماء وإضافة مواد ملؤنة مناسبة ومكسبات نكهة مناسبة ومثبتات ومغلّظات مناسبة حسب الرغبة. ويمكن عمل معلقات مائية للإعطاء عن طريق الفم بتشتيت المكوّن الفغّال المطحون طحناً جيداً في الماء مع مادة لزجة مثل الأمسماغ الطبيعية والتخليقية ‎sodium ¢ cellulose methyl s ¢ resins g‏ ‎carboxymethyl cellulose‏ والمواد المُعلّقة الأخرى المعروفة في مجال التركيبات الصيدلانية. 70..5 ‏وطبقاً لطريقة الإعطاء؛ يفضل أن تشتمل التركيبة الصيدلانية على ما يتراوح بين‎ ٠
Fors oN ‏_بالوزن (نسبة مئوية وزنية)؛ والأفضل أن تحتوي على ما يتراوح بين‎ 794 ‏بالوزن من مركب الاختراع؛ وكل النسب المئوية الوزنية محسوبة على أساس التركيبة الكلية.‎ ‏ويمكن تحديد الكمية الفعّالة لتنفيذ الاختراع الحالي وذلك باستخدام المعايير المعروفة بما في ذلك‎ ‏السن والوزن واستجابة كل مريض على حدة؛ ويتم تحديدها على ضوء المرض الذي تتم معالجته‎ ‎١‏ أو منعه؛ وذلك عن طريق من تتوفر لديه مهارة عادية في هذا المجال. ويقع في نطاق الاختراع؛ استخدام أي مركب من الصيغة 1 كما سبق تعريفها لتصنيع دواء. كما يقع في نطاق الاختراع استخدام أي مركب من الصيغة 1 في تصنيع دواء لعلاج الألم كما يقع في نطاق الاختراع استخدام أي مركب من الصيغة 1 في تصنيع دواء لعلاج حالات الألم المختلفة بما في ذلك - على سبيل المثال لا الحصر - الألم الحادء والألم ‎cpa all‏ وألم الأعصاب؛ ‏© وألم ‎ell‏ والألم الناتج عن السرطان ‎cancer‏ ؛ وآلام الأحشاء. كما تتمثل سمة أخرى من سمات الاختراع في طريقة لعلاج مريض يعاني من حالة من تلك التي سبقت مناقشتها حيث يتم إعطاؤه كمية فعّالة من مركب وفقاً للصيغة 1 السابقة. وبالإضافة إلى ذلك؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب من الصيغة ]؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. بالاشتراك مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. ‎Yo‏ وبصفة خاصة؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب من الصيغة ‎of‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالاشتراك مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ للعلاج؛ وبمزيد من التحديد؛ لعلاج الألم. ‏7ل
‎vy -‏ - وعلاوة على ذلك؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب من الصيغة ‎oT‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء بالاشتراك مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً للاستخدام في أي من الحالات السابق مناقشتها. وفي سمة أخرى يتمثل الاختراع في طريقة لتحضير مركبات الاختراع الحالي. ‎٠‏ وفي أحد النماذج؛ تكون الطريقة الخاصة بالاختراع هي طريقة لتحضير مركب الصيغة ‎I‏ ‎of‏ ‏مل ‎“CX‏ ‎Q N‏ ‎R 1‏ 1 ‎Jad,‏ على خطوة تفاعل مركب من الصيغة ]1 ‎oF‏ ‎“er‏ ‎R 1‏ 1 مع مركب من الصيغة ‎COX‏ 82 في وجود قاعدة مثل ‎amine alkyl‏ ؛ واختيارياً مادة قارنة؛ مثل ‎HATU ٠‏ أو ‎Cus EDC‏ يلي ذلك معالجة بحمض مثل ‎AcOH‏ ‏يتم اختيار أ من ‎alkyl Cp jg‏ « وم ‎alkenyl‏ « يمدي ‎alkynyl‏ ¢ رمب ‎Crs - NR°R® 5 « alkynyl‏ ‎OR’ « alkyl‏ - من ‎CR’ alkyl‏ حم ‎N‏ كع - من ‎(O=) SNR°R’ « alkyl‏ من ‎alkyl‏ « ‎(-R7) N (O=), NR°R® ,‏ من ‎SN R°R% « alkyl‏ يد0) ‎N‏ فق من ‎alkyl‏ « ممم ‎Crgaryl‏ ‎alkyl ٠١‏ « ومن ‎Cass ¢ alkyl Cis — cycloalkyl + alkyl C1 - (O=)c —aryl‏ ‎alkyl CC cycloalkenyl‏ + مو - مركب حلقي غير متجانس - ‎Ca » alkyl Cp‏ مركب حلقي غير متجانس ‎Cig + alkyl Cig (0=) C-‏ شق هيدروكربون ‎amino hydrocarbyl‏ = - ‎-O°R « NR°R’‏ كور )0=( ‎N‏ كعبت تكع ‎SN‏ يرق -« ‎SC R’‏ يحم ‎N‏ فق - ‎aryl C1-6 « - (R"-) N (0=)S NR°R’® « - (R”-) N (O=)C NRR°‏ ¢ مو ‎Cs. « - (0=)C aryl‏ ‎٠‏ ور ‎cycloalkenyl C435 + cycloalkyl‏ 6 - مركب حلقي غير متجانس ‎Cig‏ مركب حلقي غير متجانس -0(-0)؛ حيث تكون المجموعات المذكورة مير ‎alkyl‏ ؟ أن ‎Cato‏ الإصععليم أو
— سلا مدي ‎alkynyl‏ « أر مم ‎—aryl‏ من ‎alkyl‏ ¢ أى موحي ‎C - aryl‏ 00) - من ‎alkyl‏ ¢ أر مدي ‎cycloalkenyl C45 ٠ alkyl C6 — cycloalkyl‏ — يرن ‎alkyl‏ « أو مي مركب حلقي غير متجانس ‎alkyl Cg‏ ؛ أو ‎Cag‏ مركب حلقي غير متجانس ‎alkyl Cg (0=) C-‏ ؛ أو ‎Cro‏ شق هيدروكربون ‎amino hydrocarbyl‏ ¢ أو مدو ‎c — aryl Cg. ¢« aryl‏ (د0) -ء 0 ‎Cio‏ ‎cycloalkyl ©‏ ¢ أر ينث ‎cycloalkenyl‏ + أو مين مركب حلقي غير متجانس أو ‎Cag‏ مركب حلقي غير متجانس - ‎(CO=)e‏ = والمستخدمة في تعريف ‎RY‏ بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم ‎Loa lid)‏ من ‎ethyl s methyl 5 ethoxys methoxy, nitros cyano halogen‏ ‎-NR’R®; hydroxy‏ . ويثم اختيار ‎R*‏ من ‎alkynyl Caio « alkenyl Ca. ٠ alkyl Cro‏ « محر ‎cycloalkyl‏ ¢ مدو ‎cycloalkyl ٠‏ حمن املف يبن ‎Cs ¢ alkyl C16 — cycloalkenyl‏ نظام حلقي غير متجانس - من ‎Cisaryl <R°R°N- » cycloalkenyl Cag ¢ alkyl Cig — alkyl‏ غير متجاسء موي ‎aryl‏ ومين ‎heterocycloalkyl‏ » حيث يكون في كل من مم ‎alkyl‏ ¢ أو مدن ‎alkenyl‏ « أو ‎Cs.‏ ‏مر ‎alkynyl‏ « أو مدن ‎cycloalkyl‏ « أو ‎cycloalkyl Csg‏ — مير ‎alkyl‏ ؛ أو مين ‎cycloalkenyl‏ ‏- مر ‎alkyl‏ « أو مون ‎heterocycloalkyl‏ — ير ‎alkyl‏ ؛ أو مد يي ‎cycloalkenyl‏ ¢ أو ‎Cas‏ الاتدغير ‎coil ate‏ أو ‎aryl Cs.10‏ من ‎heterocycloalkyl‏ ‏والمستخدمة في تعريف ‎R?‏ استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎halogen‏ ‎cyano s‏ « ووعاتط » ‎methyl 5 + methyl 5 » ethoxy s » methoxy s‏ ¢ وألرطاء 6 ‎hydroxy‏ »مو - ‎NR’R®‏ ؛ حيث يتم اختيار ‎RO‏ و85 ‎RT‏ - كل منها على حده - من ‎alkynyl Cp ¢ alkenyl Crs ¢- H‏ « ‎nen RT SR J RS 50S 408 (5 al fey ge 55 USD A418 Crp Be pamay 1‏ حلقة؛ ويتم اختيار ‎R?‏ من بلك ممرن ‎alkyl‏ ¢ مون ‎cycloalkyl Cs- « alkenyl‏ ء مون ‎cycloalkyl‏ ‏- مر ‎alkyl‏ « يي ‎cycloalkenyl‏ = م0 ‎alkyl‏ « يون ‎heterocycloalkyl‏ . 8 3 ا ‎Sy % 3 RA‏ 1 ,8 في 7 ا ‎bre‏ و ‎RNY‏ ‎Yo‏ يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارما من ‎alkyl Cre‏ ؛ مدععملقفط « ‎dialkoxy Cj. ¢« amino g‏ ؛ ‎YYEY‏
٠ ‏وبي‎ « alkenyl Capo « alkyl ‏ويثم اختيار ث8 و89 - كل منهما على حده = من 11 تت مح‎ « heterocycloalkyl ‏يون‎ alkyl ‏جين‎ cycloalkyl ‏مجو‎ ٠ cycloalkyl ‏مدن‎ ١ alkynyl « alkyl C6 aryl ‏مو‎ « alkyl ‏مجموعة حلقية غير متجانسة - مين‎ Cig aryl ‏رمدي‎ ‏من حلقة؛‎ fe Jn ‏و87‎ RS ‏ومجموعة ثنائية ,© تكوّن مع مجموعة ثنائية أخرى يتم اختيارها من‎
Cs. « alkynyl ‏مون‎ « alkenyl ‏وبي‎ « alkyl ‏حيث يكون في المجموعات المذكورة الآتية: ور‎ oo ‏غير متجاس؛ و‎ (la ‏مركب‎ Ci ‏؛‎ alkyl C15 - cycloalkyl Cayo + cycloalkyl jo ‏ثائية‎ Crp ‏؛ أو مجموعة‎ alkyl Capo + alkyl Cg ‏مجموعة حلقية غير متجانسة‎ Cig aryl ¢ nitro 5 « cyano s « halogen ‏التكافؤ استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من‎ ‏-؛و‎ NR°RS 4 « hydroxy s » ethyl 5 « methyl 5 ¢ ethoxy s « methoxy s
Cs. « cycloalkyl Cs.19 « alkynyl ‏مين‎ ¢ alkenyl ‏مجو‎ « alkyl ‏ات مجر‎ H ‏من‎ R* ‏يتم اخثيار‎ ٠ . alkyl ‏م‎ = cycloalkenyl ‏يون‎ ¢ alkyl C6 - cycloalkyl ‏مون‎ ¢ cycloalkyl 1g ‏حيث:‎ of ‏وبصفة خاصة: فإن الطريقة الخاصة بالاختراع هي طريقة لتحضير مركب من الصيغة‎ ‏و1 و011؛‎ Bry Cl ‏من‎ X ‏يتم اختيار‎ ‏مين‎ « alkyl ‏بن‎ - phenyl s « alkynyl Cy « alkenyl Cp « alkyl ‏من م‎ R! ‏يثم اختيار‎ ‏مجموعة‎ ©. aryl ‏و وو‎ » alkyl ‏بر‎ - cycloalkenyl ‏مين‎ ¢ alkyl ‏مر‎ — cycloalkyl ٠٠ ‏حيث يكون في‎ «cycloalkenyl ‏ومين‎ + cycloalkyl Cag ¢ alkyl ‏حلقية غير متجانسة بن‎
Ca.10 « alkyl - phenyl C14 « alkenyl Cp « alkyl ‏كل من المجموعات المذكورة الأتية: ير‎ ‏مجموعة‎ Cig caryl Ce 10 ¢« alkyl ‏بير‎ — cycloalkenyl Cy « alkyl Cis — cycloalkyl ‏والمستخدمة في‎ cycloalkenyl Cag + cycloalkyl Cs po + alkyl ‏حلقية غير متجانسة - بر‎ « halogen ‏استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من المجموعات التي يتم اختيارها من؛‎ RY ‏تعريف‎ “2 ¢ -NR’R® « hydroxy s « ethyl 5 « methyl 5 « ethoxy « methoxy s « nitro s < Cyano
Cis = cycloalkyl ‏مون‎ ¢ cycloalkyl Cig ¢ alkenyl Cy ¢ alkyl Cp. ‏من‎ R? ‏اختيار‎ Paty
Cs « alkenyl Cp « alkyl Crp ‏يكون في المجموعات المذكورة الأتية:‎ Cua «alkyl ‏استبدال اختياري‎ R? ‏والمستخدمة في تعريف‎ « alkyl Cpy - cycloalkyl Cs ¢ cycloalkyl « ethoxy 5 « methoxy « nitro s ¢ cyano s « halogen ‏واحدة أو أكثر يتم اختيارها من‎ de gana vo ¢ -NRR%; « hydroxy 5 « ethyl 5 « methyl s heterocycloalkyl Cag « alkyl ‏عدن‎ « -H ‏من‎ R? ‏ويتم اختيار‎
AREA
— Y o — ‏فج‎ ‎I 8
R
REN 9 oe 1 ‏؛‎ alkyl Crs ‏بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من‎ ‏واحدة على الأقل في الحلقة؛ كما يوجد‎ nitrogen ‏على ذرة‎ cycloheteroalkyl ‏تحتوي ير‎ Cua ‏كل من ترثع‎ ual ‏الواحدة على؛ ويتم‎ nitrogen ‏على ذرة‎ cycloheteroalkyl ‏شق ين‎
Ci. = pyrrolidinyl 4 ¢ alkyl ‏م‎ - morpholinyl « alkyl ‏بطريقة مستقلة من 11- ¢ وير‎ © calkyl 0. ‏وحيث يكون في المجموعات المذكورة‎ «alkyl ‏د,©‎ - piperidinyl ‏و‎ » alkyl ‏و‎ ‎alkyl ‏ب‎ - pyrrolidinyl ‏و‎ » alkyl ‏ور‎ - pyrrolidinyl ‏و‎ « alkyl ‏بر‎ = morpholinyl ¢ ethoxy s « methoxy ‏و‎ » halogen ‏استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من‎ ¢ -NR°RS, hydroxy 5 « ethyl 5 « methyl alkyl ‏وكع - كل منها على حدة - من 11 و0:3‎ R R* ‏ويثم اختيار‎ ٠ .١ ‏كما يمكن تحضير مركبات الاختراع الحالي وفقاً لطرق التركيب الموضحة في مخطط‎ ١ ‏مخطط‎ ‎H hi
HM NO, ‏رومع‎ Ry NO, RtNH, ie NC,
TL basa, 8.9. DIPEA 0 TL bass, 8.9. EL,N CL solvent, 2.0 ‏وارلا‎ 5011801, 8.9. EtOH Rr 50-150°C when R=CMa: 1( reduction, e.g. Hz, Pd H 1) reducing agent, e.g. LAH, Rt 801301, 3.3. EtOA: ‏لام‎ N 806801. a.g. THF 9 " —_— 2 ‏“احج ممستب"‎ x 2) RICOY ¥ T= 2( ‏06د‎ 2 CL when Y=Cl kL! tase, 8.9. DMAP Kk bass, 89. DMAP sdvent. 5.9. CHCl; solvent. 2.3. CHC, when Y=OH ‘when R=Me: bass, e.g. DIPEA 1) acid, e.g. HCI solvent, e.g. DMF sdvant, a.g. 1 2-dichloroethana coupling reagent, e.g. HATU . 2( ‏موقت‎ ‎3 ea. 20H base, e.g. DMAP microwave oven heating, 100-180°C sobent, 8.9. CH,Cl ‏و82 و83 و87 كما تم تعريفها في الوصف الكامل‎ R! ‏التقييم البيولوجي:‎ vo hCB; 3 hCB; ‏ربط المستقبلات‎
‎yy -‏ - يتم فك تجميد مستقبل ,013 بشري من ‎(Receptor Biology)‏ بيولوجيا المستقبل ‎(heB))‏ أو مستقبل ‎CB,‏ بشرى من أغشية ‎(Biosignal)‏ (0032 عند درجة حرارة ‎FY‏ وتمريره * مرات من خلال مقباس سماح - ‎YO‏ ذي إبرة كليلة الحد وتخفيفه في محلول منظم رابط لشبيه ‎ll‏ )00 ملي مولار تريس و*.7 ملي مولار ه201 © ملي مولار ‎MgCl,‏ و ‎٠.5‏ مجم/ مل ‎BSA‏ خالي من ‎٠‏ الحمض الدهني؛ بأس هيدروجيني ‎pH‏ 7.4) ويتم توزيع أجزاء متساوية تحتوي على مقدار مناسب من البروتين على أطباق بسعة 46 عيناً. ويتم تقييم ال و10 لمركبات الاختراع عند ,10 و ‎hCB,‏ بمنحنيات استجابة للجرعة من ‎-٠١‏ نقاط تم عملها باستخدام 940 ,11-0055 عند إلى ‎7000٠0‏ تحلل في الدقيقة بكل عين )0 - ‎١.7١‏ نانو مولار) في جحم نهائي مقداره ‎٠٠0١‏ ميكرولتر. ويتم تحديد الربط الإجمالي وغير النوعي في وجود وعدم وجود ‎٠."‏ ‏0 ميكرو مولار من 210 ‎HU‏ على التوالي. ويتم عمل تقليب شديد ووضع الأطباق في الحضّانة لمدة ‎٠‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ وترشيحها من خلال مرشحات أحادية ‎GF/B‏ (منقوعة مقدماً في ).+ 7 ‎polyethyleneimine‏ ( مع وسيلة تجميع ‎Packard s Tomtec‏ تستخدم "مل من محلول غسيل منظم )04 ملي مولار تريس 05 ملي مولار ‎MgCl‏ 5 0+ مجم 858 بأس هيدروجيني ‎pH‏ 7). ويتم تجفيف المرشحات لمدة ساعة عند درجة حرارة 00 مئوية. ويتم حساب ‎١‏ النشاط الإشعاعي (بالعدة في الدقيقة) في ‎Top Count (Packard) dae‏ بعد إضافة 6+ ميك رولتر/ عين من السائل الوميضي 20 - ‎MS‏ ‏ربط :103 و1082 ‎GTP vS_s‏ يتم فك تجميد مستقبل ‎CB)‏ بشرى ‎(hCB))‏ من ‎(Receptor Biology)‏ أو أغشية مستقبل بشرى 082 من ‎(Biosignal)‏ عند درجة حرارة ‎VY‏ مئوية وتمريره * مرات من خلال مقياس سماح - ‎Yo‏ ‏© ذي إبرة كليلة الحد وتخفيفه في محلول منظم رابط — 61775 )© ملي مولار ‎Hepes‏ و١٠‏ ملي مولار ‎NaOH‏ و١٠٠‏ ملي مولار ‎NaCl‏ و١‏ ملي مولار ‎EDTA‏ و© ملي مولار 148012 ؛ بأس هيدروجيني ‎Vet‏ و7501 ‎(BSA‏ ويتم تقييم ال ‎ECso‏ و«20 لمركبات الاختراع بمنحنيات استجابة للجرعة من ‎٠١‏ نقاط تم عملها في ‎٠٠‏ ميكرولتر مع مقدار مناسب من بروتين الغشاء ‎١0 = Vena‏ تحلل في الدقيقة ل 6108755 ‎JS‏ عين ‎VE - .١١(‏ نانو مولار). ‎Yo‏ ويتم تحدي الارتباط المنشط القاعدي الأقصى في عدم وجود أو في وجود ‎١‏ ميكرو مولار (2© أو ‎٠١‏ ميكرو مولار 55.2122 ‎Win‏ (,0©23 على التوالي ووضع الأغشية مسبقاً في الحضنّانة لمدة © دقائق مع 071.75 ميكرو مولار ‎(hCBy)‏ أو ‎١١7.8‏ ميكرو مولار ‎GDP‏ (:,01083
الا - قبل التوزيع في أطباق ‎V0)‏ ميكرو مولار (0:082 أو ‎Vo‏ ميكرو مولار ‎GDP‏ ,1013 نهائي). ويتم عمل تقليب شديد ووضع الأطباق في ‎Bland‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وترشيحها على مرشحات أحادية 8 (منقوعة مقدماً في الماء) مع وسيلة تجميع ‎Packard § Tomtec‏ تستخدم ¥ مل من محلول غسيل منظم )04 ملي مولار تريس و* ملي مولار ‎MgCl‏ و50 ملي م مولار ‎NaCl‏ بأس هيدروجيني ‎pH‏ 7). ويتم تجفيف المرشحات لمدة ساعة عند درجة حرارة #5 مثوية. ويتم حساب النشاط الإشعاعي (بالعدة في الدقيقة) في ‎TOP Count (Packard) Jae‏ بعد إضافة ‎To‏ ميكرو لتر/ عين من السائل الوميضي 205-20. ويتم إجراء الدراسات العكسية على المضادات ‎antagonists‏ بنفس الطريقة؛ ‎Lag‏ عدا أنه: 0( يتم عمل منحنى استجابة لجرعة المساعد في وجود تركيز ثابت للمضاد؛ أو (ب) يتم عمل منحنى استجابة لجرعة المضاد في وجود تركيز ‎٠‏ ثابت للمساعد. ويتم بالاعتماد على الاختبارات السابقة تحديد ثابت التحلل ‎(Ki)‏ لمركب معين للاختراع تجاه مستقبل معين باستخدام المعادلة التالية: ‎Ki = IC50/(1+[rad]/Kd),‏ وحيث ‎ICs)‏ تكون عبارة عن تركيز مركب الاختراع الذي يتم عنده رصد وجود آزاحة +78 . ‎[rad]‏ هو تركيز قياسي أو مرجعي لمجموعة ترابطية نشطة إشعاعياً عند هذه اللحظة؛ و ‎Kd ١‏ هو عبارة عن ثابت التحلل للمجموعة الترابطية النشطة إشعاعياً تجاه مستقبل معين. ويتم باستخدام الاختبارات المذكورة سابقاً قياس ال ‎Ki‏ تجاه مستقبلات ‎CB)‏ بشرية لمعظم مركبات الاختراع بحيث يكون في مدى من 0 إلى ‎Yo‏ نانو مولار. ويتم قياس ال :16 تجاه مستقبلات ‎CB,‏ بشرية لمعظم مركبات الاختراع بحيث يكون في مدى من حوالي ‎١.7‏ إلى ‎Veo‏ ‏نانومولار. ويتم قياس ال ‎ECs‏ تجاه مستقبلات ,08 بشرية لمعظم مركبات الاختراع بحيث يكون ‎٠‏ في مدى من حوالي ‎Y§‏ إلى 84 نانو مولار. ويتم قياس ال ‎Emax‏ تجاه مستقبلات ,01 لمعظم مركبات الاختراع بحيث يكون في مدى من حوالي ‎٠١#‏ إلى 711 . الأمثلة سيتم أيضاً وصف الاختراع بمزيد من التفصيل بالأمثلة التالية التي تصف الطرق التي يمكن بها تحضير مركبات الاختراع الحالي وتنقيتها وتحليلها واختبارها بيولوجياً والتي لا ينبغي اعتبارما ‎vo‏ حاصرة لنطاق الاختراع. ‎N-[2-tet-Butyl-1- (cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-y1]-N, N', N'trimethylsulfamide‏
لا ‎١‏ ‏ا ‏. ‏9 ‏الخطوة أ : ‎N-[2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-IH-benzimidazOl-5-yl]-N, NX trimethylsulfamide‏ 0 \ ات , ‎HM‏ ‏الا 8 1 ار ‎Cr M‏ ( 7 5 : مب / ‎MN‏ ‎٠‏ تم تقليب : ‎2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-N-methyl- 1H-benzimidazol-5-amine‏ )£4 مجي ‎٠١77‏ ‏ملي مول) (للوقوف على إجراءات التحضيرء أنظر الخطوات التالية بو 57 53 هوو)دو ‎dimethylsulfamoy! chloride‏ )¥+.+ مل و2177 ملي مول) وذلك في ‎dV‏ من ‎dichloromethane‏ المحتوي على كمية حفزية من ‎DMAP‏ طول الليل عند درجة حرارة الغرفة. ‎٠‏ وتم تبخير المذيب. وتمت تنقية المنتج باستخدام ‎HPLC‏ ذي الطور المعكوس باستخدام ‎786-7١8‏ ‎CH; CN/H20‏ ثم تم تجفيفه بالتجميد مما أدى إلى الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة ملح ‎TFA‏ المناظر؛ الناتج 77 مجم )70( ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) § 1.22 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 7‏ ‎(m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 4.44 (d, J = 7.62 Hz, 2H),‏ ‎(dd, J = 9.08, 2.05 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.98 Hz, 1H); MS Vo‏ 7.64 ‎(ESD (M+H)+ 407.3;‏ ‎ox ow fe‏ الخطوة ب: ‎Methyl (4-fluoro-3-nitrophenyl) carbamate‏
التحليل العنصر يي ل 031120 + ‎TFA‏ 1.3 + 211134114025 ذال ا ‎HN NG, “TF‏ ما هم ‎T°‏ ‎TX‏ ' ‎F‏ ‏تمت إضافة ‎١70١7 «Ja VY.Y) Methylchloroformate‏ ملي مول) قطرة قطرة إلى محلول ‎dichloromethane‏ بارد (إصفرم) )++ ‎Y‏ مل) ل ‎Y £.10) 4-fluoro-3-nitro aniline‏ جم؛ ‎٠6.70 ٠‏ ملي مول) ‎DIPEA‏ (5 ¥ ملء ‎٠١١٠‏ ملي مول) ‎٠‏ وثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وعندئذ تم تخفيف المحلول باستخدام ‎٠٠١‏ مل من ‎dichloromethane‏ ‏وغسله ب ‎Y HCI‏ عياري»؛ وثم تجفيف المحلول الملحي المركز فوق ‎MgSO4‏ لا مائي ‎٠‏ وتم تركيز المذيب واستخدام الناتج مباشرة في الخطوة التالية بدون تنقية أخرىء الناتج ‎Yo.0‏ جم )744( ‎"HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) $3.81 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.72 ٠١‏ ‎Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 6.35, 2.64 Hz, 1H).‏ 8.59 - 1 0) الخطوة ج: ‎Methyl{4-[(cyclohexylmethyl) amino]-3-nitrophenyl} carbamate‏ ل لاس تاو نار ‎HM TX NO 2 Tr N 3,‏ ‎=X‏ ‎F NH‏ تم تقليب ‎١ ) Methyl (4-fluoro-3-nitrophenyl) carbamate‏ جيء 4.77 ملي مول) و ‎(Ja ..٠ ( cyclohexylmethyl amine Vo‏ .© ملي مول) في 2011 ‎(da ٠١(‏ محتو على ‎TEA‏ ‎V eda ١(‏ ملي مول) عند 75م لمدة ‎YE‏ ساعة. وتم تركيز المذيب وتمت إذابة المتبقي في ‎EtOAC‏ وغسله بمحلول 785 ,161150 ومحلول ‎NaHCO;‏ ومحلول ملحي مركز وتم تجفيفه باستخدام 4 ع1. وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف الوميض باستخدام 4: ‎hexane ١‏ إلى ‎EtOAc‏ على ‎silica gel‏ الناتج ‎٠٠١١‏ جم (7977 ). ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 51.04 (ddd, J = 24.02,12.11, 2.93 Hz, 2H), 1.25 Y.‏ ‎(m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 3.14 (dd, J‏ ‎YYEY‏
دوس ‎Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 6.84 (d, J =9.37 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H),‏ 5.66 ,6.44 - ‎(d, J =2.54 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H).‏ 8.05 الخطو 3 ‎Methyl{3-amino-4-[(cyclohexylmethyl) amino] phenyl} carbamate :a‏ تب ‎LAD‏ بي 0 م ‎HN NO, HN NH,‏ مها — ‎TL‏ ‎NH MH‏ م ‎cud‏ إذابة ‎٠٠١ ©) Methyl {4-[(cyclohexylmethyl) amino]-3-nitrophenyl} carbamate‏ جم 7 ملي مول) في ‎٠‏ مل من ‎EtOAC‏ الذي يحتوي على كمية حفزية من ‎PAC 7٠١‏ وتم رجع المحلول في جهاز هدرجة ‎Parr‏ في جو من ‎H2‏ )£0 رطل على البوصة المربعة) عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم ترشيح المحلول خلال ‎Celite‏ وتم تبخير المذيب. وتم استخدام المنتج في الخطوة القادمة بدون تنقية أخرى, الناتج ‎55٠‏ مجم )799( ‎MS (EST) M+H)+ 277.9 Vo‏ ‎Methyl{2-tert-butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-y1] carbamate = 5 shill‏ 2 0 "7 2 ‎HN CI NH, HN N‏ ‎———e li‏ ‎NH TCL /‏ تمت إذابة ‎cana ٠ ) Methyl {3-amino-4-[(cyclohexylmethyl) amino] phenyl} carbamate‏ )9ض ملي مول) ‎٠ ) DMAP‏ مجم بقل ملي مول) وذلك في ‎Yo‏ مل من ‎dichloromethane ٠‏ . وتمت إضافة ‎«Ja ».47( Trimethylacetyl chloride‏ 7.907 ملي مول) قطرة قطرة وتقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. وتم تركيز المذيب؛ وتم تقسيم المتبقي إلى قسمين وتمت إذابة كل منهما في ¥ مل من ‎ACOH‏ ثلجي في أنبوبة محكمة وتم تسخين المحاليل عند ‎Vou‏ م باستخدام جهاز موجات دقيقة ‎Personal Chemistry Smith‏ ‎Synthesizer‏ لثلاث فترات كل منها ‎ve‏ دقيقة )¥ * ‎7٠‏ ق). وتم دمج محتويات الأنبوبتين وتم © تبخير المذيب. وتمت إذابة المتبقى في ‎EtOAc‏ تم غسله بمحلول ‎NaH CO;‏ مركز ثم محلول ملحي
- م١‎ ‏مركز ثم تجفيفه باستخدام 148504 لا مائي. وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف الوميض‎ (701) ‏وكان الناتج 197 مجم‎ . diethyl ether : dichloromethane ١ :¥ ‏باستخدام‎ ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 6 1.08 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 5.96, 3.22 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.10 (d, J =7.42 Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.59 (d, 1 = ° 1.76 Hz, 1H). 2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine’ 0.0
HN N HN N
0) —— THA ‏رط‎ N
Methyl [2-tert-butyl-1-(cyclohexylmethyl)-IH-benzimidazol-5-yl] carbamate ‏ثمت إذابة‎ v. ‏وتمت‎ . nitrogen ‏عند صف م في جو من‎ THF ‏مل من‎ ٠٠١ ‏ملي مول) في‎ ٠.845 ‏مجي‎ ٠ ) ‏قطرة قطرة وتقليب المحلول عند‎ (J ga ‏ملي‎ ٠.15 ‏ملء‎ 1 ©) ether ‏مولار 1101 في‎ ١ ‏إضافة‎ ‏ملي مول) ببطء وتقليب‎ 4.80 cana YU) LIATH, ‏دقيقة. وعندئذ تمت إضافة‎ ١5 ‏صفر م لمدة‎
MeOH ‏المحلول عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم إخماد خليط التفاعل عند صفرم بإضافة‎ ‏وغسله بمحلول‎ EtOAc ‏مل). وتم تخفيف المحلول باستخدام‎ ٠١( ‏مل) وتلي ذلك إضافة الماء‎ *( ١ ‏وتم تبخير المذيب‎ MgSO, ‏ومحلول ملحي مركز وتجفيفه باستخدام‎ NaHCO3 ‏مركز من‎ (797) ‏واستخدام المنتج مباشرة في الخطوة أ بدون تنقية أخرى؛ وكان الناتج 44 © مجم‎ 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) $1.08 (s, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.54 (s, 9H),1.64 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 4.06 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 8.69, 2.25 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.59 Hz, 1H). ‏ىن‎ ‎٠: ‏مثال‎ ‎2N-[2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-N', Nn-diethyl-N- methylsulfamide
- ‏الس‎ ‎rh ‏ل‎ ‎J 5
تمت إذابة محلول من ‎١ Ja ٠ ¥) diethylamine‏ ملي مول) في ‎١‏ مل ‎dichloromethane‏ ‎١ cde + VE) TEA‏ ملي ‎(se‏ بالتتابع إلى محلول بارد ‎ina)‏ م) من ‎SO; Cly‏ )11+ ملء؛
¥ ملي مول) في ‎١ dichloromethane‏ مل في جو من ‎nitrogen‏ . وعندئذ تم تقليب المحلول عند
م درجة حرارة الغرفة لمدة ‏ ساعات وتم ‎Jue‏ المحلول بمحلول 70 ,101150 ومحلول ملحي مركز وتجفيفه فوق ,1850 لا ‎te‏ وتم تركيز المذيب. وعندئذ تمت إذابة المتبقي في ‎١‏ مل من
:/ ‏والذي تمت إليه إضافة محلول من‎ dichloromethane
‎2-tert-butyl-1-(cyclohexylmethyl)-N-methyl-IH-benzimidazol-5-amine‏ )° "مجم
‏5... ملي مول) و ‎DMPA‏ (حفزي) في ‎١‏ مل من ‎dichloromethane‏ قطرة قطرة. وتم تقليب
‎٠‏ المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. وتمت تنقية المنتج باستخدام 1101/0 ذي الطور المعكوس باستخدام من © إلى 7860 ‎CHRON‏ في 1110 وتم تجفيفه بالتجميد مما أدى إلى الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة ملح ‎BL TFA‏ وكان الناتج ‎1١‏ جم
‎.) 7(
‎"HNMR (400 MHz, 1157111014 81.13 (t, J = 7.13Hz, 6H), 1.24 (m, SH), 1.63 (m,
‎2H), 1.67 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), Vo 4.46 (d, J = 7.62Hz, 2H), 7.61 (dd, 1 = 8.98, 2.15Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.98Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 435.2;
‎C23H38N402S + 1.2 TFA + 0.8 H20 ‏التحليل العنصري ل‎
‎ox ow [oe
مثال ؟: ‎N'- ]1- (cyclohexylmethyl)-2- (1, 1-dimethylpropyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-N, - dimethyl-‏ ‎sulfamide‏ ‏11 ‎N‏ علا ‎Prone‏ ‎N‏ 0 © الخطوة أ: ‎N'--[1-(cycloheXylmethyl)-2-(1, 1-dimethylpropyl)-lH-benzimidazol-5-yl]- N, N-‏ ‎dimethyl-sulfamide‏ ‎HN N 1 0 1‏ بم اب ‎N 0 0 N‏ ‎ys‏ تمت إضافة ‎Aa ) DMAP‏ مجم؛ ‎«Jo‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎٠ 5( 1-(cyclohexylmethyl)-2-(1, 1-dimethylpropyl)-1H-benzimidazol-5-amine‏ مجم؛ 0.8 ملي مول) (للتحضير ‎Shi‏ الخطوات التالية ب وج ود وه و 5( في ‎acetonitrile‏ )+ \ مل) عند صفر م وتلي ذلك إضافة ‎YY) dimethylsulfamoyl chloride‏ ميكرو لترء ‎YAY‏ مجم؛ ‎oY‏ ملي مول). وتم تسخين الخليط الناتج مع الارتجاع لمدة ‎٠١٠‏ ساعة ثم تم إخماده باستخدام ‎(Ja Y ) MeOH ١٠‏ . وبعد تبخير المذيب؛ تمت إذابة المتبقي في ‎(Ja ٠ ) EtOAc‏ وغسله بمحلول ‎NaCl‏ ماني ) ‎١ ٠‏ مل) وتجفيفه باستخدام ‎Na, SO,‏ وبعد الترشيح والتبخيرء ثمت ‎ian‏ المتبقي باستخدام ‎EtOAc / hexanes) MPLC‏ بنسبة ‎١ :١‏ كمادة شطف على ‎(silica gel‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء )071.7 ‎aaa‏ 776 ) والذي تم تحويله إلى ‎sale‏ صلبة بيضاء في صورة ملح ‎TFA‏ ‎YYEY‏
—_ At $ — '"H NMR (400 MHz, CD30D): 50.84 (t, J=7.52 Hz, 3 H), 1.24 (m, 5 H), 1.64 (m, 2 H), 1.66 (s, 6 H), 1.71 (m, 1 H), 1.78 (m, 2H), 2.01 (q, J=7.55 Hz, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 2.82 (s, 6 H), 4.44 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI) M+H)+: 407.3;
C21H34N402S + 1.0 TFA +0.2 H20 ‏التحليل العنصري للمركب‎ © os ow oe ‏اس‎ ‎= الخطوة ب: ‎N- (4-fluoro-3-nitrophenyl) acetamide‏ ‎HN Tr 9; ~~ 8 NO.‏ ‎F 0 TL‏ تمت إضافة ‎YAALY can £0) 4-Fluoro-3-nitro-aniline‏ ملي ‎(Js—‏ جرعة جرعة إلى ‎٠٠ ) acetic anhydride ٠‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم تجميع المادة الصلبة البيضاء وتجفيفها في الفراغ للحصول على المركب المذكور في العنوان ) ل جم؛ ‎Ly ٠‏ ( . ‎"HNMR (400 MHz, CDCI3): 82.23 (s, 3 H), 7.26 (m, 1H), 7.50 (s broad, 1 H), 7.87 (m, 1‏ ‎H), 8.23 (dd, J=6.44, 2.73 Hz, 1 H).‏ ‎N-{4-[(cyclohexylmethyl) amino]-3-nitrophenyl} acetamide gd shill ٠‏ ‎H‏ ‎N NO‏ جو ' ‎NO, 0 N‏ أي< 9 لا 9 تمت إضافة ‎Y.AT) Cyclohexylmethylamine‏ ملء ‎٠.44‏ جم؛ ‎YY‏ ملي مول) إلى خليط من : ‎N- (4-fluoro-3-nitrophenyl) acetamide‏ ) 7 جم ‎٠١‏ ملي مول) و ‎sodium carbonate‏ ) 7 جم؛ 23 ملي مول) في ‎EtOH‏ ) 54 مل) عند درجة حرارة الغرفة. وثم تسخين خليط © التفاعل لمدة ‎£A‏ ساعة عند ١٠م‏ وتخفيفه باستخدام 11:0 )+ ‎Av‏ مل). وتم فصل المادة الصلبة
‎Yo —‏ - برتقالية اللون بالترسيب وتجميعها للحصول على المنتج المطلوب )100 جمء ‎MS ) 7٠٠٠‏ ‎(EST) (M+H)+: 292.32.‏ الخطوة : ‎N-43-amino-4-[(cyclohexylmethyl) amino] phenyl} acetamide‏ ‎Nr N NO, ~ NH,‏ ‎oo‏ تمت هدرجة المنتج الخام ‎N-{4-[(cyclohexylmethyl) amino]-3-nitrophenyl} acetamide‏ ) 1.4 جم؛ في ‎(Je Yoo) ethyl acetate‏ مع التحفيز باستخدام ‎7٠١‏ 20 / كربون )0.0 ‎(aa‏ عند ‎٠ - ٠‏ رطل/ البوصة المربعة ‎AH,‏ هزاز ‎Parr‏ لمدة 0.£ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وبعد الترشيح خلال ‎Celite‏ والتركيز؛ تم الحصول على ‎5.٠8‏ جم (759 ) من المادة الصلبة ذات اللون الأرجواني؛ والذي تم استخدامه في الخطوة القادمة بدون تنقية أخرى. ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3): § 1.00 (m, 2 H), 1.24 (m, 3 H), 1.59 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 Vo‏ ‎H), 1.84 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 2.91 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 3.37 (s broad, 3 H), 6.56 (d,‏ ‎J=8.40 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=8.30, 2.25 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.12 (d, J=2.34 Hz, 1 H).‏ ‎MS (ESI) (M+H)+: 262.31.‏ الخطوة ه: ‎N-[l-(cyclohexylmethyl)-2-(1, 1-dimethylpropyl)-1H-benzimidazol-5- yl] acetamide Vo‏ ‎Shey‏ لهاب سحاب ‎TL‏ © — 3 © — 5 0 ‎oC‏ ‏تمت إضافة ‎DMAP‏ )70.+ جم؛ .5 ملي ‎(Use‏ إلى مُعلّق من : ‎Aan Yoo 4 ) N-{3-amino-4- [ (cyclohexylmethyl) amino] phenyl} acetamide‏ ملي مول) في ‎(Ja £+) dichloromethane‏ عند - ‎٠١‏ > وتلي ذلك إضافة ‎2-dimethylbutyryl chloride‏ ,2 ‎١١١١ can ٠.51 ) Y.‏ ملي مول). وتم تقليب الخليط الناتج طول الليل عند درجة حرارة الغرفة. وبعد تبخير المذيب تم الحصول على 4.14 جم من مادة صلبة بنية اللون كانت متوافقة مع المنتج ‎A‏
دوس الناتج من الاقتران .360.07 = ‎MS (ESI) (M+H)+‏ وقد تمت إذابة ‎Yo ALY‏ مجم من المنتج الخام ‎A‏ في ‎1,2-dichlorocthane‏ )© مل) في أنبوبة اختبار ذات سدادة من التيفلون. وتم تشعيع الوعاء بالموجات الدقيقة لمدة ؟ ساعات عند ‎١7١‏ م. وعند تبخير المذيب؛ تمت إذابة المتبقي في 5:08 ‎(Ja V+ +)‏ وغسلها بمحلول ‎NaOH‏ مائي ‎١‏ عياري ‎٠١(‏ مل)؛ ومحلول مائي مشضبع من ‎NaCl‏ ‏م ‎(Ja ٠١(‏ وتجفيفها باستخدام ,2:50 وبعد الترشيح والتبخير تمت تنقية المتبقي بواسطة ‎MPLC‏ ‎EtOAC / hexanes)‏ بنسبة ‎١ :١‏ كسائل فصل تتابعي على ‎(silica gel‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر خفيف ‎cane ١١١(‏ 700( والتي تم تحويلها إلى مادة صلبة بيضاء في صورة ملح ‎TFA‏ ‎NMR (400 MHz, CD30D): 50.84 (t, J=7.52 Hz, 3 H), 1.25 (m, 5 H), 1.63 (m, 2 H),‏ يز ‎(s, 6 H), 1.70 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 2.01 (q, J=7.42 Hz, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 2.18 )‏ 1.66 ‎(s,3 H),4.44 (d,J=7.81 Hz, 2 H), 7.50 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.84 (d, ]=9.18 Hz, 1‏ ‎H), 8.44 (d, J=1.76 Hz, 1 H). MS (ESI) (M+H)+: 342.05.‏ ‎shill‏ 8 و : ‎I-(cycloheXylmethyl)-2-(1, 1-dimethylpropyl)-1H-benzimidazol-5-amine‏ ‎YC TOA‏ 2 2 0 ‎ve‏ تمث إضابة : ‎N-[1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-1 H-benzimidazol-5-yl] acetamide‏ ‎١077 cama V1 +)‏ ملي مول) في ‎(Ja ¥) BIOH‏ و1101 ‎Y‏ عياري )¥ مل) في أنبوبة اختبار ذات سدادة من التيفلون. وتم تشعيع الوعاء بالموجات الدقيقة لمدة £0 دقيقة عند ‎١7١‏ م. وبعد تبخير المذيب؛ تم الحصول على مادة صلبة رمادية ‎١١7.8(‏ مجم؛ ‎7٠٠١‏ ). ‎'H NMR (400 MHz, CD30D): § 0.87 (t, J=7.52 Hz, 3 H), 1.27 (m, 5 6 (m, 3 H), Y.‏ ‎(s, 6 H), 1.78 (m, 2 H), 2.05 (q, J=7.42 Hz, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 4.53 (d, J=7.62 Hz, 2‏ 1.71 ‎H), 7.66 (dd, 8.79, 1.56 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.79 Hz, 1 H);‏ ‎MS (ESI) (M+H)+: 300.05.‏ ‎YYEY‏
— vv —
N-[2-tert-Butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-N- methylbutane-I-sulfonamide ا قا ‎N‏ 0 الخطوة أ: ‎N-[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5- yl]-N- °‏ ‎methylbutane-1-sulfonamide‏ ‏ىا‎
CHL ‏ب‎ Sy
For 2 ‏ل‎ تم تقليب : ‎2-tert-Butyl-N-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1 H-benzimidazol-5-amine‏ ‎yo‏ (للتحضير ‎Sk‏ الخطوات التالية رقم باوج ود؛ وهاو و ‎YA)‏ مجم 111 ملي مول) و ‎-١‏ ‏بيوتان سلفونيل كلوريد ‎VAR eda v0 YO)‏ + ملي مول) في ¥ مل من ‎DCM‏ المحتوي على كمية حفزيَّة من ‎DMAP‏ عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم تبخير المذيب وتنقية المنتج باستخدام ‎HPLC‏ ذي الطور العكسي باستخدام ‎[CH; ON 7750 = ٠١‏ ماء وتم تجفيفه بالتجميد مما أدى إلى الحصول على المركب ‎BY SW‏ في العنوان في صورة ملح ‎TFA‏ المناظر ¢ وكان الناتج ‎q0‏ مجم . ( / oA) \o
H NMR (400 MHz, METHANOL-D4): 6 0.88 - 0.94 (m, J=7.42, 7.42 Hz, 3 H), 1.43 (dq,
J=15.06, 7.41 Hz, 2 H), 1.53 - 1.59 (m, 2 H,) 1.59 - 1.66 (m, 2 H), 1.69 (s, 9 H), 1.71 - 1.77 (m, 2 H), 2.35 - 2.42 (m, 1 H), 3.10 - 3.16 (m, 2 H), 3.35 (dt, J=11.52,2.73 Hz, 2 H), 3.40 (s,3 H), 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.69 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS Y. (EST) M+H)+ 422.2;
التحليل العنصري ل 7.10 ‎TFA + 1.21120: © 49.96; H, 6.60; N,‏ 1.3 + 221135213035 ‎Er‏ ل الخطوة : ‎Methyl (4-fluoro-3-nitrophenyl) carbamate‏ )0 0 ‎HN ND, “°F‏ ‎HN ND,‏ يم ‎TI‏ ‏9[ ‎F‏ ‎cud ©‏ الحا ‎Methylchloroformate‏ ) 7 ملء ‎١7٠١١‏ ملي مول) قطرة قطرة إلى محلول ‎dichloromethane‏ بارد ‎Y£.)0) 4-fluoro-3-nitro aniline (Je Y+ +) (a iw)‏ جي ‎V0 £.V‏ ملي مول) ‎DIPEA‏ ) © ؟ مل و ‎٠١١‏ ملي مول) . وثم تقليب خليط التفاعل عند ‎ia‏ حرارة الغرفة طول الليل. وعندئذ تم تخفيف المحلول باستخدام ‎٠٠١‏ مل من ‎dichloromethane‏ وغسله ب مولار ‎«HCl‏ ومحلول ملحي مركز ¢ ‎as‏ تجفيفه باستخدام ‎MgSOq4‏ وتم تركيز المذيب ‎٠‏ واستخدام الناتج مباشرة في الخطوة التالية بدون تنقية ‎gal‏ وكان الناتج 8.05 جم )783( ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): § 3.81 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.72‏ ‎(d, J =8.59Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 6.35, 2.64Hz, 1H).‏ الخطوة ج: ‎Methyl {3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4ylmethyl) amino] phenyl} carbamate Vo‏ ل ‎NO, 1 TX 2‏ : د ‎T TX —_— ” NH‏ ‎F‏ 7 ‎Ci‏ ‏تم تقليب ‎٠١( Methyl (4-fluoro-3-nitrophenyl) carbamate‏ جم؛ 9.77 ملي مول)و ‎٠١78( 4-aminomethyl tetrahydropyran‏ جم؛ ‎١١١١‏ ملي مول) في ‎٠‏ © مل من ‎EtOH‏ يحتوي على ‎TEA‏ (7 مل ‎VE‏ ملي مول) عند ‎VO‏ م لمدة 48 ساعة. وتم تبخير المذيب. وتمت إذابة ‎٠‏ المتبقي في ‎EtOAc‏ وغسله ب ‎KHSO4‏ مائي تركيزه 70 ومحلول ‎Ari NaHCO;‏
- ‏وس‎ ‏ومحلول ملحي مركز؛ وتم تجفيفه فوق 148504 لا مائي. وتمت تنقية الناتج الخام بكروماتوجراف‎ ‏كمادة فصل تتابعي أو كان الناتج‎ BtOAC : hexanes ١ :١ ‏باستخدام‎ silica gel ‏الوميض على‎ (AA) ‏جم‎ 1.07 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): § 1.42 (ddd, J=25.24, 12.06, 4.49 Hz, 2 H), 1.73 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 1.76 (d, J/=1.95 Hz, 1 H), 1.88 - 2.01 (m, 1 H), 3.22 (dd, J=6.74, ° 5.57 Hz, 2 H), 3.42 (1d, J=11.86, 2.05 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.01 (d, J=4.30 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 6.48 (br.s, 1 H), 6.85 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.65 (br.s, 1 H), 8.03 - 8.09 (m, 2 H). ‏الخطوة د:‎
Methyl {3-amino-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4ylmethyl) amino] phenyl} carbamate ٠١ oN 3 - dM NH rec — Ye ba © NH of or : ‏تمت إذابة‎
Y.o ¥) Methyl {3-nitro-4- [ (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) amino] phenyl} carbamate ‏وتم‎ PAC 7٠١ ‏يحتوي على كمية حفزية من‎ BIOAC ‏ملي مول) في © مل من‎ 8.18 (aa ‏للهدرجة‎ Parr ‏.رج المحلول في جو من 112 )£4 رطلاً على البوصة المربعة) باستخدام جهاز‎ ve ‏وتبخير المذيب؛ وكان‎ Celite ‏طول الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم ترشيح المحلول خلال‎ (799) ‏الناتج 7.79 جم‎ 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): 81.40 (ddd, J=25.09, 12.01, 4.49 Hz, 2 H), 1.70 - 1.74 (m, 1 H), 1.74 - 1.77 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 2.99 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 3.34 (br.s,2 H), 3.41 (dt, J=11.81, 2.15 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.99 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 4.02 Y. (d, J=3.51 Hz, 1 H), 6.38 (br.s, 1 H), 6.55 - 6.60 (m, 1 H), 6.62 - 6.68 (m, 1 H), 6.95 (brs, 1 H).
.يي الخطوة ه: ‎Methyl[2-tert-butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl] carb‏ ‎amate‏ ‏ب ‎M CX NH, & 8 MN‏ سح ب ‎Ye‏ نك ‎NH 0 N‏ 7 ‎or 1‏ ‎oe‏ تمت إذابة : ‎Methyl{3-amino-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) amino] phenyl} carbamate‏ ‎Y.Y4)‏ جم؛ ‎8.7٠١‏ ملي مول) ‎Y) DMAP‏ + جم؛ ‎٠١4‏ ملي ‎(Use‏ وذلك في ‎Vo‏ مل من ‎.DCM‏ وتمت إضافة ‎cdo ٠١١( Trimethylacetyl chloride‏ 5.07 ملي مول) قطرة قطرة وتقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين . وثم غسل المحلول باستخدام محلول ‎(Sha NaHCO; ٠١‏ ومحلول ملحي مركز ؛ وتجفيفه باستخدام 04" لا ماثي ‎٠.‏ وثمث إذابة المتبقي في ‎YO‏ مل من ‎ACOH‏ وتسخينه عند 78١٠م‏ لمدة ساعة واحدة باستخدام جهاز الموجات الدقيقة من ‎Personal Chemistry‏ وتم تبخير المذيب؛ وتمت إذابة المتبقي في 1210/2 وغسله بمحلول ‎NaHCO;‏ « ومحلول ملحي مركز ¢ وتم تجفيفه باستخدام ‎MgSO0O4‏ لا ماثي ‎٠‏ وثمث ‎ign‏ المنتج الخام بكروماتوجراف الوميض على ‎silica gel‏ باستخدام 4: ؟ ‎acetone : hexanes‏ كمادة للفصل ‎Vo‏ التتابعيء وكان الناتج اا جم؛ ) > 7 ( . ‎'"H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): § 1.48 - 1.54 (m, 4 H) 1.56 (s, 9 H) 2.23 - 2.35‏ ‎(m, 1 H) 3.27 - 3.35 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.96 (t, J=2.93 Hz, 1 H) 3.99 (t, J/=3.03 Hz, 1‏ ‎H) 4.18 (d, J=7.42 Hz, 2 H) 6.63 (br.s, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H) 7.41 (br.s, 1 H) 7.61 (d,‏ ‎J=1.95Hz, 1 H)‏ ‎vy.‏ الخطوة و: ‎2-tert-Butyl-N-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H- benzimidazol-5-amine‏ 1 ‎N‏ ص 0 ل ب 2 هم ‎TOA‏ ‎DR) N 2‏ 0 77
- 4١ = تمت إذابة : ‎Methyl[2-tert-butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-IH-benzimidazol-5- yl]‏ ‎carbamate‏ ‎VA)‏ جم؛ )0.7 ملي مول) في 5 مل من ‎THF‏ عند صفر م. وتمت إضافة محلول ‎١‏ مولار من م :1106 في ‎ether‏ (7. مل؛ 1.79 ملي مول) قطرة قطرة وتم تقليب المحلول عند صفرّ م لمدة ‎٠‏ دقيقة. وتمت إضافة ‎770٠ cana 9.848( LIAIH4‏ ملي مول) ببطء وتقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم إخماد التفاعل عند صفر م بإضافة ‎MeOH‏ )© مل) وتلي ذلك الماء ‎(Je ٠ )‏ وتم رفع المحلول لتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ دقيقة. وتمت إضافة ,50رد11 ‎٠١(‏ جم) وتقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎9٠‏ دقيقة أخرى. وتم ترشيح المحلول ‎٠‏ وتبخير المذيب. وتمت إذابة المتبقي في ‎BIOAC‏ وغسله بمحلول ‎NaHCO;‏ مائي؛ ومحلول ملحي ) 7948( ‏جم‎ ٠.94 ‏مركزء؛ وتم تجفيفه فوق 1/850 لا مائي. وتم تبخير المذيب»؛ وكان الناتج‎ 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): § 1.49 - 1.53 (m, 4 H), 1.53 - 1.57 (m, 9 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 3.26 - 3.35 (m, 2 H), 3.95 (t, J=3.03 Hz, 1 H), 3.97 - 4.00 (m, 1 H), 4.13 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 6.61 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=1.95
Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.59 Hz, 1 H). Vo
N [2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-N- methyl-2- morpholin-4-ylethanesulfonamide ‏ب‎ N ‏حر‎
THA - TOA 0 8 0 ْ : ‏ثمت إذابة‎ Ye 2-tert-butyl-N-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-amine ‏مل؛‎ +.+ VY) pyridine ‏المحتوي على‎ DCE ‏مجم؛ 0.0997 ملي مول) في ¥ مل من‎ ١( ‏مل و74‎ +.+\Y) 2-chloro-1-ethanesulfonyl chloride ‏ملي مول). وتمت إضافة‎ . 4
Jed ‏ملي مول) وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات. وتم غسل‎
MgSO, ‏مائي مشبع؛ ومحلول ملحي مركز وتم تجفيفه باستخدام‎ NaHCO; ‏باستخدام محلول‎ ‏إلى‎ CH; CN 7560 - ٠١ ‏ذي الطور المعكوس مع استخدام‎ HPLC ‏وتمت تنقية المنتج باستخدام‎ ‏وتم تجفيفه بالتخمير مما أدى إلى الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة‎ 0 : .) 79797( ‏المناظر؛ وكان الناتج £8 مجم‎ TFA ‏ملح‎ ‎'H NMR (400 MHz, METHANOL-D4): 8. 1.50 - 1.56 (m, 2 H), 1.56 - 1.64 (m, 2 H), 1.68 ٠ (s, 9 H), 2.00 - 2.08 (m, 2 H), 2.09 - 2.20 (m, 2 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 3.06 - 3.21 (m, 2
H), 3.35 (td, J=11.67, 2.25 Hz, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.63 - 3.77 (m, 6 H), 3.93 (d, 1-2
Hz, 1 H), 3.96 (d, J=3.12 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.66 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1
H), 7.84 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI) M+H)+ 463.1 dhe ٠
N [2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-N- methyl-2- morpholin-4-ylethanesulfonamide \
H “Cx ‏»ع الب بل‎ | y 3 7 : ‏تم اتباع الإجراء السابق اتباعه في مثال ©؛ ومع استخدام‎ 7 ) 2-tert-butyl-N-methyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-amine ٠٠ ‏ملي‎ +. VEY ‏ملء‎ +. +10) 2-chloro-1-ethanesulfonyl chloride 5 ‏ملي مول)‎ +.) V4 ‏مجي‎ ‏ملي مول)‎ 090 Ja v.40) morpholine s ‏ملي مول)‎ +. YV45 +.+ V0) pyridine s ‏مول)ء‎ ‎- ٠١ ‏ذي الطور المعكوس مع استخدام‎ HPLC ‏وتمت تنقية المنتج باستخدام‎ DCE ‏في * مل من‎ ‏وبالتجفيف بالتجميد تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في‎ cele :CHCN Jo (704) ‏مجم‎ £Y ‏المناظرء وكان الناتج‎ TFA ‏صورة ملح‎ © 'H NMR (400 MHz, METHANOL-D4): § 1.51 - 1.57 (m, 2 H), 1.58 - 1.66 (m, 2 H), 1.69 (s, 9H), 2.33-2.42 (m, 1 H), 3.31 - 3.40 (m, 4 H), 3.45 (s, 3 H), 3.57 - 3.63 (m, 2 H), 3.68 - 3.75 (m, 2 H), 3.89 (br.s, 2 H), 3.93 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=2.34 Hz, 1H), 4.55
AREA
— $ Y — (d,J=7.62 Hz, 2 H), 7.70 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.99 (d,
J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 479.0;
C24H38N404S + 2.5 TFA + 1.0 H20 ‏التحميل العنصري ل‎ ov we ‏م مثال لا:‎
N [2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-N- methyl-2- piperidin-1-ylethanesulfonamide
HN N N10
Co ‏سلب تا ب‎ َ 1 2 : 6 2 ‏و‎ ‎: ‏تم اتباع الإجراء السابق اتباعه في مثال ©؛ ومع استخدام‎ ١ 9 2-tert-butyl-N-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-amine ٠١ ‏ملي‎ .81١ «J ٠. 4( 2-chloro-1-ethanesulfonyl chloride 5 ‏ملي مول)‎ ١.471 ‏مجم‎ ‎(Use ‏مل؛ و١.7 ملي‎ +.YVY) piperidine s (Use ‏ملي‎ +. VEY 5 ».807( pyridines ‏مول)‎ ‎- ٠١ ‏ذي الطور المعكوس مع استخدام‎ HPLC ‏وتمت 485 المنتج باستخدام‎ (DCE ‏في © مل من‎ ‏وبالتجفيف بالتجميد تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في‎ cele ‏لاعيلت:‎ 0 . ( 7X ) ‏مجم‎ oY ‏المناظر ¢ وكان الناتج‎ TFA ‏صورة ملح‎ yo '"H NMR (400 MHz, METHANOL-D4): § 1.52 - 1.58 (m, 2 H), 1.59 - 1.68 (m, 2 H), 1.70 (s, 9H), 1.73 - 1.84 (m, 3 H), 1.88 - 1.97 (m, 2 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 2.98 (t,J=11.72
Hz, 2 H) 3.35 (td, J=11.57, 2.44 Hz, 2 H) 3.45 (5, 3 H) 3.50 - 3.53 (m, 2 H), 3.54 - 3.59 (m, 2 H), 3.68 - 3.74 (m, 2 H), 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 4.56 (d,
Yyey
4 ~ ‎J=7.42 Hz, 2 H), 7.71 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.00 (d, 1-8‏ ‎Hz, 1 H); MS (ESI) M+H)+ 477.0;‏ التحليل العنصري ل 6.36 ‎TFA + 0.9 H20: C, 43.38; H, 5.17; N,‏ 3.4 + 251140144035 ‎ox ow [oe‏ ‎٠‏ مثال ‎A‏ ‎-[2-tert-Butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-IH-benzimidazol-5-y1}-2- methoxy-N-‏ ‎methylethanesulfonamide‏ ‏ايلا ‎A‏ ‏بال م ‎TH‏ ‎MN‏ ‏0 0 ‎O‏ ‏تم اتباع الإجراء السابق اتباعه في مثال ‎co‏ ومع استخدام : ‎1h) 2-tert-butyl-N-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-amine ٠١‏ مجم؛ 4 + ملي مول) فى ‎١.١7 4( 2-chloro-1-ethanesulfonyl chloride‏ مل» 144 ملي مول)ء 5 ‎١794 «Ja ١7؛( pyridine‏ ملي ‎(Usa‏ 5 ¥ مولار ‎MeOH / NaOMe‏ )©.+ مل) في ¥ مل من ‎DCE‏ وتم تبخير المذيب. وتمت إذابة المتبقي في ‎EtOAc‏ وغسله بمحلول مائي مشبع من ‎(NaHCO;3‏ ثم بمحلول ملحي مركز وتجفيفه باستخدام ‎MgSO,‏ وتمت تنقية المنتج ‎ve‏ باستخدام ‎HPLC‏ ذي طور معكوس مع استخدام ‎[CH,CN 700 = ٠١‏ ماء وتجفيفه بالتجميد للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة ملح ‎TFA‏ المناظر؛ وكان الناتج ‎٠١‏ مجم (70). ض ب ص
— ¢ oo — ‏يز‎ NMR (400 MHz, METHANOL-D4): § 1.52 - 1.57 (m, 2 H), 1.57 - 1.63 (m, 2 H), 1.67 (s,9H),2.35-2.41(m, 1 H), 3.32 - 3.35 (m, 4 H), 3.36 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 3.75 (¢,
J=5.57 Hz, 2 H), 3.93 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 3.95 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=7.62 Hz, 2
H), 7.66 (dd, J=8.98,2.15 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=9.18 Hz, 1 H);
MS (ESI) (M+H)+ 424.0; °
C21H33N304S + 1.2 TFA + 0.9 H20 ‏التحليل العنصري ل‎ ‏ا يا‎ :| ‏المنتج‎ ‎N-[2-tert-Butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-y1]-2- ] (2- Vo hydroxyethyl) amino]-N-methylethanesulfonamide ‏المنتج ب:‎ 2-(2-Aminoethoxy)-N-{2-tert-butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol- 5-yl]-N-methylethanesulfonamide fa.
N a
J Nery
TCA ١ 0 ‏لبا‎ ‎N ‏يه‎ ‎2 ١ :
Q HN, © 0 9 ‏مات‎ ‎1 ‎& CC ‏مل‎ ‎8 N 0 ‏ا‎
باتباع الإجراء السابق اتباعه في مثال ©؛ ومع استخدام ‎2-tert-butyl-N-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-amine‏ ‎cana YY)‏ + ).+ ملي مول) 5 ‎v.40) 2-chloro-1-ethanesulfonyl chloride‏ مل ‎«VEY‏ ‏ملي مول) ‎NYY 5 0.0 VE) pyridines‏ + ملي مول) ‎pyridines‏ ).+ ملء؛ ‎VE‏ + ملي © مول)و ‎٠.١5 ¢Ja +. +11) ethanolamine‏ ملي مول) في ¥ مل من ‎DCE‏ وتمت تنقية المنتج باستخدام ‎HPLC‏ ذي الطور المعكوس مع استخدام ‎ola :011:077 780 = ٠١‏ وبالتجفيف بالتجميد تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة ملح ‎TFA‏ المناظرء وكان الناتج من المنتج أ ‎“١7‏ مجم (710 )؛ ومن المنتج ب ‎VE‏ مجم (77 ) 'H NMR (400 MHz, METHANOL-D4): § 1.51 - 1.57 (m, 2 H), 1.56 - 1.63 ) 2 H), 1.68 Ve (s,9H),2.33-2.42 (m, 1 H), 3.16 - 3.21 (m, 2 H), 3.35 (1d, J=11.57, 2.44 Hz, 2 H), 3.45 (s,3 H), 3.49 - 3.55 (m, 2 H), 3.59 - 3.64 (m, 2 H), 3.75 - 3.80 (m, 2 H), 3.93 (d, J=3.12
Hz, 1 H), 3.96 (d, J=2.73 Hz, 1 H), 4.54 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1
H), 7.85 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.79 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 453.0;
C22H36N404S + 2.6 TFA + 1.5 H20 ‏التحليل العنصري ل‎ ١
I rE 'H NMR (400 MHz, METHANOL-D4): § 1.50 - 1.56 (m, 2 H), 1.55 - 1.64 (m, 2 H), 1.66 (s,9H),2.33-2.41 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 3.18 (t, J=5.66 Hz, 2 H), 3.31 - 3.40 (m, 4 H), 3.62 (t, J=5.57 Hz, 2 H), 3.90 - 3.97 (m, 4 H), 4.47 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 6.90 (d, 1-4 Ye
Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.37, 2.34 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=9.37 Hz, 1 H); MS (ESI) M+H)+ 453.0; التحليل العنصري ل ‎C22H36N404S + 1.5 TFA‏
لا ااي ‎oN‏ ‏مثال ‎:٠١‏ ‎N-[2-tert-1Butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-N-‏ ‎methylethylenesulfonamide‏ ‎N‏ ! ألا ل ‎HN CX‏ ‎oo hon‏ 0 0 0 © باتباع الإجراء السابق اتباعه في مثال ©؛ ومع استخدام : ‎2-tert-butyl-N-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-amine‏ ‏)£9 مجم ‎TY‏ ).+ ملي مول) 5 ‎YAY «J +. + YY) 2-chloro-1-ethanesulfonyl chloride‏ ملي ‎+.Y£0 5 +.+Y +) pyridine 5 «(J se‏ ملي مول) في ¥ مولار ‎EtOH / Mammonia‏ ‎٠٠ 5(‏ مل مول) في ¥ مل من ‎DCE‏ وتم تبخير المذيب. وتمت تنقية المنتج باستخدام ‎HPLC‏ ذي ‎٠‏ الطور المعكوس مع استخدام ‎cele :011:087 77650 = ٠١‏ وبالتجفيف بالتجميد تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة ملح ‎TFA‏ المناظر؛ وكان الناتج ‎VE‏ مجم (741 ) ‎NMR (400 MHz, METHANOL-D4): § 1.52 - 1.58 (m, 2 H), 1.58 - 1.67 (m, 2 H), 1.69‏ يرا ‎(s,9H),2.34-2.43 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.33 - 3.39 (m, 2 H), 3.93 (d, J=3.12 Hz, 1 H),‏ ‎(d,J=3.52 Hz, 1 H), 4.55 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 6.10 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 6.13 (d,‏ 3.95 ‎J=2.15 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J=16.50, 10.06 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.76 Vo‏ ‎(d,J=1.56 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 392.0:‏ التحليل العنصري ل ‎C20H29N303S + 1.3 TFA + 0.3 H20‏ ‎ox ow oe‏
— ¢ A -_ : ١١ ‏مثال‎ ‎N-{2-tert-Isutyl-1-1 (4, 4-difluorocyclohexyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-yl }-N- methylbutane-1-sulfonamide 7
Ly 71 ~~ 1
N
F
F
‏الخطوة أ:‎ ه٠‎
N {2-tert-Butyl-1- [ (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N- methylbutane-I-sulfonamide 7 1 CC ‏َل لمر بل‎ Cr N 0 \
N —_— N j
A F ‏رك‎ ‎F F : ‏تم تقليب‎ 2-tert-Butyl-l- [ (4, 4-difluorocyclohexyl)methyl]-N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine va ‏ملي مول) و‎ YY ‏وح ) 2 مجم و‎ 39 mt g ‏(للتحضير أنظر الخطوات القادمة باوج ود‎ ‏الذي يحتول‎ DCM ‏مل مول) في ¥ مل من‎ ٠.411 ca +. + 17( I-butanesulfonyl chloride ‏ساعات. وتم تبخير المذيب وتنقية‎ Tall ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ DMAP ‏على كمية حفزية من‎ ‏ماء وتجفيفه‎ : CH3CN 797/9 - ٠١ ‏ذي الطور المعكوس مع استخدام‎ HPLC ‏المنتج باستخدام‎ ‏المناظرء وكان الناتج‎ TFA ‏بالتجميد للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة ملح‎ ١٠ (TRY) ‏مجم‎ EA 'H NMR (400 MHz, METHANOL-D4): § 0.92 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.43 (td, J=14.94, 7.42
Hz,2 H), 1.52 - 1.63 (m, 2 H), 1.69 (s, 9 H), 1.70 - 1.76 (m, 4 H), 1.76 - 1.84 (m, 2 H),
YY ey
- $9 — 2.02 - 2.12 (m, 2 H), 2.22 - 2.31 (m, 1 H), 3.10 - 3.17 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 4.56 (d,
J=7.62 Hz, 2 H), 7.69 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.96 (d, 18
Hz, 1 H); MS (EST) M+H)+ 456. tert-Butyl[(4, 4-difluorocyclohexyl) methyl] carbamate ‏الخطو ® ب:‎ ‏ام‎ i ‏له‎ ‏م اام‎ 0 FF ° ‏مل من‎ ١ ‏جم؛ 4.4 ملي مول) في‎ ١( 4-N-Boc-aminomethyl cyclohexanone ‏تمت إذابة‎ ‏ملي مول) قطرة قطرة وتقليب المحلول طول الليل.‎ ١١ ‏مل؛‎ ٠.45( DAST ‏عند صفر م.‎ DCM ‏وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم غسل المحلول باستخدام محلول‎ 148504 ‏؛ ومحلول ملحي مركزء؛ تم تجفيفه باستخدام‎ NaHCO3 ‏©7_ومحلول مشبع من‎ 4
VY ‏مع استخدام‎ silica gel ‏لا مائي. وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف الوميض على‎ ٠ (787) ‏كمادة فصل تتابعي؛ وكان الناتج 508 مجم‎ ErOAc / hexanes 111 NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): 61.19 - 1.36 (m, 2 H), 1.44 )6, 9 H), 1.51 - 1.56 (m, 1 H), 1.59 - 1.75 (m, 2 H), 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 2.01 - 2.16 (m, 2 H), 3.03 (t,
J=6.54 Hz, 2 H), 4.62 (br.s, 1 H) [ (4,4-Difluorocyclohexyl) methyl] amine hydrochloride ‏الخطوة ج:‎ ١ ‏ماص‎ NH,
QW) s ‏لاس‎ ‎FF FF ‏ملي‎ ٠.0 cana 040) tert-Butyl[ (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl] carbamate ‏تم تقليب‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم تبخير‎ ACOH ‏في‎ HCL ‏مولار‎ ١ ‏في © مل من‎ (Use (ZAR) ‏وترشيحه وتجفيفه؛ وكان الناتج 780 مجم‎ ether ‏المذيب. وتم غسل المتبقي ب‎ 'H NMR (400 MHz, METHANOL-D4): 6 1.28 - 1.40 (m, 2 H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 1.84 Y. (de/=32 Hz, 2 H), 1.86 - 1.89 (m, 1 H), 2.03 - 2.15 (m, 2 H), 2.85 (d, J=7.03 Hz, 2 H).
_ © ٠ _ ‏الخطوة د:‎
Methyl(4-{[(4, 4-difluorocyclohexyl) methyl] amino}-3- nitrophenyl) carbamate
N H, | 1 8 0. ‏سي‎ 0
NH
FF
F
F
: ‏من مثال ¢ باستخدام‎ z 3 hall ‏باتباع نفس الإجراء المذكور في‎ ‏ملي مول) 6و‎ ٠١٠١١ cane ؟٠‎ ) [ (4, 4- difluorocyclohexyl) methyl] amine hydrochloride eo ١( TEA ‏ملي مول)‎ ١.974 ‏مجم‎ ٠ ) methyl (4-fluoro-3-nitrophenyl) carbamate ‏وتمثت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف الوميض‎ JEtOH ‏مل من‎ ٠ ‏ملي مول) في‎ YA Ja ‏مجم‎ ٠٠١ ‏كمادة فصل تتابعي؛ وكان الناتج‎ DCM / ether 75 ‏استخدام‎ aa silica gel ‏على‎ ‎.) 717( "HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): § 1.34 - 1.47 (m, 2 H), 1.65 - 1.75 (m, 2 H), Ve 1.78 - 1.85 (m, 1 H), 1.90 - 1.93 (m, 1 H), 1.94 - 1.97 (mm, 1 H), 2.10 - 2.21 (m, 2 H), 3.23 (dd, J=6.64, 5.66 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 6.48 (br.s, 1 H), 6.83 (d, J=9.18 Hz, 1 H), 7.66 (br.s, 1 H), 8.05 (br.s, 1 H), 8.07 (d, 12.54 Hz, 1 H). ‏الخطوة ه:‎
Methyl(3-amino-4-{ 1 (4,4difluorocyclohexyl) methyl] amino} phenyl) carbamate Vo ‏ل 1 1 د‎ y NH
TOL TCC
0 2 NH @—————™ © NH of 104
F F
: ‏مثال £ باستخدام‎ AD ‏باتباع نفس الإجراء المذكور في الخطوة‎
‎oy —‏ - ‎١ ) methyl (4-{ [ (4, 4difluorocyclohexyl) methyl]amino}-3-nitrophenyl) carbamate‏ مجم؛ ‎١.0487‏ ملي مول) وكمية حفزية من ‎7٠‏ 20/6 في ‎٠١‏ مل من ‎EtOAC‏ وكان الناتج ‎YAO‏ مجم )£33 )...314.29 ‎MS (ESD) (M+H)+‏ الخطوة و: ‎Methyl {2-tert-butyl-1-[(4, 4-difluorocyclohexyl) methyl]-1H-benzimidazol-5-yl} °‏ ‎carbamate‏ ‎oH NH, J 1 ١‏ ‎TUL reo‏ ‎F or‏ ‎d F‏ ‎F‏ ‏تمت إذابة : ‎Methyl(3-amino-4- [ (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl] amino} phenyl) carbamate‏ ) 5 ‎٠‏ مجمء 209+ ملي مول؟ ‎YO) DMAP‏ مجم؛ ‎١٠٠8‏ ملي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎DCM‏ وتمت إضافة ‎+A) Trimethylacetyl chloride‏ .+ ملء 149 ملي مول) قطرة قطرة وتقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طول الليل وتم غسل المحلول باستخدام محلول ‎NaHCO;‏ مائي؛ ومحلول ملحي مركز. وتجفيفه فوق ,1/850 لا مائي. وتم تركيز المذيب. وتمت إذابة المتبقي في ؛ مل من ‎DCE‏ وتمت إضافة و2270 (حفزي) وتم تسخين المحلول عند ‎١76‏ م لمدة ساعة باستخدام ‎١‏ جهاز موجات دقيقة ‎Personal Chemistry‏ وتم غسل المحلول باستخدام محلول ‎(NaHCl3‏ ومحلول ملحي مركز وتجفيفه باستخدام ,14850 لا مائي. وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف الوميض على ‎gel‏ 51168 ؛ باستخدام من ‎9٠‏ إلى 7978 ‎hexanes [EtOAc‏ ؛ وكان الناتج ‎١7١7‏ ‏مجم ‎(of)‏ ‎'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): § 1.43 - 1.52 (m, 2 H), 1.55 (s, 9 H), 1.57 - 1.66‏ ‎(m, 2 H), 1.67 - 1.74 (m, 2 H), 2.08 - 2.18 (m, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.19 (d, J=7.42 Hz, 2 Ye‏ ‎H), 6.63 (br.s, 1 H), 7.23 (d, J/=8.79 Hz, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 1 H), 7.62 (d, =1.76 Hz, 1‏ ‎H).‏ ‎Yi ey‏
— ‏م‎ Y _ 2-tert-Butyl-1- [ (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl]-N-methyl-1H- benzimidazol-5-amine ‏ب‎
ON N HN N
THA TH
© N N ‏هيت‎ ‎F ‏كك‎ F ‏َك‎ ‎F F : ‏تمت إذابة‎
Methyl {2-tert-butyl-1-[(4, 4-difluorocyclohexyl) methyl]-1H-benzimidazol-5-yl} carbamate ° [HCl ‏مولار من‎ ١ ‏إضافة‎ Cd ٠ ‏عند صفر م‎ THF ‏ملي مول) في من‎ YY ‏مجم؛‎ ١١ ‏وثمت‎ ٠. ‏دقيقة‎ Yo ‏م لمدة‎ Tha ‏مول) وتقليب المحلول عند‎ Ja + EVE ‏مل و‎ +L EY0 ) ether ‏ملي مول) ببطء وتقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة‎ ٠07 + ‏مجم‎ 2 ( LiALH,4 ‏إضافة‎ ‏طول الليل. وتم ترشيح المحلول وتبخير المذيب. وتمت إذابة المتبقي في 152086 وغسله بمحلول‎ ‏و110110600 مائي مشبع؛ ومحلول ملحي مركز وتجفيفه فوق ,1/550 لا مائي؛ وكان الناتج 10 مجم‎ ٠ ) 79 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): 6 1.41 - 1.51 (m, 2 H), 1.54 (s, 9 H), 1.57 - 1.67 (m, 2 H), 1.68 - 1.76 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 4.15 (d, J=7.42 Hz, 2
H), 6.61 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.09 (d, J/=8.59 Hz, 1 H).
VY [4 ‏مثا‎ yo 12N {2-tert-Butyl-1- [ (4, 4-difluorocyclohexyl) methyl]-1H-benzimidazol-5-y1 }-N- methyl-2-piperidin-1-ylethanesulfonamide
H | { N 9 il
HA Ser
N ‏ته‎ 0 ١ ‏بل‎ ‎N ‎i ‎F F iS
F
YYEY
~ oy — : ‏تمت إذابة‎ 2-tert-Butyl-1-[ (4, 4-difluorocyclohexyl)methyl]-N-methyl- 1H-benzimidazol-5-amine ‏في “ملمن‎ (Use ‏ملي‎ 774 «Ja «+ YY) pyridine ‏ملي مول)‎ + AVE cana £ 0) ‏ملي مول)‎ 07١٠ «Ja «.+ YY) 2-Chloro-l-ethanesulfonyl chloride ‏وثمت إضافة‎ DCE ‏مل‎ +.+11) piperidine ‏وتقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتمت إضافة‎ 0 ‏م لمدة ساعتين. وتم غسل المحلول باستخدام محلول‎ VO ‏مل مول) وتقليب المحلول عند‎ ١771و‎ ‏وتمت تنقية المنتج‎ MgSO, ‏مشبع؛ ومحلول ملحي مركز وتجفيفه باستخدام‎ Sle NaHCO; ‏ماء وتجفيفه بالتجميد‎ :011:077 786 = ٠١ ‏ذي طور معكوس باستخدام‎ HPLC ‏باستخدام‎ ‎(ZEA) ‏مجم‎ fv ‏المناظرء وكان الناتج‎ TRA ‏للحصول على المركب في صورة ملح‎ ‏يز‎ NMR (400 MHz, METHANOL-D4): 81.53 - 1.63 (m, 3 H), 1.68 (s, 9H), 1.71 - 1.77 ٠١ (m, 4 H), 1.77 - 1.85 (m, 3 H), 1.90 - 1.97 (m, 2 H), 2.03 - 2.12 (m, 2 H), 2.20 - 2.30 (m, 1
H), 2.94 - 3.04 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.51 - 3.59 (m, 4 H), 3.67 - 3.73 (m, 2 H), 4.55 (d,
J=7.62 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.95 (d, 1-8
Hz, 1 H); MS (ESI) M+H)+ 511.0; ¢C25HA0N402S ‏التحليل العنصري ل‎ ١ 2+2.7TFA + 1.01120 ox ow oe

Claims (1)

  1. - 0% — ‏عناصر_الحماية‎ ‏مركب من الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منه:‎ -١ ١ = “Pog iS I ‏1و حيث:‎ : ‏من‎ RY ‏يتم اختيار‎ ¢ cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, 4, 4- © difluorocyclohexanemethyl, cyclohexylethyl, cyclopentylethyl, 1 tetrahydropyranylmethyl, tetrahydrofuranylmethyl,1- piperidinylethyl, N-methyl- ‏ل‎ ‎2-piperidinyl-methyl and benzyl A : ‏من‎ RP ‏يتم اختيار‎ 9 t-butyl, n-butyl,2-methyl-2-butyl, isopentyl, 2-methoxy-2propyl, 2-hydroxy- ٠١ propyl, trifluoromethyl,1, 1-difluoroethyl, 2,2, 2-trifluoroethyl,1- cyclopropyl- ١١ ethyl, 1-methyl-propyl, 1,1-dimethyl-propyl, 1,1-dimethyl-3-buten-1-yl, ethyl, VY and 2-propyl VY
    Cs.10 + cycloalkyl Cs- « alkenyl Cy. ¢ alkyl ‏و مجر‎ -H ‏من‎ R3 ‏ويتم اختيار‎ 0 heterocycloalkyl Cs ¢ alkyl ‏مر‎ - cycloalkenyl Cag ¢ alkyl ‏مر‎ — cycloalkyl Vo 0 RN. ~% 8 1 Reeling 3 Lge ‏و‎ Not 3 VV Cre ‏م يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من‎ ‏؛‎ dialkoxy Cj + amino s » halogens ¢ alkyl 3 « alkenyl ‏مدي‎ ¢ alkyl Crip 0-11 ‏و1687 - كل منهما على حده - من‎ R® ‏ويتم اختيار‎ Y. Cig ¢ alkyl Cig — cycloalkyl ‏مونل‎ + cycloalkyl ‏مون‎ ¢ alkynyl Cop ١ ‏؛‎ alkyl ‏؛ وو مجموعة حلقية غير متجانسة - ير‎ aryl Ceo + heterocycloalkyl YY AREA
    دوه -
    ‎aryl Coo YY‏ - مرت ‎alkyl‏ ؛ ومجموعة ثنائية ‎Cre‏ تكوّن مع مجموعة ثنائية أخرى يتم ‎Y‏ اختيارها من 8 ‎ROS‏ جزءاً من حلقة؛ حيث يكون في المجموعات المذكورة الآتية: ‎Cr‏ ‎Yo‏ م ‎alkenyl ©0 + alkyl‏ ¢ مب ‎alkynyl‏ ¢ مون ‎cycloalkyl‏ + مون ‎cycloalkyl‏ ‎Cy 6 alkyl Cig - YA‏ مركب حلقي غير متجانس» ‎aryl Copp‏ 6 .و مجموعة حلقية غير ‎vv‏ متجانسة ير ‎alkyl‏ + 0م ‎alkyl‏ ؛ أو مجموعة ‎Cp‏ ثنائية التكافؤ استبدال اختياري ‎ic gana YA‏ واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎methoxy s « nitro s « cyano s « halogen‏ « ‎ethoxy s YA‏ + و ‎5¢-NR’R® « hydroxy. s « ethyl 5 « methyl‏
    ‎Cio ¢ alkynyl Coo ٠ alkenyl Cao ¢ alkyl Crip «- H ‏من‎ RY ‏ف يتم اختيار‎ alkyl ‏من‎ - cycloalkenyl C43 « alkyl Ci — cycloalkyl 04 cycloalkyl 7 ‏لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث:‎ ly (Spe -7 ١
    ‎Y‏ يتم اختيار ‎R?‏ من ‎H‏ - ¢ من اوللء من ‎cycloalkyl Cs « alkenyl‏ ¢ مين ‎s heterocycloalkyl 7‏
    ‏ض :ً 0
    ‎Rly ‏د‎ RNA 1
    ‎Lag °‏ استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎alkyl Cis‏ ‎halogen 1‏ ¢
    ‏7 ويتم اختيار ‎Ry RE‏ كل منهما على حدة؛ من ‎H‏ -¢ مر ‎«alkenyl Cy « alkyl‏ مين ‎cycloalkyl A‏ « مون ‎cycloalkyl‏ - ىر ‎alkyl‏ 6 مي مجموعة حلقية غير متجانسة؛ ‎Cig q‏ مجموعة حلقية غير متجانسة - ‎alkyl Crp‏ حيث يكون في المجموعات ‎va‏ المذكورة الأتية: مر ‎cycloalkyl Css « cycloalkyl Cs ¢ alkenyl Cog ¢ alkyl‏ ‎Cag ¢ alkyl Cig — ١١‏ مجموعة حلقية غير متجانسة؛ ‎Cap‏ مجموعة حلقية غير ‎VY‏ متجانسة ‎alkyl Cg‏ ؛ ومجموعة ثنائية التكافؤ ‎Crp‏ تكن مع مجموعة أخرى ثنائية ‎Vy‏ التكافؤ يتم اختيارها من ‎RY‏ و1889 جزءاً من حلقة؛ وحيث يكون في المجموعات 1 المذكورة الأتية: ‎cycloalkyl Cs + cycloalkyl Css « alkenyl Cp ¢ alkyl Cig‏ ‎yo‏ - ير ‎alkyl‏ ¢ من مجموعة حلقية غير متجانسة ‎Cig‏ مجموعة حلقية غير
    1ه - 11 متجانسة؛ ‎alkyl Cp‏ ¢ وحيث يكون في المجموعات المذكورة الأتية: م ‎alkyl‏ ؛ 7ف مين ‎alkenyl‏ ¢ مين ‎cycloalkyl‏ ¢ يون ‎cycloalkyl‏ ين ‎C34 ¢ alkyl‏ مجموعة ‎VA‏ حلقية غير متجانسة؛ مي مجموعة حلقية غير متجانسة - ‎alkyl Crp‏ ؛ أو مجموعة 4 ثنائية التكافؤ ى,© بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎ethyls « methyly ¢ ethoxys » methoxys ¢ nitroy ¢ cyanos halogen Ye.‏ ¢ ‎NR’R®y hydroxy s Y)‏ -؛ ‎YY‏ ويتم اختيار ‎JS - ROR RY‏ منها على حدة - من ‎alkyl Cras H‏ . ‎١‏ ؟- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم )1( حبث: ‎Y‏ يتم اختيار ‎R®‏ من ‎alkyl Cog‏ رمي ‎ heterocycloalkyl‏ ‏5 ‎aM‏ ‎RTF v‏ يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر ‎alkyl Crp‏ ‎Cua $‏ تحتوي مجموعة ‎Slul heterocycloalkyl Cig‏ ذكرها على ذرة ‎nitrogen‏ ‏0 واحدة على الأقل في الحلقة ويكون الشق ‎heterocycloalkyl Cig‏ موجوداً على ذرة ‎nitrogen 1‏ واحدة على الأقل موجودة في الحلقة؛ ويتم اختيار ‎RY‏ و85 - كل منهما على 7 حده — من ‎morpholinyl ¢ alkyl Cig - H‏ بير ‎pyrolidinyl 5 « alkyl‏ من ‎alkyl 6: - piperidinyls » alkyl A‏ ؛ حيث يكون في المجموعات المذكورة الآتية: ‎q‏ م ‎morpholinyl » alkyl‏ — بير ‎pyrrolidinyl «¢ alkyl‏ — ين ‎alkyl‏ « ‎piperidinyls ١‏ مر© ‎alkyl‏ استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎-NR°R® hydroxy ethyl s methyl s ethoxy s methoxy s halogen ١١‏ ¢ ‎VY‏ ويتم اختيار ‎RR‏ و85 - كل منها على حده من 11 - وير ‎alkyl‏ . ‎١‏ ؛- ‎ly (S50‏ لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث: ‎Y‏ وتكون 83 عبارة عن ‎alkyl Cos‏ و-88777؛ حيث يتم اختيار ‎R®‏ ؛ ‎R75‏ - كل منها ‎y‏ على حده من 11 - و0 ‎alkyl‏ ‎ -* ١‏ مركب يتم اختياره من:
    لان
    N-[2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-N,N',N'- Y trimethylsulfamide; ¥
    N-[2-tert-Butyl-1-(cyclohexylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-N',N'-diethyl-N- ¢ methylsulfamide; : © N'-[1-(cyclohexylmethyl)-2-(1,1-dimethylpropyl)-1H-benzimidazol-5-yl]- 1 N,Ndimethyl-sulfamide; N-[2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)- v 1H-benzimidazol-5-yl]-N-methylbutane-1-sulfonamide ; N-[2-tert-Butyl-1- A (tetrahydro-2ff-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-N-methyl-2- 1 pyrrolidin-1-ylethanesulfonamide ; N-[2-tert-Butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4- ٠ yimethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-N-methyl-2-morpholin-4- ١ ylethanesulfonamide ; N-[2-tert-Butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)- 1H- VY benzimidazol-5-y1]-N-methyl-2-piperidin-1-ylethanesulfonamide ; N-[2-tert- ١ Butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)- |H-benzimidazol-5-yl]-2-methoxy- 14 N-methylethanesulfonamide ; N [2-tert-Butyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4- ‏ب‎ ‎ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-2-[(2-hydroxyethyl) amino]-N- ١ methylethanesulfonamide ; 2- (2-Aminoethoxy)-N [2-tert-butyl-1- (tetrahydro- Wy 2H-pyran-4-ylmethyl)- 1H-benzimidazol-5-yl]-N-methylethanesulfonamide ; YA N-[2-tert-Butyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-N- 4 methylethylenesulfonamide ;N{2-tert-Butyl-1-[(4, 4-difluorocyclohexyl) ve. methyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-methylbutane-1-sulfonamide ;N- {2-tert- 71 Butyl-1- [ (4, 4-difluorocyclohexyl)methyl]-IH-benzimidazol-5-yl }-N-methyl- vy 2-piperidin-1-ylethanesulfonamide vY ‏وأملاحه المقبولة صيدلانياً.‎ Ye
    ‎So -١ ١‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © للاستخدام كدواء.
    ‎VY ١‏ استخدام مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © في تصنيع دواء لعلاج
    ‎oA -‏ - ‎Y‏ الألم. ‎A)‏ استخدام مركب ‎Ey‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © في تصنيع دواء لعلاج ‎Y‏ اضطرابات القلق ‎anxiety disorders‏ . )21 استخدام مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © في تصنيع دواء لعلاج ‎Y‏ السرطان ‎cancer‏ ¢ والتصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ ؛ ومرض باركنسون ‎Parkinson's disease 1‏ © ورقص هنتنجتون ‎Huntington's chorea‏ « ومرض ألزهايمر ‎Alzheimer's disease ¢‏ ¢ واضطرابات القناة الهضمية ‎gastrointestinal disorders‏ « ° والاضطرابات القلبية الوعائية ‎cardiovascular disorders‏ . ‎-٠١ ١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © ومادة 0 ‎Y‏ حاملة مقبولة صيدلانياً. ‎-١١ ١‏ طريقة لتحضير مركب من الصيغة ‎I‏ ‎ol‏ ‏| مجه اج ‎I‏ ‏¥ تشتمل على خطوة لتفاعل مركب من الصيغة ‎II‏ ‎oF‏ ‎N CL H.‏ 5 تج ‎N‏ 0 ‎kt‏ ‏11 ‎pn ©‏ مركب من الصيغة *(0-)826؛ في وجود قاعدة واختيارياً في وجود مادة قارنة؛ حيث ' يلي ذلك ‎dalle‏ بحمض؛ ‎YYEY‏
    - oq - ¢OH 3 F 3 Brs CI ‏من‎ X ‏حيث يتم اختيار‎ 7 ‏يتم اختيار © من : ط‎ A cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, 4, 1 4-difluorocyclohexanemethyl, cyclohexylethyl, cyclopentylethyl, Ve tetrahydropyranylmethyl, tetrahydrofuranylmethyl,1- piperidinylethyl, N- ١ methyl-2-piperidinyl-methyl VY : ‏ويتم اختيار “1 من‎ Il t-butyl, n-butyl, 2-methyl-2-butyl, isopentyl, 2-methoxy-2propyl, 2-hydroxy- 1 propyl, trifluoromethyl, 1, 1-difluoroethyl, 2,2, 2-trifluoroethyl,1- cyclopropyl- Ve ethyl, 1-methyl-propyl, 1,1-dimethyl-propyl, 1,1-dimethyl-3-buten-1-yl, ethyl, ١ and 2-propyl ; VY ‏مرو‎ ¢ cycloalkyl Cs- ¢ alkenyl ‏مي‎ ¢ alkyl ‏و وض‎ «-H ‏من‎ R? ‏ويتم اختيار‎ YA ‏مول‎ « alkyl Ci — cycloalkenyl ‏يبن‎ ١ alkyl Cig — cycloalkyl 14 . heterocycloalkyl Ye 8 8
    ‎RA 5‏ د ‎ny yk‏ ‎YY‏ يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎Crs‏ ‎amino s « halogen 5 ¢ alkyl 71‏ «¢ وير ‎dialkoxy‏ ¢ ‎Yo‏ ويتم اختيار ‎R75 RY‏ - كل منهما على حده - من ك1 مجر ‎alkyl‏ + مو ‎alkenyl‏ ‎alkynyl Cog + 7‏ ¢ مح ‎cycloalkyl‏ ¢ مونل ‎Css ¢ alkyl Cis — cycloalkyl‏ بال ‎Ci ¢ aryl Cojo ¢ heterocycloalkyl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة - ‎alkyl Cis‏ ¢ ‎alkyl Cg - aryl Coo YA‏ ؛ ‎de gana‏ ثنائية ‎Crp‏ تكوّن مع مجموعة ثنائية أخرى يتم ‎Ya‏ اختيارها من 85 و1885 جزءاً من حلقة؛ حيث يكون في المجموعات المذكورة الآتية: ‎alkyl Cio v.‏ ¢ مي ‎cycloalkyl Cio ¢ alkynyl Cho ¢ alkenyl‏ ¢ مول ‎cycloalkyl ١‏ - مر ‎alkyl‏ ¢ ميل مركب حلقي غير متجانس؛ ‎Css + aryl Cop‏ ب مجموعة حلقية غير متجانسة ‎alkyl Crg‏ © وم ‎alkyl‏ + أو مجموعة © ثنائية ب التكافؤ استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎halogen‏ ؛
    ‎Yyey
    - ‏و‎ « hydroxys « ethyl s « methyl s ¢ ethoxys « methoxy s ¢ nitro ¢ cyano ve ‏و‎ ¢ NR°R® Yo Cato ٠ alkynyl Caio © alkenyl Copp © alkyl Cryo « H ‏من‎ RY ‏يتم اختيار‎ v1 ‏من‎ — cycloalkenyl Cass ‏ع‎ alkyl ‏من‎ = cycloalkyl Cs. ¢ cycloalkyl vy . alkyl YA YYEY
SA04250310A 2003-09-26 2004-09-26 مشتقات بنز إميدازول ، وتركيب تحتوي عليها وتحضيرها واستخداماتها SA04250310B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0302573A SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA04250310B1 true SA04250310B1 (ar) 2009-01-19

Family

ID=29246982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA04250310A SA04250310B1 (ar) 2003-09-26 2004-09-26 مشتقات بنز إميدازول ، وتركيب تحتوي عليها وتحضيرها واستخداماتها

Country Status (34)

Country Link
US (1) US8633235B2 (ar)
EP (1) EP1670769B1 (ar)
JP (1) JP4896721B2 (ar)
KR (1) KR101170184B1 (ar)
CN (2) CN102010373A (ar)
AR (1) AR045819A1 (ar)
AT (1) ATE430135T1 (ar)
AU (1) AU2004276062B2 (ar)
BR (1) BRPI0414780B8 (ar)
CA (1) CA2539738C (ar)
CO (1) CO5680443A2 (ar)
CY (1) CY1110332T1 (ar)
DE (1) DE602004020907D1 (ar)
DK (1) DK1670769T3 (ar)
ES (1) ES2324669T3 (ar)
HK (1) HK1089436A1 (ar)
HR (1) HRP20090388T1 (ar)
IL (1) IL174215A0 (ar)
IS (1) IS8422A (ar)
MX (1) MXPA06003197A (ar)
MY (1) MY140630A (ar)
NO (1) NO20061839L (ar)
NZ (1) NZ545736A (ar)
PL (1) PL1670769T3 (ar)
PT (1) PT1670769E (ar)
RU (1) RU2346938C2 (ar)
SA (1) SA04250310B1 (ar)
SE (1) SE0302573D0 (ar)
SI (1) SI1670769T1 (ar)
TW (1) TW200521117A (ar)
UA (1) UA86776C2 (ar)
UY (1) UY28536A1 (ar)
WO (1) WO2005030732A1 (ar)
ZA (3) ZA200602446B (ar)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003257145B2 (en) 2002-08-02 2008-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted furo (2,3-b) pyridine derivatives
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
KR101269869B1 (ko) 2004-09-24 2013-06-07 네오메드 인스티튜트 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도
CA2582507A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iii
AU2005287427B2 (en) * 2004-09-24 2009-03-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof I
UA87327C2 (ru) * 2004-09-24 2009-07-10 Астразенека Аб Производные бензимидазола, композиция, которая их содержит, их получение и применение
ATE417830T1 (de) 2004-11-02 2009-01-15 Pfizer Sulfonylbenzimidazolderivate
CN101233098A (zh) * 2005-07-29 2008-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 成对((二氟环烷基)甲基)胺的制备方法
TW200745049A (en) * 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US20080139846A1 (en) * 2006-09-01 2008-06-12 Astrazeneca Ab New Process 298
WO2008032764A1 (fr) * 2006-09-13 2008-03-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dérivé hétérocyclique fusionné
US20110086853A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 William Brown Therapeutic Compounds
RU2454234C1 (ru) * 2011-03-16 2012-06-27 Константин Михайлович Аверин Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - иммуностимулирующие средства и фармацевтические композиции на их основе
NZ726849A (en) * 2012-06-13 2018-06-29 Cytec Tech Corp Stabilizer compositions containing substituted chroman compounds and methods of use
PL2864291T3 (pl) 2012-06-26 2017-07-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-[4-(chinolin-4-yloksy)cykloheksylo(metylo)](hetero)arylokarboksyamidy jako antagoniści receptora androgenowego, ich wytwarzanie i zastosowanie jako produktów medycznych
WO2019170543A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
WO2020234103A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of kras inhibitors
CN112010789A (zh) * 2019-05-31 2020-12-01 中国科学院上海药物研究所 乙烯基磺酰胺或乙烯基酰胺类化合物及其制备方法和用途
KR20230131133A (ko) * 2022-03-04 2023-09-12 삼진제약주식회사 신규한 헤테로 고리 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1604908A (en) 1965-06-24 1971-05-15 Substd benzimidazoles - with anthelmintic,fungicidal activity and some with antiviral and antibacterial activity
FR5354M (ar) 1965-09-10 1967-09-11
US5387600A (en) 1992-07-30 1995-02-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions
DE4237597A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
DE4237557A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
DE4237617A1 (de) * 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Verwendung von substituierten Benzimidazolen
AU722514B2 (en) * 1995-12-28 2000-08-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US6348032B1 (en) * 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
US6534535B1 (en) * 1999-08-12 2003-03-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
CN1390206A (zh) 1999-09-17 2003-01-08 千嬉药品公司 因子Xa的抑制剂
US6720317B1 (en) * 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6844367B1 (en) * 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
MXPA02005742A (es) * 2000-01-14 2002-09-18 Schering Ag 1,2-diaril bencimidazoles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la activacion de la micrologia.
US7115645B2 (en) * 2000-01-14 2006-10-03 Schering Aktiengesellschaft 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
US7329679B2 (en) * 2000-01-27 2008-02-12 Schering Aktiengesellschaft 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
EP1259485B1 (en) * 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
US20070004713A1 (en) 2000-12-07 2007-01-04 Bernard Barlaam Therapeutic benimidazole compounds
SE0101387D0 (sv) * 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2002100833A1 (ja) 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
SE0301701D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301699D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US20050026968A1 (en) 2003-07-14 2005-02-03 University Of Tennessee Research Foundation Heterocyclic amides with anti-tuberculosis activity
WO2005021547A2 (en) 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
SE0302571D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302572D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302570D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US20060035884A1 (en) 2004-05-20 2006-02-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
WO2006009876A2 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Cengent Therapeutics, Inc. Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases
KR101155288B1 (ko) 2004-07-30 2012-07-02 엑셀리시스, 인코포레이티드 의약제로서의 피롤 유도체
US20060052421A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-09 Eastman Kodak Company Conjugation agent
EP1794150A1 (en) 2004-09-24 2007-06-13 AstraZeneca AB Benzimidazole derivatives and their use as cannabinoid receptor ligands I
JP2008514590A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用
EP1797074A4 (en) 2004-09-24 2009-04-01 Astrazeneca Ab COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM, PREPARATION THEREOF AND APPLICATIONS THEREOF IIII
CA2582507A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iii
AU2005287427B2 (en) 2004-09-24 2009-03-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof I
JP2008514591A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体及びカンナビノイド受容体リガンドとしてのその使用
KR101269869B1 (ko) * 2004-09-24 2013-06-07 네오메드 인스티튜트 벤즈이미다졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 용도
AU2005287429A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparations thereof and uses thereof II
ATE417830T1 (de) 2004-11-02 2009-01-15 Pfizer Sulfonylbenzimidazolderivate
WO2006078941A2 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel sirtuin activating compounds and methods of use thereof
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) * 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
TW200808772A (en) * 2006-06-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070001052A (ko) 2007-01-03
RU2006113371A (ru) 2007-11-10
NO20061839L (no) 2006-06-26
NZ545736A (en) 2009-11-27
WO2005030732A1 (en) 2005-04-07
CO5680443A2 (es) 2006-09-29
US20080207612A1 (en) 2008-08-28
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26
CA2539738A1 (en) 2005-04-07
ATE430135T1 (de) 2009-05-15
CA2539738C (en) 2011-11-22
SI1670769T1 (sl) 2009-10-31
CN1886379A (zh) 2006-12-27
AU2004276062B2 (en) 2008-05-22
IL174215A0 (en) 2006-08-01
MXPA06003197A (es) 2006-06-23
RU2346938C2 (ru) 2009-02-20
BRPI0414780A (pt) 2006-11-21
KR101170184B1 (ko) 2012-07-31
UA86776C2 (ru) 2009-05-25
AU2004276062A1 (en) 2005-04-07
AR045819A1 (es) 2005-11-16
TW200521117A (en) 2005-07-01
PL1670769T3 (pl) 2009-09-30
ES2324669T3 (es) 2009-08-12
DK1670769T3 (da) 2009-08-10
CY1110332T1 (el) 2015-01-14
EP1670769A1 (en) 2006-06-21
ZA200702226B (en) 2009-01-28
BRPI0414780B8 (pt) 2021-05-25
HK1089436A1 (en) 2006-12-01
PT1670769E (pt) 2009-07-09
US8633235B2 (en) 2014-01-21
UY28536A1 (es) 2005-04-29
JP4896721B2 (ja) 2012-03-14
DE602004020907D1 (de) 2009-06-10
JP2007506721A (ja) 2007-03-22
EP1670769B1 (en) 2009-04-29
IS8422A (is) 2006-04-21
MY140630A (en) 2010-01-15
ZA200602446B (en) 2007-09-26
BRPI0414780B1 (pt) 2018-10-23
HRP20090388T1 (en) 2009-08-31
CN102010373A (zh) 2011-04-13
ZA200702131B (en) 2008-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA04250310B1 (ar) مشتقات بنز إميدازول ، وتركيب تحتوي عليها وتحضيرها واستخداماتها
US20090111865A1 (en) Benzimidazole Derivatives, Compositions Containing Them, Preparation Thereof and Uses Thereof
KR20070043998A (ko) 히스타민 ｈ3 수용체 리간드로서의 피페리딘 유도체
KR20070039118A (ko) 우울증 치료를 위한 히스타민 ｈ3 수용체 리간드로서의신규 피페리딘 유도체
CA2565066A1 (en) Therapeutic compounds
KR20070038136A (ko) 우울증 치료를 위한 신규 피페리딘 유도체
JPH06510537A (ja) ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト
CN103889981A (zh) 作为抗癌剂的三环化合物
US7517898B2 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US20070082899A1 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US20070265325A1 (en) Nitro Indazole Derivatives
US7244850B2 (en) Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
JP2006514617A (ja) 疼痛または胃腸障害の治療のためのフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル−ベンズアミド誘導体
WO2005115987A1 (en) Therapeutic compounds: pyridine n oxide scaffold
JPWO2004024143A1 (ja) 医薬組成物
JP2010031063A (ja) 医薬組成物