CN103889981A - 作为抗癌剂的三环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了FOXO转录因子蛋白的三环化学调节子。这些化合物可用于癌症、老年发病蛋白质毒性疾病、胁迫诱导抑郁症、炎症和痤疮的治疗。这些化合物为下述的吩噻嗪、二苯并氮杂卓和轮烯以及类似的种类。

Description

作为抗癌剂的三环化合物
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2011年8月16日提交的美国临时申请No.61/523,897的优先权，其全部内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及FOXO转录因子蛋白的三环化学调节剂在治疗癌症、老年发病蛋白质毒性疾病（age-onset proteotoxicity）、胁迫诱导、抑郁症、炎症和痤疮中的应用。
背景技术
FOXO（Forkhead转录因子，O家族）蛋白是控制一系列生理、代谢和发育通路的一组转录因子。它们是在包括胰岛素和生长因子信号的多个信号通路中的下游效应子；它们也受到氧化胁迫和营养不足的调节。受到FOXO活性影响的细胞过程包括细胞周期控制。分化、繁殖和凋亡。FOXO介导的过程的紊乱涉及包括肿瘤发生、炎症、糖尿病和神经退行性病情等多个疾病。FOXO转录因子的活性一部分受到它们的亚细胞定位的控制，特别是它们从细胞质入细胞核的定位，以及它们随后的转录激活。
人类细胞中存在四种FOXO蛋白，分别称为FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6，并且它们的活性受到包括稳定性（蛋白酶裂解）、亚细胞定位和转录激活在内的多种机理的控制。该家族中前三个成员的活性（特别是FOXO1）受到细胞质-细胞核迁移的控制，细胞核FOXO1可通过直接转录激活其目的基因或是与其他细胞核转录因子相互作用间接激活来发挥其作用。
本发明所述的化合物（基于三环结构）表现出抗增殖的作用，并且可用作癌症治疗中的单一疗法。另外，当发生耐药性时，它们可与其他药物组合使用以恢复对化疗的敏感性。
发明内容
已经发现了一类三环化合物的能够诱导FOXO1转录因子迁移到细胞核上。本发明所述的化合物也保留着抗增殖的作用，但是已经极大地减少了多巴胺的结合，因此很可能具有降低的GPCR（G蛋白偶联受体）介导的CNS和CV副作用。这些试剂可用在各种疾病的治疗中，包括作为癌症治疗中的单一疗法、或在发生耐药性时可与其他药物组合使用以恢复对化疗的敏感性。
第一个方面中，本发明涉及一种化合物，其由式(1)表示：
Figure BDA0000491787780000021
其中：
X选自由以下基团构成的组：–S–、–(CH2-CH2)–和–CH=CH–；
Y选自由以下基团构成的组：
Figure BDA0000491787780000022
和
Figure BDA0000491787780000023
A是以螺环形式连接在Y处的三元至六元脂肪碳环或杂环，并且A还可被选自OH、F、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基中的一个或两个取代基取代；
R1、R2、R3和R4独立地选自由以下基团构成的组：H、卤素、-N3、-NR6R7、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、–OR6、–C(O)R6、–OC(O)R6、–C(O)NR6R7、–C(O)OR6、–SR6、–SO2R6和–SO2NR6R7；
R5为–(CR15R16)p-Qq-(CR15R16)n-p-Z或
Figure BDA0000491787780000031
R5a为=CR14(CR15R16)p-Qq-(CR15R16)m-p-Z；
Q选自-O-、-NR14-和
Figure BDA0000491787780000032
R6和R7各自独立地选自由以下基团构成的组：H和(C1-C6)烷基；
R14为H或(C1-C3)烷基；
R15和R16各自独立地选自H、OH、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基，或者R14、R15和R16中的两者可组合形成三元至七元碳环或杂环，其中所述三元至七元碳环或杂环还可被选自OH、F、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基中的一个或两个取代基取代；
m为1至3的整数；
n为2至4的整数；
p为0、1或2；
q为0或1；
t为0、1或2；
u为0、1或2，条件是当Y为u为2；
v为1、2或3；
条件是当q为0并且R15和R16均为H时，n不为4；
Z选自由以下基团构成的组：-NHSO2R17、-NHC(O)NR8R9、–NHC(O)OR8、–S(O)2NR8R9、取代或未取代的环状氨基甲酸酯；取代或未取代的环脲、环状酰亚胺、双氰胺；
R8和R9独立地选自H、取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C3-C7)环烷基；并且
R17选自苯基和单环杂芳基，所述苯基和单环杂芳基可任选地被选自OH、卤素、氰基、硝基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)酰氨基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷基硫代、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基中的一个或两个取代基取代；
在第二个方面中，本发明涉及上述化合物作为药物的方法和应用，特别是用于治疗选自以下的疾病：(a)癌症；(b)糖尿病；(c)自身免疫病；(d)老年发病蛋白质毒性疾病；(e)心境障碍；(f)寻常痤疮；(g)实体器官移植排斥反应；(h)移植物抗宿主病；以及(i)心脏肥大。
在第三个方面中，本发明涉及含有上述化合物的药物组合物。
发明详述
通常在引入取代基时对其进行了限定，并且所述限定在整个说明书和所有独立权利要求中保持不变。
如上所述，在组合物方面，本发明涉及一种化合物，其由式(I)表示：
Figure BDA0000491787780000041
式(I)的亚类包括以下这些：
Figure BDA0000491787780000051
其中虚线表示可任选的双键。
在一些亚类中，Z选自-NHSO2R17、-NHC(O)NR8R9和-NHC(O)OR8。
在其中Z为-NHSO2R17的亚类中，一些化合物由下式表示：
Figure BDA0000491787780000061
其中Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。并且，特别地，它们可由式(IA)或(IA’)表示：
Figure BDA0000491787780000062
其中R1和R3独立地选自H和卤素；并且R2和R4为H。
Z为-NHSO2R17的亚类中的其他化合物为由下式表示的亚类：
Figure BDA0000491787780000071
其中Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，并且B为三元至七元碳环或杂环。环B还可被OH、F、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基中的一个或两个取代基取代。
前述化合物的更小的亚类为：
Figure BDA0000491787780000081
前述亚类中A环和B环的具体实例为（例如）：
Figure BDA0000491787780000091
Figure BDA0000491787780000101
其中W1、W2和W3选自-CH2-、-O-和-CH(OH)-。
在一些实施方案中，t为0。在一些实施方案中，Ar为苯基或噻吩基，其可任选地被选自甲基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、甲基磺酰基、三氟甲氧基和乙酰氨基中的一个或两个取代基取代。在本发明的化合物中，Ar被限定为单环芳基和杂芳基，这是因为在被测试的双环实例中所观察到的活性很低或没有观察到活性。在其中一些实施方案中，所述一个或两个取代基位于这样的位置，该位置不与Ar与磺酰胺的连接点的位置相邻。例如，当Ar为噻吩基时，3-氯-2-噻吩基在连接点附近具有卤素取代基，而4-氯-2-噻吩基没有。在一些实施方案中，Ar为苯基，其可任选地在3位、4位或5位处被选自甲基、卤素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基中的一个或两个取代基取代。在R5为-(CR15R16)p-Qq-(CR15R16)n-p-Z并且p和q为0的实施方案中，当R15和R16均为氢时，n可为2或3。
在其中Z选自-NHC(O)NR8R9和-NHC(O)OR8的亚类中，一些化合物由下式表示：
Figure BDA0000491787780000111
其中R10选自OR11和NHR11，并且R11选自由以下基团构成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C7)环烷基和取代或未取代的(C5-C14)芳基。在一些实施方案中，R11为(C1-C6)烷基。
在许多实施方案中，R1和R3独立地选自由H和卤素构成的组，并且R2和R4为H。
在有用性预测的筛选中，上述类别中的所有化合物均示出了生物学活性。然而，一些种类出现在对申请人而言不能申请专利的初步检索的文献中。因此，例如：
Figure BDA0000491787780000121
尽管这些化合物是发明构思的一部分，但是也被排除在权利要求所要求保护的化合物之外。审查时可能会发现，采用了这些被排除类别中的某些化合物的方法在本发明中对申请人而言是可以取得专利的；或者未被排除的其他种类和类别在本发明中对申请人而言是不可以取得专利的。在任何一种情况下，将一些种类和类别排除在申请人的权利要求之外均应视为是专利申请过程的人为行为，并且不反映本发明人对其发明的概念或说明，本发明的概念或说明旨在涵盖不在公开申请过程中的种类中的所有化合物。
本领域技术人员能够理解，除非另有其他明确的限定，否则本文所用的表述“化合物”旨在包括所述化合物的盐。因此，例如，对于上述的表述“由下式表示的化合物”：
Figure BDA0000491787780000122
其中R4为NH2，该表述将包括其中R4为NH3 +X-的盐，其中X-为任意反离子。在具体的实施方案中，术语“由式I表示的化合物”是指该化合物或其可药用的盐。除非另有说明或描述，否则本发明所述的结构也旨在包括该结构的所有立体异构（例如，对映体、非对映体、以及顺式-反式同分异构体）形式；例如，对于每个不对称中心而言的R构型和S构型、(Z)和(E)双键同分异构体、以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体、以及顺式-反式同分异构体（或构象异构体）混合物属于本发明的范围。本文中所出现的任何碳碳双键构型的选取仅是为了方便起见，而并非旨在指定为特定的构型；因此，本文中任意描述为反式的碳碳双键可为顺式、反式或这两者以任意比例的混合。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均包括在本发明的范围内。
本发明也提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含由式(I)表示的化合物或其可药用的盐形式、以及可药用的载体或赋形剂。
术语“可药用的盐”是指由可药用的无毒性酸或碱制备的盐，所述的酸或碱包括无机酸和碱、以及有机酸和碱。当本发明的化合物为碱性时，可由包括无机酸或有机酸在内的可药用的无毒性酸制备盐。适合于本发明化合物的可药用的酸加成盐包括：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐（benzenesulfonic/besylate）、苯甲酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、硫辛酸盐（teoclatic）、对甲苯磺酸盐等等。当所述化合物包含酸性侧链时，适合于本发明化合物的可药用的碱加成盐包括但不限于：由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐；或者由赖氨酸、精氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡糖胺）和普鲁卡因制成的有机盐。如果适当的话，其他的可药用的盐包括与具有1至20个碳原子的烷基相连的无毒性的铵阳离子、以及羧酸根、磺酸根和膦酸根阴离子。
式(I)的化合物可作为未加工的化学制剂施用，不过优选地将其制成药物组合物。根据另一个方面，本发明提供了一种可药用的组合物，其包含式(I)的化合物或其可药用的盐、以及一种或多种可药用的载体、以及可任选的一种或多种其他治疗成分。所述载体是指与制剂中的其他成分相容且不会对接受者造成伤害。
所述制剂包括适合口服给药、肠胃外给药（包括皮下给药、皮内给药、肌肉内给药和静脉内给药）、直肠和局部给药（包括皮肤给药、颊给药、舌下给药和眼内给药）。最合适的途径取决于接受者的情况和疾病。该制剂可以方便地为单位剂量形式，并且可以通过药学领域中任何熟知的方法来制备。所有的方法包括使式(I)表示的化合物或其可药用的盐（“活性成分”）与载体结合的步骤，所述载体构成一种或多种助剂。通常，制剂是通过使活性成分与液体载体或微细的固体载体或与这两种载体均匀且紧密地结合，然后根据需要使产品成形为需要的制剂而制得的。
本发明适合经口给药的制剂可以为：不连续的单位，例如含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；溶于水性液体或非水性液体的溶液或悬浮液；或水包油乳液或油包水乳液。所述活性成分也可为丸剂、药糖剂或糊剂。
片剂可以是通过压缩或模制制得的，其可任选地包含一种或多种助剂。可通过在合适的机器中对粉末或颗粒等呈自由流动形式的活性成分进行压缩从而制得压缩片剂，其中所述呈自由流动形式的活性成分可任选地混合有粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂。可通过在合适的机器中对经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模压而制得模制片。这些片剂可任选地具有包衣或带刻痕，并且可被配制为使其中的活性成分被持续释放、延迟释放或受控释放。
肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂，抑菌剂和溶质，其使制剂与预期接受者的血液等渗。肠胃外给药的制剂还包括水性和非水性无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。该制剂可以位于单剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶，并且可以存储在冷冻干燥（冻干）条件下，仅需要加入盐水、磷酸盐缓冲盐水（PBS）等无菌液体载体并随即使用即可。临时注射液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和前述种类的片剂制备。
能够认识到，本发明的化合物可以以放射标记的形式存在，即，该化合物可以含有原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的一个或多个原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括2H、3H、13C、14C、15N、35S、18F和36Cl。含有这些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物包括在本发明的范围之内。氚（即3H）和碳-14（即14C）放射性同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。含有同位素11C、13N、15O和18F的化合物也非常适合用于正电子发射断层显像。本发明的放射性标记的式I的化合物及其前体药物通常可由本领域技术人员已知的方法制备。方便的做法是，可通过实施例和方案中所公开的方式，即用易获得的放射性标记的试剂替代非放射性标记的试剂从而制备这种放射性标记的化合物。
本发明提供的化合物可以治疗患者的癌症，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐形式。在一些实施方案中，所述癌症的特征在于PI3K-AKT-FOXO信号通路的调节异常。例如，所述癌症可选自由以下疾病构成的组：卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、结直肠癌和肉瘤。
在一些实施方案中，所述方法还进一步包括施用一种或多种癌症化疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种癌症化疗剂为EGFR抑制剂。例如，所述化疗剂为厄洛替尼（erlotinib）或吉非替尼（gefitinib）。
在一些实施方案中，所述癌症为化疗药物耐药性癌症。在一些实施方案中，所述方法还进一步包括施用一种或多种癌症化疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种癌症化疗剂为EGFR抑制剂。例如，所述化疗剂为厄洛替尼或吉非替尼。
在一些实施方案中，在患者对一种或多种化疗剂产生耐药性时，施用式(I)的化合物或其可药用的盐形式可以恢复患者对所述一种或多种化疗剂的敏感性。
本发明也提供了一种治疗患者糖尿病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐形式。
本发明还提供了一种治疗患者的自身免疫病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。所述自身免疫病可以为（例如）炎症性肠病（IBD）。免疫反应受到不断的密切调节，并且在维持自身耐受性（即预防自身免疫）和良性共生肠道菌群的耐受性的一种重要的细胞成分为调节性T细胞（Treg）。Treg可以划分为多种表型，但是最常见的是表达转录因子Foxp3的CD4+CD25+T细胞。Foxp3是FOXO蛋白（尤其是FOXO1和FOXO3）的直接转录靶标。因此，天然T细胞中FOXO蛋白的激活促进且引导分化，从而维持Treg细胞的群体。
急性免疫介导的排斥和慢性免疫介导的排斥是实现成功的实体器官移植的主要障碍。据认为，可以通过增大Treg数量和/或功能来预防或克服这些形式的排斥反应。类似地，造血干细胞移植（Allo-HCT）的常见和病态并发症是移植物抗宿主病，所述造血干细胞移植用于治疗各种恶性和非恶性症状，其中从供体移植的免疫细胞损坏受体的多个器官（最显著的是皮肤、肠和肝）。越来越多的实验和临床资料表明，Treg可用于预防和或治疗该疾病进程。
因此，本发明的化合物通过激活FOXO蛋白和诱导T细胞分化为Treg从而被用于治疗自身免疫病和相关疾病。可直接或交替地向患者施用治疗有效量的化合物，可以按照Taylor等从患者收集T细胞并离体分化为Treg[Blood99,3493-3499(2002)]。本发明的化合物可以单独使用或是与常规的免疫抑制药物（如环孢霉素、FK506或雷帕霉素及其类似物）联合使用。此外，本发明的化合物可与组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACi）一起施用，组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACi）已经被证实能够通过维持Foxp3的乙酰化和活性来增强Treg的功能。
本发明的方面包括治疗以Treg功能缺陷为特征的自身免疫病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物，可选地与HDAC抑制剂一起施用。所述方法也可包括从患者提取天然T细胞，通过式I的化合物（可选地补充有HDACi）使其离体分化为Treg，然后将Treg（可选地在施用前将式I的化合物从Treg中分离）施用给患者。如上所述，可以这样治疗的自身免疫病包括IBD、实体器官移植排斥反应以及allo-HCT中的GvHD。用治疗有效量的式I的化合物处理供体细胞接种物。
在一些实施方案中，可以向患者施用所述化合物以治疗自身免疫症，例如爱迪生病（Addison’s disease）、肌萎缩性脊髓侧索硬化、乳糜泻、克罗恩病、糖尿病、嗜酸性筋膜炎、格林-巴利综合征（GBS）、格雷夫斯病、红斑狼疮、米费症候群、银屑病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和脉管炎。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物可以治疗如下患者的疾病或病症，其中所述患者的疾病或病症涉及过度或失调的细胞增殖，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。本发明也提供了一种治疗如下患者的疾病或病症，其中所述患者的疾病或病症涉及pi3K-AKT-FOXO信号通路失调，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明还提供了一种治疗以老年发病蛋白质毒性为特征的患者疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述疾病选自由以下疾病构成的组：阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨丁顿舞蹈症和肌萎缩性脊髓侧索硬化。
本发明提供的化合物还可用于治疗患者的心境障碍的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述心境障碍为应激性抑郁。
本发明也提供了一种治疗患者的寻常痤疮的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明还提供了一种治疗患者的心脏肥大的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述心脏肥大与选自高血压、心肌梗死和心脏瓣膜病的疾病有关。
本发明所述的化合物包括诱导FOXO1转录因子迁移至细胞核中。这些化合物示出了抗增殖效果，但是却显示出了最小的多巴胺结合，因此GPCR介导的CNS和CV副作用降低。这些试剂可用于各种疾病的治疗，包括癌症治疗的单一疗法，或与其他药物组合使用以恢复对已经产生了耐药性的化疗的敏感性。
更具体而言，可被本发明所述的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于如下这些：
贲门癌，包括（例如）：肉瘤，如血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和脂肪肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤和畸胎瘤；
肺癌，包括（例如）：支气管癌，如鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌和腺癌；细支气管肺泡癌；支气管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；肺软骨瘤性错构瘤；和间皮瘤；
胃肠癌，包括（例如）：食道癌症，如鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃癌，如肿瘤、淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，如导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤和血管活性肠肽瘤；小肠癌，如腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤和纤维瘤；大肠癌，如腺癌、小管腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤和平滑肌瘤；
泌尿系统癌症，包括（例如）：肾癌，如腺癌、维尔姆斯瘤（肾母细胞瘤）、淋巴瘤和白血病；膀胱和尿道癌，如鳞状细胞癌、移行细胞癌和腺癌；前列腺癌，如腺癌和肉瘤；睾丸癌，如精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤和脂肪瘤；
肝癌，包括（例如）：肝细胞瘤，如肝细胞癌；胆管癌；肝胚细胞瘤；血管肉瘤；肝细胞腺瘤；和血管瘤；
骨癌，包括（例如）：骨源性肉瘤（骨肉瘤）、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤（网状细胞肉瘤）、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索癌、骨软骨瘤（骨软骨性外生骨疣）、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨肌瘤样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；
神经系统癌症，包括（例如）：头骨癌，如骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤和畸形性骨炎；脑膜癌，如脑膜瘤、脑膜肉瘤和神经胶质瘤病；脑癌，如星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤（松果体瘤）、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤和先天性肿瘤；以及脊髓瘤，如纤维神经瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤和肉瘤；
妇科癌症，包括（例如）：子宫癌，如子宫内膜癌；宫颈癌，如宫颈肿瘤、肿瘤前子宫颈发育异常（pre tumor cervical dysplasia）；卵巢癌，如卵巢肿瘤（包括浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌，未被分类的癌）、顆粒層卵泡膜細胞瘤、Sertoli Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤；外阴癌，如鳞状细胞癌、上皮内癌、腺瘤、纤维肉瘤、黑素瘤；阴道癌，如透明细胞瘤、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤和胚胎横纹肌肉瘤；以及输卵管癌，如肿瘤；
血液科癌症，包括（例如）：血液癌症，如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞系白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤（恶性淋巴瘤）和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；
皮肤癌，包括（例如）：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、发育异常性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；和
肾上腺癌，包括（例如）：成神经细胞瘤。
癌症可为转移性的或非转移性的实体瘤。如在白血病中那样，癌症也可作为弥散性组织而发生。
本发明所述的化合物也可与现有治疗癌症的方法（例如，通过化疗、放射或手术）组合施用。因此，本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向患者施用治疗有效量的根据式(I)的化合物或其可药用的盐形式，其中向患者施用了治疗有效量的一种或多种其他的癌症化疗剂。合适的化疗剂的例子包括EGFR抑制剂，例如厄洛替尼或吉非替尼。
除非另有说明，否则本文所用的所有技术术语和科学术语与本发明所属技术领域普通技术人员所通常理解的术语具有相同含义。有机化学家（即本领域技术人员）所用缩略语的总表在Journal of Organic  Chemistry每卷第一部分中出现。所述表通常为名称为“缩略语的标准列表”的表格形式，这里通过引用的方式以其全文并入本文。当所引用的术语存在多个定义时，除非另有说明，否则本发明中的解释优先。
本文所用的术语“包含”和“包括”或其语法等义词被认为是具体说明特征、整体物（integers）、步骤或部分，但是不排除增加一种或多种额外的特征、整体物、步骤、部分或他们的组。该术语也包括术语“由...组成”和“基本上由...组成”。
本文所用的术语“基本上由...组成”或其语法等义词被认为是对所述的特征、整体物、步骤或部分进行说明，但是在额外的特征、整体物、步骤、部分或他们的组不会实质上改变所要求保护的组合物或方法的基本特征和新特征的条件下，不排除增加一种或多种额外的特征、整体物、步骤、部分或他们的组。
本文所用的“患者”包括人类和其他动物，特别是哺乳动物。因此本方法可以用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，患者为哺乳动物，例如灵长目动物。在一些实施方案中，患者为人。
治疗可以包括对诊断患有疾病的患者施用本发明所述的化合物，并且可包括向不具有活动性症状的患者施用所述化合物。相反地，即使尚未诊断出患有该疾病，治疗也可包括向有患上特定疾病的风险的患者施用所述组合物，或者向出现了该疾病的一种或多种生理症状的患者施用所述组合物。
本文所述的化合物的“治疗有效量”通常是指足以获得期望效果的量，并且可根据疾病状况的性质和严重程度以及化合物的效力而不同。应当理解在预防时可采用与治疗活动性疾病不同的浓度。治疗效果是通过缓解与潜在病症相关的一种或多种生理症状而实现的，从而在患者身上观察到了这种改善，不过该患者可能仍然受到潜在病症的折磨。
涉及FOXO转录因子蛋白的术语“调节”是指FOXO转录因子蛋白的活化及其与FOXO通路相关的生理活性。FOXO转录因子蛋白的调节包括上调（即斗争、活化或刺激）。FOXO调节子的活化模式可直接（例如）通过作为配体与FOXO转录因子蛋白结合。所述调节也可间接（例如）通过结合和/或修饰与FOXO转录因子蛋白结合并激活该蛋白的另一分子。
除非另有说明，否则烷基旨在包括直链、支链或环状烃基结构及其组合。直链烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基；并且支链烷基基团包括异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基和新戊基。组合可为（例如）环丙基甲基。低级烷基是指1至6个碳原子的烷基基团。低级烷基基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。优选的烷基基团为C20以下的那些烷基基团。环烷基是烷基的亚类，并且包括3至8个碳原子的环状烃基基团。环烷基基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基等。在一些实施方案中，直链或支链烷基的主链上具有6个或更少的碳原子（例如，直链烷基的主链为C1-6、支链烷基的主链为C3-6）。术语C1-6包括含有1至6个碳原子的烷基基团。在一些实施方案中，环烷基在其环状结构中具有3至8个碳原子，例如它们可在环结构中具有3、4、5或6个碳。
C1至C20烃包括烷基、环烷基、多环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。实例包括苄基、苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘乙基。烃指包含氢和碳作为仅有的构成元素的任意取代基。
除非另有说明，否则术语“碳环”旨在包括这样的环体系，其中该环体系中的环原子均为碳但可以为任意氧化态。因此，(C3-C10)碳环指非芳环和芳环体系，包括诸如环丙烷、苯和环己烯之类的体系；(C8-C12)多环是指诸如降冰片烷、十氢化萘、茚满和萘之类的体系。如果没有另外限定，则碳环是指单环、双环和多环。
烷氧基或烃氧基是指通过氧与母结构相连的呈直链、支链或环状构型及其组合的具有1至8个碳原子的基团。其例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。
除非另有说明，否则酰基是指甲酰基以及这样的基团，所述基团是通过羰基官能团与母结构相连的呈直链、支链或环状构型的具有1、2、3、4、5、6、7和8个碳原子的饱和、不饱和、芳族及其组合的基团。酰基中的一个或多个碳可被氮、氧或硫代替，只要与母结构相连处仍为羰基即可。其例子包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。当将双键键合的氧本身称为取代基时，其被称作“氧代”。
芳基和杂芳基是指：(i)苯基（或苯）或含有1至4个选自O、N或S的杂原子的五元或六元单环杂芳环；(ii)九元或十元双环芳环或杂芳环体系，其含有0至4个选自O、N或S的杂原子；或(iii)十三元或十四元三环芳环或杂芳环体系，其含有0至5个选自O、N或S的杂原子。六元至十四元芳香碳环包括（例如）苯、萘、茚满、四氢化萘和芴，五元至十元杂芳环包括（例如）咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。本文所用的芳基和杂芳基是指其中的一个或多个环为芳环的残基，不需要所有的环都为芳环。
芳烷基是指这样的取代基，其中芳基残基通过烷基与母结构相连。其例子为苯甲基、苯乙基等。杂芳烷基是指其中杂芳基残基通过烷基与母结构相连的取代基。在一个实施方案中，芳烷基或杂芳烷基中的烷基为具有1至6个碳原子的烷基。其例子包括（例如）吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
杂环是指脂环族或芳基碳环残基，其中1至4个碳原子被选自由O、N或S构成的组中的杂原子代替。氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且所述氮杂原子可任选地被季铵化。除非另有说明，否则杂环可以是非芳香族杂环或芳香族杂环。杂环的实例包括吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二
Figure BDA0000491787780000221
烷、苯并二
Figure BDA0000491787780000222
茂、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、
Figure BDA0000491787780000223
唑、
Figure BDA0000491787780000224
唑啉、异
Figure BDA0000491787780000225
唑、二
Figure BDA0000491787780000226
烷、四氢呋喃等。应当注意的是，杂芳基是杂环的亚类，其中所述杂环是芳族杂环。氧杂环是在环中含有至少一个氧的杂环；它可含有额外的氧，以及其他的杂原子。硫杂环是在环中含有至少一个硫的杂环，它可含有额外的硫，以及其他的杂原子。氧杂芳基为氧杂环的亚类；其实例包括呋喃和
Figure BDA0000491787780000231
唑。硫杂芳基是硫杂环的亚类；实例包括噻吩和噻嗪。氮杂环是在环中含有至少一个氮的杂环；它可含有额外的氮，以及其他的杂原子。其实例包括哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷和硫代吗啉。氮杂芳基是氮杂环的亚类；其实例包括吡啶、吡咯和噻唑。
本文所用的术语“任选地被取代”可与“未被取代或被取代”互换使用。术语“被取代”是指特定基团中的一个或多个氢原子被特定基团替代。“氧代”也可包括在被称为“任选地被取代”的取代基中，本领域人员能够理解到，由于氧代为二价基团，因此存在其不适合作为取代基的情况（例如，在苯基上）。在一个实施方案中，1、2或3个氢原子被特定基团取代。在烷基和环烷基的情况下，多于三个氢原子可被氟取代；事实上，所有可用的氢原子均可被氟取代。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”分别是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。术语“烷基羰基”和“烷氧基羰基”分别是指–C(=O)烷基或–C(O)烷氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。在一个实施方案中，卤素可为氟或氯。
化合物的制备可包括各种化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需求以及合适的保护基团的选择可由本领域技术人员容易地选择。保护基团的化学可以参见（例如）：Protecting Group Chemistry，第一版，牛津大学出版社，2000；以及March's Advanced Organicchemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第五版，Wiley-Interscience Publication，2001（其全文分别通过引用的方式并入本文中）。
例如，根据式(1G)、(1H)和(1J)的化合物可由如下方案1、2和3所示进行制备。
方案1
一般方案
Figure BDA0000491787780000241
方案2
噻吨方案
方案3
七元环方案
Figure BDA0000491787780000251
X=CH2CH2,O,S,CH2O
可通过如下途径获得其中内酰胺或氨基哌啶将Z与三环骨架分离的化合物：例如，如方案4和5所示，通过5-氯环庚烷的烷基化。在PCT申请WO2006/116157和WO2003/022835中示出了5-氯环庚烷的N-烷基化的实例。
方案4
Figure BDA0000491787780000261
可用的氨基内酰胺（例如，5-氨基-2哌啶酮或4-氨基-2-吡咯烷酮）在环外的氮被诸如邻苯二甲酰基（PG为邻苯二甲酰基）之类的基团保护，从而得到中间体A。受到保护的氨基内酰胺A随后被诸如氢化钠、LDA或KN(TMS)2之类的强碱脱保护，然后用5-氯环庚烷处理以得到受保护的中间体B。例如通过肼处理将环外的氮脱保护（其中PG=邻苯二甲酰基），从而得到中间体C。然后环外的胺在标准条件下与芳香族磺酰氯（例如，4-三氟甲氧基苯磺酰氯）反应，从而得到产物，例如D。
氨基哌啶的合成以与方案5类似的方式进行，其由可用的N-Boc（叔丁氧羰基）保护的氨基哌啶或吡咯烷开始：
方案5
Figure BDA0000491787780000271
如方案6所示，第二个获得限制性内酰胺的路径涉及从谷氨酸或天冬氨酸来构建环，其中谷氨酸或天冬氨酸可为光学纯的形式。谷氨酸或天冬氨酸的具有叔丁基酯侧链的受保护的a-氨基（例如，被Cbz或Fmoc保护）醛衍生物在标准还原胺化条件下（氰基硼氢化钠或乙酰氧基氢化硼钠以及催化酸）与5-氨基环庚烷反应，从而获得仲胺中间体A’。侧链叔丁基酯在标准酸性条件下（例如，三氟乙酸的二氯甲烷溶液）下脱保护从而得到中间体B'，然后形成了分子内的酰胺键（例如，通过碳二亚胺酸活化）从而得到受保护的环状中间体C'。这些中间体在标准条件（当为Cbz时，标准条件为氢解；或者当为Fmoc时，标准条件为哌啶-DMF）下脱保护，以释放出游离的环外主要中间体D'，其与芳基磺酰氯（例如，4-三氟甲氧基苯磺酰氯）反应而得到产品E'。
方案6
受保护的a-氨基醛
Figure BDA0000491787780000281
可按照如下方式连接螺连接的含氧环A：
方案7
Figure BDA0000491787780000282
所述合成是通过烯丙基溴化镁和市售可得的二苯并环庚酮1的格氏反应开始的，得到了烯丙基甲醇2，产率为81%（J.Heterocycl.Chem.1995,32,1027-1032）。氢化钠在四丁基溴化铵的存在下诱导2与烯丙基溴的烷基化，得到双烯丙基化的产物3，产率为74%（Tetrahedron2012,68,747-753）。在干燥的甲苯中，Grubbs一代催化剂催化3进行闭环复分解（RCM）反应，从而得到螺环化合物4，产率为62%（ARKIVOC.2003,(iii),67-76）。化合物4通过布朗硼氢化-氧化反应转化为区域异构体5a和5b（J.Am.Chem.Soc.1974,96(25),7765-7770）。对5a和5b依次进行甲磺酰化（Org.Lett.2006,8(10),2175-2178）、叠氮基取代（Bioorg.Med.Chem.2004,12(23),6301-6315）以及还原，从而分别得到6a和6b。用芳基磺酰氯分别处理6a和6b而得到磺酰胺7a和7b（Tetrahedron:Asymmetry1994,5(10),1869-72）。
可如方案8所示连接螺连接的碳环A：
方案8
所述合成是通过3-丁烯基溴化镁和市售可得的二苯并环庚酮1的格氏反应开始的，由此得到高烯丙基(homo allyl)-甲醇体系8。8与烯丙基三甲烷和BF3、OEt2在DCM中进行烯丙基化，从而得到烯丙基-高烯丙基体系9（Adv.Synth.Catal.2008,350,1419-1424）。在干燥的甲苯中，9在Grubbs一代催化剂的催化下进行闭环复分解（RCM）反应，得到螺环化合物10。化合物10通过布朗硼氢化-氧化反应转化为区域异构体11a和11b。对11a和11b依次进行甲磺酰化、叠氮化取代以及还原，从而分别得到12a和12b。用芳基磺酰氯分别处理12a和12b而得到磺酰胺13a和13b。
实施例
实施例1-2-(4-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丁基)异吲哚-1,3-二酮的合成
Figure BDA0000491787780000311
将溶解于DMF（50mL）中的2-氯-10H-吩噻嗪（3.00g，12.8mmol）溶液冷却至0℃，用NaH（分散在矿物油中，含量为60%，0.616g，15.4mmol）处理，并在0℃下搅拌0.5小时。滴加溶解于DMF（10mL）中的N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺（3.98g，14.1mmol），并且将合并溶液加热至25℃且搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NH4Cl水溶液（200mL），并用乙酸乙酯萃取（3×200mL）。合并萃取物用饱和NaCl水溶液（3×200mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速柱色谱纯化（SiO2，0-40%乙酸乙酯-己烷），得到米黄色固体（4.10g，73%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.81(2H,dd,J=5.4,3.1Hz),7.70(2H,dd,J=5.4,3.0Hz),7.12(1H,t,J=7.4Hz),7.09(1H,d,J=7.6Hz),6.98(1H,d,J=8.1Hz),6.88(1H,t,J=7.4Hz),6.84(1H,d,J=8.0Hz),6.83(1H,dd,J=8.1,1.9Hz),6.79(1H,d,J=1.8Hz),3.89(2H,t,J=5.8Hz),3.70(2H,t,J=5.8Hz),1.84(4H,br s).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.6,146.6,144.6,134.1,133.4,132.2,128.1,127.7,127.6,125.4,124.1,123.4,123.1,122.5,116.08,116.06,46.8,37.6,25.9,24.1;LCMS m/z435.1578([M+H+],C24H19ClN2O2S要求435.0929)。
实施例2-4-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-1-丁胺盐酸盐的合成
Figure BDA0000491787780000321
用水合肼（0.25mL，5.05mmol）处理2-(4-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丁基)异吲哚-1,3-二酮（2.00g，4.60mmol）的EtOH（10.0mL）溶液，并加热至90℃持续14小时。该溶液冷却至25℃，过滤以除去已经形成的白色固体，并浓缩。残余物溶于1:1EtOH-乙酸乙酯（10mL）中，过滤溶液，并用1M HCl（5.0mL）处理。将合并溶液浓缩至干燥，得到灰色固体（0.672g，42%）。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.22(1H,td,J=8.4,1.3Hz),7.14(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.09(1H,d,J=8.2Hz),7.03(1H,d,J=8.1Hz).7.01(1H,d,J=1.9Hz),6.98(1H,d,J=7.6Hz),6.95(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),3.99(2H,t,J=6.3Hz),2.91(2H,t,J=7.7Hz),1.86(2H,quintet,J=6.7Hz),1.76(2H,quintet,J=7.0Hz);13C NMR(150MHz,CD3OD)δ;LCMS m/z305.1087([M+H+],C16H17ClN2S要求305.0874)。
实施例3-N-(3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000322
将3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.100g，0.306mmol）（根据International Journal of Antimicrobial Agents(2000)14:203–207中所述的方法制备）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并依次用三乙胺（89μL，0.643mmol）和对甲苯磺酰氯（0.0736g，0.336mmol）处理。将溶液加热至25℃且搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用乙酸乙酯萃取（3×50mL）。合并有机层并用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，10-30%EtOAc-己烷）。合并经纯化的级分，在真空中浓缩，并且残余物悬浮在最小量的乙醚中，通过加入己烷使其沉淀，通过过滤收集得到标题化合物，为白色固体状（0.0945g，69%）。
实施例4-(3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0000491787780000331
将3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.100g，0.306mmol）（根据International Journal of Antimicrobial Agents(2000)14:203–207中所述的方法制备）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并依次用三乙胺（89μL，0.643mmol）和氯甲酸甲酯（26μL，0.336mmol）处理。将溶液加热至25℃且搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用乙酸乙酯萃取（3×50mL）。合并有机层并用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，10-30%EtOAc-己烷），得到标题化合物，为澄清的油状（0.0875g，82%）。
实施例5-2-氯-1-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙酮的合成
Figure BDA0000491787780000341
将3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（2.00g，8.70mmol）（The Journal of Biological Chemistry(2009)285,11,8363–8374）的甲苯（体积20.0mL）溶液用氯乙酰氯（0.72mL，9.14mmol）处理，并加热至100℃持续1h。将溶液加热至25℃且搅拌2小时。将混合物冷却至25℃，在N2流下浓缩，溶于最小量的甲苯中，并用快速色谱法纯化（SiO2，5-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为灰白色固体状（2.33g，87%）。
实施例6-3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-3-氧代丙腈的合成
Figure BDA0000491787780000342
将2-氯-1-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙酮（2.39g，7.81mmol）（ref）的CH2Cl2（20.0mL）溶液冷却至0℃，并用四丁基氰化铵（0.72mL，9.14mmol）和氯甲酸甲酯（26μL，0.336mmol）分几部分处理。将溶液加热至25℃且搅拌0.5小时。所述溶液用CH2Cl2（200mL）稀释，并且所得有机层用H2O（2×100mL）、饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤，干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，10-30%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为灰白色固体状（1.41g，61%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(作为旋转异构体的混合物)(1H,[7.76,s;7.58,d,J=7.6Hz;7.48,s]),7.34-7.39(2H,m),7.28-7.32(2H,m),7.23-7.25(2H,m),(2H,[4.08,d,J=19.0Hz;3.97,d,J=19.0Hz;3.72,d,J=18.9Hz;3.64,d,J=19.0Hz],3.36(1H,m),3.27(1H,m),2.78(1H,m),2.51(1H,m);LCMS m/z297.1281([M+H+],C17H13ClN2O要求297.0789)。
实施例7-3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺的合成
Figure BDA0000491787780000351
根据The Journal of Biological Chemistry(2010)285,11,8363–8374)所述的方法制备3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.17(1H,m),7.16(1H,br s),7.14(1H,d,J=8.1Hz),7.13(1H,d,J=1.9Hz),7.04(1H,d,J=8.2Hz),6.99(1H,m),6.88(1H,dd,J=8.2,2.0Hz)3.84(2H,t,J=6.6Hz),3.13(2H,m),3.09(2H,m),2.95(2H,t,J=9.4Hz),1.92(2H,quintet,J=6.6Hz).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ149.4,148.0,135.9,132.1,131.92,131.85,129.7,127.1,124.1,122.6,120.7,119.7,47.6,38.1,32.3,31.4,26.1;LCMS m/z287.1783([M+H+],C17H19ClN2要求287.1310)。
实施例8-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000361
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺（0.0952g，0.332mmol）（根据The Journal of Biological Chemistry(2009)285(11):8363–8374中所述的方法制备）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并依次用三乙胺（89μL，0.643mmol）和对甲苯磺酰氯（0.0700g，0.365mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用乙酸乙酯萃取（3×50mL）。合并有机层用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，10-30%EtOAc-己烷）己烷），得到标题化合物，为澄清的油状（0.0968g，66%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.63(2H,t,J=8.1Hz),7.23(2H,d,J=8.0Hz),7.12(1H,t,J=7.5Hz),7.10(1H,d,J=7.2Hz),6.96(3H,m),6.93(1H,d,J=1.6Hz),6.88(1H,dd,J=6.4,1.7Hz),4.49(1H,br m),3.66(2H,t,J=6.4Hz),3.04(4H,br s),2.95-3.00(2H,m),2.41(3H,s),1.70(2H,quintet,J=6.5Hz).LCMS m/z441.1408([M+H+],C24H25ClN2O2S要求441.1398)。
实施例9-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)氨基甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000491787780000362
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺（0.100g，0.349mmol）（根据The Journal of Biological Chemistry(2009),285,11,8363–8374中所述的方法制备）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并依次用三乙胺（102μL，0.732mmol）和氯甲酸甲酯（30μL，0.383mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用乙酸乙酯萃取（3×50mL）。合并有机层用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，5-20%EtOAc-己烷），得到标题化合物，为澄清的油状（0.0765g，64%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.16(1H,t,J=7.9Hz),7.12(1H,d,J=7.4Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.04(1H,s),6.97-7.01(2H,m),6.88(1H,dd,J=6.2,1.9Hz),4.68(1H,br s),3.75(2H,t,J=6.6Hz),3.63(2H,s),3.20(2H,d,J=6.1Hz),3.12(4H,br m),1.78(2H,quintet,J=6.4Hz).LCMS m/z345.1589([M+H+],C19H21ClN2O2要求345.1364)。
实施例10-3-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-1,1-二甲基脲的合成
Figure BDA0000491787780000371
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺（0.0850g，0.296mmol）（根据The Journal of Biological Chemistry(2009),285,11,8363–8374中所述的方法制备）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并依次用三乙胺（86.0μL，0.622mmol）和氯甲酸甲酯（30μL，0.326mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用乙酸乙酯萃取（3×50mL）。合并有机层并用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，50-75%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为澄清的油状（0.0931g，88%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.16(1H,t,J=7.6Hz),7.12(1H,d,J=7.4Hz),7.08(1H,d,J=8.0Hz),7.05(1H,s),6.96-7.00(2H,m),6.87(1H,dd,J=8.0,1.7Hz),4.32(1H,br s),3.76(2H,t,J=6.7Hz),3.25(2H,dd,J=12.0,6.4Hz),3.12(4H,m),2.83(6H,s),1.79(2H,quintet,J=6.8Hz).LCMS m/z358.1854([M+H+],C20H24ClN3O要求358.1681)。
实施例11-N-(3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000381
将3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.100g，0.306mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并依次用三乙胺（89.0μL，0.641mmol）和4-甲氧基苯磺酰氯（0.0690g，0.336mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用乙酸乙酯萃取（3×50mL）。合并有机层用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，10-30%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为澄清的油状（0.138g，98%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.61(2H,d,J=8.8Hz),7.19(2H,d,J=7.3Hz),7.09(1H,d,J=8.1Hz),7.00(1H,br m),6.96(1H,br m),6.86(2H,d,J=8.9Hz),8.85(1H,br m),6.80(1H,br s),4.74(1H,t,J=5.9Hz),3.90(2H,brm),3.86(3H,s),3.07(2H,m),1.93(2H,t,J=5.5Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δLCMS m/z461.0690([M+H+],C22H21ClN2O3S2要求461.0755)。
实施例12-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-2-甲基苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000391
将3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.100g，0.306mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并依次用Et3N（89.0μL，0.513mmol）和2-甲基苯磺酰氯（48.0μL，0.336mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（50mL），并用乙酸乙酯萃取（3×50mL）。合并有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-35%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，用二乙醚-己烷研磨成白色固体状（0.0500g，37%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(1H,d,J=7.8Hz),7.42(1H,t,J=7.6Hz),7.23(1H,d,J=7.5Hz),7.26(1H,m),7.18(2H,m),7.07(1H,d,J=8.0Hz),6.97(1H,br m),6.93(1H,br m),6.84(1H,br m),6.80(1H,br m),4.78(1H,t,J=6.1Hz),3.88(2H,brm),3.06(2H,br m),2.47(3H,s),1.98(2H,br m);LCMS m/z445.1444([M+H+],C22H21ClN2O2S2要求445.0806)。
实施例13-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-3,5-二氟苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000401
将3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.244mmol）的DMF（1.5mL）溶液冷却至0℃，并依次用Et3N（71mL，0.513mmol）和3,5-二氟苯磺酰氯（0.057g，0.268mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（50mL），并用乙酸乙酯萃取（3×50mL）。合并有机层并用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-35%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，用二乙醚-己烷研磨成白色固体状（0.0736g，65%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.17-7.22(4H,m),7.11(1H,d,J=8.2Hz),7.01(1H,t,J=7.6Hz),6.95(2H,m),6.85(1H,d,J=8.1Hz),6.81(1H,s),5.23(1H,t,J=5.9Hz),3.93(2H,t,J=5.8Hz),3.13(2H,dd,J=12.2,6.1Hz),1.97(2H,quintet,J=5.9Hz);13CNMR(150MHz,CDCl3)δ163.7(d,J=48.0Hz),162.0(d,J=44.2Hz),146.5,144.5,143.4(t,J=34.3Hz),133.8,128.6,128.2,127.9,126.0,124.8,123.9,123.3,116.4,116.3,110.6(dd,J=85.3,26.0Hz),108.3(t,J=100.6Hz),45.3,42.0,26.3,problem with carbon;LCMS m/z467.1119([M+H+],C21H17ClF2N2O2S2要求467.0461)。
实施例14-N-(3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)-4-氰基苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000411
将3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.244mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并依次用三乙胺（71.0μL，0.513mmol）和4-氰基苯磺酰氯（0.054g，0.268mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用乙酸乙酯萃取（3×50mL）。合并有机层并用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，10-30%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为澄清的油状（0.0620g，55%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.72(2H,d,J=8.3Hz),7.64(2H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,d,J=7.3Hz),7.21(1H,br m),7.14(1H,d,J=8.2Hz),7.05(1H,br m),7.02(1H,br m),6.85(1H,br m),6.81(1H,br m),5.15(1H,t,J=5.7Hz),3.92(2H,br m),3.15(2H,m),1.94(2H,br m);13C NMR(600MHz,CDCl3)δLCMS m/z456.1231([M+H+],C22H18ClN3O2S2要求456.0602)。
实施例15-4-氯-N-(3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)苯磺酰胺的合成
将3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.244mmol）的DMF（1.5mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（71mL，0.513mmol）和4-氯磺酰氯（0.057g，0.268mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（50mL），并用EtOAc萃取（3×50mL）。合并有机层并用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，20-35%己烷-EtOAc），得到标题化合物，用二乙醚-己烷研磨成米黄色固体状状（0.0896g，79%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.58(2H,d,J=8.5Hz),7.35(2H,d,J=8.5Hz),7.22(1H,d,J=7.7Hz),7.20(1H,m),7.12(1H,d,J=8.2Hz),7.03(1H,br s),6.99(1H,br s),6.85(1H,br m),6.81(1H,br s),4.92(1H,t,J=6.2Hz),3.92(2H,br s),3.11(2H,m),1.94(2H,t,J=5.5Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ146.5,144.4,139.1,138.4,133.7,129.5,128.53,128.51,128.1,127.9,126.0,124.7,123.7,123.1,116.3,116.2,45.1,41.7,26.2;LCMS m/z465.0916([M+H+],要求C21H18Cl2N2O2S2要求465.0260。
实施例16–N-(4-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丁基)-4-甲基苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000421
将4-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丁基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.234mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并依次用三乙胺（68.0μL，0.513mmol）和对甲苯磺酰氯（0.0490g，0.257mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用乙酸乙酯萃取（3×50mL）。合并有机层并用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，10-30%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（0.0533g，50%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66(2H,d,J=8.2Hz),7.26(2H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,m),7.14(2H,m),7.03(1H,d,J=7.8Hz),6.92(1H,br m),6.81(1H,br m),6.78(1H,br m),4.27(1H,t,J=6.4Hz),3.82(2H,br m)2.92(2H,q,J=6.6Hz),2.41(3H,s),1.77(2H,br m),1.58(2H,br m);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ;LCMS m/z459.1552([M+H+],C23H23ClN2O2S2要求459.0962)。
实施例17–3-(3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)-1,1-二甲基脲的合成
将3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.100g，0.306mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并依次用三乙胺（0.643mmol）和二甲氨基甲酰氯（26.0μL，0.336mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用乙酸乙酯萃取（3×50mL）。合并有机层并用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，10-30%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为澄清的油状（0.0875g，82%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.18(1H,t,J=7.7Hz),7.14(1H,t,J=7.6Hz),7.04(1H,t,J=8.2Hz),6.96(1H,t,J=7.3Hz),6.91(1H,t,J=8.1Hz),6.87(1H,s),4.52(1H,t,J=5.2Hz),3.93(2H,t,J=5.6Hz),3.33(2H,dd,J=12.2,5.9Hz),2.78(6H,s),2.03(2H,quintet,J=6.1Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ158.6,146.8,144.8,133.6,128.2,127.82,127.81,125.3,124.1,123.3,122.7,116.25,116.24,45.1,38.8,36.2,27.2;LCMS m/z362.1469([M+H+],C18H20ClN3OS要求362.1088)。
实施例18–N-(2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙基)4-甲基苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000441
将2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙胺盐酸盐（0.060g，0.192mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（55.0μL，0.403mmol）和对甲苯磺酰氯（0.040g，0.211mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（100mL）和CH2Cl2（400mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（3×100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-25%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为白色固体状（0.038g，46%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.58(2H,d,J=6.9Hz),7.18(1H,d,J=7.6Hz),7.14(1H,t,J=7.6Hz),7.08(3H,m),7.00(1H,t,J=7.3Hz),6.93(1H,d,J=7.9Hz),6.75(1H,d,J=7.9Hz),6.63(1H,s),4.71(1H,br s),3.89(2H,br s),3.36(2H,br m),2.36(3H,s);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ;LCMS m/z431.1244([M+H+],C21H19ClN2O2S2要求431.0649)。
实施例19–3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-氯化铵的合成
Figure BDA0000491787780000451
所述化合物按照J.Med.Chem.2001,44,2152-2163所述制备。
实施例20–N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-氟苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000452
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.247mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（72μL，0.520mmol）和4-氟磺酰氯（0.052g，0.272mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，20-35%己烷-EtOAc），得到标题化合物，为澄清的油状（0.0696g，63%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(2H,dd,J=3.6,5.0Hz),7.14(1H,t,J=7.3Hz),7.08-7.12(3H,m),6.99(3H,m),6.94(1H,s),6.89(1H,d,J=8.3Hz),4.37(1H,t,J=6.0Hz),3.68(1H,t,J=6.3Hz),3.01(4H,brs),2.99(2H,m),1.71(2H,quintet,J=6.4Hz);LCMS m/z445.1707([M+H+],C23H22ClFN2O2S要求445.1147)。
实施例21–N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000461
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.247mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（72μL，0.520mmol）和4-三氟甲基苯磺酰氯（0.066g，0.272mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-25%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为透明膜状（0.0975g，80%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.84(2H,d,J=8.1Hz),7.69(2H,d,J=8.2Hz),7.13(1H,t,J=7.4Hz),7.11(1H,d,J=7.9Hz),6.97-7.00(3H,m),6.95(1H,br s),6.89(1H,d,J=8.1Hz),4.49(1H,t,J=5.8Hz),3.69(2H,t,J=6.2Hz),3.06(2H,q,J=6.7Hz),3.03(4H,br s),1.73(2H,quintet,J=6.5Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.8,147.4,143.6,135.1,134.4(q,J=132Hz),131.83,131.79,131.6,129.9,127.6,126.9,126.4(q,J=13.7Hz),124.3,123.9,122.8,120.3,119.8,47.5,41.4,32.1,31.5,27.5;LCMS m/z495.1716([M+H+],C24H22ClF3N2O2S要求495.1115)。
实施例22–N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-氰基苯磺酰胺的合成
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.247mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（72μL，0.520mmol）和4-氰基苯磺酰氯（0.0550g，0.272mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-25%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为透明膜状（0.0832g，75%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(2H,d,J=8.2Hz),7.68(2H,d,J=8.2Hz),7.13-7.16(2H,m),7.01(2H,d,J=6.9Hz),6.97(1H,d,J=8.0Hz),6.92(2H,m),4.55(1H,t,J=5.9Hz),3.67(2H,t,J=6.2Hz),3.08(2H,m),3.05(4H,br s),1.72(2H,quintet,J=6.4Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ;LCMS m/z452.0861([M+H+],C24H22ClN3O2S要求452.1194)。
实施例23-4-氯-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000472
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.247mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（72μL，0.520mmol）和4-氯磺酰氯（0.057g，0.272mmol)处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，20-35%己烷-EtOAc），得到标题化合物，为透明膜状（0.100g，88%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67(2H,d,J=8.5Hz),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.14(1H,t,J=7.7Hz),7.11(1H,d,J=7.5Hz),6.99(3H,td,J=5.2,2.5),6.95(1H,s),6.90(1H,dd,J=6.3,1.8Hz),4.41(1H,t,J=6.0Hz),3.69(2H,t,J=6.3Hz),3.02(4H,br s),3.00(2H,m),1.72(2H,quintet,J=6.7Hz).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ47.5,41.3,32.1,31.5,27.5;LCMS m/z461.0501([M+H+],C23H22Cl2N2O2S要求461.0852)。
实施例24-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-(甲磺酰基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000481
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.247mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（72μL，0.520mmol）和4-(甲磺酰基)苯磺酰氯(0.0690g，0.272mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-25%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为白色固体状（0.1170g，94%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(2H,d,J=7.9Hz),7.91(2H,d,J=7.67Hz),7.13-7.17(2H,m),7.00(3H,m),6.97(1H,s),6.91(1H,d,J=8.2Hz),4.57(1H,br s),3.72(2H,t,J=5.8Hz),3.10(3H,br s),3.08(2H,m),3.06(4H,br s),1.76(2H,quintet,J=6.2Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.8,147.4,145.5,144.3,135.1,131.84,131.83,131.7,130.0,128.5,128.1,127.0,124.0,122.8,120.2,119.7,47.5,44.5,41.5,32.1,31.5,27.6;LCMS m/z505.0598([M+H+],C24H25ClN2O4S2要求505.1017)。
实施例25-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000491
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.247mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（72μL，0.520mmol）和4-甲氧基苯磺酰氯（0.0560g，0.272mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-25%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为澄清的油状（0.1072g，95%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(1H,br s),7.68(2H,d,J=7.2Hz),7.12(1H,t,J=7.8Hz),7.09(1H,d,J=7.5Hz),6.96-6.98(3H,m),6.94(1H,s),6.883H,m)4.75(1H,br s),3.86(3H,s),3.66(2H,t,J=6.3Hz);3.03(2H,m),(1.69(2H,quintet,J=6.4Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.9,148.9,147.6,135.1,131.8,131.7,131.6,131.5,129.8,129.3,126.8,123.7,122.6,120.4,119.8,114.3,55.8,47.6,41.2,32.1,31.5,27.5;LCMS m/z457.1008([M+H+],C24H25ClN2O3S要求457.1347)。
实施例26-2,4-二氯-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000501
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.247mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（72μL，0.520mmol）和2,4-二氯苯磺酰氯(0.0670g，0.272mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-25%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为澄清的油状（0.1072g，88%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.92(1H,d,J=8.5Hz),7.40(1H,s),7.33(1H,d,J=8.5Hz),7.14(1H,t,J=7.7Hz),7.10(1H,d,J=7.3Hz),6.99(3H,m),6.94(1H,s),6.89(1H,d,J=8.1Hz),4.91(1H,t,J=5.3Hz),3.69(2H,t,J=6.1Hz),3.01(4H,s),2.99(2H,m),1.73(2H,quintet,J=6.3Hz);LCMS m/z497.0025([M+H+],C23H21Cl3N2O2S要求497.0438)。
实施例27-4-氯-N-(2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000511
2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙酰胺。将2-氯-10H-吩噻嗪（5.00g，21.4mmol）的DMF（50mL）溶液冷却至0℃，用NaH（分散在矿物油中，含量为60%，1.03g，25.6mmol）和碘乙酰胺（4.35g，23.5mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（200mL），并通过过滤收集形成的固体。将混合物悬浮于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，20-50%己烷-EtOAc），得到标题化合物，为紫色固体状（0.373g，6%）。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.14(1H,td,J=7.4,1.5Hz),7.08(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),7.03(1H,d,J=8.2Hz),6.95(1H,dd,J=7.6,1.0Hz),6.92(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.80(1H,d,J=8.2Hz),6.77(1H,d,J=2.0Hz),4.48(2H,s);LCMS m/z291.1279([M+H+],C14H11ClN2OS要求291.0353)。
Figure BDA0000491787780000512
2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙胺盐酸盐。将2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙酰胺（0.570g，1.94mmol）的无水THF（10.0mL）溶液冷却至0℃，并用LiAlH4（0.222g，5.83mmol）分50mg的部分处理。将混合物加热至70℃并搅拌3h。将混合物冷却至0℃，并滴加4NNaOH（1.5mL）水溶液然后加入H2O（1.5mL）处理。混合物悬浮于THF（100mL）中，过滤，并在真空中浓缩。将残余物悬浮于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，3%MeOH-CH2Cl2，然后是17:2:1CH2Cl2-MeOH-conc.NH4OH）。将合并的级分浓缩至干燥，溶于最小量的醚中，并用在二
Figure BDA0000491787780000522
烷（0.5mL）中的4N HCl溶液处理。通过过滤收集已经形成的米黄色固体，得到标题化合物（0.142g，23%）。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.14(1H,td,J=7.4,1.5Hz),7.08(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),7.03(1H,d,J=8.2Hz),6.95(1H,dd,J=7.6,1.0Hz),6.92(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),6.80(1H,d,J=8.2Hz),6.77(1H,d,J=2.0Hz),4.48(2H,s);LCMS m/z291.1279([M+H+],C14H11ClN2OS要求291.0353)。
叠氮化物途径
2-氯-1-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙酮。将2-氯-10H-吩噻嗪（4.00g，17.1mmol）（The Journal of Biological Chemistry(2009)285,11,8363–8374）的甲苯（20.0mL）溶液用氯乙酰氯（1.43mL，18.0mmol）处理，并加热至100℃持续1小时。将混合物冷却至25℃，在真空中浓缩，溶于最小量的甲苯中，溶于最小量的甲苯中，并用快速色谱法纯化（SiO2，5-20%乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物，为灰白色固体（4.01g，76%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(旋转异构体的混合物)7.65(1H,s),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.47(1H,d,J=7.8Hz),7.36(2H,m),7.30(1H,q,J=7.2Hz)7.26(1H,m),4.22(1H,m),4.15(1H,m);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ165.6,139.1,137.7,133.3,128.8,128.6,128.0,127.9,127.75,127.30,127.28,126.50,126.49,41.8;LCMS m/z309.9605([M+H+],C14H9Cl2NOS要求309.9855).
Figure BDA0000491787780000531
2-叠氮基-1-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙酮。将2-氯-1-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙酮（4.40g,14.2mmol）的DMF（50mL）溶液用叠氮化钠（2.77g，42.6mmol）处理，并在25℃下搅拌13小时。所述溶液用CH2Cl2（500mL）稀释，并且所得有机层用H2O（2×100mL）、饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤，干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，10-30%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（4.30g，96%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(旋转异构体的混合物)7.59(1H,br s),7.48(1H,d,J=6.6Hz),7.45(1H,m),7.36(2H,m),7.30(1H,q,J=7.2Hz)7.25(1H,m),4.03(1H,br s),3.91(1H,br s);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ166.8,138.8,137.2,133.3,128.9,128.6,128.0,127.83,127.77,127.35,127.31,126.62,126.60,51.1;LCMS m/z316.9987([M+H+],C14H9ClN4OS要求317.0258)。
Figure BDA0000491787780000532
2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙胺盐酸盐。将2-叠氮基-1-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙酮（3.80g，12.0mmol）的THF（10.0mL）溶液冷却至0℃，并用BH3-THF（溶于THF的1M溶液，48.0mL，48.0mmol）处理。密封烧瓶，加热至70℃持续5小时，然后冷却至0℃。用1M HCl（96mL）水溶液缓慢滴加处理所述溶液，再搅拌0.5小时，然后加热至70℃持续1小时。将混合物冷却至25℃，并用4M NaOH水溶液处理直至pH>8，然后用乙酸乙酯（3×200mL）萃取。合并有机层用饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-50%乙酸乙酯-己烷除去非极性杂质，然后加入17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH洗脱产物）。合并纯产物的级分并浓缩，用甲苯共沸干燥，然后悬浮于Et2O（100mL）中并滴加4N HCl-二
Figure BDA0000491787780000542
烷溶液（3.0mL）处理。通过过滤收集已经沉淀的白色固体，得到标题化合物（3.15g，84%），其经所有定性方法证实与上述制得的化合物一致。
Figure BDA0000491787780000541
4-氯-N-(2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙基)苯磺酰胺。将2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙胺盐酸盐（1.26g，4.02mmol）的DMF（10.0mL）溶液冷却至0℃，并用三乙胺（1.17mL，8.44mmol）和4-氯苯磺酰氯（0.934g，4.42mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（100mL）和CH2Cl2（400mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（3×100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-25%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（1.25g，69%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.62(2H,d,J=8.3Hz),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,d,J=7.6Hz),7.14(1H,t,J=7.5Hz),7.06(1H,d,J=8.2Hz),6.99(1H,t,J=7.5Hz)6.94(1H,d,J=8.2Hz),6.73(1H,d,J=8.0Hz),6.66(1H,s),4.85(1H,t,J=5.2Hz),3.93(2H,t,J=5.7Hz),3.36(2H,q,J=5.7Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ145.7,143.7,139.3,137.9,133.7,129.4,128.5,128.2,128.1,127.9,126.4,125.2,124.0,123.5,116.4,116.2,46.0,39.5;LCMS m/z450.9783([M+H+],C20H16Cl2N2O2S2要求451.0103).Anal.Calcd forC20H16Cl2N2O2S2:C,53.22;H,3.57;N,6.21,S,14.21.Found:C,53.05;H,3.90;N,6.45;S,13.97。
实施例28-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-氯-2-氟苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000551
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.247mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（72μL，0.520mmol）和4-氟磺酰氯（0.052g，0.272mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，20-35%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为透明膜状（0.0962g，81%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(1H,t,J=8.0Hz),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.14(1H,t,J=7.9Hz),7.08-7.11(2H,m),6.98-7.00(3H,m),6.96(1H,s),6.89(1H,d,J=8.0Hz),4.76(1H,t,J=5.5Hz),3.70(2H,t,J=6.2Hz),3.06(2H,t,J=6.5Hz),3.04(4H,br s),1.74(2H,quintet,J=6.4Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ159.5,148.8,147.4,135.2,131.9,131.8,131.6,131.2,129.9,126.9,125.20,125.18,123.9,122.7,120.3,119.7,118.0,117.8,47.3,41.2,32.1,31.5,27.7;LCMS m/z479.0417([M+H+],C23H21Cl2FN2O2S要求479.0758)。
实施例29-3,4-二氯-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000561
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.247mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（72μL，0.520mmol）和3,4-二氯磺酰氯（25.0μL，0.272mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-25%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为澄清的油状（0.0907g，74%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(1H,d,J=2.0Hz),7.51(1H,dd,J=6.3,2.0Hz),7.46(1H,d,J=8.4Hz),7.14(1H,t,J=8.1Hz),7.11(1H,d,J=6.4Hz),6.97-7.00(4H,m),6.95(1H,d,J=1.9Hz),6.88(1H,dd,J=6.1,2.0Hz),4.67(1H,t,J=6.1Hz),3.69(1H,t,J=6.2Hz),3.03(4H,br s),3.01(2H,m),1.74(2H,quintet,J=6.5Hz);LCMS m/z496.9990([M+H+],C23H21Cl3N2O2S要求497.0438)。
实施例30-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000571
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.247mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（72μL，0.520mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（0.0700g，0.272mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-25%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为白色固体状（0.0860g，68%).Mp.119-121℃(醚-己烷);1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.76(2H,d,J=8.8Hz),7.24(2H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,t,J=7.6Hz),7.10(1H,d,J=7.7Hz),6.98(2H,d,J=7.6Hz),6.97(1H,d,J=8.1Hz),6.95(1H,s),6.88(1H,dd,J=8.2,1.7Hz),4.66(1H,t,J=6.1Hz),3.68(1H,t,J=6.3Hz),3.02(4H,br s),3.00(2H,q,J=6.5Hz),1.72(2H,quintet,J=6.5Hz);13C NMR(600MHz,CDCl3)δ151.6,148.1,146.8,137.7,134.4,131.2,131.1,130.9,129.3,128.6,126.3,123.3,122.1,120.44,120.43,119.7,119.1,46.8,40.7,31.4,40.8,26.4;LCMSm/z511.0821([M+H+],C24H22ClF3N2O3S要求511.1065).Anal.Calcdfor C24H22ClF3N2O3S:C,56.42;H,4.34;N,5.48,S,6.28.Found:C,56.15;H,4.59;N,5.60;S,6.24。
实施例31-2-叠氮基-1-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙酮的合成
将2-氯-1-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙酮（3.00g，13.1mmol）的DMF（60.0mL）溶液冷却至0℃，并用NaN3（2.55g，39.3mmol）处理。将混合物加热至25℃，并搅拌14小时。混合物在饱和NaCl水溶液（250mL）和CH2Cl2（200mL）中分层。混合物在饱和NaCl水溶液（250mL）和CH2Cl2（200mL）中分层。水层用CH2Cl2（2×200mL）萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液（3×100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-25%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为白色固体状（3.04g，74%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(旋转异构体的混合物)7.41(1H,br s),7.31(1H,br s),7.24(3H,br m),7.16(1H,br s),7.07(1H,d,J=6.4Hz),3.94(1H,m),3.56(1H,m),3.31(2H,m),2.82(2H,m);LCMS m/z313.1115([M+H+],C16H13ClN4O要求313.0851)。
实施例32-2-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙胺盐酸盐的合成
Figure BDA0000491787780000582
将2-叠氮基-1-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙酮（2.50g，8.00mmol）的THF（10.0mL）溶液冷却至0℃，并用BH3-THF（溶于THF的1M溶液，32mL，32mmol）处理。密封烧瓶，加热至70℃持续5小时，然后冷却至0℃。用1M HCl（64mL）水溶液缓慢滴加处理所述溶液，再搅拌0.5小时，然后加热至70℃持续1小时。将混合物冷却至25℃，并用4M NaOH水溶液处理直至pH>8，然后用乙酸乙酯（3×200mL）萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-50%己烷-乙酸乙酯除去非极性杂质，然后加入17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH洗脱产物）。合并纯产物的级分并浓缩，用甲苯共沸干燥，然后悬浮于Et2O（100mL）中并滴加4N HCl-二
Figure BDA0000491787780000592
烷溶液（2.0mL）处理。通过过滤收集已经沉淀的白色固体，得到标题化合物（1.41g，57%）。1HNMR(600MHz,CD3OD)δ7.18(2H,m),7.17(2H,m),7.08(1H,d,J=8.1Hz),7.02(1H,m),6.93(1H,dd,J=8.1,1.9Hz),4.05(2H,t,J=6.5Hz),3.17(2H,m),3.13(2H,m),3.11(2H,t,J=6.5Hz);13C NMR(150MHz,CD3OD)δ149.0,147.6,136.0,132.8,132.0,130.1,129.1,127.2,124.6,123.3,120.2,119.5,48.1,37.5,32.0,31.1;LCMS m/z273.1754([M+H+],C16H17ClN2要求273.1153)。
实施例33-4-氯-N-(2-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙基)苯磺酰胺的合成
将2-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙胺盐酸盐（0.08000g，0.259mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并依次用三乙胺（75.0μL，0.543mmol）和4-氯苯磺酰氯（0.0600g，0.284mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为白色固体状（0.0987g，85%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.61(2H,d,J=8.5Hz),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,m),7.00(1H,d,J=7.0Hz),6.97(1H,d,J=8.0Hz),6.93(1H,d,J=7.9Hz),6.90(2H,m),4.55(1H,br m),3.79(2H,t,J=5.7Hz),3.16(2H,m),3.06(4H,m);13C NMR(600MHz,CDCl3)δ147.9,146.6,139.4,138.1,135.1,132.0,131.8,131.6,130.1,129.5,128.4,127.1,124.4,123.2,120.3,119.7,49.4,40.7,32.2,31.7;LCMSm/z447.0405([M+H+],C22H20Cl2N2O2S要求447.0695)。
实施例34-N-(2-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000601
将2-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙胺盐酸盐（0.08000g，0.259mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并依次用三乙胺（75.0μL，0.543mmol）和4-三氟甲基苯磺酰氯（0.069g，0.284mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为白色固体状（0.0987g，85%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.81(2H,d,J=7.9Hz),7.60(2H,d,J=7.9Hz),7.08(2H,m),6.98(1H,d,J=7.4Hz),6.95(1H,d,J=7.7Hz),6.92(1H,d,J=8.0Hz),6.89(2H,m),4.66(1H,br s),3.81(2H,brs),3.19(2H,m),3.06(4H,m);13C NMR(600MHz,CDCl3)δ147.9,146.5,143.2,135.0,134.6,134.3,132.0,131.8,131.6,130.1,127.4,127.1,126.3(q,J=15.0Hz),124.5,123.2,120.2,119.6,49.3,40.7,32.2,31.7;LCMS m/z481.0950([M+H+],C23H20ClF3N2O2S要求481.0959)。
实施例35-4-氯-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000611
将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.277mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（79.0μL，0.582mmol）和4-氯苯磺酰氯（0.064g，0.304mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为白色固体状（0.0960g，81%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.81(2H,d,J=7.9Hz),7.60(2H,d,J=7.9Hz),7.08(2H,m),6.98(1H,d,J=7.4Hz),6.95(1H,d,J=7.7Hz),6.92(1H,d,J=8.0Hz),6.89(2H,m),4.66(1H,br s),3.81(2H,brs),3.19(2H,m),3.06(4H,m);13C NMR(600MHz,CDCl3)δ147.9,146.5,143.2,135.0,134.6,134.3,132.0,131.8,131.6,130.1,127.4,127.1,126.3(q,J=15.0Hz),124.5,123.2,120.2,119.6,49.3,40.7,32.2,31.7;LCMS m/z481.0950([M+H+],C23H20ClF3N2O2S要求481.0959)。
实施例36-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000621
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0800g，0.277mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（79.0μL，0.582mmol）和4-三氟甲基苯磺酰氯（0.0740g，0.304mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为澄清的油状（0.103g，81%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.84(2H,d,J=8.0Hz),7.68(2H,d,J=8.0Hz),7.11(4H,m),6.99(2H,d,J=7.9Hz),6.95(2H,t,J=7.3Hz),4.68(1H,br s),3.73(2H,t,J=6.0Hz),3.07(4H,br s),3.05(2H,m),1.74(2H,quintet,J=6.3Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ147.9,143.7,134.5,134.35,134.32,130.3,127.7,126.8,126.4(q,J=13.7Hz),123.2,119.8,47.5,41.6,32.2,27.6;LCMS m/z461.1244([M+H+],C24H23F3N2O2S要求461.1505)。
实施例37-N-(2-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000631
将2-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙胺盐酸盐（0.0800g，0.259mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（75.0μL，0.543mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（0.0740g，0.284mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为白色固体状（0.0859g，81%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(2H,d,J=8.6Hz),7.18(2H,d,J=8.3Hz),7.10(3H,m),6.98(2H,m),6.94(2H,d,J=8.1Hz),6.93(1H,s),6.89(1H,d,J=8.1Hz),4.70(1H,t,J=5.3Hz),3.81(2H,t,J=5.6Hz),3.16(2H,dd,11.4,5.6Hz),3.07(4H,m);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.2,148.0,146.6,137.99,137.97,135.1,132.0,131.74,131.70,130.0,129.1,127.0,124.4,123.2,120.9,120.3,119.7,49.5,40.8,32.2,31.6;LCMS m/z497.0918([M+H+],C23H20ClF3N2O3S要求497.0918)。
实施例38-N-(3-(2-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000632
2-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓。将10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（4.00g，20.5mmol）的THF（50.0mL）溶液冷却至0℃，并用浓H2SO4（一滴）和N-氯代琥珀酰亚胺（2.74g，20.5mmol）处理。混合物在25℃下搅拌过夜，在真空中浓缩并用快速色谱法纯化（SiO2，0-2%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（3.81g，81%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.11(1H,m),7.03-7.07(2H,m),6.82(1H,t,J=7.3Hz),6.75(1H,t,J=7.3Hz),6.66(1H,m),5.97(1H,br s),3.08(2H,m),3.05(2H,m);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ131.0,130.4,127.2,34.9,34.8;LCMS m/z230.2182([M+H+],C14H12ClN要求230.0731)。
Figure BDA0000491787780000641
2-氯-1-(2-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙酮。将10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（2.00g，8.71mmol）（The Journalof Biological Chemistry(2009)285,11,8363–8374）的甲苯（10.0mL）溶液用氯乙酰氯（0.73mL，9.14mmol）处理，并加热至100℃持续1小时。将混合物冷却至25℃，在N2流下浓缩，溶于最小量的甲苯中，并用快速色谱法纯化（SiO2，5-20%乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物，为灰白色固体状（2.06g，77%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(旋转异构体的混合物);LCMS m/z306.1044([M+H+],C16H13Cl2NO要求306.0447)。
3-(2-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-3-氧代丙腈。将2-氯-1-(2-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙酮的DMF（5.0mL）溶液（2.06g，6.72mmol）（ref）用四丁基碘化铵（0.248g，0.672mmol）和氰化钠（0.353g，7.40mmol）分几部分处理。将混合物加热至25℃，并搅拌14小时。所述溶液用CH2Cl2（200mL）稀释，并且所得有机层用H2O（2×100mL）、饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤，干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，10-30%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为棕褐色油状（1.21g，61%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(作为旋转异构体的混合物);LCMS m/z306.1044([M+H+],C16H13Cl2NO要求306.0447)。
3-(2-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐。将3-(2-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-3-氧代丙腈（1.30g，4.38mmol）的THF（10.0mL）溶液冷却至0℃，并用BH3-THF（溶于THF的1M溶液，17.5mL，17.5mmol）处理。密封烧瓶，加热至70℃持续5小时，然后冷却至0℃。用1M HCl（35mL）水溶液缓慢滴加处理所述溶液，再搅拌0.5小时，然后加热至70℃持续1小时。将混合物冷却至25℃，并用4M NaOH水溶液处理直至pH>8，然后用乙酸乙酯（3×200mL）萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-50%乙酸乙酯-己烷除去非极性杂质，然后加入17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH洗脱产物）。合并纯产物的级分并浓缩，用甲苯共沸干燥，然后悬浮于Et2O（100mL）中并滴加4N HCl-二
Figure BDA0000491787780000652
烷溶液（1.1mL）处理。通过过滤收集已经沉淀的白色固体，得到标题化合物（1.36g，58%）。1HNMR(600MHz,CD3OD)δ;13C NMR(150MHz,CD3OD)δ;LCMSm/z287.2472([M+H+],C17H19ClN2要求287.1310)。
Figure BDA0000491787780000661
N-(3-(2-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺。将3-(2-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.310g，0.958mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（280μL，2.01mmol）和4-三氟甲基苯磺酰氯（0.273g，0.284mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为透明膜状（0.233g，49%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.85(2H,d,J=8.0Hz),7.70(2H,d,J=8.0Hz),7.13(1H,t,J=7.7Hz),7.10(1H,d,J=8.0Hz),7.07(1H,s),7.06(1H,m),6.97(2H,m),6.90(1H,d,J=8.2Hz),4.67(1H,t,J=5.2Hz),3.69(2H,t,J=6.2Hz),3.04(4H,m),1.71(2H,quintet,J=6.4Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ147.6,146.5,143.7,135.9,134.6,134.4,134.3,130.2,130.1,128.1,127.6,126.9,126.6,126.5(q,J=13.6Hz),123.6,121.1,119.9,47.5,41.5,32.1,31.7,27.6;LCMS m/z495.0705([M+H+],C24H22ClF3N2O2S要求495.1115)。
实施例39-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-3-三氟甲基苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000671
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.080g，0.259mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（75.0μL，0.543mmol）和3-三氟甲基苯磺酰氯（0.069g,0.284mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-50%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为白色固体状（0.085g，66%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.08(1H,s),7.91(1H,d,J=7.9Hz),7.79(1H,d,J=7.7Hz),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.14(1H,t,J=8.2Hz),7.09(1H,d,J=7.4Hz),6.94-6.99(4H,m),6.88(1H,dd,J=8.1,1.9Hz)4.86(1H,t,J=6.1Hz),3.68(2H,t,J=6.4Hz),3.02(4H,s),3.00(2H,dd,J=13.1,6.7Hz),1.73(2H,quintet,J=6.5Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.8,147.5,141.3,135.1,132.0,131.8,131.6,130.4,130.2,129.9,129.5(q,J=12.7Hz),126.9,124.3(q,J=16.7Hz),123.9,122.8,120.4,119.8,47.4,41.3,32.1,31.5,27.6;LCMS m/z495.1228([M+H+],C24H22ClF3N2O2S要求495.1115)。
实施例40-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-硝基苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000681
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.400g，1.24mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（0.360mL，2.60mmol）和4-硝基苯磺酰氯（0.301g，1.36mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-50%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为白色固体状（0.459g，78%）。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.21(2H,d,J=8.8Hz),7.88(2H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=7.6Hz),7.11(1H,d,J=6.6Hz),7.00(2H,m),6.96(1H,d,J=8.0Hz),6.91(1H,d,J=1.8Hz),6.88(1H,dd,J=8.1,1.9Hz),4.76(1H,t,J=6.1Hz),3.66(2H,t,J=6.1Hz),3.08(2H,dd,J=13.0,6.6Hz),3.04(4H,m),1.71(2H,quintet,J=6.5Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ150.2,148.6,147.4,146.0,135.1,131.9,131.71,131.67,130.0,128.3,127.0,124.5,124.1,122.9,120.3,119.7,47.3,41.4,32.1,31.5,27.5;LCMS m/z([M+H+],C23H22ClFN2O2S要求472.1092)。
实施例41-4-三氟甲基-N-(2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000691
将2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙胺盐酸盐（0.090g，0.287mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（84.0μL，0.603mmol）和4-三氟甲基苯磺酰氯（0.077g，0.316mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（100mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（3×100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-25%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.092g，66%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80(2H,d,J=8.2Hz),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.14(1H,d,J=7.6Hz),7.09(1H,t,J=7.4Hz),7.04(1H,t,J=8.2Hz),6.97(1H,t,J=7.4Hz),6.91(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),6.70(1H,d,J=8.2Hz),6.69(1H,d,J=1.7Hz),5.07(1H,t,J=5.6Hz),3.92(2H,t,J=5.8Hz),3.36(2H,dd,J=11.6,5.8Hz),;13C NMR(150MHz,CDCl3)δ145.6,143.7,143.0,134.2(q,J=131.2Hz),133.6,128.5,128.1,127.9,127.4,126.3,126.2(q,J=13.2,Hz),125.1,124.2,124.1,123.5,116.4,116.2,46.1,39.5;LCMS m/z485.0002([M+H+],C21H16ClF3N2O2S2要求485.0637)。
实施例42-4-三氟甲氧基-N-(2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000701
将2-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)乙胺盐酸盐（0.090g，0.287mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用Et3N（84.0μL，0.603mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（0.082g，0.316mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（100mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（3×100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-25%己烷-乙酸乙酯），得到标题化合物，为透明膜状（0.096g，67%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(2H,d,J=8.8Hz),7.18(1H,d,J=7.6Hz),7.12(3H,m),7.08(1H,d,J=8.2Hz),6.99(1H,brs),6.96(1H,br s),6.75(1H,d,J=7.4Hz),6.73(1H,br s),4.85(1H,t,J=5.3Hz),3.97(2H,br s),3.36(2H,dd,J=11.1,5.5Hz),3.92(2H,t,J=5.8Hz),3.36(2H,dd,J=11.6,5.8Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ151.5,145.1,143.1,137.1,133.1,129.6,128.4,127.9,127.49,127.2,125.9,124.6,123.4,122.9,120.1,115.8,115.7,45.6,38.8;LCMS m/z500.9960([M+H+],C21H16ClF3N2O3S2要求501.0316)。
实施例43–N-(3-(3-氨基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000711
(5-(3-(4-(三氟甲基)苯磺酰氨基)丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
将N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺（0.250g，0.506mmol）的二
Figure BDA0000491787780000713
烷（1.5mL）溶液用氨基甲酸叔丁酯（0.071g，0.606mmol）、乙酸钯（0.0033g，0.0151mmol）、X-Phos（0.021g，0.0454mmol）和碳酸铯（0.231g，0.708mmol）处理，用氩气脱气然后密封所述玻璃瓶。将溶液加热至100℃持续24小时，冷却至25℃，并在CH2Cl2（200mL）和饱和NaCl水溶液（200mL）中分层。干燥有机层（Na2SO4），浓缩，并将残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷）得到白色固体（0.300g，99%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.90(2H,d,J=8.2Hz),7.71(2H,d,J=8.2Hz),7.32(1H,br s),7.12(1H,d,J=7.7Hz),7.10(2H,d,J=7.3Hz),6.96(2H,m),6.61(1H,d,J=8.1Hz),6.44(1H,br s),5.22(1H,br s),3.73(2H,t,J=6.7Hz),3.06(2H,m),3.05(2H,m),3.02(2H,m),1.78(2H,quintet,J=6.4Hz),1.54(9H,s);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ153.2,148.7,147.5,144.0,136.7,135.2,134.4,134.2,130.9,129.7,128.1,127.7,126.8,126.4(q,J=13.4Hz),123.6,120.4,112.9,110.7,80.9,47.9,41.6,32.1,31.9,28.6,27.3;LCMS m/z([M+H+],C23H22ClFN2O2S要求445.1147)。
Figure BDA0000491787780000712
N-(3-(3-氨基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺。
将5-(3-(4-(三氟甲基)苯磺酰氨基)丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-3-基)氨基甲酸叔丁酯（0.300g，mmol）的CH2Cl2（1.5mL）溶液冷却至0℃，并用TFA（0.30mL）处理。将溶液加热至25℃，搅拌1小时，然后在N2流下浓缩。将残余物溶于CH2Cl2（15mL）中，用饱和碳酸氢盐（15mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、浓缩，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-50%乙酸乙酯-己烷），得到白色固体。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(2H,d,J=8.2Hz),7.68(2H,d,J=8.2Hz),7.09(2H,m),6.95(2H,m),6.86(1H,d,J=8.0Hz),6.36(1H,s),6.30(1H,d,J=6.4Hz),4.78(1H,t,J=5.9Hz),3.68(2H,t,J=6.1Hz),3.04(2H,dd,J=13.0,6.5Hz),3.02(2H,m),2.95(2H,m),1.72(2H,quintet,J=6.4Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.5,148.1,145.1,143.7,135.0,134.5,134.3,131.2,130.2,127.7,126.7,126.4(q,J=13.9Hz),124.0,123.4,119.9,110.3,106.7,47.4,41.7,32.3,31.4,28.6,27.5;LCMS m/z([M+H+],C23H22ClFN2O2S要求445.1147)。
实施例44–N-(3-(3-叠氮基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000721
将N-(3-(3-氨基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺（0.0650g，0.137mmol）的CH3CN（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用亚硝酸叔丁酯（24.0μL，0.205mmol）和叠氮三甲基硅（22.0μL，0.164mmol）处理。将溶液加热至25℃，搅拌6小时，然后用N2流浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-25%乙酸乙酯-己烷），得到米黄色油状物（0.032g，47%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.85(2H,d,J=8.2Hz),7.68(2H,d,J=8.2Hz),7.13(1H,t,J=7.8Hz),7.12(1H,d,J=6.4Hz),7.04(1H,t,J=8.0Hz),6.98(2H,m),6.63(1H,d,J=8.2Hz),6.61(1H,s),4.75(1H,t,J=5.9Hz),3.69(2H,t,J=6.2Hz),3.04(6H,m),1.73(2H,quintet,J=6.5Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ149.0,147.5,143.7,138.3,135.2,134.6,134.4,131.8130.1,130.0,127.6,127.0,126.5(q,J=13.4Hz),123.9,120.3,113.1,110.4,47.4,41.4,32.1,31.6,27.6;LCMS m/z502.1497([M+H+],C24H22F3N5O2S要求502.1519)。
实施例45–N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)苯磺酰胺的合成
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0870g，0.270mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用三乙胺（78.0μL，0.565mmol）和苯磺酰氯（37.0μL g，0.296mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.0949g，82%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78(2H,d,J=7.8Hz),7.53(1H,t,J=7.8Hz),7.43(2H,t,J=7.8Hz),7.12(1H,t,J=7.2Hz),7.10(1H,d,J=7.2Hz),6.97-6.99(3H,m),6.95(1H,d,J=1.2Hz),6.88(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),4.94(1H,t,J=6.0Hz),3.65(2H,t,J=6.0Hz),3.00(4H,s),3.01(2H,q,J=6.6Hz),1.70(2H,quintet,J=6.6Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.9,147.5,139.8,135.1,132.7,131.74,131.66,131.5,129.8,129.2,127.1,126.8,123.7,122.5,120.3,119.7,47.5,41.2,32.0,31.4,27.5;LCMS m/z427.1248([M+H+],C23H23ClN2O2S要求427.1242)。
实施例46–N-(2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙基)-4-三氟甲氧基苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000741
将2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙胺盐酸盐（0.080g，0.287mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用三乙胺（84.0μL，0.603mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（0.082g，0.316mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（100mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（3×100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-25%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.121g，90%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,d,J=7.8Hz),7.10(2H,t,J=7.2Hz),7.06(2H,t,J=7.8Hz),6.97(2H,m),6.74(2H,d,J=7.8Hz),5.00(1H,s),3.98(2H,s),3.34(2H,d,J=5.4Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.0,144.4,137.8,129.0,128.0,127.7,126.9,123.7,120.8,119.5,116.1,46.0,39.6;LCMS m/z467.0703([M+H+],C21H17F3N2O3S2要求467.0705)。
实施例47–N-(2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙基)-4-氯苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000751
将2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙胺盐酸盐（0.080g，0.287mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用三乙胺（84.0μL，0.603mmol）和4-氯苯磺酰氯（0.067g，0.316mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（100mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（3×100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-25%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.0993g，83%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.59(2H,d,J=8.4Hz),7.17-7.19(4H,m),7.11(2H,t,J=7.2Hz),6.98(2H,t,J=7.2Hz),6.71(2H,d,J=7.8Hz),4.91(1H,br s),3.93(2H,br s),3.34(2H,d,J=5.4Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ144.4,139.1,138.0,129.3,128.2,128.1,127.7,126.8,123.6,116.1,45.8,39.6;LCMS m/z417.0482([M+H+],C20H17ClN2O2S2要求417.0493)。
实施例48–N-(3-(9H-硫杂蒽-9-亚基)丙基)-4-氯苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000752
9-(3-叠氮基亚丙基)-9H-噻吨。将9-(3-溴亚丙基)-9H-噻吨（0.245g，0.772mmol）（根据Dansk Patent NR.88606中所述的方法制备）溶液溶于DMF（5.0mL）中，用NaN3（0.107g，1.54mmol）处理，并在25℃下搅拌14小时。混合物用饱和NaCl水溶液（100mL）处理，并用己烷（3×50mL）萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液（3×100mL）洗涤、(2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-5%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为紫色油状（0.177g，82%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(1H,d,J=7.2Hz),7.72(1H,d,J=6.6Hz),7.67(1H,d,J=7.8Hz),7.64(1H,d,J=7.2Hz),7.52(2H,m),7.47(2H,m),6.01(1H,t,J=7.2Hz),3.65(2H,t,J=7.2Hz),2.96(2H,q,J=7.2Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ138.2,138.1,133.9,133.3,131.8,128.6,127.5,127.3,127.1(2C),127.0,126.1,125.9,125.8,51.4,29.5。
Figure BDA0000491787780000761
3-(9H-硫杂蒽-9-亚基)丙基-1-胺盐酸盐。将9-(3-叠氮基亚丙基)-9H-噻吨（0.177g，0.634mmol）的THF（5.0mL）溶液冷却至0℃，用PPh3（0.183g，0.696mmol）处理，并在25℃下搅拌14小时。将溶液浓缩至干燥，溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-50%乙酸乙酯-己烷除去非极性杂质，然后加入17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH洗脱产物）。合并纯产物的级分并浓缩，用甲苯共沸干燥，然后悬浮于Et2O（100mL）中并滴加4N HCl-二
Figure BDA0000491787780000762
烷溶液（0.16mL）处理。通过过滤收集已经沉淀的白色固体，得到标题化合物（0.167g，91%）。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.57(1H,d,J=7.2Hz),7.47(2H,d,J=7.2Hz),7.37(1H,d,J=7.2Hz),7.35(1H,t,J=7.2Hz),7.31(2H,m),7.26(1H,t,J=7.2Hz),5.88(1H,t,J=7.2Hz),3.10(2H,t,J=7.2Hz),2.85(2H,q,J=7.2Hz);13C NMR(150MHz,CD3OD)δ139.2,138.3,134.3,133.3,132.1,128.9,127.9,127.5,127.4,126.9,126.5,125.94,125.87,125.79,39.8,28.0;LCMS m/z254.1223([M+H+],C16H15NS要求254.0998)。
N-(3-(9H-硫杂蒽-9-亚基)丙基)-4-氯苯磺酰胺。将3-(9H-硫杂蒽-9-亚基)丙基-1-胺盐酸盐（0.050g，0.172mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，用三乙胺（50.0μL，0.362mmol）和4-氯苯磺酰氯（0.040g，0.190mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.067g，91%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68(2H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,d,J=7.2Hz),7.40(2H,t,J=8.4Hz),7.30(2H,d,J=7.8Hz),7.26(5H,m),5.59(1H,t,J=7.2Hz),4.47(1H,br s),3.15(2H,d,J=6.0Hz),2.60(2H,q,J=6.2Hz),2.59(2H,q,J=6.7Hz);13C NMR(150MHz,CD3OD)δ139.2,138.9,138.6,138.1,134.0,133.1,131.8,129.5,128.7,128.6,127.7,127.3,127.3,127.1,126.9,126.2,126.1,125.7,43.3,29.8;LCMS m/z428.0532([M+H+],C22H18ClNO2S2要求428.0540)。
实施例49–N-(3-(9H-硫杂蒽-9-亚基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
将3-(9H-硫杂蒽-9-亚基)丙基-1-胺盐酸盐（0.050g，0.173mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，用三乙胺（50.0μL，0.362mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（0.050g，0.190mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.0756g，92%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(2H,d,J=8.4Hz),7.45(1H,d,J=7.2Hz),7.40(1H,d,J=7.2Hz)7.38(1H,d,J=7.2Hz),7.28(1H,m),7.23(5H,m),7.18(2H,d,J=8.4Hz),5.63(1H,t,J=7.2Hz),4.86(1H,br m),3.12(2H,q,J=6.6Hz),2.61(2H,q,J=6.6Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.1,138.6,138.4,138.1,133.9,133.1,131.8,129.3,128.7,127.6,127.3,127.2,127.04,127.01,126.2,126.0,125.7,121.2,121.0,43.2,29.9;LCMS m/z478.0750([M+H+],C23H18F3NO3S2要求478.0753)。
实施例50–5-(3-叠氮基亚丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯的合成
5-(3-叠氮基亚丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯。将根据PCT/US2008/013221[00212]所述的方法制得的5-(3-溴亚丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯（1.40g，4.47mmol）溶液溶于DMF（5.0mL）中，用NaN3（0.925g，13.4mmol）处理，并在25℃下搅拌14小时。混合物用饱和NaCl水溶液（100mL）处理，并用CH2Cl2（3×50mL）萃取。并用CH2Cl2（3×50mL）萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液（3×100mL）洗涤、(2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-10%CH2Cl2-己烷），得到标题化合物，为澄清的油状（0.890g，72%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.29(1H,m),7.23(2H,m),7.14-7.21(4H,m),7.06(1H,m),5.87(1H,t,J=7.2Hz),3.36(4H,m),2.99(1H,br s),2.81(1H,br s),2.44(2H,d,J=6.0Hz),13C NMR(150MHz,CDCl3)δ145.8,141.1,139.8,139.6,137.4,130.3,128.7,128.4,128.3,127.9,127.5,127.0,126.3,126.1,51.5,33.9,32.2,29.4。
Figure BDA0000491787780000791
3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)丙基-1-胺盐酸盐。将5-(3-叠氮基亚丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯（0.890g，3.23mmol）的THF（10.0mL）溶液冷却至0℃，用PPh3（0.931g，3.56mmol）处理，并在25℃下搅拌14小时。将溶液浓缩至干燥，溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-50%乙酸乙酯-己烷除去非极性杂质，然后加入17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH洗脱产物）。合并纯产物的级分并浓缩，用甲苯共沸干燥，然后悬浮于Et2O（100mL）中并滴加4N HCl-二
Figure BDA0000491787780000792
烷溶液（0.81mL）处理。通过过滤收集已经沉淀的白色固体，得到标题化合物（0.756g，82%）。1HNMR(600MHz,CD3OD)δ7.57(1H,d,J=7.2Hz),7.47(2H,d,J=7.2Hz),7.37(1H,d,J=7.2Hz),7.35(1H,t,J=7.2Hz),7.31(2H,m),7.26(1H,t,J=7.2Hz),5.88(1H,t,J=7.2Hz),3.10(2H,t,J=7.2Hz),2.85(2H,q,J=7.2Hz);13C NMR(150MHz,CD3OD)δ139.2,138.3,134.3,133.3,132.1,128.9,127.9,127.5,127.4,126.9,126.5,125.94,125.87,125.79,39.8,28.0;LCMS m/z250.2414([M+H+],C18H19N要求250.1590)。
Figure BDA0000491787780000801
4-氯-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)丙基)苯磺酰胺。将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)丙基-1-胺盐酸盐（0.150g，0.524mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，用三乙胺（152μL，1.100mmol）和4-氯苯磺酰氯（0.122g，0.577mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（0.207g，93%）。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(2H,d,J=8.4Hz),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.21(2H,m),7.12-7.17(4H,t,J=7.2Hz),7.04(1H,d,J=7.2Hz),7.01(1H,d,J=7.2Hz),5.68(1H,t,J=7.2Hz),4.36(1H,t,J=6.0Hz),3.03(2H,br m),3.03(2H,br m),2.96(1H,br m),2.79(1H,br m),2.28(2H,t,J=7.2Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ146.4,140.7,139.5,139.4,139.3,138.6,137.2,130.3,129.6,128.7,128.6,128.5,128.3,128.0,127.7,126.6,126.4,126.1,43.2,33.9,32.2,29.8;LCMSm/z424.1127([M+H+],C24H22ClNO2S要求424.1133)。
实施例51-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000802
将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)丙基-1-胺盐酸盐（0.150g，0.524mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，用三乙胺（152μL，1.10mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（0.150g，0.577mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（0.214g，86%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(2H,d,J=8.4Hz),7.20(2H,d,J=8.4Hz),7.19(3H,d,J=4.2Hz),7.08-7.14(3H,m),7.00(2H,t,J=10.2Hz),5.68(1H,t,J=7.8Hz),4.67(1H,t,J=6.0Hz),3.28(2H,brm),3.01(2H,br m),2.94(1H,br m),2.76(1H,br s),2.27(2H,br s);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.2,146.2,140.7,139.6,139.4,138.4,137.2,130.3,129.3,128.6,128.4,128.2,127.9,127.6,126.6,126.3,126.1,121.3,121.1,43.2,33.9,32.2,29.8;LCMS m/z474.1346([M+H+],C25H22F3NO3S要求474.1345)。
实施例52-4-氯-N-(3-(2,8-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000811
2,8-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓。将10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（4.00g，20.5mmol）的THF（50.0mL）溶液冷却至0℃，用N-氯-琥珀酰亚胺（5.47g，41.0mmol）和一滴浓H2SO4处理。将溶液加热至25℃，并搅拌14小时。混合物在饱和NaCl水溶液（100mL）和CH2Cl2（300mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-5%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为浅绿色固体状（2.60g，48%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.03(3H,m),6.64(3H,d,J=8.0Hz),5.93(1H,br s),3.01(4H,s);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ140.8,130.4,130.1,126.9,124.5,119.4,34.5。
Figure BDA0000491787780000821
2-氯-1-(2,8-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙酮。将2-2,8-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（2.20g，9.58mmol）的甲苯（10.0mL）溶液用氯乙酰氯（0.80mL，10.1mmol）处理，并加热至100℃持续1小时。将混合物冷却至25℃，在N2流下浓缩，溶于最小量的甲苯中，并用快速色谱法纯化（SiO2，5-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（2.06g，77%）。1H NMR(60MHz,CDCl3)δ(旋转异构体的混合物)7.26-7.30(4H,m),7.16-7.2(2H,m),3.99(2H,d,J=16.8Hz),3.42(1H,br m),3.33(1H,br m)2.79-2.84(2H,m);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ166.3,139.7,139.4137.9,136.2,135.3,133.8,130.8,130.5,129.8,128.6,128.1,127.341.6,(30.6,30.1);LCMS m/z342.0028([M+H+],C16H12Cl3NO要求342.0033)。
Figure BDA0000491787780000822
3-(2,8-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-3-氧代丙腈。将2-氯-1-(2,8-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙酮（2.26g，6.63mmol）（ref）的DMF（10.0mL）溶液冷却至0℃，用氰化钠（0.358g，7.30mmol）处理。将混合物加热至25℃，并搅拌14小时。所述溶液用CH2Cl2（500mL）稀释，并且所述有机层用H2O（3×200mL）、饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，10-30%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（1.30g，59%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(作为旋转异构体的混合物)7.35(1H,d,J=1.2Hz),7.29(2H,t,J=6.6Hz),7.25(1H,t,J=8.4Hz),7.20(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.18(1H,s),3.47(1H,d,J=18.0Hz),3.39(1H,m),3.32(1H,d,J=18.0Hz),3.30-3.33(1H,m),2.84-2.87(2H,m);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ161.8,139.7,139.1,137.3,136.0,135.9,134.1,130.94,130.85,129.7,128.5,127.5,113.5,30.7,30.0,26.0;LCMS m/z331.0404([M+H+],C17H12Cl2N2O要求331.0399)。
Figure BDA0000491787780000831
3-(2,8-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐。将3-(2,8-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-3-氧代丙腈（1.30g，3.92mmol）的THF（10.0mL）溶液冷却至0℃，用BH3-THF（溶于THF的1M溶液，15.7mL，15.7mmol）处理。密封烧瓶，加热至70℃持续5小时，然后冷却至0℃。用1M HCl（32mL）水溶液缓慢滴加处理所述溶液，再搅拌0.5小时，然后加热至70℃持续1小时。将混合物冷却至25℃，用4M NaOH水溶液处理直至pH>8，然后用乙酸乙酯（3×200mL）萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-50%乙酸乙酯-己烷除去非极性杂质，然后加入17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH洗脱产物）。合并纯产物的级分并浓缩，用甲苯共沸干燥，然后悬浮于Et2O（100mL）中并滴加4N HCl-二
Figure BDA0000491787780000832
烷溶液（1.0mL）处理。通过过滤收集已经沉淀的白色固体，得到标题化合物（0.842g，60%）。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.13(6H,m),3.81(2H,t,J=6.6Hz),3.11(4H,s),2.95(2H,t,J=7.8Hz),1.90(2H,quintet,J=7.2Hz);13CNMR(150MHz,CD3OD)δ146.8,136.5,129.8,128.4,126.8,121.7,47.8,38.0,31.7,26.0;LCMS m/z321.1785([M+H+],C17H19Cl2N2要求321.0920)。
Figure BDA0000491787780000841
4-氯-N-(3-(2,8-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)苯磺酰胺。
将3-(2,8-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.080g，0.224mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，用三乙胺（65.0μL，0.474mmol）和4-氯苯磺酰氯（0.052g，0.246mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（0.0429g，39%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(2H,d,J=8.8Hz),7.59(2H,d,J=8.4Hz),7.25(4H,m),7.07(2H,d,J=9.6Hz),5.19(1H,t,J=6.0Hz),3.82(2H,t,J=6.6Hz),3.19(4H,s),3.15(2H,q,J=6.6Hz),1.88(2H,quintet,J=6.0Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ146.1,139.3,138.3,135.8,129.9,129.5,128.5,128.2,126.7,121.2,47.5,41.0,31.7,27.5;LCMS m/z495.0033([M+H+],C23H21Cl3N2O2S要求495.0462)。
实施例53-4-三氟甲氧基-N-(3-(2,8-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000842
将3-(2,8-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.080g，0.224mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，用三乙胺（65.0μL，0.474mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（0.064g，0.246mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（0.0489g，40%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(2H,d,J=8.4Hz),7.46(2H,d,J=8.4Hz),7.27(4H,m),7.09(2H,d,J=9.6Hz),5.13(1H,t,J=6.0Hz),3.85(2H,t,J=6.0Hz),3.19(4H,s),3.17(2H,q,J=6.0Hz),1.89(2H,quintet,J=6.6Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.3,146.2,138.2,135.8,129.9,129.8,129.3,128.3,126.7,121.2,121.1,47.6,41.2,31.7,27.5;LCMS m/z545.0211([M+H+],C24H21Cl2F3N2O3S要求545.0675)。
实施例54–N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000851
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0700g，0.217mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，用Et3N（65.0μL，0.474mmol）和3-三氟甲氧基苯磺酰氯（0.58mL，3.40mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（100mL）和CH2Cl2（300mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.104g，94%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67(2H,br s),7.46(1H,t,J=8.4Hz),7.39(1H,d,J=8.4Hz),7.12(2H,m),6.96(3H,m),6.96(1H,m),6.88(1H,d,J=7.2Hz),5.02(1H,t,J=5.4Hz),3.68(2H,t,J=6.0Hz),3.05(4H,br s),3.00(2H,q,J=6.6Hz),1.73(2H,quintet,J=6.6Hz);13C NMR(600MHz,CDCl3)δ149.4,148.8,147.4,142.1,135.1,131.8,131.7,131.5,131.0,129.8,126.8,125.3,125.0,123.8,122.6,121.3,120.3,119.8,119.7,47.3,41.2,32.0,31.4,27.5;LCMS m/z511.0821([M+H+],C24H22ClF3N2O3S要求511.1065)。
实施例55–4-氯-N-(2-((10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-基)氨基)乙基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000861
2-氯-N-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-基)乙酰胺。将10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-胺（0.600g，4.07mmol）的甲苯（10.0mL）溶液用氯乙酰氯（0.360mL，4.48mmol）处理，并且形成了白色固体。将混合物加热至100℃持续1小时。将混合物冷却至25℃，用己烷处理使产物进一步沉淀。通过抽滤收集白色固体，得到标题化合物，为白色固体状（0.716g，79%）。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ(旋转异构体的混合物)7.37(2H,d,J=6.6Hz),7.17(6H,m),6.21(1H,br s),4.06(2H,br s),3.37(2H,t,J=6.6Hz),3.10(2H,t,J=6.0Hz);13C NMR(150MHz,CD3OD)δ164.8,138.7,138.6,132.8,130.1,127.6,125.9,55.6,42.6,31.6;LCMS m/z308.0810([M+Na+],C17H16ClNO要求308.0813)。
Figure BDA0000491787780000871
2-叠氮基-N-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-基)乙酰胺。将2-氯-N-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-基)乙酰胺（0.681g，2.38mmol）的DMF（10.0mL）溶液用叠氮化钠（0.329g，4.78mmol）处理，并在25℃下搅拌14小时。所述溶液用CH2Cl2（100mL）稀释，并且所述有机层用H2O（3×100mL）、饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（0.661g，95%）。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.37(2H,d,J=7.2Hz),7.17(6H,m),6.27(1H,d,J=8.4Hz),3.93(2H,br s),3.27(2H,m),3.10(2H,m);13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ166.5,138.8,138.6,130.1,127.8,127.6,125.9,55.6,50.4,31.7;LCMS m/z315.1191([M+Na+],C17H16N4O要求315.1216)。
Figure BDA0000491787780000872
N1-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-基)乙烷-1,2-二胺。将2-叠氮基-N-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-基)乙酰胺（0.580g，1.98mmol）的THF（10.0mL）溶液冷却至0℃，并用BH3-THF（溶于THF的1M溶液，8.00mL，8.00mmol）处理。密封烧瓶，加热至70℃持续5小时，然后冷却至0℃。用1M HCl（16.0mL）水溶液缓慢滴加处理所述溶液，再搅拌0.5小时，然后加热至70℃持续1小时。将混合物冷却至25℃，并用4M NaOH水溶液处理直至pH>8，然后用乙酸乙酯（3×200mL）萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷除去非极性杂质，然后加入17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH洗脱产物）。合并纯产物的级分并浓缩，用甲苯共沸干燥，然后悬浮于Et2O（100mL）中并滴加4N HCl-二
Figure BDA0000491787780000882
烷溶液（0.50mL）处理。通过过滤收集已经沉淀的白色固体，得到标题化合物（0.362g，73%）。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.18(2H,m),7.09(2H,m),7.04(4H,m),4.74(1H,s),3.65(2H,d,J=6.6Hz),2.89(2H,q,J=7.8Hz),2.66(2H,t,J=5.4Hz),2.54(2H,t,J=5.4Hz),1.34(2H,br s);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ140.6,140.1,130.6,129.4,127.7,126.1,60.9,51.5,42.4,32.6;LCMS m/z253.1682([M+H+],C17H20N2要求253.1699).
4-氯-N-(2-((10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-基)氨基)乙基)苯磺酰胺。将N1-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-基)乙烷-1,2-二胺（0.050g，0.198mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并依次用三乙胺（30.0μL，0.217mmol）和4-氯苯磺酰氯（0.0420g，0.198mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用CH2Cl2（3×50mL）萃取。合并有机层用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.0581g，69%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66(2H,d,J=9.0Hz),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,t,J=6.6Hz),7.17(2H,d,J=6.6Hz),5.07(1H,br s),4.66(1H,s),3.62(2H,d,J=6.0Hz),2.92(4H,q,J=6.0Hz),2.65(2H,t,J=5.4Hz),1.62(1H,br s);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ140.0,139.5,139.1,138.4,130.7,129.6,129.5,128.6,127.9,126.2,60.6,47.0,43.1,32.6;LCMS m/z([M+H+],C23H23ClN2O2S要求)。
实施例56–4-三氟甲氧基-N-(2-((10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-基)氨基)乙基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000891
将N1-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-基)乙烷-1,2-二胺（0.050g，0.198mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并依次用三乙胺（30.0μL，0.217mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（0.0520g，0.198mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用CH2Cl2（3×50mL）萃取。合并有机层用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.0584g，62%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(2H,d,J=9.0Hz),7.25(2H,d,J=9.0Hz),7.19(2H,m),7.12(2H,m),5.11(1H,br s),4.67(1H,s),3.62(2H,d,J=6.0Hz),2.92(4H,q,J=5.4Hz),2.68(2H,t,J=5.4Hz),1.63(1H,brs);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.11,152.10,140.1,139.5,138.3,130.8,129.7,129.3,128.0,126.2,121.1,69.9,47.0,43.1,32.6;LCMSm/z477.1399([M+H+],C24H23F3N2O3S要求477.1454)。
实施例57–4-氯-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-羟丙基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000901
1-叠氮基-3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇。将3-氯-5-(环氧乙烷-2-基甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（0.772g，2.70mmol）的甲醇（10.0mL）溶液冷却至0℃，用叠氮化钠（0.351,5.40mmol）处理，并加热至70℃持续14小时。并加热至70℃持续14小时。将混合物冷却至25℃，在真空中浓缩，再悬浮于EtOAc（100mL）中。有机层用饱和NaCl（3×50mL）溶液洗涤，干燥（Na2SO4），在真空中浓缩并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.425g，48%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.18(1H,t,J=7.8Hz),7.15(1H,d,J=7.8Hz),7.09(1H,d,J=7.8Hz),7.07(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,d,J=1.8Hz),7.02(2H,d,J=7.8Hz),6.93(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),3.97(1H,m),3.88(1H,dd,J=13.2,4.8Hz),3.73(1H,dd,J=13.2,7.8Hz),3.47(1H,dd,J=13.2,4.2Hz),3.35(1H,dd,J=12.65.4Hz),3.17(2H,m),3.17(2H,m),3.14(2H,m);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.8,147.4,135.1,132.02,131.97,131.7,130.1,127.1,124.4,123.3,120.4,120.0,67.9,54.8,54.4,32.1,31.7;LCMS m/z321.1037([M+H+],C17H17ClN4O要求329.1164)。
Figure BDA0000491787780000902
1-氨基-3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇。将1-叠氮基-3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇（0.590g，2.06mmol）的THF（5.0mL）溶液冷却至0℃，用PPh3（0.595g，0.227mmol）、3滴H2O处理，并在25℃下搅拌14小时。将溶液浓缩至干燥，溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-50%乙酸乙酯-己烷除去非极性杂质，然后加入17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH洗脱产物）。合并纯产物的级分并浓缩，用甲苯共沸干燥。将残余物溶于最小量的乙醚中，然后加入己烷使其沉淀，得到标题化合物，为白色固体状（0.380g，61%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.17(1H,t,J=7.8Hz),7.14(1H,d,J=5.4Hz),7.11(1H,d,J=4.8Hz),7.09(2H,m),6.99(2H,m),6.89(1H,d,J=7.8Hz),3.19(2H,q,J=6.0Hz),3.13(4H,s),2.85(1H,br s),2.64(1H,br s),1.94(2H,br s);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ149.1,147.9,135.1,131.8,131.5,129.8,126.9,123.91,123.90,122.8,120.6,120.1,68.8,55.0,45.5,32.2,31.7;LCMS m/z303.1382([M+H+],C17H19Cl2NO要求303.1259)。
Figure BDA0000491787780000911
4-氯-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-羟丙基)苯磺酰胺。将1-氨基-3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇（0.0732g，0.242mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并且依次用三乙胺（37.0μL，0.266mmol）和4-氯苯磺酰氯（0.0540g，0.254mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用CH2Cl2（3×50mL）萃取。合并有机层用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.103g，89%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=9.0Hz),7.15(1H,t,J=7.8Hz),7.13(1H,d,J=8.4Hz),7.02(2H,m),6.99(2H,d,J=7.8Hz),6.92(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),5.03(1H,t,J=6.0Hz),3.82(1H,br s),3.76(1H,dd,J=12.6,4.8Hz),3.64(1H,dd,J=13.2,7.8Hz),3.22(1H,m),3.09(4H,m),2.95(1H,quintet,J=6.0Hz),2.39(1H,br s);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.6,147.3,139.5,138.3,134.9,132.1,131.9,131.8,130.2,129.7,128.6,127.2,124.5,123.5,120.3,119.9,67.0,54.3,46.6,32.1,31.6;LCMS m/z477.0708([M+H+],C23H22Cl2N2O3S要求477.0801)。
实施例58–4-三氟甲氧基-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-羟丙基)苯磺酰胺的合成
将1-氨基-3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇（0.100g，0.330mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并且依次用三乙胺（45.0μL，0.330mmol）和-三氟甲氧基苯磺酰氯（0.0860g，0.330mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用CH2Cl2（3×50mL）萃取。合并有机层用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.155g，89%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.95(2H,d,J=7.2Hz),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.28(1H,t,J=7.2Hz),7.26(1H,d,J=7.8Hz),7.13-7.17(4H,m),7.05(1H,d,J=7.8Hz),5.21(1H,br s),3.97(1H,br s),3.91(1H,dd,J=12.6,3.6Hz),3.78(1H,dd,J=12.6,7.8Hz),3.36(1H,m),3.22(4H,d,J=4.8Hz),3.09(1H,quintet,J=6.6Hz),2.56(1H,br s);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.3,148.6,147.3,141.2,138.1,134.9,132.0,131.9,131.8,130.2,129.3,127.2,124.5,123.5,121.2,120.3,119.9,67.0,54.3,46.6,32.0,31.6;LCMS m/z527.1056([M+H+],C24H22ClF3N2O4S要求527.1014)。
实施例59–4-氯-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-羟丙基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000931
5-(环氧乙烷-2-基甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓。将10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（3.00g，15.4mmol）的甲苯（20.0mL）溶液用氨基钠的甲苯（20.0mL）溶液（50重量%，2.28g，29.2mmol）和表氯醇（2.41mL，30.7mmol）处理。密封所述玻璃瓶，加热至80℃持续6小时。将混合物冷却至25℃，用1M HCl水溶液（10.0mL）处理，然后过滤。所述混合物用CH2Cl2（3×100mL）萃取，并且合并的有机层用饱和NaCl水溶液（3×100mL）洗涤、(100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），在真空中浓缩并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-5%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（1.00g，26%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.16-7.18(2H,m),7.14(4H,brs),6.98(2H,t,J=7.2Hz),3.95(2H,qd,J=10.8,4.2Hz),3.20-3.28(4H,m),3.13(1H,br s),2.74(1H,t,J=4.2Hz),2.61(1H,t,J=2.4Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.2,134.6,130.1,126.7,123.1,120.5,54.2,51.1,46.9,32.5;LCMS m/z252.1356([M+H+],C17H17NO要求252.1383)。
Figure BDA0000491787780000941
1-叠氮基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇。将5-(环氧乙烷-2-基甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（1.00g，3.98mmol）的乙醇:H2O（4:1，10.0ml）溶液用叠氮化钠（0.192,2.95mmol）、氯化铵（0.158g，2.95mmol）处理，并加热至80℃持续14小时。将混合物冷却至25℃，在真空中浓缩,再悬浮于EtOAc（100mL）中。有机层用饱和NaCl（3×50mL）溶液洗涤，干燥（Na2SO4），在真空中浓缩并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为米黄色油状（0.7472g，64%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.17(2H,t,J=7.8Hz),7.14(2H,d,J=8.4Hz),7.11(2H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,t,J=7.2Hz),3.98(1H,m),3.93(1H,dd,J=13.2,4.8Hz),3.75(1H,dd,J=12.6,7.8Hz),3.48(1H,dd,J=12.6,3.0Hz),3.34(1H,dd,J=12.6,5.4Hz),3.20(4H,m),2.38(1H,d,J=3.0Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ147.9,134.4,130.4,126.9,123.7,119.9,68.0,54.8,54.3,32.3;LCMS m/z295.1775([M+H+],C17H18N4O要求295.1553)。
Figure BDA0000491787780000942
1-氨基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇。将1-叠氮基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇（0.747g，2.54mmol）的THF（5.0mL）溶液冷却至0℃，用PPh3（0.732g，2.79mmol）、3滴H2O处理，并在25℃下搅拌14小时。将溶液浓缩至干燥，溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-50%乙酸乙酯-己烷除去非极性杂质，然后加入17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH洗脱产物）。合并纯产物的级分并浓缩，用甲苯共沸干燥。将残余物溶于最小量的乙醚中，然后加入己烷使其沉淀，得到标题化合物，为白色固体状（0.612g，90%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.10-7.16(6H,m),6.95(2H,dt,J=7.2,1.8Hz),3.76(3H,m),3.19(4H,m),2.89(1H,dd,J=13.2,3.0Hz),2.68(1H,dd,J=12.6,5.4Hz),1.80(2H,br s);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.3,134.4,130.2,126.8,123.3,120.1,69.1,54.8,45.5,32.3;LCMS m/z269.2340([M+H+],C17H20N2O要求269.1648)。
Figure BDA0000491787780000951
4-氯-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-羟丙基)苯磺酰胺。将1-氨基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇（0.100g，0.373mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并且依次用三乙胺（52.0μL，0.373mmol）和4-氯苯磺酰氯（0.0780g，0.373mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用CH2Cl2（3×50mL）萃取。合并有机层用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.148g，90%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=7.8Hz),7.13(2H,t,J=7.8Hz),7.12(2H,d,J=6.6Hz),7.01(2H,d,J=7.8Hz),6.98(2H,d,J=7.2Hz),5.14(1H,br s),3.80(1H,br s),3.79(1H,d,J=4.2Hz),3.67(1H,dd,J=12.0,7.2Hz),3.22(1H,m),3.12(4H,m),2.94(1H,m);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ147.8,139.3,138.4,134.3,130.4,129.6,128.6,126.9,123.7,119.8,67.0,54.2,46.7,32.2;LCMS m/z443.1492([M+H+],C23H23ClN2O3S要求443.1191)。
实施例60–4-三氟甲氧基-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-羟丙基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000961
将1-氨基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇（0.100g，0.373mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并且依次用三乙胺（52.0μL，0.373mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（0.0970g，0.373mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用CH2Cl2（3×50mL）萃取。合并有机层用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.166g，91%).Mp.102-103℃(白色针状,醚-己烷);1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.95(2H,d,J=8.4Hz),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.25(2H,t,J=7.8Hz),7.24(2H,d,J=6.0Hz),7.16(2H,d,J=7.8Hz),7.10(2H,t,J=6.6Hz),5.22(1H,br s),3.98(1H,br s),3.96(1H,d,J=4.8Hz),3.81(1H,dd,J=12.0,7.2Hz),3.36(1H,m),3.26(4H,m),3.10(1H,q,J=7.2Hz),2.66(1H,br s);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.3,150.6,147.8,138.2,134.3,130.4,129.3,127.0,123.8,121.2,119.8,67.0,54.2,46.6,32.2;LCMSm/z443.1492([M+H+],C23H23ClN2O3S要求443.1191).Anal.Calcdfor C23H23ClN2O3S:C,58.53;H,4.71;N,5.69,S,6.51.Found:C,58.41;H,4.87;N,6.01;S,7.01。
实施例61–4,5-二氯-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)噻吩-2-磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000971
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0700g，0.216mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并且用三乙胺（62μL，0.454mmol）和4,5-二氯噻吩-2-磺酰氯（0.0600g，0.238mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.102g，94%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.28(1H,m),7.19(1H,t,J=7.8Hz),7.16(1H,d,J=7.8Hz),7.04(4H,m),6.92(1H,d,J=8.4Hz),4.88(1H,t,J=5.4Hz),3.77(2H,t,J=6.0Hz),3.12(6H,br s),1.84(2H,quintet,J=6.0Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.8,147.4,137.4,135.1,131.9,131.8,131.6,131.5,131.1,130.0,126.9,124.9,124.0,122.9,120.3,119.7,47.5,41.6,32.1,31.5,27.4;LCMS m/z503.0177([M+H+],C21H19Cl3N2O2S2要求502.9997)。
实施例62–2,5-二氯-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)噻吩-3-磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780000981
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0700g，0.216mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并且用三乙胺（62μL，0.454mmol）和2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯（0.0600g，0.238mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.101g，93%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.15(1H,t,J=7.2Hz),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.03(1H,m),7.00(3H,m),6.89(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),5.00(1H,t,J=5.4Hz),3.72(2H,t,J=6.6Hz),3.06(6H,brm),1.78(2H,quintet,J=6.6Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.8,147.4,136.3,135.2,131.8,131.7,131.6,129.9,129.5,127.6,126.9,126.8,123.9,122.7,120.3,119.7,47.4,41.2,32.1,31.5,27.5;LCMSm/z503.0176([M+H+],C21H19Cl3N2O2S2要求502.9997)。
实施例63–5-溴-6-氯-N-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)吡啶-3-磺酰胺的合成
将3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.0700g，0.216mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并且用三乙胺（62μL，0.454mmol）和5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯（0.0690g，0.238mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷）。合并经纯化的级分，浓缩，并将残余物溶于最小量的乙醚中，并且加入己烷使其沉淀，得到标题化合物，为白色固体状（0.103g，88%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.65(1H,br s),8.23(1H,br s),7.14(1H,t,J=7.8Hz),7.11(1H,t,J=7.8Hz),6.99(4H,m),6.89(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),4.93(1H,t,J=6.0Hz),3.70(2H,t,J=5.4Hz),3.06(6H,br s),1.78(2H,quintet,J=6.6Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ155.0,148.6,147.3,146.1,140.5,140.4,136.5,135.0,131.9,131.7,130.0,127.0,124.1,122.9,121.1,120.3,119.7,47.3,41.3,31.2,31.5,27.6;LCMS m/z542.0093([M+H+],C22H20BrCl2N3O2S要求541.9880)。
实施例64–N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-氧代丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780001001
将N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-羟丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺（0.133g，0.579mmol）的DMSO溶液（根据JACS2011,133,1428-1437的方案）（2.0mL）用三乙胺（0.480mL，3.47mmol）处理，并在25℃下搅拌0.5h。然后将混合物用吡啶三氧化硫络合物（0.189g，1.19mmol）处理，再搅拌14小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。所述有机层用H2O（2×50mL）、饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为黄色膜状（0.068g，24%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.58(2H,t,J=8.4Hz),7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.04(2H,d,J=7.2Hz),6.96(2H,t,J=7.8Hz),6.86(2H,t,J=7.2Hz),6.74(2H,d,J=7.8Hz),5.19(1H,brs),4.40(2H,s),3.90(2H,d,J=4.2Hz),3.12(4H,s),2.94(4H,s),2.77(1H,dd,J=16.2,3.0Hz),2.67(1H,dd,J=16.8,6.6Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ202.4,152.2,147.2,137.5,134.0,130.7,129.3,128.3,127.2,124.0,121.0,118.7,60.5,50.4,32.3;LCMS m/z491.1578([M+H+],C24H21F3N2O4S要求491.1247)。
实施例65–N-(2-氰基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780001011
将1-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯磺酰氨基)丙-2-基甲硫酸酯（0.0837g，0.147mmol）的DMF（1.0mL）溶液用粉末状的氰化钠（0.0220g，0.440mmol处理，并在25℃下搅拌14小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.0470g，64%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.64(2H,t,J=9.0Hz),7.11(2H,t,J=8.4Hz),6.99(2H,t,J=7.8Hz),6.94(2H,t,J=8.4Hz),6.86(2H,t,J=7.2Hz),6.82(2H,d,J=8.4Hz),5.17(1H,t,J=4.2Hz),3.92(1H,dd,J=13.2,6.0Hz),3.65(1H,t,J=8.4Hz),3.57(1H,br s),2.94(4H,s),2.77(1H,dd,J=16.2,3.0Hz),2.67(1H,dd,J=16.8,6.6Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.5,146.8,139.6,137.4,134.0,130.6,129.3,127.1,124.2,121.0,119.2,116.6,53.1,48.0,32.1;LCMS m/z502.1705([M+H+],C25H22F3N3O3S要求502.1407)。
实施例66–N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)吡啶-3-磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780001021
将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.100g，0.346mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，用三乙胺（150μL，1.07mmol）和吡啶-3-磺酰氯盐酸盐（0.0820g，0.381mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（20mL）和CH2Cl2（20mL）中分层。有机层用H2O（2×20mL）、饱和NaCl水溶液（20mL）洗涤，干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷）。经纯化的级分在真空中浓缩，将残余物悬浮在最小量的乙醚中，然后加入己烷使其沉淀，得到标题化合物，为白色固体状（0.0939g，69%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.98(1H,s),8.74(1H,d,J=3.0Hz),7.96(1H,d,J=7.8Hz),7.33(1H,q,J=4.8Hz),7.12(2H,t,J=6.6Hz),7.09(2H,d,J=7.8Hz),6.99(2H,d,J=7.8Hz),6.94(2H,d,J=7.2Hz),4.84(1H,br s),3.73(2H,t,J=5.4Hz),3.08(4H,s),3.05(2H,m),1.76(2H,quintet,J=6.0Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ153.3,148.2,147.9,136.8,134.8,134.4,130.3,126.8,123.9,123.2,119.8,47.4,41.5,32.2,27.7;LCMS m/z394.2885([M+H+],C22H23N3O2S要求394.1584)。
实施例67–N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780001022
2-氯-1-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-1-酮。
将10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（2.00g，10.24mmol）的甲苯（10.0mL）溶液用氯乙酰氯（1.04mL，10.75mmol）处理，并加热至100℃持续1小时。将混合物冷却至25℃，在N2流下浓缩，溶于最小量的甲苯中，并用快速色谱法纯化（SiO2，5-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为米黄色油状（1.60g，55%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(旋转异构体的混合物)7.52(1H,d,J=7.2Hz),7.40(1H,d,J=7.2Hz),7.25-7.30(2H,comp),7.16-7.24(3H,comp),7.12-7.14(1H,m),[1H,4.67(q,J=6.6Hz),4.40(q,J=6.6Hz)],[1H,3.55-3.63(m),3.41-3.50(m)],3.25-3.33(1H,m),2.78-2.90(2H,m),[3H,1.71(d,J=6.6Hz),1.59(d,J=6.0Hz)];LCMS m/z286.2355([M+H+],C17H16ClNO要求286.0993).
Figure BDA0000491787780001031
3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-甲基-3-氧代丙腈。
将2-氯-1-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-1-酮（g，6.72mmol）（ref）的DMF（5.0mL）溶液冷却至0℃，并用氰化钠（0.411g，8.40mmol）处理。将混合物加热至25℃，并搅拌14小时。所述溶液用CH2Cl2（200mL）稀释，并且所得有机层用H2O（2×100mL）、饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤，干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，10-30%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为米黄色油状（1.45g，94%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(作为旋转异构体的混合物)7.46(1H,d,J=7.2Hz),7.39(1H,d,J=7.8Hz),7.28-7.36(2H,m),7.25(1H,m),7.18-7.23(2H,m),7.14(1H,d,J=7.2Hz),[1H,3.81(q,J=6.6Hz),3.38-3.44(m)],3.55-3.60(1H,m),3.26-3.36(1H,m),2.81-2.94(2H,m),[3H,1.58(d,J=7.2Hz),1.46(d,J=6.6Hz);LCMSm/z277.2268([M+H+],C18H16N2O要求277.1335)。
Figure BDA0000491787780001041
3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-甲基丙基-1-胺盐酸盐。
将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-甲基-3-氧代丙腈（1.45g，5.26mmol）的THF（10.0mL）溶液冷却至0℃，并用BH3-THF（溶于THF的1M溶液，21.0mL，21.0mmol）处理。密封烧瓶，加热至70℃持续5小时，然后冷却至0℃。用1M HCl（42mL）水溶液缓慢滴加处理所述溶液，再搅拌0.5小时，然后加热至70℃持续1小时。将混合物冷却至25℃，并用4M NaOH水溶液处理直至pH>8，然后用乙酸乙酯（3×200mL）萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-50%乙酸乙酯-己烷除去非极性杂质，然后加入17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH洗脱产物）。合并纯产物的级分并浓缩，用甲苯共沸干燥，然后悬浮于Et2O（100mL）中并滴加4N HCl-二
Figure BDA0000491787780001042
烷溶液（1.32mL）处理。通过过滤收集已经沉淀的白色固体，得到标题化合物（1.52g，96%）。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.13(4H,m),7.09(2H,d,J=7.2Hz),6.91-6.93(2H,m),3.68-3.71(1H,m),3.61-3.64(1H,m),3.15(4H,s),3.13(1H,m),2.73(1H,t,J=12.0Hz),2.16(1H,br s),1.06(3H,d,J=6.6Hz);13C NMR(150MHz,CD3OD)δ148.7,134.5,130.2,126.8,123.2,119.9,54.6,43.9,32.3,30.4,15.0;LCMS m/z267.2566([M+H+],C18H22N2要求267.1856)。
Figure BDA0000491787780001051
N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-甲基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。
将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-甲基丙基-1-胺盐酸盐（0.100g，0.330mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用三乙胺（96.1μL，0.693mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（61.4μL，0.363mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.0948g，59%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(2H,d,J=9.0Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.10-7.13(4H,m),6.99(2H,d,J=7.8Hz),6.95(2H,d,J=7.2Hz),4.94(1H,t,J=6.6Hz),3.66(1H,dd,J=13.2,6.0Hz),3.40(1H,dd,J=13.2,8.4Hz),3.10(4H,s),3.07(1H,q,J=5.4Hz),2.85(1H,quintet,J=6.6Hz),1.94(1H,sextet,J=6.0Hz),0.93(3H,d,J=6.6Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.11,152.10,148.2,138.5,134.2,130.3,129.3,126.7,123.2,121.1,119.7,54.8,47.8,32.1,31.1,25.5;LCMS m/z491.2506([M+H+],C25H25F3N2O3S要求491.1611)。
实施例68–4-氯-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-甲基丙基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780001061
将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-甲基丙基-1-胺盐酸盐（0.100g，0.330mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用三乙胺（96.1μL，0.693mmol）和4-氯苯磺酰氯（0.0945g，0.363mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色泡沫状（0.089g，61%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.62(2H,d,J=8.4Hz),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.10-7.13(4H,m),6.98(2H,d,J=8.4Hz),6.96(2H,d,J=7.2Hz),4.77(1H,t,J=6.0Hz),3.65(1H,dd,J=12.6,5.4Hz),3.38(1H,dd,J=12.6,8.4Hz),3.09(4H,m),3.03(1H,q,J=6.0Hz),2.84(1H,quintet,J=6.6Hz),1.92(1H,sextet,J=6.0Hz),0.92(3H,d,J=7.2Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.2,139.2,138.6,134.3,130.4,129.5,128.6,126.8,123.2,119.7,54.8,47.7,32.1,31.0,16.4;LCMSm/z441.1575([M+H+],C24H25ClN2O2S要求441.1398)。
实施例69–N-(3-(4-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
3-(4-氯-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-3-氧代丙腈。
将2-氯-1-(4-氯-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)乙酮（1.18g，3.85mmol）的DMF（5.0mL）溶液冷却至0℃，并用氰化钠（0.207g，4.23mmol）处理。将混合物加热至25℃，并搅拌14小时。所述溶液用CH2Cl2（200mL）稀释，并且所得有机层用H2O（2×100mL）、饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤，干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，10-30%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（0.928g，82%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(作为旋转异构体的混合物)
[2H,3.45(s),3.34(t,J=18.6Hz),3.00(dd,J=27.0,18.6,Hz)];LCMS m/z295.1097([M+H+],C17H11ClN2O要求295.0633)。
Figure BDA0000491787780001072
N-(3-(4-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。
将3-(4-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.085g，0.263mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用三乙胺（76.6μL，0.552mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（0.0752g，0.289mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.0346g，26%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(2H,d,J=8.4Hz),7.28(2H,d,J=8.4Hz),7.18(1H,d,J=7.8Hz),7.13(1H,t,J=8.4Hz),7.09(1H,t,J=6.0Hz),7.06(1H,d,J=5.4Hz),7.03(1H,t,J=7.2Hz),6.98(1H,d,J=7.8Hz),6.86(1H,t,J=6.0Hz),4.53(1H,t,J=6.0Hz),3.97-4.02(1H,m),3.61-3.65(1H,m),3.47(1H,td,J=13.8,3.6Hz),3.19(1H,dt,J=17.4,3.6Hz),3.00(2H,app.q,J=6.6Hz),2.80-2.86(1H,m),2.65(1H,dt,J=9.0,4.2Hz),1.63-1.71(2H,m);13CNMR(150MHz,CDCl3)δ152.3,145.1,144.8,143.5,138.5,132.1,131.7,130.9,130.5,129.4,128.7,128.1,126.72,126.66,122.0,121.3,121.2,50.0,41.6,33.7,31.5,29.1;LCMS m/z511.1387([M+H+],C24H22ClF3N2O3S要求511.1065)。
实施例70–4-氯-N-(3-(4-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)苯磺酰胺的合成
将3-(4-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.085g，0.263mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用三乙胺（76.6μL，0.552mmol）和4-氯苯磺酰氯（0.0610g，0.289mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.0354g，29%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.71(2H,d,J=7.8Hz),7.41(2H,d,J=7.8Hz),7.18(1H,d,J=7.8Hz),7.10-7.13(2H,m),7.08(1H,d,J=7.2Hz),7.03(1H,t,J=7.2Hz),6.98(1H,d,J=7.8Hz),6.84(1H,t,J=7.2Hz),4.64(1H,t,J=6.0Hz),3.96(1H,quintet,J=6.6Hz3.60(1H,quintet,J=6.6Hz),3.45(1H,td,J=13.2,3.0Hz),3.19(1H,d,J=16.8Hz),2.98(2H,app.q,J=6.6Hz),2.81(1H,t,J=13.8Hz),2.67(1H,dt,J=13.2,3.6Hz),1.59-1.68(2H,m);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ145.1,144.8,143.5,139.3,138.6,132.1,131.6,130.4129.62,129.57,128.8,128.6,126.7,126.6,122.0,121.3,49.9,41.5,33.7,31.4,29.0;LCMS m/z461.1034([M+H+],C23H22Cl2N2O2S要求461.0852)。
实施例71–N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)丙基)-4-氰基苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780001091
将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)丙基-1-胺盐酸盐（0.080g，0.280mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用三乙胺（81.4μL，0.587mmol）和4-氰基苯磺酰氯（0.0612g，0.308mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色泡沫状（0.0694g，60%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.85(2H,d,J=7.8Hz),7.67(2H,d,J=7.8Hz),7.20-7.26(2H,m),7.18-7.20(2H,m),7.13-7.16(2H,m),7.07(1H,d,J=7.2Hz),7.00(1H,t,J=7.2Hz),5.63(1H,t,J=7.2Hz),4.47(1H,t,J=6.0Hz),3.29(2H,br s),3.04-3.18(2H,m),2.92-3.03(1H,m),2.75-2.84(1H,m),2.21-2.36(2H,m);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ146.6,144.5,140.6,139.39,139.36,137.1,133.1,130.4,128.6,128.3,128.1,127.8,127.74,127.73,126.4,126.2,117.5,116.5,43.3,33.9,32.3,29.9;LCMS m/z415.1632([M+H+],C25H22N2O2S要求415.1475)。
实施例72–N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)丙基)-4-氟苯磺酰胺的合成
将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)丙基-1-胺盐酸盐（0.080g，0.280mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并用三乙胺（81.4μL，0.587mmol）和4-氟苯磺酰氯（0.0600g，0.308mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（0.105g，92%）。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.79-7.82(2H,m),7.18-7.23(3H,m),7.12-7.17(3H,m),7.07-7.10(2H,m),7.05(1H,t,J=7.2Hz),7.03(1H,d,J=7.2Hz),5.70(1H,t,J=7.2Hz),4.73(1H,t,J=6.0Hz),3.25-3.39(2H,m),3.01-3.11(2H,m),2.92-3.01(1H,m),2.79(1H,br s),2.22-2.36(2H,br s);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ165.1(d,J=253.5Hz),146.0,140.7,139.5,139.3,137.1,136.1(d,J=3.0Hz),130.2,129.8(d,J=9.0Hz),128.6,128.4,128.2,127.9,127.5,126.7,126.2,126.0,116.4(d,J=24.0Hz),43.1,33.8,32.2,29.7;LCMS m/z408.1587([M+H+],C24H22FNO2S要求408.1428)。
实施例73–N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780001111
3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)环己酮。
将10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（0.500g，2.56mmol）的CH2Cl2（5.0mL）溶液用四丁基溴化铵（0.069g，0.213mmol）、BF3-OEt2（0.053mL，0.426mmol）溶液和2-环己烯-1-酮（0.21mL，2.13mmol）处理。所述混合物在25℃下搅拌4天，然后用CH2Cl2（200mL）稀释。合并的有机层用H2O（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），在真空中浓缩并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（0.124g，17%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.08(1H,td,J=7.2,1.2Hz),7.06(1H,d,J=7.2Hz),6.93(1H,dd,J=6.0,1.8Hz),6.90(1H,d,J=1.8Hz),6.76-6.81(1H,m),6.71-6.74(2H,m),6.00(1H,br s),3.09(4H,s),2.90-2.96(1H,m),[1H,2.59-2.61(m),2.57-2.58(m)],[1H,2.51-2.53(m),2.50-2.51(m),2.48-2.49(m)],[1H,2.46-2.48(m),2.44-2.46(m)],2.35-2.41(1H,m),2.12-2.17(1H,m),2.05-2.08(1H,m),1.76-1.86(2H,m);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ;LCMS m/z292.1868([M+H+],C20H21NO要求292.1696)。
3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)环己胺。
在压力容器中装入在MeOH（10.0mL）的3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)环己酮（1.836g，6.30mmol）溶液，并用10%Pd/C（0.670g）和甲酸铵（2.35g，37.80mmol）处理。在25℃下搅拌溶液，然后通过硅藻土垫过滤。溶液在真空中浓缩并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷，然后用17:2:1CH2Cl2:MeOH;NH4OH(浓度)洗脱产物），得到标题化合物，为米黄色油状，其为顺式和反式异构体的混合物（0.544g，30%);LCMS m/z293.2161([M+H+],C20H24N2要求293.2012)。
Figure BDA0000491787780001121
N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。
将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)环己胺（顺式/反式异构体的混合物）（0.143g，0.489mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，用三乙胺（74.5μL，0.537mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（87.0μL，0.513mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到类似但是Rf可以区分的两种化合物，化合物1为反式异构体（0.0955g，38%）并且化合物2为顺时异构体（0.0355g，14%）。
第一点，反式产物
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.06(2H,d,J=8.4Hz),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.10(1H,t,J=7.8Hz),7.07(1H,J=7.8Hz),6.79(1H,t,J=7.8Hz),6.78(1H,s),6.74(1H,d,J=7.8Hz),6.66(1H,d,J=7.8Hz),6.02(1H,br s),5.76(1H,d,J=6.6Hz),3.74(1H,d,J=3.0Hz),3.04-3.08(4H,m),2.68(1H,t,J=11.4Hz),1.83-1.89(1H,m),1.68-1.74(1H,m),1.64-1.68(1H,m),1.57-1.64(2H,m),1.51(1H,tt,J=12.8,3.8Hz),1.42(1H,qd,J=12.6,3.5Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.1,142.8,140.9,139.5,137.0,130.8,129.3,129.1,128.6,126.9,125.1,121.1,119.53,119.45,118.2,118.0,117.8,50.1,38.9,36.9,35.1,35.0,33.1,30.8,20.8;LCMS m/z517.2372([M+H+],C27H27F3N2O3S要求517.1767).TOCSY Spectra,No cross peaksbetween3.74(1H,d,J=3.0Hz),2.68(1H,t,J=11.4Hz)
第二点，顺式产物
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(2H,d,J=8.4Hz),7.34(2H,d,J=8.4Hz),7.18(1H,t,J=7.8Hz),7.04(1H,J=7.2Hz),7.08(1H,d,J=7.2Hz),6.82(1H,d,J=8.4Hz),6.80(1H,s),6.68(1H,t,J=7.8Hz),6.72(1H,d,J=7.8Hz),6.66(1H,d,J=7.8Hz),5.97(1H,s),4.78(1H,d,J=7.8Hz),3.26-3.31(1H,m),3.06-3.09(4H,m),2.43(1H,tt,J=11.7,2.6Hz),2.03(1H,d,J=12.6Hz),1.92(1H,d,J=12.6Hz),1.84(1H,dt,J=13.8,2.7Hz),1.79(1H,d,J=12.6Hz),1.40(1H,qt,J=13.3,3.3Hz),1.30(1H,q,J=12.0Hz),1.22-1.28(1H,m),1.18(1H,qd,J=12.7,3.7Hz);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.2,142.8,141.0,140.1,136.8,130.9,129.2,129.1,128.73,128.70,127.0,125.0,121.3,121.1,119.6,118.2,118.0,53.7,42.4,42.1,35.1,35.0,34.1,33.2,25.2;LCMS m/z517.2189([M+H+],C27H27F3N2O3S要求517.1767).TOCSY Spectra,Cross peaks between3.26-3.31(1H,m),2.43(1H,tt,J=11.7,2.6Hz)。
实施例74-(S)-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-羟丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780001141
(S)-5-(环氧乙烷-2-基甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓。
将10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（1.00g，5.12mmol）的甲苯（10.0mL）溶液用在甲苯中的氨基钠溶液（50重量%，0.600g，7.68mmol）和(R)-表氯醇（0.400mL，5.12mmol）处理。密封所述玻璃瓶，加热至80℃持续6小时。将混合物冷却至25℃，所述混合物用CH2Cl2（3×100mL）萃取，并且合并的有机层用饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤、洗涤、干燥（Na2SO4），在真空中浓缩并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-5%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（0.757g，14%)。
Figure BDA0000491787780001142
(S)-1-叠氮基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇。
将(S)-5-(环氧乙烷-2-基甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（0.732g，2.91mmol）的4:1乙醇:H2O（10.0mL）溶液用叠氮化钠（0.246,3.79mmol）、氯化铵（0.203g，3.79mmol）处理，并加热至80℃持续14小时。将混合物冷却至25℃，在真空中浓缩,然后再悬浮在乙酸乙酯（100mL）中。将有机层用饱和NaCl（3×50mL）溶液洗涤，干燥（Na2SO4），在真空中浓缩并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为米黄色油状（0.787g，92%)。
Figure BDA0000491787780001151
(R)-1-氨基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇。
将(S)-1-叠氮基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇（0.767g，2.61mmol）的THF（5.0mL）溶液冷却至0℃，用PPh3（0.717g，2.74mmol）、5滴H2O处理，并在25℃下搅拌14小时。将溶液浓缩至干燥，溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-50%乙酸乙酯-己烷除去非极性杂质，然后加入17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH洗脱产物）。合并纯产物的级分并浓缩，用甲苯共沸干燥。将残余物溶于最小量的乙醚中，然后加入己烷使其沉淀，得到标题化合物，为白色固体状（0.614g，88%）。
Figure BDA0000491787780001152
(S)-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-羟丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。
将(R)-1-氨基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇（0.119g，0.443mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并且依次用三乙胺（61.0μL，0.443mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（75.0μL g，0.443mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用CH2Cl2（3×50mL）萃取。合并有机层用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.115g，53%）。
Figure BDA0000491787780001161
(R)-(S)-1-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯磺酰氨基)丙-2-基3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸酯。
将(S)-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-羟丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺（0.0100g，0.0203mmol）的CH2Cl2（1.0mL）溶液用DCC(0.0130g，0.0629mmol)、DMAP（0.0077g，0.0629mmol）、(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸（0.0147,0.0629mmol）处理，并在25℃下搅拌3小时。将溶液浓缩至干燥，溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.0117g，81%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.61(2H,d,J=8.4Hz),7.49(2H,d,J=7.8Hz),7.42-7.47(3H,m),7.17(2H,d,J=7.8Hz),7.14(2H,d,J=7.2Hz),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.05(2H,d,J=7.8Hz),7.00(2H,t,J=7.2Hz),5.09-5.13(1H,m),4.53(1H,t,J=6.6Hz),4.12(1H,dd,J=13.2,4.2Hz),3.46-3.55(2H,m),3.46(3H,s),3.22(1H,quintet,J=7.2Hz),3.06(4H,s);LCMS m/z709.2240([M+H+],C34H30F6N2O6S要求709.1802)。通过对衍生自(R)-Mosher acid的酯的1H NMR分析判断该物质为对映异构体纯度>95%。对应于靠近所述酯的质子的标准峰为δ4.53(1H,t,J=6.6Hz)，该对映异构体的杂质为4.30(1H,t,J=6.6Hz)。
实施例75-(R)-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-羟丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780001171
(R)-5-(环氧乙烷-2-基甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓。将10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（1.00g，5.12mmol）的甲苯（10.0mL）溶液用氨基钠的甲苯溶液（50重量%，0.600g，7.68mmol）和(S)-表氯醇（0.400mL，5.12mmol）处理。密封所述玻璃瓶，加热至80℃持续6小时。将混合物冷却至25℃，所述混合物用CH2Cl2（3×100mL）萃取，并且合并的有机层用饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），在真空中浓缩并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-5%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（0.758g，29%)。
Figure BDA0000491787780001172
(R)-1-叠氮基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇。
将(R)-5-(环氧乙烷-2-基甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（0.727g，2.89mmol）的4:1乙醇:H2O（10.0ml）溶液用叠氮化钠（0.244g，3.76mmol）、氯化铵（0.201g，3.76mmol）处理，并加热至80℃持续14小时。将混合物冷却至25℃，在真空中浓缩，再悬浮在乙酸乙酯（100mL）中。有机层用饱和NaCl（3×50mL）溶液洗涤，干燥（Na2SO4），在真空中浓缩并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为米黄色油状（0.787g，92%）。
(S)-1-氨基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇。
将(R)-1-叠氮基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇（0.782g，2.66mmol）的THF（5.0mL）溶液冷却至0℃，用PPh3（0.767g，2.92mmol）、5滴H2O处理，并在25℃下搅拌14小时。将溶液浓缩至干燥，溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-50%乙酸乙酯-己烷除去非极性杂质，然后加入17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH洗脱产物）。合并纯产物的级分并浓缩，用甲苯共沸干燥。将残余物溶于最小量的乙醚中，然后加入己烷使其沉淀，得到标题化合物，为白色固体状（0.435g，61%）。
(R)-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-羟丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。
将(S)-1-氨基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇（0.100g，0.373mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并且依次用三乙胺（52.0μL，0.373mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（0.0970g，0.373mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。.将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用CH2Cl2（3×50mL）萃取。合并有机层用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.166g，91%）。
Figure BDA0000491787780001191
(R)-(R)-1-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯磺酰氨基)丙-2-基3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸酯。
将(R)-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-羟丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺（0.0100g，0.0203mmol）的CH2Cl2（1.0mL）溶液用DCC(0.0130g，0.0629mmol)、DMAP（0.0077g，0.0629mmol）、(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸（0.0147,0.0629mmol）处理，并在25℃下搅拌3小时。将溶液浓缩至干燥，溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为透明膜状（0.0140g，97%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.58(2H,d,J=9.0Hz),7.44-7.48(3H,m),7.38(2H,t,J=7.8Hz),7.17(4H,t,J=8.4Hz),7.13(2H,d,J=7.2Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.01(2H,t,J=7.8Hz),5.12-5.12(1H,m),4.30(1H,t,J=6.6Hz),4.17(1H,dd,J=13.2,4.8Hz),3.68(1H,dd,J=7.8,13.2Hz),3.50(3H,s),3.44-3.48(1H,d,m),3.16(1H,quintet,J=6.6Hz),3.09(4H,br s);LCMS m/z709.2240([M+H+],C34H30F6N2O6S要求709.1802).通过对衍生自(R)-Mosher acid的酯的1H NMR分析判断该物质为对映异构体纯度>95%。对应于靠近所述酯的质子的标准峰为δ4.30(1H,t,J=6.6Hz)，该对映异构体的杂质为δ4.53(1H,t,J=6.6Hz)。
重复实施例75
Figure BDA0000491787780001201
(R)-5-(环氧乙烷-2-基甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓。
将10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（10.00g，51.2mmol）的甲苯（100.0mL）溶液用氨基钠的甲苯溶液（50重量%，6.00g，76.8mmol）和(S)-表氯醇（6.83mL，87.1mmol）处理。密封所述玻璃瓶，加热至80℃持续6小时。将混合物冷却至25℃，用1M HCl（100.0mL）水溶液处理，然后过滤分离棕色沉淀物，该沉淀物用CH2Cl2洗涤并丢弃。所述滤液用CH2Cl2（3×100mL）萃取，并且合并的有机层用饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。在该阶段，所述物质含有产物和初始原料的混合物，使用粗产物进行下一步骤（11.3g，73%回收物质）。
Figure BDA0000491787780001202
(S)-1-氨基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇。
将(R)-5-(环氧乙烷-2-基甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（11.3g，45.0mmol）的4:1乙醇:H2O（80.0ml）溶液用叠氮化钠（3.80g，58.5mmol）、氯化铵（3.13g，58.5mmol）处理，并加热至80℃持续14小时。将混合物冷却至25℃，在真空中浓缩,再悬浮于EtOAc（300mL）中。将有机层用饱和NaCl（3×50mL）溶液洗涤，干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。在该阶段，将粗混合物溶于THF（50mL）中，用PPh3（12.97g，49.5mmol）、H2O（1.0mL）处理，并在25℃下搅拌14小时。将溶液浓缩至干燥，溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-50%乙酸乙酯-己烷除去非极性杂质，然后加入17:2:1CH2Cl2:MeOH:NH4OH洗脱产物）。合并纯产物的级分并浓缩，用甲苯共沸干燥。将残余物溶于最小量的乙醚中，然后加入己烷使其沉淀，得到标题化合物，为白色固体状（4.23g，31%,3步）。
(R)-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)-2-羟丙基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。
将(S)-1-氨基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙-2-醇（3.57g，13.3mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，并且依次用三乙胺（1.84mL，0.373mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（2.25mL，13.3mmol）处理。将溶液加热至25℃并搅拌2小时。.将混合物倒入过饱和NaCl水溶液（20mL），并用CH2Cl2（3×50mL）萃取。合并有机层用饱和NaCl水溶液（3×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4）、在真空中浓缩，并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-40%乙酸乙酯-己烷）。将经纯化的级分浓缩，溶于最小量的醚中，并加入己烷使其沉淀，得到标题化合物，为白色固体状（6.23g，95%）。通过对衍生自(R)-Mosher acid的酯的1H NMR分析判断该物质为对映异构体纯度>95%。
实施例76-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)环戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780001221
3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)环戊酮。将10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓（4.00g，20.5mmol）的2-环戊烯-1-酮（4.0mL）溶液用四丁基溴化铵（0.550g，1.71mmol）、BF3-OEt2（0.43mL，3.41mmol）溶液处理，并且在25℃下搅拌混合物6小时。将混合物直接施用在柱子上，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷），得到标题化合物，为白色固体状（1.83g，32%）。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.10(1H,t,J=7.8Hz),7.06(1H,d,J=7.2Hz),6.98(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),6.94(1H,br s),6.80(1H,t,J=7.2Hz),6.74(2H,t,J=8.4Hz),6.05(1H,s),3.32-3.35(1H,m),3.10(4H,br s),2.64(1H,dd,J=18.0,7.8Hz),2.47(1H,dd,J=18.6,8.4Hz),2.40-2.42(1H,m),2.27-2.34(2H,m),1.94-1.99(1H,m);1H NMR(600MHz,CDCl3)δ219.0,142.6,141.4,134.1,130.9,129.2,128.8,128.7,127.0,125.2,119.7,118.4,118.1,46.2,41.6,39.1,35.2,35.0,31.6;LCMS m/z278.1837([M+H+],C19H19NO要求278.1539)。
3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)环戊胺。在玻璃压力容器中装入在MeOH（10.0mL）的3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)环戊酮（1.18g，4.25mmol）溶液，并用10%Pd/C（0.425g）和甲酸铵（1.58g，25.5mmol）处理。在25℃下搅拌溶液，然后通过硅藻土垫过滤。溶液在真空中浓缩并且残余物用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷，然后用17:2:1CH2Cl2:MeOH;NH4OH(浓度)洗脱产物）），得到标题化合物，为白色固体状，其为非对映异构体的混合物（0.428g，36%);LCMS m/z([M+H+],C19H22N2要求279.1856)。
Figure BDA0000491787780001231
N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)环戊基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)环戊胺（0.208g，0.748mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，用三乙胺（109μL，0.748mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（127.0μL，0.748mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物（0.0669g，18%），为白色固体状，其为非对映异构体的混合物。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(2H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.4Hz),7.07(1H,t,J=7.8Hz),7.04(1H,d,J=7.2Hz),6.86(1H,d,J=8.4Hz),6.84(1H,m),6.81(1H,s),6.78(1H,t,J=7.2Hz),6.72(1H,t,J=8.4Hz),6.66(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),4.74-4.77(1H,m),3.88(0.5H,sextet,J=6.0Hz),3.78(0.5H,sextet,J=7.2Hz),3.05-3.08(4H,m),2.87-2.93(0.5H,m),2.31(0.5H,m),2.08-2.16(1H,m),1.97-2.03(1H,m),1.89-1.94(0.5H,m),1.84-1.88(0.5H,m),1.69-1.72(1H,m),1.58-1.63(1H,m),1.50-1.55(1H,m),1.46-1.49(1H,m);LCMS m/z503.2494([M+H+],C26H25F3N2O3S要求503.1611)。
实施例77–N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780001241
(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己基)氨基甲酸苯甲酯。
将二苯并环庚酮（0.44mL，2.45mmol）和3-氧代环己基)氨基甲酸苯甲酯（根据WO9838166A1-1记录的方法制备）（0.668g，2.70mmol）的THF（10.0mL）溶液用Zn粉（0.721g，11.0mmol）处理，冷却至0℃，并缓慢滴加TiCl4（0.61mL，5.51mmol）进行处理。将混合物加热至25℃搅拌30分钟，加热至75℃持续90分钟，然后冷却至25℃。将混合物用1M HCl水溶液（5.0mL）处理，并萃取入乙酸乙酯（3×50mL）中。合并的有机层用饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤、(100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物（0.488g，47%），为白色固体状。1H NMR为旋转异构体的络合混合物。LCMS m/z424.2594([M+H+],C29H29NO2要求424.2271)。
3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己胺。将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己基)氨基甲酸苯甲酯（0.388g，0.916mmol）的2:1:1乙酸乙酯-甲醇-乙酸（6.0mL）溶液用10%Pd/C（0.050g）处理，放在H2（气态）的氛围中，并在25℃下搅拌3小时。将混合物用硅藻土垫过滤，在真空中浓缩，并用甲苯（2×）共沸干燥。将残余物溶于最小量的乙酸乙酯中，通过加入己烷使其沉淀，得到标题化合物，为白色固体状（0.326g，99%);1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.25(2H,br s),7.11-7.16(4H,m),7.04-7.07(1H,m),7.00-7.03(1H,m),5.31(1H,s),3.35-3.39(1.5H,m),3.10-3.16(0.5H,m),2.87-2.92(0.5H,m),2.74-2.85(2H,m),2.61(0.5H,d,J=13.2Hz),2.12(1H,d,J=10.2Hz),2.04(0.5H,t,J=12.0Hz),1.99(0.5H,d,J=12.0Hz,1.91-1.95(0.5H,m),1.87(0.5H,t,J=12.0Hz),1.72-1.78(0.5H,m),1.68(2H,s),1.48-1.58(0.5H,m),1.42(0.5H,q,J=11.4Hz),1.22(0.5H,q,J=13.2Hz);LCMS m/z290.2083([M+H+],C21H23N要求290.1903)。
Figure BDA0000491787780001251
N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己胺（0.0500g，0.173mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，用三乙胺（23.0μL，0.173mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（29.0μL，0.173mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物（0.023g，26%），为澄清的膜状。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(作为旋转异构体的混合物)[2H,7.65(d,J=8.4Hz),7.61(d,J=9.0Hz),7.17-7.22(2H,m),7.13-7.17(3H,m),7.08-7.13(2H,m),7.03-7.05(1H,m),6.99-7.03(1H,m),6.88(1H,t,J=5.4Hz),[1H,4.67(d,J=7.2Hz),4.62(d,J=7.2Hz)],3.43-3.47(1H,m),3.35-3.42(1H,m),3.26-3.34(1H,m),3.10-3.18(0.5H,m),2.84-2.93(1H,m),2.74-2.83(1H,m),2.58-2.62(0.5H,m),2.47-2.51(0.5H,m),2.41(0.5H,dd,J=13.2,3.6Hz),2.24-2.28(0.5H,m),2.11-2.16(0.5H,m),1.94-2.02(1H,m),1.83-1.92(1H,m),1.69-1.76(1H,m),1.56-1.67(1H,m),1.37-1.42(0.5H,m),1.22-1.28(1H,m);LCMS m/z514.1958([M+H+],C28H26F3NO3S要求514.1658)。
实施例78–N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己基)-4-氯苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780001261
将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己胺（0.0500g，0.173mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，用三乙胺（23.0μL，0.173mmol）和4-氯苯磺酰氯（0.0365g，0.173mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物（0.026g，32%），为澄清的膜状。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(作为旋转异构体的混合物)7.43-7.47(2H,m),7.22-7.24(1H,m),7.17-7.19(1H,m),7.09-7.12(1H,m),7.07-7.09(1H,m),7.03-7.06(2H,m),6.99-7.02(1H,m),6.93-6.98(1H,m),6.91(1H,t,J=7.2Hz),6.76(1H,d,J=7.8Hz),[1H,4.60(d,J=7.8Hz),4.54(d,J=7.8Hz)],3.27-3.34(2H,m),3.18-3.23(1H,m),2.95-3.02(0.5H,m),2.45-2.48(0.5H,m),2.38-2.40(0.5H,m),2.32(0.5H,dd,J=13.2,3.6Hz),2.15-2.22(0.5H,m),1.99-2.02(0.5H,m),1.88-1.91(1H,m),1.76-1.82(1H,m),1.72-1.74(0.5H,m),1.60-1.64(1H,m),1.51-1.54(1H,m),1.44-1.51(1H,m),1.24-1.32(0.5H,m);1.12-1.16(1H,m);LCMS m/z464.1802([M+H+],C27H26ClNO2S要求464.1446)。
实施例79–N-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780001271
(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己基)氨基甲酸苯甲酯。将二苯并环庚酮（0.88mL，4.90mmol）的THF（10.0mL）溶液用Zn粉（1.44g，22.1mmol）处理，冷却至0℃，并缓慢滴加TiCl4（1.22mL，11.0mmol）进行处理。将混合物加热至25℃，搅拌30分钟，加热至75℃持续90分钟，然后冷却至25℃。将混合物用1M HCl水溶液（5.0mL）处理，并萃取入乙酸乙酯（3×50mL）中。合并的有机层用饱和NaCl水溶液（100mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物（0.706g，34%），为白色固体状。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.40-7.43(2H,m),7.36-7.39(3H,m),7.15-7.19(5H,m),7.12-7.14(1H,m),7.08-7.12(2H,m),[2H,5.29(s),5.13(d,J=24.0Hz),4.92(0.5H,d,J=6.6Hz),4.72(0.5H,d,J=7.2Hz),3.84(1H,br s),3.78(1H,br s),3.38-3.47(2H,m),2.82-2.86(2H,m),2.60-2.66(2H,m),2.19(1H,t,J=12.0Hz),2.05-2.12(1H,m),2.02(1H,t,J=11.4Hz),1.52(1H,qd,J=10.2,3.0Hz),1.18(1H,qd,J=12.0,3.6Hz);LCMS m/z424.2608([M+H+],C29H29NO2要求424.2271)。
4-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己胺。将4-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己基)氨基甲酸苯甲酯（0.706g，1.67mmol）的2:1:1乙酸乙酯-甲醇-乙酸（6.0mL）溶液用10%Pd/C（0.170g）处理，放在H2（气态）的氛围中，并在25℃下搅拌3小时。将混合物用硅藻土垫过滤，在真空中浓缩,并用甲苯（2×）共沸干燥。将残余物溶于最小量的乙酸乙酯中，通过加入己烷使其沉淀，得到标题化合物，为白色固体状（0.445g，92%）。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.13-7.15(6H,m),7.10-7.13(1H,m),7.09(1H,t,J=7.2Hz),3.43-3.47(1H,m),3.37-3.42(1H,m),2.86-2.89(1H,m),2.79-2.86(2H,m),2.64-2.66(2H,m),2.09(1H,td,J=13.2,3.6Hz),1.97-2.00(1H,m),1.91(1H,td,J=13.2,3.6Hz),1.83-1.85(1H,m),1.42(1H,qd,J=12.6,3.6Hz),1.35(2H,br s),1.10(1H,qd,J=12.6,3.6Hz);LCMS m/z290.4011([M+H+],C21H23N要求290.1903)。
Figure BDA0000491787780001291
N-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺。将4-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己胺（0.0800g，0.276mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，用三乙胺（38.0μL，0.276mmol）和4-三氟甲氧基苯磺酰氯（46.0μL，0.276mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物（0.113g，80%），为白色固体状。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(作为旋转异构体的混合物)[2H,8.03(dd,J=8.4,1.8Hz),7.98(dd,J=9.0,2.4Hz)],[2H,7.35(d,J=8.4Hz),7.34(d,J=9.0,2.4Hz)],7.14-7.16(4H,m),7.09(2H,m),7.04(2H,t,J=7.8Hz),[1H,5.36(t,J=7.2Hz),5.09(t,J=9.0,2.4Hz)],3.47(1H,br s),3.34-3.39(2H,m),2.81-2.85(2H,m),2.52-2.58(2H,m),2.08(1H,t,J=12.4Hz),1.96(1H,t,J=13.0Hz),1.85-1.91(1H,m),1.81(1H,d,J=9.4Hz),1.55(1H,q,J=11.0Hz),1.20(1H,q,J=11.4Hz);LCMS m/z514.2000([M+H+],C28H26F3NO3S要求514.1658)。
实施例80–N-(4-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己基)-4-氯苯磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780001301
将4-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]环烯-5-亚基)环己胺（0.0800g，0.276mmol）的DMF（1.0mL）溶液冷却至0℃，用三乙胺（38.0μL，0.276mmol）和4-氯苯磺酰氯（0.0583g，0.276mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在饱和NaCl水溶液（50mL）和CH2Cl2（100mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（2×50mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，0-20%乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物（0.104g，81%），为白色固体状。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(作为旋转异构体的混合物)[2H,7.88(dd,J=9.0,1.8Hz),7.84(dd,J=8.4,1.8Hz)],[2H,7.50(dd,J=9.0,1.8),7.47(dd,J=8.4,1.8Hz),7.11-7.14(4H,m),7.08-710(2H,m),7.02(2H,t,J=7.2Hz),[1H,5.21(d,J=7.2Hz),4.95(d,J=7.8Hz),3.40-3.45(1H,m),3.34-3.39(2H,m),2.78-2.83(2H,m),2.50-2.56(2H,m),1.47(1H,td,J=13.8,4.2Hz),1.94(1H,td,J=14.4,3.6Hz),1.84-1.89(1H,m),1.77-1.80(1H,m),1.50(1H,q,J=10.8Hz),1.16(1H,qd,J=11.4,3.6Hz);LCMS m/z464.1779([M+H+],C28H26ClNO2S要求464.1446)。
实施例81–5-溴-6-氯-N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)吡啶-3-磺酰胺的合成
Figure BDA0000491787780001311
将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.075g，0.259mmol）的DMF（0.85mL）溶液冷却至0℃，用Et3N（0.076mL，0.544mmol）和5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯（0.083g，0.285mmol）处理。将混合物加热至25℃并搅拌2小时。混合物在水（50mL）和CH2Cl2（50mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（5×30mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，13-16%乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物（0.042g，32%），为白色固体状。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.66(1H,s),8.40(1H,s),7.94(1H,br s),7.09-7.02(6H,m),6.89-6.87(2H,m),3.63(2H,t,J=6.0Hz),2.99(4H,br s),2.86(2H,J=6.6Hz),1.56(2H,quintet,J=6.0Hz);13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ153.6,148.5,146.4,140.9,137.7,134.1,130.3,126.9,123.1,120.9,120.3,47.2,41.0,32.0,27.8;LCMS m/z508.0469([M+H+],C22H24BrClN3O2S要求508.0279)。
实施例82–N-(5-(N-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基)胺磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺的合成
将3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-基)丙基-1-胺盐酸盐（0.075g，0.259mmol）的DMF（0.85mL）溶液冷却至0℃，用Et3N（0.144mL，1.03mmol）和2-乙酰胺基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯（0.073g，0.285mmol）处理。将混合物加热至25℃，并搅拌2小时。混合物在水（50mL）和CH2Cl2（50mL）中分层。有机层用饱和NaCl水溶液（5×30mL）洗涤、干燥（Na2SO4），并在真空中浓缩。将残余物溶于最小量的CH2Cl2中，并用快速色谱法纯化（SiO2，2-5%乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物（0.032g，26%），为白色固体状。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.10-7.01(6H,m),6.88-6.85(2H,m),3.71(2H,t,J=6.6Hz),3.02(3H,br s),2.99(2H,J=6.6Hz),2.36(3H,s),2.23(3H,s),1.71(2H,quintet,J=6.6Hz);13C NMR(150MHz,CD3OD)δ169.8,159.2,151.7,148.2,134.2,129.5,126.1,12.4,119.6,119.5,46.9,40.5,31.9,27.2,21.2,15.0;LCMS m/z471.2135([M+H+],C23H27N4O3S2要求471.1519)。
如下的其他化合物是根据类似于如上所述的方法制得的，并且在筛选中经过测试：
Figure BDA0000491787780001321
Figure BDA0000491787780001331
细胞活力检测（IC50测定）
细胞活力检测是按照Denizot,F.和R.Lang,Journal ofImmunological Methods,1986.89(22):p.271–277进行的。在12孔板中以每孔150,000个细胞接种H1650肺癌细胞。接种24小时后，根据所述用增大的药物浓度和对照处理细胞。药物处理48小时后，细胞用100μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴（MTT）在37℃下孵育2小时。之后MTT溶液被300μL的正丙醇替换，并将所述MTT溶液分装至96孔板中。使用96孔板读数器在600nm下对各个溶液进行分光光度分析，一式三份。结果在下表1中示出：
表1细胞活力数据
实施例# IC50(μM)
3 20
4 10
8 20
9 30
10 20
11 无活力
13 18μM
14 40μM
15 20μM
17 >50
19 24.4μM
20 >40μM
21 15.3μM
22 11.1μM
23 ～25μM
24 15.1μM
25 <40μM
26 >40μM
27 20μM
28 无活力
29 ～25μM
30 12.6μM
33 ～20μM
34 ～20μM
35 ～20μM
36 ～15μM
37 ～25μM
38 ～10μM
39 ～10μM
40 ～15μM
41 ～25μM
42 ～25μM
43 ～35
44 ～30
45 ～25μM
46 ～30μM
47 ～30μM
50 ～15μM
51 ～20μM
52 ～10μM
53 ～10μM
54 ～15μM
55 ～25μM
56 ～25μM
57 ～10μM
58 ～5μM
59 ～25μM
60 ～15μM
61 ～20μM
62 ～25μM
63 65%20μM
64 ～35μM
65 ～15μM
66 N/A
67 ～20μM
68 ～20μM
69 ～20μM
70 ～20μM
71 25
72 20
73trans 15
73cis 5
74 ～15μM
75 ～15μM
75 ～15μM
76 20
77 15
78 15
79 ～20
80 ～20
81 无活力
82 无活力
83 无活力
84 ～25μM
85 ～15μM
86 无活力
87 ～15μM
88 ～20μM
89 50%40μM
集落形成试验
集落试验的方案按照Sangodkar等J Clin Invest2012;122:2637-51。
细胞培养和染色：对于A549luc和H292细胞，在6孔板的各孔中分别接种500个细胞，并使其在药物处理前附着24小时。第二天，细胞用合适剂量的药物或等体积的DMSO（每个条件2次重复处理）处理。对于每个条件，在开始处理4天后，用含相等量的药物剂量的新鲜培养基替换消耗的培养基。在开始处理7天后（A549luc）或8天后（H292）收获细胞。简言之，从各孔中吸出培养基并将细胞用冰冷的PBS洗涤两次，然后使板在室温下干燥4小时。细胞在固定液中固定1小时，所述固定液由溶于蒸馏水中的10%甲醇和10%冰醋酸构成，然后在溶于甲醇的1%（w/v）结晶紫中染色过夜。第二天，从孔中吸出染色溶液，将培养板用蒸馏水温和洗涤，在集落计数之前除去过量的污垢。集落在ChemiDoc XRS+（Bio-Rad公司）上成像，并输出8位TIFF文件。使用ImageJ的Colony Counter插件计算集落，其中集落大小定义为4和400平方像素之间，并且最小圆度设置为0.6。对一式两份的孔平均得到每个条件的单一值。A549luc细胞的结果（集落数）在下表2中示出，H292细胞的结果（集落数）在下表3中示出：
表2
实施例# 5μM 7.5μM 10μM
DMSO空白 146 159 161.5
30 116 111.5 67.5
60 126.5 118.5 56
74 135.5 118.5 96
75 133.5 105 63.5
73 2 0 0
表3
实施例# 5μM 7.5μM 10μM
DMSO空白 111 108 120
30 95 74.5 61
60 107 105 42
74 85.5 65.5 46.5
75 109.5 80 47
73 40.5 16.5 7
体内癌症模型
在Politi等，Genes Dev.June1,200620:1496-1510中描述了体内肺癌模型。
用强力霉素浸渍的食物喂食EGFR-L858R/CCSP小鼠以诱导肿瘤生成。8-12周后，小鼠在Bruker4.7T Biospec扫描仪上成像，确认肺结节的发育。确认肿瘤后，制备溶于DMSO（Sigma公司）的实施例30的化合物，每隔一天以100mg/kg的剂量皮下注射对小鼠用药，持续两周。处理后，用MRI对小鼠再次成像，并且使用Osirix4.1.1通过每个轴面图像中可见的肺不透明程度计算预处理和处理后的肺容量。在两周的处理期间，用实施例30的化合物处理的动物表现出肿瘤体积降低了60%。
如上所述，在动物中，CD4+Foxp3+调节性T细胞（Treg细胞）是自身耐受所需要的，并且对诱导同种异体移植耐受是必要的。治疗自身免疫和预防移植排异所需的免疫抑制剂包括神经钙调蛋白抑制剂，其非特异地抑制包括Treg在内的所有T细胞。对Treg的所述药理抑制作用抑制而不是促进了移植的耐受性，使得个体经受长期免疫抑制的毒性，包括由于抗肿瘤免疫监控被阻断引起恶性肿瘤发生的风险增大。能次，能够促进Treg诱导和功能，同时预防恶性肿瘤的免疫抑制剂在患有免疫介导的疾病（包括移植排异反应）的患者的护理中是变化的。
已经测试了实施例30从初始CD4T细胞诱导Treg的能力。这些试验表明在共刺激阻断中，实施例30有利于用TGFβ处理的天然多克隆T细胞以及在体内刺激的TCR转基因T细胞中Foxp3的上调，并且在抑制试验中经诱导的Treg功能性地抑制同种反应性T细胞。每个孔中5万的CD4初始细胞（CD62Lhi，低CD25，CD4阳性）与2ng/mL TGFβ、1ug/mL抗CD3、100ng/mL IL-2、50000APC以及10μM、5μM和2.5μM浓度的所述化合物一起孵育。细胞孵育3天，然后染色检验CD4和Foxp3的表达。结果以与对照（DMSO）细胞中诱导的百分比相比增加的倍数表示。小分子AKT抑制剂AKTi用作阳性对照；其诱导了大约4倍的增加。氟哌丁苯用作特异性对照；其未诱导显著的统计学增加。实施例30示出在2.5μM浓度时对iTreg有大于2倍的增加。实施例27示出在5μM浓度时对iTreg有大于2倍的增加。实施例30对iTreg的诱导作用随着TGFβ浓度的降低而增大。在实施例30中化合物存在或不存在的情况下，使用iTreg诱导的抑制实验示出了相当的抑制能力，抑制结果用与在Treg缺乏条件下诱导的最大增殖相比的抑制百分数来表示。
为了测试在体内作用的临床相关性，将BALB/c小鼠的心脏移植到完全同种异体的B6接收者。未经处理的动物在第8天对移植体发生排异反应（n=4），经100mg/kg腹腔注射实施例30的小鼠坚持到了第18天（n=4），相比于对照而言p<0.05，具有显著的统计学和临床效果。

Claims (43)

1.一种化合物，其由式(1)表示：
Figure FDA0000491787770000011
其中：
X选自由以下基团构成的组：–S–、–(CH2-CH2)–和–CH=CH–；
Y选自由以下基团构成的组：
Figure FDA0000491787770000012
和
Figure FDA0000491787770000013
A是以螺环形式连接在Y处的三元至六元脂肪碳环或杂环，并且A还可被选自OH、F、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基中的一个或两个取代基取代；
R1、R2、R3和R4独立地选自由以下基团构成的组：H、卤素、-N3、-NR6R7、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、–OR6、–C(O)R6、–OC(O)R6、–C(O)NR6R7、–C(O)OR6、–SR6、–SO2R6和–SO2NR6R7；
R5为–(CR15R16)p-Qq-(CR15R16)n-p-Z或
Figure FDA0000491787770000014
R5a为=CR14(CR15R16)p-Qq-(CR15R16)m-p-Z；
Q选自-O-、-NR14-和
Figure FDA0000491787770000021
R6和R7各自独立地选自由以下基团构成的组：H和(C1-C6)烷基；
R14为H或(C1-C3)烷基；
R15和R16各自独立地选自H、OH、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基，或者R14、R15和R16中的两者可组合形成三元至七元碳环或杂环，其中所述三元至七元碳环或杂环还可被选自OH、F、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基中的一个或两个取代基取代；
m为1至3的整数；
n为2至4的整数；
p为0、1或2；
q为0或1；
t为0、1或2；
u为0、1或2，条件是当Y为
Figure FDA0000491787770000022
u为2；
v为1、2或3；
条件是当q为0并且R15和R16均为H时，n不为4；
Z选自由以下基团构成的组：-NHSO2R17、-NHC(O)NR8R9、–NHC(O)OR8、–S(O)2NR8R9、取代或未取代的环状氨基甲酸酯；取代或未取代的环脲、环状酰亚胺、双氰胺；
R8和R9独立地选自H、取代或未取代的(C1-C6)烷基和取代或未取代的(C3-C7)环烷基；并且
R17选自苯基和单环杂芳基，所述苯基和单环杂芳基可任选地被选自OH、卤素、氰基、硝基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)酰氨基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷基硫代、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基中的一个或两个取代基取代；
其中所述式(1)的化合物不包括：
Figure FDA0000491787770000031
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z选自由以下基团构成的组：-NHSO2R17、-NHC(O)NR8R9和-NHC(O)OR8。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Z为-NHSO2R17。
4.根据权利要求3所述的化合物，其由下式表示：
其中Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中p和q均为0，R15为H并且R16选自H和OH。
6.根据权利要求5所述的化合物，其由下式(IA)或(IA’)表示：
其中：
R1和R3独立地选自由H和卤素构成的组；并且
R2和R4为H。
7.根据权利要求3所述的化合物，其由下式表示：
Figure FDA0000491787770000042
其中Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，并且虚线表示可任选的双键。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中p和q均为0，R15为H并且R16选自H和OH。
9.根据权利要求8所述的化合物，其由下式(ID)或(ID’)表示：
Figure FDA0000491787770000051
其中：
R1和R3独立地选自由以下基团构成的组：H和卤素；并且
R2和R4为H。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Ar为苯基或噻吩基，其可任选地被选自(C1-C3)烷基、卤素、氰基、硝基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)卤代烷氧基和和乙酰氨基中的一个或两个取代基取代。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中两个R15或R16组合形成三元至七元碳环或杂环B，其中所述三元至七元碳环或杂环B可另外地被选自OH、F、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基所组成的组中的一个或两个取代基取代；所述化合物由下式表示：
Figure FDA0000491787770000061
其中
t为0、1或2；并且
Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中
(a)B为由下式表示的五元环：
Figure FDA0000491787770000062
其中：
W1和W2均为-CH2-；或者
W1和W2之中的一者为-O-，并且另一者为-CH2-；或者
W1和W2之中的一者为-CH(OH)-，并且另一者为-CH2-；或者
(b)B为由下式表示的六元环：
Figure FDA0000491787770000071
其中：
W1、W2和W3均为-CH2-；或者
W1、W2和W3之中的一者为-O-，并且另两者为-CH2-；或者
W1、W2和W3之中的一者为-CH(OH)-，并且另两者为-CH2-。
13.根据权利要求7所述的化合物，其中两个R15或R16组合形成三元至七元碳环或杂环B，其中所述三元至七元碳环或杂环B可另外地被选自OH、F、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基中的一个或两个取代基取代；所述化合物由下式表示：
Figure FDA0000491787770000072
其中
t为0、1或2；并且
Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中
(a)B为由下式表示的五元环：
Figure FDA0000491787770000081
其中：
W1和W2均为-CH2-；或者
W1和W2之中的一者为-O-，并且另一者为-CH2-；或者
W1和W2之中的一者为-CH(OH)-，并且另一者为-CH2-；或者
(b)B为由下式表示的六元环：
Figure FDA0000491787770000082
其中：
W1、W2和W3均为-CH2-；或者
W1、W2和W3之中的一者为-O-，并且另两者为-CH2-；或者
W1、W2和W3之中的一者为-CH(OH)-，并且另两者为-CH2-。
15.根据权利要求3所述的化合物，其由下式表示：
Figure FDA0000491787770000091
其中Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，并且虚线表示可任选的双键。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中两个R15或R16组合形成三元至七元碳环或杂环B，其中所述三元至七元碳环或杂环B可另外地被选自OH、F、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基所组成的组中的一个或两个取代基取代；所述化合物由下式表示：
Figure FDA0000491787770000092
17.根据权利要求16所述的化合物，其中
(a)B为由下式表示的五元环：
Figure FDA0000491787770000101
其中：
W1和W2均为-CH2-；或者
W1和W2之中的一者为-O-，并且另一者为-CH2-；或者
W1和W2之中的一者为-CH(OH)-，并且另一者为-CH2-；
(b)B为由下式表示的六元环：
Figure FDA0000491787770000102
其中：
W1、W2和W3均为-CH2-；或者
W1、W2和W3之中的一者为-O-，并且另两者为-CH2-；或者
W1、W2和W3之中的一者为-CH(OH)-，并且另两者为-CH2-。
18.根据权利要求3所述的化合物，其中R14和一个R15组合形成三元至七元碳环或杂环B，其中所述三元至七元碳环或杂环B可另外地被选自OH、F、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3)二烷基氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基所构成的组中的一个或两个取代基取代；所述化合物由下式表示：
Figure FDA0000491787770000111
其中
t为0、1或2；并且
Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中
(a)B为由下式表示的五元环：
其中：
W1和W2均为-CH2-；或者
W1和W2之中的一者为-O-，并且另一者为-CH2-；或者
W1和W2之中的一者为-CH(OH)-，并且另一者为-CH2-；或者
(b)B为由下式表示的六元环：
Figure FDA0000491787770000121
其中：
W1、W2和W3均为-CH2-；或者
W1、W2和W3之中的一者为-O-，并且另两者为-CH2-；或者
W1、W2和W3之中的一者为-CH(OH)-，并且另两者为-CH2-。
20.根据权利要求3所述的化合物，其由下式表示：
Figure FDA0000491787770000122
其中Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基，并且虚线表示可任选的双键。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中
(a)A为由下式表示的五元环：
Figure FDA0000491787770000131
或者
(b)A为由下式表示的六元环：
Figure FDA0000491787770000132
22.根据权利要求20所述的化合物，其中
(a)A为由下式表示的四氢呋喃：
或者
(b)A为由下式表示的四氢吡喃：
Figure FDA0000491787770000141
23.根据权利要求3所述的化合物，其由下式表示：
Figure FDA0000491787770000142
24.根据权利要求1-3、11-14、18、19或23中任意一项所述的化合物，其中t为0。
25.根据权利要求4-23中任意一项所述的化合物，其中Ar为苯基或噻吩基，其可选地被选自甲基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、甲基磺酰基、三氟甲氧基和乙酰氨基中的一个或两个取代基取代。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述一个或两个取代基位于这样的位置上，该位置不与Ar与磺酰胺连接的位置相邻。
27.根据权利要求7-23中任意一项所述的化合物，其中
Ar为苯基，其可任选地在3、4或5位上被选自甲基、卤素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基中的一个或两个取代基取代；
R1和R3独立地选自由H和卤素构成的组；并且
R2和R4为H。
28.根据权利要求2所述的化合物，其中Z选自-NHC(O)NR8R9和-NHC(O)OR8。
29.根据权利要求28所述的化合物，其由下式(1B)表示：
Figure FDA0000491787770000151
其中：
R2和R4为H；
R10选自OR11和NHR11；并且
R11选自由以下基团构成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C7)环烷基、和取代或未取代的(C5-C14)芳基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R11为(C1-C6)烷基。
31.根据权利要求28所述的化合物，其由下式(1C)表示：
Figure FDA0000491787770000161
其中：
R2和R4为H；
R10选自OR11和NHR11；并且
R11选自由以下基团构成的组：取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C7)环烷基、和取代或未取代的(C5-C14)芳基。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R11为(C1-C6)烷基。
33.根据权利要求1-23或28-32中任意一项所述的化合物在药物中的应用。
34.根据权利要求1-23或28-32中任意一项所述的化合物的应用，其用于治疗选自以下疾病组中的疾病：
(a)癌症；
(b)糖尿病；
(c)自身免疫病；
(d)老年发病蛋白质毒性疾病；
(e)心境障碍；
(f)寻常痤疮；
(g)实体器官移植排斥反应；
(h)移植物抗宿主病；以及
(i)心脏肥大。
35.根据权利要求34所述的应用，其用于治疗癌症，其中所述癌症选自由以下疾病构成的组：卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、结肠癌和肉瘤。
36.权利要求3所述的应用，其中所述方法还包括施用一种或多种癌症化疗剂。
37.权利要求36所述的应用，其中所述一种或多种癌症化疗剂为EGFR抑制剂。
38.权利要求37所述的应用，其中所述化疗剂为厄洛替尼或吉非替尼。
39.根据权利要求1-23或28-32中任意一项所述的化合物的应用，其用于在癌症治疗中恢复对一种或多种化疗剂的敏感性。
40.根据权利要求34所述的应用，其用于治疗老年发病蛋白质毒性疾病，其中所述疾病选自由以下疾病构成的组：阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨丁顿舞蹈症和肌萎缩性脊髓侧索硬化。
41.根据权利要求34所述的应用，其用于治疗移植物抗宿主病。
42.根据权利要求34所述的应用，其用于治疗自身免疫疾病，其中所述疾病为炎性肠病。
43.一种药物组合物，其包含可药用的载体以及根据权利要求1-23或28-32中任意一项所述的化合物。
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