EA007855B1 - Линейные основные соединения, имеющие антагонистическую активность в отношении nk-2, и их композиции - Google Patents

Линейные основные соединения, имеющие антагонистическую активность в отношении nk-2, и их композиции Download PDF

Info

Publication number
EA007855B1
EA007855B1 EA200400588A EA200400588A EA007855B1 EA 007855 B1 EA007855 B1 EA 007855B1 EA 200400588 A EA200400588 A EA 200400588A EA 200400588 A EA200400588 A EA 200400588A EA 007855 B1 EA007855 B1 EA 007855B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amide
carboxylic acid
ylmethyl
cyclopentyl
ethylcarbamoyl
Prior art date
Application number
EA200400588A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400588A1 (ru
Inventor
Алессандро Систо
Валерио Качальи
Мария Альтамура
Алессандро Джолитти
Валентина Феди
Антонио Гуиди
Данило Джаннотти
Николас Хармат
Россано Нанничини
Франко Паскуи
Карло Альберто Маджджи
Original Assignee
Малеши Иституто Фармакобиолоджико С. П. А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITFI20010203 external-priority patent/ITFI20010203A1/it
Priority claimed from ITFI20020104 external-priority patent/ITFI20020104A1/it
Application filed by Малеши Иституто Фармакобиолоджико С. П. А. filed Critical Малеши Иституто Фармакобиолоджико С. П. А.
Publication of EA200400588A1 publication Critical patent/EA200400588A1/ru
Publication of EA007855B1 publication Critical patent/EA007855B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы (I), применимые в качестве антагонистов тахикининов вообще и, в частности, нейрокинина А; и фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I).

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к соединениям-антагонистам тахикининов вообще и, в частности, нейрокинина А, и их применению в фармацевтических композициях.
Состояние данной области
Тахикинины являются семейством, включающим в себя по меньшей мере три пептида, известных как Вещество Р, Нейрокинин Α (ΝΚΑ) и Нейрокинин В (ΝΚΒ).
Исследование в области антагонистов тахикининов, основывающееся в основном на одной или множественных заменах аминокислот последовательности пептидных агонистов Вещества Р и других тахикининов, привело к обнаружению нонапептидов, содержащих одну или несколько единиц Όтриптофана (Кедой е! а1., Рйагшаео1. 28, 301 (1984)). Однако проблемы, возникающие из фармакологического использования высокомолекулярных пептидов (множественные сайты ферментативной гидролитической атаки, слабая биодоступность, быстрая печеночная и почечная секреция), побудили к поиску минимального пептидного фрагмента, который все еще способен к проявлению антагонистической активности. Эти исследования привели к обнаружению адекватно дериватизованных бициклических и моноциклических пептидов, антагонистов нейрокинина А (заявки на патент ^О 9834949 и ^О 200129066).
Различные соединения были заявлены в качестве селективных антагонистов Вещества Р, например, в заявках на патенты ^О 9519966 и ^О 9845262; но, наряду с тем фактом, что они являются селективными в отношении рецептора ΝΚ1, эти соединения имеют структурные характеристики, которые отличаются от соединений данного изобретения, в основном таким структурным свойством, как отсутствие основной аминогруппы.
Среди антагонистов ΝΚ1 авторы упоминают также антагонисты, описанные в заявке на патент ^О 200014109; среди этих соединений нет даже одной альфа, альфа-дизамещенной аминокислоты, и эта основная группа, когда она присутствует, находится в положениях, которые очень сильно отличаются от положений в соединениях данного изобретения.
В патенте ЕР 394989 соединения с NΚ1-активностью обычно не имеют основной группы и не обнаруживают альфа, альфа-дизамещенной аминокислоты.
В Вюгдаше апб Меб. СЬет. (1994), 2 (2), 101-113 (8. Войе е! а1.) описаны соединения с ΝΚ2активностью, которые содержат альфа, альфа-дизамещенный фенилаланин (РЬе), но они не обнаруживают основных свойств и не могут быть ассоциированы со структурой, описанной общей формулой (I).
В заявке на патент ^О 9404494 описаны антагонисты ΝΚ1, которые обнаруживают дизамещенную альфа, альфа-аминокислоту, структура которой не соответствует общей формуле (I), в частности, в отношении присутствия - среди прочего - группы -О-СО- в положении Хь
Сущность изобретения
Неожиданно было обнаружено, что данные непептидные соединения общей формулы (I), определенной ниже, обнаруживают лучшее поведение в ингибировании связывания тахикининов на рецепторе ΝΚ2 и лучшую антагонистическую активность т νινο, чем активность, обнаруживаемая продуктами, описанными в цитированных выше патентах предыдущего уровня техники.
Таким образом, данное изобретение относится к линейным соединениям общей формулы (I), содержащим альфа, альфа-дизамещенную аминокислоту и по меньшей мере аминогруппу, способную придавать основные свойства соединениям.
Соединения общей формулы (I)
где Κι обозначает ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из бифенила, фенилэтилена, нафтила, фенилтиофена, бензотиофена, бензофурана и индола, необязательно Ν-замещенного С1С6алкильной группой, которая может быть необязательно замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, СгС6алкила, необязательно замещенного не более, чем тремя атомами фтора, СгС6алкилокси, ОН, ΝΗΚ10 и Ν(Κ10)2, где К10 выбран из Н и С1С6алкила;
К2' выбран из группы, состоящей из Н или СгС6алкильной группы;
аминокислотный остаток общей формулы (II)
- 1 007855
выбран из группы, состоящей из 1-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты (Ас6с), 1аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты (Ас5с), 1-аминоиндан-1-карбоновой кислоты (1-А1с), 1аминоциклопентан-3-ен-1-карбоновой кислоты (Ас5с), 2-метилфенилаланина и 2-метил-2-этилглицина;
Х2 выбран из -ΟΘΝΗ- и -СН2ЧН-;
группа -Кд - Х3 - К5 включает по меньшей мере одну основную аминогруппу и
Кд выбран из группы, состоящей из группы -(СН2)П-, где η равно 1-3, С5-С8циклоалкиленовой группы, выбранной из циклопентилена и циклогексилена, и алифатического гетероцикла, выбранного из пиперидина, пирролидина и пиперазина, необязательно замещенного одной или двумя С1-С6алкильными группами;
Х3 обозначает связь или группу, выбранную из -СО-, -СН2-, -СН2-СН2- и -ΝΗ-СО-;
К5 выбран из группы, состоящей из:
a) алифатического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, морфолина, диазепана, тетрагидропирана и 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкилокси, ОН и цианометила;
b) азетидина, замещенного группой (СН2)П-К17, где К17 обозначает тетрагидропиран;
c) пиперидина, необязательно С-замещенного С1-С6алкильной группой и замещенного группой Х5К18, где Х5 обозначает связь или выбран из группы, состоящей из -С(К11)(К12)-, -СО-, СН2СН2- и -СОСН2-, а К18 выбран из группы, состоящей из тиофена, тетрагидропирана, тетрагидротиопирана, пирролидина, циклогексана, циклопентана, 1,3-диоксана, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6алкила, -КЛК10, -ΝΗ^ο)^ где К10, К11 и К12 выбраны из Н и линейного или разветвленного С1-С6алкила;
ά) пиперазина, необязательно С-замещенного одной или двумя С1-С6алкильными группами и необязательно Ν-замещенного группой, выбранной из -ΟΗ^Ν и Х4-К16, где Х4 обозначает связь или выбран из -СН2- и -СОСН2-, а К16 выбран из группы, состоящей из пиридина, тиофена, тетрагидропирана, морфолина, тетрагидрофурана и 1,3-диоксана;
е) аминогруппы, выбранной из -ХКПК12, -NΗ(СΗ2)т-NК11К12, где К11, К12 и т имеют определенные выше значения;
ί) аминоциклогексана или циклогексана, необязательно замещенного на кольце группой -ХКПК12, где К11 и К12 имеют определенные выше значения;
д) гетероароматического радикала, представленного пиридином.
Другим предметом данного изобретения являются «ретро-инвертированные» соединения соединений данной формулы (I), т.е. соединения общей формулы (I), в которых одна или более амидных связей являются инвертированными.
Присутствие альфа, альфа-дизамещенной аминокислоты и присутствие в К3 по меньшей мере одной аминогруппы, которая придает этим соединениям сильную основность, могут рассматриваться как специфическая структурная характеристика продуктов, принадлежащих к общей формуле (I).
Другим предметом данного изобретения являются фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I) с органическими или неорганическими кислотами, выбранными из группы, состоящей из хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, щавелевой кислоты, молоновой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты и лимонной кислоты.
Кроме того, предметом данного изобретения являются отдельные энантиомеры и диастереоизомеры соединений формулы (I) или их смеси, происходящие из встраивания в структуру формулы (I) хиральных остатков или групп.
Следующим предметом данного изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы (I), и применение указанных соединений для приготовления фармацевтических композиций для лечения заболеваний, в которых нейрокинин А играет патогенную роль.
Подробное описание изобретения
Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения общей формулы (I), где
- 2 007855
Κι обозначает ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из фенилэтилена, нафтила, бензотиофена, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, СгС6алкила, необязательно замещенного не более, чем тремя атомами фтора, Сг С6алкилокси, ОН, ΝΗΚ10 и Ν(Κι0)2, где Κ10 выбран из Н и С1-С6алкила;
Κ2' обозначает Н;
аминокислотный остаток общей формулы (II) выбран из 1-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты (Ас6с) и 1-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты (Ас5с);
Х2 обозначает -СОХИ-;
группа -Κ4 - Х3 - К5 включает по меньшей мере одну основную аминогруппу и
Κ4 выбран из -(СН2)П-, где η равно 1-3, и пиперидина, необязательно замещенного С1-С6алкильной группой;
Х3 обозначает связь или он является группой, выбранной из -СО- и -СН2-;
К5 выбран из:
a) алифатического гетероцикла, выбранного из пиперидина и тетрагидропирана, необязательно замещенного одной или несколькими С1-С6алкильными группами;
b) пиперидина, необязательно С-замещенного С1-С6алкильной группой, замещенной группой Х5Κ18, где Х5 обозначает связь или он является группой, выбранной из -С(К11)(К12)- и -СО-, а Κ18 является группой, выбранной из тетрагидропирана, циклогексана и 1,3-диоксана, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6алкила, -ΝΗΚ10 и -Ν(Κ10)2, где Κ10, Κ11 и Κ12 выбраны из Н и линейного или разветвленного С1-С6алкила;
c) пиперазина, необязательно С-замещенного одной или двумя С1-С6алкильными группами и необязательно Ν-замещенного группой Х4-К16, где Х4 обозначает-СН2-, а Κ16 выбран из тетрагидропирана и 1,3-диоксана.
Среди терминов, используемых для описания данного изобретения, предпочтительными являются следующие термины:
- термин галоген относится к фтору, хлору, брому или иоду;
- термин С1-С6алкил относится к группе, выбранной из метила, этила, н-пропила, изопропила, нбутила, трет-бутила и, при необязательном замещении фтором, трифторметила;
- термин С1-С6алкилокси относится к группе, в которой алкильная часть выбрана из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила и, при возможном замещении фтором, трифторметила.
Соединения данного изобретения обнаружили антагонистическую активность в отношении действия вещества Р, нейрокинина А и нейрокинина В; и они продемонстрировали особенно селективную активность против действия нейрокинина А.
Таким образом, соединения формулы (I) могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций, необязательно содержащих фармацевтически приемлемые разбавители и наполнители, обычно используемые в лекарственных продуктах, применимых для лечения и предупреждения заболеваний, в которых в качестве нейромодуляторов участвуют тахикинины вообще и конкретно нейрокинин А; в качестве примера авторы дают перечень следующих заболеваний: респираторные патологии, такие как астма, аллергический ринит и хронический обструктивный бронхит; офтальмические заболевания, такие как конъюнктивит, кожные заболевания, такие как аллергический и контактный дерматит и псориаз, кишечные нарушения, такие как раздраженная ободочная кишка, язвенный колит и болезнь Крона, желудочные заболевания, заболевания мочевых путей, такие как цистит и недержание мочи, эректильные дисфункции, заболевания центральной нервной системы, такие как тревожность, депрессия и шизофрения, опухолевые патологии, аутоиммунные заболевания или заболевания, связанные со СПИДом, сердечно-сосудистые патологии, неврит, невралгия, и для лечения боли, в частности, висцеральгии, воспалительных процессов, таких как остеоартрит или ревматоидный артрит.
Данные соединения формулы (I), определенные выше, могут быть получены в соответствии со способами, описанными в литературе и хорошо известными лицу с квалификацией в данной области, например, при помощи реакций амидной конденсации, замены, добавления или восстановительного аминирования.
В качестве примера, синтетические пути, описанные в общих чертах в следующих схемах реакций, могут быть использованы с осуществлением очевидных и подходящих изменений в соответствии с заместителями.
В следующих схемах, если нет других указаний, заместители являются такими, как определенные
- 3 007855 выше.
Например, соединения общей формулы (I) могут быть получены в соответствии со следующей схемой 1 реакцией активированных производных карбоновых кислот общей формулы (III) с промежуточным соединением общей формулы (IV).
(III) (IV) (I)
Схема 1
Также в качестве примера, соединения общей формулы (I) могут быть получены, как описано в следующей схеме 2, в соответствии со следующей последовательностью реакций:
a) образование оксазолинона формулы (VII) из активированных производных карбоновых кислот формулы (V) и аминокислот формулы (VI) с подходящими активирующими и конденсирующими агентами;
b) реакция оксазолинона формулы (VII) с аминами формулы (VIII), защищенными подходящей защитной группой Р, с последующим удалением защитных групп способами, известными лицу с квалификацией в данной области, для получения соединений формулы (IX);
c) ацилирование, алкилирование или восстановительное аминирование подходящими реагентами
Соединения данного изобретения могут встречаться в различных изомерных формах. Действительно, в то время как конфигурация углерода, связанного с К5, является однозначно предварительно фиксированной во время синтеза специфического изомера аминокислотного производного, другие исходные продукты часто могут состоять из смесей стереоизомеров, которые трудно разделяются.
Таким образом, соединения данного изобретения могут быть получены в виде смесей диастереоизомеров. Эти смеси могут быть разделены хроматографией. Однако соединения формулы (I) могут быть использованы как в виде отдельных энантиомеров, так и в виде смеси изомеров.
Некоторые примеры данных соединений и способа их получения обеспечены в дальнейшем описании для иллюстративных и не ограничивающих данное изобретение целей.
Пример 1.
^“[На(бензо [Ь]тиофенил-2-илкарбонил)-1 -аминоциклопентан-1-карбонил]-О-фенилаланин-Х-[3(морфолин-4-ил)пропил]амид
1а) К раствору 1-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты (1 г, 7,66 ммоль) в 30 мл безводного дихлорметана (ДХМ) добавляют Х,О-бис(триметилсилил)ацетамид (В8А) (3,8 мл, 15,4 ммоль) при перемешивании магнитной мешалкой; спустя 15 мин добавляют триметилхлорсилан (ТМ8С1) (0,38 мл, 10% от объема В8А). Аминокислота полностью силанизируется (раствор в конце этого добавления является прозрачным) и после приблизительно 2 ч перемешивания при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют бензо[Ь]тиофен-2-карбонилхлорид (7,66 ммоль), растворенный в 10 мл ДХМ. Реакци
- 4 007855 онную смесь выдерживают в течение 12 ч при перемешивании при комнатной температуре.
Раствор концентрируют при пониженном давлении, затем добавляют 50 мл водного 1М ЫаНСОз и выдерживают при перемешивании в течение 30 мин. Все переносят в делительную воронку, затем добавляют этилацетат (АсОЕ1) (50 мл); смесь встряхивают и органическую фазу удаляют.
Водный раствор подкисляют до рН 1 при помощи 6 н. НС1 и промывают АсОЕ1 (3х50 мл). Органические фазы собирают вместе, переносят в делительную воронку и промывают Н2О и солевым раствором до рН 5-6. Органическую фазу сушат на безводном На28О4, затем упаривают досуха. Выделенный остаток кристаллизуют из ацетонитрила с получением таким образом 1,4 г (4,84 ммоль, выход = 63%) Ы“(бензо [Ь]тиофен-2-карбонил)-1 -аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты.
ВЭЖХ (способ Е): В1=14,04 мин.
lb) К раствору в безводном ТГФ (25 мл) продукта, полученного из примера 1а) (500 мг, 1,73 ммоль), добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС) (2,08 ммоль, 0,402 г) и диизопропилэтиламид (ΌίΡΕΑ) (5,2 ммоль, 0,89 мл). Раствор выдерживают при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток растворяют АсОЕ1 (50 мл); органическую фазу промывают 1М ЫаНСО3 (3х50 мл), 1М НС1 (3х50 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (3 х 50 мл). Органический раствор сушат на безводном Ыа28О4 и затем его доводят до сухого состояния. Получают 0,450 г 2-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-4-циклопентил-1,3-оксазолин-5она (1,66 ммоль, выход=96%). ВЭЖХ (способ Е): К1=21,86 мин.
lc) К раствору в 15 мл безводного ТГФ Ν-гидроксисукцинимидилового эфира третбутоксикарбонил-Э-фенилаланина (500 г, 1,38 ммоль) добавляют Н-(3-аминопропил)морфолин (1,328 ммоль, 0,201 мл). Перемешивание поддерживают в течение 90 мин. Затем растворитель выпаривают и остаток растворяют АсОЕ1 (50 мл); органическую фазу промывают 1М NаНСО3 (3х50 мл), 1М НС1 (3х50 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (3х50 мл). Раствор сушат на безводном №28О4. После выпаривания растворителя получают 474 мг (трет-бутилоксикарбонил-Э-фенилаланин-№[3(морфолин-4-ил)пропил]амида) (1,21 ммоль, выход=88%). ВЭЖХ (способ Е): К1=10,35 мин.
16) Продукт, полученный из примера 1с) (0,474 г, 1,21 ммоль), растворяют в 50 мл раствора 4 н. НС1 в диоксане. Спустя 30 мин растворитель выпаривают, остаток растворяют и доводят до сухого состояния толуолом и абсолютным спиртом. Полученное таким образом твердое вещество переносят в делительную воронку с использованием 50 мл NаНСО3 и 50 мл СНС13. После встряхивания органическую фазу собирают и водную фазу промывают еще 5 порциями СНС13. Все органические фазы собирают, затем переносят в делительную воронку; проводят одно промывание насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат на №28О4. Растворитель выпаривают с получением 0,291 г (1 ммоль, выход=83%) прозрачного масла гидрохлорида О-фенилаланин-№[3-(морфолин-4-ил)пропил]амида.
1е) К раствору в смеси 10 мл безводного СН3СN и 1 мл безводного ТГФ продукта, полученного из примера 1Ь, (66,5 мг; 0,245 ммоль), добавляют раствор продукта, полученного в примере 16) (72 мг, 0,247 ммоль), в 5 мл безводного СН3СК Эту реакционную смесь нагревают с обратным холодильником для дефлегмации в течение 48 ч.
После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяют АсОЕ1 (50 мл) и этот раствор переносят в делительную воронку и промывают один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат на №28О4 и растворитель выпаривают. Получают 135 мг продукта, который затем очищают обращенно-фазовой хроматографией с использованием колонки Н1Ьаг Мегск ЫСЬгокрйег 100, ВР-18е (5 мкм), элюенты А: Н2О+0,1% ТФУ; В: СН3СН+0,1% ТФУ; элюция линейным градиентом от 10 до 50% В в течение 40 мин, скорость тока 10 мл/мин; УФ-детектирование (λ=230 нм). Фракции, соответствующие пику продукта, собирали, концентрировали до малого объема при пониженном давлении и лиофилизировали с получением 0,124 ммоль Н-[3-(морфолин-4-ил)пропил]амида №;|№;(бензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1-карбонил]-Э-фенилаланина (выход=51% после очистки). МС (т/ζ): 563,3 (МН+). ВЭЖХ (способ Е): Ш=14,03 мин.
Пример 2.
Н-[(18,28)-2-аминоциклогексил]амид (1В,38)-Н7{Н“[Н“(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1 -карбокси]-Э-фенилаланил }-3-аминоциклопентан-1 -карбоновой кислоты
2а) К раствору (18,28)-диаминоциклогексана (1,14 г, 10 мм) в 50 мл ДХМ добавляют по каплям дибензилдикарбонат (2 г, 7 ммоль), растворенный в 20 мл ДХМ. После завершения добавления полученный осадок фильтруют и сушат с получением 0,55 г белого твердого вещества, которое является исходным диаминциклогексаном. Органический фильтрат (80 мл) экстрагируют 1 н НС1 (3х10 мл) и водный экстракт собирают, подщелачивают до рН 10 и экстрагируют ДХМ (3x10 мл). Собранные органические экстракты сушат на безводном №28О4, затем фильтруют и доводят до сухого состояния. Остаток растворяют в 3 мл метанола, затем добавляют насыщенную этилацетатом хлористо-водородную кислоту (Е1ОАс/НС1) (2 мл) и затем этиловый эфир (20 мл) с получением белого осадка в суспензии. Этот осадок фильтруют и сушат с получением таким образом 1,44 г гидрохлорида (18,28)-Νмонобензилоксикарбонилдиаминоциклогексана (выход=50,5%). ВЭЖХ (Е): Ш=7,85 мин.
2Ь) 360 мг (1,26 ммоль) продукта, полученного из примера 2а), растворяют в 10 мл ДМФ и добав
- 5 007855 ляют к нему 0,296 г (1,29 ммоль) (1 К,8) №'-трет-бутилоксикарбонил-3-аминоциклопентан-3-карбоновой кислоты, 245 мг ЕЭС. 173 мг НОВ! и ΌίΡΕΆ до получения щелочной реакции. Эту смесь выдерживают для реакции в течение 18 ч, затем добавляют ДХМ (50 мл). Органическую фазу промывают 5% КН8О4 (3х50 мл), ЫаНСОз (3х50 мл), Н2О (3x50 мл) и сушат на безводном Ыа28О4. Затем органический раствор фильтруют и доводят до сухого состояния с получением 0,610 г желтого твердого вещества, которое затем растворяют в 5 мл МеОН и добавляют к нему 50 мл ЕьО. Белое твердое вещество осаждается и после фильтрования получают 440 мг (выход=68%). ВЭЖХ(Е): К!=15,5 мин.
Затем остаток растворяют в 10 мл ЕЮАс и добавляют к нему 20 мл ЕЮАе/НСЕ спустя 1 ч к этой смеси добавляют 100 мл Е12О с получением таким образом белого осадка, который после фильтрования дает 0,425 г гидрохлорида М-[(18,28)-2-Ы-(бензилоксикарбонил)аминоциклогексил]амида (1В,38)-3аминоциклопентан-3-карбоновой кислоты. ВЭЖХ (Е): К!=8,9 мин.
2с) 0,425 г продукта, полученного из примера 2Ь), растворяют в ДМФ (10 мл) и добавляют Ы“(третбутилоксикарбонил)-Э-фенилаланин (0,312 г, 1,29 ммоль), ЕЭС (0,230 г, 1,29 ммоль), НОВ! (0,175 г, 1,29 ммоль) и ΌίΡΕΑ до получения щелочной реакции. Эту смесь выдерживают для реакции в течение ночи, затем добавляют 30 мл ДХМ и органическую фазу промывают 5% КН8О4 (3 х50 мл), ЫаНСО3 (3х50 мл), Н2О (3х50 мл) и сушат на безводном Ыа28О4. После фильтрования и удаления растворителя получают 531 мг неочищенного продукта, из которого, после растирания в Е!2О, получают 470 мг белого твердого вещества (выход 83%). ВЭЖХ (Е): К!=16,06 мин.
Высвобождение Вос-группы с использованием ЕЮАе/НС1 и последующее осаждение Е!2О (70 мл) позволяет выделить 410 мг гидрохлорида М-[(18,28)-2-Ы-(бензилоксикарбонил)аминоциклогексил]амида (1В,38)-Ы7-[П-фенилаланил]-3-аминоциклопентан-3-карбоновой кислоты. ВЭЖХ (Е): К!=11,27 мин.
26) В стеклянную, защищенную СаС12 пробирку на 100 мл суспендируют 1,29 г (10 ммоль) 1аминоциклогексан-1-карбоновую кислоту в 20 мл ДХМ и добавляют 5 мл МО-бис (триметилсилил)ацетамида. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 2 ч до полного растворения производного аминокислоты. К раствору 1,8 г (0,92 ммоль) добавляют по каплям хлорангидрид бензотиофен-2-карбоновой кислоты в 20 мл ДХМ и этой смеси дают реагировать в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем этот органический раствор промывают водой (5х50 мл), сушат на безводном Ыа28О4, фильтруют, доводят до сухого состояния и растирают с Е!2О с получением таким образом 2,60 г (выход = 90,2%) белого твердого вещества №(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты. ВЭЖХ (способ Е): Ш=17,7 мин.
2е) К раствору в безводном ТГФ (25 мл) продукта, полученного из примера 26) (0,50 г, 1,67 ммоль), добавляют ЕЭС (2,08 ммоль, 0,402 г) и Э1РЕА (5,2 ммоль, 0,890 мл). Этот раствор поддерживают при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем растворитель выпаривают, остаток растворяют в АсОЕ! (50 мл), органическую фазу промывают 1М ЫаНСО3 (3х50 мл), 1М НС1 (3х50 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (3х50 мл). Органический раствор сушат на безводном Ыа28О4 и затем доводят до сухого состояния. Получают 0,450 г 2-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-4циклогексилоксазол-5-она (1,57 ммоль, выход=94%). ВЭЖХ (способ Е): Р1 = 2,1 мин.
2£) К 0,176 г продукта, полученного из примера 2с), растворенного в 5 мл безводного СН3СЛ, добавляют 82 мг продукта, полученного из примера 26), и Э1РЕА до получения щелочной реакции. Затем эту смесь нагревают для дефлегмации в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляют ДХМ (20 мл) и промывают 5% КН8О4 (3х50 мл), ЫаНСО3 (3х50 мл), Н2О (3x50 мл) и сушат на безводном Ыа28О4. Смесь фильтруют, доводят до сухого состояния и растирают с ЕьО с получением таким образом 185 мг белого твердого вещества. ВЭЖХ (способ Е): В!=17,08 мин.
Полученный таким образом твердый продукт растворяют в 12 мл МеОН и 1 мл уксусной кислоты. К полученному раствору добавляют 250 мг палладия на угле и выполняют инсуффляцию (вдувание) водородом в течение 2 ч, пока, согласно ВЖХ в вышеописанных условиях, не исчезает пик при К!=17,08 мин и не появляется основной пик при К!=11,78 мин.
Затем после фильтрования катализатора и удаления растворителя реакционную смесь очищают в 10 раундах препаративной хроматографии с использованием колонки Уу6ас Рер!16е&Рго!еш (250х22 мм), 10 μ, с элюцией Н2О+0,1% ТФУ (А) и СН3СЛ+0,1% ТФУ (В) (градиент 10-50% В в течение 110 мин; скорость тока 12 мл/мин).
Хроматографические фракции, которые были чистыми согласно ВЖХ-анализу, собирают и упаривают с получением остатка 70 мг Ы-[(18,28)-2-аминоциклогексил]амида (1К,38)-№'{№‘[М“(бензо[Ь]тиофен-2илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1-карбокси]-О-фенилаланил}-3-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (δ, ДМСО-66): 1,2-1,9 (м, 22Н, СН2); 2,6 (м, 1Н, СН-СО-3Ас5с); 2,9-3,20 (м, 2Н, ф)СН2ЭРЬе); 3,85 (м, 1Н, СН-ЛН, 1,2-ди-ЛН2-циклогексан); 4,2 (м, 1Н, СН-ЛН-3Ас5с); 4,45 (м, 1Н, (а)СН-ЭРЬе)); 7,1-7,25 (м, 5Н, Саром-Э-Рйе); 7,45-7,85 (м, 8Н, С(5)Н+С(6)Н+ЫНСН-1,2-ди-ЛН2циклогексан+ЛНСН-3Ас6с+ЛН3 ++ЛНСН-О-Рйе); 7,90-8,02 (м, 2Н, С(4)Н+С(7)Н; 8,3 (с, 1Н, С(3)Н); 8,9 (с, 1Н, ЛН-1Ас5с). М8-ЕАВ: 644,3 (М+Н)+
Аналогичными способами или с очевидными для специалиста с квалификацией в данной области изменениями получали следующие продукты:
- 6 007855
Пример 3.
Трифторацетатная соль М-[(18,2§)-2-аминоциклогексил]амида М7{М“[М“(бифен-4-илкарбокси)-1аминоциклопентан-1 -карбокси ]-Э-фенилаланил }-(1В,3 8)-3-аминоциклопентан-1 -карбоновой кислоты М8-ЕАВ: 644,32 (М+Н)+ ВЭЖХ (способ Е): Щ=10,5 мин.
Пример 4.
Трифторацетатная соль Ы-((1§,2§)-2-аминоциклогексил)амида М7{М“[М“(М-(метил)индол-2илкарбокси)-1-аминоциклопентан-1-карбокси]-О-фенилаланил}-(1В,38)-3-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты
М8-ЕАВ: 641,32 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): К4=4,8 мин.
Пример 5.
Трифторацетатная соль Ы-((1§,2§)-2-аминоциклогексил)амида М7{М“[М“(4-(метил)циннамоил)-1аминоциклопентан-1 -карбокси]-Э-фенилаланил }-(1В,3 8)-3-аминоциклопентан-1 -карбоновой кислоты
М8-ЕАВ: 628,4 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): Βΐ=3,37 мин.
Пример 6.
Трифторацетатная соль N-((18,28)-2-аминоциклогексил)амида Мг{М“[М“(бензофуран-2илкарбокси)-1 -аминоциклопентан-1 -карбокси ]-Э-фенилаланил }-(1В,3 8)-3-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты
М8-ЕАВ: 628,3 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): Щ=9,25 мин.
Пример 7.
Ν-((18,3Β)-3 -(морфолин-4-илметил)циклопентил]амид ^^“^-(метил^иннамоилХКАЫ -аминоиндан-1-карбокси]-Э-фенилаланина
М8-ЕАВ: 635,2 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): Щ=12,9 мин.
Пример 8.
Гидрохлоридная соль N-((18,28)-2-диметиламиноциклогексил)амида №Щ“Щ“(бензо[Ь]тиофен-2илкарбонил)-1 -аминоциклопентан-1-карбокси]-Э-фенилаланил }-(1В,38)-3 -аминоциклопентан-1 -карбоновой кислоты
М8-ЕАВ: 572,3 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): К4=12,0 мин.
Пример 9.
Гидрохлоридная соль №(18,28)-2-диметиламиноциклогексил)амида №Щ“Щ“(бензо[Ь]тиофен-2илкарбонил)-1 -аминоциклопентан-1-карбокси]-Э-4-метилфенилаланил }-(1В,38)-3 -аминоциклопентан-1карбоновой кислоты
М8-ЕАВ: 686,3 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): Щ=12,1 мин.
Пример 10.
Гидрохлоридная соль №((18,28)-2-диметиламиноциклогексил)амида М'{№;|№;(4-метилциннамоил)-
1-аминоциклопентан-1-карбокси]-О-фенилаланил}-(1В,38)-3 -аминоциклопентан-1 -карбоновой кислоты
М8-ЕАВ: 656,3 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): Щ=11,9 мин.
Пример 11.
Гидрохлоридная соль №((18,28)-2-диметиламиноциклогексил)амида ^{^[^(бензофуран^илкарбокси)-1 -аминоциклопентан-1 -карбокси ]-Э-фенилаланил }-(1В,3 8)-3-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты
М8-ЕАВ: 656,3 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): Щ=11,8 мин.
Пример 12.
Гидрохлоридная соль №((18,28)-2-диметиламиноциклогексил)амида ЩЩ“Щ“(бифен-4илкарбонил)-1 -аминоциклопентан-1-карбокси]-Э-фенилаланил }-(1В,38)-3 -аминоциклопентан-1 карбоновой кислоты
М8-ЕАВ: 692,4 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): Щ=12,7 мин.
Пример 13.
Гидрохлоридная соль N-((18,28)-2-диметиламиноциклогексил)амида ^{МбМ^ТметилЩндол-Зилкарбокси)-1 -аминоциклопентан-1 -карбокси ]-Э-фенилаланил }-(1В,3 8)-3-аминоциклопентан-1 -карбоновой кислоты !Н-ЯМР (δ, ДМСО-б6): 1,2-1,9 (м, 22Н, СН2); 2,6 (м, 1Н, СН-СО-3Ас5с); 2,90-3,20 (м, 2Н, (β)ΟΗ2ΌРЬе); 2,75 (м, 6Н, ЖСН3)2); 3,8 (с, 3Н, 1-(СН3) индол); 4,2 (м, 1Н, СН-NΗ-3Ас5с); 4,45 (м, 1Н, (α)ϋΗ-ϋ
- 7 007855
РЬе)); 7,10-7,25 (м, 5Н, Саром-О-Рйе); 7,45-7,85 (м, 6Н, С(5)Н+С(6)Н+ННСН-1,2ди-НН2-циклогексан+ ЫНСН-ЗАсбс +НЫ(СН3)2 + +МНСН-О-РЬе); 7,90-8,02 (м, 2Н, С(4)Н+С(7)Н); 8,5 (с, 1Н, С(3)Н); 8,9 (шс, 1Н, ИН-1Ас5с).
М8-ЕАВ: 669,3 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): К1=12,2 мин.
Пример 14.
Трифторацетатная соль Ы-[(18,28)-2-аминоциклогексил]амида Ы7{М“[М“(бензо[Ь]тиофен-2илкарбонил)-(К)-“-метил-“-этилглицил]-О-фенилаланил}-(1В,38)-3-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты
М8-ЕАВ: 632,2 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): К1=5,51 мин.
Пример 15.
Трифторацетатная соль Ы-((18,28)-2-аминоциклогексил)амида Кг{П“[П“(4-метилциннамоил)-(В)-«метил-“-этилглицил]-О-фенилаланил}-(1К,38)-3-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты
М8-ЕАВ: 616,3 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): К1=5,58 мин.
Пример 16.
Гидрохлоридная соль Ы-((18,28)-2-аминоциклогексил)амида П^{П“[П“(бифенил-4-карбокси)-1аминоциклопентан-1 -карбокси |-Р-3 -(4-метил)фенил)аланил}-(1В,38)-3-аминоциклопентан-1 -карбоновой кислоты
М8-ЕАВ: 678 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): К1=12,8 мин.
Пример 17.
Гидрохлоридная соль Ы-((18,28)-2-аминоциклогексил)амида №'{№‘[№1(Х-(метил)индол-2-илкарбокси)1-аминоциклопентан-1-карбокси] -В-3 -(4-метил)фенил)аланил}-(1К,38)-3-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты
М8-ЕАВ: 655 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): К1=12,2 мин.
Пример 18.
Гидрохлоридная соль Ν-(( 18,28)-2-аминоциклогексил)амида П'{П“[П“(4-(метил)циннамоил)-1аминоциклопентан-1 -карбокси]-В-3 -(4-метил)фенил)аланил }-(1В,38)-3-аминоциклопентан-1 -карбоновой кислоты
М8-ЕАВ: 642,2 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): К1=12,0 мин.
Пример 19.
№{3-[бис(н-бутил)амино]пропил}амид ^Щ“(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклогексан1-карбокси]-Э-фенилаланина
Пример 20.
N-[3 -(морфолин-4-ил)пропил]амид ^Щ“(бензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклогексан-1 карбокси]-Э-фенилаланина
Пример 21.
№((1В,28)-2-аминоциклогексил)амид 3-цис-Х''{№“|№“(бен’>,о [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклогексан-1-карбокси]-О-фенилаланил}аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты !Н-ЯМР (δ, ДМСО-66): 1,2-1,9 (м, 26Н, СН2); 2,3 (м, 1Н, СН-СО-3Ас6с); 2,8-3,15 (м, 2Н, ф)СН2ЭРЬе); 3,55 (м, 1Н, СН-ΝΠ, 1,2-ди-NН2-циклогексан); 4,1 (м, 1Н, СН-NН-3Ас6с); 4,35 (м, 1Н, (“)СН-ЭРЬе); 7,05-7,18 (м, 5Н, Саром-О-Рйе); 7,39-7,45 (м, 2Н, С(5)Н+С(6)Н); 7,59-7,65 (м, 3Н, ΝΚΉ); 7,89-7,96 (м, 2Н, С(4)Н+С(7)Н); 8,3 (с, 1Н, С(3)Н); 8,42 (с, 1Н, N^^060).
М8-ЕАВ: 672,45 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): В1=12,7 мин.
Пример 22.
Триацетатная соль №(5-аминопентил)амида №'Щ“^“(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1аминоциклогексан-1 -карбокси]-Э-фенилаланил }-3-цис-аминоциклогексан-1 -карбоновой кислоты !Н-ЯМР (δ, ДМСО-66): 1,2-1,9 (м, 24Н, -СН2-); 2,2 (м, 1Н, СН-СО-3Ас6с); 2,7 (м, 2Н, ^-СН2); 2,83,15 (м, 2Н, (в)СН2П-Рйе): 3,0 (м, 2Н, СН2МН3+); 4,1 (м, 1Н, СН-NΠ-3Ас6с); 4,35 (м, 1Н, (ЩСН-Э-РЬе); 7,05-7,18 (м, 5Н, Саром-О-Рйе); 7,59-7,65 (м, 3Н, ЕНСН); 7,40-7,55 (м, 5Н, С(5)Н+С(6)Н+NΠ3 +); 7,89-7,96 (м, 2Н, С(4)Н+С(7)Н); 8,3 (с, 1Н, С(3)Н); 8,42 (с, 1Н, :Ж-1Ас6с).
М8-ЕАВ: 660,22 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): В1=12,4 мин.
Пример 23.
N-[3 -(морфолин-4-ил)пропил]амид ^Щ“(бензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1 -(В)-аминоиндан-1 карбокси]-Э-фенилаланина
- 8 007855
Пример 24.
N-[3 -(морфолин-4-ил)пропил]амид №*Ща(бензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1 карбокси]-Ь-фенилаланина
Пример 25.
№((18.2К.)-2-аминоциклогексил)амид (1К,38)-3-Ц'{^Ща(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1аминоциклогексан-1 -карбокси]-Э-фенилаланил}аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты 1Н-ЯМР (δ. ДМСО-Де): 1.2-1.9 (м. 24Н. СН2); 2.2 (м. 1Н. СН-СО-3Ас5с); 2.8-3.25 (м. 2Н. (β)ΟΗ2-ΌРЬе); 4.0 (м. 1Н. СН^-3Ас5с); 4.25 (м. 1Н. СН-МН. 1.2-ди-№2-); 4.5 (м. 1Н. (а)СН-В-РЬе); 7.1-7.25 (м. 5Н. Саром-Э-Рйе); 7.45-7.55 (м. 2Н. С(5)Н+С(6)Н); 7.6-7.75 (м. 3Н. ΝΗίΗ); 7.93-8.02 (м. 2Н. С(4)Н+С(7)Н); 8.3 (с. 1Н. С(3)Н); 8.42 (с. 1Н. Б1Н-1Ас6с).
М8-ЕАВ: 658.30 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): Βΐ=12.5 мин.
Пример 26.
№(2-цис-аминоциклогексил)амид 3-цис-^{ЛаЩа(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1-карбокси]-Ь-фенилаланил }-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты
Пример 27.
№(1К,2К.)-аминоциклогексил)амид ЩЩДМДбензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклогексан-
1-карбокси]-Э-фенилаланил}-(Ь-(4К.)аминопролина
М8-ЕАВ: 659.20 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): К1=1.4 мин.
Пример 28.
№[(18.28)-аминоциклогексил]амид 3-цис-^{^Ща(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклогексан-1-карбокси]-Э-фенилаланил }-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты
М8-ЕАВ: 672.24 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): К1=12.8 мин.
Пример 29.
№[(18.2К.)-диметиламиноциклогексил]амид 3-цис-ЩЩДМДбензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1 аминоциклопентан-1 -карбокси]-Э-фенилаланил}аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты
Пример 30.
№[(18.2К.)-аминоциклогексил]амид 3 -цис-^{^Ща(бензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1 -аминоциклопентан-1 -карбокси ]-Э-фенилаланил}аминоциклогексан-1 -карбоновой кислоты
Ή-ЯМР (δ. ДМСО-Д6): 1.2-1.9 (м. 24Н. СН2); 2.2 (м. 1Н. СН-СО-3Ас6с); 2.8-3.20 (м. 2Н. (в)СНЩРйе); 3.75 (м. 1Н. СН-ΝΠ. 1.2-ди-NН2-циклогексан); 4.2 (м. 1Н. СΗ-NΗ-3Ас6с); 4.45 (м. 1Н. (а)СН-ЭРЬе); 7.1-7.25 (м. 5Н. Саром-Э-Рйе); 7.40-7.50 (м. 3Н. С(5)Η+С(6)Η+NΗСΗ-3Ас6с); 7.60-7.70 (м. 4Н. №СН-1.2ди-МН2-циклогексан+МН3 +); 7.85 (1Н. N1С11-0-Р11е); 7.90-8.02 (м. 2Н. С(4)Н+С(7)Н); 8.25 (с. 1Н. С(3)Н); 8.9 (с. 1Н. Б1Н-1Ас5с).
М8-ЕАВ: 658.35 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): К1=12.0 мин.
Пример 31.
№[(18.28)-аминоциклогексил]амид 3-цис-^{^Ща(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1-карбокси]-Э-фенилаланил}-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты
М8-ЕАВ: 658.30 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): Βΐ=11.9 мин.
Пример 32.
Ν-[(18.3Β)-3 -(4-(метил)пиперазин-1 -ил)метил)циклопентил]амид ^Ща(бензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1-карбокси]-Э-фенилаланина
Пример 33.
№[(18.3К.)-3-(4-(метил)пиперазин-1-ил)карбонил)циклопентанамид ^Ща(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1-карбокси]-Э-фенилаланина
Пример 34.
№[3-(морфолин-4-ил)пропил]амид ^Ща(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-Э-а-метилфенилалэнил]Ό-фенилаланина
Пример 35.
№[(1К,28)-2-метиламиноциклогексил]амид 3-цис-^Ща(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклогексан-1-карбокси]-Э-фенилаланил }-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты
Пример 36.
№(2-цис-аминоциклогексил)амид МЩДбензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1 карбокси]-Э-фенилаланил}-(Ь-(4К.)аминопролина
Пример 37.
№(2-цис-аминоциклогексил)амид (1К,38)-3-^{^Ща(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоцик
- 9 007855 лопентан-1 -карбокси ]-О-фенилаланил}аминоциклопентан-1 -карбоновой кислоты 1Н-ЯМР (δ, ДМСО-б6): 1,2-1,9 (м, 22Н, СН2); 2,2 (м, 1Н, СН-СО-3Ас5с); 2,70-3,25 (м, 2Н, (β)№2-ϋРЬе); 4,0 (м, 1Н, СН-МН-3Ас5с); 4,2 (м, 1Н, СН-ΝΗ, 1,2-ди-МН2-циклогексан СН-МН-3Ас6с); 4,45 (м, 1Н, (а)СН-Э-Рйе)); 7,10-7,25 (м, 5Н, Саром-Э-Рйе); 7,45-7,70 (м, 7Н, С(5)Н+С(6)Н+NНСН-1,2ди-NН2циклогексан+^НСН-3Ас6с+1\1Нз+); 7,85 (д, 1Н, ΝΟ-Μ^); 7,90-8,02 (м, 2Н, С(4)Н+С(7)Н); 8,25 (с, 1Н, С(3)Н); 8,9 (с, 1Н, N^^5^.
М8-ЕАВ: 644,3 (М+Н)+
ВЭЖХ (способ Е): В1=11,8 мин.
Пример 38.
(18,3В)-1-ЩТС[ТС(бензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1-карбокси |-О-фенилаланил}-3-{[18-((28)-аминоциклогексил)амино]метил}аминоциклопентан
Пример 39.
№((1В,28)-2-диметиламиноциклогексил)амид 3-цис-ЩТС[ТС(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1аминоциклопентан-1 -карбокси]-О-фенилаланил}аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты
Пример 40.
ТС((1К,2В)-2-цис-аминоциклогексил)амид (1В,38)-3-Щ№‘[№1(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1аминоциклогексан-1 -карбокси]-О-фенилаланил}аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты
Пример 41.
{1-[1-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-(В)-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид бифенил4-карбоновой кислоты
Пример 42.
{1-[1-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-(В)-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты
Пример 43.
Метил-{1-[1-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-(В)-фенилэтилкарбамоил]циклогексил}амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
Пример 44.
[1 -(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-(В)-фенилэтилкарбамоил)-2-(В)-фенилэтил]амид 1 -[3 (3,4-дихлорфенил)акрилоиламино]циклопентанкарбоновой кислоты
Пример 45.
{1-[1В-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопент-3-енил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 561,3 (М+Н+). ВЭЖХ (способ С): В1=121,6 мин.
Пример 46.
[1 -(1-аминометил-2-(В)-фенилэтилкарбамоил)циклогексил]амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
Пример 47.
{1-[1-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-(В)-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 1-метил1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Пример 48.
(1-{1-[3-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пропилкарбамоил]-2-(В)-фенилэтилкарбамоил}циклогексил)амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 605,4 (МН+). ВЭЖХ (способ В): В1=4,57 мин.
Пример 49.
{1-[1-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-(К)-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 1Н-индол-2карбоновой кислоты
Пример 50.
[1-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-(К)-фенилэтил]амид 1 - [3 -(3,4-дибромфенил)акрилоиламино] циклопентанкарбоновой кислоты
Пример 51.
{1-[1-(3-морфолин-4-ил)пропилкарбамоил]-2-(В)-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 5-фенилтиофен-2-карбоновой кислоты
Пример 52.
ТФУ-соль (1-{1(В)-[3-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)пропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
52а) К суспензии 1-амино-1-циклопентанкарбоновой кислоты (19,2 г, 149 ммоль) в 500 мл безводного СН2С12 добавляют, при перемешивании магнитной мешалкой, НО-бис(триметилсилил)ацетамид (В8А) (54 г, 268 ммоль, содержащий 5% ТМ8С1). После приблизительно 1 ч при перемешивании при комнатной температуре к этому раствору добавляют бензо[Ь]тиофен-2-карбонилхлорид (29,2 г, 149 ммоль), растворенный в 200 мл СН2С12, в течение приблизительно 2 ч; реакционную смесь поддерживают при перемешивании в течение дополнительных 3 ч. Затем этот раствор упаривают при пониженном
- 10 007855 давлении и остаток обрабатывают 200 мл водного 5% К2СО3, в течение 15 мин, затем экстрагируют ЛеОЕ1 (2х100 мл). Затем водную фазу подкисляют водной 37% НС1 до полного осаждения белого твердого вещества, которое экстрагируют ЛеОЕ1 (2х200 мл) и сушат на безводном Ыа28О4. Органическую фазу фильтруют и упаривают с получением таким образом 1-[(бензо[Ь]тиофен-2карбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты (38,7 г, 134 ммоль). ВЭЖХ (способ А): К!=3,51 мин.
С использованием аналогичных процедур получали также следующие промежуточные продукты:
1-[(6-бромбензо[Ь]тиофен-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновую кислоту ВЭЖХ (способ А): Р1=4.08 мин.
1-[(6-бромнафталин-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновую кислоту ВЭЖХ (способ А): Р1=4.03 мин.
1-(3-(Е)-пара-толилакрилоиламино)циклопентанкарбоновую кислоту ВЭЖХ (способ А): К!=3,47 мин.
1- [(5-хлорбензофуран-2-карбонил)амино]циклопентанкарбоновую кислоту ВЭЖХ (способ А): К!=3,74 мин.
52Ь) К раствору в безводном ТГФ (500 мл) продукта, полученного в примере 52а) (16 г, 55 ммоль), добавляют ЕБС.НС1 (12,7 г, 66 ммоль) и диизопропилэтиламин (30 мл) при перемешивании магнитной мешалкой при комнатной температуре. Реакционную смесь поддерживают при перемешивании в течение 4 ч, затем растворитель выпаривают досуха и остаток растворяют в АеОЕ1 (1000 мл) и промывают 10% №1НСО3 (3х300 мл), 10% лимонной кислотой (3х300 мл), Н2О (3х500 мл), затем сушат на Ыа28О4 и доводят до сухого состояния с получением таким образом твердого вещества нестандартного белого цвета 2бензо[Ь]тиофен-2-ил-3-окса-1-азаспиро[4,4]нон-1-ен-4-она (13 г, 47,9 ммоль). ВЭЖХ (способ А): К!=4,97 мин.
С использованием аналогичных процедур получали также следующие промежуточные продукты:
2- (6-бромбензо[Ь]тиофен-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он, ВЭЖХ (способ А): К!=5,55 мин.
2-(6-бромнафталин-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он, ВЭЖХ (способ А): К!=5,65 мин. 2-(5-хлорбензофуран-2-ил)-3-окса-1-азаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он, ВЭЖХ (способ А): К!=4,97 мин. 52с) К раствору в безводном ДМФ (100 мл) Ζ-Ό-фенилаланина (5 г, 16,7 ммоль) добавляют НОВ! (2,34 г, 17,6 ммоль) и ЕБС.НС1 (8,73 г, 17,55 ммоль) при перемешивании магнитной мешалкой. Спустя 30 мин к этому раствору добавляют 3-аминопропанол (1,25 г, 16,72 ммоль), растворенный в ДМФ (60 мл), и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем смесь разбавляют АсОЕ! (200 мл) и экстрагируют КН8О3 (5% раствор 200 мл) и ЫаНСО3 (насыщенный раствор, 200 мл). Органическую фазу, высушенную на Ыа28О4, фильтруют и доводят до сухого состояния и затем промывают этиловым эфиром и белое твердое вещество в суспензии фильтруют с получением желаемого продукта (5,15 г, 14,5 ммоль). ВЭЖХ (способ В): К!=3,48 мин.
Продукт, полученный из предыдущей реакции, освобождают от защитных групп гидрированием (Н2, 10% Рб/С) согласно процедуре, известной любому лицу с квалификацией в данной области, с получением белого твердого вещества 2(К.)-амино-Ы-(3-гидроксипропил)-3-фенилпропионамида (2,91 г, 14,5 ммоль), которое используют сразу же в последующей реакции.
52б) К продукту, полученному на стадии 52Ь) (1 г, 3,7 ммоль), растворенному в безводном ДМФ (40 мл), добавляют промежуточный продукт, описанный в 52с) (1,11 г, 5,6 ммоль), и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре при перемешивании магнитной мешалкой в течение 24 ч. Затем эту смесь разбавляют АсОЕ! (150 мл) и органическую фазу промывают дистиллированной водой (3х50 мл) и насыщенным раствором ЫаНСО3 (2х50 мл), затем сушат на безводном Ыа28О4 и доводят до сухого состояния с получением белого твердого вещества {1-[1(К)-(3-гидроксипропилкарбамоил)-2фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты (1,51 г, 3 ммоль). ВЭЖХ (способ А): К!=3,73 мин.
52е) Полученный таким образом продукт (1,2 г, 2,44 ммоль), без дополнительной очистки, растворяют в АсОЕ! (30 мл). К этому раствору, поддерживаемому при 0°С на бане со льдом, добавляют водный раствор №Вг (0,5М, 5,35 мл, 2,68 ммоль), 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (ТЕМРО, 3,4 мг, 0,022 ммоль) и по каплям добавляют водный раствор №С1О (1,83М, 1,55 мл). Двухфазную смесь выдерживают при 0°С при перемешивании в течение дополнительных 20 мин, затем органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют АсОЕ! (20 мл). Органические фракции собирают и промывают забуференным раствором К1 (20 мл), 10% раствором Ыа282О3 (20 мл) и ЫаНСО3 (5%, 20 мл); затем их сушат и упаривают с получением продукта, который очищают флеш-хроматографией (Е!ОАс/гексан, 80/20) с получением 0,82 г белого твердого вещества 4-[2(В)({1 -[(бензо [Ь]тиофен-2-карбонил)амино]циклопентанкарбонил}амино)-3-фенилпропиониламино]пропаналя. ВЭЖХ (способ В): В!=3,99 мин.
Полученный таким образом альдегид (100 мг, 0,203 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют 1-метил[1,4] диазепан (115 мг, 1,01 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (0,2 мл). После перемешивания этого раствора в течение 15 мин к раствору добавляют №(СХ)ВН3 (20 мг, 0,32 ммоль). Спустя 12 ч растворитель выпаривают при пониженном давлении и неочищенный продукт растворяют в 1М НС1. Этот кислотный экстракт промывают АсОЕ! (10 мл) и доводят до щелочного рН добавлением твердого
- 11 007855
ЫаНСОз, затем экстрагируют АеОЕ1 (2х25 мл). Органическую фазу упаривают, затем очищают препаративной ВЭЖХ (колонка: СотЫ НТ™ (8В С18, 5 мкм, 100 А, 21х50 мм), способ: Н2О+0,1% ТФУ/МеСЫ+0,1% ТФУ, 95/5>5/95 в течение 10 мин, скорость тока = 40 мл/мин, λ=220, 270 нм) с получением ТФУ-соли (1-{ 1-[3-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)пропилкарбамоил]-2-(В)-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты (40 мг, 0,067 ммоль).
МС (т/ζ): 590,5 (МН+). ВЭЖХ (способ А): В1=3,05 мин.
Аналогичными способами были также получены следующие продукты:
Пример 53.
ТФУ-соль (1 -{1 (К.)-[3-(4-метоксипиперидин-1-ил)пропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 591,3 (МН+). ВЭЖХ (способ А): В1=3,64 мин.
Пример 54.
(1-{1(В)-[3-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)пропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 577,3 (МН+). ВЭЖХ (способ А): В1=3,31 мин.
Пример 55.
ТФУ-соль (1-{1(В)-[3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)пропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 619,3 (МН+). ВЭЖХ (способ А): В1=3,68 мин.
Пример 56.
ТФУ-соль (1 -{1 (В)-[3-(3,5-цис-диметилпиперазин-1-ил)-3 -оксопропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
56а) О-сукцинимидоэфир Вое-Э-фенилаланина (5 г, 16,56 ммоль) растворяют в СН3СЫ (60 мл) и добавляют к раствору β-аланина (2,08 г, 16,56 ммоль) и ТФУ (4,61 мл) в 60 мл воды. Спустя 30 мин органический растворитель выпаривают и водный остаток, подкисленный добавлением НС1, экстрагируют АсОЕ1 (3х100 мл). Органический экстракт промывают водой, сушат и доводят до сухого состояния с получением бесцветного масла (4,19 г, 12,08 ммоль). ВЭЖХ (способ В): Ш=3,19 мин.
Полученный таким образом продукт освобождают от защитных групп при стандартных условиях (НС1, диоксан) и полученный таким образом амин (2,9 г, 12 ммоль) используют, без дополнительных, стадий очистки, в реакции с промежуточным продуктом, описанной в примере 52Ь) в присутствии стехиометрического Э1РЕА, в вышеописанных условиях, с получением 3-[2(В)-({1-[(бензо[Ь]тиофен-2карбонил)амино]циклопентанкарбонил}амино)-3-фенилпропиониламино]пропионовой кислоты (5,17 г, 10,2 ммоль). ВЭЖХ (способ В): В1=3,98 мин.
56Ь) Полученной таким образом кислоте (100 мг, 0,2 ммоль) дают реагировать с 2,6-цисдиметилпиперазином согласно стандартному способу для образования амидной связи (ЕЭС, НОВ1, СН2С12). Неочищенный продукт этой реакции очищают препаративной ВЭЖХ (те же самые условия, что и в примере 52) с получением ТФУ-соли (1-{1(В)-[3-(3,5-цис-диметилпиперазин-1-ил)-3оксопропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты (25 мг, 0,035 ммоль). МС (т/ζ): 604,2 (МН+). ВЭЖХ (способ А): В1=3,36 мин.
Аналогичными способами с использованием подходящих промежуточных продуктов, как описано в примере 52Ь), и с использованием полученных подходящих аминов, если необходимо, были получены следующие продукты с использованием способов, известных лицу с квалификацией в данной области:
Пример 57.
(1-{1В)-[3 -оксо-3 -(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 653,3 (МН+). ВЭЖХ (способ А): В1=3,40 мин.
Пример 58.
ТФУ-соль (1-{1(В)-[3-оксо-3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 725 (МН+, моноизотопный). ВЭЖХ (способ А): Й1=3.76.
Пример 59.
(1-{1В)-[3 -оксо-3 -(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид 6-бромбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 731 (МН+, моноизотопный). ВЭЖХ (способ А): К1=3,73 мин.
Пример 60.
ТФУ-соль [1 -(1В)-{3 -оксо-3 -(4-тетрагидропиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]пропилкарбамоил}-2фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 674,2 (МН+). ВЭЖХ (способ А): В1=3,43 мин.
Пример 61.
ТФУ-соль [1-(1В)-{3-оксо-3-(4-тетрагидропиран-4-ил)пиперазин-1-ил]пропилкарбамоил}-2фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
- 12 007855
МС (т/ζ): 660,3 (МН+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,40 мин.
Пример 62.
ТФУ-соль (1-{1(К)-[3-(4-[1,3]диоксан-5-илметилпиперазин-1-ил)-3-оксопропилкарбамоил]-2фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 676,2 (МН+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,43 мин.
Пример 63.
[1 -(1(К)-{ [1-(1-аминоциклопентанкарбонил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}-2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 664,3 (МН+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,55.
Пример 64.
ТФУ-соль [1-(1(К)-{3-оксо-3-(4-тетрагидрофуран-2(К)-илметил)пиперазин-1-ил]пропилкарбамоил}-
2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 660,2 (МН+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,68 мин.
Пример 65.
[1-{1(К)-[3-(4-цианометилпиперазин-1 -ил]-3 -оксопропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил]амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 615,1 (МН+). ВЭЖХ (способ Α): Κί=3,79 мин.
Пример 66.
ТФУ-соль {1 - [2-фенил-1 (К)-( 1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-илкарбамоил)этилкарбамоил] циклопентил}амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
66а) Ζ-Ό-фенилаланину (3,28 г, 11 ммоль) дают реагировать с гидрохлоридом №Вос-(4амино)пиперидина (2,6 г, 11 ммоль) при обычных условиях для связывания пептидов (НОВ!, БОС, ΌΓΡΕΑ, СН2С12), как описано в примере 56Ь). Полученный таким образом аддукт (5 г, 10,3 ммоль), после простой экстрагирующей обработки, гидрируют в присутствии Рб/С в качестве катализатора с получением таким образом трет-бутилового эфира 4-(2(К)-амино-3-фенилпропиониламино)пиперидин-1карбоновой кислоты (3,21 г, 9,27 ммоль). ВЭЖХ (способ В): К!=3,22 мин.
С использованием аналогичных процедур были также получены следующие промежуточные продукты:
трет-бутиловый эфир 4-[(2К)-амино-3-фенилпропиониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 4-[2-(2К)-амино-3-фенилпропиониламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (в этом случае использовали №Вос-(4-аминоэтил)пиперидин, полученный из соответствующего спирта реакцией, очевидной для специалиста с квалификацией в данной области).
66Ь) Соединение, полученное в примере 66а) (1,69 г, 4,87 ммоль) реагирует с ОМЕ при компактной температуре в течение 24 ч с оксазолиноном, описанным в примере 52в) (1,29 г, 4,8 ммоль). Полученное таким образом промежуточное вещество (2,9 г, 4,7 ммоль) НРЬС (В): Κΐ=4,85 мин), после простой экстрактивной обработки является лишенным защиты реакцией с ΤΕΑ в СН2С12 с получением бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты {1-[2-фенил-1(К)-(пиперидин-4-илкарбамоил)-этилкарбамоил]циклопентил}-амид ΤΕΑ соли. М8 (т/ζ): 519,2 (МН+). НРЬС (способ А): Κΐ=3,29 мин.
Аналогичными способами были получены следующие соединения: ТФУ-соль (1-{2-фенил-1(К)[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этилкарбамоил}циклопентил)амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 533,3 (МН+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,29.
ТФУ-соль {1-[2-фенил-1(К)-(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)этилкарбамоил]циклопентил}амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 547,3 (МН+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,39.
66с) 200 мг (0,31 ммоль) {1-[2-фенил-1(К)-(пиперидин-4-илкарбамоил)этилкарбамоил]циклопентил)амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты используют для реакции восстановительного аминирования пиридин-2карбоксальдегидом (64 мг, 0,6 ммоль) с получением, после очистки препаративной ВЭЖХ в соответствии со способом, уже описанным в предыдущих примерах, желаемого продукта ТФУ-соли {1-[2-фенил-1(К)-(1пиридин-2-илметилпиперидин-4-илкарбамоил)этилкарбамоил]циклопентил}амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты (120 мг, 0,16 ммоль).
МС (т/ζ): 610,3 (МН+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,58 мин.
Аналогично описанному в примере 66с), реакция в ДМФ, при комнатной температуре и в течение периодов времени от 12 до 48 ч промежуточных продуктов, описанных в примере 66а), с оксазолинонами, описанная в примере 52Ь), и реакция промежуточных продуктов, описанных в примере 66а), с 1-(3(Е)-пара-толилакрилоиламино)циклопентанкарбоновой кислотой, описанная в примере 52а), в условиях связывания пептидов, дает, после освобождения от аминозащитных групп, промежуточные продукты, аналогичные промежуточным продуктам, описанным в примере 66Ь). Такие промежуточные продукты алкилируют при условиях, которые широко описаны в литературе и хорошо известны любому лицу с квалификацией в данной области, таких как альдегид или кетон, цианоборгидрид на смоле-носителе в безводном СН2С12,
- 13 007855 альдегид или кетон, Ν;·ι(Α^)3ΒΗ. в СПгС^ или ТГФ, алкил галогенид, ΚΣ, ΌίΡΕΑ в ДМФ, или при других условиях, описанных выше в примере 52ά).
С использованием синтетической процедуры, описанной в примере 66, были получены следующие продукты:
Пример 67.
ТФУ-соль (1 -{2-фенил-1(К)-[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илкарбамоил]этилкарбамоил}циклопентил)амида бензо [Ъ]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 617,3 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ А): К1=3,44 мин.
Пример 68.
ТФУ-соль [1-(2-фенил-1(К)-{1-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этил]пиперидин-4-илкарбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амида бензо [Ъ]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 631,3 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ А): К1=3,57 мин.
Пример 69.
ТФУ-соль [ 1 -(2-фенил-1 (К)-{ [1-(тетрагидропиран-4-ил)метил]пиперидин-4-илкарбамоил}этилкарбамоил)циклопентил] амида 6-бромбензо[Ъ]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 709 (ΜΗ+, изотопное распределение Вг). ВЭЖХ (способ А): К1=3,82 мин.
!Н-ЯМР (400 МГц): (δ, ДМСО-б6) 1,12-2,13 (м, 17Н); 2,17-2,30 (м, 1Н); 2,74-3,00 (м, 5Н); 3,02-3,38 (м, 5Н); 3,44-3,57 (м, 2Н); 3,80-3,93(м, 2Н); 4,39-4,50 (м, 1Н); 7,11-7,24 (м, 5Н); 7,55-7,66 (м, 2Н); 7,85-7,92 (м, 1Н); 7,93-7,98 (м, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 8,34-8,38 (м, 1Н); 8,97 (с, 1Н); 8,78 и 9,01 (2 широкий сигнал, 1Н в целом).
Пример 70.
(1-{1-(К)-[(1-изопропилпиперидин-4-илметил)карбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид бензо[Ъ]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 575,3 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ А): К1=3,56 мин.
Пример 71.
(1-{2-фенил-1(К)-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил)амид бензо[Ъ]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 631,3 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ А): К1=3,51.
!Н-ЯМР (500 МГц): (δ, ДМСО-б6) среди других 0,99-1,14 (м, 4Н); 2,18-2,29 (м, 1Н); 2,65-2,75 (м, 2Н); 2,78-3,02 (м, 3Η); 3,75-3,85 (м, 2Н); 4,41-4,50 (м, 1Н); 7,09-7,23 (м, 5Н); 7,43-7,52 (м, 3Η); 7,86 (д, 1Н, 1=8,6 Гц); 7,94-8,07 (м, 2Н); 8,30 (с, 1Н); 8,89 (с, 1Н).
Пример 72.
[1-(2-фенил-1(К)-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 703,3 (ΜΗ+, изотопное распределение Вг). ВЭЖХ (способ А): К1=3,88 мин.
!Н-ЯМР (600 МГц): (δ, ДМСО-б6) 0,90-1,11 (м, 4Н); 1,18-1,29 (м, 1Н); 1,38-1,73 (м, 12Н); 1,74-1,82 (м, 1Н); 1,87-1,91 (м, 2Н); 1,92-1,99 (м, 1Н); 2,27-2,34 (м, 1Н); 2,50-2,56 (м, 2Н); 2,81-2,89 (м, 2Н); 2,943,02 (м, 1Н); 3,16-3,28 (м, 3Η); 3,75-3,83 (м, 2Н); 4,44-4,50 (м, 1Н); 7,11-7,21 (м, 5Н); 7,46 (т, 1Н, 1=5,77 Гц); 7,71-7,75 (м, 1Н); 7,82 (д, 1Н, 1=8,65 Гц); 7,98-8,04 (м, 3Η); 8,29-8,31 (м, 1Н); 8,53 (с, 1Н); 8,83 (с, 1Н).
Пример 73.
[1 -(2-фенил-1(К)-{ [1 -(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид бензо [Ъ]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 614,4 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ А): К1 =3,46 мин.
Пример 74.
ТФУ-соль (2-фенил)-1(К)-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этил)амид 1-(3-Е-пара-толилакролоиламино)циклопентанкарбоновой кислоты
МС (т/ζ): 615,4 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ А): К1=3,56 мин.
!Н-ЯМР (400 МГц): (δ, ДМСО-б6) среди других 1,13-1,25 (м, 2Н); 2,15-2,23 (м, 1Н); 2,34 (с, 3Η); 3,80-3,87 (м, 2Н); 4,36-4,44 (2 м, 1Н в целом); 6,68 и 6,69 (2 д, 1Н в целом, 1=15,81 для обоих); 7,13-7,30 (м, 7Н); 7,375 и 7,38 (2д, 1Н в целом, 1=15,81 для обоих); 7,45-7,51 (м, 2Н); 7,66 и 7,73 (2 т, 1Р в целом, 1=5,8 Гц для обоих); 7,82 и 7,83 (2 д, 1Н в целом, 1=8,67 для обоих); 8,54 и 8,55 (2 с, 1Н в целом); 8,80 и 8,97 (2 широких сигнала, 1Н в целом).
Пример 75.
ТФУ-соль [1-(2-фенил-1(К)-{2-[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амида бензо[Ъ]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 645,5 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ А): К1=3,63 мин.
Пример 76.
(1-{1(К)-[(1 -этилпиперидин-4-илметил)карбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид 6бромнафталин-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 633,4 (ΜΗ+, изотопное распределение Вг). ВЭЖХ (способ А): К1=3,86 мин.
- 14 007855
Пример 77.
ТФУ-соль [ 1 -(2-фенил-1 (Κ)-{2-[1 -(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоил}этилкарбамоил)циклопентил] амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 631,4 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,53 мин.
Пример 78.
{1-[2-фенил-1(К)-({1-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этил]пиперидин-4-илметил}карбамоил)этилкарбамоил]циклопентил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 645,3 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,61 мин.
Пример 79.
(1-{1(К)-[(1-циклогексилметилпиперидин-4-илметил)карбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 629,3 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=4,11 мин.
Пример 80.
[1-(2-фенил-1(К)-{[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 689,3 (ΜΗ+, изотопное распределение Вг). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,83 мин. Пример 81.
ТФУ-соль [ 1 -(2-фенил-1 (Κ)-{ [1-(тетрагидротиопиран-4-ил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил] амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 633,5 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,79 мин.
Пример 82.
[1 -(2-фенил-1(К)-{ [1 -(тетрагидротиопиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 647,3 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,91 мин.
Пример 83.
ТФУ-соль {2-фенил-1(К)-[(1-тиофен-2-илметилпиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}амида 1-((Е)-
3-пара-толилакролоиламино)циклопентанкарбоновой кислоты
МС (т/ζ): 613,3 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,82 мин.
Пример 84.
ТФУ-соль (1 -{2-фенил-1(К)-[2-( 1-пирролидин-2(8)-илметилпиперидин-4-ил)этилкарбамоил]этилкарбамоил}циклопентил)амида 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 702 (ΜΗ+, изотопное распределение Вг). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,55 мин.
Пример 85.
(1-{2-фенил-1(К)-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этилкарбамоил}циклопентил)амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 605 (ΜΗ+, изотопное распределение Вг). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,71 мин.
Пример 86.
ТФУ-соль (2-фенил-1(К)-{2-[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоил}этил)амида 1-(3 -пара-толилакролоиламино)циклопентанкарбоновой кислоты
МС (т/ζ): 628,4 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,60 мин.
Пример 87.
ТФУ-соль (1 -{1Κ)-[2-( 1 -цианометилпиперидин-4-ил)этилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 586,3 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,60 мин.
Пример 88.
ТФУ-соль (1-{1(К)-[(1-[1,3]диоксан-5-илметилпиперидин-4-илметил)карбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 633,3 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,50 мин.
Пример 89. (1-{1(К)-[(1-[1,3]диоксан-5-илметилпиперидин-4-илметил)карбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 705,3 (ΜΗ+, изотопное распределение Вг). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,62 мин.
Пример 90. (1-{1(К)-[(1-[1,3]диоксан-5-илметилпиперидин-4-илметил)карбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 633,4 (ΜΗ+). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,66 мин.
Пример 91.
(1-{1(К)-[(1-[1,3]-диоксан-5-илметилпиперидин-4-илметил)карбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид 5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 651,3 (ΜΗ+, изотопное распределение С1). ВЭЖХ (способ Α): Κΐ=3,73 мин.
Пример 92.
[1-(2-фенил-1(К)-{[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопен
- 15 007855 тил]амид 5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 635,3 (МН+, изотопное распределение С1). ВЭЖХ (способ А): К4=3,70 мин.
Пример 93.
[1 -(2-фенил-1(К)-{ [1 -(тетрагидротиопиран-4-ил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 651,3 (МН+, изотопное распределение С1). ВЭЖХ (способ А): К4=3,98 мин.
Пример 94.
ТФУ-соль [1-(1(К)-бензил-2-{2-[1-(тиофен-2-илацетил)пиперидин-4-ил]этиламино}этилкарбамоил)циклопентил] амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
94а) 1-тритил-2-(К)-бензил-1,2-этилендиамин.
К суспензии 24 г Ό-фенилаланинамида в ДМФ (200 мл) добавляют 41,0 г дитритилхлорида при перемешивании при комнатной температуре и, спустя 1 ч, добавляют также 80 мл ТЕА, разбавленного в 100 мл ДМФ. Перемешивание поддерживают в течение 10 ч, затем растворитель выпаривают, остаток растворяют в этилацетате и промывают 10% водным №С1. 10% водной лимонной кислотой и опять 10% водным №С1. Затем после сушки и упаривания остаток растворяют в 200 мл ДМФ. К полученному таким образом раствору добавляют 2000 мл дистиллированной воды по каплям. Получают осадок, который сначала сушат досуха, а затем растворяют в 200 мл ТГФ и этот раствор добавляют по каплям на протяжении 20 мин при 0°С при перемешивании и в атмосфере азота к раствору 400 мл 0,62 М Ь1А1Н4 в ТГФ. Эту смесь нагревают и поддерживают при дефлегмации в течение 4 ч. После остывания смеси до 0°С добавляют 15 мл дистиллированной воды, 15 мл водного 15% ΝαΟΗ и 45 мл воды в этом порядке. Фильтрованием полученного таким образом остатка получают 1-тритил-2-(К)-бензил-1,2-этилендиамин.
94Ь) К раствору 1-тритил-2-(К)-бензил-1,2-этилендиамина, полученному в примере 94а) (21,6 г, 55 ммоль), в безводном СН2С12 (300 мл) и ТЕА (8,4 мл, 60,5 ммоль), поддерживаемому при 0°С, добавляют малыми порциями 2-нитробензолсульфонилхлорид (12,2 г, 55 ммоль). После завершения добавления эту смесь выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение еще 4 ч, затем промывают 15% водным №1С1 (150 мл), 5% водным №1НСО3 (150 мл) и опять 15% водным №1С1 (150 мл). Органическую фазу сушат и упаривают при пониженной температуре с получением твердого продукта, который затем растворяют в 150 мл СН3СЫ, охлажденных при 0°С, и обрабатывают избытком НС1 в диоксане. После 2 ч при комнатной температуре растворитель выпаривают досуха и твердый остаток растворяют в этиловом эфире и фильтруют с получением белого твердого вещества гидрохлорида Ы-(2(К)-амино-
3-фенилпропил)-2-нитробензолсульфонамида. ВЭЖХ (способ А): К4 = 2,70 мин.
94с) Оксазолинон, описанный в примере 52Ь) (407 мг, 1,5 ммоль), и промежуточный продукт 94Ь), описанный выше (670 мг, 1,5 ммоль), растворяют в ДМФ (8 мл), добавляют ТЕА (0,64 мл, 4,5 ммоль) и поддерживают при 80°С при перемешивании в течение 2 ч. Остаток, полученный при выпаривании растворителя, растворяют АсОЕТ (30 мл) и промывают 1М НС1 (10 мл), №НСО3 (5%, 10 мл) и 15% водным №С1 (10 мл). Полученный таким образом неочищенный продукт очищают флеш-хроматографией (АсОЕТ/гексан 1/1) с получением 0,5 г (0,8 ммоль) промежуточного продукта {1-[1(К)-бензил-2-(2нитробензолсульфониламино)этилкарбамоил]циклопентил}амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
ВЭЖХ (способ В): Κΐ=4,74 мин.
94й) 1,2 г (3,36 ммоль, 3 ммоль/г загрузки) трифенилфосфиновой смолы дают набухать в течение 30 мин в СН2С12 (25 мл) при уравновешивающем перемешивании; к суспензии промежуточного соединения, описанного в примере 94с) (0,5 г, 0,84 ммоль), добавляют Ы-Вос-4-гидроксиэтилпиперидин (600 мг, 2,52 ммоль) и трет-бутилдиазокарбоксилат (600 мг, 2,52 ммоль). После 16 ч при перемешивании смолу удаляют фильтрованием и раствор доводят до небольшого объема (10 мл). Добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании. Спустя 1 ч этот раствор сушат досуха, остаток растворяют АсОЕТ (30 мл) и этот раствор промывают 5% водным Ыа2СО3 (15 мл) и 15% водным №С1 (10 мл), сушат и упаривают. Получают (1{1-(К)-бензил-2-[(2-ни1робензолсульфонил)-(2-пиперидин-4-илэтил)амино]этилкарбамоил}циклопентил)амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты в виде пенообразного твердого вещества (553 мг, 0,77 ммоль). ВЭЖХ (способ А): Κΐ=4,20 мин.
95е) Продукт, полученный на предыдущей стадии (60 мг, 0,084 ммоль) растворяют в СН2С12 (2 мл) и к этому раствору добавляют 60 мкл ТЕА и 13,5 мкл тиофен-2-илацетилхлорида. Перемешивание магнитной мешалкой поддерживают в течение 12 ч, затем растворитель выпаривают и остаток, растворенный в АсОЕТ (10 мл), промывают 5% водным Ыа2СО3 (2x5 мл). Неочищенный продукт, полученный выпариванием растворителя (60 мг, 0,07 ммоль), растворяют в ДМФ (3 мл) и обрабатывают диазабициклоундеценом (ЭВИ, 32 мг, 0,21 ммоль) и 2-меркаптоэтанолом (17 мг, 0,21 ммоль) в течение 12 ч. Остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывают этиловым эфиром и очищают ВЭЖХ с получением 10 мг (0,013 ммоль) ТФУ-соли [ 1 -(1(К)-бензил-2-{2-[ 1 -(тиофен-2-илацетил)пиперидин-4-ил]этиламино }этилкарбамоил)циклопентил]амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты в виде белого лиофильного продукта.
МС (т/ζ): 657,3 (МН+). ВЭЖХ (способ А): Κΐ=4,12 мин.
Пример 95.
[1-(1(К)-{2-[(1-аминоциклогексанкарбонил)амино]этилкарбамоил}-2-фенилэтилкарбамоил)цик
- 16 007855 лопентил]амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
Трет-бутиловый эфир [2-(2(К)-амино-3-фенилпропиониламино)этил]карбаминовой кислоты (200 мг, 0,65 ммоль), полученный связыванием Ν-Вос-этилендиамина и сукцинимидоэфира Ζ-Όфенилаланина с последующим гидрированием, добавляют к раствору 2-бензо[Ь]тиофен-2-ил-3-окса-1азаспиро[4,4]нон-1-ен-4-она (176 мг, 0,65 ммоль) в ДМФ и поддерживают при перемешивании магнитной мешалкой при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный таким образом продукт освобождают от защитных групп (НС1, диоксан), ацилируют 1-Вос-амино-1-циклогексанкарбоновой кислотой (156 мг, 0,65 ммоль) стандартным активированием, как описано выше, затем опять освобождают от защитных групп (НС1, диоксан). Неочищенный продукт, полученный из экстрагирующей обработки, очищают флеш-хроматографией (элюент: СНС13/МеОН 9:1) с получением [1-(1(К)-{2-[(1аминоциклогексанкарбонил)амино]этанкарбамоил}-2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты (160 мг, 0,27 ммоль). МС (т/ζ): 604,3 (МН+). ВЭЖХ (способ А): К1=3,58 мин.
Аналогичными способами были получены следующие продукты:
Пример 96.
ТФУ-соль [ 1 -(1К)-{ [ 1 -(1-аминоциклогексанкарбонил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}-2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил] амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 658,3 (МН+). ВЭЖХ (способ А): Κΐ=3,62 мин.
Пример 97.
[1-(1Д)-{[1-(1-аминоциклогексанкарбонил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}-2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 730,2 (МН+, изотопное распределение Вг). ВЭЖХ (способ А): К1=4,00 мин.
Пример 98.
[1-(2-фенил-(1К)-{2-[1-(пирролидин-2(8)-карбонил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 716,3 (МН+, изотопное распределение Вг). ВЭЖХ (способ А): К1=3,95 мин.
Пример 99.
[1-(2-фенил-(1Д)-{2-[1-(пирролидин-2(К)-карбонил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 716,3 (МН+, изотопное распределение Вг). ВЭЖХ (способ А): К1=3,97 мин.
Пример 100. [1-(2-фенил-1(Д)-{2-[4-(тиофен-2-илацетил)пиперазин-1-ил]этилкарбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 95) трет-бутиловый эфир 4-[2-(2(К)-амино-3-фенилпропиониламино)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (полученный из Ζ-Ό-фенилаланина и №Вос-4гидроксиэтилпиперазина реакциями и связываниями, широко описанными в литературе и частично уже сообщенными в предыдущих примерах) (100 мг, 0,26 ммоль), и 2-бензо[Ь]тиофен-2-ил-3-окса-1азаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он (72 мг, 0,26 ммоль) заставляют реагировать в ДМФ с получением продукта, который освобождают от защитных групп и затем ацилируют тиофен-2-илацетилхлоридом в СН2С12 (как описано в примере 94) и очищают флеш-хроматографией с использованием АсОЕ! в качестве элюента.
Таким образом получают 69 мг (0,10 ммоль) [1-(2-фенил-1(Д)-{2-[4-(тиофен-2-илацетил)пиперазин1-ил]этилкарбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
МС (т/ζ): 672,3 (МН+). ВЭЖХ (способ А): Κΐ=3,87 мин.
Пример 101.
ТФУ-соль [1-(2-фенил-1(К)-{2-[4-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]этилкарбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают процедурой, аналогичной процедуре, описанной в примере 100, но с проведением восстановительного аминирования тетрагидропиранил-4карбоксиальдегидом вместо стадии ацилирования тиофен-2-илацетилхлоридом.
МС (т/ζ): 646,2 (МН+). ВЭЖХ (способ А): Κΐ=3,24 мин.
Пример 102.
{1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты
196 мг 5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты суспендируют в 12 мл безводного СН2С12 в атмосфере азота. Затем добавляют 100 мкл оксалилхлорида и одну каплю ДМФ. Перемешивание поддерживают до завершения реакции. Затем растворитель выпаривают и остаток доводят до сухого состояния в глубоком вакууме. 87 мг полученного таким образом ацилхлорида добавляют к смеси 132 мг бисгидрохлорида [ 1 (К)-(3 -морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтил]амида 1 -аминоциклопентанкарбоновой кислоты, 200 мкл ТЕА и 10 мл безводного СН2С12 при перемешивании магнитной мешалкой. По завершении этой реакции растворитель выпаривают и остаток растворяют смесью этилацетата и 10% водного К2СО3 при сильном перемешивании. После отделения органической фазы, промывок подщелоченной водой, сушки на безводном №28О4, фильтрования и выпаривания растворителя получают 134 мг
- 17 007855 остатка, который затем очищают флеш-хроматографией с элюцией увеличивающимися количествами метанола в этилацетате до МеОН/АсОН = 1/6 об./об., с получением желаемого амида. МС (т/ζ): 581,3 (МН+). ВЭЖХ (способ С): К!=13,14 мин.
Аналогичной процедурой были получены следующие соединения:
Пример 103.
{1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 5-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 597,3 (М+Н+). ВЭЖХ (способ С): К!=13,80 мин.
Пример 104.
{1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 5-бромбензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 625,2 (М+Н+, моноизотопный). ВЭЖХ (способ С): К!=13,41 мин.
Пример 105.
{1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 597,3 (М+Н+). ВЭЖХ (способ С): К!=13,58 мин.
Пример 106.
{1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 6-метоксибензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 593,3 (М+Н+). ВЭЖХ (способ С): К!=12,62 мин.
Пример 107.
{1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 597,3 (М+Н+). ВЭЖХ (способ С): К!=13,79 мин.
Пример 108.
{1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 6-бромбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 641,3 (М+Н+, моноизотопный). ВЭЖХ (способ С): К!=13,86 мин.
Пример 109.
{1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклогексил}амид 6-бромбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 655,2 (М+Н+ моноизотопный). ВЭЖХ (способ С): К!=14,63 мин.
Пример 110.
{1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 5-фтор-1 метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 578,3 (М+Н+). ВЭЖХ (способ С): К! =13,18 мин.
Пример 111.
{1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 6-хлор-1 метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 594,3 (М+Н+). ВЭЖХ (способ С): К!=14,03 мин.
Пример 112.
{1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 7-метилбензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 577,3 (М+Н+). ВЭЖХ (способ С): К!=13,26 мин.
Пример 113.
{1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 5-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 561,3 (М+Н+). ВЭЖХ (способ С): К!=13,01 мин.
Пример 114.
{1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 1,5-диметил-1Ниндол-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 574,3 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): К!=13,62 мин.
Пример 115.
{1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 6-аминобензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 578,2 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): К!=8,62 мин.
Пример 116.
{1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 6,7-дихлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 631,3 (М+Н+). ВЭЖХ (способ С): К!=14,57 мин.
Пример 117.
[1 -(2-фенил-1К-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамо
- 18 007855 ил)циклопентил]амид 6-иоднафталин-2-карбоновой кислоты
117а) 18,0 г 4-тетрагидропиранкарбоновой кислоты вводят в колбу на 250 мл с трубкой с хлоридом кальция и растворяют в 130 мл СН2С12. При перемешивании магнитной мешалкой последовательно добавляют по каплям 15 мл оксалилхлорида и 3 капли ДМФ. Этот раствор, который периодически дегазируют, выдерживают при перемешивании магнитной мешалкой в течение 16 ч. После выпаривания растворителя остаток сушат в глубоком вакууме при комнатной температуре, растворяют в 100 мл СН2С12 и помещают в баню со смесью льда и воды при поддержании интенсивного перемешивания с использованием магнитной мешалки. Раствор 21,75 г этил-4-пиперидинкарбоксилата в 30 мл СН2С12, содержащих 15,35 г ТЕА, добавляют к этой смеси при помощи капельной воронки. Во время этого добавления, которое длится 3 ч, образуется прозрачная суспензия. Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи, затем СН2С12 выпаривают и остаток сушат досуха в глубоком вакууме. Остаток растворяют в 110 мл водного 25% аммиака, затем добавляют метанол до полной солюбилизации. Метанол нагревают с обратным холодильником при дефлегмации до исчезновения эфира (берут пробы, упаривают и анализируют при помощи 1 Н-ЯМР). Раствор доводят до небольшого объема и экстрагируют 25 раз 100 мл хлороформа с получением, после выпаривания растворителя, 21,4 г неочищенного диамида.
14,79 г полученного таким образом диамида добавляют в виде порций к 175 мл раствора 1М борана в ТГФ. Добавление продолжается в течение приблизительно 1 ч, и его проводят под током азота, так что температура не превышает 35°С. После завершения добавления реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при дефлегмации и дефлегмацию поддерживают в течение 11 ч. На бане со смесью льда и воды к полученному, как описано выше, раствору добавляют по каплям 130 мл 4М раствора НС1 в 1,4-диоксане, предварительно разбавленного 100 мл метанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при дефлегмации и дефлегмацию поддерживают в течение 12 ч перед охлаждением при 0-4°С.
Посредством фильтрования получают 7,95 г бис-гидрохлорида С-[1-(тетрагидропиран-4илметил)пиперидин-4-ил]метиламина. Из маточного раствора разбавлением до двойного объема диэтиловым эфиром извлекают дополнительные 1,85 г желаемого продукта.
1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-66), · (м.д.): 1,09-1,33 (м, 2Н); 1,51-2,20 (м, 8Н); 2,59-3,08 (м, 6Н); 3,093,58 (м, 4Н); 3,76-3,91 (м, 2Н); 8,18 (шир., 3Н); 10,20 (шир., 1Н).
Аналогичным образом были получены также следующие амины: С-[1-(4-метилтетрагидропиран-4илметил)пиперидин-4-ил]метиламин. МС (т/ζ): 227,2 (МН+).
!Н-ЯМР (200 МГц): (δ, СНСР) 0,94 (с, 3Н); 1,08-1,69 (м, 9Н); 2,10 (с, 2Н); 2,10-2,30 (м, 2Н); 2,48-2,59 (м, 2Н); 2,67-2,83 (м, 2Н); 3,47-3,79 (м, 4Н); С-[4-метил-1-(4-метилтетрагидропиран-4илметил)пиперидин-4-ил]метиламин МС (т/ζ): 227,3 (МН+).
С-[4-метил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-ил]метиламин
МС (т/ζ): 241,2 (МН+).
117Ь) С использованием в качестве исходного материала амина, полученного в примере 117а), посредством пептидного синтеза с применением Вос, при рабочих условиях, хорошо известных специалистам в данной области, реакцией вышеуказанного амина с О-сукцинимидоэфиром Вос-Э-фенилаланина, удалением защитных групп, реакцией с Н-Вос-1-амино-1-циклопентанкарбоновой кислотой и удалением защитных групп получают соединение (2-фенил-1В-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4илметил]карбамоил}этил)амид 1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты.
Этому соединению дают реагировать с хлорангидридом 6-иодонафталин-2-карбоновой кислоты с использованием процедуры, аналогичной процедуре, описанной в примере 102, с получением конечного продукта [1(2-фенил-1К.-{[1-(те1рагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амида 6-иоднафталин-2-карбоновой кислоты.
МС (т/ζ): 751,3 (М+НД. ВЭЖХ (способ Ό): К114.00 мин.
Аналогично процедуре, описанной в примере 117, реакцией соответствующих карбоновых кислот, активированных (2-фенил-1Я-{[1-(те1рагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этил)амидом 1аминоциклопентанкарбоновой кислоты, были получены следующие соединения:
Пример 118.
[1 -(2-фенил-1В-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 655,2 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): Ш=12,42 мин.
!Н-ЯМР (ДМСО-6.) δ (среди прочих): 0,94-1,07 (м, 4Н); 1,42-1,72 (м, 12Н); 1,74-1,81 (м, 1Н); 1,892,00 (м, 3Н); 2,24-2,33 (м, 1Н); 2,55-2,63 (м, 2Н); 2,82-2,90 (м, 2Н); 2,94-3,01 (м, 1Н); 3,74-3,83 (м, 2Н); 3,91 (с, 3Н); 4,42-4,49 (м, 1Н); 7,10-7,21 (м, 5Н); 7,23-7,27 (м, 1Н); 7,38-7,41 (м, 1Н); 7,51 (т, 1 = 5,7 Гц, 1Н); 7,79 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н); 7,86-7,97 (м, 3Н); 8,45 (с, 1Н); 8,69 (с, 1Н).
Пример 119.
[1 -(2-фенил-1В-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромбензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 693,5 (М+Н+, моноизотопный). ВЭЖХ (способ Ό): Ш=13,18 мин.
- 19 007855
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ (среди других): 0,97-1,12 (м, 4Н); 1,39-1,73 (м, 12Н); 1,74-1,81 (м, 1Н); 1,89-
1,96 (м, 1Н); 1,97-2,04 (м, 2Н); 2,21-2,29 (м, 1Н); 2,63-2,71 (м, 2Н); 2,79-2,92 (м, 2Н); 2,95-3,03 (м, 1Н); 3,77-3,85 (м, 2Н); 4,40-4,48 (м, 1Н); 7,10-7,22 (м, 5Н); 7,45 (т, 1 = 5,7 Гц, 1Н); 7,54 (дд, 1 = 1,7 и 8,4 Гц, 1Н); 7,67 (д, 1 = 0,8 Гц, 1Н); 7,79 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н); 7,85 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н); 7,95 (с, шир, 1Н); 8,85 (с, 1Н).
Пример 120.
[1 -(2-фенил-1К-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 649,3 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): К!=13,00 мин.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) · δ (среди других): 0,97-1,12 (м, 4Н); 1,42-1,73 (м, 12Н); 1,74-1,81 (м, 1Н); 1,89-
1,96 (м, 1Н); 1,97-2,04 (м, 2Н); 2,21-2,29 (м, 1Н); 2,63-2,71 (м, 2Н); 2,79-2,92 (м, 2Н); 2,95-3,03 (м, 1Н); 3,77-3,85 (м, 2Н); 4,40-4,48 (м, 1Н); 7,10-7,22 (м, 5Н); 7,42 (дд, 1 = 1,8 и 8,4 Гц, 1Н); 7,46 (т, 1 = 5,8 Гц, 1Н); 7,66 (д, 1 = 0,9 Гц, 1Н); 7,81-7,86 (м,2Н); 8,84 (с, 1Н).
Пример 121.
[1 -(2-фенил-1К-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 633,5 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): К!=12,10 мин.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе) · δ (среди прочих): 0,97-1,12 (м, 4Н); 1,42-1,73 (м, 12Н); 1,74-1,81 (м, 1Н); 1,89-
1,96 (м, 1Н); 1,97-2,04 (м, 2Н); 2,21-2,29 (м, 1Н); 2,63-2,71 (м, 2Н); 2,78-2,93 (м, 2Н); 2,95-3,03 (м, 1Н);
3,75-3,85 (м, 2Н); 4,40-4,48 (м, 1Н); 7,10-7,22 (м, 5Н); 7,32-7,37 (м, 1Н); 7,46 (т, 1 = 5,8 Гц, 1Н); 7,60-7,66 (м, 2Н); 7,71 (дд, 1 = 4,1 и 9,0 Гц, 1Н); 7,83 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н); 8,84 (с, 1Н).
Пример 122.
[1 -(2-фенил-1К-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 649,5 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): К!=12,78 мин.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе) · δ (среди прочих): 0,97-1,12 (м, 4Н); 1,42-1,73 (м, 12Н); 1,74-1,81 (м, 1Н); 1,89-
1,96 (м, 1Н); 1,97-2,04 (м, 2Н); 2,21-2,29 (м, 1Н); 2,63-2,71 (м, 2Н); 2,78-2,93 (м, 2Н); 2,95-3,03 (м, 1Н);
3,75-3,85 (м, 2Н); 4,40-4,48 (м, 1Н); 7,10-7,22 (м, 5Н); 7,46 (т, 1 = 5,8 Гц, 1Н); 7,50-7,53 (м, 1Н); 7,61 (с, шир, 1Н); 7,71 (дд, 1 = 8,8 Гц, 1Н); 7,85 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н); 7,92 (д, 1 = 2,2 Гц, 1Н); 8,87 (с, 1Н).
Пример 123.
[1 -(2-фенил-1К-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-бромбензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 693,5 (М+Н+ моноизотопный). ВЭЖХ (способ Ό): К!=13,14 мин.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) · δ (среди других): 0,97-1,12 (м, 4Н); 1,42-1,73 (м, 12Н); 1,74-1,81 (м, 1Н); 1,89-
1,96 (м, 1Н); 1,97-2,04 (м, 2Н); 2,21-2,29 (м, 1Н); 2,63-2,71 (м, 2Н); 2,78-2,93 (м, 2Н); 2,95-3,03 (м, 1Н);
3,75-3,85 (м, 2Н); 4,40-4,48 (м, 1Н); 7,11-7,21 (м, 5Н); 7,44 (т, 1 = 5,8 Гц, 1Н); 7,58-7,69 (м, 3Н); 7,85 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н); 8,06 (д, 1 = 2,0 Гц, 1Н); 8,87 (с, 1Н).
Пример 124.
[1 -(2-фенил-1К-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 7-трет-бутилбензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 671,6 (М+Н+) ВЭЖХ (способ Ό): К!=15,16 мин.
Пример 125.
[1 -(2-фенил-1К-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 629,5 (М+Н+) ВЭЖХ (способ Ό): К!=12,69 мин.
Пример 126.
[1 -(2-фенил-1К-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 629,5 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): К! =12,66 мин.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) · δ (среди других): 0,97-1,12 (м, 4Н); 1,42-1,73 (м, 12Н); 1,74-1,81 (м, 1Н); 1,89-
1,96 (м, 1Н); 1,97-2,04 (м, 2Н); 2,21-2,29 (м, 1Н); 2,44 (с, 1Н); 2,63-2,71 (м, 2Н); 2,78-2,93 (м, 2Н); 2,95-3,03 (м, 1Н); 3,75-3,85 (м, 2Н); 4,40-4,48 (м, 1Н); 7,11-7,21 (м, 5Н); 7,29-7,33 (м, 1Н); 7,49 (т, 1 = 5,7 Гц, 1Н); 7,53-7,609 (м, 3Н); 7,86 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н); 8,86 (с, 1Н).
Пример 127.
[1 -(2-фенил-1К-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-иодбензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 745,5 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): К!=13,42 мин.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе) · δ (среди прочих): 0,97-1,12 (м, 4Н); 1,42-1,73 (м, 12Н); 1,74-1,81 (м, 1Н); 1,89-
1,96 (м, 1Н); 1,97-2,04 (м, 2Н); 2,21-2,29 (м, 1Н); 2,63-2,71 (м, 2Н); 2,78-2,93 (м, 2Н); 2,95-3,03 (м, 1Н);
3,75-3,85 (м, 2Н); 4,40-4,48 (м, 1Н); 7,11-7,21 (м, 5Н); 7,43 (т, 1 = 5,8Гц, 1Н); 7,53 (д, 1 = 8,7 Гц, 1Н); 7,58 (с, 1Н); 7,76 (дд, 1 = 1,8 и 8,7 Гц, 1Н); 7,86 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н); 8,22 (д, 1 = 1,7 Гц, 1Н); 8,88 (с, 1Н).
- 20 007855
Пример 128.
[1 -(2-фенил-1Я-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-трет-бутилбензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 671,5 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): К1=14,90 мин.
Пример 129.
[1 -(2-фенил-1Я-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-иодбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 757,2 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): Κΐ=13,85 мин.
Пример 130.
[1 -(2-фенил-1Я-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 665,4 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): Κΐ=13,32 мин.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) · δ (среди других): 0,97-1,12 (м, 4Н); 1,42-1,73 (м, 12Н); 1,74-1,81 (м, 1Н); 1,87-
1,94 (м, 1Н); 2,17-2,28 (м, 1Н); 2,65-2,71 (м, 2Н); 2,79-2,87 (м, 1Н); 2,88-2,99 (м, 2Н); 3,31-3,20 (м, 1Н);
3,76-3,84 (м, 2Н); 4,42-4,49 (м, 1Н); 7,10-7,21 (м, 5Н); 7,44 (т, 1 = 5,8Гц, 1Н); 7,49 (дд, 1 = 2,0 и 8,5 Гц, 1Н); 7,85 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н); 8,00 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н); 8,22 (д, 1 = 1,9 Гц, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 8,93 (с, 1Н).
Пример 131.
[1 -(2-фенил-1Я-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 7-бромбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 709,4 (М+Н+, моноизотопный). ВЭЖХ (способ Ό): К1=13,12 мин.
Пример 132.
[1 -(2-фенил-1Я-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 7-иодбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 757,4 (М+Н+) ВЭЖХ (способ Ό): Κΐ=13,38 мин.
Пример 133.
[1 -(2-фенил-1Я-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-трифторметилбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 699,5 (М+Н+) ВЭЖХ (способ Ό): Κΐ=13,88 мин.
Пример 134.
[1 -(2-фенил-1Я-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 7-метилбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 645,5 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): Κΐ=12,83 мин.
!Н-ЯМР (ДМСО-δβ) · δ (среди других): 0,98-1,12 (м, 4Н); 1,36-1,82 (м, 14Н); 1,87-1,95 (м, 1Н); 1,952,06 (м, 2Н); 2,19-2,29 (м, 1Н); 2,53 (с, 3Н); 2,67-2,74 (м, 2Н); 2,80-2,94 (м, 2Н); 3,15-3,28 (м, 3Н); 3,76-3,83 (м, 2Н); 4,41-4,48 (м, 1Н); 7,10-7,23 (м, 5Н); 7,29-7,33 (м, 1Н); 7,37-7,41 (м, 1Н); 7,44 (т, 1 = 5,7 Гц, 1Н); 7,86-7,83 (м, 1Н); 7,86 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н); 8,31 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н);
Пример 135.
[1 -(2-фенил-1Я-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-метоксибензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 661,5 (М+Н+) ВЭЖХ (способ Ό): Κΐ=12,32 мин.
Пример 136.
[1 -(2-фенил-1Я-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 7-трифторметилбензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 699,5 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): Κΐ=13,31 мин.
Пример 137.
[1 -(2-фенил-1Я-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 7-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 665,4 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): Κΐ=12,99 мин.
Пример 138.
[1 -(2-фенил-1Я-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-метилбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 645,5 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): Κΐ=13,03 мин.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6). · δ (среди других): 1,00-1,11 (м, 4Н); 1,43-1,80 (м, 13Н); 1,87-1,94 (м, 1Н); 1,952,04 (м, 2Н); 2,18-2,28 (м, 1Н); 2,44 (с, 3Н); 2,66-2,73 (м, 2Н); 2,80-2,87 (м, 1Н); 2,90-3,00 (м, 2Н); 3,14-3,27 (м, 3Н); 3,75-3,84 (м, 2Н); 4,41-4,50 (м, 1Н); 7,10-7,21 (м, 5.Н); 7,29-7,33 (м, 1Н); 7,47 (т, 1 = 5,8 Гц, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 7,84 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н); 7,87-7,91 (м, 1Н); 8,19 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н).
Пример 139.
[1-(2-фенил-1Я-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил] карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-метилбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 645,5 (М+Н+). ВЭЖХ (способ Ό): Κΐ=13,02 мин.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) · δ (среди других): 0,97-1,12 (м, 4Н); 1,42-1,73 (м, 12Н); 1,74-1,81 (м, 1Н); 1,87- 21 007855
1,94 (м, 1Н); 2,17-2,28 (м, 1Н); 2,45 (с, 3Н); 2,67-2,73 (м, 2Н); 2,79-2,87 (м, 1Н); 2,88-2,99 (м, 2Н); 3,31-3,20 (м, 1Н); 3,76-3,84 (м, 2Н); 4,42-4,49 (м, 1Н); 7,10-7,21 (м, 5Н); 7,28 (д, I = 8,2 Гц, 1Н); 7,47 (т, I = 5,6 Гц, 1Н); 7,78-7,88 (м, 3Н); 8,22 (д, I = 1,9 Гц, 1Н); 8,22 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н).
Пример 140.
[1 -(2-фенил-1-{ [1К-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид бензофуран-2-карбоновой кислоты
Пример 141.
[1-(2-фенил-1-{[1Я-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-фторбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 649,3 (М+Н+). ВЭЖХ (способ ϋ): Κΐ=12,51 мин.
!Н-ЯМР (ДМСО-й6) · δ (среди других): 0,97-1,12 (м, 4Н); 1,42-1,73 (м, 12Н); 1,74-1,81 (м, 1Н); 1,87-
1,94 (м, 1Н); 2,17-2,28 (м, 1Н); 2,45 (с, 3Н); 2,67-2,73 (м, 2Н); 2,79-2,87 (м, 1Н); 2,88-3,00 (м, 2Н); 3,31-3,20 (м, 1Н); 3,76-3,84 (м, 2Н); 4,42-4,49 (м, 1Н); 7,10-7,21 (м, 5Н); 7,34 (м, 1Н); 7,47 (т, I = 5,8 Гц, 1Н); 7,84 (д, I = 8,6, 1Н); 7,95-7,98 (м, 1Н); 8,00-8,04 (м, 1Н); 8,27 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н).
Пример 142.
[1 -(2-фенил-1-{ [1К-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Пример 143.
[1К-(2-фенил-1-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 7-хлор-1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Пример 144.
[1К-(2-фенил-1-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил }этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-хлор-3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты
Пример 145.
[1-(2-фенил-1-{[1К.-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-диэтиламинобензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 686,4 (М+Н+). ВЭЖХ (способ ϋ): Κΐ=8,76 мин.
Пример 146.
[1-(2-фенил-1-{[1К.-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 645,5 (М+Н+). ВЭЖХ (способ ϋ): Κΐ=11,98 мин.
Пример 147.
[1-(2-фенил-1-{[1Я-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-диэтиламинобензофуран-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 686,6 (М+Н+). ВЭЖХ (способ ϋ): Κΐ=8,58 мин.
Пример 148.
[1-(2-фенил-1-{[1Я-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 3,5,6-триметилбензофуран-2-карбоновой кислоты
Пример 149.
[1 -(2-фенил-1-{ [1К-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид нафталин-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 639,5 (М+Н+). ВЭЖХ (способ ϋ): Κΐ=13,14 мин.
Пример 150.
[1-(2-фенил-1-{[1Я-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-бромнафталин-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 703,4 (М+Н+, моноизотопный). ВЭЖХ (способ Ό): К1=13,53 мин.
Пример 151.
[1 -(2-фенил-1Я-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид нафталин-2-карбоновой кислоты
МС (т/ζ): 625,5 (М+Н+). ВЭЖХ (способ ϋ): Κΐ=12,29 мин.
!Н-ЯМР (ДМСО-й6) · δ (среди других): 0,94-1,07 (м, 4Н); 1,43-1,72 (м, 12Н); 1,76-1,83 (м, 1Н); 1,902,00 (м, 3Н); 2,25-2,34 (м, 1Н); 2,55-2,63 (м, 2Н); 2,55-2,63 (м, 2Н); 2,82-2,90 (м, 2Н); 2,94-3,01 (м, 1Н); 3,74-3,83 (м, 2Н); 3,91 (с, 3Н); 4,42-4,49 (м, 1Н); 7,10-7,21 (м, 5Н); 7,23-7,27 (м, 1Н); 7,52 (т, I = 5,7 Гц, 1Н); 7,58-7,67 (м, 2Н); 7,80 (д, I = 8,6, 1Н); 7,95-8,06 (м, 4Н); 8,53 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н).
С использованием процедуры, аналогичной процедуре, описанной в примере 117, были получены также следующие соединения.
Пример 152.
[1 -(2-фенил-1Я-{[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)азетидин-3-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты, с использованием этил-3азетидинкарбоксилата вместо этил-4-пиперидинкарбоксилата.
МС (т/ζ): 603,3 (МН+). ВЭЖХ (способ А): Κΐ=3,63 мин.
- 22 007855
Пример 153.
[1-(1Я)-{[1-(4-метилтетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}-2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты, с использованием С-{1-(4метилтетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-ил]метиламина, полученного, как описано в примере 117а).
МС (т/ζ): 617,4 (МН+, изотопное распределение Вг). ВЭЖХ (способ А): К1=4,01 мин.
Пример 154.
[1-(1Я)-{[1-(5-этил[1,3]диоксан-5-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}-2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты, с использованием 5-этил[1,3]диоксан5-карбоновой кислоты вместо 4-тетрагидропиранкарбоновой кислоты.
Пример 155.
[1-(1Я)-{[4-метил-1 -(4-метилтетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4илметил]карбамоил}-2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты с использованием С-[4-метил-1-(4-метилтетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-ил]метиламина, полученного, как описано в примере 117а).
Пример 156.
[1-(1Я)-{[4-метил-1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}-2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты с использованием С-[4-метил-1(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-ил]метиламина, полученного, как описано в примере 117а).
МС (т/ζ): 717,4 (МН+, изотопное распределение Вг). ВЭЖХ (способ А): К1=4,16 мин.
Способы ВЭЖХ
Подвижная фаза: А = Н2О+0,1% ТФУ; В=МеСЫ+0,1% ТФУ
Способ А
Колонка: 2огЬах™ 8В-18, 3,5 мкм, 100 А (50х4,6 мм)
Градиент: от А/В = 95/5 до А/В = 5/95 в течение 6,5 мин+1 мин изократический
Скорость тока: 3 мл/мин λ=220, 270 нм.
Способ В
Колонка: Р1айиит™ ВР-18, 3 мкм, 100 А (33х7 мм)
Градиент: от А/В = 95/5 до А/В = 5/95 в течение 6,5 мин+1 мин изократический
Скорость тока: 3 мл/мин λ=220, 270 нм.
Способ С
Колонка: 1ирйет™ С18, 5 мкм, (250х4,6 мм)
Градиент: от А/В=85/15 до А/В=5/95 в течение 20 мин
Скорость тока: 1 мл/мин λ=210 нм.
Способ Ό
Колонка: 8утте1ту™ 300 С18,5 мкм (250х4,6 мм)
Градиент: от А/В=85/15 до А/В=5/95 в течение 20 мин
Скорость тока: 1 мл/мин λ=210 нм.
Способ Е
Колонка: Рто1ет & Рерйбе Уубас™ С18 (250х4,6 мм)
Градиент: от А/В=80/20 до А/В=20/80 в течение 25 мин+А/В=20/80 в течение 10 мин
Скорость тока: 1 мл/мин λ=230 нм.
Способ Г
Колонка: 1пепШ ОО8-3 (СЬ 8с1еисе5), 3 мкм (50х3 мм) (250х4,6 мм)
Градиент: от А/В=80/20 до А/В=30/70 в течение 9 мин
Скорость тока: 0,8 мл/мин λ=230 нм.
Список аббревиатур
В данном описании были использованы следующие аббревиатуры:
Ас5с, аминоциклопенатанкарбоновая; Ас6с, аминоциклогексанкарбоновая; АсОЕк этилацетат; Вос, Νтрет-бутилоксикарбонил; В8А, УО-бис(триметилсилил)ацетамид; ЭСМ, дихлорметан; О1РЕА, Ν,Νдиизопропилэтиламин; ДМФ, Ν,Ν-диметилформамид; ЕЭС гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида; ЕЮАс этилацетат; НОВ1, 1-гидроксибензотриазол; ТЕА, триэтиламин; ТЕМРО, 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси; ТФУ, трифторуксусная кислота; ТГФ, тетрагидрофуран; ТМ8С1, триметилсилилхлорид; Ζ, Ν-бензилоксикарбонил.
Оценку антагонистической активности на рецепторах ΝΚ-2 выполняли тестами связывания и функ
- 23 007855 циональными тестами в соответствии с тестами, уже описанными в литературе в отношении антагонистов ΝΚ-2.
В частности, аффинность соединений данного изобретения в отношении рецептора ΝΚ-2 человека оценивали при помощи теста связывания с использованием мембран клеток яичника китайского хомячка (СНО), трансфицированных рецептором ΝΚ-2 подвздошной кишки человека, вместе с [1251]ЛКА (АтегзЬат, удельная активность 2000 Ки/ммоль), радиоактивным связывающим веществом, при концентрации 100 пМ в конкурентных исследованиях.
Тест-вещества тестировали в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 нМ. В конце инкубационного периода (30 мин, 20°С) пробы отфильтровывали и радиоактивность определяли при помощи гаммасчетчика.
Данные, показанные в следующей таблице, были получены для некоторых соединений общей формулы (I) и обозначают величины аффинности рецептора ЛК-2 человека.
Соединение ρΚϊ Соединение ρΚΊ
Пример 1 9.2 Пример 2 9.8
Пример 3 9.6 Пример 4 9.8
Пример 5 9.7 Пример 6 9.7
Пример 7 9.9 Пример 8 9.6
Пример 9 8.8 Поимео 10 9.3
Пример 11 8.7 Пример 12 9.5
Пример 13 9.0 Пример 14 9.9
Пример 15 10.0 Пример 16 9.3
Пример 17 8.6 Пример 18 9.1
Пример 19 8.9 Пример 20 9.1
- 24 007855
Пример 21 9.6 Пример 22 9.2
Пример 23 8.7 Пример 24 9.1
Пример 25 9.6 Пример 26 10.3
Пример 27 10.2 Пример 28 10.3
Пример 30 10.0 Пример 31 10.1
Пример 32 8.9 Пример 33 9.2
Пример 34 8.9 Пример 36 10.6
Пример 37 10.9 Пример 38 9.5
Пример 40 8.9 Пример 41 8.8
Пример 42 8.3 Пример 44 9.1
Пример 45 8.3 Пример 47 8.6
Пример 48 9.4 Пример 49 8.6
Пример 50 . 9.4 Пример 51 9.1
Пример 52 8.7 Пример 53 8.6
Пример 54 8.5 Пример 55 9.0
Пример 56 8.8 Пример 57 9.9
Пример 58 8.5 Пример 60 9.0
Пример 61 9.0 Пример 62 8.7
Пример 63 9.2 Пример 64 9.1
Пример 65 9.0 Пример 67 8.7
Пример 68 8.9 Пример 69 10.2
Пример 70 8.8 Пример 71 9.6
Пример 72 10.0 Пример 73 9.3
Пример 74 9.3 Пример 75 8.7
Пример 76 9.0 Пример 77 9.1
Пример 78 9.0 Пример 79 10.2
Пример 80 9.6 Пример 81 10.1
Пример 82 10.0 Пример 84 9.5
Пример 87 8.9 Пример 88 9.1
Пример 89 9.9 Пример 91 9.0
Пример 93 10.1 Пример 94 9.2
Пример 95 8.8 Пример 96 10.0
Пример 97 10.7 Пример 99 9.5
Пример 101 8.9 Пример 102 9.3
Пример 103 8.9 Пример 104 9.3
- 25 007855
Пример 104 9.5 Пример 108 10.1
Пример 109 10.0 Пример 111 9.7
Пример 114 8.8 Пример 115 8.5
Пример 116 9.5 Пример 117 10.3
Пример 118 9.5 Пример 119 9.6
Пример 120 9.5 Пример 121 9.3
Пример 122 10.0 Пример 123 10.0
Пример 124 10.0 Пример 125 9.6
Пример 126 9.8 Пример 127 - 10.1
Пример 128 9.9 Пример 129 10.3
Пример 130 10.3 Пример 131 10.4
Пример 132 10.5 Пример Ί 33 10.2
Пример 134 10.2 Пример 135 9.8
Пример 136 10.2 Пример 137 10.1
Пример 138 9.8 Пример 139 10.1
Пример 141 9.6 Пример 145 9.3
Пример 146 9.4 Пример 147 9.2
Пример 148 9.5 Пример 149 9.9
Пример 151 8.9 Пример 152 9.9
Соединениями данного изобретения формулы (I) можно манипулировать в соответствии с обычными способами фармакопеи для приготовления форм (композиций), пригодных для перорального, интраназального, парентерального, ингаляционного, трансдермального, местного или ректального применения в соответствии с информацией, известной в литературе для продуктов этого рода; эти формы включают в себя пероральные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулированные препараты и пероральные растворы или суспензии, формы для сублингвального введения, для интраназального введения, аэрозольные формы, имплантаты, формы для подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутриглазного и ректального введения. Эффективные дозы составляют 0,1-50 мг/кг массы тела. Для людей эффективная доза может предпочтительно находиться в диапазоне от 0,5 до 4000 мг/сутки, в частности от 2,5 до 1000 мг, в соответствии с возрастом пациентов и способом введения.
Лечение проводят введением пациенту требуемого количества 1-4 раза в сутки в течение периодов времени до 2 недель или в любом случае до ремиссии симптомов; для хронических патологий введение может быть пролонгировано на значительно более продолжительные периоды времени в соответствии с оценкой врача.
Благодаря их высокой антагонистической активности в отношении рецептора ΝΚ-2 тахикининов, данные соединения применимы в лечении заболеваний, в которых играет патогенную роль нейрокинин А, а именно в следующих патологиях:
хронических обструктивных патологиях, таких как астма и аллергический ринит, кашель, бронхит; офтальмических патологиях, таких как конъюнктивит или витреоретинопатия;
кожных проблемах, таких как аллергический и контактный дерматит, атопический дерматит, экзема, зуд, псориаз, ожоги, в частности солнечные ожоги;
кишечных нарушениях, таких как раздраженная ободочная кишка, язвенный колит, болезнь Крона, диарея;
желудочных заболеваниях, таких как тошнота или рвота;
связанных с мочеиспусканием патологиях, таких как простатит, спинально-рефлекторный мочевой пузырь, недержание мочи, цистит, уретрит, нефрит, эректильные дисфункции;
опухолевых патологиях, аутоиммунных заболеваних или заболеваниях, связанных со СПИДом; патологиях центральной нервной системы, таких как тревожность, депрессия, шизофрения, деменция, эпилепсия, синдром Паркинсона, болезни Альцгеймера, лекарственная и алкогольная зависимость, алкоголизм, хорея Гентингтона, нейродегенеративные заболевания и соматические нарушения, такие как стресс;
лечении боли, в частности, висцералгии, неврита, невралгии;
сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как гипертензия, отеки, тромбоз, стенокардия, спазм сосуда;
воспалительных заболеваниях, таких как артрит, ревматоидный артрит.

Claims (38)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы (I) где К1 обозначает ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из бифенила, фенилэтилена, нафтила, фенилтиофена, бензотиофена, бензофурана и индола, необязательно Ν-замещенного Сг С6алкильной группой, которая может быть необязательно замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6алкила, необязательно замещенного не более, чем тремя атомами фтора, С1-С6алкилокси, ОН, ΝΗ^0 и Ν(β.ι0)2, где К10 выбран из Н и Сг С6алкила;
    К2' выбран из группы, состоящей из Н или С1-С6алкильной группы; аминокислотный остаток общей формулы (II) выбран из группы, состоящей из 1-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты (Ас6с), 1аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты (Ас5с), 1-аминоиндан-1-карбоновой кислоты (1-А1с), 1аминоциклопентан-3-ен-1-карбоновой кислоты (Ас5с), 2-метилфенилаланина и 2-метил-2-этилглицина;
    Х2 выбран из -ССЖI- и -С Ь\11-;
    группа -К4 - Х3 - К5 включает по меньшей мере одну основную аминогруппу и
    К4 выбран из группы, состоящей из группы -(С112)η-, где η равно 1-3, С5-С8циклоалкиленовой группы, выбранной из циклопентилена и циклогексилена, и алифатического гетероцикла, выбранного из пиперидина, пирролидина и пиперазина, необязательно замещенного одной или двумя С1-С6алкильными группами;
    Х3 обозначает связь или группу, выбранную из -СО-, -СШ-, -С112-С112- и -ΝΗ-СО-;
    К5 выбран из группы, состоящей из:
    a) алифатического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, морфолина, диазепана, тетрагидропирана и 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкилокси, ОН и цианометила;
    b) азетидина, замещенного группой (СШД-Кп, где Кп обозначает тетрагидропиран;
    c) пиперидина, необязательно С-замещенного С1-С6алкильной группой и замещенного группой Х5-К18, где Х5 обозначает связь или выбран из группы, состоящей из -С(Кц)(К12)-, -СО-, С112С112- и -СОС112-; а К18 выбран из группы, состоящей из тиофена, тетрагидропирана, тетрагидротиопирана, пирролидина, циклогексана, циклопентана, 1,3-диоксана, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6алкила, -ΝΗΒ.10, -ΝΗ(Ε^10)2, где К10, Кп и К12 выбраны из Н и линейного или разветвленного С1С6алкила;
    ά) пиперазина, необязательно С-замещенного одной или двумя С1-С6алкильными группами и необязательно Ν-замещенного группой, выбранной из СΗ2СN и Х4-К16, где Х4 обозначает связь или выбран из -СШ- и -СОС112-, а К16 выбран из группы, состоящей из пиридина, тиофена, тетрагидропирана, морфолина, тетрагидрофурана и 1,3-диоксана;
    е) аминогруппы, выбранной из ΝΕ-πΕ.^, -^(^2^-^^^, где Кп, К12 и т имеют определенные выше значения;
    ί) аминоциклогексана или циклогексана, необязательно замещенного на кольце группой -ЖпК^, где К11 и К12 имеют определенные выше значения;
    д) гетероароматического радикала, представленного пиридином.
    2. Соединения общей формулы (I) по п.1, где
    К1 обозначает ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из фенилэтилена, нафтила, бензотиофена, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, С1-С6алкила, необязательно замещенного не более, чем тремя атомами фтора, С1
    - 27 007855
    С6алкилокси, ОН, ΝΗΚ10 и Ν(Κ!0)2, где Κ!0 выбран из Н и С1-С6алкила;
    Κ2' обозначает Н;
    аминокислотный остаток общей формулы (II) выбран из 1-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты (Ас6с) и 1-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты (Ас5с);
    Х2 обозначает -СОИН-;
    группа -Κ4 - Х3 - К5 включает по меньшей мере одну основную аминогруппу и
    К4 выбран из -(СН2)П-, где η равно 1-3, и пиперидина, необязательно замещенного С1-С6алкильной группой;
    Хз обозначает связь или он является группой, выбранной из -СО- и -СН2-;
    Κ5 выбран из:
    a) алифатического гетероцикла, выбранного из пиперидина и тетрагидропирана, необязательно замещенного одной или несколькими С1-С6алкильными группами;
    b) пиперидина, необязательно С-замещенного С1-С6алкильной группой, замещенной группой Х5Κ18, где Х5 обозначает связь или он является группой, выбранной из -С(ЯП)(К12)- и -СО-, а Κ18 является группой, выбранной из тетрагидропирана, циклогексана и 1,3-диоксана, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из С1-С6алкила, -ΝΗΚ10 и -Ν(Κ10)2, где Κ10, Κ11 и Κ12 выбраны из Н и линейного или разветвленного С1-С6алкила;
    c) пиперазина, необязательно С-замещенного одной или двумя С1-С6алкильными группами и необязательно Ν-замещенного группой Χ4-Κι6, где Х4 обозначает -СН2-, а Κι6 выбран из тетрагидропирана и 1,3-диоксана.
    3. Соединения общей формулы (I) по п.1, где указанные соединения определяются следующими формулами:
    1) №[3-(морфолин-4-ил)пропил]амид №;|№;(бензо|Ь|тиофенил-2-илкарбонил)-Гаминоцик- лопентан-1 -карбонил]-Э-фенилаланина,
  2. 2) Ν-[(18,28)-2-аминоциклогексил]амид (1Κ,38)-Nγ{N“[N“(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1-карбокси]-Э-фенилаланил }-3-аминоциклопентан-1 -карбоновой кислоты,
  3. 3) Трифторацетатная соль Н-((18.28)-2-аминоциклогексил)амида ^{^^“(бифенА-илкарбоксиЩаминоциклопентан-1 -карбокси ]-Э-фенилаланил }-(1Κ,3 8)-3-аминоциклопентан-1 -карбоновой кислоты,
  4. 4) Трифторацетатная соль Ν-(( 18,28)-2-аминоциклогексил)амида ^{^^“АДметил^ндол^илкарбокси)-1-аминоциклопентан-1-карбокси]-О-фенилаланил}-(1Я,38)-3-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты,
  5. 5) Трифторацетатная соль №((18,28)-2-аминоциклогексил)амида ^{^^“^(метил^иннамоилДБ аминоциклопентан-1 -карбокси]-Э-фенилаланил }-(1Κ,3 8)-3-аминоциклопентан-1 -карбоновой кислоты,
  6. 6) Трифторацетатная соль ^((Ю^^-аминоциклогексил^ида ^{^^“(бензофуран^илкарбокси)-1 -аминоциклопентан-1 -карбокси ]-Э-фенилаланил }-(1Κ,3 8)-3-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты,
  7. 7) N-[(18,3Κ)-3-(морфолин-4-илметил)циклопентил]амид ^^“^-(метил^иннамоилНК^Д- аминоиндан-1 -карбокси ]-Э-фенилаланина,
  8. 8) Гидрохлоридная соль Ν-((18,28)-2-диметиламиноциклогексил)амида Nγ{N“[N“(бензо[Ь]тиофен2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1-карбокси]-О-фенилаланил}-(1Я,38)-3 -амииноциклопентан-1карбоновой кислоты,
  9. 9) Гидрохлоридная соль Ν-((18,28)-2-диметиламиноциклогексил)амида Nγ{N“[N“(бензо[Ь]тиофен2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1-карбокси]-О-4-метилфенилаланил}-(1Я,38)-3-аминоциклопентан-
    1- карбоновой кислоты,
  10. 10) Гидрохлоридная соль №((18,28)-2-диметиламиноциклогексил)амида Нф^^^-метилциннамоил)-1 -аминоциклопентан-1-карбокси]-Э-фенилаланил }-(1К,38)-3-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты,
  11. 11) Гидрохлоридная соль ^((Ю^^-диметиламиноциклогексил^ида ^{^^“(бензофуран^илкарбокси)-1 -аминоциклопентан-1 -карбокси ]-Э-фенилаланил }-(1Κ,3 8)-3-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты,
  12. 12) Гидрохлоридная соль N-((18,28)-2-диметиламиноциклогексил)амида ^{^^“(бифенЛилкарбонил)-1 -аминоциклопентан-1-карбокси]-Э-фенилаланил }-(1Κ,38)-3 -аминоциклопентан-1 -карбоновой кислоты,
  13. 13) Гидрохлоридная соль N-((18,28)-2-диметиламиноциклогексил)амида NΎ{N“[N“(N-(метил)индол-
    2- илкарбокси)-1-аминоциклопентан-1 -карбокси]-Э-фенилаланил }-(1 К,38)-3-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты,
  14. 14) Трифторацетатная соль ^((Ш^^-аминоциклогексил^мида NΎ{N“[N“(бензо[Ь]тиофен-2илкарбонил)-(К)-“-метил-“-этилглицил]-0 -фенилаланил }-(1Κ,38)-3 -аминоциклопентан-1 -карбоновой кислоты,
  15. 15) Трифторацетатная соль N-((18,28)-2-аминоциклогексил)амида Хф^^^-метилциннамоил)(К)-“-метил-“-этилглицил]-О-фенилаланил}-(1Я,38)-3-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты,
    - 28 007855
  16. 16) Гидрохлоридная соль М-((18,2§)-2-аминоциклогексил)амида Кг{М“[М“(бифенил-4-карбокси)-1аминоциклопентан-1 -карбокси]-К-3 -(4-(метил)фенил)аланил }-(1Я,38)-3-аминоциклопентан-1 -карбоновой кислоты,
  17. 17) Гидрохлоридная соль Ы-((1§,2§)-2-аминоциклогексил)амида Х7{М“[М“(М-(метил)индол-2илкарбокси)-1 -аминоциклопентан-1 -карбокси]-К-3 -(4-метил)фенил)аланил }-(1Я,38)-3-аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты,
  18. 18) Гидрохлоридная соль Ы-((1§,2§)-2-аминоциклогексил)амида Му{М“[М“(4-(метил)циннамоил)-1аминоциклопентан-1 -карбокси|-Г-3-|(4-метил)фенил] аланил }-(1Я,38)-3-аминоциклопентан-1 карбоновой кислоты,
  19. 19) Ν-{ 3 -[бис(н-бутил)амино]пропил}амид Ы“[М“(бензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклогексан-1-карбокси]-Э-фенилаланина,
  20. 20) №[3-(морфолин-4-ил)пропил]амид ^Щ“(бензо[Ь]тиофенил-2-илкарбонил)-1-аминоциклогексан-1 -карбокси]-Э-фенилаланина,
  21. 21) №((1К,28)-2-аминоциклогексил)амид 3-цис-^Щ“Щ“(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1- аминоциклогексан-1 -карбокси]-Э-фенилаланил}аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты,
  22. 22) Трифторацетатная соль №(5-аминопентил)амида ^{№‘[№‘(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1аминоциклогексан-1 -карбокси]-Э-фенилаланил }-3-цис-аминоциклогексан-1 -карбоновой кислоты,
  23. 23) №[3-(морфолин-4-ил)пропил]амид ^Щ“(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-(К)-аминоиндан-1карбокси]-Э-фенилаланина,
  24. 24) №[3-(морфолин-4-ил)пропил]амид №‘Щ“(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан1-карбокси]-Ь-фенилаланина,
  25. 25) №(18,2К)-2-аминоциклогексил)амид (1К,38)-3-№'Щ“Щ“(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1- аминоциклогексан-1 -карбокси]-Э-фенилаланил}аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты,
  26. 26) №(2-цис-аминоциклогексил)амид 3 -цис-ШуЩ“Щ“(бензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1- аминоциклопентан-1 -карбокси]-Ь-фенилаланил}аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты,
  27. 27) №(1К,2К)аминоциклогексил)амид ^{№‘[№‘(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоцик- логексан-1-карбокси]-О-фенилаланил}-(Ь-(4К) аминопролина,
  28. 28) Ν-[(18,28)-2-аминоциклогексил]амид 3-цис-^{№‘[№‘(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклогексан-1-карбокси]-Э-фенилаланил}аминоциклогексан-1 -карбоновой кислоты,
  29. 29) №[(18,2К)-2-диметиламиноциклогексил]амид 3-цис-^Щ“Щ“(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1аминоциклопентан-1 -карбокси]-Э-фенилаланил}аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты,
  30. 30) Ν-( 18,2К)-2-аминоциклогексил)амид 3-цис-^Щ“Щ“(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1-карбокси]-Э-фенилаланил}аминоциклогексан-1 -карбоновой кислоты,
  31. 31) №(18,28)-2-аминоциклогексил)амид 3-цис-^{№‘Щ“(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1-карбокси]-Э-фенилаланил}аминоциклогексан-1 -карбоновой кислоты,
  32. 32) №[(18,3К)-3-(4-(метил)пиперазин-1-ил)метил)циклопентил]амид ^Щ“(бензо[Ь]тиофен-2- илкарбонил)-1 -аминоциклопентан-1-карбокси]-О-фенилаланина,
  33. 33) Ν-[( 18,3К)-3 -(4-(метил)пиперазин-1 -ил)карбонил)циклопентанамид ^^“(бензо [Ь]тиофен-2илкарбонил)-1 -аминоциклопентан-1-карбокси]-О-фенилаланина,
  34. 34) №[3-(морфолин-4-ил)пропил]амид ^Щ“(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-Э-“-метилфенил- аланил]-Э-фенилаланина,
  35. 35) Ν-(( 1К,28)-2-метиламиноциклогексил)амид 3 -цис-^^(бензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1- аминоциклогексан-1 -карбокси]-Э-фенилаланил}аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты,
  36. 36) №(2-цис-аминоциклогексил)амид ^Щ“(бензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1 карбокси]-О-фенилаланил-Ь-(4К) аминопролина,
  37. 37) №(2-цис-аминоциклогексил)амид (1К,38)-3-Ц'Щ“Щ“(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1- аминоциклопентан-1 -карбокси]-Э-фенилаланил}аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты,
    3 8) (18,3К)-1 -Щ^Щ“(бензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1-аминоциклопентан-1 -карбокси]-Όфенилаланил}-3-{[18-((28)-аминоциклогексил)амино]метил}аминоциклопентан,
    39) Ν-(( 1К,28)-2-диметиламиноциклогексил)амид 3-цис-Щ^Щ“(бензо [Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1аминоциклопентан-1 -карбокси]-Э-фенилаланил}аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты,
    40) №((1К,2К)-2-аминоциклогексил)амид (1К,38)-3-Щ^Щ“(бензо[Ь]тиофен-2-илкарбонил)-1- аминоциклогексан-1 -карбокси]-Э-фенилаланил}аминоциклопентан-1-карбоновой кислоты,
    41) {1-[1-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-(К)-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид бифенил-4-карбоновой кислоты,
    42) {1-[1-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-(К)-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты,
    43) Метил-{ 1-[1-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-(К)-фенилэтилкарбамоил]циклогексил}амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    44) [ 1 -(3 -морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-(К)-фенилэтил]амид 1 -{ 3 -(3,4-дихлорфенил)акрилоил
    - 29 007855 амино }циклопентанкарбоновой кислоты,
    45) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопент-3-енил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    46) {1-[1-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-(К)-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 1метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
    47) (1-{1-[3-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пропилкарбамоил]-2-(К)-фенилэтилкарбамоил}циклогексил)амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    48) {1-[1-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-(К)-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 1Ниндол-2-карбоновой кислоты,
    49) [1-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-(К)-фенилэтил]амид 1-[3-(3,4-дибромфенил)акрилоиламино] циклопентанкарбоновой кислоты,
    50) {1-[1-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-(К)-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 5фенилтиофен-2-карбоновой кислоты,
    51) ТФУ-соль (1-{ 1(К)-[3-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)пропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарба- моил}циклопентил)амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    52) ТФУ-соль (1-{ 1(К)-[3-(4-метоксипиперидин-1-ил)пропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарба- моил}циклопентил)амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    53) (1-{1(К)-[3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пропиларбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    54) ТФУ-соль (1-{ 1(К)-[3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)пропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    55) ТФУ-соль (1-{ 1(К)-[3-(3,5-цис-диметилпиперазин-1-ил)-3-оксопропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    56) (1 -{1 (К)-[3 -оксо-3 -(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    57) ТФУ-соль (1-{ 1(К)-[3-оксо-3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты,
    58) (1 -{1 (К)-[3 -оксо-3 -(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид 6-бромбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    59) ТФУ-соль [1-(1(К)-{3-оксо-3-[4-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]пропилкарбамоил}-2фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    60) ТФУ-соль [1-(1(К)-{3-оксо-3-[4-(тетрагидропиран-4-ил)пиперазин-1-ил]пропилкарбамоил}-2фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    61) ТФУ-соль (1-{ 1(К)-[3-(4-[1,3]диоксан-5-илметилпиперазин-1-ил)-3-оксопропилкарбамоил]-2фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    62) [ 1 -(1 (К)-{ [ 1 -аминоциклопентанкарбонил)пиперидин-4-илметил] карбамоил}-2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    63) ТФУ-соль [1-(1(К)-{3 -оксо-3-[4-(тетрагидрофуран-2(К)-илметил)пиперазин-1-ил]пропилкарбамоил}2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    64) (1 -{1 (К)- [3 -(4-цианометилпиперазин-1-ил)-3-оксопропилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    65) ТФУ-соль {1-[2-фенил-1(К)-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-илкарбамоил)-этилкарбамоил]циклопентил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    66) ТФУ-соль [1-(2-фенил-(1(К)-{1-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этил]пиперидин-4-илкарбамоил}этилкарбамоил)циклопентил] амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    67) (1-{1(К)-[(1-этилпиперидин-4-илметил)карбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты,
    68) [1-(2-фенил-(1(К)-({1-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этил]пиперидин-4-илметил}карбамоил)этилкарбамоил)циклопентил]амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    69) (1-{1(К)-[(1-циклогексилметилпиперидин-4-илметил)карбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    70) ТФУ-соль [1-(2-фенил-1(К)-{[1-(тетрагидротиопиран-4-ил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)-циклопентил]амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    71) [1 -(2-фенил-1(К)-{ [ 1 -(тетрагидротиопиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)-циклопентил]амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    72) ТФУ-соль {2-фенил-1(К)-[(1-тиофен-2-илметилпиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}амид 1((Е)-3-пара-толилакрилоиламино)циклопентанкарбоновой кислоты,
    73) ТФУ-соль (1-{2-фенил)-(1Я)-[2-(1-пирролидин-2(8)-илметилпиперидин-4-ил)этилкарбамоил]этилкарбамоил}циклопентил)амида 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты,
    74) (1-{2-фенил)-(1К)-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этилкарбамоил}циклопентил)амид 6- бромнафталин-2-карбоновой кислоты,
    75) (2-фенил-(1К)-{2-[(1-тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоил}этил)амида 1- 30 007855 (3 -пара-толилакрилоиламино)циклопентанкарбоновой кислоты,
    76) ТФУ-соль (1-{(1К)-[2-(1-цианометилпиперидин-4-ил)этилкарбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    77) ТФУ-соль (1-{(1К)-[(1-[1,3]диоксан-5-илметилпиперидин-4-илметил)карбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    78) (1-{(1К)-[(1-[1,3]диоксан-2-илметилпиперидин-4-илметил)карбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    79) [1 -(2-фенил-(1К)-{ [(1 -тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    80) [1-(2-фенил-(1Я)-{[(1-тетрагидротиопиран-4-ил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    81) ТФУ-соль [1-(1(К)-бензил-2-{2-[1-(тиофен-2-илацетил)пиперидин-4-ил]этиламино}этилкарбамо- ил)циклопентил]амида бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    82) ТФУ-соль [1-(1(К)-{ [(1-аминоциклогексанкарбонил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}-2- фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    83) [ 1-(2-фенил-1(К)-{2-[1 -(пирролидин-2(8)-карбонил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты,
    84) [ 1-(2-фенил-1(К)-{2-[1-(пирролидин-2(К)карбонил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты,
    85) [1 -(2-фенил-1(Я)-{2-[4-(тиофен-2-илацетил)пиперазин-1-ил]этилкарбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    86) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    87) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 5-хлорбензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    88) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 5-бромбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    89) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 6-хлорбензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    90) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 6-метоксибензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    91) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 4-хлорбензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    92) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 6-бромбензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    93) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклогексил}амид 6-бромбензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    94) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 5-фтор1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
    95) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 6-хлор1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
    96) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 7-метилбензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    97) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 5-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    98) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 1,5-диметил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
    99) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 6-аминобензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    100) {1-[1К-(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]циклопентил}амид 6,7-дихлорбензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    101) [1 -(2-фенил-1Я-{[ 1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-трет-бутилбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    102) [ 1 -(2-фенил-1Я-{[ 1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-иодбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    103) [1 -(2-фенил-1Я-{[ 1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 7-бромбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    104) [ 1-(2-фенил-1Я-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 7-иодбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    105) [1 -(2-фенил-1Я-{[ 1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 7-метилбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    106) [ 1-(2-фенил-1Я-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамо- 31 007855 ил)циклопентил]амид 7-трифторметилбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    107) [ 1-(2-фенил-1Я-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 7-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    108) [1-(2-фенил-1-{[1Я-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид бензофуран-2-карбоновой кислоты,
    109) [1 -(2-фенил-1-{[1Я-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
    110) [1К-(2-фенил-1-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил] амид 7-хлор-1 -метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
    111) [1К-(2-фенил-1-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-хлор-3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    112) [1-(2-фенил-1-{[1Я-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,
    113) [1-(2-фенил-1-{[1Я-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 3,5,6-триметилбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    114) [1-(2-фенил-1-{[1Я-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-бромнафталин-2-карбоновой кислоты,
    115) [1 -(2-фенил-1Я-{[ 1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид нафталин-2-карбоновой кислоты,
    116) [1-(2-фенил-1(Я)-{ [1-(тетрагидропиран-4-илметил)азетидин-3-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
    4. Соединения общей формулы (I) по п.1 или 2, где указанные соединения определяются следующими формулами:
    1) ТФУ-соль (1-{2-фенил-1(К)-[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илкарбамоил]этилкарбамоил}циклопентил)амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    2) [1-(1(К)-{2-[(1-аминоциклогексанкарбонил)амино]этилкарбамоил}-2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    3) ТФУ-соль [1-(2-фенил-1(Я)-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карба- моил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    4) (1 -{1 -(К-)-[( 1 -изопропилпиперидин-4-илметил)карбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    5) [1-(2-фенил-1Я-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    6) [1-(2-фенил-1Я-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты,
    7) [ 1 -(2-фенил-1Я-{ [ 1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    8) ТФУ-соль (2-фенил-1(Я)-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамо- ил}этил)амид 1-(3-Е-пара-толилакрилоиламино)циклопентанкарбоновой кислоты,
    9) [ 1 -(2-фенил-1 (Я)-{2-[1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    10) [1-(2-фенил-1(К)-{2-[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]этилкарбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    11) [1-(2-фенил-1(К)-{[1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты,
    12) (1-{ 1(К)-[(1-[1,3]диоксан-5-илметилпиперидин-4-илметил)карбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты,
    13) (1-{ 1(К)-[(1-[1,3]диоксан-5-илметилпиперидин-4-илметил)карбамоил]-2-фенилэтилкарбамоил}циклопентил)амид 5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    14) [ 1 -(1 (К)-{ [ 1 -(1 -аминоциклогексанкарбонил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}-2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты,
    15) [1 -(2-фенил-1Я-{[ 1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-иоднафталин-2-карбоновой кислоты,
    16) [1-(2-фенил-1Я-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты,
    17) [1 -(2-фенил-1Я-{[ 1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    18) [1-(2-фенил-1Я-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    19) [1-(2-фенил-1Я-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    20) [ 1 -(2-фенил-1Я-{[ 1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарба- 32 007855 моил)циклопентил]амид 5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    21) [1 -(2-фенил-1Я-{[ 1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-бромбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    22) [1-(2-фенил-1Я-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 7-трет-бутилбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    23) [1 -(2-фенил-1Я-{[ 1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    24) [ 1 -(2-фенил-1Я-{[ 1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    25) [1 -(2-фенил-1Я-{[ 1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-иодбензофуран-2-карбоновой кислоты,
    26) [ 1 -(2-фенил-1Я-{[ 1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    27) [ 1 -(2-фенил-1Я-{[ 1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-трифторметилбензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    28) [1-(2-фенил-1Я-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-метоксибензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    29) [1-(2-фенил-1Я-{[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-метилбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    30) [1 -(2-фенил-1Я-{[ 1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-метилбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    31) [1-(2-фенил-1-{[1Я-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-фторбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    32) [1-(2-фенил-1-{[1Я-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 6-диэтиламинобензофуран-2-карбоновой кислоты,
    33) [ 1-(2-фенил-1-{ [1К-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид 5-диэтиламинобензофуран-2-карбоновой кислоты,
    34) [1-(2-фенил-1-{[1Я-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амид нафталин-2-карбоновой кислоты,
    35) [ 1 -(1 (К)-{ [ 1 -(4-метилтетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}-2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты,
    36) [1-(1(К)-{[1-(5-этил[1,3]диоксан-5-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}-2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты,
    37) [ 1 -(1 (К)-{ [4-метил-1 -(4-метилтетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}-2фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты,
  38. 38) [1 -(1 (К)-{ [4-метил-1 -(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-илметил]карбамоил}-2-фенилэтилкарбамоил)циклопентил]амид 6-бромнафталин-2-карбоновой кислоты.
    5. Соединения, определяемые следующими формулами:
    1) [1-(1-аминометил-2-(К)-фенилэтилкарбамоил)циклогексил]амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    2) {1-[2-фенил-1(Я)-(пиперидин-4-илкарбамоил)этилкарбамоил]циклопентил}амид бензо [Ь]тиофен2-карбоновой кислоты,
    3) (1-{2-фенил-1(Я)-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этилкарбамоил}циклопентил)амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    4) ТФУ-соль {1-[2-фенил-1(Я)-(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)этилкарбамоил]циклопен- тил}амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    5) ТФУ-соль [ 1 -(2-фенил-1(К)-{2-[4-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]этилкар- бамоил}этилкарбамоил)циклопентил]амида бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты,
    6) С-[1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиперидин-4-ил]метиламин в форме его свободных аминов или солей с хлористо-водородной, серной или трифторуксусной кислотой.
    6. Применение соединений общей формулы (I) по пп.1-4 для приготовления фармацевтических композиций, применимых в лечении патологий, связанных со стимуляцией рецептора ΝΚ-2.
    7. Применение соединений общей формулы (I) по п.6 для приготовления фармацевтических композиций, применимых в лечении респираторных патологий, таких как астма и аллергический ринит; офтальмических заболеваний, таких как конъюнктивит, кожных заболеваний, таких как аллергический и контактный дерматит и псориаз, кишечных заболеваний, таких как раздраженная ободочная кишка, язвенный колит и болезнь Крона, желудочных заболеваний, заболеваний мочевых путей, таких как цистит и недержание мочи, эректильных дисфункций, заболеваний центральной нервной системы, таких как тревожность, депрессия и шизофрения, опухолевых патологий, аутоиммунных заболеваний или заболеваний, связанных со СПИДом, сердечно-сосудистых патологий, неврита, невралгии и в лечении боли, висцералгии, воспалительных процессов, таких как остеоартрит или ревматоидный артрит.
    8. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере
    - 33 007855 одно соединение общей формулы (I) по пп.1-4 или смеси соединений.
    9. Фармацевтические композиции по п.8, дополнительно содержащие фармацевтически приемлемые разбавители и наполнители.
    10. Фармацевтические композиции по п.8 или 9 для лечения респираторных патологий, таких как астма и аллергический ринит; офтальмических заболеваний, таких как конъюнктивит, кожных заболеваний, таких как аллергический и контактный дерматит и псориаз, кишечных заболеваний, таких как раздраженная ободочная кишка, язвенный колит и болезнь Крона, желудочных заболеваний, заболеваний мочевых путей, таких как цистит и недержание мочи, эректильных дисфункций, заболеваний центральной нервной системы, таких как тревожность, депрессия и шизофрения, опухолевых патологий, аутоиммунных заболеваний или заболеваний, связанных со СПИДом, сердечно-сосудистых патологий, неврита, невралгии и для лечения боли, висцералгии, воспалительных процессов, таких как остеоартрит или ревматоидный артрит.
EA200400588A 2001-10-29 2002-10-28 Линейные основные соединения, имеющие антагонистическую активность в отношении nk-2, и их композиции EA007855B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITFI20010203 ITFI20010203A1 (it) 2001-10-29 2001-10-29 Composti lineari con caratteristiche basiche ad attivita' nk-2 antagonista,loro processi di sintesi e formulazioni che li contengono
ITFI20020104 ITFI20020104A1 (it) 2002-06-14 2002-06-14 Composti lineari con caratteristiche basiche ed attivita' nk-2 antagonista, loro processi di sintesi e formulazioni che li contengono
PCT/EP2002/012022 WO2003037916A2 (en) 2001-10-29 2002-10-28 Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400588A1 EA200400588A1 (ru) 2004-08-26
EA007855B1 true EA007855B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=26332714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400588A EA007855B1 (ru) 2001-10-29 2002-10-28 Линейные основные соединения, имеющие антагонистическую активность в отношении nk-2, и их композиции

Country Status (37)

Country Link
US (1) US7273856B2 (ru)
EP (1) EP1442050B1 (ru)
JP (1) JP4511835B2 (ru)
KR (1) KR100958226B1 (ru)
CN (1) CN100413882C (ru)
AR (1) AR037044A1 (ru)
AT (1) ATE339439T1 (ru)
AU (1) AU2002351794B2 (ru)
BR (2) BRPI0213574B1 (ru)
CA (1) CA2464353C (ru)
CO (1) CO5580834A2 (ru)
CY (1) CY1105847T1 (ru)
DE (1) DE60214750T2 (ru)
DK (1) DK1442050T3 (ru)
EA (1) EA007855B1 (ru)
EG (1) EG24335A (ru)
ES (1) ES2272792T3 (ru)
HK (1) HK1063326A1 (ru)
HR (1) HRP20040360B1 (ru)
HU (1) HUP0402081A3 (ru)
IL (1) IL161649A0 (ru)
MX (1) MXPA04003974A (ru)
MY (1) MY130373A (ru)
NO (1) NO331227B1 (ru)
NZ (1) NZ533097A (ru)
PA (1) PA8557201A1 (ru)
PE (1) PE20030611A1 (ru)
PL (1) PL209411B1 (ru)
PT (1) PT1442050E (ru)
RS (1) RS52290B (ru)
SI (1) SI1442050T1 (ru)
SV (1) SV2004001370A (ru)
TN (1) TNSN04077A1 (ru)
UA (1) UA78975C2 (ru)
UY (1) UY27514A1 (ru)
WO (1) WO2003037916A2 (ru)
ZA (1) ZA200404163B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2564207A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel substituted thiophenecarboxamides, their production and their use as medicaments
ITFI20040221A1 (it) * 2004-10-27 2005-01-27 Guidotti & C Spa Composizioni farmaceutiche a base di nk2 antagonisti per uso pediatrico
JP4012239B2 (ja) * 2006-01-11 2007-11-21 生化学工業株式会社 オキサゾロン誘導体
US20080227823A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Hassan Pajouhesh Amide derivatives as calcium channel blockers
IT1394304B1 (it) * 2009-05-21 2012-06-06 Malesci Sas Processo per la preparazione di ibodutant (men15596) e relativi intermedi
JP5929483B2 (ja) 2011-05-10 2016-06-08 住友化学株式会社 植物の生長を促進する方法
WO2012177893A2 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
JP2014517074A (ja) 2011-06-24 2014-07-17 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８アンタゴニストおよび治療におけるそれらの使用
EP2671575A1 (en) * 2012-06-04 2013-12-11 Universität Regensburg Ras inhibitors
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
IL309232A (en) 2021-06-14 2024-02-01 Scorpion Therapeutics Inc History of urea which can be used to treat cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995019966A1 (en) * 1994-01-19 1995-07-27 A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L. Tachykinins antagonists
WO2000014109A1 (en) * 1998-09-08 2000-03-16 Menarini Ricerche S.P.A. Basic products having antagonistic activity on the nk-1 receptor and their use in pharmaceutical compositions

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3711335A1 (de) * 1987-04-03 1988-10-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2140640A1 (en) 1992-08-13 1994-03-03 David C. Horwell Tachykinin antagonists
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
JPH10501228A (ja) * 1994-06-06 1998-02-03 ワーナー−ランバート・コンパニー タキキニン（ｎｋ▲下１▼）受容体アンタゴニスト
US5483070A (en) * 1994-08-02 1996-01-09 Packard Instrument Company Scintillation counter
IT1291776B1 (it) 1997-02-07 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista
IT1291823B1 (it) 1997-04-08 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche
AU729995B2 (en) * 1997-06-30 2001-02-22 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel naphthyridine derivatives or salts thereof
US6740682B2 (en) * 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
DE69830410T2 (de) * 1997-08-29 2006-01-26 Tularik Ltd. Meta-benzamidinderivate als serinprotease-inhibitoren
ES2248084T3 (es) * 1999-06-14 2006-03-16 Eli Lilly And Company Inhibidores de serinproteasa.
IT1307809B1 (it) 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
GB0030305D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030303D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
US20050038692A1 (en) 2003-08-14 2005-02-17 Kane John Michael System and method for facilitating centralized candidate selection and monitoring subject participation in clinical trial studies

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995019966A1 (en) * 1994-01-19 1995-07-27 A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L. Tachykinins antagonists
WO2000014109A1 (en) * 1998-09-08 2000-03-16 Menarini Ricerche S.P.A. Basic products having antagonistic activity on the nk-1 receptor and their use in pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BODEN P. ET AL.: "USE OF A DIPEPTIDE CHEMICAL LIBRARY IN THE DEVELOPMENT OF NON-PEPTIDE TACHYKININ NK3 RECEPTOR SELECTIVE ANTAGONISTS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, vol. 39, no. 8, 12 April 1996 (1995-04-12), pages 1664-1675, XP000575827, ISSN: 0022-2623, the whole document *
BOYLE S. ET AL.: "RATIONAL DESIGN OF HIGH AFFINITY TACHYKININ NK1 RECEPTOR ANTAGONISTS", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD, GB, vol. 2, no. 5, 1994, pages 357-370, XP000917251, ISSN: 0968-0896, the whole document *
BOYLE S. ET AL.: "RATIONAL DESIGN OF HIGH AFFINITY TACHYKININ NK2 RECEPTOR ANTAGONISTS", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD, GB, vol. 2, no. 2, 1994, pages 101-113, XP008004494, ISSN: 0968-0896, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
UA78975C2 (en) 2007-05-10
CY1105847T1 (el) 2011-02-02
EP1442050B1 (en) 2006-09-13
AU2002351794B2 (en) 2008-09-11
HK1063326A1 (en) 2004-12-24
CA2464353C (en) 2013-05-28
RS52290B (en) 2012-10-31
SV2004001370A (es) 2004-02-19
PL368824A1 (en) 2005-04-04
SI1442050T1 (sl) 2007-04-30
MY130373A (en) 2007-06-29
BRPI0213574B1 (pt) 2018-04-10
KR20050040815A (ko) 2005-05-03
TNSN04077A1 (en) 2006-06-01
KR100958226B1 (ko) 2010-05-17
WO2003037916A2 (en) 2003-05-08
CA2464353A1 (en) 2003-05-08
RS36504A (en) 2007-04-10
AU2002351794A2 (en) 2003-05-12
JP4511835B2 (ja) 2010-07-28
EP1442050A2 (en) 2004-08-04
EA200400588A1 (ru) 2004-08-26
BR0213574A (pt) 2004-10-26
NO331227B1 (no) 2011-11-07
DK1442050T3 (da) 2007-01-08
PE20030611A1 (es) 2003-09-02
HRP20040360B1 (hr) 2013-02-28
US20040259930A1 (en) 2004-12-23
EG24335A (en) 2009-02-01
PT1442050E (pt) 2007-01-31
ES2272792T3 (es) 2007-05-01
HUP0402081A3 (en) 2007-05-29
HRP20040360A2 (en) 2004-08-31
CN100413882C (zh) 2008-08-27
PA8557201A1 (es) 2003-06-30
ZA200404163B (en) 2006-01-25
US7273856B2 (en) 2007-09-25
WO2003037916A3 (en) 2004-02-12
NZ533097A (en) 2005-07-29
MXPA04003974A (es) 2005-01-25
CO5580834A2 (es) 2005-11-30
PL209411B1 (pl) 2011-08-31
CN1578786A (zh) 2005-02-09
HUP0402081A2 (hu) 2005-02-28
JP2005521638A (ja) 2005-07-21
DE60214750T2 (de) 2007-09-13
IL161649A0 (en) 2004-09-27
NO20042083L (no) 2004-05-21
DE60214750D1 (de) 2006-10-26
AR037044A1 (es) 2004-10-20
UY27514A1 (es) 2003-06-30
ATE339439T1 (de) 2006-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100413985B1 (ko) 아로일-피페리딘유도체
US6509331B1 (en) Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US20060223886A1 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
JP2008531677A (ja) ペプチド様化合物及び生物活性誘導体の製造
MXPA05000336A (es) Antagonistas del receptor 1 de hormona de concentracion de melanina (mchir).
JP2002518451A (ja) 環状アミノ酸化合物およびその医薬組成物、並びにそれら化合物を用いたβ−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する方法
EP1089980A1 (en) Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
EA007855B1 (ru) Линейные основные соединения, имеющие антагонистическую активность в отношении nk-2, и их композиции
JP2009503027A (ja) アルツハイマー病ｉｉの治療のための置換エタン−１，２−ジアミン
CZ294233B6 (cs) Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
AU2002351794A1 (en) Linear basic compounds having NK-2 antagonist activity and formulations thereof
JPH0680650A (ja) コレシストキニン拮抗薬
JP2009523747A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用
US20060223814A1 (en) Nk-2 antagonist basic linear compounds and formulations containing them
US6906056B2 (en) Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US20050192265A1 (en) Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU