KR20050040815A - 엔케이-2 길항 활성을 갖는 선형 염기성 화합물 및 그의제형 - Google Patents

엔케이-2 길항 활성을 갖는 선형 염기성 화합물 및 그의제형 Download PDF

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Abstract

일반적으로 타키키닌 및 특히 뉴로키닌 A의 길항물질로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물; 및 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 제형이 개시되어 있다:
화학식 I

Description

엔케이-2 길항 활성을 갖는 선형 염기성 화합물 및 그의 제형{LINEAR BASIC COMPOUNDS HAVING NK-2 ANTAGONIST ACTIVITY AND FORMULATIONS THEREOF}
본 발명은 일반적으로 타키키닌, 특히 뉴로키닌 A의 길항 화합물 및 약학 제형에서의 그의 용도에 관한 것이다.
타키키닌은 물질 P, 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)로서 공지된, 3 개 이상의 펩티드를 포함하는 하나의 군이다.
주로 물질 P 및 다른 타키키닌의 펩티드 작용물질 서열의 아미노산에 대한 단일 또는 다중 치환을 기본으로 하는 타키키닌 길항물질 분야에 대한 연구는 하나 이상의 D-트립토판 단위를 함유하는 노나펩티드의 발견을 도출시켰다(Regoli et al., Pharmacol. 28, 301(1984)). 그러나, 고 분자량 펩티드의 약물학적 용도로부터 발생하는 문제들(효소적 가수분해의 다수의 공격 부위, 불량한 생체 이용률, 급속한 간 및 신장 분비)은 여전히 길항 활성을 발휘할 수 있는 최소 펩티드 단편을 탐색하게 하였다. 이러한 연구는 뉴로키닌 A의 길항물질인, 적합하게 유도체화된 이환상 및 일환상 펩티드를 발견하게 하였다(특허 출원 WO 9834949 및 WO 200129066).
다양한 화합물들이 예를 들어 특허 출원 WO 9519966 및 WO 9845262에 물질 P의 선택적인 길항물질로서 청구되어 있으나; 이들 화합물은 NK1 수용체에 대해 선택성인 것 이외에, 본 발명의 화합물과 상이한 구조적 특징을 갖는다, 즉 염기성 아미노 그룹이 결여되어 있다.
NK1 길항물질들 중에서, 또한 특허 출원 WO 200014109에 개시된 것들을 언급할 수 있으나; 이들 화합물들 중에는 하나의 알파,알파-이 치환된 아미노산 조차 존재하지 않으며, 염기성 그룹(존재하는 경우)이 본 발명의 화합물과 매우 다른 위치에 존재한다.
또한 특허 EP 394 989에서 NK1 활성을 갖는 화합물들은 대개 염기성 그룹을 갖지 않으며 알파,알파-이 치환된 아미노산을 나타내지 않는다.
문헌[S. Boile et al., Biorganic & Med. Chem.(1994), 2(2), 101-113]에는 알파,알파-이 치환된 페닐알라닌(Phe)을 함유하지만 염기성 특징도 나타내지 않고 화학식 I로 나타내는 구조와도 관련시킬 수 없는, NK2 활성을 갖는 화합물들이 개시되어 있다.
특허 WO 9404494에는 특히 X1 위치의 -O-CO- 그룹(다른 것들 중에서도 특히)의 존재에 대해 화학식 I에 상응하지 않는 구조를 갖는 이 치환된 알파,알파-아미노산을 나타내는 NK1 길항물질이 개시되어 있다.
발명의 요약
놀랍게도 이후에 정의되는 본 발명의 화학식 I의 비 펩티드 화합물은 수용체 NK2에 대한 타키키닌의 결합을 억제함에 있어서 양호한 양상을 나타내며 상기 인용된 종래 기술 특허들에 개시된 생성물들에 의해 나타나는 것보다 양호한 생체 내 길항 활성을 나타냄이 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 알파,알파-이 치환된 아미노산 및 화합물에 염기성 특성을 제공할 수 있는 하나 이상의 아미노 그룹을 포함하는 화학식 I의 선형 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
X1은 -NR6-CO-, -CO- 및 -NR6-CS- 중에서 선택되는 그룹이고,
R1은 탄소수 7 내지 12의 아릴 또는 아릴-알킬 또는 아릴-에틸렌 그룹[이때 아릴은 피리딘, 피롤, 티오펜, 벤젠, 나프탈렌, 이미다졸, 디페닐, 페닐-티오펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 그룹을 나타내며 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌 쇄이다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다]; 또는
할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌 쇄이다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환이 가능한 라디칼:
(여기에서,
D는 O, S, CH2, O-CH2 또는 N-R7이고, 이때 R7은 H, 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄 및 아실 라디칼 R8-CO로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 R8은 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)이고;
R6은 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
A 및 B는 독립적으로 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄, 아릴 및 아릴알킬 쇄로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 아릴 부분은 벤조티오펜, 인돌, 피리딘, 피롤, 벤조푸란, 티오펜, 벤젠, 나프탈렌, 이미다졸, 디페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬 쇄(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌 쇄이다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있거나, 또는
A 및 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 하기 화학식 II의 그룹을 형성할 수 있고:
[상기 식에서,
점선은 가능한 이중 결합을 가리키고;
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2일 수 있고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 쇄로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, 또는 결합하여 벤조티오펜, 인돌, 피리딘, 피롤, 벤조푸란, 티오펜, 벤젠, 나프탈렌, 이미다졸 및 비페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방향족 그룹을 형성할 수 있으며 이들 그룹은 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌 쇄이다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다];
X2는 -CONR6- 및 -CH2NR6-으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 R6은 상술한 바와 같으며;
R2는 아릴-알킬 및 아릴 라디칼로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 아릴 부분은 벤조티오펜, 인돌, 피리딘, 피롤, 벤조푸란, 티오펜, 벤젠, 나프탈렌, 이미다졸 및 비페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -CONR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌 쇄이다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R3은 하나 이상의 염기성 아미노 그룹을 포함하고
화학식 -R4-X3-R5
[상기 식에서 R4는 -C1-C6 알킬렌, C5-C8 사이클로알킬렌,
-N, S 및 O 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 함유하고 하나 또는 2 개의 C1-C6 알킬 그룹 또는 -COR15 그룹에 의해 치환이 가능한 지방족 헤테로사이클(여기에서 R15는 -NR11R12 및 -OR11로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 R11 및 R12는 서로 독립적으로 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 그룹이다),
-아릴-알킬 또는 아릴(여기에서 아릴 부분은 벤조티오펜, 인돌, 피리딘, 피롤, 벤조푸란, 티오펜, 벤젠, 나프탈렌, 이미다졸 및 비페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 그룹이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌 그룹이다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다)
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
X3은 단일 결합이거나 또는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CO-, -OCH2-CH 2O-, -O-, -NH-CO-CH2- 및 -NH-CO-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는
-R4-X3-이 함께 그룹 -CO-CH2-이고,
R5는 -C1-C6 알킬, 하이드록시메틸, -OH, 시아노메틸 및 C1-C6 알킬옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환이 가능한, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 키누클리딘, 디아제판, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 지방족 헤테로사이클;
-그룹 -(CH2)n-R17에 의해 치환이 가능한 아제티딘(이때 R17은 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로피란 및 테트라하이드로티오피란으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다);
-그룹 X5-R18에 의해 치환된, C1-C6 알킬 쇄에 의해 C-치환이 가능한 피페리딘(이때 X5는 단일 결합 또는 그룹 -C(R11)(R12)-, -CO-, -COCH2-, CH2CH2-이고, R18은 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 사이클로헥산, 디옥산, 1,4-디옥사-스피로(4,5)데실, 및 티오펜, 피리딘, 푸란, 피롤, 티아디아졸, 티아졸 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방향족(할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시, -OH, -NHR10, -N(R10)2 및 -SR10에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환이 가능하며, 이때 R10, R11 및 R12는 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄 중에서 선택된다)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다);
-하나 또는 2 개의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 C-치환이 가능하고, -SO2NR11R12, -(CH2)2O(CH2)2OH, -CH2CN 중에서 선택된 그룹 또는 그룹 -X4-R16(이때 X4는 단일 결합이거나 또는 -CO-, -CH2-, -CONR6-, -COCH2- 및 -CO-NR6-CH2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R16은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, OH 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환이 가능한 피롤리딘, 모르폴린, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 티오펜, 피리딘, 페닐, 나프틸, 디페닐, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸 및 티아디아졸로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, R6, R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같다)에 의해 N-치환이 가능한 피페라진;
-NR11R12, -NH(CH2)m-NR11R12, 아미노-테트라하이드로피란, 푸릴메틸아미노, -NH(CH2)2O(CH2)2OH로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 그룹(이때 m은 3 내지 6의 범위이고, R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같다);
-고리 상에서 OH 및 NR11R12 중에서 선택된 그룹에 의해 치환이 가능한 아미노-사이클로알킬 그룹(이때 R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같다);
-고리 상에서 NR11R12 중에서 선택된 그룹에 의해 치환이 가능한 사이클로알킬 그룹(이때 R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같다);
-할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환이 가능한 티오펜, 피리딘, 푸란 또는 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아릴 그룹이다]으로 나타낸다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 화학식 I 화합물의 '역-반전된(retro-inverted)' 화합물, 즉 하나 이상의 아미드 결합이 반전된 화학식 I의 화합물이다.
알파,알파-이 치환된 아미노산의 존재 및 R3에서 하나 이상의 아미노 그룹의 존재(화합물에 강한 염기성을 제공한다)를 화학식 I에 속하는 생성물들의 특유의 구조적 특징으로서 간주할 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 I의 화합물과 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산 및 시트르산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 유기 또는 무기산과의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
더욱 또한, 본 발명의 목적은 화학식 I의 구조에의 키랄 잔기 또는 그룹의 삽입으로부터 기원하는, 화학식 I 화합물의 단일의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 제형, 및 뉴로키닌 A가 발병 역할을 하는 질병의 치료를 위한 약학 제형의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 III의 아미노산 잔기가 1-아미노사이클로헥산-1-카복실산(Ac6c), 1-아미노사이클로펜탄-1-카복실산(Ac5c), 1-아미노사이클로펜트-3-엔-1-카복실산(Ac5c), 1-아미노이소부티르산, 1-아미노인단-1-카복실산(1-Aic), 2-아미노인단-2-카복실산(2-Aic), 2-아미노테트랄린-2-카복실산(2-Atc), 2-메틸-2-에틸글리신, 2-메틸-2-이소프로필글리신, 2-메틸-2-n-프로필글리신, 2-메틸-2-(2-부틸)글리신, 2-메틸-2-이소부틸글리신, 2-메틸-페닐알라닌으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 α,α-이 치환된 글리신 유형의 아미노산 잔기로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 다른 그룹들은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다:
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 -X1이 CO 그룹이고;
-R1이 탄소수 7 내지 12의 아릴 또는 아릴-에틸렌 그룹[이때 아릴은 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌이다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환이 가능한 벤젠, 나프탈렌 및 비페닐 중에서 선택된 그룹이다]이거나; 또는
할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌 쇄이다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환이 가능한 라디칼:
(여기에서,
D는 O, S 또는 N-R7이고, 이때 R7은 H, 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄 및 아실 라디칼 R8-CO로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 R8은 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)이고;
-R6이 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
-하기 화학식 III의 아미노산 잔기가 1-아미노사이클로헥산-1-카복실산(Ac6c), 1-아미노사이클로펜탄-1-카복실산(Ac5c), 1-아미노인단-1-카복실산(1-Aic), 1-아미노사이클로펜탄-3-엔-1-카복실산(Ac5c), 2-메틸-페닐알라닌 2-메틸-2-에틸-글리신으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 α,α-이 치환된 글리신 유형의 잔기이고:
화학식 III
-R2가 페닐 부분 상에서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 그룹에 의해 치환이 가능한 페닐메틸 그룹이고;
-X2가 -CONR6- 및 -CH2NR6 중에서 선택되고;
-R3가 하나 이상의 염기성 아미노 그룹을 포함하고 하기 그룹:
-R4-X3-R5
[상기 식에서
-R4는 그룹 -(CH2)n-(여기에서 n은 1 내지 3의 범위이다), C5-C8 사이클로알킬렌 그룹, 및 하나 또는 2 개의 C1-C6 알킬 쇄에 의해 치환이 가능한 피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진 중에서 선택된 지방족 헤테로사이클로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
-X3은 단일 결합이거나 또는 -CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CO-CH2- 및 -NH-CO-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
-R5는
a) C1-C6 알킬, 하이드록시메틸, 시아노메틸, C1-C6 알킬옥시 및 -OH 중에서 선택된 하나 또는 2 개의 그룹에 의해 치환이 가능한, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 디아제판, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 중에서 선택된 지방족 헤테로사이클;
b) 그룹 -(CH2)n-R17에 의해 치환이 가능한 아제티딘(이때 R17은 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로피란 및 테트라하이드로티오피란으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다);
c) 그룹 X5-R18에 의해 치환된, C1-C6 알킬 쇄에 의해 C-치환이 가능한 피페리딘(이때 X5는 단일 결합이거나 또는 -C(R11)(R12)-, -CO-, CH2CH2- 및 -COCH2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R18은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, -OH, -NHR10, -N(R10)2 및 -SR10(이때 R10, R11 및 R12는 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다) 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환이 가능한 푸란, 모르폴린, 피롤, 티오펜, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 피롤리딘, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 1,3-디옥산, 티아졸 및 1,4-디옥사-스피로(4,5)데실로 이루어진 그룹 중에서 선택된다);
d) 하나 또는 2 개의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 C-치환이 가능하고 -(CH2)2O(CH2 )2OH, -CH2CN 및 그룹 -X4-R16(이때 X4는 단일 결합이거나 또는 -CH2-, -CH2CH 2- 및 -COCH2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R16은 피리딘, 티오펜, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 테트라하이드로푸란 및 1,3-디옥산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다) 중에서 선택된 그룹에 의해 N-치환이 가능한 피페라진;
e) -NR11R12 및 -NH(CH2)m-NR11R12 중에서 선택된 아미노 그룹(이때 R11, R12 및 m은 상기 정의한 바와 같다);
f) 고리 상에서 OH 및 -NR11R12 중에서 선택된 그룹에 의해 치환이 가능한 아미노-사이클로알킬, 또는 그룹 NR11R12에 의해 치환이 가능한 사이클로알킬(이때 R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같다);
g) 피리딘 및 티아졸 중에서 선택된 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]인 화학식 I의 화합물이다.
이들 화합물 중에서, 특히 X1이 -CO- 그룹이고;
R1이 C1-C6 알킬 그룹에 의해 N-치환이 가능한 비페닐, 페닐-에틸렌, 나프틸, 페닐-티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 인돌로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방향족 그룹이고, 이들 그룹은 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, OH, NHR10 및 N(R10)2(이때 R10은 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택된다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나, 2 또는 3 개의 그룹에 의해 치환될 수 있으며;
화학식 III의 아미노산 잔기가 1-아미노사이클로헥산-1-카복실산(Ac6c), 1-아미노사이클로펜탄-1-카복실산(Ac5c), 1-아미노인단-1-카복실산(1-Aic), 1-아미노사이클로펜탄-3-엔-1-카복실산(Ac5c), 2-메틸-페닐알라닌 및 2-메틸-2-에틸-글리신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
R6이 H이고;
R2가 C1-C6 알킬 그룹에 의해 치환이 가능한 페닐 그룹을 갖는 페닐-메틸 그룹이고;
X2가 -CONH- 및 CH2NH- 중에서 선택되고;
R3가 하기 화학식을 갖는 하나 이상의 염기성 아미노 그룹:
-R4-X3-R5
[상기 식에서
-R4는 그룹 -(CH2)n-(여기에서 n은 1 내지 3의 범위이다), 사이클로펜틸렌 및 사이클로헥실렌 중에서 선택된 C5-C8 사이클로알킬렌 그룹, 및 하나 또는 2 개의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 치환이 가능한 피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진 중에서 선택된 지방족 헤테로사이클로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
-X3은 단일 결합이거나 또는 -CO-, -CH2-, -CH2-CH2- 및 -NH-CO-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
-R5는
a) C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, OH 및 시아노메틸 중에서 선택된 하나 또는 2 개의 그룹에 의해 치환이 가능한, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 디아제판, 테트라하이드로피란 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 지방족 헤테로사이클;
b) 그룹 -(CH2)n-R17에 의해 치환된 아제티딘(이때 R17은 테트라하이드로피란이다);
c) 그룹 X5-R18에 의해 치환되고, C1-C6 알킬 그룹에 의해 C-치환이 가능한 피페리딘(이때 X5는 단일 결합이거나 또는 -C(R11)(R12)-, -CO-, CH2CH2- 및 -COCH2 -로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R18은 C1-C6 알킬, -NHR10 및 -N(R10)2(이때 R10, R11 및 R12는 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다) 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환이 가능한 티오펜, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 피롤리딘, 사이클로헥산, 사이클로펜탄 및 1,3-디옥산 중에서 선택 그룹이다);
d) 하나 또는 2 개의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 C-치환이 가능하고 -CH2CN 및 -X4-R16(이때 X4는 단일 결합이거나 또는 -CH2- 및 -COCH2- 중에서 선택되고, R16은 피리딘, 티오펜, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 테트라하이드로푸란 및 1,3-디옥산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다) 중에서 선택된 그룹에 의해 N-치환이 가능한 피페라진;
e) -NR11R12 및 -NH(CH2)m-NR11R12 중에서 선택된 아미노 그룹(이때 R11, R12 및 m은 상기 정의한 바와 같다);
f) 고리 상에서 -NR11R12에 의해 치환이 가능한 아미노-사이클로헥산 또는 사이클로헥산(이때 R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같다);
g) 피리딘으로 대표되는 헤테로방향족 그룹중에서 선택된다]을 포함하는 화합물이 특히 바람직하다.
이들 화합물들 중에서
X1이 -CO- 그룹이고;
R1이 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, OH, NHR10 및 N(R10)2(이때 R10은 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택된다) 중에서 독립적으로 선택된 하나, 2 또는 3 개의 그룹에 의해 치환이 가능한 페닐-에틸렌, 나프틸, 벤조티오펜 및 벤조푸란으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방향족 그룹이고;
화학식 III의 아미노산 잔기가 1-아미노사이클로헥산-1-카복실산(Ac6c) 및 1-아미노사이클로펜탄-1-카복실산(Ac5c) 중에서 선택되고:
R6이 H이고;
R2가 페닐-메틸이고;
X2가 -CONH-이고;
R3가 하나 이상의 염기성 아미노 그룹을 포함하고 하기 그룹:
-R4-X3-R5
[상기 식에서
-R4는 -(CH2)n-(여기에서 n은 1 내지 3의 범위이다) 및 C1-C6 알킬 그룹에 의해 치환이 가능한 피페리딘 중에서 선택되고;
-X3은 단일 결합이거나 또는 -CO- 및 -CH2- 중에서 선택된 그룹이고;
-R5는
a) 하나 이상의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 치환이 가능한 피페리딘 및 테트라하이드로피란 중에서 선택된 지방족 헤테로사이클;
b) 그룹 X5-R18에 의해 치환된, C1-C6 알킬 그룹에 의해 C-치환이 가능한 피페리딘(이때 X5는 단일 결합이거나 또는 -C(R11)(R12)- 및 -CO- 중에서 선택된 그룹이고, R18은 C1-C6 알킬, -NHR10 및 -N(R10)2(이때 R10, R11 및 R12는 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다) 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환이 가능한 테트라하이드로피란, 사이클로헥산 및 1,3-디옥산 중에서 선택된 그룹이다);
c) 하나 또는 2 개의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 C-치환이 가능하고 그룹 -X4-R16(이때 X4는 -CH2-이고, R16은 테트라하이드로피란 및 1,3-디옥산 중에서 선택된다) 에 의해 N-치환이 가능한 피페라진중에서 선택된다]인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명을 개시하기 위해 사용된 용어들 중에서 하기의 용어들이 바람직하다:
-"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭하고;
-"C1-C6 알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸 중에서 선택된 그룹을 지칭하고, 가능한 경우 불소, 트리플루오로메틸에 의해 치환되며;
-"C1-C6 알킬옥시"란 용어는 알킬 부분이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸 중에서 선택되는 그룹을 지칭하고, 가능한 경우 불소, 트리플루오로메틸에 의해 치환되며;
-"C1-C6 알킬렌"이란 용어는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌 중에서 선택되는 그룹을 지칭하고;
-"C5-C8 사이클로알킬렌"이란 용어는 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌 및 사이클로헵틸렌 중에서 선택된 그룹을 지칭하고;
-"사이클로알킬"이란 용어는 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산 중에서 선택된 그룹을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 물질 P, 뉴로키닌 A 및 뉴로키닌 B의 작용에 대해 길항 활성을 나타내었으며; 뉴로키닌 A의 작용에 대해 특히 선택성을 나타내었다.
따라서 본 발명의 화학식 I의 화합물을 일반적으로 타키키닌, 즉 뉴로키닌 A가 신경조절인자로서 관여하는 질병의 치료 및 예방에 유용한, 가능하게는 약품에 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 희석제 및 부형제를 포함하는 약학 제형의 제조에 사용할 수 있으며; 이때 상기 질병의 예로서 하기의 것들을 들 수 있다: 호흡기 병, 예를 들어 천식, 알레르기성 비염 및 만성 폐쇄성 기관지염; 눈 질환, 예를 들어 결막염, 피부 질환, 예를 들어 알레르기성 및 접촉 피부염, 및 건선, 장 질환, 예를 들어 과민성 결장, 궤양성 대장염 및 크론 병, 위 질환, 비뇨기 질환, 예를 들어 방광염 및 실금, 발기 장애, 중추 신경계 질환, 예를 들어 불안증, 울증 및 정신분열증, 종양 질환, 자가면역 질환 또는 AIDS 관련 질환, 심혈관 질환, 신경염, 신경통 및 통증, 특히 내장통의 치료, 염증 과정, 예를 들어 골관절염 또는 류마티스성 관절염.
상기 정의한 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 문헌에 개시되고 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 방법에 따라, 예를 들어 아미드 축합, 치환, 부가 또는 환원적 아민화의 반응에 의해 제조할 수 있다.
예로서, 하기 반응식에서 치환에 따른 명백하고 적합한 변화를 수행함으로써 일반적인 지침에 따라 개시된 합성 경로를 수행할 수 있다.
하기 반응식에서, 달리 명확히 나타내지 않는 한 치환체들은 상기 정의된 바와 같다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물을 화학식 IV의 활성화된 카복실산 유도체와 화학식 V의 중간체 화합물을 반응시킴으로써 하기 반응식 1에 따라 수득할 수 있다.
이 경우에, 예로서 X1=CO이다.
다시, 예로서 화학식 I의 화합물을 하기 반응 시퀀스에 따라 하기 반응식 2에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다:
a) 적합한 활성화제 및 축합제와 함께 화학식 IV의 활성화된 카복실산 유도체와 화학식 VI의 아미노산으로부터 출발하여 화학식 VII의 옥사졸리논을 제조하고;
b) 화학식 VII의 옥사졸리논을 적합한 보호 그룹 P로 보호시킨 화학식 VIII의 아민과 반응시킨 다음 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 탈보호시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하고;
c) 적합한 시약을 사용하여 아실화, 알킬화 또는 환원적 아민화를 수행하여 화학식 I의 최종 화합물을 수득한다.
이 경우에, 예로서 X1=CO이고 n=0, 1, 2이다.
본 발명의 화합물은 다양한 이성체 형태로 존재할 수 있다. 실제로 R5에 결합된 탄소의 배위가 합성 도중 아미노산 유도체의 특정한 이성체를 사용함으로써 단일로 미리 정해지는 반면, 종종 다른 출발 생성물들은 분리가 어려운 입체 이성체들의 혼합물로 구성될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물을 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 수득할 수 있다. 이들 혼합물을 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있다. 그러나 화학식 I의 화합물을 단일 거울상 이성질체로서 뿐만 아니라 이성질체들의 혼합물로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 제조 방법에 대한 일부 예들을 본 발명의 예시 및 비 제한적인 목적을 위해서 하기에 제공한다.
실시예 1
Nα[Nα(벤조[b]티오페닐-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카보닐]-D-페닐알라닌-N-[3(모르폴린-4-일)프로필]아미드
1a) 무수 디클로로메탄(DCM) 30 ㎖ 중의 1-아미노-사이클로펜탄-1-카복실산(1 g, 7.66 밀리몰) 용액에 자기 교반 하에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA)(3.8 ㎖, 15.4 밀리몰)를 가하고; 15 분 후에 트리메틸클로로실란(TMSCl)(0.38 ㎖, BSA 분량의 10%)을 가한다. 상기 아미노산을 완전히 실란화시키고(첨가의 끝에서 상기 용액이 등명해진다), 실온에서 약 2 시간 교반한 후에 DCM 10 ㎖ 중에 용해된 벤조[b]티오펜-2-카보닐 클로라이드(7.66 밀리몰)를 반응 혼합물에 가한다. 상기 반응을 실온에서 교반 하에 12 시간 동안 유지시킨다.
상기 용액을 감압 하에서 농축시키고, 이어서 NaHCO3(수성, 1 M) 50 ㎖을 가하고, 교반 하에 30' 동안 유지시킨다. 전체를 분액 깔때기로 옮기고, 이어서 에틸 아세테이트(AcOEt)(50 ㎖)를 가하고; 혼합물을 진탕시키고 유기 상을 제거한다.
상기 수용액을 HCl(6 N)로 pH=1로 산성화시키고 AcOEt(3 x 50 ㎖)로 세척한다. 유기 상들을 함께 수거하여 분액 깔때기로 옮기고 H2O로 세척하고 pH를 5 내지 6으로 만든다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 건고시킨다. 단리된 잔사를 아세토니트릴로부터 결정화시켜, Nα(벤조[b]티오펜-2-카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복실산 1.4 g(4.84 밀리몰, 수율=63%)을 수득한다.
HPLC(방법 E): Rt=14.04 min.
1b) 실시예 1a)로부터 나온 생성물(500 ㎎, 1.73 밀리몰)의 무수 THF(25 ㎖) 중의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)(2.08 밀리몰, 0.402 g) 및 디이소프로필에틸아미드(DiPEA)(5.2 밀리몰, 0.89 ㎖)를 가한다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반 하에서 유지시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 AcOEt(50 ㎖)로 용해시키고; 유기 상을 NaHCO3 1M(3 x 50 ㎖), HCl 1M(3 x 50 ㎖), 염화 나트륨 포화 수용액(3 x 50 ㎖)으로 세척한다. 유기 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 이어서 건고시킨다. 2-(벤조[b]티오펜-2-일)-4-사이클로펜틸-1,3-옥사졸린-5-온 0.450 g(1.66 밀리몰, 수율=96%)을 수득한다.
HPLC(방법 E): Rt=21.86 min.
1c) 3급-부틸옥시카보닐-D-페닐알라닌 N-하이드록시숙신이미딜 에스테르(500 ㎎, 1.38 밀리몰)의 무수 THF 15 ㎖ 중의 용액에 N-(3-아미노프로필)-모르폴린(1.328 밀리몰, 0.201 ㎖)을 가한다. 교반을 90 분 동안 유지시킨다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔사를 AcOEt(50 ㎖)로 용해시키고; 유기 상을 NaHCO3 1M(3 x 50 ㎖), HCl 1M(3 x 50 ㎖), 염화 나트륨 포화 수용액(3 x 50 ㎖)으로 세척한다. 상기 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, (3급-부틸옥시카보닐-D-페닐알라닌-N-[3(모르폴린-4-일)프로필]아미드) 474 ㎎(1.21 밀리몰, 수율=88%)을 수득한다.
HPLC(방법 E): Rt=10.35 min.
1d) 실시예 1c)로부터 나온 생성물(0.474 g, 1.21 밀리몰)을 디옥산 중의 HCl(4 N) 용액 50 ㎖에 용해시킨다. 30' 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 용해시키고 톨루엔 및 절대 에탄올로 건조시킨다. 이렇게 수득된 고체를 NaHCO3 50 ㎖ 및 CHCl3 50 ㎖과 함께 분액 깔때기로 옮긴다. 진탕시킨 후에, 유기 상을 수거하고 수성 상을 다른 5 회 분취량의 CHCl3로 세척한다. 모든 유기 상들을 수거하고, 이어서 분액 깔때기로 옮기고; 염화 나트륨 포화 용액으로 1 회 세척을 수행한다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨다. D-페닐알라닌-N-[3(모르폴린-4-일)프로필]아미드 하이드로클로라이드의 등명한 오일 0.291 g(1 밀리몰, 수율=83%)을 수득한다.
1e) 실시예 1b)로부터 나온 생성물(66.5 ㎎; 0.245 밀리몰)의 무수 CH3CN 10 ㎖ 및 무수 THF 1 ㎖의 혼합물 중의 용액에 무수 CH3CN 5 ㎖ 중의 실시예 1d)로부터 나온 생성물(72 ㎎, 0.247 밀리몰)의 용액을 가한다. 반응물을 48 시간 동안 환류시킨다.
용매를 감압 하에서 제거시킨 후에, 잔사를 AcOEt(50 ㎖)로 용해시키고 용액을 분액 깔때기로 옮기고 염화 나트륨 포화 용액으로 1 회 세척한다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨다. 생성물 135 ㎎을 수득하고, 이어서 이를 컬럼(Hibar Merck LiChrospher 100)을 사용하여 역상 크로마토그래피(RP-18e(5 ㎛), 용출제=A: H2O + 0.1% TFA; B: CH3CN + 0.1% TFA; 40 분간 10%B에서 50%B의 선형 구배로 용출, 유속 10 ㎖/분)에 의해 정제시킨다; UV 검출(λ=230 ㎚). 생성물의 피크에 상응하는 분획들을 수거하였으며, 이들을 감압 하에 작은 부피로 농축시키고 동결 건조시켜 Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카보닐]-D-페닐알라닌-N-[3(모르폴린-4-일)프로필]아미드 0.124 밀리몰(수율=정제 후 51%)을 수득하였다.
MS(m/z): 563.3(MH+). HPLC(방법 E): Rt=14.03 min.
실시예 2
(1R,3S)-산-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일-카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실-N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미드
2a) DCM 50 ㎖ 중의 (1S,2S)-디아미노사이클로헥산(1.14 g, 10 밀리몰) 용액에 DCM 20 ㎖에 용해된 디벤질 디카보네이트(2 g, 7 밀리몰)를 적가한다. 첨가가 끝나면, 수득된 침전물을 여과하고 건조시켜 출발 디아민 사이클로헥산인 백색 고체 0.55 g을 수득한다. 유기 여액(80 ㎖)을 HCl 1N(3 x 10 ㎖)로 추출하고 수성 추출물을 수거하고, pH=10으로 알칼리성으로 만들고 DCM(3 x 10 ㎖)으로 추출한다. 수거된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고 건고시킨다. 잔사를 메탄올 3 ㎖에 용해시키고, 이어서 염산의 포화된 에틸 아세테이트(EtOAc/HCl)(2 ㎖)를 가하고, 후속적으로 에틸 에테르(20 ㎖)를 가하여 현탁액 중의 백색 침전물을 수득한다. 상기 침전물을 여과하고 건조시켜 (1S,2S)-N-모노벤질옥시카보닐디아미노사이클로헥산 하이드로클로라이드(수율=50,5%)를 수득한다.
HPLC(E): Rt=7.85 min.
2b) 실시예 1a)로부터 나온 생성물 360 ㎎(1.26 밀리몰)을 DMF 10 ㎖에 용해시키고 (1R,3S)-Nγ-3급-부틸옥시카보닐-3-아미노사이클로펜탄-3-카복실산 0.296 g(1.29 밀리몰), EDC 245 ㎎, HOBt 173 ㎎ 및 알칼리성 반응이 이루어질 때까지 DiPEA를 가한다. 혼합물을 18 시간 동안 반응시키고, 이어서 DCM(50 ㎖)을 가한다. 유기 상을 KHSO4 5%(3 x 50 ㎖), NaHCO3(3 x 50 ㎖), H2O(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 이어서 유기 용액을 여과하고 건조시켜 황색 고체 0.610 g을 수득하고, 이어서 이를 MeOH 5 ㎖에 용해시키고 Et2O 50 ㎖을 가한다. 백색 고체를 침전시키고 여과 후에 440 ㎎(수율=68%)을 수득한다.
HPLC(E): Rt=15.5 min.
이어서 잔사를 EtOAc 10 ㎖에 용해시키고 EtOAc/HCl 20 ㎖을 가하고; 1 시간 후에 Et2O 100 ㎖을 상기 혼합물에 가하여 백색 침전물을 수득하고, 여과 후에 (1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-3-카복실-N-[(1S,2S)-2-N-(벤질옥시카보닐)아미노사이클로헥실]아미드산의 하이드로클로라이드 0.425 g을 수득한다.
HPLC(E): Rt=8.9 min.
2c) 실시예 2b)로부터 나온 생성물 0.425 g을 DMF(10 ㎖)에 용해시키고 Nα(3급-부틸옥시카보닐)-D-페닐알라닌(0.312 g, 1.29 밀리몰), EDC(0.230 g, 1.29 밀리몰), HOBt(0.175 g, 1.29 밀리몰) 및 알칼리성 반응이 이루어질 때까지 DiPEA를 가한다. 혼합물을 밤새 반응시키고, 이어서 DCM 30 ㎖을 가하고 유기 상을 KHSO4 5%(3 x 50 ㎖), NaHCO3(3 x 50 ㎖), H2O(3 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 여과 및 용매의 제거 후에, 원 생성물 531 ㎎을 수득하고 이로부터 Et2O에서 연마시킨 후에 백색 고체 470 ㎎(수율=83%)을 수득한다.
HPLC(E): Rt=16.06 min.
Boc 그룹을 EtOAc/HCl에 의해 방출시키고 후속적으로 Et2O(70 ㎖)로 침전시켜 (1R,3S)-Nγ-[D-페닐알라닐]-3-아미노사이클로펜탄-3-카복실-N-[(1S,2S)-2-N-(벤질옥시카보닐)아미노사이클로헥실]아미드산의 하이드로클로라이드 410 ㎎을 단리한다.
HPLC(E)=11.27 min.
2d) CaCl2 튜브로 보호된 100 ㎖ 글래스에서 1-아미노사이클로헥산-1-카복실산 1.29 g(10 밀리몰)을 DCM 20 ㎖ 중에 현탁시키고 N,O-비스-(트리메틸실릴)-아세트아미드 5 ㎖을 가한다. 반응 혼합물을 아미노산 유도체가 완전히 용해될 때까지 2 시간 동안 교반 하에서 유지시킨다. 상기 용액에 벤조티오펜-2-카복실산의 클로라이드 1.8 g(0.92 밀리몰)을 DCM 20 ㎖에 적가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 반응시킨다. 이어서 유기 용액을 물(5 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건고시키고 Et2O와 함께 연마하여 Nα(벤조[b]티오펜-2-일-카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복실산의 백색 고체 2.60 g(수율=90.2%)을 수득한다.
HPLC(방법 E): Rt=17.7 min.
2e) 실시예 2d)로부터 나온 생성물(0.50 g, 1.67 밀리몰)의 무수 THF(25 ㎖) 중의 용액에 EDC(2.08 밀리몰, 0.402 g) 및 DiPEA(5.2 밀리몰, 0.890 ㎖)를 가한다. 상기 용액을 실온에서 교반 하에 2 시간 동안 유지시킨다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔사를 AcOEt(50 ㎖)에 용해시키고, 유기 상을 NaHCO3 1M(3 x 50 ㎖), HCl 1M(3 x 50 ㎖), 염화 나트륨 포화 수용액(3 x 50 ㎖)으로 세척한다. 유기 용액을 무수 Na2SO4 상에서 무수화시키고 이어서 건고시킨다. 2-(벤조[b]티오펜-2-일)-4-사이클로헥실-옥사졸-5-온(1.57 밀리몰, 수율=94%) 0.450 g을 수득한다.
HPLC(방법 E): Rt=22.1 min.
2f) 무수 CH3CN 5 ㎖에 용해된, 실시예 2c)로부터 나온 생성물 0.176 g을 실시예 2d)로부터 나온 생성물 82 ㎎ 및 알칼리성 반응이 이루어질 때까지 DiPEA와 함께 가한다. 이어서 상기 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류시킨다. 이어서 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석시키고 KHSO4 5%(3 x 50 ㎖), NaHCO3(3 x 50 ㎖), H2O(3 x 50 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 혼합물을 여과하고, 건고시키고 Et2O와 함께 연마하여 백색 고체 185 ㎎을 수득한다.
HPLC(E): Rt=17.08 min.
상기와 같이 수득된 고체 생성물을 MeOH 12 ㎖ 및 아세트산 1 ㎖에 용해시킨다. 생성된 용액에 탄소상 팔라듐 250 ㎎을 가하고, 상술한 조건에서 HPLC 하에 Rt=17.08 min의 피크가 사라지고 Rt=11.78 min의 주요 피크가 나타날 때까지 2 시간 동안 수소를 취입시킨다.
촉매의 여과 및 용매의 제거 후에, 반응 혼합물을 컬럼(Vydac Peptide&Protein(250 x 22 ㎜), 10 ㎕)을 사용하여 H2O + 0,1% TFA(A) 및 CH3CN + 0,1% TFA(B)(구배 110 분 내에 10%에서 50%; 유속 12 ㎖/분)로 용출시키면서 예비 크로마토그래피를 10 회 실시하여 정제시킨다.
HPLC 분석으로부터 생성된 순수한 크로마토그래피 분획들을 수거하고 증발시켜 (1R,3S)-산-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일-카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실-N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미드 70 ㎎의 잔사를 수득한다.
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 1.2-1.9(m, 22H, CH2); 2.6(m, 1H, CH-CO-3Ac5c); 2.9-3.20(m, 2H, (β)CH 2 -D-Phe); 3.85(m, 1H, CH-NH, 1,2 디-NH2-사이클로헥산); 4.2(m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4.45(m, 1H, (α)CH-D-Phe)); 7.1-7.25(m, 5H, C방향족-D-Phe); 7.45-7.85(m, 8H, C(5)H+C(6)H+NHCH-1,2디-NH2-사이클로헥산+NHCH-3Ac6c+NH3 ++NHCH-D-Phe); 7.90-8.02(m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8.3(s, 1H, C(3)H); 8.9(s, 1H, NH-1Ac5c).
MS-FAB: 644,3(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=11.8 min.
유사한 방법을 사용하거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 명백한 변화에 의해 하기의 생성물들을 제조하였다:
실시예 3
Nγ{Nα[Nα(비펜-4-일카복시)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 트리플루오로아세테이트 염
MS-FAB: 664.32(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=10.5 min.
실시예 4
Nγ{Nα[Nα(N-(메틸)인돌-2-일카복시)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 트리플루오로아세테이트 염
MS-FAB: 641.32(M+H)+
HPLC(방법 F): Rt=4.8 min.
실시예 5
Nγ{Nα[Nα[4-(메틸)신나모일]-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 트리플루오로아세테이트 염
MS-FAB: 628.4(M+H)+
HPLC(방법 F): Rt=3.37 min.
실시예 6
Nγ{Nα[Nα(벤조푸란-2-일카복시)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-[(1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 트리플루오로아세테이트 염
MS-FAB: 628.3(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=9.25 min.
실시예 7
Nα[Nα(4-(메틸)신나모일)-(R,S)-1-아미노인단-1-카복시]-D-페닐알라닌 아미드-N-[(1S,3R)-3-(모르폴린-4-일메틸)사이클로펜틸]
MS-FAB: 635.2(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=12.9 min.
실시예 8
Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-디메틸아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염
MS-FAB: 572.3(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=12.0 min.
실시예 9
Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-4-메틸-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-(1S,2S)-2-디메틸아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염
MS-FAB: 686.3(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=12.1 min.
실시예 10
Nγ{Nα[Nα(4-메틸-신나모일)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-디메틸아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염
MS-FAB: 656.3(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=11.9 min.
실시예 11
Nγ{Nα[Nα(벤조푸란-2-일카복시)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-디메틸아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염
MS-FAB: 656.3(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=11.8 min.
실시예 12
Nγ{Nα[Nα(비펜-4-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-디메틸아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염
MS-FAB: 692.4(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=12.7 min.
실시예 13
Nγ{Nα[Nα(N-(메틸)인돌-2-일카복시)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-디메틸아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 1.2-1.9(m, 22H, CH2); 2.6(m, 1H, CH-CO-3Ac5c); 2.90-3.20(m, 2H, (β)CH 2 -D-Phe); 2.75(m, 6H, N(CH 3 )2); 3.8(s, 3H, 1-(CH 3 )인돌); 4.2(m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4.45(m, 1H, (α)CH-D-Phe)); 7.10-7.25(m, 5H, C방향족-D-Phe); 7.45-7.85(m, 6H, C(5)H+C(6)H+NHCH-1,2디-NH2-사이클로헥산+NHCH-3Ac6c+HN(CH3)2 ++NHCH-D-Phe); 7.90-8.02(m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8.3(s, 1H, C(3)H); 8.9(bs, 1H, NH-1Ac5c).
MS-FAB: 669.3(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=12.2 min.
실시예 14
Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-(R)-α-메틸-α-에틸글리실]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 트리플루오로아세테이트 염
MS-FAB: 632.2(M+H)+
HPLC(방법 F): Rt=5.51 min.
실시예 15
Nγ{Nα[Nα(4-메틸신나모일)-(R)-α-메틸-α-에틸글리실]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 트리플루오로아세테이트 염
MS-FAB: 616.3(M+H)+
HPLC(방법 F): Rt=5.58 min.
실시예 16
Nγ{Nα[Nα(비페닐-4-카복시)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-R-3(4(메틸)페닐)알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염
MS-FAB: 678(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=12.8 min.
실시예 17
Nγ{Nα[Nα(N-(메틸)인돌-2-일카복시)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-R-3-(4-메틸)페닐)알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염
MS-FAB: 655(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=12.2 min.
실시예 18
Nγ{Nα[Nα(4-(메틸)신나모일)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-R-3-[4-메틸)페닐)알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염
MS-FAB: 642.2(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=12.0 min.
실시예 19
Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일-카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닌-N-{3-[비스(n-부틸)아미노]프로필}아미드
실시예 20
Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일-카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닌-N-[3(모르폴린-4-일)프로필]아미드
실시예 21
3-시스-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닐}아미노사이클로헥산-1-카복실산-N-((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 1.2-1.9(m, 26H, CH2); 2.3(m, 1H, CH-CO-3Ac6c); 2.8-3.15(m, 2H, (β)CH 2 -D-Phe); 3.55(m, 1H, CH-NH 1,2 디-NH2-사이클로헥산); 4.1(m, 1H, CH-NH-3Ac6c); 4.35(m, 1H, (α)CH-D-Phe)); 7.05-7.18(m, 5H, C방향족-D-Phe); 7.39-7.45(m, 2H, C(5)H+C(6)H); 7.59-7.65(m, 3H, NHCH); 7.89-7.96(m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8.3(s, 1H, C(3)H); 8.42(s, 1H, NH-1Ac6c).
MS-FAB: 672,45(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=12.7 min.
실시예 22
Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닐}-3-시스-아미노사이클로헥산-1-카복실산-N-(5-아미노펜틸)-아미드 트리플루오로아세테이트 염
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 1.2-1.9(m, 24H, -CH2-); 2.2(m, 1H, CH-CO-3Ac6c); 2.7(m, 2H, NH-CH 2 ); 2.8-3.15(m, 2H, (β)CH 2 -D-Phe); 3.0(m, 2H, CH 2 -NH3 +); 4.1(m, 1H, CH-NH-3Ac6c); 4.35(m, 1H, (α)CH-D-Phe)); 7.05-7.18(m, 5H, C방향족-D-Phe); 7.59-7.65(m, 3H, NHCH); 7.40-7.55(m, 5H, C(5)H+C(6)H+NH3 +); 7.89-7.96(m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8.3(s, 1H, C(3)H); 8.42(s, 1H, NH-1Ac6c).
MS-FAB: 660.22(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=12.4 min.
실시예 23
Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-(R)-아미노-인단-1-카복시]-D-페닐알라닌-N-[3(모르폴린-4-일)프로필]아미드
실시예 24
Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-L-페닐알라닌-N-[3(모르폴린-4-일)프로필]아미드
실시예 25
(1R,3S) 산-3-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닐}아미노사이클로펜탄-1-카복실-N-(1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)아미드
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 1.2-1.9(m, 24H, -CH2-); 2.2(m, 1H, CH-CO-3Ac5c); 2.8-3.25(m, 2H, (β)CH 2 -D-Phe); 4.0(m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4.25(m, 1H, CH-NH, 1,2 디-NH2-); 4.5(m, 1H, (α)CH-D-Phe)); 7.1-7.25(m, 5H, C방향족-D-Phe); 7.45-7.55(m, 2H, C(5)H+C(6)H); 7.6-7.75(m, 3H, NHCH); 7.93-8.02(m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8.3(s, 1H, C(3)H); 8.42(s, 1H, NH-1Ac6c).
MS-FAB: 658.30(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=12.5 min.
실시예 26
산-3-시스-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-L-페닐알라닐}아미노사이클로헥산-1-카복실-N-(2-시스-아미노사이클로헥실)아미드
실시예 27
Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(L-(4R)아미노-프롤린-N-(1R,2R)-아미노사이클로헥실)아미드
MS-FAB: 659.20(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=11.4 min.
실시예 28
산-3-시스-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닐}-아미노사이클로헥산-1-카복실-N-[(1S,2S)-아미노사이클로헥실]아미드
MS-FAB: 672.24(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=12.8 min.
실시예 29
산-3-시스-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-아미노사이클로헥산-1-카복실-N-[(1S,2R)-2-디메틸아미노사이클로헥실]아미드
실시예 30
산-3-시스-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-아미노사이클로헥산-1-카복실-N-[(1S,2R)-아미노사이클로헥실]아미드
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 1.2-1.9(m, 24H, CH2); 2.2(m, 1H, CH-CO-3Ac6c); 2.80-3.20(m, 2H, (β)CH 2 -D-Phe); 3.75(m, 1H, CH-NH 1,2 디-NH2-사이클로헥산); 4.2(m, 1H, CH-NH-3Ac6c); 4.45(m, 1H, (α)CH-D-Phe); 7.1-7.25(m, 5H, C방향족-D-Phe); 7.40-7.50(m, 3H, C(5)H+C(6)H+NHCH-3Ac6c); 7.60-7.70(m, 4H, NHCH-1,2 디-NH2-사이클로헥산+NH3 +); 7.85(1H, NHCH-D-Phe); 7.90-8.02(m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8.25(s, 1H, C(3)H); 8.9(s, 1H, NH-1Ac5c).
MS-FAB: 658.35(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=12.0 min.
실시예 31
산-3-시스-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-아미노사이클로헥산-1-카복실-N-[(1S,2S)-아미노사이클로헥실]아미드
MS-FAB: 658.30(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=11.9 min.
실시예 32
Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닌아미드-N-[(1S,3R)-3-(4-(메틸)피페라진-1-일)메틸)사이클로펜틸]
실시예 33
Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닌아미드-N-[(1S,3R)-3-(4-(메틸)피페라진-1-일)카보닐)사이클로펜탄
실시예 34
Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-D-α-메틸페닐알라닐]-D-페닐알라닌-N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]아미드
실시예 35
산-3-시스-Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닐}아미노사이클로헥산-1-카복실-N-((1R,2S)-2-메틸아미노사이클로헥실)아미드
실시예 36
Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-L-(4R)아미노-프롤린-N-(2-시스-아미노사이클로헥실)아미드
실시예 37
(1R,3S) 산-3-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}아미노사이클로펜탄-1-카복실-N-(2-시스-아미노사이클로헥실)아미드
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 1.2-1.9(m, 22H, CH2); 2.2(m, 1H, CH-CO-3Ac5c); 2.70-3.25(m, 2H, (β)CH 2 -D-Phe); 4.0(m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4.2(m, 1H, CH-NH 1,2 디-NH2-사이클로헥산 CH-NH-3Ac6c); 4.45(m, 1H, (α)CH-D-Phe); 7.10-7.25(m, 5H, C방향족-D-Phe); 7.45-7.70(m, 7H, C(5)H+C(6)H+NHCH-1,2 디-NH2-사이클로헥산+ NHCH-3Ac6c+NH3 +); 7.85(1H, NHCH-D-Phe); 7.90-8.02(m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8.25(s, 1H, C(3)H); 8.9(s, 1H, NH-1Ac5c).
MS-FAB: 644.3(M+H)+
HPLC(방법 E): Rt=11.8 min.
실시예 38
(1S,3R)-1-N{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-3-{[1S-((2S)-아미노사이클로헥실)아미노]메틸}아미노 사이클로펜탄
실시예 39
산-3-시스-N{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}아미노사이클로헥산-1-카복실-N-((1R,2S)-2-디메틸아미노사이클로헥실)아미드
실시예 40
(1R,3S)산-3-N{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닐}아미노사이클로펜탄-1-카복실-N-((1R,2R)-2-아미노사이클로헥실)아미드
실시예 41
비페닐-4-카복실산, {1-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
실시예 42
벤조푸란-2-카복실산, {1-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
실시예 43
벤조[b]티오펜-2-카복실산, 메틸-{1-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸카바모일]-사이클로헥실}-아미드
실시예 44
1-[3-(3,4-디클로로페닐)-아크릴로일아미노]-사이클로펜탄카복실산, [1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸]-아미드
실시예 45
벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜트-3-에닐}-아미드
MS m/z: 561.3(M+H)+
HPLC(방법 C): Rt=12.16 min.
실시예 46
벤조[b]티오펜-2-카복실산, [1-(1-아미노메틸-2-(R)-페닐-에틸카바모일)사이클로헥실]-아미드
실시예 47
1-메틸-1H-인돌-2-카복실산, {1-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
실시예 48
벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1-[3-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-프로필카바모일]-2-(R)-페닐-에틸카바모일}-사이클로헥실}-아미드
MS(m/z): 605.4(MH+)
HPLC(방법 B): Rt=4.57 min.
실시예 49
1H-인돌-2-카복실산, {1-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
실시예 50
1-[3-(3,4-디브로모페닐)-아크릴로일아미노]-사이클로펜탄카복실산 [1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸]-아미드
실시예 51
5-페닐-티오펜-2-카복실산, {1-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
실시예 52
벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-(4-메틸-[1,4]디아제핀-1-일)-프로필카바모일]-2-페닐에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염
52a) 무수 CH2Cl2 500 ㎖ 중의 1-아미노-1-사이클로펜탄카복실산(19.2 g, 149 밀리몰)의 현탁액에 자기 교반 하에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA)(54 g, 268 밀리몰, 5%의 TMSCl 함유)를 가한다. 실온에서 교반 하에 약 1 시간 후에, 상기 용액에 CH2Cl2 200 ㎖에 용해된 벤조[b]티오펜-2-카보닐클로라이드(29.2 g, 149 밀리몰)를 약 2 시간 안에 가하고; 반응 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반 하에서 유지시킨다. 이어서 상기 용액을 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 15 분간 5% 수성 K2CO3 200 ㎖로 처리하고, 이어서 AcOEt(2 x 100 ㎖)로 추출한다. 이어서 수성 상을 백색 고체가 완전히 침전될 때까지 수성 HCl 37%로 산성화시키고, 이를 AcOEt(2 x 200 ㎖)로 추출하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 유기 상을 여과하고 증발시켜 1-[(벤조[b]티오펜-2-카보닐)-아미노]-사이클로펜탄카복실산(38.7 g, 134 밀리몰)을 수득한다.
HPLC(방법 A): Rt=3.51 min.
유사한 과정을 사용하여 하기의 중간체 생성물들을 또한 수득하였다:
1-[(6-브로모-벤조[b]티오펜-2-카보닐)-아미노]-사이클로펜탄카복실산
HPLC(방법 A): Rt=4.08 min.
1-[(6-브로모-나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-사이클로펜탄카복실산
HPLC(방법 A): Rt=4.03 min.
1-(3-(E)-p-톨릴-아크릴로일아미노)-사이클로펜탄카복실산
HPLC(방법 A): Rt=3.47 min.
1-[(5-클로로-벤조푸란-2-카보닐)-아미노]-사이클로펜탄카복실산
HPLC(방법 A): Rt=3.74 min.
52b) 실시예 52a)로부터 나온 생성물(16 g, 55 밀리몰)의 무수 THF(500 ㎖) 중의 용액에 EDC.HCl(12.7 g, 66 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(30 ㎖)을 실온에서 자기 교반 하에 가한다. 반응 혼합물을 교반 하에 4 시간 동안 유지시키고, 이어서 용매를 증발 건조시키고, 잔사를 AcOEt(1000 ㎖)에 용해시키고, NaHCO3 10%(3 x 300 ㎖), 시트르산 10%(3 x 300 ㎖), H2O(3 x 500 ㎖)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고 건고시켜 2-벤조[b]티오펜-2-일-3-옥사-1-아자스피로[4.4]-논-1-엔-4-온의 백색을 띤 고체(13 g, 47.9 밀리몰)를 수득한다.
HPLC(A): Rt=4.97 min.
유사한 과정을 사용하여 하기의 중간체 생성물들을 또한 수득하였다:
2-(6-브로모-벤조[b]티오펜-2-일)-3-옥사-1-아자-스피로[4.4]-논-1-엔-4-온,
HPLC(방법 A): Rt=5.55 min.
2-(6-브로모-나프탈렌-2-일)-3-옥사-1-아자-스피로[4.4]-논-1-엔-4-온,
HPLC(방법 A): Rt=5.65 min.
2-(5-클로로-벤조푸란-2-일)-3-옥사-1-아자-스피로[4.4]-논-1-엔-4-온,
HPLC(방법 A): Rt=4.97 min.
52c) Z-D-페닐알라닌(5 g, 16.7 밀리몰)의 무수 DMF(100 ㎖) 중의 용액에 HOBt(2.34 g, 17.6 밀리몰) 및 EDC.HCl(8.73 g, 17.55 밀리몰)을 자기 교반 하에 가한다. 30 분 후에 DMF(60 ㎖)에 용해된 3-아미노프로파놀(1.25 g, 16.72 밀리몰)을 상기 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 유지시킨다. 이어서 상기 혼합물을 AcOEt(200 ㎖)로 희석하고 KHSO4(5% 용액, 200 ㎖) 및 NaHCO3(포화 용액, 200 ㎖)로 추출한다. 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하여 건고시킨 유기 상을 에틸 에테르로 세척하고 현탁액 중의 백색 고체를 여과하여 목적하는 생성물(5.15 g, 14.5 밀리몰)을 수득한다.
HPLC(방법 B): Rt=3.48 min.
선행 반응으로부터 나온 생성물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 과정에 따라 수소화(H2, Pd/C 10%)에 의해 탈보호시켜 2(R)-아미노-N-(3-하이드록시프로필)-3-페닐-프로피온아미드(2.91 g, 14.5 밀리몰)의 백색 고체를 수득하고 이를 후속 반응에 직접 사용한다.
52d) 무수 DMF(40 ㎖)에 용해된 단계 52b)로부터 나온 생성물(1 g, 3.7 밀리몰)에 53c)에 개시된 중간체(1.11 g, 5.6 밀리몰)를 가하고 반응을 자기 교반 하에 실온에서 24 시간 동안 유지시킨다. 이어서 혼합물을 AcOEt(150 ㎖)로 희석하고 유기 상을 증류수(3 x 50 ㎖) 및 NaHCO3의 포화 용액(2 x 50 ㎖)으로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 건고시켜 벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1(R)-(3-하이드록시프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드의 백색 고체(1.51 g, 3 밀리몰)를 수득한다.
HPLC(방법 A): Rt=3.73 min.
52e) 상기와 같이 수득된 생성물(1.2 g, 2.44 밀리몰)을 추가의 정제 없이 AcOEt(30 ㎖)에 용해시킨다. 얼음 욕으로 0 ℃에서 유지시킨 상기 용액에 NaBr의 수용액(0.5 M, 5.35 ㎖, 2.68 밀리몰), 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO, 3.4 ㎎, 0.022 밀리몰)를 가하고 수성 NaClO(1.83 M, 1.55 ㎖)를 적가한다. 상기 2 상 혼합물을 교반 하에 추가로 20 분 동안 0 ℃에서 유지시키고, 이어서 유기 상을 분리시키고 수성 상은 AcOEt(20 ㎖)로 추출한다. 유기 분획들을 모으고 KI의 완충 용액(20 ㎖), Na2S2O 3의 10% 용액(20 ㎖) 및 NaHCO3(5%, 20 ㎖)로 세척하고; 이어서 이들을 건조시키고 증발시켜 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 80/20)에 의해 정제시켜 4-[2(R)-({1-[(벤조[b]티오펜-2-카보닐)-아미노]-사이클로펜탄카보닐}-아미노)-3-페닐-프로피오닐아미노]-프로파날의 백색 고체 0.82 g을 수득한다.
HPLC(방법 B): Rt=3.99 min.
상기와 같이 수득된 알데히드(100 ㎎, 0.203 밀리몰)를 메탄올(5 ㎖)에 용해시키고 1-메틸-[1,4]디아제판(115 ㎎, 1.01 밀리몰) 및 빙초산(0.2 ㎖)을 가한다. 상기 용액을 15 분간 교반한 후에, Na(CN)BH3(20 ㎎, 0.32 밀리몰)를 상기 용액에 가한다. 12 시간 후에, 용매를 감압 하에서 증발시키고 원 생성물을 HCl 1M에 용해시킨다. 산 추출물을 AcOEt(10 ㎖)로 세척하고 고체 NaHCO3를 가하여 pH를 알칼리성으로 만들고, 이어서 이를 AcOEt(2 x 25 ㎖)로 추출한다. 유기 상을 증발시키고, 이어서 예비 HPLC(컬럼: Combi HTTM(SB C18, 5 ㎛, 100 Å, 21 x 50 ㎜), 방법: H2O + 0.1% TFA/MeCN + 0.1% TFA, 10 분 내에 95/5>5/95, 유속=40 ㎖/분, λ=220, 270 ㎚)에 의해 정제시켜 벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{1-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로필카바모일]-2-(R)-페닐에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염(40 ㎎, 0.067 밀리몰)을 수득한다.
MS(m/z): 590.5(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.05 min.
유사한 방법을 사용하여 하기의 생성물들을 또한 제조하였다:
실시예 53
벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염
MS(m/z): 591.3(MH+)
HPLC(방법 A): Rt=3.64 min.
실시예 54
벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필카바모일]-2-페닐에틸 카바모일}-사이클로펜틸)-아미드
MS(m/z): 577.3(MH+)
HPLC(방법 A): Rt=3.31 min.
실시예 55
벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염
MS(m/z): 619.3(MH+)
HPLC(방법 A): Rt=3.68 min.
실시예 56
벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-(3,5-시스-디메틸피페라진-1-일)-3-옥소-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염
56a) Boc-D-페닐알라닌 O-숙신이미도에스테르(5 g, 16.56 밀리몰)를 CH3CN(60 ㎖)에 용해시키고 물 60 ㎖ 중의 β-알라닌(2.08 g, 16.56 밀리몰) 및 TFA(4.61 ㎖)의 용액에 가한다. 30 분 후에, 유기 용매를 증발시키고 HCl을 가하여 산성화시킨 수성 잔사를 AcOEt(3 x 100 ㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 건고시켜 무색 오일(4.19 g, 12.08 밀리몰)을 수득한다.
HPLC(B): Rt=3.19 min.
상기와 같이 수득된 생성물을 표준 조건(HCl, 디옥산) 하에서 탈보호시키고 상기와 같이 수득된 아민(2.9 g, 12 밀리몰)을 추가의 정제 단계 없이 상술한 조건 하에서 화학량론적 양의 DiPEA의 존재 하에 실시예 52b)에 개시된 중간체 생성물과의 반응에 사용하여 3-[2(R)-({1-[(벤조[b]티오펜-2-카보닐)-아미노]-사이클로펜탄카보닐}-아미노)-3-페닐-프로피오닐아미노]-프로피온산(5.17 g, 10.2 밀리몰)을 수득한다.
HPLC(B): Rt=3.98 min.
56b) 상기와 같이 수득된 산(100 ㎎, 0.2 밀리몰)을 아미드 결합의 형성에 대한 표준 방법에 의해 2,6-시스-디메틸피페라진과 반응시킨다(EDC, HOBt, CH2Cl2). 상기 반응의 원 생성물을 예비 HPLC(실시예 52와 동일한 조건)에 의해 정제시켜 벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{1(R)-[3-(3,5-시스-디메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염(25 ㎎, 0.035 밀리몰)을 수득한다.
MS(m/z): 604.2(MH+)
HPLC(방법 A): Rt=3.36 min.
동일한 방법들을 사용하여, 실시예 52b)에 개시된 바와 같이 적합한 중간체 생성물들로부터 출발하고 경우에 따라 수득된 적합한 아민들을 사용하여 하기의 생성물들을 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조하였다:
실시예 57
벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-옥소-3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드
MS(m/z): 653.3(MH+)
HPLC(방법 A): Rt=3.40 min.
실시예 58
6-브로모-나프탈렌-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-옥소-3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염
MS(m/z): 725(MH+, 일 등방성)
HPLC(방법 A): Rt=3.76 min.
실시예 59
6-브로모-벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-옥소-3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드
MS(m/z): 731(MH+, 일 등방성)
HPLC(방법 A): Rt=3.73 min.
실시예 60
벤조[b]티오펜-2-카복실산, [1-(1(R)-{3-옥소-3-[4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페라진-1-일]-프로필카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염
MS(m/z): 674.2(MH+)
HPLC(방법 A): Rt=3.43 min.
실시예 61
벤조[b]티오펜-2-카복실산, [1-(1(R)-{3-옥소-3-[4-(테트라하이드로-피란-4-일)피페라진-1-일)-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염
MS(m/z): 660.3(MH+)
HPLC(방법 A): Rt=3.40 min.
실시예 62
벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-(4-[1,3]디옥산-5-일메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염
MS(m/z): 676.2(MH+)
HPLC(방법 A): Rt=3.43 min.
실시예 63
벤조[b]티오펜-2-카복실산, [1-(1(R)-{[1-(1-아미노-사이클로펜탄카보닐)-피페리딘-4-일메틸]카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 644.3(MH+)
HPLC(방법 A): Rt=3.55 min.
실시예 64
벤조[b]티오펜-2-카복실산, [1-(1(R)-{3-옥소-3-[4-(테트라하이드로-푸란-2(R)-일메틸)-피페라진-1-일]-프로필카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염
MS(m/z): 660.2(MH+)
HPLC(방법 A): Rt=3.68 min.
실시예 65
벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-(4-시아노메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드
MS(m/z): 615.1(MH+)
HPLC(방법 A): Rt=3.79 min.
실시예 66
벤조[b]티오펜-2-카복실산, {1-[2-페닐-1(R)-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일카바모일)-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드 TFA 염
66a) Z-D-페닐알라니나(3.28 g, 11 밀리몰)를 실시예 56b)에 개시된 바와 같이 펩티드 커플링에 통상적인 조건(HOBt, EDC, DIPEA, CH2Cl2) 하에서 N-Boc-(4-아미노)피페리딘 하이드로클로라이드(2.6 g, 11 밀리몰)와 반응시킨다. 상기와 같이 수득된 부가물(5 g, 10.3 밀리몰)을 간단한 추출 과정 후에 촉매로서 Pd/C의 존재 하에서 수소화시켜 4-(2(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(3.21 g, 9.27 밀리몰)를 수득한다.
HPLC(방법 B): Rt=3.22 min.
유사한 과정을 사용하여 하기의 중간체들을 또한 수득하였다:
4-[(2(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-[(2-(2(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(이 경우에, 당업자에게 명백한 반응에 의해 상응하는 알콜로부터 출발하여 수득한 N-Boc-(4-아미노에틸)피페리딘을 사용하였다).
66b) 실시예 66a)에서 수득된 생성물(1.69 g, 4.87 밀리몰)을 실시예 52b)에 개시된 옥사졸리논(1.29 g, 4.8 밀리몰)과 실온에서 24 시간 동안 DMF 중에서 반응시킨다. L'intermedio cosi ottenuto(2.9 g, 4.7 mmol, HPLC(B): Rt=4.85 min), dopo semplice lavorazione estrattiva, e deprotetto per reazione con TFA in CH2Cl2, dare 벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[2-페닐-1(R)-(피페리딘-4-일카바모일)-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드 TFA 염.
MS(m/z): 519.2(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.29 min.
유사한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{2-페닐-1(R)-[(피페리딘-4-일-메틸)-카바모일]-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염
MS(m/z): 533.3(MH+)
HPLC(방법 A): Rt=3.29 min.
벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{2-페닐-1(R)-[(피페리딘-4-일-에틸)-카바모일]-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드 TFA 염
MS(m/z): 547.3(MH+)
HPLC(방법 A): Rt=3.39 min.
66c) 벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[2-페닐-1(R)-(피페리딘-4-일카바모일)-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드 200 ㎎(0.31 밀리몰)을 피리딘 2-카복스알데히드(64 ㎎, 0.6 밀리몰)와의 환원적 아민화 반응에 사용하여 선행 실시예들에 이미 개시된 방법에 따라 예비 HPLC에 의한 정제 후에 목적하는 생성물인 벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[2-페닐-1(R)-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일카바모일)-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드 TFA 염(120 ㎎, 0.16 밀리몰)을 수득한다.
MS(m/z): 610.3(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.58 min.
실시예 66c)에 개시된 바와 유사하게, 실시예 66a)에 개시된 중간체 생성물의 DMF 중에서 실온에서 12 내지 48 시간 범위의 시간 동안의 실시예 52b)에 개시된 옥사졸리논과의 반응, 및 실시예 66a)에 개시된 중간체 생성물과 펩티드 커플링 조건 하에서 실시예 52a)에 개시된 1-(3-(E)-p-톨릴-아크릴로일아미노)-사이클로펜탄카복실산과의 반응으로, 상기 아미노 그룹의 탈보호 후에 실시예 66b)에 개시된 바와 유사한 중간체를 수득한다. 상기와 같은 중간체를 문헌에 광범위하게 보고되고 당해 분야의 임의의 당업자에게 널리 공지된 조건, 예를 들어:
-무수 CH2Cl2 중의 알데히드 또는 케톤, 수지 상에 지지된 시아노붕수소화물
-CH2Cl2 또는 THF 중의 알데히드 또는 케톤, Na(AcO)3BH,
-DMF 중의 알킬 할라이드, KI, DiPEA
하에서, 또는 상기 실시예 52d)에 개시된 조건 하에서 알킬화시킨다.
실시예 66에 개시된 합성 과정을 사용하여 하기의 생성물들을 제조하였다:
실시예 67
벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{2-페닐-1(R)-[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일카바모일]-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염
MS(m/z): 617.3(MH+)
HPLC(방법 A): Rt=3.44 min.
실시예 68
벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{1-[2-(테트라하이드로피란-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염
MS(m/z): 631.3(MH+)
HPLC(방법 A): Rt=3.57 min.
실시예 69
6-브로모-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염
MS(m/z): 709(MH+, Br의 등방성 패턴).
HPLC(방법 A): Rt=3.82 min.
1H-NMR(400 MHz): (δ, DMSO-d6) 1.12-2.13(m, 17H); 2.17-2.30(m, 1H); 2.74-3.00(m, 5H), 3.02-3.38(m, 5H); 3.44-3.57(m, 2H); 3.80-3.93(m, 2H); 4.39-4.50(m, 1H); 7.11-7.24(m, 5H); 7.55-7.66(m, 2H); 7.85-7.92(m, 1H); 7.93-7.98(m, 1H); 8.30(s, 1H); 8.34-8.38(m, 1H); 8.97(s, 1H); 8.78 및 9.01(2 브로드 신호, 전체 1H).
실시예 70
벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{1-(R)-[(1-이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드
MS(m/z): 575.3(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.56 min.
실시예 71
벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 631.3(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.51 min.
1H-NMR(500 MHz): (δ, DMSO-d6) 다른 것들 중에서도 특히 0.99-1.14(m, 4H); 2.18-2.29(m, 1H), 2.65-2.75(m, 2H); 2.78-3.02(m, 3H); 3.75-3.85(m, 2H); 4.41-4.50(m, 1H); 7.09-7.23(m, 5H); 7.43-7.52(m, 3H); 7.86(d, 1H, J=8.6); 7.94-8.07(m, 2H); 8.30(s, 1H); 8.80(s, 1H).
실시예 72
6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 703.3(MH+, Br의 등방성 패턴).
HPLC(방법 A): Rt=3.88 min.
1H-NMR(600 MHz): (δ, DMSO-d6) 0.90-1.11(m, 4H); 1.18-1.29(m, 1H); 1.38-1.73(m, 12H); 1.74-1.82(m, 1H); 1.87-1.91(m, 2H); 1.92-1.99(m, 1H); 2.27-2.34(m, 1H); 2.50-2.56(m, 2H); 2.81-2.89(m, 2H); 2.94-3.02(m, 1H); 3.16-3.28(m, 3H); 3.75-3.83(m, 2H); 4.44-4.50(m, 1H); 7.11-7.21(m, 5H); 7.46(t, 1H, J=5.77 Hz); 7.71-7.75(m, 1H); 7.82(d, 1H, J=8.65 Hz); 7.98-8.04(m, 3H); 8.29-8.31(m, 1H); 8.53(s, 1H); 8.83(s, 1H).
실시예 73
벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 614.4(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.46 min.
실시예 74
1-(3-E-p-톨릴-아크릴로일아미노)-사이클로펜탄카복실산 (2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸)-아미드 TFA 염
MS(m/z): 615.4(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.56 min.
1H-NMR(400 MHz): (δ, DMSO-d6) 다른 것들 중에서도 특히 1.13-1.25(m, 2H); 2.15-2.23(m, 1H); 2.34(s, 3H); 3.80-3.87(m, 2H); 4.36-4.44(2m, 전체 1H); 6.68 및 6.69(2d, 전체 1H 둘 다에 대해서 J=15.81); 7.13-7.30(m, 7H); 7.375 및 7.38(2d, 전체 1H, 둘 다에 대해서 J=15.81); 7.45-7.51(m, 2H); 7.66-7.73(2t, 전체 1H, 둘 다에 대해서 J=5.8 Hz); 7.82-7.83(2d, 전체 1H, 둘 다에 대해서 J=8.67); 8.54-8.55(2s, 전체 1H); 8.80 및 8.97(2 브로드 신호, 전체 1H).
실시예 75
벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{2-[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-에틸카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염
MS(m/z): 645.5(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.63 min.
실시예 76
6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 (1-{1(R)-[(1-에틸-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드
MS(m/z): 633.4(MH+, Br의 반대 등방성 패턴).
HPLC(방법 A): Rt=3.86 min.
실시예 77
벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{2-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일]-에틸카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염
MS(m/z): 631.4(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.53 min.
실시예 78
벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[2-페닐-1(R)-({1-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일메틸}-카바모일)-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
MS(m/z): 645.3(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.61 min.
실시예 79
벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{1(R)-[(1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드
MS(m/z): 629.3(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=4.11 min.
실시예 80
6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 689.3(MH+, Br의 등방성 패턴).
HPLC(방법 A): Rt=3.83 min.
실시예 81
벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염
MS(m/z): 633.5(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.79 min.
실시예 82
벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-티오피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 647.3(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.91 min.
실시예 83
1-((E)-3-p-톨릴-아크릴로일아미노)-사이클로펜탄카복실산 {2-페닐-1(R)-[(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-에틸}-아미드 TFA 염
MS(m/z): 613.3(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.82 min.
실시예 84
6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 (1-{2-페닐-1(R)-[2-(1-피롤리딘-2(S)-일메틸-피페리딘-4-일)-에틸카바모일]-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염
MS(m/z): 702(MH+, Br의 등방성 패턴).
HPLC(방법 A): Rt=3.55 min.
실시예 85
6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 (1-{2-페닐-1(R)-[(피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드
MS(m/z): 605(MH+, Br의 등방성 패턴).
HPLC(방법 A): Rt=3.71 min.
실시예 86
1-(3-p-톨릴-아크릴로일아미노)-사이클로펜탄카복실산 (2-페닐-1(R)-{2-[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-에틸카바모일}-에틸)-아미드 TFA 염
MS(m/z): 628.4(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.60 min.
실시예 87
벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{1(R)-[2-(1-시아노메틸-피페리딘-4-일)-에틸카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염
MS(m/z): 586.3(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.60 min.
실시예 88
벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{1(R)-[(1-[1,3]디옥산-5-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염
MS(m/z): 633.3(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.50 min.
실시예 89
6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 (1-{1(R)-[(1-[1,3]디옥산-5-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드
MS(m/z): 705.3(MH+, Br의 등방성 패턴).
HPLC(방법 A): Rt=3.62 min.
실시예 90
벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{1(R)-[(1-[1,3]디옥산-2-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드
MS(m/z): 633.4(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.66 min.
실시예 91
5-클로로-벤조푸란-2-카복실산 (1-{1(R)-[(1-[1,3]디옥산-5-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드
MS(m/z): 651.3(MH+, Cl의 등방성 패턴).
HPLC(방법 A): Rt=3.73 min.
실시예 92
5-클로로-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 635.3(MH+, Cl의 등방성 패턴).
HPLC(방법 A): Rt=3.70 min.
실시예 93
5-클로로-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 651.3(MH+, Cl의 등방성 패턴).
HPLC(방법 A): Rt=3.98 min.
실시예 94
벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(1(R)-벤질-2-{2-[1-(티오펜-2-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-에틸아미노}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염
94a) 1-트리틸-2-(R)-벤질-1,2-에틸렌디아민
DMF(200 ㎖) 중의 D-페닐알라닌아미드 24 g의 현탁액에 디 트리틸 클로라이드를 실온에서 교반 하에 가하고 1 시간 후에 DMF 100 ㎖로 희석된 TEA 80 ㎖을 또한 가한다. 10 시간 동안 교반을 유지시키고, 이어서 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 수성 10% NaCl, 수성 10% 시트르산 및 다시 수성 10% NaCl로 세척한다. 건조 및 증발 후에, 잔사를 DMF 200 ㎖에 용해시킨다. 이렇게 수득된 용액에 증류수 2000 ㎖을 적가한다. 침전물을 수득하고, 이를 먼저 건고시키고 이어서 THF 200 ㎖에 용해시키고 상기 용액을 교반 하에 질소 분위기 하에서 0 ℃에서 20 분간 THF 중의 0.62 M LiAlH4 400 ㎖ 용액에 적가한다. 상기 혼합물을 가열하고 환류 하에서 4 시간 동안 유지시킨다. 혼합물을 0 ℃로 만든 후에, 증류수 15 ㎖, 수성 15% NaOH 및 물 45 ㎖을 순서대로 가한다. 이렇게 수득된 침전물을 여과하여 1-트리틸-2-(R)-벤질-1,2-에틸렌디아민을 수득한다.
94b) 0 ℃에서 유지시킨, 무수 CH2Cl2(300 ㎖) 및 TEA(8.4 ㎖, 60.5 밀리몰) 중의 실시예 94a)로부터 나온 1-트리틸-2-(R)-벤질-1,2-에틸렌디아민(21.6 g, 55 밀리몰) 용액에 2-니트로벤젠설포닐클로라이드(12.2 g, 55 밀리몰)를 소량씩 가한다. 일단 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온에서 4 시간 이상 동안 교반 하에 유지시키고, 이어서 수성 15% NaCl(150 ㎖), 5% 수성 NaHCO3(150 ㎖) 및 다시 수성 15% NaCl(150 ㎖)로 세척한다. 감소된 온도에서 건조 및 증발시켜 고체 생성물을 수득하고, 이어서 이를 CH3CN 150 ㎖에 용해시키고, 0 ℃에서 냉각시키고 디옥산 중의 과잉의 HCl로 처리한다. 실온에서 2 시간 후에, 용매를 증발 건조시키고, 고체 잔사를 에틸 에테르에 용해시키고 여과하여 N-(2(R)-아미노-3-페닐-프로필)-2-니트로-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드의 백색 고체를 수득한다.
HPLC(방법 A): Rt=2.70 min.
94c) 실시예 52b)에 개시된 옥사졸리논(407 ㎎, 1.5 밀리몰) 및 상술한 94b)의 중간체(670 ㎎, 1.5 밀리몰)를 DMF(8 ㎖)에 용해시키고, TEA(0.64 ㎖, 4.5 밀리몰)를 가하고 교반 하에 80 ℃에서 2 시간 동안 유지시킨다. 용매를 증발시켜 수득된 잔사를 AcOEt(30 ㎖)에 용해시키고 1M HCl(10 ㎖), NaHCO3(5%, 10 ㎖) 및 수성 15% NaCl(10 ㎖)로 세척한다. 이렇게 수득된 원 생성물을 플래시 크로마토그래피(AcOEt/헥산 1/1)에 의해 정제시켜 중간체인 벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1(R)-벤질-2-(2-니트로-벤젠설포닐아미노)-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드 0.5 g(0.8 밀리몰)을 수득한다.
HPLC(방법 B): 4.74 min.
94d) 트리페닐포스핀 수지 1.2 g(3.36 밀리몰, 부하 g 당 3 밀리몰)을 균형 교반 하에서 CH2Cl2(25 ㎖) 중에 30 분간 팽창되도록 유지시키고; 상기 현탁액에 실시예 94c)에 개시된 중간체(0.5 g, 0.84 밀리몰), N-Boc-4-하이드록시에틸-피페리딘(600 ㎎, 2.52 밀리몰) 및 3급-부틸-디아조디카복실레이트(600 ㎎, 2.52 밀리몰)를 가한다. 교반 하에서 16 시간 후에, 수지를 여과에 의해 제거하고 용액을 작은 부피(10 ㎖)로 만든다. 5 ㎖의 트리플루오로아세트산을 교반 하에서 가한다. 1 시간 후에, 용액을 건조시키고, 잔사를 AcOEt(30 ㎖)로 용해시키고 상기 용액을 수성 5% Na2CO3(15 ㎖) 및 수성 15% NaCl(10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 증발시킨다. 벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{1(R)-벤질-2-[(2-니트로-벤젠설포닐)-(2-피페리딘-4-일-에틸)-아미노]-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드를 포움 고체(553 ㎎, 0.77 밀리몰)로서 수득한다.
HPLC(방법 A): Rt=4.20 min
95e) 선행 단계로부터 나온 생성물(60 ㎎, 0.084 밀리몰)을 CH2Cl2(2 ㎖)에 용해시키고 상기 용액에 TEA 60 ㎕ 및 티오펜-2-일-아세틸 클로라이드 13.5 ㎕를 가한다. 12 시간 동안 자기 교반을 유지시키고, 이어서 용매를 증발시키고, AcOEt(10 ㎖)로 용해시킨 잔사를 수성 5% Na2CO3(2 x 5 ㎖)로 세척한다. 용매를 증발시켜 수득한 원 생성물(60 ㎎, 0.07 밀리몰)을 DMF(3 ㎖)에 용해시키고 디아자비사이클로운데센(DBU, 32 ㎎, 0.21 밀리몰) 및 2-머캅토에탄올(17 ㎎, 0.21 밀리몰)로 12 시간 동안 처리한다. 감압 하에서 용매를 증발시켜 수득한 잔사를 에틸 에테르로 세척하고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 백색의 친액성 생성물로서 벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(1(R)-벤질-2-{2-[1-(티오펜-2-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-에틸아미노}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염 10 ㎎(0.013 밀리몰)을 수득한다.
MS(m/z): 657.3(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=4.12 min.
실시예 95
벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(1(R)-{2-[(1-아미노-사이클로헥산카보닐)-아미노]-에틸카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
N-Boc-에틸렌디아민과 Z-D-페닐알라닌 숙신이미도에스테르의 커플링에 이은 수소화에 의해 수득된, [2-(2(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-에틸]-카르밤산 3급-부틸 에스테르(200 ㎎, 0.65 밀리몰)를 DMF 중의 2-벤조[b]티오펜-2-일-3-옥사-1-아자스피로[4.4]-논-1-엔-4-온(176 ㎎, 0.65 밀리몰)의 용액에 가하고 실온에서 자기 교반 하에 48 시간 동안 유지시킨다. 이렇게 수득된 생성물을 탈보호(HCl, 디옥산)시키고, 상술한 바와 같은 표준 활성화에 의해 1-Boc-아미노-1-사이클로헥산카복실산(156 ㎎, 0.65 밀리몰)으로 아실화시키고, 이어서 다시 탈보호(HCl, 디옥산)시킨다. 추출 후처리로부터 수득한 원 생성물을 플래시 크로마토그래피(용출제: CHCl3/MeOH 9:1)에 의해 정제시켜 벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(1(R)-{2-[(1-아미노-사이클로헥산카보닐)-아미노]-에틸카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드(160 ㎎, 0.27 밀리몰)를 수득한다.
MS(m/z): 604.3(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.58 min.
유사한 방법들을 사용하여, 하기의 생성물들을 제조하였다:
실시예 96
벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(1(R)-{(1-(1-아미노-사이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염
MS(m/z): 658.3(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.62 min.
실시예 97
6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(1(R)-{[(1-(1-아미노-사이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 730.2(MH+, Br의 등방성 패턴).
HPLC(방법 A): Rt=4.00 min.
실시예 98
6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{2-[1-(피롤리딘-2(S)-카보닐)-피페리딘-4-일]-에틸카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 716.3(MH+, Br의 등방성 패턴).
HPLC(방법 A): Rt=3.95 min.
실시예 99
6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{2-[1-(피롤리딘-2(R)-카보닐)-피페리딘-4-일]-에틸카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 716.3(MH+, Br의 등방성 패턴).
HPLC(방법 A): Rt=3.97 min.
실시예 100
벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{2-[4-(티오펜-2-일-아세틸)-피페라진-1-일]-에틸카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
실시예 95)와 유사하게, 문헌에 광범위하게 개시되고 부분적으로 선행 실시예들에 이미 개시된 반응 및 커플링에 의해 Z-D-페닐알라닌 및 N-Boc-4-하이드록시에틸피페라진으로부터 출발하여 수득된 4-[2-(2(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(100 ㎎, 0.26 밀리몰)와 2-벤조[b]-티오펜-2-일-3-옥사-1-아자스피로[4.4]-논-1-엔-4-온(72 ㎎, 0.26 밀리몰)을 DMF 중에서 반응시켜 생성물을 수득하고 이를 탈보호시키고 후속적으로 CH2Cl2 중의 티오펜-2-일-아세틸 클로라이드로 아실화(실시예 94에 개시된 바와 같이)시키고 용출제로서 AcOEt를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{2-[4-(티오펜-2-일-아세틸)-피페라진-1-일]-에틸카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 69 ㎎(0.10 밀리몰)을 수득한다.
MS(m/z): 672.3(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.87 min.
실시예 101
벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{2-[4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에틸카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염
표제 화합물을 실시예 100에 개시된 바와 유사한 공정에 의해, 그러나 티오펜-2-일-아세틸 클로라이드를 사용하는 아실화 단계 대신에 테트라하이드로피라닐 4-카복시알데히드를 사용한 환원적 아민화를 수행함으로써 수득한다.
MS(m/z): 646.2(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.24 min.
실시예 102
5-클로로-벤조푸란-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
5-클로로벤조푸란-2-카복실산 196 ㎎을 질소 분위기 하에서 무수 CH2Cl2 12 ㎖에 현탁시킨다. 이어서 염화 옥살릴 100 ㎕ 및 한 방울의 DMF를 가한다. 반응이 완료될 때까지 교반을 유지시킨다. 이어서 용매를 증발시키고 잔사를 강한 진공 하에서 건조시킨다. 이렇게 수득된 아크릴 클로라이드 87 ㎎을 자기 교반 하에서 1-아미노-사이클로펜탄카복실산 [1(R)-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸]-아미드 비스-하이드로클로라이드 132 ㎎, TEA 200 ㎕ 및 무수 CH2Cl2 10 ㎖의 혼합물에 가한다. 일단 반응이 끝나면, 용매를 증발시키고 잔사를 격렬히 교반함으로써 에틸 아세테이트와 수성 10% K2CO3의 혼합물로 용해시킨다. 유기 상의 분리 후에, 염기성 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 여과 및 증발시켜 잔사 134 ㎎을 수득하고, 이어서 이를 MeOH/AcOH=1/6 v/v가 될 때까지 에틸 아세테이트 중의 증가량의 메탄올로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 아미드를 수득한다.
MS(m/z): 581.3(MH+).
HPLC(방법 C): Rt=13.14 min.
유사한 과정을 사용하여 하기의 화합물들을 제조하였다:
실시예 103
5-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
MS(m/z): 597.3(M+H+).
HPLC(방법 C): Rt=13.80 min.
실시예 104
5-브로모-벤조푸란-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
MS(m/z): 625.2(M+H+, 일 등방성).
HPLC(방법 C): Rt=13.41 min.
실시예 105
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
MS(m/z): 597.3(M+H+).
HPLC(방법 C): Rt=13.58 min.
실시예 106
6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
MS(m/z): 593.3(M+H+).
HPLC(방법 C): Rt=12.62 min.
실시예 107
4-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
MS(m/z): 597.3(M+H+).
HPLC(방법 C): Rt=13.79 min.
실시예 108
6-브로모-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
MS(m/z): 641.3(M+H+, 일 등방성).
HPLC(방법 C): Rt=13.86 min.
실시예 109
6-브로모-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로헥실}-아미드
MS(m/z): 655.2(M+H+, 일 등방성).
HPLC(방법 C): Rt=14.63 min.
실시예 110
5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
MS(m/z): 578.3(M+H+).
HPLC(방법 C): Rt=13.18 min.
실시예 111
6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
MS(m/z): 594.3(M+H+).
HPLC(방법 C): Rt=14.03 min.
실시예 112
7-메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
MS(m/z): 577.3(M+H+).
HPLC(방법 C): Rt=13.26 min.
실시예 113
5-메틸-벤조푸란-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
MS(m/z): 561.3(M+H+).
HPLC(방법 C): Rt=13.01 min.
실시예 114
1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
MS(m/z): 574.3(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=13.62 min.
실시예 115
6-아미노-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
MS(m/z): 578.2(M+H+).
HPLC(방법 C): Rt=8.62 min.
실시예 116
6,7-디클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드
MS(m/z): 631.3(M+H+).
HPLC(방법 C): Rt=14.57 min.
실시예 117
6-요오도-나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
118a) 4-테트라하이드로피란카복실산 18.0 g을 염화 칼슘 튜브가 있는 250 ㎖ 플라스크에 도입시키고, CH2Cl2 130 ㎖에 용해시킨다. 자기 교반 하에, 염화 옥살릴 15 ㎖ 및 DMF 3 방울을 연속적으로 가한다. 상기 용액을 규칙적으로 탈기시키면서 자기 교반 하에서 16 시간 동안 유지시킨다. 용매의 증발 후에, 잔사를 실온에서 고 진공 하에 건조시키고, CH2Cl2 100 ㎖에 용해시키고, 격렬히 자기 교반시키면서 얼음과 물의 욕에 넣는다. TEA 15.35 g을 함유하는 CH2Cl2 30 ㎖ 중의 에틸 4-피페리딘카복실레이트 21.75 g을 적가 깔때기를 사용하여 상기 혼합물에 가한다. 3 시간 지속되는 상기 첨가 중에 등명한 현탁액이 형성된다. 반응 혼합물을 밤새 정치시키고, 이어서 CH2Cl2를 증발시키고, 잔사를 고 진공 하에서 건조시킨다. 잔사를 수성 25% 암모니아 110 ㎖에 용해시키고, 이어서 완전히 용해될 때까지 메탄올을 가한다. 메탄올을 에스테르가 사라질 때까지(샘플을 취하여, 증발시키고 1H-NMR에 의해 분석한다) 환류시킨다. 상기 용액을 작은 부피로 만들고 클로로포름 100 ㎖로 25 회 추출하여 용매를 증발시킨 후에 원 디아미드 21.4 g을 수득한다.
이렇게 수득된 디아미드 14.79 g을 THF 중의 보란 1M 용액 175 ㎖에 나누어 가한다. 첨가를 약 1 시간 동안 지속시키고 이를 온도가 35 ℃를 초과하지 않도록 질소 흐름 하에서 수행한다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 가열 환류시키고 상기 환류를 11 시간 동안 유지시킨다. 얼음과 물의 욕에서, 미리 메탄올 100 ㎖로 희석시킨, 1,4-디옥산 중의 HCl 4M 용액 130 ㎖을 상기와 같이 수득된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 가열환류시키고, 상기 환류를 12 시간 동안 유지시킨 후에 0 내지 4 ℃에서 냉각시킨다.
여과 후에, C-[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메틸아민 비스-하이드로클로라이드 7.95 g을 회수한다. 모액으로부터 디에틸 에테르로 부피를 2 배로 희석하여 목적하는 생성물 1.85 g을 추가로 회수한다.
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6),·(ppm): 1.09-1.33(m, 2H); 1.51-2.20(m, 8H); 2.59-3.08(m, 6H); 3.09-3.58(m, 4H); 3.76-3.91(m, 2H); 8.18(br, 3H); 10.20(br, 1H).
유사하게, 하기의 아민들을 또한 제조하였다:
C-[1-(4-메틸-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메틸아민
MS(m/z): 227.2(MH+)
1H NMR(200 MHz): (δ, CDCl3) 0.94(s, 3H); 1.08-1.69(m, 9H); 2.10(s, 2H); 2.10-2.30(m, 2H); 2.48-2.59(m, 2H); 2.67-2.83(m, 2H); 3.47-3.79(m, 4H).
C-[4-메틸-1-(4-메틸-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메틸아민
MS(m/z): 227.3(MH+)
C-[4-메틸-1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메틸아민
MS(m/z): 241.2(MH+)
117b) 실시예 117a)에서 수득된 아민으로부터 출발하여, Boc를 사용하는 펩티드 합성에 의해 당업자에게 널리 공지된 작동 조건 하에서 상기 아민과 Boc-D-페닐알라닌 O-숙신이미도에스테르를 반응시키고, 탈보호시키고, N-Boc 1-아미노-1-사이클로펜탄카복실산과 반응시키고 탈보호시킴으로써, 화합물 1-아미노-사이클로펜탄카복실산 (2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸)아미드를 수득한다.
상기 화합물을 실시예 102)에 개시된 것과 유사한 과정에 의해 6-요오도나프탈렌-2-카복실산의 클로라이드와 반응시켜 최종 생성물인 6-요오도-나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드를 수득한다.
MS m/z: 751.3(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=14.00 min.
실시예 117)에 개시된 바와 유사하게, 1-아미노-사이클로펜탄카복실산 (2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸)-아미드로 활성화시킨 상응하는 카복실산의 반응에 의해 하기의 화합물들을 수득하였다:
실시예 118
6-메톡시-나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 655.2(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=12.42 min.
1H-NMR(DMSO-d6). δ(다른 것들 중에서도 특히): 0.94-1.07(m, 4H); 1.42-1.72(m, 12H); 1.74-1.81(m, 1H); 1.89-2.00(m, 3H); 2.24-2.33(m, 1H); 2.55-2.63(m, 2H); 2.82-2.90(m, 2H); 2.94-3.01(m, 1H); 3.74-3.83(m, 2H); 3.91(s, 3H); 4.42-4.49(m, 1H); 7.10-7.21(m, 5H); 7.23-7.27(m, 1H); 7.38-7.41(m, 1H); 7.51(t, J=5.7 Hz, 1H); 7.79(d, J=8.6, 1H); 7.86-7.97(m, 3H); 8.45(s, 1H); 8.69(s, 1H).
실시예 119
6-브로모-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 693.5(M+H+, 일 등방성).
HPLC(방법 D): Rt=13.18 min.
1H-NMR(DMSO-d6). δ(다른 것들 중에서도 특히): 0.97-1.12(m, 4H); 1.39-1.73(m, 12H); 1.74-1.81(m, 1H); 1.89-1.96(m, 1H); 1.97-2.04(m, 2H); 2.21-2.29(m, 1H); 2.63-2.71(m, 2H); 2.79-2.92(m, 2H); 2.95-3.03(m, 1H); 3.77-3.85(m, 2H); 4.40-4.48(m, 1H); 7.10-7.22(m, 5H); 7.45(t, J=5.7 Hz, 1H); 7.54(dd, J=1.7 및 8.4 Hz, 1H); 7.67(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.79(d, J=8.4, 1H); 7.85(d, J=8.6 Hz, 1H); 7.95(s, br, 1H); 8.85(s, 1H).
실시예 120
6-클로로-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 649.3(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=13.00 min.
1H-NMR(DMSO-d6). (다른 것들 중에서도 특히): 0.97-1.12(m, 4H); 1.42-1.73(m, 12H); 1.74-1.81(m, 1H); 1.89-1.96(m, 1H); 1.97-2.04(m, 2H); 2.21-2.29(m, 1H); 2.63-2.71(m, 2H); 2.79-2.92(m, 2H); 2.95-3.03(m, 1H); 3.77-3.85(m, 2H); 4.40-4.48(m, 1H); 7.10-7.22(m, 5H); 7.42(dd, J=1.8 및 8.4 Hz, 1H); 7.46(t, J=5.8 Hz, 1H); 7.66(d, J=0.9 Hz, 1H); 7.81-7.86(m, 2H); 8.84(s, 1H).
실시예 121
5-플루오로-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 633.5(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=12.10 min.
1H-NMR(DMSO-d6). (다른 것들 중에서도 특히): 0.97-1.12(m, 4H); 1.42-1.73(m, 12H); 1.74-1.81(m, 1H); 1.89-1.96(m, 1H); 1.97-2.04(m, 2H); 2.21-2.29(m, 1H); 2.63-2.71(m, 2H); 2.78-2.93(m, 2H); 2.95-3.03(m, 1H); 3.75-3.85(m, 2H); 4.40-4.48(m, 1H); 7.10-7.22(m, 5H); 7.32-7.37(m,1 H); 7.46(t, J=5.8 Hz, 1H); 7.60-7.66(m, 2H); 7.71(dd, J=4.1 및 9.0 Hz, 1H); 7.83(d, J=8.6 Hz, 1H); 8.84(s, 1H).
실시예 122
5-클로로-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 649.5(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=12.78 min.
1H-NMR(DMSO-d6). (다른 것들 중에서도 특히): 0.97-1.12(m, 4H); 1.42-1.73(m, 12H); 1.74-1.81(m, 1H); 1.89-1.96(m, 1H); 1.97-2.04(m, 2H); 2.21-2.29(m, 1H); 2.63-2.71(m, 2H); 2.78-2.93(m, 2H); 2.95-3.03(m, 1H); 3.77-3.85(m, 2H); 4.40-4.48(m, 1H); 7.10-7.22(m, 5H); 7.46(t, J=5.8 Hz, 1H); 7.50-7.53(m, 1H); 7.61(s, br, 1H); 7.71(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.6 Hz, 1H); 7.92(d, J=2.2, 1H); 8.87(s, 1H).
실시예 123
5-브로모-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 693.5(M+H+, 일 등방성).
HPLC(방법 D): Rt=13.14 min.
1H-NMR(DMSO-d6). (다른 것들 중에서도 특히): 0.97-1.12(m, 4H); 1.42-1.73(m, 12H); 1.74-1.81(m, 1H); 1.89-1.96(m, 1H); 1.97-2.04(m, 2H); 2.21-2.29(m, 1H); 2.63-2.71(m, 2H); 2.78-2.93(m, 2H); 2.95-3.03(m, 1H); 3.75-3.84(m, 2H); 4.40-4.48(m, 1H); 7.11-7.21(m, 5H); 7.44(t, J=5.8 Hz, 1H); 7.58-7.69(m, 3H), 7.85(d, J=8.6 Hz, 1H); 8.06(d, J=2.0, 1H); 8.87(s, 1H).
실시예 124
7-3급-부틸-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 671.6(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=15.16 min.
실시예 125
6-메틸-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 629.5(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=12.69 min.
실시예 126
5-메틸-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 629.5(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=12.66 min.
1H-NMR(DMSO-d6). (다른 것들 중에서도 특히): 0.97-1.12(m, 4H); 1.42-1.73(m, 12H); 1.74-1.81(m, 1H); 1.89-1.96(m, 1H); 1.97-2.04(m, 2H); 2.21-2.29(m, 1H); 2.44(s, 3H), 2.63-2.71(m, 2H); 2.78-2.93(m, 2H); 2.95-3.03(m, 1H); 3.75-3.84(m, 2H); 4.40-4.48(m, 1H); 7.11-7.21(m, 5H); 7.29-7.33(m, 1H); 7.49(t, J=5.7 Hz, 1H); 7.53-7.60(m, 3H); 7.86(d, J=8.5 Hz, 1H); 8.76(s, 1H).
실시예 127
5-요오도-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 741.5(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=13.42 min.
1H-NMR(DMSO-d6). (다른 것들 중에서도 특히): 0.97-1.12(m, 4H); 1.42-1.73(m, 12H); 1.74-1.81(m, 1H); 1.89-1.96(m, 1H); 1.97-2.04(m, 2H); 2.21-2.29(m, 1H); 2.63-2.71(m, 2H); 2.78-2.93(m, 2H); 2.95-3.03(m, 1H); 3.75-3.84(m, 2H); 4.40-4.48(m, 1H); 7.11-7.21(m, 5H); 7.43(t, J=5.8 Hz, 1H); 7.53(d, J=8.7 Hz, 1H); 7.58(S, 1H); 7.76(dd, J=1.8 및 8.7 Hz, 1H); 7.86(d, J=8.6 Hz, 1H); 8.22(d, J=1.7 , 1H); 8.88(s, 1H).
실시예 128
5-3급-부틸-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 671.5(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=14.90 min.
실시예 129
6-요오도-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 757.2(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=13.85 min.
실시예 130
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 665.4(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=13.32 min.
1H-NMR(DMSO-d6). (다른 것들 중에서도 특히): 0.97-1.12(m, 4H); 1.42-1.73(m, 12H); 1.74-1.81(m, 1H); 1.87-1.94(m, 1H); 2.17-2.28(m, 1H); 2.65-2.71(m, 2H); 2.79-2.87(m, 2H); 2.88-2.99(m, 2H); 3.31-3.20(m, 1H); 3.76-3.84(m, 2H); 4.42-4.49(m, 1H); 7.10-7.21(m, 5H); 7.44(t, J=5.8 Hz, 1H); 7.49(dd, J=2.0 및 8.5 Hz, 1H); 7.85(d, J=8.6 Hz, 1H); 8.00(d, J=8.5 Hz, 1H); 8.22(d, J=1.9 Hz, 1H); 8.28(s, 1H); 8.93(s, 1H).
실시예 131
7-브로모-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 709.4(M+H+, 일 등방성).
HPLC(방법 D): Rt=13.12 min.
실시예 132
7-요오도-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 757.4(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=13.38 min.
실시예 133
6-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 699.5(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=13.88 min.
실시예 134
7-메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 645.5(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=12.83 min.
1H-NMR(DMSO-d6). (다른 것들 중에서도 특히): 0.98-1.12(m, 4H); 1.36-1.82(m, 14H); 1.87-1.95(m, 1H); 1.95-2.06(m, 2H); 2.19-2.29(m, 1H); 2.53(s, 3H); 2.67-2.74(m, 2H); 2.80-2.94(m, 2H); 3.15-3.28(m, 3H); 3.76-3.83(m, 2H); 4.41-4.48(m, 1H); 7.10-7.23(m, 5H); 7.29-7.33(m, 1H); 7.37-7.41(m, 1H); 7.44(t, J=5.7 Hz, 1H); 7.86-7.83(m, 1H); 7.86(d, J=8.6 Hz, 1H); 8.31(s, 1H); 8.86(s, 1H).
실시예 135
6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 661.5(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=12.32 min.
실시예 136
7-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 699.5(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=13.31 min.
실시예 137
7-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 665.4(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=12.99 min.
실시예 138
5-메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 645.5(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=13.03 min.
1H-NMR(DMSO-d6). (다른 것들 중에서도 특히): 1.00-1.11(m, 4H); 1.43-1.80(m, 13H); 1.87-1.94(m, 1H); 1.95-2.04(m, 2H); 2.18-2.28(m, 1H); 2.44(s, 3H); 2.66-2.73(m, 2H); 2.80-2.87(m, 1H); 2.90-3.00(m, 2H); 3.14-3.27(m, 3H); 3.75-3.84(m, 2H); 4.41-4.50(m, 1H); 7.10-7.21(m, 5H); 7.29-7.33(m, 1H); 7.47(t, J=5.8 Hz, 1H); 7.75(s, 1H); 7.84(d, J=8.6 Hz, 1H); 7.87-7.91(m, 1H); 8.19(s, 1H); 8.83(s, 1H).
실시예 139
6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 645.5(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=13.02 min.
1H-NMR(DMSO-d6). (다른 것들 중에서도 특히): 0.97-1.12(m, 4H); 1.42-1.73(m, 12H); 1.74-1.81(m, 1H); 1.87-1.94(m, 1H); 2.17-2.28(m, 1H); 2.45(s, 3H); 2.67-2.73(m, 2H); 2.79-2.87(m, 1H); 2.88-2.99(m, 2H); 3.31-3.20(m, 1H); 3.76-3.84(m, 2H); 4.42-4.49(m, 1H); 7.10-7.21(m, 5H); 7.28(d, J=8.2 Hz, 1H); 7.47(t, J=5.6 Hz, 1H); 7.78-7.88(m, 3H); 8.22(d, J=1.9 Hz, 1H); 8.22(s, 1H); 8.80(s, 1H).
실시예 140
벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
실시예 141
6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 649.3(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=12.51 min.
1H-NMR(DMSO-d6). (다른 것들 중에서도 특히): 0.97-1.12(m, 4H); 1.42-1.73(m, 12H); 1.74-1.81(m, 1H); 1.87-1.94(m, 1H); 2.17-2.28(m, 1H); 2.45(s, 3H); 2.67-2.73(m, 2H); 2.79-2.87(m, 1H); 2.88-3.00(m, 2H); 3.31-3.20(m, 1H); 3.76-3.84(m, 2H); 4.42-4.49(m, 1H); 7.10-7.21(m, 5H); 7.34(m, 1H); 7.47(t, J=5.8 Hz, 1H); 7.84(d, J=8.6 Hz, 1H); 7.95-7.98(m, 1H); 8.00-8.04(m, 1H); 8.27(s, 1H); 8.89(s, 1H).
실시예 142
1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
실시예 143
7-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 [1R-(2-페닐-1-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
실시예 144
5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 [1R-(2-페닐-1-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
실시예 145
6-디에틸아미노-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS m/z: 686.4(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=8.76 min.
실시예 146
5-메톡시-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS m/z: 645.5(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=11.98 min.
실시예 147
5-디에틸아미노-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS m/z: 686.6(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=8.58 min.
실시예 148
3,5,6-트리메틸-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
실시예 149
나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS m/z: 639.5(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=13.14 min.
실시예 150
5-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 703.4(M+H+, 일 등방성).
HPLC(방법 D): Rt=13.53 min.
실시예 151
나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
MS(m/z): 625.5(M+H+).
HPLC(방법 D): Rt=12.29 min.
1H-NMR(DMSO-d6). (다른 것들 중에서도 특히): 0.94-1.07(m, 4H); 1.43-1.72(m, 12H); 1.76-1.83(m, 1H); 1.90-2.00(m, 3H); 2.25-2.34(m, 1H); 2.55-2.63(m, 2H); 2.82-2.90(m, 2H); 2.94-3.01(m, 1H); 3.74-3.83(m, 2H); 3.91(s, 3H); 4.42-4.49(m, 1H); 7.10-7.21(m, 5H); 7.23-7.27(m, 1H); 7.52(t, J=5.7 Hz, 1H); 7.58-7.67(m, 2H); 7.80(d, J=8.6 Hz, 1H); 7.95-8.06(m, 4H); 8.53(s, 1H); 8.78(s, 1H).
실시예 117에 개시된 바와 유사한 과정에 의해 하기의 화합물들을 또한 제조하였다:
실시예 152
벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아제티딘-3-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
에틸 4-피페리딘카복실레이트 대신에 에틸 3-아제티딘카복실레이트를 사용함으로써 제조하였다.
MS(m/z): 603.3(MH+).
HPLC(방법 A): Rt=3.63 min.
실시예 153
6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(1(R)-{[1-(4-메틸-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
실시예 117a)에 개시된 바와 같이 제조된 C-[1-(4-메틸-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메틸아민을 사용함으로써 제조하였다.
MS(m/z): 617.4(MH+, Br의 등방성 패턴).
HPLC(방법 A): Rt=4.01 min.
실시예 154
6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(1(R)-{[1-(5-에틸-[1,3]디옥산-5-일메틸)-피페리딘-4-일메틸)-카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
4-테트라하이드로피란카복실산 대신에 5-에틸-[1,3]디옥산-5 카복실산을 사용함으로써 제조하였다.
실시예 155
6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(1(R)-{[4-메틸-1-(4-메틸-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
실시예 117a)에 개시된 바와 같이 제조된 C-[1-(4-메틸-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메틸아민을 사용함으로써 제조하였다.
실시예 156
6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(1(R)-{[4-메틸-1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드
실시예 117a)에 개시된 바와 같이 제조된 C-[1-(4-메틸-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메틸아민을 사용함으로써 제조하였다.
MS(m/z): 717.4(MH+, Br의 등방성 패턴).
HPLC(방법 A): Rt=4.16 min.
이동 상: A=H2O + 0.1% TFA; B=MeCN + 0.1% TFA
방법 A
컬럼: ZorbaxTM SB-18, 3.5 ㎛, 100 Å(50 x 4.6 ㎜)
구배: A/B=95/5에서 A/B=5/95, 6.5 min + 1 min 균등하게
유속: 3 ㎖/분
λ=220, 270 ㎚
방법 B
컬럼: PlatinumTM RP-18, 3 ㎛, 100 Å(33 x 7 ㎜)
구배: A/B=95/5에서 A/B=5/95, 6.5 min + 1 min 균등하게
유속: 3 ㎖/분
λ=220, 270 ㎚
방법 C
컬럼: JupiterTM C18, 5 ㎛(250 x 4.6 ㎜)
구배: A/B=85/15에서 A/B=5/95, 20 min
유속: 1 ㎖/분
λ=210 ㎚
방법 D
컬럼: SymmetryTM 300 C18, 5 ㎛(250 x 4.6 ㎜)
구배: A/B=85/15에서 A/B=5/95, 20 min
유속: 1 ㎖/분
λ=210 ㎚
방법 E
컬럼: Protein & Peptide VydacTM C18(250 x 4.6 ㎜)
구배: A/B=80/20에서 A/B=20/80, 25 min + A/B=20/80, 10 min
유속: 1 ㎖/분
λ=230 ㎚
방법 F
컬럼: Inertsil ODS-3(GL Sciences), 3 ㎛(50 x 3 ㎜)
(250 x 4.6 ㎜)
구배: A/B=80/20에서 A/B=30/70, 9 min
유속: 0.8 ㎖/분
λ=230 ㎚
약어 목록
본 발명의 설명에서 하기의 약어들을 사용하였다:
Ac5c, 아미노사이클로펜탄카복실; Ac6c, 아미노사이클로헥산카복실; AcOEt, 에틸 아세테이트; Boc, N-3급-부틸옥시카보닐; BSA, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드; DCM, 디클로로메탄; DIPEA, N,N-디이소프로필에틸아민; DMF, N,N-디메틸포름아미드; EDC, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드; EtOAc, 에틸 아세테이트; HOBt, 1-하이드록시벤조트리아졸; TEA, 트리에틸아민; TEMPO, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시; TFA, 트리플루오로아세트산; THF, 테트라하이드로푸란; TMSCl, 트리메틸실릴클로라이드; Z, N-벤질옥시카보닐.
NK-2 수용체에 대한 길항 활성의 평가를 NK-2 길항물질과 관련하여 이미 문헌에 개시된 바에 따른 결합 및 관능 시험에 의해 수행하였다.
특히, 인간 NK-2 수용체에 대한 본 발명 화합물의 친화성을 경쟁 연구에서 100 pM 농도에서 [125I]NKA(Amersham, 비 활성 2000 Ci/밀리몰)와 함께 인간 회장의 NK-2 수용체로 형질감염시킨 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포막을 사용한 결합 시험에 의해 평가하였다.
시험 물질들을 0.01 nM에서 10 nM의 농도 범위 내에서 시험하였다. 배양 시간의 끝에서(30 분, 20 ℃) 샘플들을 여과하고 방사성 활성을 감마-계수기를 사용하여 측정하였다.
하기 표 I에 나타낸 데이터를 화학식 I의 일부 화합물들에 대해 수득하였으며 이는 인간 NK-2 수용체의 친화성 값을 나타낸다:
화합물 pKi 화합물 pKi
실시예 1 9.2 실시예 2 9.8
실시예 3 9.6 실시예 4 9.8
실시예 5 9.7 실시예 6 9.7
실시예 7 9.9 실시예 8 9.6
실시예 9 8.8 실시예 10 9.3
실시예 11 8.7 실시예 12 9.5
실시예 13 9.0 실시예 14 9.9
실시예 15 10.0 실시예 16 9.3
실시예 17 8.6 실시예 18 9.1
실시예 19 8.9 실시예 20 9.1
실시예 21 9.6 실시예 22 9.2
실시예 23 8.7 실시예 24 9.1
실시예 25 9.6 실시예 26 10.3
실시예 27 10.2 실시예 28 10.3
실시예 30 10.0 실시예 31 10.1
실시예 32 8.9 실시예 33 9.2
실시예 34 8.9 실시예 36 10.6
실시예 37 10.9 실시예 38 9.5
실시예 40 8.9 실시예 41 8.8
실시예 42 8.3 실시예 44 9.1
실시예 45 8.3 실시예 47 8.6
실시예 48 9.4 실시예 49 8.6
실시예 50 9.4 실시예 51 9.1
실시예 52 8.7 실시예 53 8.6
실시예 54 8.5 실시예 55 9.0
실시예 56 8.8 실시예 57 9.9
실시예 58 8.5 실시예 60 9.0
실시예 61 9.0 실시예 62 8.7
실시예 63 9.2 실시예 64 9.1
실시예 65 9.0 실시예 67 8.7
실시예 68 8.9 실시예 69 10.2
실시예 70 8.8 실시예 71 9.6
실시예 72 10.0 실시예 73 9.3
실시예 74 9.3 실시예 75 8.7
실시예 76 9.0 실시예 77 9.1
실시예 78 9.0 실시예 79 10.2
실시예 80 9.6 실시예 81 10.1
실시예 82 10.0 실시예 84 9.5
실시예 87 8.9 실시예 88 9.1
실시예 89 9.9 실시예 91 9.0
실시예 93 10.1 실시예 94 9.2
실시예 95 8.8 실시예 96 10.0
실시예 97 10.7 실시예 99 9.5
실시예 101 8.9 실시예 102 9.3
실시예 103 8.9 실시예 104 9.3
실시예 104 9.5 실시예 108 10.1
실시예 109 10.0 실시예 111 9.7
실시예 114 8.8 실시예 115 8.5
실시예 116 9.5 실시예 117 10.3
실시예 118 9.5 실시예 119 9.6
실시예 120 9.5 실시예 121 9.3
실시예 122 10.0 실시예 123 10.0
실시예 124 10.0 실시예 125 9.6
실시예 126 9.8 실시예 127 10.1
실시예 128 9.9 실시예 129 10.3
실시예 130 10.3 실시예 131 10.4
실시예 132 10.5 실시예 133 10.2
실시예 134 10.2 실시예 135 9.8
실시예 136 10.2 실시예 137 10.1
실시예 138 9.8 실시예 139 10.1
실시예 141 9.6 실시예 145 9.3
실시예 146 9.4 실시예 147 9.2
실시예 148 9.5 실시예 149 9.9
실시예 151 8.9 실시예 152 9.9
본 발명의 화학식 I의 화합물을 상기 종류의 생성물들에 대해 문헌에 공지된 데이터에 따라 경구, 비 내, 비 경구, 설하, 흡입, 경피, 국소 또는 직장 용도에 적합한 제형들을 제조하기 위해서 통상적인 약전 기법에 따라 처리할 수 있으며; 이들 제형은 경구 제형, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 과립화된 제제, 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하 투여용 제형, 비 내 투여용 제형, 에어로졸 제형, 이식, 피하, 근육 내, 정맥 내, 안 내 및 직장 투여용 제형을 포함한다. 유효량은 체중 ㎏ 당 0.1 내지 50 ㎎이다. 인간의 경우 유효량은 바람직하게는 환자의 연령 및 치료 유형에 따라 0.5 내지 4000 ㎎/일, 특히 2.5 내지 1000 ㎎이다.
치료를 환자에게 2 주 이하의 기간 동안 하루에 1 내지 4 회 필요한 양을 투여하거나, 임의의 경우 증상이 완화될 때까지 투여함으로써 수행하며; 만성적인 병의 경우 의사의 판단에 따라 현저히 보다 긴 기간 동안 투여를 연장시킬 수도 있다.
본 발명의 화합물은 타키키닌 NK-2 수용체에 대한 그의 높은 길항 활성 덕분에 뉴로키닌 A가 발병 역할을 하는 질병들, 즉 하기 병의 치료에 유용하다:
-만성 폐쇄성 호흡기 병, 예를 들어 천식 및 알레르기성 비염, 기침, 기관지염;
-눈 병, 예를 들어 결막염 또는 유리체 망막병증;
-피부 문제, 예를 들어 알레르기성 및 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 습진, 가려움, 건선, 화상, 특히 일광 화상;
-장 질환, 예를 들어 과민성 결장, 궤양성 대장염, 크론 병, 설사;
-위 질환, 예를 들어 오심 또는 구토;
-뇨 질환, 예를 들어 전립선염, 척수 반사 방광, 요실금, 방광염, 요도염, 신염, 발기 부전;
-종양 질환, 자가면역 질환 또는 AIDS 관련 질환;
-중추 신경계 병, 예를 들어 불안증, 울증, 정신분열증, 치매, 간질, 파킨슨 증후군, 알쯔하이머 병, 약물 및 알콜 중독, 알콜 중독, 헌팅톤 병, 신경퇴행성 질환 및 신체 장애, 예를 들어 스트레스;
-통증, 특히 내장통, 신경염, 신경통의 치료;
-심혈관 질환, 예를 들어 고혈압, 부종, 혈전증, 협심증, 혈관 연축;
-염증, 예를 들어 관절염, 류마티스성 관절염.

Claims (13)

  1. 알파-알파-이 치환된 아미노산과 화합물에 염기성 특성을 제공할 수 있는 하나 이상의 아미노 그룹을 포함하는 하기 화학식 I의 선형 화합물; 하나 이상의 아미드 결합이 반전된 상기 화학식 I 화합물의 '역-반전된' 화합물; 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산 및 시트르산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 유기 또는 무기 산과의 상기 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 상기 화학식 I 화합물의 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 또는 이들의 혼합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    X1은 -NR6-CO-, -CO- 및 -NR6-CS- 중에서 선택되는 그룹이고,
    R1은 탄소수 7 내지 12의 아릴 또는 아릴-알킬 또는 아릴-에틸렌 그룹[이때 아릴은 피리딘, 피롤, 티오펜, 벤젠, 나프탈렌, 이미다졸, 디페닐, 페닐-티오펜으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 그룹을 나타내며 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌 쇄이다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다]; 또는
    할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌 쇄이다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환이 가능한 라디칼:
    (여기에서,
    D는 O, S, CH2, O-CH2 또는 N-R7이고, 이때 R7은 H, 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄 및 아실 라디칼 R8-CO로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 R8은 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)이고;
    R6은 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    A 및 B는 독립적으로 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄, 아릴 및 아릴알킬 쇄로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 아릴 부분은 벤조티오펜, 인돌, 피리딘, 피롤, 벤조푸란, 티오펜, 벤젠, 나프탈렌, 이미다졸, 디페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬 쇄(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌 쇄이다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있거나, 또는 A 및 B는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 하기 화학식 II의 그룹을 형성할 수 있고:
    화학식 II
    [상기 식에서,
    점선은 가능한 이중 결합을 가리키고;
    n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2일 수 있고;
    R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 쇄로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, 또는 결합하여 벤조티오펜, 인돌, 피리딘, 피롤, 벤조푸란, 티오펜, 벤젠, 나프탈렌, 이미다졸 및 비페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방향족 그룹을 형성할 수 있으며 이들 그룹은 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌 쇄이다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다];
    X2는 -CONR6- 및 -CH2NR6-으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 R6은 상술한 바와 같으며;
    R2는 아릴-알킬 및 아릴 라디칼로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 아릴 부분은 벤조티오펜, 인돌, 피리딘, 피롤, 벤조푸란, 티오펜, 벤젠, 나프탈렌, 이미다졸 및 비페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌 쇄이다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R3은 하나 이상의 염기성 아미노 그룹을 포함하고
    화학식 -R4-X3-R5
    [상기 식에서 R4는 -C1-C6 알킬렌, C5-C8 사이클로알킬렌,
    -N, S 및 O 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 함유하고 하나 또는 2 개의 C1-C6 알킬 그룹 또는 -COR15 그룹에 의해 치환이 가능한 지방족 헤테로사이클(여기에서 R15는 -NR11R12 및 -OR11로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 R11 및 R12는 서로 독립적으로 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 그룹이다),
    -아릴-알킬 또는 아릴(여기에서 아릴 부분은 벤조티오펜, 인돌, 피리딘, 피롤, 벤조푸란, 티오펜, 벤젠, 나프탈렌, 이미다졸 및 비페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 그룹이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌 그룹이다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다)
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    X3은 단일 결합이거나 또는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CO-, -OCH2-CH 2O-, -O-, -NH-CO-CH2- 및 -NH-CO-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는
    -R4-X3-이 함께 그룹 -CO-CH2-이고,
    R5는 -C1-C6 알킬, 하이드록시메틸, -OH, 시아노메틸 및 C1-C6 알킬옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환이 가능한, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 키누클리딘, 디아제판, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 지방족 헤테로사이클;
    -그룹 -(CH2)n-R17에 의해 치환이 가능한 아제티딘(이때 R17은 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로피란 및 테트라하이드로티오피란으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다);
    -그룹 X5-R18에 의해 치환된, C1-C6 알킬 쇄에 의해 C-치환이 가능한 피페리딘(이때 X5는 단일 결합 또는 그룹 -C(R11)(R12)-, -CO-, -COCH2-, -CH2CH2-이고, R18은 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 사이클로헥산, 디옥산, 1,4-디옥사-스피로(4,5)데실, 및 티오펜, 피리딘, 푸란, 피롤, 티아디아졸, 티아졸 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방향족(할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시, -OH, -NHR10, -N(R10)2 및 -SR10에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환이 가능하며, 이때 R10, R11 및 R12는 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄 중에서 선택된다)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다);
    -하나 또는 2 개의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 C-치환이 가능하고, -SO2NR11R12, -(CH2)2O(CH2)2OH, -CH2CN 중에서 선택된 그룹 또는 그룹 -X4-R16(이때 X4는 단일 결합이거나 또는 -CO-, -CH2-, -CONR6-, -COCH2- 및 -CO-NR6-CH2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R16은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, OH 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환이 가능한 피롤리딘, 모르폴린, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 티오펜, 피리딘, 페닐, 나프틸, 디페닐, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸 및 티아디아졸로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, R6, R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같다)에 의해 N-치환이 가능한 피페라진;
    -NR11R12, -NH(CH2)m-NR11R12, 아미노-테트라하이드로피란, 푸릴메틸아미노, -NH(CH2)2O(CH2)2OH로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 그룹(이때 m은 3 내지 6의 범위이고, R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같다);
    -고리 상에서 OH 및 NR11R12 중에서 선택된 그룹에 의해 치환이 가능한 아미노-사이클로알킬 그룹(이때 R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같다);
    -고리 상에서 NR11R12 중에서 선택된 그룹에 의해 치환이 가능한 사이클로알킬 그룹(이때 R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같다);
    -할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환이 가능한 티오펜, 피리딘, 푸란 또는 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아릴 그룹이다]으로 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 아미노산 잔기가 1-아미노사이클로헥산-1-카복실산(Ac6c), 1-아미노사이클로펜탄-1-카복실산(Ac5c), 1-아미노사이클로펜트-3-엔-1-카복실산(Ac5c), 1-아미노이소부티르산, 1-아미노인단-1-카복실산(1-Aic), 2-아미노인단-2-카복실산(2-Aic), 2-아미노테트랄린-2-카복실산(2-Atc), 2-메틸-2-에틸글리신, 2-메틸-2-이소프로필글리신, 2-메틸-2-n-프로필글리신, 2-메틸-2-(2-부틸)글리신, 2-메틸-2-이소부틸글리신, 2-메틸-페닐알라닌으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 α,α-이 치환된 글리신 유형의 아미노산 잔기로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 다른 그룹들은 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물:
    화학식 III
  3. 제 1 항에 있어서,
    -X1이 CO 그룹이고;
    -R1이 탄소수 7 내지 12의 아릴 또는 아릴-에틸렌 그룹[이때 아릴은 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌이다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환이 가능한 벤젠, 나프탈렌 및 비페닐 중에서 선택된 그룹이다]이거나; 또는
    할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬(예를 들어 트리플루오로메틸 그룹), 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬옥시(예를 들어 트리플루오로메톡실 그룹), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 및 -니트로(여기에서 R10은 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄이고, R9는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬렌 쇄이다) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환이 가능한 라디칼:
    (여기에서,
    D는 O, S 또는 N-R7이고, 이때 R7은 H, 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄 및 아실 라디칼 R8-CO로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 R8은 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 쇄로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)이고;
    -R6이 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    -하기 화학식 III의 아미노산 잔기가 1-아미노사이클로헥산-1-카복실산(Ac6c), 1-아미노사이클로펜탄-1-카복실산(Ac5c), 1-아미노인단-1-카복실산(1-Aic), 1-아미노사이클로펜탄-3-엔-1-카복실산(Ac5c), 2-메틸-페닐알라닌, 2-메틸-2-에틸-글리신으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 α,α-이 치환된 글리신 유형의 잔기이고:
    화학식 III
    -R2가 페닐 부분 상에서 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 그룹에 의해 치환이 가능한 페닐메틸 그룹이고;
    -X2가 -CONR6- 및 -CH2NR6 중에서 선택되고;
    -R3가 하나 이상의 염기성 아미노 그룹을 포함하고 하기 그룹:
    -R4-X3-R5
    [상기 식에서
    -R4는 그룹 -(CH2)n-(여기에서 n은 1 내지 3의 범위이다), C5-C8 사이클로알킬렌 그룹, 및 하나 또는 2 개의 C1-C6 알킬 쇄에 의해 치환이 가능한 피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진 중에서 선택된 지방족 헤테로사이클로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    -X3은 단일 결합이거나 또는 -CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CO-CH2- 및 -NH-CO-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    -R5는
    a) C1-C6 알킬, 하이드록시메틸, C1-C6 알킬옥시 및 OH 중에서 선택된 하나 또는 2 개의 그룹에 의해 치환이 가능한, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 디아제판, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 중에서 선택된 지방족 헤테로사이클;
    b) 그룹 -(CH2)n-R17에 의해 치환이 가능한 아제티딘(이때 R17은 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로피란 및 테트라하이드로티오피란으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다);
    c) 그룹 X5-R18에 의해 치환된, C1-C6 알킬 쇄에 의해 C-치환이 가능한 피페리딘(이때 X5는 단일 결합이거나 또는 -C(R11)(R12)-, -CO-, CH2CH2- 및 -COCH2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R18은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, -OH, -NHR10, -N(R10)2 및 -SR10(이때 R10, R11 및 R12는 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다) 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환이 가능한 푸란, 모르폴린, 피롤, 티오펜, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 피롤리딘, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 1,3-디옥산, 티아졸 및 1,4-디옥사-스피로(4,5)데실로 이루어진 그룹 중에서 선택된다);
    d) 하나 또는 2 개의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 C-치환이 가능하고 -(CH2)2O(CH2 )2OH, -CH2CN 및 그룹 -X4-R16(이때 X4는 단일 결합이거나 또는 -CH2-, -CH2CH 2- 및 -COCH2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R16은 피리딘, 티오펜, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 테트라하이드로푸란 및 1,3-디옥산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다) 중에서 선택된 그룹에 의해 N-치환이 가능한 피페라진;
    e) -NR11R12 및 -NH-(CH2)m-NR11R12 중에서 선택된 아미노 그룹(이때 R11, R12 및 m은 상기 정의한 바와 같다);
    f) 고리 상에서 OH 및 -NR11R12 중에서 선택된 그룹에 의해 치환이 가능한 아미노-사이클로알킬, 또는 그룹 NR11R12에 의해 치환이 가능한 사이클로알킬(이때 R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같다);
    g) 피리딘 및 티아졸 중에서 선택된 헤테로방향족으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    X1이 -CO- 그룹이고;
    R1이 C1-C6 알킬 그룹에 의해 N-치환이 가능한 비페닐, 페닐-에틸렌, 나프틸, 페닐-티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 인돌로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방향족 그룹이고, 이들 그룹은 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, OH, NHR10 및 N(R10)2(이때 R10은 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택된다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나, 2 또는 3 개의 그룹에 의해 치환될 수 있으며;
    화학식 III의 아미노산 잔기가 1-아미노사이클로헥산-1-카복실산(Ac6c), 1-아미노사이클로펜탄-1-카복실산(Ac5c), 1-아미노인단-1-카복실산(1-Aic), 1-아미노사이클로펜탄-3-엔-1-카복실산(Ac5c), 2-메틸-페닐알라닌 및 2-메틸-2-에틸-글리신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고:
    R6이 H이고;
    R2가 C1-C6 알킬 그룹에 의해 치환이 가능한 페닐 그룹을 갖는 페닐-메틸 그룹이고;
    X2가 -CONH- 및 CH2NH- 중에서 선택되고;
    R3가 하기 화학식을 갖는 하나 이상의 염기성 아미노 그룹:
    -R4-X3-R5
    [상기 식에서
    -R4는 그룹 -(CH2)n-(여기에서 n은 1 내지 3의 범위이다), 사이클로펜틸렌 및 사이클로헥실렌 중에서 선택된 C5-C8 사이클로알킬렌 그룹, 및 하나 또는 2 개의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 치환이 가능한 피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진 중에서 선택된 지방족 헤테로사이클로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    -X3은 단일 결합이거나 또는 -CO-, -CH2-, -CH2-CH2- 및 -NH-CO-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    -R5는
    a) C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, OH 및 시아노메틸 중에서 선택된 하나 또는 2 개의 그룹에 의해 치환이 가능한, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 디아제판, 테트라하이드로피란 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 지방족 헤테로사이클;
    b) 그룹 -(CH2)n-R17에 의해 치환된 아제티딘(이때 R17은 테트라하이드로피란이다);
    c) 그룹 X5-R18에 의해 치환되고, C1-C6 알킬 그룹에 의해 C-치환이 가능한 피페리딘(이때 X5는 단일 결합이거나 또는 -C(R11)(R12)-, -CO-, CH2CH2- 및 -COCH2 -로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R18은 C1-C6 알킬, -NHR10 및 -N(R10)2(이때 R10, R11 및 R12는 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다) 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환이 가능한 티오펜, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 피롤리딘, 사이클로헥산, 사이클로펜탄 및 1,3-디옥산 중에서 선택된 그룹이다);
    d) 하나 또는 2 개의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 C-치환이 가능하고 -CH2CN 및 X4-R16(이때 X4는 단일 결합이거나 또는 -CH2- 및 -COCH2- 중에서 선택되고, R16은 피리딘, 티오펜, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 테트라하이드로푸란 및 1,3-디옥산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다) 중에서 선택된 그룹에 의해 N-치환이 가능한 피페라진;
    e) -NR11R12 및 -NH(CH2)m-NR11R12 중에서 선택된 아미노 그룹(이때 R11, R12 및 m은 상기 정의한 바와 같다);
    f) 고리 상에서 -NR11R12에 의해 치환이 가능한 아미노-사이클로헥산 또는 사이클로헥산(이때 R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같다);
    g) 피리딘으로 대표되는 헤테로방향족 그룹 중에서 선택된다]을 포함하는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    X1이 -CO- 그룹이고;
    R1이 할로겐, 3 개 이하의 불소 원자에 의해 치환이 가능한 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시, OH, NHR10 및 N(R10)2(이때 R10은 H 및 C1-C6 알킬 중에서 선택된다) 중에서 독립적으로 선택된 하나, 2 또는 3 개의 그룹에 의해 치환이 가능한 페닐-에틸렌, 나프틸, 벤조티오펜 및 벤조푸란으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방향족 그룹이고;
    화학식 III의 아미노산 잔기가 1-아미노사이클로헥산-1-카복실산(Ac6c) 및 1-아미노사이클로펜탄-1-카복실산(Ac5c) 중에서 선택되고:
    R6이 H이고;
    R2가 페닐-메틸이고;
    X2가 -CONH-이고;
    R3가 하나 이상의 염기성 아미노 그룹을 포함하고 하기 그룹:
    -R4-X3-R5
    [상기 식에서
    -R4는 -(CH2)n-(여기에서 n은 1 내지 3의 범위이다) 및 C1-C6 알킬 그룹에 의해 치환이 가능한 피페리딘 중에서 선택되고;
    -X3은 단일 결합이거나 또는 -CO- 및 -CH2- 중에서 선택된 그룹이고;
    -R5는
    a) 하나 이상의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 치환이 가능한 피페리딘 및 테트라하이드로피란 중에서 선택된 지방족 헤테로사이클;
    b) 그룹 X5-R18에 의해 치환된, C1-C6 알킬 그룹에 의해 C-치환이 가능한 피페리딘(이때 X5는 단일 결합이거나 또는 -C(R11)(R12)- 및 -CO- 중에서 선택된 그룹이고, R18은 C1-C6 알킬, -NHR10 및 -N(R10)2(이때 R10, R11 및 R12는 H 및 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬 중에서 선택된다) 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환이 가능한 테트라하이드로피란, 사이클로헥산 및 1,3-디옥산 중에서 선택된 그룹이다);
    c) 하나 또는 2 개의 C1-C6 알킬 그룹에 의해 C-치환이 가능하고 그룹 X4-R16(이때 X4는 -CH2-이고, R16은 테트라하이드로피란 및 1,3-디옥산 중에서 선택된다) 에 의해 N-치환이 가능한 피페라진 중에서 선택된다]인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    하기 화학식들에 의해 정의되는 화학식 I의 화합물:
    Nα[Nα(벤조[b]티오페닐-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카보닐]-D-페닐알라닌-N-[3(모르폴린-4-일)프로필]아미드,
    (1R,3S)-산-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실-N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미드,
    Nγ{Nα[Nα(비펜-4-일카복시)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 트리플루오로아세테이트 염,
    Nγ{Nα[Nα(N-(메틸)인돌-2-일카복시)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 트리플루오로아세테이트 염,
    Nγ{Nα[Nα[4-(메틸)신나모일]-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 트리플루오로아세테이트 염,
    Nγ{Nα[Nα(벤조푸란-2-일카복시)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 트리플루오로아세테이트 염,
    Nα[Nα(4-(메틸)신나모일)-(R,S)-1-아미노인단-1-카복시]-D-페닐알라닌 아미드-N-[(1S,3R)-3-(모르폴린-4-일메틸)사이클로펜틸],
    Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-디메틸아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염,
    Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-4-메틸-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-(1S,2S)-2-디메틸아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염,
    Nγ{Nα[Nα(4-메틸-신나모일)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-디메틸아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염,
    Nγ{Nα[Nα(벤조푸란-2-일카복시)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-디메틸아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염,
    Nγ{Nα[Nα(비펜-4-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-디메틸아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염,
    Nγ{Nα[Nα(N-(메틸)인돌-2-일카복시)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-디메틸아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염,
    Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-(R)-α-메틸-α-에틸글리실]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 트리플루오로아세테이트 염,
    Nγ{Nα[Nα(4-메틸신나모일)-(R)-α-메틸-α-에틸글리실]-D-페닐알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 트리플루오로아세테이트 염,
    Nγ{Nα[Nα(비페닐-4-카복시)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-R-3(4(메틸)페닐)알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염,
    Nγ{Nα[Nα(N-(메틸)인돌-2-일카복시)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-R-3-(4-메틸)페닐)알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염,
    Nγ{Nα[Nα(4-(메틸)신나모일)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-R-3-[4-메틸)페닐)알라닐}-(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-카복실산-N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드 하이드로클로라이드 염,
    Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일-카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닌-N-{3-[비스(n-부틸)아미노]프로필}아미드,
    Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일-카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닌-N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]아미드,
    산-3-시스-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닐}아미노사이클로헥산-1-카복실-N-((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)아미드,
    Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닐}-3-시스-아미노사이클로헥산-1-카복실산-N-(5-아미노펜틸)-아미드 트리플루오로아세테이트 염,
    Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-(R)-아미노-인단-1-카복시]-D-페닐알라닌-N-[3(모르폴린-4-일)프로필]아미드,
    Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-L-페닐알라닌-N-[3(모르폴린-4-일)프로필]아미드,
    (1R,3S) 산-3-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닐}아미노사이클로펜탄-1-카복실-N-(1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)아미드,
    산-3-시스-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜타노-1-카복시]-L-페닐알라닐}아미노사이클로헥산-1-카복실-N-(2-시스-아미노사이클로헥실)아미드,
    Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닐}-(L-(4R)아미노-프롤린-N-(1R,2R)-아미노사이클로헥실)아미드,
    산-3-시스-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닐}-아미노사이클로헥산-1-카복실-N-[(1S,2S)-아미노사이클로헥실]아미드,
    산-3-시스-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-아미노사이클로헥산-1-카복실-N-[(1S,2R)-2-디메틸아미노사이클로헥실]아미드,
    산-3-시스-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-아미노사이클로헥산-1-카복실-N-[(1S,2R)-아미노사이클로헥실]아미드,
    산-3-시스-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-아미노사이클로헥산-1-카복실-N-[(1S,2S)-아미노사이클로헥실]아미드,
    Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닌아미드-N-[(1S,3R)-3-(4-(메틸)피페라진-1-일)메틸)사이클로펜틸],
    Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닌아미드-N-[(1S,3R)-3-(4-(메틸)피페라진-1-일)카보닐)사이클로펜탄,
    Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-D-α-메틸페닐알라닐]-D-페닐알라닌-N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]아미드,
    산-3-시스-Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닐}아미노사이클로헥산-1-카복실-N-((1R,2S)-2-메틸아미노사이클로헥실)아미드,
    Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-L-(4R)아미노-프롤린-N-(2-시스-아미노사이클로헥실)아미드,
    (1R,3S) 산-3-Nγ{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}아미노사이클로펜탄-1-카복실-N-(2-시스-아미노사이클로헥실)아미드,
    (1S,3R)-1-N{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}-3-{[1S-((2S)-아미노사이클로헥실)아미노]메틸}아미노 사이클로펜탄,
    산-3-시스-N{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로펜탄-1-카복시]-D-페닐알라닐}아미노사이클로헥산-1-카복실-N-((1R,2S)-2-디메틸아미노사이클로헥실)아미드,
    (1R,3S) 산-3-N{Nα[Nα(벤조[b]티오펜-2-일카보닐)-1-아미노사이클로헥산-1-카복시]-D-페닐알라닐}아미노사이클로헥산-1-카복실-N-((1R,2R)-2-아미노사이클로헥실)아미드,
    비페닐-4-카복실산, {1-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    벤조푸란-2-카복실산, {1-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, 메틸-{1-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸카바모일]-사이클로헥실}-아미드,
    1-[3-(3,4-디클로로페닐)-아크릴로일아미노]-사이클로펜탄카복실산, [1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸]-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜트-3-에닐}-아미드,
    1-메틸-1H-인돌-2-카복실산, {1-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1-[3-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-프로필카바모일]-2-(R)-페닐-에틸카바모일}-사이클로헥실}-아미드,
    1H-인돌-2-카복실산, {1-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    1-[3-(3,4-디브로모페닐)-아크릴로일아미노]-사이클로펜탄카복실산 [1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸]-아미드,
    5-페닐-티오펜-2-카복실산, {1-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-(R)-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-(4-메틸-[1,4]디아제핀-1-일)-프로필카바모일]-2-페닐에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필카바모일]-2-페닐에틸 카바모일}-사이클로펜틸)-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-(3,5-시스-디메틸피페라진-1-일)-3-옥소-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-옥소-3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드,
    6-브로모-나프탈렌-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-옥소-3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염,
    6-브로모-벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-옥소-3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, [1-(1(R)-{3-옥소-3-[4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페라진-1-일]-프로필카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, [1-(1(R)-{3-옥소-3-[4-(테트라하이드로-피란-4-일)피페라진-1-일)-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-(4-[1,3]디옥산-5-일메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, [1-(1(R)-{[1-(1-아미노-사이클로펜탄카보닐)-피페리딘-4-일메틸]카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, [1-(1(R)-{3-옥소-3-[4-(테트라하이드로-푸란-2(R)-일메틸)-피페라진-1-일]-프로필카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, (1-{1(R)-[3-(4-시아노메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, {1-[2-페닐-1(R)-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일카바모일)-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{1-[2-(테트라하이드로피란-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염,
    6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 (1-{1(R)-[(1-에틸-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[2-페닐-1(R)-({1-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸]-피페리딘-4-일메틸}-카바모일)-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{1(R)-[(1-사이클로헥실메틸-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-티오피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    1-((E)-3-p-톨릴-아크릴로일아미노)-사이클로펜탄카복실산 {2-페닐-1(R)-[(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-에틸}-아미드 TFA 염,
    6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 (1-{2-페닐-1(R)-[2-(1-피롤리딘-2(S)-일메틸-피페리딘-4-일)-에틸카바모일]-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염,
    6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 (1-{2-페닐-1(R)-[(피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드,
    1-(3-p-톨릴-아크릴로일아미노)-사이클로펜탄카복실산 (2-페닐-1(R)-{2-[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-에틸카바모일}-에틸)-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{1(R)-[2-(1-시아노메틸-피페리딘-4-일)-에틸카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{1(R)-[(1-[1,3]디옥산-5-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{1(R)-[(1-[1,3]디옥산-2-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드,
    5-클로로-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    5-클로로-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(1(R)-벤질-2-{2-[1-(티오펜-2-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-에틸아미노}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(1(R)-{(1-(1-아미노-사이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염,
    6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{2-[1-(피롤리딘-2(S)-카보닐)-피페리딘-4-일]-에틸카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{2-[1-(피롤리딘-2(R)-카보닐)-피페리딘-4-일]-에틸카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{2-[4-(티오펜-2-일-아세틸)-피페라진-1-일]-에틸카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    5-클로로-벤조푸란-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    5-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    5-브로모-벤조푸란-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    4-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    6-브로모-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    6-브로모-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로헥실}-아미드,
    5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    7-메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    5-메틸-벤조푸란-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    1,5-디메틸-1H-인돌-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    6-아미노-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    6,7-디클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[1R-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)-2-페닐-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    5-3급-부틸-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-요오도-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    7-브로모-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    7-요오도-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    7-메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    7-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    7-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    7-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 [1R-(2-페닐-1-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 [1R-(2-페닐-1-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    5-메톡시-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    3,5,6-트리메틸-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    5-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아제티딘-3-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드.
  7. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식들에 의해 정의되는 화학식 I의 화합물:
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{2-페닐-1(R)-[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일카바모일]-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-(1(R)-{2-[1-아미노-사이클로헥산카보닐)-아미노]-에틸카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-브로모-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{1-(R)-[(1-이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    1-(3-E-p-톨릴-아크릴로일아미노)-사이클로펜탄카복실산 (2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸)-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{2-[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-에틸카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{2-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일]-에틸카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염,
    6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 (1-{1(R)-[(1-[1,3]디옥산-5-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드,
    5-클로로-벤조푸란-2-카복실산 (1-{1(R)-[(1-[1,3]디옥산-5-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-2-페닐-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드,
    6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(1(R)-{[1-(1-아미노-사이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-요오도-나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-메톡시-나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-브로모-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-클로로-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    5-플루오로-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    5-클로로-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    5-브로모-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    7-3급-부틸-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-메틸-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    5-메틸-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    5-요오도-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-트리플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    5-메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1R-{[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-디에틸아미노-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    5-디에틸아미노-벤조푸란-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    나프탈렌-2-카복실산 [1-(2-페닐-1-{[1R-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(1(R)-{[1-(4-메틸-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(1(R)-{[1-(5-에틸-[1,3]디옥산-5-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(1(R)-{[4-메틸-1-(4-메틸-테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드,
    6-브로모-나프탈렌-2-카복실산 [1-(1(R)-{[4-메틸-1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-2-페닐-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드.
  8. 하기 화학식들에 의해 정의되는 화합물:
    벤조[b]티오펜-2-카복실산, [1-(1-아미노메틸-2-(R)-페닐-에틸카바모일)-사이클로헥실]-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[2-페닐-1(R)-(피페리딘-4-일카바모일)-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 (1-{2-페닐-1(R)-[(피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-에틸카바모일}-사이클로펜틸)-아미드,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 {1-[2-페닐-1(R)-(2-피페리딘-4-일에틸카바모일)-에틸카바모일]-사이클로펜틸}-아미드 TFA 염,
    벤조[b]티오펜-2-카복실산 [1-(2-페닐-1(R)-{2-[4-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페라진-1-일]-에틸카바모일}-에틸카바모일)-사이클로펜틸]-아미드 TFA 염,
    유리 아민 또는 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산과의 염 형태의 C-[1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-메틸아민.
  9. NK-2 수용체의 자극과 관련된 병의 치료에 유용한 약학 제형의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 용도.
  10. 제 9 항에 있어서,
    호흡기 병, 예를 들어 천식 및 알레르기성 비염; 눈 질환, 예를 들어 결막염, 피부 질환, 예를 들어 알레르기성 및 접촉 피부염, 및 건선, 장 질환, 예를 들어 과민성 결장, 궤양성 대장염 및 크론 병, 위 질환, 비뇨기 질환, 예를 들어 방광염 및 실금, 발기 장애, 중추 신경계 질환, 예를 들어 불안증, 울증 및 정신분열증, 종양 질환, 자가면역 질환 또는 AIDS 관련 질환, 심혈관 질환, 신경염, 신경통 및 통증, 특히 내장통의 치료, 염증 과정, 예를 들어 골관절염 또는 류마티스성 관절염의 치료에 유용한 약학 제형을 제조하기 위한 화학식 I 화합물의 용도.
  11. 유효 성분으로서 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 혼합물을 포함하는 약학 제형.
  12. 제 11 항에 있어서,
    약학적으로 허용 가능한 희석제 및 부형제를 더 포함하는 약학 제형.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    호흡기 병, 예를 들어 천식 및 알레르기성 비염; 눈 질환, 예를 들어 결막염, 피부 질환, 예를 들어 알레르기성 및 접촉 피부염, 및 건선, 장 질환, 예를 들어 과민성 결장, 궤양성 대장염 및 크론 병, 위 질환, 비뇨기 질환, 예를 들어 방광염 및 실금, 발기 장애, 중추 신경계 질환, 예를 들어 불안증, 울증 및 정신분열증, 종양 질환, 자가면역 질환 또는 AIDS 관련 질환, 심혈관 질환, 신경염, 신경통 및 통증, 특히 내장통의 치료, 염증 과정, 예를 들어 골관절염 또는 류마티스성 관절염의 치료를 위한 약학 제형.
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