CN100413882C - 具有nk-2拮抗活性的线性碱性化合物及其制剂 - Google Patents

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Abstract

总体而言，本发明公开式(I)化合物以及包含这些化合物的药物制剂。这些化合物用作速激肽、特别是用作神经激肽A拮抗剂的用途。

Description

具有NK-2拮抗活性的线性碱性化合物及其制剂
发明领域
总体而言，本发明涉及速激肽、特别是神经激肽A拮抗剂化合物及其在药物制剂中的用途。
发明背景
速激肽为包括至少三种肽，且已知为物质P、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)的家族。
速激肽拮抗剂领域的研究，主要是基于物质P及其他速激肽的肽拮抗剂序列的氨基酸的单个和多个置换，由此发现了包含一个或多个D-triptophan单元的九肽(Regoli等，Pharmacol.28，301(1984))。然而，由高分子量肽的药理用途产生的问题(酶水解攻击的多个位点、低生物利用度、急性肝脏和肾脏排泄)使得人们开始研究具有拮抗活性的模拟肽片段。这些研究的结果是发现了大量衍生的双环和单环肽，它们为神经激肽A拮抗剂(专利申请号WO 9834949和WO 200129066)。
在专利文献中，要求保护了对物质P具有选择性拮抗活性的化合物，例如在专利申请号WO 9519966和WO 9845262中；但是，除了对NK1受体具有选择性外，这些化合物具有与本发明化合物不同的结构特征，主要是缺乏碱性氨基。
在NK1拮抗剂中，本申请提及专利申请号WO 200014109中描述的那些拮抗剂；但是，在这些化合物中，甚至没有一个α，α-二取代氨基酸，而且碱性基团，即使存在的话，其位置也完全不同于本发明的化合物中的碱基的位置。
在专利号EP 394989中，具有NK1活性的化合物通常不含有碱性基团且不为α，α-二取代的氨基酸。
在Biorganic & Med.Chem.(1994)，2(2)，101-113(S.Boile等)中述及具有NK2活性的化合物，这些化合物包含α，α-二取代的苯基丙氨酸(Phe)，但它们既不具有碱性特征，也与通式(I)描述的化合物的结构不相关。
在专利申请号WO 9404494中述及NK1拮抗剂，但是，其中的拮抗剂具有的氨基酸结构不同于通式(I)的二取代的α，α-氨基酸，具体而言，除了其他不同之处之外，还包括在-O-CO-基团代替了X1。
发明概述
申请人出人意料地发现，下面定义的通式(I)的非肽类化合物，与在上文中引述的先有技术专利文献中揭示的产物相比，对速激肽与受体NK2结合具有更强的抑制作用，并且具有更好的体内拮抗活性。
因此，本发明涉及包含α，α-二取代的氨基酸和至少一个使化合物具有碱性特征的氨基的通式(I)的线性化合物：
Figure C0282142900181
其中：
X1为选自-NR6-CO-、-CO-和-NR6-CS-的基团，
R1为包含7-12个碳原子的芳基或芳基-烷基或芳基-亚乙基基团，其中芳基选自下列基团：吡啶、吡咯、噻吩、苯、萘、咪唑、联苯、苯基-噻吩，且可以被一个或多个独立选自下列的基团所取代：卤素、可以被不超过3个的氟原子取代的C1-C6烷基(例如三氟甲基)、可以被不超过3个的氟原子取代的C1-C6烷氧基(例如三氟甲氧基)、OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-R9CONHR10、-NHCOR10和-硝基，其中R10为H或直链或支链C1-C6烷基链，且R9为直链或支链C1-C6亚烷基链；
或为下式的基团：
Figure C0282142900191
该基团可以被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、可以被不超过3个的氟原子取代的C1-C6烷基(例如三氟甲基)、可以被不超过3个氟原子取代C1-C6烷氧基(例如三氟甲氧基)、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-R9CONHR10、-NHCOR10和-硝基，其中R10为H或直链或支链C1-C6烷基链，且R9为直链或支链C1-C6亚烷基链，且
其中D＝O、S、CH2、O-CH2或N-R7，其中R7选自下列基团：H、直链或支链C1-C6烷基链，和酰基基团R8-CO，其中R8选自H和直链或支链C1-C6烷基链；
R6选自H和直链或支链C1-C6烷基链；
A和B独立选自直链或支链C1-C6烷基链、芳基或芳基烷基链，其中芳基部分选自下列基团：苯并噻吩、吲哚、吡啶、吡咯、苯并呋喃、噻吩、苯、萘、咪唑、联苯，且可以被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、可以被不超过3个的氟原子取代的C1-C6烷基(例如三氟甲基)、可以被不超过3个氟原子取代C1-C6烷氧基(例如三氟甲氧基)、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-R9CONHR10、-NHCOR10和-硝基，其中R10为H或直链或支链C1-C6烷基链，且R9为直链或支链C1-C6亚烷基基团，
或者A和B，与它们连接的碳原子一起，可以形成具有通式(II)的基团：
Figure C0282142900192
其中虚线代表可能存在双键；n和m可以独立为0、1或2；R13和R14独立选自H或C1-C6烷基链，或者它们可以连接在一起形成选自下列的芳族基团：苯并噻吩、吲哚、吡啶、吡咯、苯并呋喃、噻吩、苯、萘、咪唑和联苯，并且可以被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、可以被不超过3个的氟原子取代的C1-C6烷基(例如三氟甲基)、可以被不超过3个氟原子取代C1-C6烷氧基(例如三氟甲氧基)、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-R9CONHR10、-NHCOR10和-硝基，其中R10为H或直链或支链C1-C6烷基链，且R9为直链或支链C1-C6亚烷基链；
X2选自-CONR6-和-CH2NR6-，其中R6如上文所述；
R2选自芳基-烷基或芳基基团，其中芳基部分选自下列基团：苯并噻吩、吲哚、吡啶、吡咯、苯并呋喃、噻吩、苯、萘、咪唑和联苯，且可以被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、可以被不超过3个的氟原子取代的C1-C6烷基(例如三氟甲基)、可以被不超过3个的氟原子取代C1-C6烷氧基(例如三氟甲氧基)、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-R9CONHR10、-NHCOR10和-硝基，其中R10为H或直链或支链C1-C6烷基链，且R9为直链或支链C1-C6亚烷基链，
R3包括至少一个碱性氨基基团，且如下列通式所示：
-R4-X3-R5
其中R4选自下列基团：
-C1-C6亚烷基、C5-C8亚环烷基，
-包含至少一个选自N、S和O的原子的脂族杂环，且可以被1个或2个C1-C6烷基基团或-COR15基团取代，其中R15选自-NR11R12和-OR11，其中R11和R12互相独立，为H或直链或支链C1-C6烷基基团；
-芳基-烷基或芳基，其中芳基部分选自下列基团：苯并噻吩、吲哚、吡啶、吡咯、苯并呋喃、噻吩、苯、萘、咪唑和联苯，且可以被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、可以被不超过3个的氟原子取代的C1-C6烷基(例如三氟甲基)、可以被不超过3个氟原子取代C1-C6烷氧基(例如三氟甲氧基)、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-R9CONHR10、-NHCOR10和-硝基，其中R10为H或直链或支链C1-C6烷基链，且R9为直链或支链C1-C6亚烷基基团，
X3为单键或选自下列基团：-CH2-、-CH2-CH2-、-CO-、-OCH2-CH2O-、-O-、-NH-CO-CH2-和-NH-CO-；
或者-R4-X3-一起为基团-CO-CH2-
R5为：
选自下列基团的脂族杂环：吡咯烷、哌啶、吗啉、chinuclidine、二氮杂环庚烷、四氢吡喃、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷，可以被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、羟基甲基、-OH、氰基甲基和C1-C6烷氧基；
-可以被基团-(CH2)n-R17取代的氮杂环丁烷，其中R17选自下列基团：吗啉、哌啶、吡咯烷、四氢吡喃和四氢噻喃；
-哌啶，可以被C1-C6烷基链C-取代，被基团X5-R18取代，其中X5为键或基团-C(R11)(R12)-、-CO-、-COCH2-、-CH2CH2-，且R18选自下列基团：吗啉、哌啶、吡咯烷、四氢吡喃、四氢噻喃、环己烷、二噁烷、1，4-二氧杂-螺(4，5)癸基和选自下列的芳族基团：噻吩、吡啶、呋喃、吡咯、噻二唑、噻唑和苯基，可以被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、可以被不超过3个的氟原子取代的C1-C6烷基、可以被不超过3个氟原子取代C1-C6烷氧基、-OH、-NHR10、-N(R10)2和-SR10，其中R10、R11和R12选自H和直链或支链C1-C6烷基链；
-哌嗪，可以被1个或2个C1-C6烷基基团C-取代，可以被选自以下的基团N-取代：-SO2NR11R12、-(CH2)2O(CH2)2OH、-CH2CN或基团-X4-R16，其中X4为键或选自下列基团：-CO-、-CH2-、-CONR6-、-COCH2-和-CO-NR6-CH2-，且R16选自下列基团：吡咯烷、吗啉、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷、噻吩、吡啶、苯基、萘基、联苯、吡唑、噁唑、异噁唑和噻二唑，可以被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH；且R6、R11和R12如上文定义；
-选自下列基团的氨基基团：-NR11R12、-NH(CH2)m-NR11R12、氨基-四氢吡喃、呋喃基甲基氨基、-NH(CH2)2O(CH2)2OH，其中m为3-6，R11和R12如上文定义；
-在环上被选自OH和NR11R12的基团取代的氨基-环烷基基团，其中R11和R12如上文定义；
-在环上被NR11R12基团取代的环烷基，其中R11和R12如上文定义；
-选自下列的芳基基团：噻吩、吡啶、呋喃或苯基，且可以被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH。
本发明的另一个目的为本发明式(I)化合物的“反转的(retro-inverted)”化合物，即其中一个或多个酰胺键是反转的通式(I)的化合物。
α，α-二取代的氨基酸的存在以及R3中至少一个氨基基团的存在使化合物具有强碱性，可以作为通式(I)的化合物的特殊的结构特征。
本发明的再一个目的为通式(I)的化合物与选自下列的有机或无机酸形成的药学上可接受的盐：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸。
另外，本发明的目的还是式(I)化合物的单一对映异构体和非对映异构体或它们的混合物，这源于式(I)化合物的结构中插入手性残基或基团。
本发明的还一个目的为包含通式(I)化合物的药物制剂以及所述化合物用于制备治疗由神经激肽A起致病作用的疾病的药物制剂中的用途。
发明详述
优选的本发明化合物为通式(I)的化合物，其中通式(III)的氨基酸残基
Figure C0282142900221
选自α，α-二取代的甘氨酸型的氨基酸残基，所述氨基酸选自：1-氨基环己烷-1-甲酸(Ac6c)、1-氨基环戊烷-1-甲酸(Ac5c)、1-氨基环戊3-烯-1-甲酸(Ac5c)、1-氨基异丁酸(isobutyrric acid)、1-氨基茚满-1-甲酸(1-Aic)、2-氨基茚满-2-甲酸(2-Aic)、2-氨基萘满-2-甲酸(2-Atc)、2-甲基-2-乙基甘氨酸、2-甲基-2-异丙基甘氨酸、2-甲基-2-n-丙基甘氨酸、2-甲基-2-(2-丁基)甘氨酸、2-甲基-2-异丁基甘氨酸、2-甲基-苯基丙氨酸；其他基团如上文定义。
本发明优选的化合物为如下定义的式(I)化合物，其中：
-X1为CO基团；
R1为包含7-12个碳原子的芳基或芳基-亚乙基基团，其中芳基为选自下列的基团：苯、萘和可以被一个或多个独立选自下列的基团取代的联苯：卤素、可以被不超过3个的氟原子取代的C1-C6烷基(例如三氟甲基)、可以被不超过3个的氟原子取代的C1-C6烷氧基(例如三氟甲氧基)、OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-R9CONHR10、-NHCOR10和-硝基，其中R10为H或直链或支链C1-C6烷基链，且R9为直链或支链C1-C6亚烷基；或为下式的基团
Figure C0282142900231
该基团可以被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、可以被不超过3个的氟原子取代的C1-C6烷基(例如三氟甲基)、可以被不超过3个的氟原子取代的C1-C6烷氧基(例如三氟甲氧基)、OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-R9CONHR10、-NHCOR10和-硝基，其中R10为H或直链或支链C1-C6烷基链，且R9为直链或支链C1-C6亚烷基链，且
其中D＝O、S或N-R7，其中R7选自下列基团：H、直链或支链C1-C6烷基链、酰基基团R8-CO，其中R8选自H和直链或支链C1-C6烷基链；
-R6选自H和直链或支链C1-C6烷基；
-通式(III)的氨基酸残基
Figure C0282142900232
为选自下列基团的α，α-二取代的甘氨酸型的残基：1-氨基环己烷-1-甲酸(Ac6c)、1-氨基环戊烷-1-甲酸(Ac5c)、1-氨基茚满-1-甲酸(1-Aic)、1-氨基环戊-3-烯-1-甲酸(Ac5c)、2-甲基-苯基丙氨酸、2-甲基-2-乙基-甘氨酸(glicine)，
R2为苯基甲基基团，可以在苯基部分被1或2个独立选自下列的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH；
-X2选自-CONR6-和-CH2NR6；
R3包括至少一个碱性氨基基团，且为下列基团：
-R4-X3-R5
其中：
-R4选自下列基团：-(CH2)n-(其中n为1-3)、C5-C8亚环烷基基团和选自下列的脂族杂环：哌啶、吡咯烷或哌嗪，可以被1个或2个C1-C6烷基链取代；
-X3为键或选自下列基团：-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CO-CH2-和-NH-CO-；
-R5选自下列基团：
a)脂族杂环，选自哌啶、吡咯烷、吗啉、二氮杂环庚烷、四氢吡喃、四氢噻喃和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷，可以被1个或2个选自下列的基团取代：C1-C6烷基、羟基甲基、氰基甲基、C1-C6烷氧基和OH；
b)氮杂环丁烷，可以被-(CH2)nR17基团取代，其中R17选自下列基团：吗啉、哌啶、吡咯烷、四氢吡喃和四氢噻喃；
c)哌啶，可以被C1-C6烷基链C-取代，被基团X5-R18取代，其中X5为键或选自下列基团：-C(R11)(R12)-、-CO-、-CH2CH2-和-COCH2-；且R18选自下列基团：呋喃、吗啉、吡咯、噻吩、四氢吡喃、四氢噻喃、吡咯烷、环己烷、环戊烷、1，3-二噁烷、噻唑和1，4-二氧杂-螺(4，5)癸基，可以被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NHR10、-N(R10)2和-SR10，其中R10、R11和R12选自H和直链或支链C1-C6烷基；
d)哌嗪，可以被1个或2个C1-C6烷基基团C-取代，也可以被选自下列的基团N-取代：-(CH2)2O(CH2)2OH、-CH2CN和基团X4-R16，其中X4为键或选自下列基团：-CH2-、-CH2-CH2-和-COCH2-，且R16选自下列基团：吡啶、噻吩、四氢吡喃、吗啉、四氢呋喃和1，3-二噁烷；
e)氨基基团，选自-NR11R12和-NH-(CH2)m-NR11R12，其中R11、R12和m如上文定义；
f)氨基-环烷基，可以在环上被基团OH和-NR11R12取代，或环烷基，可以被基团NR11R12取代，其中R11和R12如上文定义；
g)杂芳族，选自吡啶和噻唑。
在这些化合物中，特别优选如下定义的化合物，其中：
X1为-CO-基团；
R1为选自下列的芳族基团：联苯基、苯基-亚乙基、萘基、苯基-噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚，可以被C1-C6烷基基团N-取代，这些基团可以被1、2或3个独立选自下列的基团取代：卤素、可以被不多于3个的氟原子取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、NHR10和N(R10)2，其中R10选自H和C1-C6烷基；
通式(III)的氨基酸残基选自：1-氨基环己烷-1-甲酸(Ac6c)、1-氨基环戊烷-1-甲酸(Ac5c)、1-氨基茚满-1-甲酸(1-Aic)、1-氨基环戊-3-烯1-甲酸(Ac5c)、2-甲基-苯基丙氨酸和2-甲基-2-乙基-甘氨酸；
R6为H；
R2为苯基-甲基基团，其中苯基部分可以被C1-C6烷基基团取代；
X2选自-CONH-和CH2NH-；
R3包括至少一个具有下式的碱性氨基：
-R4-X3-R5
其中：
-R4选自基团：基团-(CH2)n-，其中n为1-3，选自亚环戊基和亚环己基的C5-C8亚环烷基基团，和选自哌啶、吡咯烷和哌嗪的脂族杂环，该脂族杂环可以被1个或2个C1-C6烷基基团取代；
-X3为键或为选自下列的基团：-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-和-NH-CO-；
-R5选自：
a)脂族杂环，选自下列基团：哌啶、吡咯烷、吗啉、二氮杂环庚烷、四氢吡喃和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷，可以被1个或2个选自下列的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH和氰基甲基；
b)氮杂环丁烷，可以被基团-(CH2)n-R17取代，其中R17为四氢吡喃；
c)哌啶，可以被C1-C6烷基基团C-取代，且可以被基团X5-R18取代，其中X5为键，或选自下列基团：-C(R11)(R12)-、-CO-、-CH2CH2-和-COCH2-，且R18为选自下列的基团：噻吩、四氢吡喃、四氢噻喃、吡咯烷、环己烷、环戊烷和1，3-二噁烷，可以被一个或多个选自下列的基团取代：C1-C6烷基、-NHR10和-N(R10)2，其中R10、R11和R12选自H和直链或支链C1-C6烷基；
d)哌嗪，可以被1个或2个C1-C6烷基基团C-取代，且可以被选自-CH2CN和X4-R16的基团N-取代，其中X4为键或选自-CH2-和-COCH2-，且R16选自下列基团：吡啶、噻吩、四氢吡喃、吗啉、四氢呋喃和1，3-二噁烷；
e)氨基，选自-NR11R12和-NH-(CH2)m-NR11R12，其中R11、R12和m如上文定义；
f)氨基-环己烷或环己烷，可以在环上被基团-NR11R12取代，其中R11和R12如上文定义；
g)吡啶代表的杂芳族基团。
在这些化合物中，更优选如下定义的式(I)的化合物，其中：
X1为-CO-基团；
R1为选自下列的芳族基团：苯基-亚乙基、萘基、苯并噻吩和苯并呋喃，可以被1、2或3个独立选自下列的基团取代：卤素、可以被不多于3个的氟原子取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、NHR10和N(R10)2，其中R10选自H和C1-C6烷基；
通式(III)的氨基酸残基，所述氨基酸选自1-氨基环己烷-1-甲酸(Ac6c)和1-氨基环戊烷-1-甲酸(Ac5c)；
R6为H；
R2为苯基-甲基；
X2为-CONH-；
R3包括至少一个碱性氨基且为下式基团：
-R4-X3-R5
其中：
-R4选自-(CH2)n-，其中n为1-3，且哌啶可以被C1-C6烷基基团取代；
X3为键或为选自-CO-和-CH2-的基团；
R5选自：
a)脂族杂环，选自哌啶和四氢吡喃，可以被一个或多个C1-C6烷基基团取代；
b)哌啶，可以被C1-C6烷基基团C-取代，可以被基团X5-R18取代，其中X5为键或为选自-C(R11)(R12)-和-CO-的基团，且R18选自下列基团：四氢吡喃、环己烷和1，3-二噁烷，可以被一个或多个选自下列的基团取代：C1-C6烷基、-NHR10和-N(R10)2，其中R10、R11和R12选自H和直链或支链C1-C6烷基；
c)哌嗪，可以被1个或2个C1-C6烷基基团C-取代，且可以被X4-R16基团N-取代，其中X4为-CH2-，且R16选自四氢吡喃和1，3-二噁烷。在用于描述本发明的术语中，优选下列术语：
-术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘；
-术语“C1-C6烷基”意指选自下列的基团：甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、叔-丁基，且可以被氟、三氟甲基任选取代；
-术语“C1-C6烷氧基”意指这样的基团，其中烷基部分选自甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、叔-丁基，且可以被氟、三氟甲基取代；
-术语“C1-C6亚烷基”意指选自下列的基团：亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基和1，4-亚丁基；
-术语“C5-C8亚环烷基”意指选自下列的基团：亚环丁基、亚环戊基、亚环己基和亚环庚基；
-术语“环烷基”意指选自下列的基团：环丁烷、环戊烷和环己烷。
本发明的化合物呈现出对物质P、神经激肽A和神经激肽B的作用的拮抗活性；而且它们特别对神经激肽A的作用呈现出选择性的拮抗性。
因此，本发明的式(I)化合物可以用于制备药物制剂，通常可以包含药物中常用的药学上可接受的稀释剂和赋形剂，这些药物制剂可用于治疗和预防通常与速激肽(也被称作神经激肽A)作为神经调节剂的相关的疾病；作为实例，可以列举出下列疾病：呼吸系统疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎和慢性阻塞性支气管炎；眼部疾病，例如结膜炎；皮肤疾病，例如过敏性和接触性皮炎以及银屑病；肠紊乱，例如过敏性结肠、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Chron disease)、胃病；泌尿系统疾病，例如膀胱炎和尿失禁、勃起功能障碍；中枢神经系统疾病，例如焦虑、抑郁和精神分裂；肿瘤疾病；自身免疫性疾病或与AIDS相关的疾病；心血管疾病；神经炎、神经痛以及疼痛治疗，特别是内脏痛；炎症，例如骨关节炎或类风湿性关节炎。
本发明的式(I)化合物，如上文定义，可以根据文献中所述以及本领域技术人员熟知的方法制备，例如通过酰胺(amidic)缩合、置换、加成或还原胺化反应制备。
作为实例，可以采用在下列反应流程中所述的合成路线的总的指南，但是可以根据取代基的不同作明显的和适当的变化。
在下列流程中，除非明确指明，取代基如上文定义。
例如，通式(I)的化合物可以根据下文的流程1，使活化的通式(IV)的羧酸衍生物与通式(V)的中间体化合物反应获得。
流程1
在该流程中，作为实例，X1＝CO。
另外，例如，通式(I)的化合物可以如流程2所述方法，根据下列反应顺序获得：
a)用活化的式(IV)的羧酸衍生物和式(VI)的氨基酸作为原料，与适当的活化剂和缩合剂反应，形成式(VII)噁唑啉酮；
b)将式(VII)噁唑啉酮与适当保护基团P保护的式(VIII)胺反应，随后采用本领域技术人员已知的方法脱保护，得到式(IX)化合物；
c)用适当的试剂酰化、烷化或还原胺化，得到式(I)的最终化合物。
Figure C0282142900291
流程2
在该流程中，作为实例，X1＝CO且n＝0、1、2。
本发明化合物可以以不同的异构形式存在。事实上，尽管在合成中可以通过采用氨基酸衍生物的特定异构体来预先确定与R5连接的碳的构型为单一构型，但是，通常是采用难以分离的立体异构体的混合物作为原料。
因此，本发明化合物可以以非对映异构体混合物的形式获得。这些混合物可以通过层析法拆分。然而，式(I)化合物即可以以单一对映异构体的形式使用，也可以异构体的混合物的形式使用。
下文列示了本发明化合物的部分实施例以及它们的制备方法，这些实施例用于说明本发明，而不是用于限制本发明的范围。
实施例1
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羰基]-D-苯基丙氨酸-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]酰胺
1a)在磁搅拌下，向1-氨基-环戊烷-1-甲酸(1g，7.66mmol)的30ml无水二氯甲烷(DCM)溶液中加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(3.8ml，15.4mmol)；15分钟后，加入三甲基甲硅烷基氯(trimethylchlorosylane)(TMSCl)(0.38ml，BSA体积的10％)。将氨基酸完全sylanised(加入完成后溶液变为澄清)，于室温下，搅拌约2小时后，将溶于10ml的DCM的苯并[b]噻吩-2-羰基氯化物(7.66mmol)加至反应混合物中。于室温、搅拌下将反应持续12小时。
减压浓缩溶液，然后加入50ml 1M的NaHCO3水溶液，并搅拌30分钟。将所有物质移入分液漏斗中，然后加入乙酸乙酯(AcOEt)(50ml)；摇动混合物并除去有机相。
用6N的HCl将水溶液酸化至pH＝1，并用AcOEt(3×50ml)洗涤。将有机相收集在一起，移入分液漏斗中，并用水和盐水洗涤使pH＝5-6。用无水Na2SO4干燥有机相至干。分离的残留物用乙腈结晶，得到1.4g(4.84mmol，收率＝63％)的Nα(苯并[b]噻吩-2-羰基)-1-氨基环戊烷-1-甲酸。
HPLC(方法E)：Rt＝14.04分钟。
1b)向自实施例la)得到的产物(500mg，1.73mmol)的无水THF(25ml)溶液中加入1-乙基3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)(2.08mmol，0.402g)和二异丙基乙酰胺(DiPEA)(5.2mmol，0.89ml)。于室温下，继续搅拌该溶液2小时。蒸发溶剂，将残留物溶于AcOEt(50ml)；顺次用1M的NaHCO3(3×50ml)、1M的HCl(3×50ml)、饱和的氯化钠水溶液(3×50ml)洗涤有机相。用无水Na2SO4干燥有机溶液至干。得到0.450g2-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-环戊基-1，3-噁唑啉-5-酮(1.66mmol，收率＝96％)。
HPLC(方法E)：Rt＝21.86分钟。
1c)向叔-丁基氧基羰基-D-苯基丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺基(succinimmidyl)酯(500mg，1.38mmol)的15ml无水THF溶液中加入N-(3-氨基丙基)-吗啉(1.328mmol，0.201ml)。持续搅拌90分钟。然后蒸发溶剂，残留物溶于AcOEt(50ml)；顺次用1M的NaHCO3(3×50ml)、1M的HCl(3×50ml)、饱和的氯化钠水溶液(3×50ml)洗涤有机相。用无水Na2SO4干燥溶液。随后蒸发溶剂，得到474mg(叔-丁基氧基羰基-D-苯基丙氨酸-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]酰胺)(1.21mmol，收率＝88％)。
HPLC(方法E)：Rt＝10.35分钟。
1d)将得自实施例lc)的产物(0.474g，1.21mmol)溶于50ml的4NHCl的二噁烷溶液。30分钟后蒸发溶剂，溶解残留物并用甲苯和无水乙醇干燥。将这样得到的固体与50ml的NaHCO3和50ml的CHCl3移入分液漏斗中。摇动后，收集有机相，水相用另外5份CHCl3洗涤。收集所有的有机相，然后移入分液漏斗中；用饱和的氯化钠溶液洗涤一次。用Na2SO4干燥有机相。蒸发溶剂。得到0.291g(1mmol，收率＝83％)澄清油状物D-苯基丙氨酸-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]酰胺盐酸盐。
1e)向得自实施例lb)(66.5mg；0.245mmol)的产物的10ml无水CH3CN和1ml无水THF混合物的溶液中加入得自实施例1d)(72mg，0.247mmol)的产物的5ml无水CH3CN溶液。反应物回流48小时。
减压除去溶剂，残留物溶于AcOEt(50ml)，并将溶液移入分液漏斗中，用氯化钠饱和溶液洗涤一次。有机相经Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。得到135mg产物，经反向层析纯化，采用柱Hibar Merck LiChrospheR100，RP-18e(5μm)，洗脱液＝A：H2O+0.1％TFA；B：CH3CN+0.1％TFA；洗脱：线性梯度10％B-50％B，40分钟内，流速10ml/分钟；UV检测(λ＝230nm)。收集相应于产物峰值处的组分，减压浓缩至体积缩小并冻干，得到0.124mmol的Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羰基]-D-苯基丙氨酸-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]酰胺(纯化后收率＝51％)。
MS(m/z)：563.3(MH+)。HPLC(方法E)：Rt＝14.03分钟。
实施例2
(1R，3S)-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基-羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基(alanil)}3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-[(1S，2S)-2-氨基环己基]酰胺
2a)向(1S，2S)-二氨基环己烷(1.14g，10mmol)的50ml的DCM溶液中滴加入溶于20ml DCM的二碳酸二苄酯(2g，7mmol)。加入完成后，过滤得到的沉淀并干燥，得到0.55g的白色固体，为起始原料二胺环己烷。用1N的HCl(3×10ml)提取有机滤液(80ml)并收集水提取物，碱化至pH＝10，并用DCM(3×10ml)提取。收集的有机提取物用无水Na2SO4干燥，然后过滤并干燥。残留物溶于3ml甲醇，然后加入乙酸乙酯饱和的的盐酸(EtOAc/HCl)(2ml)中，随后加入乙醚(20ml)，得到具有白色沉淀的悬浮液。过滤该沉淀并干燥，得到1.44g(1S，2S)-N-单苄基氧基羰基二氨基环己烷盐酸盐(收率＝50，5％)。
HPLC(E)：Rt＝7.85分钟。
2b)将360mg(1.26mmol)的得自实施例2a)的产物溶于10ml的DMF并加入0.296g(1.29mmol)的(1R，3S)-Nγ-叔-丁基氧基羰基-3-氨基环戊烷-3-甲酸、245mg EDC、173mg HOBt和DiPEA，直至碱化反应完成。混合物继续反应18小时，然后加入DCM(50ml)。有机相用5％KHSO4(3×50ml)、NaHCO3(3×50ml)、H2O(3×50ml)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤有机溶液并蒸发至干，得到0.610g黄色固体，然后将其溶于5ml的MeOH并加入50ml的Et2O。沉淀出白色固体，过滤后，得到440mg(收率＝68％)产物。HPLC(E)：Rt＝15.5分钟。
残留物溶于10ml的EtOAc，并加入20ml的EtOAc/HCl；1小时后，将100ml的Et2O加入混合物，由此得到白色沉淀，过滤后得到0.425g(1R，3S)-3-氨基环戊烷-3-甲酸-N-[(1S，2S)-2-N-(苄基氧基羰基)氨基环己基]酰胺盐酸盐。
HPLC(E)：Rt＝8.9分钟。
2c)将得自实施例2b)的0.425g产物溶于DMF(10ml)，加入Nα(叔-丁基氧基羰基)-D-苯基丙氨酸(0.312g，1.29mmol)、EDC(0.230g，1.29mmol)、HOBt(0.175g，1.29mmol)和DiPEA至碱化反应完成。混合物反应过夜，加入30ml的DCM，有机相用KHSO4(3×50ml)、5％NaHCO3(3×50ml)、H2O(3×50ml)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤除去溶剂，得到531mg粗品产物，经Et2O研磨，得到470mg白色固体(收率＝83％)。HPLC(E)：Rt＝16.06分钟。
用EtOAc/HCl脱除Boc基团，随后用Et2O(70ml)沉淀，分离得到410mg(1R，3S)-Nγ-[D-苯基丙氨酰基]-3-氨基环戊烷-3-甲酸-N-[(1S，2S)-2-N-(苄基氧基羰基)氨基环己基]酰胺盐酸盐。HPLC(E)＝11.27分钟。
2d)在用CaCl2试管保护的100ml玻璃杯中，将1.29g(10mmol)1-氨基环己烷-1-甲酸悬浮于20ml的DCM中，并加入5ml的N，O-双-(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺。搅拌反应混合物2小时至氨基酸衍生物完全溶解。向溶液中滴加入1.8g(0.92mmol)苯并噻吩-2-甲酸氯化物的20mlDCM，于室温下，使混合物反应1小时。用水(5×50ml)洗涤有机溶液，经无水Na2SO4干燥、过滤，蒸发至干并用Et2O研磨，得到2.60g(收率＝90.2％)的白色固体，为Nα(苯并[b]噻吩-2-基-羰基)-1-氨基环己烷-1-甲酸。
HPLC(方法E)：Rt＝17.7分钟。
2e)向得自实施例2d)的产物(0.50g，1.67mmol)的无水THF(25ml)溶液中加入EDC(2.08mmol，0.402g)和DiPEA(5.2mmol，0.890ml)。于室温下，继续搅拌该溶液2小时。蒸发溶剂，残留物溶于AcOEt(50ml)，有机相顺次用1M的NaHCO3(3×50ml)、1M的HCl(3×50ml)、氯化钠饱和水溶液(3×50ml)洗涤。有机溶液经无水Na2SO4脱水，然后蒸发至干，得到0.450g的2-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-环己基-噁唑-5-酮(1.57mmol，收率＝94％)。HPLC(方法E)：Rt＝22.1分钟。
2f)将得自实施例2c)的产物0.176g溶于5ml无水CH3CN中，加入82mg得自实施例2d)的产物和DiPEA，至碱化完成，加热混合物至回流18小时。反应混合物经DCM(20ml)稀释，顺次用5％KHSO4(3×50ml)、NaHCO3(3×50ml)、H2O(3×50ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤混合物，蒸发至干，用Et2O研磨，得到185mg白色固体。HPLC(E)：Rt＝17.08分钟。
将这样得到的固体产物溶于12ml的MeOH和1ml的乙酸中。向得到的溶液中加入250mg披钯炭，并吹入氢气2小时至，在上文所述的条件下进行HPLC Rt＝17.08分钟处的峰消失而在Rt＝11.78分钟处出现一个主峰。
过滤催化剂并除去溶剂，将反应混合物进行10个制备性层析纯化的循环，采用Vydac肽&蛋白质层析柱(250×22mm)，10μ，用H2O+0.1％TFA(A)和CH3CN+0.1％TFA(B)(梯度110分钟，10％-50％B；流速12ml/分钟)洗脱。
收集经HPLC分析纯化得到的层析组分并蒸发得到残留物70mg的(1R，3S)-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基-羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-[(1S，2S)-2-氨基环己基]酰胺。
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.2-1.9(m，22H，CH2)；2.6(m，1H，CH-CO-3Ac5c)；2.9-3.20(m，2H，(β)CH2-D-Phe)；3.85(m，1H，CH-NH，1，2-二-NH2-环己烷)；4.2(m，1H，CH-NH-3Ac5c)；4.45(m，1H，(α)CH-D-Phe))；7.1-7.25(m，5H，Carom-D-Phe)；7.45-7.85(m，8H，C(5)H+C(6)H+NHCH-1，2-二-NH2-环己烷+NHCH-3Ac6c+NH3 ++NHCH-D-Phe)；7.90-8.02(m，2H，C(4)H+C(7)H)；8.3(s，1H，C(3)H)；8.9(s，1H，NH-1Ac5c)。
MS-FAB：644.3(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝11.8分钟。
采用类似的方法或对技术人员来说显而易见的改进方法，制备下列化合物：
实施例3
NγNγ[Nα(联苯-4-基羧基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基)-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺三氟乙酸盐
MS-FAB：664.32(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝10.5分钟。
实施例4
Nγ{Nα[Nα(N-(甲基)吲哚-2-基羧基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺三氟乙酸盐
MS-FAB：641.32(M+H)+
HPLC(方法F)：Rt＝4.8分钟。
实施例5
Nγ{Nα[Nα[4-(甲基)肉桂酰基(cynnamoyl)]-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-1-氨基环己基)酰胺三氟乙酸盐
MS-FAB：628.4(M+H)+
HPLC(方法F)：Rt＝3.37分钟。
实施例6
Nγ{Nα[Nα(苯并呋喃-2-基羧基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺三氟乙酸盐
MS-FAB：628.3(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝9.25分钟。
实施例7
Nα[Nα(4-(甲基)肉桂酰基(cinnamoyl))-(R，S)1-氨基茚满-1-羧基]-D-苯基丙氨酸酰胺-N-[(1S，3R)-3-(吗啉-4-基甲基)环戊基]
MS-FAB：635.2(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝12.9分钟。
实施例8
Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-二甲基氨基环己基)酰胺盐酸盐
MS-FAB：572.3(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝12.0分钟。
实施例9
Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-4-甲基-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-(1S，2S)-2-二甲基氨基环己基)酰胺盐酸盐
MS-FAB：686.3(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝12.1分钟。
实施例10
Nγ{Nα[Nα(4-甲基-肉桂酰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-二甲基氨基环己基)酰胺盐酸盐
MS-FAB：656.3(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝11.9分钟。
实施例11
Nγ{Nα[Nα(苯并呋喃-2-基羧基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-二甲基氨基环己基)酰胺盐酸盐
MS-FAB：656.3(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝11.8分钟。
实施例12
Nγ{Nα[Nα(联苯-4-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-二甲基氨基环己基)酰胺盐酸盐
MS-FAB：692.4(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝12.7分钟。
实施例13
Nγ{Nα[Nα(N-甲基)吲哚-2-基羧基]-1-氨基环戊烷-1-羧基}-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-二甲基氨基环己基)酰胺盐酸盐
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.2-1.9(m，22H，CH2)；2.6(m，1H，CH-CO-3Ac5c)；2.90-3.20(m，2H，(β)CH2-D-Phe)；2.75(m，6H，N(CH3)2)；3.8(S，3H，1-(CH3)吲哚)4.2(m，1H，CH-NH-3Ac5c)；4.45(m，1H，(α)CH-D-Phe)；7.10-7.25(m，5H，Carom-D-Phe)；7.45-7.85(m，6H，C(5)H+C(6)H+NHCH-1，2-二-NH2-环己烷+NHCH-3Ac6c+HN(CH3)2 ++NHCH-D-Phe)；7.90-8.02(m，2H，C(4)H+C(7)H)；8.5(s，1H，C(3)H)；8.9(bs，1H，NH-1Ac5c)。
MS-FAB：669.3(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝12.2分钟。
实施例14
Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-(R)-α-甲基-α-乙基甘氨酰]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺三氟乙酸盐
MS-FAB：632.2(M+H)+
HPLC(方法F)：Rt＝5.51分钟。
实施例15
Nγ{Nα[Nα(4-甲基肉桂酰基)-(R)-α-甲基-α-乙基甘氨酰]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺三氟乙酸盐
MS-FAB：616.3(M+H)+
HPLC(方法F)：Rt＝5.58分钟。
实施例16
Nγ{Nα[Nα(联苯-4-羧基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-R-3-(4-(甲基)苯基)丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺盐酸盐
MS-FAB：678(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝12.8分钟。
实施例17
Nγ{Nα[Nα(N-(甲基)吲哚-2-基羧基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-R-3-(4-甲基)苯基}丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺盐酸盐
MS-FAB：655(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝12.2分钟。
实施例18
Nγ{Nα[Nα(4-(甲基)肉桂酰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-R-3-[4-甲基]苯基}丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺盐酸盐
MS-FAB：642.2(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝12.0分钟。
实施例19
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基-羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酸-N-{3-[双(n-丁基)氨基]丙基}酰胺
实施例20
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基-羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酸-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]酰胺
实施例21
3-顺式-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-((1R，2S)-2-氨基环己基)酰胺
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.2-1.9(m，26H，CH2)；2.3(m，1H，CH-CO-3Ac6c)；2.8-3.15(m，2H，(β)CH2-D-Phe)；3.55(m，1H，CH-NH1，2-二-NH2-环己烷)；4.1(m，1H，CH-NH-3Ac6c)；4.35(m，1H，(α)CH-D-Phe)；7.05-7.18(m，5H，Carom-D-Phe)；7.39-7.45(m，2H，C(5)H+C(6)H)；7.59-7.65(m，3H，NHCH)；7.89-7.96(m，2H，C(4)H+C(7)H)；8.3(s，1H，C(3)H)；8.42(s，1H，NH-1Ac6c)。
MS-FAB：672.45(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝12.7分钟。
实施例22
Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-3-顺式-氨基环己烷-1-甲酸-N-(5-氨基戊基)-酰胺三氟乙酸盐
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.2-1.9(m，24H，-CH2-)；2.2(m，1H，CH-CO-3Ac6c)；2.7(m，2H，NH-CH2)；2.8-3.15(m，2H，(β)CH2-D-Phe)；3.0(m，2H，CH2-NH3 +)；4.1(m，1H，CH-NH-3Ac6c)；4.35(m，1H，(α)CH-D-Phe)；7.05-7.18(m，5H，Carom-D-Phe)；7.59-7.65(m，3H，NHCH)；7.40-7.55(m，5H，C(5)H+C(6)H+NH3 +)；7.89-7.96(m，2H，C(4)H+C(7)H)；8.3(s，1H，C(3)H)，8.42(s，1H，NH-1Ac6c)。
MS-FAB：660.22(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝12.4分钟。
实施例23
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-(R)-氨基-茚满-1-羧基]-D-苯基丙氨酸-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]酰胺
实施例24
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-1-苯基丙氨酸-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]酰胺
实施例25
(1R，3S)3-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环戊烷-1-甲酸-N-(1S，2R)-2-氨基环己基)酰胺
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.2-1.9(m，24H，CH2)；2.2(m，1H，CH-CO-3Ac5c)；2.8-3.25(m，2H，(β)CH2-D-Phe)；4.0(m，1H，CH-NH-3Ac5c)；4.25(m，1H，CH-NH，1，2-二-NH2-)；4.5(m，1H，(α)CH-D-Phe)；)；7.1-7.25(m，5H，Carom-D-Phe)；7.45-7.55(m，2H，C(5)H+C(6)H)；7.6-7.75(m，3H，NHCH)；7.93-8.02(m，2H，C(4)H+C(7)H)；8.3(s，1H，C(3)H)；8.42(s，1H，NH-1Ac6c)。
MS-FAB：658.30(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝12.5分钟。
实施例26
3-顺式-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-L-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-(2-顺式-氨基环己基)酰胺
实施例27
Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(L-(4R)氨基-脯氨酸-N-(1R，2R)-氨基环己基)酰胺
MS-FAB：659.20(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝11.4分钟。
实施例28
3-顺式-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-氨基环己烷-1-甲酸-N-[(1S，2S)-2-氨基环己基]酰胺
MS-FAB：672.24(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝12.8分钟。
实施例29
3-顺式-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-[(1S，2R)-2-二甲基氨基环己基]酰胺
实施例30
3-顺式-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-[(1S，2R)-氨基环己基]酰胺
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.2-1.9(m，24H，CH2)；2.2(m，1H，CH-CO-3Ac6c)；2.80-3.20(m，2H，(β)CH2-D-Phe)；3.75(m，1H，CH-NH1，2-二-NH2-环己烷)；4.2(m，1H，CH-NH-3Ac6c)；4.45(m，1H，(α)CH-D-Phe)；7.1-7.25(m，5H，Carom-D-Phe)；7.40-7.50(m，3H，C(5)H+C(6)H+NHCH-3Ac6c)；7.60-7.70(m，4H，NHCH-1，2-二-NH2-环己烷+NH3 +)；7.85(1H，NHCH-D-Phe)；7.90-8.02(m，2H，C(4)H+C(7)H)；8.25(s，1H，C(3)H)；8.9(s，1H，NH-1Ac5c)。
MS-FAB：658.35(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝12.0分钟。
实施例31
3-顺式-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-[(1S，2S)-氨基环己基]酰胺
MS-FAB：658.30(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝11.9分钟。
实施例32
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酸酰胺-N-[(1S，3R)-3-(4-(甲基)哌嗪-1-基)甲基]环戊基(cyclopenthyl)]
实施例33
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酸酰胺-N-[(1S，3R)-3-(4-(甲基)哌嗪-1-基)羰基]环戊烷
实施例34
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-D-α-甲基苯基丙氨酰基]-D-苯基丙氨酸-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]酰胺
实施例35
3-顺式-Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-((1R，2S)-2-甲基氨基环己基)酰胺
实施例36
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-1-(4R)氨基-脯氨酸-N-(2-顺式-氨基环己基)酰胺
实施例37
(1R，3S)3-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环戊烷-1-甲酸-N-(2-顺式-氨基环己基)酰胺
1H-NMR(δ，DMSO-d6)：1.2-1.9(m，22H，CH2)；2.2(m，1H，CH-CO-3Ac5c)；2.70-3.25(m，2H，(β)CH2-D-Phe)；4.0(m，1H，CH-NH-3Ac5c)；4.2(m，1H，CH-NH1，2-二-NH2-环己烷CH-NH-3Ac6c)；4.45(m，1H，(α)CH-D-Phe))；7.10-7.25(m，5H，Carom-D-Phe)；7.45-7.70(m，7H，C(5)H+C(6)H+NHCH-1，2-二-NH2-环己烷+NHCH-3Ac6c+NH3 +)；7.85(d，1H，NHCH-D-Phe)；7.90-8.02(m，2H，C(4)H+C(7)H)；8.25(s，1H，C(3)H)；8.9(s，1H，NH-1Ac5c)。
MS-FAB：644.3(M+H)+
HPLC(方法E)：Rt＝11.8分钟。
实施例38
(1S，3R)-1-N{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-3-{1S-((2S)-氨基环己基)氨基}甲基}氨基环戊烷
实施例39
3-顺式-N{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-((1R，2S)-2-二甲基氨基环己基)酰胺
实施例40
(1R，3S)3-N{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-((1R，2R)2-氨基环己基)酰胺
实施例41
联苯-4-甲酸{1-[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
实施例42
苯并呋喃-2-甲酸{1-[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
实施例43
苯并[b]噻吩-2-甲酸甲基-{1-[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2(R)-苯基-乙基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺
实施例44
1-[3-(3，4-二氯代苯基)-丙烯酰基氨基]-环戊烷甲酸[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基]-酰胺
实施例45
苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊-3-烯基}-酰胺
MS m/z：561.3(M+H+)。HPLC(方法C)Rt＝12.16分钟。
实施例46
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1-氨基甲基-2-(R)-苯基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺
实施例47
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
实施例48
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(R)-苯基-乙基氨基甲酰基}-环己基)-酰胺
MS(m/z)：605.4(MH+)。HPLC(方法B)：Rt＝4.57分钟。
实施例49
lH-吲哚-2-甲酸{1-[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
实施例50
1-[3-(3，4-二溴代苯基)-丙烯酰基氨基]-环戊烷甲酸[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基]-酰胺
实施例51
5-苯基-噻吩-2-甲酸{1-[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
实施例52
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐。
52a)在磁搅拌下，向1-氨基-1-环戊烷甲酸(19.2g，149mmol)的500ml无水CH2Cl2的悬浮液中加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(54g，268mmol，含有5％的TMSCl)。约1小时后，于室温、搅拌下，于约2小时内，向该溶液中加入溶于200ml的CH2Cl2的苯并[b]噻吩-2-羰基氯化物(29.2g，149mmol)溶液。反应混合物继续搅拌3小时。减压蒸发溶液，残留物用200ml的K2CO35％水溶液处理15分钟，然后用AcOEt(2×100ml)提取。水相经HCl(37％)的水溶液酸化至白色固体完全沉淀，然后用AcOEt(2×200ml)提取，经无水Na2SO4干燥。过滤有机相并蒸发，这样得到1-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸(38.7g，134mmol)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.51分钟。
采用类似的方法，获得下列中间产物：
1-[(6-溴代-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸
HPLC(方法A)：Rt＝4.08分钟。
1-[(6-溴代-萘-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸
HPLC(方法A)：Rt＝4.03分钟。
1-(3-(E)-p-甲苯基-丙烯酰基氨基)-环戊烷甲酸
HPLC(方法A)：Rt＝3.47分钟。
1-[(5-氯代-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸
HPLC(方法A)：Rt＝3.74分钟。
52b)于室温、磁搅拌下，向得自实施例52a)的产物(16g，55mmol)的无水THF(500ml)溶液中加入EDC.HCl(12.7g，66mmol)和二异丙基乙基胺(30ml)。将反应混合物继续搅拌4小时，然后蒸发溶剂至干，将残留物溶于AcOEt(1000ml)并用10％的NaHCO3(3×300ml)、10％的柠檬酸(3×300ml)、水(3×500ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥至干，这样得到苍白色固体2-苯并[b]噻吩-2-基-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]-壬-1-烯-4-酮(13g，47.9mmol)。
HPLC(A)：Rt＝4.97分钟。
采用类似的方法，获得下列中间产物：
2-(6-溴代-苯并[b]噻吩-2-基)-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]-壬-1-烯-4-酮，
HPLC(方法A)：Rt＝5.55分钟。
2-(6-溴代-萘-2-基)-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]-壬-1-烯-4-酮，
HPLC(方法A)：Rt＝5.65分钟。
2-(5-氯代-苯并呋喃-2-基)-3-oxa-1-氮杂-螺[4.4]non-1-en-4-酮，
HPLC(方法A)：Rt＝4.97分钟。
52c]于磁搅拌下，向Z-D-苯基丙氨酸(5g，16.7mmol)的无水DMF(100ml)中加入HOBt(2.34g，17.6mmol)和EDC.HCl(8.73g，17.55mmol)。30分钟后，向溶液中加入溶于DMF(60ml)的3-氨基丙醇(1.25g，16.72mmol)溶液，于室温下，放置反应混合物12小时。混合物用AcOEt(200ml)稀释并用KHSO4(5％溶液，200ml)和NaHCO3(饱和溶液，200ml)提取。有机相经Na2SO4干燥、过滤并蒸发至干，然后用乙醚洗涤，过滤悬浮液中的白色固体得到所需产物(5.15g，14.5mmol)。
HPLC(方法B)：Rt＝3.48分钟。
根据本领域技术人员已知的方法，将得自上述反应的产物，经氢化脱保护(H2，Pd/C10％)，得到白色固体2(R)-氨基-N-(3-羟基丙基)-3-苯基-丙酰胺(2.91g，14.5mmol)，可以直接用于下述反应。
52d)向溶于无水DMF(40ml)中的得自步骤52b)的产物(1g，3.7mmol)中加入52c)中所述的中间体(1.11g，5.6mmol)，于室温、磁搅拌下，继续反应24小时。混合物用AcOEt(150ml)稀释，有机相用蒸馏水(3×50ml)和饱和的NaHCO3(2×50ml)溶液洗涤，然后经无水Na2SO4干燥至干，得到白色固体苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1(R)-(3-羟基丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺(1.51g，3mmol)。
HPLC(方法A)：Rt＝3.73分钟。
52e)这样得到的产物(1.2g，2.44mmol)，不需经过进一步纯化，溶于AcOEt(30ml)。在冰浴上，维持于0℃，向溶液中加入NaBr(0.5M，5.35ml，2.68mmol)、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO，3.4mg，0.022mmol)，并滴加入NaClO(1.83M，1.55ml)溶液。于0℃，将该两相混合物继续搅拌20分钟，然后分离有机相，水相用AcOEt(20ml)提取。收集有机部分并用缓冲溶液KI(20ml)、10％的Na2S2O3(20ml)和NaHCO3(5％，20ml)溶液洗涤；然后干燥并蒸发得到产物，经快速层析纯化(EtOAc/己烷，80/20)得到0.82g白色固体4-[2(R)-({1-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-环戊烷羰基}-氨基)-3-苯基-丙酰基氨基]-丙醛。
HPLC(方法B)：Rt＝3.99分钟。
这样得到的醛(100mg，0.203mmol)溶于甲醇(5ml)并加入1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷(115mg，1.01mmol)和冰乙酸(0.2ml)。搅拌溶液15分钟后，向溶液中加入Na(CN)BH3(20mg，0.32mmol)。12小时后，减压蒸发溶剂，粗品产物溶于1M的HCl。酸提取物用AcOEt(10ml)洗涤，并加入固体NaHCO3碱化，然后用AcOEt(2×25ml)提取。蒸发有机相，然后经制备性HPLC纯化(柱：Combi HTTM(SB C18，5μm，100，21×50mm)，方法：H2O+0.1％TFA/MeCN+0.1％TFA，95/5＞5/95，10分钟内，流速＝40ml/分钟，λ＝220，270nm)，得到苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(R)-苯基乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐(40mg，0.067mmol)。MS(m/z)：590.5(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.05分钟。
采用类似的方法，获得下列中间产物：
实施例53
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐
MS(m/z)：591.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.64分钟。
实施例54
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1-(R)-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
MS(m/z)：577.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.31分钟。
实施例55
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-(l，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐
MS(m/z)：619.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.68分钟。
实施例56
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-(3，5-顺式-二甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐
56a)Boc-D-苯基丙氨酸O-琥珀酰亚胺基酯(5g，16.56mmol)溶于CH3CN(60ml)，并加至β-丙氨酸(2.08g，16.56mmol)和TEA(4.61ml)的60ml水溶液中。30分钟后，蒸发有机溶剂，加入HCl，酸化水残留物，用AcOEt(3×100ml)提取。有机提取物用水洗涤、干燥至干，得到无色油状物(4.19g，12.08mmol)。HPLC(B)：Rt＝3.19分钟。
在标准条件下(HCl，二噁烷)，将这样得到的产物脱保护，这样得到的胺(2.9g，12mmol)不需进一步经纯化即可使用于实施例52b)所述中间产物的反应中，在化学计量DiPEA存在下，如上文所述条件下反应，得到3-[2(R)-({1-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-环戊烷羰基}-氨基)-3-苯基-丙酰基氨基]-丙酸(5.17g，10.2mmol)。HPLC(B)：Rt＝3.98分钟。
56b)采用酰胺键(amidic bond)(EDC、HOBt、CH2Cl2)形成的标准方法，将这样得到的酸(100mg，0.2mmol)与2，6-顺式-二甲基哌嗪反应。反应的粗品产物经制备性HPLC纯化(与实施例52条件相同)得到苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-(3，5-顺式-二甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐(25mg，0.035mmol)。
MS(m/z)：604.2(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.36分钟。
采用类似的方法，采用实施例52b)所述的适当的中间产物作为，如果需要采用得到的适当的胺，根据技术人员已知的方法制备下列产物：
实施例57
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-氧代-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
MS(m/z)：653.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.40分钟。
实施例58
6-溴代-萘-2-甲酸(1-{1(R)-[3-氧代-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐
MS(m/z)：725(MH+，单种同位素型)。HPLC(方法A)：Rt＝3.76分钟。
实施例59
6-溴代-苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-氧代-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
MS(m/z)：731(MH+，单种同位素型)。HPLC(方法A)：Rt＝3.73分钟。
实施例60
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1(R)-{3-氧代-3-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐
MS(m/z)：674.2(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.43分钟。
实施例61
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1(R)-{3-氧代-3-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐
MS(m/z)：660.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.40分钟。
实施例62
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-(4-[1，3]二噁烷-5-基甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐
MS(m/z)：676.2(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.43分钟。
实施例63
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(R)-{[1-(1-氨基-环戊烷羰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基]-酰胺
MS(m/z)：644.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.55分钟。
实施例64
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1(R)-{3-氧代-3-[4-(四氢-呋喃-2(R)-基甲基)-哌嗪-1-基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐
MS(m/z)：660.2(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.68分钟。
实施例65
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
MS(m/z)：615.1(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.79分钟。
实施例66
苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[2-苯基-1(R)-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺TFA盐
66a)如实施例56b)所述的肽偶合的通常反应条件下(HOBt、EDC、DIPEA、CH2Cl2)，使Z-D-苯基丙氨酸(3.28g，11mmol)与N-Boc-(4-氨基)哌啶盐酸盐(2.6g，11mmol)反应。这样得到的加成物(5g，10.3mmol)经过简单的提取过程后，在Pd/C作为催化剂存在下氢化，这样得到4-(2(R)-氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(3.21g，9.27mmol)。
HPLC(方法B)：Rt＝3.22分钟。
采用类似的流程，也可以获得下列中间体：
4-[(2(R)-氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯
4-[2-(2(R)-氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔-丁酯(在此过程中，采用通过技术人员已知的反应，由相应的醇得到的N-Boc-(4-氨基乙基)哌啶)。
66b)使在实施例66a)中获得的化合物(1.69g，4.87mmol)在DMF中于室温下与在实施例52b)中描述的噁唑啉酮(1.29g，4.8mmol)反应24小时。将由此获得的中间体(2.9g，4.7mmol，HPLC(B)：Rt＝4.85分钟)经简单提取和在TFA的CH2Cl2溶液中脱保护后，得到苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[2-苯基-1(R)-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺TFA盐。MS(m/z)：519.2(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.29分钟。
采用类似的方法，制备下列化合物：
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{2-苯基-1(R)-[(哌啶-4-基-甲基)-氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐
MS(m/z)：533.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.29分钟。
苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[2-苯基-1(R)-(2-哌啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺TFA盐
MS(m/z)：547.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.39分钟。
66c)采用200mg(0.31mmol)苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[2-苯基-1(R)-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺与吡啶-2-甲醛(64mg，0.6mmol)进行还原胺化反应，根据上文实施例中己描述的方法，经制备性HPLC纯化，得到所需产物苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[2-苯基-1(R)-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺TFA盐(120mg，0.16mmol)。
MS(m/z)：610.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.58分钟。
采用类似于实施例66c)所述方法，在DMF中、室温下并于12-48小时内，使实施例66a)所述的中间体产物与实施例52b)所述的噁唑啉酮反应，于肽偶合条件下，使实施例66a)所述的中间体产物与实施例52a)中所述的1-(3-(E)-p-甲苯基-丙烯酰基氨基)-环戊烷甲酸应，经氨基脱保护后，得到类似于实施例66b)所述的中间体。在文献中广泛报道的或本领域技术人员已知的条件下，将这些中间体烷化，例如：
-在树脂上、无水CH2Cl2中的醛或酮、氰基硼氢化物
-在CH2Cl2或THF中的醛或酮、Na(AcO)3BH
-在DMF中的烷基卤化物、KI、DiPEA，
或在上文实施例52d)所述条件下。
采用实施例66中所述的方法，制备下列产物：
实施例67
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{2-苯基-1(R)-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐
MS(m/z)：617.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.44分钟。
实施例68
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{1-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐
MS(m/z)：631.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.57分钟。
实施例69
6-溴代-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐
MS(m/z)：709(MH+，Br的同位素形式)。HPLC(方法A)：Rt＝3.82分钟。
1H NMR(400MHz)：(δ，DMSO-d6)1.12-2.13(m，17H)；2.17-2.30(m，1H)；2.74-3.00(m，5H)，3.02-3.38(m，5H)；3.44-3.57(m，2H)；3.80-3.93(m，2H)；4.39-4.50(m，1H)；7.11-7.24(m，5H)；7.55-7.66(m，2H)；7.85-7.92(m，1H)；7.93-7.98(m，1H)；8.30(s，1H)；8.34-8.38(m，1H)；8.97(s，1H)；8.78和9.01(2宽信号，1H总共)。
实施例70
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1-(R)-[(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
MS(m/z)：575.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.56分钟。
实施例71
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS(m/z)：631.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.51分钟。
1H NMR(500MHz)：(δ，DMSO-d6)0.99-1.14(m，4H)；2.18-2.29(m，1H)，2.65-2.75(m，2H)；2.78-3.02(m，3H)；3.75-3.85(m，2H)；4.41-4.50(m，1H)；7.09-7.23(m，5H)；7.43-7.52(m，3H)；7.86(d，1H，J＝8.6)；7.94-8.07(m，2H)；8.30(s，1H)；8.89(s，1H)。
实施例72
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS(m/z)：703.3(MH+，Br的同位素形式)。HPLC(方法A)：Rt＝3.88分钟。
1H NMR(600MHz)：(δ，DMSO-d6)0.90-1.11(m，4H)；1.18-1.29(m，1H)；1.38-1.73(m，12H)；1.74-1.82(m，1H)；1.87-1.91(m，2H)；1.92-1.99(m，1H)；2.27-2.34(m，1H)；2.50-2.56(m，2H)；2.81-2.89(m，2H)；2.94-3.02(m，1H)；3.16-3.28(m，3H)；3.75-3.83(m，2H)；4.44-4.50(m，1H)；7.11-7.21(m，5H)；7.46(t，1H，J＝5.77Hz)；7.71-7.75(m，1H)；7.82(d，1H，J＝8.65Hz)；7.98-8.04(m，3H)；8.29-8.31(m，1H)；8.53(s，1H)；8.83(s，1H)。
实施例73
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS(m/z)：614.4(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.46分钟。
实施例74
1-(3-E-p-甲苯基-丙烯酰基氨基)-环戊烷甲酸(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-酰胺TFA盐
MS(m/z)：615.4(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.56分钟。
1H NMR(400MHz)：(δ，DMSO-d6)1.13-1.25(m，2H)；2.15-2.23(m，1H)；2.34(s，3H)；3.80-3.87(m，2H)；4.36-4.44(2m，1H总共)；6.68和6.69(2d，1H总共，J＝15.81二者)；7.13-7.30(m，7H)；7.375和7.38(2d，1H总共，J＝15.81二者)；7.45-7.51(m，2H)；7.66和7.73(2t，1H总共，J＝5.8Hz二者)；7.82和7.83(2d，1H总共，J＝8.67二者)；8.54和8.55(2s，1H总共)；8.80和8.97(2宽信号，1H总共)。
实施例75
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{2-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐
MS(m/z)：645.5(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.63分钟。
实施例76
6-溴代-萘-2-甲酸(1-{1(R)-[(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
MS(m/z)：633.4(MH+，Br的con同位素形式)。HPLC(方法A)：Rt＝3.86分钟。
实施例77
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{2-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐
MS(m/z)：631.4(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.53分钟。
实施例78
苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[2-苯基-1(R)-({1-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
MS(m/z)：645.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.61分钟。
实施例79
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[(1-环己基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
MS(m/z)：629.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝4.11分钟。
实施例80
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS(m/z)：689.3(MH+，Br的同位素形式)。HPLC(方法A)：Rt＝3.83分钟。
实施例81
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{1-(四氢-噻喃-4-基)-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基]-酰胺TFA盐
MS(m/z)：633.5(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.79分钟。
实施例82
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-噻喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS(m/z)：647.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.91分钟。
实施例83
1-((E)-3-p-甲苯基-丙烯酰基氨基)-环戊烷甲酸{2-苯基-1(R)-[(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺TFA盐
MS(m/z)：613.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.82分钟。
实施例84
6-溴代-萘-2-甲酸(1-{2-苯基-1(R)-[2-(1-吡咯烷-2(S)-基甲基-哌啶-4-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐
MS(m/z)：702(MH+，Br的同位素形式)。HPLC(方法A)：Rt＝3.55分钟。
实施例85
6-溴代-萘-2-甲酸(1-{2-苯基-1(R)-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
MS(m/z)：605(MH+，Br的同位素形式)。HPLC(方法A)：Rt＝3.71分钟。
实施例86
1-(3-p-甲苯基-丙烯酰基氨基)-环戊烷甲酸(2-苯基-1(R)-{2-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺TFA盐
MS(m/z)：628.4(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.60分钟。
实施例87
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)[2-(1-氰基甲基-哌啶-4-基)-乙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐
MS(m/z)：586.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.60分钟。
实施例88
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[(1-[1，3]二噁烷-5-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐
MS(m/z)：633.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.50分钟。
实施例89
6-溴代-萘-2-甲酸(1-{1(R)-[(1-[1，3]二噁烷-5-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
MS(m/z)：705.3(MH+，Br的同位素形式)。HPLC(方法A)：Rt＝3.62分钟。
实施例90
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[(1-[1，3]二噁烷-2-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
MS(m/z)：633.4(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.66分钟。
实施例91
5-氯代-苯并呋喃-2-甲酸(1-{1(R)-[(1-[1，3]二噁烷-5-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
MS(m/z)：651.3(MH+，Cl的同位素形式)。HPLC(方法A)：Rt＝3.73分钟。
实施例92
5-氯代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基]-酰胺
MS(m/z)：635.3(MH+，Cl的同位素形式)。HPLC(方法A)：Rt＝3.70分钟。
实施例93
5-氯代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-噻喃-4-基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS(m/z)：651.3(MH+，Cl的同位素形式)。HPLC(方法A)：Rt＝3.98分钟。
实施例94
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1(R)-苄基-2-{2-[1-(噻吩-2-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-乙基氨基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐
94a)1-三苯甲基-2-(R)-苄基-1，2-乙二胺
于室温、搅拌下，向24g的D-苯基丙氨酸酰胺的DMF(200ml)悬浮液中加入41.0g二-三苯甲基氯(ditrityl chloride)，1小时后，再加入用100mlDMF稀释的80mlTEA。持续搅拌10小时，然后蒸发溶剂，残留物溶于乙酸乙酯并顺次用10％的NaCl水溶液、10％的柠檬酸水溶液、再10％的NaCl水溶液洗涤。干燥并蒸发后，残留物溶于200ml的DMF。向这样得到的溶液中滴加入2000ml蒸馏水。得到沉淀，先蒸发至干，然后溶于200ml的THF中，然后在20分钟内、于0℃、搅拌和氮气氛下，将溶液滴加入400ml的LiAlH4(0.62M)的THF溶液中。加热混合物并于回流下维持4小时。将混合物冷却至0℃，顺次加入15ml的蒸馏水、15ml的NaOH水溶液(15％)和45ml的水。过滤这样得到的沉淀，从而得到1-三苯甲基-2-(R)-苄基-1，2-乙二胺。
94b)将得自实施例94a)的1-三苯甲基-2-(R)-苄基-1，2-乙二胺(21.6g，55mmol)的无水CH2Cl2(300ml)和TEA(8.4ml，60.5mmol)溶液保持于0℃，并分小份加入2-硝基苯磺酰氯(12.2g，55mmol)。加入一完成，即将混合物于室温下继续搅拌4小时，然后顺次用15％的NaCl水溶液(150ml)、5％的NaHCO3水溶液(150ml)，再用15％的NaCl水溶液(150ml)洗涤。干燥有机相并于降低的温度下蒸发得到固体产物，然后溶于150ml的CH3CN，于0℃冷却，并用过量HCl的二噁烷溶液处理。2小时后，于室温下蒸发溶剂至干，固体残留物溶于乙醚，过滤得到白色固体N-(2(R)-氨基3-苯基-丙基)-2-硝基-苯磺酰胺盐酸盐
HPLC(方法A)：Rt＝2.70分钟。
94c)实施例52b)中所述的噁唑啉酮(407mg，1.5mmol)和上文所述的中间体94b)(670mg，1.5mmol)溶于DMF(8ml)，加入TEA(0.64ml，4.5mmol)和并维持于80℃搅拌2小时。蒸发溶剂得到的残留物溶于AcOEt(30ml)并用1M的HCl(10ml)、NaHCO3(5％，10ml)和15％的NaCl水溶液(10ml)洗涤。这样得到的粗品产物经快速层析(AcOEt/己烷1/1)纯化，得到0.5g(0.8mmol)中间体苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1(R)-苄基-2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺。
HPLC(方法B)：4.74分钟。
94d)于均衡搅拌下，在CH2Cl2(25ml)中，使1.2g(3.36mmol，负载量3mmol/g)的三苯基phosphinic resin膨胀30分钟；向实施例94c)(0.5g，0.84mmol)中所述中间体的悬浮液中加入N-Boc-4-羟基乙基-哌啶(600mg，2.52mmol)和偶氮二羧酸叔-丁酯(600mg，2.52mmol)。搅拌16小时后，过滤除去树脂，并使溶液体积减小(10ml)。搅拌下，加入5ml三氟乙酸。1小时后，蒸发溶液至干，残留物溶于AcOEt(30ml)，并将溶液顺次用5％的Na2CO3水溶液(15ml)、15％NaCl水溶液(10ml)洗涤，干燥并蒸发。得到苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-苄基-2-[(2-硝基-苯磺酰基)-(2-哌啶4-基-乙基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺，为泡沫固体(553mg，0.77mmol)。
HPLC(方法A)：Rt＝4.20分钟
95e)将上步骤中的产物(60mg，0.084mmol)溶于CH2Cl2(2ml)并向该溶液中加入60μl的TEA和13.5μl噻吩-2-基-乙酰氯。维持磁性搅拌12小时，然后蒸发溶剂并将残留物溶于AcOEt(10ml)，然后用5％Na2CO3水溶液(2×5ml)洗涤。将蒸发溶剂后得到的粗品产物(60mg，0.07mmol)溶于DMF(3ml)并用二氮杂双环十一碳烯(DBU，32mg，0.21mmol)和2-巯基乙醇(17mg，0.21mmol)处理12小时。减压下蒸发溶剂得到的残留物用乙醚洗涤并经制备性HPLC纯化，得到10mg(0.013mmol)苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1(R)-苄基-2-{2-[1-(噻吩-2-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-乙基氨基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐，为白色亲液(lyophilic)产物。
MS(m/z)：657.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝4.12分钟。
实施例95
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1(R)-{2-[(1-氨基-环己烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基]-酰胺
将N-Boc-乙二胺和Z-D-苯基丙氨酸琥珀酰亚胺基酯偶合，随后氢化得到的[2-(2(R)-氨基3-苯基-丙酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(200mg，0.65mmol)加至2-苯并[b]噻吩-2-基-3-oxa-1-氮杂螺[4.4]-non-1-en-4-酮(176mg，0.65mmol)的DMF溶液中，并于室温下、磁力搅拌48小时。这样得到的产物脱保护(HCl，二噁烷)，用1-Boc-氨基-1-环己烷甲酸(156mg，0.65mmol)酰化，经过上文所述的标准活化，然后再脱保护(HCl，二噁烷)。经提取处理得到的粗品产物经快速层析纯化(洗脱液：CHCl3/MeOH9∶1)得到苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1{2-[(1-氨基-环己烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺(160mg，0.27mmol)。
MS(m/z)：604.3(MH)。HPLC(方法A)：Rt＝3.58分钟。
采用类似的方法，制备下列产物：
实施例96
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1R)-{[1-(1-氨基-环己烷羰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐
MS(m/z)：658.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.62分钟。
实施例97
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(1(R)-{[1-(1-氨基-环己烷羰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS(m/z)：730.2(MH+，Br的同位素形式)。HPLC(方法A)：Rt＝4.00分钟。
实施例98
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{2-[1-(吡咯烷-2(S)-羰基)-哌啶-4-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS(m/z)：716.3(MH+，Br的同位素形式)。HPLC(方法A)：Rt＝3.95分钟。
实施例99
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{2-[1-(吡咯烷-2(R)-羰基)-哌啶-4-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS(m/z)：716.3(MH+，Br的同位素形式)。HPLC(方法A)：Rt＝3.97分钟。
实施例100
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{2-[4-(噻吩-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
类似于实施例95)，在DMF中，4-[2-(2(R)-氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(采用文献中广泛描述的方法和上文实施例中提到的部分方法，使Z-D-苯基丙氨酸和N-Boc-4-羟基乙基哌嗪反应并偶合得到)(100mg，0.26mmol)和2-苯并[b]噻吩-2-基-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]-壬-1-烯-4-酮(72mg，0.26mmol)反应得到产物，将产物脱保护并随后用噻吩-2-基-乙酰氯在CH2Cl2中酰化(如实施例94所述)，经快速层析纯化(AcOEt作为洗脱液)。得到69mg(0.10mmol)苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{2-[4-(噻吩-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺。
MS(m/z)：672.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.87分钟。
实施例101
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{2-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐
采用类似于实施例100所述的方法，得到目标化合物，但用四氢吡喃基-4-甲醛进行还原胺化来代替用噻吩-2-基-乙酰基氯进行的酰化的步骤。
MS(m/z)：646.2(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.24分钟。
实施例102
5-氯代-苯并呋喃-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
在氮气氛下，将196mg的5-氯代苯并呋喃-2-甲酸悬浮于12ml无水CH2Cl2中，然后加入100μl草酰氯和一滴DMF。继续搅拌至反应完成。于高真空下，蒸发溶剂并将残留物蒸发至干。于磁搅拌下，将87mg这样得到的酰基氯加至132mg的1-氨基-环戊烷甲酸[1(R)-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基]-酰胺双-盐酸盐、200μl的TEA和10ml无水CH2Cl2中。反应一完成，即将溶剂蒸发，在剧烈搅拌下将残留物溶于乙酸乙酯和10％K2CO3水溶液的混合物中。分离有机相后，用碱性水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并蒸发溶剂，得到134mg残留物，然后经快速层析纯化，用增加量的甲醇的乙酸乙酯至MeOH/AcOH＝1/6v/v洗脱，得到所需酰胺。
MS(m/z)：581.3(MH+)。HPLC(方法C)：Rt＝13.14分钟。
采用类似的方法，制备下列化合物：
实施例103
5-氯代-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
MS(m/z)：597.3(M+H+)。HPLC(方法C)：Rt＝13.80分钟。
实施例104
5-溴代-苯并呋喃-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
MS m/z：625.2(M+H+，单种同位素型)。HPLC(方法C)：Rt＝13.41分钟。
实施例105
6-氯代-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
MS m/z：597.3(M+H+)。HPLC(方法C)：Rt＝13.58分钟。
实施例106
6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
MS m/z：593.3(M+H+)。HPLC(方法C)：Rt＝12.62分钟。
实施例107
4-氯代-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
MS m/z：597.3(M+H+)。HPLC(方法C)：Rt＝13.79分钟。
实施例108
6-溴代-苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-[1R-(3-吗啉4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基)-酰胺
MS m/z：641.3(M+H+，单种同位素型)。HPLC(方法C)：Rt＝13.86分钟。
实施例109
6-溴代-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺
MS m/z：655.2(M+H+，单种同位素型)。HPLC(方法C)：Rt＝14.63分钟。
实施例110
5-氟代-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
MS m/z：578.3(M+H+)。HPLC(方法C)：Rt＝13.18分钟。
实施例111
6-氯代-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
MS m/z：594.3(M+H+)。HPLC(方法C)：Rt＝14.03分钟
实施例112
7-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
MS m/z：577.3(M+H+)。HPLC(方法C)：Rt＝13.26分钟。
实施例113
5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
MS m/z：561.3(M+H+)。HPLC(方法C)：Rt＝13.01分钟。
实施例114
1，5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
MS m/z：574.3(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝13.62分钟。
实施例115
6-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
MS m/z：578.2(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝8.62分钟。
实施例116
6，7-二氯代-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
MS m/z：631.3(M+H+)。HPLC(方法C)：Rt＝14.57分钟。
实施例117
6-碘代-萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
118a)用氯化钙试管将18.0g的4-四氢吡喃甲酸导入250ml的烧瓶中，并溶于130ml的CH2Cl2。在磁搅拌下，顺次将15ml草酰氯和3滴DMF加入。将该溶液均匀脱气，继续磁搅拌16小时。蒸发溶剂后，于室温、高真空下干燥残留物，溶于100ml的CH2Cl2并置于冰和水浴中，继续剧烈磁搅拌。通过滴液漏斗，将21.75g的4-哌啶甲酸乙酯的30ml含有15.35g的TEA的CH2Cl2溶液加至混合物中。加入过程持续3小时，期间形成了澄清的悬浮液。将反应混合物放置过夜，然后蒸发CH2Cl2，于室温下、高真空中使残留物干燥。将残留物溶于110ml的25％氨水溶液，然后加入甲醇至溶解完成。回流甲醇至酯消失(取样、蒸发并经1H-NMR分析)。使溶液体积缩小，并用100ml氯仿提取25次，蒸发溶剂后，得到21.4g粗品二酰胺。
将这样得到的14.79g二酰胺分份加至175ml的1M硼烷的THF溶液中。加入持续约1小时，并于氮气流下进行，因此温度不超35℃。加入一完成后，即将反应混合物加热至回流，回流持续11小时。在冰和水浴中，将130ml的4MHCl的1，4-二噁烷溶液(先用100ml甲醇稀释)滴加入上面得到的溶液中。将反应混合物加热至回流，回流持续12小时后，于0-4℃冷却。
过滤后，回收7.95g的C-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲胺二盐酸盐。用乙醚将母液稀释至双倍体积，进一步回收1.85g所需产物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，(ppm)：1.09-1.33(m，2H)；1.51-2.20(m，8H)；2.59-3.08(m，6H)；3.09-3.58(m，4H)；3.76-3.91(m，2H)；8.18(br，3H)；10.20(br，1H)。
类似地，制备下列胺：
C-[1-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺
MS(m/z)：227.2(MH+)
1H NMR(200MHz)：(δ，CDCl3)0.94(s，3H)；1.08-1.69(m，9H)；2.10(s，2H)；2.10-2.30(m，2H)；2.48-2.59(m，2H)；2.67-2.83(m，2H)；3.47-3.79(m，4H)。
C-[4-甲基-1-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺
MS(m/z)：227.3(MH+)
C-[4-甲基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺
MS(m/z)：241.2(MH+)
117b)自实施例117a)得到的胺，采用Boc，通过肽合成，在技术人员熟知的操作条件下，使上文所述的胺与Boc-D-苯基丙氨酸O-琥珀酰亚胺基酯反应、脱保护，与N-Boc 1-氨基-1-环戊烷甲酸反应并脱保护，得到化合物1-氨基-环戊烷甲酸(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-酰胺。
将该化合物与6-碘代萘-2-甲酸的氮化物反应，采用类似于实施例102)所述的方法，得到终产物6-碘代-萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺。
MS m/z：751.3(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝14.00分钟。
类似于实施例117)所述的方法，使相应活化的甲酸与1-氨基-环戊烷甲酸(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-酰胺反应，得到下列化合物：
实施例118
6-甲氧基-萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：655.2(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝12.42分钟。
1H-NMR(DMSO-d6).δ：0.94-1.07(m，4H)；1.42-1.72(m，12H)；1.74-1.81(m，1H)；1.89-2.00(m，3H)；2.24-2.33(m，1H)；2.55-2.63(m，2H)；2.82-2.90(m，2H)；2.94-3.01(m，1H)；3.74-3.83(m，2H)；3.91(s，3H)；4.42-4.49(m，1H)；7.10-7.21(m，5H)；7.23-7.27(m，1H)；7.38-7.41(m，1H)；7.51(t，J＝5.7Hz，1H)；7.79(d，J＝8.6，1H)；7.86-7.97(m，3H)；8.45(s，1H)；8.69(s，1H)。
实施例119
6-溴代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：693.5(M+H+，单种同位素型)。HPLC(方法D)：Rt＝13.18分钟。
1H-NMR(DMSO-d6).δ：0.97-1.12(m，4H)；1.39-1.73(m，12H)；1.74-1.81(m，1H)；1.89-1.96(m，1H)；1.97-2.04(m，2H)；2.21-2.29(m，1H)；2.63-2.71(m，2H)；2.79-2.92(m，2H)；2.95-3.03(m，1H)；3.77-3.85(m，2H)；4.40-4.48(m，1H)；7.10-7.22(m，5H)；7.45(t，J＝5.7Hz，1H)；7.54(dd，J＝1.7和8.4Hz，1H)；7.67(d，J＝0.8Hz，1H)；7.79(d，J＝8.4，1H)；7.85(d，J＝8.6Hz，1H)；7.95(s，br，1H)；8.85(s，1H)。
实施例120
6-氯代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：649.3(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝13.00分钟。
1H-NMR(DMSO-d6).：0.97-1.12(m，4H)；1.42-1.73(m，12H)；1.74-1.81(m，1H)；1.89-1.96(m，1H)；1.97-2.04(m，2H)；2.21-2.29(m，1H)；2.63-2.71(m，2H)；2.79-2.92(m，2H)；2.95-3.03(m，1H)；3.77-3.85(m，2H)；4.40-4.48(m，1H)；7.10-7.22(m，5H)；7.42(dd，J＝1.8和8.4Hz，1H)；7.46(t，J＝5.8Hz，1H)；7.66(d，J＝0.9Hz，1H)；7.81-7.86(m，2H)；8.84(s，1H)。
实施例121
5-氟代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：633.5(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝12.10分钟。
1H-NMR(DMSO-d6).：0.97-1.12(m，4H)；1.42-1.73(m，12H)；1.74-1.81(m，1H)；1.89-1.96(m，1H)；1.97-2.04(m，2H)；2.21-2.29(m，1H)；2.63-2.71(m，2H)； 2.78-2.93(m，2H)；2.95-3.03(m，1H)；3.75-3.85(m，2H)；4.40-4.48(m，1H)；7.10-7.22(m，5H)；7.32-7.37(m，1H)；7.46(t，J＝5.8Hz，1H)；7.60-7.66(m，2H)；7.71(dd，J＝4.1和9.0Hz，1H)；7.83(d，J＝8.6Hz，1H)；8.84(s，1H)。
实施例122
5-氯代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：649.5(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝12.78分钟。
1H-NMR(DMSO-d6).：0.97-1.12(m，4H)；1.42-1.73(m，12H)；1.74-1.81(m，1H)；1.89-1.96(m，1H)；1.97-2.04(m，2H)；2.21-2.29(m，1H)；2.63-2.71(m，2H)；2.78-2.93(m，2H)；2.95-3.03(m，1H)；3.75-3.85(m，2H)；4.40-4.48(m，1H)；7.10-7.22(m，5H)；7.46(t，J＝5.8Hz，1H)；7.50-7.53(m，1H)；7.61(s，br，1H)；7.71(d，J＝8.8Hz，1H)；7.85(d，J＝8.6Hz，1H)；7.92(d，J＝2.2，1H)；8.87(s，1H)。
实施例123
5-溴代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：693.5(M+H+，单种同位素型)。HPLC(方法D)：Rt＝13.14分钟。
1H-NMR(DMSO-d6).：0.97-1.12(m，4H)；1.42-1.73(m，12H)；1.74-1.81(m，1H)；1.89-1.96(m，1H)；1.97-2.04(m，2H)；2.21-2.29(m，1H)；2.63-2.71(m，2H)；2.78-2.93(m，2H)；2.95-3.03(m，1H)；3.75-3.84(m，2H)；4.40-4.48(m，1H)；7.11-7.21(m，5H)；7.44(t，J＝5.8Hz，1H)；7.58-7.69(m，3H)；7.85(d，J＝8.6Hz，1H)；8.06(d，J＝2.0，1H)；8.87(s，1H)。
实施例124
7-叔-丁基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：671.6(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝15.16分钟。
实施例125
6-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：629.5(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝12.69分钟。
实施例126
5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：629.5(M+H)。HPLC(方法D)：Rt＝12.66分钟。
1H-NMR(DMSO-d6).：0.97-1.12(m，4H)；1.42-1.73(m，12H)；1.74-1.81(m，1H)；1.89-1.96(m，1H)；1.97-2.04(m，2H)；2.21-2.29(m，1H)；2.44(s，3H)；2.63-2.71(m，2H)；2.78-2.93(m，2H)；2.95-3.03(m，1H)；3.75-3.84(m，2H)；4.40-4.48(m，1H)；7.11-7.21(m，5H)；7.29-7.33(m，1H)；7.49(t，J＝5.7Hz，1H)；7.53-7.60(m，3H)；7.86(d，J＝8.5Hz，1H)；8.76(s，1H)。
实施例127
5-碘代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：741.5(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝13.42分钟。
1H-NMR(DMSO-d6).：0.97-1.12(m，4H)；1.42-1.73(m，12H)；1.74-1.81(m，1H)；1.89-1.96(m，1H)；1.97-2.04(m，2H)；2.21-2.29(m，1H)；2.63-2.71(m，2H)；2.78-2.93(m，2H)；2.95-3.03(m，1H)；3.75-3.84(m，2H)；4.40-4.48(m，1H)；7.11-7.21(m，5H)；7.43(t，J＝5.8Hz，1H)；7.53(d，J＝8.7Hz，1H)；7.58(s，1H)；7.76(dd，J＝1.8和8.7Hz，1H)；7.86(d，J＝8.6Hz，1H)；8.22(d，J＝1.7，1H)；8.88(s，1H)。
实施例128
5-叔-丁基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基]-酰胺
MS m/z：671.5(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝14.90分钟。
实施例129
6-碘代-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：757.2(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝13.85分钟。
实施例130
6-氯代-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：665.4(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝13.32分钟。
1H-NMR(DMSO-d6).：0.97-1.12(m，4H)；1.42-1.73(m，12H)；1.74-1.81(m，1H)；1.87-1.94(m，1H)；2.17-2.28(m，1H)；2.65-2.71(m，2H)；2.79-2.87(m，1H)；2.88-2.99(m，2H)；3.31-3.20(m，1H)；3.76-3.84(m，2H)；4.42-4.49(m，1H)；7.10-7.21(m，5H)；7.44(t，J＝5.8Hz，1H)；7.49(dd，J＝2.0和8.5，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)；8.00(d，J＝8.5Hz，1H)；8.22(d，J＝1.9Hz，1H)；8.28(s，1H)；8.93(s，1H)。
实施例131
7-溴代-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：709.4(M+H+，单种同位素型)。HPLC(方法D)：Rt＝13.12分钟。
实施例132
7-碘代-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：757.4(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝13.38分钟。
实施例133
6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基]-酰胺
MS m/z：699.5(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝13.88分钟。
实施例134
7-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：645.5(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝12.83分钟。
1H-NMR(DMSO-d6).：0.98-1.12(m，4H)；1.36-1.82(m，14H)；1.87-1.95(m，1H)；1.95-2.06(m，2H)；2.19-2.29(m，1H)；2.53(s，3H)；2.67-2.74(m，2H)；2.80-2.94(m，2H)；3.15-3.28(m，3H)；3.76-3.83(m，2H)；4.41-4.48(m，1H)；7.10-7.23(m，5H)；7.29-7.33(m，1H)；7.37-7.41(m，1H)；7.44(t，J＝5.7Hz，1H)；7.86-7.83(m，1H)；7.86(d，J＝8.6Hz，1H)；8.31(s，1H)；8.86(s，1H)。
实施例135
6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：661.5(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝12.32分钟。
实施例136
7-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：699.5(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝13.31分钟。
实施例137
7-氯代-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：665.4(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝12.99分钟。
实施例138
5-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：645.5(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝13.03分钟。
1H-NMR(DMSO-d6).：1.00-1.11(m，4H)；1.43-1.80(m，13H)；1.87-1.94(m，1H)；1.95-2.04(m，2H)；2.18-2.28(m，1H)；2.44(s，3H)；2.66-2.73(m，2H)；2.80-2.87(m，1H)；2.90-3.00(m，2H)；3.14-3.27(m，3H)；3.75-3.84(m，2H)；4.41-4.50(m，1H)；7.10-7.21(m，5H)；7.29-7.33(m，1H)；7.47(t，J＝5.8Hz，1H)；7.75(s，1H)；7.84(d，J＝8.6Hz，1H)；7.87-7.91(m，1H)；8.19(s，1H)；8.83(s，1H)。
实施例139
6-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：645.5(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝13.02分钟。
1H-NMR(DMSO-d6).：0.97-1.12(m，4H)；1.42-1.73(m，12H)；1.74-1.81(m，1H)；1.87-1.94(m，1H)；2.17-2.28(m，1H)；2.45(s，3H)；2.67-2.73(m，2H)；2.79-2.87(m，1H)；2.88-2.99(m，2H)；3.31-3.20(m，1H)；3.76-3.84(m，2H)；4.42-4.49(m，1H)；7.10-7.21(m，5H)；7.28(d，J＝8.2Hz，1H)；7.47(t，J＝5.6Hz，1H)；7.78-7.88(m，3H)；8.22(d，J＝1.9Hz，1H)；8.22(s，1H)；8.80(s，1H)。
实施例140
苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
实施例141
6-氟代-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：649.3(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝12.51分钟。
1H-NMR(DMSO-d6).：0.97-1.12(m，4H)；1.42-1.73(m，12H)；1.74-1.81(m，1H)；1.87-1.94(m，1H)；2.17-2.28(m，1H)；2.45(s，3H)；2.67-2.73(m，2H)；2.79-2.87(m，1H)；2.88-3.00(m，2H)；3.31-3.20(m，1H)；3.76-3.84(m，2H)；4.42-4.49(m，1H)；7.10-7.21(m，5H)；7.34(m，1H)；7.47(t，J＝5.8Hz，1H)；7.84(d，J＝8.6，1H)；7.95-7.98(m，1H)；8.00-8.04(m，1H)；8.27(s，1H)；8.89(s，1H)。
实施例142
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺。
实施例143
7-氯代-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸[1R-(2-苯基-1-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
实施例144
5-氯代-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[1R-(2-苯基-1-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
实施例145
6-二乙基氨基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：686.4(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝8.76分钟。
实施例146
5-甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：645.5(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝11.98分钟。
实施例147
5-二乙基氨基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：686.6(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝8.58分钟。
实施例148
3，5，6-三甲基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
实施例149
萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：639.5(M+H+)。HPLC(方法D)：Rt＝13.14分钟。
实施例150
5-溴代-萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：703.4(M+H+，单种同位素型)。HPLC(方法D)：Rt＝13.53分钟。
实施例151
萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
MS m/z：625.5(M+H+)。HPLC(方法D)Rt＝12.29分钟。
1H-NMR(DMSO-d6).δ：0.94-1.07(m，4H)；1.43-1.72(m，12H)；1.76-1.83(m，1H)；1.90-2.00(m，3H)；2.25-2.34(m，1H)；2.55-2.63(m，2H)；2.82-2.90(m，2H)；2.94-3.01(m，1H)；3.74-3.83(m，2H)；3.91(s，3H)；4.42-4.49(m，1H)；7.10-7.21(m，5H)；7.23-7.27(m，1H)；7.52(t，J＝5.7Hz，1H)；7.58-7.67(m，2H)；7.80(d，J＝8.6，1H)；7.95-8.06(m，4H)；8.53(s，1H)；8.78(s，1H)。
采用类似于实施例117所述方法，还可以制备下列化合物：
实施例152
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
用3-氮杂环丁烷甲酸乙酯代替4-哌啶甲酸乙酯。
MS(m/z)：603.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝3.63分钟。
实施例153
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(1(R)-{[1-(4-甲基-四氢-吡喃4-基甲基)-哌啶4-基甲基]-氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺
用实施例117a)所述制备的C-[1-(4-甲基-四氢-吡喃4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺作为原料。
MS(m/z)：617.4(MH+，Br的同位素形式)。HPLC(方法A)：Rt＝4.01分钟。
实施例154
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(1(R)-1-(5-乙基-[1，3]二噁烷-5-基甲基)-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基]-酰胺
用5-乙基-[1，3]二噁烷-5-甲酸代替4-四氢吡喃甲酸。
实施例155
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(1(R)-{[4-甲基-1-(4-甲基-四氢-吡喃4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺，
用实施例117a)所述制备的C-[4-甲基-1-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺作为原料。
实施例156
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(1(R)-{[4-甲基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺，
用实施例117a)所述制备的C-[4-甲基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺作为原料。
MS(m/z)：717.4(MH+，Br的同位素形式)。HPLC(方法A)：Rt＝4.16分钟。
HPLC方法
流动相：A＝H2O+0.1％TFA；B＝MeCN+0.1％TFA
方法A
柱：ZorbaxTM SB-18，3.5μm，100
Figure C0282142900711
(50×4.6mm)
梯度：自A/B＝95/5至A/B＝5/95，6.5分钟+1分钟，等度梯度流速：3ml/分钟
λ＝220，270nm。
方法B
柱：PlatinumTM RP-18，3μm，100
Figure C0282142900712
(33×7mm)
梯度：自A/B＝95/5至A/B＝5/95，6.5分钟+1分钟，等度梯度
流速：3ml/分钟
λ＝220，270nm。
方法C
柱：JupiterTM C18，5μm(250×4.6mm)
梯度：自A/B＝85/15至A/B＝5/95，20分钟
流速：1ml/分钟
λ＝210nm。
方法D
柱：SymmetryTM 300C18，5μm(250×4.6mm)
梯度：自A/B＝85/15至A/B＝5/95，20分钟
流速：1ml/分钟，
λ＝210nm。
方法E
柱：蛋白质&肽VydacTM C18(250×4.6分钟)
梯度：自A/B＝80/20至A/B＝20/80(25分钟)+A/B＝20/80(10分钟)流速：1ml/分钟
λ＝230nm。
方法F
柱：Inertsil ODS-3(GL Sciences)，3μm(50×3mm)
(250×4.6mm)
梯度：自A/B＝80/20至A/B＝30/70，9分钟
流速：0.8ml/分钟
λ＝230nm。
缩写表
在本发明说明书中，使用了下列缩写：
Ac5c，氨基环戊烷甲酸(aminocyclopentanecarboxylic)；
Ac6c，氨基环己烷甲酸(aminocyclohexanecarboxylic)；
AcOEt，乙酸乙酯；
Boc，N-叔-丁基氧基羰基；
BSA，N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺；
DCM，二氯甲烷；
DIPEA，N，N-二异丙基乙基胺；
DMF，N，N-二甲基甲酰胺；
EDC，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；
EtOAc，乙酸乙酯；
HOBt，1-羟基苯并三唑；
TEA，三乙胺；
TEMPO，2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基；
TFA，三氟乙酸；
THF，四氢呋喃；
TMSCl，三甲基甲硅烷基氯化物；
Z，N-苄基氧基羰基。
对NK-2受体拮抗活性的评价是根据文献中已描述的关于NK-2拮抗剂的结合和功能测定来评价的。
具体而言，本发明化合物对人类NK-2受体的亲和性是通过结合测定来评价的，该测定采用了由人回肠NK-2受体转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜与[125I]NKA(Amersham，比活性2000Ci/mmol)放射结合剂，于浓度100pM下进行的竞争性结合研究。所试物质是在浓度范围0.01nM-10nM之间进行测定。于培养时间末(30分钟，20℃)，筛选样本并用γ射线计数器测定其放射性。
下表I中所示数据是由一些通式(I)的化合物取得，这些数据表示人类NK-2受体的亲和性：
表I
  化合物   pKi   化合物   pKi
  实施例1   9.2   实施例2   9.8
  实施例3   9.6   实施例4   9.8
  实施例5   9.7   实施例6   9.7
  实施例7   9.9   实施例8   9.6
  实施例9   8.8   实施例10   9.3
  实施例11   8.7   实施例12   9.5
  实施例13   9.0   实施例14   9.9
  实施例15   10.0   实施例16   9.3
  实施例17   8.6   实施例18   9.1
  实施例19   8.9   实施例20   9.1
  实施例21   9.6   实施例22   9.2
  实施例23   8.7   实施例24   9.1
  实施例25   9.6   实施例26   10.3
  实施例27   10.2   实施例28   10.3
  实施例30   10.0   实施例31   10.1
  实施例32   8.9   实施例33   9.2
  实施例34   8.9   实施例36   10.6
  实施例37   10.9   实施例38   9.5
  实施例40   8.9   实施例41   8.8
  实施例42   8.3   实施例44   9.1
  实施例45   8.3   实施例47   8.6
  实施例48   9.4   实施例49   8.6
  实施例50   9.4   实施例51   9.1
  实施例52   8.7   实施例53   8.6
  实施例54   8.5   实施例55   9.0
 实施例56   8.8   实施例57   9.9
 实施例58   8.5   实施例60   9.0
 实施例61   9.0   实施例62   8.7
 实施例63   9.2   实施例64   9.1
 实施例65   9.0   实施例67   8.7
 实施例68   8.9   实施例69   10.2
 实施例70   8.8   实施例71   9.6
 实施例72   10.0   实施例73   9.3
 实施例74   9.3   实施例75   8.7
 实施例76   9.0   实施例77   9.1
 实施例78   9.0   实施例79   10.2
 实施例80   9.6   实施例81   10.1
 实施例82   10.0   实施例84   9.5
 实施例87   8.9   实施例88   9.1
 实施例89   9.9   实施例91   9.0
 实施例93   10.1   实施例94   9.2
 实施例95   8.8   实施例96   10.0
 实施例97   10.7   实施例99   9.5
 实施例101   8.9   实施例102   9.3
 实施例103   8.9   实施例104   9.3
 实施例104   9.5   实施例108   10.1
 实施例109   10.0   实施例111   9.7
 实施例114   8.8   实施例115   8.5
 实施例116   9.5   实施例117   10.3
 实施例118   9.5   实施例119   9.6
 实施例120   9:5   实施例121   9.3
 实施例122   10.0   实施例123   10.0
 实施例124   10.0   实施例125   9.6
 实施例126   9.8  实施例127   10.1
 实施例128   9.9  实施例129   10.3
 实施例130   10.3  实施例131   10.4
 实施例132   10.5  实施例133   10.2
 实施例134   10.2  实施例135   9.8
 实施例136   10.2  实施例137   10.1
 实施例138   9.8  实施例139   10.1
 实施例141   9.6  实施例145   9.3
 实施例146   9.4  实施例147   9.2
 实施例148   9.5  实施例149   9.9
 实施例151   8.9  实施例152   9.9
依照文献中已知的此类产物的数据，根据常用的药典技术，可以对本发明式(I)化合物进行加工以便制备适于口服、鼻内、肠胃外、舌下、吸入、经皮、局部或直肠给药的制剂；此类制剂包括口服制剂，例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒制剂以及口服溶液或悬浮液，舌下给药制剂、鼻内给药制剂、气雾剂、植入剂以及皮下、肌肉、静脉内和直肠给药的制剂。有效剂量为0.1-50mg/kg体重。根据病人的年龄和治疗类型，人的有效剂量优选为0.5-4000mg/日，特别是2.5-1000mg。
治疗以下列方式进行：每日给予病人需要量，分1-4次给予2周或至症状消失；对于慢性病症，给药期间可以根据医师的判断明显延长。由于本发明的化合物对速激肽NK-2受体具有高的拮抗活性，所以它们在治疗神经激肽A作为重要致病因素的疾病中有效，如下列疾病：
-慢性阻碍性呼吸系统疾病，例如哮喘和过敏性鼻炎、咳嗽、支气管炎；
-眼部疾病，例如结膜炎或玻璃体视网膜病变；
-皮肤问题，例如过敏性和接触性皮炎、异位性皮炎、湿疹、痒病、银屑病、烧伤，特别是日光灼伤；
-肠紊乱，例如过敏性结肠、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、腹泻；
-胃病，例如恶心或呕吐；
-泌尿系统疾病，例如前列腺炎、脊椎反射膀胱(spinal reflex bladder)、尿失禁、膀胱炎、尿道炎、肾炎、勃起功能障碍；
-肿瘤疾病、自身免疫性疾病或与AIDS相关的疾病；
-中枢神经系统疾病，例如焦虑、抑郁、精神分裂、痴呆、癫痫症、帕金森氏综合征、阿尔茨海默氏病、毒品和酒精成瘾、酒精中毒、慢性进行性舞蹈病、神经变性病和躯体症状化障碍，例如紧张；
-治疗疼痛，特别是内脏痛、神经炎、神经痛；
-心血管疾病，例如高血压、浮肿、血栓症、心绞痛、血管痉挛；
-炎症，例如关节炎、类风湿性关节炎。

Claims (10)

1. 包含α，α-二取代的氨基酸和至少一个使通式(I)化合物具有碱性特征的氨基的通式(I)线性化合物：
其中：
X1为-CO-基团；
R1为选自下列的芳族基团：联苯基、苯基-亚乙基、萘基、苯基-噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃和可以被C1-C6烷基基团N-取代的吲哚，这些基团可以被1、2或3个独立选自下列基团的基团取代：卤素、可以被不多于3个的氟原子取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、NHR10和N(R10)2，其中R10选自H和C1-C6烷基；
通式(III)的氨基酸残基
Figure C028214290002C2
选自：1-氨基环己烷-1-甲酸(Ac6c)、1-氨基环戊烷-1-甲酸(Ac5c)、1-氨基茚满-1-甲酸(1-Aic)、1-氨基环戊-3-烯-1-甲酸(Ac5c)、2-甲基-苯基丙氨酸和2-甲基-2-乙基-甘氨酸；
R6为H；
R2为苯基-甲基基团，具有可以被C1-C6烷基基团取代的苯基基团；
X2选自-CONH-和CH2NH-；
R3包括至少一个具有下式的碱性氨基：
-R4-X3-R5
其中：
-R4选自基团：基团-(CH2)n-，其中n为1-3；C5-C8亚环烷基基团，选自亚环戊基和亚环己基；和脂族杂环，选自哌啶、吡咯烷和哌嗪，可以被1个或2个C1-C6烷基基团取代；
-X3为键或为选自下列的基团：-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-和-NH-CO-；
-R5选自：
a)脂族杂环，选自下列基团：哌啶、吡咯烷、吗啉、二氮杂环庚烷、四氢吡喃和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷，可以被1个或2个选自下列的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH和氰基甲基；
b)氮杂环丁烷，可以被基团-(CH2)n-R17取代，其中R17为四氢吡喃；
c)哌啶，可以被C1-C6烷基基团C-取代，且可以被基团X5-R18取代，其中X5为键，或选自下列基团：-C(R11)(R12)-、-CO-、-CH2CH2-和-COCH2-，且R18为选自下列的基团：噻吩、四氢吡喃、四氢噻喃、吡咯烷、环己烷、环戊烷和1，3-二噁烷，可以被一个或多个选自下列的基团取代：C1-C6烷基、-NHR10和-N(R10)2，其中R10、R11和R12选自H和直链或支链C1-C6烷基；
d)哌嗪，可以被1个或2个C1-C6烷基基团C-取代，且可以被选自-CH2CN和X4-R16的基团N-取代，其中X4为键或选自-CH2-和-COCH2-，且R16选自下列基团：吡啶、噻吩、四氢吡喃、吗啉、四氢呋喃和1，3-二噁烷；
e)氨基，选自-NR11R12和-NH-(CH2)m-NR11R12，其中R11、R12和m如上文定义；
f)氨基-环己烷或环己烷，可以在环上被基团-NR11R12取代，其中R11和R12如上文定义；
g)吡啶代表的杂芳族基团。
2. 权利要求1的通式(I)化合物，其中：
X1为-CO-基团；
R1为选自下列的芳族基团：苯基-亚乙基、萘基、苯并噻吩和苯并呋喃，可以被1、2或3个独立选自下列的基团取代：卤素、可以被不多于3个的氟原子取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、NHR10和N(R10)2，其中R10选自H和C1-C6烷基；
通式(III)的氨基酸残基选自1-氨基环己烷-1-甲酸(Ac6c)和1-氨基环戊烷-1-甲酸(Ac5c)；
R6为H；
R2为苯基-甲基；
X2为-CONH-；
R3包括至少一个碱性氨基，且为下式的基团：
-R4-X3-R5
其中：
-R4选自-(CH2)n-，其中n为1-3；哌啶，可以被C1-C6烷基基团取代；
X3为键或为选自-CO-和-CH2-的基团；
R5选自：
a)脂族杂环，选自哌啶和四氢吡喃，可以被一个或多个C1-C6烷基基团取代；
b)哌啶，可以被C1-C6烷基基团C-取代，可以被基团X5-R18取代，其中X5为键或为选自-C(R11)(R12)-和-CO-的基团，且R18选自下列基团：四氢吡喃、环己烷和1，3-二噁烷，可以被一个或多个选自下列的基团取代：C1-C6烷基、-NHR10和-N(R10)2，其中R10、R11和R12选自H和直链或支链C1-C6烷基；
c)哌嗪，可以被1个或2个C1-C6烷基基团C-取代，且可以被X4-R16基团N-取代，其中X4为-CH2-，且R16选自四氢吡喃和1，3-二噁烷。
3. 权利要求1的通式(I)化合物，其中所述化合物为：
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羰基]-D-苯基丙氨酸-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]酰胺；
(1R，3S)-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基-羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-(1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺；
NγNα[Nα(联苯-4-基羧基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基)-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺三氟乙酸盐；
Nγ{Nα[Nα(N-(甲基)吲哚-2-基羧基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺三氟乙酸盐；
Nγ{Nα[Nα[4-(甲基)肉桂酰基]-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-1-氨基环己基)酰胺三氟乙酸盐；
Nγ{Nα[Nα(苯并呋喃-2-基羧基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺三氟乙酸盐；
Nα[Nα(4-(甲基)肉桂酰基)-(R，S)1-氨基茚满-1-羧基]-D-苯基丙氨酸酰胺-N-[(1S，3R)-3-(吗啉-4-基甲基)环戊基]；
Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-二甲基氨基环己基)酰胺盐酸盐；
Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-4-甲基-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-(1S，2S)-2-二甲基氨基环己基)酰胺盐酸盐；
Nγ{Nα[Nα(4-甲基-肉桂酰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-二甲基氨基环己基)酰胺盐酸盐；
Nγ{Nα[Nα(苯并呋喃-2-基羧基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-二甲基氨基环己基)酰胺盐酸盐；
Nγ{Nα[Nα(联苯-4-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-二甲基氨基环己基)酰胺盐酸盐；
Nγ{Nα[Nα(N-甲基)吲哚-2-基羧基]-1-氨基环戊烷-1-羧基}-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-二甲基氨基环己基)酰胺盐酸盐；
Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-(R)-α-甲基-α-乙基甘氨酰]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺三氟乙酸盐；
Nγ{Nα[Nα(4-甲基肉桂酰基)-(R)-α-甲基-α-乙基甘氨酰基]-D-苯基丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺三氟乙酸盐；
Nγ{Nα[Nα(联苯基-4-羧基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-R-3(4-(甲基)苯基)丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺盐酸盐；
Nγ{Nα[Nα(N-(甲基)吲哚-2-基羧基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-R-3-(4-甲基)苯基}丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺盐酸盐；
Nγ{Nα[Nα(4-(甲基)肉桂酰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-R-3-[4-甲基]苯基}丙氨酰基}-(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸-N-((1S，2S)-2-氨基环己基)酰胺盐酸盐；
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基-羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酸-N-{3-[双(n-丁基)氨基]丙基}酰胺；
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基-羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酸-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]酰胺；
3-顺式-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-((1R，2S)-2-氨基环己基)酰胺；
Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-3-顺式-氨基环己烷-1-甲酸-N-(5-氨基戊基)-酰胺三氟乙酸盐；
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-(R)-氨基-茚满-1-羧基]-D-苯基丙氨酸-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]酰胺；
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-1-苯基丙氨酸-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]酰胺；
(1R，3S)3-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环戊烷-1-甲酸-N-(1S，2R)-2-氨基环己基)酰胺；
3-顺式-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-L-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-(2-顺式-氨基环己基)酰胺；
Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-(L-(4R)氨基-脯氨酸-N-(1R，2R)-氨基环己基)酰胺；
3-顺式-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-氨基环己烷-1-甲酸-N-[(1S，2S)-2-氨基环己基]酰胺；
3-顺式-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-[(1S，2R)-2-二甲基氨基环己基]酰胺；
3-顺式-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-[(1S，2R)-氨基环己基]酰胺；
3-顺式-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-[(1S，2S)-氨基环己基]酰胺；
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酸酰胺-N-[(1S，3R)-3-(4-(甲基)哌嗪-1-基)甲基]环戊基]；
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酸酰胺-N-[(1S，3R)-3-(4-(甲基)哌嗪-1-基)羰基]环戊烷；
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-D-α-甲基苯基丙氨酰基]-D-苯基丙氨酸-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]酰胺；
3-顺式-Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环己烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-((1R，2S)-2-甲基氨基环己基)酰胺；
Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-1-(4R)氨基-脯氨酸-N-(-2-顺式-氨基环己基)酰胺；
(1R，3S)3-Nγ{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环戊烷-1-甲酸-N-(2-顺式-氨基环己基)酰胺；
(1S，3R)-1-N{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}-3-{1S-((2S)-氨基环己基)氨基}甲基}氨基环戊烷；
3-顺式-N{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-((1R，2S)-2-二甲基氨基环己基)酰胺；
(1R，3S)3-N{Nα[Nα(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-1-氨基环戊烷-1-羧基]-D-苯基丙氨酰基}氨基环己烷-1-甲酸-N-((1R，2R)2-氨基环己基)酰胺；
联苯-4-甲酸{1-[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
苯并呋喃-2-甲酸{1-[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸甲基-{1-[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2(R)-苯基-乙基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；
1-[3-(3，4-二氯代苯基)-丙烯酰基氨基]-环戊烷甲酸[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基]-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊-3-烯基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(R)-苯基-乙基氨基甲酰基}-环己基)-酰胺；
1H-吲哚-2-甲酸{1-[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
1-[3-(3，4-二溴代苯基)-丙烯酰基氨基]-环戊烷甲酸[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基]-酰胺；
5-苯基-噻吩-2-甲酸{1-[1-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-(R)-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1-(R)-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-(3，5-顺式-二甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-氧代-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺；
6-溴代-萘-2-甲酸(1-{1(R)-[3-氧代-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐；
6-溴代-苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-氧代-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1(R)-{3-氧代-3-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1(R)-{3-氧代-3-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-(4-[1，3]二噁烷-5-基甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(R)-{[1-(1-氨基-环戊烷羰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基]-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1(R)-{3-氧代-3-[4-(四氢-呋喃-2(R)-基甲基)-哌嗪-1-基]-丙基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[3-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[2-苯基-1(R)-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{1-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-哌啶-4-基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐；
6-溴代-萘-2-甲酸(1-{1(R)-[(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[2-苯基-1(R)-({1-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[(1-环己基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{1-(四氢-噻喃-4-基)-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基]-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-噻喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
1-((E)-3-p-甲苯基-丙烯酰基氨基)-环戊烷甲酸{2-苯基-1(R)-[(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺TFA盐；
6-溴代-萘-2-甲酸(1-{2-苯基-1(R)-[2-(1-吡咯烷-2(S)-基甲基-哌啶-4-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐；
6-溴代-萘-2-甲酸(1-{2-苯基-1(R)-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺；
1-(3-p-甲苯基-丙烯酰基氨基)-环戊烷甲酸(2-苯基-1(R)-{2-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[2-(1-氰基甲基-哌啶-4-基)-乙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[(1-[1，3]二噁烷-5-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1(R)-[(1-[1，3]二噁烷-2-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺；
5-氯代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基]-酰胺；
5-氯代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-噻喃-4-基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1(R)-苄基-2-{2-[1-(噻吩-2-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-乙基氨基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1(R)-{[1-(1-氨基-环己烷羰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐；
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{2-[1-(吡咯烷-2(S)-羰基)-哌啶-4-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{2-[1-(吡咯烷-2(R)-羰基)-哌啶-4-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{2-[4-(噻吩-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
5-氯代-苯并呋喃-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-氯代-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-溴代-苯并呋喃-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
6-氯代-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
4-氯代-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
6-溴代-苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基)-酰胺；
6-溴代-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；
5-氟代-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
6-氯代-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
7-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
1，5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
6-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
6，7-二氯代-苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[1R-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
5-叔-丁基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基]-酰胺；
6-碘代-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
7-溴代-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
7-碘代-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
7-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
7-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
7-氯代-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
7-氯代-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸[1R-(2-苯基-1-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
5-氯代-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[1R-(2-苯基-1-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
5-甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
3，5，6-三甲基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
5-溴代-萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；或
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺。
4. 权利要求1和2的通式(I)化合物，其中所述化合物为：
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{2-苯基-1(R)-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1(R)-{2-[(1-氨基-环己烷羰基)-氨基]-乙基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-溴代-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{1-(R)-[(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-溴代-奈2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基]-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
1-(3-E-p-甲苯基-丙烯酰基氨基)-环戊烷甲酸(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{2-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{2-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐；
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-溴代-萘-2-甲酸(1-{1(R)-[(1-[1，3]二噁烷-5-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺；
5-氯代-苯并呋喃-2-甲酸(1-{1(R)-[(1-[1，3]二噁烷-5-基甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺；
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(1(R)-{[1-(1-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-碘代-萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-甲氧基-萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-溴代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-氯代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
5-氟代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
5-氯代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
5-溴代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
7-叔-丁基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
5-碘代-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基}-酰胺；
6-氯代-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
5-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸-[1-(2-苯基-1R-{[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-氟代-苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-二乙基氨基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
5-二乙基氨基-苯并呋喃-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
萘-2-甲酸[1-(2-苯基-1-{[1R-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(1(R)-{[1-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(1(R)-{[1-(5-乙基-[1，3]二噁烷-5-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环戊基]-酰胺；
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(1(R)-{[4-甲基-1-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺；或
6-溴代-萘-2-甲酸[1-(1(R)-{[4-甲基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺。
5. 以游离胺形式或它们与盐酸、硫酸或三氯乙酸形成的盐的形式存在的下列化合物：
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(1-氨基甲基-2-(R)-苯基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[2-苯基-1(R)-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸(1-{2-苯基-1(R)-[(哌啶-4-基-甲基)-氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸{1-[2-苯基-1(R)-(2-哌啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺TFA盐；
苯并[b]噻吩-2-甲酸[1-(2-苯基-1(R)-{2-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基甲酰基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺TFA盐；
C-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲胺。
6. 权利要求1-4的通式(I)化合物在制备用于治疗与NK-2受体刺激相关的疾病的药物制剂中的用途。
7. 权利要求6的通式(I)化合物的用途，用于制备治疗与NK-2受体刺激相关的下列疾病的药物制剂：呼吸系统疾病、哮喘、过敏性鼻炎、肠紊乱、过敏性结肠、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、胃病、泌尿系统疾病、膀胱炎、尿失禁、内脏痛、炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎。
8. 包含作为活性成分的至少一种权利要求1-4的通式(I)化合物或它们的混合物的药物制剂。
9. 权利要求8的药物制剂，该制剂还包括药学上可接受的稀释剂和赋形剂。
10. 权利要求8和9的药物制剂，用于治疗其中NK-2受体被拮抗有益处的下列疾病：呼吸系统疾病、哮喘、过敏性鼻炎、肠紊乱、过敏性结肠、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、胃病、泌尿系统疾病、膀胱炎、尿失禁、内脏痛、炎症、骨关节炎或类风湿性关节炎。
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