ITFI20010203A1 - Composti lineari con caratteristiche basiche ad attivita' nk-2 antagonista,loro processi di sintesi e formulazioni che li contengono - Google Patents
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Description
Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
Composti lineari con carateristiche basiche ad atività NK-2 antagonista, loro processi di sintesi e formulazioni che li contengono
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce ad antagonisti delle tachichininein generale, e della neurochinina A in particolare, al procedimento per la loro preparazione ed al loro impiego in formulazione farmaceutiche.
In particolare, la presente invenzione riguarda composti aventi la seguente formula generale:
dove:
X1 è un gruppo -
R1 è un gruppo arile o aril-alchilico o aril-etilene contenente da 7 a 12 atomi di carbonio, dove arile indica un gruppo scelto fra piridina, pirrolo, tiofene, benzene, naftalene, imidazolo, bifenile, fenil-tiofene e può essere eventualmente sostituito con uno o più gruppi indipendentemente scelti fra alogeno, C1-6 alchile eventualmente sostituito con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometilico), C1-6 alchilossi, eventualmente sostituito con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometossilico),
-nitro, dove è idrogeno 0
alchile a catena lineare o ramificata, e R9 è un gruppo alchililene a catena lineare o ramificata, o un radicale del tipo:
dove dove R7 è scelto da gruppo costituito da idrogeno, un alchile a catena lineare o ramificata, un radicale acilico
CO, dove è scelto da un gruppo costituito da idrogeno o un alchile a catena lineare o ramificata;
è scelto da un gruppo costituito da idrogeno o un alchile a catena lineare o ramificata;
A e B sono scelti indipendentemente da un gruppo costituito da un
alchile lineare o ramificato, arile 0 arilalchile dove la parte arilica è scelta in un gruppo costituito da benzotiofene, indolo, piridina, pirrolo, benzofurano, tiofene, benzene, naftalene, imidazolo, bifenile, e può essere eventualmente sostituito con uno o più sostituenti indipendentemente scelti fra alogeno
alchile eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometilico), alchilossi, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometossilico),
-nitro, dove è idrogeno 0 alchile a catena lineare o ramificata, e R9 è un gruppo alchililene a catena lineare o ramificata,
oppure A e B congiuntamente con l'atomo di carbonio a cui sono legati, possono formare un gruppo di formula generale II:
dove la linea spezzata indica un possibile doppio legame ed n ed m possono essere indipendentemente 0, 1, 2; R13 ed R14 sono scelti indipendentemente nel gruppo idrogeno, alchile o possono essere collegati a formare un gruppo aromatico scelto in un gruppo costituito da benzotiofene, indolo, piridina, pirrolo, benzofurano, tiofene, benzene, naftalene, imidazolo, bifenile, che può essere eventualmente sostituito con uno o più sostituenti indipendentemente scelti fra alogeno, alchile eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometilico), alchilossi, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometossilico), -OH, -
dove è idrogeno o alchile a catena lineare o ramificata, e R9 è un gruppo alchililene a catena lineare o ramificata;
X2 è scelto nel gruppo costituito da - dove R6 è come descritto sopra;
R2 è scelto da un gruppo costituito da un radicale aril-alchilico o arilico dove la parte arilica è scelta in un gruppo costituito da benzotiofene, indolo, piridina, pirrolo, benzofurano, tiofene, benzene, naftalene, imidazolo, bifenile, e può essere eventualmente sostituito con uno o più sostituenti indipendentemente scelti fra alogeno, alchile eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometilico), alchilossi, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometossilico), -OH, -
dove è idrogeno o alchile a catena lineare o ramificata, e R9 è un gruppo alchililene a catena lineare o ramificata,
R3 è scelto da un gruppo di formula generale:
dove R4 è scelto da un gruppo costituito da:
alchililene, C5-8 cicloalchililene,
Un eterociclo alifatico contenenete almeno un atomo scelto fra N, S e O ed eventualmente sostituito con un gruppo alchile o un - in cui è un gruppo scelto fra sono indipendentemente idrogeno 0 un gruppo Cl-6 alchile lineare o ramificato; - aril-alchile o arile dove la parte arilica è scelta in un gruppo costituito da benzotiofene, indolo, piridina, pirrolo, benzofurano, tiofene, benzene, naftalene, imidazolo, bifenile, e può essere eventualmente sostituito con uno o più sostituenti indipendentemente scelti fra alogeno, alchile eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometilico), alchilossi, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometossilico),
- -nitro, dove è idrogeno o alchile a catena lineare o ramificata, e R9 è un gruppo alchililene a catena lineare
o ramificata,
X3 è scelto nel gruppo costituito da -NH-
oppure -R4-X3- insieme rapprsentano un gruppo
R5 è :
un eterociclico alifatico basico, scelto nel gruppo costituito da pirrolidina, morfolina, chinuclidina, eventualmente sostitute con uno o più gruppi
alchile,
- una piperidina eventualmente sostituita con un gruppo scelto fra morfolina, piperidina o fenile eventualmente sostituito con uno 0 più gruppi alogeno, C1-6 alchile eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre, alchilossi, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre
è idrogeno o alchile a catena lineare o ramificata
- una piperazina eventualmente N-sostituita con un gruppo -SO2NR11R12, oppure con -X4-R16 in cui X4 è scelto fra
è scelto fra : pirrolidina, fenile, naftile, difenile, pirazolo, ossazolo, isossazolo,, tiadiazolo, eventualmente sostituiti sull'anello aromatico con uno o più gruppi alogeno, alchile, alchilossi, ed RI 2 sono come precedentemente definiti
un gruppo amminico sono come definiti precedentemente
un ammino-cicloalchile eventualmente sostituito sull’anello con un gruppo sono come definiti precedentemente,
un cicloalchile eventualmente sostituito sull’anello con un gruppo sono come definiti precedentemente,
un fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi alogeno,
alchile alchilossi, OH
Possono considerarsi come caratteristiche strutturali salienti dei prodotti di formula generale (I) la presenza di un animino acido alfa-alfa di sostituito e quella di almeno un gruppo amminico in R3, che impartisce ai composti una forte basicità.
Fanno parte della presente invenzione anche i sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula (I) con acidoi organici ed inorganici scelti nel gruppo: acido cloridrico, solforico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, ossalico, maionico, maleico, fumarico, succinico, tartarico e citrico. Inoltre, sono parte integrante della presente invenzione tutti i possibili diasteroisomeri o miscele degli stessi dovuti all’introduzione nella sequenza di formula generale (I) di residui o gruppi che possiedano centri chirali.
I composti di formula (I), ad attività antagonista recettoriale delle tachichinine, si rivelano utili per il trattamento di malattie in cui la neurochinina A svolge un ruolo patogenetico, in particolare, artrite, infiammazioni, malattia di Huntington, neuriti, neuralgia, emicrania, ipertensione, incontinenza urinaria, orticaria, sintomi da sindrome carcinoide, influenza e raffreddore, malattie del sistema immunitario, malattie del tratto respiratorio (p.e. asma, riniti di varie origine e bronchite cronica ostruttiva), malattie oftalmiche (p.e. congiuntiviti), malattie cutanee (p.e. dermatiti allergiche o per contatto), malattie intestinali (p.e. colon irritabile, colite ulcerose e morbo di Chron) forme tumorali in cui siano coinvolte cellule che presentano un recettore NK-2 funzionalmente espresso (p.e. astrocitomi e gliomi).
Stato dell’arte
Le tachichinine sono una famiglia di almeno tre peptidi, conosciuti come Sostanza P, Neurochinina A (NKA) e Neurochinina B (NKB).
La ricerca nel campo di antagonisti delle tachichinine, inizialmente principalmente basata sulla sostituzione singola o multipla degli amminoacidoi della sequenza di agonisti peptidici della Sostanza P e delle altre tachichinine, ha portato alla scoperta di nonapeptidi contenenti una o più unità di D-triptofano (Regoli et al. Pharmacol 28,301 (1984). D'altra parte i problemi derivanti dall'utilizzo di peptidi ad alto peso molecolare come farmaci (molteplicità di siti di attacco idrolitico enzimatico, scarse caratteristiche di biodisponibilità, rapida escrezione da parte di fegato e reni) hanno indotto alla ricerca del minimo frammento peptidico ancora in grado di esercitare l'azione antagonista. Questi studi hanno portato alla individuazione di peptidi biciclici e monociclici, opportunamente derivatizzati, antagonisti della neurochinina A (brevetto WO-9834949 e WO200129066).
Come antagonisti selettivi della Sostanza P, sono stati rivendicati numerosi composti, ad esempio in W095 19966, W09845262, ma oltre ad essere composti selettivi per il recettore NK1 questi composti hanno caratteristiche strutturali diverse rispetto a quelli della presente invenzione, fra cui massimamente, la mancanza di un gruppo amminico basico.
Sempre fra gli antagonisti NK1 possiamo anche ricordare quelli descritti in W0200014109; in questi non vi è un animino acido alfa-alfa disostituito ed il gruppo basico, se pur presente, si trova in posizioni molto diverse rispetto a quella dei composti oggetto della presente invenzione.
Anche in EP394989 i composti ad attività NK1 descritti non hano generalmente un gruppo basico e non presentano un animino acido alfa-alfa disostituito.
In Biorganic & Med. Chem. (1994), 2 (2), 101-113 (S. Boile et; al.) vengono descritti composti ad attività antagonista NK2 contenenti una Phe alfa alfa disostituita, ma non hanno caratteristiche basiche e non sono riconducibili alla struttura descritta con la formula generale I.
In WO9404494 si descrivono NK1 antagonisti che presentano un animino acido alfa alfa disostituito, ma la cui struttura non corrisponde alla formula generale (I) in particolare per la presenza, fra l'altro, di un gruppo -O-CO- al posto di XI.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
E' stato sorprendentemente trovato, e ciò costituisce una fondamentale caratteristica della presente invenzione, che i composti di formula generale (I), precedentemente definiti, di natura non peptidica hanno migliori caratteristiche di inibizione del legame delle tachichinine sul recettore NK2, attività antagonista per somministrazione intraduodenale e maggiore stabilità metabolica rispetto ai prodotti rivendicati nei brevetti riportati.
Un gruppo preferito di composti della presente invenzione comprende i composti descrivibili dalla formula generale (I) dove il residuo amminoacidico di formula generale III:
è scelto nel gruppo costituito da residui amminoacidoi del tipo glicina α, a disostituita come acido 1-amminocicloesano-11carbossilico (Ac6c), acido 1-amminociclopentano-1-carbossilico (Ac5c), acido l-amminociclopent-3-ene-1-carbossilico (Ac5c), acido 1-amminoisobutirrico, (R,S) -1-amminoindano-lcarbossilico (1-Aic), acido 2-amminoindano-2-carbossilico (2 -Aie), acido (R,S) -2-amminotetralina-2-carbossilico (2-Atc), (R,S) 2-metil-2-etilglicina, (R,S) 2-metil-2-isopropilglicina, (R,S) 2-metil-2-n-propilglicina, 2-metil-2-(2-butil) glieina, (R,S) 2-metil-2-isobutilglicina, (R,S) 2-metil-fenilalanina; il gruppo R3 è compreso nel gruppo costituito da:
dove n è 1,2 ; R15 è scelto nel gruppo rappresenta un gruppo fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppo alogeno,
alchile, alchilossi, sono come sopra definiti.
Nella presente descrizione vengono definiti come maggiormente preferibili i seguenti gruppi sostituenti:
il radicale alchile come tale e quello gruppo alchilossi è scelto in un gruppo costituito da metile, etile, propile, bufile e pentile; il gruppo
alchenililene è metilene, etilene, trimetilene o tetrametilene; il gruppo arilalchile presenta un radicale alchilico definito come precedentemente per quello alchile; il gruppo C5-8 cicloalchililene è scelto preferibilmente fra cicloesilene, ciclopentilene, cicloottilene, il gruppo eterociclo alifatico contenenete almeno un atomo scelto fra N, S e O, si intende preferibilmente un radicale scelto da un gruppo comprendente, piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina.
Il termine alogeno si riferisce a cloro, fluoro, bromo.
Visti i centri di asimmetria presenti in formula (I), l'invenzione si riferisce ai vari enantiomeri e diasteroisomeri compresi dalla formula stessa, e a loro miscele in rapporti racemici o meno.
I composti della presente invenzione hanno imostrato un'attività antagonista dell'azione della Sostanza P, Neurochinina A, Neurochinina B, ma si sono dimostrati particolarmente selettivi nell'antagonizzare l'azione della Neurochinina A.
Possono essere quindi utilizzati come farmaci nella cura e nella prevenzione di malattie in cui siano implicate come neuromodulatori le tachichinine in generale ed in particolare la Neurochinina A. Solo a titolo di esempio si possono riportare patologie di tipo respiratorio, come asma e rinite allergica, oftalmico, come congiuntiviti, cutaneo, come dermatiti allergiche e da contatto e psoriasi, intestinale, come colon irritabile colite ulcerosa e morbo di Crohn. I composti di formula generale (I), come sopra definiti, possono venir preparati secondo metodiche descritte in letteratura e perfettamente note all'uomo dell'arte.
A titolo di esempio si possono seguire le vie sintetiche descritte in linee del tutto generali nei i seguenti schemi di reazione operando le opportune ed ovvie modifiche, a seconda dei sostituenti. Nei seguenti schemi, a meno che non sia altrimenti esplicitamente indicato,
n,m sono definiti come in precedenza.
In schema (I), si ottengono i composti di formula generale (I) per condensazione, in presenza di un adatto agente condensante, del composto intermedio di formula generale (IV) con il composto intermedio di formula generale (V).
In schema (II), si ottengono i composti di formula generale (I) per reazione, ad esempio, di condensazione, o di addizione, in presenza degli opportuni agenti attivanti, del composto intermedio di formula generale (VI) con Γ opportuno reattivo.
In schema (II), in particolare quando X2 = CH2NR6, si possono ottenere i composti di formula generale (I), ad esempio, per reazione di condensazione, o di sostituzione, o, di addizione, 0 di amminazione riduttiva dell’ intermedio di sintesi di formula generale (VII) con Γ opportuno reattivo, in presenza degli opportuni agenti attivanti e/o riducenti.
In schema (II), in particolare quando X2 = CH2NR6, si possono ottenere i composti di formula generale (I), ad esempio, per reazione di sostituzione, o di addizione dell’ intermedio di sintesi di formula generale (VIII) con 1’ opportuno reattivo, in presenza degli opportuni agenti attivanti.
I composti della presente invenzione possono esistere in varie forme isomeriche. Infatti, frequentemente mentre la configurazione del carbonio legato al sostituente R5 é univocamente prefissata, impiegando durante la
sintesi lo specifico isomero del derivato amminoacidico, gli altri prodotti di partenza possono essere costituiti da miscele di stereoisomeri di difficile separazione.. Pertanto i composti della presente invenzione possono essere ottenuti come miscele di diastereoisomeri. Dette miscele possono essere risolte per cromatografia. I composti di formula (I) possono comunque essere impiegati sia come singoli enantiomeri che sotto forma di miscele di isomeri. Vengono qui di seguito riportati alcuni esempi rappresentativi della presente invenzione ed il metodo per la loro sintesi:
Esempio 1:
N<a>[N<a>(benzo[b]tiofenil-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-1-carbonil]-D-fenilalanina-N-[3(morfolin-4-il)propil]ammide :
la) ad una soluzione di acido 1-amino-ciclopentano-1- carbossilico (1 g, 7.66 mmoli) da in 30 mi di diclorometano (DCM) anidro sotto agitazione magnetica viene aggiunto q N,0-Bis(trìmetilsilil)acetammide (BSA) (3.8 mi di, 15.4 mmoli), e, dopo 15 min si aggiunge trimetilclorosilano (TMSC1) (0.38 ml, 10 % del volume di BSA). L’amminoacido viene completamente silanizzato (la soluzione alla fine delle aggiunte è limpida) e dopo circa 2 ore di agitazione a temperatura ambiente si aggiunge alla miscela di reazione benzo[b]tiofene-2-carbonil cloruro (7.66 mmoli ) solubilizzato in 10 cc di DCM. Si lascia la reazione per 12 ore sotto agitazione a temperatura ambiente.
Quindi si concentra la soluzione sotto pressione ridotta, si aggiungono 50 mi di NaHCO 1M e si lascia sotto agitazione per 30’. Si trasferisce il tutto in imbuto separatore, si aggiunge acetato di etile (AcOEt) (50ml), si dibatte e si allontana la fase organica. Si acidoifica la soluzione acquosa fino a pH 1 con HC1 6N e la si lava con AcOEt. (3 x 50ml). Si riuniscono le fasi organiche, si trasferiscono in imbuto separatore e si lavano con H2O e brina fino a pH 5-6. La fase organica è anidrificata su Na2SO4 anidro e portata a secchezza. Il residuo isolato è cristallizzato da acetonitrile ottenendo 1.4 gr. (4.84 mmoli, resa=63%) di acido N<a>(benzo[b]tiofene-2-carbonil)-1-aminociclopentano-1-carbossilico.
Per la cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC) è stata utilizzata una colonna Protein & Peptide CI 8 Vydac 4.6 x 250 mm e come eluenti :
A= 0,1 acido trifluoroacetico in acetonitrile:
B= 0,1 acido trifluoroacetico in acqua;
gradiente lineare dal 20% di A all'80% di A in 25 min, isocratica all'80% di A per 10 min
flusso 1 ml/min; rivelazione all'ultravioletto (UV) a 230 nm.
L'analisi HPLC ha mostrato un solo picco a TR = 14.04 min.,
lb) ad una soluzione del prodotto della passaggio precedente la) (500 mg, 1.73 mmoli) in THF anidro (25 mi) vengono aggiunti 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimide cloridrato (WSC.HC1) (2.08 mmoli, 0,402 g).) e diisopropiletlammide (DiPEA) ( 5.2 mmoli, 0,890 mi.). La soluzione è lasciata sotto agitazione per 2 ore a telperatura ambiente. Si evapora il solvente, si riprende il residuo con AcOEt. (50 mi), si lava la fase organica con NaHCO3 1M (3 x 50ml), HC1 1M (3 x 50ml), soluzione acquosa satura di cloruro di sodio (3 x 50ml). La soluzione organica è anidrificata su Na2SO4 anidro e quindi portata a secchezza. Si ottengono 0,450 g di 2-(benzo[b]tiofen-2-il)-4-ciclopentil-1,3-ossazolin-5-one. (1,66 mmoli, resa=96%).
L’analisi HPLC nelle condizioni del passaggio la) mostra un solo picco a TR = 21.86 min..
le) Ad una soluzione di tert-butilossicarbonil-D-fenilalanina N-idrossisuccinimmidil estere (500 mg, 1.38 mmoli) in 15 ml. di THF anidro viene aggiunto aggiungono N-(3-aminopropil)-morfolina (1.328 mmoli, 0, 201 mi). Sia lascia sotto agitazione per 1 h e 30’, ad un controllo HPLC, la reazione risultava praticamente terminata. Si evapora il solvente, si riprende il residuo con AcOEt. (50 ml), ), si lava la fase organica con NaHCO3 1M (3 x 50ml), HC1 1M (3 x 50ml), soluzione acquosa satura di cloruro di sodio (3 x 50ml). Si secca su Na2SO4 anidro. Dopo evaporazione del solvente si ottengono 474 mg di (ter-butilossicarbonil-D-fenilalanina-N-[3(morfolin-4-il)propil] ammide) (1.21 mmoli, resa=88%).
L’analisi HPLC nelle condizioni del passaggio la) mostra un solo picco a TR = 10.35 min.
1d) Il prodotto del passaggio precedente 1c) (0,474 g; 1.21 mmoli) viene solubilizzato in 50 ml di una soluzione 4N di HC1 in diossano. Dopo 30’ si evapora il solvente ed il residuo viene ripreso e portato a secco una volta da toluene e una volta da etanolo assoluto.
Il solido ottenuto viene trasferito in imbuto separatore con 50 ml di NaHCO3 e 50 ml di CHC13. Si dibatte, si raccoglie la fase organica e si continua a lavare la fase acquosa con altre 5 porzioni di CHC13. Si riuniscono tutte le fasi organiche, si trasferiscono in imbuto separatore, si lava una volta con soluzione satura di cloruro di sodio. La fase organica è anidrificata si secca su Na2SO4 e si evapora il solvente. Si ottengono 0,291 g. di olio trasparente di cloridrato di D-fenilalanina-N-[3(morfolin-4-il)propil] ammide:
(1 mmole, resa =83%).
le) ad una soluzione del prodoto del passaggio 1b) (66.5 mg; 0.245 mmoli) in una mistura di 10 ml di CH3CN anidro ed 1 ml di THF anidro, viene aggiunto il prodotto del passaggio precedente (72 mg, 0,.247 mmoli,) sciolto in 5 ml di CH3CN anidro. La reazione si lascia a riflusso per 48 ore. Dopo aver eleiminato il solvente a pressione ridota, si riprende con AcOEt (50ml) e si trasferisce in imbuto separatore, si lava una volta con soluzione satura di cloruro di sodio. La fase organica è anidrificata si secca su Na2S04 e si evapora il solvente. Si otengono 135 mg di prodoto che viene purificato per cromatografia in fase inversa , impiegando una colonna Hibar Merck LiChrospher 100, RP-18e (5 μm), eluenti = A: H20, 0.1% TFA; B: CH3CN, 0.1% TFA; eluizione con un gradiente lineare dal 10%B a 50%B in 40’, flusso 10ml/min; rivenlazione UV = a 230 nm. Le frazioni corrispondenti al pico del prodoto sono state riunite e, concentrate a piccolo volume a pressione ridotta e liofilizzate dando 0.124 mmoli,
il)propil]ammide (resa- 51% dopo purificazione). L’analisi HPLC nelle condizioni del passaggio la) mostra un solo picco a TR = 14.03 min.
Esempio 2:
(1R,3S)-acido-N<у >{N<a>[N<a>(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentan-1-carbossi]-D-fenilalanil}-3-aminociclopentan-1-carbossilico-N-[(1S,2S)-2-amminocicloesil] ammide
2a) Ad una soluzione di (1S,2S) diamminocicloesano (1,14 g, 10mmoli) in 50 ml di CH2C12 (DCM) viene aggiunto goccia a goccia dibenzil dicarbonato (2 g,7 mmoli) sciolto in 20 ml di DCM.
Dopo l’aggiunta il precipitato formatosi viene filtrato e seccato ottenendo 0,55 g di un solido bianco che risulta essere diammino cicloesano di partenza.
Il filtrato organico (80 ml) viene estratto con HC1 IN (3x10 ml) e gli estratti acquosi riuniti vengono alcalinizzati a pH 10 ed estratti con DCM (3x10 ml). Gli estratti organici riuniti, vengono riuniti, seccati su Na2SO4 anidro, filtrati e tirati a secco. Il tirato a secco viene ripreso in 3 mi di metanolo (MeOH), addizionato di etile acetato saturo di acido cloridrico (EtOAc/HC1) (2 ml) e, in successione, di etere etilico (Et2O) (20 ml) ottenendo un precipitato bianco in sospensione. Questo precipitato è filtrato e seccato ottenendo 1,44 g di cloridrato di (1S,2S)-N-monobenzilossicarbonil diamminocicloesano (resa 50,5%).
L’analisi HPLC nelle condizioni dell’esmpio 1a, dimostra l’esistenza di un solo picco con Tr = 7,85 min.
2b) 360 mg (1,26 mmoli) del composto ottenuto nel passaggio la) vengono sciolti in 10ml di Ν,Ν-dimetilformammide ( DMF) ed addizionati di (0,296 g, 1,29 mmoli) di acido (1R,3S)-N<Y>-ter-butilossicarbonil-3-amminociclopentan-3-carbossilico, 245 mg di WSC.HC1, 173 mg di HOBt e diisopropiletilammina (DIPEA) fino a reazione alcalina. La miscela è lasciata reagire per 18 ore e quindi addizionata di DCM (50 ml). La fase organica è lavata con KHSO4 5% (3x50ml), NaHCO3 (3x50ml), H2O (3x50ml) ed essiccata su Na2SO4 anidro. La soluzione organica è quindi filtrata e tirata a secco ottenendo 0,610 g di un solido giallo che ripreso in 5 mi di MeOH ed addizionato di 50 ml di Et2O lascia precipitare un solido bianco che dopo filtrazione risulta essere 440mg (resa 68%). L’analisi HPLC compiuta nelle stesse condizioni descritte nell’esempio la) dimostra l’esistenza di un solo picco con Tr = 15,5 minuti.
Il residuo è quindi disciolto in 10ml di EtOAc e addizionato di 20 ml di EtOAc/HCl; dopo 1 ora si aggiungono alla miscela 100 mi di Et2O ottenendo così un precipitato bianco che dopo filtrazione fornisce 0,425 g di cloridrato dell’acido (1R,3S)-3-amminociclopentan-3-carbossilico-N— [(lS,2S)-2-N-(benzilossicarbonil) amminocicloesil] ammide. L’analisi HPLC compiuta nelle stesse condizioni descritte nell’esempio la) dimostra l’esistenza di un solo picco con Tr = 8,9 minuti.
2c) 0,425 g del composto ottenuto nel passaggio 2b) vengono sciolti in DMF (10 ml) e addizionati con N<a>(tert-butilossicarbonil)-D-fenilalanina (0,312 g, 1,29 mmoli) di WSC.C1 (0,230 g , l,29mmoli), HOBt (0,175 g, 1,29 mmoli) e DIPEA fino a reazione alcalina. Si fa reagire tutta la notte, si aggiungono 30 mi di di DCM e la fase organica è lavata con KHSO4 5% (3x50ml), NaHCO3 (3x50ml), H2O (3x50ml) ed essiccata su Na2SO4 anidro. Dopo filtrazione e allontanamento del solvente si ottengono 531 mg di grezzo da cui, dopo triturazione in Et2O, si ottengono 470 mg di un solido bianco (Resa= 83,05%). L’analisi HPLC compiuta nelle stesse condizioni descritte nell’esempio la) dimostra l’esistenza di un solo picco con Tr = 16,06 minuti. Lo sblocco del gruppo Boc con EtOAc/HCl e successiva precipitazione con Et2O (70 ml) permette l’isolamento di 410 mg di cloridrato dell’acido (1R,3S)-N<y>-[D-fenilalanil]-3-amminociclopentan-3-carbossilico-N-[(1S,2S)-2-N-(benzilossicarbonil) amminociclo esil] ammide.
L’analisi HPLC compiuta nelle stesse condizioni descritte nell’esempio la) dimostra l’esistenza di un solo picco con Tr = 11,27 minuti.
2d) In un pallone da 100 mi protetto con un tubo a CaC12 vengono sospesi 1 ,29 g (10 mmole) di acido 1-amminocicloesan-1-carbossilico in 20 ml di DCM ed addizionati di 5 mi di N,O-bis-(trimetilsilil)-acetammide. La miscela di reazione è tenuta sotto agitazione per 2 ore fino a completa solubilizzazione del derivato amminoacidico. Alla soluzione vengono quindi aggiunti goccia a goccia in 20 mi di DCM 1,8 g (0,92 m M) di cloruro dell’acido benzotiofene-2-carbossilico e la miscela viene fatta reagire 1 ora a t.a. . La soluzione organica viene quindi lavata con acqua (5x50ml), seccata su Na2S04 anidro, filtrata, tirata a secco e triturata con Et20.
Ottenuti 2,60 g (Resa 90,2%) di un solido bianco di acido N<a>(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminocicloesano-l-carbossilico. che all’analisi HPLC compiuta nelle stesse condizioni descritte nell’esempio la) dimostra l’esistenza di un solo picco con Tr = 17,7 minuti.
2e) ad una soluzione del prodotto della passaggio precedente 2d) (0,500 g, 1.67 mmoli) in THF anidro (25 mi) vengono aggiunti l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimide cloridrato (WSC.HC1) (2.08 mmoli, 0,402 g).) e diisopropiletlammide (DiPEA) ( 5.2 mmoli, 0,890 mi.). La soluzione è lasciata sotto agitazione per 2 ore a temperatura ambiente. Si evapora il solvente, si riprende il residuo con AcOEt. (50 mi), si lava la fase organica con NaHCO3 1M (3 x 50ml), HC1 1M (3 x 50ml), soluzione acquosa satura di cloruro di sodio (3 x 50ml). La soluzione organica è anidrificata su Na2SO4 anidro e quindi portata a secchezza. Si ottengono 0,450 g di 2-(benzo[b]tiofen-2-il)-4-cicloesil-ossazil-5-one. (1,57 mmoli, resa=94 %).
L’analisi HPLC nelle condizioni del passaggio la) mostra un solo picco a TR = 22,1 min.
2f) 0,176 g del prodotto ottenuto in 2c), disciolti in 5 mi di CH3CN anidro, vengono addizionati di 82 mg del prodotto ottenuto in 2d) e DIPEA fino a reazione alcalina. La miscela è quindi scaldata a riflusso per 18 ore. La miscela di reazione è quindi diluita con DCM (20ml) e lavata con KHSO4 5% (3x50ml), NaHCO3 (3x50ml), H2O (3x50ml) ed essiccata su Na2SO4 anidro. Si filtra, si tira a secco, si tritura con Et2O ottenendo 185 mg di un solido bianco. L’analisi HPLC compiuta nelle stesse condizioni descritte nell’esempio 1a) dimostra l’esistenza di un solo picco con Tr = 17,08 minuti.
Questo solido viene sciolto in 12 mi di MeOH e 1 ml di acido acetico (AcOH). La risultante soluzione viene addizionata con 250 mg di palladio su carbone e insufflata di idrogeno per 2 ore fino a totale scomparsa, all’HPLC alle condizioni descritte, del picco a 17,08 minuti e comparsa di un picco principale a 11 ,78 minuti.
Questa miscela di reazione, dopo filtrazione del catalizzatore ed allontanamento del solvente, è poi purificata in 10 corse di cromatografia preparativa usando una colonna Vydac Peptide&Protein (250x22 mm), 10μ eluendo con H2O, 0,1% TFA (A) 0,1 % TFA (B) (gradiente dal 10% al 50% di B in 110 minuti; flusso 12ml/min.).
Le frazioni cromatografiche risultate pure all’analisi HPLC sono riunite ed evaporate per dare un residuo di 70 mg di (lR,3S)-acido-Ν<γ >{N<a>[N<a>(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)- 1 -aminociclopentan- 1 -carbossi]-D-fenilalanil}-3-aminociclopentan-l-carbossilico-N-[(lS,2S)-2-amminocicloesil] ammide
Esempio 3 : N<a>[N<a>(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)- 1 -aminociclopentan- 1 -carbossi]-D-fenilalanina ammide-N-[(lS,3R)-3-(morfolin-4-il)metil)ciclopentil]
3a) Ad una soluzione di acido (1R,3S)-N-Boc-3-amminociclopentan-lcarbossilico (0,46g, 2 mmoli) in 10 ml di DMF vengono aggiunti HOBt (300 mg, 1,94 mmoli), WSC.C1 (0,45g, 1,94 mmoli) e morfolina (0,17ml, 1,94mmoli) e la soluzione viene lasciata sotto agitazione per 18 ore a temperatura ambiente.. La reazione viene quindi addizionata di DCM e lavata con NaHCO3 (4x10ml ), H2O (3x10ml ). La soluzione organica residua è poi seccata su Na2SO4, filtrata e tirata a secco. L’analisi HPLC compiuta nelle stesse condizioni descritte nell’esempio la) dimostra l’esistenza di un solo picco con Tr = 9,67 minuti.
Il solido grezzo viene risciolto in 8 mi di EtOAc e la soluzione addizionata di 20 ml di EtOAc/HCl. Dopo 1 ora di reazione il picco HPLC a Tr=9,67 è completamente scomparso. La soluzione è allora evaporata ed il residuo, dopo essere stato ripreso in diossano (10 ml) è addizionato di L1AIH4 (0,7 g) e la miscela è lasciata a riflusso per 12 ore. Quindi si aggiungono lentamente 5 ml di MeOH e 20 ml di H2O. Quando il LiAIH4 è completamente distrutto, si provvede alla filtrazione dei sali inorganici, formatisi durante la degradazione dell’idruro, e al loro accurato lavaggio con MeOH.. Il filtrato è quindi evaporato ed il residuo, solubilizzato, in 10 ml di DMF viene messo a reagire con N<a>(tert-butilossicarbonil)-D-fenilalanina (0,530 g, 2 mmoli), WSC.C1 (0,380g, 2 mmoli), HOBt (0,26 g, 2 mmoli) e DIPEA fino a reazione alcalina.. La miscela viene fatta reagire per 18 ore sotto agitazione quindi dopo essere stata diluita con DCM (50 ml) viene lavata con NaHCO3 (4x10ml), H2O (3x10ml ). La soluzione organica residua è poi seccata su Na2SO4, filtrata e tirata a secco ottenendo 0,406 g di un grezzo che all’analisi HPLC compiuta nelle stesse condizioni descritte nell’esempio la) dimostra l’esistenza di un picco principale con Tr = 9,70 minuti.
Lo sblocco del gruppo Boc con EtOAc/HC1 e successiva precipitazione con Et2O (50 ml) permette l’isolamento di 0,320 mg di cloridrato di D-fenilalanina ammide-N-[(1S,3R)-3-(morfolin-4-il)metil)ciclopentil]. L’analisi HPLC compiuta nelle stesse condizioni descritte nell’esempio 1a) dimostra la totale scomparsa del picco con Tr = 9,70 minuti.
3b) 160 mg del prodotto ottenuto in 3 a), disciolti in 5 ml di CH3CN anidro, vengono addizionati di 97 mg del prodotto ottenuto in 2e) e DIPEA fino a reazione alcalina. La miscela è quindi scaldata a riflusso per 18 ore. La miscela di reazione è quindi diluita con DCM (20ml) e lavata con NaHCO3 (5x50ml), H2O (3x50ml) ed essiccata su Na2SO4 anidro. Si filtra e si tira a secco ottenendo, così, 162 mg di un olio giallo. L’analisi HPLC compiuta nelle stesse condizioni descritte nell’esempio la) dimostra l’esistenza di un picco principale con Tr = 11,71 minuti oltre al prodotto non reagito 1d).
Questa miscela di reazione è purificata con 10 corse di cromatografia preparativa usando una colonna Vydac Peptide&Protein (250x22 mm, 10μm) eluendo con H2O, 0,1% TFA (A) e CH3CN, 0,1% TFA (B) (gradiente dal 10% al 50% di B in 110 minuti; flusso 12ml/min.).
Le frazioni cromatografiche risultate pure all’analisi HPLC sono riunite ed evaporate per dare un residuo di 80 mg di N<a>[N<a>(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo pentan-1-carbossi]-D-fenilalanina ammide N-[(1S,3R)3-(morfolin-4-il)metil)ciclo pentil] .
Con analoga metodologia o con modifiche ovvie per l’esperto dell’arte sono stati preparati i seguenti prodotti:
Esempio 152: Benzo[b]tiofene-2-carbossilico acido (1-{1-[4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)-4-osso-butilcarbamoil]-2-(R)-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-ammide
La valutazione dell'attività antagonista sui recettori NK-2 è stata eseguita con saggi di binding e funzionali secondo quando già descritto in letteratura per gli antagonisti NK-2.
In particolare l'affinità dei composti per il recettore NK-2 umano è stata valutata in un test di binding utilizzando membrane di cellule CHO (Chinese hamster ovary) transfettate con il recettore NK-2 di ileo umano ed il radioligando [<125>I]NKA (Amersham, attività aspecifica 2000 Ci/mmol) alla concentrazione di 100 pM in studi di competizione. Le sostanze in esame sono state testate in un range di concentrazione da 0.01 nM a 10mM. Al termine dell'incubazione (30 min., 20°C) i campioni sono stati filtrati e la radioattività è stata determinata usando un gamma-counter
I dati della tabella I sono stati ottenuti per alcuni composti di formula generale (I) e riguardano i valori di affinità al recettore NK-2 umano:
I composti di formula (I), possono essere manipolati secondo le comuni tecniche note in farmacopea in modo da preparare composizione adatte per l'uso orale, intranasale, parenterale, sublinguale o inalatorio secondo quanto noto in letteratura per questo tipo di prodotti; le dosi efficaci sono di 0.1 - 10 mg/kg di peso corporeo. Il trattamento è condotto somministrando al paziente la quantità richiesta da 1 a 4 volte al giorno per periodi di tempo fino a due settimane o comunque fino alla remissione dei sintomi; per patologie croniche la somministrazione può avvenire per periodi di tempo considerevolmente più lunghi in base al giudizio del medico curante.
Per la loro elevata attività antagonista sul recettore NK-2 delle tachichinine, si rivelano utili per il trattamento di malattie in cui la neurochinina A svolge un ruolo patogenetico, ed in modo particolare in patologie di tipo respiratorio, come asma e rinite allergica, oftalmico, come congiuntiviti, cutaneo, come dermatiti allergiche e da contatto e psoriasi, intestinale, come colon irritabile, colite ulcerosa e morbo di Crohn.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1) Composti lineari pseudo tri-peptidici contenenti un ammino acido alfa-alfa di sostituito ed almeno un gruppo amminico capace di impartire ai composti una forte basicità.
- 2) Composti secondo la rivendicazione 1 di formula generale (I)dove: X1 è un gruppoR1 è: - un gruppo arile o aril-alchilico o aril-etilene contenente da 7 a 12 atomi di carbonio, dove arile indica un gruppo scelto fra piridina, pirrolo, tiofene, benzene, naftalene, imidazolo, bifenile, fenil-tiofene e può essere eventualmente sostituito con uno o più gruppi indipendentemente scelti fra alogeno, C1-6 alchile eventualmente sostituito con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometilico), alchilossi, eventualmente sostituito con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometossilico),idrogeno o alchile a catena lineare o ramificata, e R9 è un gruppo C1-6 alchililene a catena lineare o ramificata, o un radicale del tipo:dove dove R7 è scelto da gruppo costituito da idrogeno, un alchile a catena lineare o ramificata, un radicale acilico R8-CO, dove R8 è scelto da un gruppo costituito da idrogeno o un alchile a catena lineare o ramificata; R6 è scelto da un gruppo costituito da idrogeno o un alchile a catena lineare o ramificata; A e B sono scelti indipendentemente da un gruppo costituito da unalchile lineare o ramificato, arile o arilalchile dove la parte arilica è scelta in un gruppo costituito da benzotiofene, indolo, piridina, pirrolo, benzofurano, tiofene, benzene, naftalene, imidazolo, bifenile, e può essere eventualmente sostituito con uno o più sostituenti indipendentemente scelti fra alogeno,alchile eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometilico), alchilossi, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometossilico),-nitro, dove è idrogeno o alchile a catena lineare o ramificata, e R9 è un gruppo alchililene a catena lineare o ramificata, oppure A e B congiuntamente con l'atomo di carbonio a cui sono legati, possono formare un gruppo di formula generale II:dove la linea spezzata indica un possibile doppio legame ed n ed m possono essere indipendentemente sono scelti indipendentemente nel gruppo idrogeno, alchile o possono essere collegati a formare un gruppo aromatico scelto in un gruppo costituito da benzotiofene, indolo, piridina, pirrolo, benzofurano, tiofene, benzene, naftalene, imidazolo, bifenile, che può essere eventualmente sostituito con uno o più sostituenti indipendentemente scelti fra alogeno, alchile eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometilico) alchilossi, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometossilico), -OH, -dove è idrogeno o alchile a catena lineare o ramificata, e R9 è un gruppo alchililene a catena lineare o ramificata; X2 è scelto nel gruppo costituito da dove R6 è come descritto sopra; R2 è scelto da un gruppo costituito da un radicale aril-alchilico o arilico dove la parte arilica è scelta in un gruppo costituito da benzotiofene, indolo, piridina, pirrolo, benzofurano, tiofene, benzene, naftalene, imidazolo, bifenile, e può essere eventualmente sostituito con uno o più sostituenti indipendentemente scelti fra alogeno alchile eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometilico), alchilossi, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometossilico), -OH, -dove è idrogeno o alchile a catena lineare o ramificata, e R9 è un gruppo alchililene a catena lineare o ramificata, è scelto da un gruppo di formula generale:dove R4 è scelto da un gruppo costituito da: alchililene, cicloalchililene, Un eterociclo alifatico contenenete almeno un atomo scelto fra N, S e O ed eventualmente sostituito con un gruppo alchile o un - in cui è un gruppo scelto fra sono indipendentemente idrogeno o un gruppo alchile lineare o ramificato; aril-alchile o arile dove la parte arilica è scelta in un gruppo costituito da benzotiofene, indolo, piridina, pirrolo, benzofurano, tiofene, benzene, naftalene, imidazolo, bifenile, e può essere eventualmente sostituito con uno o più sostituenti indipendentemente scelti fra alogeno, alchile eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometilico), alchilossi, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometossilico),- -nitro, dove è idrogeno o alchile a catena lineare o ramificata, e R9 è un gruppo alchililene a catena lineare o ramificata, X3 è scelto nel gruppo costituito daoppure insieme rapprsentano un gruppoR5 è : un eterociclico alifatico basico, scelto nel gruppo costituito da pirrolidina, morfolina, chinuclidina, eventualmente sostitute con uno o più gruppialchile, una piperidina eventualmente sostituita con un gruppo scelto fra morfolina, piperidina o fenile eventualmente sostituito con uno o più gruppi alogeno, C1-6 alchile eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre, alchilossi, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre doveè idrogeno o alchile a catena lineare 0 ramificata una piperazina eventualmente N-sostituita con un gruppooppure con -X4-R16 in cui X4 è scelto fra - è scelto fra : pirrolidina, fenile, naftile, difenile, pirazolo, ossazolo, isossazolo,, tiadiazolo, eventualmente sostituiti sull'anello aromatico con uno o più gruppi alogeno alchile, alchilossi, ed sono come precedentemente definiti un gruppo amminico dove sono come definiti precedentemente un ammino-cicloalchile eventualmente sostituito sull’anello con un gruppo dov 2 sono come definiti precedentemente, un cicloalchile eventualmente sostituito sull’anello con un gruppo sono come definiti precedentemente, un fenile eventualmente sostituito con uno 0 più gruppi alogeno,alchile, alchilossi, OH e loro sali farmaceuticamente accetabili.
- 3) Composti secondo la rivendicazione 2 in cui il residuo amminoacidico:è scelto nel gruppo costituito da residui amminoacidoici costituito da: glieina α, a disostituita come acido 1-amminocicloesano-1-carbossilico (Ac6c), acido 1-amminociclopentano-1-carbossilico (Ac5c), acido 1-amminociclopent-3-ene- 1 -carbossilico (Ac5c), acido 1-amminoisobutirrico, (R,S) -1-amminoindano-1-carbossilico (1-Aic), acido 2-amminoindano-2-carbossilico (2-Aic), acido (R,S) -2-amminotetralina-2-carbossilico (2-Atc), (R,S) 2-metil-2-etilglicina, (R,S) 2-metil-2-isopropilglicina, (R,S) 2-metil-2-n-propilglicina, 2-metil-2-(2-butil) glieina, (R,S) 2-metil-2-isobutilglicina, (R,S) 2-metilfenilalanina; il gruppo R3 è compreso nel gruppo:dove n è 1,2 ; R15 è scelto nel gruppo rappresenta un gruppo fenile eventualmente sostituito con uno 0 più gruppo alogeno, C1 -6 alchile, alchilossi, OH ; sono come sopra definiti.
- 4) Composti secondo le rivendicazioni 1 - 3 rappresentati da: N“[N“(benzo[b]tiofenil-2-ilcarbonil)-l-aminociclopentano-l-carbonil]-D-fenilalanina-N-[3(morfolin-4-il)propil]ammide : - ( 1 R,3 S)-acido-N<Y >{N<a>[N<a>(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)- 1 -aminociclopentan- 1 -carbossi]-D-fenilalanil}-3-aminociclopentan-1-carbossilico-N-[(1S,2S)-2-amminocicloesil] ammide- Benzo[6]tiofene-2-carbossilico acido (1-{1-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-lil)-4-osso-butilcarbamoil]-2-(R)-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-ammide.
- 5) Composto di formula generale (VII)in cui R1 è benzotiofen-2-il, X1 = -CO- , R6 = H, A e B congiuntamente al carbonio a cui sono legati rappresentano un ciclopentano, R2 = benzile, X2 = -CH2-NH- ed il carbonio a cui è legato R2 ha configurazione R.
- 6) Composto di formula generale (Vili)in cui R1 è benzotiofen-2-il, X1 = -CO- , R6 = H, A e B congiuntamente al carbonio a cui sono legati rappresentano un ciclopentano, R2 = benzile, X2 = -CO-NH- ed il carbonio a cui è legato R2 ha configurazione R 7) Uso dei composti secondo le rivendicazioni 1 - 4 per la preparazione di composizioni farmaceutiche utili come antagonisti dei recettori NK-2. 8) Uso dei composti secondo le rivendicazioni 1- 4 per la preparazione di composizioni farmaceutich per il trattamento di patologie di tipo respiratorio, asma e rinite allergica, oftalmico, congiuntiviti, cutaneo, dermatiti allergiche e da contatto e psoriasi, intestinale, come colon irritabile, colite ulcerosa e morbo di Crohn.
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