BRPI0213574B1 - Compostos básicos lineares apresentando atividade antagonista do nk-2 e formulações contendo os mesmos - Google Patents

Abstract

"compostos básicos lineares apresentando atividade antagonista do nk-2 e formulações contendo os mesmos". a invenção refere-se a compostos de fórmula (i) úteis como antagonistas de taquicininas em geral, e em particular de neurocinina a; e a formulações farmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula (i).

Description

(54) Título: COMPOSTOS BÁSICOS LINEARES APRESENTANDO ATIVIDADE ANTAGONISTA DO NK-2 E FORMULAÇÕES CONTENDO OS MESMOS (73) Titular: MALESCI INSTITUTO FARMACOBIOLOGICO S.P.A., Empresa Italiana. Endereço: Via Lungo L'Ema 7, Loc. Ponte a Ema, 1-50012 Bagno a Ripoli, ITÁLIA(IT) (72) Inventor: SISTO, ALESSANDRO; CACIAGLI, VALERIO; ALTAMURA, MARIA; GIOLITTI, ALESSANDRO; FEDI, VALENTINA; GUIDI, ANTONIO; GIANNOTTI, DANILO; HARMAT, NICHOLAS; NANNICINI, ROSSANO; PASQUI, FRANCO; MAGGI, CARLO, ALBERTO

Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 10/04/2018, observadas as condições legais

Expedida em: 10/04/2018

Assinado digitalmente por:

Júlio César Castelo Branco Reis Moreira

Diretor de Patente ·· · ··· ·· ·· ι$»δ : j

COMPOSTOS BÁSICOS LINEARES APRESENTANDO ATIVIDADE ANTAGONISTA DO NK-2 E FORMULAÇÕES CONTENDO OS MESMOS

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a compostos antagonistas de taquicininas em geral, em particular de neurocinina A, e à sua utilização em formulações farmacêuticas.

Estado da Técnica

As taquicininas são uma família que inclui pelo menos três peptídeos, conhecidos como Substância P, Neurocinina A (NKA) e Neurocinina B (NKB).

A pesquisa no campo dos antagonistas de taquicininas, baseada principalmente na substituição simples ou múltipla de aminoácidos da sequência dos agonistas peptídicos de substância P e outras taquicininas, levou à descoberta de nanopeptideos contendo uma ou mais unidades de D-triptofano (Regoli et ai., Pharmacol. 28, 301 (1984)). No entanto, os problemas provenientes da utilização de peptídeos de alto peso molecular (sítios múltiplos de ataque enzimático hidrolítico, baixa biodisponibilidade, excreção hepática e renal rápida) induziram à busca pelo fragmento peptídico mínimo que ainda seria capaz de exercer uma atividade antagonista. Estes estudos levaram à detecção de peptídeos bicíclicos e monocíclicos adequadamente derivatizados, antagonistas de neurocinina A (pedidos de patente n° WO 9834949 e n° WO 200129066).

Vários compostos foram reivindicados como antagonistas seletivos de substância P, por exemplo, nos pedidos de patente n° WO 9519966 e n° WO 9845262;

··· ♦·· ♦· ··

entretanto, apesar de serem seletivos para receptor NK-1, estes compostos apresentam características estruturais diferentes dos compostos da presente invenção, principalmente pela falta de um grupo amino básico.

Entre os antagonistas de NK-1, pode-se também mencionar aqueles descritos no pedido de patente n‘

WO

200014109; entre estes compostos, não existe nenhum aminoácido alfa,alfa-dissubstituído, e o grupo básico, quando presente, está em posições muito diferentes daquelas nos compostos da invenção.

Também no documento de patente n° EP 394 989 os compostos com atividade de NKl usualmente não apresentam um grupo básico e não contêm um aminoácido aifa,alfadissubstituído.

Na publicação Biorganic & Med. Chem. (1994), 2(2),

101-113 (S. Boile et al.) são descritos compostos com atividade de NK2, os quais contêm uma fenilalanina (Phe) alfa,alfa-dissubstituída, no entanto nem exibem as características básicas nem podem ser associados à estrutura descrita pela fórmula geral (I).

No pedido de patente n° WO 9404494 são descritos antagonistas de NKl, os quais apresentam um aminoácido alfa,alfa-dissubstituído cuja estrutura não corresponde à fórmula geral (I), em particular pela presença - entre outras coisas - de um grupo -0-C0- no lugar de XI.

Sumário da Invenção

Surpreendentemente foi observado que os compostos não peptídicos presentes de fórmula geral (I) a seguir, demonstram um melhor comportamento na inibição da ligação de taquicininas ao receptor NK2, e uma melhor atividade

3^«8Ô antagonista in vivo que a demonstrada pelos produtos descritos nos documentos de patente do estado da técnica mencionados.

A presente invenção refere-se, desta forma, a compostos lineares de fórmula geral (I) compreendendo um aminoácido alfa,alfa-dissubstituído e pelo menos um grupo básicas aos amino capaz de conferir características compostos.

Rq (I)

em	que:
XI	é	um	grupo selecionado de -NR6-CO-, -CO-	e
-NR6-CS-;
RI	é	um	grupo aril, aril-alquil ou aril-etileno
contendo	de	7 a	12 átomos de carbono, onde aril indica	um

grupo selecionado do grupo consistindo em piridina, pirrol, tiofeno, benzeno, naftaleno, imidazol, difenil, feniltiofeno, e pode ser possivelmente substituído por um ou mais grupos independentemente escolhidos do grupo consistindo em halogênio, alquil C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo trifluormetílico) , alquiloxi C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo trifluormetoxílico), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10,

-CONHRIO, -CORIO, -COORIO, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10,

4/88

-R9CONHR10, -NHCORIO, e -nitro, onde RIO é H ou uma cadeia alquíiica C1-C6 linear ou ramificada, e R9 é uma cadeia alquilênica C1-C6 linear ou ramificada; ou o radical:

possivelmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, alquil C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo trifluormetíiico) , aiquiloxi C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo .trifluormetoxílico) , -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SRLO, -CORIO, -COORIO, -R9COOR10,

OR9COOR10, -R9COR10, -CONHRIO, -R9CONHR10, -NHCORIO, e nitro, onde RIO é H. ou uma cadeia alquíiica CL-C6 linear ou ramificada, e R9 é' uma cadeia alquilênica C1-C6 linear ou ramificada, e onde D = 0, S, CH2, 0-CH2 ou N-R7, onde R7 é selecionado do grupo consistindo em H, uma cadeia alquíiica C1-C6 linear ou ramificada, um radical acil R8CO, onde R8 é selecionado do grupo consistindo em H e uma cadeia alquíiica C1-C6 linear ou ramificada;

R6 é selecionado do grupo consistindo em H e uma cadeia alquíiica C1-C6 linear ou ramificada;

A e B são selecionados independentemente do grupo consistindo em uma cadeia alquíiica C1-C6 linear ou ramificada, uma cadeia aríiica ou ariialquílica onde a

5/88 porção arílica é selecionada do grupo consistindo em benzotiofeno, indol, piridina, pirrol, benzofurano, tiofeno, benzeno, naftaleno, imidazol, difenil, e pode ser possivelmente substituída por um ou mais substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, cadeia alquílica C1-C6 possivelmente substituída por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo trifluormetílico) , alquiloxi C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo trifluormetoxílico), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -COR10, -COORIO, -R9COOR10, -OR9COORÍO, -R9COR10, -CONHRIO, -R9CONHR10, -NHCORIO, e -nitro, onde RIO é H ou uma cadeia alquílica C1-C6 linear ou ramificada, e R9 é um grupo alquileno C1-C6 linear ou ramificado, ou A e B, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um grupo apresentando a fórmula geral (II):

‘14 em que a linha tracejada indica uma possível dupla ligação; nem podem ser independentemente 0, 1 ou 2; R13 e R14 são selecionados independentemente entre o grupo consistindo em H, cadeia alquílica C1-C6, ou podem ser ligados para formar um grupo aromático selecionado do grupo consistindo em benzotiofeno, indol, piridina, pirrol, benzofurano,

6/88

tiofeno, benzeno, naftaleno, imidazol, e biferiil, que pode ser possivelmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados entre halogênio, alquil ClC6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo trifluormetílico)-, cadeia alquiioxi C1-C6 possivelmente substituída por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo trifluormetoxíliço) , -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR1.0,

-CORIO, -COORIO, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHRIO,

-R9CONHR10, -NHCORIO, e -nitro, onde RIO é H ou uma cadeia

alquílica C1-C6 linear	ou	ramificada, e R9	é	uma cadeia
alquilênica C1-C6 linear	ou	ramificada;
X2 é selecionado	do	grupo consistindo	em	-CONR6- e
-CH2NR6-, onde R6 é como	descrito acima;
R2 é selecionado i	do	grupo consistindo	em	um radical

aril-alquil ou aril onde a porção aril é selecionada do grupo consistindo em benzotiofeno, indoi, piridina, pirroi, benzofurano, tiofeno,, benzeno, naftaleno, imidazol, e bifenii, e pode ser possivelmente substituída por um ou .20 mais substituintes selecionados independentemente entre halogênio, alquil C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo trifluormetílico) , alquiioxi C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo trifluormetoxíliço) , -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CORIO, -COORIO, -R9COOR10, -OR9COORÍO, -R9COR10, -CONHRIO, -R9CONHR10, -NHCORIO, e -nitro, onde RIO é H ou uma cadeia alquílica C1-C6 linear ou ramificada, e R9 é uma cadeia alquilênica C1-C6 linear ou ramificada;

7/88

Λ *

R3 inclui pelo menos um grupo amino .básico, e é representado pela fórmula geral:

-R4-X₃-R5 onde R4 é selecionado do grupo consistindo em:

- alquileno C1-C6, cicloalquileno C5-C8;

- um heterociclo alifático contendo pelo menos um átomo selecionado entre N, S e O, e possivelmente substituído por um ou dois grupos alquila C1-C6 ou um grupo -COR15, no qual R15 é selecionado do grupo consistindo em -NR11R12 e -0R11, onde R 11 e R12, independentemente entre si, são H ou um grupo alquil C1-C6 linear ou ramificado;

aril-alquil ou aril onde a porção aril é selecionada do grupo consistindo em benzotiofeno, indol, piridina, pirrol, benzofurano, tiofeno, benzeno, naftaleno, imidazoi, e bifenii, e pode ser possivelmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente entre haiogênio, alquil. C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo trifluormetílico), alquiioxi C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo trifluormetoxíiico), -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SR10, -CORIO, -COORIO, -R9COOR10, -OR9COORÍO, -R9COR10, -CONHRIO, -R9CONHR10, -NHCORIO,. e -nitro, onde RIO é H ou um grupo alquil C1-C6 linear ou ramificado, e R9 é um grupo alquileno C1-C6 linear ou ramificado;

X3 é uma ligação simples ou é selecionado do grupo consistindo em -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CO-, -OCH₂-CH₂O-, -0-, NHCO-CH₂, e -NH-C0-;

ou -R4-X3 tomados em conjunto são um grupo -CO-CH₂-;

R5 é:

um heterociclo alifático selecionado do grupo consistindo em pirrolidina, piperidina, morfolina, quinuclidina, diazepano, tetrahidropirano, l,4-dioxa-8azaspiro[4,5]decano, possivelmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquil C1-C6, hidroximetil, -OH, cianometil, e alquiloxi C1-C6;

uma azetidina possivelmente substituída por um grupo -(CH₂)_n ^-RlU onde R17 é selecionado do grupo consistindo em morfolina, piperidina, pirrolidina, tetrahidropirano, e tetrahidrotiopirano;

- uma piperidina possivelmente C-substituída por uma cadeia alquílica C1-C6, substituída por um grupo X5-R18, onde X5 é uma ligação ou um grupo -C(R11) (R12)-, -CO-, -COCH2-, -CH2CH2-, e R18 é selecionado do grupo consistindo em morfolina, piperidina, pirrolidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, ciclohexano, dioxano, 1,4-dioxaespiro(4,5)decil e um grupo aromático selecionado do grupo consistindo em tiofeno, piridina, furano, pirrol, tiadiazol, tiazol, e fenil possivelmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquil C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor, alcóxi C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor, -OH, -NHR10, -N(R10)₂, e -SR10, onde RIO, Rll e R12 são selecionados entre H e uma cadeia alquílica C1-C6 linear ou ramificada;

- uma piperazina possivelmente C-substituída por um ou dois grupos alquil C1-C6, e possivelmente N-substituída

9?aá

por um grupo escolhido entre -SO₂NR11R12, - (CH₂) ₂0 (CH₂) ₂0H,

-CH₂CN, ou pelo grupo -X4-R16, onde X4 é uma ligação ou é selecionado do grupo consistindo em -CO-, -CH₂-, CONR6-,

-COCH₂- e -CO-NR6-CH2-, e R16 é selecionado do grupo consistindo em pirrolidina, morfolina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, dioxano, tiofeno, piridina, fenil, naftil, difenil, pirazol, oxazol, isoxazol e tiadiazol, possivelmente substituído por um ou mais grupos selecionados entre halogênio, alquil C1-C6, alquiloxi ClC6, OH; e R6, Rll e R12 são como definidos acima;

- um grupo amino selecionado do grupo consistindo em -NR11R12, -NH(CH₂)_m-, -NR11R12, amino-tetrahidropirano, furilmetilamino, -NH (CH₂) ₂0 (CH₂) ₂0H, onde m varia de 3 a 6, e Rll e R12 são como definidos acima;

um grupo amino-cicloalquil possivelmente substituído no anel por um grupo selecionado entre OH e NR11R12, onde Rll e R12 são como definidos acima;

- um grupo cicloalquil possivelmente substituído no anel por um grupo selecionado de NR11R12, onde Rll e R12 são como definidos acima;

- um grupo aril selecionado do grupo consistindo em tiofeno, piridina, furano ou fenil, possivelmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquil C1-C6, alquiloxi ClC6, e OH.

Um objeto adicional da presente invenção são os compostos retro-invertidos dos presentes compostos de fórmula geral (I) nos quais uma ou mais ligações amídicas são invertidas.

A presença de um aminoácido alfa,alfa-dissubstituído e a presença de pelo menos um grupo amino em R3, o qual confere aos compostos uma forte basicidade, podem ser consideradas como uma característica estrutural peculiar dos produtos pertencentes à fórmula geral (I) .

Objetos adicionais da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I) com ácidos orgânicos ou inorgânicos selecionados do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifiuoracético, ácido oxálico, ácido malônico, ácido malêico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico e ácido cítrico.

Além disto, objetos da presente invenção são enantiômeros simples e diastereoisômeros dos compostos de fórmula (I) ou misturas destes, originando da inserção na estrutura de fórmula (I) de resíduos ou grupos quirais.

Objetos adicionais da presente invenção são formulações farmacêuticas compreendendo os compostos da fórmula geral (I) e o uso de tais compostos na preparação de formulações farmacêuticas para o tratamento de doenças nas quais a neurocinina A representa um papel patogênico.

Descrição Detalhada da Invenção

Compostos preferidos da invenção são os compostos de fórmula geral (I), onde o resíduo de aminoácido de fórmula geral (III)

(III)

11/88 é selecionado do grupo consistindo em 'resíduos de aminoácido do tipo glicina α,a-* dissubstituída selecionado do grupo consistindo em ácido 1-aminociclohexano-lcarboxílico (Ac6c) , ácido l-aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c), ácido l-aminociclopent-3-eno-l-carboxílico (Ac5c), ácido 1-aminoisobutírico, ácido 1-aminoindano-i-carbõxílico (1-Aic), ácido 2-aminoindano-2-carboxílico (2-Aic), ácido

2-aminotetralino-2-carboxílico (2-Atc), etilglicina, 2-metil-2-isopropilglicina, propilglicina, 2-metil-2-(2-butil)glicina, isobutilglicina, 2-metil-fenilalanina; e os outros grupos são como definidos acima.

Compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula (I) onde:

- XI é um grupo CO;

- RI é um grupo aril ou aril-etileno contendo de 7 a 12 átomos de carbono, onde aril é um grupo selecionado

2-metil-22-metil-2-n2-metil-2entre benzeno, substituído por . independentemente naftaleno, e bifenil possivelmente um ou mais grupos selecionados entre halogênio, alquil C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo trifluormetílico), alquiloxi C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo trifluormetoxílico), -OH, -NHR10,

-N(R10)₂, -SR10, -CORIO, -COORIO, -R9COOR10,

OR9COOR10, -R9COR10, -CONHRIO, -R9CONHR10, -NHCORlO, e nitro, onde RIO é H ou uma cadeia alquílica C1-C6 linear ou ramificada, e R9 é um alquileno C1-C6 linear ou ramificado; ou é o seguinte radical:

12/88

possivelmente substitüído por um ou mais substituintes selecionados independentemente entre halogênio, alquil Cl5 C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo trifluormetílico), alquiloxi C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor (tal como um grupo trifluormetoxílico), -OH, -NHR10, -N(R10)₂, -SR10, -CORIO, -COORIO,

R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHRIO, -R9CONHR10,

NHCORIO, e -nitro, onde RIO é H ou uma cadeia alquílica ClC6 linear ou ramificada, e R9 é uma cadeia alquilênica ClC6 linear ou ramificada, e onde D = 0, S ou N-R7, onde R7 é selecionado do grupo consistindo em H, uma cadeia alquílica C1-C6 linear ou ramificada, um radical acil R8C0, onde R8 é selecionado do grupo consistindo em H e uma cadeia alquílica C1-C6 linear ou ramificada;

- R6 é selecionado do grupo consistindo em H e alquil C1-C6 linear ou ramificado;

- o resíduo de aminoácido de fórmula geral (III)

(III) é um resíduo do tipo glicina a,α-dissubstituída selecionado 25 do grupo consistindo em ácido 1-aminociclohexano-l··· ··· ·· : :

• ♦ * • » * ···

carboxílico (Ac6c), ácido 1-aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c), ácido 1-aminoindano-l-carboxílico (1-Aic), ácido 1aminociclopent-3-eno-l-carboxílico (Ac5c), 2-metilfenilalanina, 2-metil-2-etilglicina;

- R2 é um grupo fenilmetil possivelmente substituído na porção fenil por um ou dois grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em halogênio, alquil C1-C6, alquiloxi C1-C6, e -OH;

- X2 é selecionado de -CONR6- e CH₂NR6;

- R3 inclui pelo menos um grupo amino básico e é o seguinte grupo:

“Rij^-Χβ ^—R5 onde:

- R4 é selecionado do grupo consistindo em -(CH₂)_n ^_, onde n varia de 1 a 3, um grupo cicloalquileno C5-C8 e um heterociclo alifático selecionado entre piperidina, pirrolidina ou piperazina possivelmente substituído por uma ou duas cadeias alquílicas C1-C6;

X3 é uma ligação ou é selecionado do grupo consistindo em -CO-, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CO-CH₂-, e -NH-CO-;

R5 é selecionado do grupo consistindo em:

a) um heterociclo alifático selecionado entre piperidina, pirrolidina, morfolina, diazepano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, e 1, 4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano, possivelmente substituído por um ou dois grupos selecionados entre alquil C1-C6, hidroximetil, cianometil, alquiloxi C1-C6, e OH;

b) uma azetidina possivelmente substituída por um grupo

-(CH₂)_n-R17 onde R17 é selecionado do grupo consistindo

14/88.

em morfolina, piperidina, pirrolidina, tetrahidropirano, e tetrahidrotiopirano;

c) uma piperidina, possivelmente C-substituida por uma cadeia alquiiica C1-C6, substituída por um grupo X5R18, onde X5 é uma ligação ou é selecionado do grupo consistindo em -C(R11)(R12)-, -CO-, -CH₂-CH₂-, e -COCH₂; e R18 é selecionado do grupo consistindo em furano, morfolina, pirrol, tiofeno, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, pirrolidina, ciciohexano, ciclopentano, 1,3-dioxano, tiazol e 1,4-dioxaespiro[4,5]decil, possivelmente substituído por um ou mais grupos selecionados entre halogênio, alquii C1-C6, alguiloxi C1-C6, -OH, -NHR10, N(R10)₂, e -SR10, onde

RIO, Rll e R12 são selecionados entre H e alquii C1-C6 linear ou ramificado;

d) uma piperazina possivelmente C-substituída por um ou dois grupos alquii C1-C6 e possivelmente N-substituída por um grupo selecionado entre - (CH₂) ₂0 (CH₂) ₂0H, -CH₂CN e um grupo X4-R16, onde X4 é uma ligação ou é selecionado do grupo consistindo em -CH₂-, -CH₂-CH₂-, e -COCH₂-, e R16 é selecionado do grupo consistindo em piridina, tiofeno, tetrahidropirano, morfolina, tetrahidrofurano, e 1,3-dioxano;

e) um grupo amino selecionado entre -NR11R12 e -NH-(CH₂)_mNR11R12, onde Rll, R12 e m são como definidos acima;

f) um amino-cicloalquil possivelmente substituído no anel por um grupo selecionado entre OH e -NR11R12, ou um cicloalquil possivelmente substituído por um grupo NR11R12, onde Rll e R12 são como definidos acima;

i5/ea*

g) ura grupo heteroaromático selecionado entre piridina e tiazol.

Entre estes compostos, particularmente preferidos são os compostos onde:

- XI é um grupo -C0-;

- RI é um grupo aromático selecionado do grupo consistindo em bifenil, fenil-etileno, naftil, feniltiofeno, benzotiofeno, benzofurano, e indol possivelmente N-substituído por um grupo alquil C1-C6, o qual pode ser possivelmente substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquil C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor, alquiloxi C1-C6, OH, NHR10, e N(R10)₂, onde RIO é selecionado entre H e alquil C1-C6;

- o resíduo de aminoácido de fórmula geral (III) é selecionado do grupo consistindo em ácido 1aminociclohexano-l-carboxílico (Ac6c), ácido 1aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c), ácido 1aminoindano-l-carboxílico (1-Aic), ácido 1-aminociclopent3-eno-l-carboxílico (Ac5c), 2-metil-fenilalanina, e 2metil-etilglicina;

- R6 é H;

- R2 é um grupo fenil-metil, apresentando o grupo fenil possivelmente substituído por um grupo alquil C1-C6;

- X2 é selecionado entre -CONH- e CH₂NH-;

R3 inclui pelo menos um grupo amino básico apresentando a seguinte fórmula:

-R4-X3-R5onde:

i6/aa·

- R4 é selecionado do grupo consistindo em -(CH₂)_n-, onde n varia de 1 a 3, um grupo cicloalquileno C5-C8 selecionado entre ciclopentileno e ciclohexileno, e um heterociclo alifático selecionado entre piperidina, pirrolidina e piperazina possivelmente substituído por um ou dois grupos alquil C1-C6;

- X3 é uma ligação ou é um grupo selecionado entre -CO-, -CH₂-, -CH2-CH2-, e -NH-CO-;

- R5 é selecionado entre:

a) um heterociclo alifático selecionado do grupo consistindo em piperidina, pirrolidina, morfolina, diazepano, tetrahidropirano, e l,4-dioxa-8azaspiro[4,5]decano, possivelmente substituído por um ou dois grupos selecionados entre alquil C1-C6, alquiloxi C1-C6, OH e cianometil;

b) uma azetidina possivelmente substituída por um grupo -(CH₂)_n-R17 onde R17 é tetrahidropirano;

c) uma piperidina, possivelmente C-substituída por um grupo alquil C1-C6, e substituído por um grupo X5-R18, onde X5 é uma ligação ou é selecionado do grupo consistindo em -C(Rll)(R12)-, -CO-, -CH₂-CH₂-, e -COCH₂e R18 é selecionado do grupo consistindo em tiofeno, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, pirrolidina, ciclohexano, ciclopentano, e 1,3-dioxano, possivelmente substituído por um ou mais grupos selecionados entre alquil C1-C6, -NHR10 e N(R10)₂, onde RIO, Rll e R12 são selecionados entre H e alquil C1-C6 linear ou ramificado;

d) uma piperazina possivelmente C-substituída por um ou dois grupos alquil C1-C6, e possivelmente N-substituída

17/fifi.

por um grupo selecionado entre -CH₂CN e X4-R16, onde X4 é uma ligação ou é selecionado entre -CH₂-, e -COCH₂-, e R16 é selecionado do grupo consistindo em piridina, tiofeno, tetrahidropirano, morfolina, tetrahidrofurano, e 1,3-dioxano;

e) um grupo amino selecionado entre -NR11R12 e -NH-(CH₂)_mNR11R12, onde Rll, R12 e m são como definidos acima;

f) um amino-ciclohexano ou um ciclohexano possivelmente substituído no anel por um -NR11R12, onde Rll e R12 são como definidos acima;

g) um grupo heteroaromático representado por piridina.

Entre estes compostos mais preferidos estão os presentes compostos de fórmula (I) onde:

- Xl é um grupo -C0-;

- Ri é ura grupo aromático selecionado do grupo consistindo em fenil-etileno, naftil, benzotiofeno, e benzofurano, possivelmente substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados entre halogênio, alquil C1-C6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor, alquiloxi C1-C6, OH, NHR10, e N(R10)₂ onde RIO é selecionado entre H e alquil C1-C6;

- o resíduo de aminoácido de fórmula geral (III) é selecionado entre ácido 1-aminociclohexano-l-carboxílico (Ac6c), e ácido 1-aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c);

- R6 é H;

- R2 é fenil-metil;

- X2 é -CONH-;

- R3 inclui pelo menos um grupo amino básico e é o seguinte grupo:

— R4—X3 —Ρ·5

18/δό onde:

- R4 é selecionado entre -(CH₂)_n ^_ onde n varia de 1 a 3, e piperidina possivelmente substituída por um grupo alquil C1-C6;

- X3 é uma ligação ou um grupo selecionado entre -C0e -CH₂-;

- R5 é selecionado entre:

a) um heterociclo alifático selecionado entre piperidina e tetrahidropirano, possivelmente substituído por um ou mais grupos alquil C1-C6;

b) uma piperidina possivelmente C-substituída por um grupo alquil C1-C6, substituído por um grupo X5-R18 onde X5 é uma ligação ou um grupo selecionado entre -C(R11) (R12)- e -CO-, e R18 é um grupo selecionado entre tetrahidropirano, ciclohexano e 1,3-dioxano, possivelmente substituído por um ou mais grupos selecionados entre alquil C1-C6, -NHR10, e -N(R10)₂, onde RIO, Rll e R12 são selecionados entre H e alquil C1-C6 linear ou ramificado;

c) uma piperazina possivelmente C-substituída por um ou dois grupos alquil C1-C6, e possivelmente Nsubstituída por um grupo X4-R16 onde X4 é -CH₂-, e R16 é selecionado entre tetrahidropirano e 1,3-dioxano.

Entre os termos utilizados para descrever a presente invenção os seguintes são preferidos:

- o termo halogênio refere-se a fluor, cloro, bromo ou iodo;

o termo alquil C1-C6 refere-se a um grupo selecionado entre metil, etil, n-propil, isopropil, n-

19/Sa* butil, ter-butil e, quando possivelmente substituído por fluor, trifluormetil;

- o termo alquiloxi C1-C6 refere-se a um grupo onde a parte alquílica é selecionada entre metil, etil, n5 propil, isopropil, n-butil, ter-butil e, quando possivelmente substituído por fluor, trifluormetil;

- o termo alquileno C1-C6 refere-se a um grupo selecionado entre metileno, etileno, trimetileno e tetrametileno;

- o termo cicloalquileno C5-C8 refere-se a um grupo selecionado entre ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno e cicloheptileno;

o termo cicloalquil refere-se a um grupo selecionado entre ciclobutano, ciclopentano e ciclohexano.

Os compostos da presente invenção demonstraram uma atividade antagonista à ação da substância P, neurocinina A e neurocinina B, e demonstraram particularmente seletividade contra a ação da neurocinina A.

Desta forma, os presentes compostos de fórmula (I) podem ser farmacêuticas excipientes utilizados para preparar formulações , possivelmente compreendendo diluentes e farmaceuticamente aceitáveis comumente utilizados em drogas, úteis no tratamento e prevenção de doenças nas quais taquicininas em geral, e especialmente 25 neurocinina A, estão envolvidas como neuromoduladores; como um exemplo pode-se listar as seguintes doenças: patologias respiratórias, tais como asma, rinite alérgica, e bronquite obstrutiva crônica; doenças oftálmicas, tais como conjuntivite, doenças da pele, tais como dermatites alérgicas e de contato, e psoríase, distúrbios intestinais,

20^88' • ·· · tais como cólon irritável, colite ulcerativa e doença de Crohn, doenças gástricas, doenças urinárias, tais como cistite e incontinência, disfunções eréteis, doenças do sistema nervoso central, tais como ansiedade, depressão e esquizofrenia, patologias tumorais, doenças auto-imunes ou doenças relacionadas à AIDS, patologias cardiovasculares, neurite, neuralgia e tratamento da dor, em particular visceralgia, processos inflamatórios, tais como osteoartrite ou artrite reumatóide.

Os presentes compostos de fórmula (I), como definidos acima, podem ser preparados de acordo com métodos descritos na literatura e bem conhecidos de um especialista na técnica, tais como por reações de condensação amídica, substituição, adição ou aminação redutiva.

Como um exemplo as rotas sintéticas descritas nas diretrizes gerais nos seguintes esquemas reacionais podem ser seguidas realizando-se as alterações óbvias e adequadas de acordo com os substituintes.

Nos esquemas a seguir, a não ser que claramente especificado, os substituintes são como definidos acima.

Por exemplo, os compostos de fórmula geral (I) podem ser obtidos de acordo com o Esquema 1 a seguir, pela reação dos derivados de ácido carboxílico ativados de fórmula geral (IV) com o composto intermediário de fórmula geral (V) .

21/&8 « ··· · « ···· · · · ··· · · · · · · * · ···· ······ ·

(iv) (V) Ο

Esquema 1

Neste caso, como um exemplo, X_x = CO.

Novamente, como um exemplo, os compostos de fórmula geral (I) podem ser obtidos como descrito no Esquema 2 a seguir, de acordo com a seguinte seqüência de reações:

a) formação da oxazolinona de fórmula (VII) a partir dos derivados de ácido carboxílico ativados de fórmula (IV) e aminoácidos de fórmula (VI), com agentes de ativação e condensação adequados;

b) reação da oxazolinona de fórmula (VII) com aminas de fórmula (VIII) protegidas com um grupo protetor P adequado, seguida pela desproteção por métodos conhecidos por um especialista na técnica, de forma a obter-se os compostos de fórmula (IX);

c) acilação, alquilação ou aminação redutiva com reagentes adequados para produzir os compostos de fórmula (I) finais.

22/&a ··· *to ·» · *♦♦······«···

0*·««·« ·· ·· • · · * 4 · ··· · · · ··· · · · · · ···· ···· t · * · · *» ·«· ·· *··· ··· ·· ·· · ·

Esquema 2

Neste caso, como um exemplo, Xi = CO e n = 0, 1, 2.

Os compostos da presente invenção podem ocorrer um várias formas isoméricas. De fato, onde a configuração do carbono ligado a R5 é univocamente prefixado pela utilização durante a síntese do isômero específico do derivado de aminoácido, frequentemente os outros produtos de partida podem ser constituídos por uma mistura de estereoisômeros de difícil separação.

23/8fe

Desta forma, os compostos da presente invenção podem ser obtidos como misturas de diastereoisômeros. Estas misturas podem ser separadas por cromatografia. Os compostos de fórmula (I) podem, no entanto, ser utilizados como enantiômeros simples bem como misturas de isômeros.

Alguns exemplos dos presentes compostos e do método de preparação destes são fornecidos a seguir com propósitos ilustrativos não limitantes da presente invenção.

Exemplo 1

Ν^α [N^a (benzo[b]tiofenil-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carbonil]-D-feniialanina-N-[3-(morfolin-4il)propil]amida la) a uma solução de ácido 1-amino-ciclopentano-lcarboxílico (1 g, 7,66 mmol) em 30 ml de diclorometano anidro (DCM) foi adicionada N,O-bis(trimetilsilil) acetamida (BSA) (3,8 ml, 15,4 mmol) sob agitação magnética; após 15 minutos foi adicionado trimetilclorosilano (TMSC1) (0,38 ml, 10% do volume de BSA). O aminoácido foi completamente silanizado (a solução ao final da adição é clara), e após cerca de 2 horas de agitação a temperatura ambiente foi adicionado à mistura reacional cloreto de benzo[b]tiofeno-2-carbonila (7,66 mmol) dissolvido em 10 ml de DCM. A reação é mantida por 12 horas sob agitação à temperatura ambiente.

A solução é concentrada sob pressão reduzida, foram então adicionados 50 ml de NaHCO3 aquoso, e mantida sob agitação por 30 minutos. O conteúdo total é transferido para um funil de separação, é então adicionado acetato de

etila (AcOEt) (50 ml·) ;

orgânica é removida.

a mistura é agitada e a fase

A solução aquosa é acidificada para pH = 1 com HCl 6N e lavada com AcOEt (3 x 50 ml) . As fases orgânicas são coletadas em conjunto, transferidas para um funil de separação e lavadas com H₂O e salmoura até pH = 5-6. A fase orgânica é secada sobre Na₂SO4 anidro, e então levada à secura. O resíduo isolado é cristalizado a partir de acetonitrila, obtendo-se assim 1,4 g (4,84 mmol, rendimento = 63% de ácido N^a(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)1-aminociclopentano-1-carboxílico.

HPLC (método E): Rt = 14,04 minutos.

lb) A uma solução em THF anidro (25 ml) do produto proveniente do Exemplo la) (500 mg, 1,73 mmol), são adicionados hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimina (EDC) (2,08 mmol·, 0,402 g) e diisopropiletilamida (DiPEA) (5,2 mmol, 0,89 ml). A solução é mantida sob agitação por 2 horas a temperatura ambiente. O solvente é evaporado, e o resíduo é dissolvido com AcOEt (50 ml); a fase orgânica é lavada com NaHCO₃ IM (3 x 50 mi), HCl IM (3 x 50 ml), solução saturada de cloreto de sódio (3 x 50 ml) . A solução orgânica é secada sobre Na₂SO₄ e então levada à secura. São obtidos 0,450 g de 2-(benzo[£>]tiofen-2-il)-4ciclopentil-1,3-oxazolin-5-ona (1,66 mmol, rendimento =

HPLC (método E): Rt = 21,86 minutos.

lc) A uma solução em 15 ml de THF anidro de éster tert-butiloxicarbonil-D-fenilalanina N-hidroxisuccinimidil (500 mg, 1,38 mmol·), é adicionada N-(3-aminopropil)-

25/^8 ······· · · • · • · · · morfolina (1,328 mmol, 0,201 ml). A agitação é mantida por 90 minutos. O solvente é então evaporado, e o resíduo dissolvido com AcOEt (50 ml); a fase orgânica é lavada com NaHCO₃ 1M (3 x 50 ml), HCl 1M (3 x 50 ml), solução saturada de cloreto de sódio (3 x 50 ml) . A solução é secada sobre Na₂SO₄ anidro. Seguindo-se a evaporação do solvente, são obtidos 474 mg de (tert-butiloxicarbonil-Dfenilalanina-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida) (1,21 mmol, rendimento = 88%).

HPLC (método E): Rt = 10,35 minutos.

ld) O produto proveniente do Exemplo lc) (0,474 g, 1,21 mmol) é dissolvido em 50 ml de uma solução de HCl 4N em dioxano. Após 30' o solvente é evaporado, e o resíduo é dissolvido e levado à secura com tolueno e com etanol absoluto. 0 sólido assim obtido é transferido para um funil de separação com 50 ml de NaHCO3 e 50 ml de CHCI3. Após agitação, a fase orgânica é coletada e a fase aquosa é lavada com 5 outras porções de CHC1₃. Todas as fases orgânicas são coletadas, então transferidas para um funil de separação; é feita uma lavagem com uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre Na₂SO₄. O solvente é evaporado. São obtidos 0,291 g (1 mmol, rendimento = 83%) de um óleo claro de hidrocloreto de D-fenilalanina-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida.

le) A uma solução em uma mistura de 10 ml de CH₃CN anidro e 1 ml de THF anidro do produto proveniente do Exemplo lb) (66,5 mg, 0,245 mmol), é adicionada uma solução do produto proveniente do Exemplo ld) (72 mg, 0,247 mmol) em 5 ml de CH₃CN anidro. A reação é deixada em refluxo por 48 horas.

Í {$3

Após a remoção do solvente a pressão reduzida, o resíduo é dissolvido com AcOEt (50 ml), e a solução é transferida para um funil de separação, e lavada um vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre Na₂SO₄ e o solvente evaporado. São obtidos 135 mg do produto, o qual é então purificado por cromatografia de fase reversa, utilizando-se uma coluna Hibar Merck LiChrospher 100, RP-18e (5 pm) , eluentes = A: H₂0 + TFA 1%; B: CH₃CN + TFA 1%; eluição com um gradiente linear de 10% de B a 50% de B em 40 minutos, fluxo de 10 ml/minuto; detecção UV (λ = 230 nm) . As frações correspondentes ao pico do produto foram coletadas, concentradas para um volume pequeno a pressão reduzida e liofilizadas, produzindo 0,124 mmol de

N^a [N“ (benzo [£>] tiof en-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-lcarbonil]-D-fenilalanina-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida (rendimento = 51% após purificação).

MS(m/z): 563,3 (MH⁺) . HPLC (m= método E) : Rt = 14,03 minutos.

Exemplo 2 (IR,3S)-ácido-N^Y{N“ [N^a(benzo[b]tiofen-2-il-carbonil)1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-[(IS,2S)-2-aminociclohexil]amida.

2a) A uma solução de (IS,2S)-diaminociclohexano (1,14 g, 10 mmol) em 50 ml de DCM, é adicionado gota-a-gota carbonato de dibenzila (2 g, 7 mmol) dissolvido em 20 ml de DCM. Quando a adição está terminada, o precipitado obtido é filtrado e secado, obtendo-se 0,55 g de um sólido branco o qual é a diamina ciclohexano de partida. O

27/88

filtrado orgânico (80 ml) é extraído com HC1 IN (3 x 10 ml) e os extratos aquosos são coletados, alcalinizados para pH = 10 e extraídos com DCM (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos coletados são secados sobre Na₂SO₄ anidro, então filtrados e levados à secura. O resíduo é dissolvido em 3 ml de metanol, então é adicionado acetato de etiia saturado com ácido clorídrico (EtOAc/HCl) (2 ml) e, subsequentemente, éter etílico (20 ml) produzindo um precipitado branco em suspensão. Este precipitado é filtrado e secado obtendo-se assim 1,44 g de hidrocloreto de (1S,2S)-N-monobenziloxicarbonildiaminociclohexano (rendimento = 50,5%).

HPLC (E) : Rt = 7,85 minutos.

2b) 360 mg (1,26 mmol) do produto proveniente do Exemplo 2a) são dissolvidos em 10 ml de DEM e misturados com 0,296 g (1,29 mmol) de ácido (IR, 3S) -N^Y-terbutiloxicarboniL-3-aminociclopentano-3-carboxíLico, 245 mg de EDC, 17 3 mg -de HOBt e DiPEA até que uma reação alcalina é alcançada. A mistura é mantida em reação por 18 horas, então adicionada a DCM (50 ml) . A fase orgânica é lavada com KHSO₄ 5% (3 x 50 ml), NaHCO₃ (3 x 50 ml), H₂O (3 x 50 ml) e secada sobre Na₂SO₄. A solução orgânica é então filtrada e levada à secura produzindo 0,610 g de um sólido amarelo, o qual é então dissolvido em 5 ml de MeOH e adicionado a 50 ml de Et₂O. Um sólido branco precipita e, após filtração, são obtidos 440 mg (rendimento = 68%).

HPLC (E): Rt = 15,5 minutos.

O resíduo é então dissolvido em 10 ml de AcOEt e adicionado a 20 ml de EtOAc/HCl; após 1 hora são adicionados 100 ml de Et₂O à mistura, obtendo-se assim um

precipitado branco que, após filtração, produz 0,425 g de hidrocloreto de ácido (IR,3S)-3-aminociclopentano-3carboxílico-N-[(IS,2S)-2-N-(benziloxicarbonil)aminociclohexil]amida.

HPLC (E): Rt = 8,9 minutos.

2c) 0,425 g do produto proveniente do Exemplo 2b) são dissolvidos em DMF (10 ml) e misturados com N^a(tertbutiloxicarbonil)-D-fenilalanina (0,312 g, 1,29 mmol), EDC (0,230 g, 1,29 mmol), HOBt (0,175 g, 1,29 mmol) e DiPEA até que uma reação alcalina é alcançada. A mistura é mantida em reação durante a noite, então 30 ml de DCM são adicionados e a fase orgânica é lavada com KHSO₄ 5% (3 x ml) , NaHCC>3 (3 x 50 ml) , H₂O (3 x 50 ml) , e secada sobre Na₂SO₄ anidro. Após filtração e remoção do solvente, são obtidos 531 mg do produto bruto a partir do qual, após moagem em Et₂O, são obtidos 470 mg de um sólido branco (rendimento = 83%. HPLC (E): Rt = 16,06 minutos.

A liberação do grupo Boc com EtOAc/HCl e subsequente precipitação com Et₂O (70 ml) permite o isolamento de 410 mg de hidrocloreto de ácido (IR, 3S) -N^Y- [D-fenilaianil]-3aminociclopentano-3-carboxílico-N-[(IS,2S)-2-N(benziloxicarbonil)aminociclohexil]amida. HPLC (E) =

11,27 minutos.

2d) Em um frasco de vidro de 100 ml protegido com um tubo de CaCl₂, 1,29 g (10 mmol) de ácido aminociclohexano1-carboxílico foram suspensos em 20 ml de DCM, e adicionados com 5 ml de N,O-bis-(trimetilsiií1)-acetamida. A mistura reacional é mantida sob agitação por 2 horas até que o derivado de aminoácido seja completamente dissolvido. São adicionados gota-a-gota à solução 1,8 g ····*··*···· ·

2fe/.âe • ·· ·*·· · (0,92 mmol) de cloreto de ácido benzotiofeno-2-carboxílico em 20 ml de DCM, e a mistura é deixada reagir por 1 hora a temperatura ambiente. A solução orgânica é então lavada com água (5 x 50 ml), secada sobre Na₂SO₄ anidro, filtrada, levada à secura e triturada com Et₂O, produzindo assim 2,60 g (rendimento = 90,2%) de um sólido branco de ácido N“ (benzo[£>]tiofen-2-il-carbonil)-1-aminociclohexano-lcarboxílico. HPLC (método E): Rt = 17,7 minutos.

2e) A uma solução em THF anidro (25 ml) do produto proveniente do Exemplo 2d) (0,50 g, 1,67 mmol), são adicionados EDC (2,08 mmol, 0,402 g) e DiPEA (5,2 mmol, 0,890 ml). A solução é mantida sob agitação por 2 horas a temperatura ambiente. 0 solvente é então evaporado, o

resíduo	é	dissolvido em	AcOEt (50 ml) ,	a fase	orgânica é
lavada	com	NaHCO3 1M (3	x 50 ml), HC1 1M (3	X	50 ml),
solução	aquosa saturada	de cloreto de	sódio (3	X	50 ml).
A solução	orgânica é secada sobre Na2	S04 anidro	e então
levada	à	secura.	São obtidos	0,450	g	de 2-

(benzo[b]tiofen-2-il)-4-ciclohexil-oxazol-5-ona (1,57 mmol, rendimento - 94%) . HPLC (método E) : Rt = 22,1 minutos.

2f) A 0,176 g do produto proveniente do Exemplo 2c), dissolvido em 5 ml de CH3CN anidro, são adicionados 82 mg do produto proveniente do Exemplo 2d) e DiPEA até que uma reação alcalina é alcançada. A mistura é então aquecida em refluxo por 18 horas. A mistura reacional é então diluída com DCM (20 ml) e lavada com KHSO4 5% (3 x 50 ml), NaHCCb (3 x 50 ml) , H₂O (3 x 50 ml), e secada sobre Na₂SO₄ anidro, A mistura é filtrada, levada à secura e triturada

3^8 k«········ · • · · · com Et2O, obtendo-se assim 185 mg de um sólido branco. HPLC (E): Rt = 17,08 minutos.

produto sólido assim obtido é dissolvido em 12 ml de MeOH e 1 mi de ácido acético. À solução resultante são adicionados 250 mg de paládio sobre carbono e insuflado com hidrogênio por 2 horas até, em HPLC sob as condições descritas acima, o desaparecimento do pico a Rt = 17,08 minutos e o pico principal a Rt = 11,78 minutos aparece.

Após filtração do catalisador e remoção do solvente, a mistura reacionai é então purificada em 10 rodadas de cromatografia preparativa utilizando-se uma coluna Vydac Peptide & Protein (250 x 22 mm) , 10 μ, eluindo com H2O +

TFA 0,1% (A) e CH₃CN + TFA 0,1% (B) (gradiente de 10% para

50% de B em 110 minutos; fluxo 12 ml/minuto).

As frações cromatográficas que resultaram puras por análise HPLC são coletadas e evaporadas para produzir um resíduo de 70 mg de (IR, 3S) -ácido-N^Y{ Ν^α [N^a (benzo [b] tiofen2-il-carbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-Dfenilalanil}-3-aminociciopentano-l-carboxílico-N-[(IS,2S)20 2-aminociclohexil]amida.

^XH-NMR (δ, DMSO-d₆) : 1,2-1,9 (m, 22H, CH₂) ; 2,6(m,lH, CH-CO3Ac5c) ; 2,9-3,20(m,2H, (β) CH₂-D-Phe) ; 3,85(m,lH, CH-NH,

1,2di-NH₂-ciclohexano); 4,2 (m, 1H,CH-NH-3-Ac5c) ; 4,45(m,1H, (a) CH-D-Phe) ; 7, 1-7,25 (m, 5H, C_arom-D-Phe) ; 7,4 5-7,8 5 (m, 8H,

C(5)H+C(6)H + NHCH-1,2di-NH₂-ciclohexano+NHCH-3Ac6c + NH₃ ⁺ + NHCH-D-Phe); 7,90-8,02(m,2H, C(4)H+C(7) H) ; 8,3(s,lH, NH1Ac5c).

MS-FAB: 644,3 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 11,8 minutos.

31/88

Com métodos análogos ou por modificações óbvias a um especialista na matéria, os seguintes produtos foram preparados:

Exemplo 3

Sal trif luoracetato de ácido Ν^γ{ Ν^α [N^a (bif en-4ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS,2S)-2aminociclohexil)amida.

MS-FAB: 664,32 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 10,5 minutos.

Exemplo 4

Sal trifluoracetato de ácido Ν^γ{Ν^α [Ν^α (N-(metil)indol2-ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-Dfenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N((IS,2S)-2-aminociclohexil)amida.

MS-FAB: 641,32 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 4,8 minutos.

Exemplo 5

Sal trifluoracetato de ácido Ν^Υ{Ν^α[Ν^α[4(metil)cinamoil]-1-aminociclopentano-l-carboxi]-Dfenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N((IS,2S)-2-aminociclohexil)amida.

MS-FAB: 628,4 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 3,37 minutos.

Exemplo 6

Sal trifluoracetato de ácido Ν^γ{ Ν^α [Ν^α(benzofuran-2ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS,2S)-2aminociclohexil)amida.

MS-FAB: 628,3 (M+H)⁺ • · · • ·

32/88

HPLC (método E): Rt = 9,25 minutos.

Exemplo 7

Ν^α [N^a (4-(metil)cinamoil]-(R,S)1-aminoindano-lcarboxi]-D-fenilalanina-amida-N-[(IS,3R)-3(morfolin-4ilmetil)ciclopentil] .

MS-FAB: 635,2 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 12,9 minutos.

Exemplo 8

Sal hidrocloreto de ácido Ν^γ{Ν^α [N^a (benzo [b] tiofen-2ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N- ((IS,2S)-2dimetilaminociclohexil)amida.

MS-FAB: .572,3 (M+H) ⁺

HPLC (método E): Rt = 12,0 minutos.

Exemplo 9

Sal hidrocloreto de ácido Ν^γ{ Ν^α [Ν^α (benzo[b]tiofen-2ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-4-metilfenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N(IS,2S)-2-dimetilaminociclohexil)amida.

MS-FAB: 686,3 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 12,1 minutos.

Exemplo 10

Sal hidrocloreto de ácido Ν^γ{ Ν^α [Ν^α[4-metil-cinamoil]1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-(IR,3S)-3aminociclopentano-l-carboxílico-N-((lS,2S)-2dimetilaminociclohexil)amida.

MS-FAB: 656,3 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 11,9 minutos.

• · ·

33/88

Exemplo 11

Sal hidrocloreto de ácido Ν^γ{Ν^α [Ν^α (benzofuran-2ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS,2S)-2dimetilaminociclohexil)amida.

MS-FAB: 656,3 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 11,8 minutos.

Exemplo 12

Sal hidrocloreto de ácido N^Y{N“[N^a(bifen-4ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS,2S)-2dimetilaminociclohexil)amida.

MS-FAB: 692,4 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 12,7 minutos.

Exemplo 13

Sal hidrocloreto de ácido Ν^γ{Ν^α [Ν^α (N- (metil) indol-2ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS,2S)-2dimetilaminociclohexil)amida.

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆) : 1,2-1,9 (m, 22H, CH₂) ; 2,6(m, 1H, CH-CO3Ac5c) ; 2, 90-3,20 (m, 2H, (β)CH₂-D-Phe); 2,75(m,6H, N(CH₃)₂);

3,8(s,3H, 1- (CH₃) indol) ; 4,2(m,lH, CH-NH-Ac5c); 4,45(m,lH, (a)CH-D-Phe); 7,10-7,25 (m, 5H, C_arom-D-Phe) ; 7,45-7,85 (m, 6H, C(5)H+C(6)H + NHCH-1,2di-NH₂-ciclohexano + NHCH-3Ac6c +

HN(CH₃)₂ ⁺ + NHCH-D-Phe) ; 7,90-8,02 (m, 2H, C (4 ) H+C (7 ) H) ;

8,5(s,lH, C(3)H); 8,9(bs,lH, NH-lAc5c).

MS-FAB: 669,3 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 12,2 minutos.

34/88

Exemplo 14

Sal trifluoracetato de ácido Ν^γ{ Ν^α [N^a (benzo [b] tiofen2-ilcarbonil)-(R)-α-metil-a-etilglicil]-D-fenilalanil}(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS,2S)-2aminociclohexil)amida.

MS-FAB: 632,2 (M+H)⁺

HPLC (método E) : Rt = 5,51 minutos.

Exemplo 15

Sal trif luoracetato de ácido N^Y{ N° [N“ (4-metilcinamoil) - (R) -α-metil-ot-etilglicil] -D-fenilalanil} (IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS,2S)-2aminociclohexil)amida.

MS-FAB: 616,3 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 5,58 minutos.

Exemplo 16

Sal hidrocloreto de ácido Ν^γ{Ν^α [Ν^α (bifenil-4-carboxi)1-aminociclopentano-l-carboxi]-R-3-(4-(metil)fenil) alanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N((IS,2S)-2-aminociclohexil)amida.

MS-FAB: 678 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 12,8 minutos.

Exemplo 17

Sal hidrocloreto de ácido Ν^Υ{Ν^α [Ν^α (N-(metil) indol-2ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-R-3-(4(metil)fenil)alanil]-(lR,3S)-3-aminociclopentano-lcarboxílico-N-((IS,2S)-2-aminociclohexil)amida.

MS-FAB: 655 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 12,2 minutos.

35/88

Exemplo 18

Sal hidrocloreto de ácido N^Y{N^a[N^a(4-(metil)cinamoil)1-aminociclopentano-l-carboxi]-R-3-[4-(metil)fenil) alanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N((IS,2S)-2-aminociclohexil)amida.

MS-FAB: 642,2 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 12,0 minutos.

Exemplo 19

N^a [N“ (benzo[b]tiofen-2-il-carbonil)-1-aminociclohexano-l-carboxi]-D-fenilalanina-N-{3-[bis(n-butil) amino]propil}amida.

Exemplo 20

N“ [N“ (benzo[b]tiofen-2-il-carbonil)-1-aminociclohexano-l-carboxi]-D-fenílalanina-N-[3-(morfolin-4-il) propil]amida.

Exemplo 21

Ácido 3-cis-N⁷{N“ [N^a (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1aminociclohexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclohexano-l-carboxílico-N-((IR,2S)-2-aminociclohexil) amida.

^-NMR (δ, DMSO-dg) : 1,2-1, 9 (m, 26H, CH₂) ; 2,3(m, 1H, CH-CO3Ac6c); 2,8-3,15(m,2H, (β) CH₂-D-Phe) ; 3,55(m,lH, CH-NH

1,2di-NH₂-ciclohexano); 4,l(m,1H, CH-NH-3Ac6c); 4,35(m,1H, (a)CH-D-Phe); 7,05-7,18 (m, 5H, C_arom-D-Phe) ; 7,39-7,45 (m, 2H, C(5) H+C(6)H); 7,59-7,65(m,3H, NHCH); 7,89-7,96(m,2H,

C(4)H+C(7)H); 8,3(s,lH, C(3)H); 8,42(s,lH, NH-lAc6c) . MS-FAB: 672,45 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 12,7 minutos.

36/88

Exemplo 22

Sal trif luoracetato de ácido Ν^γ{Ν^α [N^a (benzo [£>] tiofen2-ilcarbonil)-1-aminociclohexano-l-carboxi]-Dfenilalanil}-3-cis-aminociclohexano-l-carboxílico-N-(5aminopentil)-amida.

¹H-NMR (δ, DMSO-de) : 1,2-1,9(m,24H, -CH₂-) ; 2,2(m,lH, CHCO-3Ac6c); 2,7(m,2H, NH-CH₂) ; 2,8-3,15(m,2H, (β)CH₂-D-Phe);

3,0(m,2H, CH₂-NH₃ ⁺) ; 4,l(m, 1H, CH-NH-3Ac6c); 4,35(m, 1H, (g) CH—D-Phe) ; 7,05-7,18 (m, 5H, C_arom-D-Phe) ; 7,59-7,65 (m, 3H, NHCH); 7,40-7,55 (m, 5H, C (5) H+C (6) H+NH₃ ⁺) ; 7 , 8 9-7,96 (m, 2H,

C(4)H+C(7)H); 8,3(s,lH, C(3)H); 8,42(s,lH, NH-lAc6c). MS-FAB: 660,22 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 12,4 minutos.

Exemplo 23

Ν^α [N^a (benzo [£>] tiof en-2-il-carbonil) -1- (R) -aminoindano-l-carboxi]-D-fenilalanina-N-[3-(morfolin-4-il) propil]amida.

Exemplo 24

Ν^α [N“ (benzo[£>]tiofen-2-il-carbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-L-fenilalanina-N-[3-(morfolin-4il) propil]amida.

Exemplo 25 (1R,3S) ácido 3-N^Y{N^a [N“ (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)1-aminociclohexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclopentano-l-carboxílico-N-(IS,2R)-2-aminociclohexil) amida.

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆) : 1,2-1,9 (m, 24H, CH₂) ; 2,2(m,lH, CH-CO3Ac6c); 2,8-3,25(m,2H, (β)CH₂~D-Phe); 4,0(m,lH, CH-NH3Ac6c); 4,25(m,1H,CH-NH, l,2di-NH₂-); 4,5(m,lH, (a)CH-DPhe) ;

7,1-7,25(m,5H, arom

-D-Phe);

7,45-7,55(m,2H,

37/88

C (5) H+C (6) Η) ; 7,6-7,75(m,3Η, NHCH); 7, 93-8,02(m,2Η,

C( 4)H+C(7)H); 8,3(s,lH, C(3)H); 8,42(s,lH, NH-lAc6c). MS-FAB: 658,30 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 12,5 minutos.

Exemplo 26

Ácido 3-cis-N^Y{N“ [N“(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1aminociclopentano-l-carboxi]-L-fenilalanil}aminociclohexano-l-carboxílico-N-(2-cis-aminociclohexil) amida.

Exemplo 27

Ν^γ{Ν^α [Ν^α (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1aminociclohexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-(L-(4R)aminoprolina-N-(IR,2R)-aminociclohexil)amida.

MS-FAB: 659,20 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 11,4 minutos.

Exemplo 28

Ácido 3-cis -Ν^Υ{Ν^α [Ν^α(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1aminociclohexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclohexano-l-carboxílico-N-[(IS,2S)-2-aminociclohexil] amida.

MS-FAB: 672,24 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 12,8 minutos.

Exemplo 29

Ácido 3-cis -N^Y{N^a [N^a(benzo[b] tiofen-2-ilcarbonil)-1aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclohexano-l-carboxílico-N-[(IS,2R)-2-dimetilaminociclohexil]amida.

Exemplo 30

Ácido 3-cis-N^Y{N^a [N“(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-laminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}amino-

38/88 ciclohexano-1-carboxílico-N-[(IS,2R)-2-aminociclohexil] amida.

¹H-NMR (Ô, DMSO-d₆) : 1,2-1,9(m,24H, CH₂) ; 2,2(m, 1H, CH-CO3Ac6c); 2,80-3,20 (m, 2H, (β)CH₂-D-Phe); 3,75(m,1H, CH-NH1,2di-NH₂-ciclohexano); 4,2(m,1H, CH-NH-3Ac6c); 4,45(m,1H, (a) CH—D-Phe) ; 7,1-7,25 (m, 5H, C_arOm“D-Phe) ;

arom

7,40-7,50(m,3H

C(5)H+C(6)H+NHCH-3Ac6c); 7,60-7,70 (m,4H, NHCH-1,2di-NH₂ciclohexano+NH₃ ⁺) ; 7,85(1H, NHCH-D-Phe); 7, 90-8,02(m,2H,

C (4) H+C (7) H) ; 8,25(s,lH, C(3)H); 8,9(s,lH, NH-lAc5c). MS-FAB: 658,35 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 12,0 minutos.

Exemplo 31

Ácido 3-cis-Ν^γ{ N“ [N^a(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclohexano-l-carboxílico-N-[(IS,2S)-aminociclohexil]amida.

MS-FAB: 658,30 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 11,9 minutos.

Exemplo 32

N^a [N“ (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanina-amida-N-[(IS,3R)-3(4-(metil)piperazin-l-il)metil)ciclopentil]

Exemplo 33

Ν^α [N^a (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanina-amida-N-[(IS,3R)-3(4-(metil)piperazin-l-il)carbonil)ciclopentano

Exemplo 34

N“ [N⁰¹ (benzo [b] tiof en-2-ilcarbonil) -D-a-metilfenilalanil]-D-fenilalanina-N-[3-(morfolin-4-il)propil] amida

39/88 »

»

Exemplo 35

Ácido 3-cis-Ν^α [N^a (benzo [b]tiofen-2-ilcarbonil)-1aminociclohexano-l-carboxi ]-D-fenilalanil}aminociclohexano-l-carboxílico-N-((IR,2S)-2-metilaminociclohexí1)amida.

Exemplo 36

Ν^α [N^a (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-L-(4R)aminoprolina-N-(2-cis-aminociclohexil)amida.

Exemplo 37 (1R,3S) ácido 3-Ν^γ{Ν^α [N^a(benzo[b]tiofen-2-iicarbonil)1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclopentano-l-carboxílico-N-(2-cis-aminociclohexil) amida.

‘'H-NMR (δ, DMSO-dg) : 1,2-1, 9 (m, 22H, CH₂); 2,2 (m, 1H, CH-CO3Ac5c); 2,70-3,25(m,2H, (β)CH₂-D-Phe); 4,0(m,lH, CH-NH3Ac5c); 4,2(m,1H, CH-NH-1,2di-NH₂-ciclohexano-CH-NH3Ac6c) ; 4,45(m,1H, (a) CH—D-Phe) ; 7,10-7,25 (m, 5H, C_arom~DPhe); 7,45-7,70(m,7H, C(5)H+C(6)H+NHCH-1,2di-NH₂ciclohexano+NHCH-3Ac6c+NH₃ ⁺) ; 7,85(d,lH, NHCH-D-Phe) ; 7,908,02(m,2H, C ( 4)H+C(7)H) ; 8,25(s,lH, C(3)H); 8,9(s,lH, NH1Ac5c).

MS-FAB: 644,3 (M+H)⁺

HPLC (método E): Rt = 11,8 minutos.

Exemplo 38 (IS, 3R) -N{N^a[N^a (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}— 3 — { [IS-((2S)aminociclohexil)amino]metil}aminociclopentano ·»······ ···· ·

40/88 • · « · · • · · « · · • · ·

Exemplo 39

Ácido 3-cis-N {Ν^α [Ν^α (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclohexano-l-carboxílico-N-((IR,2S)-2-dimetilamino5 ciclohexil)amida.

Exemplo 40 (1R,3S) ácido 3-N{N“[N^a(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)1-aminociclohexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IR,2R)-2-aminociclohexil) amida.

Exemplo 41

Ácido bifenil-4-carboxílico, {1-[1-(3-morfolin-4-ilpropilcarbamoil)-2-(R)-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}amida

Exemplo 42

Ácido benzofurano-2-carboxílico, {1-[1-(3-morfolin-4il-propilcarbamoil)-2-(R)-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida

Exemplo 43

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, metil-{1-[1-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-(R)-fenil-etilcarbamoil]ciclohexil}-amida

Exemplo 44

Ácido

1-[3-(3,4-diclorofenil)-acriloilamino]25 ciclopentanocarboxílico [1-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-(R)-feniletil]-amida

Exemplo 45

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1-[1R-(330 morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopent-3-enil}-amida

41/88

MS m/z: 561,3 (M+H)⁺. HPLC (método C) : Rt = 12,16 minutos.

Exemplo 46

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, [1-(1aminometil-2-(R)-fenil-etilcarbamoil)-ciclohexil]-amida

Exemplo 47

Ácido l-metil-l/í-indol-2-carboxílico, {l—[l—(3— morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-(R)-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida

Exemplo 48

Ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico, (l-{ 1-[3-(2, 6dimetii-morfolin-4-íl)-propilcarbamoil]-2-(R)-feniletilcarbamoil }-ciclohexil)-amida

MS (m/z): 605,4 (MH⁺) . HPLC (método B) : Rt = 4,57 minutos.

Exemplo 49

Ácido lfl-indol-2-carboxílico, {1-[1-(3-morfolin-4-ilpropilcarbamoil)-2-(R)-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}amida

Exemplo 50

Ácido 1-[3-(3,4-dibromofenil)-acriloilamino]ciclopentanocarboxílico, [1-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-(R)-fenil-etil]-amida

Exemplo 51

Ácido 5-fenii-tiofeno-2-carboxílico, {l—[l—(3— morfolin-4-ii-propilcarbamoil)-2-(R)-fenil-etilcarbamoil] ciclopentil}-amida

Exemplo 52

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, (1{1(R)-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-propilcarbamoil]-2feniletilcarbamoil}-ciclopentil)-amida

42/88

• · · • · · · ·

52a) Ά uma suspensão de ácido 1-amino-lciclopentanocarboxílico (19,2 g, 149 mmol) em 500 ml de CH₂C1₂ anidro é adicionado, sob agitação magnética, N,0bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (54 g, 268 mmol, contendo 5% de TMSC1) . Após cerca de 1 hora sob agitação a temperatura ambiente, a esta solução é adicionado benzo[b]tiofeno-2-carbonilcloreto em cerca de 2 horas; a mistura reacional é mantida sob agitação por mais 3 horas. A solução é então evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo é tratado com 200 ml de K₂CO₃ aquoso a 5% por 15 minutos, então extraído com AcOEt (2 x 100 ml) . A fase aquosa é então acidificada com HC1 aquoso a 37% até a completa precipitação de um sólido branco, o qual é extraído com AcOEt (2 x 200 ml) e secado sobre Na₂SO₄ anidro. A fase orgânica é filtrada e vaporada, obtendo-se assim ácido 1-[ (benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]ciclopentanocarboxílico (38,7 g, 134 mmol). HPLC (método A): Rt = 3,51 minutos.

Com procedimentos análogos os seguintes produtos intermediários foram também obtidos:

Ácido 1- [ (β-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]ciclopentanocarboxílico.

HPLC (método A): Rt = 4,08 minutos.

Ácido 1-[(6-bromo-nafta1eno-2-carbonil)-amino]ciclopentanocarboxílico.

HPLC (método A): Rt = 4,03 minutos.

Ácido 1-(3-(E)-p-tolil-acriloilamino)-ciclopentanocarboxí lico .

HPLC (método A): Rt = 3,47 minutos.

43/88

Ácido 1-[ (5-cloro-benzofuran-2-carbonil)-amino]ciclopentanocarboxilico.

HPLC (método A) : Rt = 3,74 minutos.

52b) A uma solução em THF anidro (500 ml) do produto 5 proveniente do Exemplo 52a) (16 g, 55 mmol), são adicionados EDC.HC1 (12,7 g, 66 mmol) e diisopropiletilamina (30 ml) sob agitação magnética a temperatura ambiente. A mistura reacional é mantida sob agitação por 4 horas, então o solvente é evaporado à secura, e o resíduo é dissolvido em AcOEt (1000 ml) e lavado com NaHCC>3 10% (3 x 300 ml) , ácido cítrico 10% (3 x 300 ml) ,

H2O (3 x 500 ml), então secado sobre Na₂SO₄ e levado à secura, obtendo-se assim um sólido esbranquiçado de 2benzo[£>]tiofen-2-il-3-oxa-l-azaspiro[4.4]-non-l-en-4-ona (13 g, 47,9 mmol).

HPLC (A): Rt = 4,97 minutos.

Com procedimentos análogos os seguintes produtos intermediários foram também obtidos:

2-(6-Bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxa-l20 azaspiro[4.4]-non-l-en-4-ona, HPLC (método A): Rt = 5,55 minutos.

2-(6-Bromo-naftalen-2-il)-3-oxa-l-azaspiro[4.4]-nonl-en-4-ona, HPLC (método A): Rt = 5,65 minutos.

2- (5-Cloro-benzofuran-2-il)-3-oxa-l-azaspiro[4.4]25 non-l-en-4-ona, HPLC (método A): Rt = 4,97 minutos.

52c) A uma solução em DMF anidro (100 ml) de Z-Dfenilalanina (5 g, 16,7 mmol) são adicionados HOBt (2,34 g, 17,6 mmol) e EDC.HC1 (8,73 g, 17,55 mmol) sob agitação magnética. Após 30 minutos é adicionado à solução 330 aminopropanol (1,25 g, 16,72 mmol) dissolvido em DMF (60

44/88 >·····« I · • · · ml) , e a mistura reacional é mantida a temperatura ambiente por 12 horas. A mistura é então diluída com AcOEt (200 ml) e extraída com KHSO₄ (solução a 5%, 200 ml) e com NaHCO₃ (solução saturada, 200 ml). A fase orgânica, secada sobre Na₂SO₄, filtrada e levada à secura, é então lavada com éter etílico e o sólido branco em suspensão é filtrado para produzir o produto desejado (5,15 g, 14,5 mmol).

HPLC (método B): Rt = 3,48 minutos.

O produto proveniente da reação anterior, é desprotegido por hidrogenação (H₂, Pd/C 10%) de acordo com um procedimento conhecido de qualquer especialista na técnica, para produzir um sólido branco de 2(R)-amino-N(3-hidroxipropil)-3-fenil-propionamida (2,91 g, 14,5 mmol), o qual é utilizado diretamente na reação subsequente.

52d) Ao produto proveniente da etapa 52b) (1 g, 3,7 mmol) dissolvido em DMF anidro (40 ml), é adicionado o intermediário descrito em 52c) (1,11 g, 5,6 mmol), e a reação é mantida a temperatura ambiente sob agitação magnética por 24 horas. Então a mistura é diluída com AcOEt (150 ml) e a fase orgânica é lavada com água destilada (3 x 50 ml) e uma solução saturada de NaHCO₃ (2 x 50 ml) , então secada sobre Na₂SO₄ anidro e levada à secura para produzir um sólido branco de ácido benzo [i>] tiof eno-2-carboxílico {1- {1 (R) - (3-hidroxipropilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida (1,51 g, 3 mmol). HPLC (método A): Rt = 3,73 minutos.

52e) 0 produto assim obtido (1,2 g, 2,44 mmol), sem purificação adicional, é dissolvido em AcOEt (30 ml) . A

45/88·..* ••A··········

Só esta solução, mantida a 0°C com banho de gelo, é adicionada uma solução aquosa de NaBr (0,5 M, 5,35 ml, 2,68 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi (TEMPO, 3,4 mg, 0,022 mmol) e, gota-a-gota, NaClO aquoso (1,83 M, 1,55 ml). Ά mistura bifásica é mantida a 0°C sob agitação por mais 20 minutos, então a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com AcOEt (20 ml) . As frações orgânicas são coletadas e lavadas com uma solução tamponada de Kl (20 ml), solução 10% de Na2S₂O₃ (20 ml) e NaHCO₃ (5%, 20 ml); são então secadas e evaporadas para produzir um produto, que é purificado por cromatografia flash (EtOAc/hexano, 80/20) para produzir 0,82 g de um sólido branco de 4-[2 (R) - ({1-Benzo [£>] tiofeno-2-carbonii)amino]-ciclopentanocarbonil}-amino)-3-fenil-propionilamino]-propanal.

HPLC (método B): Rt = 3,99 minutos.

O aldeído assim obtido (100 mg, 0,203 mmol) é dissolvido em metanol (5 ml) e são adicionado 1-metil[ 1,4]diazepano (115 mg, 1,01 mmol) e ácido acético glacial (0,2 ml). Após a solução ter sido agitada por 15 minutos, é adicionado Na(CN)BH₃ (20 mg, 0,32 mmol·) à solução. Após 12 horas o solvente é evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto é dissolvido em HCI 1M. O extrato ácido é lavado com AcOEt (10 ml) e levado a pH alcalino pela adição de NaHCO₃ sólido, é então extraído com AcOEt (2 x 25 ml). A fase orgânica é evaporada, então purificada por meio de HPLC preparativa (coluna: Combi HT™ (SB C18, 5 pm, 100 Ã, 21 x 50 mm), Método: H₂O+TFA 0,1%/MeCN+TFA 0,1%, 95/5 > 5/95 em 10 minutos, fluxo = 40 ml/minuto, λ = 220, 270 nm) para produzir sal TFA de ácido benzo [£>] tiofeno-246/88

carboxílico (1-{1-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)propilcarbamoil]-2-(R)-feniletil-carbamoil}-ciclopentil)amida (40 mg, 0,067 mmol) . MS (m/z) : 590,5 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,05 minutos.

Com métodos análogos os seguintes produtos foram também preparados:

Exemplo 53

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1{1(R)-[3-(4-metoxi-piperidin-l-il)-propilcarbamoil]-2fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

MS (m/z): 591,3 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,64 minutos.

Exemplo 54

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1-{1(R)-[3-(4hidroxi-piperidin-l-il)-propilcarbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

MS (m/z): 577,3 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,31 minutos.

Exemplo 55

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1(l(R)-[3-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

MS (m/z): 619,3 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,68 minutos.

Exemplo 56

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1{1(R)-[3-(3,5-cis-dimetilpiperazin-l-il)-3-oxo-propilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

56a) Boc-D-fenilalanina O-succinimidoéster (5 g, 16,56 mmol) é dissolvido em CH₃CN (60 ml) e adicionado a uma solução de β-alanina (2,08 g, 16,56 mmol) e TEA (4,61 ml) em 60 ml de água. Após 30 minutos o solvente orgânico é evaporado e o resíduo aquoso, acidificado pela adição de

47/88:..:

• · · • · · • ·« · ·· ·

HC1, é extraído com AcOEt (3 x 100 ml). O extrato orgânico é lavado com água, secado e levado à secura para produzir um óleo incolor (4,19 g, 12,08 mmol). HPLC (B): Rt = 3,19 minutos.

O produto assim obtido é desprotegido sob condições padrão (HC1, dioxano) e a amina assim obtida (2,09 g, 12 mmol) é utilizada, sem etapas de purificação adicionais, na reação com o produto intermediário descrito no Exemplo 52b) , na presença de DiPEA estequiométrico, nas condições descritas acima, para produzir ácido 3-[2(R)-({l[(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocarbonil}-amino)-3-fenilpropionilamino]-propiônico (5,17 g, 10,2 mmol). HPLC (B): Rt = 3,98 minutos.

56b) A solução ácida assim obtida (100 mg, 0,2 mmol) é reagida com 2,6-cis-dimetilpiperazina por um método padrão para a formação da ligação amídica (EDC, HOBt, CH2CI2) · 0 produto bruto da reação é purificado por HPLC preparativa (mesmas condições do Exemplo 52) para produzir sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1—{1(R)— [3-(3,5-cis-dimetil-piperazin-l-il)-3-oxo-propilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida (25 mg, 0,035 mmol).

MS (m/z): 604,2 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,36 minutos.

Com métodos análogos, partindo de produtos intermediários adequados como descrito no Exemplo 52b) e utilizando-se as aminas adequadas obtidas quando necessário, os seguintes produtos foram preparados de acordo com métodos conhecidos de um especialista na técnica:

• * ·

Exemplo 57

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1-{1(R)-[3-oxo3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-ii)-propilcarbamoil]-2fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

MS (m/z) : 653, 3 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,40 minutos.

Exemplo 58

Sal TFA de ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico (1{1(R)-[3-oxo-3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

MS (m/z) : 725 (MH⁺, monoisotópico) . HPLC (método A) : Rt =

3,76 minutos.

Exemplo 59

Ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1—{1(R)— [3-oxo-3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-propilcarbamoil]2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

MS (m/z): 731 (MH⁺, monoisotópico). HPLC (método A): Rt =

3,73 minutos.

Exemplo 60

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1(1(R)-{3-OXO-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperazin1-il]-propilcarbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)ciclopentil]-amida.

MS (m/z) : 674,2 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,43 minutos.

Exemplo 61

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1(1(R)-{3-OXO-3-[4-(tetrahidro-piran-4-il)-piperazin-l-il]propilcarbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]amida.

MS (m/z) : 660,3 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,40 minutos.

49/8¾..· ···· · ·· · · · ·· · • · · · • ··· · · · • · · ··· • · · · · · ·· ·· · ·

Exemplo 62

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1{l(R)-[3-(4-[l,3]dioxan-5-ilmetil-piperazin-l-il)-3-oxopropilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)amida.

MS (m/z) : 676,2 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,43 minutos.

Exemplo 63

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1—(1(R)—{[1—(1— amino-ciclopentanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z) : 644,3 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,55 minutos.

Exemplo 64

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1(1(R)-{3-oxo-3-[4-(tetrahidro-furan-2(R)-ilmetil)piperazin-l-il]-propilcarbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)ciclopentil]-amida.

MS (m/z) : 660,2 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,68 minutos.

Exemplo 65

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1-{1(R)-[3-(4cianometil-piperazin-l-il)-3-oxo-propilcarbamoil]-2-feniletilcarbamoil }-ciclopentil)-amida.

MS (m/z): 615,1 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,79 minutos.

Exemplo 66

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1—[2— fenil-1(R)-(l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ilcarbamoil)etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida.

66a) Z-D-fenilalanina (3,28 g, 11 mmol) é reagida com hidrocloreto de N-Boc-(4-amino)piperidina (2,6 g, 11 mmol) sob as condições usuais para acoplamento peptídico (HOBt, EDC, DIPEA, CH2CI2) conforme descrito no Exemplo 56b) . 0

50/8$./

aduto assim obtido (5 g, 10,3 mmol), após um processamento extrativo simples, é hidrogenado na presença de Pd/C como catalisador, de forma a obter-se éster t-butílico de ácido

4-(2(R)-amino-3-fenil-propionilamino)-piperidino-1carboxílico (3,21 g, 9,27 mmol).

HPLC (método B): Rt = 3,22 minutos.

Com procedimentos análogos os seguintes intermediários foram também obtidos:

Éster t-butílico de ácido 4-[(2(R)-amino-3-fenilpropionilamino)-metil]-piperidino-l-carboxílico,

Éster t-butílico de ácido 4-[(2(R)-amino-3-fenilpropionilamino)-etil]-piperidino-l-carboxílico (neste caso, foi utilizada a N-Boc-(4-aminoetil)piperidina obtida a partir do álcool correspondente por reação óbvia a um especialista).

66b) 0 composto obtido no Exemplo 66a) (1,69 g, 4,87 mmol) é reagido em DME a temperatura ambiente por 24 horas com a oxazolinona descrita no Exemplo 52b) (1,29 g, 4,8 mmol). 0 intermediário assim obtido (2,9 g, 4,7 mmol, HPLC (B): Rt = 4,85 minutos), após um processamento extrativo simples, é desprotegido por reação com TFA em CH₂C1₂, para produzir sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2carboxílico {1-[2-fenil-l(R)-(piperidin-4-ilcarbamoil)etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida. MS (m/z): 519,2 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,29 minutos.

Com métodos análogos os seguintes compostos foram preparados:

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1—(2— fenil-1(R)-[(piperidin-4-il-metil)-carbamoil]etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

• · · ·

31/538 • · ·

MS (m/z) : 533, 3 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,29 minutos. Sal TFA de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico {1-[2fenil-1(R)-(2-piperidin-4-il-etilcarbamoil)etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida.

MS (m/z) : 547,3 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,39 minutos. 66c) 200 mg (0,31 mmol) de ácido benzo[b]tiofeno-2carboxílico {1- [2-fenil-l(R)-(piperidin-4-ilcarbamoil)etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida são utilizados para a reação de aminação redutiva com piridina 2-carboxaldeído (64 mg, 0,6 mmol), para produzir, após purificação por HPLC preparativa de acordo com o método já descrito nos exemplos anteriores, o produto desejado sal TFA de ácido benzo[b] tiofeno-2-carboxílico {1-[2-fenil-l(R)-(1-piridin2-ilmetil-piperidin-4-ilcarbamoil)-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida (120 mg, 0,16 mmol).

MS (m/z): 610,3 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,58 minutos. Em analogia com o que é descrito no Exemplo 66c) , a reação em DMF, a temperatura ambiente e por tempos variando de 12 a 48 horas, dos produtos intermediários descritos no Exemplo 66a) com oxazolinonas descritas no Exemplo 52b), e a reação dos produtos intermediários descritos no Exemplo 66a) com ácido 1-(3-(E)-p-tolilacriloilamino)-ciclopentanocarboxílico descrito no Exemplo 52a) sob condições de acoplamento peptídico, produz, após desproteção dos grupos amino, intermediários análogos àqueles descritos no Exemplo 66b) . Tais intermediários são alquilados sob condições que são amplamente reportadas na literatura e bem conhecidas de qualquer especialista na técnica, tais como:

52^89 :

····«·« • « • ··· • · · aldeído ou cetona, cianoborohidreto suportado em resina em CH₂C1₂ anidro,

- aldeido ou cetona, Na(Aço)₃BH, em CH₂C1₂ ou THF,

- haleto de alquila, Kl, DiPEA em DMF, ou sob as condições descritas acima no Exemplo 52d).

Os seguintes produtos foram preparados com o procedimento sintético descrito no Exemplo 66:

Exemplo 67

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1—{2— fenil-1(R)-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilcarbamoil·]-etiicarbamoil}-ciclopentil·)-amida.

MS (m/z) : 617,3 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt - 3,44 minutos.

Exemplo 68

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxilico [1—(2— fenil-1(R)-(1-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-piperidin4-ilcarbamoil}-etiicarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z) : 631,3 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,57 minutos.

Exemplo 69

Sal TFA de ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2carboxílico [1- (2-fenil-l(R)-{[1-(tetrahidro-piran-4ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etiicarbamoil)ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 790 (MH⁺, padrão isotópico de Br). HPLC (método

A): Rt = 3,82 minutos.

1H-NMR (400	MHz) : (δ,	DMSO-d6)	1,12-2,13(m,17H);	2,17-
2,30(m,1H);	2,74-3,00	(m, 5H) ;	3,02-3,38(m,5H);	3,44-
3,57(m,2H);	3,80-3,93	(m,2H);	4,39-4,50(m,1H);	7,11-
7,24(m,5H);	7,55-7,66	(m,2H);	7,85-7, 92(m,1H);	7,93-
7,98(m,1H);	8,30(s,1H);	8,34-8,38 (m,1H); 8,97(s,lH)	; 8,78
e 9,01 (2 sinais largos,	1H total)

53/8$ : :· • ·

Exemplo 70

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1-{1-(R)-[(1isopropil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

MS (m/z) : 575, 3 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,56 minutos.

Exemplo 71

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-fenil-l(R){ [1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil·)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z) : 631,3 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,51 minutos. ^XH-NMR (500 MHz) : (δ, DMSO-dô) entre os outros 0,99-1,14 (m,4H); 2,18-2,29(m,1H); 2,65-2,75(m,2H); 2,78-3,02(m,3H); 3,75-3,85(m,2H); 4,41-4,50(m,1H); 7,09-7,23(m,5H); 7,437,52(m,3H); 7,86(d,lH, J=8,6); 7,94-8,07(m,2H);

8,30(s,1H); 8,89(s,1H).

Exemplo 72

Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [l-(2-fenil1(R)-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z):	703,3 (MH+, padrão	isotópico de Br).	HPLC
(método A):	Rt = 3,88 minutos.
1H-NMR (600	MHz) : (δ, DMSO-d6)	0,90-1,11(m,4H);	1,18-
1,29(m,1H);	1,38-1,73(m,12H);	1,74-1,82(m,1H);	1,87-
1, 91(m,2H);	1,92-1,99(m,1H);	2,27-2,34(m,lH);	2,50-
2,56(m,2H);	2,81-2,89(m,2H);	2,94-3,02(m,1H);	3,16-
3,28(m,3H);	3,75-3,83(m,2H);	4,44-4,50(m,1H);	7,11-
7,21(m,5H);	7,46(t,lH, J=5,77	Hz); 7 , 71-7,75(m,1H);
7,82(d,1H,	J=8,65 Hz); 7,98-8,04(m,3H); 8,29-8,31(m,1H);
8,53(s,1H) ;	8,83(s,1H).

··· ··· ·· · :54/85 : :· ··· · · · • · · · · ············ · • · · · • · · · · · · • · · ···· • · · · · ·

Sal TFA de ácido ciclopentanocarboxílico

Exemplo 73

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-fenil-l(R){[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z) : 614,4 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,46 minutos.

Exemplo 74

1-(3-E-p-tolil-acriloilamino)(2-fenil-l(R)—{[1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etil)amida.

MS (m/z) : 615,4 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,56 minutos.

¹H-NMR (400 MHz): (δ, DMSO-dg) entre os outros 1,13l,25(m,2H); 2,15-2,23(m,1H) ; 2,34(s,3H); 3,80-3,87(m,2H);

4,36-4,44 (2m, 1H total); 6,68 e 6,69(2d,lH total, J=15,81 para ambos); 7,13-7,30(m,7H); 7,375 e 7,38(2d,lH total, J=15,81 para ambos); 7,45-7,51(m,2H); 7,66 e 7,73(2t,lH total, J=5,8 Hz para ambos); 7,82 e 7,83(2d,lH total, J=8,67 para ambos); 8,54 e 8,55(2s,lH total); 8,80 e 8,97(2 sinais largos, 1H total).

Exemplo 75

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1— (2 — fenil-1(R)-{2-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4il]-etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 645,5 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,63 minutos.

Exemplo 76

Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico (1-{1(R)-[(1etil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

MS (m/z): 633,4 (MH⁺, padrão isotópico de Br) . HPLC (método A): Rt = 3,86 minutos.

: 55/833:

Exemplo ΊΊ

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1—(2— fenil-1(R)-{2-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 631,4 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,53 minutos.

Exemplo 78

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1-[2-fenil-1(R)({1-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-piperidin-4-ilmetil}carbamoil)-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida.

MS (m/z) : 645,3 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,61 minutos.

Exemplo 79

Ácido benzo[b] tiofeno-2-carboxílico (1-{1(R)-[(1ciclohexilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

MS (m/z) : 629, 3 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 4,11 minutos.

Exemplo 80

Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [l-(2-fenil1(R)-{[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 689,3 (MH⁺, padrão isotópico de Br). HPLC (método A): Rt = 3,83 minutos.

Exemplo 81

Sal TFA de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico [1— (2 — fenil-1(R)-{[1-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z) : 633,5 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,7 9 minutos.

Exemplo 82

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-fenil-1(R){ [1-(tetrahidro-tiopiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

« ·

MS (m/z) : 647,3 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt - 3,91 minutos. Exemplo 83

Sal TFA de ácido 1-((E)-3-p-tolil-acriloilamino)ciclopentanocarboxílico (2-fenil-l(R)-[(l-tiofen-2ilmetil-piperidin-4-ilmetii)-carbamoil]-etil}-amida.

MS (m/z): 613,3 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,82 minutos.

Exemplo 84

Sal TFA de ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico (1{2-fenil-l(R)-[2-(1-(l-pirrolidin-2(S)-ilmetil-piperidin4—ii)-etilcarbamoil]-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

MS (m/z) : 702 (MH⁺, padrão isotópico de Br) . HPLC (método

A): Rt = 3,55 minutos.

Exemplo 85

Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico (l-{2-fenil1(R)-[(piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-etilcarbamoil}ciclopentil)-amida.

MS (m/z) : 605 (MH⁺, padrão isotópico de Br) . HPLC (método

A): Rt = 3,71 minutos.

Exemplo 86

Sal TFA de ácido 1-(3-p-tolii-acriloilaminociclopentanocarboxílico (2-fenil-l(R)-{2-[1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-etilcarbamoil}-etil)amida.

MS (m/z): 628,4 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,60 minutos.

Exemplo 87

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1{1(R)-[2-(l-cianometil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

MS (m/z): 586, 3 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,60 minutos.

57/88

Exemplo 88

Sal TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico (1{1(R)—[(1—[1,3]dioxan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)carbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

MS (m/z): 633,3 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,50 minutos.

Exemplo 89

Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxilico (1—{1(R)—[(1— [1.3] dioxan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

MS (m/z): 705,3 (MH⁺, padrão isotópico de Br) . HPLC (método A): Rt = 3,62 minutos.

Exemplo 90

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxilico (1-{1(R)-[(1[1.3] dioxan-2-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

MS (m/z) : 633,4 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 3,66 minutos.

Exemplo 91

Ácido 5-cloro-benzofurano-2-carboxilico (1-{1(R)-[ (1[1.3] dioxan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida.

MS (m/z) : 651,3 (MH⁺, padrão isotópico de Cl) . HPLC (método A): Rt = 3,73 minutos.

Exemplo 92

Ácido 5-cloro-benzofurano-2-carboxílico [l-(2-fenil1(R)-{[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z) : 635,3 (MH⁴, padrão isotópico de Cl) . HPLC (método A): Rt = 3,70 minutos.

58/88 • ·

Exemplo 93

Ácido 5-cloro-benzofurano-2-carboxílico [l-(2-fenil1(R)-{[1-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z) : 651,3 (MH⁺, padrão isotópico de Cl) . HPLC (método A): Rt = 3,98 minutos.

Exemplo 94

Sal TEA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1(1(R)-benzí1-2-{2-[1-(tiofen-2-il-acetil)-piperidin-4-il]10 etilamino}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

94a) l-tritil-2-(R)-benzil-1,2-etilenodiamina.

A uma suspensão de 2 4 g de D-fenilalaninamida em DMF (200 ml) são adicionados 41,0 g de cloreto de di-tritil sob agitação a temperatura ambiente e, após 1 hora, são também adicionados 80 ml de TEA diluído em 100 ml de DMF. A agitação é mantida por 10 horas, então o solvente é evaporado, o resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com NaCl aquoso a 10%, ácido cítrico aquoso a 10% e novamente com NaCl aquoso a 10%. Após secagem e evaporação, o resíduo é então dissolvido em 200 ml de DMF. À solução assim obtida são adicionados 2000 ml de água destilada gota-a-gota. É obtido um precipitado, o qual é primeiro levado à secura então dissolvido em 200 ml de THF e esta solução é adicionada, gota-a-gota, em 20 minutos a

0°C, sob agitação e sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 400 ml de LiAlH₄ 0,62 M em THF. A mistura é aquecida e mantida sob refluxo por 4 horas. Após a mistura ter sido levada a 0°C, são adicionados 15 ml de água destilada, 15 ml de NaOH aquoso a 15% e 45 ml de

59/88 água, nesta ordem. Por filtração do precipitado assim obtido, é obtido 1-tritil-2-(R)-benzil-1,2-etilenodiamina.

94b) A uma solução de l-tritil-2-(R)-benzil-1,2etilenodiamina proveniente do Exemplo 94a) (21,6 g, 55 mmol) em CH₂CÍ2 anidro (300 ml) e TEA (8,4 ml, 60,5 mmol) mantida a 0°C, é adicionado cloreto de 2nitrobenzenosuifonila (12,2 g, 55 mmol) em pequenas porções. Uma vez terminada a adição, a mistura é mantida sob agitação a temperatura ambiente por mais 4 horas, então é lavada com NaCl aquoso a 15% (150 ml), NaHCO₃ aquoso a 5% (150 ml) e novamente com NaCl aquoso a 15% (150 ml). A fase orgânica secada e evaporada a temperatura reduzida produz um produto sólido, o qual é então dissolvido em 150 ml de CH₃CN, resfriado a 0°C e tratado com um excesso de HCl em dioxano. Após 2 horas a temperatura ambiente o solvente é evaporado à secura, e o resíduo sólido é dissolvido em éter etílico e filtrado para produzir um sólido branco de hidrocloreto de 7V—(2(R) — amino-3-fenil-propil)-2-nitrobenzenosulfonamida.

HPLC (método A): Rt = 2,70 minutos.

94c) A oxazolinona descrita no Exemplo 52b) (407 mg,

1,5 mmol) e intermediário 94b) descrito acima (670 mg, 1,5 mmol) são dissolvidos em DMF (8 ml) , adicionados com TEA (0,64 ml, 4,5 mmol) e mantidos a 80°C sob agitação por 2 horas. 0 resíduo obtido da evaporação do solvente é dissolvido com AcOEt (30 ml) e lavado com HCl 1 M (10 ml), NaHCO₃ (5%, 10 ml), e NaCl aquoso a 15% (10 ml). 0 produto bruto assim obtido é purificado por cromatografia flash (AcOEt/hexano 1/1) para produzir 0,5 g (0,8 mmol) do intermediário ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {160/88 • · · · [1(R)-benzil-2-(2-nitrobenzenosulfonilamino)-etilcarbonil]-ciclopentil}-amida. HPLC (método B) : 4,74 minutos.

94d) 1,2 g (3,36 mmol, 3 mmol/g de carga) de resina trifenilfosfínica são mantidos por 30 minutos sob agitação por balanço em CH₂C1₂ (25 ml) para intumescer; são adicionados suspensão intermediário descrito no exemplo 94c) (0,5 g, 0,84 mmol), N-Boc-4-hidroxietilpiperidina (600 mg, 2,52 mmol) e tert-butildiazodicarboxilato (600 mg, 2,52 mmol). Após 16 horas sob agitação a resina é removida por filtração e a solução é reduzida para um pequeno volume (10 ml). São adicionados 5 ml de ácido trifluoracético sob agitação. Após 1 hora a solução é levada à secura, o resíduo é dissolvido com AcOEt (30 ml) e a solução lavada com Na₂CC>3 aquoso a 5% (15 ml) e NaCl aquoso a 15% (10 ml), secada e evaporada. É obtido ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico (1—{1 (R) — benzil-2-[(2-nitrobenzenosulfonil)-(2-piperidin-4-iletil)-amino]-etilcarbonil}-ciclopentil)-amida como um sólido espumoso (553 mg, 0,77 mmol).

HPLC (método A): Rt = 4,20 minutos.

94e) O produto proveniente da etapa anterior (60 mg,

0,084 mmol) é dissolvido em CH₂C1₂ (2 ml) e a esta solução são adicionados 60 pl de TEA e 13,5 pl de cloreto de tiofen-2-il-acetila. A agitação magnética é mantida por 12 horas, então o solvente é evaporado e o resíduo, dissolvido com AcOEt (10 ml), é lavado com Na₂CO₃ aquoso a 5% (2x5 ml) . O produto bruto obtido da evaporação do solvente (60 mg, 0,07 mmol), é dissolvido em DMF (3 ml) e tratado com diazabicicloundeceno (DBÜ, 32 mg, 0,21 mmol) e

61/88

2-mercaptoetanol (17 mg, 0,21 mmol) por 12 horas. 0 resíduo obtido da evaporação do solvente a pressão reduzida é lavado com éter etílico e purificado por HPLC preparativa produzindo 10 mg (0,013 mmol) de sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(1(R)-benzil-2-{2[1-(tiofen-2-il-acetil)-piperidin-4-il]-etilamino}-etilcarbamoil ) -ciclopentil ] -amida como um produto lipofílico branco.

MS (m/z) : 657,3 (MH⁺) . HPLC (método A) : Rt = 4,12 minutos. Exemplo 95

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(1(R)-{2-[(1amino-ciclohexanocarbonil) -amino]-etilcarbamoil}-2-feniletilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

Éster tert-butílico de ácido [2-(2(R)-amino-3-fenilpropionilamino)-etil]-carbâmico (200 mg, 0,65 mmol), obtido do acoplamento de N-Boc-etilenodiamina e Z-Dfenilalanina succinimidoéster seguido de hidrogenação, é adicionado a uma solução de 2-benzo[b]tiofen-2-il-3-oxa-lazaspiro [4 . 4 ]-non-l-en-4-ona (176 mg, 0,65 mmol) em DMF e mantido sob agitação magnética a temperatura ambiente por 48 horas. 0 produto assim obtido é desprotegido (HC1, dioxano), acilado com ácido 1-Boc-amino-lciclohexanocarboxílico (156 mg, 0,65 mmol), por ativação padrão como descrito acima, então novamente desprotegido (HC1, dioxano). O produto bruto obtido pelo tratamento extrativo é purificado por cromatografia flash (eluente: CHCl₃/MeOH 9:1) para produzir ácido benzo[b]tiofeno-2carboxílico [1- (1(R)-{2-[(1-amino-ciclohexanocarbonil)amino]-etilcarbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]amida (160 mg, 0,27 mmol).

» ♦ ·' * ♦ ’· · » Λ

62/88 r ; ; : ν' ;

» · · -· ♦ ♦ ♦ · ♦ »

MS (m/z): 604,3 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,58 minutos. Com métodos análogos os seguintes produtos foram preparados:

Exemplo 96

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxilico [1(1(R)-{[1-(1-amino-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]amida.

MS (m/z): 658,3 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,62 minutos.

Exemplo 97

Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1-(1(R)-{[1(1-amino-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 730,2 (MH⁺, padrão isotópico de Br). HPLC (método A): Rt = 4,00 minutos.

Exemplo 98

Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [l-(2-fenil1(R)-{2-[1-(pirrolidino-2(S) -carbonil)-piperidin-4-il]etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z) : 716,3 (MH\ padrão isotópico de Br) . HPLC (método A): Rt = 3,95 minutos.

Exemplo 99

Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxilico [l-(2-fenil1(R)-{2-[1-(pirrolidino-2(R)-carbonil)-piperidin-4-il]25 etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 716,3 (MH⁺, padrão isotópico de Br) . HPLC (método A): Rt = 3,97 minutos.

63/88

Exemplo 100

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-fenil-l (R) {2-[4-(tiofen-2-il-acetil)-piperazin-l-il]-etilcarbamoil}etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

De forma análoga ao Exemplo 95) éster tert-butílico de ácido 4-[2-(2(R)-amino-3-fenil-propionilamino)-etil]piperazino-l-carboxílico (obtido a partir de Z-Dfenilalanina e N-Boc-4-hidroxietilpiperazina por reações e acoplamentos amplamente descritos na literatura e em parte já mencionados em exemplos anteriores) (100 mg, 0,26 mmol) e 2-benzo[b]tiofen-2-il-3-oxa-l-azaspiro[4.4]-non-l-en-4ona (72 mg, 0,26 mmol) são reagidos em DMF para produzir um produto que é desprotegido e subsequentemente acilado com cloreto de tiofen-2-il-acetila em CH₂C1₂ (como descrito no Exemplo 94 e purificado por cromatografia flash utilizando-se AcOEt como eluente. São obtidos 69 mg (0,10 mmol) de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [l-(2-fenil1(R)-{2-[4-(tiofen-2-il-acetil)-piperazin-l-il]etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 672,3 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,87 minutos. Exemplo 101

Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1—(2— fenil-1(R)-{2-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperazin-lil] -etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

O composto título é obtido por um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 100, realizando-se no entanto uma aminação redutiva com tetrahidropiranil-4carboxaldeído no lugar de uma etapa de acilação com cloreto de tiofen-2-il-acetila.

MS (m/z): 646,2 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,24 minutos.

64/88 t · · • ·· ···· « ····

Exemplo 102

Ácido 5-cloro-benzofurano-2-carboxílico {l-[lR-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida

196 mg de ácido 5-clorobenzofurano-2-carboxílico são suspensos em 12 ml de CH2CI2 anidro em atmosfera de nitrogênio. São então adicionados 100 pl de cloreto de oxalila e uma gota de DMF. Ά agitação é mantida até que a reação termine. O solvente é então evaporado e o resíduo é levado à secura em alto vácuo. 87 mg do cloreto acíclico assim obtido são adicionados a uma mistura de 132 mg de bis-hidrocloreto de ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico [1-(R)-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2fenil-etil]-amida, 200 μΐ de TEA e 10 ml de CH₂C1₂ anidro sob agitação magnética. Uma vez terminada a reação, o solvente é evaporado e o resíduo é dissolvido com um mistura de acetato de etila e K₂CO₃ aquoso a 10% por agitação vigorosa. Após separação da fase orgânica, lavagens com água alcalinizada, secagem sobre Na₂SO₄ anidro, filtração e evaporação do solvente, são obtidos 134 mg de um resíduo, o qual é então purificado por cromatografia flash, eluindo com quantidades crescentes de metanol em acetato de etila até MeOH/AcOH = 1,6 v/v, obtendo-se assim a amida desejada.

MS (m/z): 581,3 (MH⁺) . HPLC (método C) : Rt = 13,14 minutos.

Com procedimento análogo os seguintes compostos foram preparados:

• ·

65/88 ϊ

Exemplo 103

Ácido 5-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico {1-[1R(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida.

MS (m/z): 597,3 (M+H)⁺. HPLC (método C) : Rt = 13,80 minutos.

Exemplo 104

Ácido 5-bromo-benzofurano-2-carboxílico {l-[lR-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida.

MS (m/z) : 625,2 (M+H⁺, monoisotópico) . HPLC (método C) :

Rt = 13,41 minutos.

Exemplo 105

Ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1-[1P(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida.

MS (m/z): 597,3 (M+H⁺) . HPLC (método C) : Rt = 13,58 minutos.

Exemplo 106

Ácido 6-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1-[1R(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida.

MS (m/z): 593,3 (M+H⁺) . HPLC (método C) : Rt = 12,62 minutos.

Exemplo 107

Ácido 4-cloro-benzo[b] tiofeno-2-carboxílico {1-[1R(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida.

MS (m/z): 597,3 (M+H⁺) . HPLC (método C) : Rt = 13,79 minutos.

• ·

··· • ·· ·♦ ···

66/88;

• ·· ·

Exemplo 108

Ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1-[1R(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida.

MS (m/z) : 641,3 (M+H⁺, monoisotópico) . HPLC (método C) :

Rt = 13,86 minutos.

Exemplo 109

Ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1-[1R(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclohexil}-amida.

MS (m/z) : 655,2 (M+H⁺, monoisotópico) . HPLC (método C) :

Rt = 14,63 minutos.

Exemplo 110

Ácido 5-f luor-l-metil-lif-indol-2-carboxílico {1-[1R(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida.

MS (m/z): 578,3 (M-t-H⁺) . HPLC (método C) : Rt = 13,18 minutos.

Exemplo 111

Ácido 6-cloro-l-metil-lií-indol-2-carboxílico {1-[1R(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida.

MS (m/z): 594,3 (M+H⁺) . HPLC (método C) : Rt = 14,03 minutos.

Exemplo 112

Ácido 7-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1-[1R(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida.

MS (m/z): 577,3 (M+H⁺) . HPLC (método C) : Rt = 13,26 minutos.

67/88” • ·

Exemplo 113

Ácido 5-metil-benzofurano-2-carboxilico {l-[lR-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida.

MS (m/z) : 561,3 (M+H⁺) . HPLC (método C) : Rt = 13,01 minutos.

Exemplo 114

Ácido 1,5-dimetil-lH-indol-2-carboxílico {l-[lR-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida.

MS (m/z) : 574,3 (M+H⁺) . HPLC (método D) : Rt = 13,62 minutos.

Exemplo 115

Ácido 6-amino-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico {1-[1R(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida.

MS (m/z): 578,2 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 8,62 minutos.

Exemplo 116

Ácido 6,7-dicloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico {1[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-feniletilcarbamoil]-ciclopentil}-amida.

MS (m/z): 631,3 (M+H⁺) . HPLC (método C) : Rt = 14,57 minutos.

Exemplo 117

Ácido 6-iodo-naftaleno-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

117a) 18,0 g de ácido 4-tetrahidropiranocarboxilico são introduzidos em um frasco de 250 ml com um tubo de

68/88*· cloreto de cálcio, e dissolvidos em 130 ml de CH₂C1₂. Sob agitação magnética, são adicionados 15 ml de cloreto de oxalil e 3 gotas de DMF sucessivamente. A solução, gue se desgaseifica regularmente, é mantida sob agitação magnética por 16 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo é secado em alto vácuo a temperatura ambiente, dissolvido em 100 ml de CH₂C1₂ e colocado em um banho de gelo e água, mantendo uma agitação magnética vigorosa. Uma solução de 21,75 g de 4-piperidinocarboxilato em 30 ml de CH₂C1₂ contendo 15,35 g de TEA é adicionada à mistura por meio de um funil de gotejamento. Durante a adição, gue dura 3 horas, é formada uma suspensão clara. A mistura reacional é deixada em repouso por uma noite, então o CH₂C1₂ é evaporado e o resíduo é levado à secura em alto vácuo. O resíduo é dissolvido em 110 ml de amônia aguosa a 25%, então é adicionado metanol até a solubilização completa. 0 metano é colocado em refluxo até o desaparecimento do éster (amostras são tomadas, evaporadas e analisadas por 1H-NMR). A solução reduzida para um volume pegueno e extraída 25 vezes com 100 ml de clorofórmio para produzir, após evaporação do solvente, 21,4 g de diamida bruta. 14,79 g da diamida assim obtida são adicionados em porções a 175 ml de um solução 1M de borano em THF. A adição dura aproximadamente 1 hora e é realizada sob fluxo de nitrogênio, de forma gue a temperatura não exceda 35°C. Uma vez completada a adição, a mistura reacional é aguecida ao refluxo e o refluxo é mantido por 11 horas. São adicionados gota-a-gota, em um banho de gelo e água, à solução obtida acima, 130 ml de uma solução 4M de HCI em 1,4-dioxano, previamente diluído

69/8S**

com 100 ml de metanol. A mistura reacional é aquecida ao refluxo, e o refluxo é mantido por 12 horas antes de se resfriar para 0-4°C.

São recuperados por filtração 7,95 g de bishidrocloreto de C- [1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)piperidin-4-il]-metilamina. A partir do licor mãe, por diluição ao dobro do volume com éter dietílico, são recuperados mais 1,85 g do produto desejado.

¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) · (ppm): 1, 09-1,33 (m, 2H) ; 1,512,20(m,8H); 2,59-3,08(m,6H); 3, 09-3,58(m,4H); 3,763,91(m,2H); 8,18(br,3H); 10,20 (br, 1H) .

De maneira análoga, as seguintes aminas foram também preparadas:

C-[1-(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin4-il]-metilamina MS (m/z): 227,2 (MH⁺) .

¹H-NMR (200 MHz): (δ, CDC1₃) 0,94(s,3H); 1,08-1, 69(m,9H);

2,10(s,2H); 2,10-2,30(m,2H) ; 2,48-2,59 (m, 2H) ; 2,672,83(m,2H); 3,47-3,79(m,4H).

C-[4-metil-l-(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil) piperidin-4-il]-metilamina MS (m/z): 227,3 (MH⁺)

C- [4-metil-l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin4-il]-metilamina MS (m/z) : 241,2 (MH⁺)

117b) A partir da amina obtida no Exemplo 117a), por uma síntese peptídica utilizando-se Boc, sob condições operacionais bem conhecidas a um especialista, pela reação as aminas citadas acima com Boc-D-fenilalanina 0succinimidoéster, desproteção, reação com ácido N-Boc-170/8δ” amino-l-ciclopentanocarboxilico e desproteção, é obtido o composto ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico (2-fenil1R- {[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etil)-amida.

Este composto é reagido com o cloreto de ácido 6iodonaftaleno-2-carboxílico, por um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 102), obtendo-se assim o produto final ácido 6-iodo-naftaleno-2-carboxilico [1-(2-fenil-lR{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]10 carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 751,3 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 14,00 minutos.

De maneira análoga à descrita no Exemplo 117), por reação dos ácidos carboxilicos correspondentes ativados com ácido 1-amino-ciclopentanocarboxilico (2-fenil-lR-{[1(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etil)-amida, os seguintes compostos foram obtidos:

Exemplo 118

Ácido 6-metoxi-naftaleno-2-carboxílico [l-(2-fenil1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 655,2 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 12,42 minutos.

¹H-NMR (DMSO-dg) . δ (entre os outros): 0,94-1,07 (m,4H);

1,42-1,72(m,12H) ; 1,74-1,81(m,1H); 1,89-2,00(m, 3H); 2,242,33(m,lH); 2,55-2, 63(m,2H) ; 2,82-2,90(m, 2H); 2,943,01(m,lH); 3,74-3, 83 (m,2H) ; 3,91(s,3H); 4,42-4,49(m,1H);

7,10-7,21(m,5H); 7,23-7,27(m,1H); 7,38-7,41(m,1H); 7,51(t,

7ΐ/ε»·

J=5,7Hz, 1Η); 7,79(d, J=8,6, 1H); 7,86-7,97 (m, 3H) ;

8,45(s,lH); 8,69(s,lH).

Exemplo 119

Ácido 6-bromo-benzofurano-2-carboxilico [l-(2-fenillR-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z) : 693, 5 (M+H⁺, monoisotópico) . HPLC (método D) :

Rt = 13,18 minutos.

¹H-NMR (DMSO-dg) . δ (entre os outros): 0,97-1,12 (m,4H);

1,39-1,73(m,12H) ; 1,74-1,81(m,1H) ; 1,89-1,96(m,1H); 1,972,04(m,2H); 2,21-2,29(m,1H); 2,63-2,71(m,2H); 2,792,92(m,2H); 2,95-3, 03(m,1H); 3, 77-3,85(m,2H) ; 4,404,48(m,lH); 7,10-7,22(m,5H); 7,45(t, J=5,7Hz, 1H) ;

7,54(dd, J=l,7 e 8,4Hz, 1H); 7,67(d, J=0,8Hz, 1H); 7,79(d, J=8,4Hz, 1H) ; 7,85(d, J=8,6Hz, 1H) ; 7,95(s,br,1H);

8,85(s,1H).

Exemplo 120

Ácido 6-cloro-benzofurano-2-carboxílico [l-(2-fenillR-{ [1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil] carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 649,3 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 13,00 minutos.

^XH-NMR (DMSO-dê) . · (entre os outros): 0,97-1,12(m,4H);

1,42-1,73(m,12H); 1,74-1,81(m,1H); 1,89-1,96(m,1H); 1,972,04(m,2H); 2,21-2,29(m,1H); 2,63-2,71(m,2H) ; 2,792,92(m,2H); 2,95-3,03(m,1H) ; 3, 77-3,85(m, 2H) ; 4,404,48(m,lH); 7,10-7,22(m,5H); 7,42(dd, J=l,8 e 8,4Hz, 1H) ;

7,46(t, J=5,8Hz, 1H) ; 7,66(d, J=0,9Hz, 1H) ; 7,817,86(m,2H); 8,84(s,1H).

72/83 • · ···· ít

Exemplo 121

Ácido 5-fluor-benzofurano-2-carboxílico [l-(2-fenil12?-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 633,5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 12,10 minutos.

¹H-NMR (DMSO-d₆) . · (entre os outros): 0,97-1,12(m,4H);

1,42-1,73(m,12H); 1,74-1,81(m,1H); 1,89-1,96(m,1H); 1,972,04(m,2H); 2,21-2,29(m,1H); 2,63-2,71(m,2H); 2,782,93(m,2H); 2,95-3,03(m,1H); 3,75-3,85(m,2H); 4,404,48(m,lH); 7,10-7,22(m,5H); 7,32-7,37(m,1H) ; 7,46(t, J=5,8Hz, 1H); 7,60-7,66(m,2H); 7,71(dd, J=4,l e 9,0Hz,

1H); 7,83(d, J=8,6Hz, 1H); 8,84(s,lH).

Exemplo 122

Ácido 5-cloro-benzofurano-2-carboxílico [l-(2-fenillR-{ [1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 649,5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 12,78 minutos.

¹H-NMR (DMSO-dg). · (entre os outros): 0, 97-1,12(m,4H);

1, 42-1,73(m,12H); 1,74-1,81(m,1H); 1,89-1, 96(m,1H); 1,972,04(m,2H);

2,21-2,29(m,1H); 2,63-2,71(m,2H);

2,782,95-3,03(m,1H) ; 3,75-3,85(m,2H);

4,404,48(m,1H);

7,10-7,22(m,5H); 7,46(t, J=5,8Hz, 1H) ; 7,50-

J=8,6Hz, 1H); 7,92(d, J=2,2Hz, 1H); 8,87(s,lH).

73/8á” *

Exemplo 123

Ácido 5-bromo-benzofurano-2-carboxiiico [l-(2-fenil1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 693,5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 13,14 minutos.

^XH-NMR (DMSO-dg) . · (entre os outros): 0,97-1,12(m,4H);

1,42-1,73(m,12H); 1,74-1,81(m,1H); 1,89-1,96 (m, 1H) ; 1,97• 2,04(m,2H); 2,21-2,29(m,1H); 2,63-2,71 (m, 2H) ; 2,7810 2,93(m,2H); 2,95-3, 03(m,1H); 3,75-3,84 (m, 2H) ; 4,404,48(m,lH); 7,11-7,21(m,5H); 7,44(t, J=5,8Hz, 1H) ; 7,587,69(m,3H); 7,85(d, J=8,6Hz, 1H); 8,06(d, J=2,0Hz, 1H) ;

8,87(s,1H).

Exemplo 124

Ácido 7-tert-butil-benzofurano-2-carboxilico [1—(2— fenil-lR-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 671,6 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 15,16 • minutos.

Exemplo 125

Ácido 6-metil-benzofurano-2-carboxílico [l-(2-fenillR-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 629,5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 12,69 minutos.

Exemplo 126

Ácido 5-metil-benzofurano-2-carboxílico [l-(2-fenil1R- { [1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil)-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

74/8Ô”

MS (m/z): 629, 5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 12,66 minutos.

¹H-NMR (DMSO-dg) . · (entre os outros): 0,97-1,12(m,4H);

1,42-1,73(m,12H); 1,74-1,81(m,1H); 1,89-1,96(m,1H); 1,975 2,04(m,2H); 2,21-2,29(m,1H); 2,44(s,3H); 2,63-2,71(m,2H);

2,78-2,93(m,2H); 2,95-3,03(m,1H) ; 3, 75-3,84(m,2H); 4,404,48(m,lH); 7,11-7,21(m,5H); 7,29-7,33(m,1H); 7,49(t,

J=5,7Hz, 1H) ; 7,53-7 , 60(m,3H) ; 7,86(d, J=8,5Hz, 1H) ;

φ 8,76(s,lH).

Exemplo 127

Ácido 5-iodo-benzofurano-2-carboxílico [l-(2-fenil1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 741,5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 13,42 minutos.

¹H-NMR (DMSO-dê) . · (entre os outros): 0,97-1,12(m,4H);

1,42-1,73(m,12H); 1,74-1,81(m,1H); 1,89-1,96(m,1H); 1,972,04(m,2H); 2,21-2,29(m,1H); 2, 63-2,71(m,2H); 2,78® 2,93(m,2H); 2,95-3,03(m,1H); 3,75-3,84(m,2H); 4,4020 4,48(m,lH); 7,11-7,21(m,5H); 7,43(t, J=5,8Hz, 1H); 7,53(d,

J=8,7Hz, 1H) ; 7,58(s,lH); 7,76(dd, J=l,8 e 8,7Hz, 1H) ;

7,86(d, J=8,6Hz, 1H); 8,22(d, J=l,7Hz, 1H); 8,88(s,lH).

Exemplo 128

Ácido 5-tert-butil-benzofurano-2-carboxílico [1—(2— 25 fenil-lR-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 671,5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 14,90 minutos.

··«

75/8δ’· ··· ·· ·· 9 ·····«»···· • · ·« · · · ··

V·· · · «··· · ···· · · · * *» · · · » ♦ · · · · ··· ·· ·«··· ··· Λ · «· ·

Exemplo 129

Ácido 6-iodo-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico [1—(2— fenil-lR-{[1-(tetrahidro-piran-4-iimetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etiicarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z) : 757,2 (M+H⁺) . HPLC (método D) : Rt = 13,85 minutos.

Exemplo 130

Ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico [1— (2 — fenil-lR-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-410 ilmetil]-carbamoil}-etiicarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 665, 4 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 13,32 minutos.

¹H-NMR (DMSO-d₆). · (entre os outros): 0,97-1,12(m,4H);

1,42-1,73(m,12H) ; 1,74-1,81(m,1H); 1,87-1,94 (m,1H); 2,1715 2,28(m,lH); 2,65-2,71(m,2H) ; 2,79-2,87(m,1H) ; 2,882,99(m,2H); 3,31-3,20(m, 1H) ; 3, 76-3,84(m,2H) ; 4,424,49(m,lH); 7,10-7,21(m,5H) ; 7,44(t, J=5,8Hz, 1H);

7,49(dd, J=2,0 e 8,5Hz, 1H); 7,85(d, J=8,6Hz, 1H); 8,00(d, J=8,5Hz, 1H); 8,22(d, J=l,9Hz, 1H); 8,28(s,lH);

8,93(s, 1H) .

Exemplo 131

Ácido 7-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [l—(2— fenil-lR-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etiicarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 709,4 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 13,12 minutos.

Exemplo 132

Ácido 7-iodo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [l—(2— fenil-lR-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-430 ilmetil]-carbamoil}-etiicarbamoil)-ciclopentil]-amida.

76/88

MS (m/z): 757,4 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 13,38 minutos.

Exemplo 133

Ácido 6-trifluormetil-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico [1-(2-fenil-lR-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 699, 5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 13,88 minutos.

Exemplo 134

Ácido 7-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico [1—(2— fenil-lR-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 645, 5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 12,83 minutos.

¹H-NMR (DMSO-dg) . · (entre os outros): 0, 98-1,12(m,4H);

1,36-1,82(m,14H); 1,87-1,95(m,1H); 1,95-2,06(m,2H); 2,192,29(m,lH); 2,53(s,3H); 2,67-2,74(m,2H); 2,80-2,94(m,2H);

3,15-3,28(m,3H); 3,76-3,83(m,2H); 4,41-4,48(m,1H); 7,107,23(m,5H); 7,29-7,33(m,1H); 7,37-7,41(m,1H); 7,44(t, J=5,7Hz, 1H) ; 7,86-7, 83 (m,1H); 7,86(d, J=8,6Hz, 1H) ;

8,31(s,1H); 8,86(s,1H).

Exemplo 135

Ácido 6-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1—(2— fenil-lR-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 661,5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 12,32 minutos.

77/88

Exemplo 136

Ácido 7-trifluormetil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z) : 699,5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 13,31 minutos.

Exemplo 137

Ácido 7-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1— (2 — fenil-lR-í[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-410 ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 665,4 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 12,99 minutos.

Exemplo 138

Ácido 5-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1— (2 — fenil-lR-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 645,5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 13,03 minutos.

^-NMR (DMSO-de) . · (entre os outros): 1,00-1,11(m,4H);

1,43-1, 80(m,13H); 1,87-1,94(m,1H); 1, 95-2,04(m,2H); 2,182,28(m,lH); 2,44(s,3H); 2,66-2,73(m,2H); 2,80-2,87(m,1H):

2,90-3, 00(m,2H); 3,14-3,27(m,3H); 3,75-3,84(m,2H); 4,414,50(m,lH); 7,10-7,21(m,5H); 7,29-7,33(m,1H); 7,47(t,

J=5,8Hz, 1H); 7,75(s,lH); 7,84(d, J=8,6Hz, 1H); 7,8725 7,91(m,lH); 8,19(s,lH); 8,83(s,lH).

Exemplo 139

Ácido 6-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1—(2— fenil-lR-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

78/88 • · · ·

MS (m/z): 645,5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 13,02 minutos.

¹H-NMR (DMSO-d₆) . · (entre os outros): 0, 97-1, 12(m,4H);

1, 42-1,73(m,12H); 1, 74-1,81 (m,1H) ; 1,87-1, 94 (m, 1H) ; 2,172,28(m,lH); 2,45(s,3H); 2, 67-2,73(m,2H); 2,79-2,87 (m,1H);

2.88- 2,99(m,2H); 3,31-3,20(m,1H); 3, 76-3, 84(m,2H); 4,424,49(m,lH); 7,10-7,21(m,5H); 7,28(d, J=8,2Hz, 1H) ; 7,47(t, J=5,6Hz, 1H) ; 7,78-7, 88(m,3H); 8,22(d, J=l,9Hz, 1H) ; 8,22(s,1H); 8,80(s,1H) .

Exemplo 140

Ácido benzofurano-2-carboxiiico [ 1-(2-fenii-l-{ [1R(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

Exemplo 141

Ácido 6-fluor-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2fenil-l-{[IR-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida .

MS (m/z): 649,3 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 12,51 minutos.

¹H-NMR (DMSO-dg). · (entre os outros): 0,97-l,12(m,4H);

1,42-1,73(m,12H); 1,74-1,81(m,1H); 1,87-1, 94(m,1H); 2,172,28(m,lH); 2,45(s,3H); 2,67-2,73(m,2H); 2,79-2, 87(m,1H);

2.88- 3,00(m,2H); 3,31-3,20(m,1H); 3,76-3,84(m,2H); 4,424,49(m,lH); 7,10-7,21(m,5H); 7,34(m,lH); 7,47(t, J=5,8Hz,

1H); 7,84(d, J=8,6Hz, 1H) ; 7,95-7, 98(m,1H); 8,008,04(m,lH); 8,27(s,lH); 8,89(s,lH).

Exemplo 142

Ácido l-metil-lR-indol-2-carboxilico [1-(2-fenil-1{ [IR-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

• · · ·

79/88

Exemplo 143

Ácido 7-cloro-l-metil-lR-indol-2-carboxilico [IR-(2fenil-l-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil) -ciclopentil]-amida.

Exemplo 144

Ácido 5-cloro-3-metil-benzofurano-2-carboxilico [1R(2-fenil-l-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

Exemplo 145

Ácido 6-dietilamino-benzofurano-2-carboxilico [1— (2 — fenil-l-{[IR-(tetrahidro-piran-4-ilmetil·)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 686, 4 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 8,76 minutos.

Exemplo 146

Ácido 5-metoxi-benzofurano-2-carboxílico [l-(2-fenill-{[IR-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 645,5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 11,98 minutos.

Exemplo 147

Ácido 5-dietilamino-benzofurano-2-carboxílico [1— (2 — fenil-l-{[IR-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 686,6 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 8,58 minutos.

Exemplo 148

Ácido 3,5,6-trimetil-benzofurano-2-carboxilico [l-(2fenil-l-{[IR-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

80/88 • · · ·

MS (m/z): 686, 4 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 8,76 minutos.

Exemplo 149

Ácido naftaleno-2-carboxílico [ 1-(2-fenil-l-{[1R(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 639,5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 13,14 minutos.

Exemplo 150

Ácido 5-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1-(2-fenil-l{[IR-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 703,4 (M+H⁺, monoisotópico). HPLC (método D):

Rt = 13,53 minutos.

Exemplo 151

Ácido naftaleno-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR-{[1(tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

MS (m/z): 625,5 (M+H⁺) . HPLC (método D): Rt = 12,29 minutos.

¹H-NMR (DMSO-dg) . · (entre os outros): 0,94-1,07 (m,4H);

1,43-1,72(m,12H); 1, 76-1,83(m,1H); 1,90-2,00(m,3H); 2,252,34(m,lH); 2,55-2,63(m,2H); 2,82-2,90(m,2H); 2,943,01(m,lH); 3,74-3,83(m,2H); 3,91(s,3H); 4,42-4,49(m,lH);

7,10-7,21(m,5H); 7,23-7,27(m,1H); 7,52(t, J=5,7Hz, 1H);

7,58-7,67(m,2H); 7,80(d, J=8,6Hz, 1H); 7,95-8,06(m,4H);

8,53(s,1H); 8,78(s,1H).

Por procedimento análogo ao descrito no Exemplo 117, os seguintes compostos foram também preparados:

81/88

Exemplo 152

Ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-fenil-l(R){[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-azetidin-3-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida, utilizandose 3-azetidinocarboxilato no lugar de etil-4piperidinocarboxilato.

MS (m/z): 603,3 (MH⁺) . HPLC (método A): Rt = 3,63 minutos.

Exemplo 153

Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1-1(R)-{[1-(4metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida, utilizando-se C- [1-(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)piperidin-4-il]-metilamina preparada como descrito no Exemplo 117a).

MS (m/z): 617,4 (MH⁺, padrão isotópico de Br). HPLC (método A): Rt = 4,01 minutos.

Exemplo 154

Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1-(1(R)-{ [ 1(5-etil-[1,3]dioxan-5-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida, utilizando-se ácido 5-etil-[1,3]dioxano-5-carboxílico no lugar de ácido 4-tetrahidropiranocarboxílico.

Exemplo 155

Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [ 1 — (1 (R) — { [ 4— metil-1-(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]amida, utilizando-se C-[4-metil-l-(4-metil-tetrahidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metilamina preparada como descrito no Exemplo 117a).

82/88 • · · ·

Exemplo 156

Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxilico [1-(1(R)-{[4metil-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida, utilizando-se C-[4-metil-l-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)piperidin-4-il]-metilamina preparada como descrito no Exemplo 117a).

MS (m/z): 717,4 (MH⁺, padrão isotópico de Br). HPLC (método A): Rt = 4,16 minutos.

Métodos HPLC:

Fase móvel: A = H₂0 + TFA 0,1%; B = MeCN + TFA 0,1%

MÉTODO A

Coluna: Zorbax™ SB-18, 3,5 pm, 100 Ã (50 x 4,6 mm)

Gradiente: de A/B = 95/5 para A/B = 5/95 em 6,5 minutos + 1 minuto isocrático

Taxa de fluxo: 3 ml/minuto λ = 220, 270 nm.

MÉTODO B

Coluna: Platinum™ RP-18, 3 pm, 100 Á (33 x 7 mm)

Gradiente: de A/B = 95/5 para A/B = 5/95 em 6,5 minutos + 1 minuto isocrático

Taxa de fluxo: 3 ml/minuto λ = 220, 270 nm.

MÉTODO C

Coluna: Júpiter™ C18, 5 pm, (250 x 4,6 mm)

Gradiente: de A/B = 85/15 para A/B = 5/95 em 20 minutos

Taxa de fluxo: 1 ml/minuto λ = 210 nm.

83/88

MÉTODO D

Coluna: Symmetry™ 300 C18, 5 pm (250 x 4,6 mm)

Gradiente: de A/B = 85/15 para A/B = 5/95 em 20 minutos

Taxa de fluxo: 1 ml/minuto λ = 210 nm.

MÉTODO E

Coluna: Protein & Peptide Vydac™ C18 (250 x 4,6 mm)

Gradiente: de A/B = 80/20 para A/B = 20/80 em 25 minutos + A/B = 20/80 por 10 minutos

Taxa de fluxo: 1 ml/minuto λ = 230 nm.

MÉTODO F

Coluna: Inertsil ODS-3 (GL Sciences), 3 pm (50 x 3 mm)

Gradiente: de A/B = 80/20 para A/B = 30/70 em 9 minutos

Taxa de fluxo: 0,8 ml/minuto λ = 230 nm.

Lista de Abreviações

No presente relatório foram utilizadas as seguintes abreviações:

Ac5c, aminociclopentanocarboxílico; Ac6c, aminociclohexanocarboxílico; AcOEt, acetato de etila; Boc, N-tertbutiloxicarbonil; BSA, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida; DCM, diclorometano; DIPEA, N,N-diisopropiletilamina; DMF, N,N-dimetilformamida; EDC, hidrocloreto de l-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida; EtOAc, acetato de etila; HOBt, 1-hidroxibenzotriazol; ΤΕΆ, trietilamina; TEMPO, 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi; TFA, ácido trifluor84/88 ·· · · · ♦ · · · · ···· • · * · ··»··· · acético; THF, tetrahidrofurano; TMSC1, cloreto de trimetilsilil; Z, N-benziloxicarbonil.

A avaliação da atividade antagonista sobre receptores NK-2 foi obtida por testes de ligação e funcionais de acordo com o já descrito na literatura relacionada a antagonistas de NK-2.

Em particular, a afinidade dos presentes compostos para o receptor NK-2 humano foi determinada por um teste de ligação utilizando-se membranas de células de ovário de hamster chinês (CHO) trasnfectadas com receptor NK-2 de ileo humano juntamente com radioligante [¹²⁵I]NKA (Amersham, atividade não especifica 2000 Ci/mmol) a uma concentração de 100 pM em estudos de competição.

As substâncias teste foram testadas em uma faixa de concentração variando de 0,01 nM a 10 nM. Ao final do tempo de incubação (30 minutos, 20°C) as amostras foram filtradas e a radioatividade determinada utilizando-se contador gama.

Os dados mostrados na Tabela I a seguir foram obtidos para alguns compostos de fórmula geral (I) e referem-se aos valores de afinidade do receptor NK-2 humano:

TABELA I

Composto	pKi	Composto	pKi
Exemplo 1	9,2	Exemplo 2	9,8
Exemplo 3	9,6	Exemplo 4	9,8
Exemplo 5	9,7	Exemplo 6	9,7
Exemplo 7	9,9	Exemplo 8	9, 6
Exemplo 9	8,8	Exemplo 10	9,3
Exemplo 11	8,7	Exemplo 12	9,5

···· ···· ···· ·

85/efiB • ·· · • · • · · ·

Exemplo 13	9,0	Exemplo 14	9,9
Exemplo 15	10,0	Exemplo 16	9,3
Exemplo 17	8,6	Exemplo 18	9,1
Exemplo 19	8,9	Exemplo 20	9,1
Exemplo 21	9,6	Exemplo 22	9,2
Exemplo 23	8,7	Exemplo 24	9,1
Exemplo 25	9,6	Exemplo 26	10,3
Exemplo 27	10,2	Exemplo 28	10,3
Exemplo 30	10,0	Exemplo 31	10,1
Exemplo 32	8,9	Exemplo 33	9,2
Exemplo 34	8,9	Exemplo 36	10, 6
Exemplo 37	10, 9	Exemplo 38	9,5
Exemplo 40	8,9	Exemplo 41	8,8
Exemplo 42	8,3	Exemplo 44	9,1
Exemplo 45	8,3	Exemplo 47	8, 6
Exemplo 48	9,4	Exemplo 49	8, 6
Exemplo 50	9,4	Exemplo 51	9,1
Exemplo 52	8,7	Exemplo 53	8,6
Exemplo 54	8,5	Exemplo 55	9,0
Exemplo 56	8,8	Exemplo 57	9,9
Exemplo 58	8,5	Exemplo 60	9,0
Exemplo 61	9,0	Exemplo 62	8,7
Exemplo 63	9,2	Exemplo 64	9,1
Exemplo 65	9,0	Exemplo 67	8,7
Exemplo 68	8,9	Exemplo 69	10,2
Exemplo 70	8,8	Exemplo 71	9,6
Exemplo 72	10,0	Exemplo 73	9,3
Exemplo 74	9,3	Exemplo 75	8,7
Exemplo 76	9,0	Exemplo 77	9,1

········ ···· ·

8£/8δ • · ·

Exemplo 78	9,0	Exemplo 79	10, 2
Exemplo 80	9,6	Exemplo 81	10,1
Exemplo 82	10,0	Exemplo 84	9,5
Exemplo 87	8,9	Exemplo 88	9, 1
Exemplo 89	9,9	Exemplo 91	9,0
Exemplo 93	10,1	Exemplo 94	9,2
Exemplo 95	8,8	Exemplo 96	10,0
Exemplo 97	10,7	Exemplo 99	9,5
Exemplo 101	8,9	Exemplo 102	9,3
Exemplo 103	8,9	Exemplo 104	9,3
Exemplo 104	9,5	Exemplo 108	10, 1
Exemplo 109	10,0	Exemplo 111	9,7
Exemplo 114	8,8	Exemplo 115	8,5
Exemplo 116	9,5	Exemplo 117	10,3
Exemplo 118	9,5	Exemplo 119	9, 6
Exemplo 120	9,5	Exemplo 121	9,3
Exemplo 122	10,0	Exemplo 123	10,0
Exemplo 124	10,0	Exemplo 125	9, 6
Exemplo 126	9,8	Exemplo 127	10,1
Exemplo 128	9,9	Exemplo 129	10,3
Exemplo 130	10,3	Exemplo 131	10,4
Exemplo 132	10, 5	Exemplo 133	10,2
Exemplo 134	10,2	Exemplo 135	9,8
Exemplo 136	10,2	Exemplo 137	10,1
Exemplo 138	9,8	Exemplo 139	10,1
Exemplo 141	9,6	Exemplo 145	9,3
Exemplo 146	9,4	Exemplo 147	9,2
Exemplo 148	9,5	Exemplo 149	9, 9
Exemplo 151	8,9	Exemplo 152	9, 9

Os presentes compostos de fórmula (I) podem ser manipulados de acordo com técnicas comuns de farmacopéia de maneira a se preparar formulações adequadas para uso oral, intranasal, parenteral, sub-lingual, por inalação, transdérmico, local ou retal de acordo com dados conhecidos na literatura para estes tipos de produtos; estas formulações compreendem formulações orais, tais como tabletes, cápsulas, pós, preparações granulares, e soluções ou suspensões orais, formulações para administração sub-lingual, para administração intranasal, formulações em aerossol, implantes, formulações para administração subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-ocular e retal. As doses efetivas são de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal. Para humanos a dose efetiva pode preferivelmente variar de 0,5 a 4000 mg/dia, em particular de 2,5 a 1000 mg de acordo com a idade dos pacientes e tipo de tratamento.

O tratamento é realizado administrando-se ao paciente a quantidade requerida 1 a 4 vezes ao dia por períodos de até 2 semanas ou em qualquer caso até a remissão dos sintomas; em patologias crônicas, a administração pode ser prolongada por períodos significativamente mais longos de acordo com o julgamento do médico.

Graças à sua alta atividade antagonista a receptor NK-2 de taquicinina, os presentes compostos são úteis no tratamento de doenças nas quais a neurocinina A representa um papel patogênico, a saber, nas seguintes patologias:

patologias respiratórias obstrutivas crônicas, tais como asma e rinite alérgica, tosse, bronquite;

88/85 ········ · • · • ··· • · ···· * · · patologias oftálmicas, tais como conjuntivite ou vitreoretinopatia;

problemas dermatológicos, tais como dermatite alérgica ou de contato, dermatite atópica, eczema, coceira, psoriase, em particular queimaduras solares;

distúrbios intestinais, tais como cólon irritável, colite ulcerativa, doença de Crohn, diarréia; doenças gástricas, tais como náusea ou emese; patologias urinárias, tais como prostatite, bexiga de reflexo medular, incontinência urinária, cistite, uretrite, nefrite, disfunções eréteis;

patologias tumorais, doenças auto-imunes ou doenças associadas à AIDS;

patologias do sistema nervoso central, tais como ansiedade, depressão, esquizofrenia, demência, epilepsia, síndrome de Parkinson, mal de Alzheimer, dependência a drogas e álcool, alcoolismo, coréia de Huntington, doenças neurodegenerativas e distúrbios somáticos, tais como estresse;

tratamento da dor, em particular visceralgia, neurite, neuralgia;

doenças cardiovasculares, tais como hipertensão, edemas, trombose, angina, espasmo vascular; patologias inflamatórias, tais como artrite, artrite reumatóide.

1/23

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Compostos lineares caracterizados pelo fato de apresentarem a fórmula geral (I) compreendendo um aminoácido alfa-alfa-dissubstituído e pelo menos um grupo amino capaz de conferir características básicas aos compostos (I) em que:

   - XI ser um grupo CO; ^v

   RI ser um grupo aromático selecionado do grupo consistindo em bifenil, fenil-etileno, naftil, feniltiofeno, benzotiofeno, benzofurano e indol possivelmente substituído no N por um grupo alquil C1-C6, que pode ser possivelmente substituído por um, dois ou três grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquil ClC6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor, alquiloxi C1-C6, -OH, -NHR10, -N(R10)₂, onde RIO é selecionado entre H e alquil C1-C6

   - R6 ser H; -,y^/

   - o resíduo de aminoácido de fórmula geral (III)
2. 2/23 ser um resíduo selecionado do

   Re (III) do tipo glicina grupo consistindo a,a-dissubstituída em ácido ácido ácido

   111aminocliclohexano-l-carboxílico (Ac6c), aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c), aminoindano-l-carboxílico (1-Aic)/^Z ácido 1-aminociclopent3-eno-l-carboxílico (Ac5c), 2-metil-fenilalanina, 2-metil2-etilglicina;

   - R2 ser um grupo fenilmetil apresentando o grupo fenil possivelmente substituído por um grupo alquil C1-C6;

   - X2 ser selecionado de -CONH- e CH2NH; V''

   R3 incluir pelo menos um grupo amino básico e apresentar a seguinte fórmula:

   ^—R.4^- Χβ^- R5 onde :

   - R4 é selecionado de um grupo -(CH₂)_n-, onde n varia de 1 a 3, um grupo cicloalquileno C5-C8 selecionado de ciclopentileno e ciclohexileno, e um heterociclo alifático selecionado entre piperidina, pirrolidina ou piperazina possivelmente substituído por um ou dois grupos alquil ClC6;

   - X3 é uma ligação ou é um grupo selecionado entre -CO-, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, e -NH-CO-;

   - R5 é selecionado entre:

   a) um heterociclo alifático selecionado do grupo consistindo em piperidina, pirrolidina, morfolina,
3. 3/23

   b)

   d)

   f) diazepano, tetrahidropirano, e l,4-dioxa-8azaspiro[4,5]decano, possivelmente substituído por um ou dois grupos selecionados entre alquil C1-C6, alquiloxi C1-C6, OH e cianometil; ν' uma azetidina substituída por um grupo -(CH₂)_n-R17 onde R17 tetrahidropirano;

   uma piperidina, possivelmente substituída em C por um grupo alquil C1-C6 e substituída por um grupo X5-R18, onde X5 é uma ligação ou é selecionado do grupo consistindo em -C(Rll)(R12)-, -CO-, -CH₂-CH₂-, e -COCH₂; e R18 é um grupo selecionado entre tiofeno, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, pirrolidina, ciclohexano, ciclopentano, 1,3-dioxano, possivelmente substituído por um ou mais grupos selecionados entre alquil C1-C6, -NHR10, e N(R10)₂, onde RIO, Rll e R12 são selecionados entre H e alquil C1-C6 linear ou ramificado;

   uma piperazina possivelmente substituída em C por um ou dois grupos alquil C1-C6 e possivelmente substituída em N por um grupo selecionado entre -CH₂CN e X4-R16, onde X4 é uma ligação ou é selecionado entre -CH₂- e -COCH₂-, e R16 é selecionado do grupo consistindo em piridina, tiofeno, tetrahidropirano, morfolina, tetrahidrofurano, e 1,3-dioxano;

   um grupo amino selecionado entre -NR11R12 e -NH-(CH₂)_mNR11R12, onde Rll e R12 são como definidos acima e m varia de 3 a 6; V.....um amino-ciclohexano ou um ciclohexano possivelmente substituído no anel pelo grupo -NR11R12, onde Rll e R12 são como definidos acima;
4. 4/23

   g) um grupo heteroaromático representato por piridina.

   2. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de:

   - XI ser um grupo -C0-;

   - RI ser um grupo aromático selecionado do grupo consistindo em fenil-etileno, naftil, e benzofurano, possivelmente substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados entre halogênio, alquil ClC6 possivelmente substituído por não mais que três átomos de fluor, alquiloxi C1-C6, OH, NHR10, e N(R10)₂, onde RIO é selecionado entre H e alquil C1-C6;

   - o resíduo de aminoácido de fórmula geral (III) ser selecionado entre ácido 1-aminociclohexano-l-carboxílico (Ac6c) e ácido 1-aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c);

   - R6 ser H; v/

   - R2 ser fenil-metil;

   - X2 ser -CONH-;

   - R3 incluir pelo menos um grupo amino básico sendo o grupo seguinte:

   —R4—X3—R.5 — onde:

   - R4 é selecionado do de -(CH₂)_n-, onde n varia de 1 a 3, piperidina possivelmente substituída por um grupo alquil

   C1-C6;

   - X3 é uma ligação ou é um grupo selecionado entre -CO- e -CH₂-;

   - R5 é selecionado entre:

   a) um heterociclo alifático selecionado entre piperidina e tetrahidropirano, possivelmente substituído por um ou mais grupos alquil C1-C6;
5. 5/23

   b) uma piperidina, possivelmente substituída em C por um grupo alquil C1-C6, e substituído por um grupo X5-R18, onde X5 é uma ligação ou é um grupo selecionado entre C(R11)(R12)- e -CO-, e R18 é um grupo selecionado entre tetrahidropirano, ciclohexano e 1,3-dioxano, possivelmente substituído por um ou mais grupos selecionados entre alquil C1-C6, -NHR10 e N(R10)₂, onde RIO, Rll e R12 são selecionados entre H e alquil C1-C6 linear ou ramificado;

   c) uma piperazina possivelmente substituída em C por um ou dois grupos alquil C1-C6, e possivelmente substituída

   em N por um grupo X4-R16, onde X4 -CH₂-, e R16 é selecionado entre tetrahidropirano e 1, 3-dioxano. 3. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de serem

   definidos pelas seguintes fórmulas:

   N“ [N“ (benzo[b]tiofenil-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-pentano-lcarbonil]-D-fenilalanina-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida;

   (IR,3S)-ácido-N^y{N“ [N^a(benzo[b]tiofen-2-il-carbonil)-1aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-[(IS,2S)-2-aminociclohexil]amida;

   Sal trifluoracetato de ácido Ν^γ{Ν^α [Ν^α (bifen-4-ilcarboxi)-1aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-(IR, 3S)-3aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS, 2S)-2aminociclohexil)amida;

   Sal trifluoracetato de ácido Ν^γ{Ν^α[Ν^α (N-(metil)indol-2ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS,2S)-2aminociclohexil)amida;
6. 6/23

   Sal trifluoracetato de ácido Ν^γ{Ν^α [Ν^α [4-(metil) cinamoil]-1 aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-(IR,3S)-3aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS,2S)-2-aminociclohexil) amida;

   5 Sal trif luoracetato de ácido Ν^γ{Ν^α [N^a (benzofuran-2 ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxilico-N-((IS,2 S)-2aminociclohexil)amida;

   Ν^α [N^a (4-(metil)cinamoil]-(R,S)1-aminoindano-l-carboxi]-D10 fenilalanina-amida-N-[(IS,3R)-3(morfolin-4-ilmetil)ciclopentil];

   Sal hidrocloreto de ácido Ν^γ{Ν^α [N“ (benzo [b] tiofen-2 ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS,2S)-215 dimetilaminociclohexil)amida;

   Sal hidrocloreto de ácido Ν^γ{Ν^α [Ν^α (benzo[b]tiofen-2 ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-4-metilfenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N(1S,2S)-2-dimetilaminociclohexil)amida;

   20 Sal hidrocloreto de ácido Ν^γ{Ν^α [N“[4-metil-cinamoil]-1 aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-(IR,3S)-3aminociclopentano-l-carboxílico-N-( (IS,2S)-2dimetilaminociclohexil)amida;

   Sal hidrocloreto de ácido Ν^γ{Ν^α [N^a (benzofuran-2-ilcarboxi)

   25 1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-(IR, 3S)-3aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS,2S)-2dimetilaminociclohexil)amida;

   Sal hidrocloreto de ácido Ν^γ{Ν^α [N“ (bifen-4-ilcarbonil)-1 aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-(IR,3S)-37/23 aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS, 2S)-2dimetilaminociclohexil)amida;

   sal hidrocloreto de ácido N^Y{N“[N^a(N-(metil)indol-2ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS, 2S)-2dimetilaminociclohexil)amida;

   sal trifluoracetato de ácido N^Y{N“ [N“(benzo[b]tiofen-2ilcarbonil)-(R)-a-metil-a-etilglicil]-D-fenilalanil}(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS,2S)-2aminociclohexil)amida;

   sal trifluoracetato de ácido N^Y{N“ [N“ (4-metilcinamoil) - (R) α-metil-a-etilglicil]-D-fenilalanil}-(IR,3S)-3aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS,2S)-2aminociclohexil)amida;

   sal hidrocloreto de ácido Ν^γ{Ν^α [N^a (bifenil-4-carboxi)-1aminociclopentano-l-carboxi]-R-3-(4-(metil)fenil)alanil}(1R,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS,2S)-2aminociclohexil)amida;

   sal hidrocloreto de ácido N^Y{N“ [N“ (N-(metil)indol-2ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-R-3-(4(metil)fenil)alanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-lcarboxílico-N-((IS,2S)-2-aminociclohexil)amida; sal hidrocloreto de ácido N^Y{N^a [N“(4-(metil) cinamoil)-1aminociclopentano-l-carboxi]-R-3-[4-(metil)fenil)alanil}(1R,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IS,2 S)-2aminociclohexil)amida;

   N“ [N“ (benzo[b]tiofen-2-il-carbonil)-1-aminociclohexano-lcarboxi] -D-fenilalanina-N-{3-[bis(n-butil) amino]propil}amida;

   8/23

   Ν“ [Ν^α(benzo[b]tiofen-2-il-carbonil)-1-aminociclohexano-lcarboxi] -D-fenilalanina-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida; ácido 3- cis -Ν^γ {Ν^α [Ν^α (benzo [b] tiof en-2-ilcarbonil) -1-aminociclohexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}amino-ciclohexano-1carboxílico-N-((IR,2S)-2-aminociclohexil)amida;

   sal trifluoracetato de ácido N^Y{N“ [N“ (benzo [b] tiofen-2ilcarbonil)-1-aminociclohexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-3cis-aminociclohexano-l-carboxílico-N-(5-aminopentil)-amida; N“ [N^a (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-(R)-amino-indano-1carboxi] -D-fenilalanina-N- [3- (mo.rfolin-4-il) propil] amida;

   Ν^α [N^a (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-amino-ciclopentano-1carboxi]-L-fenilalanina-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida; (1R,3S) ácido 3-N^Y{ Ν^α [N^a (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1aminociclohexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclopentano-l-carboxílico-N-(IS,2R)-2-aminociclohexil) amida;

   ácido 3-cis-Ν^Υ{Ν^α [N^a (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-L-fenilalanil}amino-ciclohexano-1carboxílico-N-(2-cis-aminociclohexil) amida;

   Ν^Υ{Ν^α [N^a (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclohexano-lcarboxi] -D-fenilalanil}-(L-(4R)amino-prolina-N-(IR,2R)aminociclohexil)amida;

   ácido 3-cis-N^Y{N“ [N^a (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclohexano-l-carboxi ] -D-fenilalanil}-aminociclohexano-1carboxílico-N-[(IS,2S)-2-aminociclohexil]amida;

   ácido 3-cis -N^Y{N“ [N“ (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclohexano-1carboxílico-N-[(IS,2R)-2-dimetilaminociclohexil]amida;

   9/23 ácido 3-cis -Ν^γ{Ν“ [Ν^α (benzo [b] tiof en-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclohexano-1carboxílico-N-[(IS,2R)-2-aminociclohexil]amida;

   ácido 3-cis-Ν^γ{ N“ [N^a (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclohexano-1carboxílico-N-[(IS,2S)-aminociclohexil]amida;

   N“ [N“ (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-lcarboxi]-D-fenilalanina-amida-N-[(IS,3R)-3-(4(metil)piperazin-l-il)metil)ciclopentil];

   N“ [N“ (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-lcarboxi]-D-fenilalanina-amida-N-[(IS,3R)-3-(4-(metil) piperazin-l-il)carbonil)ciclopentano;

   N“ [N“ (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-D-a-metilfenilalanil]-Dfenilalanina-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida; ácido 3-cis -N“ [n“ (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclohexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclohexano-lcarboxílico-N-((IR,2S)-2-metilaminociclohexil)amida;

   Ν^α [N^a (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-lcarboxi]-D-fenilalanil}-L-(4R)amino-prolina-N-(2-cisaminociclohexil ) amida;

   (1R,3S) ácido 3-Ν^γ(Ν^α [N“(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclopentano-l-carboxílico-N-(2-cis-aminociclohexil)amida;

   (IS, 3R) -N {Ν^α [N^a (benzo [b] tiof en-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-3-{[IS- ( (2S)aminociclohexil)amino]metil}aminociclopentano; ácido 3-cis-N {N“ [N“ (benzo [b] tiof en-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclohexano-1carboxílico-N-((IR,2S)-2-dimetilaminociclohexil)amida;

   10/23 (1R,3S) ácido 3-N{N^a[N^a(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-laminociclohexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclopentano-l-carboxílico-N-((IR,2R)-2-aminociclohexil) amida;

   ácido bifenil-4-carboxílico, {1-[1-(3-morfolin-4-ilpropilcarbamoil)-2-(R)-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}amida;

   ácido benzofurano-2-carboxílico, {1-[1-(3-morfolin-4-ilpropilcarbamoil)-2-(R)-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}amida;

   ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, metil-{1-[1-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2(R)-fenil-etilcarbamoil]ciclohexil}-amida;

   ácido 1-[3-(3,4-diclorofenil)-acriloilamino]-ciclopentanocarboxílico, [1- (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-(R)feniletil]-amida;

   ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxilico, {1-[IR-(3-morfolin-4il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclopent-3enil}-amida;

   ácido l-metil-lH-indol-2-carboxílico, {1-[1-(3-morfolin-4il-propilcarbamoil)-2-(R)-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida;

   ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxilico, (1-{1-[3-(2,6dimetil-morfolin-4-il)-propilcarbamoil]-2-(R)-feniletilcarbamoil } -ciclohexil) -amida;

   ácido lfí-indol-2-carboxílico, {1- [1- (3-morfolin-4-ilpropilcarbamoil)-2-(R)-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}amida;

   11/23 ácido 1- [3- (3,4-dibromofenil)-acriloilamino]-ciclopentanocarboxílico, [1- (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-(R) fenil-etil]-amida;

   ácido 5-fenil-tiofeno-2-carboxílico, {1-[1-(3-morfolin-4il-propilcarbamoil)-2-(R)-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida;

   sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, (1—{1(R)— [3-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)-propilcarbamoil]-2feniletilcarbamoil}-ciclopentil)-amida;

   sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1-{1(R)[3-(4-metoxi-piperidin-l-il)-propilcarbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-ciclopentil)-amida;

   ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1-{1(R)-[3-(4hidroxi-piperidin-l-il)-propilcarbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-ciclopentil)-amida;

   sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1-{1(R)— [3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-propilcarbamoil]-2fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida;

   sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1—{1(R)— [3-(3,5-cis-dimetilpiperazin-l-il)-3-oxo-propilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida; ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1-{1(R)-[3-oxo-3-(4piridin-2-il-piperazin-l-il)-propilcarbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-ciclopentil)-amida;

   sal TFA de ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico (1-{1(R)— [3-oxo-3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida; ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (l-{l(R)-[3oxo-3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-propilcarbamoil]-2fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida;

   12/23 sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxilico [1—(1(R) {3-oxo-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperazin-l-il]propilcarbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]amida;

   5 sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1—(1(R) {3-oxo-3-[4-(tetrahidro-piran-4-il)-piperazin-l-il]propilcarbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]amida;

   sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1—{1(R)

   10 [3—(4—[1,3]dioxan-5-ilmetil-piperazin-l-il)-3-oxopropilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)amida;

   ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxilico [1-(1(R)-{[1-(1-amino ciclopentanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil} -215 fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(1(R) {3-oxo-3-[4-(tetrahidro-furan-2(R)-ilmetil)-piperazin-lil] -propilcarbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]amida;

   20 ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxilico (1-{1(R)-[3-(4 cianometil-piperazin-l-il)-3-oxo-propilcarbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-ciclopentil)-amida;

   sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxilico {1—[2 fenil-1(R)-(l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ilcarbamoil)25 etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida;

   sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxilico [1—(2 fenil-1(R)-{1-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-piperidin4-ilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   13/23 ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico (1-{1(R)-[(1-etilpiperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}ciclopentil)-amida;

   ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1-[2-fenil-l(R)-({1[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-piperidin-4-ilmetil}carbamoil)-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida;

   ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1-{1(R)-[(1-ciclohexilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2-feniletilcarbamoil } -ciclopentil ) -amida;

   sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1— (2 — fenil-1(R)-{ [1- (tetrahidro-tiopiran-4-il)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil]-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-fenil-l(R)-{[1(tetrahidro-tiopiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   Sal TFA de ácido 1-((E)-3-p-tolil-acriloilamino)ciclopentanocarboxílíco {2-fenil-l(R)-[(l-tiofen-2ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-etil}-amida; sal TFA de ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico (1—{2— fenil-1(R)-[2-(1-(l-pirrolidin-2(S)-ilmetil-piperidin-4il)-etilcarbamoil]-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida; ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico (1-{2-fenil-1(R)[(piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-etilcarbamoil}ciclopentil)-amida;

   Sal TFA de ácido 1-(3-p-tolil-acriloilaminociclopentanocarboxílico (2-fenil-l(R)-{2-[1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-etilcarbamoil}-etil)amida;

   14/23 sal TFA de ácido benzo[h]tiofeno-2-carboxilico (1—{1(R)— [2-(l-cianometil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-ciclopentil)-amida;

   sal TFA de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico (1—{1 (R) — [(1-[1, 3]dioxan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida;

   ácido benzo [jb] tiofeno-2-carboxílico (1—{1 (R) — [ (ΙΕ 1, 3 ] dioxan-2-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida;

   ácido 5-cloro-benzofurano-2-carboxilico [1-(2-fenil-l(R){[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido 5-cloro-benzofurano-2-carboxilico [1-(2-fenil-l(R){[1-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida; sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1—(1(R)— benzil-2-{2-[1-(tiofen-2-il-acetil)-piperidin-4-il]etilamino}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida; sal TFA de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxilico [1-(1(R)~ {[1-(1-amino-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1-(2-fenil-l(R)-{2[1-(pirrolidino-2(S)-carbonil)-piperidin-4-il]etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxiiico [1-(2-fenil-l(R)-{2[1-(pirrolidino-2(R)-carbonil)-piperidin-4-il]etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido benzo [£>] tiof eno-2-carboxilico [1-(2-fenil-l (R)-{2[4-(tiofen-2-il-acetil)-piperazin-l-il]-etilcarbamoil}etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   15/23 ácido 5-cloro-benzofurano-2-carboxí lico {l-[lí?-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida;

   ácido 5-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {l-[lí?-(35 morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida;

   ácido 5-bromo-benzofurano-2-carboxilico {l-[lR-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida;

   10 ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {l-[lí?-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida;

   ácido 6-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico {l-[lR-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]15 ciclopentil}-amida;

   ácido 4-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {l-[lR-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida;

   ácido 6-bromo-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico {l-[lí?-(320 morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida;

   ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {l-[lR-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclohexil}-amida;

   25 ácido 5-f luor-l-metil-lH-indol-2-carboxí lico {l-[lí?-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida;

   ácido 6-cloro-l-metil-lH-indol-2-carboxílico {l-[lR-(3morfolin-4-ί1-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]30 ciclopentil}-amida;

   16/23 ácido 7-metil-benzo [b] tiof eno-2-carboxílico {l-[lR-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida;

   ácido 5-metil-benzofurano-2-carboxilico {l-[lR-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida;

   ácido 1,5-dimetil-lH-indol-2-carboxílico {l-[lR-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida;

   ácido 6-amino-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico {l-[lR-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida;

   ácido 6,7-dicloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {l-[lR-(3morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida;

   ácido 5-tert-butil-benzofurano-2-carboxilico [l-(2-fenil1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 6-iodo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 7-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [l-(2-fenil1R- {[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 7-iodo-benzo[b]tiofeno-2-carboxilico [1-(2-fenil-lR{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 7-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [l-(2-fenil1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoilj-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   17/23 ácido 7-trifluormetil-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [1— (2 — fenil-lP-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etiicarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido 7-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [l-(2-fenillP-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil)-etiicarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido benzofurano-2-carboxilico [1-(2-fenil-l-{[1R(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido l-metil-líf-indol-2-carboxilico [1-(2-fenil-l-{[1P(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etiicarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido 7-cloro-l-metil-lP-indol-2-carboxilico [IP-(2-fenill-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etiicarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido 5-cloro-3-metil-benzofurano-2-carboxilico [IP-(2fenil-l-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etiicarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido 5-metoxi-benzofurano-2-carboxilico [1-(2-fenil-l{[IP-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil)-etiicarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido 3,5,6-trimetil-benzofurano-2-carboxílico [l-(2fenil-l-{[IP-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido 5-bromo-naftaleno-2-carboxilico [1-(2-fenil-l-{ [1P(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etiicarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido naftaleno-2-carboxilico [1-(2-fenil-ΙΡ-{[1(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etiicarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   18/23 ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-fenil-l(R)-{[1(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-azetidin-3-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

   4. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com as

   5 reivindicações 1 e 2, caracterizados pelo fato de serem definidos pelas seguintes fórmulas:

   sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (l-{2-fenil1(R)-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilcarbamoil]-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida;

   10 ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(1(R)-{2-[(1-aminociclohexanocarbonil ) -amino]-etilcarbamoil}-2-feniletilcarbamoil ) -ciclopentil]-amida;

   sal TFA de ácido 6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1(2-fenil-l(R)-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-415 ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1—{1—(R)—[(1— isopropil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-ciclopentil)-amida;

   ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-fenil-l(R)-{[120 (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil]-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1-(2-fenil-l(R)-{[1(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   25 ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-fenil-l(R)-{[1(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   sal TFA de ácido 1-(3-E-p-tolil-acriloilamino)ciclopentanocarboxílico (2-fenil-l(R)-{ [1- (tetrahidro19/23 piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etil)amida;

   sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [l-(2-fenil 1(R)—{2—[1—(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]5 etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [l-(2-fenil 1(R)-{2-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]etilcarbamoilj-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1-(2-fenil-l(R)-{[1

   10 (tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico (1-{1(R)-[(1 [1,3]dioxan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida;

   15 ácido 5-cloro-benzofurano-2-carboxílico (1—{1(R)—[(1 [1,3]dioxan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida;

   ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1-(1(R)-{[1-(1 amino-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}

   20 2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 6-iodo-naftaleno-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR-{[1 (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 6-metoxi-naftaleno-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR-{[1

   25 (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido 6-bromo-benzofurano-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR-{[1 (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   20/23 ácido 6-cloro-benzofurano-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR-{[1(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 5-fluor-benzofurano-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR-{[1(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 5-cloro-benzofurano-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR-{[1(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 5-bromo-benzofurano-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR-{[1(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil]-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 7-tert-butil-benzofurano-2-carboxílico [l-(2-fenil1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 6-metil-benzofurano-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR-{[1(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil]-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 5-metil-benzofurano-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR-{[1(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 5-iodo-benzofurano-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR-{[1(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 6-trifluormetil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1— (2 — fenil-lR-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   21/23 ácido 6-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [l-(2-fenil1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 5-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 6-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-fenil-lR{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 6-fluor-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-fenil-l{[IR-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 6-dietilamino-benzofurano-2-carboxílico [l-(2-fenil1-{[ IR-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 5-dietilamino-benzofurano-2-carboxílico [l-(2-fenil1-{[IR-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido naftaleno-2-carboxílico [1-(2-fenil-l-{[1R(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1-1(R)-{[1-(4-metiltetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida; ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1-(1(R)-{[1-(5-etil[1,3]dioxan-5-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil} -2fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1-(1(R)-{[4-metil-l(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   22/23 ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1-(1(R)-{[4-metil-l(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida.

   5. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de serem definidos pelas seguintes fórmulas:

   ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, [1-(l-aminometil-2(R)-fenil-etilcarbamoil)-ciclohexil]-amida;

   ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1-[2-fenil-l(R)(píperidin-4-ilcarbamoil)-etilcarbamoil]-ciclopentil]amida;

   ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1-{2-fenil-1(R)[(piperidin-4-il-metil)-carbamoil]-etilcarbamoil}ciclopentil)-amida;

   sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {l-[2-fenil1(R)-(2-piperidin-4-il-etilcarbamoil)-etilcarbamoil]ciclopentil}-amida;

   Sal TFA de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [l-(2-fenil1(R)-{2-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperazin-l-il]etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida;

   6. Uso dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com as reivindicações 5, caracterizado pelo fato de ser na preparação de formulações farmacêuticas úteis no tratamento de patologias respiratórias, tais como asma e rinite alérgica; doenças oftálmicas, tais como conjuntivite, doenças dermatológicas, tais como dermatite alérgica e de contato, e psoríase, distúrbios intestinais, tais como cólon irritável, colite ulcerativa e doença de Chron, doenças gástricas, doenças urinárias, tais como cistite e incontinência, disfunções eréteis, doenças do sistema

   23/23 nervoso central, tais como ansiedade, depressão e esquizofrenia, patologias tumorais, doenças auto-imunes ou doenças relacionadas com AIDS, patologias cardiovasculares, neurite, neuralgia e tratamento da dor, visceralgia, processos inflamatórios, tais como osteoartrite ou artrite reumatóide.
7. 7. Formulações farmacêuticas caracterizadas pelo fato de conterem como princípio ativo pelo menos um composto de fórmula geral (I) de acordo com as reivindicações 1-4, ou misturas destes.
8. 8. Formulações farmacêuticas de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas pelo fato de compreender adicionalmente diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
9. 9. Formulações farmacêuticas de acordo com as reivindicações 7 e 8, caracterizadas pelo fato de serem para o tratamento de patologias respiratórias, tais como asma e rinite alérgica; doenças oftálmicas, tais como conjuntivite, doenças dermatológicas, tais como dermatite alérgica e de contato, e psoríase, distúrbios intestinais, tais como cólon irritável, colite ulcerativa e doença de Chron, doenças gástricas, doenças urinárias, tais como cistite e incontinência, disfunções eréteis, doenças do sistema nervoso central, tais como ansiedade, depressão e esquizofrenia, patologias tumorais, doenças auto-imunes ou doenças relacionadas com AIDS, patologias cardiovasculares, neurite, neuralgia e tratamento da dor, visceralgia, processos inflamatórios, tais como osteoartrite ou artrite reumatóide.