MXPA04003974A - Compuestos basicos lineales que tienen actividad antagonista de neuroquinina-2 y sus formulaciones. - Google Patents

Compuestos basicos lineales que tienen actividad antagonista de neuroquinina-2 y sus formulaciones.

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Abstract

En la presente se describen los compuestos de la formula (I) que resultan de utilidad como antagonistas de taquiquininas en general, y en particular de la neuroquinina A; y las formulaciones que comprenden los compuestos de la formula (I).(Ver formula (I).

Description

COMPUESTOS BÁSICOS LINEALES QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE NEUROQUININA-2 Y SUS FORMULACIONES Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos antagonistas de taquiquininas en general, y en modo particular de la neuroquinina A, y a su empleo en formulaciones farmacéuticas. f Antecedentes de la invención Las taquiquininas constituyen una familia que incluye, como mínimo, tres péptidos que son conocidos como Sustancia P, Neuroquinina A (NKA) y Neuroquinina B (NKB) . Las investigaciones dentro del campo de los antagonistas de taquiquininas, fundamentalmente basadas en la sustitución simple o múltiple de los aminoácidos de la secuencia de los agonistas peptídicos de la Sustancia P y de las otras taquiquininas, condujeron al descubrimiento de nonapéptidos que contienen una o más unidades de D-triptófano ( egoli et al., Pharmacol . 28,301 (1984)). Sin embargo, los problemas derivados del uso farmacológico de péptidos de elevado peso molecular (varios sitios de ataque hidrolítico enzimático, deficiente biodisponibilidad, rápida secreción hepática y renal), indujeron a la investigación de fragmentos, peptídicos mínimos que conserven la capacidad de ejercer una actividad antagonista. Estos estudios llevaron a detectar REF: 155019 pép idos bicíclicos y monocíclicos adecuadamente derivados, antagonistas de neuroquinina A (solicitudes de patente WO 9834949 y WO 200129056) . Se reivindicaron varios compuestos como antagonistas selectivos de la Sustancia P, por ejemplo en las solicitudes de patente números WO 9519966 y WO 9845262, pero además de ser selectivos para el receptor de NK1, estos compuestos tienen características estructurales que difieren de los compuestos de la presente invención, fundamentalmente la falta de un grupo amino básico. Entre los antagonistas de N 1, también podemos mencionar los que se describen en la solicitud de patente número WO 200014109; entre estos compuestos no existe siquera un aminoácido alfa, alfa-disustituido, y el grupo básico, cuando se encuentra presente, ocupa posiciones que son muy diferentes de aquellos que se hallan en los compuestos de la invención . Además, en la patente número EP 394 989, los compuestos con actividad NK1 usualmente carecen de un grupo básico y no exhiben un aminoácido alfa, alfa-disustituido. En Biorganic £ Med. Chem. (1994), 2 (2), 101-113 (S. Boile y colaboradores) , se describen los compuestos con actividad N 2 que contienen una fenilalanina alfa, alfa-disustituida (Phe) , pero no exhiben las características básicas ni pueden asociarse a la estructura que se describe mediante la fórmula general (I) . En la solicitud de patente que lleva el número WO 9404494, se describen los antagonistas de NKlr que exhiben un aminoácido alfa, alfa-disustituido cuya estructura no corresponde a la fórmula general (I) , en particular respecto de la presencia, entre otras cosas, de un grupo -0-CO- en lugar de Xi. Breve descripción de la invención De manera sorprendente se ha encontrado que estos compuestos no peptidicos de la fórmula general (I) , según se define más adelante, exhiben un mejor comportamiento para inhibir el enlace de las taquiquininas con el receptor NK2, y una actividad antagonista in vivo que es superior a la que presentan los productos revelados en las patentes del arte previo que se han citado. Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos lineales de la fórmula general (I) que comprenden un aminoácido alfa, alfa-disustituido y, por lo menos, un grupo amino que tiene capacidad de otorgar características básicas a los compuestos.
(I) donde : Xi es un grupo que se selecciona de -NR.6-C0-, -CO- y -NRS-CS- Rl es un grupo arilo o aril-alquilo o aril-etileno que contiene entre 7 y 12 átomos de carbono, donde arilo indica un grupo que se selecciona del grupo que consta de piridina, pirrol, tiofeno, benceno, naftaleno, imidazol, difenilo, fenil-tiofeno y posiblemente puede sustituirse por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo C1-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometílico) , alquiloxi Ci-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometoxilico) , OH, -NHRio, - (Ri0)2, -S io, -CONHR10, -CORio, -COORio, -R9COORi0, -OR9COORi0, -R9COR10, -CONHR10, RgCO HRio/- -NHCORio y -nitro, donde Ri0 es H o una cadena alquilo C1-C6 lineal o ramificada y Rg es una cadena alquileno Ci-C6 lineal o ramificada; o el radical: posiblemente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo Ci-Ce posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometílico) , alquiloxi Ci~C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometoxílico) , -OH, - HR10/ -N(R10)2Í -SRio, -CONHRio, -CORio, -COORio, -R9COOR10, -OR9COOR10, -RgCORio, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 y -nitro, donde R10 es H o una cadena alquilo Ci-C6 lineal o ramificada y R9 es una cadena alquileno Ci-C3 lineal o ramificada, y donde D = O, S, CH2, 0-CH2 o N-R7, donde R7 se selecciona del grupo que consta de H, una cadena alquilo Ci-C6 lineal o ramificada y un radical acilo R8-CO, donde R8 se selecciona del grupo que consta de H y una cadena alquilo ¾-C6 lineal o ramificada; Rs se selecciona del grupo que consta de H y cadena alquilo Ci-C6 lineal o ramificada; A y B se seleccionan independientemente del grupo que consta de cadena alquilo Ca-C3 lineal o ramificada, cadena arilo o arilalquilo donde la porción arilo se selecciona del grupo que consta de benzotiofeno, indol, piridina, pirrol, benzofurano, tiofeno, benceno, naftaleno, imidazol, difenilo, y puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, cadena alquilo Ci-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometílico) , alquiloxi ¾-06 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometoxílico) , -OH, -NHR10, - (Ri0)2, -SRio, -CONHRio, -COR10, -COORio, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -RgCONHR10, -NHCOR10 y -nitro, donde Rio es H o una cadena alquilo C1-C6 lineal o ramificada y R9 es un grupo alquileno Ci-C6 lineal o ramificado, o A y B, en conjunto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un grupo que tiene la fórmula general (II) : (II) donde la linea punteada indica un posible enlace doble; n y m pueden ser independientemente 0, 1 o 2; R13 y 14 se seleccionan independientemente del grupo que consta de H, cadena alquilo CJ.-C5, o pueden estar unidos para formar un grupo aromático que se selecciona del grupo que consta de benzotiofeno, indol, piridina, pirrol, benzofurano, tiofeno, benceno, naftaleno, imidazol y bifenilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo Ci-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometílico) , cadena alquiloxi Ci-Cg posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometoxilico) , -OH, -NHR10, -N(RIO)2F -SR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, -RgCOORio, -OR9COORi0, -R9COR10, -CONHRio, R9CONHR10, -NHCORio y -nitro, donde Rio es H o una cadena alquilo Ci-C6 lineal o ramificada y R9 es una cadena alquileno C1-C6 lineal o ramificada; X2 se selecciona del grupo que consta de -CONR6- y -CH2NR6~, donde R6 es tal como se describió previamente; R2 se selecciona del grupo que consta de un radical aril-alquilo o arilo donde la porción arilo se selecciona del grupo que consta de benzotiofeno, indol, piridina, pirrol, benzofurano, tiofeno, benceno, naftaleno, imidazol y bifenilo, y puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo Ci-Cs posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometilico) , alquiloxi Ci-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometoxílico) , -OH, -NHR10 , -N(Rio)2, -SR10 , -CONHR10 , -COR10 , -COOR10 , -RgCOORio, -OR9COOR10, -RgCORio, -CONHRio, -R9CONHR10, -NHCOR10 y -nitro, donde Rio es H o una cadena alquilo Ci-C6 lineal o ramificada y R9 es una cadena alquileno C1-C6 lineal o ramificada, R3 incluye al menos un grupo aminoácido básico, y se representa a través de la fórmula general: ~ 4 - X3- R5 donde R se selecciona del grupo que consta de: - alquileno x-Ce, cicloalquileno C5-C8, - un heterociclo alifático que contiene al menos un átomo que se selecciona entre N, S y O, posiblemente sustituido por uno o dos grupos alquilo Ci-C6 o un grupo -CORi5/ donde R15 se selecciona del grupo que consta de -NRX1R12 y -OR11, donde ¾? y R12/ independientemente uno del otro, son H o un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado; aril- alquilo o arilo donde la porción arilo se selecciona del grupo que consta de benzotiofeno, indol, piridina, pirrol, benzofurano, tiofeno, benceno, naftaleño, imidazol y bifenilo, y puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C^- s posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo tri luorometílico) , alquiloxi Ci-C3 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometoxilico) , -OH, -NHR3.0 / -N(R10)2, -SR10/ -CO HRxo, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -RgCORio, -CONHRxo, -R9CONHR10, -NHCOR10 y -nitro, donde Rio es H o un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado y R9 es un grupo alquileno Ci-C3 lineal o ramificado, X3 es un enlace simple o se selecciona del grupo que consta de -C¾~, -C¾-CH2-, -C0-, -OCH2-CH20-, -0- , -NH-CO-CH2- y -NH-C0-; o -R4-X3- tomados en conjunto son un grupo -C0-CH2- R5 es: un heterociclo alifático que se selecciona del grupo que co sta de pirrolidina, piperidina, morfolina, quinuclidina, diazepán, tetrahidropirano, l,4-dioxa-8-azaespiro [4 , 5] decano, posiblemente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consta de alquilo QL-C6, hidroximetilo, -OH, cianometilo y alquiloxi (¾_-C6; - una azetidina posiblemente sustituida por un grupo - (C¾) ?-¾.7/ donde i7 se selecciona del grupo que consta de morfolina, piperidina, pirrolidina, tetrahidropirano y tetrahidrotiopirano; una piperidina posiblemente C-sustituida por una cadena alquilo Ci-C3, sustituida por un grupo X5-Ris donde X5 es un enlace o un grupo -C(Ria) (R12) -, -CO- , -COCH2-, -CH2CH2-y R18 se selecciona del grupo que consta de morfolina, piperidina, pirrolidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, ciclohexano, dioxano, 1,4-dioxa-espiro (4 , 5) decilo y un aromático que se , selecciona del grupo que consta de tiofeno, piridina, furano, pirrol, tiadiazol, tiazol y fenilo posiblemente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consta de halógeno, alquilo Ca-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor, alquiloxi Ca-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor -OH, -NHRi0, -N(R10)2 y -S io donde Ri0, Ru y R12 se seleccionan de H y cadena alquilo Ca-C6 lineal o ramificada; - una piperazina posiblemente C-sustituida por uno o dos grupos alquilo Ca-C6 y posiblemente N-sustituida por un grupo seleccionado de -S02NRuR12 , - (C¾) 20 (CH2) 2OH, -CH2CN o por el grupo -X4-R1S donde X4 es un enlace o se selecciona del grupo que consta de -CO-, -CH2-, -CONR6-, -COCH2- y -CO-NRs-CH2-, y R16 se selecciona del grupo que consta de pirrolidina, morfolina, tetrahidropirano , tetrahidrofurano, dioxano, tiofeno, piridina, fenilo, naftilo, difenilo, pirazol, oxazol , isoxazol y tiadiazol, posiblemente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de halógeno, alquilo Ci-C3, alquiloxi C -C6r OH; y R6, Ru y Ri2 son tal como se definieron previamente ; - un grupo amino seleccionado del grupo que consta de -NRuR12, -NH (CH2) m-NRaiRi2, amino-tetrahidropirano , furilmetilamino y -NH (CH2) 20 (CH2) 2OH, donde m oscila entre 3 y 6/ y u y R-12 son tal como se los definió previamente; - un grupo amino-cicloalquilo posiblemente sustituido en el anillo por un grupo que se selecciona de OH y NRn i2/ donde Ru y Rx2 son tal como se los definió previamente, - un grupo cicloalquilo posiblemente sustituido en el anillo por un grupo que se selecciona de RuRi2, donde R y R12 son tal como se los definió previamente; - un grupo arilo seleccionado del grupo que consta de tiofeno,- piridina, furano o fenilo posiblemente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consta de halógeno, alquilo Ci-C6, alquiloxi Ci-C6 y OH. Otro objeto de la presente invención son los compuestos "retro-invertidos" de los compuestos de la presente fórmula (I) , es decir los compuestos de la fórmula general (I) , donde se invierten uno o más enlaces amídicos . La presencia de un aminoácido alfa, alf -disustituido y la presencia de, por lo menos, un grupo amino en R3 que le otorga a los compuestos una fuerte basicidad, pueden considerarse como características estructurales peculiares de los productos que pertenecen a la fórmula general (I) . Otro objeto de la presente invención son las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I) con ácidos orgánicos o inorgánicos que se seleccionan del grupo que consta de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoxoacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido • maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico y ácido cítrico. Del mismo modo, también son objeto de la presente invención los enantiómeros y diastereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I) o sus mezclas, que se originan a partir de la inserción en la estructura de la fórmula (I) de los residuos o grupos quirales. Otro objeto de la presente invención son las formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la fórmula general (I) y el uso de dichos compuestos para preparar formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades donde la neuroquinina A juega un papel de índole patogenética . Descripción detallada de la invención Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula general (I) , donde el residuo aminoacídico de la fórmula general (III) (III) se selecciona del grupo que consta de residuos aminoacídicos del tipo de glicina disustituida que se selecciona del grupo que consta de ácido 1-aminociclohexano- 1-carboxilico (Ac6c) , ácido 1-aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c) , ácido l-aminociclopent-3-eno-l-carboxílico (Ac5c) , ácido 1-aminoisobutírico, ácido 1-aminoindano-l-carboxílico (1-Aic) , ácido 2-aminoindano-2-carboxilico (2-Aic) , ácido 2-aminotetralina-2-carboxílico (2-Atc) , 2-metil-2-etilglicina, 2-metil-2-isopropilglicina, 2-metil-2-n~propilglicina, 2-metil-2- (2-butil) glicina, 2-metil-2-isobutilglicina, 2-metil-fenilalanina; y los otros grupos que se definieron previamente . Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) donde: - ?? es un grupo CO; Ri es un grupo arilo o aril-etileno que contiene entre 7 y 12 átomos de carbono, donde arilo es un grupo que se selecciona entre benceno, naftaleno y bifenilo posiblemente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometilico) , alquiloxi Cj.-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometoxilico) , -OH, -NHRio, -N(Rio)2^ ~SRio, CONHRio, -CORio, -COOR10, -RgCOORio, -OR9COOR10, -R9COR10, CONHRio, -R9CONHR10, -NHCORio y -nitro, donde Ri0 es H o una cadena alquilo Ci-C6 lineal o ramificada y R9 es un alquileno Ci-C6 lineal o ramificado; o es el siguiente radical posiblemente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo Ci-Ce posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometilico) , alquiloxi C1-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometoxilico) , -OH, -NHR10, -N(Rio)2, -SRio, -CONHRio, -CORio, -COOR10, -R9COOR10 , -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 y -nitro, donde Rio es H o una cadena alquilo Ci-C6 lineal o ramificada y R9 es una cadena alquileno Ci-C8 lineal o ramificada, y donde D = O, S o N-R7, donde R7 se selecciona del grupo que consta de H, cadena alquilo Ci~C6 lineal o ramificada y un radical acilo R8-CO, donde R8 se selecciona del grupo que consta de H y una cadena alquilo Ci-C6 lineal o ramificada; - R6 se selecciona del grupo que consta de H y alquilo C1-C6 lineal o ramificado; - el residuo aminoacidico de la fórmula general (III) (III) es un residuo del tipo glicina disustituida que se selecciona del grupo que consta de ácido 1-aminociclohexano-1-carboxilico (Ac6c) , ácido 1-aminociclopentano-l-carboxilico (Ac5c) , ácido 1-aminoindano-l-carboxilico (1-Aic) , ácido 1-aminociclopentan-3-eno 1- carboxilico (Ac5c) , 2-metil-fenilalanina, 2-metil-2-etíl-glicina, R2 es un grupo fenilmetilo posiblemente sustituido en la porción fenilo por uno o dos grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo Ci-C6, alquiloxi Ci-C6 y OH; - X2 se selecciona entre -CONR6- y -CH2 R6; R3 incluye al menos un grupo amino básico que es el siguiente : ~I¾4 - X3- R5 donde : - R4 se selecciona del grupo que consta de un grupo - (CH2)n-, donde n oscila entre 1 y 3, un grupo cicloalquileno C5-C8 y un heterociclo alifático que se selecciona entre piperidina, pirrolidina o piperazina posiblemente sustituida por una o dos cadenas alquilo Ci-Ce," - X3 es un enlace o se selecciona del grupo que consta de -CO-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CO-CH2- y -NH-C0-; - R5 se selecciona del grupo que consta de: a) un heterociclo alifático que se selecciona de piperidina, pirrolidina, morfolina, diazepán, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano y l,4-dioxa-8-azaespiro [ 4 , 5] decano, posiblemente sustituido por uno o dos grupos, que se seleccionan de alquilo Ci-C6, hidroximetilo, cianometilo, alquiloxi C1-C6 y OH; b) una azetidina posiblemente sustituida por un grupo - (< ?2)?-¾.7/· donde R17 se selecciona del grupo que consta de morfolina, piperidina, pirrolidina, tetrahidropirano y tetrahidrotiopirano ; c) una piperidina, posiblemente C-sustituida por una cadena alquilo Ci-Ce, sustituida por un grupo X5-R18 donde X5 es un enlace o se selecciona del grupo que consta de -C (Rn) (Ri2) -, -C0-, -CH2CH2 - y - COCH2 - y is se selecciona del grupo que consta furano, morfolina, pirrol, tiofeno, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, pirrolidina, ciclo exano, ciclopentano, 1-3-dioxano, tiazol y 1,4-dioxa-espiro (4 , 5) decilo, posiblemente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan entre halógeno, alquilo Ci-C6, alquiloxi C^Cg, -OH, -NHR10, -N(Rao)2 Y -SRi0, donde Rio, u y R12 se seleccionan entre H y alquilo Ci-C6 lineal o ramificado; d) una piperazina posiblemente C- sustituida por uno o dos grupos alquilo Ci-C6 y posiblemente N- sustituida por un grupo seleccionado de - (CH2) 2O (CH2) 20H, -CH2CN y un grupo X4- i6, donde X4 es un enlace o se selecciona del grupo que consta de -CH2- , -CH2-CH2- y -C0CH2-, y i6 se selecciona del grupo que consta de piridina, tiofeno, tetrahidropirano, morfolina, tetrahidrofurano y 1,3-dioxano; e) un grupo amino que se selecciona de - RaiRi2 y - H- (CH2) m-NRiaRi2 donde RX1, Ri2 y m son tal como se los definió previamente; f) un amino-cicloalquilo posiblemente sustituido en el anillo por un grupo que se selecciona de OH y NRxlR un cicloalquilo posiblemente sustituido por un grupo NRxiRi2, donde Ru y 12 son tal como se los definió previamente, g) un heteroaromático seleccionado entre piridina y tlazol . Entre estos compuestos se prefieren particularmente los compuestos en los cuales : i es un grupo -C0-; Ri es un grupo aromático que se selecciona del grupo que consta de bifenilo, fenil-etileno, naftilo, fenil-tiofeno, benzotiofeno, benzofurano e indol, posiblemente N-sustituido por un grupo alquilo Ci-C3, que puede estar sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, alquilo ¾-05 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor, alquiloxi Cx-Cg, OH, NHR10, y (Ri0)2, donde R10 se selecciona de H y alquilo Cx-C6; el residuo aminoacídico de la fórmula general (III) se selecciona del grupo que consta de ácido 1-aminociclohexano-1-carboxílico (Ac6c) , ácido l-aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c) , ácido 1-aminoindano-l-carboxílico (1-Aic) , ácido 1-aminociclopentan-3-eno 1- carboxílico (Ac5c) , 2-metil-fenilalanina y 2-metil-2-etil-glicina; R6 es H; R2 es un grupo fenil -metilo, que tiene el grupo fenilo posiblemente sustituido por un grupo alquilo Ci-Cs; X2 se selecciona entre -CONH- y CH2NH- ; R3 incluye al menos un grupo amino básico que tiene la siguiente fórmula: l¾ - X3- R5 donde : - R4 se selecciona del grupo que consta de un grupo -(CH2) n~ r donde n oscila entre 1 y 3, un grupo cicloalquileno C5-C8 que se selecciona de ciclopentileno y ciclohexileno, y un heterociclo alifático que se selecciona entre piperidina, pirrolidina y piperazina posiblemente sustituida por uno o dos grupos alquilo \-Cs , - X3 es un enlace o es un grupo que se selecciona de -CO-, -CH2-, -CH2-CH2- y -NH-CO-; - R5 se selecciona de: a) un heterociclo alifático que se selecciona del grupo que consta de piperidina, pirrolidina, morfolina, diazepán, tetrahidropirano y 1, 4-dioxa-8-azaespiro [4 , 5] decano, posiblemente sustituido por uno o dos grupos que se seleccionan de alquilo C1-C6, alquiloxi ??-?e, OH y cianometi1o ; b) una azetidina sustituida por un grupo - ( CH2 ) n-Ri7 r donde Ri7 es tetrahidropirano; c) una piperidina, posiblemente C-sustituida por un grupo alquilo C1-C6, y sustituida por un grupo Xs-Rig donde X5 es un enlace o se selecciona del grupo que consta de -C(Rn) ( R12 ) - , -CO-, -CH2CH2- y -COCH2- ; y Ríe es un grupo que se selecciona entre tiofeno, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, pirrolidina, ciclohexano, ciclopentano y 1-3-dioxano, posiblemente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan entre alquilo Ca-C3, -NHR10 y -N (Ri0)2 donde Rio Raí y Ri2 se seleccionan entre H y alquilo Ci-C6 lineal o ramificado; d) una piperazina posiblemente C-sustituida por uno o dos grupos alquilo Ca - C6 / y posiblemente N-sustituida por un grupo seleccionado de - C¾CN y 4-Ri6, donde X4 es un enlace o se selecciona de -CH2 - y -COCH2 - , y iS se selecciona del grupo que consta de piridina, tiofeno, tetrahidropirano, morfolina, tetrahidrof rano y 1,3-dioxano; e) un grupo amino que se selecciona de -NRnR12 y - H~ ( CH2 ) m-NRaiR12 donde Rn , R12 y m son tal como se los definió previamente ; f) un amino-ciclohexano o un ciclohexano posiblemente sustituido en el anillo por el grupo ~NR1;LR12 , donde R%% y R12 son tal como se los definió previamente; g) un grupo heteroaromático representado por piridina. Entre estos compuestos, los que se prefieren en mayor grado son los presentes compuestos de la fórmula (I) donde: i es un grupo -CO- ; Ri es un grupo aromático que se selecciona del grupo que consta de fenil-etileno, naftilo, benzotiofeno y benzofurano, posiblemente sustituido por uno, dos o tres grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo Ci- C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor, alcoxi Ci-C6, OH, NHR10 y N(Ri0)2 donde Ri0 se selecciona de H y alquilo C!~C6; el residuo aminoacidico de la fórmula general (III) se selecciona de ácido 1-aminociclohexano-l-carboxilico (Ac6c) y ácido 1-aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c) ; R6 es H; R2 es fenil-metilo; X2 es -CONH-; R3 incluye al menos un grupo amino básico que es el siguiente: donde : - R4 se selecciona de -(CH2)n-, donde n oscila entre 1 y 3, y piperidina posiblemente sustituida por un grupo alquilo Ci~C(¡; X3 es un enlace o es un grupo que se selecciona de -CO-y CH2-; R5 se selecciona de: a) un heterociclo alifático que se selecciona de piperidina y tetra idropirano, posiblemente sustituido por uno o más grupos alquilo C1-C6; b) una piperidina, posiblemente C-sustituida por un grupo alquilo ??-?ß, sustituida por un grupo X5-R18 donde X5 es un enlace o es un grupo que se selecciona de -C(Rn) (R12) ~ y ~ CO-, y Ris es un grupo que se selecciona de tetrahidropirano, ciclohexano y 1-3-dioxano, posiblemente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de alquilo Ci-C6, - ?¾0 y -N(R10)2, donde R10, Rai y R3.2 se seleccionan entre H y alquilo ci-c6 lineal o ramificado ,- c) una piperazina posiblemente C-sustituida por uno o dos grupos alquilo ci-cs/ y posiblemente N- sustituida por un grupo X4-R16 donde X4 es -CH2-, y Ri6 se selecciona de tetrahidropirano y 1,3-dioxano; Entre los términos utilizados para describir la presente invención, se prefieren los siguientes: - el término "halógeno" hace referencia a flúor, cloro, bromo o yodo; - el término "alquilo C1-C6" se refiere a un grupo que se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, posiblemente sustituido por flúor o trifluorometilo cuando sea posible; - el término "alquiloxi Ci-C6" se refiere a un grupo que se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, posiblemente sustituido por flúor o trifluorometilo cuando sea posible; - el término "alquileno cx-C6" se refiere a un grupo que se selecciona de metileno, etileno, trimetileno y tetrametileño; - el término "cicloalquileno C5-C8" - se refiere a un grupo que se selecciona de ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno y cicloheptileno; el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo seleccionado de ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano. Los compuestos de la presente invención demostraron una actividad antagonista a la acción de la Sustancia P, Neuroquinina A y Neuroquinina B, a la vez que demostraron ser particularmente selectivos contra la acción de la Neuroquinina A. De esta manera, los presentes compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse para preparar formulaciones farmacéuticas, que posiblemente comprenden diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables que son de uso común en fármacos, y que resultan de utilidad para el tratamiento y la prevención de enfermedades en las cuales se ven involucradas las taquiquininas , en general, y particularmente la Neuroquinina A, como neuromoduladores ; a modo de ejemplo podemos citar las siguientes enfermedades: patologías respiratorias, tales como asma, rinitis alérgica y bronquitis obstructiva crónica; enfermedades oftálmicas, tales como conjuntivitis, enfermedades de la piel, tales como dermatitis alérgica y por contacto y soriasis; trastornos intestinales, tales como colon irritable, colitis ulcerosa y enfermedad de Chron; enfermedades gástricas; trastornos urinarios, tales como cistitis e incontinencia; disfunciones eréctiles; enfermedades del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión y esquizofrenia; patologías tumorales; enfermedades autoinmunes o trastornos relacionados con el SIDA; patologías cardiovasculares; neuritis, neuralgia y tratamiento para el dolor, en particular dolor en las visceras; procesos inflamatorios, tales como osteoartritis o artritis reumatoidea. Los presentes compuestos de la fórmula (I) , según se definieron previamente, pueden elaborarse de acuerdo con los métodos que se describen en la literatura y que son bien conocidos por el experto en el arte, tales como reacciones de condensación amídica, sustitución, adición o aminación reductiv . Como ejemplo, las vías sintéticas que se describen en las pautas generales de los esquemas de reacción siguientes pueden seguirse introduciendo los cambios obvios y adecuados, de acuerdo con los sustituyentes . En los esquemas de reacción que se presentan a continuación, los sustituyentes son tal como se los definió previamente, salvo que se especifique claramente lo contrario . Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general (I) pueden obtenerse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 1, mediante la reacción de los derivados de ácido carboxílico activado que tienen la fórmula general (IV) con el compuesto intermedio de la fórmula general (V) . ( iv ) ( V ) ( i ) Esquema de reacción 1 En este caso, como un ejemplo, Xi - CO. Nuevamente, a manera de ejemplo, los compuestos de la fórmula general (I) pueden obtenerse de la manera que se describe en el Esquema de reacción 2 siguiente, de acuerdo con la secuencia de reacciones que se describe a continuació : a) formación de la oxazolinona de la fórmula (VII) a partir de los derivados del ácido carboxilico activado de la fórmula (IV) y los aminoácidos de la fórmula (VI) , con los agentes activadores y condensantes que resulten adecuados; b) reacción de oxazolinona de la fórmula (VII) con aminas de la fórmula (VIII) protegidas con un grupo protector P que resulte adecuado, seguido de la desprotección mediante métodos conocidos para el experto en el arte, a fin de obtener los compuestos de la fórmula (IX) ; c) acilación, alquilación o aminación reductiva con los reactivos adecuados a fin de proporcionar los compuestos finales de la fórmula (I) .
(IX) Esquema de reacción 2 En este caso, a modo de ejemplo, Xi = CO y n = 0, 1, 2.
Los compuestos de la presente invención pueden realizarse en varias formas isoméricas. En efecto, mientras la configuración del carbono unido a R5 se encuentra unívocamente prefijado por el uso durante la síntesis del isómero específico del derivado aminoácido, frecuentemente el resto de los productos iniciadores pueden estar constituidos por mezclas de estereoisomeros de difícil separación. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden obtenerse como mezclas de diastereoisómeros . Estas mezclas pueden resolverse por cromatografía. Sin embargo, los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse como enantiómeros simples y como mezclas de isómeros. A continuación se presentan algunos ejemplos de los presentes compuestos y de su método de preparación, siempre a fines ilustrativos sin limitar en modo alguno la presente invención. Ejemplo 1 NG [N^benzo [jb] tiofenil-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-l-carbonil] -D-fenilalanina-N- [3 (morfolin-4-il) propil] amida . la) a una solución de ácido 1-amino-ciclopentano-l-carboxílico (1 g; 7,66 mmol) en 30 mi de diclorometano anhidro (DC ) , se agrega N, O-bis (trimetilsilil) acetamida (BSA) (3,8 mi; 15,4 mmol) bajo agitación magnética; después de 15 minutos se agrega trimetilclorosilano (TMSC1) (0,38 mi; 10% del volumen de la BSA) . El aminoácido se silaniza completamente (la solución al final del agregado es clara) , y después de alrededor de 2 horas de agitación a temperatura ambiente se agrega a la mezcla de reacción cloruro de benzo [£>] tiofeno-2 -carbonilo (7,66 mmol) disuelto en 10 mi de DCM. La reacción' se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas . La solución se concentra bajo presión reducida, luego se agregan 50 mi de NaHC03 acuoso [1M] y se mantiene en agitación durante 30 minutos. Todo se transfiere a un embudo de separación, luego se agrega acetato de etilo (AcOEt) (50 mi) ; se agita la mezcla y se elimina la capa orgánica. Se acidifica la solución acuosa hasta alcanzar un pH = 1 con HC1 [6N] y se lava con AcOEt (3 x 50 mi) . Las fases orgánicas se recogen juntas, se transfieren a un embudo de separación y se lavan con ¾0 y salmuera hasta alcanzar un pH de 5,6. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04 anhidro, luego se seca. El residuo aislado se cristaliza a partir de acetonitrilo, con lo que se obtienen 1,4 g (4,84 mmol; rendimiento = 63%) de ácido N (benzo [b] tiofeno-2-carbonil) -1-aminociclopentano-1- carboxílico. HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 14,04 minutos. Ib) A una solución de THF anhidro (25 mi) del producto que proviene del Ejemplo la) (500 mg; 1,73 mmol), se agregan clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) (2.08 mmol; 0.402 g) y diisopropiletilamida (DiPEA) (5.2 mmol; 0.89 mi). La solución se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evapora y el residuo se disuelve con AcOEt (50 mi) ; se lava la fase orgánica con NaHC03 [1M] (3 x 50 mi) , HCl [1 ] (3 x 50 mi) , solución acuosa saturada de cloruro de sodio (3 x 50 mi) . La solución orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro y luego se la reseca. Se obtienen 0,450 g de 2- (benzo [b] tiofen-2-il) -4-ciclopentil-1, 3-oxazolin-5-ona (1,66 mmol; rendimiento = 96%) . HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 21,86 minutos. le) A una solución de 15 mi de THF anhidro de ter-butiloxicarbonil-D-fenilalanina N-hidroxisuccinimidil éster (500 mg; 1,38 mmol), se agrega N- (3-aminopropil) -morfolina (1,328 mmol; 0,201 mi) . La agitación se mantiene durante 90 minutos . Luego el solvente se evapora y el residuo se disuelve con AcOEt (50 mi) ; se lava la fase orgánica con NaHC03 [1M] (3 x 50 mi) , ?<¾ [1M] (3 x 50 mi) , solución acuosa saturada de cloruro de sodio (3 x 50 mi) . La solución se seca sobre Na2S0 anhidro. Tras la evaporación del solvente, se obtienen 474 mg de (ter-butíloxicarbonil-D-fenilalanina-N- [3 (mo folin-4-il) ropil] amida) (1,21 mmol; rendimiento -88%) . HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 10,35 minutos. Id) El producto resultante del Ejemplo 1c) (0,474 g; 1,21 mmol) se disuelve en 50 mi de una solución de HCi [M] en dioxano. Después de 30 minutos, el solvente se evapora, el residuo se disuelve y se seca con tolueno y con etanol i absoluto. ? - sólido que se obtiene de esta manera se transfiere a un embudo de separación con 50 mi de NaHC03 y 50 mi de CHC13. Después de la agitación, se recoge la fase orgánica y se lava la fase acuosa con otras 5 porciones de CHCI3. Se recogen todas las fases orgánicas, luego se transfieren a un embudo de separación; se realiza un lavado con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre Na2S04. El solvente se evapora. 0,291 g (1 mmol , rendimiento = 83%) de aceite claro de clorhidrato de D-fenilalanina-N- [3 (morfolin-4-il) propil] amida . le) A una solución en una mezcla de 10 mi de C¾CN anhidro y 1 mi de THF anhidro del producto resultante del Ejemplo Ib) (66,5 mg; 0,245 mmol), se agrega una solución del producto resultante del Ejemplo Id) (72 mg; 0,247 mmol) en 5 mi de CH3CN anhidro. Se deja la reacción en reflujo durante 48 horas. Después de eliminar el solvente a presión reducida, el residuo se disuelve con AcOEt (50 mi) , y la solución se transfiere a un embudo de separación, y se lava una vez con una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04 y el solvente se evapora. Se obtienen 135 mg del producto, que luego se purifica por cromatografía en fase inversa, para lo cual se utiliza una columna Hibar Merck LiChrospher 100, RP-18e (5 µt?) , eluyentes = A: ¾0 + 0.1% TFA; B: CH3CN + 0.1% TFA; elusión con una gradiente lineal de entre 10%B y 50%B en 40 minutos, caudal 10 ml/min; detección UV (230 nm) . Las fracciones correspondientes al pico del producto se recogen, concentran en un escaso volumen a presión reducida y se liofilizan, con un rendimiento de 0,124 mmol de ?a [Na (benzo [£>] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-l-carbonil] -D-fenilalanina-N- [3 (morfolin-4-il) propil] amida (rendimiento = 51% después de la purificación) . MS (m/z) : 563,3 (MH+) . HPLC (método B) : Temperatura ambiente = 14,03 minutos. Ej emplo 2 (1 ,3S) -ácido- ??{?a [?ß (benzo [b] tiofen-2-il-carbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } -3-aminociclopentan-l-carboxílico-N- [(1S,2S) -2-aminociclohexil] amida . 2a) A una solución de (1S , 2S) -diaminociclohexano (1,14 g; 10 mmol) en 50 mi de DCM, se agrega por goteo dicarbonato de dibencilo (2 g 7 mmol) disuelto en 20 mi de DCM. Cuando se termina el agregado, el precipitado obtenido se filtra y se seca, con lo que se obtienen 0,55 g de un sólido blanco que es el diamina ciclohexano inicial . El filtrado orgánrco (80 mi) se extrae con HCi [1N] (3 x 10 mi) , se recoge el extracto acuoso, se alcaliniza a pH = 10 y se extrae con DCM (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos recogidos se secan sobre Na2S04 anhidro, luego se filtran y se secan. El residuo se disuelve en 3 mi de metanol, luego se agrega acetato de etilo saturado de ácido clorhídrico (EtOAc/HCi) (2 mi) , y posteriormente éter de etilo (20 mi) , lo que proporciona un precipitado de color blanco en suspensión. Este precipitado se filtra y se seca, con lo cual se obtienen 1,44 g de clorhidrato de (1S, 2S) -N-monobenciloxicarbonil-diaminociclohexano (rendimiento = 50,5 %) . HPLC (E) : Temperatura ambiente = 7,85 minutos. 2b) 360 mg (1,26 mmol) del producto del Ejemplo la) se disuelven en 10 mi de DMF y se agregan 0,296 g (1,29 mmol) de ácido (IR, 3S) -N?- ter-butiloxicarbonil-3 -aminociclopentan-3-carboxílico, 245 mg de EDG, 173 mg de HOBt y DiPEA hasta alcanzar una reacción alcalina. La mezcla se hace reaccionar durante 18 horas, luego se agrega DCM (50 mi) . Se lava la fase orgánica con KHS04 al 5% (3 x 50 mi) , NaHC03 (3 x 50 mi) , H20 (3 x 50 mi) y se seca sobre Na2S04 anhidro. Luego, se filtra la solución orgánica y se seca, con un rendimiento de 0,610 g de un sólido de color amarillo, que luego se disuelve en 5 mi de MeOH, y se agregan 50 mi de Et20. Se precipita un sólido de color blanco y después del filtrado se obtienen 440 mg (rendimiento = 68 %) . HPLC (E) : Temperatura ambiente = 15,5 minutos. Luego se disuelve el residuo en 10 mi de EtOAc y se agregan 20 mi de EtOAc/HCl; después de 1 hora, se agregan a la mezcla 100 mi de Et20, con lo cual se obtiene un precipitado blanco que, después del filtrado, proporciona 0,425 g de clorhidrato de ácido (IR, 3S) -3 -aminociclopentan-3 -carboxílico-N- [ (1S, 2S) -2-N- (benciloxicarbonil) aminociclo-hexil] amida. HPLC (E) : Temperatura ambiente = 8,9 minutos. 2c) 0,425 g del producto resultante del Ejemplo 2b) se disuelven en DMF (10 mi) y se agrega Na(ter-butiloxicarbonil) -D-fenilalanina (0,312 g; 1,29 mmol) , EDC (0,230 g; 1,29 mmol), HOBt (0,175 g; 1,29 mmol) y DiPEA hasta alcanzar una reacción alcalina. Se hace reaccionar la mezcla durante toda la noche, luego se agregan 30 mi de DCM y se lava la fase orgánica con KHS04 al 5% (3 x 50 mi) , NaHC03 (3 x 50 mi) , ¾0 (3 x 50 mi) , y se seca sobre Na2S04 anhidro. Dspués del filtrado y de eliminar el solvente, se obtienen 531 mg del producto en bruto, a partir del cual se obtienen -después de la molienda en Et20- 470 mg de un sólido blanco (rendimiento = 83 %) . HPLC (E) : Temperatura ambiente = 15,06 minutos . La liberación del grupo Boc con EtOAc/HCi y la posterior precipitación con Et20 (70 mi) permiten el aislamiento de 410 mg de clorhidrato de ácido (IR, 3S) -N?- [D-fenilalanil] -3-aminociclopentan-3-carboxílico-N- [ (1S,2S) -2-N? (benciloxicarbonil) aminociclohexil] amida. HPLC (E) = 11,27 minutos. 2d) En un vaso de 100 mi protegido con un tubo de CaCl2, se suspenden 1,20 g (10 mmol) de ácido 1-aminociclohexan-l-carboxílico en 20 mi de DCM, y se agregan 5 mi de N, 0-bis- (trimetilsilil) -acetamida . La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 2 horas hasta que se disuelve por completo el derivado de aminoácido. A la solución de 1,8 g (0,92 mmol) de cloruro de ácido benzotiofeno-2-carboxilico se agregan por goteo 20 mi de DCM, y la mezcla se deja reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución orgánica luego se lava con agua (5 x 50 mi) , se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra, se seca y se muele con Et20, lo que proporciona 2,60 g (rendimiento = 90.2%) de un sólido blanco de ácido N? (benzo [b] tiofen-2-il-carbonil) -1-aminociclohexano-l-carboxilico. HPLC (método ?) : Temperatura ambiente = 17,7 minutos. Ib) A una solución de THF anhidro (25 mi) del producto que proviene del Ejemplo 2d) (0,50 g; 1,67 mmol), se agregan EDC (2,08 mmol; 0,402 g) y DiPEA (5,2 mmol; 0,890 mi). La solución se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evapora, y el residuo se disuelve con AcOEt (50 mi) ; se lava la fase orgánica con NaHC03 1M (3 x 50 mi) , HC1 1M (3 x 50 mi) , solución acuosa saturada de cloruro de sodio (3 x 50 mi) . La solución orgánica se anhidrifica sobre Na2S04 anhidro y luego se la seca. Se obtienen 0,450 g de 2- (benzo [jb] tiofen-2-il) -4-ciclohexil-oxazol-5-ona (1,57 mmol, rendimiento = 94 %) . HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 22,1 minutos. 2f) A 0,176 g del producto proveniente del Ejemplo 2c), disuelto en 5 mi de C¾CN anhidro se agregan 82 mg del producto proveniente del Ejemplo 2d) y DiPEA hasta que se obtiene una reacción alcalina. Luego se calienta la mezcla a reflujo durante 18 horas. Posteriormente se diluye la mezcla de reacción con DCM (20 mi) , y se lava con KHS04 al 5% (3 x 50 mi) , NaHC03 (3 x 50 mi) , ¾0 (3 x 50 mi) y se seca sobre Na2S04 anhidro. Se filtra la mezcla, se seca y se muele con Et20, de forma tal de obtener 185 mg de un sólido blanco. HPLC (E) : Temperatura ambiente = 17,08 minutos. El producto sólido que se obtiene de esta manera se disuelve en 12 mi de MeOH y 1 mi de ácido acético. A la solución resultante se agregan 250 mg de paladio al carbono y se insufla con hidrógeno durante 2 horas; a través HPLC en las condiciones descriptas, desaparece el pico a temperatura ambiente = 17,08 minutos y aparece un pico principal a temperatura ambiente = 11,78 minutos. Después del filtrado del catalizador y de la eliminación del solvente, se purifica la mezcla de reacción en 10 ciclos de cromatografía preparativa con el uso de una columna Vydac Peptide&Protein (250 x 22 mm) , 10µ, y como eluyente se utilizaron ¾0 + 0,1% TFA (A) y CH3CN + 0,1 % TFA (B) (gradiente 10% a 50% de B en 110 minutos; caudal 12 mi/minuto) . Las fracciones cromatográficas que resultan puras del análisis por HPLC se recogen y se evaporan para proporcionar un residuo de 70 mg de (IR, 3S) -ácido-NY{Na[N¾enzo [£>] tiofen-2-il-carbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil} -3-aminociclopentan-l-carboxílico-N- [ (1S,2S) -2-aminociclo exil] amida. ""H-NMR (d, DMSO-ds) : 1,2-1,9 (m, 22H, CH2) ; 2,6 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c) ; 2,9-3,20 (m, 2H, (ß) CH2-D-Phe) ; 3,85 (ra, 1H, CH-NH, 1,2 di- H2-ciclohexano) ; 4,2 (m, 1H, CH- H-3Ac5c) ; 4,45 (m, 1H, (a) CH-D-Phe) ) ; 7,1-7,25 (m, 5H, Carom~D-Phe) ; 7,45-7,85 (m, 8H, C (5) H+C (6) H+ HCH-1 , 2di-N¾-ciclohexano+NHCH-3Ac6c + NH3+ + NHCH-D-Phe) ;7, 90-8, 02? (m, 2H, C(4)H+C(7)H) ; 8,3 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s, 1H, NH-lAc5c) . MS-FAB: 644,3 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 11,8 minutos. Los siguientes productos se preparan con métodos análogos o con la introducción de cambios que resultan obvios para el experto en el arte : Ej emplo 3 Sal de trifluoroacetato de ??{? [? (bifen-4-ilcarboxi) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } - (IR, 3S) -3 -aminociclopentano-l-carboxílico-ácido-N- ( (1S,2S) -2-aminociclohexil) amida . MS-FAB : 664,32 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 10,5 minutos. Ej emplo 4 Sal de trifluoroacetato de ??{?a [?a (metil) indol-4-ilcarboxi) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } - (1R,3S) -3-aminociclopentano~l-carboxílico-ácido-N- ((lS,2S)-2 aminociclohexil) amida. MS-FAB: 641,32 (M+H) + HPLC (método F) : Temperatura ambiente = 4,8 minutos . Ejemplo 5 Sal de trifluoroacetato de ácido ??{?a [?a [4 (metil) cinamoil] -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } - (IR, 3S) -3-aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S,2S) -2-aminociclohexil) amida. MS-FAB : 628,4 (M+H) + HPLC (método F) : Temperatura ambiente = 3,37 minutos. Ej emplo 6 Sal de trifluoroacetato de ácido ??{?a [Na (benzofuran-2 ilcarboxi) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } - (IR, 3S) -2 -aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S, 2S) -2-aminociclohexil) amida. MS-FAB: 628,3 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 9,25 minutos. Ejemplo 7 ?a[?a(4- (metil) cinamoil) - (R,S) 1-aminoindano-l-carboxi] -D-fenilalanina amida-N- [ (1S, 3R) -3- (morfolin-4-ilmetil) ciclo pentil] . MS-FAB: 635,2 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 12,9 minutos .
E emplo 8 Sal de clorhidrato de ácido N^l^tw" (benzo [j] tiofen-2 ilcarbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } -(IR, 3S) -3-aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S,2S) -2-dimetilaminociclohexil) amida. MS-FAB: 572,3 ( +H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 12,0 minutos. Ejemplo 9 Sal de clorhidrato de ácido ?t{?a[?a (benzo [Jb] tiofen-2 ilcarbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-4-metil-fenilalanil } - (IR, 3S) -3-aminociclopentano-l-carboxílico-N-( (1S,2S) -2-dimetilaminociclohexil) amida. MS-FAB: 686,3 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 12,1 minutos. Ejemplo 10 Sal de clorhidrato de ácido Ny{Na [Na [4-metil-cinamoil) 1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil} - (IR, 3S) -3-aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S,2S) -2-dimetilaminociclohexil) amida. MS-FAB: 656,3 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 11,9 minutos. Ejemplo 11 Sal de clorhidrato de ácido ??{?a [?a (benzofuran-2 ilcarboxi) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } -(IR, 3S) -3-aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S, 2S) -2-dimetilaminociclohexil) amida . MS-FAB: 656 , 3 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 11,8 minutos. Ejemplo 12 Sal de clorhidrato de ácido ??{?a [? (bifen-4-ilcarbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } -(IR, 3S) -3-aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S, 2S) -2-dimetilaminociclohexil) amida. MS-FAB: 692,4 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 12,7 minutos. E emplo 13 Sal de clorhidrato de ácido ?? ?a [Na (metil) indol-2-ilcarboxi) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } -(IR, 3S) ~3-aminociclopentano-l~carbox£lico~N- ( (1S, 2S) -2-dimetilaminociclohexil) amida . aH- MR (d, DMSO-d6) : 1,2-1,9 (m, 22H, CH2) ; 2,6 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c) ; 2,90-3,20 (m, 2H, (ß) CH2-D-Phe) ; 2,75 (m, 1H, CH-NH, 2 di-NH2-ciclohexano) ; 4,2 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c) ; 4,45 (m, 1H, (a) CH-D-Phe) ) ; 7,10-7,25 (m, 5H, Carom-D-Phe) ; 7,45-7,85 (m, 8H, C (5) H+C (6) H+ NHCH-1,2di- ¾-cic1ohexano+NHCH-3Ac6c + NH3+ + NHCH-D-Phe) ; 7 , 90-8 , 02? (m, 2H, C (4) H+C (7)H) ; 8,5 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s, 1H, NH-lAc5c) . MS-FAB: 669,3 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 12,2 minutos.
Ejemplo 14 Sal de trifluoroacetato de ácido N7{Na[Na(benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) - (R) -a-metil-a-etilglicil] -D-fenilalanil } - (IR, 3S) -3 -amino ciclopentano-1-carbox£lico-M- ( (1S , 2S) -2-aminociclohexil) amida. MS-FAB: 632,2 (M+H) + HPLC (método F) : Temperatura ambiente = 5,51 minutos. Ejemplo 15 Sal de trifluoroacetato de ácido ??{?a[?a(4-metilcinamoil) - (R) -a-metil-a-etilglicil] -D-fenilalanil } - (1R,3S) -3-amino ciclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S,2S) -2-aminociclohexil) amida. MS-FAB: 616,3 (M+H) + HPLC (método F) : Temperatura ambiente = 5,58 minutos. Ejemplo 16 Sal de clorhidrato de ácido ??{? [?a (bifenil-4-carboxi) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -R-3 (4 (metil) fenil) alanil } - (IR, 3S) -3-aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S, 2S) -2-aminociclohexil) amida. MS-FAB: 678 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 12,8 minutos. Ejemplo 17 Sal de clorhidrato de ácido ??{?a [?a (metil) indol-2-ilcarboxi) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -R-3- (4-metil) fenil-alanil} - (IR, 3S) -3-aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S, 2S) -2-aminocicloh.exil) amida. MS-FAB: 655 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 12,2 minutos. Ejemplo 18 Sal de clorhidrato de ácido ??{?a [?a (4- (metil) cinamoil) - 1-aminociclopentan-l-carboxi] -R-3 [4-metil) fenil] lanil} -(IR, 3S) -3-aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S, 2S) -2-aminociclohexil) amida. MS-FAB: 642,2 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 12,0 minutos. Ejemplo 19 ? [Na (benzo [b] tiofen-2-il-carbonil) -1-aminociclohexan-l-carboxi] -D-fenilalanina-N- {3- [bis (n-butil) amino] propil}amid . Ejemplo 20 Na [N" (benzo [b] tiofen-2-il-carbonil ) -1-aminociclohexan-l-carboxi] -D-fenilalanina-N- (3- (morfolín- -il) propil }amida . Ejemplo 21 ácido 3-cis-NY{Na [Na (benzo [Jb] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclohexan-1-carboxi] -D-fenilalanil }aminociclohexan-1-carboxílico -N- ( (IR, 2S) -2-aminociclohexil) amida. ""¦H- MR (d, DMSO-d5) : 1,2-1,9 (m, 26H, CH2) ; 2,3 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c) ; 2,8-3,15 (m, 2H, (ß) CH2-D-Phe) ; 3,55 (m, 1H, CH- H 1,2 di-NH2-ciclohexano) ; 4,1 (m, 1H, CH- H-3Ac6c) ; 4,35 (m, 1H, (GC)CH -D-Phe) ; 7,05-7,18 (m, 5H, Carom-D-Phe) ; 7,39-7 , 45 (m, 2H, C(5)H + C(6)H); 7,59-7,65 (m, 3H, NHCH) ; 7,89-7,96 (m, 2H, C(4)H+C(7)H) ; 8,3 (s, 1H, C(3)H); 8,42 (s, 1H, NH-lAc6c) . MS-FAB: 672,45 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 12,7 minutos. E emplo 22 Sal de trifluoroacetato de ácido ??{?a [?a (benzo [Jb] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclohexan-l-carboxi] -D-fenilalanil} -3-cis-aminociclohexan-l-carboxílico-N- (5-aminopentil) -amida. ^- MR (d, DMSO-d6) : 1,2-1,9 (m, 24H, -CH2-) ; 2.2 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c) ; 2,7 (m,2H, NH- CH2) ; 2,8-3,15 (m, 2H, (p)C¾-D-P e) ; 3,0 (m, 2H, C¾-NH3+) ; 4,1 (m, 1H, CH-NH-3Ac6c) ; 4,35 (m, 1H, (a) CH -D-Phe) ; 7,05-7,18 (m, 5H, Carora-D-Phe) ; 7,59-7,65 (m, 3H, HCH) ; 7,40-7,55 (m, 5H, C (5) H+C (6) H+ N¾+) ; 7,89-7,96 (m, 2H, C (4) H+C (7) H) ; 8,3 (s, 1H, C(3)H), 8,42 (s, 1H, H-lAc6c) . MS-FAB: 660,22 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 12,4 minutos. Ejemplo 23 ?a[?a (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1- (R) -amino-indan-1-carboxi] -D-fenilalanina-M- [3 (morfolin-4-il) propil] amida. Ejemplo 24 ?a[?a (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil ) -1-aminociclopentano-1-carboxi] -L-fenilalanina-N- [3 (morfolin-4-il) ropil] amida .
Ejemplo 25 (1 ,3S) ácido 3- NY{Na[Na(benzo[j] tiofen-2 -ilcarbonil) -1-aminocicloh.exan-l-carboxi] -D-fenilalanil} aminociclopentano-1-carboxilico -N- (1S, 2R) -2 -aminociclohexil) amida. ^- MR (d, D SO-dg) : 1,2-1,9 (m, 24H, CH2) ; 2,2 (m, 1H, CH-CO-3AC5C) ; 2,8-3,25 (m, 2H, (ß) C¾-D-Phe) ; 4,0 (m, 1H, CH-NH-3AC5C) ; 4,25 (m; 1H, CH-NH, 1,2 di- H2-) ; 4,5 (m, 1H, (cc)CH -D-Phe) ; ) ; 7,1-7,25 (m, 5H, Carom-D-P e) ; 7,45-7,55 (m, 2H, C(5)H+C(6)H) ; 7,6-7,75 (m, 3H, NHCH) ; 7,93-8,02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H) ; 8,3 (s, 1H, C(3)H); 8,42 (s, 1H, NH-lAc6c) . MS-FAB: 658,30 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 12,5 minutos. Ejemplo 26 Ácido-3-cis-Nr{Na[Na(benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-l-carboxi] -L-fenilalanil} aminociclohexano-1-carboxílico -N- (2 -cis-aminociclohexil) amida. Ejemplo 27 NY{Na[Na(benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclohexano-l-carboxi] -D-fenilalanil } - (L- (4R)amino-prolina-M- (IR, 2R) -aminociclohexil) amida. MS-FAB: 659,20 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 11,4 minutos. Ejemplo 28 Ácido-3 -??{?a [Nacis-N7{Na [Na (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclohexan-l-carboxi] -D-fenilalanil } -aminociclohexan-1-carboxílico-N- [ (1S, 2S) -2-aminocic1o exi1] amida . MS-FAB: 672,24 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 12,8 minutos . Ejemplo 29 Ácido 3-cis-NY{N [Na(benzo [£>] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclohexan-l-carboxi] -D-fenilalanil } -aminociclohexan-1-carbox£lico-N- [ (1S,2S) -2-aminociclohexil] amida . Ejemplo 30 Ácido-3-cis~NY{Na [Na (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-l-carboxi] -D-fenilalanil}aminociclohexano-1-carboxílico-N- [ (1S,2R) -aminociclohexil] amida. ""U- MR (d, D SO-dg) : 1,2-1,9 (m, 24H, CH2) ; 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c) ; 2,80-3,20 (m, 2H, (ß) CH2-D-P e) ; 3,75 (m, 1H, CH-NH 1,2 di- H2-ciclohexano) ; 4,2 (m, 1H, CH-NH-3Ac6c) ; 4,45 (m, 1H, (oc)CH -D-Phe) ; 7,1-7,25 (ra, 5H, Carom-D-Phe) ; 7,40-7,50 (m, 3H, C(5)H+C(6)H+ HCH-3Ac6c) ; 7,60-7,70 (m, 4H, HCH-1, 2di- H2-ciclohexano + H3+) ; 7,85 (1H, HCH-D-Phe) ;7, 90-8, 02 (m, 2H, C (4) H+C (7) H) ; 8,25 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s, 1H, NH-lAc5c) . MS-FAB: 658,35 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 12,0 minutos. Ejemplo 31 Ácido-3-cis-NY{Na [Na (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil }aminociclo exan-l-carboxílico-N- [ (1S,2S) -aminociclohexil] amida . MS-FAB: 658,30 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 11,9 minutos. E emplo 32 ? [Na (benzo [jb] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano- 1-carboxi] -D-fenilalanina amida-N- [ (1S,3R) -3- (4- (metil) piperazin-l-il) metil) ciclopentil] . E emplo 33 ?a [?a (benzo [Jb] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanina amida-N- [ (1S, 3R) -3- (4- (metil) piperazin-l-il) carbonil) ciclopentano. Ejemplo 34 ? [? (benzo [Jb] tiofen-2-ilcarbonil) -D-?-metilfenilalanil] -D-fenilalanina-N- [3- (morfolin-4-il) propil] amida . E emplo 35 Ácido-3-cis-Na[Na (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclohexan-1-carboxi] -D-fenilalanil }aminociclohexan-1-carboxílico -N- ( (1R,2S) -2-metilaminociclohexil) amida. Ejemplo 36 ?a [?a (benzo [Jb] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil} -L- (4R) amino-prolina-N- (-2-cis-aminociclohexil) amida. Ejemplo 37 (1R,3S) ácido-3 -??{?a[?a (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil }aminociclopentano-1-carboxílico-N- (2 -cis-aminociclohexil) amida. XH-NMR (d, DMSO-d6) : 1,2-1,9 (m, 22H, CH2) ; 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c) ; 2,70-3,25 (m, 2H, (ß) C¾-D-Phe) ; 4,0 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c) ; 4,2 (m, 1H, CH-NH 1,2 di-NH2-ciclohexano CH-NH-3Ac6c) ; 4,45 (m, 1H, (a) CH-D-Phe) ) ; 7,10-7,25 (m, 5H, Carom-D-Phe) ; 7,45-7,70 (m, 7H, C(5)H+C(6)H+ HCH-1,2 di-N¾-ciclohexano+ HCH- 3Ac6c+ H3+);7,85 (d, 1H, NHCH-D-Phe) ; «7,90-8, 02 (m, 2H, C (4) H+C (7) H) ; 8,25 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s, 1H, NH-lAc5c) . MS-FAB: 644,3 (M+H) + HPLC (método E) : Temperatura ambiente = 11,8 minutos Ejemplo 38 (1S,3R) -1-??{?a [Na(benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil}-3- { [1S- ( (2S) -aminociclohexil) amino] metil }amino ciclopentano . Ejemplo 39 Ácido-3-cis-NY{Na [Na(benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } aminociclohexan-1-carbox£lico-W- ( (IR, 2S) -2-dimetilaminociclohexil) amida. Ejemplo 40 (1R,3S) Ácido-3-NY{Na [Na(benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclohexan-1-carboxi] -D-fenilalanil }aminociclopentan-l-carbox£lico-W- ( (1R,2R) 2-aminociclohexil) amida. Ejemplo 41 Ácido bifenil-4-carboxílico, { 1- [1- (3 -morfolin-4 -il-propilcarbamoil) -2- (R) -fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . Ejemplo 42 Ácido benzofuran-2-carboxílico, {l- [1- (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2- (R) -fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil}-amida . Ejemplo 43 Ácido benzo [jb] tiofeno-2-carboxílico, metil- {l- [1- (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2 (R) -fenil-etilcarbamoil] -ciclohexil } -amida . Ejemplo 44 Ácido 1- [3- (3 , 4-diclorofenil) -acriloilamino] -ciclopentanocarboxílico, [1- (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2- (R) -fenil-etil] -amida. Ejemplo 45 Ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico {l- [IR- (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopent-3 -enil} -amida. MS (m/z) : 561,3 (M+H) + HPLC (método C) Temperatura ambiente = 12.16 min. Ejemplo 46 Ácido benzo [±>] tiofen-2-carbox£lico, [1- (l-aminometil-2-(R) -fenil-etilcarbamoil) -ciclohexil] -amida.
Ejemplo 47 Ácido l-Metil-lff-indol-2-carboxílico, {l-[l-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2- (R) -fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil} -amida . Ejemplo 48 Ácido benzo [±>] tiofeno-2 -carboxílico (1- {l- [3- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) -propilcarbamoil] -2- ( ) -fenil-etilcarbamoil} -ciclohexil) -amida. MS (m/z) : 605,4 (MH+) . HPLC (método B) : Temperatura ambiente = 4,57 minutos. Ejemplo 49 Ácido lfí-indol-2-carboxílico, {l- [1- (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2- (R) -fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amid . Ejemplo 50 Ácido 1- [3- (3 , -dibromofenil) -acriloilamino] -ciclopentanocarboxílico [1- (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2- (R) -fenil-etil] -amida. Ejemplo 51 Ácido 5-fenil-tiofeno-2-carboxílico, {l- [1- (3-morfolin- -il-propilcarbamoil) -2- (R) -fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . Ejemplo 52 Ácido benzo [jb] tiofen-2-carboxílico, sal de TFA de (1-{l (R) - [3- (4-metil- [1 , 4] diazepán-l-il) -propilcarbamoil] -2-feniletil carbamoil } -ciclopentil) -amida. 52a) A una suspensión de ácido 1-amino-1-ciclopentancarboxílico (19,2 g; 149 mmol) en 500 mi de CH2C12 anhidro se agrega, bajo agitación magnética, M,0-bis (trimetilsilil) acetamida (BSA) (54 g,- 268 mmol, con 5% de TMSCl) . Después de alrededor de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, a esta solución se agrega cloruro de benzo [b] tiofeno-2 -carbonilo (29,2 g; 149 mmol), disuelto en 200 mi de C¾C12 durante alrededor de 2 horas; la mezcla de reacción se mantiene en agitación durante otras 3 horas . Luego se evapora la solución bajo presión reducida y el residuo se trata con 200 mi de 2C03 acuoso al 5% durante 15 minutos, y posteriormente se extrae con AcOEt (2 x 100 mi) . Seguidamente se acidifica la fase acuosa con HC1 acuoso al 37% hasta la total precipitación de un sólido blanco, que se extrae con AcOEt (2 x 200ml) y se seca sobre Na2S04 anhidro. Se filtra y evapora la fase orgánica, con lo cual se obtiene ácido 1- [ (benzo [±>] tiofeno-2-carbonil) -amino] -ciclopentanocarboxílico (38,7 g; 134 mmol). HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,51 minutos. Con procedimientos análogos, también se obtienen los siguientes productos intermedios : Ácido 1- [ (6-Bromo-benzo [b] tiofeno-2-carbonil) -amino] -ciclopentanocarboxílico . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 4,08 minutos Ácido 1- [ (6-Bromo-naftaleno-2-carbonil) -amino] -ciclopentanocarboxílico . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 4,03 minutos Ácido 1- (3- (E) -p-Tolil-acriloilamino) -ciclopentanocarboxílico. HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,47 minutos Ácido 1- [ (5-Cloro-benzofuran-2-carbonil) -amino] -ciclopentanocarboxílico . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,74 minutos 52b) A una solución en THF anhidro (500 mi) del producto resultante del Ejemplo 52a) , (16 g, 55 mmol) , se agregan EDC.HCl (12,7 g; 66 mmol) y diisopropiletilamina (30 mi) bajo agitación magnética a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación durante 4 horas, luego se evapora el solvente hasta alcanzar la seguedad, el residuo se disuelve en AcOEt (1.000 mi) y se lava con NaHC03 al 10% (3 x 300 mi) , ácido cítrico al 10% (3 x 300 mi) , H20 (3 x 500 mi) , luego se seca sobre Na2S0 y se lo seca, con lo cual se obtiene un sólido de color blancuzco de 2-benzo [J] tiofen-2-il-3-oxa-l-azaespíro [4.4] -non-l-en-4-ona (13 g; 47,9 mmol). HPLC (E) : Temperatura ambiente = 4,97 minutos. Con procedimientos análogos, también se obtienen los siguientes productos intermedios: 2- (6-Bromo-benzo [Jb] tiofen-2-il) -3 -oxa-l-aza-espiro [4.4] -non-l-en-4-ona, HPLC (método A): Temperatura ambiente = 5,55 minutos. 2- (6-Bromo-naftalen-2-il) -3-oxa-l-aza-espiro [4.4] -non-l-en-4-ona, HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 5,65 minutos. 2- (5-Cloro-benzofuran-2-il) -3 -oxa-l-aza-espiro [4.4] non-l-en-4-ona, HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 4,97 minutos. 52c) A una solución en DMF anhidro (100 mi) de Z-D-fenilalanina (5 g; 15,7 mmol) , se agregan HOBt (2,34 g; 17,6 mmol) y EDC.HCl (8,73 g; 17,55 mmol) bajo agitación magnética. Después de transcurridos 30 minutos, se agrega a la solución 3-aminopropanol (1,25 g; 16,72 mmol) disuelto en DMF (60 mi) y se mantiene la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas . Luego se diluye la mezcla con AcOEt (200 mi) , y se extrae con HS04 (solución al 5%, 200 mi) y con NaHC03 (solución saturada, 200 mi) . La fase orgánica, secada sobre Na2S04, se filtra y se reseca para luego lavarla con éter de etilo y el sólido blanco en suspensión se filtra para proporcionar el producto deseado (5, 15 g 14, 5 mmol) . HPLC (método B) : Temperatura ambiente = 3,48 minutos. El producto resultante de la reacción anterior se desprotege por hidrogenacion (H2, Pd/C 10%) de acuerdo con un procedimiento que es conocido para cualquier experto en el arte, a fin de proporcionar un sólido blanco de 2 (R) -amino-N- (3-hidroxipropil) -3-fenil-propionamida (2,91 g 14,5 mmol) , que se usa directamente en la reacción siguiente . 52d) Al producto resultante del paso 52b) (1 g; 3,7 mmol) disuelto en DMF anhidro (40 mi) , se agrega la sustancia intermedia descripta en 53c) (1,11 g; 5,6 mmol), y se mantiene la reacción a temperatura ambiente bajo agitación magnética durante 24 horas. Luego se diluye la mezcla con AcOEt (150 mi) y se lava la fase orgánica con agua destilada (3 x 50 mi) y una solución saturada de NaHC03 (2 x 50 mi) , luego se seca sobre Na2S0 anhidro y se reseca para proporcionar un sólido de ácido benzo [jb] tiofeno-2-carboxílico {l- [1 (R) - (3-hidroxipropilcarbamoil) -2rfenil-etilcarbamoil] -ciclopentil} -amida (1,51 g; 3 mmol) . HPLC (método. A) : Temperatura ambiente = 3,73 minutos. 52e) El producto que se obtiene de esta manera, (1,2 g; 2,44 mmol), sin otra purificación, se disuelve en AcOEt (30 mi) . A esta solución, mantenida a una temperatura de 0°C con un baño de hielo, una solución acuosa de NaBr (0,5 M; 5.35 mi; 2,68 mmol), se agrega 2 , 2 , 6 , 6-tetrametil-l-piperidiniloxi (TEMPO; 3,4 mg; 0,022 mmol), y por goteo se adiciona NaClO (1,83 M; 1,55 mi) . La mezcla bifásica se mantiene a una temperatura de 0°C bajo agitación durante otros 20 minutos, luego se separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae con AcOEt (20 mi) . Se recogen las fracciones orgánicas y se lavan con una solución tamponada de KI (20 mi) , solución al 10% de Na2S203 (20 mi) y NaHC03 (5%; 20 mi) ; luego se secan y se evaporan para proporcionar un producto que se purifica por cromatografía flash (EtOAc/hexano, 80/20) , a fin de proporcionar 0,82 g de un sólido blanco de 4-[2(R)-({l- [ (Benzo [±>] tiofeno-2-carbonil) -amino] -ciclopentanocarbonil} -amino) -3-fenil-propionilamino] -propanol. HPLC (método B) : Temperatura ambiente = 3,99 minutos. El aldehido que se obtiene de esta manera (100 mg; 0,203 mmol) se disuelve en metanol (5 mi) y se agrega 1-metil- [1 , 4] diazepán (115 mg; 1,01 mmol) y ácido acético glacial (0,2 mi) . Una vez que se agita la solución durante 15 minutos, se agrega a ésta Na(CN)B¾ (20 mg; 0,32 mmol). Después de 12 horas, se evapora el solvente bajo presión reducida y el producto en bruto se disuelve en HC1 [1M] . El extracto ácido se lava con AcOEt (10 mi) y se lo lleva a un pH alcalino mediante el agregado de NaHC03 sólido; luego se extrae con AcOEt (2 x 25 mi) . Se evapora la fase orgánica, luego se purifica mediante HPLC preparativa (columna: Combi ??"" (SB C18, 5µt?, 100Á, 21 x 50 mra) , Método: H2O+0,l%TFA/ MeCM+0,1% TFA, 95/5>5/95 en 10 minutos, caudal = 40 ml/min, ?=220, 270 nm) para proporcionar sal de TFA de ácido benzo [jb] tiofeno-2 -carboxílico (1- { 1- [3 - (4-metil- [1,4] diazepán-l-il) -propilcarbamoil] -2- (R) -feniletilcarbamoil } -ciclopentil) -amida (40 mg; 0,067 mmol).
MS (m/z) : 590,5 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,05 minutos. Con métodos análogos, también se preparan los siguientes productos intermedios : Ejemplo 53 Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxilico (1-{1 (R) - [3- (4-Metoxi-piperidin-l-il) -propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -ciclopentil) -amida. MS (m/z) : 591,3 (MH+) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,64 minutos. Ejemplo 54 Ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico (1- {l- (R) - [3- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -propilcarbamoil] -2-feniletil carbamoil } -ciclopentil) -amida. MS (m/z): 577,3 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,31 minutos. Ejemplo 55 Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico (1-(1(R) - [3- (l,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il) -propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida. MS (m/z) : 619,3 (MH+) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,68 minutos. Ejemplo 56 Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxilico (1-{l (R) - [3- (3 , 5-cis-dimetilpiperazin-l-il) -3-oxo-propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida. 56a) Se disuelve Boc-D-fenilalanina-O-succinimidoéster (5 g; 16,56 mmol) en CH3CN (60 mi) y se agrega a una solución de ß-alanina (2,08 g; 16,56 mmol) y TEA (4,61 mi) en 60 mi de agua. Después de 30 minutos, se evapora el solvente orgánico y el residuo acuoso, acidificado mediante el agregado de HCl se extrae con AcOEt (3 x 100 mi) . El extracto orgánico se lava con agua, se seca y se lo reseca para proporcionar un aceite incoloro (4,19 g; 12,08 mmol). HPLC (B) : Temperatura ambiente = 3,19 minutos. El producto que se obtiene de esta manera se desprotege en condiciones de tipo estándar (HCl, dioxano) , y se usa la amina obtenida (2,9 g; 12 mmol), sin ulteriores pasos de purificación, en la reacción con el producto intermedio que se describe en el Ejemplo 52b) , en la presencia de DiPEA esteiquiométrica en las condiciones ya descriptas, lo que proporciona ácido 3 - [2 (R) - ( { 1- [ (Benzo [£>] tiofeno-2-carbonil) -amino] -ciclopentanocarbonil } -amino) -3 -fenil-propionilamino] -propiónico (5,17 g; 10,2 mmol). HPLC (B) : Temperatura ambiente = 3,98 minutos. 56b) Se hace reaccionar el ácido que se obtiene de esta manera (100 mg; 0,2 mmol) con 2 , 6-cis-dimetilpiperazina mediante un método de tipo estándar para la formación del enlace amídico (EDC, HOBt, CH2C12) . El producto en bruto de la reacción se purifica mediante HPLC preparativa (condiciones idénticas al Ejemplo 52) , para proporcionar sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico (1 - {l (R) - [3 - (3 ,5-cis-dimetil-piperazin-l-il) -3 -oxo-propilcarbamoil] -2 -fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida (25 mg; 0,035 ramol) . MS (m/z) : 604,2 (MH+) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,36 minutos. Con métodos análogos, a partir de los productos intermedios adecuados que se describieron en el Ejemplo 52b) y con el uso de las aminas obtenidas adecuadas cuando sea necesario, se preparan los siguientes productos de acuerdo con métodos que son conocidos por el experto en el arte : Ejemplo 57 Ácido benzo [£>] tiofeno-2 -carboxílico (1- {l (R) - [3-oxo-3 - (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -ciclopentil) -amida. MS (m/z): 653,3 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,40 minutos. Ejemplo 58 Sal de TFA de ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico (1-{l (R) - [3-???-3- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida. MS (m/z) : 725 (MH+, monoisotópico) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,76 minutos. Ejemplo 59 Ácido 6-bromo-benzo [£>] tiofeno-2 -carboxílico (l-{l(R)- [3-OXO-3- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida . MS (m/z) : 731 (MH+, monoisotópico) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,73 minutos. Ejemplo 60 Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [1- (1 (R) - {3-???-3- [4- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperazin-1-il] -propilcarbamoil } -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida . MS (m/z): 574,2 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,43 minutos. Ejemplo 61 Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [1- (1 (R) - {3-OXO-3- [4- (tetrahidro-piran-4-il) -piperazin-l-il] -propilcarbamoil} -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z): 660,3 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,40 minutos. Ejemplo 62 Sal de TFA de ácido benzo [Jb] tiofeno-2-carboxílico (1-{l (R) - [3- (4- [1, 3] dioxan-5-ilmetil-piperazin-l-il) -3-oxo-propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida. MS (m/z): 676,2 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,43 minutos. Ejemplo 63 Ácido benzo [jb] tiofeno-2-carboxílico [1- (1 (R) - { [1- (1-amino-ciclopentanocarbon.il) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 644,3 (MH+) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,55 minutos. Ejemplo 64 Sal de TFA de ácido benzo [±>] tiofeno-2-carboxílico [1- (1 ( ) -{3-OXO-3- [4- (tetrahidro-furan-2 (R) -ilmetil) -piperazin-1-il] -propilcarbamoil} -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 660,2 (MH+) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,68 minutos. Ejemplo 65 Ácido Benzo [Jb] tiofeno-2-carboxílico (l-{l (R) - [3- (4-cianometil-piperazin-l-il) -3 -oxo-propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida. MS (m/z): 615,1 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,79 minutos. Ejemplo 66 Sal TFA de ácido benzo [Jb] tiofeno-2-carboxílico {l- [2-fenil-1 (R) - (l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ilcarbamoil) -etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . 66a) Se hace reaccionar Z-D-fenilalanina (3,28 g,- 11 mmol) con clorhidrato de N-Boc- (4-amino) piperidina (2,6 g; 11 mmol) bajo las condiciones usuales para el acople peptídico (HOBt, EDC, DIPEA, CH2Cl2) según se describe en el Ejemplo 56b) . El aducto que se obtiene de esta manera (5 g; 10,3 mmol) , tras un simple procesamiento extractivo, se hidrogena en la presencia de Pd/C como catalizador, a fin de obtener ácido 4- (2 (R) -amino-3-fenil-propionilamino) -piperidina-1-carboxílico ter-butil éster (3,21 g; 9,27 mmol) . HPLC (método B) : Temperatura ambiente = 3,22 minutos. Con procedimientos análogos, también se obtienen los siguientes productos intermedios : Ácido 4- [ (2 (R) -amino-3 -fenil-propionilamino) -metil] -piperidina-l-carboxílico ter-butil éster. Ácido 4- [2- (2 (R) -amino-3-fenil-propionilamino) -etil] -piperidina-l-carboxílico ter-butil éster (en este caso se utiliza la N-Boc- (4-aminoetil) piperidina obtenida a partir del alcohol correspondiente mediante una reacción que resulta obvia para el experto en el arte) . 66b) El compuesto descrito en el Ejemplo 66a) (1.69 g, 4.87 mmmol) se hacer reaccionar en D F a temperatura ambiente por 24 horas con la oxazolinona descrita en el Ejemplo 52b) (1.29 g, 4.8 mmmol) . El intermediario obtenido del mismo (2.9 g, 4.7 mmol, HPLC (B) : Temperatura ambiente = 4.85 min) , después de haber hecho una extracción simple, es desproteinizado para hacerlo reaccionar con TFA en CH2Cl2, para dar la sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico {l- [2-fenil-l (R) - (piperidin- -ilcarbamoil) -etilcarbamoil] -ciclopentil} -amida. S (m/z) : 519,2 ( H+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,29 minutos. Con métodos análogos, también se preparan los siguientes compuestos : Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico (1-{2-fenil-l (R) - [ (piperidin-4-il-metil) -carbamoil] -etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida . MS (m/z) : 533,3 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,29 minutos. Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico {l- [2-fenil-1 (R) - (2-piperidin-4-il-etil carbamoil) etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . MS (m/z): 547,3 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,39 minutos. 66c) Se utilizan 200 mg (0,31 mol) de ácido benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico {l~ [2-fenil-1 (R) - (piperidin-4-ilcarbamoil) -etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida para la reacción de aminación reductiva con 2-carboxaldehido (64 mg; 0,6 mmol), para proporcionar, tras la purificación por HPLC preparativa de acuerdo con el método que ya describió en los Ejemplos previos, el producto deseado: sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico{l- [2-fenil-l (R) - (l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4 -ilcarbamoil) -etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida (120 mg; 0,6 mmol) . MS (m/z) : 610,3 (MH+) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,58 minutos.
De manera análoga a la descripta en el Ejemplo 66c) , la reacción en DMF, a temperatura ambiente y durante períodos que oscilan entre las 12 y las 48 horas, de los productos intermedios descriptos en el Ejemplo 66a) con las oxazolinonas descriptas en el Ejemplo 52b), y la reacción de los productos intermedios descriptos en el Ejemplo 66a) con ácido 1- (3- (E) -p-Tolil-acriloilamino) -ciclopentanocarboxílico descrxpto en el Ejemplo 52a) bajo condiciones de acople peptidico, proporciona, después de la desprotección de los grupos amino, productos intermedios que resultan análogos a los que se describen en el Ejemplo 66b) . Dichos productos intermedios se alquilizan bajo condiciones que se divulgan ampliamente en la literatura y que resultan bien conocidos para cualquier experto en el arte, tales como: - aldehido o cetona, cianoborohidruro sobre resina en C¾C12 anhidro, - aldehido o cetona, Na(AcO)3BH, en CH2C12 o THF, - haluro de alquilo, KI , DiPEA en DMF, o bajo las condiciones que ya se describieron respecto del Ejemplo 52d) . Con el procedimiento sintético descrxpto en el Ejemplo 66, se preparan los siguientes productos: Ejemplo 67 Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico (1-{2-fenil-l (R) - [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida. MS (m/z) : 617,3 (MH+) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,44 minutos. Ejemplo 68 Sal de TFA de ácido benzo [£>] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-l (R) -{l- [2- (tetrahidro-piran-4 -il) -etil] -piperidin-4-ilcarbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z): 631,3 (MH+) . HPLC (método ?) : Temperatura ambiente = 3,57 minutos. Ejemplo 69 Sal de TFA de ácido 6-bromo-benzo [jb] tiofeno-2-carboxílico [1- (2-fenil-l (R) -{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 709 (MH+, patrón isotópico de Br) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,82 minutos. ¾ NMR (400 Hz) : (d, DMS0~d6) 1,12-2,13 (m, 17 H) ; 2,17-2,30 (m, 1H) ; 2,74-3,00 (m, 5H) , 3, 02-3,38 (m, 5H) ; 3,44-3,57 (m, 2H) ; 3,80-3,93 (m, 2H) ; 4,39-4,50 (m, 1H) ; 7,11-7,24 (m, 5H) ; 7,55-7,66 (m, 2H) ; 7,85-7,92 (m, 1H) ; 7,93-7,98 (m, 1H) ; 8,30 (s, 1H) ; 8,34-8,38 (m, 1H) ; 8,97 (s, 1H) ; 8,78 y 9,01 (2 señal ancha, 1H total). Ejemplo 70 Ácido Benzo [b] tiofeno-2-carboxílico (1- { 1- (R) - [ (1-isopropil-piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -ciclopentil) -amida. MS (m/z) : 575,3 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,56 minutos. Ejemplo 71 Ácido Benzo [j] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) - { [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z): 631,3 (MH+) . HPLC (método A) = Temperatura ambiente = 3,51 minutos. ¾ NMR (500 MHz): (d, DMSO-d6) entre los otros 0,99- 1,14 (m, 4H) ; 2,18-2,29 (m, 1H) , 2,65-2,75 (m, 2H) ; 2,78-3,02 (m, 3H) ; 3,75-3,85 (m, 2H) ; 4,41-4,50 (m, 1H) ; 7,09-7,23 (m, 5H) ; 7,43-7,52 (m, 3H) ; 7,86 (d, 1H, J=8,6); 7,94-8,07 (m, 2H) ; 8,30 (s, 1H) ; 8,89 (s, 1H) , Ejemplo 72 Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) -{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 703,3 (MH+, patrón isotópico de Br) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,88 minutos. ¾ NMR (600 MHz): (5, DMS0-d6) 0,90-1,11 (m, 4H) ; 1,18-1,29 (m, 1H) / 1,38-1,73 (m, 12H) ; 1,74-1,82 (m, 1H) ; 1,87-1,91 (m, 2H) ; 1,92-1,99 (m, 1H) ; 2,27-2,34 (m, 1H) ; 2,50-2,56 (m, 2H) ; 2,81-2,89 (m, 2H) ; 2,94-3,02 (m, 1H) ; 3,16-3,28 (m, 3H) ; 3,75-3,83 (m, 2H) ; 4,44-4,50 (m, 1H) ; 7,11-7,21 (m, 5H) ; 7,46 (t, 1H, J=5,77 Hz) ; 7,71-7,75 (m, 1H) ; 7,82(d, 1H, J=8,65 Hz) ; 7,98-8,04 (m, 3H) ; 8,29-8,31 (m, 1H) ; 8,53 (s, 1H) ; 8, 83 (s, 1H) . Ejemplo 73 Acido benzo [±>] tiofeno-2-carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) - { [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 614,4 (MH+) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,46 minutos. Ejemplo 74 Sal de TFA de ácido 1- (3 -E-p-Tolil-acriloilamino) -ciclopentanocarboxílico (2-fenil-1 (R) - { [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil}-etil) -amida. MS (m/z) : 615,4 (MH+) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,56 minutos. ½ NMR (400 Hz) : (d, DMSO-d6) entre los otros 1,13-1,25 (m, 2H) ; 2,15-2,23 (m, 1H) ; 2,34 (s, 3H) ; 3,80-3,87 (m, 2H) ; 4,36-4,44 (2 m, 1H total); 6,68 y 6,69 (2 d, 1H total J=15,81 para ambos); 7,13-7,30 (m, 7H) ; 7,375 y 7,38 (2 d, 1 H total, J=15,81 para ambos); 7,45-7,51 (m, 2H) ; 7,66 y 7,73 (2 t, 1 H total, J=5,8 Hz para ambos); 7,82 y 7,83 (2 d, 1H total, J=8,67 para ambos); 8,54 y 8,55 (2 s, 1H total); 8,80 y 8,97 (2 señal ancha, 1H total) . Ejemplo 75 Sal de TFA de ácido benzo [J] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-l (R) -{2- [1- (tetrahidro-piran- -ilmetil ) -piperidin-4-il] -etilcarbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : S45,5 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,63 minutos. E emplo 76 Ácido 6-Bromo-naftaleno-2-carbox£lico (1- { 1 (R) - [ (1-etil-piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -ciclopentil) -amida. MS (m/z): 633,4 (MH+, con patrón isotópico de Br) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,86 minutos. Ejemplo 77 Sal de TFA de ácido benzo [jb] tiofeno-2-carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) -{2- [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4-il] -etilcarbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida . MS (m/z): 631,4 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,53 minutos. Ejemplo 78 Ácido benzo [Jo] tiofeno-2-carboxílico {l- [2-fenil-l (R) -({l- [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -piperidin-4-ilmetil}-carbamoil) -etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . MS (m/z): 645,3 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,61 minutos. Ejemplo 79 Ácido benzo [Jb] tiofeno-2-carboxílico (1- { 1 (R) - [ (1-ciclohexilmetil-piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -ciclopentil) -amida. MS (m/z) : 629,3 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 4,11 minutos. Ejemplo 80 Ácido 6-Bromo-naftaleno-2-carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) - { [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil }-etilcarbamoil) -ciclopentilj -amida. MS (m/z): 689,3 (MH+, patrón isotópico de Br) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,83 minutos. Ejemplo 81 Sal de TFA de ácido Benzo [Jb] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) -{ [1- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z): 633,5 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,79 minutos. Ejemplo 82 Ácido benzo [jb] tiofeno-2 -carboxilico [1- (2-fenil-1 (R) -{ [1- (tetrahidro-tiopiran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z): 647,3 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,91 minutos. Ejemplo 83 Sal de TFA de ácido 1- ( (E) -3-p-Tolil-acriloilamino) -ciclopentanocarboxilico {2-fenil-1 (R) - [ (1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -etil} -amida.
MS (m/z) : 613,3 (MH+) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,82 minutos. Ejemplo 84 Sal de TFA de ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico (1- {2-fenil-l (R) - [2- (l-pirrolidin-2 (S) -ilmetil-piperidin-4-il) -etilcarbamoil] -etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida. MS (m/z) : 702 (MH+, patrón isotópico de Br) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,55 minutos. Ejemplo 85 Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxilico (l-{2-fenil- 1 (R) - [ (piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -etilcarbamoil} -ciclopentil) -amida. MS (m/z) : 605 (MH+, patrón isotópico de Br) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,71 minutos . Ejemplo 86 Sal de TFA de ácido 1- (3-p-Tolil-acriloilamino) -ciclopentanocarboxílico (2-fenil-l (R) -{2- [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -etilcarbamoil } -etil) -amida.
MS (m/z) : 628,4 (MH+) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,60 minutos. Ejemplo 87 Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico (1-{l (R) - [2- (l-cianometil-piperidin-4-il) -etilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida . MS (m/z) : 586,3 (MH+) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,60 minutos. Ejemplo 88 Sal de TFA de ácido benzo [j] tiofeno-2-carboxílico (1-{l (R) - [ (1- [1,3] dioxan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -ciclopentil) -amida. MS (m/z) : 633,3 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,50 minutos. Ejemplo 89 Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico (1- (l (R) - [ (1-[1,3] dioxan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida . MS (m/z) : 705,3 (MH+, patrón isotópico de Br) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,62 minutos. E emplo 90 Ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico (1- { 1 (R) - [ (1-[1, 3] dioxan-2-ilmetil-piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida . MS (m/z) : 633,4 (MH+) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,66 minutos. Ejemplo 91 Ácido 5-cloro-benzofuran-2-carboxílico (1- {l (R) - [ (1-[1, 3] dioxan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida . MS (m/z) : 651,3 (MH+, patrón isotópico de Cl) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,73 minutos.
Ejemplo 92 Ácido 5~cloro-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil-1(R) -{ [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 635,3 (MH+, patrón isotópico de Cl) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,70 minutos. Ejemplo 93 Ácido 5-Cloro-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) -{ [1- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 651,3 (MH+, patrón isotópico de Cl) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3.98 minutos. Ejemplo 94 Sal de TFA de ácido benzo [±>] tiofeno-2-carboxílico [1- (1 (R) -bencil-2- {2- [1- (tiofen-2-il-acetil) -piperidin-4-il] -etilamino} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. 94a) l-tritil-2- (R) -bencil-1 , 2-etilendiamina . A una suspensión de 24 g de D-fenilalaninamida en DMF (200 mi) , se agregan 41 g de cloruro de di-tri ilo, bajo agitación y a temperatura ambiente, tras una hora, también se procede al agregado de 80 mi de TEA diluida en 100 mi de DMF. Se mantiene la agitación durante 10 horas, luego se evapora el solvente, se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con NaCl acuoso al 10%, ácido cítrico acuoso al 10 % y, nuevamente, con NaCl acuoso al 10%. Después del secado y evaporación, se disuelve el residuo en 200 mi de DMF. A la solución obtenida de esta manera, se agregan por goteo 2.000 mi de agua destilada. Se obtiene un precipitado, que primero se lleva a sequedad y luego se disuelve en 200 mi de THF y esta solución se agrega por goteo, durante en lapso de 20 minutos, a temperatura de 0°C y bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 400 mi de LiAlH4 0, 62 en THF. Se calienta la mezcla y se mantiene a reflujo durante 4 horas. Después de que la mezcla se lleva a una temperatura de 0°C, se agregan en este orden 15 mi de agua destilada, 15 mi de NaOH acuoso al 15% y 45 mi de agua. Mediante el filtrado del precipitado que se obtiene de esta manera, se produce l-tritil-2- (R) -bencil-1 , 2-etilendiamina . 94b) A una solución de l-tritil-2- (R) -bencil-1 , 2 -etilendiamina proveniente del Ejemplo 94a) (21,6 g; 55 mmol) in C¾C12 anhidro (300 mi) y TEA (8,4 mi; 60,5 mmol) que se mantiene a una temperatura de 0°C, se agrega en pequeñas porciones cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (12,2 g; 55 mmol) . Una vez que se termina el agregado, se mantiene la mezcla bajo agitación a temperatura ambiente durante otras 4 horas, y luego se lava con NaCl acuoso al 15% (150 mi) ; NaHC03 acuoso al 5% (150 mi) y, nuevamente, con NaCl acuoso al 15% (150 mi) . La fase orgánica se seca y se evapora a temperatura reducida, lo que permite obtener un producto sólido, que luego se disuelve en 150 mi de CH3CN, se enfría a 0°C y se trata con un excedente de HCl en dioxano. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se evapora el solvente hasta alcanzar la sequedad, y el residuo sólido se disuelve en éter de etilo y se filtra para proporcionar un sólido de color blanco de clorhidrato N- (2 (R) -Amino-3-fenil-propil) -2-nitro-bencenosulfonamid . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 2,70 minutos. 94c) La oxazolinona que se describe en el Ejemplo 52b) (407 mg; 1,5 mg) y el producto intermedio 94b) descripto previamente (670 mg; 1,5 mmol) se disuelven en DMF (8 mi), a lo que se agrega TEA (0,64 mi; 4,5 mmol), y se mantiene a una temperatura de 80°C bajo agitación durante 2 horas. El residuo obtenido a partir de la evaporación del solvente se disuelve con AcOEt (30 mi) y se lava con HCl [1M] (10 mi) , NaHC03 (5%, 10 mi) , y NaCl acuoso al 15% (10 mi) . El producto en bruto que se obtiene de esta manera se purifica por cromatografía flash (AcOEt/hexano l/l) para proporcionar 0,5 g (0,8 mmol) del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico{l- [1 (R) -bencil-2- (2-nitro-bencenosulfonilamino) -etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida intermedio. HPLC (método B) : 4,74 minutos. 94d) Se dejan hinchar 1,2 g (3,36 mmol; 3 mmol/g de carga) de resina trifenilfosfínica durante 30 minutos en CH2Cl2 (25 mi) bajo agitación compensadora; a la suspensión intermedia descripta en el Ejemplo 94c) (0,5 g; 0,84 mmol), se agregan N-Boc-4-hidroxietil-piperidina (600 mg; 2,52 mmol) y ter-butil-diazodicarboxilato (600 mg; 2,52 mmol). Después de 16 horas de agitación, se elimina la resina por filtrado y la solución se reduce a un pequeño volumen (10 mi) . Se agregan 5 mi de ácido trifluoroacético bajo agitación. Después de 1 hora, se lleva la solución a la sequedad, se disuelve el residuo con AcOEt (30 mi) y la solución se lava con Na2C03 acuoso al 5% (15 mi) y NaCl acuoso al 15% (10 mi) , se seca y se evapora. Se obtiene ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico (1- {l (R) -bencil-2- [ (2-nitro-bencenosulfonil) - (2-piperidin-4-il-etil) -amino] -etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida en la forma de un sólido espumoso (553 mg; 0,77 mmol) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 4,20 minutos. 95e) El producto que proviene del paso previo (60 mg; 0,084 mmol) se disuelve en CH2C12 (2 mi) y a esta solución se agregan 60 µ? de ??? y 13.5 µ? de cloruro de tiofen-2-il-acetilo. Se mantiene la agitación magnética durante 12 horas, luego el solvente se evapora y el residuo, disuelto con AcOEt (10 mi) , se lava con Na2C03 acuoso al 5% (2 5 mi) . El producto en bruto obtenido a partir de la evaporación del solvente (60 mg; 0,07 mmol) se disuelve en DMF (3 mi) y se trata con diazabicicloundeceno (DBU; 32 mg; 0,21 mmol) y 2-mercaptoetanol (17 mg; 0,21 mmol) durante 12 horas. El residuo obtenido a partir de la evaporación del solvente a presión reducida se lava con éter de etilo y se purifica por HPLC preparativa, lo que proporciona 10 mg (0,013 mmol) de sal de TFA de ácido benzo [£>] tiofeno-2 -carboxílico [1-(1(R)~ bencil-2- {2- [1- (tiofen-2-il-acetil) -piperidin-4-il] -etilamino} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida como un producto liofilizado blanco. MS (m/z) : 657,3 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 4,12 minutos. E emplo 95 Ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico [1- (1 (R) - {2- [ (1-amino-ciclohexanocarbonil) -araino] -etilcarbamoil } -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. Ter-butil éster del ácido [2- (2 (R) -Amino-3-fenil-propionilamino) -etil] -carbámico (200 mg; 0,65 mmol), obtenido mediante el acople de N-Boc-etilendiamina y Z-D-fenilalanina succinimidoéster seguido de hidrogenación, se agrega a una solución de de 2-benzo [jb] tiofen-2-il-3 -oxa-l-azaespiro [4.4] -non-l-en-4-ona (176 mg; 0,65 mmol) en D F se mantienen en agitación magnética a temperatura ambiente durante 48 horas. El producto que se obtiene de esta manera se desprotege (HC1, dioxano) , se acila con ácido 1-Boc-amino-l-ciclohexancarboxílico (156 mg; 0,65 mmol), mediante la activación estándar que se describió previamente, y luego vuelve a desprotegerse (HCl, dioxano) . El producto en bruto que se obtiene del trabajo extractivo se purifica por cromatografía flash (eluyente: CHCl3/MeOH 9:1) para proporcionar ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [1- (1 (R) -{2- [ (1-amino-ciclohexanocarbonil) -amino] -etilcarbamoil} -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida (160 mg 0,27 mmol) .
MS (m/z) : 604,3 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,58 minutos. Con métodos análogos, también se preparan los siguientes productos : Ejemplo 96 Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico [1-(1 (R) - { [1- (1-amino-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z): 658,3 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,62 minutos. Ejemplo 97 Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1- (1 (R) - { [1- (1-amino-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 730,2 (MH+, patrón isotópico de Br) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 4,00 minutos. Ejemplo 98 Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) -{2- [1- (pirrolidina-2 (S) -carbonil) -piperidin-4-il] -etilcarbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 716,3 (MH+, patrón isotópico de Br) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,95 minutos .
Ejemplo 99 Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) -{2- [1- (pirrolidina-2 (R) -carbonil) -piperidin-4-il] -etilcarbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 716,3 (MH+, patrón isotópico de Br) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 3,97 minutos. Ejemplo 100 Ácido benzo [b] iofeno-2-carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) -{2- [4- (tiofen-2-il-acetil) -piperazin-l-il] -etilcarbamoil}-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. De manera análoga al Ejemplo 95) , ter-butil éster del ácido 4- [2- (2 (R) -amino-3 -fenil-propionilamino) -etil] -piperazina-l-carboxílico (obtenido a partir de Z-D-fenilalanina y N-Boc-4-hidroxietilpiperazina mediante reacciones y acoples ampliamente descriptos en la literatura y que en parte se revelaron en los ejemplos previos) (100 mg; 0,26 mmol) y 2-benzo [Jb] tiofen-2~il-3 -oxa-l-azaespiro [4.4] -non-l-en-4-ona (72 mg; 0,26 mmol) se hacen reaccionar en DMF para proporcionar un producto que se desprotege y se acila posteriormente con cloruro de tiofen-2-il-acetilo en C¾C12 (según se describe en el Ejemplo 94) , y se purifica por cromatografía flash con el uso de AcOEt como eluyente. De esta manera se obtienen 69 mg (0;10 mmol) de ácido benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) -{2- [4- (tiofen-2-il-acetil) -piperazin-l-il] -etilcarbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. S (m/z) : 672,3 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,87 minutos. Ejemplo 101 Sal de TFA de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) - {2- [4- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperazin-1-il] -etilcarbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. El compuesto del título se obtiene a través de un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 100, pero se lleva a cabo una aminación reductiva con tetrahidropiranilo -carboxi ldehido en lugar de un paso de acilación con cloruro de tiofen-2-il-acetilo. MS (m/z): 646,2 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,24 minutos. Ejemplo 102 Ácido 5-cloro-benzofuran-2-carboxilico l- [lJ?-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . Se suspenden 196 mg de ácido 5-clorobenzofuran-2-carboxilico en 12 mi de C¾C12 anhidro en atmósfera de nitrógeno. Luego se procede al agregado de 100 µ? de cloruro de oxalilo y una gota de DMF. Se mantiene la agitación hasta que se completa la reacción. Luego se evapora el solvente y se lleva el residuo a la sequedad a alto vacío. 87 mg del cloruro acílico que se obtiene de esta manera se agregan a una mezcla de 132 mg de bis-clorhidrato del ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico [1 (R) - (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etil] -amida, 200 µ? de TEA y 10 mi de CH2C12 anhidro bajo agitación magnética. Una vez terminada la reacción, se evapora el solvente y el residuo se disuelve con una mezcla de acetato de etilo y K2C03 acuoso al 10% con agitación vigorosa. Tras la separación de la fase orgánica, los lavados con agua básica, el secado sobre Na2S0 anhidro, el filtrado y la evaporación del solvente, se obtienen 134 mg de un residuo, que luego se purifica por cromatografía flash, se eluye con crecientes cantidades de metanol en acetato de etilo hasta que MeOH/AcOH = 1/6 v/v, de manera tal de obtener la amida buscada. MS (m/z) : 581,3 (MH+) . HPLC (método C) : Temperatura ambiente = 13,14 minutos. Los siguientes compuestos se preparan con un procedimiento análogo: Ejemplo 103 Ácido 5-cloro-benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico {l-[li?-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . MS (m/z) : 597,3 (M+H) + HPLC (método C) : Temperatura ambiente = 13,80 minutos. Ejemplo 104 Ácido 5-bromo-benzofuran-2-carboxílico {l-[lJ?-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . MS (m/z) : 625,2 (M+H+, raonoisotópico) . HPLC (método C) : Temperatura ambiente = 13,41 minutos. Ejemplo 105 Ácido 6-cloro-benzo [h] tiofeno-2-carboxílico {l- [IR- (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . MS (m/z): 597,3 (M+H)+ HPLC (método C) : Temperatura ambiente = 13,58 minutos. Ejemplo 106 Ácido 6-metoxi-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico {l- [lJ¾-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . MS (m/z): 593,3 (M+H) + HPLC (método C) : Temperatura ambiente = 12 , 62 minutos . Ejemplo 107 Ácido 4-cloro-benzo [jb] tiofeno-2-carboxílico {l-[12¾-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . MS (m/z) : 597,3 (M+H) + HPLC (método C) : Temperatura ambiente = 13,79 minutos. Ejemplo 108 Ácido 6-bromo-benzo [b] iofeno-2-carbox£lico {l-[lR-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . MS (m/z) : 641,3 (M+H+, monoisotópico) . HPLC (método C) : Temperatura ambiente = 13,86 minutos. Ejemplo 109 Ácido 6-bromo-benzo [j] tiofeno-2 -carboxílico {l- [122- (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclohexí1} -amida . MS (m/z): 655,2 (M+H+, monoisotópico). HPLC (método C) : Temperatura ambiente = 14,63 minutos. E emplo 110 Ácido 5-fluoro-l-metil-lfí-indol-2-carboxílico {l- [122- (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . MS (m/z): 578,3 (M+H)+ HPLC (método C) : Temperatura ambiente = 13,18 minutos. Ejemplo 111 Ácido 6-cloro-l-metil-lH-indol~2-carboxílico {l- [122- (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . MS (m/z): 594,3 (M+H) + HPLC (método C) : Temperatura ambiente = 14,03 minutos. Ejemplo 112 Ácido 7-metil-benzo [Jb] tiofeno-2-carboxílico {l- [122- (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida .
MS (m/z) : 577,3 (M+H) + HPLC (método C) : Temperatura ambiente = 13,26 minutos. Ejemplo 113 Ácido 5-metil-benzofuran~2-carboxílico {l-[lJ?-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . MS (m/z) : 561,3 (M+H)+ HPLC (método C) : Temperatura ambiente = 13,01 minutos. Ejemplo 114 Ácido l,5-dimetil-ll-"-indol-2-carbox£lico {l-[lJ?-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . MS (m/z) : 574,3 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 13,62 minutos. Ejemplo 115 Ácido 6-amino-benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico {l-[lJ¾-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . MS (m/z): 578,2 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 8,62 minutos . Ejemplo 116 Ácido 6 , 7-Dicloro-benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico {l- [1.R- (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida . MS (m/z): 631,3 (M+H) + HPLC (método C) : Temperatura ambiente = 14,57 minutos. Ejemplo 117 Ácido 6-yodo-naftaleno-2-carboxílico [1- (2 -fenil-l-R-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. 118a) Se introducen 18 g de ácido 4-tetrahidropirancarboxílico en un vaso de precipitado de 250 mi con un tubo de cloruro de calcio, y se disuelven en 130 mi de CH2C12. Sucesivamente se agregan bajo agitación 15 mi de cloruro de oxalilo y 3 gotas de DMF. La solución, que se desgasifica regularmente, se mantiene bajo agitación magnética durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, se seca el residuo a alto vacio a temperatura ambiente, se disuelve en 100 mi de CH2C12 y se coloca en un baño de hielo y agua, siempre manteniendo una vigorosa agitación magnética. Una solución de 21,75 g de etil 4-piperidincarboxilato en 30 mi de CH2Cl2 con un contenido de 15,35 g de TEA se agrega a la mezcla por medio de un embudo cuentagotas . Durante el agregado, que se prolonga durante 3 horas, se forma una suspensión clara. La mezcla de reacción se deja reposar durante la noche, luego se evapora el CH2C12 y el residuo se seca a alto vacio. El residuo se disuelve en 110 mi de amoniaco acuoso al 25%, luego se agrega metanol hasta la solubilización completa. El metanol se somete a reflujo hasta que desaparece el éster (se toman muestras, se evaporan y se analizan por 1H- MR) . La solución se reduce a un pequeño volumen y se extrae 25 veces con 100 mi de cloroformo para proporcionar, tras la evaporación del solvente, 21,4 g de diamida en bruto . 14,79 de la diamida obtenida de esta manera se agregan en porciones a 175 mi de una solución de 1 de borano en THF. El agregado dura alrededor de 1 hora y se realiza bajo un flujo de nitrógeno, de forma tal que la temperatura no exceda de los 35°C. Una vez que se termina el agregado, la mezcla de reacción se calienta hasta el reflujo y éste se mantiene durante 11 horas. En un baño de hielo y agua, 130 mi de una solución de 4M de HCl en 1,4-dioxano, previamente diluido con 100 de metanol, se agregan por goteo a la solución que se obtuvo previamente. La mezcla de reacción se calienta hasta el reflujo y éste se mantiene durante 12 horas antes del enfriamiento a una temperatura de entre 0 y 4°C. Mediante el filtrado, se recuperan 7,95 g de bis-clorhidrato de C- [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -metilamina. A partir del licor madre, se realiza la dilución hasta duplicar el volumen con éter de dietilo, y posteriormente se recuperan 1,85 g del producto deseado. 1H-NMR (200 Hz, DMSO-d6) , · (ppm) : 1,09-1,33 (m, 2H) ; 1,51-2,20 (m, 8H) ; 2,59-3,08 (m, 6H) ; 3,09-3,58 (m, 4H) ; 3,76-3,91 (m, 2H) ; 8,18 (br, 3H) ; 10,20 (br, 1H) . De manera análoga, se preparan las siguientes aminas: C- [1- (4-Metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -metilamina . MS (m/z) : 227,2 (MH+) . 2H MR (200MHz): (d, CDC13) 0,94 (s, 3H) ; 1,08-1,69 (m, 9H) ; 2,10 (s, 2H) ; 2,10-2,30 (m, 2H) ; 2,48-2,59 (m, 2H) ; 2,67-2,83 (m, 2H) ; 3,47-3,79 (m, 4H) . C- [4-Metil-l- (4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -metilamina. MS (m/z) : 227,3 (MH+) . C- [4-Metil-l- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -metilamina . MS (m/z) : 241,2 (MH+) . 117b) A partir de la amina obtenida en el Ejemplo 117a) , se realiza la síntesis peptídica con el uso de Boc y bajo las condiciones operativas que son conocidas por el experto en el arte, se hace reaccionar dicha amina con Boc-D-fenilalanina O-succinimidoéster, se desprotege, se hace reaccionar con ácido N-Boc 1-amino-l-ciclopentancarboxílico, y se obtiene el compuesto de ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico (2-fenil-li?- { [1- (tetrah.idro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etil ) -amida. Se hace reaccionar el compuesto con el cloruro del ácido 6-yodo-naftalen-2-carboxílico mediante un procedimiento que es análogo al que se describe en el Ejemplo 102), con lo cual se obtiene el producto final: ácido 6-yodo-naftaleno-2-carboxílico [1- (2-fenil-l.R- { [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil }~etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida . MS (m/z) : 751,3 (M+H)+ HPLG (método D) : Temperatura ambiente = 14,00 minutos. De manera análoga a la que se describe en el Ejemplo 117) , mediante la reacción de los correspondientes ácidos carboxílieos activados con ácido 1-amino-ciclopentanocarboxilico (2-fenil-li?- { [1- (tetrahidro-piran-4 -ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etil) -amida, se obtienen los siguientes compuestos : Ejemplo 118 Ácido 6-Metoxi-naftaleno-2-carboxílico [1- (2-fenil-lJ¾-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 655,2 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 12,42 minutos. ""¦H-NMR (DMSO-ds) : d (entre los otros) : 0,94-1,07 (m, 4H) ; 1,42-1,72 (m, 12H) 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,89-2,00 (m, 3H) ; 2,24-2,33 (m, 1H) ; 2,55-2,63 (m, 2H) ; 2,82-2,90 (m, 2H) ; 2,94-3,01 (m, 1H) ; 3,74-3,83 (m, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,42-4,49 (m, 1H) ; 7,10-7,21 (m, 5H) ; 7,23-7,27 (m, 1H) ; 7,38-7,41 (m, 1H) ; 7,51 (t, J = 5,7 Hz, 1H) ; 7,79 (d, J = 8,6, 1H) ; 7,86-7,97 (m, 3H) ; 8,45 (s, 1H) ; 8,69 (s, 1H) . Ejemplo 119 Ácido 6-Bromo-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil-lJ?-{ [1- (tetra idro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 693,5 (M+H+, monoisotópico) . HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 13,18 minutos. """H-NMR (DMSO-d6) : d (entre los otros) : 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1,39-1,73 (m, 12H) ; 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,89-1,96 (m, 1H) ; 1,97-2,04 (m, 2H) ; 2,21-2,29 (m, 1H) ; 2,63-2,71 (m, 2H) ; 2,79-2,92 (m, 2H) ; 2,95-3,03 (m, 1H) ; 3,77-3,85 (m, 2H) ; 4,40-4,48 (m, 1H) ; 7,10-7,22 (m, 5H) ; 7,45 (t, J = 5,7 Hz, 1H) ; 7,54 (dd, J = 1,7 y 8,4Hz, 1H) ; 7,67 (d, J = 0,8Hz, 1H) 7,79 (d, J = 8,4, 1H) ; 7,85 (d, J = 8,6Hz, 1H) ; 7,95 (s ,br, 1H) ; 8, 85 (s, 1H) . Ejemplo 120 Ácido 6-cloro-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil-l- -{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z): 649,3 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 13,00 minutos. ¾- MR (DMSO-ds) : · (entre los otros): 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1,42-1,73 (m, 12H) ; 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,89-1,96 (m, 1H) ; 1,97-2,04 (m, 2H) ; 2,21-2,29 (m, 1H) ; 2,63-2,71 (ra, 2H) ; 2,79-2,92 (m, 2H) ; 2,95-3,03 (m, 1H) ; 3,77-3,85 (m, 2H) ; 4,40-4,48 (m, 1H) ; 7,10-7,22 (m, 5H) ; 7,42 (dd, J = 1,8 y 8,4Hz, 1H) ; 7,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H) ; 7,66 (d, J = 0,9Hz, 1H) 7,81-7,86 (m, 2H) ; 8,84 (s, 1H) .
Ejemplo 121 Ácido 5-fluoro-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil-lR-{ [1- (tetrahidro-piran- -ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 633,5 (M+H)+ HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 12,10 minutos. """H- MR (DMSO-dg) : · (entre los otros) : 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1,42-1,73 (m, 12H) ; 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,89-1,96 (m, 1H) ; 1,97-2,04 (m, 2H) ; 2,21-2,29 (m, 1H) ; 2,63-2,71 (m, 2H) ; 2,78-2,93 (m, 2H) ; 2,95-3,03 (m, 1H) ; 3,75-3,85 (m, 2H) ; 4,40-4,48 (m, 1H) ; 7,10-7,22 (m, 5H) ; 7,32 -7,37 (m, 1H) ; 7,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H) ; 7,60-7,66 (m, 2H) ; 7,71 (dd, J = 4,1 y 9,0 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 8,6Hz, 1H) ; 8,84 (s, 1H) . Ejemplo 122 Ácido 5-Cloro-benzofuran-2-carboxílico [1- (2 -fenil-lJ?- { [1- (tetrahidro-pixan-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 649,5 (M+H)+ HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 12,78 minutos. ""H-NMR (DMS0-de) : · (entre los otros): 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1,42-1,73 (m, 12H) ; 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,89-1,96 (m, 1H) ; 1,97-2,04 (m, 2H) ; 2,21-2,29 (m, 1H) ; 2,63-2,71 (m, 2H) ; 2,78-2,93 (m, 2H) ; 2,95-3,03 (m, 1H) ; 3,75-3,85 (m, 2H) ; 4,40-4,48 (m, 1H) ; 7,10-7,22 (m, 5H) ; 7,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H) ; 7,50-7,53 (m, 1H) ; 7,61 (s, br, 1H) ; 7,71 (d, J = 8,8Hz, 1H) 7,85 (d, J = 8,6Hz, 1H) ; 7,92 (d, J =2 , 2 , 1H) ; 8,87 (s, 1H) . Ejemplo 123 Ácido 5~bromo~benzofuran-2-carboxilico [1- (2-fenil~l.R-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 693,5 (M+H+, monoisotopico) . HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 13,14 minutos. ^!J-NMR (DMSO-d6) : · (entre los otros): 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1,42-1,73 (m, 12H) ; 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,89-1,96 (m, 1H) ; 1,97-2,04 (m, 2H) ; 2,21-2,29 (m, 1H) ; 2,63-2,71 (m, 2H) ; 2,78-2,93 (m, 2H) ; 2,95-3,03 (m, 1H) 3,75-3,84 (m, 2H) ; 4,40-4,48 (m, 1H) ; 7,11-7,21 (m, 5H) ; 7,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H) ; 7,58-7,69 (m, 3H) 7,85 (d, J = 8,6Hz, 1H) ; 8,06 (d, J =2,0, 1H) ; 8,87 (s, 1H) . Ejemplo 124 Ácido 7- ter-butil-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil-lJ2-{ [1- (tetra idro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z): 671,6 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 15,16 minutos. i Ejemplo 125 Ácido 6-Metil-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil-l.R-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida.
MS (m/z) : 629,5 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 12 , 69 minutos . Ejemplo 126 Ácido 5-metil-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil-li¾-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z): 629,5 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 12,66 minutos. ^-NMR (DMSO-d6) : · (entre los otros): 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1,42-1,73 (m, 12H) ; 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,89-1,96 (m, 1H) ; 1,97-2,04 (m, 2H) ; 2,21-2,29 (m, 1H) 2,44 (s, 3H) 2,63-2,71 (m, 2H) ; 2,78-2,93 (m, 2H) ; 2,95-3,03 (m, 1H) ; 3,75-3,84 (m, 2H) ; 4,40-4,48 (m, 1H) ; 7,11-7,21 (m, 5H) ; 7,29-7,33 (m, 1H) 7,49 (t, J = 5,7 Hz, 1H) ; 7,53-7,60 (m, 3H) ; 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,76 (s, 1H) . Ejemplo 127 Ácido 5-yodo-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil-lJ?-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z): 741,5 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 13,42 minutos. aH- MR (DMS0-ds) : · (entre los otros): 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1,42-1,73 (m, 12H) ; 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,89-1,96 (m, 1H) ; 1,97-2,04 (m, 2H) ; 2,21-2,29 (m, 1H) ; 2,63-2,71 (m, 2H) ; 2 , 78-2 , 93 (m, 2H) ; 2,95-3,03 (m, 1H) ; 3,75-3,84 (m, 2H) ; 4,40-4,48 (m, 1H) ; 7,11-7,21 (m, 5H) ; 7,43 (t, J = 5,8 Hz, 1H) ; 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 7,58 (s, 1H) ; 7,76 (dd, J = 1,8 y 8,7 Hz, 1H) ; 7,86 (d, J = 8,6Hz, 1H) ; 8,22 (d, J =1,7, 1H) ; 8, 88 (s, 1H) . Ejemplo 128 Ácido 5- ter-butil-benzofuran-2-carboxílico [l-(2-fenil-li?-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 671,5 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 14,90 minutos. Ejemplo 129 Ácido 6-yodo-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [l-(2-fenil-li?-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 757,2 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 13,85 minutos. Ejemplo 130 Ácido 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [l-(2-fenil-lJ?-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 665,4 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 13,32 minutos. ^- MR (DMSO-dg) : · (entre los otros) : 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1,42-1,73 (m, 12H) ; 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,87-1,94 (m, 1H) ; 2,17-2,28 (m, 1H) ; 2,65-2,71 (m, 2H) ; 2,79-2,87 (m, 1H) ; 2,88-2,99 (m, 2H) ; 3,31-3,20 (m, 1H) ; 3,76-3,84 (m, 2H) ; 4,42-4,49 (m, 1H) ; 7,10-7,21 (m, 5H) 7,44 (t, J = 5,8Hz, 1H) ; 7,49 (dd, J = 2,0 y 8,5, 1H) , 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ; 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H) ; 8,28 (s, 1H) ; 8, 93 (s, 1H) . E emplo 131 Ácido 7-bromo-benzo tiofeno-2 -carboxílico [1~(2-fenil-lJ?-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida MS (m/z) : 709,4 (M+H+, monoisotópico) . HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 13 , 12 minutos . Ejemplo 132 Ácido 7-yodo-benzo Ib] tiofeno-2-carboxílico [l-(2-fenil-li?-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z): 757,4 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 13,38 minutos. E emplo 133 Ácido 6-Trifluorometil-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [1- (2-fenil-l-R- { [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z): 699,5 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 13,88 minutos. Ejemplo 134 Ácido 7-metil-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [l-(2-fen±l-lR-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 645,5 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 12,83 minutos. ^- MR (DMSO-dg) : · (entre los otros): 0,98-1,12 (m, 4H) ; 1,36-1,82 (ra, 14 H) ; 1,87-1,95 (m, 1H) ; 1,95-2,06 (m, 2H) ; 2,19-2,29 (m, 1H) ; 2,53 (s, 3H) ; 2,67-2,74 (m, 2H) ; 2,80-2,94 (m, 2H) ; 3,15-3,28 (m, 3H) ; 3,76-3,83 (m, 2H) ; 4,41-4,48 (m, 1H) ; 7,10-7,23 (m, 5H) ; 7,29-7,33 (m, 1H) ; 7,37-7,41 (m, 1H) ; 7,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H) ; 7,86-7,83 (m, 1H) ; 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ; 8,31 (s, 1H) ; 8,86 (s, 1H) . Ejemplo 135 Ácido 6-metoxi-benzo [£>] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-lJ?-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 661,5 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 12,32 minutos. Ejemplo 136 Ácido 7-trifluorometil-benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-lJ?- { [1- (tetrahidro-piran-4 -ilmetil) -piperidin-4 -ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 699,5 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 13,31 minutos. Ejemplo 137 Ácido 7-cloro-benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-l.¾-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 665,4 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 12,99 minutos. Ejemplo 138 Ácido 5-metil-benzo [J] tiofeno-2-carbox£lico [1- (2-fenil-li?-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z): 645,5 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 13,03 minutos. ""¦H-NMR (DMSO-dg) : · (entre los otros): 1,00-1,11 (m, 4H) ; 1,43-1,80 (m, 13 H) ; 1,87-1,94 (m, 1H) ; 1,95-2,04 (m, 2H) ; 2,18-2,28 (m, 1H) ; 2,44 (s, 3H) ; 2,66-2,73 (m, 2H) ; 2,80-2,87 (m, 1H) ; 2,90-3,00 (m, 2H) ; 3,14-3,27 (m, 3H) ; 3,75-3,84 (m, 2H) ; 4,41-4,50 (m, 1H) ; 7,10-7,21 (m, 5H) ; 7,29-7,33 (m, 1H) ; 7,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ; 7,87-7,91 (m, 1H) ; 8,19 (s, 1H) ; 8, 83 (s, 1H) . Ejemplo 139 Ácido 6-metil-benzo [jb] tiofeno-2-carboxílico [l-(2-fenil-lJ2-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 645,5 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 13,02 minutos. """H-NMR (DMSO-dg) : · (entre los otros): 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1,42-1,73 (m, 12H) ; 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,87-1,94 (m, 1H) ; 2,17-2,28 (m, 1H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,67-2,73 (m, 2H) ; 2,79-2,87 (m, 1H) ; 2,88-2,99 (m, 2H) ; 3,31-3,20 (m, 1H) ; 3,76-3,84 (m, 2H) 4,42-4,49 (m, 1H) ; 7,10-7,21 (m, 5H) ; 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,47 (t, J = 5,6Hz, 1H) ; 7,78-7,88 (m, 3H) ; 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H) ; 8,22 (s, 1H) ; 8,80 (s, 1H) . Ejemplo 140 Ácido benzofuran-2~carboxílico [1- (2-fenil-1- { [1J2-(tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. Ejemplo 141 Ácido 6-fluoro-benzo [b] tiofeno-2-carboxilico [l-(2-fenil-l-{ [IR- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 649,3 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente - 12,51 minutos. """H- M (D SO-d6) : · (entre los otros): 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1,42-1,73 (m, 12H) ; 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,87-1,94 (m, 1H) ; 2,17-2,28 (m, 1H) ; 2,45 (S, 3H) ; 2,67-2,73 (m, 2H) ; 2,79-2,87 (m, 1H) ; 2,88-3,00 (m, 2H) ; 3,31-3,20 (m, 1H) ; 3,76-3,84 (m, 2H) ; 4,42-4,49 (m, 1H) 7,10-7,21 (m, 5H) ; 7,34 (m, 1H) ; 7,47 (t, J = 5 , 8Hz , 1H) ; 7,84 (d, J = 8,6, 1H) ; 7,95-7,98 (m, 1H) ; 8,00-8,04 (m, 1H) ; 8,27 (s, 1H) 8,89 (s, 1H) .
E emplo 142 Ácido l-Metil-lH-indol-2-carboxílico [1- (2-fenil-l-{ [112- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. Ejemplo 143 Ácido 7-cloro-l-metil-líf-indol-2-carboxilico [IR- (2-fenil-l-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. Ejemplo 144 Ácido 5-cloro-3-metil-benzofuran-2-carboxilico [112- (2-fenil-l-{ [1- (tetra idro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. Ejemplo 145 Ácido 6-Dietilamino-benzofuran-2-carbox£lico [l-(2-fenil-l-{ [11?- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 686,4 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 8,76 minutos. Ejemplo 146 Ácido 5-metoxi-benzofuran-2 -carboxílico [1- (2-fenil-l- { [11?- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z): 645,5 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 11,98 minutos.
Ejemplo 147 Ácido 5-Dietilamino-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil-l-{ [IR- (tetrahidro-piran-4-ilmetil ) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 686,6 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 8,58 minutos. Ejemplo 148 Ácido 3 , 5 , 6-trimetil-benzofuran-2-carboxilico [l-(2-fenil-l-{ [IR- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. Ej mplo 149 Ácido naftaleno-2-carboxílico [1- (2-fenil-1- { [1J¾-(tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil }-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 639,5 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 13 , 14 minutos . Ejemplo 150 Ácido 5-bromo-naftaleno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-l-{ [IR- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 703,4 (M+H+, monoisotópico) . HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 13,53 minutos. Ejemplo 151 Ácido naftaleno-2-carboxílico [1- (2-fenil-lJ?- { [1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil}-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. MS (m/z) : 625,5 (M+H) + HPLC (método D) : Temperatura ambiente = 12,29 min. ¾- MR (DMSO~d6) : d (entre los otros): 0,94-1,07 (m, 4H) ; 1,43-1,72 (m, 12H) ; 1,76-1,83 (m, 1H) ; 1,90-2,00 (m, 3H) ; 2,25-2,34 (m, 1H) ; 2,55-2,63 (m, 2H) ; 2,82-2,90 (m, 2H) ; 2,94-3,01 (m, 1H) ; 3,74-3,83 (m, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,42-4,49 (m, 1H) ; 7,10-7,21 (m, 5H) ; 7,23-7,27 (m, 1H) ; 7,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H) ; 7,58-7,67 (m, 2H) ; 7,80 (d, J = 8,6, 1H) ; 7,95-8,06 (m, 4H) ; 8,53 (s, 1H) ; 8,78 (s, 1H) . Mediante un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 117, se preparan los siguientes compuestos: Ejemplo 152 Ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico [1- (2-fenil-l (R) -{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -azetidin-3-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, con el uso de etil 3 -azetidincarboxilato en lugar de etil 4-piperidincarboxilato. MS (m/z) : 603,3 (MH+) . HPLC (método A): Temperatura ambiente = 3,63 minutos. Ejemplo 153 Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1- (1 (R) -{ [1- (4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, con el uso de C- [1- (4-Metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -metilamina preparada según se describe en el Ejemplo 117a) . MS (m/z) : 617,4 (MH+, patrón isotópico de Br) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 4,01 minutos. Ejemplo 154 Ácido 6-Bromo-naftaleno-2-carboxílico [1- (1 (R) - { [1- (5-etil- [1,3] dioxan-5-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, con el uso de ácido 5-etil- [1, 3] dioxano-5 carboxílico en lugar de ácido 4-tetrahidropirancarboxílico . Ejemplo 155 Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1- (1 (R) - { [4-metil-1- (4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin- -ilmetil] -carbamoil} -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, con el uso de C- [4-metil-l- (4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -metilamina preparada según se describe en el Ejemplo 117a) . Ejemplo 156 Ácido 6-bromo-naftaleno-2 -carboxílico [1- (1 (R) - { [4-metil-1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, con el uso de C- [4-metil-l- (tetrahidro-piran- -ilmetil) -piperidin-4-il] -metilamina preparada según se describe en el Ejemplo 117a) .
MS (m/z) : 717,4 (MH+, patrón isotópico de Br) . HPLC (método A) : Temperatura ambiente = 4,16 minutos. Métodos de HPLC Fase móvil: A = H20 + 0.1% TFA; B = MeCN +0.1% TFA MÉTODO A Columna: Zorbax SB-18; 3,5 µm, 100A (50 x 4,6 mm) . Gradiente: de A/B = 95/5 a A/B = 5/95 en 6,5 minutos +1 minuto isocrático. Caudal: 3 mi/minuto. ?=220, 270 nm. METODO B Columna: Platinum® RP-18, 3 µp?, 100Á (33 x 7 mm) . Gradiente: de A/B = 95/5 a A/B = 5/S5 en 6,5 minutos +1 minuto isocrático. Caudal: 3 mi/minuto. ?=220, 270 nm. METODO C Columna: Jupiter° C18, 5 µp? (250 x 4,6 mm) . Gradiente: de A/B = 85/5 a A/B = 15/95 en 20 minutos. Caudal: 1 mi/minuto. ?=210 nm. MÉTODO D Columna: Symmetry's 300 C18, 5 µt? (250 x 4,6 mm) . Gradiente: de A/B = 85/15 a A/B = 5/95 en 20 minutos. Caudal: 1 ml/minuto. ?=210 nm.
MÉTODO E Columna: Protein & Peptide Vydac® C18 (250 x 4,6 mm) . Gradiente: de A/B = 80/20 a A/B = 20/80 en 25 minutos + A/B = 20/80 durante 10 minutos. Caudal: 1 mi/minuto. ?=230 nm. MÉTODO F Columna: Inertsil ODS-3 (GL Sciences) , 3 µp? (50 x 3 mm) (250 x 4, 6 mm) . Gradiente: de A/B = 80/20 a A/B = 30/70 en 9 minutos Caudal: 0,8 mi/minuto. ?=230 nm. Lista de abreviaturas En la presente descripción se utilizan las siguientes abreviaturas : Ac5c, aminociclopentanocarboxílico; Ac6c, aminociclohexanocarboxílico AcOEt, acetato de etilo; Boc, N-ter-butiloxocarbonilo; BSA, N, 0-bis (trimetilsilil) acetamida; DCM, diclorometano; DI EA, ?,?-diisopropiletilamina; DMF, ?,?-dimetilformamida; EDC, clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida; EtOAc, acetato de etilo; HOBt, 1-hidroxibenzotriazol ; TEA, trietilamina; TEMPO, 2 , 2 , 6, 6-tetrametil-l-piperidiniloxi ; TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetrahidrofurano; TMSCl, cloruro de trimetilsililo; Z, E-benciloxicarbonilo . La evaluación de la actividad antagonista en los receptores NK-2 se evalúan a través de pruebas de enlace y funcionales de acuerdo con lo que se describe en la literatura en relación con los antagonistas de NK-2. En particular, se evaluó la afinidad de los presentes compuestos por el receptor NK-2 humano mediante una prueba de enlace, para lo cual se utilizaron membranas celulares de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas con receptor NK-2 de íleon humano junto con [125I]NKA (Amersham, actividad específica 2000 Ci/mmol) , radioenlazador en una concentración de 100 pM en estudios de competición. Las sustancias utilizadas en las pruebas tenían una concentración de entre 0,01 nM y 10 nM. Al finalizar el periodo de incubación (30 minutos; a 20°C) se filtraron las muestras y se determinó la radioactividad con el uso de un contador gamma. Los datos que se presentan en la siguiente Tabla I se obtuvieron para ciertos compuestos de la fórmula general (I) y se refieren a los valores de afinidad del receptor NK-2 humano .
TABLA I Compuesto pKi Compuesto pKi Ej emplo 1 9,2 Ejemplo 2 9,8 Ejemplo 3 9,6 Ejemplo 4 9,8 Ejemplo 5 9,7 Ej emplo 6 9,7 Ejemplo 7 9,9 Ejemplo 8 9, 6 Ejemplo 9 8,8 Ejemplo 10 9,3 E emplo 11 8,7 Ejemplo 12 9,5 Ejemplo 13 9,0 Ejemplo 14 9, 9 Ejemplo 15 10, 0 Ejemplo 16 9,3 Ejemplo 17 8, 6 Ejemplo 18 9,1 Ejemplo 19 8,9 Ejemplo 20 9,1 Ejemplo 21 9,6 Ejemplo 22 9,2 Ejemplo 23 8,7 Ejemplo 24 9,1 Ejemplo 25 9,6 Ejemplo 26 10,3 Ejemplo 27 10, 2 Ejemplo 28 10,3 Ejemplo 30 10, 0 Ejemplo 31 10,1 Ejemplo 32 8,9 Ejemplo 33 9,2 Ejemplo 34 8,9 Ejemplo 36 10, 6 Ejemplo 37 10, 9 Ejemplo 38 9,5 Ejemplo 40 8,9 Ejemplo 41 8, 8 Ejemplo 42 8,3 Ejemplo 44 9,1 Ejemplo 45 8,3 Ejemplo 47 8, 6 Compuesto pKi Compuesto pKi Ejemplo 48 9, 4 Ejemplo 49 8,6 Ejemplo 50 9, 4 Ejemplo 51 9,1 Ejemplo 52 8,7 Ejemplo 53 8, 6 Ejemplo 54 8,5 Ejemplo 55 9,0 Ejemplo 56 8,8 Ejemplo 57 9, 9 Ejemplo 58 8, 5 Ejemplo 60 9,0 Ejemplo 61 9,0 Ejemplo 62 8,7 Ejemplo 63 9,2 Ejemplo 64 9,1 Ejemplo 65 9, 0 Ejemplo 67 8,7 Ejemplo 68 8,9 Ejemplo 69 10,2 Ejemplo 70 8,8 Ejemplo 71 9, 6 Ejemplo 72 10, 0 Ejemplo 73 9,3 Ejemplo 74 9,3 Ejemplo 75 8,7 Ejemplo 76 9,0 Ejemplo 77 9,1 Ejemplo 78 9,0 Ejemplo 79 10,2 Ejemplo 80 9, 6 Ejemplo 81 10,1 Ejemplo 82 10, 0 Ejemplo 84 9,5 Ejemplo 87 8,9 Ejemplo 88 9,1 Ejemplo 89 9,9 Ejemplo 91 9,0 Ejemplo 93 10, 1 Ejemplo 94 9,2 Ejemplo 95 8,8 Ejemplo 96 10, 0 Ejemplo 97 10,7 Ejemplo 99 9,5 Ejemplo 101 8,9 Ejemplo 102 9,3 Compues o pKi Compuesto pKi Ejemplo 103 8,9 Ejemplo 104 9, 3 Ejemplo 104 9,5 Ejemplo 108 10,1 Ejemplo 109 10, 0 Ejemplo 111 9,7 Ejemplo 114 8,8 Ejemplo 115 8,5 Ejemplo 116 9,5 Ejemplo 117 10,3 Ejemplo 118 9,5 Ejemplo 119 9,6 Ejemplo 120 9,5 Ejemplo 121 9,3 Ejemplo 122 10, 0 Ejemplo 123 10, 0 Ejemplo 124 10, 0 Ejemplo 125 9, 6 Ejemplo 126 9,8 Ejemplo 127 10, 1 Ejemplo 128 9, 9 Ejemplo 129 10,3 Ejemplo 130 10, 3 Ejemplo 131 10, 4 Ejemplo 132 10,5 Ejemplo 133 10,2 Ejemplo 134 10,2 Ejemplo 135 9,8 Ejemplo 136 10,2 Ejemplo 137 10,1 Ejemplo 138 9,8 Ejemplo 139 10,1 Ejemplo 141 9, 6 Ejemplo 145 9,3 Ejemplo 146 9,4 Ejemplo 147 9,2 Ejemplo 148 9,5 Ejemplo 149 9,9 Ejemplo 151 8,9 Ejemplo 152 9,9 Los presentes compuestos de la fórmula (I) pueden manejarse de acuerdo con las técnicas de la farmacopea estándar a fin de preparar formulaciones que resulten adecuadas para el uso oral, itranasal, parenteral, sublingual, inhalatorio, transdérmico, local o rectal de acuerdo con los datos conocidos en la literatura para esta clase de productos; estas formulaciones comprenden formulaciones orales tales como tabletas, cápsulas, polvos, preparaciones granuladas y soluciones o suspensiones orales, formulaciones para la administración sublingual, para la administración intranasal, formulaciones en aerosol, implantaciones, formulaciones para la administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraocular y rectal. Las dosis eficaces oscilan dentro de la escala de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal. Para los seres humanos, se prefiere que la dosis eficaz se encuentre dentro de los 0,5 a 4.000 mg/día, en particular entre 2,5 y 1.000 mg de acuerdo con la edad de los pacientes y el tipo de tratamiento. El tratamiento se realiza mediante la administración al paciente de la cantidad requerida entre 1 y 4 veces por día durante períodos de hasta 2 semanas o en cualquier caso hasta la remisión de los síntomas; para el caso de patologías crónicas, la administración puede prolongarse durante períodos significativamente más prolongados de acuerdo con el criterio del médico. Gracias a su elevada actividad antagonista al receptor de taquiquininas NK-2, los compuestos de la presente resultan de utilidad en el tratamiento de enfermedades en las cuales la neuroquinina A juega un papel fundamental, y entre ellas podemos citar las siguientes patologías : - patologías respiratorias obstructivas crónicas, tales como asma y rinitis alérgica, resfríos y bronquitis; patologías oftálmicas, tales como conjuntivitis o vitreoretinopatía; - problemas de la piel, tales como dermatitis alérgica y por contacto, dermatitis atópica, eczema, comezón, psoriasis, quemaduras, particularmente las quemaduras provocadas por el sol ; - trastornos intestinales, tales como colon irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Chron, diarrea; - enfermedades gástricas, tales como nauseas o emesis - patologías urinarias, tales como prostatitis, ve iga con reflejo espinal, incontinencia urinaria, cistitis, uretritis, nefritis, disfunciones eréctiles; patologías tumorales, enfermedades autoinmunes o trastornos relacionados con el SIDA; - patologías del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia, demencia, epilepsia, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, adicción a las drogas y al alcohol, alcoholismo, Corea de Huntington, enfermedades neurodegenerativas y trastornos somáticos, tales como el caso del estrés; - tratamiento del dolor, en particular dolor en las visceras, neuritis, neuralgia; enfermedades cardiovasculares, tales como hipertensión, edemas, trombosis, angina, espasmo vascular; - patologías inflamatorias, tales como artritis, artritis reumatoidea. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuestos lineales de la fórmula general (I) caracterizados porque comprenden un aminoácido alfa-alfa-disustituido y, por lo menos, un grupo amino que tiene capacidad de otorgar características básicas a los compuestos . (I) donde : Xx es un grupo que se selecciona de -NRs-CO-, -CO- y -NR6-CS- Rl es un grupo arilo o aril-alquilo o aril-etileno que contiene entre 7 y 12 átomos de carbono, donde arilo indica un grupo que se selecciona del grupo que consta de piridina, pirrol, tiofeno, benceno, naftaleno, imidazol, difenilo, fenil-tiofeno y posiblemente puede sustituirse por uno o más grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo 0t-€ß posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometílico) , alquiloxi Ci-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometoxilico) , OH, -NHRi0, -N(Ri0 ) 2 r -SRio, -CONHR10, -CORio, -COOR10, -R9COORI0, -OR9COOR10 , -R9COR10, -CONHR10 , -R9CONHR10, -NHCOR10 y -nitro, donde Rio es H o una cadena alquilo Ci-C6 lineal o ramificada y Rg es una cadena alquileno C1-C6 lineal o ramificada; o el radical: posiblemente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo Ci-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometílico] , alquiloxi Ci-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometoxilico), -OH, -NHR10 , -N(Rio) 2 r - SR10 , -CONHR10 , -COR10 , -COOR10 , -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10 , -CONHR10 , -R9CONHR10 , -NHCOR10 y -nitro, donde Rio es H o una cadena alquilo C1-C6 lineal o ramificada y Rg es una cadena alquileno Ci-Cs lineal o ramificada, y donde D = O, S, CH2, 0-CH2 o N-R7, donde R7 se selecciona del grupo que consta de H, una cadena alquilo Ci-C6 lineal o ramificada y un radical acilo R8-CO, donde R8 se selecciona del grupo que consta de H y una cadena alquilo Ci~ C6 lineal o ramificada; R6 se selecciona del grupo que consta de H y cadena alquilo Ci-Ce lineal o ramificada; A y B se seleccionan independientemente del grupo que consta de cadena alquilo Ci-Cg lineal o ramificada, cadena arilo o arilalquilo donde la porción arilo se selecciona del grupo que consta de benzotiofeno, indol, piridina, pirrol, benzofurano, tiofeno, benceno, naftaleno, imidazol, difenilo, y puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, cadena alquilo Ci-Ce posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometilico) , alquiloxi Ci-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometoxilico) , -OH, -NHRio, -N(Ri0)2, -SRio, -CONHRio, -COR10, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10 , -R9COR10 , -CONHR10, -RgCONHRio, -NHCOR10 y -nitro, donde Ri0 es H o una cadena alquilo Ci-C6 lineal o ramificada y R9 es un grupo alquileno C1-C5 lineal o ramificado, o ? y B, en conjunto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un grupo que tiene la fórmula general (II) : (II) donde la línea punteada indica un posible enlace doble; n y m pueden ser independientemente 0, 1 o 2; R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consta de H, cadena alquilo Ci-C3, o pueden estar unidos para formar un grupo aromático que se selecciona del grupo que consta de benzotiofeno, indol, piridina, pirrol, benzofurano, tiofeno, benceno, naftaleno, imidazol y bifenilo, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo -C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometílico) , cadena alquiloxi Ci-Ce posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometoxílico) , -OH, - HRio, -N(Rio)2, -SRi0, -CO HRio, -CORio, -COOR10, -RgCOORio, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHRio, R9CONHR10, - HCORao y -nitro, donde R10 es H o una cadena alquilo ±-C6 lineal o ramificada y R9 es una cadena alquileno Ca-C6 lineal o ramificada; X2 se selecciona del grupo que consta de -CONRe- y -C¾ R6-, donde R6 es tal como se describió previamente; R2 se selecciona del grupo que consta de un radical aril -alquilo o arilo donde la porción arilo se selecciona del grupo que consta de benzotiofeno, indol, piridina, pirrol, benzofurano, tiofeno, benceno, naftaleno, imidazol y bifenilo, y puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometilico) , alquiloxi Ci-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometoxilico) , -OH, -NHR10 , -N(Rio) 2 f -SR10 , -CONHR10, -COR10 , -COOR10 , -R9COORi0, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCOR10 y -nitro, donde Rio es H o una cadena alquilo C1-C6 lineal o ramificada y R9 es una cadena alquileno Ci-C6 lineal o ramificada, R3 incluye al menos un grupo aminoácido básico, y se representa a través de la fórmula general: ~~R4 - X3- R5 donde R4 se selecciona del grupo que consta de: - alquileno C1-C6, cicloalquileno C5-C8 , - un heterociclo alifático que contiene al menos un átomo que se selecciona entre N, S y O, posiblemente sustituido por uno o dos grupos alquilo Ci-C6 o un grupo -COR15 , donde R15 se selecciona del grupo que consta de - RnRi2 y -OR11 , donde Ru y R12 , independientemente uno del otro, son H o un grupo alquilo Ci-Cg lineal o ramificado; - aril-alquilo o arilo donde la porción arilo se selecciona del grupo que consta de benzotiofeno, indol, piridina, pirrol, benzofurano, tiofeno, benceno, naftaleno, imidazol y bifenilo, y puede estar sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo Ci-Cg posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como grupo trifluorometílico) , alquiloxi Ci-C3 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometoxílico) , -OH, -NHR10, -N(R10)2, -SRio, -CONHR10, -COR10, -COORXO, -R9COOR10, -OR9COOR10 , -R9CORi0/ -CO HR10/ -R9CO HRi0, -NHCOR10 y -nitro, donde R10 es H o un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado y R9 es un grupo alquileno Ci-C6 lineal o ramificado, X3 es un enlace simple o se selecciona del grupo que consta de -C¾-, -CH2-CH2-, -C0- , -0CH2-C¾0-, -O- , -NH-CO-CH2- y -NH-CO-; o -R4-X3- tomados en conjunto son un grupo -CO-CH2- R5 es : un heterociclo alifático que se selecciona del grupo que consta de pirrolidina, piperidina, morfolina, quinuclidina, diazepán, tetrahidropirano, l,4-dioxa-8-azaespiro [4 , 5] decano, posiblemente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consta de alquilo Ci-C6, hidroximetilo, -OH, cianometilo y alquiloxi <¾.-<¾; - una azetidina posiblemente sustituida por un grupo (C¾) n-¾.7/ donde Ri7 se selecciona del grupo que consta de morfolina, piperidina, pirrolidina, tetrahidropirano y tetrahidrotiopirano ; una piperidina posiblemente C-sustituida por una cadena alquilo Ci-C6/ sustituido por un grupo X5-R18 donde X5 es un enlace o un grupo -C (R1X) (R12) - , -C0-, -COCH2-, -CH2CH2-y R18 se selecciona del grupo que consta de morfolina, piperidina, pirrolidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, ciclohexano, dioxano, 1,4-dioxa-espiro ( , 5) decilo y un aromático que se selecciona del grupo que consta de tiofeno, piridina, furano, pirrol, tiadiazol, tiazol y fenilo posiblemente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consta de halógeno, alquilo QL-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor, alquiloxi Ci-Cg posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor -OH , - ?¾0, -N (Ri0)2 y -SRio donde Rio , Rn y ¾2 se seleccionan de H y cadena alquilo Ci-C6 lineal o ramificad ,- - una piperazina posiblemente C- sustituida por uno o dos grupos alquilo Ci-C3 y posiblemente N- sustituida por un grupo seleccionado de - S02NRiiR12 , - ( CH2 ) 20 (CH2) 20H, -CH2CN o por el grupo -X4-R1S donde X4 es un enlace o se selecciona del grupo que consta de -CO- , -CH2 - , - CONR6 - , - COCH2- y -CO-NR6 -CH2- , y Ri6 se selecciona del grupo que consta de pirrolidina, morfolina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, dioxano, tiofeno, piridina, fenilo, naftilo, difenilo, pirazol, oxazol, isoxazol y tiadiazol, posiblemente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de halógeno, alquilo C%-C&r alquiloxi Ci-C3 , OH ; y R6 / ¾i y Ri2 son tal como se definieron previamente ; - un grupo amino seleccionado del grupo que consta de - RiiRi2, - H (CH2)m-NRiiRi2, amino-tetrahidropirano, furilmetilamino y -MH (CH2) 20 (C¾) 20H, donde m oscila entre 3 y 6/ y ¾? K-12 son tal como se los definió previamente; - un grupo amino-cicloalquilo posiblemente sustituido en el anillo por un grupo que se selecciona de OH y NRuRi2, donde Rlx y R12 son tal como se los definió previamente, - un grupo cicloalquilo posiblemente sustituido en el anillo por un grupo que se selecciona de uR12í donde Rll y R12 son tal como se los definió previamente; - un grupo arilo seleccionado del grupo que consta de tiofeno, piridina, furano o fenilo posiblemente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consta de halógeno, alquilo Ci-C3, alquiloxi Ci-C3 y OH; los compuestos "retroinvertidos" de los compuestos de la fórmula (I) según se definieron previamente, donde se invierten uno o más enlaces amídicos; las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I) , según se definieron previamente, con ácidos orgánicos o inorgánicos que se seleccionan del grupo que consta de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido -acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido tartárico y ácido cítrico; y los diastereoisómeros y enantiómeros de los compuestos de la fórmula (I) , según se definieron previamente, o sus mezclas . 2. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque el residuo aminoacidico de la fórmula general (III) se selecciona del grupo que consta de residuos aminoacidicos del tipo de glicina disustituida que se selecciona del grupo que consta de ácido 1-aminociclohexano- 1-carboxilico (Ac6c) , ácido 1-aminociclopentano-l-carboxilico (Ac5c) , ácido l-aminociclopent-3-eno-l-carboxílico (Ac5c) , ácido 1-aminoisobutirico, ácido 1-aminoindano-l-carboxílico (1-Aic), ácido 2-aminoindano-2-carboxílico (2-Aic) , ácido 2-aminotetralina-2-carboxilico (2-Atc) , 2-metil-2-etilglicina, 2-metil-2-isopropilglicina, 2-metil-2-n-propilglicina, 2-metil-2- (2-butil) glicina, 2-metil-2-isobutilglicina, 2-metil-fenilalanina; y los otros grupos son tal como se definieron en la reivindicación 1. 3. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque: - Xa es un grupo CO; Ri es un grupo arilo o aril-etileno que contiene entre 7 y 12 átomos de carbono, donde arilo es un grupo que se selecciona entre benceno, naftaleno y bifenilo posiblemente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo Ci-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometilico) , alquiloxi C1-C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometoxilico) , -OH, -NHR10, -N(Ri0 ) 2 r -SRio, CONHR10, -CORio, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9CORi0, -CONHR10, -R9CONHR10, -NHCORio y -nitro, donde R10 es H o una cadena alquilo C -C lineal o ramificada y Rg es un alquileno C1-C6 lineal o ramificado; o es el siguiente radical posiblemente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo Ci~C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometilico) , alquiloxi i~ e posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor (tal como un grupo trifluorometoxilico) , -OH, -NHRio, -N(Ri0 ) 2 r -SRio, -CONHRio, -CORao, -COOR10, -R9COOR10, -OR9COOR10, -R9COR10, -CONHR10 , -R9CONHR10, -NHCOR10 y -nitro, donde R10 es H o una cadena alquilo C1-C6 lineal o ramificada y Rg es una cadena alquileno Ci-Ce lineal o ramificada, y donde D = 0, S o N-R7, donde R7 se selecciona del grupo que consta de H, cadena alquilo Ci-C6 lineal o ramificada y un radical acilo R8-C0, donde Rg se selecciona del grupo que consta de H y una cadena alquilo Ci-Cg lineal o ramificada; - R6 se selecciona del grupo que consta de H y alquilo Ci-C6 lineal o ramificado; - el residuo aminoacxdico de la fórmula general (III) es un residuo del tipo glicina disustituida que se selecciona del grupo que consta de ácido 1-aminociclohexano-1-carboxilico (Ac6c) , ácido 1-aminociclopentano-l-carboxilico (Ac5c) , ácido 1-aminoindano-l-carboxílico (l-Aic) , ácido 1-aminociclopentan-3-eno 1- carboxilico (Ac5c) , 2-metil-fenilalanina, 2-metil-2~etil-glicina, R2 es un grupo fenilmetilo posiblemente sustituido en la porción fenilo por uno o dos grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo Ci~C6, alquiloxi Ci-Cg y OH; - X2 se selecciona entre -C0NR6- y -CH2NR6; R3 incluye al menos un grupo amino básico que es el siguiente: —R4 - X3- R5 donde : - R4 se selecciona del grupo que consta de un grupo -(CH2)n- donde n oscila entre 1 y 3, un grupo cicloalquileno C5-C8 y un heterociclo alifático que se selecciona entre piperidina, pirrolidina o piperazina posiblemente sustituida por una o dos cadenas alquilo Ci-Cg; - X3 es un enlace o se selecciona del grupo que consta de -C0-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CO-CH2- y -NH-CO-; - R5 se selecciona del grupo que consta de: a) un heterociclo alifático que se selecciona de piperidina, pirrolidina, morfolina, diazepán, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano y l,4-dioxa-8-azaespiro [4, 5] decano, posiblemente sustituido por uno o dos grupos que se seleccionan de alquilo Ci-C6, hidroximetilo, cianometilo, alquiloxi Cx-C6 y OH; b) una azetidina posiblemente sustituida por un grupo - (CH2)n~Ri7/ donde R17 se selecciona del grupo que consta de morfolina, piperidina, pirrolidina, tetrahidropirano y tetrahidrotiopirano; c) una piperidina, posiblemente C-sustituida por una cadena alquilo Ci-c6r sustituida por un grupo X5-R18 donde X5 es un enlace o se selecciona del grupo que consta de -C (R11) (R12) -, -CO-, -CH2CH2- y -COCH2-; y Ris se selecciona del grupo que consta furano, morfolina, pirrol, tiofeno, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, pirrolidina, ciclohexano, ciclopentano, 1-3-dioxano, tlazol y 1 , -dioxa-espiro (4 , 5) decilo, posiblemente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan entre halógeno, alquilo Ci-C6/ alquiloxi Ci-C6/ -OH, - HRio, -N(Rio)2 Y -SRi0, donde io, Rn y 12 se seleccionan entre H y alquilo Ci-Cs lineal o ramificado; d) una piperazina posiblemente C-sustituida por uno o dos grupos alquilo y posiblemente N-sustituida por un grupo seleccionado de - (CH2) 20 (CH2) 20H, -CH2CN y un grupo X4-Ri6/ donde X4 es un enlace o se selecciona del grupo que consta de -CH2- , -CH2-CH2- y -COCH2-, y R3.6 se selecciona del grupo que consta de piridina, tiofeno, tetrahidropirano, morfolina, tetrahidrofurano y 1, 3-dioxano; e) un grupo amino que se selecciona de -NRn i2 y - H-(CH2) m-NR11Ri2 donde Rn, RX2 y m son tal como se los definió previamente ,- f) un amino-cicloalquilo posiblemente sustituido en el anillo por un grupo que se selecciona de OH y NRnRi2/ o un cicloalquilo posiblemente sustituido por un grupo R11R12, donde R1X y R12 son tal como se los definió previamente, g) un heteroaromático seleccionado entre piridina y tiazol . 4. Los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizados porque: Xi es un grupo -CO- ; Ri es un grupo aromático que se selecciona del grupo que consta de bifenilo, fenil-etileno, naftilo, fenil-tiofeno, benzotiofeno, benzofurano e indol, posiblemente N-sustituido por un grupo alquilo C1-C6, que puede estar sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consta de halógeno, alquilo C1-C5 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor, alquiloxi Ci~C6, OH, NHR10, y (Rio)2/ donde Rio se selecciona de H y alquilo Ci-C6; el residuo aminoacidico de la fórmula general (III) se selecciona del grupo que consta de ácido 1-aminociclohexano-1-carboxílico (Ac6c) , ácido 1-aminociclopentano-l-carboxilico (Ac5c) , ácido 1-aminoindano-l-carboxilico (1-Aic) , ácido 1-aminociclopentan-3-eno 1- carboxilico (Ac5c) , 2-metil-fenilalanina y 2-metil-2-etil-glicina; R6 es H; R2 es un grupo fenil-metilo, ,que tiene el grupo fenilo posiblemente sustituido por un grupo alquilo Ci-C6; X2 se selecciona entre -CONH- y CH2NH-; R3 incluye al menos un grupo amino básico que tiene la siguiente fórmula: donde : - R4 se selecciona del grupo que consta de un grupo - (CH2)n-f donde n oscila entre 1 y 3, un grupo cicloalquileno C5-Cs que se selecciona de ciclopentileno y ciclohexileno, y un eterociclo alif ico que se selecciona entre piperidina, pirrolidina y piperazina posiblemente sustituida por uno o dos grupos alquilo Cx-Ce; - X3 es un enlace o es un grupo que se selecciona de - C0-, -CH2-, - CH2 - CH2 - y -NH-CO-; - R5 se selecciona de : a) un heterociclo alifático que se selecciona del grupo que consta de piperidina, pirrolidina, morfolina, diazepán, tetrahidropirano y lr4-dioxa-8-azaespiro [4, 5] decano, posiblemente sustituido por uno o dos grupos que se seleccionan de alquilo alquiloxi Y cianometilo; b) una azetidina sustituida por un grupo - (CH2) ?-¾.7; donde R17 es tetrahidropirano; c) una piperidina, posiblemente C-sustituida por un grupo alquilo Ci-C6, y sustituida por un grupo Xs-R18 donde X5 es un enlace o se selecciona del grupo que consta de -C(Rn) (R12 ) - , -CO-, -CH2CH2 - y - COCH2 - ; y Ra8 es un grupo que se selecciona entre tiofeno, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, pirrolidina, ciclohexano, ciclopentano y 1-3-dioxano, posiblemente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan entre alquilo Ci-C6, -NHR10 y -N(R10 ) 2 , donde Ro/ R11 y ¾2 se seleccionan entre H y alquilo Ca-C6 lineal o ramificado ; d) una piperazina posiblemente C-sustituida por uno o dos grupos alquilo Ci - C6 , y posiblemente N- sustituida por un grupo seleccionado de - CH2CN y X4 -Rxs , donde X4 es un enlace o se selecciona de -CH2- y -COCH2-, y R16 se selecciona del grupo que consta de piridina, tiofeno, tetrahidropirano, morfolina, tetrahidrofurano y 1,3-dioxano; e) un grupo amino que se selecciona de -N R11R12 y -NH-( CH2)m-N R11R12 donde Ru , R12 y m son tal como se los definió previamente ; f) un amino- ciclohexano o un ciclohexano posiblemente sustituido en el anillo por el grupo -N RuRi2 donde R1X y R12 son tal como se los definió previamente; g) un grupo heteroaromático representado por piridina. 5. Los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizados porque: Xi es un grupo -CO - ; Rx es un grupo aromático que se selecciona del grupo que consta de fenil-etileno, naftilo, benzotiofeno y benzofurano, posiblemente sustituido por uno, dos o tres grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C -C6 posiblemente sustituido por no más de tres átomos de flúor, alcoxi Cx - Ce , OH , KHR10 y N (Ri0 ) 2 donde Rio se selecciona de H y alquilo Ci- C6 ; el residuo aminoacídico de la fórmula general (III) se selecciona de ácido 1-aminociclohexano-l-carboxílico (Ac6c) y ácido 1-aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c) ; R6 es H; R2 es fenil-metilo ; X2 es -CONH-; R3 incluye al menos un grupo amino básico que es el siguiente : —R -X3-R5 donde : - R se selecciona de -(CH2)n-, donde n oscila entre 1 y 3 , y piperidina posiblemente sustituida por un grupo alquilo Ci-C6; X3 es un enlace o es un grupo que se selecciona de -C0-? CH2-; Rs se selecciona de: a) un heterociclo alifático que se selecciona de piperidina y tetrahidropirano , posiblemente sustituido por uno o más grupos alquilo c±-Cs¡ b) una piperidina, posiblemente C-sustituida por un grupo alquilo Ci-C6, sustituida por un grupo X5-R18 donde X5 es un enlace o es un grupo que se selecciona de -C (Ru) (R12) - Y -CO- , y R18 es un grupo que se selecciona de tetrahidropirano, ciclohexano y 1-3-dioxano, posiblemente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de alquilo 0?-06, - HR10 y -N( io)2/ donde RXo, Ru y R12 s seleccionan entre H y alquilo Ci-C6 lineal o ramificado; c) una piperazina posiblemente C-sustituida por uno o dos grupos alquilo Ci-C6/ y posiblemente N-sustituida por un grupo X4-R16 donde X4 es -CH2-, y Ríe se selecciona de tetrahidropirano y 1,3-dioxano; 6. Los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizados porque los compuestos se definen a través de las siguientes fórmulas: Na [Na(benzo [J] tiofenil-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-l-carbonil] -D-fenilalanina-N- [3 (morfolin-4-il) ropil] amida, (IR, 3S) -ácido~ {Na [Na(benzo [b] tiofen-2 -il-carbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } -3-aminociclo-pentan-l-carboxilico-N- [ (1S, 2S) -2-aminociclohexil] amida, Sal de trifluoroacetato de ácido ??{?a [N° (bifen-4-ilcarboxi) -1-aminocíclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil} - (IR, 3S) -3-aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S, 2S) -2-aminociclohexil) amida. Sal de trifluoroacetato de ácido V{Na [Na (metil) indol-4-ilcarboxi) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil} - (1R,3S) -3-aminociclopentano-l-carbox£lico-N- ( (1S,2S) -2-amino ciclohexil) amida, Sal de trifluoroacetato de ácido W {Na [?a [4-(metil) cinamoil] -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } - (1R,3S) -3-aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S , 2S) -2-aminociclohexil) amida, Sal de trifluoroacetato de ácido N{ ° [Na (benzofuran-2-ilcarboxi) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } - (1R,3S) -2-aminociclopentano-l-carboxilico-M- ( (1S,2S) -2-aminociclohexil) amida, ?a [?a (4- (metil) cinamoil) - (R, S) 1-aminoindano-l-carboxi] -D-fenilalanina amida-N- [ (1S, 3R) -3- (morfolin-4 ilmetil) ciclopentil] , Sal de clorhidrato de ácido V{Na [?a (benzo [jb] tiofen-2 ilcarbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } - (1R,3S) -3-aminociclopentano-l-carbox£lico-N- ( (1S,2S) -2-dimetilaminociclohexil) amida, Sal de clorhidrato de ácido {Na [Na (benzo [b] tiofen-2 ilcarbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-4-metil-fenilalanil } - (IR, 3S) -3-aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S,2S) -2-dimetilaminociclohexil) amida, Sal de clorhidrato de ácido { a [Na [ -metil-cinamoil)
1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } - (1R,3S) -3-aminociclopentano-l-carbox£lico-N- ( (lS,2S)-
2-dimetilaminociclohexil) mida, Sal de clorhidrato de ácido ]F?{?a [Na (benzofuran-2 ilcarboxi) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil} - (IR, 3S) -
3-aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S, 2S) -2-dimetilaminociclohexil) amida, Sal de clorhidrato de ácido {?a [Na (bifen-4 ilcarbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } - (IR, 3S) -3-aminociclopentano-l-carbox£lico-N- ( (1S, 2S) -2-dimetilaminociclohexil) amida, Sal de clorhidrato de ácido ¥ {W [Na (metil) indol-2-ilcarboxi) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil} -(IR, 3S) -3-aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S, 2S) -2-dimetilaminociclohexil) amida, Sal de trifluoroacetato de ácido W{W [Na(benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) - (R) -a-metil-a-etilglicil] -D-fenilalanil } - (1R,3S) -3-amino ciclopentano-1-carboxílico-N- ( (1S,2S) -2-aminociclohexil) amida, Sal de trifluoroacetato de ácido NV{Na[Na(
4-metilcinamoil) - (R) -a-metil-a-etilglicil] -D-fenilalanil } - (1R,3S) -3-amino ciclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S,2S) -2-aminociclohexil) amida, Sal de clorhidrato de ácido *{?\Ga [?a (bifenil-4-carboxi) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -R-3 (4 (metil) fenil) alanil } - (IR, 3S) -3-aminociclopentano-l-carbox£lico-N- ( (1S, 2S) -2-aminociclohexil) amida, Sal de clorhidrato de ácido ?{ a [?a (metil) indol-2 -ilcarboxi) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -R-3- (4-metil) fenilalanil} - (1R,3S) -3-aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S, 2S) -2-aminociclohexil) amida, Sal de clorhidrato de ácido V{Na [N° (4- (metil) cinamoil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -R-3 [4-metil) fenil] alanil} - (1R,3S) -3 -aminociclopentano-l-carboxílico-N- ( (1S,2S) -2-aminociclohexil) amida, ?? [?? (benzo [b] tiofen-2-il-carbonil) -1-aminociclohexan-l-carboxi] -D-fenilalanina-N- (3- [bis (n-butil) amino] ropil}amida, ?? [Na (benzo [b] tiofen-2-il-carbonil) -1-aminociclohexan-l-carboxi] -D-fenilalanina-N- (3- (morfolin-4-il)propil}amida, Ácido -3-eís-NV{Na [Na (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclohexan-1-carboxi] -D-fenilalanil }aminociclohexan~l-carboxílico -N- ( (1R,2S) -2-aminociclohexil) amida, Sal de trifluoroacetato de ácido ??{?° [?? (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclohexan-l-carboxi] -D-fenilalanil} -3-cis-aminociclohexan-l-carbox£lico-N- (
5-aminopentil) -amida, ?? [Na (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1- (R) -amino-indan-1-carboxi] -D-fenilalanina-N- [3 (morfolin-4-il) ropil] amida, ?S [?? (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-1-carboxi] -L-fenilalanina-N- [3 (morfolin-4-il) propil] amida, (1R,3S) ácido -3- {N° [Na (benzo [¿] tiofen-2 -ilcarbonil) -1-aminociclohexan-l-carboxi] -D-fenilalanil}aminociclopentano-l-carboxílico -N- (1S,2R) -2-aminociclohexil) amida, cido-S-cis-I^ aDF (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentaíio-1-carboxi] -L-fenilalanil} aminociclohexano- 1-carboxílico -N- (2-cis-aminociclohexil) amida, NV{Na [Na (benzo [b] tiofen-2 -ilcarbonil) -1-aminociclohexano-1-carboxi] -D-fenilalanil} - (L- (4R) amino-prolina-N- (IR, 2R) -aminociclohexil) amida, Ácido-3- c±s-NV{Na [?a (benzo [J] tiofen-2-ilcarbonil) -1 aminociclohexan-1-carboxi] -D-fenilalanil } -aminociclohexan-1-carboxílico-N- [ (1S, 2S) -2-aminociclohexil] amida, Ácido 3- cis-NV{Na [N° (benzo [jb] tiofen-2-ilcarbonil) -1 aminociclohexan-1-carboxi] -D-fenilalanil} -aminociclohexan-1-carboxílico-N- [ (1S, 2S) -2-aminociclohexil] amida, Ácido-3-cis-NV{Na [Na (benzo [jb] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentan-1-carboxi] -D-fenilalanil }aminociclohexan-1-carboxílico-N- [ (1S,2R) -aminociclohexil] amida, Acido-3-cis-NV{Na [N°benzo [jb] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentan-1-carboxi] -D-fenilalanil }aminociclohexan-1-carboxílico-N- [ (1S,2R) -aminociclohexil] amida, ?a [Na (benzo [jb] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-1-carboxi] -D-fenilalanina amida-N- [ (1S,3R) -3- (4 (metil) iperazin-l-il) metil) ciclopentil] , ?a [Na (benzo [£>] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentan-1 carboxi] -D-fenilalanina amida-N- [(1S,3R) -3- (4 (metil) iperazin-l-il) carbonil) ciclopentano, W [Na (benzo [£>] tiofen-2-ilcarbonil) -D-a-metilfenilalanil] -D-fenilalanina-N- [3- (morfolin-4-il)propil] amida, Ácido-3-cis-NG [?a (benzo [jb] tiofen-2 -ilcarbonil) -1-aminociclohexan-1-carboxi] -D-fenilalanil }aminociclohexan-1-carboxilico -N- ( (IR, 2S) -2-metilaminociclohexil) amida, ?a [Na (benzo [jb] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentan-l carboxi] -D-fenilalanil } -L- (4R) amino-prolina-N- (-2-cis-aminociclohexil) amida, (1R,3S) ácido~3-NV{Na[Na (benzo [jb] tiofen-2-ilcarbonil) -1 aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil }aminociclopentano-1-carboxi1ico-N- (2 -cis-aminociclohexil) amida, (1S,3R) -l-NV{Na [Na(benzo [£] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentan-1-carboxi] -D-fenilalanil}-3- { [1S- ( (2S) -aminociclohexil) amino] metil} amino ciclopentano, Ácido-3-cis-MV{Na [Na (benzo [£>] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentan-l-carboxi] -D-fenilalanil } aminociclohexan-1 carboxílico-N- ( (IR, 2S) -2-dimetilaminociclohexil) amida, (1R,3S) ácido-3-NV{Na[Na (benzo [£>] tiofen-2-ilcarbonil) -1 aminociclohexan-1-carboxi] -D-fenilalanil }aminociclopentan-1-carboxílico-N- ( (IR, 2R) 2-aminociclohexil) amida, Ácido bifenil-4-carboxílico, {l- [1- (3-morfolin-4-il propilcarbamoil) -2- (R) -fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil} -amida Ácido benzofuran-2 -carboxílico, {l- [1- (3-morfolin-4-il propilcarbamoil) -2- (R) -fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil} -amida, Ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico, metil- { 1- [1- (3 morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2 (R) -fenil-etilcarbamoil] -ciclohexil } -amida, Ácido 1- [3- (3 , 4-diclorofenil) -acriloilamino] ciclopentanocarboxílico, [1- (3-morfolin-4-il propilcarbamoil) -2- (R) -fenil-etil] -amida, Ácido benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico {l- [IR- (3-morfolin -il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopent-3 -enil } -amida, Ácido l-Metil-lH-indol-2-carboxílico, {l- [1- (3 morfolin-4-il -propilcarbamoil) -2- (R) -fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico (l-{l- [3- (2, 6 dimetil-morfolin-4-il ) -propilcarbamoil] -2- (R) -fenil-etilcarbamoil } -ciclohexil) -amida, Ácido lJí-indol-2 -carboxílico, { 1- [1- (3-morfolin-4-il propilcarbamoil) -2- (R) -fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil} -amida, Ácido 1- [3- (3 , 4-dibromofenil) -acriloilamino] ciclopentanocarboxílico [1- (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) 2- (R) -fenil-etil] -amida, Ácido 5-fenil-tiofeno-2-carboxílico, { 1- [1- (3 -morfolin 4-il-propilcarbamoil) -2- (R) -fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Ácido benzo [b] tiofen-2-carboxílico, sal de TFA de (1 {l (R) - [3- (4-metil- [1,4] diazepán-l-il) -propilcarbamoil] -2-feniletil carbamoil } -ciclopentil) -amida, Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico (1· {l (R) - [3- (4-Metoxi-piperidin-l-il) -propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida, Ácido benzo [b tiofeno-2-carboxílico (l-{l- (R) - [3- (4 hidroxi-piperidin-1-il) -propilcarbamoil] -2-feniletil carbamoil } -ciclopentil) -amida, Sal de TFA de ácido benzo [Jb] tiofeno-2-carboxílico (1-{l (R) - [3- (l,4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] dec-8-il) -propilcarbamoil] -2 -fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida, Sal de TFA de ácido benzo [jb] tiofeno-2-carboxilico (1-{l (R) - [3- (3 , 5-cis-dimetilpiperazin-l-il) -3-oxo-propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida, Ácido benzo [b tiofeno-2-carboxilico (1- {l (R) - [3-oxo-3- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -ciclopentil) -amida, Sal de TFA de ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxilico (1-{l (R) - [3-???-3- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -propilcarbamoil] -2 -fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida, Ácido 6-bromo-benzo [b] tiofeno-2 -carboxilico (l~{l(R)- [3-???-3- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -propilcarbamoil] ~2-fenil-etilcarbamoil ) -ciclopentil) -amida, Sal de TFA de ácido benzo [jb] tiofeno-2-carboxilico [1- (1 (R) - {3-???-3- [4- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperazin-1-il] -propilcarbamoil} -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Sal de TFA de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxilico [1- (1 (R) - {3-OXO-3- [4- (tetrahidro-piran-4-il) -piperazin-l-il] -propilcarbamoil} -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxilico (1-{l (R) - [3- (4- [1, 3] dioxan-5-ilmetil-piperazin-l-il) -3-oxo-propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -ciclopentil) -amida, Ácido benzo [jb] tiofeno-2-carboxílico [1- (1 (R) - { [1- (1 amino-ciclopentanocarbonil) -piperidin-'4-ilmetil] -carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Sal de TFA de ácido benzo [j] tiofeno-2 -carboxílico [1 (1 (R) - {3- OXO-3- [4- (tetrahidro-furan-2 (R) -ilmetil) -piperazin-1-il] -propi-lcarbamoil } -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido Benzo [Jb] tiofeno-2-carboxílico (1- { 1 (R) - [3 - (4 cianometil-piperazin-l-il) -3-oxo-propilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida, Sal TFA de ácido benzo [Jb] tiofeno-2-carboxílico {l- [2 fenil-1 (R) - (l-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ilcarbamoil) -etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Sal de TFA de ácido benzo [jb] tiofeno-2-carboxílico [1 (2-fenil-l (R) -{l- [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -piperidin- -ilcarbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-Bromo-naftaleno-2-carboxílico (l-{l(R)-[(l etil-piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -2 -fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida, Ácido benzo [jb] tiofeno-2-carboxílico {l- [2-fenil-1 (R) ({l- [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etil] -piperidin-4-ilmetil } -carbamoil) -etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Ácido benzo [jb] tiofeno-2-carboxílico (l-{l(R)-[(l ciclohexilmetil-piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -ciclopentil) -amida, Sal de TFA de ácido Benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico [1 (2-fenil-l (R) -{ [1- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido benzo [j] tiofeno-2-carboxílico [1- (2-fenil-l (R) { [1- (tetrahidro-tiopiran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Sal de TFA de ácido 1- ( (E) -3-p-Tolil-acriloilamino) ciclopentanocarboxílico {2-fenil-l (R) - [ (1-tiofen-2-ilmetil piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -etil} -amida, Sal de TFA de ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico (1 {2-fenil-l (R) - [2- (l-pirrolidin-2 (S) -ilmetil-piperidin-4-il) -etilcarbamoil] -etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida, Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico (1- {2-fenil-l (R) [ (piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida, Sal de TFA de ácido 1- (3-p-Tolil-acriloilamino) ciclopentanocarboxílico (2-fenil-l (R) - {2- [1- (tetrahidro piran-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -etilcarbamoil } -etil) -amida, Sal de TFA de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico (1 {l (R) - [2- (l-cianometil-piperidin-4-il) -etilcarbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida, Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico (1 {l (R) - [ (1- [1,3] dioxan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil) -amida, Ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico ' (l-{l(R)-[(l [1 , 3] dioxan-2-ilmetil-piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil} -ciclopentil) -amida, Ácido 5-cloro-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil 1 (R) -{ [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida Ácido 5-Cloro-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil 1 (R) -{ [1- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico [1 (1 (R) -bencil-2- {2- [1- (tiofen-2 -il-acetil) -piperidin-4-il] -etilamino} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Sal de TFA de ácido benzo [£>] tiofeno-2 -carboxílico [1 (1 (R) -{ [1- (1-amino-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilmetil] ¦ carbamoil } -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-bromo-naftaleno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) {2- [1- (pirrolidina-2 (S) -carbonil) -piperidin-4-il] -etilcarbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) {2- [1- (pirrolidina-2 (R) -carbonil) -piperidin-4-il] -etilcarbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) {2- [4- (tiofen-2-il-acetil) -piperazin-l-il] -etilcarbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 5-cloro-benzofuran-2 -carboxílico 1- [IR- (3 morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil} -amida, Ácido 5-cloro-benzo [ ] tiofeno-2 -carboxílico (l-[li¾-(3 morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Ácido 5-bromo-benzofuran-2-carboxílico {l- [lJ?-(3 morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Ácido 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico {l-[li?-(3 morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Ácido 6-metoxi-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico {l-[li?-(3 morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopenti1 } -amida, Ácido 4-cloro-benzo [i?] tiofeno-2-carboxílico {l-[li?-(3 morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Ácido 6-bromo-benzo [jb] tiofeno-2-carboxílico {l-[li¾-(3 morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Ácido 6-bromo-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico {l-[lJ?-(3 morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclohexil } -amida, Ácido 5-fluoro-l-metil-lH-indol-2-carboxílico {l- [1J2-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Ácido 6-cloro~l-metil-lJT-indol-2-carboxílico {l-[l£-(3 morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Ácido
7-metil-benzo [jb] tioféno-2-carboxílico {l-[lj-(3 morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Ácido 5-metil~benzofuran-2-carboxílico {l- [IR- (3 morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida , Ácido 1, 5-Dimetil-lH-indol-2-carboxílico {l- [IR- (2 morfolin-4-il-propilcarbamoil ) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Ácido 6 -amino-benzo [±>] tiofeno-2 -carboxílico {l-[lJ?-(3 morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Ácido 6 , 7-Dicloro-benzo [jb] tiofeno-2 -carboxílico {l- [IR (3-morfolin-4-il-propilcarbamoil) -2-fenil-etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Ácido 5- ter-butil-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil IR- { [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-yodo-benzo [Jb] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2-fenil IR- { [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 7-bromo-benzo [£>] tiofeno-2 -carboxílico [l-(2-fenil-lJ?-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 7-yodo-benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-lR-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 7-metil-benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-lJ?- { [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 7-trifluorometil-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [1- (2-fenil-li¾- { [1- (tetrahidro-piran-4- ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 7-cloro-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [l-(2-fenil-lJ?-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido benzofuran-2 -carboxílico [1- (2-fenil-1- { [1R-(tetrahidro-piran-4 -ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil}-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido l-Metil-lJí-indol -2 -carboxílico [1- (2-fenil-l-{ [IR- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, cido 7-cloro-l-metil-lH-indol -2 -carboxílico [li?-(2-fenil-l-{ [1- (tetrahidro-piran-4 -ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 5-cloro-3-metil-benzofuran-2-carboxílico [IR- (2-fenil-l-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbaraoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil-l-{ [IR- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4 -ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 3 , 5 , 6-trimetil-benzofuran-2-carboxilico [1- (2-fenil-l-{ [IR- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 5-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1- (2-fenil-l-{ [IR- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido naftaleno-2-carboxilico [1- (2-fenil-lJ?- { [1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) - { [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -azetidin-3-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. 7. Los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 4 y 5, caracterizados porque los compuestos se definen a través de las siguientes fórmulas : Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico (1-{2-fenil-l (R) - [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -etilcarbamoil} -ciclopentil) -amida, Ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [1- (1 (R) - {2- [ (1-amino-ciclohexanocarbonil) -amino] -etilcarbamoil } -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Sal de TFA de ácido 6-bromo-benzo [£>] tiofeno-2 carboxílico [1- (2-fenil-l (R) -{ [1- (tetrah.idro-piran-4 ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido Benzo [jb] tiofeno-2 -carboxílico (1- { 1- (R) - [ (1 isopropil-piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida, Ácido Benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-l (R) { [1- (tetxahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-bromo-naftaleno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-l (R) { [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2-fenil-l (R) { [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil }-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Sal de TFA de ácido 1- (3-E-p-Tolil-acriloilamino) ciclopentanocarboxílico (2-fenil-l (R) - { [1- (tetrahidro-piran 4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil }-etil) -amida Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico [1 (2-fenil-l (R) -{2- [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -etilcarbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2 fenil-1 (R) - {2- [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4-il] -etilcarbamoil}-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-Bromo-naftaleno-2-carboxílico [1- (2-fenil-1 (R) { [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico (l-{l(R)-[(l [1,3] dioxan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida, Ácido 5-cloro-benzofuran-2-carboxílico (l-{l(R)-[(l [1,3] dioxan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil) -carbamoil] -2-fenil-etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida, Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1- (1 (R) - { [1- (1 amino-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -2~ fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-yodo-naftaleno-2 -carboxilico [1- (2-fenil-li? { [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. Ácido 6- etoxi-naftaleno-2-carboxilico [1- (2 -fenil-li? { [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-bromo-benzofuran-2-carboxílico [1- (2 -fenil-lR { [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-Cloro-benzofuran-2 -carboxilico [1- (2-fenil-lJ? { [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Acido 5-fluoro-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil-l.R-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 5-Cloro-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-feriil-lJ2-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 5-bromo-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil-l_¾-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 7- ter-butil-benzofuran-2 -carboxílico [1- (2-fenil-lR-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-metil-benzofuran-2 -carboxílico [1- (2-fenil-lJ?-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 5-metil-benzofuran-2 -carboxílico [1- (2 -fenil-lJ?-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 5-yodo-benzofuran-2-carboxílico [1- (2-fenil-li?-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [l-(2-fenil-li¾-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-trifluorometil-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [1- (2-fenil-ljR- { [1- (tetrahidro-piran-4-ilmstil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-metoxi-benzo [£>] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2 fenil-lJ¾-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 5-metil-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico [1- (2 fenil-lJ¾-{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-metil-benzo [£>] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2 fenil-lí--{ [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido ß-fluoro-benzo [jb] tiofeno-2 -carboxílico [1- (2 fenil-l-{ [IR- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-Dietilamino-benzofuran-2-carboxílico [1- (2 fenil-l-{ [IR- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 5-dietilamino-benzofuran-2 -carboxílico [1- (2 fenil-l-{ [IR- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido naftaleno-2-carboxílico [1- (2-feni -1- { [IR (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil}-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido S-bromo-naftaleno-2 -carboxílico [1- (1 (R) - { [1- (4 metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [1- (1 (R) - { [1- (5 etil- [1,3] dioxan-5-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [l-(l(R)-{[4 metil-1- (4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil} -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, Ácido 6-bromo-naftaleno-2-carboxílico [l-(l(R)-{[4 metil-1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil] -carbamoil } -2-fenil-etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida. 8. Compuestos caracterizados porque se definen mediant las siguientes fórmulas : Ácido benzo [£>] tiofen-2-carboxílico, [1- (l-aminometil-2 (R) -fenil-etilcarbamoil) -ciclohexil] -amida, Ácido benzo [±>] tiofeno-2 -carboxílico {l- [2-fenil-1 (R) (piperidin-4-ilcarbamoil) -etilcarbamoil] -ciclopentil} -amida, Ácido benzo [i>] tiofeno-2-carboxílico (1- {2-fenil-1 (R) [ (piperidin-4-il-metil) -carbamoil] -etilcarbamoil } -ciclopentil) -amida, Sal de TFA de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico {l [2-fenil-l (R) - (2-piperidin-4-il-etilcarbamoil) etilcarbamoil] -ciclopentil } -amida, Sal de TFA de ácido benzo [jb] tiofeno-2-carboxílico [1 (2-fenil-l (R) -{2- [4- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperazin-1-il] -etilcarbamoil} -etilcarbamoil) -ciclopentil] -amida, C- [1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-il] -metilamina en la forma de aminas libres o sus sales, con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido trifluoroacético . 9. Uso de los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de formulaciones farmacéuticas que resultan de utilidad en el tratamiento de patologías asociadas a la estimulación del receptor de N -2. 10. Uso de los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 9, para la preparación de formulaciones farmacéuticas que resultan de utilidad en el tratamiento de patologías respiratorias, tales como asma y rinitis alérgica; enfermedades oftálmicas, tales como conjuntivitis, enfermedades de la piel, tales como dermatitis alérgica y por contacto y soriasis; trastornos intestinales, tales como colon irritable, colitis ulcerosa y enfermedad de Chron; enfermedades gástricas; trastornos urinarios, tales como cistitis e incontinencia; disfunciones eréctiles; enfermedades del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión y esquizofrenia; patologías tumorales; enfermedades autoinmunes o trastornos relacionados con el SIDA; patologías cardiovasculares; neuritis, neuralgia y tratamiento para el dolor, dolor en las visceras; procesos inflamatorios, tales como osteoartritis o artritis reumatoidea. 11. Formulaciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden como principio activo, al menos, un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, o sus mezclas. 12. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizadas porque comprende, además, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables . 13. Las formulaciones f rmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 11 y 12, caracterizados para el tratamiento de patologías respiratorias, tales como asma y rinitis alérgica; enfermedades oftálmicas, tales como conjuntivitis, enfermedades de la piel, tales como dermatitis alérgica y por contacto y soriasis; trastornos intestinales, tales como colon irritable, colitis ulcerosa y enfermedad de Chron; enfermedades gástricas; trastornos urinarios, tales como cistitis e incontinencia; disfunciones eréctiles; enfermedades del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión y esquizofrenia; patologías tumorales; enfermedades autoinmunes o trastornos relacionados con el SIDA; patologías cardiovasculares; neuritis, neuralgia y tratamiento para el dolor, dolor en las visceras; procesos inflamatorios, tales como osteoartritis o artritis reumatoidea .
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2564207A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel substituted thiophenecarboxamides, their production and their use as medicaments
ITFI20040221A1 (it) * 2004-10-27 2005-01-27 Guidotti & C Spa Composizioni farmaceutiche a base di nk2 antagonisti per uso pediatrico
JP4012239B2 (ja) * 2006-01-11 2007-11-21 生化学工業株式会社 オキサゾロン誘導体
US20080227823A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Hassan Pajouhesh Amide derivatives as calcium channel blockers
IT1394304B1 (it) * 2009-05-21 2012-06-06 Malesci Sas Processo per la preparazione di ibodutant (men15596) e relativi intermedi
JP5929483B2 (ja) 2011-05-10 2016-06-08 住友化学株式会社 植物の生長を促進する方法
WO2012177893A2 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
JP2014517074A (ja) 2011-06-24 2014-07-17 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８アンタゴニストおよび治療におけるそれらの使用
EP2671575A1 (en) * 2012-06-04 2013-12-11 Universität Regensburg Ras inhibitors
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
IL309232A (en) 2021-06-14 2024-02-01 Scorpion Therapeutics Inc History of urea which can be used to treat cancer

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3711335A1 (de) * 1987-04-03 1988-10-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2140640A1 (en) 1992-08-13 1994-03-03 David C. Horwell Tachykinin antagonists
ITFI940009A1 (it) * 1994-01-19 1995-07-19 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono.
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
JPH10501228A (ja) * 1994-06-06 1998-02-03 ワーナー−ランバート・コンパニー タキキニン（ｎｋ▲下１▼）受容体アンタゴニスト
US5483070A (en) * 1994-08-02 1996-01-09 Packard Instrument Company Scintillation counter
IT1291776B1 (it) 1997-02-07 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista
IT1291823B1 (it) 1997-04-08 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche
AU729995B2 (en) * 1997-06-30 2001-02-22 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel naphthyridine derivatives or salts thereof
US6740682B2 (en) * 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
DE69830410T2 (de) * 1997-08-29 2006-01-26 Tularik Ltd. Meta-benzamidinderivate als serinprotease-inhibitoren
IT1304898B1 (it) * 1998-09-08 2001-04-05 Menarini Ricerche Spa Prodotti con caratteristiche basiche aventi attivita' antagonista sulrecettore nk-1 e loro impiego in preparazioni farmaceutiche
ES2248084T3 (es) * 1999-06-14 2006-03-16 Eli Lilly And Company Inhibidores de serinproteasa.
IT1307809B1 (it) 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
GB0030305D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030303D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
US20050038692A1 (en) 2003-08-14 2005-02-17 Kane John Michael System and method for facilitating centralized candidate selection and monitoring subject participation in clinical trial studies

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Publication number Publication date
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DE60214750D1 (de) 2006-10-26
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