PT1442050E - Compostos básicos lineares possuindo actividades antagonistas de nk-2 e suas formulações - Google Patents

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PT1442050E
PT1442050E PT02787518T PT02787518T PT1442050E PT 1442050 E PT1442050 E PT 1442050E PT 02787518 T PT02787518 T PT 02787518T PT 02787518 T PT02787518 T PT 02787518T PT 1442050 E PT1442050 E PT 1442050E
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ylmethyl
cyclopentyl
amide
benzo
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Danilo Giannotti
Carlo Alberto Maggi
Maria Altamura
Alessandro Sisto
Valerio Caciagli
Alessandro Giolitti
Valentina Fedi
Antonio Guidi
Nicholas Harmat
Rossano Nannicini
Franco Pasqui
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Malesci Sas
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Description

ΕΡ 1 442 050 /PT
DESCRIÇÃO "Compostos básicos lineares possuindo actividade antagonista de NK-2 e suas formulações"
Campo da invenção A presente invenção refere-se a compostos antagonistas de taquiquininas em geral, em particular da neuroquinina A, e à sua utilização em formulações farmacêuticas.
Estado da arte
As taquiquininas constituem uma família que inclui pelo menos três péptidos, conhecidos como Substância P, Neuroquinina A (NKA) e Neuroquinina B (NKB). A investigação no campo dos antagonistas de taquiquininas, baseada principalmente na substituição simples ou múltipla de aminoácidos da sequência dos agonistas peptídicos da Substância P e de outras taquiquininas, conduziu à descoberta de nonapéptidos contendo uma ou mais unidades de D-triptofano (Regoli et al., Pharmacol, 28,301 (1984)).
Contudo, os problemas derivados da utilização farmacológica de péptidos de elevado peso molecular (múltiplos locais de ataque hidrolítico enzimático, fraca biodisponibilidade, rápida excreção hepática e renal) induziram a pesquisa do fragmento peptídico mínimo que é ainda capaz de exercer uma actividade antagonista. Estes estudos conduziram à detecção de péptidos bicíclicos e monocíclicos adequadamente derivatizados, antagonista de neuroquinina A (pedidos de patente WO 9834949 e WO 200129066). Vários compostos foram reivindicados como antagonistas selectivos de Substância P, por exemplo nos pedidos de patente WO 9519966 e WO 9845262; mas, para além de serem selectivos para o receptor NK1, estes compostos possuem características estruturais que são diferentes dos compostos da presente invenção, principalmente a falta de um grupo amino básico.
Entre os antagonistas de NK1, podemos também mencionar os descritos no pedido de patente WO 200014109; entre estes 2 ΕΡ 1 442 050 /PT compostos, não existe nem um aminoácido alfa,alfa-dissubstituído, e o grupo básico, quando presente, está em posições que são muito diferentes daquelas nos compostos da invenção.
Também na Patente EP 394 989, os compostos com actividade de NKl não possuem usualmente um grupo básico e não exibem um aminoácido alfa,alfa-dissubstituído.
Em Biorganic & Med. Chem. (1994), 2 (2), 101-113 (S. Boile et ai.) são descritos compostos com actividade de NK2, que contêm uma fenilalanina (Phe) alfa,alfa-dissubstituida, mas não exibem as caracteristicas básicas nem podem ser associados à estrutura descrita pela fórmula geral (I).
No pedido de patente WO 9404494, descrevem-se antagonistas de NKl, que exibem um aminoácido alfa,alfa-dissubstituido cuja estrutura não corresponde à fórmula geral (I), em particular quanto à presença - entre outras coisas - de um grupo -O-CO- no lugar de XI.
Em J. Med. Chem. (1996), 39, 1664-1675 (Bode et ai.) descrevem-se compostos com actividade de NK3 e em Biorganic & Med. Chem. (1994), 2(5), 357-370 (Boyle et ai.) descreve-se um antagonista do receptor NKl não peptidico.
Sumário da invenção
Verificou-se surpreendentemente que os presentes compostos não peptidicos de fórmula geral (I), como aqui definida adiante, apresentam um melhor comportamento na inibição da ligação de taquiquininas ao receptor NK2, e uma melhor actividade antagonista in vivo do que a apresentada pelos produtos revelados nas patentes atrás citadas da arte anterior. A presente invenção refere-se portanto a compostos lineares de fórmula geral (I) compreendendo um aminoácido alfa,alfa-dissubstituido e pelo menos um grupo amino capaz de dar caracteristicas básicas aos compostos
3 ΕΡ 1 442 050 /PT
(D em que: XI é um grupo -CO- ; RI é um grupo aromático seleccionado do grupo que consiste em bifenilo, feniletileno, naftilo, feniltiofeno, benzotiofeno, benzofurano e indole possivelmente N-substituidos com um grupo alquilo C1-C6, que pode estar possivelmente substituído com um, dois ou três grupos independentemente seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, alquilo C1-C6 possivelmente substituído com não mais de três átomos de flúor, alquiloxi C1-C6, OH, NHR10 e N(R10)2, em que RIO é seleccionado entre H e alquilo C1-C6; R6 é H; o resíduo de aminoácido de fórmula geral (III)
Re (ΠΙ) é um resíduo do tipo glicina a,a-dissubstituída seleccionado do grupo que consiste em ácido 1-aminociclo-hexano-l-carboxílico (Ac6c), ácido 1-aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c), ácido 1-aminoindano-l-carboxílico (1-Aic), ácido l-aminociclopentan-3-eno-l-carboxílico (Ac5c), 2-metilfenil-alanina, 2-metil-2-etilglicina, R2 é um grupo fenilmetilo, possuindo o grupo fenilo possivelmente substituído com um grupo alquilo C1-C6; X2 é seleccionado entre -CONH- e CH2NH-; R3 inclui pelo menos um grupo amino básico possuindo a fórmula seguinte: R4—X3—Rs em que: 4
ΕΡ 1 442 050 /PT - R4 é seleccionado do grupo que consiste num grupo -(CH2)n- em que n varia de 1 a 3, um grupo cicloalquileno C5-C8 seleccionado entre ciclopentileno e ciclo-hexileno, e um heterociclo alifático seleccionado entre piperidina, pirrolidina e piperazina possivelmente, substituído com um ou dois grupos alquilo C1-C6; - X3 é uma ligação ou é um grupo seleccionado entre -CO-, —CH2—, -CH2-CH2- e -NH-CO-; - R5 é seleccionado entre: a) um heterociclo alifático seleccionado do grupo que consiste em piperidina, pirrolidina, morfolina, diazepan, tetra-hidropirano e 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano, possivelmente substituído com um ou dois grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, OH e cianometilo; b) uma azetidina substituída com um grupo -(CH2)n-R17, em que RI7 é tetra-hidropirano; c) uma piperidina possivelmente C-substituída com um grupo alquilo C1-C6, e substituída com um grupo X5-R18 em que X5 é uma ligação ou é seleccionado do grupo que consiste em -C(Rll)(R12)-, -CO-, -CH2CH2- e -COCH2-, e R18 é um grupo seleccionado entre tiofeno, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiopirano, pirrolidina, ciclo-hexano, ciclopentano e 1,3-dioxano, possivelmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, -NHR10 e -N(R10)2, em que RIO, Rll e R12 são seleccionados entre H e alquilo C1-C6 linear ou ramificado; d) uma piperazina possivelmente C-substituída com um ou dois grupos alquilo C1-C6, e possivelmente N-substituída com um grupo seleccionado entre -CH2CN e X4-R16, em que X4 é uma ligação ou é seleccionado entre -CH2- e -C0CH2-, e R16 é seleccionado do grupo que consiste em piridina, tiofeno, tetra-hidropirano, morfolina, tetra-hidrofurano, e 1,3-dioxano; e) um grupo amino seleccionado entre NR11R12 e -NH-(CH2) m-NRHR12, em que Rll e R12 são como definido atrás e m varia de 3 a 6; 5
ΕΡ 1 442 050 /PT f) um aminociclo-hexano ou um ciclo-hexano possivelmente substituídos no anel com o grupo -NR11R12, em que Rll e R12 são como definido atrás; g) um grupo heteroaromático representado por piridina. A presença de um aminoácido alfa,alfa-dissubstituído e a presença de pelo menos um grupo amino em R3, que dá aos compostos uma basicidade forte, podem ser consideradas como uma característica estrutural peculiar dos produtos pertencentes à fórmula geral (I).
Outro objecto da presente invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I) com ácidos orgânicos ou inorgânicos seleccionados do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico e ácido cítrico.
Adicionalmente, são um objecto da presente invenção os enantiómeros simples e os diastereoisómeros dos compostos de fórmula (I) ou suas misturas, originários da inserção na estrutura de fórmula (I) de resíduos ou grupos quirais.
Outro objecto da presente invenção são as formulações farmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula geral (I) e a utilização dos referidos compostos para a preparação de formulações farmacêuticas para o tratamento de doenças em que a neuroquinina A desempenha um papel patogénico.
Descrição detalhada da invenção
Os compostos preferidos da invenção são os compostos de fórmula geral (I), em que o resíduo aminoácido de fórmula geral (III)
6 ΕΡ 1 442 050 /PT é seleccionado do grupo que consiste em resíduos aminoácidos do tipo glicina a,a-dissubstituída seleccionados do grupo que consiste em ácido 1-aminociclo-hexano-l-carboxílico (Ac6c), ácido 1-aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c), ácido 1-aminoindano-l-carboxílico (1-Aic), ácido 1-aminociclopentan-3-eno-l-carboxílico (Ac5c), 2-metilfenilalanina, 2-metil-2-etilglicina.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula (I) em que: XI é um grupo -CO-; RI é um grupo aromático seleccionado do grupo que consiste em bifenilo, feniletileno, naftilo, feniltiofeno, benzotiofeno, benzofurano e indole possivelmente N-substituídos com um grupo alquilo C1-C6, que pode estar possivelmente substituído com um, dois ou três grupos independentemente seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, alquilo C1-C6 possivelmente substituído com não mais de três átomos de flúor, alquiloxi C1-C6, OH, NHR10 e N(R10>2f em que RIO é seleccionado entre H e alquilo C1-C6; o resíduo aminoácido de fórmula geral (III) é seleccionado do grupo que consiste em ácido 1-aminociclo-hexano-l-carboxílico (Ac6c), ácido 1-aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c), ácido 1-aminoindano-l-carboxílico (1-Aic), ácido l-aminociclopentan-3-eno-l-carboxílico (Ac5c), 2-metilfenilalanina, e 2-metil-2-etilglicina; R6 é H; R2 é um grupo fenilmetilo, possuindo o grupo fenilo possivelmente substituído com um grupo alquilo C1-C6; X2 é seleccionado entre -CONH- e CH2NH-; R3 inclui pelo menos um grupo amino básico possuindo a fórmula seguinte: —R4—X3—R5 em que: - R4 é seleccionado do grupo que consiste num grupo -(CH2) n_ em que n varia de 1 a 3, um grupo cicloalquileno C5-C8 seleccionado entre ciclopentileno e ciclo-hexileno, 7
ΕΡ 1 442 050 /PT e um heterociclo alifático seleccionado entre piperidina, pirrolidina e piperazina possivelmente substituído com um ou dois grupos alquilo C1-C6; - X3 é uma ligação ou é um grupo seleccionado entre -CO-, —CH2—, -CH2-CH2-, e -NH-CO-; - R5 é seleccionado entre: a) um heterociclo alifático seleccionado do grupo que consiste em piperidina, pirrolidina, morfolina, diazepan, tetra-hidropirano e 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano, possivelmente substituídos com um ou dois grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, OH e cianometilo; b) uma azetidina substituída com um grupo -(CH2)nR17, em que R17 é tetra-hidropirano; c) uma piperidina possivelmente C-substituída com um grupo alquilo C1-C6, e substituída com um grupo X5-R18 em que X5 é uma ligação ou é seleccionado do grupo que consiste em -C(Rll)(R12)-, -CO-, -CH2CH2- e -COCH2-, e R18 é um grupo seleccionado entre tiofeno, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiopirano, pirrolidina, ciclo-hexano, ciclopentano e 1,3-dioxano, possivelmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, -NHR10 e -N(R10)2, em que RIO, Rll e R12 são seleccionados entre H e alquilo C1-C6 linear ou ramificado; d) uma piperazina possivelmente C-substituída com um ou dois grupos alquilo C1-C6, e possivelmente N-substituída com um grupo seleccionado entre -CH2CN e X4-R16, em que X4 é uma ligação ou é seleccionado entre -CH2- e -COCH2-, e R16 é seleccionado do grupo que consiste em piridina, tiofeno, tetra-hidropirano, morfolina, tetra-hidrofurano, e 1,3-dioxano; e) um grupo amino seleccionado entre -NR11R12 e NH- (CH2) m-NRHR12, em que Rll, R12 e m são como definido atrás; f) um aminociclo-hexano ou um ciclo-hexano possivelmente substituídos no anel com o grupo -NR11R12, em que Rll e R12 são como definido atrás; g) um grupo heteroaromático representado por piridina. 8
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Entre estes compostos mais preferidos estão os presentes compostos de fórmula (I) em que: XI é um grupo -CO-; RI é um grupo aromático seleccionado do grupo gue consiste em feniletileno, naftilo, benzotiofeno e benzofurano, possivelmente substituídos com um, dois ou três grupos independentemente seleccionados entre halogéneo, alquilo C1-C6 possivelmente substituído com não mais de três átomos de flúor, alquiloxi C1-C6, OH, NHR10 e N(R10)2 em que RIO é seleccionado entre H e alquilo C1-C6; o resíduo aminoácido de fórmula geral (III) é seleccionado entre ácido 1-aminociclo-hexano-l-carboxílico (Acôc), e ácido 1-aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c); R6 é H; R2 é fenilmetilo; X2 é -CONH-; R3 inclui pelo menos um grupo amino básico e é o grupo seguinte: —R4 — X3— R5 em que - R4 é seleccionado entre -(CH2)n- em que n varia de 1 a 3, e piperidina possivelmente substituída com um grupo alquilo C1-C6; - X3 é uma ligação ou é um grupo seleccionado entre -CO- e -CH2-; - R5 é seleccionado entre: a) um heterociclo alifático seleccionado entre piperidina e tetra-hidropirano, possivelmente substituídos com um ou mais grupos alquilo C1-C6; b) uma piperidina possivelmente C-substituída com um grupo alquilo C1-C6, substituído com um grupo X5-R18 em que X5 é uma ligação ou é um grupo seleccionado entre -C(R11)(R12)- e -CO-, e R18 é um grupo seleccionado entre tetra-hidropirano, ciclo-hexano e 1,3-dioxano, possivelmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, -NHR10, e -N(R10)2f em 9
ΕΡ 1 442 050 /PT que RIO, Rll e R12 são seleccionados entre H e alquilo C1-C6 linear ou ramificado; c) uma piperazina possivelmente C-substituida com um ou dois grupos alquilo C1-C6, e possivelmente N-substituida com um grupo X4-R16 em que X4 é -CH2-, e R16 é seleccionado entre tetra-hidropirano e 1,3-dioxano.
Entre os termos utilizados para descrever a presente invenção preferem-se os seguintes: - o termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo; - o termo "alquilo C1-C6" refere-se a um grupo seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo e, quando possivelmente substituído com flúor, trifluorometilo; - o termo "alquiloxi C1-C6" refere-se a um grupo em que a parte alquilo é seleccionada entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo e, quando possivelmente substituído com flúor, trifluorometilo; - o termo "C1-C6 alquileno" refere-se a um grupo seleccionado entre metileno, etileno, trimetileno e tetrametileno; - o termo "cicloalquileno C5-C8" refere-se a um grupo seleccionado entre ciclobutileno, ciclopentileno, ciclo-hexileno e ciclo-heptileno; - o termo "cicloalquilo" refere-se a um grupo seleccionado entre ciclobutano, ciclopentano e ciclo-hexano.
Os compostos da presente invenção demonstraram ter uma actividade antagonista da acção da Substância P, da Neuroquinina A e da Neuroquinina B; e demonstraram ser particularmente selectivos contra a acção da Neuroquinina A.
Assim, os presentes compostos de fórmula (I) podem ser utilizados para a preparação de formulações farmacêuticas, possivelmente compreendendo diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis vulgarmente utilizados em produtos farmacêuticos, úteis para o tratamento e prevenção de doenças em que as taquiquininas em geral, e nomeadamente a Neuroquinina A, estão envolvidas como neuromoduladores; como exemplo podemos enumerar as doenças seguintes: patologias 10
ΕΡ 1 442 050 /PT respiratórias, tais como asma, rinite alérgica e bronquite crónica obstrutiva; doenças oftálmicas, tais como conjuntivite, doenças cutâneas, tais como dermatite alérgica e de contacto e psoríase, desordens intestinais, tais como cólon irritável, colite ulcerosa e doença de Chron, doenças gástricas, doenças urinárias, tais como cistite e incontinência, disfunções erécteis, doenças do sistema nervoso central, tais como ansiedade, depressão e esquizofrenia, patologias tumorais, doenças auto-imunitárias ou doenças relacionadas com a sida, patologias cardiovasculares, neurite, neuralgia e tratamento da dor, em particular visceralgia, processos inflamatórios, tais como osteoartrite ou artrite reumatóide.
Os presentes compostos de fórmula (I), como atrás definidos, podem ser preparados de acordo com métodos descritos na literatura e bem conhecidos do perito na especialidade, tal como por reacções de condensação amidica, substituição, adição ou aminação redutora.
Como exemplo, as vias sintéticas descritas nas orientações gerais nos esquemas reaccionais seguintes podem ser seguidas fazendo as alterações óbvias e adequadas conforme os substituintes.
Nos esquemas seguintes, a menos que de outro modo especificado claramente, os substituintes são como definido atrás.
Por exemplo, os compostos de fórmula geral (I) podem ser obtidos de acordo com o seguinte Esquema 1 por reacção dos derivados de ácido carboxilico activados de fórmula geral (IV) com o composto intermediário de fórmula geral (V).
O Re O R2 Re o R2
(iv) (v) O
Esquema 1 11
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Neste caso, como exemplo, Xi= CO.
Novamente, como exemplo, os compostos de fórmula geral (I) podem ser obtidos como descrito no seguinte Esquema 2, de acordo com a seguinte sequência de reacções: a) formação da oxazolinona de fórmula (VII) partindo de derivados de ácido carboxilico activados de fórmula (IV) e aminoácidos de fórmula (VI), com agentes adequados de activação e condensação; b) reacção da oxazolinona de fórmula (VII) com aminas de fórmula (VIII) protegidas com um grupo protector P adequado, seguida de desprotecção por métodos conhecidos do perito na especialidade, para obter os compostos de fórmula (IX) ; c) acilação, alquilação ou aminação redutora com reagentes adequados para obter os compostos finais de fórmula (I).
Esquema 2 (IX) 12
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Neste caso, como exemplo, Xi= CO e n= 0, 1, 2.
Os compostos da presente invenção podem ocorrer em várias formas isoméricas. De facto, enquanto a configuração do carbono ligado a R5 é univocamente pré-fixada pela utilização, durante a síntese do isómero específico, do derivado de aminoácido, frequentemente os outros produtos de partida podem ser constituídos por misturas de estereoisómeros de difícil separação.
Portanto, os compostos da presente invenção podem ser obtidos na forma de misturas de diastereoisómeros. Estas misturas podem ser resolvidas por cromatografia. Os compostos de fórmula (I) podem contudo ser utilizados na forma de enantiómeros únicos assim como de misturas de isómeros.
Alguns exemplos dos presentes compostos e do seu método de preparação são proporcionados no que se segue para fins ilustrativos e não limitantes da presente invenção.
Exemplo 1 Να [Na (benzo[b]tiofenil-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carbonil]-D-fenilalanina-N-[3(morfolin-4-il)propil]amida la) A uma solução de ácido 1-aminociclopentano-l-carboxílico (1 g, 7,66 mmol) em 30 ml de diclorometano anidro (DCM) adiciona-se N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (3,8 ml, 15,4 mmol) sob agitação magnética; após 15 min adiciona-se trimetilclorossilano (TMSC1) (0,38 ml, 10% do volume de BSA). O aminoácido é completamente silanizado (a solução no final da adição é límpida), e após cerca de 2 horas de agitação à temperatura ambiente adiciona-se cloreto de benzo [£>] tiofeno-2-carbonilo (7,66 mmol) dissolvido em 10 ml de DCM à mistura reaccional. A reacção é mantida durante 12 horas sob agitação à temperatura ambiente. A solução é concentrada sob pressão reduzida, depois adicionam-se 50 ml de NaHCCé aq. 1M, e mantém-se sob agitação durante 30'. É tudo transferido para um funil de decantação, e depois adiciona-se acetato de etilo (AcOEt) (50 ml); agita-se a mistura e remove-se a fase orgânica. 13
ΕΡ 1 442 050 /PT A solução aquosa é acidificada até pH= 1 com HC1 6N e lavada com AcOEt (3 x 50 ml) . Recolhem-se as fases orgânicas juntas, transferem-se para um funil de decantação e lavam-se com H20 e salmoura até pH= 5-6. Seca-se a fase orgânica sobre Na2S04 anidro, depois leva-se à secura. O resíduo isolado é cristalizado a partir de acetonitrilo, obtendo-se assim 1,4 g (4,84 mmol, rendimento = 63%) de ácido Na(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxílico. HPLC (método E): Rt= 14,04 min. lb) A uma solução em THF anidro (25 ml) do produto proveniente do Exemplo la) (500 mg, 1,73 mmol), adicionam-se cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (2,08 mmol, 0,402 g) e diisopropiletilamida (DiPEA) (5,2 mmol, 0,89 ml). A solução é mantida sob agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente é evaporado, e o resíduo é dissolvido em AcOEt (50 ml); a fase orgânica é lavada com NaHC03 1M (3 x 50 ml), HC1 1M (3 x 50 ml), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3 x 50 ml) . Seca-se a solução orgânica sobre Na2S04 anidro e depois leva-se à secura. Obtêm-se 0,450 g de 2-(benzo [£>] tiofen-2-il)-4- ciclopentil-1,3-oxazolin-5-ona (1,66 mmol, rendimento = 96%). HPLC (método E): Rt= 21,86 min. lc) A uma solução em 15 ml de THF anidro de éster de N-hidroxissuccinimidilo de terc-butiloxicarbonil-D- fenilalanina (500 mg, 1,38 mmol), adiciona-se N-(3-aminopropil)morfolina (1,328 mmol, 0,201 ml). A agitação é mantida durante 90 min. O solvente é então evaporado, e o resíduo é dissolvido em AcOEt (50 ml); a fase orgânica é lavada com NaHC03 1M (3 x 50 ml), HC1 1M (3 x 50 ml), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3 x 50 ml) . Seca-se a solução sobre Na2S04 anidro. Após a evaporação do solvente, obtêm-se 474 mg de (terc-butiloxicarbonil-D-fenilalanina-N-[3(morfolin-4-il)propil]amida) (1,21 mmol, rendimento = 88%). HPLC (método E): Rt= 10,35 min. ld) O produto proveniente do Exemplo lc) (0,474 g, 1,21 mmol) é dissolvido em 50 ml de uma solução de HC1 4N em dioxano. Após 30' evapora-se o solvente, e dissolve-se o resíduo e leva-se à secura com tolueno e com etanol absoluto. O sólido assim obtido é transferido para um funil de 14
ΕΡ 1 442 050 /PT decantação com 50 ml de NaHC03 e 50 ml de CHC13. Após agitação, recolhe-se a fase orgânica e lava-se a fase aquosa com outras 5 porções de CHC13. Todas as fases orgânicas são recolhidas, depois são transferidas para um funil de decantação; é feita uma lavagem com uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre Na2SC>4. O solvente é evaporado. Obtêm-se 0,291 g (1 mmol, rendimento = 83%) de óleo límpido de cloridrato de D-fenilalanina-N-[3(morfolin-4-il)propil]amida. le) A uma solução, numa mistura de 10 ml de CH3CN anidro e 1 ml de THF anidro, do produto proveniente do Exemplo lb) (66,5 mg; 0,245 mmol), adiciona-se uma solução do produto proveniente do Exemplo ld) (72 mg, 0,247 mmol) em 5 ml de CH3CN anidro. Deixa-se a reacção prosseguir em refluxo durante 48 horas.
Após remoção do solvente sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo em AcOEt (50 ml), e transfere-se a solução para um funil de decantação, e lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre Na2S04 e o solvente é evaporado. Obtêm-se 135 mg do produto, que é depois purificado por cromatografia de fase inversa, utilizando uma coluna Hibar Merck LiChrospher 100, RP-18e (5 pm), eluentes = A: H20 + TFA a 0,1%; B: CH3CN + TFA a 0,1%; eluição com um gradiente linear de 10%B a 50%B em 40 min, caudal de 10 ml/min; detecção UV (λ= 230 nm). Recolheram-se as fracções correspondentes ao pico do produto, concentraram-se para um pequeno volume sob pressão reduzida e liofilizaram-se, obtendo-se 0,124 mmol de Να [Na(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carbonil]-D-fenilalanina-N-[3(morfolin-4-il)propil]amida (rendimento = 51 % após purificação). MS (m/z) : 563,3 (MH+) . HPLC (método E) : Rt= 14,03 min.
Exemplo 2 N-[(IS,2S)-2-aminociclo-hexil]amida do ácido (1R,3S)-Νγ{Να [Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-3-aminociclopentano-l-carboxílico 2a) A uma solução de (IS,2S)-diaminociclo-hexano (1,14 g, 10 mmol) em 50 ml de DCM, adicionou-se dicarbonato de 15
ΕΡ 1 442 050 /PT dibenzilo (2 g, 7 mmol) dissolvido em 20 ml de DCM, gota a gota. Quando a adição está acabada, o precipitado obtido é filtrado e seco, obtendo-se 0,55 g de um sólido branco que é o diaminociclo-hexano de partida. Extracta-se o filtrado orgânico (80 ml) com HC1 IN (3x10 ml) e recolhe-se o extracto aquoso, alcaliniza-se a pH= 10 e extracta-se com DCM (3x10 ml) . Secam-se os extractos orgânicos recolhidos sobre Na2S04 anidro, e depois filtra-se e leva-se à secura. Dissolve-se o resíduo em 3 ml de metanol, e depois adiciona-se acetato de etilo saturado de ácido clorídrico (EtOAc/HCl) (2 ml) e, subsequentemente, éter etílico (20 ml) obtendo-se um precipitado branco em suspensão. Filtra-se este precipitado e seca-se, obtendo-se assim 1,44 g de cloridrato de (1S,2S)-N-monobenziloxicarbonildiaminociclo-hexano (rendimento = 50,5%). HPLC (E): Rt= 7,85 min. 2b) Dissolvem-se 360 mg (1,26 mmol) do produto proveniente do Exemplo la) em 10 ml de DMF e adiciona-se 0,296 g (1,29 mmol) de ácido (IR, 3S) -N^-terc-butiloxicarbonil-3-aminociclopentano-3-carboxílico, 245 mg de EDC, 173 mg de HOBt e DiPEA até se conseguir uma reacção alcalina. Manteve-se a mistura a reagir durante 18 horas, e depois adiciona-se DCM (50 ml) . Lavou-se a fase orgânica com KHS04 a 5% (3x50 ml),
NaHCCh (3x50 ml), H20 (3x50 ml) e seca-se sobre Na2S04 anidro. A solução orgânica é então filtrada e levada à secura obtendo-se 0,610 g de um sólido amarelo, que é depois dissolvido em 5 ml de MeOH e adicionam-se-lhe 50 ml de Et20. Precipita um sólido branco e, após filtração, obtêm-se 440 mg (rendimento =68 %). HPLC(E): Rt= 15,5 min. O resíduo é então dissolvido em 10 ml de EtOAc e adicionam-se 20 ml de EtOAc/HCl; após 1 hora adicionam-se 100 ml de Et20 à mistura, obtendo-se assim um precipitado branco que, após filtração, origina 0,425 g de cloridrato de N- [ (IS,2S)-2-N-(benziloxicarbonil)aminociclo-hexil]amida de ácido (1R,3S)-3-aminociclopentano-3-carboxílico. HPLC(E): Rt= 8,9 min.
2c) Dissolvem-se 0,425 g do produto proveniente do Exemplo 2b) em DMF (10 ml) e adiciona-se Na(terc-butiloxicarbonil)-D-fenilalanina (0,312 g, 1,29 mmol), EDC 16
ΕΡ 1 442 050 /PT (0,230 g, 1,29 mmol), HOBt (0,175 g, 1,29 mmol) e DiPEA até se conseguir uma reacção alcalina. Mantém-se a mistura a reagir durante a noite, depois adicionam-se 30 ml de DCM e lava-se a fase orgânica com KHS04 a 5% (3x50 ml), NaHC03 (3x50 ml), H20 (3x50 ml), e seca-se sobre Na2S04 anidro. Após filtração e remoção do solvente, obtêm-se 531 mg de produto bruto a partir do qual, após trituração em Et20, se obtêm 470 mg de um sólido branco (rendimento = 83 %). HPLC(E): Rt= 16,06 min. A libertação do grupo Boc com EtOAc/HCl e a subsequente precipitação com Et20 ( 70 ml) permite o isolamento de 410 mg de cloridrato de N-[(IS,2S)-2-N-(benziloxicarbonil)aminociclo-hexil]amida de ácido (IR, 3S)-NY-[D-f enilalanil ]-3- aminociclopentano-3-carboxílico. HPLC(E)= 11,27 min. 2d) Num copo de 100 ml protegido com um tubo de CaCl2, suspendem-se 1,29 g (10 mmol) de ácido 1-aminociclo-hexano-l-carboxilico em 20 ml de DCM, e adicionam-se 5 ml de N,0-bis-(trimetilsilil)acetamida. Mantém-se a mistura reaccional sob agitação durante 2 horas até o derivado de aminoácido ser completamente dissolvido. Adicionam-se à solução 1,8 g (0,92 mmol) de cloreto de ácido benzotiofeno-2- carboxilico, gota a gota, em 20 ml de DCM, e deixa-se a mistura reagir durante 1 hora à temperatura ambiente. Lava-se então a solução orgânica com água (5x50 ml), seca-se sobre Na2SC>4 anidro, filtra-se, leva-se à secura e tritura-se com Et20, obtendo-se assim 2,60 g (rendimento = 90,2%) de um sólido branco de ácido Na(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxílico. HPLC (método E): Rt= 17,7 min. 2e) A uma solução em THF anidro (25 ml) do produto proveniente do Exemplo 2d) (0,50 g, 1,67 mmol), adicionam-se EDC (2,08 mmol, 0,402 g) e DiPEA (5,2 mmol, 0,890 ml). Mantém-se a solução sob agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente é então evaporado, o resíduo é dissolvido em AcOEt (50 ml), a fase orgânica é lavada com NaHC03 1M (3 x 50 ml), HC1 1M (3 x 50 ml), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3 x 50 ml). A solução orgânica é anidrificada sobre Na2S04 anidro e depois é levada à secura. Obtêm-se 0,450 g de 17
ΕΡ 1 442 050 /PT 2-(benzo[b]tiofen-2-il)-4-ciclo-hexiloxazol-5-ona (1,57 mmol, rendimento = 94 %). HPLC (método E): Rt= 22,1 min. 2f) Adicionam-se a 0,176 g do produto proveniente do Exemplo 2c) , dissolvido em 5 ml de CH3CN anidro, 82 mg do produto proveniente do Exemplo 2d) e DiPEA até se conseguir uma reacção alcalina. Aquece-se então a mistura em refluxo durante 18 horas. Dilui-se então a mistura reaccional com DCM (20 ml) e lava-se com KHSO4 a 5% (3x50 ml), NaHCCp (3x50 ml), H2O (3x50 ml), e seca-se sobre Na2S04 anidro. Filtra-se a mistura, leva-se à secura e tritura-se com Et20, obtendo-se assim 185 mg de um sólido branco. HPLC(E): Rt= 17,08 min. O produto sólido assim obtido é dissolvido em 12 ml de MeOH e 1 ml de ácido acético. À solução resultante adicionam-se 250 mg de paládio sobre carbono e insufla-se com hidrogénio durante 2 horas até, por HPLC nas condições atrás descritas, o pico a Rt= 17,08 min desaparecer e aparecer um pico principal a Rt= 11,78 min.
Após filtração do catalisador e remoção do solvente, a mistura reaccional é então purificada em 10 ciclos de cromatografia preparativa utilizando uma coluna Vydac Peptide&Protein (250 x 22 mm), 10μ, eluindo com H20 + TFA a 0,1% (A) e CH3CN + TFA a 0,1% (B) (gradiente de 10% a 50% de B em 110 min; caudal de 12 ml/min.).
As fracções cromatográficas que resultaram puras da análise por HPLC são recolhidas e evaporadas para obter um resíduo de 70 mg de N-[(IS,2S)-2-aminociclo-hexil]amida de ácido (IR, 3S) -Νγ{Να[Να(benzo [£>] tiofen-2-ilcarbonil) -1-amino- ciclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-3-aminociclopentano-l-carboxílico. ^-RMN (δ, DMSO-de) : 1,2-1,9 (m, 22H, CH2) ; 2,6 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c); 2,9-3,20 (m, 2H, (β)CH2-D-Phe); 3,85 (m, 1H, CH-NH, 1,2-di-NH2-ciclo-hexano) ; 4,2 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c) ; 4,45 (m, 1H, (a)CH-D-Phe) ) ; 7,1-7,25 (m, 5H, Carom-D-Phe) ; 7, 45-7, 85 (m, 8H, C(5)H+C(6)H+ NHCH-1,2di-NH2-ciclo-hexano+NHCH-3Ac6c + NH3+ + NHCH-D-Phe); 7,90-8,02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,3 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s, 1H, NH-lAc5c). MS-FAB: 644,3 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 11,8 min. 18
ΕΡ 1 442 050 /PT
Com métodos análogos ou com alterações óbvias para um perito, prepararam-se os seguintes produtos:
Exemplo 3
Sal trifluoroacetato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Να (bifen-4-ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l- carboxi]-D-fenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico MS-FAB: 664,32 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 10,5 min.
Exemplo 4
Sal trifluoroacetato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Να(N-(metil)indol-2-ilcarboxi)-1-aminociclopentano-1-carboxi]-D-fenilalanil}-(lR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxilico MS-FAB: 641,32 (M+H)+ HPLC (método F): Rt= 4,8 min.
Exemplo 5
Sal trifluoroacetato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να[Να[4-(metil)cinamoíl]-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico MS-FAB: 628,4 (M+H)+ HPLC (método F): Rt= 3,37 min.
Exemplo 6
Sal trifluoroacetato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Να (benzofuran—2 —ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l- carboxi]-D-fenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxilico MS-FAB: 628,3 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 9,25 min.
Exemplo 7 Να [Na (4-(metil)cinamoíl)-(R,S)-1-aminoindano-l-carboxi]-D-fenilalaninaamida-N-[(IS,3R)-3-(morfolin-4-ilmetil)ciclo-pentilo] MS-FAB: 635,2 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 12,9 min. 19
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 8
Sal cloridrato de N-((IS,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo- pentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-(lR,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico MS-FAB: 572,3 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 12,0 min.
Exemplo 9
Sal cloridrato de N-(IS,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Na(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l- carboxi]-D-4-metilfenilaianil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico MS-FAB: 686,3 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 12,1 min.
Exemplo 10
Sal cloridrato de N-((IS,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Na (4-metilcinamoil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-(lR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico MS-FAB: 656,3 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 11,9 min.
Exemplo 11
Sal cloridrato de N-((IS,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Na (benzofuran-2-ilcarboxi)-1-aminociclopentano-1-carboxi]-D-fenilalanil}-(lR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico MS-FAB: 656,3 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 11,8 min.
Exemplo 12
Sal cloridrato de N-((IS,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Na (bifen-4-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l- carboxi]-D-fenilalanil}-(lR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico 20
ΕΡ 1 442 050 /PT MS-FAB: 692,4 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 12,7 min.
Exemplo 13
Sal cloridrato de N-((IS,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)amida de ácido ΝγΝα [Να (N-(metil)indol-2-ilcarboxi)-1-aminociclo-pentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-(lR,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico 1H-RMN (δ, DMSO-d6) : 1,2-1,9 (m, 22H, CH2); 2,6 (m, 1H, CH-CO- 3Ac5c) ; 2, 90-3,20 (m, 2H, (β) CH2-D-Phe) ; 2,75 (m, 6H, N(CH3) 2) ; 3,8 (s, 3H, 1-(CHs) índole) 4,2 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4,45 (m, 1H, (a) CH-D-Phe) ; 7,10-7,25 (m, 5H, Carom-D-Phe) ; 7, 45-7, 85 (m, 6H, C(5)H+C(6)H+ NHCH-1,2di-NH2-ciclo-hexano+ NHCH-3Ac6c+ HN(CH3)2+ + NHCH-D-Phe); 7, 90-8, 02 (m, 2H, C ( 4 ) H+C ( 7 ) H) ; 8,5 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s lg, 1H, NH-lAc5c). MS-FAB: 669,3 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 12,2 min.
Exemplo 14
Sal trifluoroacetato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Να (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) - (R) -cc-metil-a-etil-glicil]-D-fenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico MS-FAB: 632,2 (M+H)+ HPLC (método F): Rt= 5,51 min.
Exemplo 15
Sal trifluoroacetato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Να ( 4-met ilcinamoí 1) - (R) -a-metil-oc-etilglicil ] -D- fenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico MS-FAB: 616,3 (M+H)+ HPLC (método F): Rt= 5,58 min.
Exemplo 16
Sal cloridrato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Να (bifenil-4-carboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-R-3-(4-(metil)fenil)alanil}-(lR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxí lico 21
ΕΡ 1 442 050 /PT MS-FAB: 678 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 12,8 min.
Exemplo 17
Sal cloridrato de N-((1S,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Νγ(Να [Να (N-(metil)indol-2-ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi)-R-3-(4-metil)fenil)alanil}-(lR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico MS-FAB: 655 (M+M)+ HPLC (método E): Rt= 12,2 min.
Exemplo 18
Sal cloridrato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Na (4-(metil)cinamoil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-R-3-[4-metil)fenil]alanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico MS-FAB: 642,2 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 12,0 min.
Exemplo 19 Να [Na (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi]-D-fenilalanina-N-{3-[bis(n-butil)amino]propil}amida
Exemplo 20 Να [Na (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi]-D-fenilalanina-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida
Exemplo 21 N-((IR,2S)-2-Aminociclo-hexil)amida de ácido 3-cis- Νγ{Να [Να (benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclo-hexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxílico 1H-RMN (δ, DMSO-de) : 1,2-1,9 (m, 26H, CH2) ; 2,3 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c) ; 2,8-3,15 (m, 2H, (β) CH2-D-Phe) ; 3,55 (m, 1H, CH-NH 1,2-di-NH2-ciclo-hexano) ; 4,1 (m, 1H, CH-NH-3Ac6c) ; 4,35 (m, 1H, (a)CH-D-Phe) ; 7,05-7,18 (m, 5H, Carom-D-Phe) ; 7,39-7,45 (m, 2H, C (5) H + C(6)H); 7, 59-7, 65 (m, 3H, NHCH) ; 7, 89-7, 96 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,3 (s, 1H, C(3)H); 8,42 (s, 1H, NH-lAc6c). 22
ΕΡ 1 442 050 /PT MS-FAB: 672,45 (M+H)+ HPLC(método E): Rt= 12,7 min.
Exemplo 22
Sal trifluoroacetato de N-(5-aminopentil)amida de ácido Νγ{Να [Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-3-cis-aminociclo-hexano-l-carboxílico 1H-RMN (δ, DMSO-d6) : 1,2-1,9 (m, 24H, -CH2-) ; 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c); 2,7 (m, 2H, NH-CH2) ; 2,8-3,15 (m, 2H, (β) CH2_D-Phe) ; 3,0 (m, 2H, CH2-NH3+) ; 4,1 (m, 1H, CH-NH-3Ac6c) ; 4,35 (m, 1H, (a)CH-D-Phe); 7,05-7,18 (m, 5H, Carom-D-Phe) ; 7, 59-7, 65 (m, 3H, NHCH); 7, 40-7, 55 (m, 5H, C(5)H+C(6)H+ NH3+) ; 7,89-7,96 (m, 2H,C(4)H+C(7)H); 8,3 (s, 1H, C(3)H), 8,42 (s, 1H, NH-lAc6c). MS-FAB: 660,22 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 12,4 min.
Exemplo 23
Na[Na(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-(R)-aminoindano-l-carboxi]-D-fenilalanina-N-[3(morfolin-4-il)propil]amida
Exemplo 24
Na[Na(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-L-fenilalanina-N-[3(morfolin-4-il)propil]amida
Exemplo 25 N-(IS,2R)-2-Aminociclo-hexil)amida de ácido (lR,3S)-3-Νγ{Να [Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclopentano-l-carboxílico 1H-RMN (δ, DMSO-de) : 1,2-1,9 (m, 24H, CH2); 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c); 2,8- 3,25 (m, 2H, (β)CH2-D-Phe); 4,0 (m, i—1 CH-NH-3Ac5c); 4,25 (m, 1H, CH-NH, 1,2-di-NH2-); 4,5 (m, 1H, (a)CH-D-Phe);) ; 7, 1-7,25 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7,45-7,55 (m, 2H, C(5)H+C(6) H); 7,6-7,75 (m, 3H , NHCH); 7,93-8,02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,3 (s, 1H, C(3)H); 8,42 (s, 1H, NH-lAc6c). MS-FAB: 658,30 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 12,5 min. 23
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 26 N-(2-cis-Aminociclo-hexil)amida de ácido 3-cis-Ny{Na [Na (benzo-[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-L-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxílico
Exemplo 27 Νγ{Να [Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-L-(4R)aminoprolina-N-(IR,2R)-amino-ciclo-hexil)amida MS-FAB: 659,20 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 11,4 min.
Exemplo 28 N-[(IS,2S)-2-Aminociclo-hexil]amida de ácido 3-cis- Νγ{Να [Να (benzo[£>]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxílico MS-FAB: 672,24 (M+H)+ HPLC (método E): Rt= 12,8 min.
Exemplo 29 N-[(IS,2R)-2-Dimetilaminociclo-hexil]amida de ácido 3-cis-Νγ{Να [Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi ]-D-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxílico
Exemplo 30 N-[(IS,2R)-Aminociclo-hexil]amida de ácido 3-cis- Νγ{Να [Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi ]-D-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxílico 1H-RMN (δ, DMSO-de) : 1,2-1,9 (m, 24H, CH2) ; 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c) ; 2,80-3,20 (m, 2H, (β) CH2-D-Phe) ; 3,75 (m, 1H, CH-NH 1,2-di-NH2-ciclo-hexano); 4,2 (m, 1H, CH-NH-3Ac6c); 4,45 (m, 1H, (a) CH-D-Phe) ; 7,1-7,25 (m, 5H, Carom-D-Phe) ; 7,40-7,50 (m, 3H, C(5)H+C(6)H+ NHCH-3Ac6c) ; 7,60-7, 70 (m, 4H, NHCH-1,2- di-NH2-ciclo-hexano + NH3+) ; 7,85 (1H, NHCH-D-Phe) ; 7,90-8,02 24
ΕΡ 1 442 050 /PT (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,25 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s, 1H, NH-lAc5c). MS-FAB: 658,35 (M+H)+ HPLC(método E): Rt= 12,0 min.
Exemplo 31 N-[(IS,2S)-Aminociclo-hexil]amida de ácido 3-cis- Νγ{Να [Να (benzo [b] t iof en-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxílico MS-FAB: 658,30 (M+H)+ HPLC(método E): Rt= 11,9 min.
Exemplo 32 Να [Na (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanina-amida-N-[(IS,3R)-3-(4-(metil)piperazin-1-il)metil)ciclopentilo]
Exemplo 33 Να [Na(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanina-amida-N-[(IS,3R)-3-(4-(metil)piperazin-1-il)carbonil)ciclopentano
Exemplo 34
Na[Na(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-D-a-metilfenilalanil]-D-fenilalanina-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida
Exemplo 35 N-((IR,2S)-2-Metilaminociclo-hexil)amida de ácido 3-cis- Να[Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxílico
Exemplo 36
Na[Na(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-L-(4R)aminoprolina-N-(-2-cis-aminociclo-hexil)-amida 25
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 37 N-(2-cis-Aminociclo-hexil)amida de ácido (lR,3S)-3- Νγ{Να [Να (benzo [£>] t iof en-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclopentano-l-carboxilico 1H-RMN (δ, DMSO-de) : 1,2-1,9 (m, 22H, CH2) ; 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c) ; 2, 70-3,25 (m, 2H, (β) CH2-D-Phe) ; 4,0 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c) ; 4,2 (m, 1H, CH-NH 1,2-di-NH2-ciclo-hexano CH-NH-3Ac6c); 4,45 (m, 1H, (a)CH-D-Phe)); 7,10-7,25 (m, 5H,
Carom-D-Phe) ; 7, 45-7, 70 (m, 7H, C(5)H+C(6)H+ NHCH-1,2-di-NH2- ciclo-hexano + NHCH-3Ac6c + NH3+) ; 7,85 (d, 1H, NHCH-D-Phe); 7, 90-8, 02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H) ; 8,25 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s, 1H, NH-lAc5c). MS-FAB: 644,3 (M+H)+ HPLC(método E): Rt= 11,8 min.
Exemplo 38 (IS, 3R) -1-N{Να [Na (benzo [b] tiof en-2-ilcarbonil) -1-aminociclo-pentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-3-{ [1S —((2S)aminociclo-hexil)amino]metil}aminociclopentano
Exemplo 39 N-((IR,2S)-2-Dimetilaminociclo-hexil)amida de ácido 3-cis- Ν{Να [Na(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxilico
Exemplo 40 N-((IR,2R)-2-Aminociclo-hexil)amida de ácido (lR,3S)-3-Ν{Να [Na (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclopentano-l-carboxílico
Exemplo 41 {1-[1-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoil)-2-(R)-feniletil-carbamoil]ciclopentil}amida de ácido bifenil-4-carboxílico 26
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 42 {1-[1-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl)-2-(R)-feniletil-carbamoí1]ciclopentil}amida de ácido benzofurano-2-carboxílico
Exemplo 43
Metil-{1-[1-(3-morfolin-4-ilpropilcarbamoíl)-2(R)-feniletil-carbamoíl]ciclo-hexil}amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Exemplo 44 [1-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoil)-2-(R)-feniletil]amida de ácido 1-[3-(3,4-diclorofenil)acriloilamino]ciclopentanocarboxílico
Exemplo 45 {1- [ IR- (3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoil)-2-feniletilcarbamoí1]-ciclopent-3-enil}amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS m/z: 561,3 (M+H+) . HPLC (método C) Rt= 12,16 min.
Exemplo 46 [1-(l-Aminometil-2-(R)-feniletilcarbamoí1)ciclo-hexil]amida de ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico
Exemplo 47 {1-[1-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl)-2-(R)-feniletilcarbamoí1]-ciclopentil}amida de ácido l-metil-lR-indolo-2-carboxílico
Exemplo 48 (1—{1—[3—(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)propilcarbamoí1]-2-(R)-f eniletilcarbamoíl} ciclo-hexil) amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico MS (m/z): 605, 4 (MH+) . HPLC (método B) : Rt= 4,57 min.
Exemplo 49 {1-[1-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl)-2-(R)-feniletilcarbamoíl]-ciclopentil} amida de ácido lfí-indolo-2-carboxílico 27
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 50 [1-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl)-2-(R)-feniletil]amida de ácido 1-[3-(3, 4-dibromofenil)acriloílamino]ciclopentanocarboxílico
Exemplo 51 {1-[1-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl)-2-(R)-feniletilcarbamoíl]-ciclopentil}amida de ácido 5-feniltiofeno-2-carboxílico
Exemplo 52
Sal TFA de (1—{1(R) — [3 —(4-metil-[1,4]diazepan-1- il)propilcarbamoí1]-2-feniletilcarbamoíl}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico. 52a) A uma suspensão de ácido 1-amino-l-ciclopentanocarboxílico (19,2 g, 149 mmol) em 500 ml de CH2CI2 anidro, adiciona-se, sob agitação magnética, N, 0-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (54 g, 268 mmol, contendo 5% de TMSC1) . Após cerca de 1 hora sob agitação à temperatura ambiente, adiciona-se a esta solução cloreto de benzo[b]tiofeno-2-carbonilo (29,2 g, 149 mmol) dissolvido em 200 ml de CH2CI2 em cerca de 2 horas; mantém-se a mistura reaccional sob agitação durante mais 3 horas. A solução é então evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo é tratado com 200 ml de K2CO3 aquoso a 5% durante 15 min, e depois extracta-se com AcOEt (2 x 100 ml) . A fase aquosa é então acidificada com HC1 aquoso a 37% até precipitação completa de um sólido branco, que é extraído com AcOEt (2 x 200ml) e seco sobre Na2S04 anidro. A fase orgânica é filtrada e evaporada, obtendo-se assim ácido 1-[ (benzo [£>] tiofeno-2- carbonil)amino]ciclopentanocarboxílico (38,7 g, 134 mmol). HPLC (método A): Rt= 3,51 min.
Com procedimentos análogos obtiveram-se também os seguintes produtos intermediários: Ácido 1- [ (6-bromobenzo [£>] tiofeno-2-carbonil) amino] ciclopentanocarboxílico; HPLC (método A): Rt= 4,08 min. Ácido 1-[(6-bromonaftaleno-2-carbonil)amino]ciclopentanocarboxílico; HPLC (método A): Rt= 4,03 min. 28
ΕΡ 1 442 050 /PT Ácido 1-(3-(E)-p-tolilacriloílamino)ciclopentanocarboxílico; HPLC (método A): Rt= 3,47 min. Ácido 1-[(5-clorobenzofurano-2-carbonil)amino]ciclopentanocarboxílico; HPLC (método A): Rt= 3,74 min. 52b) A uma solução em THF anidro (500 ml) do produto proveniente do Exemplo 52a) (16 g, 55 mmol), adicionam-se EDC.HC1 (12,7 g, 66 mmol) e diisopropiletilamina (30 ml) sob agitação magnética à temperatura ambiente. Mantém-se a mistura reaccional sob agitação durante 4 horas, depois evapora-se o solvente até à secura, e dissolve-se o resíduo em AcOEt (1000 ml) e lava-se com NaHC03 a 10% (3 x 300 ml), ácido cítrico a 10% (3 x 300 ml), H20 (3 x 500 ml), depois seca-se sobre Na2SC>4 e leva-se à secura, obtendo-se assim um sólido esbranquiçado de 2-benzo[b]tiofen-2-il-3-oxa-l-aza- espiro[4.4]-non-l-en-4-ona (13 g, 47,9 mmol). HPLC (A): Rt= 4,97 min.
Com procedimentos análogos obtiveram-se também os seguintes produtos intermediários: 2- (6-Bromobenzo [jb]tiofen-2-il) -3-oxa-l-aza-espiro [4.4] -non-1-en-4-ona, HPLC (método A): Rt= 5,55 min. 2-(6-Bromonaftalen-2-il)-3-oxa-l-aza-espiro[4.4]-non-l-en-4-ona, HPLC (método A): Rt= 5,65 min. 2-(5-Clorobenzofuran-2-il)-3-oxa-l-aza-espiro[4.4]non-l-en-4-ona, HPLC (método A): Rt= 4,97 min. 52c) A uma solução em DMF anidro (100 ml) de Z-D-fenilalanina (5 g, 16,7 mmol) adicionam-se HOBt (2,34 g, 17,6 mmol) e EDC.HC1 (8,73 g, 17,55 mmol) sob agitação magnética. Após 30 min adiciona-se 3-aminopropanol (1,25 g, 16,72 mmol) dissolvida em DMF (60 ml) à solução, e mantém-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura é então diluída com AcOEt (200 ml) e extractada com KHS04 (solução a 5%, 200 ml) e com NaHC03 (solução saturada, 200 ml). A fase orgânica, seca sobre Na2S04, filtrada e levada à secura, é então lavada com éter etílico e o sólido branco em suspensão é filtrado para obter o produto desejado (5,15 g, 14,5 mmol). HPLC (método B): Rt= 3,48 min. 29
ΕΡ 1 442 050 /PT Ο produto proveniente da reacção anterior, é desprotegido por hidrogenação (H2, Pd/C a 10%) de acordo com um procedimento conhecido de qualquer perito na especialidade, para obter um sólido branco de 2 (R) amino-iV- (3-hidroxipropil) -3-fenilpropionamida (2,91 g, 14,5 mmol), que é utilizado directamente na reacção subsequente. 52d) Ao produto proveniente do passo 52b) (1 g, 3,7 mmol) dissolvido em DMF anidro (40 ml), adiciona-se o intermediário descrito em 53c) (1,11 g, 5,6 mmol), e mantém-se a reacção à temperatura ambiente sob agitação magnética durante 24 horas. Depois diluiu-se a mistura com AcOEt (150 ml) e lava-se a fase orgânica com água destilada (3 x 50 ml) e uma solução saturada de NaHC03 (2 x 50 ml), depois seca-se sobre Na2S04 anidro e leva-se à secura para obter um sólido branco de {1—[1(R) — (3 — hidroxipropilcarbamoil)-2-feniletilcarbamoil]ciclopentil}amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1,51 g, 3 mmol). HPLC (método A): Rt= 3,73 min. 52e) O produto assim obtido (1,2 g, 2,44 mmol), sem purificação adicional, é dissolvido em AcOEt (30 ml) . A esta solução, mantida a 0°C com um banho de gelo, adiciona-se uma solução aquosa de NaBr (0,5 M, 5,35 ml, 2,68 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi (TEMPO, 3,4 mg, 0,022 mmol) e, gota a gota, NaClO aquoso (1,83 M, 1,55 ml). Mantém-se a mistura bifásica a 0°C sob agitação durante mais 20 min, depois separa-se a fase orgânica e extracta-se a fase aquosa com AcOEt (20 ml) . As fracções orgânicas são recolhidas e lavadas com uma solução tamponada de Kl (20 ml), solução a 10% de Na2S203 (20 ml) e NaHC03 (5%, 20 ml) ; depois secam-se e evaporam-se para originar um produto, que é purificado por cromatografia flash (EtOAc/hexano, 80/20) para obter 0,82 g de um sólido branco de 4-[2 (R) - ({1-[ (benzo [£>] tiofeno-2-carbonil)amino]ciclopentanocarbonil}amino)-3-fenilpropionilamino]propanal. HPLC (método B): Rt= 3,99 min. O aldeído assim obtido (100 mg, 0,203 mmol) é dissolvido em metanol (5 ml) e adiciona-se-lhe 1-metil-[1,4]diazepan (115 mg, 1,01 mmol) e ácido acético glacial (0,2 ml). Depois da solução ser agitada durante 15 min, adiciona-se Na(CN)BH3 (20 mg, 0,32 mmol) à solução. Após 12 horas o solvente é 30
ΕΡ 1 442 050 /PT evaporado sob pressão reduzida e o produto em bruto é dissolvido em HC1 1M. Lava-se o extracto ácido com AcOEt (10 ml) e leva-se até pH alcalino por adição de NaHC03 sólido, e depois extracta-se com AcOEt (2 x 25 ml). Evapora-se a fase orgânica, depois purifica-se por meio de HPLC preparativa (coluna: Combi HT™ (SB C18, 5pm, 100Â, 21 x 50 mm), Método: H20+TFA a 0,1%/MeCN+TFA a 0,1%, 95/5>5/95 em 10 min, caudal =
40 ml/min, λ= 220, 270 nm) para obter sal TFA de (1—{1— [3 — (4— metil[1,4]diazepan-l-il)propilcarbamoí1]-2-(R)-feniletil-carbamoil} ciclopentil) amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxilico (40 mg, 0, 067 mmol) . MS (m/z) : 590,5 (MH + ) . HPLC (método A): Rt= 3,05 min.
Com métodos análogos, prepararam-se também os seguintes produtos:
Exemplo 53
Sal TFA de (1-{1(R)-[3-(4-metoxipiperidin-l-il)propilcarbamoí 1 ] -2-f eniletilcarbamoí 1 } ciclopentil ) amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico MS (m/z): 591,3 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,64 min.
Exemplo 54 (1—{1—(R)—[3—(4-Hidroxipiperidin-l-il)propilcarbamoí1]-2-feniletilcarbamoí 1} ciclopentil) amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico. MS (m/z) : 577,3 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,31 min.
Exemplo 55
Sal TFA de (1—{1(R)—[3—(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8- il)propilcarbamoíl]-2-feniletilcarbamoíl}ciclopentil)amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxí lico MS (m/z) : 619,3 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,68 min.
Exemplo 56
Sal TFA de (1—{1(R)-[3-(3,5-cis-dimetilpiperazin-l-il)-3- oxopropilcarbamoíl]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxí lico 31
ΕΡ 1 442 050 /PT 56a) Dissolve-se éster de O-succinimida de Boc-D- fenilalanina (5 g, 16,56 mmol) em CH3CN (60 ml) e adiciona-se a uma solução de β-alanina (2,08 g, 16,56 mmol) e TEA (4,61 ml) em 6 0 ml de água. Após 30 min evapora-se o solvente orgânico e o resíduo aquoso, acidificado por adição de HC1, é extractado com AcOEt (3 x 100 ml). Lava-se o extracto orgânico com água, seca-se e leva-se à secura para obter um óleo incolor (4,19 g, 12,08 mmol). HPLC (B): Rt= 3,19 min. O produto assim obtido é desprotegido sob condições Standard (HC1, dioxano) e a amina assim obtida (2,9 g, 12 mmol) é utilizada, sem passos de purificação adicionais, na reacção com o produto intermediário descrito no Exemplo 52b) , na presença de DiPEA estequiométrica, nas condições atrás descritas, para obter ácido 3-[2 (R) - ({1-[ (benzo [£>] tiofeno-2-carbonil)amino]ciclopentanocarbonil}amino)-3- fenilpropionilamino]propiónico (5,17 g, 10,2 mmol). HPLC (B) : Rt= 3,98 min. 56b) Faz-se reagir o ácido assim obtido (100 mg, 0,2 mmol) com 2,6-cis-dimetilpiperazina através de um método Standard para a formação da ligação amídica (EDC, HOBt, CH2CI2) . O produto em bruto da reacção é purificado por HPLC preparativa (mesmas condições do Exemplo 52) para obter o sal TFA de (l-{1(R)-[3-(3,5-cis-dimetilpiperazin-l-il)-3-oxopropilcarbamoí1]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (25 mg, 0,035 mmol). MS (m/z) : 604,2 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,36 min.
Com métodos análogos, partindo dos produtos intermediários adequados como descrito no Exemplo 52b) e utilizando as aminas obtidas adequadas quando necessário, prepararam-se os seguintes produtos de acordo com métodos conhecidos dos peritos:
Exemplo 57 (l-{1(R)-[3-Oxo-3-(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)propilcarbamoíl]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]- tiofeno-2-carboxílico MS (m/z): 653,3 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,40 min. 32
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 58
Sal TFA de (1-{1(R)-[3-oxo-3-(4-piridin-2-ilpiperazin-l- il)propilcarbamoí1]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico MS (m/z) : 725 (MR+, monoisotópico) . HPLC (método A) : Rt = 3,76 min.
Exemplo 59 (1-{1(R)-[3-Oxo-3-(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)propilcarbamoí1]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido 6-bromobenzo-[jb] tiofeno-2-carboxílico MS (m/z): 731 (MH+, monoisotópico). HPLC (método A): Rt= 3,73 min.
Exemplo 60
Sal TFA de [1-(1(R)-{3-oxo-3-[4-(tetra-hidropiran-4- ilmetil)piperaz in-l-il]propilcarbamoí1}-2-feniletilcarbamoí1)-ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z): 674,2 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,43 min.
Exemplo 61
Sal TFA de [1-(1(R)-{3-oxo-3-[4-(tetra-hidropiran-4-il)-piperazin-l-il]propilcarbamoí1}-2-feniletilcarbamoí1)ciclopentil] amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z) : 660,3 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,40 min.
Exemplo 62
Sal TFA de (1-{1(R)-[3-(4-[1,3]dioxan-5-ilmetilpiperazin-l-il)-3-oxopropilcarbamoí1]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)-amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z) : 676,2 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,43 min.
Exemplo 63 [1—(1(R)—{[1-(1-Aminociclopentanocarbonil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}-2-feniletilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico MS (m/z) : 644,3 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,55 min. 33
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 64
Sal TFA de [1-(1(R)-{3-oxo-3-[4-(tetra-hidrofuran-2(R)-ilmetil)piperaz in-l-il]propilcarbamoí1}-2-feniletilcarbamoí1)-ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z) : 660,2 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,68 min.
Exemplo 65 (1—{1(R)—[3—(4-cianometilpiperazin-l-il)-3-oxopropilcarbamoíl]-2-feniletilcarbamoíl}ciclopentil)amida de ácido benzo [t>] tiofeno-2-carboxílico MS (m/z): 615,1 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,79 min.
Exemplo 66
Sal TFA de {1-[2-fenil-1(R)-(l-piridin-2-ilmetilpiperidin-4-ilcarbamoil)etilcarbamoil]ciclopentil}amida de ácido benzo-[b]tiofeno-2-carboxílico. 66a) Faz-se reagir Z-D-fenilalanina (3,28 g, 11 mmol) com cloridrato de N-Boc-(4-amino)piperidina (2,6 g, 11 mmol) sob as condições usuais para acoplamento peptídico (HOBt, EDC, DIPEA, CH2CI2) como descrito no Exemplo 56b) . O aducto assim obtido (5 g, 10,3 mmol), após um processamento extractivo simples, é hidrogenado na presença de Pd/C como catalisador, de modo a obter o éster terc-butilico de ácido 4-(2(R)amino-3-fenilpropionilamino)piperidino-l-carboxilico (3,21g, 9,27 mmol). HPLC (método B): Rt= 3,22 min.
Com procedimentos análogos obtiveram-se também os seguintes intermediários: Éster terc-butilico de ácido 4-[(2(R)amino-3- fenilpropionilamino)metil]piperidino-l-carboxilico Éster terc-butilico de ácido 4-[2-(2(R)amino-3-fenilpropionilamino)etil]piperidino-l-carboxilico (neste caso, foi utilizada a N-Boc-(4-aminoetil)piperidina obtida partindo do álcool correspondente pela reacção óbvia para um perito). 34
ΕΡ 1 442 050 /PT 66b) Faz-se reagir o composto obtido no Exemplo 66a) (1,69 g, 4,87 mmol) em DMF à temperatura ambiente durante 24 horas com a oxazolinona descrita no Exemplo 52b) (1,29 g, 4,8 mmol). O intermediário assim obtido (2,9 g, 4,7 mmol, HPLC (B) : Rt = 4,85 min), após processamento extractivo simples, é desprotegido por reacção com TFA em CH2CI2, para obter sal TFA de {l-[2-fenil-l(R)-(piperidin-4-ilcarbamoí1)etilcarbamoil]- ciclopentil}amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico. MS (m/z) : 519,2 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,29 min.
Com métodos análogos, prepararam-se os seguintes compostos:
Sal TFA de (1-{2-fenil-l(R)-[(piperidin-4-ilmetil)carbamoil]-et ilcarbamoil} ciclopent il) amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxilico MS (m/z): 533,3 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,29 min.
Sal TFA de {1-[2-fenil-l(R)-(2-piperidin-4-iletilcarbamoil)-etilcarbamoil ] ciclopentil} amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico MS (m/z): 547,3 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,39 min. 66c) Utilizam-se 200 mg (0,31 mmol) de {1-[2-fenil-l(R)-(piperidin-4-ilcarbamoil)etilcarbamoil]ciclopentil}amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico para a reacção de aminação redutora com piridino-2-carboxaldeído (64 mg, 0,6 mmol), para obter, após purificação por HPLC preparativa de acordo com o método já descrito nos Exemplos anteriores, o produto desejado, sal TFA de {1-[ 2-fenil-l(R)-(l-piridin-2-ilmetilpiperidin-4-ilcarbamoí1)etilcarbamoil]ciclopentil}amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (120 mg, 0,16 mmol). MS (m/z) : 610,3 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,58 min.
Em analogia ao descrito no Exemplo 66c), a reacção em DMF, à temperatura ambiente e por vezes variando de 12 a 48 horas, dos produtos intermediários descritos no Exemplo 66a) com oxazolinonas descritas no Exemplo 52b), e a reacção dos produtos intermediários descritos no Exemplo 66a) com ácido 1-(3-(E)-p-tolilacriloílamino)ciclopentano- carboxílico no Exemplo 52a) sob condições de acoplamento peptidico, origina, após desprotecção dos grupos amino, 35 ΕΡ 1 442 050 /PT intermediários análogos aos descritos no Exemplo 66b) . Estes intermediários são alquilados sob condições que estão amplamente relatadas na literatura e são bem conhecidas por qualquer perito na especialidade, tal como: - aldeído ou cetona, cianoboro-hidreto suportado em resina em CH2CI2 anidro
- aldeído ou cetona, Na(AcO)3BH, em CH2CI2 ou THF - halogeneto de alquilo, Kl, DiPEA em DMF, ou sob as condições descritas atrás, no Exemplo 52d).
Com o procedimento sintético descrito no Exemplo 66 prepararam-se os seguintes produtos:
Exemplo 67
Sal TFA de (1-{2-fenil-l(R)-[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoí1]etilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z) : 617,3 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,44 min.
Exemplo 68
Sal TFA de [1-(2-fenil-l(R)-{1-[2-(tetra-hidropiran-4-il)-etil]piperidin-4-ilcarbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z): 631,3 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,57 min.
Exemplo 69 [1-(2-Fenil-l(R)—{[1—(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z): 709 (MH+, padrão isotópico de Br). HPLC (método A):
Rt= 3,82 min. ΧΗ RMN (400 MHz): (δ, DMSO-d6) 1,12-2,13 (m, 17 H); 2,17-2,30 (m, 1H); 2, 74-3,00 (m, 5H) , 3,02-3,38 (m, 5H) ; 3,44-3,57 (m, 2H); 3,80-3,93 (m, 2H); 4,39-4,50 (m, 1H); -7,11-7,24 (m, 5H); 7,55-7,66 (m, 2H); 7,85-7,92 (m, 1H); 7,93-7,98 (m, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,34-8,38 (m, 1H); 8,97 (s, 1H) ; 8,78 e 9,01 (2 sinal largo, 1H total). 36
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 70 (1—{1—(R) — [(l-isopropilpiperidin-4-ilmetil)carbamoí1 ] -2-fenil-etilcarbamoí 1} ciclopentil) amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico MS (m/z) : 575,3 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,56 min.
Exemplo 71 [1-(2-Fenil-l(R)-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido
benzo [£>] tiof eno-2-carboxí lico, MS (m/z): 631,3 (MH"-) . HPLC (método A)= Rt= 3,51 min. 1H RMN (500 MHz): (δ, DMSO-d6) entre os outros 0,99-1,14 (m, 4H); 2,18-2,29 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 2H); 2,78-3,02 (m, 3H); 3, 75-3, 85 (m, 2H); 4,41-4,50 (m, 1H); 7, 09-7, 23 (m, 5H) ; 7,43-7,52 (m, 3H) ; 7,86 (d, 1H, J= 8,6); 7, 94-8,07 (m, 2H) ; 8,30 (s, 1H); 8,89 (s, 1H).
Exemplo 72 [l-(2-Fenil-l(R)-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4- ácido de ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida 6-bromonaftaleno-2-carboxílico
HPLC
Br) . 1,18-1,29 MS (m/z): 703,3 (MH+, padrão isotópico de (método A): Rt= 3,88 min.
ΤΗ RMN (600 MHz): (5, DMS0-d6) 0,90-1,11 (m, 4H (m, 1H); 1,38-1,73 (m, 12H); 1,74-1,82 (m, 1H); 1,87-1,91 (m, 2H); 1, 92-1, 99 (m, 1H) ; 2,27-2,34 (m, 1H); 2,50-2,56 (m, 2H) ; 2,81-2,89 (m, 2H); 2,94-3,02 (m, 1H); 3,16-3,28 (m, 3H); 3,75-3,83 (m, 2H) ; 4, 44-4,50 (m, 1H); 7,11-7,21 (m, 5H); 7,46 (t, 1H, J= 5,77 Hz); 7,71-7,75 (m, 1H); 7,82(d, 1H, J= 8,65 Hz); 7,98-8,04 (m, 3H); 8,29-8,31 (m, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,83 (s, 1H) .
Exemplo 73 [l-(2-Fenil-l(R)-{ [l-(tetra-hidropiran-4-il)piperidin-4-il-metil]carbamoí1}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z): 614,4 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,46 min. 37
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 7 4
Sal TFA de (2-fenil-l(R)-{[l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etil)amida de ácido l-(3-E-p-tolilacriloílamino)ciclopentanocarboxilico MS (m/z) : 615,4 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,56 min. ΧΗ RMN (400 MHz) : (δ, DMSO-d6) entre os outros 1,13-1,25 (m, 2H); 2,15-2,23 (m, 1H); 2,34 (s, 3H); 3,80-3,87 (m, 2H); 4,36-4,44 (2 m, 1H total); 6,68 e 6,69 (2 d, 1H total J= 15,81 para ambos); 7,13-7,30 (m, 7H) ; 7,375 e 7,38 (2 d, 1 H total, J=
15,81 para ambos); 7,45-7,51 (m, 2H) ; 7,66 e 7,73 (2 t, 1 H total, J= 5,8 Hz para ambos); 7,82 e 7,83 (2 d, 1H total, J= 8,67 para ambos); 8,54 e 8,55 (2 s, 1H total); 8,80 e 8,97 (2 sinal largo, 1H total).
Exemplo 75
Sal TFA de [1-(2-fenil-l(R)-{2-[1-(tetra-hidropiran-4-il-metil)piperidin-4-il]etilcarbamoil}etilcarbamoil)ciclopentil]-amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z): 645,5 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,63 min.
Exemplo 7 6 (1-{1(R)-[(1-etilpiperidin-4-ilmetil)carbamoí1]-2-feniletil-carbamoíl}ciclopentil)amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico
MS (m/z): 633, 4 (MH+, con padrão isotópico de Br) . HPLC (método A): Rt= 3,86 min.
Exemplo 77
Sal TFA de [1-(2-fenil-l(R)-{2-[1-(tetra-hidropiran-4-il)piperidin-4-il]etilcarbamoil}etilcarbamoil)ciclopentil]-amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico MS (m/z): 631,4 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,53 min.
Exemplo 78 {1-[2-Fenil-l(R)-({1-[2-(tetra-hidropiran-4-il)etil]piperidin-4-ilmetil}carbamoí1)etilcarbamoíl]ciclopentil}amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z) : 645,3 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,61 min. 38
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 7 9 (1—{1 (R) — [ (l-Ciclo-hexilmetilpiperidin-4-ilmetil)carbamoíl]-2-feniletilcarbamoíl}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z) : 629,3 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 4,11 min.
Exemplo 80 [1-(2-fenil-l(R)—{[1—(tetra-hidropiran-4-il)piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico
MS (m/z) : 689.3 (MH+, padrão isotópico de Br) . HPLC (método A): Rt= 3,83 min.
Exemplo 81
Sal TFA de [1-(2-fenil-l(R)-{[1-(tetra-hidrotiopiran-4- il)piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]-amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z): 633,5 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,79 min.
Exemplo 82 [1-(2-Fenil-l(R)-{[1-(tetra-hidrotiopiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z): 647,3 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,91 min.
Exemplo 83
Sal TFA de {2-fenil-l(R)-[(l-tiofen-2-ilmetilpiperidin-4-ilmetil)carbamoíl]etil}amida de ácido 1-((E)-3-p-tolil- acriloílamino)ciclopentanocarboxílico MS (m/z): 613,3 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,82 min.
Exemplo 84
Sal TFA de (1-{2-fenil-l(R)-[2-(l-pirrolidin-2(S)-ilmetil-piperidin-4-il)etilcarbamoí1]etilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico 39
ΕΡ 1 442 050 /PT MS (m/z): 702 (MH+, padrão isotópico de Br). HPLC (método A): Rt= 3,55 min.
Exemplo 85 (l-{2-Fenil-l(R)-[(piperidin-4-ilmetil)carbamoíl]etilcarbamoíl}-ciclopentil)amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico MS (m/z): 605 (MH+, padrão isotópico de Br). HPLC (método A): Rt= 3,71 min.
Exemplo 86
Sal TFA de (2-fenil-l(R)-{2-[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]etilcarbamoíl}etil)amida de ácido l-(3-p-tolilacriloílamino)ciclopentanocarboxílico MS (m/z): 628, 4 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,60 min.
Exemplo 87
Sal TFA de (1—{1(R)-[2-(l-cianometilpiperidin-4-il)etilcarbamoíl] -2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z) : 586,3 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,60 min.
Exemplo 88
Sal TFA de (1—{1(R)—[(1—[1,3]dioxan-5-ilmetilpiperidin-4- ilmetil)carbamoíl]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z): 633,3 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,50 min.
Exemplo 89 (1—{1(R)-[(1-[1, 3]Dioxan-5-ilmetilpiperidin-4-ilmetil)carbamoíl]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido 6-bromo- naftaleno-2-carboxílico
MS (m/z): 705, 3 (MH+, padrão isotópico de Br) . HPLC (método A): Rt= 3,62 min. 40
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 90 (1—{1(R)-[(1-[1,3]dioxan-2-ilmetilpiperidin-4-ilmetil)carbamoíl]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]- tiofeno-2-carboxílico MS (m/z) : 633,4 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,66 min.
Exemplo 91 (1—{1(R)-[(1-[1,3]Dioxan-5-ilmetilpiperidin-4-ilmetil)carbamoíl]-2-feniletilcarbamoíl}ciclopentil)amida de ácido 5-clorobenzo-furano-2-carboxílico
MS (m/z) : 651,3 (MH+, padrão isotópico de Cl) . HPLC (método A): Rt= 3,73 min.
Exemplo 92 [l-(2-Fenil-l(R)-{ [l-(tetra-hidropiran-4-il)piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 5-clorobenzofurano-2-carboxílico
MS (m/z) : 635,3 (MH+, padrão isotópico de Cl) . HPLC (método A): Rt= 3,70 min.
Exemplo 93 [l-(2-Fenil-l(R)-{[1-(tetra-hidrotiopiran-4-il)piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 5-clorobenzofurano-2-carboxílico
MS (m/z): 651,3 (MH+, padrão isotópico de Cl). HPLC (método A): Rt= 3,98 min.
Exemplo 94
Sal TFA de [1-(1(R)-benzil-2-{2-[1-(tiofen-2-ilacetil)- piperidin-4-il]etilamino}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico 94a) l-tritil-2-(R)-benzil-1,2-etilenodiamina. A uma suspensão de 24 g de D-fenilalaninamida em DMF (200 ml) adicionam-se 41,0 g cloreto de di-tritilo sob agitação à temperatura ambiente e, após 1 hora, são também adicionados 80 ml de TEA diluídos em 100 ml de DMF. A agitação é mantida 41
ΕΡ 1 442 050 /PT durante 10 horas, depois o solvente é evaporado, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo e lavado com NaCl aq. a 10%, ácido cítrico aq. a 10% e novamente com NaCl aq. a 10%. Após secagem e evaporação, o resíduo é então dissolvido em 200 ml de DMF. À solução assim obtida adicionam-se 2000 ml de água destilada, gota a gota. É obtido um precipitado, que é primeiro levado à secura e depois dissolvido em 200 ml de THF e esta solução é adicionada, gota a gota, em 20 min a 0°C, sob agitação e sob atmosfera de azoto, a uma solução de 400 ml de LiAlH4 0,62 M em THF. A mistura é aquecida e mantida sob refluxo durante 4 horas. Após a mistura ser levada a 0°C, adicionam-se 15 ml de água destilada, 15 ml de NaOH aq. a 15% e 45 ml de água, por esta ordem. Por filtração do precipitado assim obtido, obtém-se l-tritil-2-(R)-benzil-1,2- etilenodiamina. 94b) A uma solução da l-tritil-2-(R)-benzil-1,2-etilenodiamina proveniente do Exemplo 94a) (21,6 g, 55 mmol) em CH2CI2 anidro (300 ml) e TEA (8,4 ml, 6 0,5 mmol) mantida a 0°C, adiciona-se cloreto de 2-nitrobenzenossulfonilo (12,2 g, 55 mmol) em pequenas porções. Uma vez terminada a adição, mantém-se a mistura sob agitação à temperatura ambiente durante mais 4 horas, depois lava-se com NaCl aq. a 15% (150 ml), NaHC03 aq. a 5% (150 ml) e novamente com NaCl aq. a 15% (150 ml). A fase orgânica é seca e evaporada sob temperatura reduzida originou um produto sólido, que é depois dissolvido em 150 ml de CH3CN, arrefecido a 0°C e tratado com um excesso de HC1 em dioxano. Após 2 horas à temperatura ambiente evapora-se o solvente até à secura, e dissolve-se o resíduo sólido em éter etílico e filtra-se para obter um sólido branco de cloridrato de N-(2(R)amino-3-fenilpropil)-2-nitrobenzenossulfonamida. HPLC (método A): Rt= 2,70 min. 94c) A oxazolinona descrita no Exemplo 52b) (407 mg, 1.5 mmol) e o intermediário 94b) descrito atrás (670 mg, 1.5 mmol) são dissolvidos em DMF (8 ml), adiciona-se-lhes TEA (0,64 ml, 4,5 mmol) e mantém-se a 80°C sob agitação durante 2 horas. O resíduo obtido da evaporação do solvente é dissolvido em AcOEt (30 ml) e lavado com HC1 1M (10 ml), NaHCCh (5%, 10 ml) e NaCl aq. a 15% (10 ml) . O produto em bruto assim obtido é purificado por cromatografia flash 42
ΕΡ 1 442 050 /PT (AcOEt/hexano 1/1) para obter 0,5 g (0,8 mmol) do intermediário {1-[1(R)-benzil-2-(2-nitrobenzenossulfonilamino)-etilcarbamoil ] ciclopentil} amida de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico. HPLC (método B): 4,74 min. 94d) Mantêm-se 1,2 g (3,36 mmol, 3 mmol/g de carga) de resina trifenilfosfinica a intumescer durante 30 min em CH2CI2 (25 ml) sob agitação equilibrada; à suspensão do intermediário descrito no Exemplo 94c) (0,5 g, 0,84 mmol), adicionam-se N-Boc-4-hidroxietilpiperidina (600 mg, 2,52 mmol) e diazodicarboxilato de terc-butilo (600 mg, 2,52 mmol). Após 16 horas sob agitação remove-se a resina por filtração e leva-se a solução a um pequeno volume (10 ml) . Adicionam-se 5 ml de ácido trifluoroacético sob agitação. Após 1 hora leva-se a solução à secura, dissolve-se o residuo em AcOEt (30 ml) e lava-se a solução com Na2C03 aq. a 5% (15 ml) e NaCl aq. a 15% (10 ml), seca-se e evapora-se. Obtém-se (1—{1(R)— benzil-2-[(2-nitrobenzenossulfonil)(2-piperidin-4-iletil)amino]-etilcarbamoil}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico na forma de um sólido espumoso (553 mg, 0,77 mmo1). HPLC (método A): Rt= 4,20 min 95e) Dissolve-se o produto proveniente do passo anterior (60 mg, 0, 084 mmol) em CH2CI2 (2 ml) e a esta solução adicionam-se 60 μΐ de TEA e 13,5 μΐ de cloreto de tiofen-2-ilacetilo. Mantém-se a agitação magnética durante 12 horas, depois evapora-se o solvente e o resíduo, dissolvido em AcOEt (10 ml), é lavado com Na2C03 aq. a 5% (2x5 ml). O produto em bruto obtido da evaporação do solvente (60 mg, 0,07 mmol), é dissolvido em DMF (3 ml) e tratado com diazabicicloundeceno (DBU, 32 mg, 0,21 mmol) e 2-mercaptoetanol (17 mg, 0,21 mmol) durante 12 horas. 0 resíduo obtido da evaporação do solvente sob pressão reduzida é lavado com éter etílico e purificado por HPLC preparativa obtendo-se 10 mg (0,013 mmol) de sal TFA de [ 1- (1(R)-benzil-2-{2-[l-(tiofen-2-ilacetil)piperidin-4- il]etilamino}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico na forma de um produto branco liofílico. MS (m/z) : 657,3 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 4,12 min. 43
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 95 [1-(1(R)-{2-[(1-Aminociclo-hexanocarbonil)amino]etilcarbamoíl}-2-feniletilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico Éster terc-butílico de ácido [2-(2(R)amino-3-fenilpropionilamino)etil]carbâmico (200 mg, 0,65 mmol), obtido por acoplamento de N-Boc-etilenodiamina e éster de succinimida de Z-D-fenilalanina seguido de hidrogenação, é adicionado a uma solução de 2-benzo [£>] tiofen-2-il-3-oxa-l-aza-espiro [ 4.4 ] -non-l-en-4-ona (176 mg, 0,65 mmol) em DMF e mantido sob agitação magnética à temperatura ambiente durante 48 horas. O produto assim obtido é desprotegido (HC1, dioxano), acilado com ácido 1-Boc-amino-l-ciclo-hexanocarboxílico (156 mg, 0,65 mmol), por activação Standard como atrás descrito, e depois novamente desprotegido (HC1, dioxano). O produto em bruto obtido do tratamento extractivo é purificado por cromatografia flash (eluente: CHCls/MeOH 9:1) para obter [1-(1(R)-{2-[(1-aminociclo-hexanocarbonil)amino]etilcarbamoil} - 2-feniletilcarbamoíl) ciclopentil] amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico (160 mg, 0,27 mmol). MS (m/z) : 604,3 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,58 min.
Com métodos análogos prepararam-se os seguintes produtos: Exemplo 96
Sal TFA de [1-(1(R)-{[1-(1-aminociclo-hexanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-2-feniletilcarbamoíl)ciclopentil] amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS (m/z) : 658,3 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,62 min.
Exemplo 97 [1-(1(R)-{[1-(l-Aminociclo-hexanocarbonil)piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-2-feniletilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico
MS (m/z) : 730,2 (MH+, padrão isotópico de Br) . HPLC (método A): Rt= 4,00 min. 44
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 98 [1-(2-Fenil-l(R)-{2-[1-(pirrolidino-2(S)-carbonil)piperidin-4-il]etilcarbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico
MS (m/z): 716,3 (MH+, padrão isotópico de Br) . HPLC (método A): Rt= 3,95 min.
Exemplo 99 [l-(2-Fenil-l(R)-{2-[l-(pirrolidino-2(R)-carbonil)piperidin-4-il]etilcarbamoí1}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico
MS (m/z): 716,3 (MH+, padrão isotópico de Br) . HPLC (método A): Rt= 3,97 min.
Exemplo 100 [l-(2-Fenil-l(R)-{2-[4-(tiofen-2-ilacetil)piperazin-l-il]-etilcarbamoíl}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
Analogamente ao Exemplo 95), fazem-se reagir éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2(R)amino-3-fenilpropionilamino)etil]-piperazino-l-carboxílico (obtido partindo de Z-D-fenilalanina e N-Boc-4-hidroxietilpiperazina por reacções e acoplamentos amplamente descritos na literatura e em parte já relatados nos exemplos anteriores) (100 mg, 0,26 mmol) e 2-benzo[b]tiofen-2-il-3-oxa-l-aza-espiro[4.4]non-l-en-4-ona (72 mg, 0,26 mmol) em DMF para obter um produto que é desprotegido e subsequentemente acilado com cloreto de tiofen-2-ilacetilo em CH2C12 (como descrito no Exemplo 94 e purificado por cromatografia flash utilizando AcOEt como eluente. Obtêm-se assim 69 mg (0,10 mmol) de [1-(2-fenil-1(R)-{2-[4-(tiofen-2-ilacetil)piperazin-l-il]etilcarbamoíl}etilcarbamoíl)ciclopentil]-amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico . MS (m/z): 672,3 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,87 min. 45
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 101
Sal TFA de [1-(2-fenil-l(R)-{2-[4-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperaz in-l-il]etilcarbamoí1}etilcarbamoí1)ciclo-pentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico O composto do título é obtido por um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 100, mas realizando uma aminação redutora com tetra-hidropiranil-4-carboxialdeído em vez de um passo de acilação com cloreto de tiofen-2-ilacetilo. MS (m/z) : 646,2 (MH+) . HPLC (método A) : Rt= 3,24 min.
Exemplo 102 {1 — [ 1-R— (3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl) - 2-feniletilcarbamoí 1 ] -ciclopentil}amida de ácido 5-clorobenzofurano-2-carboxílico
Suspendem-se 196 mg de ácido 5-clorobenzofurano-2-carboxílico em 12 ml de CH2CI2 anidro, em atmosfera de azoto. Adicionam-se então 100 μΐ de cloreto de oxalilo e uma gota de DMF. Mantém-se a agitação até a reacção estar terminada. Evapora-se então o solvente e o resíduo é levado à secura num vácuo forte. Adicionam-se 87 mg do cloreto de acilo assim obtido a uma mistura de 132 mg de bis-cloridrato de [l(R)-(3-morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-feniletil]amida de ácido 1-aminociclopentanocarboxí lico, 200 μΐ de TEA e 10 ml de CH2CI2 anidro sob agitação magnética. Uma vez terminada a reacção, o solvente é evaporado e o resíduo é dissolvido numa mistura de acetato de etilo e K2C03 aq. a 10%, por agitação vigorosa. Após separação da fase orgânica, lavagens com água básica, secagem sobre Na2S04 anidro, filtração e evaporação do solvente, obtêm-se 134 mg de um resíduo, que é então purificado por cromatografia flash, eluindo com quantidades crescentes de metanol em acetato de etilo até MeOH/AcOH= 1/6 v/v, de modo a obter a amida desejada. MS (m/z): 581,3 (MH+) . HPLC (método C) : Rt= 13,14 min.
Com um procedimento análogo prepararam-se os seguintes compostos: 46
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 103 {1- [IR- (3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl)-2-feniletilcarbamoí1 ] -ciclopentil}amida de ácido 5-clorobenzo[b]tiofeno-2- carboxílico MS (m/z) : 597, 3 (M+H+) . HPLC (método C) : Rt= 13,80 min.
Exemplo 104 {1-[IR-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-feniletilcarbamoí1]-ciclopentil}amida de ácido 5-bromobenzofurano-2-carboxílico MS m/z: 625, 2 (M+H+, monoisotópico) . HPLC (método C) : Rt= 13,41 min.
Exemplo 105 {1- [ IR-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-feniletilcarbamoí1 ] -ciclopentil} amida de ácido 6-clorobenzo [£>] tiof eno-2- carboxílico MS m/z: 597,3 (M+H+) . HPLC (método C) : Rt= 13,58 min.
Exemplo 106 {1-[IR-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-feniletilcarbamoí1]-ciclopentil}amida de ácido 6-metoxibenzo[b]tiofeno-2- carboxílico MS m/z: 593,3 (M+H+) . HPLC (método C) : Rt= 12,62 min.
Exemplo 107 {1-[IR-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-feniletilcarbamoí1]-ciclopentil}amida de ácido 4-clorobenzo[b]tiofeno-2- carboxílico MS m/z: 597,3 (M+H+) . HPLC (método C) : Rt= 13,79 min.
Exemplo 108 {1-[IR-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-feniletilcarbamoí1]-ciclopentil}amida de ácido 6-bromobenzo[b]tiofeno-2- carboxílico MS m/z: 641,3 (M+H+, monoisotópico). HPLC (método C) : Rt = 13,86 min. 47
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 109 {1-[1R-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl)-2-feniletilcarbamoí1]- ciclo-hexil}amida de ácido 6-bromobenzo[b]tiofeno-2- carboxílico MS m/z: 655,2 (M+H+, monoisotópico) . HPLC (método C) : Rt = 14,63 min.
Exemplo 110 {1-[IR-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-feniletilcarbamoí1]-ciclopentil}amida de ácido 5-fluoro-l-metil-lH-indolo-2- carboxílico MS m/z: 578,3 (M+H+) . HPLC (método C) : Rt= 13,18 min.
Exemplo 111 {1-[IR-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-feniletilcarbamoí1]-ciclopentil} amida de ácido 6-cloro-l-metil-lfí-indolo-2- carboxílico MS m/z: 594,3 (M+H+) . HPLC (método C) : Rt= 14,03 min.
Exemplo 112 {1-[IR-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-feniletilcarbamoí1]-ciclopentil}amida de ácido 7-metilbenzo[b]tiofeno-2- carboxílico MS m/z: 577,3 (M+H+). HPLC (método C): Rt= 13,26 min.
Exemplo 113 {1-[IR-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-feniletilcarbamoí1]- ciclopentil}amida de ácido 5-metilbenzofurano-2-carboxílico MS m/z: 561,3 (M+H+) . HPLC (método C) : Rt= 13,01 min.
Exemplo 114 {1-[IR-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-feniletilcarbamoí1]-ciclopentil} amida de ácido 1,5-dimetil-li7-indolo-2-carboxí lico MS m/z: 574,3 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 13,62 min. 48
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 115 {1- [1R-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl)-2-feniletilcarbamoí1]-ciclopentil} amida de ácido 6-aminobenzo [£>] tiof eno-2-carboxílico MS m/z: 578,2 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 8,62 min.
Exemplo 116 {1-[IR-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-feniletilcarbamoí1]-ciclopentil} amida de ácido 6, 7-diclorobenzo [£>] tiof eno-2-carboxílico MS m/z: 631,3 (M+H+) . HPLC (método C) : Rt= 14,57 min.
Exemplo 117 [l-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 6-iodonaftaleno-2-carboxílico 117a) Introduzem-se 18,0 g de ácido 4-tetra- hidropiranocarboxí lico num balão de 250 ml com um tubo de cloreto de cálcio, e dissolvem-se em 130 ml de CH2CI2. Sob agitação magnética, adicionam-se sucessivamente 15 ml de cloreto de oxalilo e 3 gotas de DMF. A solução, que desgaseifica regularmente, é mantida sob agitação magnética durante 16 horas. Após a evaporação do solvente, seca-se o resíduo sob vácuo forte à temperatura ambiente, dissolve-se em 100 ml de CH2C12 e coloca-se num banho de gelo e água, mantendo uma agitação magnética vigorosa. Adiciona-se à mistura uma solução de 21,75 g de 4-piperidinocarboxilato de etilo em 30 ml de CH2C12 contendo 15,35 g de TEA, por meio de um funil de gotejamento. Durante a adição, nas últimas 3 horas forma-se uma suspensão límpida. Deixa-se a mistura reaccional em repouso durante a noite, depois evapora-se o CH2C12 e leva-se o resíduo à secura sob vácuo forte. O resíduo é dissolvido em 110 ml de amónia aq. a 25%, depois adiciona-se metanol até a solubilização estar completa. Mantém-se o metanol em refluxo até o éster desaparecer (tomam-se amostras, evaporam-se e analisam-se por 1H-RMN). Leva-se a solução a um pequeno volume e extracta-se 25 vezes com 100 ml de clorofórmio para obter, após evaporação do solvente, 21,4 g de 49
ΕΡ 1 442 050 /PT diamida em bruto. Adicionam-se 14,79 g da diamida assim obtida, em porções, a 175 ml de uma solução 1M de borano em THF. A adição demora cerca de 1 hora e é realizada sob um fluxo de azoto, de modo a que a temperatura não exceda 35°C. Uma vez a adição completa, aquece-se a mistura reaccional até ao refluxo e mantém-se o refluxo durante 11 horas. Num banho de gelo e água, adicionam-se 130 ml de uma solução 4M de HC1 em 1,4-dioxano, previamente diluída com 100 ml de metanol, gota a gota, à solução obtida atrás. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo, e mantém-se o refluxo durante 12 horas antes de arrefecimento a 0-4°C.
Por filtração, recuperam-se 7, 95 g de bis-cloridrato de C-[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-il]metilamina.
Das águas-mães, por diluição para o dobro do volume com éter dietílico, recuperam-se mais 1,85 g do produto desejado. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6), Ô (ppm) : 1,09-1,33 (m, 2H) ; 1,51- 2,20 (m, 8H); 2,59-3,08 (m, 6H); 3,09-3,58 (m, 4H); 3,76-3,91 (m, 2H); 8,18 (lg, 3H); 10,20 (lg, 1H).
Analogamente, prepararam-se também as seguintes aminas: C-[1-(4-Metiltetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-il]metilamina MS (m/z) : 227,2 (MH+) ΤΗ RMN (200 MHz): (δ, CDC13) 0,94 (s, 3H) ; 1, 08-1,69 (m, 9H) ; 2,10 (s, 2H); 2,10-2,30 (m, 2H); 2,48-2,59 (m, 2H); 2,67-2,83 (m, 2H) ; 3,47-3, 79 (m, 4H) . C-[4-Metil-1-(4-metiltetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-il]metilamina MS (m/z) : 227,3 (MH+) C-[4-Metil-1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-il]metilamina MS (m/z): 241,2 (MH+) 117b) Partindo da amina obtida no Exemplo 117a), através de uma síntese peptídica utilizando Boc, sob as condições operatórias bem conhecidas de um perito, por reacção da referida amina anterior com éster de O-succinimida de Boc-D-fenilalanina, desprotecção, reacção com ácido N-Boc-l-amino-1-ciclopentanocarboxílico e desprotecção, obtém-se o composto 50
ΕΡ 1 442 050 /PT (2-fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]-carbamoí1}etil)amida de ácido 1-aminociclopentanocarboxílico.
Faz-se este composto reagir com o cloreto de ácido 6-iodonaftaleno-2-carboxílico, através de um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 102), obtendo-se assim o produto final, [1-(2-fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4- ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclo-pentil]amida de ácido 6-iodonaftaleno-2-carboxílico. MS m/z: 751,3 (M+H+) . HPLC (método D) : Rt= 14,00 min.
Analogamente ao que se descreveu no Exemplo 117), por reacção dos ácidos carboxílicos correspondentes activados com (2-fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]-carbamoí1}etil)amida de ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, obtiveram-se os seguintes compostos:
Exemplo 118 [l-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 6-metoxinaftaleno-2-carboxílico MS m/z: 655,2 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 12,42 min. 1H-RMN (DMSO-d6). δ (entre os outros): 0, 94-1, 07 (m, 4H) ; 1, 42-1, 72 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,89-2, 00 (m, 3H) ; 2,24-2,33 (m, 1H); 2,55-2,63 (m, 2H); 2,82-2,90 (m, 2H); 2,94-3,01 (m, 1H); 3,74-3,83 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,42-4,49 (m, 1H); 7,10-7,21 (m, 5H); 7,23-7,27 (m, 1H); 7,38-7,41 (m, 1H); 7,51 (t, J= 5,7 Hz, 1H) ; 7,79 (d, J= 8,6, 1H) ; 7, 86-7, 97 (m, 3H); 8,45 (s, 1H); 8,69 (s, 1H).
Exemplo 119 [l-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-bromobenzofurano-2-carboxílico. MS m/z: 693,5 (M+H+, monoisotópico) . HPLC (método D): Rt= 13,18 min. -RMN (DMSO- d6) . δ (entre os outros) : 0,97- -1, 12 (m, 4H) ; 1, 39- i, 73 (m, 12H) r 1, 74-1, . 81 (m, 1H) ; 1,89- -1, 96 (m, 1H) ; 1, 97- 2, 04 (m, 2 H) ; 2, 21- -2,29 (m, 1H); 2, 63-2,71 (m, 2H) ; 2, 79- 2, 92 (m, 2H) ; 2,95- -3, 03 (m, 1H) ; : 3,77-3 , 85 (m, 2H) ; 4,40 -4, 48 51
ΕΡ 1 442 050 /PT (m, 1H); 7,10-7,22 (m, 5H); 7,45 (t, J= 5,7 Hz, 1H); 7,54 (dd, J= 1,7 e 8,4Hz, 1H) ; 7,67 (d, J= 0,8Hz, 1H) 7,79 (d, J= 8,4, 1H); 7,85 (d, J= 8,6Hz, 1H); 7,95 (s, lg, 1H); 8,85 (s, 1H).
Exemplo 120 [l-(2-Fenil-lH-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-clorobenzofurano-2-carboxílico MS m/z: 649,3 (M+H+) . HPLC (método D) : Rt= 13,00 min. 1H-RMN (DMSO-d6). · (entre os outros): 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1, 42-1, 73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,89-1, 96 (m, 1H) ; 1.97- 2,04 (m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H); 2,63-2,71 (m, 2H); 2,79- 2.92 (m, 2H) ; 2,95-3,03 (m, 1H) ; 3, 77-3, 85 (m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H) ; 7,10-7,22 (m, 5H) ; 7,42 (dd, J= 1,8 e 8,4Hz, 1H) ; 7,46 (t, J= 5,8 Hz, 1H); 7,66 (d, J= 0,9Hz, 1H) 7,81-7,86 (m, 2H); 8,84 (s, 1H) .
Exemplo 121 [l-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoíljetilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 5-fluorobenzofurano-2-carboxilico MS m/z: 633,5 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 12,10 min. 1H-RMN (DMSO-d6). · (entre os outros): 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1, 42-1, 73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1, 89-1, 96 (m, 1H) ; 1.97- 2,04 (m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H); 2,63-2,71 (m, 2H); 2,78- 2.93 (m, 2H) ; 2,95-3,03 (m, 1H) ; 3, 75-3,85 (m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H) ; 7,10-7,22 (m, 5H) ; 7,32 -7, 37 (m, 1H) ; 7,46 (t, J= 5,8 Hz, 1H) ; 7, 60-7, 66 (m, 2H) ; 7,71 (dd, J= 4,1 e 9,0Hz, 1H) 7,83 (d, J= 8,6Hz, 1H); 8,84 (s, 1H).
Exemplo 122 [1-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoíljetilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 5-clorobenzofurano-2-carboxilico MS m/z: 649,5 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 12,78 min. 1H-RMN (DMSO-d6). · (entre os outros): 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1, 42-1, 73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,89-1, 96 (m, 1H) ; 1.97- 2,04 (m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H); 2,63-2,71 (m, 2H); 2,78- 2.93 (m, 2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3,75-3,85 (m, 2H); 4,40-4,48 52
ΕΡ 1 442 050 /PT (m, 1H); 7,10-7,22 (m, 5H); 7,46 (t, J= 5,8 Hz, 1H); 7,50-7,53 (m, 1H); 7,61 (s, lg, 1H); 7,71 (d, J= 8,8Hz, 1H) 7,85 (d, J= 8,6Hz, 1 H); 7,92 (d, J= 2,2, 1H); 8,87 (s, 1 H).
Exemplo 123 [ 1-(2-Fenil-lR-{ [1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 5- bromobenzofurano-2-carboxílico MS m/z: 693,5 (M+H+, monoisotópico) . HPLC (método D): Rt= 13,14 min. 1H-RMN (DMSO-d6). · (entre os outros): 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1, 42-1, 73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,89-1, 96 (m, 1H) ; 1.97- 2,04 (m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H); 2,63-2,71 (m, 2H); 2,78- 2,93 (m, 2H); 2,95-3,03 (m, 1H) ; 3, 75-3, 84 (m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H); 7,11-7,21 (m, 5H); 7,44 (t, J= 5,8 Hz, 1H); 7,58-7,69 (m, 3H) 7,85 (d, J= 8,6Hz, 1H); 8,06 (d, J= 2,0, 1H); 8,87 (s, 1H) .
Exemplo 124 [1-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 7-terc-butilbenzofurano-2-carboxílico MS m/z: 671,6 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 15,16 min.
Exemplo 125 [1-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-metil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6- metilbenzofurano-2-carboxílico MS m/z: 629,5 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 12,69 min.
Exemplo 126 [1-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 5-metilbenzofurano-2-carboxílico MS m/z: 629,5 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 12,66 min. 1H-RMN (DMSO-d6). · (entre os outros): 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1,42-1, 73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,89-1, 96 (m, 1H) ; 1.97- 2,04 (m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H); 2,44 (s, 3H) 2,63-2,71 53
ΕΡ 1 442 050 /PT (m, 2 Η); 2, 78-2,93 (m, 2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3, 75-3,84 (m, 2H); 4, 40-4, 48 (m, 1H) ; 7,11-7,21 (m, 5H); 7,29-7,33 (m, 1H) 7,49 (t, J= 5,7 Hz, 1H); 7,53-7,60 (m, 3H); 7,86 (d, J= 8,5Hz, 1H); 8,76 (s, 1H).
Exemplo 127 [l-(2-Fenil-lH-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 5-iodobenzofurano-2-carboxílico MS m/z: 741,5 (M+H+) . HPLC (método D) : Rt= 13,42 min. 1H-RMN (DMSO-d6). · (entre os outros): 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1, 42-1, 73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1, 89-1, 96 (m, 1H) ; 1,97-2,04 (m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H); 2,63-2,71 (m, 2H); 2,78-2,93 (m, 2H) ; 2,95-3,03 (m, 1H) ; 3, 75-3,84 (m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H); 7,11-7,21 (m, 5H); 7,43 (t, J= 5,8 Hz, 1H); 7,53 (d, J= 8,7 Hz, 1H) 7,58 (s, 1H); 7,76 (dd, J= 1,8 e 8,7 Hz, 1H) ; 7,86 (d, J= 8,6Hz, 1H); 8,22 (d, J= 1,7, 1H); 8,88 (s, 1H).
Exemplo 128 [1-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 5- terc-butilbenzofurano-2-carboxílico MS m/z: 671,5 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 14,90 min.
Exemplo 129 [1-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6- iodobenzo [£>] tiofeno-2-carboxílico MS m/z: 757, 2 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 13,85 min.
Exemplo 130 [1-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS m/z: 665, 4 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 13,32 min. 1H—RMN (DMSO-d6). · (entre os outros): 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1,42-1, 73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1,87-1, 94 (m, 1H) ; 2,17-2,28 (m, 1H); 2,65-2,71 (m, 2H); 2,79-2,87 (m, 1H); 2,88- 54 ΕΡ 1 442 050 /PT 2,99 (m, 2H); 3,31-3,20 (m, 1H); 3,76-3,84 (m, 2H); 4,42-4,49 (m, 1H); 7,10-7,21 (m, 5H); 7,44 (t, J= 5,8Hz, 1H); 7,49 (dd, J= 2,0 e 8,5, 1H) , 7,85 (d, J= 8,6 Hz, 1H) ; 8,00 (d, J= 8,5 Hz, 1H) ; 8,22 (d, J= 1,9 Hz, 1H) ; 8,28 (s, 1H) ; 8,93 (s, 1H) .
Exemplo 131 [l-(2-Fenil-lf?-{ [1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 7-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS m/z: 709, 4 (M+H+, monoisotópico) . HPLC (método D) : Rt = 13,12 min.
Exemplo 132 [l-(2-Fenil-lH-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoil)ciclopentil]amida de ácido 7-iodobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS m/z: 757, 4 (M+H+) . HPLC (método D) : Rt= 13,38 min.
Exemplo 133 [l-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6- trifluorometilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS m/z: 699,5 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 13,88 min.
Exemplo 134 [l-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 7- metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS m/z: 645,5 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 12,83 min. 1H-RMN (DMSO-d6). · (entre os outros): 0,98-1,12 (m, 4H) ; 1,36-1, 82 (m, 14H); 1, 87-1,95 (m, 1H) ; 1,95-2, 06 (m, 2H) ; 2,19-2,29 (m, 1H); 2,53 (s, 3H); 2,67-2,74 (m, 2H); 2,80-2,94 (m, 2H); 3,15-3,28 (m, 3H); 3,76-3,83 (m, 2H); 4,41-4,48 (m, 1H); 7,10-7,23 (m, 5H); 7,29-7,33 (m, 1H); 7,37-7,41 (m, 1H); 7,44 (t, J= 5,7 Hz, 1H) ; 7, 86-7, 83 (m, 1H) ; 7,86 (d, J= 8,6
Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,86 (s, 1H). 55
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 135 [l-(2-Fenil-l.R-{ [1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6- metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS m/z: 661,5 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 12,32 min.
Exemplo 136 [1- (2-Fenil-l.R- { [ 1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoíletilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 7- trifluorometilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS m/z: 699,5 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 13,31 min.
Exemplo 137 [ 1- (2-Fenil-l.R- {[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 7-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS m/z: 665, 4 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 12,99 min.
Exemplo 138 [l-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 5- metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS m/z: 645,5 (M+H+) . HPLC (método D) : Rt= 13,03 min. 1H-RMN (DMSO-d6). ‘(entre os outros): 1,00-1,11 (m, 4H); 1,43- 1,80 (m, 13H); 1,87-1,94 (m, 1H); 1,95-2,04 (m, 2H); 2,18-2,28 (m, 1H) ; 2,44 (s, 3H); 2,66-2, 73 (m, 2H); 2, 80-2, 87 (m, 1H) ; 2,90-3,00 (m, 2H); 3,14-3,27 (m, 3H); 3,75-3,84 (m, 2H); 4,41-4,50 (m, 1H) ; 7,10-7,21 (m, 5H); 7,29-7,33 (m, 1H); 7,47 (t, J= 5,8 Hz, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,84 (d, J= 8,6 Hz, 1H); 7,87- 7,91 (m, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,83 (s, 1H).
Exemplo 139 [1-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6- metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS m/z: 645, 5 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 13,02 min. 56
ΕΡ 1 442 050 /PT 1H-RMN (DMSO-d6). · (entre os outros): 0,97-1,12 (m, 4H) ; 1, 42-1, 73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H) ; 1, 87-1, 94 (m, 1H) ; 2,17-2,28 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,67-2,73 (m, 2H); 2,79-2,87 (m, 1H); 2,88-2,99 (m, 2H); 3,31-3,20 (m, 1H); 3,76-3,84 (m, 2H); 4,42-4,49 (m, 1H); 7,10-7,21 (m, 5H); 7,28 (d, J= 8,2 Hz, 1H) ; 7,47 (t, J= 5,6Hz, 1H) ; 7, 78-7, 88 (m, 3H) ; 8,22 (d, J= 1,9 Hz, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).
Exemplo 140 [l-(2-Fenil-l-{[1R-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido benzofurano-2-carboxílico
Exemplo 141 [l-(2-Fenil-l-{[1R-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico MS m/z: 649,3 (M+H+) . HPLC (método D) : Rt= 12,51 min. 1H-RMN (DMSO-d6). • (entre os outros): 0,97- 1, 12 (m, 4H) ; 1,42 -i, 73 (m, 12H) ; 1, 74-1 ,81 (m, 1H); 1, 87- 1, 94 (m, 1H) ; 2,17 -2, 28 (m, 1H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,67- -2, 73 (m, 2H) ; 2, 79- 2, 87 (m, 1H) r 2,88- -3,00 (m, 2H) ; 3, 31-3,20 (m, 1H) ; 3, 76 -3, 84 (m, 2H) ; 4, 42- -4, 49 (m, 1H) ; 7,10-7, 21 (m, 5H) ; 7, 34 (m, 1H) ; 7, 47 (t, J= 5, 8Hz, 1H) ; 7, 84 : (d, J= = 8,6, 1H) ; 7, 95 -7, 98 (m, 1H) ; 8,00 -8, 04 (m, 1H) ; 8,27 (S, 1H) , ; 8,89 (S, 1H).
Exemplo 142 [l-(2-Fenil-l-{[IR-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 1-metil-lH-indolo-2-carboxílico
Exemplo 143 [lR-(2-Fenil-l-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 7-cloro-l-metil-lH-indolo-2-carboxílico
57 ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 144 [IR-(2-Fenil-l-{ [1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 5- cloro-3-metilbenzofurano-2-carboxílicoExemplo 145 [l-(2-Fenil-l-{ [ IR- (tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 6- dietilaminobenzofurano-2-carboxílico MS m/z: 686, 4 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 8,76 min.Exemplo 146 [l-(2-Fenil-l-{[IR-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin ilmetil]carbamoíljetilcarbamoíl)ciclopentil]amida de 5-metoxibenzofurano-2-carboxílico MS m/z: 645, 5 (M+H+) . HPLC (método D): Rt= 11,98 min. Exemplo 147 [l-(2-Fenil-l-{[1R-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 5-dietilaminobenzofurano-2-carboxílico MS m/z: 686,6 (M+H+) . HPLC (método D) : Rt= 8,58 min.Exemplo 148 [l-(2-Fenil-l-{[IR-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 3,5,6-trimetilbenzofurano-2-carboxílicoExemplo 149 [l-(2-Fenil-l-{[IR-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de naftaleno-2-carboxílico MS m/z: 639,5 (M+H+) . HPLC (método D) : Rt= 13,14 min. 4- ácido 4- ácido 4- ácido 4- ácido 4- ácido 4- ácido 58
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 150 [1-(2-Fenil-l-{[1R-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 5-bromonaftaleno-2-carboxílico MS m/z: 703, 4 (M+H+, monoisotópico) . HPLC (método D): Rt= 13,53 min.
Exemplo 151 [ 1-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido naftaleno-2-carboxílico MS m/z: 625, 5 (M+H+) . HPLC (método D) Rt= 12,29 min. ^-RMN (DMS0-d6). δ (entre os outros): 0,94-1,07 (m, 4H) ; 1, 43-1, 72 (m, 12H); 1, 76-1, 83 (m, 1H) ; 1,90-2, 00 (m, 3H) ; 2,25-2,34 (m, 1H); 2,55-2,63 (m, 2H); 2,82-2,90 (m, 2H); 2,94-3,01 (m, 1H); 3,74-3,83 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,42-4,49 (m, 1H); 7,10-7,21 (m, 5H); 7,23-7,27 (m, 1H); 7,52 (t, J= 5,7 Hz, 1H); 7,58-7,67 (m, 2H) ; 7,80 (d, J= 8,6, 1H) ; 7, 95-8,06 (m, 4H); 8,53 (s, 1H); 8,78 (s, 1H).
Por um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 117, prepararam-se ainda os seguintes compostos:
Exemplo 152 [1-(2-Fenil-l(R)-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)azetidin-3-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, utilizando 3-azetidinocarboxilato de etilo em vez de 4-piperidinocarboxilato de etilo. MS (m/z): 603,3 (MH+) . HPLC (método A): Rt= 3,63 min.
Exemplo 153 [1-(1(R)-{[1-(4-Metiltetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}-2-feniletilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico, utilizando C-[l-(4- metiltetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-il]metilamina preparada como descrito no Exemplo 117a).
MS (m/z) : 617,4 (MH+, padrão isotópico de Br) . HPLC (método A): Rt= 4,01 min. 59
ΕΡ 1 442 050 /PT
Exemplo 154 [l-(l(R)-{ [ 1-(5-Etil-[1,3]dioxan-5-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}-2-feniletilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxilico, utilizando ácido 5-etil[1,3]dioxano-5-carboxílico em vez de ácido 4-tetra-hidropiranocarboxílico.
Exemplo 155 [1-(1(R)-{[4-Metil-l-(4-metiltetra-hidropirano-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-2-feniletilcarbamoil)ciclopentil]-amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico, utilizando C-[4-metil-l-(4-metiltetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-il]metilamina preparada como descrito no Exemplo 117a).
Exemplo 156 [1-(1(R)-{[4-Metil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-2-feniletilcarbamoil)ciclopentil]amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico, utilizando C-[4-metil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-il]metilamina preparada como descrito no Exemplo 117a).
MS (m/z) : 717,4 (MH+, padrão isotópico de Br) . HPLC (método A): Rt= 4,16 min.
Métodos de HPLC
Fase móvel: A= H20 + TFA a 0,1%; B= MeCN + TFA a 0,1%
MÉTODO A
Coluna: Zorbax™ SB-18, 3,5 pm, 100Â (50 x 4,6 mm)
Gradiente: de A/B= 95/5 a A/B= 5/95 em 6,5 min +1 min isocrático Caudal: 3 ml/min λ= 220,270 nm.
MÉTODO B
Coluna: Platinum™ RP-18, 3 pm, 100Â (33 x 7 mm)
Gradiente: de A/B= 95/5 a A/B= 5/95 em 6,5 min +1 min isocrático Caudal: 3 ml/min λ= 220, 270 nm. 60
ΕΡ 1 442 050 /PT
MÉTODO C
Coluna: Júpiter™ C18, 5 μιη (250 x 4,6 mm) Gradiente: de A/B= 85/15 a A/B= 5/95 em 20 min Caudal: 1 ml/min λ= 210 nm.
MÉTODO D
Coluna: Symmetry™ 300 C18,5 ym (250 x 4,6 mm) Gradiente: de A/B= 85/15 a A/B= 5/95 em 20 min Caudal: 1 ml/min λ= 210 nm.
MÉTODO E
Coluna: Protein & Peptide Vydac™ C18 (250 x 4,6 mm)
Gradiente: de A/B= 80/20 a A/B= 20/80 em 25 min + A/B= 20/80 durante 10 min Caudal: 1 ml/min λ= 230 nm.
MÉTODO F
Coluna: Inertsil ODS-3 (GL Sciences), 3 ym (50 x 3 mm) (250 x 4,6 mm)
Gradiente: de A/B= 80/20 a A/B= 30/70 em 9 min Caudal: 0,8 ml/min λ= 230 nm.
Lista de Abreviaturas
Na presente descrição utilizaram-se as seguintes abreviaturas:
Ac5c, ácido aminociclopentanocarboxilico; Ac6c, ácido aminociclo-hexanocarboxílico; AcOEt, acetato de etilo;
Boc, N-terc-butiloxicarbonilo; BSA, N,0-bis(trimetilsilil)-acetamida; DCM, diclorometano; DIPEA, N,N-diisopropiletilamina; DMF, N,N-dimetilformamida; EDC, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; EtOAc, acetato de etilo; HOBt, 1-hidroxibenzotriazole; TEA, trietilamina; TEMPO, 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi; TFA, ácido trifluoro-acético; THF, tetra-hidrofurano; TMSC1, cloreto de trimetilsililo; Z, N-benziloxicarbonilo. 61
ΕΡ 1 442 050 /PT A avaliação da actividade antagonista nos receptores NK-2 foi ensaiada por testes de ligação e funcionais de acordo com os já descritos na literatura em relação a antagonistas de NK-2.
Em particular, a afinidade dos presentes compostos para o receptor NK-2 humano foi ensaiada através de um teste de ligação utilizando membranas de células de ovário de hamster chinês (CHO) transfectadas com receptor NK-2 de ileo humano juntamente com o radioligante [125I]NKA (Amersham, actividade especifica de 2000 Ci/mmol) na concentração de 100 pM em estudos de competição.
As substâncias de teste foram testadas numa gama de concentrações de 0,01 nM a 10 nM.
No final do tempo de incubação (30 min, 20°C) filtraram-se as amostras e determinou-se a radioactividade utilizando um contador gama.
Os resultados mostrados na Tabela I que se segue foram obtidos para alguns compostos de fórmula geral (I) e referem-se a valores de afinidade de receptor NK-2 humano:
TABELA I
Composto pKi Composto pKi Exemplo 1 9,2 Exemplo 2 9,8 Exemplo 3 9,6 Exemplo 4 9,8 Exemplo 5 9, 7 Exemplo 6 9, 7 Exemplo 7 9,9 Exemplo 8 9,6 Exemplo 9 8,8 Exemplo 10 9,3 Exemplo 11 8, 7 Exemplo 12 9,5 Exemplo 13 9,0 Exemplo 14 9,9 Exemplo 15 10,0 Exemplo 16 9,3 Exemplo 17 8,6 Exemplo 18 9,1 Exemplo 19 8,9 Exemplo 20 9,1 Exemplo 21 9,6 Exemplo 22 9,2 Exemplo 23 8, 7 Exemplo 24 9,1 Exemplo 25 9,6 Exemplo 26 cn o \—1 Exemplo 27 10,2 Exemplo 28 cn o \—1 62
ΕΡ 1 442 050 /PT
Composto pKi Composto pKi Exemplo 30 10,0 Exemplo 31 10, 1 Exemplo 32 8,9 Exemplo 33 9,2 Exemplo 34 8,9 Exemplo 36 10,6 Exemplo 37 10,9 Exemplo 38 9,5 Exemplo 40 8,9 Exemplo 41 8,8 Exemplo 42 8,3 Exemplo 44 9,1 Exemplo 45 8,3 Exemplo 47 8,6 Exemplo 48 9, 4 Exemplo 49 8,6 Exemplo 50 9, 4 Exemplo 51 9,1 Exemplo 52 8, 7 Exemplo 53 8,6 Exemplo 54 8,5 Exemplo 55 9,0 Exemplo 56 8,8 Exemplo 57 9,9 Exemplo 58 8,5 Exemplo 60 9,0 Exemplo 61 9,0 Exemplo 62 8, 7 Exemplo 63 9,2 Exemplo 64 9,1 Exemplo 65 9,0 Exemplo 67 8, 7 Exemplo 68 8,9 Exemplo 69 10,2 Exemplo 70 8,8 Exemplo 71 9,6 Exemplo 72 10,0 Exemplo 73 9,3 Exemplo 74 9,3 Exemplo 75 8, 7 Exemplo 76 9,0 Exemplo 77 9,1 Exemplo 78 9,0 Exemplo 79 10,2 Exemplo 80 9,6 Exemplo 81 10,1 Exemplo 82 10,0 Exemplo 84 9,5 Exemplo 87 8,9 Exemplo 88 9,1 Exemplo 89 9,9 Exemplo 91 9,0 Exemplo 93 10, 1 Exemplo 94 9,2 Exemplo 95 8,8 Exemplo 96 10,0 Exemplo 97 10, 7 Exemplo 99 9,5 Exemplo 101 8,9 Exemplo 102 9,3 Exemplo 103 8,9 Exemplo 104 9,3 Exemplo 104 9,5 Exemplo 108 10, 1 Exemplo 109 10,0 Exemplo 111 9, 7 Exemplo 114 8,8 Exemplo 115 8,5 Exemplo 116 9,5 Exemplo 117 10,3 Exemplo 118 9,5 Exemplo 119 9,6 63
ΕΡ 1 442 050 /PT
Composto pKi Composto pKi Exemplo 120 9,5 Exemplo 121 9,3 Exemplo 122 10,0 Exemplo 123 10,0 Exemplo 124 10,0 Exemplo 125 9,6 Exemplo 126 9,8 Exemplo 127 10,1 Exemplo 128 9,9 Exemplo 129 10,3 Exemplo 130 10,3 Exemplo 131 10,4 Exemplo 132 10,5 Exemplo 133 10,2 Exemplo 134 10,2 Exemplo 135 9,8 Exemplo 136 10,2 Exemplo 137 10,1 Exemplo 138 9,8 Exemplo 139 10,1 Exemplo 141 9,6 Exemplo 145 9,3 Exemplo 146 9, 4 Exemplo 147 9,2 Exemplo 148 9,5 Exemplo 149 9, 9 Exemplo 151 8,9 Exemplo 152 9, 9
Os presentes compostos de fórmula (I) podem ser tratados de acordo com as técnicas comuns da farmacopeia de modo a preparar formulações adequadas para uso oral, intranasal, parentérico, sublingual, por inalação, transdérmico, local ou rectal, de acordo com os dados conhecidos na literatura para este tipo de produtos; estas formulações compreendem formulações orais, tais como comprimidos, cápsulas, pós, preparações granuladas, e soluções ou suspensões orais, formulações para administração sublingual, para administração intranasal, formulações de aerossol, implantes, formulações para administração subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-ocular e rectal. As doses eficazes são de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal. Para seres humanos a dose eficaz pode preferivelmente estar na gama de 0,5 a 4000 mg/dia, em particular de 2,5 a 1000 mg de acordo com a idade dos pacientes e com o tipo de tratamento. O tratamento é realizado por administração ao paciente da quantidade necessária 1 a 4 vezes por dia durante períodos de tempo até 2 semanas ou em qualquer caso até à remissão dos sintomas; para patologias crónicas, a administração pode ser prolongada por períodos de tempo significativamente mais longos de acordo com a opinião médica. 64
ΕΡ 1 442 050 /PT
Graças à sua elevada actividade antagonista relativamente aos receptores de taquiquininas NK-2, os presentes compostos são úteis no tratamento de doenças em que a Neuroquinina A desempenha um papel patogénico, e nomeadamente nas seguintes patologias: • patologias respiratórias obstrutivas crónicas, tais como asma e rinite alérgica, tosse, bronquite; • patologias oftálmicas, tais como conjuntivite ou vitreo-retinopatia; • problemas cutâneos, tais como dermatite alérgica e de contacto, dermatite atópica, eczema, prurido, psoriase, queimaduras, em particular queimaduras solares; • desordens intestinais, tais como cólon irritável, colite ulcerosa, doença de Crohn, diarreia; • doenças gástricas, tais como náuseas ou emese; • patologias urinárias, tais como prostatite, bexiga com reflexo espinal, incontinência urinária, cistite, uretrite, nefrite, disfunções erécteis; • patologias tumorais, doenças auto-imunitárias ou doenças associadas a sida; • patologias do sistema nervoso central, tais como ansiedade, depressão, esquizofrenia, demência, epilepsia, sindrome de Parkinson, doença de Alzheimer, dependência de drogas e álcool, alcoolismo, coreia de Huntington, doenças neurodegenerativas e desordens somáticas, tais como stress; • tratamento da dor, em particular visceralgia, neurite, neuralgia; • doenças cardiovasculares, tais como hipertensão, edemas, trombose, angina, espasmo vascular; • doenças inflamatórias, tais como artrite, artrite reumatóide.
Lisboa,

Claims (9)

  1. ΕΡ 1 442 050 /PT 1/18 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos lineares de fórmula geral (I) compreendendo um aminoácido alfa-alfa-dissubstituído e pelo menos um grupo amino capaz de dar características básicas aos compostos
    ‘2 (I) em que: XI é um grupo -C0-; RI é um grupo aromático seleccionado do grupo que consiste em bifenilo, feniletileno, naftilo, feniltiofeno, benzotiofeno, benzofurano e indole possivelmente N-substituidos com um grupo alquilo C1-C6, que pode estar possivelmente substituído com um, dois ou três grupos independentemente seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, alquilo C1-C6 possivelmente substituído com não mais de três átomos de flúor, alquiloxi C1-C6, OH, NHR10 e N(R10)2, em que RIO é seleccionado entre H e alquilo C1-C6; R6 é H; o resíduo aminoácido de fórmula geral (III)
    (III) é um resíduo do tipo glicina a,a-dissubstituída seleccionado do grupo que consiste em ácido 1-aminociclo-hexano-l-carboxílico (Ac6c), ácido 1-aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c), ácido 1-aminoindano-l-carboxílico (1-Aic), ácido l-aminociclopentan-3-eno-l-carboxílico (Ac5c), 2-metilfenil-alanina, 2-metil-2-etilglicina, R2 é um grupo fenilmetilo, possuindo o grupo fenilo possivelmente substituído com um grupo alquilo C1-C6; X2 é seleccionado entre -CONH- e CH2NH-; ΕΡ 1 442 050 /PT 2/18 R3 inclui pelo menos um grupo amino básico possuindo a fórmula seguinte: —R4— X3— R5 em que: - R4 é seleccionado do grupo que consiste num grupo -(CH2) n- em que n varia de 1 a 3, um grupo cicloalquileno C5-C8 seleccionado entre ciclopentileno e ciclo-hexileno, e um heterociclo alifático seleccionado entre piperidina, pirrolidina e piperazina possivelmente substituído com um ou dois grupos alquilo C1-C6; - X3 é uma ligação ou é um grupo seleccionado entre -CO-, -CH2-, -CH2-CH2- e -NH-CO-; - R5 é seleccionado entre: a) um heterociclo alifático seleccionado do grupo que consiste em piperidina, pirrolidina, morfolina, diazepan, tetra-hidropirano e 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano, possivelmente substituídos com um ou dois grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, OH, e cianometilo; b) uma azetidina substituída com um grupo -(CH2)n-R17, em que R17 é tetra-hidropirano; c) uma piperidina possivelmente C-substituída com um grupo alquilo C1-C6, e substituída com um grupo X5-R18 em que X5 é uma ligação ou é seleccionado do grupo que consiste em -C(R11)(R12)-, -CO-, -CH2CH2- e -COCH2-, e R18 é um grupo seleccionado entre tiofeno, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiopirano, pirrolidina, ciclo-hexano, ciclopentano e 1,3-dioxano, possivelmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, -NHR10, e -N(R10)2, em que RIO, Rll e R12 são seleccionados entre H e alquilo C1-C6 linear ou ramificado; d) uma piperazina possivelmente C-substituída com um ou dois grupos alquilo C1-C6, e possivelmente N-substituída com um grupo seleccionado entre -CH2CN e X4-R16, em que X4 é uma ligação ou é seleccionado entre -CH2- e -COCH2-, e R16 é seleccionado do grupo que consiste em piridina, tiofeno, tetra-hidropirano, morfolina, tetra-hidrofurano, e 1,3-dioxano; ΕΡ 1 442 050 /PT 3/18 e) um grupo amino seleccionado entre -NR11R12 e -NH- (CH2) m-NRl 1R12, em que Rll e R12 são como definido atrás e m varia de 3 a 6; f) um aminociclo-hexano ou um ciclo-hexano possivelmente substituídos no anel com o grupo -NR11R12, em que Rll e R12 são como definido atrás; g) um grupo heteroaromático representado por piridina.
  2. 2. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em que: XI é um grupo -CO-; RI é um grupo aromático seleccionado do grupo que consiste em feniletileno, naftilo, benzotiofeno e benzofurano, possivelmente substituídos com um, dois ou três grupos independentemente seleccionados entre halogéneo, alquilo C1-C6 possivelmente substituído com não mais de três átomos de flúor, alquiloxi C1-C6, OH, NHR10 e N(R10)2 em que RIO é seleccionado entre H e alquilo C1-C6; o resíduo aminoácido de fórmula geral (III) é seleccionado entre ácido 1-aminociclo-hexano-l-carboxílico (Ac6c) e ácido 1-aminociclopentano-l-carboxílico (Ac5c); R6 é H; R2 é fenilmetilo; X2 é -CONH-; R3 inclui pelo menos um grupo amino básico e é o grupo seguinte: —R4 — X3 R5 em que - R4 é seleccionado entre -(CH2)n em que n varia de 1 a 3, e piperidina possivelmente substituída com um grupo alquilo C1-C6; - X3 é uma ligação ou é um grupo seleccionado entre -CO- e -CH2-; - R5 é seleccionado entre: a) um heterociclo alifático seleccionado entre piperidina e tetra-hidropirano, possivelmente substituído com um ou mais grupos alquilo C1-C6; ΕΡ 1 442 050 /PT 4/18 b) uma piperidina possivelmente C-substituída com um grupo alquilo C1-C6, substituído com um grupo X5-R18 em que X5 é uma ligação ou é um grupo seleccionado entre -C(R11) (R12)- e -CO-, e R18 é um grupo seleccionado entre tetra-hidropirano, ciclo-hexano e 1,3-dioxano, possivelmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, -NHR10, e -N(R10)2r em que RIO, Rll e R12 são seleccionados entre H e alquilo C1-C6 linear ou ramificado; c) uma piperazina possivelmente C-substituída com um ou dois grupos alquilo C1-C6, e possivelmente N-substituída com um grupo X4-R16 em que X4 é -CH2-, e R16 é seleccionado entre tetra-hidropirano e 1,3-dioxano .
  3. 3. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em que os referidos compostos são definidos pelas fórmulas seguintes: Να [Na (benzo[b]tiofenil-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carbonil]-D-fenilalanina-N-[3(morfolin-4-il)propil]amida N-[(IS,2S)-2-aminociclo-hexil]amida de ácido (1R,3S)-Νγ{Να [Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-3-aminociclopentano-l-carboxílico Sal trifluoroacetato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Na(bifen-4-ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-(lR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico Sal trifluoroacetato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να[Να(N-(metil)indol-2-ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi ]-D-fenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxí lico Sal trifluoroacetato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να[Να[4-(metil)cinamoíl]-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico Sal trifluoroacetato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Na (benzofuran-2-ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l- carboxi ]-D-fenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxí lico ΕΡ 1 442 050 /PT 5/18 Να [Να(4-(metil)cinamoí1) -(R,S)-1-aminoindano-l-carboxi]-D-fenilalanina-amida-N-[(lS,3R)-3-(morfolin-4-ilmetil)ciclopentilo] Sal cloridrato de N-((IS,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo- pentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-(lR,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico Sal cloridrato de N-(IS,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-4-metilfenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxilico Sal cloridrato de N-((IS,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)amida de ácido Νγ(Να [Na (4-metilcinamoil)-1-aminociclopentano-l- carboxi]-D-fenilalanil}-(lR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxilico Sal cloridrato de N-((IS,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Na (benzofuran-2-ilcarboxi)-1-aminociclopentano-1-carboxi]-D-fenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxilico Sal cloridrato de N-((IS,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)amida de ácido Ny{Na[Na(bifen-4-ilcarbonil)-l-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil)-(lR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico Sal cloridrato de N-((IS,2S)-2-dimetilaminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Να (N-(metil)indol-2-ilcarboxi)-1-aminociclo-pentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico Sal trifluoroacetato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να [Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-(R)-a-metil-cc-etil-glicil]-D-fenilalanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico Sal trifluoroacetato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Ny{Na[Na(4-metilcinamoíl)-(R)-a-metil-a-etilglicil]-D- fenilalanil}-(lR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxilico Sal cloridrato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido N'{N [N (bifenil-4-carboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-R-3-(4-(metil)fenil)alanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico ΕΡ 1 442 050 /PT 6/18 Sal cloridrato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido Νγ{Να[Να(Ν-(metil)indol-2-ilcarboxi)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-R-3-(4-metil)fenil)alanil}-(lR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxílico Sal cloridrato de N-((IS,2S)-2-aminociclo-hexil)amida de ácido ΝΥ{Να [Να (4-(metil)cinamoí1)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-R-3-[4-metil)fenil]alanil}-(IR,3S)-3-aminociclopentano-l-carboxilico Na[Na(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi]-D-fenilalanina-N-{3-[bis(n-butil)amino]propil}amida Na[Na(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi]-D-fenilalanina-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida N-((IR,2S)-2-Aminociclo-hexil)amida de ácido 3-cis- Νγ{Να [Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi ]-D-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxílico Sal trifluoroacetato de N-(5-aminopentil)amida de ácido ΝΥ{Να [Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi ]-D-fenilalanil}-3-cis-aminociclo-hexano-l-carboxilico Να [Na (Benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-(R)aminoindano-l-carboxi]-D-fenilalanina-N-[3(morfolin-4-il)propil]amida Να[Να(Benzo [b] tiofen-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-l-carboxi] -L-fenilalanina-N-[3(morfolin-4-il)propil]amida N-(IS,2R)-2-Aminociclo-hexil)amida de ácido (lR,3S)-3- Νγ{Να [Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi ]-D-fenilalanil}aminociclopentano-l-carboxílico N-(2-cis-Aminociclo-hexil)amida de ácido 3-cis-NY{Na [Na (benzo-[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-L-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxílico ΝΥ{Να [Να (Benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi ]-D-fenilalanil}-(L-(4R)aminoprolina-N-(IR,2R)-amino-ciclo-hexil)amida N- [ (1S,2S)-2-Aminociclo-hexil]amida de ácido 3-cis-NY{Na [Na-(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxílico N-[(IS,2R)-2-Dimetilaminociclo-hexil]amida de ácido 3-cis-Νγ{Να [Να (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi ]-D-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxílico ΕΡ 1 442 050 /PT 7/18 Ν-[(1S,2R)-Aminociclo-hexil]amida de ácido 3-cis-Ny{Na [Na- (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxílico N-[(1S,2S)-Aminociclo-hexil]amida de ácido 3-cis-Ny{Na[Na- (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxílico Na[Na(Benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanina-amida-N-[(lS,3R)-3-(4-(metil)piperazin-1-il)metil)ciclopentilo] Να [Na (Benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanina-amida-N-[(lS,3R)-3-(4-(metil)piperazin-1-il)carbonil)ciclopentano Na[Na(Benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-D-a-metilfenilalanil]-D-fenilalanina-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida N-((IR,2S)-2-Metilaminociclo-hexil)amida de ácido 3-cis- Na[Na(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxílico Να [Na (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}-L-(4R)amino-prolina-N-(-2-cis-aminociclo-hexil)amida N-(2-cis-Aminociclo-hexil)amida de ácido (IR,3S)-3-Νγ{Να [Να-(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclopentano-l-carboxílico (IS, 3R) -1-N{Να [Na (Benzo [b] tiof en-2-ilcarbonil) -1-aminociclopentano-l-carboxi ]-D-fenilalanil}-3-{ [1S —((2S)aminociclo-hexil) amino]metilo}aminociclopentano N-((IR,2S)-2-Dimetilaminociclo-hexil)amida de ácido 3-cis- CX CX N{N [N (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-l-carboxi ]-D-fenilalanil}aminociclo-hexano-l-carboxílico N-((IR,2R)-2-Aminociclo-hexil)amida de ácido (lR,3S)-3- CX cx N{N [N (benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-l-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclopentano-l-carboxílico {1-[1-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-(R)-feniletil-carbamoíl]ciclopentil}amida de ácido bifenil-4-carboxílico {1-[1-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl)-2-(R)-feniletil-carbamoíl]ciclopentil}amida de ácido benzofurano-2-carboxílico ΕΡ 1 442 050 /PT 8/18 Metil-{1-[1-(3-morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2(R)-feniletil-carbamoí1]ciclo-hexil}amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-(R)-feniletil]amida de ácido 1-[3-(3,4-diclorofenil)acriloílamino]ciclopentanocarboxílico {1- 11.R- (3-Morf olin-4-ilpropilcarbamoí 1) -2-f eniletilcarbamoil ] -ciclopent-3-enil}amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1-[1-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-(R)-feniletil-carbamoíl]ciclopentil]amida de ácido l-metil-l#-indolo-2-carboxilico (1—{1—[3—(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)propilcarbamoí1]-2-(R)-feniletilcarbamoil}ciclo-hexil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1-[1-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-(R)-feniletil-carbamoíl] ciclopentil}amida de ácido lfí-indolo-2-carboxílico [1-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-(R)-feniletil]amida de ácido 1-[3-(3,4-dibromofenil)acriloílamino]ciclopentano carboxílico {1-[1-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl)-2-(R)-feniletilcarbamoíl]-ciclopentil}amida de ácido 5-feniltiofeno-2-carboxílico Sal TFA de (1-{1(R)-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-l-il)propilcarbamoí 1]-2-feniletilcarbamoil}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico Sal TFA de (1-{1(R)-[3-(4-metoxipiperidin-l-il)propilcarbamoí 1]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1—{1—(R)—[3—(4-Hidroxipiperidin-l-il)propilcarbamoí1]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico Sal TFA de (1-{1(R)-[3-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8- il)propilcarbamoí1]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico Sal TFA de (1-{1(R)-[3-(3,5-cis-dimetilpiperazin-l-il)-3- oxopropilcarbamoí1]-2-feniletilcarbamoil}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1—{1(R)-[3-Oxo-3-(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)propilcarbamoí1]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo [b] -tiofeno-2-carboxílico ΕΡ 1 442 050 /PT 9/18 Sal TFA de (1-{1(R)-[3-oxo-3-(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)propilcarbamoí1]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico (1—{1(R)-[3-Oxo-3-(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)propilcarbamoíl]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido 6-bromobenzo-[£>] tiofeno-2-carboxílico Sal TFA de [1-(1(R)-{3-oxo-3-[4-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-piperazin-l-il]propilcarbamoí1}-2-feniletilcarbamoí1)-ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico Sal TFA de [1-(1(R)-{3-oxo-3-[4-(tetra-hidropiran-4- il)piperazin-l-il]propilcarbamoí1}-2-feniletilcarbamoí1)-ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico Sal TFA de (1-{1(R)-[3-(4-[1,3]dioxan-5-ilmetilpiperazin-l-il)-3-oxo-propilcarbamoí1]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)-amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico [1—(1(R)—{[1—(1-Aminociclopentanocarbonil)piperidin-4-ilmetil]-carbamoíl}-2-feniletilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico Sal TFA de [1-(1(R)-{3-oxo-3-[4-(tetra-hidrofuran-2(R)-ilmetil)piperazin-l-il]propilcarbamoí1}-2-feniletilcarbamoí1)-ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1—{1(R)-[3-(4-Cianometilpiperazin-l-il)-3-oxopropilcarbamoíl]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico Sal TFA de {1-[2-fenil-1(R)-(l-piridin-2-ilmetilpiperidin-4-ilcarbamoíl)etilcarbamoí1]ciclopentil}amida de ácido benzo-[b]tiofeno-2-carboxílico Sal TFA de [1-(2-fenil-l(R)-{1-[2-(tetra-hidropiran-4-il)etil]piperidin-4-ilcarbamoíl}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico (1-{1(R)-[(1-Etilpiperidin-4-ilmetil)carbamoíl]-2-feniletil-carbamoíl}ciclopentil)amida de ácido β-bromonaftaleno-2- carboxílico {1-[2-Fenil-l(R)-({1-[2-(tetra-hidropiran-4-il)etil]piperidin-4-ilmetil}carbamoíl)etilcarbamoí1]ciclopentil}amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico ΕΡ 1 442 050 /PT 10/18 (1-{1(R)-[(l-Ciclo-hexilmetilpiperidin-4-ilmetil)carbamoí1]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico Sal TF A de [1-(2-fenil-l(R)-{[1-(tetra-hidrotiopiran-4- il)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-Fenil-l(R)-{[1-(tetra-hidrotiopiran-4-ilmetil)piperidin- 4- ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico Sal TFA de {2-fenil-1(R)-[(1-tiofen-2-ilmetilpiperidin-4- ilmetil)carbamoí1]etil}amida de ácido 1-((E)-3-p-tolil-acriloílamino)ciclopentanocarboxílico Sal TFA de (l-{2-fenil-l(R)-[2-(l-pirrolidin-2(S)- ilmetilpiperidin-4-il)etilcarbamoíl]etilcarbamoíl}ciclopentil)-amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico (1—{2-Fenil-l(R)-[(piperidin-4-ilmetil)carbamoí1]etilcarbamoíl}-ciclopentil)amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico Sal TFA de (2-f enil-1 (R) - {2 - [ 1- (tetra-hidropiran^- ilmet il) piperidin-4-il]etilcarbamoíl}etil)amida de ácido 1—(3 — p-tolilacriloílamino)ciclopentanocarboxílico Sal TFA de (1-{1(R)-[2-(l-cianometilpiperidin-4-il)-etilcarbamoí1]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico Sal TFA de (1-{1(R)-[(1-[1,3]dioxan-5-ilmetilpiperidin-4- ilmetil)carbamoí1]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (l-{1(R)-[(1-[1,3]Dioxan-2-ilmetilpiperidin-4-ilmetil)carbamoíl]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo [b]- tiofeno-2-carboxílico [l-(2-Fenil-l(R)-{[1-(tetra-hidropiran-4-il)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 5- clorobenzofurano-2-carboxílico [1-(2-Fenil-l(R)-{[l-(tetra-hidrotiopiran-4-il)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 5-clorobenzofurano-2-carboxílico Sal TFA de [1-(1(R)-benzil-2-{2-[1-(tiofen-2-ilacetil)- piperidin-4-il]etilamino}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico ΕΡ 1 442 050 /PT 11/18 Sal TFA de [1-(1(R)-{[1-(1-aminociclo-hexanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}-2-feniletilcarbamoí1)ciclopentil]-amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-Fenil-l(R)-{2-[1-(pirrolidino-2(S)-carbonil)piperidin-4-il]etilcarbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico [1-(2-Fenil-l(R)-{2-[1-(pirrolidino-2(R)-carbonil)piperidin-4-il]etilcarbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico [l-(2-Fenil-l(R)-{2-[4-(tiofen-2-ilacetil)piperazin-l-il]etilcarbamoí 1 } et ilcarbamoí 1 ) ciclopentil ] amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico {1-[IR-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí1)-2-feniletilcarbamoí1]-ciclopentil}amida de ácido 5-clorobenzofurano-2-carboxílico {1 — [ 1.R— (3-Morf olin-4-ilpropilcarbamoí 1) - 2-f enil et ilcarbamoí 1 ] -ciclopentil}amida de ácido 5-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1-[1R-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl)-2-feniletilcarbamoíl]-ciclopentil}amida de ácido 5-bromobenzofurano-2-carboxílico {1 — [ 1-R— (3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí 1) -2-feniletilcarbamoíl] -ciclopentil}amida de ácido 6-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1- [ 1-R- (3-Morf o lin-4-ilpropilcarbamoí 1) -2-feniletilcarbamoíl ] -ciclopentil} amida de ácido 6-metoxibenzo [£>] tiof eno-2-carboxílico {1- [1-R- (3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl) -2-feniletilcarbamoíl] -ciclopentil} amida de ácido 4-clorobenzo [£>] tiof eno-2-carboxílico {1- [1-R- (3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl) -2-feniletilcarbamoíl] -ciclopentil}amida de ácido 6-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1-[IR-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl)-2-feniletilcarbamoíl]-ciclo-hexil}amida de ácido 6-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico {1-[IR-(3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl)-2-feniletilcarbamoíl]-ciclopentil}amida de ácido 5-fluoro-l-metil-lH-indolo-2-carboxílico ΕΡ 1 442 050 /PT 12/18 {1- [li?- (3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl) -2-feniletilcarbamoíl] -ciclopentil}amida de ácido 6-cloro-l-metil-lif-indolo-2-carboxílico {1- [li?- (3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoíl) -2-feniletilcarbamoíl] -ciclopentil}amida de ácido 7-metilbenzo[b]tiofeno-2- carboxílico {1- [li?- (3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí 1) -2-feniletilcarbamoíl] -ciclopentil}amida de ácido 5-metilbenzofurano-2-carboxílico {1- [li?- (3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí 1) -2-feniletilcarbamoíl] -ciclopentil]amida de ácido 1,5-dimetil-lH-indolo-2-carboxílico {1- [li?- (3-Morfolin-4-ilpropilcarbamoí 1) -2-feniletilcarbamoíl] -ciclopentil} amida de ácido 6-aminobenzo [b] tiofeno-2- carboxílico {1- [ li?- (3-Morf olin-4-ilpropilcarbamoí 1) -2-feniletilcarbamoíl] -ciclopentil}amida de ácido 6,7-diclorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico [l-(2-Fenil-li?-{ [1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 5- terc-butilbenzofurano-2-carboxílico [l-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoílJetilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 6- iodobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico [ 1- (2-Fenil-li?- { [1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoílJetilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 7- bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico [ 1- (2-Fenil-li?- { [1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoílJetilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 7-iodobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico [ 1- (2-Fenil-li?- { [1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoílJetilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 7-metilbenzo [b] tiofeno-2-carboxílico [ 1- (2-Fenil-li?- { [1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoílJetilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 7-trifluorometilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico [ 1- (2-Fenil-li?- { [1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoílJetilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 7-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico ΕΡ 1 442 050 /PT 13/18 [l-(2-Fenil-l-{[1R-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido benzofurano-2-carboxílico [l-(2-Fenil-l-{[1R-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 1- met il-lfí-indolo-2-carboxí lico [li7-(2-Fenil-l-{ [1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 7-cloro-l-metil-lH-indolo-2-carboxílico [li7-(2-Fenil-l-{ [1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 5-cloro-3-metilbenzofurano-2-carboxílico [l-(2-Fenil-l-{ [117- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 5-metoxibenzofurano-2-carboxílico [l-(2-Fenil-l-{[1R-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 3,5,6-trimetilbenzofurano-2-carboxílico [l-(2-Fenil-l-{ [117- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 5-bromonaftaleno-2-carboxílico [l-(2-Fenil-117-{ [1- (tetra-hidropiran-4-ilmet il) piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido naftaleno-2-carboxílico [l-(2-Fenil-l(R)-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)azetidin-3-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
  4. 4. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com as reivindicações 1 e 2, em que os referidos compostos são definidos pelas fórmulas seguintes: Sal TFA de (1-{2-fenil-l(R)-[1-(tetra-hidropiran-4-il-metil)piperidin-4-ilcarbamoíl]etilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2-carboxílico [1-(1(R)-{2-[(1-Aminociclo-hexanocarbonil)amino]etilcarbamoíl}-2-feniletilcarbamoíl) ciclopentil] amida de ácido benzo[£>]tiofeno- 2- carboxílico ΕΡ 1 442 050 /PT 14/18 Sal TFA de [l-(2-fenil-l(R)-{[l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (1—{1—(R)—[(l-Isopropilpiperidin-4-ilmetil)carbamoí1]-2-fenil-etilcarbamoíl}ciclopentil)amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-Fenil-l(R)-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [l-(2-Fenil-l(R)-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico [1-(2-Fenil-l(R)-{[1-(tetra-hidropiran-4-il)piperidin-4-ilmetil]-carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido benzo [b] -tiofeno-2-carboxílico Sal TFA de (2-fenil-l(R)-{[1-(tetra-hidropiran-4- ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etil)amida de ácido 1- (3-E-p-tolilacriloílamino)ciclopentanocarboxílico Sal TFA de [1-(2-fenil-1(R)-{2-[1-(tetra-hidropiran-4-il- metil)piperidin-4-il]etilcarbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]-amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico Sal TFA de [ 1-(2-fenil-1(R)-{2-[1-(tetra-hidropiran-4-il)-piperidin-4-il]etilcarbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico [l-(2-Fenil-l(R)-{[l-(tetra-hidropiran-4-il)piperidin-4-ilmetil]carbamoí1}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico (1—{1(R)-[(1-[1,3]Dioxan-5-ilmetilpiperidin-4-ilmetil)carbamoí1]- 2- feniletilcarbamoíl}ciclopentil)amida de ácido 6-bromo- naftaleno-2-carboxílico (1-{1(R)-[(1—[1,3]Dioxan-5-ilmetilpiperidin-4-ilmetil)carbamoí1]-2-feniletilcarbamoí1}ciclopentil)amida de ácido 5-cloro- benzofurano-2-carboxílico [1-(1(R)-{[1-(1-Aminociclo-hexanocarbonil)piperidin-4-ilmetil]-carbamoí1}-2-feniletilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico ΕΡ 1 442 050 /PT 15/18 [1-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 6-iodonaftaleno-2-carboxílico [1- (2-Fenil-l.R- { [ 1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin ilmetil]carbamoil}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 6-metoxinaftaleno-2-carboxílico [1- (2-Fenil-l.R- { [ 1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 6-bromobenzofurano-2-carboxílico [ 1- (2-Fenil-l.R- { [ 1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 6- clorobenzofurano-2-carboxílico [1- (2-Fenil-l.R- { [ 1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 5-fluorobenzofurano-2-carboxílico [1-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 5-clorobenzofurano-2-carboxílico [ 1- (2-Fenil-l.R- {[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 5- bromobenzofurano-2-carboxílico [1-(2-Fenil-l.R-([1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 7- terc-butilbenzofurano-2-carboxílico [1-(2-Fenil-l.R-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 6- metilbenzofurano-2-carboxílico [1-(2-Fenil-l.R-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 5-metilbenzofurano-2-carboxílico [1-(2-Fenil-l.R-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 5- iodobenzofurano-2-carboxílico [1-(2-Fenil-l.R-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin ilmetil]carbamoíl}etilcarbamoí1)ciclopentil]amida de 6- clorobenzo [£>] tiofeno-2-carboxílico 4- ácido 4- ácido 4- ácido 4- ácido 4- ácido 4- ácido 4- ácido 4- ácido 4- ácido 4- ácido 4- ácido 4- ácido ΕΡ 1 442 050 /PT 16/18 [1-(2-Fenil-lR-{[1-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoíljetilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 6-trifluorometilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico [1-(2-Fenil-lR-{ [1- (tetra-hidropiran-4-ilmet il) piperidin-4-ilmetil]carbamoíljetilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilico [ 1-(2-Fenil-lR-{ [1- (tetra-hidropiran-4-ilmet il) piperidin-4-ilmetil]carbamoíljetilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 5- metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilico [1-(2-Fenil-lR-{ [1- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoil}etilcarbamoil)ciclopentil]amida de ácido 6- metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxílico [l-(2-Fenil-l-{ [IR- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoíletilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 6-fluorobenzo[b]tiofeno-2-carboxilico [ 1- (2-Fenil-l - { [ IR- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoil}etilcarbamoil)ciclopentil]amida de ácido 6-dietilaminobenzofurano-2-carboxílico [l-(2-Fenil-l-{ [ IR- (tetra-hidropiran-4-ilmetil) piperidin-4-ilmetil]carbamoil}etilcarbamoil)ciclopentil]amida de ácido 5- dietilaminobenzofurano-2-carboxílico [l-(2-Fenil-l-{[1R-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoil}etilcarbamoil)ciclopentil]amida de ácido naftaleno-2-carboxílico [1—(1(R)—{[1—(4-Metiltetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-2-feniletilcarbamoil)ciclopentil]amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico [1-(1(R)-{[1-(5-Etil-[1,3]dioxan-5-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-2-feniletilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 6- bromonaftaleno-2-carboxílico, [1-(1(R)-{[4-Metil-l-(4-metiltetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-2-feniletilcarbamoí1)ciclopentil]amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico, [1-(1(R)-{[4-Metil-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil)piperidin-4-ilmetil]carbamoil}-2-feniletilcarbamoíl)ciclopentil]amida de ácido 6-bromonaftaleno-2-carboxílico. ΕΡ 1 442 050 /PT 17/18
  5. 5. Compostos definidos pelas fórmulas seguintes: [1-(l-Aminometil-2-(R)-feniletilcarbamoí1)ciclo-hexil]amida de ácido benzo [jb] tiofeno-2-carboxílico {1-[2-Fenil-l(R)-(piperidin-4-ilcarbamoí1)etilcarbamoil]ciclo-pentiljamida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (l-{2-Fenil-l(R)-[(piperidin-4-ilmetil)carbamoí1]etilcarbamoí 1} ciclopentil) amida de ácido benzo [£>] tiofeno-2- carboxílico Sal TFA de {1-[2-fenil-l(R)-(2-piperidin-4-iletilcarbamoíl)-etilcarbamoíl]ciclopentil}amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico Sal TFA de [ 1-(2-fenil-l(R)-{2-[4-(tetra-hidropiran-4-il-metil)piperazin-l-il]etilcarbamoil}etilcarbamoil)ciclopentil]-amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
  6. 6. Utilização dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de formulações farmacêuticas úteis no tratamento de patologias respiratórias, tais como asma e rinite alérgica; doenças oftálmicas, tais como conjuntivite; doenças cutâneas, tais como dermatite alérgica e de contacto, e psoríase; desordens intestinais, tais como cólon irritável, colite ulcerosa e doença de Chron; doenças gástricas; doenças urinárias, tais como cistite e incontinência; disfunções erécteis; doenças do sistema nervoso central, tais como ansiedade, depressão e esquizofrenia; patologias tumorais; doenças auto-imunitárias; ou doenças relacionadas com a sida; patologias cardiovasculares; neurite, neuralgia e tratamento da dor, visceralgia, processos inflamatórios, tais como osteoartrite ou artrite reumatóide.
  7. 7. Formulações farmacêuticas compreendendo como princípio activo pelo menos um composto de fórmula geral (I) de acordo com as reivindicações 1-4, ou suas misturas.
  8. 8. Formulações farmacêuticas de acordo com a reivindicação 7, compreendendo ainda diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 9. Formulações farmacêuticas de acordo com as reivindicações 7 e 8, para o tratamento de patologias respiratórias, tais como asma e rinite alérgica; doenças ΕΡ 1 442 050 /PT 18/18 oftálmicas, tais como conjuntivite; doenças cutâneas, tais como dermatite alérgica e de contacto, e psoríase; desordens intestinais, tais como cólon irritável, colite ulcerosa e doença de Chron; doenças gástricas; doenças urinárias, tais como cistite e incontinência; disfunções erécteis; doenças do sistema nervoso central, tais como ansiedade, depressão e esquizofrenia; patologias tumorais; doenças auto-imunitárias; ou doenças relacionadas com a sida; patologias cardiovasculares; neurite; neuralgia; e tratamento da dor, visceralgia; processos inflamatórios, tais como osteoartrite ou artrite reumatóide. Lisboa,
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