CZ290472B6 - 1,5-Benzodiazepinové deriváty, jejich pouľití, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

e en se t²k 1,5-benzodiazepinov²ch deriv t obecn ho vzorce I, v n m jednotliv symboly maj specifick² v²znam. Tyto l tky maj inhibi n · inek na gastrin a CCK a je mo no je pou t k v²rob farmaceutick²ch prost°edk , kter jsou ur eny pro l en chorob, kter je mo no zlep it modifikac · inku gastrinu a CCK. Sou st °e en tvo° rovn zp sob v²roby uveden²ch l tek.\

Description

1,5-Benzodiazepinové deriváty, jejich použití, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká nových 1,5-benzodiazepinových derivátů, které jsou účinnými a specifickými antagonisty gastrinu a/nebo CCK, zvláště receptorů těchto látek, použití těchto látek, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

Cholecystokininy CK agastrin jsou strukturně příbuzné peptidy, které se nechají ve tkáni žaludečního a střevního systému a také v centrálním nervovém systému. Cholecystokininy zahrnují také CCK-33, neuropeptid, obsahující 33 zbytků aminokyselin v původně izolované formě, jeho karboxyterminální oktapeptidsulfát CCK-8, rovněž přírodně se vyskytující neuropeptid a dále formy, obsahující 39 a 12 zbytků aminokyselin, gastrin se vyskytuje ve formách, které obsahují 34, 17 a 14 zbytků aminokyselin, přičemž minimální účinný řetězec je C-terminální tetrapeptid vzorce Trp-Met-Asp-Phe-NLL (CCK-4), jde o společný strukturní prvek, který je společný CCK a gastrinu.

CCK a gastrin jsou hormony žaludeční a střevní soustavy a přenašeče nervového vzduchu v centrálním i periferním systému, tyto látky vykonávají svou biologickou úlohu vazbou na určité receptory v různých částech organismu.

Existují nejméně dva podtypy receptorů pro cholecystokininy, CCK-A a CCK-B, oba tyto typy je možno prokázat v periferním i centrálním nervovém systému. Látky, antagonizující receptory pro CCK a gastrin je možno použít k léčení poruch, spojených se zvýšeným vylučováním CCK a/nebo gastrinu v zažívací soustavě a centrálním nervovém systému živočichů včetně člověka.

VOS patentovém spisu č. 4 988 692 se popisuje skupina 3-acylamino-l-alkyl-5-fenyl-l,5benzodiazepinových derivátů jako látek, antagonizující cholecystokinin. Dále se uvádí, že tyto látky mají podstatně větší afinitu pro receptor CCK-A než pro receptor CCK-B.

Nyní byla nalezena nová skupina 3-substituovaných 1,5-benzodiazepinových sloučenin, které jsou účinnými a specifickými antagonisty gastrinu a/nebo CCK a zvláště antagonisty receptorů gastrinu a/nebo CCK na receptorech typu CCK-B, přičemž mají zvláště výhodný profil účinnosti.

Podstata vynálezu

Podstavu vynálezu tvoří 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I

NHCOXR² (D ,

- 1 CZ 290472 B6 kde

R¹ znamená fenyl. cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přemostěný cykloalkyl o 7 až 11 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinou o 3 až 7 atomech uhlíku nebo přemostěnou cykloalkylovou skupinou o 7 až 11 atomech uhlíku,

R² znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlík, alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, skupina (CH2)nR⁴ nebo O(CH2)_PR⁴, kde R⁴ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu CCSR’ nebo NR⁶R⁷, n znamená 0 nebo 1 a p znamená celé číslo 1 až 4,

R³ znamená skupinu AlkNR⁸R⁹,

R’ znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁶ znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁷ znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, acyl nebo alkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, substituovaný jednou nebo větším počtem hydroxyskupin, karboxylových skupin a/nebo aminoskupin nebo tvoří R⁶ a R⁷ spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 5 až 7členný nasycený heterocyklický kruh, obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík a/nebo je popřípadě substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinami,

9· ·

R a R nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl o 2 až 6 atomech uhlíku substituovaný nejméně jednou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou a/nebo aminoskupinou nebo tvoří R⁸ a R⁹ spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5 až 7členný nasycený heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík a/nebo může být substituován jednou nebo dvěma alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinami, a

Alk znamená alkylenový řetězec, přímý nebo rozvětvený o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou,

R¹⁰ znamená atom vodíku nebo halogenu, m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,

X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a/nebo metabolicky labilní estery těchto látek.

Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku (jde o atom uhlíku v poloze 3 diazepinového kruhu) a mohou se tedy vyskytovat ve formě stereoizomerů a jejich směsí včetně racemátů, všechny tyto formy jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená „alkyl“ jako skupina nebo části skupiny vždy zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem. To znamená, že alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl nebo terc.butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-hexyl, izohexyl, 1,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl a 2,3-dimethylbutyl.

-2CZ 290472 B6

V případě skupiny R¹ znamená cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku jako samostatná skupina nebo část jiné skupiny monocyklický alkylový zbytek, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl. Cykloalkyl o 7 až 11 atomech uhlíku s přemostěním znamená například adamantyl, norbornanyl nebo norbomenyl.

V případě skupin R³, R⁶, R⁷,R⁸ a R⁹ znamená pojem „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku“ cykloalkyl o 3 až 4 atomech uhlíku, například cyklopropyl nebo cyklobutyl a mimoto svrchu uvedené alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Atom halogenu ve sloučeninách obecného vzorce I může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

V případě, že R² znamená fenylovou skupinu, substituovanou jediným substituentem, může se tento substituent nacházet v poloze ortho nebo s výhodou v poloze meta nebo para.

V případě, že tvoří skupinu R⁶ a R⁷ spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycenou heterocyklickou skupinu, může být příkladem vhodné skupiny morfolinová skupina,

2,6-dimethylmorfolinová, thiomorfolinová, piperidinová, 4,4-dimethylpiperidinová a pyrrolidi nová skupina.

V případě, že R⁶ a R⁷ znamená alkylové skupiny, mohou být tyto skupiny stejné a znamenat například methylové zbytky.

V případě, že R⁷ znamená acyl, může jít například o alkanoylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, jako formyl nebo acetyl.

V případě, že Alk znamená alkylenový zbytek o 2 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, je jako příklad těchto skupin možno uvést ethylenovou, 2-methylethylenovou, propylenovou, butylenovou, pentamethylenovou nebo hexamethylenovou skupinu.

V případě, že Alk znamená alkylenový zbytek o 2 až 6 atomech uhlíku, substituovaný hydroxylovou skupinou, je jako příklady takových skupin možno uvést ethylenovou nebo propylenovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxymethylovou skupinou, jako 2-hydroxymethylethylenovou skupinu.

V případě, že R⁸ a R⁹ tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány heterocyklickou skupinu, je jako příklady takových skupin možno uvést morfolinovou, 2,6-dimethylmorfolinovou, piperidinovou, pyrrolidinovou, piperazinovou nebo N-methylpiperazinovou skupinu nebo také hexamethyleniminoskupinu.

V případě, že symboly R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, je jako příklady těchto skupin možno uvést methyl nebo ethyl.

Atomem halogenu ve významu symbolu R¹⁰ je s výhodou atom chloru nebo fluoru.

V případě, že m znamená 1 nebo 2, nacházejí se atomy halogenu, například chloru nebo fluoru s výhodou v polohách 7 a/nebo 8.

V případě, že R¹ znamená alkylový zbytek, substituovaný hydroxylovou skupinou, jde s výhodou o alkyl o 3 a 6 atomech uhlíku, substituovaný hydroxyskupinou. Jako příklady takových skupin je možno uvést 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-3-methylbutyl a 2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl, zvláště výhodnými skupinami jsou 2-hydroxy-3-methylbutyl a 2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl.

-3CZ 290472 B6

V případě, že R¹ znamená alkyl, substituovaný cykloalkylovou skupinou o 3 až 7 atomech uhlíku, jde s výhodou o alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl nebo 1-methylethyl, substituovaný cykloalkylovou skupinou o 3 až 7 atomech uhlíku, jako cyklopentyl nebo cyklohexyl.

V případě, že R¹ znamená přemostěný cykloalkyl o 7 až 11 atomech uhlíku, může jít například o adamantyl, jako 1-adamantyl nebo 2-adamantyl nebo o 2-norbomanyl.

V případě, že R¹ znamená alkyl, substituovaný přemostěnou cykloalkylovou skupinou o 7 až 11 atomech uhlíku, jde s výhodou o ethyl a zvláště o methyl, substituovaný přemostěnou cykloalkylovou skupinou, jako příklady těchto skupin je možno uvést adamantyl, jako 1-adamantyl nebo 2-adamantyl, 2-norbomanyl nebo 5-norbomenyl, nejvýhodnějším významem pro R¹ je 1 -adamantylmethy 1.

V případě, že R¹ znamená alkyl, substituovaný fenylovou skupinou, může jít například o benzyl nebo fenethyl.

V případě, že R¹ znamená alkyl, substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou, jde s výhodou o methyl, substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou, například methoxykarbonylovou nebo terc.butoxykarbonylovou skupinou.

Jako příklad vhodných skupin R¹ je možno uvést fenyl, adamantyl, norbornanyl, fenethyl, alkyl o 4 až 6 atomech uhlíku, jako n-butyl, 3-methylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, hyydroxyalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, jako 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy3-methylbutyl, 2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl, dále alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, substituovaný přemostěnou cykloalkylovou skupinou o 7 až 10 atomech uhlíku, jako 2-norbomanylmethyl, 5-norbomenylmethyl, 2-adamantylmethyl, 2-adamantylethyl, 2-(l-adamantyl)ethyl,

1-adamantylmethy 1, alkoxykarbonylalkyl, jako methoxykarbonylmethyl nebo terc.butyloxykarbonylmethyl, cyklohexylmethyl nebo 2-cyklopentylethyl.

R¹ s výhodou znamená fenyl, cyklohexylmethyl, 3-methylbutyl nebo 1-adamantylmethy 1 a zvláště 3-methylbutyl nebo 1-adamantylmethyl.

Příkladem vhodných skupin R² mohou být fenyl nebo fenyl, substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, a to atomem fluoru, chloru, bromu, methylovým zbytkem, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo thiomethylovou skupinou.

S výhodou znamená R² fenyl, popřípadě substituovaný v poloze metha nebo para jediným substituentem ze skupiny fluor, chlor, brom, methyl, methoxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethyl nebo methylthioskupina.

Zvláště vhodným významem pro R² je fenyl, 3-methylfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methoxyfenyl a zvláště fenyl.

Výhodným významem pro substituent X je skupina NH.

Symbol Alk s výhodou znamená ethylenovou, propylenovou nebo 2-hydroxymethylethylenovou skupinu.

Vhodným významem pro NR⁸R⁹ je aminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, morfolinová skupina, pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina nebo hexamethyleniminoskupina.

Vhodným významem pro R¹⁰ je atom fluoru nebo chloru a zvláště atom fluoru nebo chloru a zvláště atom vodíku.

-4CZ 290472 B6

Jako příklady vhodných skupin ve významu R³ je možno uvést morfolinethyl, pyrrolidinethyl, piperidinethyl, dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, aminopropyl,

2-hydroxymethyl-2-aminoethyl nebo hexamethyleniminoethylová skupina.

Vhodným významem pro R³ je morfolinethyl, piperidinethyl, pyrrolidinethyl, dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, 2-hydroxymethyl-2-aminoethyl nebo hexamethyleniminoethyl, výhodným významem pro R³ je morfolinethyl.

Jako příklady vhodných sloučenin obecného vzorce I je možno uvést ty látky, v nichž R¹ znamená 1-adamantylmethyl, R’ znamená morfolinethyl, X znamená skupinu NH a R¹⁰ znamená atom vodíku.

Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R¹ znamená 1-adamantylmethyl, R² znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, například fluoru nebo bromu, R³ znamená 2-(4-morfolino)ethyl, 2—(1—piperidino)ethyl, 2-(l-pyrrolidino)ethyl,

2- (dimethylamino)ethyl, 3-(dimethylamino)propyl, 2-hydroxymethyl-2-aminoethyl, 3-aminopropyl, X znamená skupinu NH, R¹⁰ znamená atom vodíku nebo fluoru a m = 1.

Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I představují ty látky, v nichž R¹ znamená

3- methylbutyl, R znamená fenyl, popřípadě substituovaný methylový zbytkem, methoxyskupinou, atomem chloru, bromu nebo fluoru, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, R³ znamená 2-(dimethylamino)ethyl, 2-(diethylamino)ethyl, 2—{1— piperidino)ethyl nebo 2-(4-morfolino)ethyl, X znamená skupinu NH, R¹⁰ znamená atom vodíku nebo fluoru a m = 1.

Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž R¹ znamená cyklohexylmethyl, R² znamená fenyl nebo 3-methylfenyl, R³ znamená 2-(diethylamino)ethyl, nebo 2-(4-morfolino)ethyl, X znamená skupinu NH a R¹⁰ znamená atom vodíku.

Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty látky, v nichž R¹ znamená fenyl, R² znamená fenyl, popřípadě substituovaný methylovým zbytkem, atomem fluoru nebo 3-methylthioskupinou, R³ znamená 2-(l-hexamethylenimino)ethyl, X znamená skupinu NH a R¹⁰ znamená atom vodíku.

Z výhodných sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky:

N-/l(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-/2-(4-morfolino)-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-/l(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-/2-(4-morfolino}-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzodiazepin-3-yl/-N'-(4-fluorfenyl)močovina,

N-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-5-/2-(4-morfolino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-5-/2-(l-piperidino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-/5-/2-(dimethylamino)ethyl/-2,4-dioxo-l-/3-methyl-l-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodíazepin-3-yI/-N'-fenylmočovina,

N-/5-/2-(dimethylamino)-ethyl-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-(4-methoxyfenyl)močovina,

-5 CZ 290472 B6

N-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-5-/2-(4-morfolino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-(4-methoxyfenyl)močovina,

N-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-5-/2-(4-morfolino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-(4-hydroxyfenyl)močovina,

N-/5-/2-(diethylamino)ethyl/-2.4-dioxo-l-(3~methyl-l-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-/5-(2-diethylamino)ethyl/-2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzodiazepin-2-yl/-N',N'-(4-fluorfenyl)močovina,

N-/(l-adamantylmethyl)-5-/2-(dimethylamino)ethyl/-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-/l-(l-adamantyl)methyl-5-/3-dimethylamino)propyl/-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-IHl,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina, hydrochloridN-/l-(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-/3-hydroxy-2(R>-aminopropyl/-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylrnočoviny,

N-/l-(l-cyklohexylmethyl-2,4-dioxo-5-2-(diethylamino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzodiazepin-lH-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-/l-(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-7-fluoro-5-/2-(4-morfolino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro1 Η, 1,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-/l-(3-methyl-l-butyl)/-2,4-dioxo-5-(2-(4-morfolino)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzodiazepin-3-yl/-N'-(4-chlorfenylmočovina,

N-/2,4-dioxo-l-(3-methylbutyl-l-yl)-5-/2-(4-morfolino)ethyl/-2,3,4,5-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-(4-trifluormethyl)fenylmočovina,

N-/l-(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-/2-(l-pyrrolidino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-(2,4-dioxo-l-/2-(hexamethylenimino)ethyl/-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzodiazepin3-yl)-N'-(3-tolyl)močovina, a enantiomery a fyziologicky přijatelné soli těchto látek.

Zvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu je (-)-/l-(l-adamantylmethyl)/-2,4-dioxo-5-/2(N-morfolino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina a její fyziologicky přijatelné soli.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují běžné soli, vytvořené například při použití farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin, může jít také o kvartémí amoniové soli a o adiční soli s kyselinami. Jako příklady vhodných solí je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chloristou, fumarovou, octovou, propionovou, jantarovou, glykolovou, mravenčí, mléčnou, maleinovou, vinnou, citrónovou, pamoovou, malonovou, hydroxymaleinovou, fenyloctovou, glutamovou, benzoovou, salicylovou, fumarovou, toluensulfonovou, methansulfonovou, naftalen-2-sulfonovou, benzensulfonovou a podobně. Další kyseliny, například kyselina

-6CZ 290472 B6 šťavelová, sice netvoří farmaceuticky přijatelné soli, jejich soli je však možno využít při přípravě meziproduktů pro výrobu sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R' znamená atom vodíku, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s vhodnými kationty. Vhodnými kationty tohoto typu jsou například kationty alkalických kovů, jako sodíku nebo draslíku a také kovů alkalických zemin, jako vápníku nebo hořčíku.

Soli mohou být v tomto případě tvořeny také s organickými bázemi, například s N-methylglukaminem. Vynález zahrnuje také metabolicky labilní estery sloučenin obecného vzorce I, v nichž R⁵ znamená atom vodíku. Příkladem těchto metabolicky labilních esterů mohou být alkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, například methylestery nebo ethylestery, substituované nebo nesubstituované aminoalkylestery, jako jsou aminoethyl-, 2-(N,N-diethylamino)ethyl- nebo 2-(4-morfolino)ethylester, nebo také acyloxyalkylestery, jako acyloxymethylester nebo 1-acyloxyethylester, konkrétně může jít o pivaloyloxymethyl-, 1-pivaloyloxyethyl-, acetoxymethyl-, 1-acetoxyethyl-, 1-methoxy-l-methoxymethylethylkarbonyloxyethyl-, 1-benzoyloxyethyl-, izopropoxykarbonyloxymethyl-, 1-izopropoxykarbonyloxyethyl-, cyklohexylkarbonyloxymethyl-, 1-cyklohexylkarbonyloxyethyl-, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl-, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl-, l-(4-tetrahydropyranyloxykarbonyloxyethyl)nebo l-(4-tetrahydropyranylkarbonyloxy)ethylester.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a metabolicky stabilní estery mohou tvořit solváty, například hydráty, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými a specifickými antagonisty gastrinu a/nebo CCK a zvláště specifickými antagonisty těchto látek na receptorech CCK-B. Tuto účinnost je možno prokázat například schopností těchto látek způsobit inhibici účinku CCK-4, pokud jde o jeho účinnost na svalovou koncentraci v přítomnosti antagonisty CCK.-A na preparátu z morčete, který obsahuje izolovaný podélný sval tenkého střeva a plexus myentericus.

Bylo také prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mají prokazatelně nižší účinnost na receptorech CCK.-A ve srovnání s účinností na receptorech CCK-B, jak je možno dokázat schopností těchto látek způsobit inhibici CCK-8 na tomtéž preparátu z morčete jako svrchu, pokud jde o kontraktivní účinek.

Příprava preparátu s obsahem izolovaného podélného svalu z tenkého střeva morčete a plexus myentericus byla popsána v publikaci K. H. Buchheit a další, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1985, 329, str. 36 až 41 a v publikaci V. L. Lucaites a další, 1991, J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 695-703.

Bylo rovněž prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu antagonizují působení gastrinu, pokud jde o schopnost způsobit inhibici sekrece kyseliny, vyvolané působením pentagastrinu nebo izolovaném preparátu žaludeční sliznice krysy způsobem podle publikace J. J. Reeves a R. Stables, Br. J. Pharmyc., 1985, 86, str. 677 - 684.

Vyšší afinita sloučenin podle vynálezu k receptorům CCK-B ve srovnání s receptory CCK-A byla prokázána také při použití vazby na receptory CCK způsobem podle publikace g. Dal Fomo a další, J. Pharmacol. Exp. and Ther., 261, 1056 - 1063, 1992.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno využít pro léčení a/nebo prevenci různých poruch u savců včetně člověka, u nichž je možno dosáhnout příznivého ovlivnění těchto poruch modifikací účinku gastrinu nebo CCK. To znamená, že sloučeniny podle vynálezu je možno použít u těch poruch centrálního nervového systému, při jejichž vzniku se účastní CCK a/nebo gastrin. Jde například o úzkostné stavy včetně panických poruch, agorafobie, sociální fóbie, jednoduchých fóbií, nutkavých poruch, poruch po úrazu, obecných úzkostných poruch,

-7CZ 290472 B6 dále může jít o dyskinesie, deprese, Parkinsonovu chorobu a různé psychózy. Sloučeniny podle vynálezu je však možno použít také k léčení poruch zažívací soustavy, zvláště tam, kde je poruchu možno zlepšit snížením kyselosti žaludečního obsahu. Jde například o peptické vředy, jícnový reflux a syndrom Zoolinger-Ellison. Dále je možno těmito látkami zlepšit další poruchy zažívací soustavy, jako jsou syndrom dráždivého tračníku, příliš vysoká sekrece pankreatické šťávy, akutní zánět slinivky, poruchy hybnosti zažívací soustavy, hyperplazie g-buněk antra, hyperplazie sliznice fundu o novotravy v zažívací soustavě. Uvedenými látkami je však také možno léčit závislost na různých látkách nebo lécích a abstinenční syndrom, gilles de la Tourettův syndrom a poruchy chuti k jídlu a také některé nádory plic, jícnu, slinivky, žaludku, tenkého i tlustého střeva. Sloučeniny podle vynálezu mají také analgetický účinek a prohlubují analgezii, vyvolanou opiáty i neopiátovými látkami a vyvolávají také anesterzii nebo ztrátu pocitu bolesti.

Sloučeniny podle vynálezu mají účinnost proti úzkostným stavům při běžných farmakologických pokusech. Jde například o pokusy na myších při použití černobílé komory.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty je tedy možno využít k léčebným účelům, zvláště v lidském lékařství.

Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty je k uvedenému účelu možno použít po jejich zpracování na běžné farmaceutické prostředky, určené pro použití k léčení poruch, které je možno příznivě ovlivnit modifikací účinku gastrinu a/nebo CCK:

Tyto farmaceutické prostředky budou obsahovat účinné množství sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů těchto látek, popřípadě spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnými látkami.

Je zřejmé, že v případě, že se uvádí léčebné použití, může jít o preventivní použití nebo o léčení již vzniklého onemocnění nebo jeho příznaky.

Je rovněž zřejmé, že se množství sloučeniny podle vynálezu, jehož je zapotřebí k léčení uvedených stavů, bude měnit v závislosti na léčeném onemocnění a také na věku a stavu nemocného a musí je určit ošetřující lékař nebo veterinární lékař. Obvykle se však bude denní dávka pro dospělého člověka pohybovat v rozmezí 0,01 až 2000, například v rozmezí 0,01 až 500 mg.

Požadovanou dávkuje možno podat najednou nebo rozděleně ve vhodných intervalech, například ve formě 2, 3, 4 nebo většího počtu dávek v průběhu dne.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu antagonizují funkci CCK u živočichů, mohou být použity také jako přísady do krmivá tam, kde je zapotřebí zvýšit příjem potravy u živočichů, například u hospodářských zvířat, v tomto případě se užije denní dávka přibližně 1 až 10 mg/kg.

Pro použití k léčebným účelům, jak již bylo uvedeno, mohou být sloučeniny podle vynálezu použity jako chemické látky nebo je s výhodou možno je použít jako účinné složky farmaceutických prostředků.

Součást podstaty vynálezu tvoří proto také farmaceutické prostředky, které jako svou účinnou složku obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími látkami. Nosič musí být „přijatelný“ také v tom smyslu, že musí být kompatibilní s ostatními složkami prostředku, mimoto samozřejmé musí být neškodný pro příjemce.

-8CZ 290472 B6

Farmaceutické prostředky podle vynálezu zahrnují lékové formy, které jsou zvláště upraveny pro perorální, bukální, parenterální nebo rektální podání nebo pro podání ve formě implantátu. Zvláště výhodné je perorální podání.

Tablety a kapsle, určené pro perorální podání, mohou obsahovat běžné pomocné látky. Jde například o pojivá, jako sirupy, akáciovou piyž, želatinu, sorbitol, tragakant, hydroxypropylcelulózu, povařený škrob nebo polyvinylpyrrolidon, dále plniva, jako jsou laktóza, sacharóza, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzné látky, jako jsou hydrogenovaný rostlinný olej, stearan hořečnatý, kyselina stearová, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, dezintegrační činidla, jako jsou bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu a také smáčedla, například laurylsíran sodný. Tablety mohou být povlékány známým způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohu mít například formu suspenze ve vodě nebo voleji, roztoku nebo emulze ve vodě nebo voleji, sirupu nebo elixíru, nebo může jít o kapky pro perorální podání nebo o suchý produkt, určený pro smísení s vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím před použitím. Uvedené prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako suspenzní činidla, například sorbitolový sirup, methylcelulózu, glukózový sirup, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, dále emulgátory, jako jsou lecitin, sorbitanmonooleát nebo akáciová guma, nosná prostředí nevodné povahy včetně jedlých olejů, jako jsou mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu oleje, propylenglykol nebo ethylalkohol a také konzervační prostředky, jako jsou methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová. Prostředky mohou mít také formu čípků, které například obsahujíc běžný základ pro výrobu čípků, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro podání ústní sliznicí mohou mít prostředky formu tablet nebo kosočtverečných tablet, zpracovaných obvyklým způsobem.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být také zpracovány na formu, vhodnou pro parenterální podání ve formě injekce nebo kontinuální infuze. Prostředky pro injekční podání mohou být podávány jako jednotlivá dávka, předem naplněná do injekční stříkačky, lahvičky nebo ampule nebo může jít o větší počet dávek v lahvičce s přidáním konzervačního prostředku. Může jít o suspenze, roztoky nebo emulze v olejovém nebo vodném prostředí, tyto prostředky mohou obsahovat pomocné látky, jako suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Účinná složka může být dodávána také ve formě prášku, který může být získán lyofilizací a být určen pro rekonstituci ve vhodném nosném prostředí, například ve sterilní bezpyrogenní vodě před použitím.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být zpracovány také jako depotní prostředky. Tyto prostředky s dlouhodobým účinkem mohou být podávány například jako podkožní nebo nitrosvalové implantáty nebo formou nitrosvalové injekce. K tomuto účelu mohou být sloučeniny podle vynálezu zpracovány spolu s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály, například ve formě emulzí ve vhodném oleji, nebo spolu s iontoměničovou pryskyřicí nebo také ve formě málo rozpustných derivátů, například nesnadno rozpustných solí.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat účinnou složku v množství 0,1 až 99 % hmotnostních, běžně v množství 30 až 95 % hmotnostních v případě tablet a kapslí a v množství 3 až 50 % v případě kapalných prostředků.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno připravit obecnými postupy, které budou dále podrobněji uvedeny. V těchto postupech mají symboly R¹ až R¹⁰ význam, uvedený pro sloučeniny obecného vzorce I, není-li výslovně uvedeno jinak.

-9CZ 290472 B6

Podle prvního obecného postupu A je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu NH tak. že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II

(Π), kde Y znamená skupinu NHCOR¹¹, v níž R¹¹ znamená fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou, nebo 1-imidazolovou skupinu, s aminem obecného vzorce III

H₂NR² (III) popřípadě v přítomnosti báze, například terciárního aminu jako triethylaminu. Reakce dobře probíhá ve vhodném rozpouštědle, jako halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu nebo etheru, například tetrahydrofuranu nebo amidu, jako Ν,Ν-dimethylformamidu, popřípadě při teplotě mezi teplotou místnosti až teplotou varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Ve zvláštním provedení postupu A, při němž Y znamená skupinu NHCOR¹¹, v níž R¹¹ je 1-imidazolová skupina, je možno imidazolid vzorce II připravit in šitu, v tomto případě se amin obecného vzorce III smísí se sloučeninou obecného vzorce IV

NHj (IV) v přítomnosti karbonyldiimidazolu za svrchu uvedených podmínek. V případě postupu A, při jehož provádění znamená Y ve sloučenině obecného vzorce II skupinu NHCOR¹¹ a R¹¹ znamená případně substituovanou fenoxyskupinu, se reakce s primárním aminem vzorce III s výhodou provádí v přítomnosti báze, například terciárního aminu jako triethylaminu.

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž R¹¹ znamená případně substituovanou fenoxyskupinu, je možno připravit z primárního aminu vzorce IV reakcí s odpovídajícím případně substituovaným fenylchlormravenčanem v přítomnosti báze, například pyridinu. Reakci je možno uskutečnit v rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku jako dichlormethanu při teplotě 0 až 50 °C.

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž R¹¹ znamená 1-imidazolovou skupinu, je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce IV s karbonyldiimidazolem v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako halogenovaného uhlovodíku, například dichlormethanu nebo etheru, například tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 80 °C, běžně při teplotě místnosti.

-10CZ 290472 B6

Podle dalšího obecného postupu B je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I tak, že se svrchu uvedené sloučeniny obecného vzorce IV uvedou do reakce s izokyanátem obecného vzorce V

O = C=N-R² nebo s acylchloridem obecného vzorce VI

C1CO(X)R² (V) (VI).

Reakce dobře probíhá v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například halogenovaného uhlovodíku jako dichlormethanu, etheru, jako tetrahydrofuranu nebo nitrilu, jako acetonitrilu nebo ve směsi uvedených rozpouštědel při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit redukcí sloučenin obecného vzorce VII

NNHPh (VH) , kde R³ _a znamená skupinu R³ ve významu, uvedeném v obecném vzorci I.

Sloučeniny obecného vzorce VII je možno redukovat na sloučeniny obecného vzorce IV reakcí se zinkem a kyselinou octovou. Reakci je možno uskutečnit při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C. Reakci je však také možno uskutečnit při použití palladia na aktivním uhlí a mravenčanu amonného v rozpouštědle, například v methanolu.

Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit tak, že se uvede do reakce orthofenylendiamin obecného vzorce VIII s chloridem dikyseliny obecného vzorce IX

R¹

I

ve vhodném rozpouštědle, například v etheru jako tetrahydrofuranu, nebo v esteru, například v ethylacetátu.

-11 CZ 290472 B6

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známé látky neboje možno je připravit známými postupy. Například je možno sloučeninu obecného vzorce VIII získat alkylací aminu obecného vzorce X

(X).

Amin vzorce X jem možno uvést do reakce se sloučeninou R^, v níž L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom chloru nebo bromu, popřípadě v přítomnosti jodidu sodného a rozpouštědla, jako Ν,Ν-dimethylformamidu. Skupinu R¹ je možno zavést také tak, že se amin vzorce X nechá reagovat s příslušným aldehydem za podmínek, běžných pro provádění reduktivní alkylace.

Obecně jsou sloučeniny obecných vzorců III, V a VI známé látky, nebo je možno je připravit postupy, známými pro výrobu známých látek.

Podle dalšího postupu C je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XI

s alkylačním činidlem obecného vzorce R⁸R⁹NAIkL, kde L je odštěpitelná skupina, například atom halogenu. Tento postup dobře probíhá v přítomnosti silné báze, například uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu draselného nebo hydroxidu sodíku v aprotickém rozpouštědle, například v Ν,Ν-dimethylformamidu.

Sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravit z aminu obecného vzorce XII

kde

R¹, R¹⁰ a m mají význam, uvedený ve vzorci I a

R³ _a znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na dusíkovém atomu,

- 12CZ 290472 B6 reakcí s izokyanátem obecného vzorce V nebo s chloridem kyseliny obecného vzorce VI za podmínek, které byly svrchu popsány pro přípravu sloučenin obecného vzorce I z aminu vzorce IV s případným následným odstraněním ochranné skupiny R% na atomu dusíku.

Sloučeniny obecného vzorce XII je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce VII, v nichž R³a znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku, například benzyl nebo p-methoxybenzyl. Postupuje se tak, že se například sloučenina obecného vzorce VII redukuje při použití palladi na aktivním uhlí v přítomnosti mravenčanu amonného za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce XII, v němž R³a znamená atom vodíku. Sloučeninu obecného vzorce XII je však také možno připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R³ _a znamená ochrannou skupinu na dusíkovém atomu, načež se popřípadě tato ochranná skupina odstraní pomocí běžných postupů. Redukcí hydrazonu je tedy možno uskutečnit při použití zinku a kyseliny octové a ochrannou skupinu na atomu dusíku je pak možno odstranit hydrogenolýzou nebo reakcí s dusičnanem cematoamonným.

Aminy obecného vzorce VIII, v nichž R³ _a znamená atom vodíku nebo obecného vzorce XI jsou známé látky nebo je možno je připravit zodpovídajících nitroderivátů obecných vzorců XIII nebo XIV

Reakcí nitrosloučenin obecného vzorce XIII nebo XIV s Na₂S₂O4 se získá odpovídající primární amin, který je pak možno alkylovat běžným způsobem na požadovaný diamin obecného vzorce VIII.

Sloučeniny obecného vzorce XII, v němž R³ _a znamená atom vodíku, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XV

(XV) odstraněním N-benzyoxykarbonylové ochranné skupiny s použitím standardních postupů, například hydrogenolýzou působením vodíku a palladia jako katalyzátoru.

Sloučeniny obecného vzorce XV je možno připravit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce XVI

(XVI)

- 13 CZ 290472 B6 působí vhodnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou.

Sloučeniny obecného vzorce XVI je možno připravit tak, že se uvede do reakce chráněný diamin obecného vzorce XVII s kyselinou obecného vzorce XVIII v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu.

Rl 1
	řK^C-CHCO^Hj
	NHOCOCHjPh
(XVII)	(XVIII)

Chráněný diamin vzorce VII je možno připravit zodpovídajícího nitroderivátu vzorce XIII běžným způsobem. Nitroskupinu je možno redukovat reakcí sNa₂S₂O₄ a výsledný amin je možno převést na N-terc.butoxykarboxyderivát známým způsobem.

Podle dalšího postupu D je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XIX

kde

R¹, R², R¹⁰, m a Alk mají význam, uvedený ve vzorci I a

L znamená odštěpitelnou skupinu, s aminem obecného vzorce R⁸R⁹NH, kde R⁸a a/nebo R⁹b mají význam, uvedený pro skupiny R⁸ a R⁹ ve vzorci I, nebo může každý z těchto symbolů nezávisle znamenat ochrannou skupinu na dusíkovém atomu, například arylmethylovou skupinu, jako benzyl nebo p-methoxybenzyl, po ukončení reakce se v případě potřeby odstraní jakákoliv ochranná skupina na dusíkovém atomu. Reakci je možno uskutečnit v nepřítomnosti nebo v přítomnosti dalšího rozpouštědla, například etheru jako tetrahydrofuranu. Jako vhodnou odštěpitelnou skupinu ve významu L je možno uvést atom halogenu, například atom chloru, bromu nebo jodu nebo také sulfonyloxyskupinu, například alkylsulfonyloxyskupinu, jako methansulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonylskupinu, například fenylsulfonyloxyskupin. Ochrannou skupinu R⁸a nebo R⁹ _b je možno odstranit běžnými postupy, například hydrogenolýzou.

Sloučeniny obecného vzorce XIX je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIX, v němž L znamená hydroxylovou skupinu při použití některého z běžných postupů. Například sloučenina obecného vzorce XIX, v němž L znamená sulfonyloxyskupinu, je možno připravit tak, že se odpovídající hydroxysloučenina uvede do reakce s příslušným alkylsulfonylchloridem nebo arylsulfonylchloridem v přítomnosti terciární organické báze.

-14CZ 290472 B6

Sloučeniny obecného vzorce XIX, v nichž L znamená atom halogenu, je možno připravit zodpovídajících hydroxysloučenin při použití postupů, běžně užívaných pro přeměnu hydroxylových skupin na halogenové deriváty. Například sloučeniny obecného vzorce XIX, v nichž L znamená atom bromu, je možno připravit tak, že se na odpovídající hydroxylovou sloučeninu působí za případného vhodného rozpouštědla tetrabrommethanem a trifenylfosfinem.

Sloučeniny obecného vzorce XIX, v nichž L znamená hydroxyskupinu, je možno připravit z odpovídajících aminů obecného vzorce VIII, v němž R³a znamená chráněnou hydroxyalkylovou skupinu reakcí s chloridem dikyseliny obecného vzorce IX s následnou redukcí takto vzniklého hydrazonu za získání aminu obecného vzorce XII, v němž R³a znamená hydroxyalkylovou skupinu nebo její chráněný derivát.

Výslednou sloučeninu obecného vzorce XIX, v němž L znamená hydroxylovou skupinu, je možno připravit tak, že se uvede do reakce takto získaný amin obecného vzorce XII s izokyanátem vzorce V nebo acylchloridem vzorce VI.

Podle dalšího obecného postupu E je možno převést sloučeninu obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I některým z běžných postupů.

Například sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R² znamená fenylový zbytek, substituovaný hydroxyskupinou, je možno připravit ze sloučenin, v nichž R‘ znamená fenylový zbytek, substituovaný methoxyskupinou některým zběžných postupů, například reakcí sjodidem hlinitým. Obdobně je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, v němž R* znamená fenylový zbytek, substituovaný karboxylovou skupinou tak, že se hydrolyzuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž R² znamená fenylový zbytek, substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou.

Při provádění svrchu popsaných postupů mohou symboly R¹, R² a R³ v meziproduktech obecných vzorců II, III, V a VI znamenat skupinu ve významu ze vzorce I nebo skupinu, kterou je na takovou skupinu možno převést.

Metabolicky labilní estery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit zodpovídajících karboxylových kyselin běžným způsobem. Také adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno připravit běžnými postupy. Je například možno na sloučeninu obecného vzorce I působit požadovanou kyselinou, obvykle v přítomnosti rozpouštědla, například alkanolu za získání roztoků požadované soli, kterou je pak možno izolovat běžným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku, jde o atom uhlíku diazepinového kruhu, na nějž je vázána skupina NHCOXR². Specifické enantiomery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit dělením racemické sloučeniny při použití běžných postupů, například chirální HPLC. Je také možno specifické enantiomery sloučeniny obecného vzorce I připravit tak, že se vychází z příslušných enantiomerů sloučenin obecného vzorce IV a použijí se svrchu uvedené postupy pro výrobu sloučenin podle vynálezu ze sloučenin obecného vzorce IV.

Specifické enantiomery sloučenin obecného vzorce IV je možno získat běžnými postupy. Je například možno uvést racemický amin obecného vzorce IV do reakce s opticky aktivním reakčním činidlem, například derivátem fenylalaninu nebo kyseliny mandlové a výsledné diasteroizomery je pak možno oddělit běžnými postupy. Požadovaný enantiomemí amin obecného vzorce IV je pak možno připravit z jednoho z diastereoizomerů odstraněním fenylalaninu nebo zbytku kyseliny mandlové běžnými postupy.

Následující Příklady, které názorně objasňují vynález, nejsou limitující tak, aby omezovaly jakýmkoliv způsobem patentové nároky.

-15 CZ 290472 B6

V popisu „Přípravy“ a „Příklady“ znamenají dále uvedené pojmy, pokud není uvedeno jinak, následující:

Teploty tání (t.t) byly stanoveny na bodotávku dle Buchiho a nejsou korigovány.

Všechny stupně teploty se vztahují ke stupňům Celsia.

Infračervená spektra byla měřena v roztocích chloroformu- di na infračerveném spektroskopu s Four ierovou transformací.

Spektra protonové magnetické rezonance (1H-NMR) byla zaznamenávána při 300 Mhz ve formě roztoků v chloroformu-di. Chemické posuny jsou uvedeny v ppm (parts per million = díly na milion) ve směru klesajícího podle (d), za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu, a jsou označovány následovně:

(s) = singlety, (d) = dublety nebo dublety dubletů (d.d.), nebo (m) = multiplety (několikasložkový signál).

Sloupcová chromatografie byla prováděna na silikagelu (Měrek AG/ Darmastadt / Německo).

Rozpouštědla byla sušena pomocí bezvodého síranu sodného.

„Petrol“ znamená petrolether o t.v. 40 - 60 °C.

Tetrahydrofuran byl redestilován nad kovovým sodíkem.

Dichlormethan byl redestilován nad hydridem vápníku.

Ethylether byl redestilován nad kovovým sodíkem.

a

Ethylacetát byl vysušen nad aktivovaným molekulovým sítem.

V dalším textu jsou používány následující zkratky:

EA	ethylacetát,
CH =	cyklohexan,
P	petrolether o t.v. 40 až 60 °C,
THF =	tetrahydrofuran,
DCM =	dichlormethan,
EE	ethylether,
DMF =	N,N-dimethylformamid.

T.l.c. označuje chromatografíi na tenké vrstvě za použití desek s oxidem křemičitým.

Všechny sloučeniny, pokud není uvedeno jinak, jsou uvažovány jako racemické směsi.

-16CZ 290472 B6

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1

Příprava N-(4-methoxyfenylmethyl)-2-nitroaniiinu

Směs l-fluor-2-nitrobenzenu (20,0 g) a 18,52 ml 4-methoxybenzylaminu ve 100,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, byla míchána v atmosféře dusíku při teplotě 23 °C po dobu 18 hodin. Poté byla reakční směs zfiltrována, organická vrstva byla za vakua zahuštěna na produkt olejovité konzistence, ke kterému bylo přidáno 50,0 ml ethanolu, a vzniklý pevný produkt byl oddělen.

Po filtraci byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina ve formě oranžově zbarvené, pevné látky (16,35 g).

Filtrát byl za vakua zahuštěn a zbytek byl zpracován s dalšími 10,0 ml ethanolu.

Bylo získáno dalších 7,90 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 81 až 82 °C

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 8 : 2):

Rf=0,55.

Meziprodukt 2

Příprava N-(4-methoxyfenylmethyl)-l ,2-fenylendiaminu

Ke směsi suspenze, připravené z Meziproduktu 1 (24,0 g) v 500,0 ml 95% ethanolu a 500,0 ml vody, bylo přidáno 96,95 g uhličitanu draselného a 80,96 g hydrogensiříčitanu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 1,0 hodiny; poté byla okyselena 150,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, až bylo dosíleno pH 3,0.

Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna na poloviční objem a zbytek byl zalkalizován 10% roztokem hydroxidu sodného (900,0 ml), až bylo docíleno pH 10,0.

Poté byla směs vytřepána s 1200 ml ethylacetátu a organická fáze byla promyta 600,0 ml solanky, vysušena a zahuštěna ve vakuu až na hnědě zbarvený zbytek, který byl dále mechanicky zpracován a vyjmut diethyletherem.

Bylo získáno 17,70 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě béžově zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 91,0 až 92 °C

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 8 : 2):

Rf = 0,22.

Meziprodukt 3

Příprava N-(4-methoxyfenylmethyl)-N'-(3-methyl-l-butyl)-l,2-fenyIendiaminu

K roztoku meziproduktu 2 (19,5 g) a jodidu sodného (12,8 g) ve 400,0 ml dimethylformamidu bylo přidáno v atmosféře dusíku 10,68 ml brom-3-methylbutanu. Vzniklý roztok byl poté

- 17CZ 290472 B6 zahříván v atmosféře dusíku na teplotu 80 °C po dobu 4,0 hodin, poté byl ochlazen na teplotu místnosti, zředěn 300,0 ml vody a vytřepán 2x 700,0 ml diethyletheru.

Spojené organické extrakty byly promyty 1000 ml solanky, vysušeny a za vakua byly zahuštěny na látku olejovité konzistence, která byla přečištěna urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (9:1), jako elučního činidla.

Bylo získáno 14,0 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 9:1):

Rf = 0,42.

IR: 1610a 1601 (C=C)cm'.

'H-NMR:

7,31 (d.); 6,89 (d.); 6,84 - 6,74 (m.); 4,22 (s.); 3,81 (s.); 3,10 (t.); 1,75 (m.); 1,60 - 1,50 (m.); 0,94 (d.).

Meziprodukt 4

Příprava 2,4-dioxo-5-(4-methoxyfenylmethyl)-l-(3-methyl-l-butyl)-3-fenylhydrazon2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5-benzodiazepinu

Meziprodukt 3 (14,0 g) a 13,8 g 2-fenylhydrazonmalonyldichloridu, byly vneseny každý do 100,0 ml tetrahydrofuranu a v atmosféře dusíku byly přidány do baňky, ve které bylo předloženo 100,0 ml tetrahydrofuranu.

Po dokončení přidávání byl roztok zahříván na teplotu 50 °C po dobu 2,0 hodin, poté byl za vakua zahuštěn a zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut diethyletherem.

Bylo získáno 8,9 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Filtrát byl za vakua zahuštěn a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (8 : 2), jako elučního činidla.

Bylo získáno další množství (6,35 g) v nadpise uvedené, žádané sloučeniny.

Teplota tání: 189 až 191 °C.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 8:2):

Rf=0,30.

Meziprodukt 5

Příprava 3-amino-2,4-dÍoxo-5-(4-methoxyfenylmethyl)-l-(3-methyl-l-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepinu

K suspenzi meziproduktu 4 (15,25 g) ve 150,0 ml kyseliny octové bylo přidáno 15,8 g zinkového prachu a vzniklá směs byla zahřívána při teplotě 40 °C po dobu 2,0 hodin a poté byla dekantována od zinku.

- 18CZ 290472 B6

Filtrát byl zalkalizován 10% roztokem hydroxidu sodného až bylo docíleno pH 10,0 (2000 ml) a reakční směs byla vytřepána ethylacetátem (2000 ml). Spojené organické extrakty byly promyty 1000 ml solanky, vysušeny a za vakua byly zahuštěny na látku olejovité konzistence, která byla přečištěna urychlenou chromatografií za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Bylo získáno 8,24 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bílé zbarvené pevné látky.

Teplota tání: 115 až 116 °C.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 95:5):

Rf=0,25.

Meziprodukt 6

Příprava 3-amino-2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepinu

K roztoku meziproduktu 5 (3,0 g) v 90,0 ml acetonitrilu a 10,0 ml vody, bylo přidáno 17,45 g dusičnanu ceričitoamonného a vzniklý roztok byl míchán při teplotě 23 °C po dobu 36 hodin a poté byl za vakua zahuštěn na pevnou kaši, která byla zředěna 150,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a poté míchána při teplotě 23 °C po dobu 30 minut. Anorganické soli byly poté odfiltrovány.

Vodný roztok byl vytřepán se 4 x 100,0 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty 300,0 ml solanky, vysušeny a za vakua byly zahuštěny na látku olejovité konzistence, která byla přečištěna urychlenou chromatografií za použití směsi dichlormethan-methanol (95 : 5), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,6 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bílé zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 148 až 150 °C.

T.l.c. (dichlormethan-methanol; 95:5).

Rf = 0,20.

Meziprodukt 7

Příprava N-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl}-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3yl/-N'-fenylmočoviny

K roztoku meziproduktu 6 (0,40 g) v 5,0 ml vysušeného dichlormethanu, bylo přidáno v atmosféře dusíku 0,183 ml fenylizokyanátu. Vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 30 minut a poté byla za vakua zahuštěna.

Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut diethyletherem.

Bylo získáno 0,478 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 249 až 250 °C.

T.l.c. (dichlormethan-methanol; 95:5):

Rf=0,38.

-19CZ 290472 B6

Meziprodukt 8

Příprava N-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5-benzodiazepin-3yl/-N'-(4-methoxyfenyl)močoviny

K roztoku meziproduktu 6 (0,19 g) v 5,0 ml vysušeného dichlormethanu bylo přidáno v atmosféře dusíku 0,1 ml 4-methoxyfenylizokyanátu. Vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 30 minut a poté byla za vakua zahuštěna.

Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut diethyletherem.

Bylo získáno 0,197 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 150 až 151 °C.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 95:5):

Rf=0,78.

Meziprodukt 9

Příprava N-/2,4-dioxo-5-(4-methoxyfenylmethyl)-l-(3-methyl-l-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočoviny

K roztoku meziproduktu 5 (0,05 g) v 1,0 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,017 ml fenylizokyanátu. Vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 30 minut a poté zfiltrována.

Bylo získáno 0,062 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 206 až 208 °C.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetá; 1:1):

Rf = 0,4.

Meziprodukt 10

Příprava 1 -(3-methyl-1 -butyl)amino-2-nitrobenzenu

Roztok amino-3-methylbutanu (1,5 g) ve 20,0 ml tetrahydrofuranu, byl při teplotě 23 °C v atmosféře dusíku nakapán do roztoku 2-fluomitrobenzenu (2,40 g) ve 20,0 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 3,0 hodin a poté byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny. Po vytemperování na teplotu 23 °C byla reakční směs za vakua zahuštěna a surová sloučenina byla přečištěna urychlenou chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (9:1), jako elučního činidla.

Bylo získáno 2,12 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 8:2):

Rf = 0,79.

IR: 3383 NH; 1620 (CCjcm’¹.

-20CZ 290472 B6

Meziprodukt 11

Příprava 2-(3-methyl-l-butyl)-aminoanilinu

Ke směsi meziproduktu 10 (2,12 g) ve 30,0 ml ethanolu a 70,0 ml vody, byl přidán roztok uhličitanu draselného (9,1 g) a hydrogensiřičitanu sodného (8,0 g) v 50,0 ml vody. Vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 1,0 hodiny, a poté byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, až bylo docíleno pH 3,0. Poté byla směs zalkalizována 10% roztokem hydroxidu sodného tak, až bylo docíleno pH 10,0 a reakční směs byla poté vytřepána 2x se 100,0ml ethylacetátu. Spojené extrakty byly promyty 150,0 ml solanky, vysušeny a za vakua byly zahuštěny.

Bylo získáno 1,80 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 8:2):

Rf =0,36.

IR: 3420 NH; 1620 (C=C)cm·'.

Meziprodukt 12

Příprava N-(2,2-dimethylethoxykarbonyl)-N'-(3-methyl-l-butyl)-l,2-fenylendiaminu

K roztoku meziproduktu 11 (3,0 g) v 50,0 ml tetrahydrofuranu/vody (40,0 ml) bylo přidáno 2,44 g diterc.-butyldikarbonátu a 1,42 g hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs byla míchána při teplotě 30 °C po dobu 1,50 hodiny a poté byla za vakua zahuštěna.

Zbytek byl zředěn 150,0 ml ethylacetátu a poté promyt 50,0 ml vody a 50,0 ml solanky. Organická fáze byla vysušena a za vakua zahuštěna na látku olejovité konzistence, která byla přečištěna urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (9:1), jako elučního činidla.

Bylo získáno 3,10 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě látky voskovité konzistence.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 9:1):

Rf=0,37.

IR: 3420 (NH); 1722 - 1697 (C=C) cm'¹.

Meziprodukt 13

Příprava N-(2,2-dimethylethoxykarbonyl)-N'-/2-(l-benzyloxykarbonylamino-l-ethoxykarbonyl)-2-oxo-ethyl/N'-(3-methyl-l-butyl)-l,2-fenylendiaminu

K roztoku monoethylesteru kyseliny benzyloxykarbonylaminomalonové (0,90 g) ve 40,0 ml ethylacetátu, bylo přidáno 0,76 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,55 g 1-hydroxybenzotriazolu hydrátu.

Po dokončeném přidávání byla směs míchána při teplotě 20 °C po dobu 1,0 hodiny, a poté byl přidán roztok meziproduktu 12 (0,88 g) ve 20,0 ml ethylacetátu a reakční směs byla dále míchána po dobu 2,0 hodiny; po skončení této operace byla směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin a poté ponechána v klidu při teplotě 20 °C po dobu 20,0 hodin. Poté byla směs zfiltrována a promyta 50,0 ml vody a 50,0 ml solanky.

-21 CZ 290472 B6

Organická fáze byla vysušena, zahuštěna za vakua a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (9:1), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,64 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 9:1):

Rf=0,33.

IR : 3500 - 3300 NH); 1726 - 1672 (C=C)cnť'.

Meziprodukt 14

Příprava l-(3-methyl-l-butyl)-3-benzyloxykarbonylamino-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH1,5-benzodiazepinu

K suspenzi meziproduktu 13 (0,64 g) v 15,0 ml ethanolu, bylo přidáno 5,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 2,0 hodin, poté byla zředěna ethylacetátem, promyta vodou, vysušena a zahuštěna za vakua na látku olejovité konzistence (0,49 g), která byla přečištěna urychlenou chromatografii.

Bylo získáno 0,23 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené pěny.

T.l.c. (ethylacetát-cyklohexan; 1:1):

Rf = 0,59.

IR: 3431, 3256 (NH); 1734,1717 (CCjcm’¹.

Meziprodukt 15

Příprava 5-/2-(diethylamino)-ethyl/-l-(3-methyl-l-butyl)-3-benzyloxykarbonylamino-2,4dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepinu

Roztok meziproduktu 14 (0,22 g a 0,24 g uhličitanu draselného v acetonu (30,0 ml/vodě (1,0 ml), byl míchán za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin, a poté byl za vakua zahuštěn.

Zbytek byl zředěn 150,0 ml ethylacetátu a promyt 50,0 ml vody a 50,0 ml solanky. Organická fáze byla vysušena a za vakua zahuštěna na látku olejovité konzistence, která byla přečištěna urychlenou chromatografii, za použití směsi ethylacetát-methanol (9:1).

Bylo získáno 0,194 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.

T.l.c. (ethylacetát-cyklohexan; 3:1):

Rf=0,23.

IR: 3400 (NH); 1697 - 1668 (C=O)cm '.

Meziprodukt 16

Příprava 3-amino-5-/2-(diethyIamino)ethyl/-l-(3-methyl-l-butyl)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepinu

Roztok meziproduktu 15 (0,18 g) ve 20,0 ml methanolu byl smíchán s 0,04 mg 5% palladia na aktivním uhlí a vzniklá směs byla hydrogenována při tlaku 0,101 MPa po dobu 2,0 hodin. Poté

-22CZ 290472 B6 byl katalyzátor odfiltrován přes celit a filtrát byl za vakua zahuštěn. Zbytek byl rozpuštěn ve 100.0 ml ethylacetátu, promyt 100,00 ml vody, poté 10,0 ml solanky, vysušen a za vakua zahuštěn.

Bylo získáno 0,27 g v nadpise uvedené žádané sloučeniny, ve formě látky voskovité konzistence.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 1:1):

Rf=0,3.

IR: 1680- 1651 (C=0)cm‘’.

Meziprodukt 17

Příprava N-(l-adamantylkarbonyl)-N'-(4-methoxyfenylmethyl)-l,2-fenylendiaminu

Do roztoku meziproduktu 2 (1,83 g) a triethylaminu (1,45 ml) ve 100,0 ml tetrahydrofuranu (vysušeného), byl při teplotě 23 °C přikapán v atmosféře dusíku 1-adamantankarbonylchlorid (1,91 g) a vzniklá směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.

Poté byla reakční směs vytemperována na teplotu 20 °C, zředěna 120,0 ml ethylacetátu, promyta 150,0 ml solanky, vysušena a za vakua byla zahuštěna.

Získaný materiál (3,21 g) byl překrystalizován ze směsi dichlormethan-cyklohexan.

Bylo získáno 2,30 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 8:2):

Rf=0,34.

IR: 3393, 3304 (NH)crn¹.

Meziprodukt 18

Příprava N-(l-adamantylmethyl)-N'-(4-methoxyfenylmethyl)-l,2-fenylendiaminu

K. roztoku meziproduktu 17 (2,30 g) v 70,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, předem vyhřátého pod zpětným chladičem k refluxu, byl přidán v atmosféře dusíku po kapkách komplex dimethylsulfidboranu (10M; 15 ml). Dimethylsulfid a tetrahydrofuran (50,0 ml) byly oddestilovány a roztok byl vytemperován na teplotu místnosti. Poté bylo ke směsi přidáno 30,0 ml 10% roztoku uhličitanu draselného a reakční směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 40,0 minut, poté byla zředěna 20,0 ml methanolu a míchána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin a následně 20,0 hodin při teplotě 20 °C.

Po přidání 100,0 ml ethylacetátu byly organická a vodná fáze odděleny a organické extrakty byly promyty 2x 50,0 ml solanky, vysušeny a za vakua byly zahuštěny na látku olejovité konzistence (0,20 g), která byla přečištěna urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (9:1), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,20 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 132 až 134 °C.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 9:1): Rf = 0,63.

-23CZ 290472 Β6

Meziprodukt 19

Příprava l-(l-adamantylmethyI)-dioxo-5-(4-methoxyfenylmethyI)-3-fenylhydrazon-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepinu

Meziprodukt 18 (1,22 g) a 0,940 g 2-fenylhydrazonmalonyldichloridu. byly každý vnesen do 40,0 ml tetrahydrofuranu a v atmosféře dusíku byly nakapány do baňky s předloženými 40,0 ml tetrahydrofuranu. Po úplném dokončení této operace byl vzniklý roztok zahříván při teplotě 50 °C po dobu 4,0 hodin.

Poté byla reakční směs zředěna 100,0 ml ethylacetátu a promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100,0 ml) a 2 x 80,0 ml solanky, poté byla vysušena a za vakua byla zahuštěna.

Bylo získáno 1,64 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené pěny.

Teplota tání: 170 až 188 °C.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 8:2):

Rf = 0,60.

IR: 3441 (NH); 1661, 1653 (C = Ojcm'¹.

Meziprodukt 20

Příprava l-(l-adamantylmethyl)-3-amino-2,4-dioxo-5-(4-methoxyfenylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l ,5-benodiazepinu

K suspenzi meziproduktu 19 (1,36 g) ve 30,0 ml kyseliny octové bylo přidáno 1,46 g zinkového prachu a vzniklá směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 18,0 hodin, a poté bylo přidáno další množství (0,30 g) zinkového prachu ve 3,0 ml kyseliny octové a reakční směs byla míchána další 1,0 hodinu.

Poté byl ze směsi oddekantován zinek, filtrát byl zředěn 150,0 ml ethylacetátu, promyt 2 x 50,0 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200,0 ml solanky.

Po vysušení a zahuštění za vakua bylo získáno 1,31 g materiálu olejovité konzistence, který byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití nejprve ethylacetátu a poté směsi ethylacetátmethanol (95 : 5) jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,90 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 223 až 225 °C.

T.l.c. (dichlormethan-methanol; 95 : 5):

RF = 0,34.

IR: 1700 a 1670 (C=O)cm'‘.

-24CZ 290472 B6

Meziprodukt 21

Příprava l-(l-adamantylmthyl)-3-amino-2,4-dioxo-2,3.4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepinu

K roztoku meziproduktu 20 (0,80 g) ve 125,0 ml acetonitrilu a 5,0 ml vody, bylo přidáno 3,85 g dusičnanu ceričitoamonného a vzniklý roztok by) míchá při teplotě 23 °C po dobu 36,0 hodin. Poté bylo přidáno 5,0 ml vody a suspenze byla míchána při teplotě 50 °C dalších 30,0 hodin. Poté byla reakční směs zahuštěna za vakua na pevnou kaši, která byla zředěna 250,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 1,0 hodiny a poté byly anorganické soli odfiltrovány.

Vodný roztok by vytřepán s 2 x 150,0 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty byly promyty 300,0 ml solanky, vysušena a za vakua byly zahuštěny.

Bylo získáno 0,750 g látky olejovité konzistence, která byla přečištěna urychlenou chromatografií, za použití směsi dichlormethan-methanol (95 : 5).

Bylo získáno 0,500 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

T.l.c. (dichlormethan-methanol; 95:5):

RF = 0,34.

IR: 3213 - 3126 (NH a NH₂); 1705, 1668 a 1660 (COjcnf¹.

Meziprodukt 22

Příprava N-/(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl/N'-fenylmočoviny

K roztoku meziproduktu 21 (0,14 g) v 10,0 ml vysušeného acetonitrilu, bylo v atmosféře dusíku přidáno 0,05 ml fenylizokyanátu a vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 30 minut. Poté byla pevná látka odfiltrována a promyta acetonitrilem.

Byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky (0,146 g).

Teplota tání: >280 °C.

T.l.c. (dichlormethan-methanol; 95:5):

Rf=0,46.

IR: 3383, 3215 (NH); 1697 a 1676 a 1665 (C=O); 1597 (C=C)cnf‘.

Meziprodukt 23

Příprava l-(l-adamantylkarbonylamino)-2-nitrobenzenu

Roztok 1-adamentylkarbonylchloridu (17,95 g) v 60,0 ml acetonu, byl v atmosféře dusíku nakapán do roztoku 2-nitroanilinu (10,4 g) a 12,6 ml triethylaminu v 50,0 ml acetonu. Vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 22,0 hodin a poté bylo přidáno dalších 50,0 ml acetonu. Poté byla reakční směs zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 3,0 hodin, následně vytemperována na teplotu 23 °C a zfiltrována.

-25CZ 290472 B6

Hnědě zbarvená pevná látka byla překrystalizována z acetonu a byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě žlutě zbarvené pevné látky (17,3 g).

Teplota tání: 111 až 114 °C.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 10:2):

Rf=0,67.

Meziprodukt 24

Příprava l-(l-adamantylmethylamino)-2-nitrobenzenu

K roztoku meziproduktu 23 (13,5 g) ve 160,0 ml vysušeného toluenu, předem vychlazeného na teplotu 10 °C, byl přidán k atmosféře dusíku po kapkách komplex dimethylsulfidboranu (10M roztok; 6,0 ml) a vzniklý roztok byl poté míchán při teplotě 10 °C po dobu 15 minut a poté byl zahříván po dobu 1,0 hodiny na teplotu 110 °C. Po vytemperování reakční směsi na teplotu místnosti, byl ke směsi přidán 10% roztok uhličitanu draselného (50,0 ml) a směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 40 minut.

Vodná a organická fáze byly odděleny a organické extrakty byly promyty 50,0 ml solanky, vysušeny a za vakua byly zahuštěny na pevnou kaši, která byla přečištěna urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (10:1) jako elučního činidla.

Bylo získáno 7,0 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 106 až 109 °C.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 10:1):

Rf = 0,68.

Meziprodukt 25

Příprava 2-(l-adamantylamino)-anilinu

Ku směsi meziproduktu 24 (6,90 g) v 50,0 ml ethanolu a 130,0 ml vody byl přidán roztok uhličitanu draselného (23,2 g) a hydrogensiřičitanu sodného (20,90 g) ve 150,0 ml vody a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 30,0 minut a poté byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou tak, až bylo docíleno pH 3,0. Poté byla směs zalkalizována 10% roztokem hydroxidu sodného tak, až bylo docíleno pH 10,0 a směs byla následně zahuštěna na poloviční objem.

Zbytek byl vytřepán s 2 x 300,0 ml ethylacetátu. Spojené extrakty byl promyty 150,0 ml solanky, vysušena a za vakua zahuštěny na zbytek, který byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (10:2) jako elučního činidla.

Bylo získáno 5,0 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě šedě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 101 až 104 °C.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 10:2):

Rf = 0,36.

-26CZ 290472 B6

Meziprodukt 26

Příprava N-l-adamantylmethyl-N'-/2-(4-morfolin)-ethyl/-l,2-fenylendiaminu

Roztok meziproduktu 25 (1,30 g), jodidu sodného (0,76 g) a 0,94 g 2-(4-morfolin)-ethylchloridu hydrochloridu ve 40,0 ml vysušeného dimethylformamidu byl zahříván v atmosféře dusíku při teplotě 160 °C po dobu 4,0 hodin. Poté byla reakční směs vytemperována na teplotu 23 °C a za vakua byla zahuštěna.

Zbytek byl zředěn 150,0 ml ethylacetátu a promyt 50,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 50,0 ml solanky. Organická vrstva byla vysušena a za vakua byla zahuštěna na látku olejovité konzistence, která byla přečištěna urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexanethylacetát (6:4).

Bylo získáno 0,55 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 1:1):

Rf=0,39.

Meziprodukt 27

Příprava l-(l-adamentylmethyl-2,4-dioxo-5-/2-(4-morfolin)-ethyl/-3-fenylhydrazon2,3,4,5-tetrahydro-l H-l ,5-benzodiazepinu

K roztoku 2-fenylhydrazonmalonyldichloridu (0,4 g) ve 30,0 ml ethylacetátu byl v atmosféře dusíku přidán po kapkách při teplotě 23 °C roztok meziproduktu 26 (0,5 g) ve 20,0 ml ethylacetátu. Po skončení této operace byla reakční směs zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 1,0 hodiny, poté byla ochlazena na teplotu 23 °C a promyta 30,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 50,0 ml solanky.

Organická fáze byla vysušena, za vakua zahuštěna a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (1:5) jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,45 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 110 až 120 °C.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 1:5):

Rf = 0,48.

Meziprodukt 28

Příprava l-(l-adamantylmethyl)-3-amino-2,4-dioxo-5-/2-(4-morfolin)-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepinu

K roztoku meziproduktu 27 (0,45 g) ve 20,0 ml ledové kyseliny octové bylo přidáno 0,4 g zinkového prachu a vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 1,5 hodiny. Poté byla za účelem odstranění zinku dekantována a organická fáze byla za vakua zahuštěna a poté zředěna 50,0 ml ethylacetátu a promyta 10% roztokem hydroxidu sodného (20,0 ml) a 20,0 ml solanky.

Organická fáze byla vysušena a za vakua zahuštěna až na zbytek olejovité konzistence (žlutě zbarvený), který byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi ethylacetát-methanol (10:1), jako elučního činidla.

-27CZ 290472 B6

Bylo získáno 0,25 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bílé zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 75 až 80 °C.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 10:1):

Rf=0,ll.

Meziprodukt 29

Příprava N-( l-adamantylmethyl)-N'-/2-(l-pyrrolidin)ethyl/-l ,2-fenylendiaminu

Roztok meziproduktu 25 (2,0 g), jodidu sodného (1,17 g) a 2-(l-pyrrolidin)-ethylchloridu hydrochloridu (1,33 g) ve 40,0 ml vysušeného dimethylformamidu byl zahříván v atmosféře dusíku při teplotě 160 °C po dobu 4,0 hodin, poté byl ochlazen na teplotu 23 °C a za vakua zahuštěn.

Zbytek byl zředěn 150,0 ml ethylacetátu a promyt 50,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 50,0 ml solanky. Organická fáze byla vysušena a za vakua zahuštěna na látku olejovité konzistence, která byla přečištěna urychlenou chromatografií za použití směsi ethylacetátmethanol (95:5) jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,54 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 9:1):

Rf=0,33.

Meziprodukt 30

Příprava l-(l-adamantyImethyl)-2,4-dioxo-5-/2-(l-pyrrolidin)ethyl/-3-fenylhydrazon2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepinu

Roztok meziproduktu 29 (0,50 g) ve 20,0 ml ethylacetátu byl přidán po kapkách v atmosféře dusíku při teplotě 23 °C k roztoku 2-fenylhydrazonmalonyldichIoridu (0,416 g) ve 30,0 ml ethylacetátu. Po skončení této operace byla reakční směs zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 3,0 hodin a poté ochlazena na teplotu 23 °C a postupně promyta 9M roztokem hydroxidu amonného (25,0 ml) a 50,0 ml solanky.

Organická fáze byla vysušena, za vakua zahuštěna a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi ethylacetát-methanol (10:1) jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,27 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 105 až 110 °C.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 10:1):

Rf = 0,44.

-28CZ 290472 B6

Meziprodukt 31

Příprava l-(l-adamantylmethyl)-3-amino-2,4-dioxo-5-/2-(l-pyrrolidin)-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepinu

K. roztoku meziproduktu 30 (0,25 g) ve 20,0 ml ledové kyseliny octové bylo přidáno 0,23 g zinkového prachu a vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 15 minut. Poté byl z reakční směsi oddekantován zinek a směs byla po naředění dalšími 25,0 ml ethylacetátu promyla 50,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 50,0 ml solanky. Organická fáze byla vysušena a za vakua zahuštěna na žlutě zbarvenou látku olejovité konzistence, která byla přečištěna urychlenou chromatografií, za postupného použití směsí ethylacetát-methanol (9:1) až ethylacetátmethanol (7:3), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,15 g v nadpise uvedené žádané sloučeniny, ve formě bílé zbarvené pěny.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 7:3):

Rf=0,3.

Meziprodukt 32

Příprava N-(l-adamantylmetyl)-N'-/3'-(l,l-dimethylethyloxykarbonyl)-2',2'-dimethyl-4'methylen-l,2-fenylendiaminu

K roztoku meziproduktu 25 (0,100 g) a l,l-dimethylethyl(R)-4-formyl-2,2-dimethyl-3oxazolidinkarboxylátu (0,125 g) v 10,0 ml methanolu bylo přidáno 0,027 ml kyseliny octové a 0,050 g kyantetrahydroboritanu sodného a vzniklý roztok byl míchán při teplotě 23 °C po dobu 1,0 hodiny. Poté bylo k reakční směsi přidáno 50,0 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs byla vytřepána s 50,0 ml ethylacetátu. Organické vrstvy byly promyty 50,0 ml solanky, vysušeny a za vakua zahuštěny na látku olejovité konzistence, která byla přečištěna urychlenou chromatografií, za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (9:1), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,100 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě pěny.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát); 5:25):

Rf=0,40.

Meziprodukt 33

Příprava l-(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-/3'-( 1 , l-dimethylethyloxykarbonyl)-2',2'-dimethyl-4'-methylenoxazolidin-/-3-fenylhydrazon-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepinu

Roztok meziproduktu 32 (5,80 g) ve 20,0 ml tetrahydrofuranu a roztok fenylhyreazonmalonyldichloridu (4,50 g) v 50,0 ml tetrahydrofuranu byly přidány po kapkách v atmosféře dusíku při teplotě 23 °C k suspenzi uhličitanu draselného ve 20,0 ml tetrahydrofuranu. Po skončení této operace byl roztok zahříván při teplotě 80 °C po dobu 2,0 hodin, poté byl ochlazen na teplotu 23 °C a promyt 30,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 50,0 ml solanky.

Organická fáze byla vysušena, za vakua zahuštěna a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (8:2) jako elučního činidla.

Bylo získáno 4,9 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě pěny.

-29CZ 290472 B6

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 2:1):

Rf = 0,80.

Meziprodukt 34

Příprava l-(l-adamantylmethyl)-3-amino-2,4-dioxo-5-/3'-(l,l-dimethylethoxykarbonyl)2',2'-dimethyl-4'-methylen-oxozolidin/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepinu

K roztoku meziproduktu 33 (1,0 g) ve 100,0 ml methanolu, bylo přidáno 0,33 g 10% palladia na aktivním uhlí a 0,325 g kyseliny-para-toluensulfonové, a takto připravená směs byla hydrogenována při teplotě 23 °C a tlaku 0,404 MPa po dobu 1,0 hodiny. Poté byla směs zfiltrována přes celit a za vakua byla zahuštěna.

Bylo získáno 0,25 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 26:4):

Rf=0,40.

Meziprodukt 35

Příprava N-/l-(l-adamantanmethyl)-2,4-dioxo-5-/3-hydroxy-2(R)-(dimethylethoxykarbonyl)-amino-l-propyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl/N'-fenylmočoviny

IZOMER 1 a IZOMER 2

Roztok meziproduktu 34 (3,30 g) v trifluroctové kyselině/dichlormethanu (50,0 ml; 0,5M) byl míchán při teplotě 20 °C po dobu 1,0 hodiny a poté bylo k němu přidáno 100,0 ml roztoku (5%) hydrogenuhličitanu sodného.

Organická fáze byla poté oddělena a byla promyta 100,0 ml solanky, vysušena a za vakua byla zahuštěna a získaný zbytek byl vyjmut do 50,0 ml acetonitrilu. K výslednému roztoku bylo přidáno 0,072 ml fenylizokyanátu a reakční směs byla poté míchána při teplotě 23 °C po dobu 15,0 hodin.

Po zahuštění za vakua byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě směsi izomeru 1 a izomeru 2.

Výše zmíněná směs byla rozdělena přečištěním urychlenou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (9:1) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina (IZOMER 1) ve formě bíle zbarvené, pevné látky (0,6 g).

Teplota tání: 188 °C.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 1:1):

Rf=0,60.

IR : 3431 (NH, OH); 1699 (C = Ojcm’¹.

‘H-NMR:

7,66 (m.); 7,46-7,24 (m.); 7,05 (m.); 6,99 (s.); 6,34 (d.); 5,42 (d.); 5,16 (d.); 4,39 (d.); 4,30 4,18 (m.); 3,96 - 3,80 (m.); 3,66 (t.); 3,49 (d.d.); 3,19 (d.); 1,83 (m.); 1,66 - 1,10 (m.); 1,44 (s.).

-30CZ 290472 B6

Při pokračování další eluce byly získány některé smíšené frakce (0,34 g), a poté byla eluována v nadpise uvedená, žádaná sloučenina (IZOMER 2) (0,9 g).

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 1:1):

Rf =0,60.

IR: 3364 (NH,OH); 1697 (C=0)cm '.

'H-NMR:

7,70 - 7,10 (m.); 6,92 (m.); 6,69 (d.); 5,37 (š.d.); 5,16 (d.); 4,38 (d.); 4,24 - 4,0 (m.); 3,96 - 3,68 (m.); 3,70 - 3,44 (m.); 3,35 (d.); 1,85 (m.); 1,68 - 1,20 (m.); 1,41 (s.).

Meziprodukt 36

Příprava N-cyklohexylmethyl-l,2-fenylendiaminu

Roztok 1,2-fenylendiaminu (5,0 g); cyklohexylmethylbromidu (7,0 g) a jodidu sodného (7,0 g) ve 250,0 ml vysušeného dimethylformamidu byl míchán v atmosféře dusíku při teplotě 32 °C po dobu 24,0 hodin. Poté byla reakční směs zředěna 200,0 ml vody a vytřepána se 4 x 200,0 ml ethylacetátu.

Spojené organické extrakty byly promyty 500,0 ml solanky, vysušeny a za vakua byly zahuštěny na produkt olejovité konzistence, který byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexanethylacetát (8:2), jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,80 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 1:1):

Rf=0,55.

IR: 3400,3371 a 3271 (NH₂ aNHjcm’¹.

Meziprodukt 37

Příprava N-cyklohexylmethyl-N'-/2-(diethylamino)/-l,2-fenylendiaminu

Roztok meziproduktu 36 (2,42 g), jodidu sodného (1,22 g) a 2-diethylaminoethylchloridu hydrochloridu (2,0 g) ve 100,0 ml vysušeného dimethylformamidu byl zahříván v atmosféře dusíku při teplotě 160 °C po dobu 4,0 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 23 °C a za vakua zahuštěna na zbytek, který byl zředěn 100,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a poté vytřepán se 200,0 ml ethylacetátu.

Organická fáze byla promyta 150,0 ml solanky, vysušena a za vakua zahuštěna na produkt olejovité konzistence, který byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (4:6).

Bylo získáno 1,70 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 1:1):

Rf=0,26.

-31 CZ 290472 B6

IR: 1601 (C=C)cm·’.

Meziprodukt 38

Příprava l-cyklohexylmethyl-2,4-dioxo-5-/2-diethylamino)ethyl/-3-fenyIhydrazon-2,3,4,5tetrahydro-lH-I,5-benzodiazepinu

Roztok meziproduktu 37 (1,70 g) v 50,0 ml ethylacetátu, byl přidán po kapkách v atmosféře dusíku a při teplotě 23 °C k roztoku 2-fenylhydrazonmalonyldichloridu (1,37 g) v 50,0 ml ethylacetátu. Po skončení této operace byla vzniklá reakční směs zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4,0 hodin, poté byla ochlazena na teplotu 23 °C a následně promyta 50,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 50,0 ml solanky.

Organická fáze byla vysušena a po zahuštění za vakua byl zbytek přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (6:4) jako elučního činidla.

Byl získán 1,0 g nadpise uvedená, žádané sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené pěny.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 1:1):

Rf = 0,34.

IR : 3441 - 3186 (NH); 1661 (C=O)c_m·'.

Meziprodukt 39

Příprava 3-amino-l-cyklohexylmethyl-5-/2-(dimethylamino)ethyl/-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepinu

K roztoku meziproduktu 38 (0,38 g) v 5,0 ml ledové kyseliny octové bylo přidáno 0,30 g zinkového prachu a vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 3,0 hodin a poté byl zinek oddekantován. Filtrát byl zalkalizován 10% roztokem hydroxidu sodného tak, že bylo dosaženo pH 10,0 a poté byl vytřepán s 2 x 40,0 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty 60,0 ml solanky, vysušeny a za vakua byly zahuštěny až na produkt olejovité konzistence, který byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi dichlormethanmethanol (9:1).

Byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky (0,17 g)·

Teplota tání: 94 až 95 °C.

T.l.c. (dichlormethan-methanol; 85 : 15):

Rf=0,78.

IR: 1695 a 1664 (C=O)cm·'.

Meziprodukt 40

Příprava 5-fluor-N'-/2-(4-morfolin)ethyl/-2-nitroanilinu

Roztok 2-(N-morfolin)ethylaminu (2,45 g) v 10,0 ml tetrahydrofuranu byl přidán po kapkách k roztoku 2,4-difluomitrobenzenu (3,0 g ve 30,0 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs byla

-32CZ 290472 B6 míchána při teplotě 23 °C po dobu 1,5 hodiny. Poté byla reakční směs zahuštěna za vakua a překrystalizována ze směsi dichlormethan-petrolether, a poté přečištěna urychlenou chromatografií při použití směsi cyklohexan-ethylacetát (1:1) jako elučního činidla.

Byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky (3,0 g).

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 1:1):

Rf=0,39.

Teplota tání 103 až 104 °C.

IR (nujol): 3400 (N-H); 1632 (C=C); 1570, 1312 (NOzjcm'¹.

Meziprodukt 41

Příprava 5-fluor-N'-/2-(4-morfolin)ethyl/-l ,2-benzendiaminu

K. suspenzi meziproduktu 40 ve směsi ethanol-voda (1:1) (150 ml), bylo přidáno 9,70 g uhličitanu draselného; 8,40 g hydrogensiřičitanu sodného a tato směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 1,0 hodiny; poté byla za vakua zahuštěna a okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou tak, že bylo dosaženo pH 3,0 a následně vytřepána se 150,0 ml ethylacetátu. Vodná fáze byla zalkalizována 10% roztokem hydroxidu sodného a poté byla vytřepána s 2 x 150 ml ethylacetátu.

Organická fáze byla poté promyta 200,0 ml solanky, vysušena a za vakua zahuštěna.

Bylo získáno 1,90 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 9:1):

Rf=0,28.

IR (nujol): 3337 (NH); 1614 (C=C)cnf‘.

Meziprodukt 42a

Příprava N-( l-adamantylkarbonyl)-4-fluor-N'-/2-(4-morfolin)ethyl/-l ,2-benzendiaminu

Roztok 1-adamantankarbonylchloridu (1,78 g) ve 30,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu byl přidán po kapkách ke směsi meziproduktu 41 (1,90 g) a 1,36 ml triethylaminu v 70,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu a takto připravená směs byla zahřívána po dobu 1,50 hodiny při teplotě 60 °C a poté byla rozpuštěna za vakua odpařena. Zbytek byl vyjmut do 200,0 ml ethylacetátu, promyt 100,0 ml vody a 50,0 ml solanky, vysušen a za vakua zahuštěn.

Bylo získáno 3,23 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 1:1):

Rf=0,31.

Teplota tání: 172 až 174 °C.

IR (nujol): 3375, 3314 (NH); 1647 (C=O); 1618, 1600 (C=C)cm ’.

-33CZ 290472 B6

Meziprodukt 42b

Příprava N-(l-adamantylmethyl)-4-fluor-N'-/2-(4-morfolin)ethyl/-l,2-benzendiaminu

Roztok Vitridu /dihydro-bis-(2-methoxyethoxy)-hlinitan sodný/ (5,70 ml) v 10,0 ml toluenu byl přidán po kapkách během 15 minut k vychlazené (0 °C) suspenzi meziproduktu 42a (3,23 g) ve 40,0 ml toluenu. Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu dalších 10 minut a poté při teplotě 23 °C po dobu 30 minut. Reakce byla poté přerušena přidáním 20,0 ml ethylacetátu během 15 minut při teplotě 0 °C. Po dalších 15 minutách byla směs naředěna větším množstvím ethylacetátu (100,0 ml) a promyta 3 x 100,0 ml vody. Vodná fáze byla vytřepána s 200,0 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty byly promyty 150,0 ml solanky, vysušeny a za vakua zahuštěny. Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (7:3) jako elučního činidla.

Bylo získáno 2,20 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě látky voskovité konzistence.

T.l.c. (cvklohexan-ethylacetát; 1:1):

Rf=0,49.

IR(nujol): 3300 NH); 1612 (CCjcm’¹.

Meziprodukt 43

Příprava l-adamantylmethyl-2,4-dioxo-7-fluor-5-/2-(4-morfolin)ethyl/-3-fenylhydrazon-

2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepinu

Roztok fenylhydrazonmalonylchloridu (1,43 g) v 50,0 ml ethylacetátu byl přidán po kapkách k roztoku meziproduktu 42b (2,05 g) ve 30,0 ml ethylacetátu a takto vzniklá směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 3,0 ml hodin. Poté byla zředěna 150,0 ml ethylacetátu a promyta 100,0 ml 5% roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze byla znovu vytřepána se 100,0 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty byly promyty 100,0 ml solanky, vysušeny a za vakua byly zahuštěny. Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexanethylacetát (7:3) jako elučního činidla.

Bylo získáno 2,05 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené pěny.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 1:1).

Rf=0,42.

IR(nujol): 1663 (C=O); 1603, 1590 (CCjcm’¹.

Meziprodukt 44

Příprava l-adamantylmethyl-3-amino-2,4-dioxo-7-fluor-5-/2-(4-morfolin)-ethyl/-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepinu

K roztoku meziproduktu 43 (2,05 g) ve 30,0 ml ledové kyseliny octové bylo přidáno 1,76 g zinkového prachu a vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 4,0 hodin. Poté byla zfiltrována přes celit a pevný zbytek byl promyt ethylacetátem a filtrát byl zalkalizován 10% roztokem hydroxidu sodného.

-34CZ 290472 B6

Po oddělení vodné a organické fáze byla vodná fáze vytřepána s 2 x 50,0 ml ethylacetátu, a spojené organické extrakty byly promyty 50,0 ml solanky, vysušeny a za vakua byly zahuštěny. Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi ethylacetát-methanol (9:1) jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,10 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené pěny.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 8:2):

RF = 0,5.

IR (nujol) = 3400 (NH); 1693-1663 (C=O); 1605 (C=C)cm·'.

Meziprodukt 45

Příprava N-(3-methyl-l-butyl)-N'-/(2-(4-morfolin)-ethyl/-l,2-enzendiaminu

K roztoku 2-/2-(4-morfolinoethyl)-amino/anilinu (5,70 g) a 2,70 ml 3-methylbutyraldehydu ve 100,0 ml methanolu bylo přidáno 1,50 ml ledové kyseliny octové a vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 10,0 minut a poté byl po částech přidán kyantetrahydroboritan sodný (3,50 g). Reakční směs byla poté míchána další 3,0 hodiny a poté byla za vakua zahuštěna.

Získaný zbytek byl zředěn 500,0 ml ethylacetátu, promyt 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a 150 ml solanky, vysušen a poté byla za vakua odpařena rozpouštědla.

Surový materiál byl přečištěn uiychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (55:45) jako elučního činidla.

Bylo získáno 3,30 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 1:1):

Rf=0,33.

IR: 1601 (C=0)cm¹.

'H-NMR:

6,79; 6,66 (m.); 3,71; 3,13 (m.); 2,69; 2,49; 1,79; 1,58; 0,97.

Meziprodukt 46

Příprava 2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-5-/(2-(4-morfolin)ethyl/-3-fenylhydrazon-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepinu

Roztok 2-fenylhydrazonmalonyl dichloridu (3,6 g) ve 250,0 ml ethylacetátu byl přidán po kapkách k roztoku meziproduktu 45 (3,30 g) ve 150,0 ml ethylacetátu a vzniklá směs byla míchána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.

Potí byla reakční směs za vakua zahuštěna a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Bylo získáno 3,60 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

-35CZ 290472 B6

Teplota tání: 76 až 78 °C.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 1:1):

Rf = 0,13.

IR: 1653 al626(C=O)cnT'.

Meziprodukt 47

Příprava 3-amino-2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-5-/2-(4-morfolin)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepinu

K roztoku meziproduktu 46 (3,60 g) v 60,0 ml ledové kyseliny octové bylo přidáno po částech 3,80 práškového zinku a vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 15 minut; poté byla zředěna 150,0 ml ethylacetátu, zfiltrována a pevná látky byla promyta 100,0 ml ethylacetátu a 20,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného.

K filtrátu bylo přidáno poté dalších 150 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, až bylo dosaženo pH 10,0a poté byla reakční směs vytřepána se 150,0 ml ethylacetátu. Organická fáze byla promyta 100,0 ml solanky, vysušena a za vakua byla zahuštěna.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití směsi ethylacetát-methanol (10:1) jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,50 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě slab žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 117ažll9°C.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 10:1):

Rf=0,37.

IR: 1691 (C=O)cm'‘.

Meziprodukt 48

Příprava N-/2-(hexamethylenimino)-ethyl/-N'-fenyl-l,2-benzendiaminu

Ke směsi 4,48 g uhličitanu draselného a 2,16 g jodidu draselného ve vysušeném xylenu bylo přidáno 2,0 g N-fenyl-l,2-benzendiaminu a 2,57 g 2-(hexamethyIenimino)-ethylchloridu hydrochloridu a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs naředěna 100,0 ml methylenchloridu, promyta 50,0 ml 5% roztoku amoniaku, 50,0 ml vody a 70,0 ml solanky, a po vysušení byla rozpouštědla za vakua odpařena.

Přečištěním surového materiálu urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexanethylacetát (6:4) jako elučního činidla bylo získáno 2,09 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě temně zbarvené látky, olejovité konzistence.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 4:6):

Rf=0,45.

IR: 3252 (NH); 1597 (OCjcrn¹.

-36CZ 290472 B6

Meziprodukt 49

Příprava 2,4-dioxo-l-/2-(hexamethylenimino)-ethyl/-5-fenyl-3-fenylhydrazon-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepinu

Roztok 2-fenylhydrazonma!onyl dichloridu (1,81 g) ve 115,0 ml ethylacetátu byl přidán po kapkách k roztoku meziproduktu 48 (2,08 g) ve 115,0 ml ethylacetátu a vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 1,0 hodiny a poté při teplotě 50 °C dalších 1,0 hodinu. Reakční směs byla promyla 100,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 100,0 ml solanky, poté byla vysušena a za vakua byla zahuštěna.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití ethylacetátu jako elučního činidla a bylo získáno 2,03 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené pěny.

T.l.c. (ethylacetát):

Rf=0,34.

IR: 1664 (C=O); 1591 (CCjcm’¹.

Meziprodukt 50

Příprava 3-amino-2,4-dioxo-l-/2-(hexamethylanimino)ethyl/-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-

1,5-benzodiazepinu

K. roztoku meziproduktu 49 (0,50 g) ve 20,0 ml vysušeného methanolu bylo přidáno 0,656 g formiátu amonného a 0,463 g 10% palladia na aktivním uhlí, a vzniklá směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 30,0 minut, poté byla ochlazena na teplotu 23 °C a zfiltrována přes celit. Filtrát byl za vakua zahuštěn a zbytek byl vyjmut do 50,0 ml diethyletheru a vytřepán s 50,0 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze byla zneutralizována pevným hydrogenuhličitanem sodným a poté byla vytřepána s 2 x 50,0 ml ethylacetátu.

Organická fáze byla promyta 50,0 ml solanky, vysušena a za vakua byla zahuštěna.

Bylo získáno 0,36 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené pěny.

T.l.c. (dichlormethan-methanol; 95:5):

Rf=0,42.

Meziprodukt 51

Příprava methylesteru kyseliny (S)-(+)-2-(4-toluensulfonyloxy)-fenyloctové

Postup A

Ve 40,0 ml vysušeného dichlormethanu byly rozpuštěny 3,0 g (S)-(+)-methylmandelátu a 6,13 ml triethylaminu a vzniklá směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a poté k ní byl za stálého míchání přidán 3-toluensuIfonyichlorid (6,87 g) a vzniklý roztok byl udržován při teplotě 0 °C ještě po dobu 40 minut a poté byl vytemperován během 20 minut na teplotu 23 °C.

Po této době byla reakční směs zředěna 20,0 ml dichlormethanu, promyta 50,0 ml solanky, vysušena a za vakua byla zahuštěna.

-37CZ 290472 B6

Surový materiál byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití eluce směsí cyklohexanethylacetát (nejprve v poměru 5:1, poté v poměru 2:1).

Bylo získáno 5,75 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, voskovité konzistence.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 2:1):

Rf = 0,54

HPLC (vysokovýkonná kapalinová chromatoarafie):

(+)/(-) = 91,4/8,6 e.e. = 82,8%.

Teplota tání: 57 až 58 °C.

Postup B

Ve 40,0 ml vysušeného dichlormethanu byly rozpuštěny 3,0 g (S)-(+)-methylamdelátu a 2,90 ml pyridinu a vzniklá směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a poté byl k ní za stálého míchání přidán 4-toluensulfonylchlorid (6,87 g), a vzniklý roztok byl udržován při teplotě 0 °C ještě 15 minut a poté byl vytemperován na teplotu 23 °C.

Po 4,0 hodinách byla reakční směs zředěna 50,0 ml dichlormethanu, promyta 80,0 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a 80,0 ml solanky, vy sušena a za vakua byla nakonec zahuštěna.

Surový materiál byl přečištěn ury chlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (nejprve v poměru 4:1, poté v poměru 2:1). Byla získána bezbarvá látka olejovité konzistence, která byla dále přečištěna urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (5:1) jako elučního činidla.

Bylo získáno 2,20 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, voskovité konzistence.

Teplota tání: 57 až 58 °C.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 2:1): Rf=0,54.

HPLC:

(+)/(-) = 99,8/0,2 e.e. = 99,6%.

Meziprodukt 52

Příprava /1-( l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-/2-(4-morfolin)-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH- l,5-benzodiazepin-3-yl/-aminofenyloctové kyseliny methylesteru (izomer 1 a izomer 2)

Ke směsi meziproduktu 28 (0,905 g) a meziproduktu 51 (1,28 g) ve 30,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,348 g diizopropylethylaminu a vzniklá směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 8,0 hodin, poté byla zředěna 100,0 ml dichlormethanu, promyta 100,0 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 100,0 ml solanky a poté byla směs vysušena a za vakua zahuštěna.

-38CZ 290472 B6

Surový materiál byl dvakrát přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexanethylacetát s postupně se zvy šujícím gradientem od 1:3 do 1:9, a poté za použití směsi ethylacetát-methanol (4:1).

Bylo získáno 0,336 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny (izomer 1), ve formě bíle zbarvené pěny.

T.l.c. (ethylacetát-methano; 24:1):

Rf=0,65.

IR: 1742, 1700, 1666 (C=O).

a dále v nadpise uvedená, žádaná sloučenina (izomer 2) (0,081 g), ve formě bíle zbarvené pěny.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 24:1):

Rf=0,61.

HPLC:

d.e. = 90,60 %.

Meziprodukt 53

Příprava N-(terc.-butoxykarbonyl)-D-fenylalaninu

K roztoku D-fenylalaninu (3,0 g) ve směsi dioxan - voda (2 : 1; 54 ml) a 18,0 ml 1M roztoky hydroxidu sodného bylo přidáno 4,32 g di-terc.butyldikarbonátu a vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 3,0 hodin. Poté byl dioxan za vakua odpařen a zchlazená vodná fáze byla vytřepána se 30,0 ml ethylacetátu.

Vodný roztok byl okyselen na pH 3,0 přídavkem pevné kyseliny citrónové a poté byl vytřepán s 2 x 30,0 ml ethylacetátu.

Organická fáze byla promyta 30,0 ml solanky, vysušena a odpařena.

Bylo získáno 4,30 g surové, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.

'H-NMR (CDCIj):

7,40 - 7,10 (m.); 5,0 - 4,5 (š.m.); 3,30 - 2,70 (š.m.), 1,40 (s.).

Meziprodukt 54

Příprava N-{ l-adamantylmethyl-5-2/-(4-morfolin)ethyl/-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzodiazepin-3-yl}-2-D-(3-terc.butoxykarbonyl)-3-fenylpropionamidu

K roztoku meziproduktu 53 ve 150,0 ml ethylacetátu bylo přidáno 0,784 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,565 g 1-hydroxybenzotriazolu a vzniklý roztok byl míchán při teplotě 23 °C po dobu 2,0 hodin a po této době byl kněmu přidán roztok meziproduktu 28 (1,50 g) v 10,0 ml ethylacetátu.

-39CZ 290472 B6

Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 3,0 hodin, poté byla zfiltrována a za vakua byla zahuštěna.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi ethylacetát-cyklohexan (1:1 až s postupně se zvyšujícím gradientem k samotnému ethylacetátu) jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,84 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě pěny.

T.l.c. (ethylacetát-cyklohexan; 2:1):

Rf=0,20.

IR : 3400 (N-H)cm¹; 1707, 1672 (COjcrn¹.

Meziprodukt 55

Příprava N-{ 1-adamanty lmethyl-5-2-(4-morfolin)ethyl/-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l H- l,5-benzodiazepin-3-yl}-2-D-amino-3-fenylpropionamidu (izomer 1 a izomer 2)

Meziprodukt 54 (1,84 g) byl rozpuštěn ve směsi 6,0 ml kyseliny trifluoroctové a 6,0 ml dichlormethanu a míchán při teplotě 23 °C po dobu 30 minut. Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna a mechanicky zpracována a vyjmuta diethyletherem.

Byla získána trifluoroctová sůl v nadpise uvedené sloučeniny, která byla zfiltrována a vysušena (1,78 g). Tato sůl byla nasuspendována do 50,0 ml ethylacetátu a vytřepána s 5% roztokem amoniaku (70,0 ml). Organická fáze byla promyta solankou, vysušena a za vakua zahuštěna.

Bylo získáno 1,24 g bíle zbarvené pěny. Oddělení dvou diastereoizomerů bylo docíleno pomocí urychlené chromatografie za použití eluce směsí ethylacetát-methanol (gradient 98 : 2 až 95 : 5).

Bylo získáno 0,618 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny (izomer 1) ve formě bíle zbarvené pěny.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 9,25 : 0,75);

Rf = 0,38.

a dále v nadpise uvedená, žádaná (izomer 2) (0,440 g), ve formě bíle zbarvené pěny.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 9,25 : 75):

Rf=0,22.

IR: 1705,1666 (COjcm¹.

-40CZ 290472 B6

Meziprodukt 56

Příprava N-{ l-adamantylmethyl-5-/2-(4-morfoIin)ethyl/-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l H- l,5-benzodiazepin-3-yl}-3-fenyl-2-D-(3-fenylthioureido)propionamidu

K roztoku meziproduktu 55 (izomer 1) (0,61 g) v 50,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 0,149 g fenylizothiokynátu a vzniklý roztok byl míchán při teplotě 23 °C po dobu 3,0 hodin a poté ještě při teplotě 50 °C po dobu 30 minut.

Po odpaření rozpouštědla byl zbytek přečištěn urychlenou chromatografii za použití směsi ethylacetát-cyklohexan (1:1), jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,66 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě pěny.

T.l.c. (ethylacetát-cyklohexan; 1:1):

Rf= 0,38.

IR: 1705, 1666 (C=O)cm’.

Meziprodukt 57

Příprava (-)-3-amino-l-(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-/2-(4-morfolin)-ethyl/2,3,4,5tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepinu.

Postup A

K roztoku meziproduktu 52 (izomer 1) (0,187 g) v 10,0 ml methanolu bylo přidáno 0,218 g 20% hydroxidu palladnatého (II) na aktivním uhlí a vzniklá směs byla hydrogenována za atmosférického tlaku po dobu 5,0 hodin a poté byla zfiltrována přes vrstvu celitu. Po odpaření rozpouštědel byl surový materiál přečištěn urychlenou chromatografii za použití směsi cyklohexan-ethylacetát (1:1) a poté za použití směsi ethylacetát-methanol (3:2) jako elučních činidel.

Bylo získáno 0,140 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 180 až 185 °C.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 1:1):

Rf=0,44.

Optická otáčivost alfa^D = - 36°.

IR: 3480-3350 (N-H); 1695, 1664 (C=0)cm’’.

Postup B

Meziprodukt 57 (0,65 g) byl rozpuštěn v 15,0 ml kyseliny trifluoroctové a směs byla míchána při teplotě 60 °C po dobu 30 minut. Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna, zbytek yl zředěn 60,0 ml ethylacetátu a promyt 20,0 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáze byla vysušena, a za vakua poté zahuštěna.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii, za použití směsi ethylacetát-cyklohexan (1:1) a poté za použití směsi ethylacetát-methanol (9:1) jako elučních činidel.

-41 CZ 290472 B6

Bylo získáno 0,05 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, kromě 0,508 g odpadajícího výchozího materiálu.

Produkt, získaný reakcí v nadpise uvedené sloučeniny s fenylizokyanátem, vykazoval stejný retenční čas (5,2 minuty) jako izomer 1 z příkladu 11 (Sloupec: Pirkle D-DNBPG C5 (25 x 2,4), a eluent dichlormethan-izopropylalkohol (IPA)/93 : 7).

Odpadající výchozí materiál (0,169 g) byl znovu zpracován za míchání s 10,0 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě 40 °C, po dobu 22,0 hodin.

Po obvyklém zpracování bylo získáno dalších 0,050 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny (čistota enantiomemí 97 : 3).

Příklad 1

Příprava N-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-5-/2-(4-morfolinyl)-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočoviny.

Postup A

K roztoku meziproduktu 7 (110,0 mg) v 5,0 ml vysušeného dimethylformamidu bylo v atmosféře dusíku přidáno 19,8 mg hydridu sodného a vzniklá směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 30 minut a poté byl k reakční směsi přidán 4-(2-chlorethyl)-morfolin hydrochlorid (67,6 mg) a tato směs byla zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 5,0 hodin, poté byla ochlazena na 23 °C, následně naředěna 30,0 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vytřepána s 3 x 30,0 ml ethylacetátu.

Spojené organické extrakty byly promyty 60,0 ml solanky, vysušeny a za vakua byly zahuštěny na látku olejovité konzistence, která byla přečištěna urychlenou chromatografií za použití ethylacetátu jako elučního činidla a získaná pevná látka byla dále čištěna mechanickým zpracováním a vyjmutím do diethyletheru.

Bylo získáno 78,0 mg v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 129 až 130 °C.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 95 : 5):

Rf=0,46.

Postup B

Směs meziproduktu 7 (50,0 mg), uhličitanu draselného (54,0 mg), 4-(2-chlorethyl)-morfolinu hydrochloridu (26,6 mg), acetonu (10,0 ml) a 1,0 ml vody, byla míchána při teplotě 75 °C po dobu 17,0 hodin. Poté byla suspenze ochlazena na teplotu 23 °C, anorganické sloučeniny byly odfiltrovány a filtrát byl za vakua zahuštěn.

Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut acetonitrilem.

Bylo získáno 45 mg v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 129 až 130 °C.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 95 : 5):

-42CZ 290472 B6

Rf = 0,45.

IR: 3400 (NH); 1695 a 1637 (C=O); 1601 a 1558 (CCjcnf¹.

‘H-NMR:

7,600-7,54 (m.); 7,46 - 7,24 (m.); 7,05 (t.); 6,75 (s.); 6,22 (d.); 5,09 (d.); 4,40 - 4,20 (m.);

3,80 - 3,60 (m.); 2,60 - 2,35 (m.); 1,60 - 1,35 (m.); 0,88 (d.); 0,86 (d.).

Příklad 2

Příprava N-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-5-/2-( 1—piperidin)—ethyl/—2,3,4,5-tetrahydro1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočoviny

Směs meziproduktu 7 (50,0 ml), uhličitanu draselného (54,0 mg), 4-(2-chlorethyl)-piperidinu hydrochloridu (26,33 mg), acetonu (10,0 ml) a 1,0 ml vody byla míchána při teplotě 75 °C po dobu 18,0 hodin. Poté byla suspenze ochlazena na teplotu 23 °C, anorganické sloučeniny byly odfiltrovány a filtrát byl za vakua zahuštěn.

Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut diethyletherem.

Bylo získáno 44,0 mg v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 107 až 109 °C.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 95 : 5):

Rf=0,20.

IR: 3429 a 3192 (NH); 1699 a 1647 (C=O); 1601 (CCjcnť¹.

'H-NMR:

7,60 (m.); 7,44 - 7,30 (m.); 7,05 (t.); 6,75 (s.); 6,22 (d.); 5,08 (d.); 4,40 - 4,20 (m.); 3,80 - 3,65 (m.); 2,50 - 2,30 (m.); 1,56 - 1,30 (m.); 0,87 (d.); 0,84 (d.).

Příklad 3

Příprava N-/5-/2-(dimethylamino)-ethyl/-2,4-dioxo-]-(3-methyl-l-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočoviny

Směs meziproduktu 7 (50,0 mg), uhličitanu draselného (54,0 mg), 2-dimethylaminoethylchloridu hydrochloridu (20,60 mg), acetonu (10,0 ml) a 1,0 ml vody, byla zahřívána na teplotu 75 °C po dobu 20,0 hodin. Poté byla suspenze ochlazena na teplotu 23 °C, anorganické sloučeniny byly odfiltrovány a filtrát byl za vakua zahuštěn.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi ethylacetát-methanol (95 : 5) jako elučního činidla.

Bylo získáno 45,0 mg v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 159 až 161 °C.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 95 : 5):

-43CZ 290472 B6

Rf = 0,39.

IR : 3350 (NH); 1695 a 1641 (C=O); 1601 (C=C)cm’\ ¹ H-NMR:

7,54 - 7,20 (m.); 7,055 (t.); 6,71 (s.); 6,20 (d.); 5,08 (d.); 4,40 - 4,25 (m.); 3,80 - 3,60 (m.); 2,50 - 2,30 (m.); 2,17 (s.); 1,50 (m.); 1,45 - 1,35 (m.); 0,87 (d.); 0,85 (d.).

Příklad 4

Příprava N-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-5-/2-(4-morfolin)-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-(4-methoxyfenyl)močoviny

Směs meziproduktu 8(0,175 g), uhličitanu draselného (0,178 g), 4-(2-chlorethyl)morfolinu hydrochloridu (0,087 g) acetonu (20,0 ml) a 2,0 ml vody, byla míchána při teplotě 75 °C po dobu 18,0 hodin. Poté byla suspenze ochlazena na teplotu 23 °C, anorganické sloučeniny byly odfiltrovány a filtrát byl za vakua zahuštěn.

Zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi ethylacetát-methanol (98 : 2) jako elučního činidla.

Bylo získáno 178,0 mg v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 161 až 163 °C.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 9:1):

Rf=0,53.

IR : 3346 (NH); 1728, 1700 a 1653 (C=O) cm¹.

'H-NMR:

7,54 (m.); 7,42 - 7,32 (m.); 7,26 (d.); 6,86 (d.).; 6,43 (s.); 6,06 (d.); 5,06 (d.); 4,40 - 4,10 (m.); 3,78 (s.); 3,80 - 3,60 (m.); 3,62 (t.); 2,60 - 2,20 (m.); 1,60 -1,30 (m.); 0,87 (d.); 0,84 (d.).

Příklad 5

Příprava N-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-5-/2-(4-morfolinyl)-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-(4-hydroxyfenyl)močoviny

K. roztoku produktu z příkladu 4 (0,05 g) ve vysušeném acetonitrilu (20,0 ml), bylo v atmosféře dusíku přidáno 0,194 gjodidu hlinitého a vzniklý roztok byl zahříván po dobu 24,0 hodin na teplotu 90 °C. Poté byl k reakční směsi přidán další jodid hlinitý (0,194 g) a reakční směs byla zahřívána na teplotu 90 °C po dobu dalších 24,0 hodin. Poté byla směs ochlazena na teplotu 23 °C, zředěna 5,0 ml vody a 25,0 ml 5% roztoku thiosíranu sodného a poté byla vytřepána s 2 x 30,0 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty 50,0 ml solanky, vysušeny a za vakua byly zahuštěny.

Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut diethyletherem.

Bylo získáno 0,030 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

-44CZ 290472 B6

Teplota tání: 104 až 105 °C (rozklad).

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 95 : 5):

Rf=0,20.

IR : 3450 a 3340 (NH a OH); 1697 a 1663 (OO)cm·¹.

‘H-NMR:

7,55 (m.); 7,46 - 7,32 (m.); 7,07 (m.); 6,62 (m.); 6,46 - 6,10 (m.); 5,07 (d.); 4,34 (m.); 4,20 (m.);

3,90 - 3,60 (m.); 2,70 - 2,30 (m.); 1,80 - 1,30 (m.); 0,86 (d.); 0,84 (d.).

Příklad 6

Příprava N-/5-/2-(dimethylamino)-ethyl/-2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočoviny

K. roztoku meziproduktu 16 (0,07 g) ve 3,50 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,022 ml fenylizokyanátu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 20 minut, poté byla pevná látka odfiltrována, promyta acetonitrilem a byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky (0,066 g).

Teplota tání: 147 °C.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 8 : 2):

Rf = 0,64.

IR : 3315 NH); 1703 a 1666 (C=0)cm '.

'H-NMR:

7,57 (m.); 7,39 (m.); 7,37 - 7,29 (m.); 7,04 (t.); 6,84 (š.s.); 6,26 (d.); 5,08 (d.); 4,36 - 4,20 (m.);

3,74 (m.); 3,62 (m.); 2,63 (m.); 2,49 (k.); 1,48 (m.); 1,38 (m.); 0,94 (t.); 0,86 (d.); 0,83 (d.).

Příklad 8

Příprava N-/l-(l-adamantylmethyl)-5-/2-(dimethylamino)-ethyl/-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočoviny

Směs meziproduktu 22 (0,134 g) a 80% olejové suspenze hydridu sodného (0,020 g) v 5,0 ml vysušeného dimethylformamidu byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 15 minut, poté bylo přidáno 0,052 g 2-dimethylaminoethylchloridu hydrochloridu a výsledná reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4,0 hodin. Poté byla suspenze ochlazena na teplotu 23 °C, zředěna 50,0 ml ethylacetátu a 50,0 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Spojené organické fáze byly promyty solankou, vysušeny a za vakua byly zahuštěny.

Zbytek (0,16 g) byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi ethylacetát-methanol (9 : 1) jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,13 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny ve formě bíle zbarvené, pevné látky. Teplota tání: 150 až 151 °C.

T.l.c (ethylacetát-methanol; 9:1):

Rf=0,31.

-45CZ 290472 B6

IR : 3400 (NH), 1697 a 1666 (C=O)cm‘.

‘H-NMR:

7,66 - 7,41 (m.); 7,40 - 7,20 (m.); 7,07 (m.); 6,50 (š.s.); 6,08 (d.); 5,10 (d.); 4,39 (d.); 4,11 - 3,79 (m.); 3,23 (d.); 2,90-2,66 (m.); 2,33 (s.); 1,83 (m.); 1,66-1,40 (m.); 1,24 (m.).

Příklad 8

Příprava N-/l-(l-adamantylmethyl)-5-/3-(dimethylamino)-propyl/-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočoviny

Směs meziproduktu 22 (0,103 g) a 80% olejové suspenze hydridu sodného (0,017 g) v 5,0 ml vysušeného dimethylformamidu byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 15 minut, poté bylo přidáno 0,043 g 3-(dimethylamino)-propylchloridu hydrochloridu a výsledná reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4,0 hodin. Poté byla suspenze vychlazena na teplotu 23 °C, zředěna 50,0 ml ethylacetátu a 50,0 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Spojené organické fáze byly promyty solankou, vysušeny, za vakua zahuštěny a zbytek (0,12 g) byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi ethylacetát-methanol (9:1) jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,09 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 138 až 140 °C.

T.l.c. (dichlormethan-methanol; 9 : 1):

Rf=0,24.

IR : 3315 (NH); 1699 a 1639 (C=O); 1610 (C=C)cm‘.

‘H-NMR:

7,52 - 7,24 (m.); 7,40 (t.); 6,87 (š.s.); 6,27 (d.); 5,09 (d.); 4,39 (d.); 4,08 - 3,80 (m.); 3,24 (d.); 2,45 (m.); 2,28 (s.); 2,20 - 2,0 (m.); 1,98 - 1,70 (m.); 1,60 - 1,20 (m.).

Příklad 9

Příprava N-/l-(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-/2-(4-morfolin)-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydrolH-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočoviny

K. roztoku meziproduktu 28 (0,16 g) v 7,0 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,041 ml fenylizokyanátu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 30 minut a poté byla za vakua zahuštěna.

Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut diethyletherem a byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky (0,10 g).

Teplota tání: 188 až 190 °C.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 1:1):

Rf=0,18.

IR : 3317 (NH); 1699 a 1666 (C=0)cm·’.

-46CZ 290472 B6 'H-NMR:

7,80 (m.); 7,50 - 7,20 (m.); 7,05 (t.); 6,81 (s.); 6,24 (d.); 5,12 (d); 4,39 (d.); 4,14 (m.); 3,90 - 3,60 (m.); 3,23 (d.); 2,94 - 2,76 (m.); 1,83 (s.); 1,70 - 1,10 (m.).

Příklad 10

Příprava N-/l-(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-/2-(l-pyrrolidin)-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydrolH-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočoviny

K roztoku meziproduktu 31 (0,10 g) v 7,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,026 ml fenvlizokyanátu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 23 °C dobu 30 minut a poté byla za vakua zahuštěna.

Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut diethyletherem a bylo získáno 0,08 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 155 až 160 °C.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 10 : 1):

Rf=0,43.

IR : 3200 (NH); 1695 a 1664 (COjcm¹.

¹ H-NMR:

7,65 (m.); 7,40 - 7,28 (m.); 7,30 (t.); 6,91 (s.); 6,31 (d.); 5,11 (d.); 4,38 (d.); 4,15 (m.); 3,88 (m.); 3,22 (d.); 2,94 (m.); 2,66-2,54 (m.); 1,86 - 1,76 (m.); 1,58 (d.); 1,46 (d.); 1,25 (d.); 1,20 (d.).

Příklad 11

Příprava N—/1—(l-adamentylmethyl)-2,4-dioxo-5-/2-(4—morfolin)-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydrolH-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočoviny (izomer 1 aizomer2)

Postup A

Sloučenina, získaná v rámci příkladu 9, byla rozdělena na čisté enantiomery (izomer 1 a izomer 2) preparátní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (Pirkle D-DNBPGC /25x2,4 cm/, za použití směsi dichlormethan-izopropylalkohol (93 : 7; objem/objem) jako elučního činidla.

Bylo získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě izomeru 1.

Retenční čas = 5,2 minuty, optická otáčivost alfa^D = -50,0 (chloroform).

Byla získána v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě izomeru 2.

Retenční čas = 7,8 minuty, optická otáčivost alfa^D = +42,0 (chloroform).

-47CZ 290472 B6

Postup B

K. roztoku meziproduktu 57, získaného v rámci postupu A, (0,102 g) v 5,0 ml vysušeného acetonitrilu, bylo přidáno 0,049 ml fenylizokyanátu. Pevná látka byla poté odfiltrována, promyta acetonitrilem a mechanicky zpracována a vyjmuta směsí ethylethercyklohexan (1 : 1).

Bylo získáno 0,094 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě izomeru a bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 157 až 159 °C.

T.l.c. (ethylacetát-cyklohexan; 1 : 1):

Rf=0,30.

H. P.L.C: (e.e. = 94%.

Optická otáčivost alfa^D = -40°.

‘H-NMR:

7,80 (m.); 7,44 - 7,24 (m.); 7,05 (m.); 6,75 (š.s.); 6,21 (š.d); 5,12 (d.); 4,39 (d.); 4,14 (m.); 3,78 (m.); 3,75 (m.); 3,22 (d.); 2,93 (m.); 2,75 (m.); 2,57 (m.); 1,83 (m.); 1,64 - 1,18 (m.);

IR : 3400 (N-H); 1699, 1668, 1641 (OO).

Příklad 12

Příprava N-/l-( 1 adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-/(3-hydroxy-2-(R)-amino)-propyl/-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l ,5-benodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočoviny hydrochloridu

Roztok racemického meziproduktu 35 (0,34 g) v 50,0 ml methanolu, předem nasyceného chlorovodíkem, byl míchán při teplotě 20 °C po dobu 4,0 hodin. Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna, převedena do diethyletheru a krystalizována ze směsi methanol/diethylether.

Bylo získáno 0,175 g v nadpise uvedené, žádané racemické sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: > 240 °C (rozklad).

IR : 3440 - 2500 (NH, OH, NH^); 1697 a 1684 (C=O)cm·'.

'H-NMR: 9,20 (š.s.); 8,36 (š.s.); 8,09 (š.s.); 7,74 (m.); 7,46 (m.); 7,33 (m.); 7,21 (m.); 6,90 (m.); 5,69 (t.), 5,41 (t.); 4,92 (d.); 4,21 (m.); 4,04 - 3,82 (m.); 3,82 - 3,56 (m.); 3,40 (m.); 1,79 (m.);

I, 64- 1,08 (m.).

Příklad 13

Příprava N-/l-(cyklohexylmethyl)-2,4-dioxo-5-/(2-diethylamino)-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočoviny

K roztoku meziproduktu 39 (0,057 g) ve 2,0 ml vysušeného acetonitrilu bylo přidáno 0,018 ml fenylizokyanátu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 30 minut, poté byla zfiltrována a bylo získáno 0,05 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

-48CZ 290472 B6

Teplota tání: 186 až 188 °C.

T.l.c. (dichlormethan-methanol; 9:1):

Rf = 0,80.

IR : 3400 (MH); 1699, 1666 1641 (C=O)cm ‘.

Příklad 14

Příprava N-/l-(l-adamentylmethyl)-2,4-dioxo-7-fluor-5-/2-(4-morfolin)-ethyl/-2,3,4,5tetrahydro-1 H,-l ,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočoviny

K. roztoku meziproduktu 44 (0,091 g) ve 4,0 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,23 ml fenylizokyanátu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 30 minut. Poté byla směs za vakua zahuštěna a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití dichlormethanu jako elučního činidla, a po mechanickém zpracování a vyjmutí petroletherem byla získána v nadpise uvedená sloučenina (0,074 g), ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

T.l.c. (cyklohexan-ethylacetát; 1:1):

Rf = 0,37.

IR (nujol): 3327 (NH); 1695 až 1660 (CO)cm'¹.

Sloučenina připravená v rámci příkladu 14 byla rozdělena na své izomery (izomer 1 a izomer 2) chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (HPLC), za použití (Pirkle D-DNBPGC5 sloupec /25 cm x 2 cm)roztoku 1,0 ml/min; při 235 nm (UV detektor) a směsi dichlormethanizopropylalkohol (93 : 7/objem/objem) jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,048 g izomeru 1, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

HPLC: retenční čas 4,40 minuty, enantiomerický přebytek 100 %.

IR (nujol): 3327 (NH); 1695 až 1660 (CO)cm¹.

Bylo získáno 0,045 g izomeru 2, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

HPLC: retenční čas 6,0 minut, enantiomerický přebytek 96 %.

Optická otáčivost: alfa^D = +31,3

IR (nujol): 3327 (NH); 1695 až 1660 (CO)cm¹.

Příklad 15

Příprava N-/l-(3-methyl-l-bytyl)-2,4-dioxo-5-/2-(4-morfolin)-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydrolH-benzodiazepin-3-yl/-N'-(4-chlorfenyl)močoviny

K roztoku meziproduktu 47 (0,05 g) ve 2,0 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,019 ml 4-chlorfenylizokyanátu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 30 minut.

Poté byla rozpouštědla za vakua odstraněna a zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut diethyletherem.

Bylo získáno 0,046 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

-49CZ 290472 B6

Teplota tání: 210 až 212 °C.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 95 : 5):

Rf=O,53.

IR: 1693 až 1641 (OOjcm'¹.

Příklad 16

Příprava N-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-5-/2-(4-morfolin)-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-(4-trifluormethyl)fenylmočoviny

K roztoku meziproduktu 47 (0,090 g) ve 2,0 ml vysušeného acetonitrilu bylo přidáno 0,021 ml 4-trifgluormethylfenylizokyanátu.

Pevná látka byla odfiltrována a promyta diethyletherem.

Bylo získáno 0,06 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 19 : 1):

Rf=0,65.

Teplota tání. 208 až 210 °C.

Příklad 17

Příprava N-{2,4-dioxo-l-/2-(hexamethylenimino)ethyl/-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzodiazepin-3-yl}-N'-(3-tolyl)-močoviny

K roztoku meziproduktu 50 (0,154 g) v 7,0 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,040 ml 3-tolylizokyanátu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 10 minut.

Pevná látka byla odfiltrována a vysušena v sušárně.

Bylo získáno 0,130 g v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 120 až 121 °C.

T.l.c. (Ethylacetát-methanol; 95 : 5):

Rf = 0,53.

IR: 1703,1643 (OOJcm¹.

Příklad 18

Příprava (-)-/1-(l-adamentylmethyl)-2,4-dioxo-5-/2-(4-morfolin}-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydrolH-l,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočoviny, hydrochloridové soli.

Izomer 1, připravený v rámci příkladu 11 (0,089), byl rozpuštěn v 15,0 ml methanolu, předem nasyceného plynným chlorovodíkem, a vzniklá směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs zahuštěna za vakua a dále odpařena společně s dichlormethanem a následně ještě s diethyletherem.

-50CZ 290472 B6

Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut diethyletherem.

Bylo získáno 0,065 mg v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 260 až 263 °C.

T.l.c. (ethylacetát-methanol; 9:1):

Rf=0,66.

IR (chloroform): 3300 až 2500 (NH); 1701, 1666 (C=O); 1599 (C=C)cm ':

'H-NMR:

13,2 (š.?); 7,56 (m.); 7,45 - 7,20 (m.); 7,06 (m); 6,44 (š.d.); 5,03 (d.); 4,51 (m.); 4,36 (d.); 4,20 (m.); 3,98 (m.); 3,52 (m.); 3,22 (d.); 3,01 (m.); 1,85 (m.); 1,70-1,10 (m.).

Příklady farmaceutických prostředků

Kapsle nebo tablety mg/na jednotku lékové formy

Účinná složka0,10

Polyethylenglykol15,00

Laktóza52,40

Škrob30,00

Magneziumstearát0,50

Oxid křemičitý1,00

Laurylsulfát sodná sůl 1,00

100,00

Účinná složka je dispergována ve vhodném rozpouštědle (např. ethanol), spolu s polyethylenglykolem. Poté je rozpouštědlo odstraněno.

Získaná hmota práškovité konzistence je poté smíchána s dalšími přísadami. Takto namíchanou směsí mohou být naplněny želatinové kapsle nebo směs může být slisována za použití vhodných razících matric.

Tablety mohou být potahovány za použití konvenčních technik a obdukce.

Účinná složka0,10

Polyvinylpynolidon15,40

Laktóza74,00

Ztužený rostlinný olej3,00

Oxid křemičitý1,00

Laurylsulfát sodná sůl1,50

Polyvinylpyrrolidon křížově síťovaný 5,00

100,00

Účinná složka je dispergována ve vhodném rozpouštědle (např. ethanol), spolu s polyvinylpyrrolidonem. Vzniklý roztok je nastříkán na Iaktózu a rozpouštědlo je odstraněno.

Získaná hmota práškovité konzistence je poté smíchána s dalšími přísadami. Namíchaná směs je použita pro plnění želatinových kapslí nebo lisována za použití vhodných razicích matric.

-51 CZ 290472 B6

Tablety mohou být potahovány za použití konvenčních technik a obdukce.

Orálně aplikovatelná tekutina:

Účinná složka Ethanol Sacharin sodná sůl Propylenglykol Voda přečištěná

70- 100 mikrogramů /jednotka lékové formy 5-15% 0,1 - 1,0% 10-100% až do 100 %

Balení: lahvička z plastické hmoty nebo skla nebo jiné vhodné balení.

Injekční léková forma:

Účinná složka 0,1-100 mikrogramů

fosforečňan sodný	1,5 mg
Hydroxid sodný	množství potřebné pro dosažení požadovaného pH (rozmezí 3,0-9,0)
Propylenglykol Voda pro injekce	10,0 - 500,0 mg/ml až do 0,5 - 10,0 ml

Balení:

Sklo (ampule) s pryžovou zátkou (lahvička, injekční stříkačky) a plastikové/kovové uzávěry (pouze u lahviček), nebo jiné vhodné balení.

Prostor nad obsahem lékové formy v příslušném balení může být vyplněn atmosférou inertního plynu (na příklad dusík).

Vazba na CCK-receptory

Vazná afinita sloučenin podle vynálezu na receptory CCK-A (slinivka) a na receptory CCK.-B (mozková kůra morčete) byla stanovena způsobem podle publikace g. Dal Fomo a další, J. Pharmacol. Exp. and Ther., 261, 1056 - 1063. Hodnoty pKi jsou pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu uvedeny v následující tabulce.

Sloučeniny podle vynálezu jsou v podstatě netoxické v dávkách, použitelných k léčebným účelům. Nebyly například pozorovány žádné nežádoucí účinky při perorálním podávání sloučeniny z příkladu 18 a odpovídající volné báze z příkladu 11 myším a krysám v dávkách, při nichž se dosahuje protiúzkostného účinku.

-52CZ 290472 B6

sloučenina z příkl.	pKi
1	CCK-A 6,17	CCK.-B 8,54
2	5,69	8,17
3	5,48	8,33
4	5,29	8,10
5	5,08	8,13
6	5,39	8,80
7	5,49	8,89
8	4,69	8,44
9	5,69	9,24
10	5,02	8,98
11 (izomer 1)	5,69	9,67
12	5,04	8,18
13	5,82	8,99
14	5,88	8,36
15	5,99	8,71
16	5,83	8,44
17	5,08	8,7

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (19)

1. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I

NHCOXR² (D , kde

R¹ znamená fenyl, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, přemostěný cykloalkyl o 7 až 11 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinou o 3 až 7 atomech uhlíku nebo přemostěnou cykloalkylovou skupinou o 7 až 11 atomech uhlíku,

R² znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, skupina (CH2)nR⁴ nebo O(CH2)_PR⁴, kde R⁴ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu CO₂R⁵ nebo NR⁶R⁷, n znamená 0 nebo 1 a p znamená celé číslo 1 až 4,

R³ znamená skupinu AlkNR⁸R⁹,

-53CZ 290472 B6

R’ znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁶ znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R⁷ znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, acyl nebo alkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, substituovaný jednou nebo větším počtem hydroxvskupin, karboxylových skupin a/nebo aminoskupin, nebo tvoří R⁶ a R⁷ spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 5 až 7-členný nasycený heterocyklický kruh, obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra a dusík a/nebo je popřípadě substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinami,

R⁸ a R⁹ nezávisle znamenají vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, substituovaný nejméně jednou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou a/nebo aminoskupinou nebo tvoří R⁸ a R⁹ spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5 až 7-členný nasycený heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík a/nebo může být substituován jednou nebo dvěma alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinami, a

Alk znamená alkylenový řetězec, přímý nebo rozvětvený, o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou,

R¹⁰ znamená atom vodíku nebo halogenu, m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,

X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, jakož i fyziologicky přijatelné soli a/nebo metabolicky labilní estery těchto látek.

2. 1,5-Benzadiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v němž X znamená skupinu NH.

3. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v němž R¹ znamená fenyl, cyklohexylmethyl, 3-methylbutyl nebo 1-adamantylmethyl.

4. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, v němž R¹ znamená 1-adamantylmethyl.

5. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, v němž R² znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom fluoru, chloru, bromu, methyl, methoxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethyl nebo thiomethyl.

6. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, v němž R² znamená fenyl, 3-methylfenyl, 4-fluorfenyl nebo 4—methoxyfenyl.

7. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, v němž Alk znamená ethylenovou, propylenovou nebo 2-hydroxymethylethylenovou skupinu.

8. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, v němž

NR⁸R⁹ znamená aminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, morfolinovou, pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinu nebo hexamethyleniminoskupinu.

-54CZ 290472 B6

9. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8, v němž R^? znamená morfolinethyl, pyrrolidinethyl, piperidinethyl, dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, aminopropyl, 2-hydroxymethyl-2-aminoethyl.

10. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 9, v němž R³ znamená morfolinethylovou skupinu.

11. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10, v němž R¹⁰ znamená atom vodíku.

12. 1,5-Benzodiazepinové derivát podle nároku 1, který je (-)-/l-(l-adamantylmethyl)/-2,4dioxo-5-/2-(N-morfolino)ethyL'-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yI/-N'-fenylmočovina a její fyziologicky přijatelné soli.

13. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároku 1, ze skupiny

N-/l(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-/2-(4-morfolino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-5-/2-(4-morfolino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-5-/2-(l-piperidino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-/5-/2-(dimethylamino)ethyl/-2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-5-/2-(4-morfolino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/N'-(4-methoxyfenyl)močovina,

N-/2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-5-/2-(4-morfolino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-(4-hydroxyfenyl)močovina,

N-/5-/2-(diethylamino)ethyl/-2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-/5-(2-diethylamino)ethyl/-2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzodiazepin-2-yl/-N',N'-(4-fluorfenyl)močovina,

N-/l-(l-adamantyl)methyI-5-/3-dimethylamino)propyl/-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lHl,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina, hydrochloridN-/l-(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-/3-hydroxy-2(R)-aminopropyl/-2,3,4,5tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočoviny,

N-/2,4-dioxo-l-/2-(hexamethylenimino)ethyl/-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzodiazepin3-yl)-N'-(3-tolyl)močovina, a enantiomery a fyziologicky přijatelné soli těchto látek.

-55CZ 290472 B6

14. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny

N-/l-(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-5-/2-(4-morfolino)-ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzodiazepin-3-yl/-N'-(4-fluorfenyl)močovina,

N-/5-/2-(dimethylamino)-ethyl/-2,4-dioxo-l-(3-methyl-l-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-(4-methoxyfenyl)močovina,

N-/(l-adamantylmethyl)-5-/2-(dimethylamino)ethyl/-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-/l-(l-cyklohexylmethyl-2,4-dioxo-5-/2-(diethylamino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzodiazepin-lH-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-/l-(l-adamantylmethyl)-2,4-dioxo-7-fluoro-5-/2-(4-morfolino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro1 Η, 1,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina,

N-/l-(3-methyl-l-butyl)/-2,4-dioxo-5-(2-morfoIino)ethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzodiazepin-3-yl/-N'-(4-chlorfenyl)močovina,

N-/2,4-dioxo-l-(3-methylbut-l-yl)-5-72-(4-morfolino)ethyl/-2,3,4,5-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl/-N'-(4-trifluormethyl)fenylmočovina,

N-71 (1 -adamantylmethy l)-2,4-dioxo-5-2-( l-pyrrolidino)ethyl/-2,3,4,5-tetrahydro-l H-benzodiazepin-3-yl/-N'-fenylmočovina, a enantiomery a fyziologicky přijatelné soli těchto látek.

15. 1,5-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 14 pro použití k léčebným účelům.

16. Použití 1,5-benzodiazepinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 14 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení stavů, které lze příznivě ovlivnit modifikací účinků gastrinu a/nebo cholecystokininu.

17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 1,5-benzodiazepinový derivát obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 14, ve směsi s nejméně jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.

18. Způsob výroby 1,5-benzodiazepinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se

a) vede do reakce sloučenina obecného vzorce I kde

-56CZ 290472 B6

R¹, R³, R¹⁰ a m mají význam, uvedený ve vzorci I a

Y znamená skupinu NHCOR¹¹, kde R¹¹ znamená případně substituovanou fenoxyskupinu nebo 1-imidazolovou skupinu, s aminem obecného vzorce III

NH,R² (ΠΙ), kde R² má význam, uvedený ve vzorci I, nebo se

b) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV (IV), kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, s izokyanátem obecného vzorce V

O - C = NR² (V), nebo s acylchloridem obecného vzorce VI

C1CO(X)R² (VI), kde R² má význam, uvedený ve vzorci I, načež se popřípadě ve výsledném produktu uskuteční nejméně jedna z následujících reakcí

i) odstraní se jedna nebo větší počet ochranných skupin, ii) jedna ze sloučenin obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I iii) vzniklá sloučenina obecného vzorce I se převede na svou fyziologicky přijatelnou sůl s kyselinou.

-57CZ 290472 B6

19. Způsob výroby 1,5-benzodiazepinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se

c) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XI kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, s alkylačním činidlem vzorce R^IÚNAIkL, kde R⁸, R⁹ a Alk mají význam, uvedený ve vzorci I a L znamená odštěpitelnou skupinu, nebo se

d) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XIX kde

R¹, R², R¹⁰, m, Alk a X mají význam, uvedený ve vzorci I a

L znamená odštěpitelnou skupinu, s aminem vzorce R⁸R⁹NH, kde R⁸ a R⁹ mají význam, uvedený svrchu pro skupiny R⁸ a R⁹ nebo znamenají ochranné skupiny na atomu dusíku, načež se popřípadě ve výsledném produktu uskuteční nejméně jedna z následujících reakcí

i) odstraní se jedna nebo větší počet ochranných skupin, ii) jedna ze sloučenin obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, iii) vzniklá sloučenina obecného vzorce I se převede na svou fyziologicky přijatelnou sůl s kyselinou.