PL175609B1

PL175609B1 - Pochodne 1,5-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne 1,5-benzodiazepiny oraz sposób wytwarzania pochodnych 1,5-benzodiazepiny

Info

Publication number: PL175609B1
Application number: PL94312659A
Authority: PL
Inventors: Daniele Donati; Antonella Ursini; Mauro Corsi
Original assignee: Glaxo Wellcome Spa
Priority date: 1993-07-20
Filing date: 1994-07-18
Publication date: 1999-01-29
Also published as: KR100347287B1; SV1994000031A; PE8295A1; SI0710230T1; FI960223A7; AU687858B2; CZ290472B6; JPH09502428A; ECSP941120A; WO1995003285A1; HU9600124D0; HRP940411B1; AU7458994A; DE69413405D1; GB9314981D0; ATE171167T1; NZ271075A; TW290542B; AP492A; CZ17396A3

Abstract

1. Pochodne 1,5-benzodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym: R1 oznacza grupe fenylowa, cykloheksylometylowa, 3-metylobutylowa albo I- adamantylometylowa; R2 oznacza grupe fenylowa albo grupe fenylowa podstawiona przez jedna lub dwie grupy wybrane sposród fluoru, chloru, bromu, grupy metylowej, metoksylowej, hydroksylowej, triflnorometylowej albo tiometylowej; R3 oznacza grupe AlkNR8 R9 , w której Alk oznacza grupe etylenowa, propylenowa albo 2-hydroksymetyloetylenowa, a grupa NR8 R9 oznacza grupe aminowa, dimetyloaminowa, dietyloaminowa, morfolinowa, pirolidynowa, piperydynowa albo heksametylenoiminowa; R1 0 oznacza atom wodoru albo chlorowca; m oznacza zero, 1 albo 2; X oznacza grupe NH; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub metabolicznie nietrwale estry. 9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera pochodne 1,5-benzodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym: R1 oznacza grupe fenylowa, cykloheksylometylowa, 3-metylobutylowa albo 1-ada- mantylometylowa; R2 oznacza grupe fenylowa albo grupe fenylowa podsta- wiona przez jedna lub dwie grupy wybrane sposród fluoru, chloru, bromu, grupy metylowej, metoksylowej, hydroksylowej, trifluorometylowej albo tiometylowej; R3 oznacza grupe AlkNR8 R9 … … … … … … 10. Sposób wytwarzania pochodnych 1,5-benzodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym: R 1 oznacza grupe fenylowa, cykloheksylometylowa, 3- metylobutylowa albo I -adamantylometylowa; R2 oznacza grupe fenylowa albo grupe fenylowa podstawiona przez jedna lub dwie grupy wybrane sposród fluoru, chloru, bromu, grupy metylowej, metoksylowej, hydroksylo- wej, trifluorometylowej albo tiometylowej; R3 oznacza grupe AlkNR8 R9 , w której Alk oznacza grupe etylenowa, propylenowa albo 2-hydro- ksymetyloetylenowa, a grupa NR8 R9 oznacza grupe aminowa, dimetyloami- nowa, dietyloaminowa, morfolinowa, pirolidynowa, piperydynowa albo heksametylenoiminowa R1 0 oznacza atom wodoru albo chlorowca; m ozna- cza zero, 1 albo 2; X oznacza grupe NH; oraz ich farmaceutycznie dopusz- czalnych soli i/lub metabolicznie nietrwalych estrów, znamienny tym, ze a) zwiazek o wzorze 2, w którym R1 , R3 , R1 0 i m maja znaczenie podane dla wzoru 1, a Y oznacza grupe NHCOR1 1 , w której R1 1 oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenoksylowa albo grupe 1-imidazolow a, ............... Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 W z ó r 4 P L 1 7 5 6 0 9 B 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 1,5-beezodiαzfpiey, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób ich wytwarzania.

Cholfcystokiniey (CCK) i gastryna' są strukturalnie pokrewnymi peptydami, które występują w tkance żołądkowojelisowej i w ośrodkowym układzie nerwowym. CholeaysSokiniey

175 609 obej.muj;ą CCK-33, neuropeptyd o 33 aminokwasach w swej początkowo wyodrębnionej postaci, jego karboksy-końcowy siarczan oktapeptydu, CCK-8 (neuropeptyd również występujący w przyrodzie) oraz postacie 39- i 12-aminokwasowe. Gastryna występuje w postaci 34-, 17- i 14-aminokwasowej, przy czym najmniej aktywną sekwencją jest C-końcowy tetrapeptyd, Trp-Met-Asp-Phe-N'H2(CCK-4), który jest wspólnym elementem strukturalnym występującym zarówno w CCK jak i gastrynie.

CCK i gastryna są żołądkowojelitowymi hormonami i przekaźnikami nerwowymi w układach nerwowych i obwodowych i odgrywają swe odpowiednie role biologiczne przez wiązanie z określonymi receptorami rozmieszczonymi w różnych miejscach organizmu.

Istnieją co najmniej dwa podtypy receptorów cholecystokininy określane jako CCK-A i CCK-B, przy czym obydwa występują w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym. Stwierdzono, że substancje antagonistyczne wobec receptorów CCK i gastryny wykazują działanie zapobiegawcze i leczące w stosunku do zależnych od CCK i/lub gastryny schorzeń układu żołądkowojelitowego i ośrodkowego układu nerwowego zwierząt, a w szczególności ludzi.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 988 692 opisuje grupę pochodnych 3-acyloamino-1-alkilo-5-fenyło-1,5-benzodiazepiny jako antagonistów cholecystokininy. Ponadto opis ten podaje, że związki te mają znacznie większe powinowactwo do receptora CCK-A niż do receptora CCK-B.

Obecnie znaleziono nową grupę 3-podstawionych związków 1,5-benzodiazepiny, które są silnymi i specyficznymi antagonistami gastryny i/lub CCK, a w szczególności antagonistami gastryny i/lub CCK przy receptorze CCK-B, wykazując szczególnie korzystny profil aktywności.

Przedmiotem wynalazku są pochodne 1,5-benzodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym: R¹ oznacza grupę fenylową, cykloheksylometylową, 3-metylobutylową albo 1-adamantylometylową R² oznacza grupę fenylową albo grupę fenylową podstawioną, przez jedną lub dwie grupy wybrane spośród fluoru, chloru, bromu, grupy metylowej, metoksylowej, hydroksylowej, tiifluorometylowej albo tiometylowej; R³ oznacza grupę AlkNR^R⁹, w której Alk oznacza grupę etylenową, propylenową albo 2-hydroksymetyloetylenową, a grupa NR8r9 oznacza grupę aminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, morfolinową, pirolidynową, piperydynową albo heksametylenoiminową; R^w oznacza atom wodoru albo chlorowca; m oznacza zero, 1 albo 2; X oznacza grupę NH; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub metabolicznie nietrwałe estry.

Korzystne są związki o wzorze 1, w których R¹ oznacza grupę 1-adamantylometylową.

Inną korzystną grupę stan<^^,^i^ związki o wzorze 1, w których R2 oznacza grupę fenylową, 3-metylofenylową, 4-fluorofenylową albo 4-metoksyfenylową.

Jeszcze inną korzystną grupą są związki o wzorze 1, w których R3 oznacza grupę morfolinoetylową, pirolidynoetylową, piperydynoetylową, dimetyloaminoetylową, dietyloaminoetylową, dimetyloaminopropylową, aminopropylową, 2-hydroksymetylo-2-aminoetylową. Szczególnie korzystna jest grupa morfolinoetylowa.

Korzystnie w związkach o wzorze 1 R¹⁰ oznacza atom wodoru.

Związki o wzorze 1 posiadają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla (mianowicie atom węgla zajmujący pozycję 3 pierścienia diazepiny), przy czym związki według wynalazku obejmują wszelkie stereoizomery i ich mieszaniny włączając racematy.

Chlorowiec w definicji związków o wzorze 1 może oznaczać fluor, chlor, brom lub jod.

Gdy r2 oznacza grupę fenylową podstawioną pojedynczym podstawnikiem, to może on występować w pozycji orto, albo bardziej korzystnie w pozycji meta lub para.

Gdy R¹⁰ oznacza chlorowiec, to jest to korzystnie chlor lub fluor.

Gdy m oznacza 1 albo 2, to atom(y) chlorowca np. chloru lub fluoru występują korzystnie w pozycji 7 i/lub 8.

Korzystnie R1 oznacza 3-metylobutyl lub 1-adamantylometyl.

Przykłady odpowiednich grup R2 obejmują grupę fenylową albo grupę fenylową podstawioną przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród fluoru, chloru, bromu, grupy metylowej, metoksylowej, hydroksylowej, trifluorometylowej lub tiometylowej.

175 609

Korzystnie R² oznacza grupę fenylową albo grupę fenylową podstawioną w pozycji meta lub para jednym podstawnikiem wybranym spośród fluoru, chloru, bromu, grupy metylowej, metoksylowej, hydroksylowej, trifluorometylowej lub metylotio.

Korzystnie R² oznacza grupę fenylową 3-metylofenylową, 4-fluorofenylową, 4metoksyfenylową, albo zwłaszcza grupę fenylową.

R?° korzystnie oznacza fluor lub chlor, albo zwłaszcza wodór.

Przykłady odpowiednich grup R³ obejmują grupę morfolinoetylową, pirolidynoetylową, piperydynoetylową, dimetyloaminoetylową, dietyloaminoetylową, dimetyloaminopropylową, aminopropylową, 2-hydroksymetylo-2-aminoetylową_i albo heksametylenoiminoetylową.

Korzystnie R3 oznacza grupę morfolinoetylową, piperydynoetylową pirolidynoetylową, dimetyloaminoetylową, diety loaminoetylową dimetyloaminopropylową albo 2-hydroksymetylo-2-aminoetylową lub heksametylenoiminoetylową. Korzystnie R3 oznacza grupę morfolinoetylową

Jako przykłady odpowiednich związków o wzorze 1 wymienia się związki, w których R¹ oznacza grupę 1-adamantylometylową a R3 oznacza grupę morfolinoetylową, X oznacza grupę NH, a Ri° oznacza wodór.

Korzystną grupą związków o wzorze 1 są takie związki, w których Ri oznacza grupę 1adamantylometylową, R2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną chlorowcem, np. fluorem lub bromem, R3 oznacza grupę 2-(4-morfolino)-etylową, 2-(1-piperydyno)-etylową 2-(l-pirolidyno)-etylową 2-(1-dimetyloamino)-etylową 3-(dimetyloamino)-propylową 2hydroksymetylo-2-aminoetylową 3-aminopropylową, X oznacza grupę NH, R° oznacza atom wodoru lub fluoru, a m oznacza 1.

Dalsza korzystna grupa związków o wzorze 1 obejmuje takie związki, w których R1 oznacza grupę 3-metylobutylową R² oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę metylową, metoksylową . chlor, brom, fluor, grupę trifluorometylową, hydroksylową lub metoksylową, R3 oznacza grupę 2-(dimetyloamino)-etylową, 2-(dietyloamino)-etylową, 2(1-piperydyno)-etylową albo 2-(4-morfolino)-etylową, X oznacza grupę NH, R1° oznacza wodór albo fluor, a m oznacza 1.

Związki, w których R oznacza grupę cykloheksylometylową, R oznacza grupę fenylową albo 3-metylofenylową, R3 oznacza grupę 2-(dietyloamino)-etylową albo 2-(4morfolino)-etylową, X oznacza grupę NH, a R™ oznacza wodór, stanowią dalszą korzystną grupę związków według wynalazku.

Inna korzystna grupa związków według wynalazku obejmuje związki, w których R1 oznacza grupę fenylową, R2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę metylową, fluor albo grupę 3-metylotio, R, oznacza grupę 2-(1-heksametyłenoimino)etylową, X oznacza grupę NH, a R™ oznacza wodór.

Korzystne związki według wynalazku obejmują następujące związki:

N-[1-(1 -adamantylometylo)-2,4-diokso-5-[2-(4-morfolino)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocznik;

N-[2,4-diokso-1 -(3 -metylo-1 -butylo)-5-[2-(4-morfolino)-etylo] -2,3,4,5 -tetrdiydro- 1H-1,5benzodiazepin-3 -ylo] -N'-fenylomocznik;

N-[2,4-diokso-1 -(3-metylo-1 -butylo)-5-[2-( 1 -pipervdyno)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5benzodiazepin-3 -ylo] -N'-fenylomocznik;

N-[5-[2-(dimetyloamino)-etylo]-2,4-<iiokso-1 -(3-metylo-l -butylo)-2,3,4,5-tetraHy dro- 1H-l ,5benzodiazepin-3 -ylo] -N'-fenylomocznik;

'N-[5~[2-(dimetyloamino)-etylo]-2,4-diokso-1-(3-metylo-1-butylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5benzodiazepin-3 -ylo] -N'-(4-metoksyfenylo)-mocznik;

N-[2,4-diokso-1 -(3-m.etylo-1 -butylo)-5-[2-(4-morfolino)-etylo]-2,3,4,5-tetriaity(dO- 1H-1,5benzodiazepin-3 -ylo] -N'-(4-metoksyfenyło)-mocznik;

N-[2,4-diokso-1-(3-metylo-1-butylo)-5-[2-(4-morfolino)-etylo]-2,3,4,5-tetna[ty<dro-1H-1,5benzodiazepin-3-ylo]-N'-(4-hydroksyfenyło)-mocznik;

N-[5-[2-(dietyl0amin0)-etyło]-2,4-diokso-1-(3-metylo-1-butył0)-2,3,4,5-ΐetriahydro-1H-benzodiazepin-3-ylo]-N^,-fenyłomocznik;

175 609 benzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocznik;

N-[1-(1-adamantylo)-metylo)-5-[3-(dimetyloamino)-propylo]-2,4-diokso-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocznik;

chlorowodorek N-[1-(1-adamantylometylo)-2,4-^iokso-5-[3-hydroksy-2(R)-am^nopropylo]2,3,4,5-tetrahydiO-1H-1,5-benzodiazepm-3-ylo]-N'-fenylomocznika;

N-[1-(1 -(cykloheksyklometylo)-2,4-diokso-5-[2-(dietyloamino)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1Hbenzodiazepin-3 -ylo] -N¹ -fenylomocznik;

N-[1-(1-adamantylometylo)-2,4-diokso-7-fluoro-5-[2-(4-morfolino)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocznik;

N-[1-(3-metylo-1-butylo)]-2,4-diokso-5-[2-(4-morfolino)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-ylo]-N'-(4-chlorofenylo)-mocznik;

N- [2,4-diokso-1 -(3 -metylobut-1 -ylo)-5-[2-(4-morfol ino)-etvlo]-2, 3,4,5 -tetnhydro- 1H-1,5benzodiazepm-3-yIo]-N'~(4-trifluorometyIo)-fenylomocznik;

N-[1 -(1 - -pi^^idd^i^^)-eblo^-]4233442jtp;tah^y^dro-1 H-benzodiazepin-3 -ylo^N-fenylomocznik;

N- {2,4-diokso-1 -p-heksOmetylenoimmoj-etylo-^-fenylo^^^^-tetrahydro-1 H-benzodiazepin-3 -ylo^N'-^ -tolilo)-mocznik;

oraz ich enancjomery i fizjologicznie dopuszczalne sole.

Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest ())-[1)(()adamantylome) tylo))2,4-dioksO)5-[2)-N-motfolino)-etylo--2,3,4,5-tetrahydro-(H-1,5)benzodiazepin)3-ylo]N-fenylomocznik oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 obejmują konwencjonalne sole utworzone na przykład z farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów nieorganicznych lub organicznych, jak również czwartorzędowe amoniowe sole addycyjne. Jako przykłady odpowiednich soli wymienia się sole kwasu solnego, bromowodorowego, siarkowego, fosforowego, azotowego, nadchlorowego, fumarowego, octowego, propionowego, bursztynowego, glikolowego, mrówkowego, mlekowego, maleinowego, winowego, cytrynowego, pamonowego, malonowego, hydroksymaleinowego, fenylooctowego, glutaminowego, benzoesowego, salicylowego, fumarowego, toluenosulfonowego, metanosułfonowego, naftaleno-2-sulfonowego, benzenosulfonowego i tym podobne. Inne kwasy, takie jak kwas szczawiowy, jeśli same nie są farmaceutycznie dopuszczalne, mogą być użyteczne do wytwarzania soli stosowanych jako związki pośrednie przy otrzymywaniu związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Sole można również wytwarzać z zasadami organicznymi, np. z N-metyloglukaminą.

Związki o wzorze 1 oraz ich sole mogą tworzyć solwaty, np. hydraty i wynalazek obejmuje takie solwaty.

Związki według wynalazku są silnymi i specyficznymi antagonistami gastryny i/lub CCK, a zwłaszcza gastryny i/lub CCK przy receptorze CCK-B. Tak więc stwierdzono, że związki według wynalazku są antagonistami CCK, zwłaszcza przy receptorze CCK-B, jak to można wykazać na przykład przez zdolność tych związków do hamowania kurczliwych działań CCK-4 w obecności antagonisty CCK-A na wyodrębnionym splocie nerwów błony mięśni podłużnych jelita krętego świnki morskiej.

Stwierdzono również, że związki według wynalazku wykazują znacznie słabszą aktywność wobec receptorów CCK-A w porównaniu z ich aktywnością wobec receptorów gastryny i/lub CCK-B, jak to można wykazać na przykład przez zdolność tych związków do hamowania kurczliwego działania CCK-8 na wyodrębnionym splocie nerwów błony mięśni podłużnych jelita krętego świnki morskiej.

Otrzymywanie i stosowanie wyodrębnionego splotu nerwów błony mięśni podłużnych jelita krętego świnki morskiej opisał K-H Buchheit i inni w Nauyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol. (1985), 329, str. 36-41 i V. L. Lucaites i inni (1991) w J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 695-703.

Stwierdzono także, że związki według wynalazku są antagonistami gastryny, jak to można wykazać na przykładzie ich zdolności do hamowania stymulowanego pentagastryną

175 609 wydzielania kwasu z wyodrębnionej błony żołądka szczura, stosując sposób opisany przez J. J. Reeves i R. Stables w Br. J. Pharmac., 1985, 86, str. 677-684.

Wyższe powinowactwo związków według wynalazku wobec receptora CCK-B w porównaniu z receptorem CCK-A stwierdzono również, stosując testy wiązania receptorów CCK opisane przez G Dal Forno i innych, J. Pharmacol. Exp. & Ther. 261, 1056-1063, 1992.

Związki według wynalazku nadają się więc do stosowania w leczeniu i/lub zapobieganiu w przypadku schorzeń u ssaków, zwłaszcza ludzi, w których modyfikacja działania gastryny lub CCK jest terapeutycznie korzystna. Tak więc związki według wynalazku nadają się do stosowania do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, w które wmieszane są CCK i/lub gastryna. Jako przykłady wymienia się stany lękowe (włączając stany paniki, agorafobię, fobię socjalną, fobię prostą, obsesyjne natręctwa, zaburzenia po wstrząsie pourazowym i ogólne zaburzenia lękowe), opóźnioną dyskinezę, depresję, chorobę Parkinsona albo psychozy. Związki według wynalazku nadają się też do leczenia zaburzeń żołądkowojelitowych, zwłaszcza takich, w których korzystne jest obniżanie żołądkowej kwasowości. Schorzeniami takimi są owrzodzenie układu trawiennego, zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej i zespół Zollinger Ellison. Można je także stosować do leczenia zaburzeń żołądkowojelitowych, takich jak zespół podrażnienia jelit, nadmierne wydzielanie trzustkowe, ostre zapalenie trzustki, zaburzenia ruchliwości, rozrost zatokowych komórek G, rozrost dna śluzówki albo nowotwory żołądkowojelitowe. Można je również stosować do leczenia uzależnienia od leków albo nadużywania substancji i objawów po ich wycofaniu, zespołu Gilles de la Tourette albo dysfunkcji układu regulującego apetyt, jak również do leczenia niektórych nowotworów płuc, niższej części przełyku, trzustki, żołądka, jelit i okrężnicy. Związki według wynalazku można też stosować do bezpośrednio wywoływanej analgezji albo do zwiększania analgezji opiatowej lub nie-opiatowej, jak również do znieczulania albo zmniejszania odczuwania bólu.

Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują też działanie anksiolityczne w konwencjonalnych testach farmakologicznych, na przykład na myszach w teście czarnobiałego pomieszczenia i w teście zagrożenia na małpach.

Wynalazek dotyczy więc związków o wzorze 1 albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów, które mogą być stosowane w lecznictwie, zwłaszcza w medycynie ludzkiej.

Związki o wzorze 1 albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo solwaty mają zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych do leczenia stanów, w których modyfikacja działania gastryny i/lub CCK jest terapeutycznie korzystna.

Sposób leczenia ssaków, włącznie z człowiekiem, zwłaszcza leczenia stanów, w których modyfikacja działania gastryny i/lub CCK jest terapeutycznie korzystna, polega na podawaniu pacjentowi skutecznej ilości związku o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów.

Oczywiste jest dla fachowca, że dane dotyczące leczenia odnoszą się też do profilaktyki, jak również do leczenia ustalonych chorób lub objawów.

Należy zaznaczyć, że ilość związku według wynalazku niezbędna do stosowania w leczeniu zależy od rodzaju leczonej choroby oraz od wieku i stanu pacjenta i pozostawia się ją do oceny lekarza lub weterynarza. Na ogół jednak dawki stosowane dla dorosłego człowieka wynoszą zazwyczaj 0,01-2000 mg dziennie, np. 0,01-500 mg dziennie.

Pożądaną dawkę można korzystnie podawać w postaci pojedynczej dawki albo jako dawki podzielone w odpowiednich odstępach, na przykład jako 2, 3, 4 lub więcej dawek dziennie.

Ze względu na to, że związki według wynalazku antagonizują działanie CCK u zwierząt, można je stosować jako dodatki do pasz w celu podwyższenia poboru pożywienia u zwierząt w dawkach dziennych około 1 mg/kg do 10 mg/kg.

Podczas gdy jest możliwe, do stosowania w lecznictwie, podawanie związku według wynalazku jako surowej substancji chemicznej, to korzystnie stosuje się substancję czynną w postaci preparatu farmaceutycznego.

175 609

Tak więc przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól wraz z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, którą można ewentualnie łączyć z innymi składnikami terapeutycznymi i/lub profilaktycznymi. Nośnik(i) musi być dopuszczalny w tym sensie, że ma być możliwy do pogodzenia z innymi składnikami preparatu i nie jest szkodliwy dla biorcy.

Kompozycje według wynalazku obejmują preparaty odpowiednie do podawania doustnego, policzkowego, pozajelitowego, w postaci implantu lub doodbytniczego. Korzystnie stosuje się podawanie doustne.

Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą zawierać konwencjonalne podłoża, takie jak środki wiążące, na przykład syrop, guma arabska, żelatyna, sorbitol, tragakant, hydroksypropyloceluloza, kleik skrobiowy lub poliwinylopirolidon; wypełniacze, na przykład laktoza, cukier, mikrokrystaliczna celuloza, skrobia kukurydziana, fosforan wapnia lub sorbitol; środki zwiększające poślizg, na przykład uwodornione oleje roślinne, stearynian magnezu, kwas stearynowy, tałk, glikol polietylenowy lub krzemionka; środki rozkruszające, na przykład skrobia kukurydziana albo sodowa pochodna glikolanu skrobi, albo środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodu. Tabletki mogą być powlekane według znanych metod. Doustne preparaty ciekłe mogą występować w postaci na przykład wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, albo można je wytwarzać w postaci doustnych kropli albo jako suchy produkt do rozrabiania z wodą lub innymi odpowiednimi nośnikami przed użyciem. Preparaty takie mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak środki utrzymujące zawiesinę, na przykład syrop sorbitolowy, metyloceluloza, syrop glukozy/cukru, żelatyna, hydroksyetyloceiuioza, karboksymetyloceluloza, żel stearynianu glinu albo uwodornione tłuszcze jadalne; środki emulgujące, na przykład lecytyna, mono-oleinian sorbitanu albo guma arabska; nie-wodne podłoża (które mogą obejmować oleje jadalne), na przykład olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, olejowe estry, glikol propylenowy albo alkohol etylowy; oraz środki konserwujące, na przykład p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu albo kwas sorbowy. Kompozycje mogą występować także w postaci czopków, np. zawierających konwencjonalne podłoża do czopków, takie jak masło kakaowe albo inne glicerydy.

Do podawania policzkowego kompozycję wytwarza się w postaci tabletek lub pastylek do ssania otrzymywanych w sposób konwencjonalny.

Kompozycję według wynalazku można wytwarzać w postaci do podawania pozajelitowego drogą iniekcji lub ciągłej infuzji. Preparaty do iniekcji mogą występować w postaci dawki jednostkowej we wstępnie napełnionych strzykawkach, fiolkach i ampułkach, albo w pojemnikach wielodawkowych z dodatkiem środka konserwującego. Kompozycje mogą występować w postaci zawiesin, roztworów lub emulsji w podłożach olejowych lub wodnych i mogą zawierać środki pomocnicze, takie jak środki utrzymujące zawiesinę, środki stabilizujące i/lub dyspergujące. Substancja czynna może też występować w postaci proszku, który można otrzymywać drogą liofilizacji w celu zestawiania przed użyciem z odpowiednim nośnikiem, np. sterylną wodą wolną od pirogenów.

Kompozycję według wynalazku można również wytwarzać w postaci preparatu o przedłużonym działaniu. Takie długo działające preparaty można podawać drogą implantacji (na przykład podskórnie lub domięśniowo) albo drogą iniekcji domięśniowej. Tak więc przykładowo związki według wynalazku można formułować z odpowiednimi substancjami polimerycznymi lub hydrofobowymi (na przykład jako emulsję w dopuszczalnym oleju) albo z żywicami jonowymiennymi, albo w postaci słabo rozpuszczalnych pochodnych, na przykład w postaci słabo rozpuszczalnej soli.

Kompozycje według wynalazku mogą zawierać 0,1-99% substancji czynnej, korzystnie 30-95% dla tabletek i kapsułek i 3-50% dla preparatów ciekłych.

Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania pochodnych 1,5-benzodiazepiny o wzorze 1. Związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole można wytwarzać za pomocą niżej opisanych ogólnych sposobów. W poniższym opisie grupy R1-R1⁰ mają znaczenie podane dla związków o wzorze 1, jeśli nie podano inaczej.

175 609

Zgodnie z pierwszym ogólnym sposobem (A) związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę NH, można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze 2, w którym Y oznacza grupę NHCOR¹¹, w której R¹¹ oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenoksylową albo grupę 1imidazolową, z aminą o wzorze 3 ewentualnie w obecności zasady, takiej jak amina trzeciorzędowa (np. trietyloamina). Reakcję prowadzi się korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany węglowodór (np. dichlorometan) albo eter (np. tetrahydrofuran), albo amid, np. N,N-dimetyloformamid, ewentualnie w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.

W szczególnym przypadku sposobu (A), gdy Y oznacza grupę NHCOR^U, a Rⁿ oznacza grupę 1-imidazolu, imidazolid o wzorze 2 można wytwarzać in situ, przy czym aminę o wzorze 3 miesza się ze związkiem o wzorze 4 w obecności karbonylodiimidazolu w wyżej podanych warunkach. W przypadku procesu (A), gdy Y oznacza grupę NHCOR^U, a R ⁿoznacza ewentualnie podstawiona grupę fenoksylową, reakcję z pierwszorzędową amina o wzorze 3 prowadzi się korzystnie w obecności zasady, takiej jak amina trzeciorzędowa, np. trietyloamina.

Związki o wzorze 2, w którym Rⁿ oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenoksylową, można wytwarzać z aminy pierwszorzędowej o wzorze 4 drogą reakcji z odpowiednim ewentualnie podstawionym chloromrówczanem fenylowym w obecności zasady, takiej jak pirydyna. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowęglowodór, np. dichlorometan, w temperaturze 0-50°C.

Związki o wzorze 2, w którym Rⁿ oznacza grupę 1-imidazolu, można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze 4 z karbonylodiimidazolem w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak chlorowcowany węglowodór (np. dichlorometan) albo eter (np. tetrahydrofuran) w temperaturze 0-80°C (korzystnie w temperaturze pokojowej).

Zgodnie z dalszym ogólnym sposobem (B) związki o wzorze 1 można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze 4 z izocyjanianem o wzorze 5 albo chlorkiem acylowym o wzorze 6.

Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak chlorowcowęglowodór (np. dichlorometan), eter (np. tetrahydroiuran), albo nitryl (np. acetonitryl) albo ich mieszanina w temperaturze 0-80°C.

Związki o wzorze 4 można wytwarzać drogą redukcji związków o wzorze 7, w którym R³a oznacza grupę R³ jak określono dla wzoru 1.

Związki o wzorze 7 można redukować do związków o wzorze 4 drogą reakcji z cynkiem i kwasem octowym. Proces ten można prowadzić w temperaturze 0-50°C. Redukcję można też prowadzić z zastosowaniem palladu na węglu drzewnym i - mrówczanu amonu w rozpuszczalniku, takim jak metanol.

Związki o wzorze 7 można wytwarzać drogą reakcji ortofenylenodiaminy o wzorze 8 z chlorkiem dikwasowym o wzorze 9 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, np. tetrahydroiuran, albo ester, np. octan etylu.

Związki o wzorze 8 są albo znane albo można je wytwarzać metodami analogicznymi. Tak więc na przykład związki o wzorze 8 można wytwarzać drogą alkilowania aminy o wzorze 10.

Tak więc aminę o wzorze 10 można poddawać reakcji ze związkiem R?L, w którym L oznacza grupę odszczepialną, np. chlor lub brom, ewentualnie w obecności jodku sodu w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid. Grupę R1 można też wprowadzać przez reakcję aminy o wzorze 10 z odpowiednim aldehydem w standardowych warunkach redukcyjnego alkilowania.

Na ogól związki o wzorze 3, 5 i 6 są albo znane albo można je wytwarzać analogicznie do metod stosowanych do wytwarzania znanych związków.

Zgodnie z dalszym sposobem (C) związki o wzorze 1 można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze 11 ze środkiem alkilującym o wzorze R⁸R9NalkL, w którym L oznacza grupę odszczepialną, np. chlorowiec. Proces ten prowadzi się korzystnie w obecności mocnej zasady, takiej jak węglan metalu alkalicznego, np. węglan potasu albo wodorek sodu, w odpowiednim aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid.

175 609

Związki o wzorze 11 można wytwarzać z aminy o wzorze 12, w którym R¹, R^w i m mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a R³a oznacza atom wodoru albo grupę chroniącą azot, drogą reakcji z izocyjanianem o wzorze 5 albo chlorkiem kwasowym o wzorze 6 w warunkach opisanych wyżej dla wytwarzania związków o wzorze 1 z aminy o wzorze 4, po czym, jeśli to konieczne, usuwa się grupę chroniącą azot R³a.

Związki o wzorze 12 można wytwarzać ze związków o wzorze 7, w którym R³a oznacza grupę chroniącą azot, np. grupę benzylową lub p-metoksybenzylową. Tak więc związki o wzorze 7 można redukować za pomocą palladu na węglu drzewnym w obecności mrówczanu amonu, otrzymując żądany związek o wzorze 12, w którym R³a oznacza atom wodoru. Inaczej żądany związek o wzorze 12 można wytwarzać drogą redukcji związku o wzorze 7, w którym R³a oznacza grupę chroniącą azot, po czym, jeśli to pożądane, usuwa się tę grupę R³a chroniącą azot z zastosowaniem metod konwencjonalnych. Tak więc redukcję hydrazonu można prowadzić, stosując cynk i kwas octowy i, jeśli to pożądane, usuwa się następnie grupę chroniącą azot drogą hydrogenolizy albo reakcji z azotanem cerowo-amonowym.

Aminy o wzorze 8, w którym R³a oznacza wodór, albo o wzorze 11 są znanymi związkami albo też można je wytwarzać z odpowiednich pochodnych nitrowych o wzorze 13 lub 14. W wyniku reakcji związków nitrowych o wzorze 13 lub 14 z Na2S2O4 otrzymuje się odpowiednią aminę pierwszorzędową, którą można następnie alkilować w sposób konwencjonalny, uzyskując żądanądiaminę o wzorze 8.

Związki o wzorze 12, w którym R³a oznacza wodór, można wytwarzać ze związków o wzorze 15 drogą usuwania N-benzyloksykarbonyIowych grup ochronnych, stosując metody standardowe, np. hydrogenolizę za pomocą wodoru i katalizatora palladowego.

Związki o wzorze 15 można otrzymywać drogą traktowania związku o wzorze 16 odpowiednim kwasem, np. kwasem solnym.

Związek o wzorze 16 można wytwarzać przez reakcję chronionej diaminy o wzorze 17 z kwasem o wzorze 18 w obecności dicykloheksylokarbodiimidu.

Chronioną diaminę o wzorze 17 można wytwarzać z odpowiednich pochodnych nitrowych o wzorze 13 sposobami konwencjonalnymi. Tak więc grupę nitrową można redukować drogą reakcji z Na2S2O4 i otrzymaną aminę można przeprowadzać w odpowiednią pochodną N-III-rz. butoksykarboksylową w znany sposób.

Zgodnie z dalszym sposobem (D) związki o wzorze 1 można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze 19, w którym R¹, R2, R¹⁰, m i alk mają znaczenie podane dla wzoru 1, a L oznacza grupę odszczepialną, z aminą o wzorze R⁸aR9bNH, w którym R⁸a i/lub R9_b mają znaczenie podane odpowiednio dla grup R⁸ i R⁹ albo każda z tych grup niezależnie oznacza grupę chroniącą azot, taką jak grupa arylometylowa, np. benzylowa lub p-metoksybenzylowa, po czym, jeśli to konieczne lub pożądane, usuwa się te grupy chroniące azot. Reakcję można prowadzić w nieobecności lub w obecności dodatkowego rozpuszczalnika, ,np. eteru, takiego jak tetrahydrofuran. Korzystnie grupą odszczepialną L jest atom chlorowca, np. chloru, bromu lub jodu, albo grupa sulfonyloksylowa, taka jak grupa alkilosulfonyloksylowa, np. grupa metanosulfonyloksylowa albo grupa arylosulfo^yloksylowa, np. grupa fenylosulfonyloksylowa. Grupę chroniącą azot R8-, lub R9_b można usuwać w sposób konwencjonalny, np. drogą hydrogenolizy.

Związki o wzoize 19 można wytwarzać z odpowiednich związków o wzorze 19, w którym L oznacza grupę hydroksylową, stosując sposoby konwencjonalne. Tak więc związki o wzorze 19, w którym L oznacza grupę sulfonyloksylową można wytwarzać drogą reakcji odpowiedniego związku hydroksylowego z odpowiednim chlorkiem alkilo- lub arylosu.lfonyiu w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej.

Związki o wzorze 19, w którym L oznacza atom chlorowca, można wytwarzać z odpowiedniego związku hydroksylowego, stosując sposoby konwencjonalne dla przeprowadzania związków hydroksylowych w pochodne chlorowcowe. Tak więc związki o wzorze 19, w którym L oznacza brom, można wytwarzać, traktując odpowiedni związek hydroksylowy czterobromkiem węgla i trifenyiofosfiną.

Związki o wzorze 19, w którym I, oznacza grupę hydroksylową można wytwarzać z odpowiedniej aminy o wzorze 8, w którym R³a oznacza chronioną grupę hydroksyalkiiową,

175 609 drogą reakcji z chlorkiem dikwasowym o wzorze 9 i następnie przez redukcję tak otrzymanego hydrazonu, otrzymując aminę o wzorze 12, w którym R, oznacza grupę hydroksyalkilową albo jej chronioną pochodną.

W wyniku reakcji uzyskanej aminy o wzorze 12 z izocyjanianem o wzorze 5 albo chlorkiem acylowym o wzorze 6 otrzymuje się żądany związek o wzorze 19, w którym L oznacza grupę hydroksylową.

Zgodnie z dalszym sposobem (E) związek o wzorze 1 można przeprowadzać w inny związek o wzorze 1, stosując techniki konwencjonalne.

Tak więc związki o wzorze 1, w którym R² oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę hydroksylową, można otrzymać ze związków, w których R² oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę metoksylową, za pomocą, metod konwencjonalnych, np. przez reakcję z jodkiem glinu. Podobnie związki o wzorze 1, w którym R² oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę karboksylową, można wytwarzać drogą hydrolizy odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę fenylową, podstawioną przez grupę alkoksykarbonylową.

W procesach opisanych powyżej grupy R1, R² i R³ w związkach pośrednich o wzorze 2, 3, 5 i 6 mogą oznaczać grupy określone we wzorze 1 albo grupy dające się w nie przeprowadzać.

Metabolicznie nietrwałe estry związków o wzorze 1 można wytwarzać z odpowiednich związków karboksylowych, stosując sposoby konwencjonalne.

Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 można wytwarzać w znany sposób. Tak na przykład związek o wzorze 1 można traktować żądanym kwasem, korzystnie w obecności rozpuszczalnika, np. alkoholu, otrzymując roztwór żądanej soli, którrą można wyodrębniać w sposób konwencjonalny.

Związki o wzorze 1 zawierają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla, a mianowicie atom węgla pierścienia diazepiny, z którym związana jest grupa NHCOXR². Specyficzne enancjomery związków o wzorze 1 można otrzymywać przez rozdzielanie związków racemicznych, stosując sposoby konwencjonalne, takie jak chiralna HPLC. Alternatywnie specyficzne enancjomery o wzorze 1 można wytwarzać z odpowiedniego enancjomeru związków o wzorze 4, stosując sposoby opisane wyżej dla wytwarzania związków według wynalazku ze związków o wzorze 4.

Specyficzne enancjomery związków o wzorze 4 można wytwarzać w sposób konwencjonalny. Tak więc racemiczną aminę o wzorze 4 można poddawać reakcji - z optycznie czynnym reagentem, takim jak pochodna fenyloalaniny albo kwas migdałowy i uzyskane diastereoizomery można rozdzielać w sposób konwencjonalny. Żądaną enancjomery czną aminę o wzorze 4 można następnie otrzymywać z pojedynczego diastereomeru przez usuwanie reszty , fenyloalaniny lub kwasu migdałowego w sposób konwencjonalny.

Następujące przykłady wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

W preparatach i przykładach, jeśli nie podano inaczej, temperatury topnienia (t.t.) są określone na urządzeniu do oznaczania temperatury topnienia Buchi i są nie korygowane. Wszystkie temperatury podane są w °C. Widma w podczerwieni są zmierzone w roztworach chloroformowych d1 na przyrządzie FT-IR. Widma protonowego rezonansu magnetycznego (1H-NMR) rejestruje się przy 300 MHz jako roztwory w chloroformie dp Przesunięcia chemiczne są podane w ppm opadająco (d) z Me4Si jako wzorca wewnętrznego i są oznaczone jako singlety (s), dublety (d), dublety dubletów (dd) albo multiplety (m). Chromatografię kolumnową prowadzi się na żelu krzemionkowym (Merck AG Darmstadt, Niemcy). Roztwory suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu. Petrol oznacza eter naftowy o temperaturze wrzenia 40-60°C. Dichlorometan jest redestylowany znad wodorku wapnia, tetrahydrofuran jest redestylowany znad sodu; eter etylowy jest redestylowany znad sodu, a octan etylu suszy się na aktywowanych sitach molekularnych. W tekście stosuje się następujące skróty. EA = octan etylu, CH = cykloheksan, P = eter naftowy o temperaturze wrzenia 40-60°C, THF = tetrahydrofuran, DCM = dichlorometan, EE = eter etylowy, DMF = N,N-dimetyloformamid. Tle oznacza chromatografię cienkowarstwową na płytkach krzemionkowych. Wszystkie związki występuj ąjako mieszaniny racemiczne, jeśli nie podano inaczej.

175 609

Następujące przykłady 1-57 opisują sposób wytwarzania związków pośrednich.

Przykład 1. N-(4-metoksyfenylometylo)-2-nitroanilina.

Mieszaninę 1-fluoro-2-nitrobenzenu (20 g) i 4-metoksybenzyloaminy (18,52 ml) w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) miesza się w temperaturze 23° w ciągu 18 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę sączy się, a następnie warstwę organiczną zatęża w próżni, otrzymując olej. Dodaje się etanol (50 ml) i oddziela osad. Po przesączeniu otrzymuje się związek tytułowy w postaci pomarańczowego osadu (16,35 g). Przesącz zatęża się w próżni, a pozostałość traktuje dalszą ilością etanolu (10 ml), otrzymując dalszą ilość związku tytułowego (7,9 g). T.t. 81-2°. Tlc CH-EA (8:2) Rf 0,55.

Przykład 2. N-(4-metoksyfenylometylo)-1,2-fenylenodiamiina.

Węglan potasu (96,95 g) i wodorosiarczyn sodu (80,96 g) wprowadza się do zawiesiny związku z przykładu 1 (24 g) w 95% etanolu (500 ml) i wody (500 ml). Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 1 godziny, po czym zakwasza stężonym kwasem solnym (150 ml) do pH = 3. Mieszaninę zatęża się w próżni do połowy objętości, a pozostałość alkalizuje za pomocą 10%o roztworu wodorotlenku sodu (900 ml) do pH = 10. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (1200 ml). Warstwę organiczną przemywa się solanką (600 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując brunatną stałą pozostałość. Produkt ten rozciera się z eterem dietylowym, otrzymując związek tytułowy w postaci beżowej substancji stałej (17,7 g) o t.t. 91-2°; Tic CH-EA (8:2) Rf 0,22.

Przykład 3. N-(4-metoksyfenylometylo)-N'-(3-metylo-1-butylo)-1,2-fenylenodiamina.

Bromo-3-metylobutan (10,68 ml) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 2 (19,5 g) i jodku sodu (12,8 g) w dimetyloformamidzie (400 ml) w atmosferze azotu. Roztwór ogrzewa się do 80° w ciągu 4 godzin w atmosferze azotu, po czym chłodzi do temperatury pokojowej, rozcieńcza wodą (300 ml) i ekstrahuje eterem dietylowym (2 x 700 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (1000 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując olej, który oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (eluując CH-EA 9:1) i otrzymuje związek tytułowy w postaci żółtego oleju (14,0 g). Tlc CH-EA (9:1) Rf 0,42. IR: 1610 i 1601 (O=C) cm’1; ‘H-NMR: 7,31 (d); 6,89 (d); 6,84-6,74 (m); 4,22 (s); 3,81 (s); 3,10 (t); 1,75 (m);

1,6-1,5 (m); 0,94 (d).

Przykład 4. 2,4-Diokso-5-(4-metoksyfenylometylo)-1-(3-metylo-1-butylo)-3fenylohydrazono-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepina.

Związek z przykładu 3 (14,0 g) i dichlorek 2-fenylohydrazonomalonylu (13,8 g) roztwarza się oddzielnie w THF (100 ml)' i wkrapla do kolby zawierającej THF (100 ml) w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewa się w 50° w ciągu 2 godzin. Roztwór zatęża się w próżni, a pozostałość rozciera z eterem dietylowym, otrzymując związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (8,9 g). Przesącz zatęża się w próżni i oczyszcza drogą szybkiej chromatografii (eluując CH-EA 8:2) i otrzymuje dalszą ilość związku tytułowego (6,35 g). T.t. 189-191°. Tlc CH-EA (8:2) Rf 0,30.

Przykład 5. 3-Amino-2,4-(doJkco5--4-meeoteyffnylometylo)---(3-metylo-lbutylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepina.

Pył cynkowy (15,8 g) wprowadza się do zawiesiny związku z przykładu 4 (15,25 g) w kwasie octowym (150 ml). Mieszaninę ogrzewa się do 40° w ciągu 2 godzin, po czym dekantuje znad cynku. Przesącz alkalizuje się za pomocą 10% roztworu wodorotlenku sodu do pH = 10 (2000 ml) i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (2000 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (1000 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując olej, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą eA) i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (8,24 g). T.t. 115-6°; Tlc EA-MeOH (95:5), Rf 0,25.

Przykład 6. 3-Amiyo-2,4-diokso-1-(3-metylo-1-butylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5benzodiazepina.

Azotan amono-cerowy (IV) (17,45 g) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 5 (3,0 g) w acetonitrylu (90 ml) i wodzie (10 ml). Roztwór miesza się w 23° w ciągu 36 godzin, po czym zatęża w próżni, otrzymując papkowatą substancję stałą. Produkt ten rozcieńcza się za pomocą 10% roztworu wodorotlenku sodu (150 ml), miesza w 23° w ciągu

175 609 minut, po czym odsącza sole nieorganiczne. Wodny roztwór ekstrahuje się octanem etylu (4 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (300 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując olej, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą DCM-MeOH 95:5) i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,6 g). T.t. 148-150°; Tlc DCM-MeOH (95:5), Rf 0,20.

Przykład 7. N-[2,4-diokso-1-(3-metylo-1-butylo)-2,3,4,5-tetr;ahydro-1H-1,5beecodizzepie-3 -ylo] -N'-fenylomoazeik.

Izocyjanian fenylowy (0,183 mil) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 6 (0,4 g) w bezwodnym dichlorometanie (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 30 minut, po czym zatęża w próżni. Pozostałość rozciera się z eterem dietylowym, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,478 g). T.t. 249-250°. Tlc DCM-MeOH (95:5), Rf 0,38.

Przykład 8. N-[2,4-diokso-1-(3-metylo-1-butylo)-2,3,4.5-tetr:ahydro-1H-1,5beecodiacfpiz-3-ylo]-N'-(4-metoksyfenylo)-moczeik.

Izocyjanian 4-meSoksyfenylu (0,1 ml) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 6 (0,19 g) w bezwodnym dichlorometanie (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 30 minut, po czym zatęża w próżni. Pozostałość rozciera się z eterem dietylowym, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,197 g). T.t. 150-152°. Tlc EA-MeOH (95:5), Rf 0,78.

Przykład 9. N-[2,4-diokso-5-(4-metoksyfenylometylo)-1-(3-metylo-1-butylo)2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-bencodizcepin-3-ylo]-N'-fenylomocceik.

Izocyjanian fenylowy (0,017 ml) ) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 5 (0,05 g) w acetonin-ylu (1 ml). Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 30 minut, po czym sączy, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,062 g). T.t. 206-8°. Tlc CH-EA (1:1), Rf 0,4.

Przykład 10. 1-(3-Metylo-1-butylo)-zmino-2-niSrobeecfe.

Roztwór amizo-3-metylobuSznu (1,5 g) w THF (20 ml) wkrapla się do roztworu 2fluoroniSrobenc:feu (2,4 g) w THF (20 ml) w 23° w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 3 godzin, po czym ogrzewa pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 1,5 godziny.· Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do 23°, po czym zatęża w próżni, otrzymując surowy związek, który oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii na żelu ·krzemionkowym, stosując CH-EA 9:1 jako eluent i otrzymuje związek tytułowy w postaci żółtego oleju (2,12 g); Tlc CH-EA (8:2), Rf 0,79; IR: 3383 (NH); 1620 (C=C) cm’1

Przykład 11. 2-(3-Metylo-1-butylo)-αmieo-αeilina.

Roztwór węglanu potasu (9,1 g) i wodorosiarczynu sodu (8 g) w wodzie (50 ml) wprowadza się do mieszaniny związku z przykładu 10 (2,12 g) w etanolu (30 ml) i wodzie (70 ml). Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 1 godziny, po czym zakwasza się stężonym kwasem solnym do pH = 3. Następnie mieszaninę alkzlizuje się za pomocą 10% roztworu wodorotlenku sodu do pH = 10 i ekstrahuje się octanem etylu (2 x 100 ml); połączone ekstrakty przemywa się solanką (150 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując związek tytułowy w postaci brunatnej substancji stałej (1,8 g). Tlc CH-EA (8:2), Rf 0,36; IR: 3420 (NH); 1620 (C=C) anL

Przykład 12. N-(2,2-dimetyloftoksykzrbonyao)-N'-(3-metylo-1-butylo)-1,2-feeyleeodizmiez.

Diwęglan di-III-rz. butylowy (2,44 g) i wodorowęglan sodu (1,42 g) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 11 (3 g) w THF (50 ml) i wodzie (40 ml); mieszaninę miesza się w 30° w ciągu 1,5 godziny i zatęża w próżni. Pozostałość rozcieńcza się octanem etylu (150 ml) i przemywa wodą (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną suszy się i zatęża w próżni, otrzymując olej, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH-EA 9:1) i otrzymuje związek tytułowy w postaci wosku (3,1 g). Tlc CH-Ea (9:1) Rf 0,37; IR: 3420 (NH); 1722-1697 (C^O) cm'1

Przykład 13. N-(2,2-dimftyloetoksykzrboeylo)-N'-[2-(1-beecyloksykαrboeylozmino-1-fSoksykarbonylo)-2-okso-etylo]-N'-(3-metylo-1-butylo)-1,2-fenylenodizmiez.

Do roztworu estru monoetylowego kwasu beezyloksykzrboeylozmino-maloeowego (0,90 g) w octanie etylu (40 ml) dodaje się N,N'-diayklohfksylokarbodiimid (0,76 g) i wo14

175 609 dzian 1-hydroksybenzotriazolu (0,55 g). Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w 20° w ciągu 1 godziny, po czym dodaje roztwór związku z przykładu 12 (0,88 g) w octanie etylu (20 ml) i miesza dalej w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin i pozostawia w 20° na okres 20 godzin, sączy i przemywa wodą (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną suszy się, zatęża w próżni, a pozostałość oczyszcza drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH-EA 9:1) i otrzymuje związek tytułowy w postaci oleju (0,64 g). Tlc CH-EA (8:2), Rf 0,33; IR: 3500-3300 (NH); 1726-1672 (C=0) cm⁴

Przykład 14. 1-(3-metylo-1-butylo)-3-beezyloksykarbonyloamieo-2,4-diokso2,3,4,5-tetrahydro-1 H- 1,5-beezodiazepiea.

Stężony kwas solny (5 ml) wprowadza się do zawiesiny związku z przykładu 13 (0,64 g) w etanolu (15 ml). Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 2 godzin, rozcieńcza octanem etylu, przemywa wodą, suszy i zatęża w próżni, otrzymując olej (0,49 g), który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując) i otrzymuje się związek tytułowy w postaci białej piany (0,23 g). TlcEA-CH (1:1), Rf 0,59; IR: 3431, 3256 (NH); Π34,1717 (C=O) cm’1

Przykład 15. 5-[2-(dietyloamino)-etylo]-1-(3-metylo-1-butylo)-3-benzyloksykarboeyloamino-2,4-diokso-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1 ^-benzodiazepina.

Roztwór związku z przykładu 14 (0,22 g) i węglanu potasu (0,24 g) w acetonie (30 ml) i wodzie (1 ml) miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Roztwór zatęża się w próżni, pozostałość rozcieńcza się octanem etylu (150 ml) i przemywa wodą (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną suszy się i zatęża w próżni, otrzymując olej, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą EA-MeOH 9:1) i otrzymuje związek tytułowy w postaci oleju (0,194 g). Tlc EA-CH (3:1), Rf 0,23; IR: 3400 (NH); 1697-1668 (OO) cmT

Przykład 16. 3-Amino-5-[2-(dietyloamino)-etylo]-1-(3-metylo-1-butylo)-2,4diokso-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1^-benzodiazepina.

5% Pd/C (0,04 mg) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 15 (0,18 g) w metanolu (20 ml) i mieszaninę uwodornia się pod ciśnieniem 1 atm w ciągu 2 godzin. Katalizator odsącza się przez celit, a przesącz zatęża w próżni i pozostałość rozpuszcza w octanie etylu (100 ml), przemywa wodą (100 ml) i solanką (10 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując związek tytułowy w postaci wosku (0,27 g). Tlc EA-MeOH (1:1), Rf 0,3; IR: 1680-1651 (0=0) cm⁴

Przykład 17. Ν-(1-adamantylokarboeylo)-Ν'-(4-metoksyfeeylometylo)-1,2-fenylenodiamina.

Chlorek ^^^(da^ia^^^ojkarbonylu (1,91 g) wkrapla się do roztworu związku z przykładu 2 (1,83 g) i trietyloaminy (1,45 ml) w bezwodnym THF (100 ml) w 23° w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, pozostawia do ochłodzenia do 20°, po czym rozcieńcza octanem ' etylu (120 ml), przemywa solanką (150 ml), suszy i zatęża w próżni. Produkt ten (3,21 g) krystalizuje się z DCM-CH, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (2,3 g). Tlc CH-EA (8:2), Rf 0,34; IR: 3393, 3304 (NH) cm⁴.

Przykład 18. Ν-(1-ada.maetylometyll))-Ν’-(4-metoksyfenylometyło)-1,2-fenyleeodiamina.

Związek kompleksowy borowodoru z siarczkiem dimetylowym (10 M roztwór, 15 ml) wkrapla się w atmosferze azotu do roztworu związku z przykładu 17 (2,3 g) w bezwodnym THF (70 ml) uprzednio ogrzanego pod chłodnicą zwrotną. Siarczek dimetylowy i THF (50 ml) oddestylowuje się, a roztwór pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym dodaje się 10% roztwór węglanu potasu (30 ml) i mieszaninę miesza w 20° w ciągu 40 minut. Następnie rozcieńcza się metanolem (20 ml) i miesza pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, następnie w 20° w ciągu 20 godzin, dodaje octan etylu (100 ml), rozdziela warstwy, ekstrakty organiczne przemywa solanką (2 x 50 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując olej (0,20 g), który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CHEA 9:1) i otrzymuje się związek tytułowy (0,2 g) w postaci białej substancji stałej o t.t. 132134°. Tlc CH-EA (9:1), Rf 0,63.

175 609

Przykład 19. 1-(1)Adamantylometylo)-diokso-5-(4-metolk>yfenylometylo)-3fenylohydrazono-2,3,4,5-tetΓahydro-1l·I)1,5-benzodiazepina.

Związek z przykładu 18 (1,22 g) i dichlorek 2)fenylohydrazonomalonylu (0,940 g) roztwarza się oddzielnie w THF (40 ml) i wkrapla do kolby zawierającej THF (40 ml) w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewa się w 50° w ciągu 4 godzin. Roztwór rozcieńcza się octanem etylu (100 ml) i przemywa nasyconym wodorowęglanem sodu (2 x 100 ml) i solanką (2 x 80 mil), suszy i zatęża w próżni, otrzymując związek tytułowy w postaci żółtej piany (1,64 g). T.t. 170-88°. Tlc CH-EA (8:2), Rf 0,60; IR: 3441 (NH); 1661, 1653 (0=0) cm.

Przykład 20. 1)(1)adamantylometylo)-3-amino-2,4-diokso-5-(4-metok.syrenylometylo)-2,3,4,5-tettahydro-1H) 1,5-benzodiazepina.

Pył cynkowy (1,46 g) wprowadza się do zawiesiny związku z przykładu 19 (1,36 g) w kwasie octowym (30 ml). Mieszaninę miesza się w 20° w ciągu 18 godzin, po czym dodaje dalszą ilość pyłu cynkowego (0,30 g) w kwasie octowym (3 ml) i miesza się dalej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę dekantuje się znad cynku, przesącz rozcieńcza się octanem etylu (150 ml), przemywa nasyconym wodorowęglanem s^u (2 x 150 ml) i solanką (200 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując olej (1,31 g), który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą EA, a następnie EA/metanol 95:5) i otrzymuje związek tytułowy w postaci blado żółtej substancji stałej (0,90 g). T.t. 223-5°; Tlc DCM-MeOH (95:5), Rf 0,34; IR: 1700 i 1670 (C=O) cm⁴.

Przykład 21. 1-(1-adamantylometylo)-3-amino-2,4-diokso-2,3.4,5-tetrahydro-1H1,5-benzodiazepina.

Azotan amono-cerowy (IV) (3,85 g) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 20 (0,80 g) w acetonitrylu (125 ml) i wody (5 ml). Roztwór miesza się w 23° w ciągu 36 godzin, po czym do zawiesiny dodaje wodę (5 ml) i miesza dalej w ciągu 30 godzin w 50°. Roztwór zatęża się w próżni, otrzymując papkowatą pozostałość. Produkt ten rozcieńcza się 10% roztworem wodorotlenku sodu (250 ml) i miesza w 23° w ciągu 1 godziny, po czym odsącza sole nieorganiczne. Wodny roztwór ekstrahuje się octanem etylu (2 x 150 ml), połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (300 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując olej (0,750 g), który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą DCM-MeOH 95:5) i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,500 g). Tlc DCM-MeOH (95:5), Rf 0,34; IR: 3213-3126 (NH i NH2), 1705, 1668 i 1660 (OO) cm!

Przykład 22. N)[(1-adamantylometylo)-2,4-diokso-2,3,4,5-tetrtalydro-1H-1,5benzodiazepin)3-ylo])N'-fenylomocznik.

Izocyjanian fenylu (0,05 ml) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 21 (0,14 g) w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 30· minut, po czym osad odsącza się, przemywa acetonitrylem i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,146 g). T.t. > 280°. Tlc DCM-MeOH (95:5), Rf 0,46; IR: 3383, 3215 (NH), 1^^Ί, 1676 i 1665 (OO); 1597 (C=C) cm⁴.

Przykład 23. 1-(l··adamantokarbonyloamino))2)nitrobenzen.

Roztwór chlorku 1-adamantanokarbonylowego (17,95 g) w acetonie (60 ml) wkrapla się do roztworu 2-nitroaniliny (10,4 g) i trietyloaminy (12,6 ml) w acetonie (50 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 22 godzin, po czym dodaje aceton (50 ml). Mieszaninę ogrzewa się w 70° w ciągu 3 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do 23°, po czym sączy; otrzymany brązowy osad krystalizuje się z acetonu, otrzymując żółtą substancję stałą (17,3 g). Tlc CH-EA (10:2), Rf 0,67; tt. 111-4°.

Przykład 24. 1-(1-adamantylometyloamino)-2-nitrobenzen.

Związek kompleksowy borowodoru z siarczkiem dimetylowym (roztwór 10 M; 6,0 ml) wkrapla się w atmosferze azotu do roztworu związku z przykładu 23 (13,5 g) w bezwodnym toluenie (160 ml) uprzednio ochłodzonego do 10°. Roztwór miesza się w 10° w ciągu 15 minut, po czym ogrzewa w 110° w ciągu 1 godziny. Roztwór pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym dodaje 10% roztwór węglanu potasu (50 ml) i mieszaninę miesza w 23° w ciągu 40 minut. Warstwy rozdziela się, ekstrakty organiczne przemywa solanką (50 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując papkowatą pozostałość, którą oczyszcza

175 609 się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH-EA 10:1) i otrzymuje związek tytułowy w postaci pomarańczowej substancji stałej (7,0 g). Tlc CH-EA (10:1), Rf 0,68. T.t. 106-109°.

Przykład 25. 2-(1-Adamantylometyloamino)-anilina.

Roztwór węglanu potasu (23,2 g) i wodorosiarczynu sodu (20,9 g) w wodzie (150 ml) wprowadza się do mieszaniny związku z przykładu 24 (6,9 g) w etanolu (50 ml) i wody (130 ml). Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 30 minut, po czym zakwasza stężonym kwasem solnym do pH = 3. Następnie mieszaninę alkalizuje się 10% roztworem wodorotlenku sodu do pH = 10 i zatęża do połowy objętości. Pozostałość ekstrahuje się octanem etylu (2 x 300 ml); połączone ekstrakty przemywa się solanką (150 ml) i zatęża w próżni, otrzymując pozostałość, którą oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH-EA 10:2) i otrzymuje związek tytułowy w postaci szarej substancji stałej (5,0 g). Tlc CH-EA (10:2), Rf 0,36. T.t. 101-104°.

Przykład 26. N-1-Adamantylometylo-N'-[2-(4-morfolino)-etylo]-1,2-fenylenodiamina.

Roztwór związku z przykładu 25 (1,3 g), jodku sodu (0,76 g) i chlorowodorku chlorku 2-(4-morfolino)-etylowego (0,94 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (40 ml) ogrzewa się w 160° w ciągu 4 godzin w atmosferze azotu. Roztwór chłodzi się do 23° i zatęża w próżni. Pozostałość rozcieńcza się octanem etylu (150 ml) i przemywa 10%o roztworem wodorotlenku sodu (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną suszy się i zatęża w próżni, otrzymując olej, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH-EA 6:4) i otrzymuje związek tytułowy w postaci brązowego oleju (0,55 g). Tlc CH-EA (1:1), Rf 0,39.

Przykład 27. 1-(1-Adamantylometylo)-2,4-diokso-5-[2-(4-morfolino)-etylo]-3fenylohydrazono-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepina.

Roztwór związku z przykładu 26 (0,5 g) w octanie etylu (20 ml) wkrapla się do roztworu chlorku 2-fenylohydrazonomalonylu (0,4 g) w octanie etylu (30 ml) w 23° w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewa się do 80° w ciągu 1 godziny. Roztwór chłodzi się do 23° i przemywa 10% roztworem wodorotlenku sodu (30 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną suszy się, zatęża w próżni, a pozostałość oczyszcza drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH-EA 1:5) i otrzymuje związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (0,45 g). T.t. 110-120°. Tlc CH-EA (1:5), Rf 0,48.

Przykład 28. 1-(1-Adamantylometylo)-3-amino-2,4-diokso-5-[2-(4-morfolino)etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodi<zep)ina.

Pył cynkowy (0,4 g) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 27 (0,45 g) w lodowatym kwasie octowym (20 ml). Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 1,5 godziny, po czym dekantuje znad cynku. Warstwę organiczną zatęża się w próżni, po czym rozcieńcza octanem etylu (50 ml) i przemywa 10%o roztworem wodorotlenku sodu (20 ml) i solanką (20 ml). Warstwę organiczną suszy się i zatęża w próżni, otrzymując żółty olej, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą EA-MeOH) i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,25 g). T.t. 75-80°. Tlc EA-MeOH 10:1, Rf 0,11.

Przykład 29. N-(1-adamantylometylo-N'-[2-(1-pirolidyno)-etylo]-1,2-fenyle'nodiamina.

Roztwór związku z przykładu 25 (2,0 g), jodku sodu (1,17 g) i chlorowodorku chlorku 2-(1-pirolidyno)-etylowego (1,33 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (40 ml) ogrzewa się w 160° w ciągu 4 godzin w atmosferze azotu. Roztwór chłodzi się do 23° i zatęża w próżni. Pozostałość rozcieńcza się octanem etylu (150 ml) i przemywa 10% roztworem wodorotlenku sodu (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną suszy się i zatęża w próżni, otrzymując olej, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą EA-MeOH 95:5) i otrzymuje związek tytułowy w postaci brązowego oleju (0,54 g). Tlc EAMeOH (9:1), Rf 0,33.

Przykład 30. 1-(1-Adamantylometylo)-2,4-diokso-5-[2-(1-pi.rolidyno)-etylo]-3fenylohydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepina.

Roztwór związku z przykładu 29 (0,5 g) w octanie etylu (20 ml) wkrapla się do roztworu dichlorku 2-fenylohydrazonomalonylu (0,416 g) w octanie etylu (30 ml) w 23° w atmosfe175 609 rze azotu. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewa się do 80° w ciągu 3 godzin. Roztwór chłodzi się do 23° i przemywa 9 M roztworem wodorotlenku amonu (25 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną suszy się, zatęża w próżni, a pozostałość oczyszcza drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą EA-MeOH 10:1) i otrzymuje związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (0,27 g). T.t. 105-110°. Tlc EA-MeOH (10:1), Rf 0,44.

Przykład 31. 1-(1-Adamantylometylo)-3-amino-2,4-diokso-5-[2-(1-pnOlidyno)etylo]-2,3,4,5-tetrahy(dro-1H-1,5-benzodiazepina.

Pył cynkowy (07,23 g) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 30 (0,25 g) w lodowatym kwasie octowym (20 ml). Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 15 minut. Mieszaninę dekantuje się znad cynku, rozcieńcza dalszą ilością octanu etylu (25 ml) i przemywa 10% roztworem wodorotlenku sodowego (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną suszy się i zatęża w próżni, otrzymując żółty olej, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując gradientem od EA-MeOH 9:1 do EA-MeOH 7:3) i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej piany (0,15 g). Tlc EA-MeOH 7:3, Rf 0,3.

Przykład 32. N-(1-Adamantyiometylo)-N'-[3’-(1,1-dimetyloetyloksykarbonyio)2',2'-dimetylo-4'-metyleno-1,2-fenyleno-diamina.

Do roztworu związku z przykładu 25 (0,100 g) i (R)-4-formylo-2,2-dimetylo-3oksazolidynokarboksylanu 1,1 -dimetyloetylowego (0,125 g) w metanolu (10 ml) wprowadza się kwas octowy (0,027 ml) i cyjanoborowodorek sodu (0,050 g). Roztwór miesza się w 23° w ciągu 1 godziny, po czym dodaje nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml) i mieszaninę reakcyjną ekstrahuje octanem etylu (50 ml). Ekstrakty organiczne przemywa się solanką (50 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując olej, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH-EA 9:1) i otrzymuje związek tytułowy w postaci piany (0,100 g). Tlc CH-EA (5:25), Rf 0,4.

Przykład 33. 1-(l-Adamantylometylo)-2,4-diokso-5-[3^,-(1,1-dimetyioetyloksykarbonylo)-2',2'-dimetyio-4©netyleno-oksazolidyno]-3-fenylohychrazono-2,3,4,5-tetrahydiO-1I-I1,5-benzodiazepina.

Roztwór związku z przykładu 32 (5,8 g) w THF (20 ml) i roztwór dichlorku fenylohydrazonomalonylu (4,5 g) w THF (50 ml) wkrapla się do zawiesiny węglanu potasu w THF (20 ml) w 23° w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewa się do 80° w ciągu 2 godzin. Roztwór chłodzi się do 23° i przemywa 10% roztworem wodorotlenku sodu (30 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną suszy się, zatęża w próżni, a pozostałość oczyszcza drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH-EA 8:2) i otrzymuje związek tytułowy w postaci piany (4,9 g). Tlc CH-EA (2:1), Rf 0,8.

Przykład 34. 1-(1-Adamantylometylo)-3-amino-2,4-diokso-5-[3'-(1,1dimetyloet.yioksykarbonylo)-2',2'-dimetylo-4'-metyleno-oks;a:olidyno]-2,3,4,5-teerahydIΌ-1II1 ©-benzodiazepina.

10% Pd/C (0,33 g) i kwas p-toluenosulfonowy (0,325 g) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 33 (1,0 g) w metanolu (100 ml). Mieszaninę uwodornia się w 23° pod ciśnieniem 4 atm. w ciągu 1 godziny, po czym sączy przez celit i zatęża w próżni, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,25 g). Tlc EA-MeOH (26:4), Rf 0,4.

Przykład 35. N-[1-(1-adamantylometylo)-2,4-diokso-5-[3-hydroksy-2(R)-dimetyloetyioksykarbonylo)-amino-1-propylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yio]-N'fenylomocznik Izomer 1 i Izomer 2.

Roztwór związku z przykładu 34 (3,30 g) w kwasie trifluorooctowym/dichlorometanie (50 ml; 0,5 M) miesza się w 20° w ciągu 1 godziny; dodaje się 5% roztwór wodorowęglanu sodu (100 ml), oddziela fazę organiczną, przemywa solanką (100 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując pozostałość, którą roztwarza się w acetonitrylu (50 ml). Do otrzymanego roztworu dodaje się izocyjanian fenylu (0,072 ml); mieszaninę reakcyjną miesza się w 23° w ciągu 15 godzin, zatęża w próżni i otrzymuje związek tytułowy w postaci izomerów 1 i 2. Mieszaninę tę rozdziela się przez oczyszczanie drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując CH/EA (9:1) jako eluent i otrzymuje związek tytułowy (Izomer 1) w postaci białej substancji stałej (0,6 g). T.t. 188°. Tlc CH-EA (1:1), Rf 0,6; iR: 3431 (NH, OH), 1699 (C=O) cm-1; Ή-NMR: 7,66 (m); 7,46-7,24 (m); 7,05 (m); 6,99 (s); 6,34 (d); 5,42 (d); 5,16 (d); 4,39'(d); 4,30-4,18 (m); 3,96-3,80 (m); 3,66 (t); 3,49 (dd); 1,83 (m); 1,66-1,10 (m); 1,44 (s).

Podczas kontynuowania eluowania otrzymuje się frakcje mieszane (0,34 g) i następnie eluuje się związek tytułowy (Izomer 2) (0,9 g). Tlc CH-EA (1:1), Rf 0,6; IR: 3364 (NH, OH), 1697 (C=O) cm¹; ¹H-NMR: 7,70-7,10 (m); 6,92 (m); 6,69 (d); 5,37 (bd); 5,16 (d); 4,38 (d); 4,24-4,0 (m); 3,96-3,68 (m); 3,70-3,44 (m); 3,35 (d); 1,85 (m); 1,68-1,20 (m); 1,41 (s).

Przykład 36.N-Cykloheksyl0metyl0-1,2-fenylen0dijmina.

Roztwór Ll^-^^fenylenodiaminy (5,0 g), bromku cykloheksylometylu (7,0 g) i jodku sodu (7,0 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (250 ml) miesza się w 32° w ciągu 24 godzin w atmosferze azotu. Roztwór rozcieńcza się wodą (200 ml) i ekstrahuje octanem etylu (4 x 200 ml); połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (500 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując olej, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH-EA 8:2) i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (1,8 g). Tlc HC-EA (1:1), Rf 0,55; IR: 3400, 3371 i 3271 (NH2i NH) cm⁴.

Przykład 37. N-Cykl.oheksylometyl0-N'-[2-(dietyloamin0)-etylo]-1,2-fenyłen0diamina.

Roztwór związku z przykładu 36 (2,42 g), jodku sodu (1,22g) i chlorowodorku chlorku 2-dietył0ammoetylowego (2,0 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (100 ml) ogrzewa się w 160° w ciągu 4 godzin w atmosferze azotu. Roztwor chłodzi się do 23° i zatęża w próżni. Pozostałość rozcieńcza się 10% roztworem wodorotlenku sodu (100 ml) i ekstrahuje octanem etylu (200 ml). Warstwę organiczną przemywa się solanką (150 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując olej, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CHEA 4:6) i otrzymuje związek tytułowy w postaci brunatnego oleju (1,7 g). Tlc CH-EA (1:1), Rf 0,26. IR: 1601 (C=C) cm⁴.

Przykład 38. 1-Cykloheksyl0metył0-2,4-di0ks0-5-[2-(dietyloamin0)-etylo]-3fenylohydrazono^SAó-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepina.

Roztwór związku z przykładu 37 (1,7 g) w octanie etylu (50 ml) wkrapla się do dichlorku 2-fenylohydrjzon0malonylu (1,37 g) w octanie etylu (50 ml) w 23° w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewa się do 80° w ciągu 4 godzin. Roztwór chłodzi się do 23° i przemywa 10% roztworem wodorotlenku sodu (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną suszy się, zatęża w próżni, a pozostałość oczyszcza drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH-EA 6:4) i otrzymuje związek tytułowy w postaci żółtej piany (1,0 g). Tlc CH-EA (1:1), Rf 0,34. IR: 3441-3186 (NH); 1661 (C=O) cm⁴*.

Przykład 39. 3-Ammo-1-cykl0heksylometyło-5-[2-(dimetyloammo)-etylo]-2,4diokso^^^-tetrahydro- 1H-1 ^-benzodiazepina.

Pył cynkowy (0,3 g) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 38 (0,38 g) w lodowatym kwasie octowym (5 ml). Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 3 godzin, po czym dekantuje znad cynku. Przesącz alkalizuje się za pomocą 10% roztworem wodorotlenku sodu do pH = 10 i ekstrahuje octanem etylu (2 x 40 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (60 ml), suszy się i zatęża w próżni, otrzymując żółty olej, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą DCM-MeOH 9:1) i otrzymuje związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (0,17 g). T.t. 94-5°. Tlc DCM-MeOH (85:15), Rf 0,78. IR: 1695 i 1664 (C=O) cm⁴.

Przykład 40. ó-Fluoro-N-P-^-morfolmobetylo^-nitroanilina.

Roztwór 2-(N-morfolin0)-etylojminy (2,45 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) wkrapla się do roztworu 2,4-diflu0ronitrobenzenu (3,0 g) w tetrahydrofuranie (30 ml) i mieszaninę miesza w 23° w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę zatęża się w próżni, krystalizuje z DCM-Petrolu i oczyszcza drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH-EA 1:1) i otrzymuje związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (3,0 g). Tlc CH-EA (1:1), Rf 0,39. T.t. 103-4°, IR (nujol): 3400 (N-H); 1632 (C=C); 1570, 1312 (NO2) cm⁴

Przykład 41. 5-Flu0r0-N'-[2-(4-m0rfolino)-etylo]-1,2-benzen0diamina.

Węglan potasu (9,7 g) i wodorosiarczyn sodu (8,4 g) wprowadza się do zawiesiny związku z przykładu 40 w etanolu-wodzie 1:1 (150 ml) i mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 1 godziny. Mieszaninę zatęża się w próżni, zakwasza do pH = 3 za pomocą stężonego

175 609 kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu (150 ml). Warstwę wodną alkalizuje się za pomocą 10% roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahuje octanem etylu (2 x 150 ml). Warstwę organiczną przemywa się solanką. (200 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując związek tytułowy w postaci brunatnego oleju (1,9 g). Tlc EA-MeOH (9:1), Rf 0,28. IR (nujol): 3337 (NH); 1614 (CO) cm⁴.

Przykład 42a. N-(l·-ada:maytflokarboyylo)-4-fluoro-N'-[2-(4-morfoliyo-5Ctyl)]5 1,2-benzenodiamina.

Roztwór chlorku 1-adamantfł)karboyflu (1,78 g) w bezwodnym THF (30 ml) wkrapla się do mieszaniny związku z przykładu 41 (1,9 g) i trietyl)amiyf (1,36 ml) w bezwodnym THF (70 ml). Mieszaninę ogrzewa się w 60° w ciągu 1,5 godziny, po czym rozpuszczalniki odparowuje się w próżni. Pozostałość roztwarza się w octanie etylu (200 ml), przemywa wodą (100 ml) i solanką (50 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (3,23 g). Tlc CH-EA (1:1), Rf 0,31. T.t. 172-4°, IR (nujol): 3375, 3314 (NH); 1647 (CO); 1618, 1600 (C=C) cm'¹.

Przykład 42b. N-(1-adamantylomctflo)-4-fluoro-N'-[2-(4-morfolmo)-etylo]-1,25 benzenodiamina.

Roztwór Vitride [dihydro-bis-(2-metoksyetoksy--g0iyiay sodowy] (5,7 ml) w toluenie (10 ml) wkrapla się w ciągu 15 minut do chłodzonej (0°C) zawiesiny związku z przykładu 42a ) w toluenie (40 m)) . Mieszaninę miesza «się w 0° w cićgu ^ć^l^zyzieh 10 minut, a następnie w 23° w ciągu 30 minut. Mieszaninę hartuje się przez dodanie octanu etylu (20 ml) w 0° w ciągu 15 minut. Po upływie dalszych 15 minut mieszaninę rozcieńcza, się większą ilością octanu etylu (100 ml) i przemywa wodą (3 x 100 ml); warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu (200 ml), połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (150 ml), suszy i zatęża w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CHEA 7:3) i otrzymuje związek tytułowy w postaci wosku (2,2 g). Tlc CH-EA (1:1), Rf 0,49. IR (nujol): 3300 (NH); 1612 (CO) cm⁴.

Przykład 43. 1-Adamaytylometylo-2,4-diokyo-7-fluoro55-[2-(4-morfoliyo)5etylo]3 5fcyylohydrazoyo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5 -benzodiazepina.

Roztwór dichlorku fenylohydrazo^o^alonylu (1,43 g) w octanie etylu (50 ml) wkrapla się do roztworu związku z przykładu 42b (2,05 g) w octanie etylu (30 ml) i mieszaninę ogrzewa się w 60° w ciągu 3 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu (150 ml) i przemywa 5% roztworem wodorotlenku sodu (100 ml); warstwę wodną ponownie ekstrahuje się octanem etylu (100 ml) i połączone warstwy organiczne przemywa się solanką (100 ml), suszy i zatęża w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH-EA 7:3) i otrzymuje związek tytułowy w postaci żółtej piany (2,05 g). Tlc CHEA (1:1), Rf 0,42. IR (nujol): 1663 (C=O); 1603,1590 (CO) cm⁴.

Przykład 44. 1-Adamaytflometylo-35amiyo-2,4-diokso-7-fluoro-5-[2-(mo:rfoliyo-5 etylo]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5- benzodiazepina.

Pył cynkowy (1,76 g) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 43 (2,05 g) w lodowatym kwasie octowym (30 ml) i mieszaninę miesza w 23° w ciągu 4 godzin, po czym sączy przez celit, osad przemywa octanem etylu, a przesącz alkalizuje 10% roztworem wodorotlenku sodu. Warstwy rozdziela się i gazę wodną, ekstrahuje octanem etylu (2 x 50 ml); połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (50 ml), suszy i zatęża w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą EA-MeOH 9:1) i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej piany (1,1 g). Tlc EA-MeOH (8:2), Rf 0,5; IR (nujol): 3400 (NH), 1693-1663 (CO); 1605 (CO) cm⁴.

Przykład 45. N-(3-metylo-1-butylo--N'5[2-(4-morfolino)-etylo]-1,25beyzcy)diamina.

Lodowaty kwas octowy (1,5 ml) wprowadza się do roztworu 2-[2-(4-morfbliyoctylo-amiyo]-ayiliyy (5,7 g) i aldehydu 3-metylomasłowego (2,7 ml) w metanolu (100 ml). Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 10 minut, po czym porcjami dodaje cyjanoborowodorek sodu (3,5 g). Miesza się dalej w ciągu 3 godzin, po czym mieszaninę zatęża w próżni; pozostałość rozcieńcza się octanem etylu (500 ml), przemywa 5% roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 100 ml) i solanką (150 ml), suszy i rozpuszczalniki odparowuje w próżni. Surowy produkt

175 609 oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH-EA 55:45) i otrzymuje związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (3,3 g). Tlc CH-EA (1:1), Rf 0,33. IR: 1601 (C=O) cm-1; ‘H-NMR: 6,79, 6,66 (m); 3,13 (m); 2,69; 2,49; 1,79; 1,58; 0,97.

Przykład 46. 2,4-Diokso-1-(3-metylo-1-butylo)-5-[2-(4-morfołino)-e1yło]-3fenyloh;^^azo]no-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1 J-benz.odiazepina.

Roztwór dichlorku 2-fenytohydrazonomalonylu (3,6 g) w octanie etylu (250 ml) wkrapla się do roztworu związku z przykładu 45 (3,3 g) w octanie etylu (150 ml) i mieszaninę miesza pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Mieszaninę zatęża się w próżni, a pozostałość oczyszcza drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą EA) i otrzymuje związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (3,6 g). Tlc CH-EA (1:1), Rf 0,13. T.t. 76-8°. IR: 1653 i 1626 (C=O) cm'1

Przykład 47. 3-Amino-2,4-diokso-1-(3-metyl0-1-butylo)-5-[2-(4-morfolino)etyloj-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ^-benzodiazepina.

Metaliczny cynk (3,8 g) dodaje się porcjami do roztworu związku z przykładu 46 (3,6 g) w lodowatym kwasie octowym (60 ml); mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 15 minut, po czym rozcieńcza octanem etylu (150 ml) i sączy, osad przemywa octanem etylu (100 ml) i 10% roztworem wodorotlenku sodu (20 ml). Do przesączu dodaje się większą ilość 10% roztworu wodorotlenku sodu (150 ml) do pH = 10, po czym roztwór ekstrahuje octanem etylu (150 ml). Warstwę organiczną przemywa się solanką. (100 ml), suszy i zatęża w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą EA-MeOH 10:1) i otrzymuje związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (1,5 g). Tlc EA-MeOH (10:1), Rf 0,37. T.t. 117-9°. IR: 1691 (C=O) cm⁴.

Przykład 48. N-[2-(heksametyłen0immo)-etyl0]-N'-fenylo-1,2-benzenodiamma.

N-fenylo-1,2-benzenodijminę (2,0 g) i chlorowodorek chlorku 2-(heksametylen0imino)-etylu (2,57 g) wprowadza się do mieszaniny węglanu potasu (4,48 g) i jodku potasu (2,16 g) w bezwodnym ksylenie i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 2 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu (100 ml), przemywa 5% roztworem amoniaku (50 ml), wodą (50 ml) i solanką (70 ml), suszy i rozpuszczalniki odparowuje w próżni. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH-EA 6:4) i otrzymuje związek tytułowy (2,09 g) w postaci ciemnego oleju. Tlc CH-EA (4:6), Rf 0,45. IR: 3252 (NH); 1597 (C=O) cm⁴.

Przykład 49. 2,4-Diokso-1-[2-hekssametylenoimino)-etylo]-5-ienylo-3-fenylohydrazono-2,3,4,5 -tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepina.

Roztwór dichlorku 2-fenylohydrazonomałonylu (1,81 g) w octanie etylu (115 ml) wkrapla się do roztworu związku z przykładu 48 (2,08 g) w octanie etylu (115 ml) i mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 1 godziny, a następnie w 50° w ciągu 1 godziny. Mieszaninę przemywa się 10% roztworem wodorotlenku sodu (100 ml) i solanką (100 ml), suszy i zatęża w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą EA) i otrzymuje związek tytułowy w postaci żółtej piany (2,03 g). Tlc EA, Rf 0,34. IR: 1664 (CO)); 1591 (C=C) cm⁴.

Przykład 50. 3-Amino-2,4-diokso-1-[2-heksametylenoimino)-etylo]-5-fenylo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepina.

Mrówczan amonu (0,656 g) i 10%% pallad na węglu drzewnym (0,463 g) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 49 (0,50 g) w bezwodnym metanolu (20 ml). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut w atmosferze azotu, po czym chłodzi do 23° i sączy przez celit. Przesącz zatęża się w próżni; pozostałość roztwarza się. w eterze dietylowym (50 ml) i ekstrahuje za pomocą 10% roztworu kwasu solnego (50 ml). Warstwę wodną zobojętnia się stałym wodorowęglanem sodu i następnie ekstrahuje octanem etylu (2 x 50 ml). Warstwę organiczną przemywa się solanką (50 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując związek tytułowy w postaci pomarańczowej piany (0,36 g). Tlc DCM-MeOH (95:5), Rf 0,42.

Przykład 51. Ester metylowy kwasu (SH+^-^-toluenosulfonytoksyfnylooctowego.

175 609

Sposób A. (S^^-Migdalm metylu (3,0 g) i trietyloaminę (6,13 ml) rozpuszcza się w bezwodnym dichlorometanie (40 ml). Mieszaninę chłodzi się do 0° i następnie dodaje, mieszając, chlorek 4-tolueeosulfoeylu (6,87 g). Roztwór utrzymuje się w tej temperaturze w ciągu 40 minut, po czym pozostawia do ogrzania do temperatury 23° w ciągu 20 minut. Następnie miescznieę rozcieńczał się dichlorometanem (20 ml), przemywa solanką (50 ml), suszy i zatęża w próżni. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH/EA 5:1, potem 2:1) i otrzymuje związek tytułowy w postaci białego wosku (5,75 g). Tlc CH-EA (2:1), Rf 0,54; HPLC: (+)/(-) = 91,4/8,6 e.e. = 82,8%. T.t. - 57-58°.

Sposób B. (S)-(+)-Migdalan metylu (3,0 g) i pirydynę (2,9 ml) ogrzewa się w bezwodnym dichlorometanie (40 ml). Mieszaninę chłodzi się do 0°, po czym mieszając dodaje się chlorek 4-Solιtfeosulfoeylu (6,87 g). Roztwór utrzymuje się w tej temperaturze w ciągu 15 minut, po czym pozostawia do ogrzania do 23°. Po upływie 4 godzin mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem (50 ml), przemywa 5% HCl (80 ml) i solanką (80 ml), suszy i zatęża w próżni. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH/EA 4:1, potem 2:1) i otrzymuje bezbarwny olej, który ponownie oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH/EA 5:1) i otrzymuje związek tytułowy w postaci białego wosku (2,2 g). Tlc (CH/EA 2:1), Rf 0,54; HPLC: (+)/(-) = 99,8/0,2 e.e. = 99,6%. T.t. = 57-58°.

Przykład 52. Ester metylowy kwasu [1-(1-adzmzetylometylo-2,4-diokso-5-[2-(4morfolieo)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-beecodiazepin-3-ylo]-zmieo-feeylooctowego (izomer 1 i izomer 2).

Diizopropyloetyloαmieę (0,348 ml) wprowadza się do mieszaniny związku z przykładu 28 (0,905 g) i związku z przykładu 51 (1,28 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 ml). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin, po czym rozcieńcza dichlorometanem (100 ml), przemywa nasyconym roztworem chlorku amonu (100 ml) i solanką (100 ml), po czym suszy i zatęża w próżni. Surowy produkt oczyszcza się dwukrotnie drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą gradientu CH-EA od 1:3 do 1:9, a następnie za pomocą Ea-MeOH 4:1) i otrzymuje:

związek tytułowy (izomer 1) (0,336 g) w postaci białej piany. Tlc (EA-MeOH 24:1), Rf 0,65; IR: 1742, 1666 (C=O);

związek tytułowy (izomer 2) (0,081 g) w postaci białej piany. Tlc (EA-MeOH 24:1), Rf 0,61; HPLC: d.e. = 90,6%.

Przykład 53. N-(IΠ-rz.buSoksykαrboeylo)-D-feeylozlaeiea.

Diwęglan di-IΠ-rc.buSylowy (4,23 g) wprowadza się do roztworu D-fenyloalaniny (3 g) w mieszzeieif dioksan/woda (2:1, 54 ml) i 1N wodorotlenku sodu (18 ml). Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 3 godzin, dioksan odparowuje się w próżni, a ochłodzoną fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (30 ml). Roztwór wodny zakwasza się do pH = 3 przez dodatek stałego kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się solanką. (30 ml), suszy i odparowuje, otrzymując surowy związek tytułowy w postaci oleju (4,3 g). 1i-NMR (CDCb): 7,4-7,1 (m), 5,0-4,5 (bm), 3,3-2,7 (bm), 1,4 (s).

Przykład 54. N-(1-zdαmαetylometyao-5-[2-(4-morfoaieo)-etylo]-2,4-diokso2,3,4,5-Sftrahyd.ro-1,5-benzodiacepie-3-ylo]-2-D-(3-III-rz.butoksykzrboeylo)-3-feeylopropionamid.

N,N^,-diaykloheksylokzrbodiimid (0,784 g) i 1-hydroksybeezotrizcol (0,565 g) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 53 w octanie etylu (150 ml). Roztwór miesza się w 23° w ciągu 2 godzin, po czym dodaje roztwór związku z przykładu 28 (1,5 g) w octanie etylu (10 ml). Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 3 godzin w 23°, a następnie sączy i zatęża w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, stosując gradient EA-CH (1:1 do czystego EA) jako eluent, otrzymując związek tytułowy (1,84 g) w postaci piany. Tlc EA-CH (2:1), R_f 0,2. IR: 3400 (N-H) cm^, 1707, 1672 (C=O) cm⁴.

Przykład 55. N-{1-αdamαetylometylo-5-[2-(4-morfolieo)-etylo]-2,4-diokso2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1,5 -beecodiazepin-3 -ylo } -2-D-zmieo-3 -feeyaopropionzmid (izomer 1 i izomer 2).

175 609

Związek z przykładu 54 (1,84 g) rozpuszcza się w mieszaninie kwasu trifluorooctowego (6 ml) i dichlorometanu (6 ml) i miesza w 23° w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjna zatęża się w próżni i rozciera z eterem dietylowym, otrzymując trifluorooctan związku tytułowego, który odsącza się i suszy (1,78 g). Sól tę zawiesza się w octanie etylu (50 ml) i ekstrahuje 5% roztworem amoniaku (70 ml). Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy i zatęża w próżni, otrzymując białą pianę (1,24 g). Obydwa diastereomery rozdziela się drogą szybkiej chromatografii, eluując gradientem EA-MeOH (98:2 do 95:5) i otrzymuje:

związek tytułowy (izomer 1) (0,618 g) w postaci białej piany. Tlc EA-MeOH (9,25:0,75), Rf 0,38;

związek tytułowy (izomer 2) (0,440 g) w postaci· białej piany. Tlc EA-MeOH (9,25:0,75), Rf 0,22. IR: 1666 (CO) cm'1

Przykład 56. N-{1-adamantylometylo-5-[2-(4-morfolino)-etylo]-2,4-diokso-2,3,4,5tetrahydro- 111-1,5-benzodiazepin-3 -ylo} -3-fenylo-2-D-(3 -fenylotioureido)-propionamid.

Izotiocyjanian fenylu (0,149 g) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 55 (izomer 1) (0,61 g) w dichlorometanie (50 ml). Roztwór miesza się w 23° w ciągu 3 godzin i w 50° w ciągu 30 minut. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza drogą szybkiej chromatografii z zastosowaniem EA-CH (1:1) jako eluentu i otrzymuje związek tytułowy w postaci piany (0,66 g). Tlc EA-CH (1:1), Rf 0,38; IR: 1705,1666 (C=O) cm'.

Przykład 57. (-)-3-amino-1-(1-adam;mtylometylo)-2,4-diokso-5-[2-(4-m.orlblmo)]etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzenodiazepina.

Sposób A: 20% wodorotlenek palladu (II) na węglu drzewnym (0,218 g) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 52 (izomer 1) (0,187 g) w metanolu (10 ml). Mieszaninę uwodornia się pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu 5 godzin, po czym sączy przez wkładkę z celitu. Po odparowaniu rozpuszczalników surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą CH-EA 1:1, potem EA-MeOH 3:2) i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,140 g). Tlc EA-MeOH 1:1), Rf 0,44. T.t. 180-5°, aD = -36°; IR: 3480-3350 (N-H), 1695, 1664 (CO) cm'¹.

Sposób B: Związek z przykładu 57 (0,65 g) rozpuszcza się w kwasie trifluorooctowym (15 ml) i miesza w 60° w ciągu 30 minut. Roztwór zatęża się w próżni, pozostałość rozcieńcza się octanem etylu (60 ml) i przemywa 5% roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml) i solanką Fazę organiczną suszy się i zatęża w próżni; pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii stosując EA-CH (1:1), a następnie EA-MeOH (9:1) jako eluenty i otrzymuje związek tytułowy (0,05 g) i odzyskuje materiał wyjściowy (0,508 g). Produkt otrzymany drogą reakcji związku tytułowego z izocyjanianem fenylu ma ten sam okres retencji (5,2 minuty) jak izomer 1 z przykładu 68 (związek nr 11) (kolumna: Pirkle D-DNBPG C5 /25 x 2,4/ eluent DCM-IPA 93:7). .

Odzyskany produkt wyjściowy (0,169 g) ponownie poddaje się reakcji, mieszając z kwasem trifluorooctowym (10 ml) w 40° w ciągu 22 godzin. Po zwykłej obróbce otrzymuje się dalszą ilość związku tytułowego (0,050 g) (czystość enancjomeryczna 97:3).

Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków końcowych.

Przykład 58. N-[2,4-diokso-1-(3-metylo-1-butylo)-5-[2-(4-morfolmo)-etylo]2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocznik (związek nr 1).

Sposób A: Wodorek sodu (19,8 mg) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 7 (110 mg) w bezwodnym DMF (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 30 minut, po czym dodaje chlorowodorek 4-(2-chloroetylo)-morfoliny (67,6 mg). Mieszaninę ogrzewa się w 70° w ciągu 5 godzin. Mieszaninę chłodzi się do 23°, a następnie rozcieńcza 5% roztworem wodorowęglanu sodu (30 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (60 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując olej. Olej ten oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą EA) i otrzymany stały produkt ponownie oczyszcza przez roztarcie z eterem dietylowym i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (78 mg). T.t. 129-130°. Tlc EA-MeOH (95:5), Rf 0,46.

Sposób B: Mieszaninę związku z przykładu 7 (50 mg), węglanu potasu (54 mg), chlorowodorku 4-(2-chloroetylo)-morfoliny (26,6 mg), acetonu (10 ml) i wody (1 ml) miesza

175 609 się w 75° w ciągu 17 godzin. Zawiesinę chłodzi się do 23°, odsącza związki nieorganiczne, a przesącz zatęża w próżni. Pozostałość rozciera się z acetonitrylem, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (45 mg). T.t. 129-130°. Tlc EA-MeOH (95:5), Rf 0,46. IR: 3400 (NH), 1695 i 1637 (OO), 1601 i 1558 (C=C) cm-¹; 1HNMR: 7,6-7,54 (m):

7.46- 7,24 (m); 7,05 (t); 6,75 (s); 6,22 (d); 5,09 (d); 4,4-4,2 (m); 3,8-3,6 (m); 2,6-2,35 (m); 1,61,35 (m); 0,88 (d), 0,86 (d).

Przykład 59. N-[2,4-diokso-1-(3)metylo-1-butylo)-5)[2-(1-piperydyno))etyloj2.3.4.5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N')fenylomocznik (związek nr 2).

Mieszaninę związku z przykładu 7 (50 mg), węglanu potasu (54 mg), chlorowodorku 4^-chloroetyloj-piperydyny (26,33 mg), acetonu (10 ml) i wody (1 ml) miesza się w 75° w ciągu 18 godzin. Zawiesinę chłodzi się do 23°, odsącza związki nieorganiczne, a przesącz zatęża w próżni. Pozostałość rozciera się z eterem dietylowym, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (44 mg). T.t. 107-9°. Tlc EA-MeOH (95:5), Rf 0,2. IR: 3429 i 3192 (NH), 1699 i 1647 (CC), 1601 (C=C) cm⁴; ¹ H-NMR: 7,6 (m); 7,44-7,30 (m); 7,05 (t); 6,75 (s); 6,22 (d); 5,08 (d); 4,4-4,2 (m); 3,8-3,65 (m); 2,5-2,3 (m); 1,58-1,3 (m); 0,87 (d), 0,84 (d).

Przykład 60. N-[5)[2)dimetyloamino)-etylo])2,4-diokso-1)(3-metylo-1)butylo)2.3.4.5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin)3)ylo]-N')fenylomocznik (związek nr 3).

Mieszaninę związku z przykładu 7 (50 mg), węglanu potasu (54 mg), chlorowodorku 2dimetyloaminoetylu (20,6 mg), acetonu (10 ml) i wody (1 ml) ogrzewa się w 75° w ciągu 20 godzin. Zawiesinę chłodzi się do 23°, odsącza związki nieorganiczne, a przesącz zatęża w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą EAMeOH 95:5) i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (45 mg). T.t. 159-161°. Tlc EA-MeOH (95:5), Rf 0,39. IR: 3350 (NH), 1695 i 1641 (OO), 1601 (C=C) cm⁴; 1H-NMR: 7,54-7,2 (m); 7,055 (t); 6,71 (s); 6,20 (d); 5,08 (d); 4,4-4,25 (m); ·3,83,6 (m); 2,5-2,3 (m); 2,17 (s); 1,5 (m); 1,-45-1,35 (m); 0,87 (d), 0,85 (d).

Przykład 61. N-[2,4)diokso-l--3-metylo-l-butylo)-5)[2-(4-motfolino))etylo-2.3.4.5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N'-(4-metoksyfenylo)-mocznik (związek nr 4). Mieszaninę związku z przykładu 8 (0,175 g), węglanu potasu (0.178 g), chlorowodorku

4)-2)Chloroetylo))morfoliny (0,087 g), acetonu (20 ml) i wody (2 ml) miesza się w 75° w ciągu 18 godzin. Zawiesinę chłodzi się do 23°, odsącza związki nieorganiczne, a przesącz zatęża w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą. EA-MeOH 98:2) i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (178 mg). T.t. 161-3°. Tle EA-MeOH (9:1), Rf 0,53. IR: 3346 (NH), 1728, 1700 i 1653 (CC) cm⁴; ‘H-NMR: 7,54 (m); 7,42-7,32 (m); 7,26 (d); 6,86 (d); 6,43 (s); 6,06 (d); 5,06 (d); 4,4-4,1 (m); 3,78 (s); 3,8-3,6 (m); 3,62 (t); 2,6-2,2 (m); 1,6-1,3 (m); 0,87 (d), 0,84 (d).

Przykład 62. N-[2,4)diokso-1-(3)metylo-1)butylo)-5-[2-(4-morfolinylo))etylo]2.3.4.5- tetrialydro-1H-1,5-benzodiazepin)3)ylo])N'){4-hydroksyfenylo))mocznik (związek nr 5). Jodek glinu (0,194 g) wprowadza się do roztworu związku nr 4 (przykład 61) (0,05 g) w bezwodnym acetonitrylu (20 ml) w atmosferze azotu. Roztwór ogrzewa się w 90° w ciągu 24 godzin. Dodaje się dalszą ilość jodku glinu (0,194 g) i mieszaninę ogrzewa się w 90° w ciągu dalszych 24 godzin. Mieszaninę chłodzi się do 23°, rozcieńcza wodą (5 ml) i 5% roztworem tiosiarczanu sodu (25 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2x30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (50 ml), suszy i zatęża w próżni, otrzymując pozostałość, którą rozciera się z eterem dietylowym i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,030 g). T.t. 104-5° (rozkład). Tlc EA-MeOH (95:5), Rf 0,2. IR: 3450 i 3340 (NH i OH), 1697 i 1663 (OO) cm⁴; Ή-NMR: 7,55 (m); 7,46-7,32 (m); 7,07 (m); 6,62 (m);

6.46- 6,10 (m); 5,07 (d); 4,34 (m); 4,20 (m); 3,9-3,6 (m); 2,7-2,3 (m); 1,8-1,3 (m); 0,86 (d), 0,84 (d).

Przykład 63. N-[5-[2-(dietyloamino)-etylo--2,4-diokso-1)(3)metylo-1-butylo)2.3.4.5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-ylo--N')renylomocznik (związek nr 6).

Izocyjanian fenylu (0,022 ml) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 16 (0,07 g) w acetonitrylu (3,5 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w 23° w ciągu 20 minut, po czym osad odsącza się, przemywa acetonitrylem i otrzymuje związek tytułowy w postaci

175 609 białej substancji stałej (0,066 g). T.t. 147. Tlc EA-MeOH (8:2), Rf 0,64. IR: 3315 (NH), 1703 i 1666 (C=O) cm-1; ‘H-NMR: 7,57 (m); 7,39 (m); 7,37-7,29 (m); 7,04 (t); 6,84 (bs); 6,26 (d); 5,08 (d); 4,36-4,2 (m); 3,74 (m); 3,62 (m); 2,63 (m); 2,49 (q); 1,48 (m); 1,38 (m); 0,94 (t); 0,86 (d), 0,83 (d).

Przykład 64. N-[1-(1-adamantylometylo)-5-[2-(dimetyloamino)-etylo]-2,4-diokso2.3·4·5-tetrahydro-1H-1,5-beezodiazepie-3-ylo]-Ν'-feeyΊomoczeik (związek nr 7).

Mieszaninę związku z przykładu 22 (0,134 g) i 80% olejową zawiesinę wodorku sodu (0,020 g) w bezwodnym dMf (5 ml) miesza się w 20° w ciągu 15 minut, po czym dodaje chlorowodorek chlorku 2-dimetyloaminoetylu (0,052 g) i otrzymaną mieszaninę ogrzewa w 80° w ciągu 4 godzin. Zawiesinę chłodzi się do 23°, rozcieńcza octanem etylu (50 ml) i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml), fazy organiczne przemywa się solanką, suszy i zatęża w próżni. Pozostałość (0,16 g) oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą EA-MeOH 9:1) i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,13 g). T.Ł 150-21°. Tlc EA-MeOH (9:1), Rf 0,31. IR: 3400 (NH), 1697 i 1666 (CO) cm-1; ‘H-NMR: 7,66-7,41 (m); 7,40-7,20 (m); 7,07 (m); 6,50 (bs); 6,08 (d); 5,10 (d); 4,39 (d); 4,11-3,79 (m); 3,23 (d); 2,9-2,66 (m); 2,33 (s); 1,83 (m); 1,66-1,40 (m); 1,24 (m).

Przykład 65. Ν-[1-(1-adamaetylometylo)-5-[3-(dimetyloamieo)-propylo]-2,4diokso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-beezodiazepin-3-ylo]-Ń'-fenylomoczei.k (związek nr 8).

Mieszaninę związku z przykładu 22 (0,103 g) i 80%o olejową zawiesinę wodorku sodu (0,017 g) w bezwodnym DMf (5 ml) miesza się w 20° w ciągu 15 minut, po czym dodaje chlorowodorek chlorku 3-(dimetyloamino)-propylu (0,043 g) i otrzymaną mieszaninę ogrzewa w 80° w ciągu 4 godzin. Zawiesinę chłodzi się do 23°, rozcieńcza octanem etylu (50 ml) i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml); fazy organiczne przemywa się solanką, suszy i zatęża w próżni. Pozostałość (0,12 g) oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą EA-MeOH 9:1) i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,09 g). T.t. 138-40°. Tlc DCM-MeOH (9:1), Rf 0,24. IR: 3315 (NH), 1699 i 1639 (CO), 1610 (C=C) cm⁴; 'H-NMR: 7,52-7,24 (m); 7,04 (t); 6,87 (bs); 6,27 (d); 5,09 (d); 4,39 (d); 4,08-3,80 (m); 3,24 (d); 2,45 (m); 2,28 (s); 2,2-2,0 (m); 1,98-1,70 (m); 1,6-1,2 (m).

Przykład 66. Ν-[l·-(1-adamaetylometylo)-2,4-diokso-5-[2-(4-morfolino)-etylo]2.3.4.5- tetr<alydro-1H-beezodiaz.epie-3-ylo]-Ν'-feeylomocznik (związek nr 9).

Izocyjanian fenylu (0,041 ml) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 28 (0,16 g) w acetonitrylu (7 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w 23° w ciągu 30 minut, po czym zatęża w próżni. Pozostałość rozciera się z eterem dietylowym i otrzymuje związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,1 g). T.t. 188-190°. Tlc CH-EA 1:1, Rf 0,18. IR: 3317 (NH), 1699 i 1666 (OO) cm‘1 Ή-NMR: 7,80 (m); 7,5-7,2 (m); 7,05 (t); 6,81 (s); 6,24 (d); 5,12 (d); 4,39 (d); 4,14 (m); 3,9-3,6 (m); 3,23 (d); 2,94-2,76 (m); 1,83 (s); 1,7-1,1 (m).

Przykład 67. Ν-[1-(1-adamaetylometylo)-2,4-diokso-5-[2-(1-pirolidyeo)-etylo]2.3.4.5- te^<a^^id^(^^1H-benzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocz^ (związek nr 10).

Izocyjanian fenylu (0,026 ml) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 31 (0,1 g) w dichlorometanie (7 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w 23° w ciągu 30 minut, po czym zatęża w próżni. Pozostałość rozciera się z eterem dietylowym, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,08 g). T.t. 155-160°. Tlc EA-MeOH 10:1, Rf 0,43. IR: 3200 (NH), 1695 i 1664 (CO) cm⁴; ^! H-NMR: 7,65 (m); 7,4-7,28 (m); 7,03 (t); 6,91 (s); 6,31 (d); 5,11 (d); 4,38 (d); 4,15 (m); 3,88 (m); 3,22 (d); 2,94 (m); 2,66-2,54 (m); 1,86-1,76 (m); 1,58 (d); 1,46 (d); 1,25 (d); 1,20 (d).

Przykład 68. Ν-[1-(1-adamaetylometylo)-2,4-diokso-5-[2-(4-morfolino)-etylo]2.3.4.5- tetrahydro-1H-beezodiazepm-3-ylo]-Ν'-fenylomoczeik (związek nr 11) Izomer 1 i Izomer 2.

Sposób A: Związek nr 9 (przykład 66) rozdziela się na czyste enancjomery (izomer i izomer 2) drogą preparatywnej HPLC (Pirkle D-DNBPGC 25 x 2,4 cm i dichlorometanalkohol izopropylowy 93:7 obj./obj. jako eluent).

Tytułowy związek Izomer 1: czas retencji tr = 5,2 minut, alfa D = -50,0 (CHCL);

Tytułowy związek Izomer 2: czas retencji tr = 7,8 minut, alfa D = +42,0 (CHClj).

175 609

Sposób B: Izocyjanian fenylu (0,049 ml) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 57, otrzymanego sposobem A (0,102 g) w bezwodnym acetonitrylu (5 ml) i mieszaninę miesza się w 23° w ciągu 5 minut. Osad odsącza się, przemywa acetonitrylem i rozciera z EE-CH 1:1, otrzymując związek tytułowy (izomer 1) (0,094 g) w postaci białej substancji stałej. Tlc (EA-CH 1:1), Rf 0,30. HPLC: e.e. = 94%; aD = -40°. T.t. 157-159°. ’Η-NMR: 7,80 (m); 7,44-7,24 (m); 7,05 (m); 6,75 (bs); 6,21 (bd); 5,12 (d); 4,39 (d); 4,14 (m); 3,78 (m); 3,75 (m); 3,22 (d); 2,93 (m); 2,75 (m); 2,57 (m); 1,83 (m); 1,64-1,18 (m). IR: 3400 (N-H), 1699,1668 i 1641 (C=O).

Przykład 69. Chlorowodorek N-[1-(1-adamantyiometylo)-2,4-diokso-5-[3hydroksy-2(R)-amino)-propylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocznika (związek nr 12).

Roztwór racemicznego związku z przykładu 35 (0,34 g) w metanolu (50 ml), uprzednio nasycony kwasem chlorowodorowym, miesza się w 20° w ciągu 4 godzin; mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza w eterze dietylowym i krystalizuje z metanolu/eteru dietylowego, otrzymując racemiczny związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,175 g). T.t. > 240° (rozkład). IR: 3440-2500 (NH, OH, NH3+), 1697 i 1684 (C=O) cm⁴; Ή-NMR: 9,20 (bs); 8,36 (bs); 8,09 (bs); 7,74 (m); 7,46 (m); 7,33 (m); 7,21 (m); 6,90 (m); 5,69 (t); 5,41 (t); 4,92 (d); 4,21 (m); 4,04-3,82 (m); 3,82-3,56 (m); 3,40 (m); 1,79 (m); 1,64-1,08 (m).

Przykład 70. N-[1-(cykloheksylometylo)-2,4-diokso-5-[2-(dietyloamino)-etyło]2.3.4.5- tetraiydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocznik (związek nr 13).

Izocyjanian fenylu (0,018 ml) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 39 (0,057 g) w bezwodnym acetonitrylu (2 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w 23° w ciągu 30 minut i następnie sączy, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,05 g). T.t. 186-188°. Tlc DCM-MeOH 9:1, Rf 0,8. IR: 3400 (NH), 1699, 1666 i 1641 (CO)) cm⁴; ’H.

Przykład 71. N-1i-(1-adamantyiometyio)-2,4-diokso-7-fiuoIo-5-[2-(4-moIfoiino)etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocznik (związek nr 14).

Izocyjanian fenylu (0,23 ml) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 44 (0,091 g) w acetonitrylu (4 ml) i mieszaninę miesza w 23° w ciągu 30 minut. Mieszaninę zatęża się w próżni, a pozostałość oczyszcza drogą szybkiej chromatografii (eluując za pomocą DCM) i następnie rozciera z Petrolem, otrzymując związek tytułowy (0,074 g) w postaci białej substancji stałej. Tlc CH-EA (1:1), Rf 0,37. IR (nujol): 3327 (NH), 1695-1660 (CO) cm⁴.

Związek nr 14 rozdziela się na enancjomery (Izomer 1 i Izomer 2) drogą chiralnej HPLC, stosując kolumnę Pirkle D-DNBPGC5 (25 x 2 cm id), szybkość przepływu 1,0 ml/minutę, przy 235 nm (UV detektor) i eluując za pomocąDCM-IPA 93:7 obj./obj. Izomer 1 (0,048 g) w postaci białej substancji stałej, HPLC: czas retencji 4,4 minut, enancjomeryczny nadmiar 100%. IR (nujol): 3327 (NH), 1695-1660 (CO) cm⁴.

Izomer 2 (0,045 g) w postaci białej substancji stałej, HPLC: czas retencji 6,0 minut, enancjomeryczny nadmiar 96%, aD = +31,3. IR (nujol): 3327 (NH), 1695-1660 (CO) cm’!

Przykład 72. N-[1-(3-metylo-1-butylo)]-2,4-diokso-5-[2-(4-morfolino)-etylo]2.3.4.5- tetrahydro-1H-benzodiazepin-3-ylo]-N'-(4-chIorofenylo)-mocznik (związek nr 15).

Izocyjanian 4-chlorofenylu (0,019 ml) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 47 (0,05 g) w acetonitrylu (2 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w 23° w ciągu 30 minut, po czym rozpuszczalniki usuwa się w próżni. Pozostałość rozciera się z eterem dietylowym, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,046 g). T.t. 210-2°. Tlc EA-MeOH (95:5), Rf 0,53. IR: 1693-1641 (CO) cm⁴.

Przykład 73. N-[2,4-diokso-1-(3-metyk)butylo)-5-[2-(4-morfolmo)-etylo]-2,3,4,5tetIahydIo-1H-1,5-benzodiazepin-3-yio]-N'-(4-trifluoIometylo)-fenylomoczmk (związek nr 16).

Izocyjanian 4-trifluorometylofenylu (0,021 ml) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 47 (0,090 g) w bezwodnym acetonitrylu (2 ml). Osad odsącza się, przemywa eterem dietylowym i otrzymuje związek tytułowy (0,06 g) w postaci białej substancji stałej. Tlc EA-MeOH (9:1), Rf 0,65, T.t. 208-210°.

175 609

Przykład 74. N-{2,4-diokso-1-[2-heksameΐylenoimino)-etylo]-5-fenyło-2,3,4,5tetra^iyd:^^^1H-benzodiazepin-3-ylo}-N'-(3-tolilo)-mocznik (związek nr 17).

Izocyjanian 3-tolilu (0,040 ml) wprowadza się do roztworu związku z przykładu 50 (0,154 g) w acetonitrylu (7 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w 23° w ciągu 10 minut, po czym osad odsącza się i suszy w piecu, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,130 g). T.t. 120-1°. Tlc EA-MeOH (95:5), Rf 0,53. IR: 1703, 1643 (C=O) cm⁴.

Przykład 75. Chlorowodorek (-)-{1-(1-adjmjntylometylo)-2,4-diokso-5-[2-(4morfolinoj-etyloj^^^^-tetrahydro-1H- 1,5-benzodiazepin-3-^lo}-N'-fenylomoczn^a (związek nr 18).

Izomer 1 związku nr 11 (przykład 68) (0,089 g) rozpuszcza się w metanolu (15 ml) nasyconym już gazowym kwasem chlorowodorowym i mieszaninę miesza się w 0° w ciągu 2 godzin. Mieszaninę zatęża się w próżni i odparowuje wspólnie z dichlorometanem, a następnie z eterem dietylowym. Pozostałość rozciera się z eterem dietylowym, otrzymując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (0,065 g). T.t. 260-3°. Tlc (EA-MeOH 9:1), Rf 0,66. IR (CHCl₃): 3300-2500 (NH); 1701, 1666 (C=O); 1599 (C=C) cm⁴. ‘H-NMR:

Kapsułki lub tabletki Substancja czynna Glikol polietylenowy Laktoza Skrobia

Stearynian magnezu Dwutlenek krzemu Laurylosiarczan sodu

13,2 (b); 7,56 (m); 7,45-7,20 (m); 7,06 (m); 6,44 (bd); 5,03 (d); 4,51 (m); 4,36 (d); 4,20 (m); 3,98 (m); 3,52 (m); 3,22 (d); 3,01 (m); 1,85 (m); 1,70-1,10 (m).

Przykłady farmaceutyczne.

mg/postać do podawania 0,1 15,0 5^,,4 30,0 0,5 1,0 1,0

Substancję czynną dysperguje się w odpowiednim rozpuszczalniku (np. etanolu) wraz z glikolem polietylenowym. Rozpuszczalnik usuwa się. Tak otrzymany proszek miesza się z innymi składnikami. Mieszankę tę można stosować do napełniania kapsułek żelatynowych albo prasować z użyciem odpowiednich form. Tabletki można powlekać, stosując konwencjonalne techniki i powłoki.

Substancja czynna Powidon Laktoza

Uwodornione oleje roślinne Dwutlenek krzemu Laurylosiarczan sodu Krospowidon

0,,

15,4

74,0

3,0

UO

1,5

5,,0

Substancję czynną dysperguje się w odpowiednim rozpuszczalniku (np. etanolu) wraz z powidonem. Roztwór rozpyla się na laktozę i usuwa rozpuszczalnik. Tak otrzymany proszek miesza się z innymi składnikami. Mieszankę stosuje się do napełniania kapsułek żelatynowych albo prasuje, stosując odpowiednie formy. Tabletki można powlekać, stosując konwencjonalne techniki i powłoki.

Ciekły preparat do podawania doustnego.

7o-M0 mikrogramów/dawkę

51^5%

Substancja czynna Etanol

Sól sodowa kwasu cukrowego 0,1-1%

Glikol propylenowy 0,-10 00%

Woda oczyszczana qb 100%

Opakowanie: plastykowa lub szklana butelka albo inne Preparat do iniekcji.

odpowiednie opakowanie.

Substancja czynna Fosforan sodu NaOH

0‘ 1-100 oikcrogjίmó5w 1.,50 mg/ml cys żądane pH (zakres 3-9)

175 609

Glikol propylenowy 10-500 mg/ml

Woda do iniekcji qs do 0,511 Oml

Opakowanie: szklane (ampułki) z gumowym korkiem (fiolki, strzykawki) i plastykowym/metalowym zamknięciem (tylko fiołki) albo inne odpowiednie opakowania. Do górnej przestrzeni pojemnika można wprowadzać obojętny gaz (na przykład azot).

Wiązanie receptora CCK.

Zdolność związków według wynalazku do wiązania receptora CCK-A (test trzustkowy) i receptora CCK-B (test na korze świnki morskiej) określa się metodą G Dal Fomo i inni, J. Pharmacol. Exp. & Ther. 261, 1056-1063. Poniżej podaje się wartości pKi oznaczone dla reprezentatywnych związków według wynalazku:

Związek nr	pKi CCK-A	pKi CCK-B
1	6,17	8,54
2	5,69	8,17
3	5,48	8,33
4	5,29	8,10
5	5,08	8,13
6	5,39	8,80
7	5,49	8,89
8	4,69	8,44
9	5,69	9,24
10	5,02	8,98
11 (izomer 1)	5,69	9,67
12	5,04	8,18
13	5,82	8,99
14	5,88	8,36
15	5,99	8,71
16	5,83	8,44
17	5,08	8,70

Związki według wynalazku są zasadniczo nietoksyczne w dawkach o zastosowaniu terapeutycznym. Tak na przykład nie obserwuje się niekorzystnych efektów, gdy związek nr 18 (przykład 75) albo jego odpowiednią wolną zasadę (związek nr 11 - przykład 68) podaje się per os myszom i szczurom w dawkach, w których związki te wykazują działanie anksiolityczne.

175 609

0=C=N-R²	ClC0fX)R²
Wzór 5	Wzór 6
i?¹ 0 ^,rXT5 *I₃ 0 R³Q	NNHPh
Wzór 7
R¹ Ι^^γΝΗ '-''i.H R³a Wzór 8	C10C >NNHPh ClOC Wzór 9

175 609

R³0

Wzór 12

R¹

Ń-COęHNHOCOCH₂Ph

ĆO2C2H5

MHC0₂C(CH₃}₃Wzór 16

175 609

R1

Wzór 17

HO2C-CHCO2C2H5

NHOCOCł^Ph

Wzór 18

Wzór 19

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne 1,5-benzodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym: R^ł oznacza grupę fenylową, cykloheksylometylową, 3-metylobutylową albo 1-adamantylometylową; R² oznacza grupę fenylową albo grupę fenylową podstawioną przez jedną lub dwie grupy wybrane spośród fluoru, chloru, bromu, grupy metylowej, metoksylowej, hydroksylowej, trifluorometylowej albo tiometylowej; R3 oznacza grupę AlkNR⁸R⁹, w której Alk oznacza grupę etylenową, propylenową albo 2-hydroksymetyloetylenową. a grupa NRjR⁹ oznacza grupę aminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, morfolinową pirolidynową, piperydynową albo heksametylenoiminową; R^w oznacza atom wodoru albo chlorowca; m oznacza zero, 1 albo 2; X oznacza grupę NH; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub metabolicznie nietrwałe estry· i

2. Związki według zastrz. 1, w których R oznacza grupę 1-adamantylometylową.

3. związki według zastrz. 1, w których R2 oznacza grupę fenylową, 3 -metylofenylową, 4-fluorofenylową albo 4-metoksyfenylową. _ .

4. Związki według zastrz. 1, w których R³ oznacza grupę morfolinoetylową pirolidynoetylową, piperydynoetylową, dimetyloaminoetylową, dietyloaminoetylową, dimetyloaminopropylową, aminopropylową, 2-hydroksymetylo-2-aminoetylową.

5. Związki według zastrz. 4, w których r3 oznacza grupę morfolinoetylową.

6. Związki według zastrz. 1, w których r1° oznacza atom wodoru.

7. (-)- {[1 -(1 -adamantylometylo)] -2,4-diokso-5-[2-(N-morfolino)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-l,5-ben.zodiazepin-3-ylo}-N'-fenylomocznik oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole.

8. N-[1-(1-adamantylometylo)-2,4-diokso-5-[2-(4-morfolmo)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro1 H-benzodiazepin-3 -ylo]-N'-fenylomocznik;

N-[2,4-diokso-1-(3-metylo-1-butylo)-5-[2-(4-morfolino)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-.1H-1,5benzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocznik;

N-[2,4-diokso-1-(3-metylo-1-butylo)-5-[2-(1-piperydyno)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydtO-1H-1,5benzodiazepin-3 -ylo] -Ν' -fenylomocznik;

N-[5-[2-(dimetyloamino)-etylo]-2,4-diokso-1 -(3-metylo-1 -butylo)-2,3,4,5-tetrahy<±ro- 1H-1,5benzodiazepin-3 -ylo]-N'-fenylomocznik;

N-[5-[2-(dimetyloamino)-etylo]-2,4-diokso-1 -(3-metylo-1-butylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5benzodiazepin-3 -ylo] -N'-(4-metoksyfenylo)-mocznik;

N-[2,4-diokso-1-(3-metylo-1-butylo)-5-[2-(4-morfolino)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5benzodiazepin-3-ylo]-N'-(4-metoksyfenylo)-mocznik;

N-[2,4-diokso-1-(3-metylo-1-butylo)-5-[2-(4-morfolino)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5benzodiazepin-3-ylo]-N'-(4-hydroksyfenylo)-mocznik;

N-[5-[2-(dietyloamino)-etylo]-2,4-diokso-1 -(3-metylo-1 -butylo)-2,3,4,5-tetrahy dro-1 H-benzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocznik;

N-[(1-adamantylometylo)-5-[2-(dimetyloami.no)-etylo]-2,4-diokso-2,3,4,5-tetrahyd.ro-1H-1,5benzodiazepin-3-ylo]-Ν’-feeylomoczeik;

Ν-[1 -(1 -adamanitylo)-metylo)-5-[3 -(dimetyloamino)-propydt^] -2,4-diokso-2,3 ,4,5-tetrahydro1H-1,5-benzodiazepie-3-ylo]-Ν'-fenylomocznik;

chlorowodorek Ν-[1-(1 -adamantylometylo)-2,4-diokso-5~[3 -hydroksy-2(R)-aminopropylo]2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3 -ylo]-N'-fenylomocznika;

Ν-[1-(1 -(cykloheksylometylo)-2,4-diokso-5-[2-(dietyloamino)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1Hbenzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocznik;

175 609

N-[1-(1-adamaitylomeTylo)-2,4-diokso-7-fluoro-5-[2-(4-morfolmo)-etylo]-2,3,4,5-tetrahvdiO1H-1,5 -benzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocznik;

N-[1-(3-metylo-1-butylo)]-2,4-diokso-5-[2-(4-morfolino)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzodiazepm-3-ylo]-N'-(4-chlorofenylo)-mocznik;

N-[2,4-diokso-1 -(3 -metyl obut-1 -ylo)-5-[2-(4-morfolino)-etylo]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5benzodiazepm-3-ylo]-N'-(4-trifluorometylo)-fenylomocznik;

N-[1 -(1 -adamantylometylo)-2,4-diokso-5-[2-( 1 -pirolidy no)-ety lo]-2,3,4,5-tctrahy dro-1 H-benzodiazepin-3-ylo]-N'-fenylomocznik;

N-{2,4-diokso-1-[2-heksametylenoimino)-etylo]-5-fenylo-2,3,4,5-tetraiydro-1H-benzodiazepin-3-ylo}-N'-(3-tolilo)-mocznik.

9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodne 1,5-benzodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym: R? oznacza grupę fenylową, cykloheksylometylową, 3-metylobutylową albo 1-adamantylometylową; R² oznacza grupę fenylową albo grupę fenylową podstawioną przez jedną lub dwie grupy wybrane spośród fluoru, chloru, bromu, grupy metylowej, metoksylowej, hydroksylowej, trifluorometylowej albo tiometylowej; R³ oznacza grupę AlkNR⁸R⁹, w której Alk oznacza grupę etylenową propylenową albo 2-hydroksymetyloetylenową a grupa NR8r⁹ oznacza grupę aminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, morfolinową, pirolidynową, piperydynową albo heksametylenoiminową; r1° oznacza atom wodoru albo chlorowca; m oznacza zero, 1 albo 2; X oznacza grupę NH; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub metabolicznie nietrwałe estry w mieszaninie z jednym lub więcej fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami lub podłożami.

10. Sposób wytwarzania pochodnych 1,5-benzodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym: R1 oznacza grupę fenylową, cykloheksylometylową, 3-metylobutylową albo 1-adamantylometylową; R² oznacza grupę fenylową albo grupę fenylową podstawioną przez jedną lub dwie grupy wybrane spośród fluoru, chloru, -bromu, grupy metylowej, metoksylowej, hydroksylowej, trifluorometylowej albo tiometylowej; R³ oznacza grupę AlkNR⁸R9, w której Alk oznacza grupę etylenową, propylenową albo 2-hydroksymetyloetylenową, a grupa NR⁸R9 oznacza grupę aminową, dimetyloaminową dietyloaminową, morfolinową, pirolidynową piperydynową albo heksametylenoiminową R^w oznacza atom wodoru albo chlorowca; m oznacza zero, 1 albo 2; X oznacza grupę NH; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub metabolicznie nietrwałych estrów, znamienny tym, że

a) związek o wzorze 2, w którym R1 R³, R^w i m mają znaczenie podane dla wzoru 1, a Y oznacza grupę NHCORⁿ, w której Rⁿ oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenoksylowąolbo grupę 1-imidazolową, poddaje się reakcji z aminą o wzorze 3,

b) związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z izocyjanianem o wzorze 5 albo chlorkiem acylowym o wzorze 6,

c) związek o wzorze 11 poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym R8R9NAlkL, w którym R⁸, R9 i Alk mają znaczenie podane dla wzoru 1, a L oznacza grupę odszazepialeą,

d) związek o wzorze 19, w którym R¹¹, R², R^w, m, Alk i X mają znaczenie podane dla wzoru 1, a L oznacza grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z aminą o wzorze R8aR9bNH, w którym r8z i R9_b mają cnaacfeie podane odpowiednio dla R8 i r9, albo r8z i/lub Rb oznaczają grupy chroniące azot, po czym, jeśli to niezbędne lub pożądane, otrzymany związek poddaje się jednej lub więcej z następujących operacji:

(i) usuwania jednej lub więcej grup ochronnych;

(ii) konwersji jednego związku według wynalazku w inny związek według wynalazku;

(iii) konwersji związku o wzorze 1 w jego sól addycyjną z kwasami.