KR100347287B1 - 콜레시스토키닌또는가스트린의길항물질로서유용한1,5-벤조디아제핀유도체 - Google Patents

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안토넬라 우르시니
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Abstract

본 발명은 가스트린 및 콜레시스토키닌의 길항물질인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및(또는) 대사적으로 불안정한 에스테르에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 페닐, C3-7시클로알킬, C7-11다리걸친 시클로알킬 또는 C1-6알킬기(여기서, 알킬기는 히드록시, 페닐, C1-6알콕시카르보닐, C3-7시클로알킬 또는 C7-11다리걸친 시클로알킬기로 치환될 수 있음)를 나타내고,
R2는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알킬티오, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (CH2)nR4또는 O(CH2)pR4(여기서, R4는 히드록시, C1-4알콕시, CO2R5또는 NR6N7을 나타내고, n은 0 또는 1이며, p는 1내지 4의 정수임)에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐기를 나타내고,
R3은 AlkNR8R9기를 나타내고,
R5는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고,
R6은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고,
R7은 수소, 또는 1개 이상의 히드록시, 카르복실 및(또는) 아미노기로 치환된 C1-4알킬, 아실 또는 C2-6알킬을 나타내거나, 또는
R6및 R7은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함하고(하거나) 1 또는 2개의 C1-4알킬 또는 히드록시기로 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R8및 R9는 독립적으로 수소, 또는 1개 이상의 히드록시, 카르복실 및(또는) 아미노기로 치환된 C1-4알킬 또는 C2-6알킬을 나타내거나, 또는
R8및 R9는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있고(있거나) 1 또는 2개의 C1-4알킬 또는 히드록시기로 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고,
Alk는 히드록실기로 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬렌 사슬을 나타내고,
R10은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
M은 0, 1 또는 2이고,
X는 산소 또는 NH이다.

Description

콜레시스토키닌 또는 가스티린의 길항물질로서 유용한 1,5-벤조디아제핀 유도체
본 발명은 신규 1,5-벤조디아제핀 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 의약에서의 그의 용도에 관한 것이다.
콜레시스토키닌 (CCK) 및 가스트린은 위장 조직 및 중추 신경계에 존재하는 구조적으로 연관된 펩티드이다. 콜레시스토키닌에는 33개의 아미노산으로 된 그의 원래 단리된 형태의 뉴로펩티드인 CKK-33, 그의 카르복시 말단 옥타펩티드 슬페이트인 CCK-8(천연 뉴로펩티드임), 및 39- 및 12-아미노산 형태가 있다. 가스트린은 34-, 17- 및 14-아미노산형으로 생성되며, 최소 활성 서열은 C-말단 테트라펩티드인 Trp-Met-Asp-Phe-NH2(CCK-4)이고, 이는 CCK 및 가스트린이 공유하는 공통 구조 요소이다.
CCK 및 가스트린은 신경 및 말초계 중의 위장 호르몬 및 뉴로트랜스미터로서, 신체 전체에 분포한 각종 부위에 있는 특정 수용체와 결합하여 각각의 생물학적 역할을 수행한다.
CCK-A 및 CCK-B로 명명된 적어도 두가지 하위군의 콜레시스토키닌 수용체가 있으며, 이들 모두는 말초 및 중추 신경계에서 발견된다. CCK 및 가스트린 수용체길항물질은 동물, 특히 사람의 위장 및 중추 신경계의 CCK 관련 및(또는) 가스트린 관련 질병을 예방 및 치료하는 것으로 기재되어 왔다.
미합중국 특허 제4,988,692호는 콜레시스토키닌 길항물질로서 3-아실아미노-1-알킬-5-페닐-1,5-벤조디아제핀 유도체 군을 기재하고 있다. 또한, 이 특허 명세서에는 이 화합물이 CCK-B 수용체보다 CCK-A 수용체에 대하여 훨씬 더 큰 친화도를 갖는 것으로 개시하고 있다.
이제, 본 발명자들은 강력하고 특이한 가스트린 및(또는) CCK의 길항물질, 특히 CCK-B 수용체에서의 가스트린 및(또는) CCK의 길항물질로서 특히 유리한 활성 프로필을 나타내는 신규 3-치환된 1,5-벤조디아제핀 화합물 군을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염 및(또는) 대사적으로 불안정한 에스테르를 제공한다.
식 중,
R1은 페닐, C3-7시클로알킬, C7-11다리 걸친 시클로알킬 또는 C1-6알킬기(여기서, 알킬기는 히드록시, 페닐, C1-6알콕시카르보닐, C3-7시클로알킬 또는 C7-11다리 걸친 시클로알킬기로 치환될 수 있음)를 나타내고,
R2는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알킬티오, 시아노, 니트로, 트리플루우로메틸, 트리플루오로메톡시, (CH2)nR4또는 O(CH2)pR4(여기서, R4는 히드록시, C1-4알콕시, CO2R5Ehss NR6R7을 나타내고, n은 0 또는 1이며, p는 1 내지 4의 정수임)에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로서 임의 치환된 페닐기를 나타내고,
R3은 AlkNR8R9기를 나타내고,
R5는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고,
R6은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고,
R7은 수소, 또는 1개 이상의 히드록시, 카르복실 및(또는) 아미노기로 치환된 C1-4알킬, 아실 또는 C2-6알킬을 나타내거나, 또는
R6및 R7은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함하고(하거나) 1 또는 2개의 C1-4알킬 또는 히드록시기로 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R8및 R9는 독립적으로 수소, 또는 1개 이상의 히드록시, 카르복실 및(또는) 아미노기로 치환된 C1-4알킬 또는 C2-6알킬을 나타내거나, 또는
R8및 R9는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있고(있거나) 1 또는 2개의 C1-4알킬 또는 히드록시기로 치환될 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고,
Alk는 히드록실기로 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬렌 사슬을 나타내고,
R10은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
m은 0, 1 또는 2이고,
X는 산소 또는 NH이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자(즉, 디아제핀 고리의 3-위치를 점유하고 있는 탄소 원자)를 갖고 있으며, 따라서 본 발명의 화합물은 라세미체를 포함한 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함함을 이해해야 할 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 치환체 또는 치환기의 일부로 사용되는 '알킬'은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 기를 의미한다. 따라서, C1-6알킬로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 또는 2,3-디메틸부틸이 있다.
R1기에 있어서 기 또는 기의 일부로서의 용어 C3-7시클로알킬은 모노시클릭 알킬기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 말한다. 용어 C7-11다리 걸친 시클로알킬은 아다만틸, 노르보르나닐 또는 노르보르네닐과 같은 기를 말한다.
R5, R6, R7, R8및 R9기에 있어서 용어 C1-4알킬로는 3-4-시클로알킬(예, 시클로프로필 또는 시클로부틸) 및 상기한 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 정의 중의 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 치환체를 나타낼 수 있다.
R2가 단일 치환체로 치환된 페닐기인 경우, 이는 오르토, 또는 보다 바람직하게는 메타 또는 파라 위치일 수 있다.
R6및 R7기가 질소 원자와 함께 포화된 헤테로시클릭기를 나타내는 경우, 적합한 기의 예로는 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 4,4-디메틸피페리디노 및 피롤리디노가 포함된다.
R6및 R7가 모두 알킬인 경우, 이들은 편리하게는 동일한 기, 예를 들면 메틸기이다.
R7이 아실을 나타내는 경우, 이는 예를 들면 C1-6알카노일, 예를 들면 포르밀 또는 아세틸일 수 있다.
Alk가 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬렌 사슬을 나타내는 경우, 적합한 기의 예로는 에틸렌, 2-메틸에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌이 있다.
Alk가 히드록실기로 치환된 C2-6알킬렌 사슬을 나타내는 경우, 이러한 사슬의 예로는 히드록시메틸로 임의 치환된 에틸렌 또는 프로필렌, 예를 들면 2-히드록시메틸-에틸렌이 있다.
R8및 R9가 이들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 나타내는 경우, 적합한 기의 예로는 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 헥사메틸렌이미노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노가 있다.
R8및 R9가 독립적으로 C1-4알킬을 나타내는 경우, 이러한 기의 예로는 메틸 또는 에틸이 있다.
R10이 할로겐인 경우, 이는 바람직하게는 클로로 또는 플루오로이다.
m이 1 또는 2인 경우, 할로겐 원자(들), 예를 들면 클로로 또는 플루오로는 바람직하게는 7 및(또는) 8 위치이다.
R1이 히드록실기로 치환된 알킬기를 나타내는 경우, 이는 바람직하게는 히드록시로 치환된 C3-6알킬기이다. 이러한 기의 예로는 2-히드록시프로필, 2-히드록시-3-메틸부틸 및 2-히드록시-3,3-디메틸부틸이며, 이들 중 2-히드록시-3-메틸부틸 및 2-히드록시-3,3-디메틸부틸이 특히 바람직하다.
R1이 C3-7시클로알킬기로 치환된 알킬기를 나타내는 경우, 이는 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 C3-7시클로알킬로 치환된 C1-3알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 1-메틸에틸이다.
R1이 다리 걸친 C7-11시클로알킬기인 경우, 이는 예를 들면 1-아다만틸 또는 2-아다만틸기와 같은 아다만틸기 또는 2-노르보르나닐기일 수 있다.
R1이 다리 걸친 C7-11시클로알킬로 치환된 알킬기인 경우, 이는 바람직하게는 다리 걸친 C7-11시클로알킬기로 치환된 에틸기 또는 보다 바람직하게는 메틸기이다. 적합한 다리 걸친 시클로알킬기의 예로는 1-아다만틸 또는 2-아다만틸과 같은 아다만틸, 2-노르보르나닐 또는 5-노르보르네닐이 있다. 가장 바람직하게는 R1은 1-아다만틸메틸을 나타낸다.
R1이 페닐로 치환된 알킬인 경우, 이는 예를 들면 벤질 또는 페네틸일 수 있다.
R1이 알콕시카르보닐로 치환된 알킬인 경우, 이는 바람직하게는 메토시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐로 치환된 메틸이다.
적합한 R1기의 예로는 페닐, 아다만틸, 노르보르나닐, 페네틸, C4-6알킬(예, n-부틸, 3-메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 2,3-디메틸부틸), C3-6히드록시 알킬(예, 2-히드록시프로필, 2-히드록시-3-메틸부틸 또는 2-히드록시-3,3-디메틸부틸), 다리 걸친 C7-10시클로알킬기로 치환된 C1-2알킬(예, 2-노르보르나메틸, 5-노르보르네닐메틸, 2-아다만틸메틸, 2-아다만틸에틸, 2-(1-아다만틸) 에틸 또는 1-아다만틸메틸), 알콕시카르보닐알킬(예, 메톡시카르보닐메틸 또는 t-부톡시카르보닐메틸), 시클로헥실메틸 또는 2-시클로펜틸에틸이 있다.
편리하게는 R1은 페닐, 시클로헥실메틸, 3-메틸부틸 또는 1-아다만틸메틸을 나타내며, 보다 구체적으로는 3-메틸부틸 또는 1-아다만틸메틸을 나타낸다.
적합한 R2기의 예로는 페닐, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸 또는 티오메틸에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이 있다.
편리하게는 R2는 페닐기, 또는 메타 또는 파라 위치에서 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸 또는 메틸티오에서 선택된 단일 치환체로 치환된 페닐기이다.
바람직하게는 R2는 페닐, 3-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 보다 구체적으로는 페닐을 나타낸다.
편리하게는 X기는 NH를 나타낸다.
편리하게는 Alk기는 에틸렌, 프로필렌 또는 2-히드록시메틸에틸렌을 나타낸다.
편리하게는 NR8R9기는 아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노를 나타낸다.
R10은 편리하게는 플루오로 또는 클로로, 보다 구체적으로는 수소를 나타낸다.
적합한 R3기의 예로는 모르폴리노에틸, 피롤리디노에틸, 피페리디노에틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 아미노-프로필, 2-히드록시메틸-2-아미노에틸 또는 헥사메틸렌이미노에틸이 있다.
편리하게는 R3은 모르폴리노에틸, 피페리디노에틸, 피롤리디노에틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필 또는 2-히드록시메틸-2-아미노에틸 또는 헥사메틸렌이미노에틸을 나타낸다. 바람직하게는 R3은 모르폴리노에틸을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 적합한 예는 R1이 1-아다만틸메틸을 나타내고, R3이 모르폴리노에틸을 나타내며, X가 NH를 나타내고, R10이 수소를 나타내는 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 군은 R1이 1-아다만틸메틸이고, R2가 플루오로 또는 브로모와 같은 할로겐으로 임의 치환된 페닐이고, R3가 2-(4-모르폴리노)에틸, 2-(1-피페리디노)에틸, 2-(1-피롤리디노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 3-(디메틸아미노)프로필, 2-히드록시메틸-2-아미노에틸, 3-아미노프로필을 나타내며, X가NH이고, R10이 수소 또는 플루오로이며, m이 1인 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 다른 바람직한 군은 R1이 3-메틸부틸이고, R2가 메틸, 메톡시, 클로로, 브로모, 플루오로, 트리플루오로메틸, 히드록시 또는 메톡시로 임의 치환된 페닐이고, R3가 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(1-피페리디노)에틸 또는 2-(4-모르폴리노)에틸이며, X가 NHld고, R10이 수소 또는 플루오로이며, m이 1인 화합물이다.
R1이 시클로헥실메틸이고, R2가 페닐 또는 3-메틸페닐이고, R3가 2-(디에틸아미노)에틸 또는 2-(4-모르폴리노)에틸이며, X가 NH이고, R10이 수소인 화합물이 본 발명의 또다른 바람직한 군을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물의 또다른 바람직한 군을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물의 또다른 바람빅한 군에는 R1이 페닐이고, R2가 메틸, 플루오로 또는 3-메틸티오로 임의 치환된 페닐이고, R3가 2-(1-헥사메틸렌이미노)에틸이며, X가 NH이고, R10이 수소인 화합물이 있다.
바람직한 본 발명의 화합물들은 다음과 같은 화합물들, 및 그들의 거울상이성질체 및 생리적으로 허용가능한 염이다.
N-[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
N-[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-플루오로페닐)우레아,
N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[2-(1-피페리디노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
N-[5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
N-[5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-메톡시페닐)우레아,
N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-메토시페닐)우레아,
N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-히드록시페닐)우레아,
N-[5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
N-[5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-N'-(4-플루오로페닐)우레아,
N-[(1-아다만틸메틸)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,4,-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
N-[1-(1-아다만틸)메틸-5-[3-(디메틸아미노)프로필]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
N-[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[3-히드록시-2(R)아미노프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아 염산염,
N-[1-(1-시클로헥실메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
N-[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-7-플루오로-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
N-[1-(3-메틸-1-부틸)-2,4-디옥소-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-클로로페닐)우레아,
N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸부트-1-일)-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-트리플루오로메틸)페닐우레아,
N-[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(1-피롤리디노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아, 및
N-[2,4-디옥소-1-[2-(헥사메틸렌이미노)에틸]-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-(3-톨릴)우레아,
특히, 바람직한 본 발명의 화합물은 (-)[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(N-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아 및 그의 생리적으로 허용가능한 염이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 제약상 허용가능한 염에는, 예를 들면 제약상 허용가능한 무기 또는 유기산으로부터 형성된 통상의 염, 및 4급 암모늄 산부가염이 있다. 적합한 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 과염산염, 푸마르산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 프름산염, 락트산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 팜산염, 말론산염, 히드록시말레산염, 페닐아세트산염, 글루탐산염, 벤조산염, 살리실산염, 푸마르산염, 톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 벤젠술폰산염 등이 있다. 옥살산과 같은 다른 산은 자체로는 제약상 허용가능하지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 얻는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다.
R5가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 적합한 양이온과 함께 제약상 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 제약상 허용가능한 양이온으로는 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리토 금속(예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘) 양이온이 있다.
또한 염은 N-메틸글루카민과 같은 유기 염기와도 형성될 수 있다. 또한 본 발명은 R5가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 대사적으로 불안정한 에스테르를 포함한다. 이러한 대사적으로 불안정한 에스테르의 예로는 C1-4알킬 에스테르, 예를 들면 메틸 또는 에틸 에스테르, 치환 또는 비치환된 아미노알킬 에스테르(예, 아미노에틸, 2-(N,N-디에티아미노)에틸 또는 2-(4-모르폴리노)에틸 에스테르) 또는 아실옥시알킬 에스테르, 예를 들면 아실옥시메틸 또는 1-아실옥시에틸(예, 피발로일옥시메틸, 1-피발로일옥시에틸, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-메톡시-1-메틸 -에틸 카르보닐옥시에틸, 1-벤조일옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1-(4-테트라히드로피라닐옥시카르보닐옥시에틸) 또는 1-(4-테트라히드로피라닐카르보닐옥시)에틸)이 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 그의 염 및 대사적으로 불안정한 에스테르 수화물과 같은 용매화물을 형성할 수 있으며, 본 발명에는 이러한 용매화물도 포함된다.
본 발명의 화합물은 가스트린 및(또는) CCK, 특히 CCK-B 수용체체서의 가스트린 및(또는) CCK의 강력하고 특이한 길항물질이다. 따라서 본 발명의 화합물은, 예를 들면 기니어 피그의 단리된 회장 종근육-장근총에서 CCK-A 길항물질의 존재시 CCK-4의 수축 작용을 억제하는 화합물의 능력으로 나타나는 바와 같이, 특히 CCK-B 수용체에서 CCK의 길항물질인 것으로 나타났다.
또한 본 발명의 화합물은, 기니어 피그의 단리된 회장 종근육-장근총에서의 CCK-8의 수축 작용을 억제하는 화합물의 능력으로 나타나는 바와 같이, 가스트린 및(또는) CCK-B 수용체에 비하여 CCK-A 수용체에서 상당히 낮은 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
기니어 피그의 단리된 회장 종근육-장근총의 제조 및 용도는 문헌[K-H Buchheit 등, Nauyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol. (1985), 329, p36-41] 및 [V.L. Lucaites 등, (1991) J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 695-703]에 기재되어있다.
또한 본 발명의 화합물은 문헌[J.J. Reeves 및 R. Stables, Br. J. Pharmac., 1985, 86, p.677-684]에 기재된 방법을 사용하여 펜타가스트린으로 자극된 쥐의 단리된 위점막으로부터의 산 분비에 대한 화합물의 억제능으로 나타나는 바와 같이, 가스트린의 길항물질인 것으로 밝혀졌다.
또한 본 발명의 화합물이 CCK-A 수용체보다는 CCK-B 수용체에 대한 친화도가 더 크다는 것을 문헌[G Dal Forno 등. J. Pharmcol. Exp & Ther. 261. 2056-1063. 1992]에 기재된 CCK 수용체 결합 분석법을 사용하여 확인하였다.
따라서 본 발명의 화합물은 가스트린 또는 CCK의 효과를 완화시키는 것이 치료적으로 유익한 포유류, 특히 사람의 장애를 치료 및(또는) 예방하는데 유용하다. 따라서 본 발명의 화합물은 CCK 및(또는) 가스트린이 연관된 중추 신경계 장애의 치료에 유용하다. 예를 들면, 불안 장애(공포 장애, 임장 공포증, 대인 공포증, 단순 공포증, 비만 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 및 일반 불안 장애를 포함함), 만발성 운동장해, 우울증, 파킨슨씨병 또는 정신병이 있다. 또한 본 발명의 화합물은 특히 위장의 산성을 저하시키는 것이 유리한 위장 장애의 치료에 유용하다. 이러한 장애에는 소화성 궤양, 역류성 식도염 및 욜링거 에리슨 증후군이 있다. 또한 이들은 과민성 장 증후군, 췌장 과다 분비, 급성 췌장염, 운동성 장애, 동G세포 과형성, 점막저 과형성 또는 위암의 치료에 유용할 수 있다. 또한 이들은 약물 또는 남용 화학 물질에 대한 의존 상태 및 금단에 대한 치료, 질드라투엣병(Gilled de la Tourette syndrome), 또는 식욕 조절계의 기능부전에 대한 치료, 및 폐, 식도하부, 췌장, 위장, 소장 및 대장의 특정 종양의 치료에 유용할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 직접 무통증을 유도하거나, 또는 아편 또는 아편이 아닌 물질에 의한 무통증 및 마취 또는 통감의 제거를 강화한다.
또한 본 발명의 화합물은 통상의 제약학적 시험, 예를 들어 쥐의 흑색-백색 박스 시험 및 비단털원숭이 위협 시험에서 불안 완화 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 특히 사람 의약에서 치료 용도를 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 다른 특징에 따라, 가스트린 및(또는) CCK의 효과를 완화시키는 것이 치료적으로 유익한 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 특징에 따라, 본 발명자들은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 특히 가스트린 및(또는) CCK의 효과를 완화시키는 것이 치료적으로 유익한 질환의 치료에 있어서 사람을 포함한 포유류의 치료 방법을 제공한다.
당업자는 본 명세서에서 치료에 대한 언급 사항이 상술한 질환 또는 증상의 치료 뿐 아니라 예방까지 확장됨을 이해할 것이다.
또한 치료에 사용하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 질환의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것임을 이해해야 하며, 궁극적으로는 주치의 또는 식이요법사에 판단에 따라야 할 것이다. 그러나, 일반적으로 사람성인의 치료에 사용되는 투약은 통상 1일 0.01-2000 ㎎, 예를 들면 1일 0.01-500 ㎎ 범위일 것이다.
바람직한 투약은 편리하게는 단일 투약 또는 적합한 간격으로 투여되는 분할 투약, 예를 들면 1일 2,3,4회 또는 그 이상의 분할 투약으로 제공될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 동물의 CCK의 작용을 길항하기 때문에, 이들은 동물의 식품 섭취를 증가시키는 식품 첨가제로서 매일 약 1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 투약으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 용도로 가능한 반면, 제제로서 활성 성분을 제공하는 것이 바람직한 경우에는 화학 물질 원료로서 투여될 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 함께 이를 위한 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 및 임의로는 기타 치료 및(또는) 예방 성분으로 이루어지는 제제를 제공한다. 담체 (들)은 제형의 다른 성분들과 혼화가능하다는 의미에서 '허용가능'해야 하지만, 그의 피험자에게 유해하지 않아야 한다.
본 발명의 조성물에는 특히 경구, 구강, 비경구, 이식 또는 직장 투여용으로 제조된 형태의 것이 포함된다. 경구 투여가 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 통상의 부형제, 예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분의 점장질 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합체, 락토오즈, 당, 미소결정질 셀룰로오즈, 옥수수 전분, 인산칼슘 또는 소르비톨과 같은 충전제, 수소첨가된 식물유, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리코 또는 실리카와 같은 윤활제, 감자 전분 또는 전분 글리콜레이트 나트륨과 같은 붕해제, 또는 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 피복할 수 있다. 경구 액상 제재는 예를 들면 수상 또는 오일상 현탁제, 용액 에멀젼제, 시럽 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있거나, 또는 경구 드롭제, 또는 사용전 물 또는 다른 적합한 비히클로 수화시키기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 제제는 첨가제, 예를 들면 소르비톨 시럽, 메틸 세룰로오스, 글루코오스/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 스테아르산 알루미늄겔 또는 수소첨가된 식용 지방과 같은 현탁제, 레시틴, 소르비탄 모노-올레이트 또는 아카시아와 같은 유화제, 아몬드유, 분획화 코코넛유, 오일 에스테르, 프로필렌글리콜 또는 에틸 알콜과 같은 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음), 및 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 방부제를 함유할 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 좌약, 예를 들면 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상의 좌약 기재를 함유한 좌약으로 조제될 수 있다.
구강 투여를 위한 본 발명의 조성물은 통상의 방법으로 조제된 정제 또는 함당정제의 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 조제될 수 있다. 주사용 제형은 예비 충전된 주사기, 바이알 및 앰플 중 단위 투약, 또는 방부제가 첨가된 다투약 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 오일상 또는 수상 비히클 중의 현탁제, 액제 또는 에멀젼제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제,안정화제 및(또는) 분산제와 같은 조제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용전 살균된 비발열성의 물과 같은 적합한 비히클로 수화하기 위한 냉동 건조에 의해 얻을 수 있는 분말형일 수 있다.
또한 본 발명에 따른 조성물은 데포 제형으로 조제될 수 있다. 이러한 장기간 작용 제형은 이식(예를 들면, 피하 또는 근내로) 또는 근내 주사로 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들면 본 발명의 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들면 허용가능한 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 약용해성 유도체, 예를 들면 약용해성 염으로서 조제될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 활성 성분 0.1-99%, 편리하게는 정제 및 캡슐제 30-95% 및 액상 제제 3-50%를 함유할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염은 하기 요약된 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 다음 설명에서, R1-R10기는 달리 언급되지 않는 한 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대하여 기재된 바와 같다.
먼저, 일반적인 방법(A)에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 화합물 (여기서, X는 NH임)은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 (여기서, Y는 NHCOR11기(여기서, R11은 임의 치환된 페녹시기 또는 1-이미다졸기임)를 나타냄)과 하기 일반식(Ⅲ)의 아민을 임의로는 3급 아민(예를 들면, 트리에틸아민)과 같은 염기 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 편리하게는 적합한 용매, 예를 들면 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄) 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란) 또는 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드) 중에서 임의로는 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 행한다.
방법(A)의 특정 태양으로서, Y가 NHCOR11기이고, R11이 1-이미다졸기인 경우, 일반식(Ⅱ)의 이미다졸리드는 일반식(Ⅲ)의 아민을 상술한 조건 하에 카르보닐디이미다졸 존재 하에서 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 혼합시키는 경우 계 내에서 형성될 수 있다. 방법(A)에 있어서, Y가 NHCOR11기이고, R11이 임의 치환된 페녹시기인 경우, 일반식(Ⅲ)의 일급 아민과의 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 3급 아민 존재하에 행한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물 (여기서, R11은 임의 치환된 페녹시기임)은 일반식(Ⅳ)의 일급 아민을 피리딘과 같은 염기 존재하에 대응하는 임의 치환된 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 0-50 ℃의 온도에서 용매, 예를 들면디클로로메탄과 같은 할로탄화수소 중에서 행할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물 (여기서, R11은 1-이미다졸기임)은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 0 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도(편리하게는 실온)에서 적합한 용매, 예를 들면 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄) 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란) 존재하에 카르보닐디이미다졸과 반응시켜 제조할 수 있다.
다른 일반적인 방법(B)에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 이소시아네이트 또는 하기 일반식(Ⅵ)의 아실 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
O=C=N-r2(Ⅴ)
CICO(X)R2(Ⅵ)
반응은 편리하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 할로탄화수소(예, 디클로로메탄), 에테르(예, 테트라히드로푸란) 또는 니트릴(예, 아세토니트릴) 또는 이들의 혼합물 존재하에 행한다.
일반식(Ⅳ)의 혼합물은 하기 일반식(VII)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 식 중, R3 a는 상기 일반식(Ⅰ)에 기재된 R3기를 나타낸다.
일반식(VII)의 화합물은 아연 및 아세트산과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물로 환원시킬 수 있다. 이 반응은 0-50 ℃ 범위의 온도에서 행할 수 있다. 별법으로, 환원은 메탄올과 같은 용매 중에서 암모늄 포르메이트 및 목탄상 팔라듐을 사용하여 행할 수 있다.
일반식(VII)의 화합물은 일반식(VIII)의 오르토-페닐렌디아민을 적합한 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 중에서 일반식(Ⅸ)의 이산 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(VIII)의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들어 일반식(VIII)의 화합물은 하기 일반식(Ⅹ)의 아민을 알킬화하여 제조할 수 있다.
따라서, 일반식(Ⅹ)의 아민은 임의로는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중의 요오드화나트륨 존재하에, 일반식 R1L의 화합물 (여기서, L은 클로로 또는 브로모와 같은 이탈기임)과 반응할 수 있다. 별법으로, R1기는 표준 환원적 알킬화 조건하에서 아민(Ⅹ)을 적합한 알데히드와 반응시켜 도입할 수 있다.
일반적으로, 일반식(Ⅲ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물의 제조에 사용되는 방법에 따라 제조할 수 있다.
또다른 방법(C)에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(?)의 화합물을 일반식 R8R9NAlKL의 알킬화제(여기서, L은 할로겐과 같은 이탈기임)와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 방법은 편리하게는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 강염기, 예를 들면 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 또는 수소화나트륨 존재하에 행한다.
일반식(XI)의 화합물은 일반식(XII)이 아민(여기서, R1, R10및 m는 일반식(Ⅰ)에 기재된 의미를 갖고, R3 a는 수소 원자 또는 질소 보호기임)을 상기 일반식(Ⅳ)의 아민으로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 경우에 사용된 조건 하에서 일반식(Ⅴ)의 이소시아네이트 또는 일반식(Ⅵ)의 산 클로라이드와 반응시킨 후, 필요하다면 질소 보호기 R3 a를 제거하여 제조할 수 있다.
일반식(XII)의 화합물은 일반식(VII)의 화합물 (여기서, R3 a는 벤질 또는 p-메톡시벤질과 같은 질소 보호기임)로부터 제조할 수 있다. 따라서, 일반식(VII)의 화합물은 암모늄 포르메이트 존재하에서 목탄상 팔라듐으로 환원시켜 목적하는 일반식(VII)의 화합물 (여기서, R3 a는 수소 원자를 나타냄)을 얻을 수 있다. 별법으로, 목적하는 일반식(XII)의 화합물은 일반식(VII)이 화합물 (여기서, R3 a질소 보호기임)을 환원시킨 후, 필요하다면 통상의 방법을 사용하여 R3 a질소 보호기를 제거하여 제조할 수 있다. 따라서, 히드라존의 환원은 아연 및 아세트산을 사용하여 행할 수 있고, 필요하다면, 이어서 가수소분해 또는 세륨 암모늄 니트레이트와의 반응에 의해 질소 보호기를 제거한다.
일반식(VIII)(여기서, R3 a는 수소임) 또는 일반식(XI)의 아민은 공지된 화합물 이거나, 또는 대응하는 하기 일반식(ⅩIII) 또는 일반식(XIV)의 니트로 유도체로부터 제조할 수 있다.
일반식(ⅩIII) 또는 일반식(ⅩIV)의 니트로 화합물과 Na2S2O4와의 반응으로 대응하는 일급 아민을 얻고, 이어서 이를 통상의 방법으로 알킬화하여 목적하는 일반식(VIII)의 디아민을 얻는다.
일반식(XIII)의 화합물 (여기서, R3 a는 수소임)은 하기 일반식(XV)의 화합물을 표준 방법, 예를 들면 수소 및 필라듐 촉매를 사용한 가수소분해를 사용하여 N-벤질옥시카르보닐 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
일반식(XV)의 화합물은 하기 일반식(XVI)의 화합물을 적합한 산, 예를 들면 염산으로 처리하여 제조할 수 있다.
일반식(XVI)의 화합물은 하기 일반식(XVII)의 보호된 디아민을 디시클로헥실 카르보디이미드의 존재하에 일반식(XVIII)이 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XVII)의 보호된 디아민을 표준 방법에 의해 대응하는 일반식(ⅩIII)의 니트로 유도체로부터 제조할 수 있다. 따라서, 니트로기는 Na2S2O4와의 반응으로 환원시킬 수 있고, 생성된 아민은 표준 방법에 의해 대응하는 N-t-부톡시카르복시 유도체로 전환될 수 있다.
또다른 방법(D)에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(XIX)의 화합물 (여기서, R1, R2, R10, m 및 Alk는 일반식(Ⅰ)에 기재된 의미를 갖고, L은 이탈기임)을 일반식 R8 aR9 bNH의 아민(여기서, R8 a및(또는) R9 b는 R8및 R9에 각각 기재된 의미를 가지거나 또는 독립적으로 질소 보호기, 예를 들면 아릴메틸기(예, 벤질) 또는 p-메톡시벤질을 나타낼 수 있음)과 반응시킨 후, 필요한 경우, 임의의 상기 질소 보호기를 제거하여 제조할 수 있다. 이 반응은 추가 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 에테르의 부재 또는 존재하에 수행할 수 있다. 편리하게는 이탈기 L은 클로로, 브로모 또는 요오드와 같은 할로겐, 또는 메탄술포닐옥시와 같은 알킬술포닐옥시 또는 페닐술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시이다. 질소 보호기 R8 a또는 R9 b는 가수소분해와 같은 통상의 방법으로 제거할 수 있다.
일반식(XIX)의 화합물은 대응하는 일반식(XIX)의 화합물 (여기서, L은 히드록실기임)로부터 통상의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 일반식(XIX)의 화합물 (여기서, L은 술포닐옥시기임)은 대응하는 히드록시 화합물을 삼차 유기 염기 존재하에 적합한 알킬 또는 아릴 술포닐클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XIX)의 화합물 (여기서, L은 할로겐 원자임)은 대응하는 히드록시 화합물로부터 히드록실기를 할로 유도체로 전환시키기 위한 표준 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들어 일반식(XIX)의 화합물 (여기서, L은 브로모임)은 대응하는 히드록실 화합물을 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 제조할 수 있다.
일반식(XIX)의 화합물 (여기서, L은 히드록시임)은 대응하는 일반식(VIII)의 화합물 (여기서, R3 a는 보호된 히드록시알킬기임)을 일반식(IX)의 이산 클로라이드와 반응시킨 후, 생성된 히드라존을 환원시켜 아민(XII)의 화합물 (여기서, R3 a는 히드로시알킬기 또는 보호된 그의 유도체임)을 형성시킴으로써 제조할 수 있다.
생성된 일반식(XII)의 아민을 일반식(Ⅴ)의 이소시아네이트 또는 일반식(Ⅵ)의 아실 클로라이드와 반응시켜 일반식(XIX)의 목적 화합물 (여기서, L은 히드록실기임)을 얻는다.
또다른 방법(E)에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 종래의 기술을 사용하여 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물 (여기서, R2는 히드혹시로 치환된 페닐임)은 R2가 메톡시로 치환된 페닐인 화합물로부터 통상의 수단, 예를 들면 요오드화알루미늄과 반응시켜 제조할 수 있다. 유사하게는 일반식(Ⅰ)의 화합물 (여기서, R2는 카르복실기로 치환된 페닐기임)은 대응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 (여기서, R2는 알콕시카르보닐기로 치환된 페닐기임)을 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기 방법들에서, 중간체 (Ⅱ), (Ⅲ)(Ⅴ) 및 (Ⅵ) 중 R1, R2및 R3기들은 일반식(Ⅰ)에 정의된 기 또는 이로 전환될 수 있는 기일 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 대사적으로 불안정한 에스테르는 대응하는 카르복실산으로부터 통상의 수단으로 제조할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 산부가염은 통상의 수단으로 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면 일반식(Ⅰ)의 화합물은 편리하게는 알칸올과 같은 용매 존재하에 바람직한 산으로 처리하여 필요한 염의 용액을 얻고, 이어서 이를 통상의 방법으로 단리할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자, 즉 NHCOXR2기가 결합된 디아제핀 고리의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 특정 거울상이성질체는 라세미 화합물을 키랄 HPLC와 같은 통상의 방법을 사용하여 분할함으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 일반식(Ⅰ)의 특정 거울상이성질체는 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물로부터의 본 발명의 화합물의 제조에 대하여 기재된 방법을 사용하여 일반식(Ⅳ)의 화합물의 적합한 거울상이성질체로부터 제조할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물의 특정 거울상이성질체는 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 따라서 일반식(Ⅳ)의 라세미 아민은 페닐알라닌 또는 만델산의 유도체와 같은 광학 활성 시약과 반응될 수 있고, 생성된 부분입체이성질체는 통상의 방법으로 분리될 수 있다. 이어서 목적하는 일반식(Ⅳ)의 거울상이성질체 아민은 통상의 방법에 의해 페닐알라닌 또는 만델산 잔기를 제거함으로써 단일 부분입체이성질체로부터 얻을 수 있다.
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 설명한다.
제조예 및 실시예에서, 별기되지 않는 한 융점(m.p.)은 부치(Buchi) 융점 장치 상에서 동정하였고, 수정하지 않는다. 모든 온도는 ℃로 표시한다. 적외선 스펙트럼은 FT-IR 기구 상에서 클로로포름-d1중에서 측정하였다. 양성자 자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼은 클로로포름-d1중의 용액으로서 300 ㎒에서 기록하였다. 화학 이동은 내부 표준으로서 Me4Si로부터의 하류(d)를 ppm으로 기록한 것이며, 단선(s), 2중선(d), 4중선(dd) 또는 다중선(m)으로 명시한다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔(Merck AG Darmstadt) 상에서 행하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. "석유" 비점 40-60 ℃의 석유 에테르를 말한다. 디클로로메탄은 수소화칼슘 상에서 재증류하고, 테트라히드로푸란은 나트륨 상에서 재증류하고, 에틸 에테르는 나트륨 상에서 재증류하며, 에틸 아세테이트는 활성화 분자체 상에서 건조시켰다. 다음 약자를 명세서에서 사용한다. EA = 에틸 아세테이트, CH = 시클로헥산, P = 석유 에테르 (40-60 ℃), THF = 테트라히드로푸란, DCM = 디클로로메탄, EE = 에틸 에테르, DMF = N,N-디메틸포름아미드, Tlc는 실리카 플레이트 상의 박막 크로마토그래피를 뜻한다. 모든 화합물은 별기가 없는 한 라세미 혼합물을 의민한다.
중간체 1
N-(4-메톡시페닐메틸)-2-니트로아닐린
테트라히드로푸란 (100 ml) 중 1-플루오로-2-니트로벤젠 (20 g) 및 4-메톡시 벤질아민 (18.52 ml)의 혼합물을 23 ℃에서 18시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 유기상을 진공 농축시켜 오일로 하였다. 에탄올 (50 ml)을 첨가하고 고체를 분리하였다. 여과 후, 오렌지색 고체로서 표제 화합물 (16.35 g)을 얻었다. 여액을 진공 농축시키고, 잔류물을 추가 에탄올 (10 ml)로 처리하여 추가량의 표제 화합물 (7.9 g). 융점 81-82 ℃. T.l.c. CH-EA (8:2), Rf0.55.
중간체 2
N-(4-메톡시페닐메틸)-1,2-페닐렌디아민
탄산갈륨 (96.95 g) 및 황산수소나트륨 (60.95 g)을 95% 에탄 500 ml) 및 물 (500 ml) 중 중간체 1 (24 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, pH 3이 될 때까지 농축 염산 (150 ml)으로 산성화하였다. 혼합물을 진공 농축시켜 1/2 용적이 되도록 하고, pH 10이 될 때가지 잔류물을 10% 수산화나트륨 용액 (900 ml)으로 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1200 ml)로 추출하였다. 유기상을 염수 (600 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 이 물질을 디에틸 에테르로 연화하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 (17.7 g)를 얻었다. 융점 91-92 ℃. T.l.c. CH-EA (8:2), Rf0.22.
중간체 3
N-(4-메톡시페닐메틸)-N'-(3-메틸-1-부틸)-1,2-페닐렌디아민
브로모 3-메틸부탄 (10.68 ml)을 질소 분위기 하에서 디메틸포름아미드 (400 ml) 중 중간체 2 (19.5 g) 및 요오드화나트륨 (12.8 g)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 질소 분위기 하에서 4 시간 동안 80 ℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물 (300 ml)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 ×700 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1000 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 오일로 하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 9:1)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (14.0 g)을 얻었다.
중간체 4
2,4-디옥소-5-(4-메톡시페닐메틸)-1-(3-메틸-1-부틸)-3-페닐히드라조노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
중간체 3(14.0 g) 및 2-페닐히드라조노말로닐디클로라이드 (13.8 g)을 각각 THF (100 ml)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 THF (100 ml)를 함유하는 플라스크에 적하하였다. 첨가 완료 후, 용액을 2 시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 용액을 진공 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화하여 황색 고체로서 표제 화합물 (8.9 g)을 얻었다. 여액을 진공 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 8:2)로 정제하여 추가량의 표제 화합물 (6.35 g)을 얻었다. 융점 189-191 ℃. T.l.c.CH-EA (8:2), Rf0.30.
중간체 5
3-아미노-2,4-디옥소-5-(4-메톡시페닐메틸)-1-(3-메틸-1-부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
아연 분진 (15.8 g)을 아세트산 (150 ml) 중 중간체 4 (15.25 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 40 ℃에서 가열한 후, 아연을 기울여 따랐다. 여액을 pH 10이 될 때까지 10% 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2000 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1000 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축하여 오일로 하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(EA로 용출함)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (8.24 g)을 얻었다. 융점 115-156 ℃. T.l.c. EA-MeOH (95:5), Rf0.25.
중간체 6
3-아미노-2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
암모늄 세륨 (Ⅳ) 니트레이트(17.45 g)를 아세토니트릴(90 ml) 및 물 (10 ml)중 중간체 5(3.0 g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 36 시간 동안 23 ℃에서 교반한 후, 진공 농축시켜 슬러리상 고체로 하였다. 이 물질을 10% 수산화나트륨 용액(150 ml)으로 희석하고, 30 분간 23 ℃에서 교반한 후, 무기염을 여과해 내었다. 수용액을 에틸 아세테이트 (4 ×100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (300 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(DCM-MeOH 95:5)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.6 g)을 얻었다. 융점 148-150 ℃. T.l.c. DCAM-MeOH (95:5), Rf0.20.
중간체 7
N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아
페닐 이소시아네이트 (0.183 ml)를 질소 분위기 하에서 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 중간체 6 (0.4 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 23 ℃에서 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.478 g)을 얻었다. 융점 249-250 ℃. T.l.c. DCM-MeOH (95:5). Rf0.38.
중간체 8
N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-메톡시페닐)우레아
4-메톡시페닐 이소시아네이트 (0.1 ml)를 질소 분위기 하에서 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 중간체 6 (0.19 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 23 ℃에서 교반한 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.197 g)을 얻었다. 융점 150-152 ℃. T.l.c. DCM-MeOH (95:5). Rf0.78.
중간체 9
N-[2,4-디옥소-5-(4-메톡시페닐메틸)-1-(3-메틸-1-부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아
페닐 이소시아네이트 (0.017 ml)를 아세토니트릴(1 ml) 중 중간체 5 (0.05 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 23 ℃에서 교반한 후, 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.062 g)을 얻었다. 융점 206-208 ℃. T.l.c. CH-EA (1:1). Rf0.4.
중간체 10
1-(3-메틸-1-부틸)아미노-2-니트로벤젠
THF (20 ml) 중 아미노 3-메틸부탄 (1.5 g)의 용액을 질소 분위기 하의 23 ℃에서 THF (20 ml)중 2-플루오로니트로벤젠 (2.4 g)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 23 ℃에서 교반한 후, 1.5 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 이 혼합물을 23 ℃로 냉각되도록 방치한 후, 진공 농축시켜 조야한 화합물을 얻고, 이를 용출제로서 CH-EA 9/1을 사용한 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (2.12 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (8/2), Rf0.79. IR; 3383(NH); 1620 (C=C) ㎝-1.
중간체 11
2-(3-메틸-1-부틸)아미노-아닐린
물 (50 ml) 중 탄산칼륨 (9.1 g) 및 황산수소나트륨 (8 g)의 용액을 에탄올(30 ml) 및 물 (70 ml) 중 중간체 10 (2.12 g)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 23 ℃에서 교반한 후, pH 3이 될 때까지 농축 염산으로 산성화하였다. 이어서 이 혼합물을 pH 10이 될 때까지 10% 수산화나트륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (2 ×100 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (150 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축하여 살색 고체로서 표제 화합물 (1.8 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (8/2), Rf0.36. IR; 3420 (NH); 1620 (C=C) ㎝-1.
중간체 12
N-(2,2-디메틸에톡시카르보닐)-N'-(3-메틸-1-부틸)-1,2-페닐렌디아민
디-t-부틸 디카보네이트(2.44 g) 및 탄산수소나트륨 (1.42 g)을 THF (50 ml)/물 (40 ml)중 중간체 1(3 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 30 ℃에서 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석하고, 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 진공 농축하여 오일로 하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 9/1로 용출함)로 정제하여 왁스로서 표제 화합물 (3.1 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (9:1), Rf0.37. IR; 3420(NH); 1722-1697 (C=O) ㎝-1.
중간체 13
N-(2,2-디메틸에톡시카르보닐)-N'-[2-(1-벤질옥시카르보닐아미노-1-에톡시카르보닐)-2-옥소 에틸]-N'-(3-메틸-1-부틸)-1,2-페닐렌디아민
에틸 아세테이트 (40 ml) 중 벤질옥시카르보닐아미노 말론산 모노에틸 에스테르 (0.90 g)의 용액에, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (0.76 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.55 g)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 1 시간 동안 20 ℃에서 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (20 ml) 중 중간체 12(0.88 g)의 용액을 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 온도에서 가열하고 20 시간 동안 20 ℃에서 방치하고, 여과하고, 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세촉하였다. 유기상을 건조하고, 진공 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 9/1로 용출함)로 정제하여 오일로서 표제 화합물 (0.64 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (8:2), Rf0.33. IR; 3500-3300 (NH); 1726-1672 (C=O) ㎝-1.
중간체 14
1-(3-메틸-1-부틸)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
농축 염산 (5 ml)을 에탄올 (15 ml) 중 중간체 13(0.64 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 23 ℃에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 오일(0.49 g)을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(EA/CH로 용출함)로 정제하여 백색 기포로서 표제 화합물 (0.23 g)을 얻었다. T.l.c. EA-CH 1:1, Rf0.59. IR; 3431,3256 (NH); 1734,1717 (C=O) ㎝-1.
중간체 15
5-[2-(디에틸아미노)에틸]-1(3-메틸-1-부틸)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
아세톤 (30 ml) /물 (1 ml) 중 중간체 14 (0.22 g) 및 탄산칼륨 (0.24 g)의 용액을 6 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 용액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석하고, 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 진공 농축시켜 오일로 하고, 이를 플래쉬크로마토그래피(EA-MeOH 9:1로 용출함)로 정제하여 오일로서 표제 화합물 (0.19)을 얻었다. T.l.c. EA-CH (3:1), Rf0.23. IR; 3400(NH); 1697-1668 (C=O) ㎝-1.
중간체 16
3-아미노-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-1-(3-메틸-1-부틸)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
5% Pd/C (0.04 ㎎)을 메탄올 (20 ml) 중 중간체 15 (0.18 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 기압에서 2 시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 진공 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 용해시키고, 물 (100 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축하여 왁스로서 표제 화합물 (0.27 g)을 얻었다. T.l.c. EA-MeOH (1:1), Rf0.3. IR; 1680-1651 (C=O) ㎝-1.
중간체 17
N-(1-아다만틸카르보닐)-N'-(4-메톡시페닐메틸)-1,2-페닐렌디아민
1-아다만탄카르보닐 클로라이드 (1.91 g)을 질소 분위기 하의 23 ℃에서 무수 THF (100 ml) 중 중간체 2 (1.83 g) 및 트리에틸아민 (1.45 ml)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 20 ℃로 냉각되도록 방치한 후, 에틸 아세테이트 (120 ml)로 희석하고, 염수 (150 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 건조하였다. 이 물질 (3.21 g)을 DCM/CH로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물 (2.3 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (8:2), Rf0.34. IR; 3393,3304 (NH) ㎝-1.
중간체 18
N-(1-아다만틸메틸)-N'-(4-메톡시페닐메틸)-1,2-페닐렌디아민
보란 디메틸술파이드 복합체 (10M 용액, 15 ml)를 질소 분위기 하에서 미리 환류 온도로 가열한 무수 THF (70 ml) 중 중간체 17 (2.3 g)의 용액에 적가하였다. 디메틸 술파이드 및 THF (50 ml)를 증류하고, 용액을 실온으로 냉각되도록 방치한 후, 10% 탄산칼륨 용액 (30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 40 분간 20 ℃에서 교반하였다. 이어서 이를 메탄올 (20 ml)로 희석하고, 3 시간 동안 환류 온도에 이어 20 시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하고, 상들을 분리시키고, 유기 추출물을 염수 (2 ×50 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 오일 (0.20 g)을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 9:1로 용출함)로 정제하여백색 고체로서 표제 화합물 (0.2 g)을 얻었다. 융점 132-134 ℃. T.l.c. CH-EA (9:1), Rf0.63.
중간체 19
1-(1-아다만틸메틸)-디옥소-5-(4-메톡시페닐메틸)-3-페닐히드라조노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
중간체 18 (1.22 g) 및 2-페틸히드라조노말로닐디클로라이드 (0.94 g)을 각각 THF (40 ml)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 THF (40 ml)를 함유한 플라스크에 적하하였다. 첨가 완료 후, 용액을 4 시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 (2 ×100 ml) 및 염수 (2 ×80 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 황색 기포로서 표제 화합물 (1.64 g)을 얻었다. 융점 170-188 ℃. T.l.c. CH-EA (8:2), Rf0.60. IR; 3441 (NH) 1661, 1653 (C=O) ㎝-1.
중간체 20
1-(1-아다만틸메틸)-3-아미노-2,4-디옥소-5-(4-메톡시페닐메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
아연 분진 (1.46 g)을 아세트산 (30 ml) 중 중간체 19 (1.36 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 20 ℃에서 교반한 후, 아세트산 (3 ml) 중 아연 분진 추가량 (0.30 g)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 아연으로부터 기울여 따르고, 여액을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 (2 ×150 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 오일(1.31 g)을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(EA에 이어 EA/메탄올 95/5로 용출함)로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (0.90 g)을 얻었다. 융점 223-225 ℃. T.l.c. DCM-MeOH (95:5), Rf0.34. IR; 1700 및 1670 (C=O) ㎝-1.
중간체 21
1-(1-아다만틸메틸)-3-아미노-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
암모늄 세륨 (Ⅳ) 니트레이트 (3.85 g)을 아세토니트릴 (125 ml) 및 물 (5 ml) 중 중간체 20 (0.80 g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 36 시간 동안 23 ℃에서 교반한 후, 물 (5 ml)를 현탁액에 첨가하고 30 시간 동안 50 ℃에서 계속 교반하였다. 이 용액을 진공 농축시켜 슬러리상 고체로 하였다. 이 물질을 10% 수산화나트륨 용액 (250 ml)으로 희석하고, 1 시간 동안 23 ℃에서 교반한 후, 무기염을 여과해 내었다. 수용액을 에틸 아세테이트 (2 ×150 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (300 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 오일 (0.750 g)을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(DCM-MeOH 95:5로 용출함)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.500 g)을 얻었다. T.l.c. DCM-MeOH (95:5), Rf0.34. IR; 3213-3126 (NH 및 NH2) 1705, 1668 및 1660 (C=O) ㎝-1.
중간체 22
N-[(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아
페닐 이소시아네이트 (0.05 ml)를 질소 분위기 하에서 무수 아세토니트릴 (10 ml) 중 중간체 21 (0.14 g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분간 23 ℃에서 교반한 후, 고체를 여과해 내고, 아세토니트릴로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.146 g)을 얻었다. 융점 > 280 ℃. T.l.c. DCM-MeOH (95:5), Rf0.46. IR; 3383, 3215 (NH) 1697 및 1676 및 1665 (C=O); 1597 (C=C) ㎝-1.
중간체 23
1-(1-아다만틸카르보닐아미노)-2-니트로벤젠
아세톤 (60 ml) 중 1-아다만탄카르보닐 클로라이드 (17.95 g)의 용액을 질소 분위기 하의 ℃에서 아세톤 (50 ml) 중 2-니트로아닐린 (10.4 g) 및 트리에틸아민 (12.6 ml)의 용액에 적하하였다. 혼합물을 22 시간 동안 23 ℃에서 교반한 후, 추가 아세톤 (50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 23 ℃로 냉각되도록 방치한 후, 여과하고, 아세톤으로부터 결정화된 갈색 고체를 얻어 황색 고체로서 표제 화합물 (17.3 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (10:2), Rf0.67. 융점 111-114 ℃.
중간체 24
1-(1-아다만틸메틸아미노)-2-니트로벤젠
보란 디메틸술파이드 복합체 (10M 용액; 6.0 ml)를 질소 분위기 하에서 미리10 ℃로 냉각시킨 무수 톨루엔 (160 ml) 중 중간체 23 (13.5 g)의 용액에 적하하였다. 이 용액을 15 분간 10 ℃에서 교반한 후 1 시간 동안 110 ℃에서 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각되도록 방치한 후, 10% 탄산칼륨 용액(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 40 분간 23 ℃에서 교반하였다. 상들을 분리시키고, 유기 추출물을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 슬러리상 고체로 하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 10:1로 용출함)로 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물 (7.0 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (10:1), Rf0.68. 융점 106-109 ℃.
중간체 25
2-(1-아다만틸메틸아미노)-아닐린
물 (150 ml) 중 탄산칼륨 (23.2 g) 및 황산수소나트륨 (20.9 g)의 용액을 에탄올 (50 ml) 및 물 (130 ml) 중 중간체 24 (6.9 g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 23 ℃에서 교반한 후, pH 3이 될 때까지 농축 염산으로 산성화하였다. 이어서 혼합물을 pH 10이 될 때까지 10% 농축 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고, 1/2 용적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×300 ml)으로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (150 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 10:2로 용출함)으로 정제하여 회색 고체로서 표제 화합물 (5.0 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (10:2), Rf0.36. 융점 101-104 ℃.
중간체 26
N-1-아다만틸메틸-N'-[2-(4-모르폴리노)에틸]-1,2-페닐렌디아민
디메틸포름아미드 (40 ml) 중 중간체 25(1.3 g), 요오드화나트륨 (0.76 g) 및 2-(4-모르폴리노)에틸 클로라이드 염산염 (0.94 g)의 용액을 질소 분위기 하에서 4 시간 동안 160 ℃에서 가열하였다. 용액을 23 ℃로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석하고, 10% 수산화나트륨 용액 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 진공 농축시켜 오일로 하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 6:4로 용출함)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (0.55 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf0.39.
중간체 27
1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-3-페닐히드라조노-2,3,4,5-테르라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
에틸 아세테이트 (20 ml) 중 중간체 26 (0.5 g)의 용액을 질소 분위기 하의 23 ℃에서 에틸 아세텡트 (30 ml) 중 2-페닐히드라조노말로닐디클로라이드 (0.4 g)의 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 1 시간 동안 80 ℃에서 강려하였다. 용액을 23 ℃로 냉각시키고, 10% 수산화나트륨 용액 (30 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 진공 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH-EA 1:5로 용출함)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (0.45 g)을 얻었다. 융점 110-120 ℃. T.l.c. CH-EA (1:5), Rf0.48.
중간체 28
1-(1-아다만틸메틸)-3-아미노-2,4-디옥소-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
아연 분진 (0.4 g)을 빙초산 (20 ml) 중 중간체 27 (0.45 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 23 ℃에서 교반한 후, 아연을 기울여 따랐다. 유기상을 진공 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 10% 수산화나트륨 용액(20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 진공 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(EA-MeOH 10:1로 용출함)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.25 g)을 얻었다. 융점 75-80 ℃. T.l.c. EA-MeOH 10:1, Rf0.11.
중간체 29
N-(1-아다만틸메틸)-N'-[2-(1-피롤리디노)에틸]-1,2-페닐렌디아민
무수 디메틸포름아미드 (40 ml) 중 중간체 25 (2.0 g), 요오드화나트륨 (1.17 g) 및 2-(1-피롤리디노)에틸 클로라이드 염산염 (1.33 g)의 용액을 질소 분위기 하에서 4 시간 동안 160 ℃에서 가열하였다. 용액을 23 ℃로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석하고, 10% 수산화나트륨 용액 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 진공 농축시켜 오일로 하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(EA-MeOH 95:5로 용출함)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (0.54 g)을 얻었다. T.l.c. CH-MeOH (9:1), Rf0.33.
중간체 30
1-(아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(1-피롤리디노)에틸]-3-페닐히드라조노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
에틸 아세테이트 (20 ml) 중 중간체 29 (0.5 g)의 용액을 질소 분위기 하의 23 ℃에서 에틸 아세테이트 (30 ml) 중 2-페닐히드라조노말로닐디클로라이드 (0.416 g)의 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 3 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 용액을 23 ℃로 냉각시키고, 9M 수산화암모늄 용액 (25 ml) 및 염수 (50 ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조 및 진공 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EA-MeOH 10:1로 용출함)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (0.27 g)을 얻었다. 융점 105-110 ℃. T.l.c. EA-MeOH (10:1), Rf0.44.
중간체 31
1-(1-아다만틸메틸-3-아미노-2,4-디옥소-5-[2-(1-피롤리디노)에틸0-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
아연 분진 (0.23 g)을 빙초산 (20 ml) 중 중간체 30 (0.25 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 23 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 아연으로부터 기울여 따르고, 추가로 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석하고, 10% 수산화나트륨 용액(50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 진공 농축시켜 황색 오일로 하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(EA-MeOH 9:1 내지 EA-MeOH 7:3로 용출함)로 정제하여 백색 기로포서 표제 화합물 (0.15 g)을 얻었다. T.l.c. EA-MeOH 7:3, Rf0.3.
중간체 32
N-(1-아다만틸메틸)-N'-[3-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)-2,2'디메틸-4'메틸렌-1,2-페닐렌디아민
메탄올 (10 ml) 중 중간체 25 (0.100 g) 및 1,1-디메틸에틸 (R)-4-포르밀-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트 (0.125 g)의 용액에, 아세트산 (0.027 ml) 및 나트륨 시아노보로하이드리드 (0.050 g)을 첨가하였다. 이 용개을 1 시간 동안 23 ℃에서 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 용액 (50 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 오일로 하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 9/1로 용출함)로 정제하여 기포로서 표제 화합물 (0.100 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (5;25), Rf0.4.
중간체 33
1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[3'-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)-2',2'-디메틸-4'-메틸렌-옥사졸리딘]-3-페닐히드라조노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
THF (20 ml) 중 중간체 32 (5.8 g)의 용액 및 THF (50 ml) 중 페닐히드라조노 말로닐디클로라이드 (4.5 g)의 용액을, 질소 분위기 하의 23 ℃에서 THF (20 ml) 중 탄산칼륨의 현탁액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 2 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 용액을 23 ℃로 냉각시키고, 10% 수산화나트륨 용액(30 ml) 및염수 (50 ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조 및 진공 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA로 용출함)로 정제하여 기포로서 표제 화합물 (4.9 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (2:1), Rf0.8.
중간체 34
1-(1-아다만틸메틸)-3-아미노-2,4-디옥소-5-[3'-(1,1-디메틸에틸옥시카르보닐)-2',2'디메틸-4'-메틸렌-옥사졸리딘]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
10% Pd/C (0.33 g) 및 p-톨루엔술폰산 (0.325 g)을 메탄올 (100 ml) 중 중간체 33 (1.0 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4 기압 하에서 1 시간 동안 23 ℃에서 수소첨가한 후, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (0.25 g)을 얻었다. T.l.c. EA-MeOH (26:4), Rf0.4.
중간체 35
N-[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[3-히드록시-2(R)-(디메틸에틸옥시카르보닐)아미노-1-프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3일]-N'-페닐우레아 이성질체 1 및 이성질체 2
트리플루오로 아세트산/디클로로메탄 (50 ml; 0.5M) 중 중간체 34 (3.30 g)의 용액을 1 시간 동안 20 ℃에서 교반하고, 5% 탄산수소나트륨 용액 (100 ml)을 첨가하고, 유기상을 분리시키고, 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 아세토니트릴 (50 ml)에 용해시켰다.
생성된 용액에, 페닐 이소시아네이트 (0.072 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 23 ℃에서 교반하고, 진공 농축시켜 이성질체 1 및 2이 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다. 이 혼합물을 용출제로서 CH/EA 9/1을 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 분리시켜 백색 고체로서표제 화합물(이성질체 1)(0.6 g)을 얻었다. 융점 188 ℃.
용출을 계속하여 다소의 혼합된 분획물 (0.34 g)을 얻은 후,표제 화합물(이성질체 2)(0.9 g)을 용출시켰다.
중간체 36
N-시클로헥실메틸-1,2-페닐렌디아민
무수 디메틸포름아미드 (250 ml) 중 1,2-페닐렌디아민 (5.0 g), 시클로헥실로메틸 브로마이드 (7.0 g) 및 요오드화나트륨 (7.0 g)의 용액을 질소 분위기 하에서 24 시간 동안 32 ℃에서 교반하였다. 용액을 물 (200 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4 ×200 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (500 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 오일로 하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 8:2)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (1.8 g)을 얻었다. T.l.c. HC-EA (1:1), Rf0.55. IR; 3400, 3371 및 3271 (NH2및 NH) ㎝-1.
중간체 37
N-시클로헥실메틸-N'-[2-(디에틸아미노)에틸]-1,2-페닐렌디아민
무수 디메틸포름아미드 (100 ml) 중 중간체 36 (2.42 g), 요오드화나트륨 (1.22 g) 및 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 염산염 (2.0 g)의 용액을 질소 분획하에서 4 시간 동안 160 ℃에서 가열하였다. 용액을 23 ℃로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 10% 수산화나트륨 용액 (100 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (200 ml)로 추출하였다. 유기상을 염수 (150 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 오일로 하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 4:6으로 용출함)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (1.7 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf0.26. IR; 1601 (C=C) ㎝-1.
중간체 38
1-시클로엑실메틸-2,4-디옥소-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-페닐히드라조노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
에틸 아세테이트 (50 ml) 중 중간체 37(1.7 g)의 용액을, 질소 분위기 하의23 ℃에서 에틸 아세테이트 (50 ml) 중 2-페닐히드라조노말로닐디클로라이드 (1.37 g)의 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 4 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 용액을 23 ℃로 냉각시키고, 10% 수산화나트륨 용액 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기상을 건조 및 진공 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 6:4로 용출함)로 정제하여 백색 기포로서 표제 화합물 (1.0 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf0.34. IR; 341-3186 (NH): 1661 (C=O) ㎝-1.
중간체 39
3-아미노-1-시클로헥실메틸-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
아연 분진 (0.3 g)을 n-빙초산 (5 ml) 중 중간체 38 (0.38 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 23 ℃에서 교반한 후, 아연으로부터 기울여 따랐다. 여액을 pH 10이 될 때까지 10% 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (2 ×40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 오일로 하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(DCM-MeOH 9:1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (0.17 g)을 얻었다. 융점 94-95 ℃. T.l.c. DCM-MeOH 85:15, Rf0.78. IR; 1695 및 1664 (C=O) ㎝-1.
중간체 40
5-플루오로-N-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2-니트로아닐린
테트라히드로푸란 (10 ml) 중 2-(N-모르폴리노)에틸아민 (2.45 g)의 용액을 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 2,4-디플루오로니트로벤젠 (3.0 g)의 용액에 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 23 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, DCM-석유로부터 결정화하고, 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 1:1로 용출함)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (3.0 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf0.39. 융점 103-104 ℃. IR(뉴졸); 3400 (N-H); 1632 (C=C); 1570, 1312 (NO2) ㎝-1.
중간체 41
5-플루오로-N'-[2-(4-모르폴리노)에틸]-1,2-벤젠디아민
탄산칼륨 (9.7 g) 및 황산수소나트륨 (8.4 g)을 에탄올-물 1:1(150 ml) 중 중간체 40의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 23 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 농축 염산으로 pH 3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (150 ml)으로 추출하였다. 수성상을 10% 수산화나트륨 용액으로 염기성화한 후, 에틸아세테이트 (2 ×150 ml)로 추출하였다. 유기상을 염수 (200 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물 (1.9 g)을 얻었다. T.l.c. EA-MeOH (9:1), Rf0.28. IR(뉴졸); 3337 (NH); 1614 (C=C) ㎝-1.
중간체 42a
N-(1-아다만틸카르보닐)-4-플루오로-N'-[2-(4-모르폴리노)에틸]-1,2-벤젠디아민
무수 THF (30 ml) 중 1-아다만탄카르보닐 클로라이드 (1.78 g)의 용액을 무수 THF (70 ml) 중 중간체 41 (1.9 g) 및 트리에틸아민 (1.36 ml)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 60 ℃에서 가열한 후, 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml)에 용해시키고, 물 (100 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (3.23 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf0.31. 융점 172-174 ℃. IR(뉴졸); 3375, 3314 (NH); 1647 (C=C); 1618, 1600 (C=C) ㎝-1.
중간체 42b
N-(1-아다만틸카르보닐)-4-플루오로-N'-[2-(4-모르폴리노)에틸]-1,2-벤젠디아민
톨루엔 (10 ml) 중 비트라이드 [나트륨 디히드로-비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트] (5.7 ml)의 용액을 15 분에 걸친 톨루엔 (40 ml) 중 중간체 42a (3.23 g)의 냉각된 (0 ℃) 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 추가로 10 분간 0 ℃에 이어 30 분간 23 ℃에서 교반하였다. 반응을 0 ℃의 에틸 아세테이트 (20 ml)를 첨가하여 종결시켰다. 15분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)를 더 사용하여 희석하고, 물 (3 ×100 ml)로 세척하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (150 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 7:3으로 용출함)로 정제하여 왁스로서 표제 화합물 (2.2 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf0.49. IR(뉴졸); 3300 (NH):1612 (C=C) ㎝-1.
중간체 43
1-아다만틸메틸-2,4-디옥소-7-플루오로-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-3-페닐히드라조노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
에틸 아세테이트 (50 ml) 중 페닐히드라조노말로닐 디클로라이드 (1.43 g)의 용액을 에틸 아세테이트 (30 ml) 중 중간체 42b (2.05 g)의 용액에 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ml)으로 희석하고, 5% 수산화나트륨 용액 (100 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 7:3으로 용출함)로 정제하여 황색 기포로서 표제 화합물 (2.05 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf0.42. IR(뉴졸); 1663 (C=O); 1603, 1590 (C=C) ㎝-1.
중간체 44
1-아다만틸메틸-3-아미노-2,4-디옥소-7-플루오로-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
아연 분진 (1.76 g)을 빙초산 (30 ml) 중 중간체 43 (2.05 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 23 ℃에서 교반한 후, 이를 셀라이트 상에서 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 10% 수산화나트륨 용액으로 염기성화하였다. 상들을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2 ×50 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EA-MeOH 9:1로 용출함)로 정제하여 백색 기포로서 표제 화합물 (1.1 g)을 얻었다. T.l.c. EA-MeOH (8:2), Rf0.5. IR(뉴졸); 3400 (NH); 1693-1663 (CO); 1605 (C=C) ㎝-1.
중간체 45
N-(3-메틸-1-부틸)-N'-[(2-(4-모르폴리노)에틸]-1,2-벤젠디아민
빙초산 (1.5 ml)을 메탄올 (100 ml) 중 2-[2-(4-모로폴리노에틸)아미노]아닐린 (5.7 g) 및 3-메틸부티르아레히드 (2.7 ml)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 23 ℃에서 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드리드 (3.5 g)을 소량씩 첨가하였다. 3 시간 동안 교반을 계속한 후, 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석하고, 5% 중탄산나트륨 용액 (2 ×100 ml) 및 염수 (150 ml)로 세척하고, 건조시키고 용매를 진공 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH-EA 55:45)로 용출함)로 조물질을 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (3.3 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf0.33. IR; 1601 (C=O) ㎝-1;1H-NMR: 6.79: 6.66(m); 3.71; 3.13(m); 2.69; 2.49; 1.79; 1.58; 0.97.
중간체 46
2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[(2-(4-모르폴리노)에틸]-3-페닐히드라조노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
에틸 아세테이트 (250 ml) 중 2-페닐히드라조노말로닐 디클로라이드 (3.6 g)의 용액을 에틸 아세테이트 (150 ml) 중 중간체 45 (3.3 g)의 용액에 적가하고, 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EA로 용출함)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (3.6 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (1:1), Rf0.13. 융점 76-89 ℃. IR; 1653 및 1626 (C=O) ㎝-1.
중간체 47
3-아미노-2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[2-(3-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
금속 아연 (3.6 g)을 빙초산 (60 ml) 중 중간체 46 (3.6 g)의 용액에 소량씩 첨가하고, 혼합물을 15 분간 23 ℃에서 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석하고, 여과하며, 고체를 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 10% 수산화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하였다. 추가로 10% 수산화나트륨 용액 (150 ml)을 pH 10이 될 때까지 여액에 첨가한 후, 용액을 에틸 아세테이트 (150 ml)으로 추출하였다. 유기상을 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EA-MeOH 10:1로 용출함)로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (1.5 g)을 얻었다. T.l.c. CH-MeOH (10:1), Rf0.37. 융점 117-119 ℃. IR; 1691 (C=O) ㎝-1.
중간체 48
N-[2-(헥사메틸렌이미노)에틸]-N'-페닐-1,2-벤젠디아민
N-페닐-1,2-벤젠디아민 (2.0 g) 및 2-(헥사메틸렌이미노)-에틸클로라이드 염산염 (2.57 g)을 무수 크실렌 중 탄산칼륨 (4.48 g) 및 요오드화칼륨 (2.16 g)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 질소 분위기 하에서 환류시켰다. 혼합물을 염화메틸렌 (100 ml)으로 희석하고, 5% 암모니아 용액 (50 ml), 물 (50 ml) 및 염수 (70 ml)로 세척하고, 용매를 진공 증발시켰다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 6:4로 용출함)로 정제하여 암색 오일로서 표제 화합물 (2.09 g)을 얻었다. T.l.c. CH-EA (4:6), Rf0.45. IR; 3252 (NH); 1597 (C=C) ㎝-1.
중간체 49
2,4-디옥소-1-[2-(헥사메틸렌이미노)에틸]-5-페닐-3-페닐히드라조노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
에틸 아세테이트 (115 ml) 중 2-페닐히드라조노말로닐 디클로라이드 (1.81 g)의 용액을 에틸 아세테이트 (115 ml) 중 중간체 48(2.08 g)의 용액에 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 23 ℃에 이어 1 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 10% 수산화나트륨 용액 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EA로 용출함)로 정제하여, 황색 기포로서 표제 화합물 (2.03 g)을 얻었다. T.l.c. EA, Rf0.34. IR; 1664 (C=O), 1591 (C=C) ㎝-1.
중간체 50
3-아미노-2,4-디옥소-1-[2-(헥사메틸렌이미노)에틸0-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
암모늄 포르메이트 (0.656 g) 및 목탄 상 10% 팔라듐 (0.463 g)을 무수 메탄올 (20 ml) 중 중간체 49 (0.50 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 30 분간 환류시킨 후, 23 ℃로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 진공 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르(50 ml)에 용해시키고, 10% 염산 용액 (50 ml)으로 추출하였다. 수성상을 중탄산나트륨 고체로 중성화한 후, 에틸 아세테이트 (2 ×50 ml)로 추출하였다. 유기상을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 오렌지색 기포로서 표제 화합물 (0.36 g)을 얻었다. T.l.c. DCM-MeOH 95:5, Rf0.42.
중간체 51
(S)-(+)-2-(4-톨루엔술포닐옥시)-페닐아세트산 메틸 에스테르
방법 A) (S)-(+)-메틸 만델레이트 (3.0 g) 및 트리에틸아민 (6.13 ml)을 무수 디클로로메탄 (40 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (6.87 g)을 교반하에 첨가하였다. 용액을 40 분간 이 온도로 유지한 후, 20 분간 23 ℃로 가온되도록 방치하였다. 그 후, 혼합물을 디클로로메탄 (20 ml)로 희석하고, 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피(CH/EA 5:1에 이어 2:1로 용출함)로 정제하여 백색 왁스로서 표제 화합물 (5.75 g)을 얻었다. T.l.c. (CH/EA 2/1), Rf0.54. HPLC: (+)/(-) = 91.4/8.6e.e. = 82.8%, 융점 57-58 ℃.
방법 B) (S)-(+)-메틸 만델레이트 (3.0 g) 및 피리딘 (2.9 ml)을 무수 디클로로메탄 (40 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (6.87 g)을 교반하에 첨가하였다. 용액을 15 분간 이 온도로 유지한 후, 23 ℃로 가온되도록 방치하였다. 4 시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 (50 ml)로 희석하고, 5% HCl (80 ml) 및 염수 (80 ml)로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피(CH/EA 4:1에 이어 2:1로 용출함)로 정제하여 무색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(CH/EA 5:1로 용출함)로 추가 정제하여 백색 왁스로서 표제 화합물 (2.2 g)을 얻었다. T.l.c. (CH/EA 2/1), Rf0.54. HPLC: (+)/(-) = 99.8/0.2e.e. = 99.6%, 융점 57-58 ℃.
중간체 52
[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-아미노 페닐아세트산 메틸 에스테르 (이성질체 1 및 이성질체 2)
디이소프로필에틸아민 (0.348 ml)을 무수 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 중간체 28(0.905 g) 및 중간체 51 (1.28 g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 8 시간 동안 환류시킨 후, 이를 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척한 후, 건조 및 진공 농축시켰다. 조물질을 2회의 플래쉬 크로마토그래피(1:3 내지 1:9 구배의 CH-EA에 이어 EA-MeOH 4:1로 용출함)로 정제하여:
표제 화합물 (이성질체 1)(0.336 g)을 백색 기포로서 얻었다. T.l.c. (EA-MeOH 24:1) Rf0.65. IR; 1742, 1700, 1666 (C=O).
표제 화합물 (이성질체 2)(0.081 g)을 백색 기포로서 얻었다. T.l.c. (EA-MeOH 24:1) Rf0.61. HPLC; d.e. = 90.6%.
중간체 53
N-[tert-부톡시카르보닐)-D-페닐알라닌
디-tert-부틸디카르보네이트 (4.32 g)를 디옥사/물 (2:1, 54 ml) 및 1N 수산화나트륨 (18 ml)의 혼합물 중 D-페닐알라닌 (3 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 23 ℃에서 교반하고, 디옥산을 진공 증발시키고, 냉각된 수성상을 에틸 아세테이트 (30 ml)로 추출하였다. 수용액을 고체 시트르산을 첨가하여 pH 3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (2 ×30 ml)으로 추출하였다. 유기상을 염수 (30 ml)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 오일로서 조야한 표제 화합물 (4.3 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : 7.4-7.1(m), 5.0-4.5(bm), 3.3-2.7(bm), 1.4(s).
중간체 54
N-(1-아다만틸메틸-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조디아제핀-3-일]-2-D-(3-tert-부톡시카르보닐)-3-페닐프로피온아미드
N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (0.784 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.565 g)을 에틸 아세테이트 (150 ml) 중 중간체 53의 용액에 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 23 ℃에서 교반한 후, 에틸 아세테이트 (10 ml) 중 중간체 28 (1.5 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 3 시간 동안 23 ℃에서 교반한 후, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 EA-CH의 구배(1:1 내지 순수한 EA)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 기포로서 표제 화합물 (1.84 g)을 얻었다. T.l.c. EA-CH, Rf0.2. IR; 3400 (N-H) ㎝-1, 1707, 1672 (C=O) ㎝-1.
중간체 55
N-(1-아다만틸메틸-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-2-D-아미노-3-페닐프로피온아미드 (이성질체 1 및 이성질체 2)
중간체 54 (1.84 g)을 트리플루오로아세트산 (6 ml) 및 디클로로메탄 (6 ml)의 혼합물에 용해시키고, 30 분간 23 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 디에틸 에테르로 연화하여 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻고, 이를 여과 및 건조시켰다(1.78 g). 이 염을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 현탁시키고, 5% 암모니아 용액 (70 ml)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조 및 진공 농축시켜 백색 기포 (1.24 g)를 얻었다. EA-MeOH (98:2 내지 95:5)의 구배로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 2개의 부분입체이성질체를 분리시켜:
표제 화합물 (이성질체 1)(0.618 g)을 백색 기포로서 얻었다. T.l.c. EA-MeOH (9.25:0.75) Rf0.38.
표제 화합물 (이성질체 2)(0.440 g)을 백색 기포로서 얻었다. T.l.c. EA-MeOH (9.25:0.75) Rf0.22. IR: 1705, 1666 (C=O) ㎝-1.
중간체 56
N-(1-아다만틸메틸-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-페닐-2-D-(3-페닐티오우레이도)-프로피온아미드
페닐이소티오시아네이트 (0.149 g)를 디클로로메탄 (50 ml) 중 중간체 55(이성질체 1) (0.61 g)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 3 시간 동에 23 ℃ 및 30 분간 50 ℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 EA-CH(1:1)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 기포로서 표제 화합물 (0.66 g)을 얻었다. T.l.c. EA-CH (1:1) Rf0.38. IR 1705, 1666 (C=O) ㎝-1.
중간체 57
(-)-3-아미노-1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀
방법 A
목탄상 20% 팔라듐 (Ⅱ) 수산화물 (0.218 g)을 메탄올 (10 ml) 중 중간체 52 (이성질체 1) (0.187 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변압력에서 5 시간 동안 수소첨가한 후, 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 조물질을플래쉬 크로마토그래피(CH-EA 1:1에 이어 EA-MeOH 1:1로 용출함)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.140 g)을 얻었다. T.l.c. (EA-MeOH 1:1) Rf0.44. 융점 180-185 ℃. aD = -36 ℃. -IR 3480-3350 (N-H), 1695, 1664 (C=O) ㎝-1.
방법 B
중간체 57 (0.65 g)을 트리플루오로아세트산 (15 ml)에 용해시키고, 30 분간 60 ℃에서 교반하였다. 용액을 진공 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 ml)로 희석하고, 5% 중탄산나트륨 용액 (20 ml) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조 및 진공 농축시키고, 잔류물을 용출제로서 EA-CH(1:1)에 이어 EA-MeOH(9:1)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.05 g)을 얻고, 출발물질 (0.508 g)을 회수하였다.
표제 화합물과 페닐이소시아네이트의 반응으로 얻은 생성물은 실시예 11의 이성질체 1로서 동일한 보유 시간 (5.2분)을 가졌다. (컬럼; Pirkle D-DMBP g C5 (25 ×2.4) 용출제 DCM-IPA 93:7).
회수된 출발 물질 (0.169 g)은 22 시간 동안 40 ℃에서 트리플루오로아세트산 (10 ml) 중에 교반함으로써 재처리하였다. 통상의 마무리 처리 후, 추가의 표제 화합물 (0.05 g)을 얻었다(거울상이성질체 순도 97:3).
실시예 1
N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[2-(4-모로플리닐)에틸]-2,3,4,5-(테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아
방법 A:
수소화나트륨 (19.8 ㎎)을 질소 분위기 하에서 무수 DMF (5 ml) 중의 중간체 7 (110 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 30 분간 교반시킨 후, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (67.6 g)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 23 ℃로 냉각시킨 후, 5% 탄산수소나트륨 용액 (30 ml)로 희석시키고, 에틸아세테이트 (3 ×30 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수 (60 ml)로 세척하고, 진공 중에서 건조 및 농축시켜서 오일을 얻었다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피(용출제: EA)하여 정제하고, 얻어진 고체를 디에틸에테르로 연화 처리함으로써 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (78 ㎎)로서 얻었다.
융점 : 129-130 ℃, T.l.c. EA-MeOH (95:5), Rf0.46.
방법 B:
중간체 7 (50 ㎎), 탄산칼륨 (54 ㎎), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (26.6 ㎎), 아세톤 (10 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물을 75 ℃에서 17 시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 23 ℃로 냉각시키고, 무기 화합물을 여과시키고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 연화 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (45 ㎎)로서 얻었다.
실시예 2
N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[2-(1-피페리디노)에틸]-2,3,4,5-(테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아
중간체 7 50 ㎎, 탄산칼륨 54 ㎎, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 26.33 ㎎, 아세톤 10 ml 및 물 1 ml의 혼합물을 75 ℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 23 ℃로 냉각시키고, 무기 화합물을 여과시키고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 표제 화합물 44 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 3
N-[5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-2,3,4,5-(테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아
중간체 7 (50 ㎎), 탄산칼륨 (54 ㎎), 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (20.6 ㎎), 아세톤 (10 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물을 75 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 23 ℃로 냉각시키고, 무기 화합물을 여과시키고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용출제: EA-MeOH 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (45 ㎎)로서 얻었다.
융점 : 159-161 ℃, T.l.c. EA-MeOH (95:5), Rf0.39.
실시예 4
N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[2-(4-모로폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-메톡시페닐)우레아
중간체 8 (0.175 g), 탄산칼륨 (0.178 g), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로 클로라이드 (0.087 g), 아세톤 (20 ml) 및 물 (2 ml)의 혼합물을 75 ℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 23 ℃로 냉각시키고, 무기 화합물을 여과시키고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용출제: EA-MeOH 98:2)로 정제하여 표제 화합물 178 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 5
N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-히드록시페닐)우레아
요오드화알루미늄 (0.194 g)을 질소 분위기 하에서 무수 아세토니트릴 (20 ml) 중의 실시예 4(0.05 g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 90 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 요오드화알루미늄 (0.194 g)을 더 첨가하고 혼합물을 90 ℃에서 추가로 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고, 물 (5 ml) 및 5% 티오황산나트륨 용액 (25 ml)로 희석시키고, 에틸아세테이트 (2 ×30 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수 (50 ml)로 세척하고, 진공 중에서 건조 및 농축시켜서 얻은 잔류물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.030 g)로서 얻었다.
실시예 6
N-[5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-2,3,4,5-(테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아
페닐 이소시아네이트 (0.022 ml)를 아세토니트릴 (3.5 ml) 중의 중간체 16(0.07 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 ℃에서 20 분간 교반시킨 후, 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.066 g)로서 얻었다.
실시예 7
N-[1-(1-아다만틸메틸)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아
무수 DMF (5 ml) 중의 중간체 22 (0.134 g) 및 80% 수소화나트륨 오일 현탁액 (0.020 g)의 혼합물을 20 ℃에서 15 분간 교반시킨 후, 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.052 g)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 23 ℃ 로 냉각시키고, 에틸아세테이트 (50 ml) 및 탄산수소나트륨 포화 용액 (50 ml)로 희석시키고, 모아진 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물 (0.16 g)을 플래쉬 크로마토그래피(용출제: EA-MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.13 g)로서 얻었다.
실시예 8
N-[1-(1-아다만틸메틸)-5-[3-(디메틸아미노)프로필]-2,4-디옥소-2,3,4,5-(테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아
무수 DMF (5 ml) 중의 중간체 22 (0.103 g) 및 80% 수소화나트륨 오일 현탁액 (0.017 g)의 혼합물을 20 ℃에서 15 분간 교반시킨 후, 3-(디메틸아미노)프로필 클로라이드 히드로클로라이드 (0.043 g)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 23 ℃ 로 냉각시키고, 에틸아세테이트 (50 ml) 및 탄산수소나트륨 포화 용액 (50 ml)로 희석시키고, 모아진 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물 (0.12 g)을 플래쉬 크로마토그래피(용출제: EA-MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.09 g)로서 얻었다.
실시예 9
N-[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(4-모로폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아
페닐 이소시아네이트 (0.041 ml)를 아세토니트릴 (7 ml) 중의 중간체 28(0.16 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 ℃에서 30 분간 교반시킨 후, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.1 g)로서 얻었다.
실시예 10
N-[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(1-피롤리디노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아
페닐 이소시아네이트 (0.026 ml)를 디클로로메탄 (7 ml) 중의 중간체 31(0.1g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 ℃에서 30 분간 교반시킨 후, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.08 g)로서 얻었다.
실시예 11
N-[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(4-모로폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아 이성질체 1 및 이성질체 2
방법 A:
실시예 9의 화합물을 예비 HPLC(Pirkle D-DNBPGC 25 ×2.4㎝, 용출제: 디클로로메탄-이소프로필 알코올 93/7 v/v)에 의해 순수한 에난티오머(이성질체 1 및 이성질체 2)로 분리시켰다.
표제 화합물 (이성질체 1)
체류시간 tr= 5.2분,αD = -50.0(CHCl3).
표제 화합물 (이서일체 2)
체류시간 tr= 7.8분,aD = +42.0(CHCl3)
방법 B:
페닐 이소시아네이트 (0.049 ml)를 무수 아세토니트릴 (5 ml) 중의 방법 A에서 얻은 중간체 57 (0.102 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 23 ℃에서 5 분간 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 아세토니트릴로 세척하고, EE-CH (1:1)로 연화 처리하여 표제 화합물 (이성질체 1)을 백색 고체 (0.094 g)로서 얻었다.
실시예 12
N-[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[3-히드록시-2(R)아미노)프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아 히드로클로라이드
염산으로 미리 포화시킨 메탄올 (50 ml) 중의 라세미 중간체 35(0.34 g)의 용액을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 디에틸에테르 중에 취하고, 메탄올/디에틸에테르로부터 결정화시켜서 라세미 표제 화합물을 백색 고체 (0.175 g)로서 얻었다.
실시예 13
N-[1-(시클로헥실메틸)-2,4-디옥소-5-[(2-디에틸아미노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아
페닐 이소시아네이트 (0.018 ml)를 무수 아세토니트릴 (2 ml) 중의 중간체 39 (0.057 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 ℃에서 30 분간 교반시킨 후 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.05 g)로서 얻었다.
융점 : 186-188 ℃, T.l.c. DCM-MeOH (9:1), Rf0.8.
IR : 3400(NH), 1666 및 1641 (C=O) ㎝1;1H.
실시예 14
N-[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-7-플루오로-5-[2-(4-모로폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아
페닐 이소시아네이트 (0.23 ml)를 아세토니트릴 (4 ml) 중의 중간체 44 (0.091 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 23 ℃에서 30 분간 교반시켰다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용출제 : DCM)하여 정제한 후, 페트롤로 연화 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.074 g)로서 얻었다.
T.l.c. CH-EA (1:1), Rf0.37. IR(뉴졸): 3327 (NH), 1695-1660(CO) ㎝-1.
실시예 14의 화합물을 Pirkle D-DNBPGC5 컬럼(직경 : 25㎝ ×2㎝)을 사용하여 1.0 ml/분의 유속으로 235 ㎚(UV 검측기)에서 DCM-IPA(93:7 v/v)로 용출시키면서 키랄 HPLC를 수행하여 그의 에난티오머(이성질체 1 및 이성질체 2)로 분리시켰다.
이성질체 1(0.048 g), 백색 고체, HPLC : 체류시간 4.4분, 순도 100%,
IR(뉴졸) : 3327 (NH), 1695-1660 (CO) ㎝-1.
이성질체 2 (0.045 g), 백색 고체, HPLC : 체류시간 6.0 분, 순도 96 %,
αD = +31.3, IR(뉴졸): 3327(NH), 1695-1660(CO) ㎝-1.
실시예 15
N-[1-(3-메틸-1-부틸)-2,4-디옥소-5-[2-(4-모로폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-클로로페닐)우레아
4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.019 ml)를 아세토니트릴 (2 ml) 중의 중간체 47 (0.05 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 ℃에서 30 분간 교반시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.046 g)로서 얻었다.
융점 : 210-212 ℃. T.l.c. EA-MeOH (95:5). Rf0.53. IR: 1693-1641 (C=O)㎝-1.
실시예 16
N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[2-(4-모로폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-트리플루오로메틸)페닐우레아
4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (0.021 ml)를 무수 아세토니트릴 (2 ml) 중의 중간체 47 (0.090 g)의 용액에 첨가하였다. 고체를 여과시키고 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.06 g)로서 얻었다.
T.l.c. EA-MeOH (19:1). Rf0.65. 융점: 208-210 ℃.
실시예 17
N-{2,4-디옥소-1-[2-(헥사메틸렌이미노)에틸]-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일}-N'-(3-톨릴)우레아
3-톨릴 이소시아네이트 (0.040 ml)를 아세토니트릴 (7 ml) 중의 중간체 50 (0.154 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 ℃에서 10 분간 교반시킨 후 고체를 여과시키고 오븐에서 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체 (0.130 g)로서 얻었다.
융점 : 120-121 ℃. T.l.c. EA-MeOH (95:5). Rf0.53. IR: 1703, 1643 (C=O) ㎝-1.
실시예 18
(-)[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(4-모로폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일}-N'-페닐우레아 염산염
실시예 11의 이성질체 1(0.089 g)을 염산 기체로 미리 포화시킨 메탄올 (15 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 디클로로메탄, 이어서 디에틸에테르로 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.065 g)로서 얻었다.
제약 실시예
캡슐 또는 정제
활성 성분을 폴리에틸렌글리콜과 함께 적당한 용매(예, 에탄올) 중에 분산시킨다. 용매를 제거한다. 이렇게 하여 얻은 분말을 다른 부형제와 함께 블렌딩 시킨다. 블렌드를 젤라틴 캡슐에 충진시키거나 또는 적합한 펀치를 사용하여 압축 시킨다. 정제는 통상의 기술 및 코팅을 사용하여 도포할 수 있다.
활성 성분을 포비돈과 함께 적당한 용매(예, 에탄올) 중에 분산시킨다. 용액을 락토오즈 상에 분무시킨 후 용매를 제거한다. 이렇게 하여 얻은 분말을 다른 부형제와 함께 블렌딩시킨다. 블렌드를 젤라틴 캡슐에 충진시키거나 또는 적합한 펀치를 사용하여 압축시킨다. 정제는 통상의 기술 및 코팅을 사용하여 도포할 수 있다.
팩: 플라스틱 또는 유리병 다른 적당한 팩.
팩: 고무 마개(바이알, 주사기) 및 플라스틱/금속 오우버시일(overseal)(바이알 단독)을 갖는 유리(앰플) 또는 다른 적당한 팩. 불활성 기체 분위기(예, 질소)를 용기의 헤드 스페이스에 도입스킬 수 있다.
CCK-수용체 결합
본 발명의 화합물의 CCK-A 수용체 (췌장 분석) 및 CCK-B 수용체 (기니아 피그 피질 분석)에 대한 결합 친화성은 쥐 달 포르노(G Dal Forno) 등의 방법을 사용하여 측정하였다[J. Pharmacol. Esp & Ther.2611056-1063]. 본 발명의 대표적인 화합물에 대해 측정한 pKi값은 다음과 같다.
본 발명의 화합물은 본질적으로 무독성이며, 치료학적으로 유용한 투약량이다. 따라서, 일례로 실시예 18 또는 그의 상응하는 유리 염기(실시예 11)의 화합물을 이들이 불안 완화 활성을 나타내는 투약량으로 생쥐 및 쥐에 경구 투여하였을 때 부작용이 관찰되지 않았다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염 및(또는) 대사적으로 불안정한 치환 또는 비치환 C1-4알킬 에스테르.
    식 중,
    R1은 페닐, C3-7시클로알킬, C7-11다리 걸친 시클로알킬 또는 C1-6알킬기(여기서, 알킬기는 히드록시, 페닐, C1-6알콕시카르보닐, C3-7시클로알킬 또는 C7-11다리 걸친 시클로알킬기로 치환될 수 있음)를 나타내고,
    R2는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알킬티도, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (CH2)nR4또는 O(CH2)pR4(여기서, R4는 히드록시, C1-4알콕시, CO2R5또는 NR6R7을 나타내고, n은 0 또는 1이며, p는 1 내지 4의 정수임)에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐기를 나타내고,
    R3은 AlkNR8R9기를 나타내고,
    R5는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고,
    R6은 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고,
    R7은 수소이거나, 또는 1개 이상의 히드록시, 카르복실 및(또는) 아미노기로 치환된 C1-4알킬, 아실 또는 C2-6알킬을 나타내거나, 또는
    R6및 R7은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 4,4-디메틸피페리디노 또는 피롤리디노 고리를 형성하고,
    R8및 R9는 독립적으로 수소이거나, 또는 1개 이상의 히드록시, 카르복실 및(또는) 아미노기로 치환된 C1-4알킬 또는 C2-6알킬을 나타내거나, 또는
    R8및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 헥사메틸렌이미노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노 고리를 나타내고,
    Alk는 치환되지 않거나, 또는 히드록실기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬렌 사슬을 나타내고,
    R10은 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    X는 산소 또는 NH이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 NH인 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R1은 페닐, 시클로헥실메틸, 30메틸부틸 또는 1-아다만틸메틸기를 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, R1은 1-아다만틸메틸을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 또는 2항에 있어서, R2는 페닐기이거나, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸 또는 티오메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐기를 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 또는 2항에 있어서, R2는 페닐, 3-메틸페닐, 4-플푸오로페닐 또는 4-메톡시페닐인 화합물.
  7. 제1항 또는 2항에 있어서, Alk는 에틸렌, 프로필렌 또는 2-히드록시메틸에틸렌을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항 또는 2항에 있어서, NR8R9은 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 헥사메틸렌이미노를 나타내는 것인 화합물.
  9. 제1항 또는 2항에 있어서, R3은 포르폴리노에틸, 피롤리디노에틸, 피페리디노에틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 아미노프로필 또는 2-히드록시메틸-2-아미노에틸을 나타내는 것인 화합물.
  10. 제1항 또는 2항에 있어서, R3는 모르폴리노에틸을 나타내는 것인 화합물.
  11. 제1항 또는 2항에 있어서, R10은 수소를 나타내는 것인 화합물.
  12. (-)[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(N-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아 및 그의 생리적으로 허용가능한 염.
  13. N-[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
    N-[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-플루오로페닐)우레아,
    N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
    N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[2-(1-피페리디노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
    N-[5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
    N-[5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-메톡시페닐)우레아,
    N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-메톡시페닐)우레아,
    N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-히드록시페닐)우레아,
    N-[5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
    N-[5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-N'-(4-플루오로페닐)우레아,
    N-[1-(1-아다만틸메틸)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
    N-[1-(1-아다만틸)메틸-5-[3-(디메틸아미노)프로필]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
    N-[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-5-[3-히드록시-2(R)아미노프로필]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아 염산염,
    N-[1-(1-시클로헥실메틸)-2,4-디옥소-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
    N-[1-(1-아다만틸메틸)-2,4-디옥소-7-플루오로-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아,
    N-[1-(3-메틸-1-부틸)-2,4-디옥소-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-메톡시페닐)우레아,
    N-[2,4-디옥소-1-(3-메틸-1-부틸)-5-[2-(4-모르폴리노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-N'-(4-트리플루오로메틸)페닐우레아,
    N-[1-(1-아다만틸)메틸-2,4-디옥소-5-[2-(1-피롤리디노)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-페닐우레아, 및
    N-[2,4-디옥소-1-[2-(헥사메틸렌이미노)에틸]-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조디아제핀-3-일]-N'-(3-톨릴)우레아인 화합물.
  14. 1종 이상의 생리적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합된 제1항 또는 제2항 기재의 화합물을 포함하는, 가스트린 및(또는) 콜레시스토키닌(CCK)의 효과를 완화시키는 것이 치료적으로 유익한 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
  15. (a) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시키거나,
    (b) 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 이소시아네이트 또는 하기 일반식(Ⅵ)의 아실 클로라이드와 반응시키거나,
    (c) 하기 일반식(XI)의 화합물을 일반식 R8R9NAlkL의 알킬화제와 반응시키거나,
    (d) 하기 일반식(XIⅩ)의 화합물을 일반식 R8 aR9 bNH의 아민과 반응시키고, 이어서, 필요에 따라, 생성된 화합물에 대하여 (ⅰ) 하나 이상의 보호기를 제거하는 반응, (ⅱ) 본 발명의 한 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키는 반응, 또는 (ⅲ) 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그의 산부가염으로 전환시키는 반응 중 하나 이상의 반응을 수행하는 것을 포함하는 제1항 기재 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중,
    R1, R2, R3, R8, R9, R10, R11, X, Alk 및 m은 제1항의 일반식(Ⅰ)에 기재된 의미를 갖고,
    R8 a및 R9 b는 각각 R8및 R9기에 대하여 정의된 의미를 갖거나, 또는 R9 a및(또는) R9 b는 질소 보호기이며,
    Y는 NHCOR11기(여기서, R11은 임의 치환된 페녹시기 또는 1-이미다졸기임)를 나타내고,
    L은 이탈기이다.
  16. 제2항에 있어서,
    R1은 페닐, 시클로헥실메틸, 3-메틸부틸 또는 1-아다만틸메틸기를 나타내고,
    R2는 페닐기이거나, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 히드록시, 트리플루오로메틸 또는 티오메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐기를 나타내고,
    R3은 모르폴리노에틸, 피롤리디노에틸, 피페리디노에틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 아미노프로필 또는 2-히드록시메틸-2-아미노에틸을 나타내며,
    R10은 수소를 나타내는 것인 화합물.
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