KR100364948B1 - 콜레시스토키닌길항활성또는작용활성을갖는1,5-벤조디아제핀유도체 - Google Patents

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크리스토퍼 조세프 아퀴노
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Abstract

본 발명은 CCK-A 수용체에 대한 작용제 활성을 나타냄으로써 포유 동물의 가스트린 및 콜레시스토키닌(CCK) 호르몬을 조절할 수 있어서 식욕 조절, 비만의 치료 및 체중 감량의 유지에 있어서 식욕 감퇴제용 의약으로 사용하기 위한 하기 일반식(I)의 벤조디아제핀 화합물에 관한 것이다.

Description

콜레시스토키닌 길항 활성 또는 작용 활성을 갖는 1,5-벤조디아제핀 유도체
본 발명은 신규의 1,5-벤조디아제핀 유도체, 그 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 의약으로서의 그 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 CCK-A 수용체에 대한 작용 활성을 나타냄으로써 포유 동물의 가스트린 및 콜레시스토키닌(CCK) 호르몬을 조절할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
콜레시스토키닌(CCK) 및 가스트린은 위장 조직 및 중추 신경계에 존재하는 구조적 연관 펩티드이다. 콜레시스토키닌은 그 원래의 단리된 형태를 갖는 33개의 아미노산인 CCK-33, 그 카르복실 말단 옥타펩티드, CCK-8 (역시 천연 뉴로펩티드임), 및 39- 및 12-아미노산 형태를 포함한다. 가스트린은 34-, 17- 및 14-아미노산 형태로 존재하며, 최소 활성 서열은 CCK와 가스트린에 의해 공유된 공통 구조 원소인 C-말단 테트라펩티드 Trp-Met-Asp-Phe-NH2(CCK-4)이다.
CCK 및 가스트린은 위장 호르몬이고 신경 및 말초계에서 신경전달체이며, 신체내 여러 부위에 위치하고 있는 특정 수용체에 결합함으로써 그들의 각 생물학적 역할을 수행한다. CCK-A 및 CCK-B로 칭해지는 콜레시스토키닌 수용체에는 2종 이상의 아형이 존재하며, 이들은 모두 말초 및 중추 신경계에서 발견된다.
흔히 "말초형(peripheral-type)" 수용체로 명명되는 CCK-A 수용체는 주로,췌장, 담당, 회장, 우문부 괄약근 및 질 구심성 신경 섬유에서 발견된다. A형 CCA 수용체는 또한 뇌 분리성 영역에서 발견되며 다수의 CNS 효과를 제공하는데 기여한다. 여러 동물 종에 있어서 먹이 섭취를 억제하는 CCK-8 및 A형 CCK 선택성 작용제의 능력으로 인해, 식욕 감퇴제로서 작용하기 위한 A형 수용체 선택성 CCK 작용제로서의 기능을 하는 신규 물질을 개발하는데 대해 상당한 관심들이 있어 왔다.
CCK-8 또는 가스트린 수용체는 말초 뉴런, 위장 평활근, 및 위장 점막, 특히 체강 세포, ECL 세포, D 세포 및 취프(chief) 세포에서 발견된다. CCK-B 수용체는 또한 뇌에 주로 존재하며 불안, 각성 및 신경이완제의 작용을 억제하는데 관여하고 있다.
가스크(Gasc) 등의 미합중국 특허 제4,988,692호는 그 수용체에서 내인성 호르몬의 작용을 전환시키거나 차단하는 콜레사이토스키닌으로서 거동하는 3-아실아미노 1-알킬-5-페닐 1,5-벤조디아제핀 유도체기에 대해 개시하고 있다.
미합중국 특허 제4,490,304호 및 PCT 출원 제WO90/06937호 및 동 제WO91/19733호는 CCK-A 작용제 활성을 나타내는 펩티드 유도체에 대해 개시하고 있다. 이 화합물은 동물, 특히 사람의 위장 질환 또는 중추 신경 질환의 치료 및(또는) 예방뿐만 아니라 식욕 억제용으로 작용하는 것으로 개시되어 있다.
이제, 본 발명자들은 CCK-A 수용체에 대한 작용제 활성을 나타냄으로써 이들이 포유동물의 가스트린 및 콜레시스토키닌(CCK) 호르몬을 조절할 수 있게 하는 3-아미노 1,5-벤조디아제핀 화합물의 새로운 기를 발견하였다. 이들 화합물중 특정 정 일부는 또한 CCK-B수용체에서도 작용제 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 생리학상 염 및 용매화물을 제공한다.
상기 식 중,
X는 수소, 트리플루오로메틸, 알킬, C1-4알킬티오, -O(C1-4알킬) 또는 할로겐이고,
R1은 다음 일반식의 기 또는 -NR4R5기이고,
R2는
(1) 그의 제2 위치에 결합된 헤테로사이클로서, 피롤, 테트라히드로피롤, 인돌, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 인돌린, 퀴놀린 또는 4-옥소벤조피란(여기서, 상기 피롤, 테트라히드로피롤, 인돌 또는 인돌린은 그의 고리 질소상에 하기와 같이 정의되는 R8기에 의해 임의 치환될 수 있으며, 상기 인돌, 인돌린, 퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜 또는 4-옥소-벤조피란은 그 벤조 고리에 하기와 같이 정의되는 R9기에 의해 임의 치환될 수 있음) 중에서 선택되거나,
(2) 페닐, 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, -O(C1-4알킬), -O(CH2C6H5), -COO(C1-4알킬), 아미노, 디메틸아미노, -NHR10, 1-피롤리디닐 또는 테트라졸릴에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐이거나,
(3) 피리딘, 또는 할로겐, 메틸, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, -O(C1-4알킬), -O(CH2C6H5), -COO(C1-4알킬), 아미노, 또는 디메틸아미노에 의해 독립적으로 일-또는 이치환된 피리딜이거나, 또는
(4) -NHR11(여기서, R11은 하기 정의된 바와 같거나 또는 R11은 N-1 위치에 R10기를 함유하는 7-인다졸릴임)기이고,
R3은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐 또는 할로겐에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐이고,
R4는 독립적으로 C3-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6알케닐, 페닐, -(CH2)pCN 또는 -(CH2)pCOO(C1-4알킬)이고, R5는 독립적으로 C3-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6알케닐, 벤질, 페닐, 또는 C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 디메틸아미노, -O(C1-4알킬), -O(CH2C6H5), -NH(C1-4알킬), -COO(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2피롤리디노, 모르폴리노 또는 할로겐에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐이거나, 또는 R4는 C1-2알킬이고, R5는 제2- 또는 4위치에서 클로로, 메틸, 메톡시, 또는 메톡시카르보닐로 치환된 페닐이고,
R6은 수소 또는 메틸이고,
R7은 수소, 히드록시, 플루오로, 디메틸이미노, -O(C1-4알킬) 또는 -O(CH2C6H5)이고,
R8은 -(CH2)bCOOH이고,
R9은 메틸, 클로로, 니트로, 히드록시, 메톡시 또는 -NHR10이고,
R10은 수소, 아세틸, C1-4알킬, -SO3H, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2C6H5또는 C1-4알콕시카르보닐이고,
R11은 페닐, 또는 불소, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬티오, -(CH2)cCOOH, -(CH2)cCOO(C1-4알킬), -(CH2)cSCH3, -(CH2)cSOCH3, -(CH2)cSO2CH3, -(CH2)cCONH2, SCH2COOH, -CONH(SO2CH3), -CONH(SO2CF3), -(CH2)cN(C1-4알킬)2, -(CH2)cNH(SO2CF3), -(CH2)cN(SO2CF3)(C1-4알킬), -(CH2)cSO2NHCO(C1-4알킬), -(CH2)cSO2N(C1-4알킬)CO(C1-4알킬), -(CH2)cCON(C1-4알킬)SO2(C1-4알킬), -(CH2)cOR12, -(CH2)cNHR10에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐, 또는 -(CH2)c(테트라졸릴), -(CH2)c(카르복스아미도테트라졸릴) 또는 -(CH2)c(피롤리디닐)로 일치환된 페닐이거나, 또는 R11은 피리딘, 또는 할로겐, 메틸, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, -O(C1-4알킬), 아미노, 디메틸아미노, -NHR10에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환된 피리딜이고,
R12는 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, -CH2C6H5, -CH2COOH, -CH2CONH2,
z는 1 또는 2이고,
n은 1 또는 2이고,
p는 1-4의 정수이고,
b는 0-3의 정수이고,
c는 0 또는 1이다.
R1이 일반식(II)의 기를 나타내는 경우, 이들 기의 예를 들면 R6이 수소, 특히 메틸이고, R7이 수소, 히드록실, 메톡시 또는 불소이고, n이 1인 것들이 있다.
R1이 NR4R5기를 나타내는 경우, 적합한 기의 일례를 들면 R4가 C3-6알킬, 예컨대 프로필 또는 이소프로필, 시클로헥실 또는 페닐이고, R5가 C3-6알킬, 벤질, 또는 파라-위치에 히드록시, 디메틸아미노, 메톡시, 불소, 피롤리디노 또는 모르폴리노에 의해 임의 치환된 페닐인 것들이 있다. 이 기, 특히 유용한 R1기에는 R4가 프로필, 보다 구체적으로 이소프로필이고, R5가 페닐 또는 파라-위치에 히드록시, 메톡시, 디메틸아미노, 불소 또는 모르폴리노 중에서 선택된 기에 의해 치환된 페닐을 나타내는 것들이 포함된다.
특히 적합한 R1기의 예를 들면, R1이 일반식(II)(여기서, R6은 메틸이고, n은 1이고, R7은 수소, 히드록시, 불소 또는 메톡시임)의 기이거나 또는 R1이 NR4R5기(여기서, R4는 프로필 또는 이소프로필이고, R5는 파라 위치에 히드록시, 메톡시, 플루오로, 디메틸아미노, 피롤리디노 또는 모르폴리노 중에서 선택된 기에 의해 임의 치환된 페닐임)인 것들이 있다.
R2가 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린 또는 4-옥소벤조피란 중에서 선택된 기일 때, 임의 치환체 R9은 통상 수소, 메틸, 메톡시, 히드록시, 니트로 또는 아미노 중에서 선택된 기이고 적절한 경우 질소상 임의 치환체 R8이 -CH2CO2H이다.
R2가 임의 치환된 페닐기인 경우, 이것은 통상 페닐, 또는 동일 또는 상이하고 염소, 불소, 아미노, 히드록시 또는 카르복실 중에서 선택될 수 있는 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이다.
R2가 NHR11기인 경우, R11은 통상 페닐[플루오로, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸술포닐아미노, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, 1H-테트라졸-5-일, 아세틸아미노 또는 OR12(여기서, R12는 수소, 메틸, 벤질, CH2CO2H, CH2CONH2,
임)에 의해 치환됨) 또는 7-인다졸릴기(여기서, N-1치환체 R10은 수소임)이다.
R11이 일치환된 페닐기인 경우, 통상 메타-위치에 치환된다.
특히 적합한 R2기의 예를 들면 인돌, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 인돌린, 퀴놀린, 4-옥소벤조피란, 임의 치환된 페닐기 또는 NHR11기가 있다. 통상적으로, R2는 인돌, 인돌린 또는 벤조푸란기, 임의 치환된 페닐기 또는 NHR11기 중에서 선택된다. 보다 구체적으로, R2는 인돌, 임의 치환된 페닐 또는 NHR11을 나타낸다.
R3가 C1-6알킬을 나타내는 경우, 적합한 기의 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 또는 이소아밀이 있다.
R3가 C3-6알킬을 나타내는 경우, 적합한 기의 예를 들면 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 있다.
R3가 할로겐으로 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐을 나타내는 경우, 적합한 기의 예를 들면 할로겐 치환체가 불소인 것들, 예컨대 2-플루오로페닐 또는 4-플루오로페닐이 있다.
특히 적합한 R3기의 예를 들면 수소, 메틸, 시클로헥실, 2-플루오로페닐 또는 페닐, 보다 구체적으로 페닐이 있다.
본 발명에 따른 화합물의 특히 바람직한 기에는 R1이 일반식 (II)의 기[여기서, R6은 메틸이고, n은 1이고, R7은 수소, 불소, 히드록시 또는 메톡시, 보다 구체적으로 NR4R5기(여기서, R4는 프로필 또는 이소프로필이고, R5는 파라 위치에 히드록시, 메톡시, 플루오로, 디메틸아미노 또는 모르폴리노 중에서 선택된 기에 의해 임의 치환된 페닐임)임]이고, R2가 페닐(이 페닐기는 염소, 불소, 히드록시, 아민 또는 카르복시 중에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 독립적으로 임의 치환됨), NHR11(여기서, R11은 페닐[이 페닐기는 아미노, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸술포닐아미노, 카르복시, 1H-테트라졸-5-일, 아세틸아미노 또는 OR12(여기서, R12는 수소, 메틸, 벤질, 임)에 의해 바람직하게는 메타-위치에 임의 치환됨] 또는 인돌(여기서, 질소 원자는 -CH2CO2H기에 의해 임의 치환되고 벤조 고리는 염소, 메틸, 메톡시, 니트로, 히드록시 또는 아미노기에 의해 임의 치환됨)이고, R3은 수소, 메틸, 시클로헥실, 3-플루오로페닐 또는 페닐, 보다 구체적으로 2-플루오로페닐 또는 페닐이고, X가 불소이고, z가 1이거나 또는 보다 구체적으로 X가 수소인 것들이 포함된다.
CCK-A 수용체에 대해 매우 크고 선택적인 친화도 및 예외적인 효능을 나타내는 본 발명의 특히 관심있는 화합물군은 R2가 인돌기일 때 얻어진다. 이러한 군에 포함되는 본 발명의 화합물의 바람직한 기에는 인돌기가 질소 원자상에 -CH2CO2H기로 치환된 것들 또는 보다 구체적으로 질소 원자가 비치환되고 인돌기의 벤조고리가 염소, 메틸, 메톡시, 니트로, 히드록시 또는 아미노 중에서 선택된 기로 임의 치환된 것들이 있다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 1H-인돌-2-카르복실산 {1-이소프로필-(4-메톡시페닐)카르바모일메틸}-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일}-아미드 및 그의 거울상 이성질체이다.
본 명세서에서, 알킬이란 용어는 일반적으로 대응하는 알킬의 직쇄 및 분지쇄 지방족 이성질체를 모두 의미하기 위한 것이다. 예컨대, C1-6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸 등을 포함하기 위한 것이다.
본 명세서에서 시클로알킬이란 용어는 대응하는 알킬의 모든 지환족 이성질체를 의미한다. 예컨대, C3-6알킬이란 용어는 본 명세서에서 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등의 기들을 포함하기 위한 것이다.
할로겐이란 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
한 기 또는 한 기의 일부로서의 테트라졸이란 용어는 (1H)-테트라졸-5-일 기 및 그의 호변이성질체를 의미한다.
당업자들은 일반식 (I)의 화합물에 입체중심이 존재한다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체 및 기하이성질체를 포함하며, 라세미체 화합물 뿐만 아니라 광학 활성 이성질체 역시 포함한다. 일반식 (I)의 화합물이 단일 거울상 이성질체로서 필요한 경우, 이것은 최종생성물의 분해에 의해서나 또는 이성질체상 순수 출발 물질 또는 임의의 편리한 중간체로부터 입체특이적 합성에 의해 얻을 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 당업계에 공지되어 있는 적합한 방법으로 수행할 수 있다[예컨대 엘리엘(E.L. Eliel)의 문헌, "Stereochemistry of carbon compounds"(Mcgraw Hill, 1962) 및 월렌(S. H. Wilen)의 문헌, "Tables of Resolving Agent" 참조].
또한, 일반식 (I)의 화합물의 호변이성질체를 얻을 수 있는 상황에서, 본 발명은 본 발명 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함하기 위한 것이다.
또한, 당업자들에게는 본 발명의 화합물을 그 제약상 허용되는 옆 또는 용매화물 형태로 활용할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 일반식 (I)의 화합물의 생리학상 허용되는 염들은 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염 및 4급 암모늄 산부가염으로부터 형성된 통상의 염을 포함한다. 적합한 염의 보다 구체적인 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 질산, 차아염소산, 푸말산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 포름산, 락트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 팜산, 말론산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 푸말산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산 등의 염이 있다. 그 자체로서 제약상 허용되는 것은 아니지만 옥살산 등의 다른 산들도 본 발명의 화합물은 및 그 제약성 허용되는 염을 얻는데 중간체로서 유용한 염 제조에 사용될 수 있다. 이하, 본 발명의 화합물에 대한 언급에서는 일반식(I)의 화합물 및 그 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 모두 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물은 CCK-A 작용제 활성을 나타내며, 이들이 CCK-A 수용체에결합하고 동물 모델에서 완전히 또는 부분적으로 담낭 수축을 자극하고(하거나) 식이를 저하시키는 점에서 보아 전체 또는 부분적인 콜레시스토키닌 작용제로 간주될 수 있다.
CCK-A 수용체의 작용제로서, 본 발명의 화합물은 비만 및 관련 질환, 예컨대 당뇨병 또는 고혈압의 치료에 유리한 유용한 식욕 감퇴제이다. 또한, 본 발명의 화합물은 포만감을 유발하고, 포유 동물, 특히 사람에 있어서 식욕 억제를 제공하고 음식물 섭취량을 변화시켜 식욕을 조절하고 비만을 치료하며 체중 감량을 유지하는 새로운 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 이들이 문헌[페이텔(M. Patel) 및 스프라그스(C. F. Spraggs), "Br. J. Pharmac.", (1992), 106, 275-282 및 리베스(J. J. Reeves) 및 스테이블스(R. Stables), "Br. J. Pharmac.", (1985), 86, 677-684]에 개시된 과정을 사용하여 단리시킨 기니아 피그치 회장 종근-장근총의 CCk-4에 의해 자극된 수축 및 쥐의 단리시킨 위점막에서 펜타가스트린에 의해 자극된 산 분비를 억제시킴으로써 증명된 바와 같이 특정 부위 특이적 CCK-B 및 가스트린 수용체에서 약간의 길항제 작용을 나타낼 수도 있다.
본 발명의 화합물의 CCK-4 및 CCK-B 수용체에 대한 상대적 친화도는 포로노스(Foronos) 등의 문헌[J. Pharmacol, Exp. Ther., 1992, 261, 1056-1063]에 개시되어 있는 바와 같은 공지된 통상의 과정을 이용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 위산 분비, 예컨대 펜타가스트린에 의해 자극된 산 분비를 억제하는 능력은 문헌[헤쥐스(Hedges) 및 파르손즈(Parsons) 저, "Journal ofPhysiology", 1977, 267, 191-194]에 개시되어 있는 방법을 사용하여 의식이 있는 위루(gastric Fostula) 쥐에서 측정할 수 있다.
특히, 본 발명은 치료에, 특히 인체 의약으로 사용하기 위한 일반식(I)의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 CCK 및(또는> 가스트린의 효과의 변동이 치료적으로 유익한 상태의 치료를 위한 의약의 제조론 위한 일반식(I)의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 치료적 유효량의 위한 일반식(1)의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 사람을 포함한 포유 동물의 치료, 특히 CCK 및(또는) 가스트린의 효과의 변동이 치료적으로 유익한 상태의 치료 방법이 제공된다.
당업자들에게는 본 명세서에서의 치료에 대한 언급이 기존의 질병 또는 증후들의 치료 뿐만 아니라 예방도 포함한다는 것이 이해될 것이다. 또한, 치료에 사용하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 치료할 상태의 성질 및 환자의 연령 및 상태에 따라 변할 것이며, 궁극적으로는 담당 내과 의사 또는 수의사의 처방에 따라 변할 것이라는 것이 이해될 것이다. 그러나 일반적으로 성인 치료를 위해 사용되는 투여량은 통상 하루에 0.02-5,000 mg, 예컨대 하루에 1-1,500 mg일 것이다. 필요로 하는 투여량은 단일 투여량으로 또는 적절한 간격을 두고 투여되는 분할 투여, 예컨대 하루에 2, 3, 4회 또는 그 이상의 분할 투여로 통상 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 원료 화학 물질로서 치료적으로 투여될 수도 있으나, 활성 성분을 제약 제제로 만드는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 임의로 기타 치료 및(또는) 예방 성분들과 함께 포함하여 이루어진 제약 제제를 추가 제공한다. 담체(들)은 제제의 다른 성분들과 병용가능하고 그 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 의미에서 "허용가능한" 것이어야 한다.
본 발명의 제제는 경구용, 구강용, 비경구용, 이식용 또는 직장 투여용으로 특히 제제된 것들이 포함되나, 경구 투여용이 바람직하다. 구강 투여용으로, 본 발명의 조성물은 통상의 방법으로 제제된 정제 또는 로젠지제 형태를 가질 수 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐제는 통상의 부형제, 예컨대 결합제(예, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 전분 점액 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제(예, 락토스, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 옥수수 전분, 인산칼슘 또는 소르비톨), 활제(예, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제(예, 토마토 전분 또는 소듐 스타치 글리콜레이트) 또는 습윤제, 예컨대 소듐라우릴 설페이트를 함유할 수 있다. 정제는 업계에 공지되어 있는 방법에 따라 피복시킬 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물은 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등의 경구용 액상 제제내로 혼입시킬 수 있다. 또한, 이들 화합물을 함유하는 제제는 사용하기전에 물 또는 기타 적합한 비히클과 구성하기 위한 건조 제품으로 존재할 수도 있다. 이러한 액상 제제는 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코스/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소첨가된 식용 유지 등의 현탁제, 레시틴, 소르비탄 모노-올레에이트 또는 아카시아 등의 유화제, 아몬드유, 분류된 코코넛유, 오일상 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올 등의 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수도 있음), 및 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르비산등의 방부제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 이들 제제는 또한 좌약, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드 등의 통상의 좌약 기재를 함유하는 좌약으로 제제할 수도 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제할 수도 있다. 주사용 제제는 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액제, 용액제 또는 에멀젼제와 같은 형태를 가질 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제 등의 조제제를 포함할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분은 사용 전에 적당한 비히클, 예컨대, 멸균된 발열원 무함유 물과 구성하기 위한 분체 형태일 수도 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 데포트 제제로서 조제될 수도 있다. 이러한 장기 작용 제제는 예를 들어 피하내 또는 근육내 이식에 의하거나 또는 근육내 주사에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 적당한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 이온 교환 수지 또는 드물게는 가용성 염으로서 가용성 유도체와 함께 조제될 수 있다.
본 발명의 조성물은 0.1-99%의 활성 성분을 포함하며, 통상 정제용 및 캡슐용으로는 30-95%, 액상 제제용으로는 3-50%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 이하 개괄하는 일반적인 방법으로 제조될 수 있다. 다음 설명에서, X 및 R1- R12기는 별도의 언급이 없는 한 일반식(I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
일반식(I)의 화합물 및 그 염은 이하 개괄하는 일반적인 방법으로 제조될 수 있다. 다음 설명에서, X 및 R1- R12기는 별도의 언급이 없는 한 일반식(I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
제1 방법 A에 따르면, 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R11Y (IV)
상기 식 중, R1, R2, R3, X 및 z는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, Y는 -NCO, HNCOCl 또는 NHCORa기 (여기서, Ra는 니트로 치환된 페녹시기 또는 1-이미다졸기임)이다.
상기 반응은 통상 적합한 용매, 예컨대 할로 탄화수소 (예, 디클로로메탄), 에테르(예, 테트라히드로푸란) 또는 니트릴(예, 아세토니트릴) 또는 그 혼합물 존재하에 0-80 ℃에서 수행한다.
Y가 -NCO인 일반식(IV)의 화합물은 구입하거나 또는 아민 H2N-R11과 포스겐 또는 트리포스겐을 메틸렌 클로라이드 등의 적합한 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다. Y가 NHCOCl인 일반식(IV)의 화합물은 또한 아민 H2N-R11과 포스겐 또는 트리포스겐을 메틸렌 클로라이드 등의 적합한 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다. Y가 NHCORa이고 Ra가 1-이미다졸인 일반식(IV)의 화합물은 아민 H2N-R"을 적합한 용매(디클로로메탄, 에테르, 테트라히드로푸란) 중에서 0-80 ℃의 온도)(통상 실온)에서 카르보닐 디이미다졸로 처리하여 제조할 수 있다. Y가 NHCORa이고 Ra가 니트로 치환된 페녹시기인 일반식(IV)의 화합물은 염기 (피리딘, 트리에틸아민) 존재하에 적합한 용매 (디클로로메탄) 증에서 0-50 ℃의 온도에서 아민 H2N-R"을 적절한 클로로포르메이트 RaCOCl과 반응시켜 제조할 수 있다.
제2 방법 B에 따르면, 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(V)의 중간체와 하기 일반식(VI)의 아민을 임의로 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
H2N-R11(VI)
상기 식 중,
Y는 -NCO, -NHCOCl 또는 NHCORa(여기서, Ra는 니트로 치환된 페녹시기 또는 1-이미다졸기이다.
상기 반응은 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄) 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란) 또는 아미드(예, N,N-디메틸 포름아미드)와 같은 적합한 용매 중에서 임의로 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 수행한다.
통상적으로, 일반식(V)의 화합물은 아민(III)으로부터 원 상태로 제조한다.
Y가 NHCORa기이고 Ra가 1-이미다졸기일 때 방법(B)의 특유 측면에서, 이미다졸(V)는 일반식(VI)의 아민과 하기 일반식(III)의 화합물을 상기한 조건 하에서 카르보닐디이미다졸 존재하에 혼합함으로써 형성할 수 있다.
Y가 NHCORa이고 Ra가 니트로 치환된 페녹시기일 때 방법 B의 경우, 1차 아민(VI)과의 반응은 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
Y가 이소시아네이트기 -N=C=O인 방법 B의 경우, 1차 아민(VI)과의 반응은 할로탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드와 같은 비양자성 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 편리하게는, 이소시아네이트를 1차 아민(V)를 첨가하기 전에 원 상태로 생성한다.
Ra가 임의 치환된 페녹시기인 일반식(V)의 화합물은 피리딘과 같은 염기 존재하에 1차 아민(III)을 대응하는 니트로 치환된 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 할로탄화수소, 예컨대 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 0-50 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
Ra가 1-이미다졸기인 일반식(V)의 화합물은 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 또는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 존재하에 0-80 ℃(통상 실온)의 온도에서 일반식(III)의 화합물을 카르보닐디이미다졸과 반응시켜 제조할 수 있다.
Y가 이소시아네이트기 -N=C=O 또는 카르바모일 클로라이드 -NHCOCl인 일반식(V)의 화합물은 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 중에서 1차 아민(III)과 포스겐(COCl2) 또는 트리포스겐을 반응시켜 제조할 수 있다.
방법 C에 따르면, 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(VII)의 화합물과 하기 일반식(VIII)의 아세틸 브로마이드 또는 클로라이드를 반응시켜 제조할 수 있다.
R1COCH2hal (VIII)
여기서, hal=Cl 또는 Br이다.
상기 반응을 일반식(VII)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 비양자성 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 강염기로 처리한 후 에틸 할라이드(VIII)과 반응시켜 행하는 것이 편리하다.
아세틸 할라이드(VIII)은 0 ℃에서 아민 R1-H를 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민과 함께 디클로로메탄 중의 대응하는 할로아세틸 브로마이드와 반응시켜 제조한다.
R1이 -NR4R5기인 아민 R1-H는 아민 H2N-R5를 적절한 알데히드 또는 케톤으로 환원성 알킬화시켜 제조할 수 있다.
방법 D에 따르면, 일반식(I)의 화합물은 또는 하기한 바와 같이 일반식(III)의 중간체와 일반식(IX)의 산을 반응시켜 제조할 수 있다.
HOOC-R2(IX)
따라서, 일반식(III)의 중간체와 일반식(IX)의 산의 반응은 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(BOP)와 같은 적합한 탈수제 존재하에 수행할 수 있다.
이와 달리, 일반식(I)의 화합물은 일반식(III)의 중간체를 혼합 무수물을 포함한 산 염화물 또는 그 무수물 등의 산의 활성화 유도체(IX)와 반응시켜 제조할 수 있다.
추가 방법 D를 위한 바람직한 용매에는 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄이 있다. 바람직한 온도는 0-60 ℃이다. 이 반응을 위해 바람직한 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘(DAMP)이 포함된다.
추가 방법 E에 따르면, 본 발명의 화합물은 본 발명의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어 R8이 (CH2)bCO2H기인 일반식(I)의 화합물은 수소화 나트륨과 같은 강염기 존재하에 R8이 수소인 일반식(I)의 화합물과 R4가 C1-4알킬인 Br(CH2)bCOOR*화합물을 반응시킨 후, 통상의 방법, 예컨대 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 카르복시 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
일반식(III)의 화합물은 하기 일반식(X)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
여기서, W는 CH-N3또는 C=N-NHPh이다.
W가 CH-N3인 일반식(X)의 화합물은 탄소 또는 탄산칼슘과 같은 지지체 상의 5-10 % 팔라듐 또는 산화백금(IV) 등의 적합한 촉매 존재하에 수소 첨가 반응시킴으로써 일반식(III)의 화합물로 환원시킬 수 있다. 이 반응은 알카놀, 예컨대 에탄올, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 아세트산 등의 용매 존재하에 행하는 것이 편리하다.
W가 C=N-NHPh인 일반식(X)의 화합물은 아연 및 아세트산과 반응시킴으로써 일반식(III)의 화합물로 환원시킬 수 있다. 이 반응은 0-50 ℃의 온도에서 수행할 수 있다.
W가 CHN3인 일반식(X)의 화합물은 W가 CH2인 일반식(X)의 화합물을 수소화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨 등의 강염기로 처리한 후 트리-이소프로필 벤젠술포닐 아지드 또는 디-tert 부톡시아지도디카르복실레이트로 처리하여 제조할 수 있다. 이 반응은 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 -78 - 20 ℃의 온도에서 행하는 것이 편리하다.
W가 C=NNHPh 또는 CH2인 일반식(X)의 화합물은 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 오르토-페닐렌디아민(XI)과 하기 일반식(XII)의염화이산(여기서, Q는 CH2또는 C=NNHPh임)을 반응시켜 제조할 수 있다.
Q가 C=NNHPh인 일반식(XII)의 화합물을 케토말론산과 페닐 히드라존을 반응시킨 후 오염화인과 추가 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XI)의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 예컨대 일반식(XI)의 화합물은 하기 일반식(XIII)의 아민을 알킬화하여 제조할 수 있다.
따라서, 아민(XIII)은 임의로 요오드화나트륨 존재하에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 R1COCH2hal(여기서, hal은 염소 또는 브롬임) 화합물과 반응시킬 수 있다.
하기한 바와 같은 일반식(III)의 중간체를 제조하는 또다른 방법은 일반식(XIV)의 중간체를 수소화나트륨으로 처리한 후 0 ℃에서 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 할라이드(VIII)을 첨가하여 하기 일반식(XV)의 보호된 중간체를 제공하는 것을 포함한다.
중간체(XV)는 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 클로로포름 또는 아세트산 중에서 실온에서 5-10 % Pd/C 등의 적합한 촉매를 사용하여 적촉 수소첨가 반응(40-60 psi)에 의해 원하는 아민(III)으로 전환시킬 수 있다. 다른 방법으로, 중간체(XVI)은 메틴렌 클로라이드 중에서 HBr로 처리하여 아민(III)으로 전환시킬 수 있다.
중간체(XIV)는 하기 일반식(XVI)의 중간체를 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 디클로로메탄 중에서 벤질옥시클로로포르메이트와 반응시켜 얻을 수 있다. 이 반응은 통상 실온에서 수행된다.
중간체(XVI)은 다음 과정에 의해 페닐렌 디아민(XIII)으로부터 제조한다.
디아민(XIII)과 p-메틸옥시벤조일클로라이드를 반응시킨 후 형성된 아미드를 수소화리튬알루미늄으로 환원시켜 하기 일반식(XVII)의 N-보호된 디아민(XVII)를 얻는다.
일반식(XVII)의 화합물과 이산 클로라이드(XII; Q=C=NNHPh)를 반응시킨 후 이어서 아연 및 아세트산과 반응시키면 하기 일반식(XVIII)의 아민이 생성된다.
일반식(XVIII)의 화합물은 Ce(NO2)6NH4(세륨 암모늄니트레이트)와 반응시켜 원하는 화합물(XVI)로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 적어도 한개의 비대칭 탄소 원자, 즉 치환된 우레아기가 부착되어 있는 디아제핀 고리의 탄소 원자를 함유한다. 일반식(I)의 화합물의 특정 거울상 이성질체는 라세미체 화합물을 키랄 HPLC 등의 통상의 방법으로 해리시켜 얻을 수 있다. 이와 같이, 원하는 거울상 이성질체는 일반식(III)의 대응하는 거울상 이성질체성 아민으로부터 아민(III)으로부터 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법들 중 하나를 사용하여 제조할 수 있다. 아민(III)의 거울상 이성질체는 적합한 광학 활성 산을 이용하거나 또는 예비 키랄 HPLC에 의한 염 형성법 등의 통상의 방법을 사용하여 라세미체 아민(II)로부터 제조할 수 있다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명의 일부 특정 화합물의 합성을 예시하고 방법 A-E의 특유 적용을 추가 예시하기 위하여 개시한다. 따라서, 하기 실시예 부분은 본 명세서에서 고려하고 있는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
일반 과정
별도의 언급이 없는 한, 모든 출발 물질은 시판 공급체로 부터 얻어 추가 정제없이 사용하였다. 다음 용매 및 시약들은 다음과 같은 약성어로 개시되어 있다: 테트라히드로푸란(THF), 디메틸술폭시드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 트리플루오로아세트산(TFA), 디메틸포름아미드(DMF), 1,1-카르보닐디이미디졸(CDI), 이소부틸클로로포르메이트(iBuCF), N-히드록시숙신아미드(HOSu), N-히드록시벤조트리아졸(HOBT), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디아미드 염산염(EDC), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐) 포스핀산 클로라이드(BOP), t-부틸옥사카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(Cbz).
1HNMR 스펙트럼은 Varian VXR-300 또는 Varian Unity-300 계기중 하나로 기록하였다. 화학적 이동(Chemical Shift)는 부/백만(ppm, d 단위)로 기재하였다. 커플링 상수는 헤르쯔(Hz) 단위이다. 분할 패턴은 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선;g, 사중선; m, 다중선; b, 브로드로 표시된다.
저해리 질량 스페트럼(MS)는 JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 또는 SCIEX-APliii 분광기로 기록하였다. 모든 질량 스펙트럼은 전자분무 이온화(electrospray ionization: ESI), 화학적 이온화(CI), 전자 충격(EI) 하에서 양이온 모드로 행하거나 또는 급속 원자 충격법(FAB)로 행한다. 적외선(IR) 스펙트럼은 1mm 크기의 NaCl 셀을 사용하여 Nicolet 510 FT-IR 분광기 상에서 얻었다. 회전은 Perkin-Elmer 241 편광계로 기록하였다. 모든 반응은 0.25 mm E.Melck 실리카겔 플레이트(60F-254) 상에서 UV광, 7 % 에탄올성 포스포몰리브덴산 또는 p-아니슬데하이드 용액으로 가시화하면서 박막 크로마토그래피로 기록하였다.
생성물은 델타-파크(Delta-park) 라디알 압출 캐드리지(C18, 300A, 15 m, 47 mm x 300 mm)가 구비된 워터스 모델 3000 델타 프레프(Waters Model 3000 Delta Prep)를 사용하여 예비 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 정제하였다. 모든 경우에 선형 구배를 사용하였고, 유속은 100 m/분(to = 5.0분)이었다. 모든 용매는 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함하고 있었다. 분석 순도는 워터스 990 다이오드 어레이 분광기(Waters 990 diode array spectrometer)(t 범위 200-400 nM)가 구비된 워터스 600E 시스템을 사용하여 RP-HPLC 함으로써 평가하였다. 고정상은 Vydac C18 컬럼(5 m, 4.6 mm x 250 mm)이었다. 유속은 1.0-1.5 ml/분(to = 2.8 또는 3.0분)이었고, 용매계는 상기한 바와 같았다. 데이타는 tr로 기록하였고 체류시간은 분(시간 경과에 따른 아세토니트릴%)으로 기록하였다.
상기한 바와 같은 방법 A-E를 사용하여, 본 발명의 다음 화합물들을 제조하였다.
실시예 1
2-[2,4-디옥소-5-페닐-3-(3-페닐-우레이도)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]-디아제핀-1-일]-N-이소프로필-N-페닐-아새트아미드
3℃로 냉각시킨 N,N-디메틸포름아미드 2 ml 중의 1-(2,4-디옥소-1-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]-디아제핀-3-일)-3-페닐 우레아 0.100 g의 용액에 수소화나트륨 0.0104 g(광유 중 60% 현탁액)을 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 20분간 교반하고, 2-브로모-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 0.0656 g을 일 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 철야 교반하였다. 조반응 혼합물을 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물 중 50-72% 아세토니트릴의 용출 구배로 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 물질을 함유하는 분획을 합하고, 동결 및 동결 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.0653 g을 얻었다.1H NMR (300MHz, DMSO-d6); d 0.95 (d, J =7.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 4.19 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 448 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.79(m, 1H), 5.04(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.87-6.92(m, 1H), 6.95(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18-7.57(m, 17H), 9.14(s, 1H); MS(FAB); m/z=562(MH+);TLC(CH2Cl2/CH3OH, 19:1); Rf=0.19; RP-HPLC(Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1% TFA 완충액을 함유한 H2O 중의 60-72% CH3CN; 30분간: 1ml/분; tr= 17.5 분; 융점 = 230-235℃.
표제 화합물(0.014 g)의 거울상 이성질체를 메탄올/물 80:20 혼합물의 아이소크래틱 용출제로 5 ml/분의 유속으로 25 cm x 10.0 mm 크기의 퍼클 코벌런트(Pirkle covalent) (L)-페닐글리신 컬럼으로 분리하였다. 첫번째 용출된 거울상 이성질체에 대응하는 4개의 주입물로부터 얻은 분획들을 합하고 감압하에 증발시켜 백색 고체로서 거울상 이성질체 1을 얻었다. 마찬가지로, 두번째로 용출된 거울상 이성질체에 대응하는 분획들을 합하고, 감압하에 증발시켜 백색 고체로서 거울상 이성질체 2를 얻었다.
거울상 이성질체 1: 키랄 HPLC (퍼클 코벌런트 (L)-페닐글리신, 25 cm x 4.6 mm; CH3OH/H2O(78:22) 아이소크래틱; 1.5 ml/분); tr=14.5 분(to=2분); MS(FAB); m/z=562.1(MH+)
거울상 이성질체 2: 키랄 HPLC (퍼클 코벌런트 (L)-페닐글리신, 25 cm x 4.6 mm; CH3OH/H2O(78:22) 아이소크래틱: 1.5 ml/분); tr=18 분(to=2 분); MS(FAB) m/z = 562.0(MH+).
실시예 2
1H-인돌-2-카르복실산[1-(이소프로필-페닐-카르바모일메틸)-2,4-디옥소-5-페닐2,3,4,5-테트라히드로-1H-변조[b][1,4]디아제핀-3-일]-아미드
주변 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 5 ml 중의 2-(3-아미노-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]-디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-페닐-아세트아미드 0.116 g(0.262 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 0.0354 g 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 0.0503 g을 계속하여 첨가하였다. 여기에 트리에틸아민 8방울을 적가하여 용액의 염기화도를 pH=9에 도달하게 하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 2:3 혼합물 200 ml를 용출제로 사용하여 실리카겔 9 g 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 진공 증발시켜 백색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.06 (d, J=73 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 4.22 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.02(m, 1H), 5.50(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10-7.47(m, 16H), 7.57(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.29 (br s, 1H); MS (FAB); m/z = 586.0 (MH+); TLC (EtOAc/헥산 (2:3)); Rf= 0.16; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1 % TFA 완충액을 함유한 H2O 중의 51-60% CH3CN; 30분' 1ml/분); tr= 19.5 분(to= 3분)
실시예 3
1H-인돌-2-카르복실산{1-[이소프로필-(4-메톡시패닐)카르바모일메틸]-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일}-아미드
주변 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 15 ml 중의 2-(3-아미노-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]-디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 500 mg의 용액에 N-히드록시벤조트리아졸 143 mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 0.203 g을 계속하여 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 75 ml로 용해시키고, 물(2 x 30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 황갈색 발포체를 얻었다. 조 생성물을 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액을 함유한 물 중 50-60% 아세토니트릴의 선형 구배로 용출시키는 델타 팍(Delta-pak) C-18 컬럼 상에서 30분간 100 ml/분의 유속으로 예비 HPLC 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 동결 및 동결 건조시켜 백색 분체로서 표제 화합물의 TFA 염 0.550 g을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3); d 1.06 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96-7.42 (m, 17H), 7.66 (m, 2H), 9.54 (br s, 1H)
TLC(디클로로메탄/메탄올(9:1)): Rf= 0.64.
MS(FAB): m/z = 616.2(MH+) (C36H33N5O5에 대한 원소 분석 : 이론치 = 615.2484)
실시예 4
2-[1-(이소프로필-페닐-카르바모일메틸)-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4.5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일카르바모일]-인돌-1-일-아세트산
3℃로 냉각시킨 N,N-디메틸포름아미드 3 ml 중의 1H-인돌-2-카르복실산 [1-(이소프로필-페닐-카르바모일메틸)-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일]-아미드 0.101 g의 활발하게 교반시킨 용액에 수소화나트륨 0.0083 g(광유 중 60% 현탁액)을 첨가하였다. 20분 후에, t-부틸아세트아미드 0.0336 g을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙조에서 90분간 냉각하면서 교반한 후 주변 온도에서 서서히 가온하고 철야 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄 30 ml에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 20 ml 및 염수 20 ml로 계속하여 세척하였다. 생성된 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 발포체 0.142 g을 얻고, 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 1:2 혼합물 200 ml를 용출제로 사용하여 실리카겔 9 g상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 백색 발포체로서 {2-[1-(이소프로필-페닐-카르바모일메틸)-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일카르바모일]-인돌-1-인}-아세트산 t-부틸 에스테르 0.092 g을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): d 1.07 (d, J = 4.9Hz, 3H), 1.09 (d, J=4.6Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 4.17 (d, J = 16.6Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.9Hz, 1H), 5.01(m, 1H), 5.18 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.24 (d, J = 18Hz, 1H), 5.47 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.2, 8.3Hz, 1H), 7.13-7.51 (m, 17H), 7.57 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8Hz, 1H); MS (FAB); m/z = 700.2 (MH+); TLC(EtOAc/헥산, 2:3): Rr = 0.35; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1% TFA 완충액을 함유한 H2O 중의 60-70% CH3CN; 30분간; 1 ml/분; tr = 17.5분(to= 3분)
주변 온도에서 디클로로메탄 4 ml 중의 {2-[1-(이소프로필-페닐-카르바모일메틸)-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일카르바모일]-인돌-1-일}-아세트산 t-부틸 에스테르 0.072 g의 용액에 트리플루오로아세트산 1.5 ml를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 30분간 교반한 후에, 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산을 감압하에 증발시켜 투명 유리를 얻었다. 이 유리를 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액을 함유한 물 중 45-55% 아세토니트릴의 용출 구배로 C-18 컬럼 상에서 30분간 100 ml/분의 유속으로 예비 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 물질을 함유하는 분획을 합하고, 동결 및 동결 건조시켜 백색 분체로서 표제 화합물 0.050 g을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3); d 1.07 (d, J = 4.4Hz, 3H), 1.10 (d, J = 4.4Hz, 3H), 4.23 (d, J = 16.6Hz, 1H), 4.40 (d, J = 16.6Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.44 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.2, 8.1Hz, 1H), 7.17-7.52 (m,17H), 7.67 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.1Hz, 1H); MS(ES): m/z =644.2(MH+); TLC (CH2Cl2/CH3OH(19:1)): Rf= 0.15; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1% TFA 완충액을 함유한 H2O 중의 45-55% CH3CN; 30분간; 1 ml/분; tr= 22 분(to= 3 분)
실시예 5
2-(2,4-디옥소-5-페닐-3-{3-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-우래이도}-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]-디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-페닐아세트아미드
주변 온도에서 테트라히드로푸란 3 ml 중의 2-(3-아미노-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]-디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-페닐-아미드 0.070 g의 활발하게 교반시킨 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸 0.025 g을 인 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 90분간 교반하였다. 여기에 3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐아민 염산염 31.3 mg을 일 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 철야 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액을 함유한 물 중 43-53% 아세토니트릴의 용출 구배로 C-18 컬럼 상에서 30분간 100 ml/분의 유속으로 예비 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 물질을 함유하는 분획을 합하고, 동결 및 동결건조시켜 백색 분체로서 표제 화합물 50 mg을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6); d 0.96 (d, J = 7.3Hz, 3H), 0.98 (d, J =7.3Hz, 3H), 4.20 (d, J = 16.8Hz, 1H), 4.49 (d, J=17.1Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.06 (d, J = 7.3Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.24-7.55 (m, 17H), 8.17 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), MS (FAB): m/z = 630.2 (MH+) (C34H31N9O4에 대한 원소 분석 : 이론치 = 629.2502)
TLC (CH2Cl2/CH3OH(9:1)): Rf = 0.24
RP-HPLC(Vydac C-18, 25 cm x 4.6 mm; 0.1% TFA 완충액을 함유한 H2O 중의 43-53% CH3CX; 30분간; 1 ml/분); tr= 15 분(to= 3분)
실시예 6
3-{3-[1-(이소프로필-페닐-카르바모일메틸)-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일]-우레이도}-밴조산 에틸 에스테르
디클로로메탄 3 ml 중의 2-(3-아미노-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]-디아제핀-1-일-N-이소프로필-V-페닐아세트아미드 288 mg의 용액에 디클로로메탄 3 ml 중의 3-에톡시카르보닐 페닐이소시아네이트 124 mg의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 디클로로메탄을 진공 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴에 현탁시켜 1시간 동안 교반하면서 환류 가열하였다. 화합물 40을 0℃로 냉각시키자 침전되었다. 여액을 냉 아세토니트릴로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물 312 mg(76%)를 얻었다.
1H-NMR (300MHa, d6-DMSO): d 9.4 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.6 - 6.9 (m,18H), 5.05 (d, 9 Hz, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.48 (d, 16 Hz, 1H), 4.3 (dd, 6.8 Hz, 2H), 4.18 (d, 15.8 Hz, 1H), 1.27 (t, 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 6H); MS(FAB) = 634(MH+).
실시예 7
3-{3-[1-(이소프로필-페닐-카르바모일메틸)-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일]-우래이도} 벤조산
메탄올 23 ml 및 테트라히드로푸란 10 ml 중의 3-{3-[1-(이소프로필-페닐-카르바모일메틸)-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일]-우레이도}-벤조산 에틸 312 mg(0.493 mol)의 용액을 환류 가열시켰다. 여기에 5% 탄산칼륨 6.5 ml를 첨가하고, 2.5 시간 동안 계속하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 중화시키고, 1N HCl 및 물로 처리하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 20 ml에 용해시키고, 3시간 동안 환류 가열한후 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과시켜 분리하고, 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 225 mg(75%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9.4 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.6 - 6.9 (m, 18H), 5.05 (d, 9 Hz, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.48 (d, 16 Hz, 1H), 4.18 (d, 15.8 Hz, 1H), 0.96 (m, 6H); MS (FAB) = 606 (MH+).
상기 실시예들은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성법을 보다 잘 예시하기 위하여 개시한 것이다. 또한, 본 명세서에 개시된 방법에 유용할 특정 중간체들은 다음과 같이 제조할 수 있다.
중간체 1
2-(페닐히드라조노)-말론산
주변 온도에서 에탄올 140 ml 및 물 300 ml 중의 케토말론산 일수화물 29 33g의 활발하게 교반시킨 용액에 페닐히드라진 23.3 g을 40분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 슬러리를 주변 온도에서 철야 교반하였다. 고체를 여과시켜 분리하고, 냉수 100 ml 및 에탄올 25 ml로 계속하여 세척하고, 기류 건조시켰다. 이를 75℃, 진공오븐에서 철야 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물 42.38 g을 얻었다.
1H (300MHz, DMSO-d6); d 7.12 (t, 1H), 7.35-7.48 (m, 4H); 융점 : 155-157 ℃(분해).
중간체 2
2-(페닐히드라조노)-프로판디오일 디클로라이드
5℃에서 클로로포름 90 ml 중의 중간체 1 14.73 g의 교반 슬러리에 오염화인 36.84 g을 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료되면, 용액을 실온으로 가온하고, 1시간동안 교반한 후, 3시간 동안 환류 가열하였다. 이 용액을 빙조에서 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과시켜 분리하고, 냉 헥산 50 ml로 세척하고, 진공 하에 철야 건조시켜 연황색 고체로서 표제 화합물 13.4 g을 얻었다.
1H(300MHz, DMSO-d6); d 7.12 (t, 1H), 7.20-7.56 (m, 4H); 융점 : 135-138℃(분해)
중간체 3
4-메톡시-N-(2-페닐아미노페닐)벤즈아미드
디클로로메탄 325 ml 중의 N-페닐-1,2-페닐렌디아민 20.15 g 및 트리에틸아민 11.07 g의 활발하게 교반시킨 용액을 얼음/아세톤조 중에서 질소 분위기 하에 냉각하였다. 여기에 디클로로메탄 100 ml 중의 p-아니소일 클로라이드 18.66 g의 용액을 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 물 200 ml, 2N HCl 용액 80 ml 및 포화 염수 160 ml로 계속하여 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 150 g의 패드를 통과시켰다. 실리카를 에틸 아세테이트 1 1로 용출시키고, 용출제를 진공 중에서 증발시켜 핑크색 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸 아세테이트로 철야 처리하고, 빙조에서 냉각시키고, 여과시키고, 진공 건조시켜 연핑크색 고체로서 표제 화합물 21.67 g을 얻었다.
1H(300MHz, COCl3); d 3.82 (s, 3H), 5.75 (br s, 1H), 6.80-6.91 (m, 5H), 7.12-7.29 (m, 5H), 7.62 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 1.7, 7.8Hz, 1H), 8.36 (s, 1H); TLC(EtOAc/Hex, 1.4); Rf= 0.24: 융점 : 148-150 ℃.
중간체 4
N-(4-메톡시벤질)-N'-페닐-벤젠-1,2-디아민
5℃로 냉각시킨 THF 40 ml 중의 수소화리튬알루미늄 1.0 g의 교반 용액에THF 30 ml 중의 4-메톡시-N-(2-페닐아미노페닐)벤즈아미드 5.0 g의 용액을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 1.5 시간동안 환류 가열하였다. 이 용액을 실온으로 가온하고, 과량의 수소화리튬알루미늄을 수소의 방출이 중단될 때까지 에탄올로 급냉시켰다. 여기에 포화 탄산수소나트륨 100 ml를 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 ml). 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 실리카 패드를 통해 여과시켰다. 실리카 패드를 에틸 아세테이트 500 ml로 세척하고, 유기 분획들을 합하였다. 여액을 진공 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 정치하여 고상화시킴으로써 표제 화합물 4.78 g을 얻었다.
1H(300MHz, CDCl3); d 3.79 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.52 (br s, 1H), 5.08 (s, 1H), 6.67-6.74 (m, 4H), 6.79-6.86 (m, 3H), 7.04-7.24 (m, 6H); TLC(EtOAc/Hex(1:4)); Rf= 0.57.
중간체 5
1-(4-메톡시벤질)-5-페닐-3-(페닐히드라조노)-1,5-디히드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온
THF 40 ml 중의 중간체 4 4.86 g 및 THF 40 ml 중의 프로판디오일 디클로라이드 5.58 g의 용액을 교반하면서 얼음/메탄올조에 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 실온으로 가온하고, 철야 교반하였다. 황색 침전물을 여과시켜 분리하고, THF 40 ml로 세척하고, 기류 건조시키고, 진공 중에서 철야 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물 6.23 g을 얻었다.
1H(300MHz, CDCl3); d 3.78 (s, 3H), 4.69 (d, J = 14.7Hz, 1H), 5.76 (d, J = 14.9Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 3H), 7.02-7.12 (m, 4H), 7.19-7.40 (m, 11H), 11.19 (s, 1H); MS(FAB); m/z = 477.0 (MH+); TLC(EtOAc/Hex, 1:4); Rf= 0.18.
중간체 6
3-아미노-1-(4-메톡시벤질)-5-페닐-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온
10℃로 냉각시킨 아세트산 50 ml 중의 아연 분진 6.49 g의 활발하게 교반시킨 용액에 아세트산 30 ml 중의 1-(4-메톡시벤질)-5-페닐-3-(페닐히드라조노)-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 5.75 g(12.1 mmol)의 슬러리를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료되면 이 용액을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 아연을 여과시켜 분리하고, 에틸 아세테이트 75 ml로 세척하였다. 여액을 진공 농축하고, 물 60 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml 사이에 분배시켰다. 포화 탄산나트륨 용액으로 pH를 9로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 75 ml), 유기상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물 4.79 g을 얻었다.
NMR (300MHz, CDCl3); d 3.05 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.35 (s, 1H), 4.64 (d, J = 14.7Hz, 1H), 5.82 (d, J = 14.7Hz, 1H), 6.59-6.85 (m, 6H), 7.06-7.29 (m, 6H), 7.51 (d, J = 7.4Hz, 1H); MS(FAB): m/z = 388.2 (MH+); TLC(CH2Cl2/CH3OH(9:1)): Rf= 0.50.
중간체 7
3-아미노-1-페닐-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온
주변 온도에서 아세토니트릴/물 9:1의 혼합물 12 ml 중의 3-아미노-1-(4-메톡시벤질)-5-페닐-1,5-디히드로벤조[b][1,4]디아제핀-2,4-디온 0.50 g(12.1 mmol)의 교반 용액에 질산세륨암모늄 1.84 g을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 용액을 진공 농축하고, 포화 탄산칼륨 용액 40 ml 및 에탄올 60 ml 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고, 수용액 상을 에탄올로 추출하였다(4 x 50 ml). 에탄올 부분을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜 황갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 CH2Cl2(10 x 60 ml)로 비등시키면서 소모적으로 추출하고, 유기상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축하여 황갈색 고체로서 표제 화합물 0.30 g을 얻었다.
1H (300MHz, DMSO-d6); d 1.98 (br s, 2H), 4.08 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.11-7.46 (m, 8H), 10.78 (br s, 1H);13C(75.429MHz, DMSO-d6); d 56.98, 123.41, 126.22, 126.51, 127.34, 128.30, 128.89, 130.15, 132.29, 134.42, 142.36, 168.13, 169.39. MS (FAB); m/z = 268.10 (MH+); TLC (CH2Cl2/CH3OH, 15:1); Rf= 0.21.
중간체 8
1-(2,4-디옥소-1-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]-디아제핀-3-일)-3-페닐 우레아
주변 온도에서 디클로로메탄 5 ml 중의 3-아미노-1-페닐-1,5-디히드로-벤조[b][1,4]-디아제핀-2,4-디온 0.398 g의 슬러리에 교반시키면서 페닐 이소시아네이트 0.177 g을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후에 생성된 크림색 침전물을 여과시켜 분리하여 표제 화합물 0.413 g을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6); d 4.97 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.88-6.97 (m, 3H), 7.13-7.47 (m, 12H), 9.16 (s, 1H), 10.78 (br s, 1H); TLC (CH2Cl2/CH3OH, 19:1); Rf= 0.21.
중간체 9
N-이소프로필-N-페닐-2-(2-페닐아미노페닐아미노)-아세트아미드
DMF 중의 N-페닐페닐렌 9.2 g 및 DMF 200 ml 중의 2-브로모-N-이소프로필-N-페닐 아세트아미드 12.7 g의 용액에 탄산칼륨 6.9 g을 첨가하고, 이 혼합물을 철야교반하였다. DMF를 진공 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 400 ml에 용해시키고, 1N HCl 수용액(4 x 250 ml)으로 소모적으로 세척하였다. 유기 상을 물(2 x 200 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 알킬화 생성물 17.8 g을 얻었다. 오일을 용출제로서 먼저 CHCl38000 ml에 이어 헥산:에틸 아세테이트2:1의 혼합물 8000 ml를 사용하여 실리카겔 600 g 상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 10 g을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); d 7.42-6.8 (m, 14H), 6.36 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 1.05 (d, 6H), MS(FAB) = 360(MH+); TLC, Rf = 0.18(CHCl3).
중간체 10
2-[2,4-디옥소-5-페닐-3-(페닐히드라조노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]-디아제핀-1-일]-N-이소프로필-N-페닐아세트아미드
N-이소프로필-N-페닐-2-(2-페닐아미노페닐아미노)-아세트아미드 10 g 및 2-(페닐-히드라조노)-프로판디오일 디클로라이드 6.83 g을 각각 THF 100 ml에 용해시키고, 교반시킴과 동시에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 THF 100 ml를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. THF를 진공 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml에 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 10% 탄산나트륨 수용액(2 x 200 ml) 및 물(2 x 200 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 50 ml로 처리하여 표제 화합물을 연황색 고체(7.5 g)로 침전시켜 얻었다. 모액을 농축시켜 황갈색 발포체 2.5 g을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); d 11.4 및 10.85 (s, 1H), 76-6.8 (m, 19H), 5.05 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 1.05 (m, 6H); MS (FAB) = 532 (MH+); TLC, Rf = 0.19(헥산:에틸아세테이트, 2:1).
중간체 11
2-(3-아미노-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로벤조-[b][1,4]-디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-페닐아세트아미드
0℃로 냉각시킨 빙초산 중의 2-[2,4-디옥소-5-페닐-3-(페닐히드라조노)-2,3,4,5-테트라히드로벤조-[b][1,4]-디아제핀-1-일]-N-이소프로필-N-페틸아세트아미드 7.5 g의 슬러리에 아연 가루 9.1 g을 소량씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 더 교반하였다. 아연 가루를 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 빙초산을 진공 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml에 용해시키고, 이를 10% 탄산나트륨 수용액(2 x 100 ml) 및 물(2 x 100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 황갈색 오일을 얻었다. 이를 헥산 및 에틸 아세테이트로 처리하여 경갈색 분체로서 표제 화합물 6.3 g을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); d 7.6-6.8 (m, 14H), 5.05 (m, 1H), 4.3 - 4.0 (m, 3H), 1.05 (d, 6H); MS (FAB) = 448 (MH+); TLC, Rf= 0.25 (클로로포름:메탄올, 9:1).
중간체 12
2-(3-아미노-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]-디아제핀-1-일)-N-이소프로필-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드
주변 온도에서 아세트산 50 ml 중의 2-[2,4-디옥소-5-페닐-3-(페닐히드라조노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]-디아제핀-1-일]-N-이소프로필-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 4.28 g의 교반 용액에 아연 분진 4.11 g을 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 아연을 여과시키고, 여액을 진공 농축하고, 생성된 오일을 물 60 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml 사이에 분배시켰다. 6N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 8로 조정하고, 상들을 분리하였다. 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 x 75 ml), 유기상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜 황색 발포체를 얻었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (불순물을 제거하기 위해)260 ml 및 메틸렌 클로라이드/메탄올의 19:1 혼합물 (생성물을 용출시키기 위해)200 ml로 계속 용출시키는 실리카겔 80 g 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 농축하여 황색 발포체로서 표제 화합물 2.58 g을 얻었다.
1H(300MHz, CDCl3); d 1.08 (d, J = 6.6Hz, 6H), 2.22 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.12-4.35 (m, 3H), 5.01 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 3H), 7.12 (m, 2H). 7.22-7.43 (m, 8H).
TLC (CH2Cl2/CH3OH(19:1)) ; Rf= 0.25
중간체 13
2-[2,4-디옥소-5-페닐-3-(페닐-히드라조노)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]-디아제핀-1-일]-N-이소프로필-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드
THF 30 ml 중의 N-이소프로필-N-(4-메톡시-페닐)-2-(2-페닐아미노페닐아미노)-아세트아미드 3.00 g 및 THF 30 ml 중의 2-(페닐-히드라조노)-프로판디오일 디클로라이드 1.89 g의 용액을 교반과 동시에 얼음/메탄올조에 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료되면, 이 용액을 실온으로 가온하고, 철야 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 250 ml에 용해시킨 생성 오일을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축하여 황색 발포체로서 표제 화합물 4.28 g을 얻었다.
1H (300MHz, CDCl3); d 1.13 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.17-4.55 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.88-7.60 (m, 18H), 10.68 (s, 0.5H), 11.44 (s, 0.5H) TLC (EtOAc/Hex (2:3)); Rf= 0.38.
중간체 14
N-이소프로필-N-(4-메톡시-페닐)-2-(2-페닐아미노-페닐아미노)-아세트아미드
DMF 35 ml 중의 N-페닐벤젠-1,2-디아민 3.08 g의 용액에 2-브로모-N-이소프로필-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 4.79 g 및 탄산칼륨 2.31 g을 첨가하고, 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 증발시키고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트 250 ml에 용해시키고, 1N HCl 수용액(4 x 100 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 헥산:에틸 아세테이트 4:1의 혼합물 1 1를 사용하여 실리카겔 70 g상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 농축하여 황갈색 오일로서 표제 화합물 3.95 g을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3); d 1.05 (d, J=6.9 Hz, 6H), 3.44 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.97 (m, 1H), 5.37 (br s, 1H), 6.36 (d, J = 7.4Hz, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.71-7.21 (m, 11H)
TLC (EtOAc/헥산 (1:4)): Rf= 0.18.
중간체 15
2-브로모-N-이소프로필-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드
디클로로메탄 250 ml 중의 이소프로필-(4-메톡시-페닐)-아민 25.11 g의 용액에 트리에틸아민 15.38 g을 주변 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 용액을 빙조에서 냉각시키고(<3℃), 디클로로메탄 100 ml 중의 브로모아세틸 브로마이드 30.68 g의 용액을 교반 및 빙조에서 냉각하면서 45분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 철야 교반하고, 3N HCl 용액 300 ml 및 염수 300 ml로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켜 암갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 150 g의 패드를 통과시키고, 실리카를 에틸 아세테이트/헥산 1:1의 혼합물 900 ml로 용출시키고, 여액을 감압하에 증발시켜 갈색 오일로서 표제화합물 41.05 g을 얻고, 이를 정치시켜 결정화하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3); d 1.04 (d, J = 6.8Hz, 6H), 3.53 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.93(m, 1H), 6.93 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.10(d, J = 9.1Hz, 3H).
TLC(EtOAc/헥산(3:17)); Rf= 0.18.
중간체 16
이소프로필-(4-메톡시-페닐)-아민
주변 온도에서 메탄올 15 ml 중의 4-메톡시-페닐아민 1.24 g의 교반 용액에 빙초산 415 mg, 아세톤 669 mg, 및 THF 중의 1M 소듐 시아노보로하이드라이드 12.7 ml를 계속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 6N HCl을 사용하여 용액의 pH를 2로 조정하고, 30분간 교반한 후에 과량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 완전히 급냉시켰다. 이어서 1N NaOH를 사용하여 pH를 8.5로 조정하고, 얻어진 용액을 디에틸 에테르(2 x 50 ml) 및 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 전조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물 1.42 g을 얻었다.
1H NNR (300MHz, CDCl3); d 1.18 (d, J = 6.1Hz, 6H), 2.92 (br s, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.57 (d, J = 9.1Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8Hz, 2H) TLC (EtOAc/Hex(2:3)): Rf= 0.72
중간체 17
3-아미노벤젠아세토니트릴
EtOH 100 ml 중의 3-니트로벤젠아세토니트릴 8.0 g의 용액을 1기압, 실온에서 5% 탄소상 팔라듐 촉매 0.8 g 상에서 4시간 동안 수소첨가반응시켰다. 하이플로를 통해 여과시켜 촉매를 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하고, EA:헥산 2:1의 혼합물을 사용하여 용출시켜 오렌지색 오일로서 표제 화합물5.25 g을 얻었다.
T.l.c. 헥산:EA(2:1) Rf 0.45; NMR(300 MHz, CDCl3) d 3.7(2H,s); 3.9(2H, br); 6.7 3H, m); 7.2 (H,M).
중간체 18
3-(2H-테트라졸-5-일)-페닐아민 염산염
3-아미노벤조니트릴 10.0 g 및 트리부틸주석아지드 42 g을 160℃에서 질소 분위기 하에 120분간 함께 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 에테르 30 ml로 희석하고, 2N HCl 수용액 (2 x 200 ml)로 추출하고, 합한 수용액 추출물을 얼음-메탄올 조에서 30분간 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과시켜 분리하고, 에테르 100 ml로 세척하고, 건조시켜 연핑크색 고체를 얻었다. 이를 메탄올 600 ml로부터 재결정화하여 회백색 고체로서 표제 화합물 12.1 g을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); d 7.32 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.82 (m, 2H) 융점: 256-262 ℃(분해).
상기 개괄한 방법 A-E를 사용하여, 하기 본 발명의 화합물들을 또한 제조하였으며, 편의상 그 제조를 위한 합성 경로를 하기 표 1-9에 또한 개시한다. 태양 (A)-(E)는 예시상 편의 및 본 발명의 화합물을 정의하는데 용이함을 위해 각각 표 1-9와 관련시켜 제공된 것이다. R13-21기는 표 1-9에서 단지 예시상 편의 및 본 발명의 화합물을 정의하는데 용이함을 위해 제공된 것이다.
표 1 (A)
표 2 (B)
표 3 (C)
표 4 (D)
표 5 (E)
표 6 (F)
표 7 (G)
표 8 (H)
기니아 피그 담낭 분석
조직 준비:
경부 탈구로 희생시킨 기니아 피그로부터 담낭을 분리하였다. 단리한 담낭을 부착되어 있는 연결 조직을 떼내고 각 동물로부터 2-4 mm 길이의 2개의 링으로 절단하였다. 이어서, 이 링을 다음 조성(mM): NaCl(118.4), KCl(4.7), MgSO4x H2O(1.2), CaCl2x 2H2O(2.5), KH2PO3(1.2), NaHCO3(25) 및 덱스트로스(11.1)의 생리학상 염 용액을 포함하는 기관(organ) 체임버에서 현탁시켰다. 조 용액을 37℃로 유지시키고, 95% O2/CO2로 탈기시켰다. 조직을 금 사슬 및 스테인레스 강 장착 와이어를 통해 등력(isometric force) 변위 전환기(그래스사(Grass), 모델 FTO3 D)에 연결시켰다. 이어서 폴리그래프 (그래스사(Grass), 모델 7E)에 응답을 기록하였다. 각 동물로부터의 한 조직은 시간/용매 조절체로 작용하였고 시험 화합물을 받아들이지 않았다.
분석:
링을 실험 내내 유지시킨 1 g의 기본 휴지 장력으로 120분에 걸쳐 점진적으로 스트레칭하였다. 이 기본 장력 조정 기간동안 조직의 수축성을 입증하기 위해 링을 아세틸콜린(ACH, 10-6M)에 4회 노출시켰다. 이어서 조직을 황산화 CCK-8(시그마사 제품, 3 x 10-9M)의 최대 이하의 투여량에 노출시켰다. 안정한 응답을 얻은 후에, 조직을 급속하게 매 5 내지 10분간 1시간에 3회 세척하여 안정한 기저선을 재설정하였다.
화합물들을 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시키고, 이어서 물로 희석하고, 시험 화합물(10-11내지 3 x 10-9M)의 에 대한 축적된 농도-응답 곡선에 이어 시험 화합물의 최고 투여량의 존재하에 황산화 CCK-8 (10-10내지 10-6M)에 대한 농도-응답 곡선을 통해 평가하였다. 최종 시험으로서, ACH(10 mM)을 첨가하여 최대 농도를 유도하였다. 활성의 최저치를 각 시험 화합물에 대해 3회 측정하였다.
하기 표 10은 일반식 (I)의 대표적 화합물에 대한 실험 데이타를 수록한 것이다. 기니아 피그의 담낭(GPGB)에서의 작용제 활성은 30μM의 시험 화합물 농도에서 아세틸콜린(Ach)에 의해 유도된 최대 수축%로 나타낸다.
당업자들에게는 최대 12 mg/kg의 투여량에서도 쥐에서 독성 효과가 나타나지 않은 데이타에 의해 나타난 바와 같이 독성 효과 없이도 상기한 투여량 양생법내에서 본 발명의 화합물을 치료적으로 투여할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
18시간 먹이 박탈에 의해 유발된 식이 패러다임
체중 300-375 g의 수컷 롱-에반스(Long-Evans)종 쥐(미합중국 노쓰 캐롤라이나주 랄레이 소재의 챨스 리버 코포레이션사로부터 입수)를 약 22.8℃에서 12 시간의 명/암 사이클(0600-1800 시간 또는 h의 빛)에 대해 물(우리 후면에 있는 자동 식수 스파웃을 통해 전달됨) 및 먹이(랩 블록스:Lab Blox, 푸리나 로덴트 레버러토리쵸우사 제품 ＃5001)에 대해 무제한으로 접근가능하게 하면서 매달려 있는 스테인레스 강 메쉬 우리(17.8 x 25.4 x 17.8 cm 높이)에서 각각 한 주 이상 환경 적응시켰다. 시험하기 전에 물을 제외한 모든 음식물을 1600 h에서 제거하였다. 다음날 아침 0900 h에서 쥐들의 체중을 달았다. 0945 h에서 쥐에게 복강내로(i.p.), 경구로 (p.o.) 또는 십이지장내로 내재되는 캐뉼라를 통해 시험 화합물 또는 비히클(2mg/kg)을 주입하고 우리로 돌려 보냈다. 1000 h에서 음식물을 제공하였다. 1030 h에서 나머지 음식물 및 나무 조각의 중량을 달았다.
기니아 피그의 담낭 분석
조제예
정제
a. 활성 성분 50 mg
락토스 무수 USP 163 mg
미세결정성 셀룰로오스 NF 69 mg
예비젤라틴화된 전분 Ph.Eur 15 mg
스테아르산마그네슘 USP 3 mg
압축 중량 300 mg
활성 성분, 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스 및 예비젤라틴화된 전분을 500 마이크론 크기의 체를 통해 체질하고, 적당한 믹서로 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 250 마이크론 크기의 체를 통해 체질하고, 활성 블렌드와 블렌딩하였다. 이 블렌드를 적당한 펀치를 사용하여 타정하였다.
b. 활성 성분 50 mg
락토스 일수화물 USP 120 mg
예비젤라틴화된 전분 Ph.Eur 20 mg
크로스포비돈(Crospovidone) NF 8 mg
스테아르산마그네슘 USP 2 mg
압축 중량 200 mg
활성 성분, 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스 및 예비젤라틴화된 전분을 함께 블렌딩하고, 물로 조립하였다. 습윤 덩어리를 건조시키고 연마하였다. 스테아르산 마그네슘 및 크로스포비돈을 250 마이크론 크기의 체를 통해 체질하고, 과립과 함께 블렌딩하였다. 생성된 블렌드를 적당한 정제 펀치를 사용하여 타정하였다.
캡슐
a. 활성 성분 50 mg
예비젤라틴화된 전분 Ph.Eur 148 mg
스테아르산마그네슘 USP 2 mg
충전 중량 200 mg
활성 성분 및 예비젤라틴화된 전분을 500 마이크론 메쉬의 체를 통해 체질하고, 함께 블렌딩하고, 스테아르산마그네슘(250 마이크론 크기의 체를 통해 체질한)으로 윤활시켰다. 이 블렌드를 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 속에 충전시켰다.
b. 활성 성분 50 mg
락토스 일수화물 USP 223 mg
포비돈(Povidone) USP 12 mg
크로스포비돈(Crospovidone) NF 12 mg
스테아르산마그네슘 3 mg
충전 중량 300 mg
활성 성분 및 락토오스를 함께 블렌딩하고, 포비돈 용액으로 조립하였다. 습윤 덩어리를 건조시키고 연마하였다. 스테아르산마그네슘 및 크로스포비돈을 250 마이크론 크기의 체를 통해 체질하고, 과립과 함께 블렌딩하였다. 생성된 블렌드를 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 속에 충전시켰다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 생리학적 염 또는 용매화물.
    상기 식 중,
    X는 수소이고,
    R2는
    (1) 그의 제2 위치에 결합된 헤테로사이클로서, 피롤, 테트라히드로피롤, 인돌, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 인돌린, 퀴놀린 또는 4-옥소벤조피란(여기서, 상기 피롤, 테트라히드로피롤, 인돌 또는 인돌린은 그의 고리 질소상에 하기와 같이 정의되는 R8기에 의해 임의 치환될 수 있으며, 상기 인돌, 인돌린, 퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜 또는 4-옥소-벤조피란은 그 벤조 고리에 하기와 같이 정의되는 R9기에 의해 임의 치환될 수 있음) 중에서 선택되거나,
    (2) 페닐, 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, -O(C1-4알킬), -O(CH2C6H5), -COO(C1-4알킬), 아미노, 디메틸아미노, -NHR10, 1-피롤리디닐 또는 테트라졸릴에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐이거나,
    (3) 피리딘, 또는 할로겐, 메틸, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, -O(C1-4알킬), -O(CH2C6H5), -COO(C1-4알킬), 아미노, 또는 디메틸아미노에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환된 피리딜이거나, 또는
    (4) -NHR11(여기서, R11은 하기 정의된 바와 같거나 또는 R11은 N-1 위치에 R10기를 함유하는 7-인다졸릴임)기이고,
    R3은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 또는 할로겐에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐이고,
    R4는 독립적으로 C3-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6알케닐, 페닐, -(CH2)pCN 또는 -(CH2)pCOO(C1-4알킬)이고, R5는 독립적으로 C3-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6알케닐, 벤질, 페닐, 또는 C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 디메틸아미노, -O(C1-4알킬), -O(CH2C6H5), -NH(C1-4알킬), -COO(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2피롤리디노, 모르폴리노 또는 할로겐에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐이거나, 또는 R4는 C1-2알킬이고, R5는 제2- 또는 4위치에서 클로로, 메틸, 메톡시, 또는 메톡시카르보닐로 치환된 페닐이고,
    R6은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 수소, 히드록시, 플루오로, 디메틸아미노, -O(C1-4알킬) 또는 -O(CH2C6H5)이고,
    R8은 -(CH2)bCOOH이고,
    R9은 메틸, 클로로, 니트로, 히드록시, 메톡시 또는 -NHR10이고,
    R10은 수소, 아세틸, C1-4알킬, -SO3H, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2C6H5또는 C1-4알콕시카르보닐이고,
    R11은 페닐, 또는 불소, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬티오, -(CH2)cCOOH, -(CH2)cCOO(C1-4알킬), -(CH2)cSCH3, -(CH2)cSOCH3, -(CH2)cSO2CH3, -(CH2)cCONH2, -SCH2COOH, -CONH(SO2CH3), -CONH(SO2CF3), -(CH2)cN(C1-4알킬)2, -(CH2)CNH(SO2CF3), -(CH2)cN(SO2CF3)(C1-4알킬), -(CH2)cSO2NHCO(C1-4알킬), -(CH2)cSO2N(C1-4알킬)CO(C1-4알킬), -(CH2)cCONHSO2(C1-4알킬),-(CH2)cCON(C1-4알킬)SO2(C1-4알킬), -(CH2)cOR12, -(CH2)cNHR10에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐, 또는 -(CH2)c(테트라졸릴), -(CH2)c(카르복스아미도테트라졸릴) 또는 -(CH2)c(피롤리디닐)로 일치환된 페닐이거나, 또는 R11은 피리딘, 또는 할로겐, 메틸, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, -O(C1-4알킬), 아미노, 디메틸아미노, -NHR10에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환된 피리딜이고,
    R12는 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, -CH2C6H5, -CH2COOH, -CH2CONH2,
    z는 1 또는 2이고,
    n은 1 또는 2이고,
    p는 1-4의 정수이고,
    b는 0-3의 정수이고,
    c는 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 일반식(II)(여기서, R6은 메틸이고, R7은 수소, 히드록실, 메톡시 또는 불소이고, n은 1임)의 기이거나 또는 R1이 NR4R5기 (여기서, R4는 C3-6알킬, 시클로헥실 또는 페닐이고, R5는 C3-6알킬, 또는 파라-위치에 히드록시, 디메틸아미노, 메톡시, 불소, 피롤리디노 또는 모르폴리노에 의해 임의 치환된 페닐임)의 기인 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R1이 NR4R5기 (여기서, R4는 프로필 또는 이소프로필이고, R5는 페닐, 또는 파라 위치에 히드록시, 메톡시, 디메틸아미노, 불소, 또는 모르폴리노 중에서 선택된 기에 의해 치환된 페닐임)의 기인 화합물.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, R2가 페닐기(이 페닐기는 동일 또는 상이하고 염소, 불소, 아미노, 히프.록시 또는 카르복시 중에서 선택될 수 있는 1 또는 2개의 기에 의해 임의 치환됨) 또는 NHR11기{여기서, R11은 페닐[이 페닐기는 플루오로, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸술포닐아미노, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, 1H-테트라졸-5-일, 아세틸아미노 또는 OR12(여기서, R12는 수소, 메틸, 벤질,
    다졸릴기(여기서, N-1 치환체는 수소임)임}이거나, 또는 R2가 인돌기(여기서, 질소 원자는 -CH2CO2H기에 의해 임의 치환되며, 벤조 고리는 염소, 메틸, 메톡시, 니트로, 히드록시 또는 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의 치환됨)인 화합물.
  5. 제1항 또는 2항에 있어서, R2가 질소 원자상에 비치환되며 그 벤조 고리가 염소, 메틸, 메톡시, 니트로, 히드록시 또는 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의 치환된 인돌기인 화합물.
  6. 제1항 또는 2항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 시클로헥실, 2-플루오로페닐 또는 페닐인 화합물.
  7. 제1항 또는 2항에 있어서, R3가 페닐인 화합물.
  8. R1이 NR4R5기 (여기서, R4는 이소프로필기이고, R5는 p-메톡시페닐기임)이고,R2가 비치환된 2-인돌기이고, R3가 페닐이고, X가 수소인 제1항 기재 화학식(I)의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체.
  9. 비만을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 8항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물.
  10. (a) 하기 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 화합물과 반응시키거나
    R11Y (IV)
    [상기 식 중, R1, R3, X 및 z는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, Y는 -NCO, HNCOCl 또는 NHCORa기 (여기서, Ra는 니트로 치환된 페녹시기 또는 1-이미다졸기임)이고, R11기는 일반식(I)에서 정의한 바와 같거나 또는 그러한 기들로 전환될 수 있는 기임],
    (b) 하기 일반식(V)의 화합물과 하기 일반식(VI)의 아민을 반응시키거나
    H2N-R11(VI)
    [상기 식 중, R1, R3, X 및 z는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, Y는 -NCO, -NHCOCI 또는 NHCORa기 (여기서, Ra는 니트로 치환된 페녹시기 또는 1-이미다졸기임)이고, R11기는 일반식(I)에서 정의한 바와 같거나 또는 그러한 기들로 전환될 수 있는 기임],
    (c) 하기 일반식(VII)의 화합물과 하기 일반식(VIII)의 화합물을 반응시키거나
    R1COCH2hal (VIII)
    [여기서, R1, R3, R11및 X는 일반식(I)에서 정의한 바와 같음], 또는
    (d) 하기 일반식(III)의 화합물과 하기 일반식(IX)의 산 또는 그의 활성화유도체를 반응시킨 후에, 필요한 경우 원하는 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키는 것으로 이루어지는 제1항에 정의된 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    HOOC-R2(IX)
    [상기 식 중, R1, R3, X 및 z는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, R2기는 일반식(I)에서 정의한 바와 같거나 또는 그러한 기들로 전환될 수 있는 기임].
  11. 식욕 감퇴 효과를 일으킴으로써 비만으로부터 유발되는 당뇨병 또는 고혈압을 치료하기 위한 제1항 기재의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  12. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 생리학적 염 또는 용매화물.
    상기 식 중,
    X는 수소이고,
    R2는
    (1) 그의 제2 위치에 결합된 헤테로사이클로서, 피롤, 테트라히드로피롤, 인돌, 벤조푸란, 또는 인돌린(여기서, 상기 피롤, 테트라히드로피롤, 인돌 또는 인돌린은 그의 고리 질소상에 하기와 같이 정의되는 R8기에 의해 임의 치환될 수 있으며, 상기 인돌, 인돌린, 또는 벤조푸란은 그의 벤조 고리에 하기와 같이 정의되는 R9기에 의해 임의 치환될 수 있음) 중에서 선택되거나,
    (2) 페닐, 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, -O(C1-4알킬), -O(CH2C6H5), -COO(C1-4알킬), 아미노, 디메틸아미노, -NHR10, 1-피롤리디닐 또는 테트라졸릴에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐이거나,
    (3) 피리딘, 또는 할로겐, 메틸, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, -O(C1-4알킬), -O(CH2C6H5), -COO(C1-4알킬), 아미노, 또는 디메틸아미노에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환된 피리딜이거나, 또는
    (4) -NHR11(여기서, R11은 하기 정의된 바와 같거나 또는 R11은 N-1 위치에 R10기를 함유하는 7-인다졸릴임)기이고,
    R3은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 또는 할로겐에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐이고,
    R4는 독립적으로 C3-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6알케닐, 페닐, -(CH2)pCN 또는 -(CH2)pCOO(C1-4알킬)이고, R5는 독립적으로 C3-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6알케닐, 벤질, 페닐, 또는 C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 디메틸아미노, -O(C1-4알킬), -O(CH2C6H5), -NH(C1-4알킬), -COO(C1-4알킬), 피롤리디노 또는 할로겐에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐이거나, 또는 R4는 C1-2알킬이고, R5는 제2- 또는 4위치에서 클로로, 메틸, 메톡시, 또는 메톡시카르보닐로 치환된 페닐이고,
    R6은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 수소, 히드록시, 플루오로, 디메틸아미노, -O(C1-4알킬) 또는 -O(CH2C6H5)이고,
    R8은 -(CH2)bCOOH이고,
    R9은 메틸, 클로로, 니트로, 히드록시, 메톡시 또는 -NHR10이고,
    R10은 수소, C1-4알킬, -SO3H, -SO2CH3, -SO2CF3, 또는 -SO2C6H5이고,
    R11은 페닐, 또는 불소, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬티오, -(CH2)cCOOH, -(CH2)cCOO(C1-4알킬), -(CH2)cSCH3, -(CH2)cSOCH3, -(CH2)cSO2CH3, -(CH2)cCONH2, -SCH2COOH, -CONH(SO2CH3), -CONH(SO2CF3), -(CH2)cN(C1-4알킬)2, -(CH2)CNH(SO2CF3), -(CH2)cN(SO2CF3)(C1-4알킬), -(CH2)cSO2NHCO(C1-4알킬), -(CH2)cSO2N(C1-4알킬)CO(C1-4알킬), -(CH2)cCHNHSO2(C1-4알킬), -(CH2)cCON(C1-4알킬)SO2(C1-4알킬), -(CH2)cOR12, -(CH2)cNHR10에 의해 독립적으로 일- 또는 이치환될 페닐, 또는 -(CH2)c(테트라졸릴), -(CH2)c(카르복스아미도테트라졸릴) 또는 -(CH2)c(피롤리디닐)로 일치환된 페닐이거나, 또는 R11은 피리딘, 또는 할로겐, 메틸, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, -O(C1-4알킬), 아미노, 디메틸아미노, -NHR10에 의해 독립적으로 일-또는 이치환된 피리딜이고,
    R12는 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, -CH2C6H5, -CH2COOH, -CH2CONH2,
    z는 1 또는 2이고,
    n은 1 또는 2이고,
    p는 1-4의 정수이고,
    b는 0-3의 정수이고,
    c는 0 또는 1이다.
  13. 제1항 또는 2항에 있어서, R1이 NR4R5기 (여기서, R4는 프로필 또는 이소프로필이고, R5는 페닐, 또는 파라 위치에 히드록시, 메톡시, 디메틸아미노, 불소, 또는 모르폴리노 중에서 선택된 기에 의해 치환된 페닐임)의 기이고, R2가 페닐기(이 페닐기는 동일 또는 상이하고 염소, 불소, 아미노, 히드록시 또는 카르복시 중에서 선택될 수 있는 1 또는 2개의 기에 의해 임의 치환됨) 또는 NHR11기{여기서, R11은 페닐[이 페닐기는 플루오로, 히드록시, 아미노, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸술포닐아미노, C1-4알콕시카르보닐, 카르복시, 1H-테트라졸-5-일, 아세틸아미노 또는 OR12(여기서, R12는 수소, 메틸, 벤질, CH2CO2H, CH2CONH2, CH2CONHCH3,임)에의해 임의 치환됨] 또는 7-인다졸릴기(여기서, N-1 치환체는 수소임)임}이거나, 또는 R2가 인돌기(여기서, 질소 원자는 -CH2CO2H기에 의해 임의 치환되며, 벤조 고리는 염소, 메틸, 메톡시, 니트로, 히드록시 또는 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의 치환됨)이고, R3이 페닐이고, X가 수소인 화합물.
  14. 3-{3-[1-(이소프로필-페닐-카르바모일메틸)-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일]우레이도}벤조산.
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