HU223467B1 - CCK antagonista vagy agonista hatású 1,5-benzodiazepin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk - Google Patents

CCK antagonista vagy agonista hatású 1,5-benzodiazepin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU223467B1
HU223467B1 HU9502978A HU9502978A HU223467B1 HU 223467 B1 HU223467 B1 HU 223467B1 HU 9502978 A HU9502978 A HU 9502978A HU 9502978 A HU9502978 A HU 9502978A HU 223467 B1 HU223467 B1 HU 223467B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
compound
compounds
group
Prior art date
Application number
HU9502978A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT74102A (en
HU9502978D0 (en
Inventor
Christopher Joseph Aquino
Robin Arthur Ellis Carr
Harry Finch
Elizabeth Ellen Sugg
Jerzy Ryszard Szewczyk
Original Assignee
Glaxo Wellcome Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Wellcome Inc. filed Critical Glaxo Wellcome Inc.
Publication of HU9502978D0 publication Critical patent/HU9502978D0/hu
Publication of HUT74102A publication Critical patent/HUT74102A/hu
Publication of HU223467B1 publication Critical patent/HU223467B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

A találmány a gasztrin- és kolecisztokinin-hormonok hatását módosítaniképes 1,5-benzodiazepin-származékokra, ezek előállítására, és ilyenvegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Az (I)általános képletben R1 jelentése (II) vagy –NR4R5 általános képletűcsoport; R2 jelentése (1) 2-indolilcsoport, amely a gyűrűbelinitrogénatomon adott esetben szubsztituálva lehet a következőkbendefiniált R8 helyettesítővel, továbbá adott esetben a benzolgyűrűnszubsztituálva lehet a következőkben definiált R9 helyettesítővel;vagy (2) –NHR11 általános képletű csoport, amelyben R11 jelentése akövetkezőkben megadott; R3 jelentése alkil- vagy fenilcsoport; R4jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport, és R5 jelentése fenilcsoportvagy alkoxi-, alkoxi-karbonil-, dialkil-amino- vagy morfolinocsoportokközül egymástól függetlenül megválasztott helyettesítőkkelmonoszubsztituált fenilcsoport; R6 jelentése metilcsoport, R7jelentése hidrogén- vagy fluoratom; R8 jelentése –(CH2)bCOOH általánosképletű csoport; R9 jelentése klóratom vagy metil-, hidroxi-, metoxi-vagy aminocsoport; R11 jelentése fenilcsoport vagy pedig –COOH–, –COO-alkil-, hidroxi-, amino vagy tetrazolilcsoportok közül megválasztotthelyettesítővel monoszubsztituált fenilcsoport; és b értéke 1, 2 vagy3. ŕ

Description

A találmány új 1,5-benzodiazepin-származékokra, ezek előállítására, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, továbbá ezeknek az új vegyületeknek a gyógyászatban való alkalmazására vonatkozik. Közelebbről a találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek a CCK-A receptorok vonatkozásában agonista hatásúak, így képesek a gasztrin- és kolecisztokinin (CCK)-hormonok hatását módosítani emlősöknél.
A kolecisztokininek (angolszász rövidítéssel: CCK) és a gasztrin szerkezetileg rokon peptidek, amelyek a gasztrointesztinális szövetekben és a központi idegrendszerben léteznek. A kolecisztokininek közé tartozik a CCK-33, azaz olyan neuropeptid, amely eredetileg izolált formájában 33 aminosavat tartalmaz, továbbá a karboxivégcsoporton oktapeptid-szulfátja, valamint a CCK-8 (szintén a természetben előforduló neuropeptid), és 39- és 12-aminosavformái. A gasztrin 34-, 17- és 14-aminosavformákban van, minimális aktív szekvenciával, amely a C-terminális tetrapeptid, azaz a Trp-Met-Asp-Phe-NH2(CCK-4), amely mind a CCK, mind a gasztrin közös szerkezeti eleme.
A CCK és a gasztrin gasztrointesztinális hormonok és neurotranszmitterek a neurális és a perifériális idegrendszerekben, továbbá megfelelő biológiai szerepük abban áll, hogy a test teljes teijedelmében különböző helyeken elhelyezkedő receptorokat megkötik. A kolecisztokinin-receptoroknak legalább kétféle szubtípusa van, amelyeket CCK-A és CCK-B szubtípusoknak nevezünk, mindkettő megtalálható a perifériális és a centrális idegrendszerben.
A CCK-A receptor - amelyet szokásosan „perifériális típusú” receptornak tekintenek - elsősorban a hasnyálmirigyben, az epehólyagban, a nyombélben, a gyomorkapu-záróizomban és a bolygóidegi befutó idegrostokban található meg. A CCK-A típusú receptorok megtalálhatók továbbá az agyban is diszkrét régiókban, és ezek a receptorok különböző központi idegrendszeri hatások kifejtésére szolgálnak. Tekintettel arra, hogy a CCK-A és CCK-8 típusú receptorokkal szemben szelektív agonisták képesek számos állatfajtánál a táplálékfelvételt korlátozni, jelentős érdeklődés mutatkozott olyan új anyagok kifejlesztésére, amelyek CCK-A receptorok vonatkozásában szelektív agonisták, és így anorektikus ágensekként hasznosíthatók.
A CCK-B vagy gasztrinreceptorok megtalálhatók a perifériális neuronokbán, a gasztrointesztinális simaizomzatban és a gasztrointesztinális nyálkahártyában, különösen a fali sejtekben, ECL-sejtekben, D-sejtekben és az úgynevezett „chief’ sejtekben (a gyomor fúndalis mirigyeinek üregeit szegélyező sejtek). A CCK-B receptorok dominálnak továbbá az agyban is, és feltételezték ezekről a receptorokról, hogy részt vesznek a szorongás és az ébredés szabályozásában, valamint neuroleptikus ágensek hatásának szabályozásában.
A 4 988 962 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan 3-(acil-amino)-l-alkil-5-fenil-l,5-benzodiazepin-származékokat ismertetnek, amelyek kolecisztokinin-antagonistákként hatnak, és így az endogén hormonoknak receptorokon kifejtett hatásait megfordítják vagy gátolják.
A 4 490 304 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, továbbá a WO 90/06937 és WO 91/19733 számú közrebocsátott PCT-bejelentésekben olyan peptidszármazékokat ismertetnek, amelyek CCK-A-agonista hatásúak. Az ilyen vegyületekről azt írják le, hogy az étvágyat szabályozzák, illetve gasztrointesztinális rendellenességek vagy a központi idegrendszer rendellenességei kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmasak emlősöknél, különösen az embernél.
Sikerült előállítanunk a 3-amino-l,5-benzodiazepin-származékok egy olyan új csoportját, amelyek a CCK-A receptorok vonatkozásában agonista hatásúak, miáltal képesek emlősöknél a gasztrin- és kolecisztokinin (CCK)-hormonok hatását módosítani. Egyes találmány szerinti vegyületek a CCK-B receptorok vonatkozásában is kifejtenek antagonista hatást.
így a találmány az új (I) általános képletű vegyületekre, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik. Az (I) általános képletben
R1 jelentése (II) vagy -NR4R5 általános képletű csoport;
R2 jelentése (1) 2-indolilcsoport, amely a gyűrűbeli nitrogénatomon adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben definiált R8 helyettesítővel, továbbá adott esetben a benzolgyűrűn szubsztituálva lehet a következőkben definiált R9 helyettesítővel; vagy (2) -NHR11 általános képletű csoport, amelyben R11 jelentése a következőkben megadott;
R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoport;
R4 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy
3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, és R5 jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, az alkilrészben 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, az alkilrészekben 1 -4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino- vagy morfolinocsoportok közül egymástól függetlenül megválasztott helyettesítőkkel monoszubsztituált fenilcsoport;
R6 jelentése metilcsoport,
R7 jelentése hidrogén- vagy fluoratom;
R8 jelentése -(CH2)bCOOH általános képletű csoport; R9 jelentése klóratom vagy metil-, hidroxi-, metoxivagy aminocsoport;
R11 jelentése fenilcsoport vagy pedig -COOH-,
-COO-(l-4 szénatomot tartalmazó alkil)-, hidroxi-, amino- vagy tetrazolilcsoportok közül megválasztott helyettesítővel monoszubsztituált fenilcsoport; és b értéke 1, 2 vagy 3.
Ha R1 jelentése -NR4R5 általános képletű csoport, akkor az ilyen csoportokra megemlíthetjük az olyanokat, amelyeknél R4 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport (például propil- vagy izopropilcsoport) vagy ciklohexilcsoport, és R5 jelentése a parahelyzetben adott esetben dimetil-amino-, metoxi- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált fenilcsoport. Ezek között a csoportok között is különösen előnyös, ha R1 je2
HU 223 467 Β1 leütésében olyan csoport szerepel, amelynél R4 jelentése propilcsoport és - még előnyösebben - izopropilcsoport, továbbá R5 jelentése fenilcsoport vagy a para-helyzetben metoxi-, dimetil-amino- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
R1 jelentése különösen előnyösen olyan (II) általános képletű csoport, amelynél R6 jelentése metilcsoport és R7 jelentése fluoratom, vagy pedig R1 jelentése -NR4R5 általános képletű csoport, és ebben R4 jelentése propil- vagy izopropilcsoport, és R5 jelentése a parahelyzetben adott esetben metoxi-, dimetilamino- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Ha R2 jelentése indolgyűrű, akkor az adott esetben jelen lévő R9 helyettesítő célszerűen metil-, metoxi-, hidroxi- vagy aminocsoportot jelent, és - ha megfelelő - a nitrogénatom adott esetben jelen lévő szubsztituense, azaz R8 jelentése karboxi-metil-csoport.
Ha R2 jelentése -NHR11 általános képletű csoport, akkor R11 jelentése célszerűen fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxi-, amino-, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, karboxi- vagy lH-tetrazol-5-il-csoporttal.
Ha R11 jelentése monoszubsztituált fenilcsoport, akkor a szubsztitúció célszerűen meta-helyzetű.
Ha R3 jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil- vagy az izoamilcsoportot.
R3 jelentése különösen célszerűen metil- vagy fenilcsoport, a leginkább előnyösen fenilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy különösen jól hasznosítható csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R* jelentése (II) általános képletű csoport, és az utóbbiban R6 jelentése metilcsoport és R7 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, vagy pedig R1 jelentése -NR4R5 általános képletű csoport, és az utóbbiban R4 jelentése propil- vagy izopropilcsoport, és R5 jelentése a para-helyzetben adott esetben hidroxi-, metoxi-, dimetil-amino- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; R2 jelentése -NHR11 általános képletű csoport, amelyben R11 jelentése fenilcsoport (ez adott esetben szubsztituálva van amino-, karboxi- vagy lH-tetrazol-5-il-csoporttal, és a szubsztituens előnyösen meta-helyzetű) vagy 2-indolilcsoport, amelynek nitrogénatomja adott esetben szubsztituálva van karboxi-metil-csoporttal, és benzolgyűrűje adott esetben szubsztituálva van klóratommal vagy metil-, metoxi-, hidroxi- vagy aminocsoporttal; és R3 jelentése metil- vagy fenilcsoport, különösen előnyösen fenilcsoport.
Az R2 helyén 2-indolilcsoportot tartalmazó vegyületek a találmány szerinti vegyületeknek egy különösen fontos csoportját alkotják, minthogy igen nagy és szelektív az affinitásuk a CCK.-A receptorok vonatkozásában, továbbá kivételes hatékonyságot mutatnak. Ezek közül a vegyületek közül is különösen előnyösek azok, amelyeknél az indolcsoport nitrogénatomján szubsztituálva van karboxi-metil-csoporttal vagy - még előnyösebben - a nitrogénatom helyettesítetlen, viszont az indolcsoport benzolgyűrűje adott esetben szubsztituálva van klóratommal vagy metil-, metoxi-, hidroxi- vagy aminocsoporttal.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyös az lH-indol-2-karbonsav-{l-[izopropil-(4-metoxi-fenil)-karbamoil-metil]-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5tetrahidro-1 H-benzo[b][ 1,4]diazepin-3-il} -amid és enantiometjei.
Az „alkilcsoport” kifejezés alatt általában egyenes vagy elágazó láncú, alifás csoportokat értünk. így például az 1-6 szénatomos alkilcsoport alatt a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butilvagy az n-pentil-csoportot értjük például.
A „cikloalkilcsoport” kifejezés alatt a megfelelő alkilcsoportok összes aliciklusos izomeijeit értjük. így például a „3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport” kifejezés alatt például a ciklopropil-, ciklopentilés ciklohexilcsoportot értjük.
A „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értjük.
A „tetrazolcsoport” kifejezés alatt mint önálló csoportként vagy egy csoport részeként az (lH)-tetrazol-5il-csoportot és ennek tautomeijeit értjük.
Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek sztereocentrumokat tartalmaznak, így a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges sztereoizomeijét és geometriai izomeijét, azaz nemcsak a racém vegyületeket, hanem az összes optikailag aktív izomert is. Ha valamely (I) általános képletű vegyületet egyetlen enantiomer formájában kívánunk előállítani, akkor egy ilyen vegyületet kaphatunk például a végtermék rezolváíása vagy megfelelő, izomerikusan tiszta kiindulási anyag, vagy bármely megfelelő köztitermék sztereospecifikus szintézisbe való vitele útján. A végtermék, egy köztitermék vagy a kiindulási anyag rezolválását a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Ilyen módszerekként utalhatunk például az Eliel, E. L. szerkesztésében és a McGraw Hill kiadó gondozásában 1962-ben megjelent „Stereochemistry of Carbon Compounds” című könyvben, illetve a Wilen, S. H. szerkesztésében megjelent „Tables of Resolving Agents” című könyvben ismertetett módszerekre. Ha valamely (I) általános képletű vegyület tautomereket képezhet, ebben az esetben a találmány oltalmi köre értelemszerűen kiterjed az összes tautomerformára.
Szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti vegyületeket hasznosíthatjuk gyógyászatilag elfogadható sóik vagy szolvátjaik formájában.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók, továbbá kvatemer ammóniumsók. A célszerűen alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetjük a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, salétromsavat, perklórsavat, fumársavat, ecetsavat, propionsavat, borostyánkősavat, glikolsavat, hangyasavat, tejsavat, maleinsavat, borkősavat, citromsavat, pamoesavat, malonsavat, hidroxi-maleinsavat, fenil-ecetsavat, glutaminsavat, benzoesavat, szalicilsavat,
HU 223 467 BI fumársavat, toluolszulfonsavat, metánszulfonsavat, naftalin-2-szulfonsavat vagy a benzolszulfonsavat. Más savakkal képzett sók, például az oxalátok - bár önmagukban gyógyászatiig nem elfogadhatók - felhasználhatók köztitermékekként a találmány szerinti vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik előállításában. A továbbiakban a találmány szerinti vegyületekre vonatkozó utalás magában foglalja mind az (I) általános képletű vegyületeket, mind ezek gyógyászatiig elfogadható sóit és szolvátjait.
A ilálmány szerinti vegyületek agonistának bizonyulnak a CCK-A receptorok vonatkozásában, továbbá teljes vagy részleges kolecisztokinin-agonistáknak tekinthetők, minthogy kötődnek a CCK-A receptorokhoz és/vagy részben stimulálják az epehólyag összehúzódását és/vagy csökkentik állati paradigmák esetén a táplálékfelvételt.
A találmány szerinti vegyületek mint a CCK-A receptorok agonistái hasznosíthatók anorektikus ágensekként, előnyösen elhízás, valamint az ezzel rokon patológiai állapotok, például diabétesz vagy magas vérnyomás kezelésére. A találmány szerinti vegyületek ráadásul új megközelítést jelentenek telítettségi érzés kiváltásában, az étvágy szabályozásában és a táplálékfelvétel módosításában emlősöknél, különösen az embernél, miáltal az étvágy szabályozható, az elhízás kezelhető és a tömegveszteség fenntartható.
Néhány találmány szerinti vegyület járulékosan bizonyos mértékű antagonista hatást fejt ki a különösen helyspecifikus CCK-B és gasztrinreceptorokra. Ez azzal demonstrálható, hogy ezek a vegyületek képesek gátolni tengerimalac lágyékából izolált longitudinális izombélizomzat-idegfonat CCK-4 által stimulált összehúzódását, illetve képesek a pentagasztrin által stimulált savkiválasztást gátolni patkányból izolált gyomornyálkahártyán. Az említett kísérleti módszereket Patel M. és Spraggs C. F. a Br. J. Pharmac, 106, 275-282 (1992), valamint Reeves, J. J. és Stables, R. a Br. J. Pharmac, 86, 677-684 (1985) szakirodalmi helyeken ismertetik.
A találmány szerinti vegyületeknek a CCK-A és CCK-B receptorok vonatkozásában kifejtett relatív affinitását meghatározhatjuk ismert módszerekkel, például a Fomos és munkatársai által a J. Pharmacol Exp. Ther., 261, 1056-1063 (1992) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
A találmány szerinti vegyületeknek a gyomorsavkiválasztás, például a pentagasztrinnal stimulált gyomorsav-kiválasztás gátlásában kifejtett képességét meghatározhatjuk Hedges és Parsons által a Journal of Physiology, 267, 191-194 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett, úgynevezett gyomorfísztula-módszerrel, amelyet patkányon hajtunk végre.
így a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók a gyógyászatban, különösen a humángyógyászatban. Az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények elsősorban olyan megbetegedések kezelésére hasznosíthatók, amelyek vonatkozásában a gasztrin és/vagy CCK hatásának módosítása gyógyászatilag értékes. E gyógyászati készítményekből értelemszerűen olyan mennyiséget adagolunk, hogy a gasztrin és/vagy CCK vonatkozásában gyógyászatilag hatásos eredményt kapjunk. Szakember számára érthető, hogy a kezelés alatt a korábbiakban említett megbetegedések vagy szimptómák megelőző és gyógyító kezelését egyaránt értjük. Szakember számára az is érthető, hogy egyes konkrét esetekben a találmány szerinti vegyületekből felhasznált mennyiség számos tényezőtől, így például a kezelendő állapot jellegétől, a beteg korától és állapotától, végül pedig a kezelést végző orvos vagy állatorvos döntésétől függ. Általában azonban felnőtt emberek kezelése esetén jellegzetesen a napi dózis 0,02 mg és 5000 mg, például 1 mg és 1500 mg közötti. Az említett dózis szokásos módon beadható egyetlen adagban vagy több adagban megfelelő intervallumokban, például naponta kétszeri, háromszori, négyszeri vagy többszöri beadással.
Bár előfordulhat, hogy a találmány szerinti vegyületet terápiás célokra önmagában alkalmazzuk, előnyösen gyógyászati készítmény formájában kerül felhasználásra. A találmány így olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek a találmány értelmében hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal, továbbá adott esetben más terápiás és/vagy profilaktikus hatású hatóanyaggal együtt. A hordozó- és/vagy segédanyagoknak elfogadhatóknak kell lenniük olyan értelemben, hogy kémiailag összeférhetőknek kell hogy legyenek a készítmény más komponensei vonatkozásában.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények különösen orális, bukkális, parenterális vagy rektális beadásra alkalmas formában vagy implantátumként kerülnek felhasználásra. Előnyösnek tartjuk az orális beadást. Bukkális beadás céljából a találmány szerinti kompozíciók szokásos módon előállított tabletták vagy gyógycukrok formájában lehetnek. Az orális beadásra alkalmas tabletták és kapszulák hagyományos segédanyagokat, például kötőanyagokat, így például cukorszirupot, agar-agart, zselatint, szorbitot, tragakantgyantát, hidroxi-propil-ceHulózt vagy keményítőből vagy poli(vinil-pirrolidon)-ból készült nyákot; töltőanyagokat, például laktózt, cukrot, mikrokristályos cellulózt, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot vagy szorbitot; csúsztatókat, például hidrogénezett növényi olajokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, polietilénglikolt vagy szilícium-dioxidot; szétesést elősegítő anyagokat, például burgonyakeményítőt vagy nátrium-keményítő-glikolátot; vagy nedvesítőszereket, például nátrium-lauril-szulfátot tartalmaznak. A tabletták bevonhatók a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel.
Az orális beadásra alkalmas folyékony halmazállapotú készítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek formájában, vagy pedig forgalmazhatók olyan száraz készítményekként, amelyek felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas hígítóanyaggal folyékony halmazállapotúvá tehetők. Az ilyen folyékony készítmé4
HU 223 467 Β1 nyék szokásos adalékanyagokat, például szuszpendálószereket, így például szorbit-szirupot, metil-cellulózt, glükóz-szirupot, cukorszirupot, zselatint, hidroxi-etilcellulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumínium-sztearát gélt vagy hidrogénezett emészthető zsiradékokat; emulgeálószereket, például lecitint, szorbitán-monooleátot vagy agar-agart; nemvizes hígítóanyagokat (ideértve az emészthető olajokat), például mandulaolajat, frakcionált kókuszdióolajat, olajos észtereket, propilén-glikolt vagy etil-alkoholt; és konzerválószereket, például p-hidroxi-benzoesav-metil-észtert vagy -propil-észtert, vagy szorbinsavat tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények elkészíthetők kúpok formájában is, például hagyományos kúpbázisokat, így például kakaóvajat vagy más glicerideket hasznosítva.
A találmány szerinti kompozíciók elkészíthetők injektálásra vagy folyamatos infúzióra alkalmas parenterális készítmények formájában. Az injektálásra alkalmas készítményeket forgalmazhatjuk egységdózisonként előre letöltött fecskendők, üvegcsék és ampullák formájában, vagy több dózist tartalmazó tartályokban járulékos konzerválószer felhasználása mellett. A találmány szerinti készítmények lehetnek továbbá szuszpenziók, oldatok vagy olajos vagy vizes hígítóanyaggal készült emulziók formájában, és tartalmazhatnak olyan segédanyagokat, mint a szuszpendáló-, stabilizálóés/vagy diszpergálószerek. Alternatív módon a hatóanyag lehet olyan por formájában, amelyet fagyasztásos szárítással kaptunk, és amely egy alkalmas hígítóanyaggal, például steril, lázkeltőktől mentes vízzel felhasználás előtt oldattá alakítható.
A találmány szerinti készítmények előállíthatok nyújtott hatású formában is. Az ilyen nyújtott hatású formák bejuttathatok a szervezetbe implantálással (például szubkután vagy intramuszkulárisan) vagy intramuszkuláris injekció formájában. így tehát a találmány szerinti vegyületek formulázhatók alkalmas polimer vagy hidrofób anyagokkal (például emulzióként egy alkalmas olajban) vagy ioncserélő gyantákkal, vagy gyengén oldható formában, például gyengén oldható só formájában.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények 0,1-99 tömeg% hatóanyagot, célszerűen tabletták és kapszulák esetén 30-95 tömeg% hatóanyagot és folyékony halmazállapotú készítmények esetén 3-50 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik a következőkben ismertetésre kerülő általános módszerekkel állíthatók elő. A következő ismertetésben X és az R'-R12 helyettesítők jelentése az (I) általános képletű vegyületek definíciójánál megadott, ha csak másképpen nem jelezzük.
Az első általános (A) eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (III) általános képletű aminvegyületet - a képletben R1 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése -N=C=O, -NHCOC1 vagy -NHCOIC, általános képletű csoport, és az utóbbi képletben IC, jelentése nitrocsoporttal, adott esetben szubsztituált fenoxicsoport vagy 1-imidazolcsoport - reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen egy alkalmas oldószerben, így egy halogénezett szénhidrogénben (például diklórmetánban) vagy egy éterben (például tetrahidrofúránban) vagy egy nitrilben (például acetonitrilben) vagy ezek elegyében hajtjuk végre 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken.
Az Y helyén -NCO csoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy előállíthatok úgy, hogy valamely H2N-R általános képletű amint foszgénnel vagy trifoszgénnel reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, például metilén-kloridban. Az Y helyén -NHCOC1 csoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületek is előállíthatok egy megfelelő H2NR általános képletű amin és foszgén vagy trifoszgén reagáltatása útján egy alkalmas oldószerben, például metilén-kloridban. Az Y helyén -NHCORa általános képletű csoportot és R* helyén 1-imidazolilcsoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő H2N-R általános képletű amin és karbonil-diimidazol reagáltatása útján egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken, célszerűen szobahőmérsékleten. Az Y helyén -NHCORa általános képletű csoportot és Ra helyén nitroszubsztituált fenoxicsoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő H2N-R'1 általános képletű amin és egy megfelelő RaCOCl általános képletű klór-formiát reagáltatása útján egy bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken.
Egy további általános (B) eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése a (IV) általános képletnél megadott - valamely (VI) általános képletű aminvegyülettel reagáltatunk, adott esetben egy bázis, például egy tercier amin, így például trietil-amin jelenlétében.
A reagáltatást célszerűen egy alkalmas oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben (így például diklór-metánban), egy éterben (így például tetrahidrofúránban) vagy egy amidban (például N,N-dimetil-formamidban) hajthatjuk végre, adott esetben szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken. Célszerűen az (V) általános képletű vegyületeket in situ állítjuk elő (III) általános képletű aminokból.
A (B) általános eljárás egyik foganatosítási módja értelmében az Y helyén -NHCORa általános képletű csoportot és Ra helyén 1-imidazolilcsoportot hordozó (V) általános képletű imidazolidok előállíthatok in situ úgy, hogy valamely (VI) általános képletű amint valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk karbonil-diimidazol jelenlétében az előzőekben említett reakciókörülmények között.
A (B) eljárás egy további foganatosítási módja értelmében az Y helyén -NHCORa általános képletű csoportot és Ra helyén nitroszubsztituált fenoxicsoportot hordozó vegyületek előállíthatok úgy, hogy a rea5
HU 223 467 Β1 gáltatáshoz (VI) általános képletű primer amint használunk egy tercier amin, például trietil-amin jelenlétében.
Az Y helyén -N=C=O izocianátocsoportot hordozó célvegyületek előállítására a (B) eljárás végrehajtása során a (VI) általános képletű primer aminnal végzett reagáltatást előnyösen egy aprotikus oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, így például metilén-kloridban hajtjuk végre. Célszerűen az izocianátot in situ generáljuk a (VI) általános képletű primer amin adagolását megelőzően.
Az Ra helyén nitrogénatommal, adott esetben szubsztituált fenoxicsoportot hordozó (V) általános képletű vegyületek előállíthatok a (III) általános képletű primer aminokból, az utóbbiakat a megfelelő nitroszubsztituált fenil-klór-formiáttal reagáltatva egy bázis, például piridin jelenlétében. A reagáltatást egy oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, így például diklór-metánban hajthatjuk végre 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken.
Az Rj, helyén 1-imidazolilcsoportot hordozó (V) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő (III) általános képletű vegyületet karbonildiimidazollal reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben (így például diklór-metánban) vagy egy éterben (így például tetrahidrofúránban) 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken, célszerűen szobahőmérsékleten.
Az Y helyén -N=C=O izocianátocsoportot vagy -NHCOC1 csoportot hordozó (V) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő (III) általános képletű primer amin és foszgén (COC12) vagy trifoszgén reagáltatása útján egy alkalmas oldószerben, például metilén-kloridban.
Egy további általános (C) eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű acetil-bromiddal vagy -kloriddal - a képletben hal jelentése klór- vagy brómatom reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet egy erős bázissal, például nátrium-hidriddel kezelünk egy poláris aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, majd egy (VIII) általános képletű acetil-halogeniddel végzünk reagáltatást.
A (VIII) általános képletű acetil-halogenidek előállíthatok úgy, hogy valamely R'-H általános képletű amint egy megfelelő halogén-acetil-bromiddal reagáltatunk diklór-metánban 0 °C-on egy alkalmas bázis, például trietil-amin jelenlétében.
Az R1 helyén -NR4R5 általános képletű csoportot tartalmazó R'-H általános képletű aminok előállíthatok egy H2N-R5 általános képletű amin és egy megfelelő aldehid vagy keton reduktív alkilezésével.
Egy további általános (D) eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (IX) általános képletű savval reagáltatunk.
Ezt a reagáltatást egy alkalmas dehidratálószer, például diciklohexil-karbodiimid (DCC), l-[3-(dimetilamino)-propil]-3 -etil-karbodiimid-hidroklorid (EDC) vagy bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-klorid (BOP) jelenlétében hajtjuk végre.
Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (III) általános képletű vegyület és valamely (IX) általános képletű sav reakcióképes származéka, például savkloridja vagy savanhidridje, beleértve a vegyes savanhidrideket, reagáltatása útján.
A (D) eljáráshoz oldószerként előnyösen N,N-dimetil-formamidot vagy diklór-metánt használunk, a reagáltatást előnyösen 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, továbbá bázisként előnyösen trietilamint vagy Ν,Ν-dimetil-amino-piridint (DAMP) használunk.
Egy további általános (E) eljárás értelmében a találmány szerinti vegyületek egymásba is átalakíthatok, így például az R8 helyén ~(CH2)bCO2H általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő, R8 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet valamely Br(CH2)bCOOR* általános képletű vegyülettel - a képletben R* jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - reagáltatunk egy erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, majd a karboxi-védőcsoportot szokásos módon, például savas vagy bázikus hidrolízis útján eltávolítjuk.
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatok a (X) általános képletű vegyületek - a képletben W jelentése CH-N3 vagy C=N-NHPh - redukálása útján.
A W helyén CH-N3 csoportot hordozó (X) általános képletű vegyületek a megfelelő (III) általános képletű vegyületekké redukálhatok hidrogénezéssel, egy alkalmas katalizátor, például 5 tömeg% és 10 tömeg% közötti mennyiségű palládiumot tartalmazó hordozós katalizátor, például szénhordozós vagy kalcium-karbonát-hordozós katalizátor, vagy pedig platina(IV)-oxid jelenlétében. A reagáltatást célszerűen oldószerben, például egy alkanolban (így például etanolban), egy észterben (így például etil-acetátban) vagy ecetsavban hajtjuk végre.
A W helyén C=N-NHPh csoportot hordozó (X) általános képletű vegyületek a (III) általános képletű vegyületekké redukálhatok cink és ecetsav keverékével végzett reagáltatás útján. Ezt a reagáltatást 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A W helyén CHN3 csoportot hordozó (X) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő, W helyén metiléncsoportot hordozó (X) általános képletű vegyületből egy erős bázissal, például nátrium-hidriddel vagy kálium-terc-butiláttal végzett kezelés, majd triizopropil-benzolszulfonil-aziddal vagy di-terc-butoxi-azido-dikarboxiláttal végzett reagáltatás útján. A reagáltatást célszerűen oldószerben, például egy éterben (így például tetrahidrofuránban) -78 °C és 20 °C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.
A W helyén C=NNHPh vagy metiléncsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek előállíthatok valamely (XI) általános képletű orto-fenilén-diaminszármazék és valamely (XII) általános képletű dikarbonsav-klorid - az utóbbi képletben Q jelentése meti6
HU 223 467 Β1 léncsoport vagy C=NNHPh - reagáltatása útján egy alkalmas oldószerben, például egy éterben, így például tetrahidrofuránban.
A Q helyén C=NNHPh csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyület előállítható ketomalonsav és fenil-hidrazon reagáltatása, majd foszfor-pentakloriddal végzett kezelés útján.
A (XI) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel előállíthatok. így például a (XI) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XIII) általános képletű aminok alkilezése útján, alkilezőszerként valamely R]COCH2-hal általános képletű vegyületet - a képletben hal jelentése klór- vagy brómatom - használva, adott esetben nátrium-jodid jelenlétében egy oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban.
A (III) általános képletű köztitermékek előállítására egy alternatív módszer abban áll, hogy valamely (XIV) általános képletű vegyületet nátrium-hidriddel kezelünk, majd ezután egy (VIII) általános képletű acetil-halogeniddel végzünk reagáltatást egy alkalmas oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban 0 °C-on, amikor egy (XV) általános képletű védett köztiterméket kapunk.
A (XV) általános képletű köztitermékek ezután az előállítani kívánt (III) általános képletű aminokká alakíthatók katalitikus hidrogénezésel 27,6-41,3 bar nyomáson egy alkalmas katalizátort, például 5-10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használva egy alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, etil-acetátban, kloroformban vagy ecetsavban, szobahőmérsékleten. Alternatív módon a (XVI) általános képletű vegyületek alakíthatók át (III) általános képletű aminvegyületekké hidrogén-bromiddal metilén-kloridban végzett kezelés útján. A (XIV) általános képletű köztitermékek előállíthatok a (XVI) általános képletű köztitermékekből benzil-oxiklór-formiáttal diklór-metánban végzett reagáltatás útján, bázisként trietil-amint használva. Ezt a reagáltatást célszerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XVI) általános képletű köztitermékek előállíthatok a (XIII) általános képletű fenilén-diamin-származékokból a következőképpen:
Valamely (XIII) általános képletű diaminszármazékot p-metoxi-benzoil-kloriddal reagáltatunk, majd az így kapott amidot lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, amikor egy (XVII) általános képletű N-védett diaminszármazékot kapunk.
Egy (XVII) általános képletű vegyületet ezután valamely (XII) általános képletű disav-kloriddal - a képletben Q jelentése C=NNHPh csoport - reagáltatunk, majd cink és ecetsav keverékével redukálást végzünk, amikor egy megfelelő (XVIII) általános képletű aminvegyületet kapunk.
Egy (XVIII) általános képletű vegyület ezután az előállítani kívánt (XVI) általános képletű vegyületté alakítható cérium(IV)-ammónium-nitráttal [Ce(NO2)6NH4] végzett reagáltatás útján.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, mégpedig a diazepingyűrűnek azt a szénatomját, amelyhez a szubsztituált karbamidcsoport kapcsolódik. Az (I) általános képletű vegyületek specifikus enantiomeqei előállíthatok a racém vegyületek hagyományos módszerekkel, például királis nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással végzett rezolválása útján. Alternatív módon a kívánt enantiomer előállítható a megfelelő (III) általános képletű enantiomer aminból, az (I) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű aminokból kiinduló előállítására ismertetett módszerek valamelyikével. A (III) általános képletű aminok enantiomeqei előállíthatok a megfelelő racém aminokból hagyományos módszerekkel, például egy alkalmas optikailag aktív savval végzett sóképzés útján, vagy pedig preparatív királis nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás útján.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Ezek a példák szolgálnak egyidejűleg az (A)-(E) általános módszerek bemutatására is. Hacsak másképpen nem jelezzük, mindegyik kiindulási vegyületet kereskedelmi forgalomból szereztünk be, és előzetes tisztítás nélkül felhasználtunk. A következő oldószereket és reagenseket jelöljük valamilyen rövidítéssel: tetrahidrofurán (THF), dimetil-szulfoxid (DMSO), diklór-metán (DCM), trifluor-ecetsav (TFA), dimetil-formamid (DMF), 1,1-karbonil-diimidazol (CDI), izobutil klór-formiát (iBuCF), N-hidroxi-szukcinimid (HOSu), N-hidroxi-benztriazol (HOBT), l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (EDC), bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-klorid (BOP), terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC) és benziloxi-karbonil-csoport (Cbz).
Az 'H-NMR-spektrumokat Varian VXR-300 vagy Varian Unity-300 típusú berendezésekkel vettük fel. A kémiai eltolódásokat p.p.m. egységekben adjuk meg. A kapcsolási konstansokat herz (Hz) egységekben adjuk meg. A felhasadó jeleket a következő jelölésekkel azonosítjuk: s=szingulett; d=dublett; t=triplett; q=kvartett; m=multiplett; b=széles.
A kis felbontóképességű tömegspektrumot (MS) JOEL JMS-AX505HA, JOEL SC-102 vagy SCIEXAPIiii típusú spektrométerekkel vettük fel. Mindegyik tömegspektrumot pozitív ion üzemmódban elektrospray-ionizáció (ESI), kémiai ionizáció (Cl), elektronbecsapódás (El) vagy gyors atombombázásos (FAB) módszerrel rögzítettük. Az infravörös spektrumokat Nicolet 510 FT-IR típusú spektrométerrel vettük fel, 1 mm-es nátrium-klorid-cellát használva. A forgatóképességeket Perkin-Elmer 241 típusú polariméterrel vettük fel. Mindegyik reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követtünk, e célra 60 F-254 típusú, 0,25 mm-es szilikagél-lemezeket (az E. Merck cég terméke) használva, az előhívást ibolyántúli fénnyel végezve 7%-os etanolos foszfomolibdénsav- vagy pánizsaldehid-oldat alkalmazása mellett. A flashoszlopkromatográfíás vizsgálatokat 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen (a Merck cég terméke) végeztük,
A termékek tisztítására preparatív fordított fázisú, nagynyomású folyadékkromatografálást (RP-HPLC) alkalmaztunk, Waters Model 3000 Delta Prep márkanevű oszlopot hasznosítva Delta-pak radiális kompressziós betéttel (C18, 300 A, 15 m, 47 mm-300 mm).
HU 223 467 Β1
Mindegyik esetben lineáris gradienst alkalmaztunk, az átfolyási sebességet 100 ml/perc értékre állítottuk be (tQ=5,0 perc). Mindegyik eluálószer 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat (TFA) tartalmazott. Az analitikai tisztaságot RP-HPLC segítségével határoztuk meg, e célra Waters 990 dióda-elrendezésű spektrométerrel (ttartomány 200-400 nM) felszerelt Waters 600 E rendszert alkalmazva. A stacioner fázis Vydac C18 oszlop (5 m, 4,6 mm-250 mm). Az átfolyási sebesség 1,0-1,5 ml/perc 00=2,8 vagy 3,0 perc) volt, az oldószerrendszereket a későbbiekben megadjuk. Az értékeket percben kifejezett retenciós időként (Q adjuk meg (% acetonitril az idő során).
A korábbiakban ismertetett (A)-(E) általános módszereket alkalmazva tehát a következő, találmány szerinti vegyületeket állíthatjuk elő.
1. példa
2-[2,4-Dioxo-5-fenil-3-(3-fenil-ureido)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-l-il]-N-izopropil-N-fenil-acetamid
0,100 g l-(2,4-dioxo-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidrolH-benzo[b][l,4]diazepin-3-il)-3-fenil-karbamid 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, 3 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk keverés közben 0,0104 g nátriumhidridet 60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában. Az így kapott reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd egyetlen adagban hozzáadunk 0,0656 g 2-bróm-Nizopropil-N-fenil-acetamidot. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a nyers reakcióelegyet preparatív RP-HPLC útján tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 60-72 térfogat% acetonitrilt és 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat mint pufferoló anyagot tartalmazó vízzel, 30 perc leforgása alatt 100 ml/perc átfolyási sebesség mellett. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, megfagyasztjuk és liofílizáljuk. így 0,0653 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér porként.
>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 0,95 (d,
J=7,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J=7,3 Hz, 3H), 4,19 (d,
J=16,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J= 16,9 Hz, 1H), 4,79 (m,
1H), 5,04 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H),
6,95 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,18-7,57 (m, 17H), 9,14 (s, 1H);
AfS(FAB): m/z=562 (MH+);
7LC(CH2C12/CH3OH, 19:1): Rf=0,19;
RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm-4,6 mm; 60-72 térfogat% acetonitrilt és 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat mint pufferoló anyagot tartalmazó víz; 30 perc; 1 ml/perc): tj = 17,5 perc 0θ=2,5 perc); olvadáspont: 230-235 °C.
A cím szerinti vegyületből 0,014 g-ot enantiomerekre való szeparálásnak vetünk alá Pirkle-féle kovalens (L)-fenil-glicin-oszlopon, amely 25 cm hosszú és 10,0 mm átmérőjű. Izokratikus eluálást végzünk metanol és víz 80:20 térfogatarányú elegyével 5 ml/perc átfolyási sebesség mellett. Az először eluálódott enantiopódnak megfelelő, négy injekciónyi mennyiségű frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, az 1. enantiomert kapva fehér porként. Hasonló módon a másodszorra eluálódott enantiopódot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a 2. enantiomert kapva fehér porként.
1. enantiomer: királis HPLC [Pirkle kovalens (L)-fenil-glicin-oszlop, 25 cm-4,6 mm; CH3OH/H2O (78:22) izokratikus; 1,5 ml/perc) :t,= 14,5 perc (to=2 perc); MS (FAB): m/z=562,l (MH+).
2. enantiomer: királis HPLC [Pirkle kovalens (L)-fenil-glicin-oszlop, 25 cm-4,6 mm; CH3OH/H2O (78:22) izokratikus; 1,5 ml/perc): tj = 18 perc (to=2 perc); MS (FAB): m/z=562,0 (MH+).
2. példa lH-indol-2-karbonsav-[l-(N-izopropil-N-fenilkarbainoil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il]-amid Szobahőmérsékleten igen intenzív keverés közben
0,116 g 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b][ 1,4]diazepin-1 -il)-N-izopropil-N-fenilacetamid 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,0423 g (0,262 mmol) indol-2-karbonsavat, 0,0354 g N-hidroxi-benztriazolt és 0,0503 g l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot a felsorolás sorrendjében. A reakcióelegy pH-értékének 9 körül tartása céljából a reakcióelegyhez közben cseppenként 8 csepp trietil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keveqük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott sárga színű olajat 9 g szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyéből 200 ml-t használva. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd vákuumban bepároljuk, amikor 0,141 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, habszerű anyagként.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): d 1,06 (d, J=7,3 Hz, 3H), 1,09 (d, J=7,3 Hz, 3H), 4,22 (d, J= 16,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J=16,4 Hz, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,50 (d, J = 7,l Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,l Hz, 1H), 7,10-7,47 (m, 16H), 7,57 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,8 Hz, 1H), 9,29 (széles s, 1H);
AÍS(FAB): m/z=586,0 (MH+);
TLC (EtOAc/hexán, 2:3): Rf=0,16;
RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm-4,6 mm; 51-60 térfogat*)^ acetonitrilt és 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat mint pufferoló anyagot tartalmazó víz; 30 perc; 1 ml/perc): t] = 19,5 perc 0o=3 perc).
3. példa lH-indol-2-karbonsav-{l-[N-izopropil-(N-4-metoxi-fenil)-karbamoil-metil]-2,4-dioxo-5-fenil2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-il}amid
500 mg 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][ 1,4]diazepin-1 -il)-N-izopropil-N-(4metoxi-fenil)-acetamid 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten intenzív keverés közben egymás után hozzáadunk 147 mg indol-2-karbonsavat, 143 mg N-hidroxi-benztriazolt és
HU 223 467 Β1
0,203 g l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott sárga színű olajat felvesszük 75 ml etil-acetáttal, majd az így kapott oldatot 30-30 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor nyerstermékként kapott cserszínű, habszerű anyagot preparatív HPLCkromatografálásnak vetjük alá Delta-Pak C-18 oszlopon, lineáris gradienseluálást végezve 50 térfogat% és 60 térfogat% közötti mennyiségű acetonitrilt, illetve 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat mint pufferoló anyagot tartalmazó vízzel 30 perc leforgása alatt 100 ml/perc átfolyási sebesség mellett. A megfelelő frakciókat egyesítjük, megfagyasztjuk és liofilizáljuk, amikor 0,550 g mennyiségben fehér színű porként a cím szerinti vegyületnek megfelelő trifluor-acetátsót kapjuk.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): d 1,06 (m, 6H), 3,85 (s,
3H), 4,27 (d, J= 16,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J=16,6 Hz,
1H), 4,99 (m, 1H), 5,51 (d, J=7,4 Hz, 1H),
6,96-7,42 (m, 17H), 7,66 (m, 2H), 9,54 (széles s,
1H);
TLC (diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye): Rf=0,64;
MS (FAB): m/z=616,2 (MH+) (a C36H33N5O5 képletre számítva=615,2484).
4. példa
2-[l-(N-Izopropil-N-fenil-karbamoil-metil)-2,4dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il-karbamoil]-indol-l-il-ecetsav
0,101 g lH-indol-2-karbonsav-[l-(N-izopropil-Nfenil-karbamoil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-il]-amid 3 ml N,Ndimetil-formamiddal készült, 3 °C-ra lehűtött oldatához igen intenzív keverés közben hozzáadunk 0,0083 g nátrium-hidridet 60 tömeg%-os ásványolajos szuszpenzió formájában, majd 20 perc elteltével 0,0336 g terc-butil-bróm-acetátot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet jeges fürdőben való hűtés közben 90 percen át keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és egy éjszakán át keveijük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott barna színű olajat feloldjuk 30 ml diklór-metánban. Az így kapott oldatot először 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor 0,142 g mennyiségben kapott sárga színű olajat 9 g szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyéből 200 ml-t használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk, amikor 0,092 g mennyiségben fehér színű, habszerű anyag formájában 2-[ 1 -(izopropil-fenil-karbamoil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b][ 1,4]diazepin-3-ilkarbamoilj-indol-1 -il-ecetsav-terc-butil-észtert kapjuk.
iH-NMR (300 MHz, CDC13): d 1,07 (d, J=4,9 Hz, 3H), 1,09 (d, J=4,6 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 4,17 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,44 (d, J= 16,9 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,18 (d, J=17,l Hz, 1H), 5,24 (d, J=18 Hz, 1H), 5,47 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=l,2, 8,3 Hz, 1H), 7,13-7,51 (m, 17H), 7,57 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,8 Hz, 1H);
MS(FAB): m/z=700,2 (MH+);
TLC (EtOAc/hexán, 2:3): Rf=0,35;
RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm-4,6 mm; 60-70 térfogat% acetonitrilt és 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat mint pufferoló anyagot tartalmazó víz; 30 perc; 1 ml/perc): t, = 17,5 perc (to=3 perc).
0,072 g {2-[l-(izopropil-fenil-karbamoil-metil)2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][ 1,4]diazepin-3-il-karbamoil]-indol-1 -il} -ecetsavterc-butil-észter 4 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben, kis adagokban hozzáadunk 1,5 ml trifluor-ecetsavat, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezt követően a diklór-metánt és a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, amikor átlátszó, üveges anyagot kapunk. Ezt azután preparatív RP-HPLC-nek vetjük alá C-18 oszlopon, gradiens-eluálást végezve 45 térfogat% és 55 térfogat% közötti mennyiségű acetonitrilt, illetve 0,1 térfogat*/» trifluor-ecetsavat mint pufferoló anyagot tartalmazó vízzel 30 percen át 100 ml/perc átfolyási sebesség mellett. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, megfagyasztjuk és liofilizáljuk, amikor 0,050 g mennyiségben, fehér színű porként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): d 1,07 (d, J=4,4 Hz, 3H), 1,10 (d, J=4,4 Hz, 3H), 4,23 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,44 (d, J=7,l Hz, 1H), 7,03 (dd, J=l,2, 8,1 Hz, 1H), 7,17-7,52 (m, 17H), 7,67 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,l Hz, 1H);
MS (ES): m/z=644,2 (MH+);
7ZC(CH2C12/CH3OH, 19:1): Rf=0,15;
RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm-4,6 mm; 45-55 térfogat% acetonitrilt és 0,1 térfogat*/» trifluor-ecetsavat mint pufferoló anyagot tartalmazó víz; 30 perc; 1 ml/perc): t, =22 perc (to=3 perc).
5. példa
2-(2,4-Dioxo-5-fenil-3- {3-[3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-ureido}-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1, 4]diazepin-l-il)-N-izopropil-N-fenil-acetamid Szobahőmérsékleten, igen intenzív keverés közben
0,070 g 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-l-il)-N-izopropil-N-fenil-acetamid 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához egyetlen adagban hozzáadunk 0,025 g 1,1-karbonildiimidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez egyetlen adagban 31,3 mg 3-(2H-tetrazol5-il)-fenil-amin-hidrokloridot adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott sárga színű
HU 223 467 Β1 olajat preparatív RP-HPLC-nak vetjük alá tisztítás céljából C18-oszlopon, gradiens eluálást végezve 0,1% trifluor-ecetsav-puffert és 43-53% acetonitrilt tartalmazó vízzel 30 perc leforgása alatt 100 ml/perc átfolyási sebesség mellett. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, fagyasztjuk és liofilizáljuk. így 50 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér porként.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 0,96 (d,
J=7,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J=7,3 Hz, 3H), 4,20 (d,
J=16,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J=17,1 Hz, 1H), 4,79 (m,
1H), 5,06 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H),
7,24-7,55 (m, 17H), 8,17 (s, 1H), 9,44 (s, 1H);
MS (FAB): m/z=630,2 (MH+); (a C34H3,N9O4 képletre számítva=629,2502).
7ZC (CH2C12/CH3OH, 9:1): Rf=0,24;
RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm-4,6 mm; 43-53 térfogat% acetonitrilt és 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat mint pufferoló anyagot tartalmazó víz; 30 perc; 1 ml/perc): t, = 15 perc (ίθ=3 perc).
6. példa
3-{3-[l-(N-Izopropil-N-fenil-karbamoil-metil)-2,4dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-ureido}-benzoesav-etil-észter
288 mg 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][ 1,4]diazepin-1 -il)-N-izopropil-N-fenilacetamid 3 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 124 mg 3-(etoxi-karbonil)-fenil-izocianát 3 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük. Ezután a diklór-metánt vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot acetonitrilben szuszpendáljuk és ezután keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. 0 °C-ra való lehűtéskor a termék kiválik. Ezután a terméket kiszűrjük, majd hideg acetonitrillel mossuk. így 312 mg (76%) mennyiségben fehér színű, szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9,4 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,6-6,9 (m, 18H), 5,05 (d, 9 Hz, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,48 (d, 16 Hz, 1H), 4,3 (dd, 6,8 Hz, 2H),
4,18 (d, 15,8 Hz, 1H), 1,27 (t, 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m,
6H);
A/S(FAB): m/z=634 (MH+).
7. példa
3-{3-[l-(N-Izopropil-N-fenil-karbamoil-metil)-2,4dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-il]-ureido}-benzoesav 312 mg (0,493 mól) 3-{3-[l-(N-izopropil-N-fenilkarbamoil-metil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro1 H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-3-il]-ureido} -benzoesav-etilészter 23 ml metanol és 10 ml tetrahidrofúrán elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, majd hozzáadunk 6,5 ml 5%-os vizes kálium-karbonát-oldatot és ezután a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 2,5 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd a maradékot semlegesítjük és 1 N sósavoldattal, illetve vízzel eldörzsöljük. Az így kapott nyersterméket feloldjuk 20 ml etil-acetátban, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk és ezután lehűtjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban szárítjuk. így 225 mg (75%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, szilárd anyagként.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9,4 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,6-6,9 (m, 18H), 5,05 (d, 9 Hz, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,48 (d, 16 Hz, 1H), 4,18 (d, 15,8 Hz, 1H), 0,96 (m, 6H);
MS (FAB): m/z=606 (MH+).
A fentiekben ismertetett példák a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló szintézismódszerek bemutatását szolgálják. A következőkben ismertetésre kerülő referenciapéldák az említett eljárásokban hasznosítható köztitermékek előállítását mutatják be.
1. referenciapélda 2-(Fenil-hidrazono)-malonsav Szobahőmérsékleten 29,33 g ketomalonsav-monohidrát 140 ml etanol és 300 ml víz elegyével készült oldatához igen intenzív keverés közben 40 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 23,3 g fenil-hidrazint, majd az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük. A kivált csapadékot kiszűqük, 100 ml hideg vízzel, majd 25 ml etanollal mossuk és levegőn szárítjuk. Ezután 75 °C-on vákuumban egy éjszakán át végzett szárítás eredményeképpen 42,38 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű csapadékként. Olvadáspont: 155-157 °C (bomlik). ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7,12 (t, 1H),
7,35-7,48 (m, 4H).
2. referenciapélda
2-(Fenil-hidrazono)-propándiol-diklorid Keverés közben 14,73 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 90 ml kloroformmal készült szuszpenziójához 5 °C-on 20 perc leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 36,84 g foszforpentakloridot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 1 órán át keveijük. Ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forralást végzünk, majd a kapott oldatot jeges fürdőben lehűtjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, 50 ml hideg hexánnal mossuk és vákuumban egy éjszakán át szárítjuk. így 13,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga, szilárd anyagként. Olvadáspont: 135-138 °C (bomlik). ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7,12 (t, 1H),
7,20-7,56 (m, 4H).
3. referenciapélda
4-Metoxi-N-(2-fenil-amino)-benzamid
20,15 g N-fenil-l,2-fenilén-diamin 325 ml diklórmetán és 11,07 g trietil-amin elegyével készült oldatát igen intenzív keverés közben nitrogéngáz-atmoszférában jégből és acetonból álló fürdőben lehűtjük, majd 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 18,66 g p-anizoil-klorid 100 ml diklór-metánnal készült ol10
HU 223 467 Bl datát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 5 °C alatt tartva. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 2 órán át keverjük. A szerves fázist ezután egymás után 200 ml vízzel, 80 ml 2N vizes sósavoldattal és 160 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárijuk, majd 150 g szilikagélből álló szűrőrétegen átbocsátjuk. A szűrőréteget 1 1 etil-acetáttal eluáljuk, majd az eluátumot vákuumban bepároljuk, rózsaszín, szilárd anyagot kapva. Az utóbbit 350 ml dietil-éterrel egy éjszakán át dörzsöljük, majd jeges fürdőben lehűtjük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. így 21,67 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány rózsaszínű, szilárd anyagként. Olvadáspont: 148-150 °C.
1 H-NMR (300 MHz, CDC13): d 3,82 (s, 3H), 5,75 (széles s, 1H), 6,80-6,91 (m, 5H), 7,12-7,29 (m, 5H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,15 (dd, J= 1,7, 7,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H).
TLC (EtOAc/hexán, 1:4); Rf=0,24.
4. referenciapélda
N-(4-Metoxi-benzil)-N-fenil-fenilén-l,2-diamin Keverés közben 1,0 g lítium-alumínium-hidrid ml tetrahidrofuránnal készült, 5 °C-ra lehűtött oldatához hozzáadjuk 45 perc leforgása alatt 5,0 g 4-metoxi-N-(2-fenil-amino-fenil)-benzamid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, ezt követően pedig a fölös lítium-alumínium-hidridet elbontjuk etanollal, az etanolos kezelést addig végezve, míg a hidrogéngáz fejlődése alábbhagy. Ezután 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk, majd 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szilikagélből álló rétegen átszűrjük. A szűrőréteget 500 ml etil-acetáttal mossuk, majd a szerves frakciókat egyesítjük. Ezután vákuumban bepárlást végzünk, amikor olyan, barna színű olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. így 4,78 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1 H-NMR (300 MHz, CDC13): d 3,79 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,52 (széles s, 1H), 6,67-6,74 (m, 4H), 6,79-6,86 (m, 3H), 7,04-7,24 (m, 6H);
TLC (EtOAc/hexán, 1:4); Rf=0,57.
5. referenciapélda l-(4-Metoxi-benzil)-5-fenil-3-(fenil-hidrazono)-l,5dihidro-benzofb] [l,4]diazepin-2,4-dion Keverés közben jégből és metanolból álló hűtőfürdőben egyidejűleg egy reakcióedénybe 30 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 4,86 g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított vegyület 40 ml tetrahidrofuránnal és 5,58 g 2-(fenil-hidrazono)propán-dioil-diklorid 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd egy éjszakán át keverjük. A kivált sárga színű csapadékot kiszűrjük, 40 ml hideg tetrahidrofuránnal mossuk, levegőn szárítjuk és végül egy éjszakán át vákuumszárítást végzünk. így 6,23 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű, szilárd anyagként.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): d 3,78 (s, 3H), 4,69 (d,
J=14,7 Hz, 1H), 5,76 (d, J=14,9 Hz, 1H),
6,80-6,87 (m, 3H), 7,02-7,12 (m, 4H), 7,19-7,40 (m, 11H), 11,19 (s, 1H).
M5(FAB): m/z=477,0 (MH+);
TLC (EtOAc/hexán, 1:4); Rf=0,18.
6. referenciapélda
3-Amino-l-(4-metoxi-benzil)-5-fenil-l,5-dihidro-benzo[b] [l,4]diazepin-2,4-dion
6,49 g cinkpor 50 ml ecetsavval készült, 10 °C-ra lehűtött szuszpenziójához igen intenzív keverés közben hozzáadjuk 15 perc leforgása alatt 5,75 g (12,1 mmol) 1 -(4-metoxi-benzil)-5-fenil-3-(fenil-hidrazono)-1,5-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2,4-dion 30 ml ecetsavval készült szuszpenzióját. Az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 3 órán át keverjük. Ezt követően a cinket szűréssel eltávolítjuk, majd 75 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd 60 ml víz és 100 ml etil-acetát között megosztjuk. A pH-értéket ezután 9-re beállítjuk telített vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 7575 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű olajat vákuumban megszárítjuk, 4,79 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): d 3,05 (s, 2H), 3,75 (s,
2H), 4,35 (s, 1H), 4,64 (d, J=14,7 Hz, 1H), 5,82 (d,
J= 14,7 Hz, 1H), 6,59-6,85 (m, 6H), 7,06-7,29 (m,
6H), 7,51 (d, J=7,4 Hz, 1H);
MS(FAB): m/z=388,2 (MH+);
TLC (CH2C12/CH3OH, 9:1); Rf=0,50.
7. referenciapélda
3-Amino-l-fenil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2,4-dion
Keverés közben szobahőmérsékleten 0,50 g 3-amino-1 -(4-metoxi-benzil)-5-fenil-1,5-dihidro-benzo[b][l,4]diazepin-2,4-dion acetonitril és víz 9:1 térfogatarányú elegyéből 12 ml-rel készült oldatához 10 perc leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 1,84 g cérium(IV)-ammónium-nitrátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a kapott szilárd anyagot megosztjuk 40 ml telített vizes kálium-karbonát-oldat és 60 ml etanol között. A fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist 50-50 ml etanollal négyszer extraháljuk. Az etanolos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott cserszínű csapadékot 60-60 ml fonásban lévő diklór-metánnal tízszer alaposan extraháljuk, majd az extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 0,30 g
HU 223 467 Bl mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk cserszínű, szilárd anyagként.
iH-NMR (300 MHz, DMSO-dJ: d 1,98 (széles s,
2H), 4,08 (s, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Hz, 1H),
7,11-7,46 (m, 8H), 10,78 (széles s, 1H);
I3C-NMR (75,429 MHz, DMSO-d6): d 56,98,
123,41, 126,22, 126,51, 127,34, 128,30, 128,89,
130,15, 132,29, 134,42, 142,36, 168,13,169,39. MS(FAB): m/z=268,10 (MH+);
7ZC(CH2C12/CH3OH, 15:1); Rf=0,21.
8. referenciapélda
1- (2,4-Dioxo-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-in-3-fenil-karbamid Szobahőmérsékleten, keverés közben 0,398 g 3-amino-1 -fenil-1,5-dihidro-benzo[b][ 1,4]diazepin-2,4-dion 5 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához kis adagokban hozzáadunk 0,177 g fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a kivált krémszínű csapadékot kiszűrjük. így 0,413 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 4,97 (d,
J=7,5 Hz, 1H), 6,88-6,97 (m, 3H), 7,13-7,47 (m,
12H), 9,16 (s, 1H), 10,78 (széles s, 1H);
TLC(CH2C12/CH3OH, 19:1); Rf=0,21.
9. referenciapélda
N-Izopropil-N-fenil-2-(2-fenil-amino-fenil-amino)acetamid
9,2 g N-fenil-fenilén-diamin és 12,7 g 2-bróm-Nizopropil-N-fenil-acetamid 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 6,9 g kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a dimetil-formamidot vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 400 ml etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot 250-250 ml 1 N vizes sósavoldattal négyszer intenzíven mossuk, ezután a szerves fázist 200-200 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 17,8 g mennyiségben a nyers alkilezett terméket kapjuk. Az olaj formájú terméket 600 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először 8000 ml kloroformmal, majd hexán és etilacetát 2:1 térfogatarányú elegyéből 8000 ml-rel eluálva. így 10 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): d 7,42-6,8 (m, 14H),
6,36 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 1,05 (d,
6H);
MS(FAB): m/z=360 (MH+);
TLC; Rf=0,18 (CHC13).
10. referenciapélda
2- [2,4-Dioxo-5-fenil-3-(fenil-hidrazono)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l,4]diazepin-l-il]-N-izopropilN-fenil-acetamid
Nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C-on 100 ml tetrahidrofúránt tartalmazó reakcióedénybe keverés közben egyidejűleg beadagoljuk 10 g N-izopropil-N-fenil-2-(2-fenil-amino-fenil-amino)-acetamid 100 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát és 6,83 g 2-(fenil-hidrazono)-propándiol-diklorid 100 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 4 órán át keveqük. Ezt követően a tetrahidrofúránt vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 200 ml etil-acetátban feloldjuk. Az etil-acetátos oldatot 200-200 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer, majd 200-200 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradt habszerű anyagot 50 ml dietil-éterrel kezeljük, amikor csapadékként 7,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga, szilárd anyag formájában. Az anyalúgot bepárolva 2,5 g mennyiségben cserszínű, habszerű anyagot kapunk.
1 H-NMR (300 MHz, CDC13): d 11,4 és 10,85 (s, 1H),
7,6-6,8 (m, 19H), 5,05 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 1,05 (m, 6H);
MS(FAB): 532 (MH+);
TLC; Rf=0,19 (hexán: etil-acetát, 2:1).
11. referenciapélda
2-(3-Amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b] [1,4]diazepin-l-il)-N-izopropil-N-fenilacetamid
7,5 g 2-[2,4-dioxo-5-fenil-3-(fenil-hidrazono)2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l,4]diazepin-l-il]-Nizopropil-N-fenil-acetamid jégecettel készült, 0 °C-ra lehűtött szuszpenziójához kis adagokban hozzáadunk 9,1 g cinkport, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk és további 1 órán át keverjük. Ezt követően a cinket Celite márkanevű szűrőanyaggal kiszűrjük, majd a jégecetet vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, majd az oldatot 100-100 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer, ezután 100-100 ml vízzel ugyancsak kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott cserszínű olajat hexán és etil-acetát elegyével eldörzsöljük, amikor 6,3 g mennyiségben halvány cserszínű porként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1 H-NMR (300 MHz, CDC13): d 7,6-6,8 (m, 14H),
5,05 (m, 1H), 4,3-4,0 (m, 3H), 1,05 (d, 6H);
Λ/S (FAB): 448 (MH+);
TLC; Rf=0,25 (kloroform:metanol, 9:1).
12. referenciapélda
2-(3-Amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b] [1,4]diazepin-l-il)-N-izopropil-N-(4metoxi-fenil)-acetamid
Keverés közben 4,28 g 2-[2,4-dioxo-5-fenil-3-(fenilhidrazono)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l,4]diazepin-lil]-N-izopropil-N-(4-metoxi-fenil)-acetamid 50 ml ecetsavval készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,11 g cinkport, majd 3 órán át keverést végzünk. Ezután a cinkport kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott olajat pedig 60 ml víz és 100 ml etilacetát között megosztjuk. A pH-értéket 8-ra beállítjuk 6 N nátrium-hidroxid-oldattal, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 75-75 ml etil-acetáttal kétszer ext12
HU 223 467 Β1 raháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű, habszerű anyagot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá 80 g szilikagélen, először 260 ml etil-acetáttal (a szennyezés eltávolítása céljából), majd metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyéből 200 ml-rel (a termék eluálása céljából) eluálva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján 258 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű, habszerű anyagként. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): d 1,08 (d, J=6,6 Hz,
6H), 2,22 (széles s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,12-4,35 (m, 3H), 5,01 (m, 1H), 6,91-7,00 (m, 3H), 7,12 (m,
2H), 7,22-7,43 (m, 8H);
7ZC(CH2C12/CH3OH, 19:1); Rf=0,25.
13. referenciapélda
2-[2,4-Dioxo-5-fenil-3-(fenil-hidrazono)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l,4]diazepin-l-il]-N-izopropilN-(4-metoxi-fenil)-acetamid perc leforgása alatt jégből és metanolból álló fürdőben, keverés közben egy reakcióedénybe egyidejűleg cseppenként beadagoljuk 3,00 g N-izopropilN-(4-metoxi-fenil)-2-(2-fenil-amino-fenil-amino)-acetamid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és 1,89 g 2-(fenil-hidrazono)-propán-dioil-diklorid 30 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd egy éjszakán át keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott olajat 250 ml etil-acetáttal felvesszük. Az így kapott oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 4,28 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű, habszerű anyagként.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): d 1,13 (m, 6H), 3,87 (s,
3H), 4,17-4,55 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,88-7,60 (m, 18H), 10,68 (s, 0,5H), 11,44 (s, 0,5H).
TLC (EtOAc/hexán, 2:3); Rf=O,38.
14. referenciapélda
N-Izopropil-N-(4-metoxi-fenil)-2-(2-fenil-amino-fenil-amino)-acetamid
3,08 g N-fenil-benzol-l,2-diamin 35 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,31 g káliumkarbonátot és 4,79 g 2-bróm-N-izopropil-N-(4-metoxifenil)-acetamidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott olajat 250 ml etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot 100-100 ml 1 N sósavoldattal négyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A kapott barna színű olajat 70 g szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva 11 mennyiségben. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,95 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk cserszínű, habszerű anyagként.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): d 1,05 (d, J=6,9 Hz,
6H), 3,44 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (m, 1H), 5,37 (széles s, 1H), 6,36 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,69 (t, 1H),
6,71-7,21 (m, 11H).
TLC (EtOAc/hexán, 1:4); Rf=0,18.
75. referenciapélda
2- Bróm-N-izopropil-N-(4-metoxi-fenil)-acetamid
25,11 g izopropil-(4-metoxi-fenil)-amin 250 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 15,38 g trietil-amint keverés közben, majd az így kapott reakcióelegyet jeges fürdőben 3 °C alatti hőmérsékletre lehűtjük, ezután pedig keverés a jeges fürdővel való hűtés közben 45 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 30,68 g bróm-acetil-bromid 100 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük, majd 300 ml 0,3 N sósavoldattal, ezután 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sötétbarna színű olajat 150 g szilikagélből álló szűrőrétegen átszűrjük, majd etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyéből 900 ml-rel eluálást végzünk. A szűrletet végül csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor 41,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, barna színű olaj formájában, amely állás közben kristályosodik.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): d 1,04 (d, J=6,8 Hz,
6H), 3,53 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,93 (m, 1H), 6,93 (d, J=9,l Hz, 2H), 7,10 (d, J=9,1 Hz, 3H).
TLC (EtOAc/hexán, 3:17); Rf=0,18.
16. referenciapélda
Izopropil-(4-metoxi-fenil)-amin
Keverés közben szobahőmérsékleten 1,24 g 4-metoxi-fenil-amin 15 ml metanollal készült oldatához egymás után hozzáadunk 415 mg jégecetet, 669 mg acetont és 12,7 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos nátrium-ciano-bór-hidrid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a pH-értéket 2-re beállítjuk 6 N sósavoldattal. Ezt követően 30 percen át keverést végzünk, majd a fölös nátrium-ciano-bór-hidridet teljesen elbontjuk. A pHértéket ezt követően 8,5-re állítjuk be 1 N nátrium-hidroxid-oldattal, majd 50-50 ml dietil-éterrel kétszer és ezután 50 ml etil-acetáttal egyszer extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1 ,42 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajként.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): d 1,18 (d, J=6,1 Hz,
6H), 2,92 (széles s, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),
6,57 (d, J=9,1 Hz, 2H), 6,78 (d, J=8,8 Hz, 2H).
TLC (EtOAc/hexán, 2:3); Rf=0,72.
77. referenciapélda
3- Amino-benzol-acetonitril
8,0 g 3-nitro-benzol-acetonitril 100 ml etanollal készült oldatát 0,8 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor fölött 1 atm. nyomáson és szo13
HU 223 467 Β1 bahőmérsékleten 4 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort Hyflo márkanevű szűrőanyaggal kiszűrjük, a szűrletet pedig bepároljuk. A maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EA és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 5,25 g 5 mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk narancsszínű olajként.
TLC (hexán/EA, 2:1); Rf=Q,45.
NMR (300 MHz, CDC13): d 3,79 (2H, s), 3,9 (2H, széles), 6,7 (3H, m), 7,2 (Η, M).
18. referenciapélda
3-(2H-Tetrazol-5-il)-fenil-amin-hidroklorid Nitrogéngáz-atmoszférában 10,0 g 3-amino-benzonitril és 42 g tributil-ón-azid keverékét 160 °C-on 120 percen át melegítjük, majd lehűtjük, 300 ml dietil-éterrel hígítjuk, a hígítást pedig 200-200 ml 2 N vizes sósavoldattal kétszer extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumot jégből és metanolból álló fürdőben 30 percen át hűtjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, 100 ml dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Az ekkor kapott halvány rózsaszínű, szilárd anyagot 600 ml metanolból átkristályosítjuk, amikor 12,1 g mennyiségben szürkésfehér, szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 256-262 °C (bomlik).
lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7,32 (d, .1=7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,82 (m, 2H).
A fentiekben ismertetett (A)-(E) általános eljárásokkal a következőkben felsorolásra kerülő találmány szerinti vegyületeket állítottuk elő, melyeket az 1-8. 15 táblázatokban sorolunk fel, megadva az előállításukra szolgáló eljárás jelölését.
1. táblázat (A) általános képletű vegyületek
Vegyület R4 R5 Általános eljárás
1. CH, 2-Cl-C6H4- C
1 2- ch3 2-CH3-C6H4- c
3. CH3 2-COOCH3C6H4- c
4. ch3 4-OCH3C6H4- c
5. ch3 4-COOCH3C6H4- c
6. (CH3)2CH- C6H5- c
1 7· ch3ch2ch2ch2- c6h5- c
8. ch3ch2ch2ch2- c6h5- c
9. ciklohexil c6h5- c
10. c6h5- c6hs- c
1 H· (CH3)2CH- c6h5ch2- c
12. (CH3)2CH- (CH3)2CH- c
2. táblázat (B) általános képletű vegyületek
Vegyület R13 rI4 R15 (4-helyzetű) Általános eljárás
13. H H H D
14. 2-NH2 4-C1 H D
15. 2-NH2 H H D
16. 2-NH2 4-F H D
17. 2-COOH H H D
18. 3-COOH H H D
19. 2-OH 4-C1 0CH3 D
20. 2-F 4-C1 och3 D
21. 2-NH2 4-C1 och3
HU 223 467 BI
3. táblázat (C) általános képletű vegyületek
Vegyület R3 R8 R9 R16 (4-helyzetű) Általános eljárás
22. c6h5- H H H D
23. c6h5- CH2COOH H H E
24. c6h5- -CH2CH2CH2COOH H H E
25. c6h5- H 5-OCH3 H D
26. c6h5- -CH2COOH 5-OCHj H E
27. c6h5- -CH2COOH 5-C1 H E
28. c6h5- H 5-CHj H D
29. c6h5- -CH2COOH 5-CHj H E
30. c6h5- H 5-OH H D
31. c6h5- H 7-NO2 H D
32. c6h5- H 7-NH2 H D
33. C6H5- H H OCHj D
34. c6h5- H H N(CH3)2 D
35. c6h5- H H morfolino D
36. CHj H H H D
37. CH3 -CH2COOH H H E
38. H H H H D
39. H H H OCH3 D
4. táblázat (D) általános képletű vegyületek
Vegyület Rí’ RlS Általános eljárás
40. H 3-OH A
41. H 3-NH2 A
42. H 3-tetrazolil A/B
Γ” — H 3-COOCH2CH3 A
ΑΛ 44. H 3-COOH A
45. H 3-NHSO2CF3 A
46. H 3-OCHj A
47. H 3-SCHj A
48. H 3-N(CH3)2 A
49. H 3-SOCHj A
50. H 3-SOOCHj A
51. H 3-F A
52. H 3-CH2COOH A
53. H 3-OCH2COOH A
54. 4-OH H C
55. 4-OCH3 H C
56. 4-OCHj 3-COOCH2CH3 A
57. 4-OCHj 3-COOH A
58. 4-N(CH3)2 H C
59. 4-N(CH3)2 3-OH A
60. 4-N(CH3)2 3-NH2 A
61. 4-morfolino H C
62. 4-morfolino COOH C
63. 4 N(CH3)2 3-COOCH2CH3 A
64. 4-N(CH3)2 3-COOH A
HU 223 467 Β1
5. táblázat (E) általános képletű vegyületek
Vegyület R6 R7 R19 Általános eljárás
65. H H H C
66.* -CH3 H H C
67.* -CHj H H C
68. *** -ch3 H 3-OH A
69. *** -ch3 H 3-OH A
70. ** -ch3 H 3-COOH A
71.** ch3 H 3-COOH A
72. *** -ch3 6-F H C
73. *** -ch3 6-F H C
74 -ch3 6-OCH3 H C
1 75. **** -ch3 6-OCH3 H C
*, **, ***, **** diasztereomerpárokat jelöl
6. táblázat (F) általános képletű vegyületek
I Vegyület R7 R8 R9 Általános eljárás
76. H H H D
Π. * F H 7-NHj D
1 78. * F H 7-NH2 D
* diasztereomerpárokat jelöl
7. táblázat (G) általános képletű vegyületek
Vegyület R20 R21 Általános eljárás
1 79. H (XXIV) általános képletű vegyület D
80. H (XXV) általános képletű vegyület D
1 81. H (XXVI) általános képletű vegyület D
82. H (XXVII) általános képletű vegyület D
83. H (XXVIII) általános képletű vegyület E
1 84. och3 (XXIX) általános képletű vegyület D
85. och3 (XXX) általános képletű vegyület D
1 86. och3 (XXXI) általános képletű vegyület D
87. och3 (XXXII) általános képletű vegyület D
8. táblázat (H) általános képletű vegyületek
Vegyület R22 R23 R3 Általános eljárás
88. H H CH3 C
89. H 3-COOH ch3 A
90. H 3-COOH Η A
91. H 2-OH ch3 A
HU 223 467 Β1
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását tengerimalac epehólyagján végzett kísérletben határozzuk meg.
A kísérleti szövetet a következőképpen készítjük elő: nyaki diszlokáció útján leölt tengerimalacokból eltávolítjuk az epehólyagokat, majd az elkülönített epehólyagokat megtisztítjuk a környező kötőszövetektől, ezt követően pedig mindegyik állatból két-két, 2-4 mm hosszú gyűrűt vágunk. A gyűrűket ezt követően olyan szervkamrákban függesztjük fel, amelyek a következő összetételű (mmol-ban) fiziológiás sóoldatot tartalmaznak: NaCl (118,4); KC1 (4,7); MgSO4.H2O (1,2); CaCl2.2H2O (2,5); KH2PO3 (1,2); NaHCO3 (25) és dextróz (11,1). A fürdő hőmérsékletét 37 °C-on tartjuk, továbbá 95 térfogat% oxigénből és 5 térfogat% szén-dioxidból álló gázeleggyel levegőztetjük. A szöveteket aranyláncokkal kapcsoljuk össze, illetve rozsdamentes acélból készült vezetékekkel kapcsoljuk izometrikus erőátvivő berendezéshez (a Grass cég FT03 D típusú modellje). A kísérleti vegyületek által előidézett hatást a Grass cég 7E típusú poligráfjával rögzítjük. Mindegyik állat esetében az egyik szövetminta szolgál idő/oldószer kontrollként, így kísérleti vegyület nem kerül a megfelelő fürdőbe.
Kísérleti módszer
A szövetgyűrűket fokozatosan, 120 perc leforgása alatt feszítjük meg 1 gm mértékű bázis-maradékfeszültségig, mely értéket a kísérlet során fenntartjuk. A bázisfeszültség beállításának időszakában a gyűrűket 10-6 mól mennyiségű acetil-kolin (ACH) hatásának tesszük ki négy alkalommal a szövetek összehúzódásának igazolása céljából. A szöveteket ezután szulfátéit CCK.-8 (a Sigma cég szállítja, 3 · 10~9 mól koncentrációban kerül alkalmazásra) szubmaximális dózisának tesszük ki. Stabil válasz elérését követően a szöveteket háromszor gyorsan kimossuk 1 órán belül 5-10 percen át, hogy stabil bázisvonalat sikerüljön beállítani.
A kísérleti vegyületeket dimetil-szulfoxidban (DMSO) oldjuk fel, majd vízzel hígítjuk. A kiértékelést úgynevezett kumulatív koncentráció-válasz görbével (a kísérleti vegyületet 10~” mól és 3 · 10-6 mól közötti koncentrációban alkalmazva) értékeljük ki azt követően, hogy a kísérleti vegyület legnagyobb dózisának jelenlétében megállapítottuk szulfátéit CCK-8 vonatkozásában a koncentráció-válasz görbét (10 10 és 106 mól közötti koncentrációkban). Végső tesztként 10 mmol ACH-t adagolunk maximális összehúzódás kiváltása céljából. Mindegyik kísérleti vegyület vonatkozásában legalább háromszor határozzuk meg az aktivitást.
A következőkben ismertetésre kerülő 9. táblázatban néhány reprezentatív (I) általános képletű vegyülettel kapott kísérleti adatokat adunk meg. Tengerimalac epehólyagjában (angolszász rövidítéssel: GPGB) észlelt agonistaaktivitást úgy adjuk meg, mint a kísérleti vegyület 30 pmol-os koncentrációja jelenlétében az acetil-kolin által kiváltott%-os maximális összehúzódást.
9. táblázat
Tengerimalac-epehólyag kísérlet
A kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma GPGB (30 pmol értéknél mutatott %-os összehúzódás ACH-hoz képest)
3. 42
6. 66
7. 34
1 9· 43
1 10. 43
1 13· 46
14. 64
15. 55
16. 90
I i7· 49
I 22· 59
| 23. 73
24. 44
25. 26
28. 53
30. 44
32. 71
33. 55
40. 95
41. 81
42. 79
44. 83
54. 87
55. 70
58. 66
59. 92
60. 96
64. 90
66. 54
67. 78
68. 52
69. 83
70. 93
71. 98
72. 42
73. 62
79. 32
82. 88
89. 66
HU 223 467 Bl
Szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek a korábbiakban ismertetett dózistartományban alkalmazhatók terápiásán, legfeljebb olyan dózist választva, amely még nem okoz toxikus hatást.
A találmány szerinti vegyületek nem okoznak toxikus hatást patkányoknál 12 mg/kg értékig terjedő dózisokban.
Készítmény-előállítási példák Tabletták a) hatóanyag 50 mg
vízmentes laktóz (USA gyógyszerkönyvi minőség) 163 mg
mikrokristályos cellulóz (nagy-britanniai gyógyszerkönyvi minőség) 69 mg
előzselatinált keményítő (európai gyógyszerkönyvi minőség) 15 mg
Magnézium-sztearát (USA gyógyszerkönyvi minőség) 3 mg
sajtolási tömeg 300 mg
A hatóanyagot, a mikrokristályos cellulózt, a laktózt és az előzselatinált keményítőt 500 mikron lyukméretű szitán átszitáljuk, majd alkalmas keverőberendezésben homogenizáljuk. A magnézium-sztearátot 250 mikron lyukméretű szitán átszitáljuk, majd az előbbi keverékhez hozzákeverjük. Az ekkor kapott keveréket alkal-
más sajtolóbélyeggel tablettákká sajtoljuk.
b) hatóanyag 50 mg
laktóz monohidrát (USA gyógyszerkönyvi minőség) 120 mg
előzselatinált keményítő (európai gyógyszerkönyvi minőség) 20 mg
Crospovidone (nagy-britanniai gyógyszerkönyvi minőség) 8 mg
Magnézium-sztearát (USA gyógyszerkönyvi minőség) 2 mg
sajtolási tömeg 200 mg
A hatóanyagot, a laktózt és az előzselatinált keményítőt összekeveqük, majd vízzel granuláljuk. A nedves tömeget megszárítjuk, majd megőröljük. A magnézium-sztearátot és a Crospovidone-t 250 mikron lyuk5 méretű szitán átszitáljuk, majd a granulátumhoz hozzákeverjük. Az ekkor kapott keveréket alkalmas sajtolóbélyeggel tablettákká sajtoljuk.
Kapszulák
a) hatóanyag 50 mg
10 előzselatinált keményítő
(európai gyógyszerkőnyvi minőség) 148 mg
Magnézium-sztearát
(USA gyógyszerkönyvi minőség) 2 mg
sajtolási tömeg 200 mg
A hatóanyagot és az előzselatinált keményítőt
500 mikron lyukméretű szitán átszitáljuk, majd összekeverjük és csúsztatóként hozzáadjuk az előzetesen 250 mikron lyukméretű szitán átszitált magnéziumsztearátot. A kapott keveréket megfelelő méretű kemény zselatin-kapszulákba töltjük,
b) hatóanyag 50 mg laktóz monohidrát (USA gyógyszerkönyvi minőség) 223 mg előzselatinált keményítő (európai gyógyszerkönyvi minőség) 20 mg
Povidone (USA gyógyszerkönyvi minőség) 12 mg Crospovidone (nagy-britanniai gyógyszerkönyvi minőség) 12 mg Magnézium-sztearát (USA gyógyszerkönyvi minőség) 3 mg sajtolási tömeg 300 mg
A hatóanyagot és a laktózt összekeveqük, majd a
Povidone oldatával granuláljuk. A nedves tömeget szárítjuk, majd megőröljük. A magnézium-sztearátot és a Crospovidone-t 250 mikron lyukméretű szitán átszitáljuk, majd az őrleményhez hozzákeverjük. A kapott keveréket megfelelő méretű keményzselatin-kapszulákba töltjük.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben R1 jelentése (II) vagy -NR4R5 általános képletű csoport; R2 jelentése (1) 2-indolilcsoport, amely a gyűrűbeli nitrogénatomon adott esetben szubsztituálva lehet a következőkben definiált R8 helyettesítővel, továbbá adott esetben a benzolgyűrűn szubsztituálva lehet a következőkben definiált R9 helyettesítővei; vagy (2) -NHR11 általános képletű csoport, amelyben R11 jelentése a következőkben megadott;
    R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoport;
    45 R4 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, és R5 jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, az alkilrészben 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, az alkilrészekben 1 -4 szén50 atomot tartalmazó dialkil-amino- vagy morfolinocsoportok közül egymástól függetlenül megválasztott helyettesítőkkel monoszubsztituált fenilcsoport;
    R6 jelentése metilcsoport,
    55 R7 jelentése hidrogén- vagy fluoratom;
    R8 jelentése -(CH2)bCOOH általános képletű csoport; R9 jelentése klóratom vagy metil-, hidroxi-, metoxivagy aminocsoport;
    R11 jelentése fenilcsoport vagy pedig -COOH-,
    60 -COO-(l-4 szénatomot tartalmazó alkil)-, hid18
    HU 223 467 Β1 roxi-, amino- vagy tetrazolilcsoportok közül megválasztott helyettesítővel monoszubsztituált fenilcsoport; és b értéke 1, 2 vagy 3.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése (II) általános képletű csoport, és ebben R6 jelentése metilcsoport és R7 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, vagy pedig R1 jelentése -NR4R5 általános képletű csoport, és az utóbbiban R4 jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy ciklohexilcsoport, és R5 jelentése a para-helyzetben adott esetben dimetil-amino-, metoxivagy morfolinocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése -NR4R5 általános képletű csoport, és ebben a csoportban R4 jelentése propil- vagy izopropilcsoport, és R5 jelentése a para-helyzetben adott esetben metoxi-, dimetil-amino- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése -NHR általános képletű csoport, és az utóbbiban R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxi-, amino-, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, karboxi- vagy lH-tetrazol-5-il-csoporttal.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése olyan 2-indolilcsoport, amelynek nitrogénatomja helyettesítetlen, és benzolgyűrűje adott esetben szubsztituálva van klóratommal vagy metil-, metoxi-, hidroxi vagy aminocsoporttal.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése metil- vagy fenilcsoport.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése fenilcsoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az a vegyület, ahol R1 jelentése -NR4R5 általános képletű csoport, és ebben R4 izopropilcsoportot, és R5 p-metoxi-fenil-csoportot jelent; R2 jelentése helyettesítetlen 2-indolcsoport; és R3 jelentése fenilcsoport, és ennek enantiomeijei.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 3-{3[ 1 -N-izopropil-N-fenil-karbamoil-metil)-2,4-dioxo-5fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-3-il]ureidoj-benzoesav és gyógyászatilag elfogadható sói.
  10. 10. Az 1 -9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása a gasztrin- vagy kolecisztokininhormonok hatását módosító gyógyászati készítmények előállítására.
  11. 11. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1 -9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban.
  12. 12. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése -N=O0, -NHCOC1 vagy -NHCORa általános képletű csoport, és az utóbbi képletben Ra jelentése nitrocsoporttal adott esetben szubsztituált fenoxicsoport vagy 1-imidazolcsoport, és R jelentése az 1. igénypontban megadott vagy ilyen csoporttá alakítható csoport - reagáltatunk, vagy
    b) valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R3 jelentése az 1. igénypontban, míg Y jelentése az a) eljárásnál megadott - valamely (VI) általános képletű aminnal - a képletben R jelentése az a) eljárásnál megadott - reagáltatunk, vagy
    c) valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és R jelentése az 1. igénypontban megadott - valamely (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott, míg hal jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatunk, vagy
    d) valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - valamely (IX) általános képletű savval - a képletben R2 jelentése az 1. igénypontban megadott vagy ilyen csoporttá alakítható csoport - vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott célvegyületet egy másik célvegyületté alakítunk és/vagy gyógyászatilag elfogadható sót állítunk elő.
HU9502978A 1993-04-15 1994-04-14 CCK antagonista vagy agonista hatású 1,5-benzodiazepin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk HU223467B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939307833A GB9307833D0 (en) 1993-04-15 1993-04-15 Modulators of cholecystokinin and gastrin
PCT/EP1994/001131 WO1994024149A1 (en) 1993-04-15 1994-04-14 1,5-benzodiazepine derivatives having cck antagonistic or agonistic activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502978D0 HU9502978D0 (en) 1995-12-28
HUT74102A HUT74102A (en) 1996-11-28
HU223467B1 true HU223467B1 (hu) 2004-07-28

Family

ID=10733915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502978A HU223467B1 (hu) 1993-04-15 1994-04-14 CCK antagonista vagy agonista hatású 1,5-benzodiazepin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk

Country Status (34)

Country Link
US (2) US5646140A (hu)
EP (1) EP0694039B1 (hu)
JP (1) JP3406317B2 (hu)
KR (1) KR100364948B1 (hu)
CN (1) CN1058487C (hu)
AP (2) AP462A (hu)
AT (1) ATE198894T1 (hu)
AU (1) AU681139B2 (hu)
CA (1) CA2158973C (hu)
CZ (1) CZ286695B6 (hu)
DE (1) DE69426624T2 (hu)
DK (1) DK0694039T3 (hu)
EC (1) ECSP941066A (hu)
ES (1) ES2154674T3 (hu)
FI (1) FI954853A (hu)
GB (1) GB9307833D0 (hu)
GR (1) GR3035641T3 (hu)
HK (1) HK1003943A1 (hu)
HU (1) HU223467B1 (hu)
IL (2) IL109316A (hu)
IS (2) IS4147A (hu)
MY (2) MY112237A (hu)
NO (1) NO311133B1 (hu)
NZ (1) NZ265272A (hu)
OA (1) OA10355A (hu)
PE (2) PE50594A1 (hu)
PH (1) PH30897A (hu)
PL (1) PL178790B1 (hu)
PT (1) PT694039E (hu)
RU (1) RU2135486C1 (hu)
SK (1) SK281211B6 (hu)
TW (1) TW487703B (hu)
WO (1) WO1994024149A1 (hu)
ZA (2) ZA942571B (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0728748B1 (en) * 1993-12-28 2002-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Benzodiazepine derivatives
EP0756602B1 (en) * 1994-04-14 1999-06-30 Glaxo Wellcome Inc. Cck or gastrin modulating 5-heterocyclic-1,5-benzodiazepines
US5739129A (en) * 1994-04-14 1998-04-14 Glaxo Wellcome Inc. CCK or gastrin modulating 5-heterocyclic-1, 5 benzodiazepines
PE27497A1 (es) * 1994-04-15 1997-08-07 Glaxo Inc Derivados de 1,5 benzodiazepina
EP0755394A1 (en) * 1994-04-15 1997-01-29 Glaxo Wellcome Inc. A method of inducing cholecystokinin agonist activity using 1,4-benzodiazepine compounds
GB9420763D0 (en) * 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Inc Acetamide derivatives
US5780464A (en) * 1994-10-14 1998-07-14 Glaxo Wellcome Inc. Enteric coated compositions of 1,5-benzodiazepine derivatives having CCK antagonistic or agonistic activity
GB9420747D0 (en) * 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Inc 1,5 benzodiazepine derivatives
US5910495A (en) * 1994-10-14 1999-06-08 Glaxo Wellcome Inc. Use of 1,5-benzo b!1,4-diazepines to control gastric emptying
GB9420748D0 (en) * 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Inc 1,5 benzodiazepine derivatives
EP0869975B1 (en) 1995-12-11 2007-08-15 New England Medical Center Hospitals, Inc. Assay for and uses of peptide hormone receptor ligands
US5750353A (en) * 1995-12-11 1998-05-12 New England Medical Center Hospitals, Inc. Assay for non-peptide agonists to peptide hormone receptors
CN1130351C (zh) * 1996-12-10 2003-12-10 泽里新药工业株式会社 1,5－苯并二氮杂䓬衍生物
DE69840552D1 (de) 1997-04-15 2009-03-26 Csir Verbindungen und Pharmazeutische Zusammensetzungen mit appetitunterdrückender Aktivität
AR022044A1 (es) * 1999-05-06 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Derivados de 1,5-benzodiazepina
GB2396815B (en) 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
US6768024B1 (en) 2000-08-04 2004-07-27 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
US20020180095A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Berard Steven O. Thermally conductive carbon fiber extrusion compounder and method of using same
US7074805B2 (en) * 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
WO2003070247A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
US6933311B2 (en) * 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7015233B2 (en) 2003-06-12 2006-03-21 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor
CN1950374A (zh) * 2004-05-25 2007-04-18 辉瑞产品公司 四氮杂苯并[e]甘菊环衍生物及其类似物
CN1333077C (zh) * 2005-04-15 2007-08-22 华南农业大学 缩胆囊素活性片段的串联表达及其应用
MX2009002018A (es) * 2006-08-25 2009-03-05 Abbott Lab Derivados de indazol que inhiben vanilloide-1 potencial de receptor pasajero (trpv1) y usos de los mismos.
CA2672196A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Abbott Laboratories Antagonists of the trpv1 receptor and uses thereof
CA2719018A1 (en) * 2008-03-20 2009-09-24 Abbott Laboratories Methods for making central nervous system agents that are trpv1 antagonists
CN103102285B (zh) * 2013-01-30 2015-07-29 淮阴师范学院 对氨基苯乙腈的制备方法
US9422281B2 (en) 2013-11-18 2016-08-23 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as BET bromodomain inhibitors
HUE053645T2 (hu) 2013-11-18 2021-07-28 Forma Therapeutics Inc Tetrahidrokinolin kompozíciók mint BET bromodomén inhibitorok
RU2738232C2 (ru) 2015-07-22 2020-12-09 Энанта Фармасьютикалс, Инк. Производные бензодиазепина как ингибиторы rsv
MY196648A (en) 2016-02-05 2023-04-27 Denali Therapeutics Inc Inhibitors of Receptor-Interacting Protein Kinase 1
PT3552017T (pt) 2016-12-09 2022-05-04 Denali Therapeutics Inc Compostos úteis como inibidores de ripk1
WO2018152413A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
US10752598B2 (en) * 2017-06-07 2020-08-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
WO2019006291A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
CN111386118B (zh) 2017-09-29 2023-05-09 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的组合药物剂
US10647711B2 (en) 2017-11-13 2020-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as RSV inhibitors
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
SG11202110137VA (en) 2019-03-18 2021-10-28 Enanta Pharm Inc Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors
WO2020210246A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
US11534439B2 (en) 2020-07-07 2022-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors
WO2022086840A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2641280B1 (fr) * 1988-12-29 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2659653B1 (fr) * 1990-03-13 1992-05-22 Rhone Poulenc Sante Derives de l'uree, leur preparation et les medicaments les contenant.
US5206234A (en) * 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
JP2904941B2 (ja) * 1991-01-28 1999-06-14 出光興産株式会社 スチレン系重合体の精製方法
GEP20001968B (en) * 1992-01-21 2000-03-05 Glaxo Spa Arilthio Compounds as Antibacterial and Antiviral Agents
EP0756602B1 (en) * 1994-04-14 1999-06-30 Glaxo Wellcome Inc. Cck or gastrin modulating 5-heterocyclic-1,5-benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
ATE198894T1 (de) 2001-02-15
SK125395A3 (en) 1996-06-05
US5646140A (en) 1997-07-08
IL109316A (en) 1999-03-12
HUT74102A (en) 1996-11-28
GR3035641T3 (en) 2001-06-29
PT694039E (pt) 2001-06-29
JPH08508744A (ja) 1996-09-17
FI954853A0 (fi) 1995-10-12
JP3406317B2 (ja) 2003-05-12
WO1994024149A1 (en) 1994-10-27
FI954853A (fi) 1995-10-12
ZA942571B (en) 1994-11-11
AU681139B2 (en) 1997-08-21
PE50594A1 (es) 1995-01-06
EP0694039A1 (en) 1996-01-31
ECSP941066A (es) 1994-11-16
GB9307833D0 (en) 1993-06-02
AP9400635A0 (en) 1994-04-30
PL178790B1 (pl) 2000-06-30
ES2154674T3 (es) 2001-04-16
NO954090L (no) 1995-12-13
EP0694039B1 (en) 2001-01-24
ZA942570B (en) 1994-11-11
HK1003943A1 (en) 1998-11-13
OA10355A (en) 2001-10-19
PE50994A1 (es) 1995-01-06
AP462A (en) 1996-02-19
IL109315A0 (en) 1994-07-31
TW487703B (en) 2002-05-21
RU2135486C1 (ru) 1999-08-27
PL311084A1 (en) 1996-02-05
KR100364948B1 (ko) 2003-03-29
CA2158973A1 (en) 1994-10-27
PH30897A (en) 1997-12-23
NO954090D0 (no) 1995-10-13
AU6567694A (en) 1994-11-08
CN1058487C (zh) 2000-11-15
NO311133B1 (no) 2001-10-15
DK0694039T3 (da) 2001-05-21
DE69426624D1 (de) 2001-03-01
CZ267595A3 (en) 1996-04-17
IL109316A0 (en) 1994-07-31
AP9400634A0 (en) 1994-04-30
CN1120843A (zh) 1996-04-17
SK281211B6 (sk) 2001-01-18
CA2158973C (en) 2006-06-06
US5585376A (en) 1996-12-17
HU9502978D0 (en) 1995-12-28
MY112237A (en) 2001-05-31
CZ286695B6 (en) 2000-06-14
AP512A (en) 1996-07-29
NZ265272A (en) 1997-07-27
IS4148A (is) 1994-10-16
IS4147A (is) 1994-10-16
MY131569A (en) 2007-08-30
DE69426624T2 (de) 2001-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223467B1 (hu) CCK antagonista vagy agonista hatású 1,5-benzodiazepin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US5795887A (en) Method of inducing cholecystokinin agonist activity using 1,4- Benzodiazepine compounds
HUT71339A (en) 1,4-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH05255279A (ja) コレシストキニン拮抗薬
RU2152939C1 (ru) 5-гетероцикло-1,5-бензодиазепины и их фармацевтически приемлемые соли
AU776283B2 (en) Calcium salts of 1,5-benzodiazepine derivatives, process for producing the salts and drugs containing the same
JPH0680650A (ja) コレシストキニン拮抗薬
SK125495A3 (en) 1,5-benzodiazepine derivatives, manufacturing process, their use and pharmaceutical compositions containing them
US5739162A (en) Carbamoylmethylurea derivatives
US5910495A (en) Use of 1,5-benzo b!1,4-diazepines to control gastric emptying
JPH0931042A (ja) カルバモイルメチルウレア誘導体含有医薬組成物及びカルバモイルメチルウレア誘導体の製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040514

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees