JPH0931042A

JPH0931042A - カルバモイルメチルウレア誘導体含有医薬組成物及びカルバモイルメチルウレア誘導体の製造中間体

Info

Publication number: JPH0931042A
Application number: JP7182716A
Authority: JP
Inventors: Toshiro Konoike; 敏郎鴻池; Masahiko Nagai; 長井　　正彦; Tadahiko Yorifuji; 忠彦寄藤; Teruo Sakata; 輝雄阪田
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1995-07-19
Filing date: 1995-07-19
Publication date: 1997-02-04

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】ＣＣＫ−Ａ受容体に関連する副作用が回避さ
れた、ガストリン受容体によって制御される生理学的機
能障害によって誘発される疾患の治療に有用な医薬を開
発する。【解決手段】式（Ｉ）：（式中、Ｒ_１は水素又は低級アルキル；Ｒ_２は低級アル
コキシ、低級アルキルアミノ、低級シクロアルキル、置
換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい
複素環；Ｒ_３は置換されていてもよいフェニル；Ｒ_４は
置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい
シクロアルキル、置換されていてもよいアルキル又は置
換されていてもよい複素環を表す）で示される化合物又
はその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ガストリン及び／
又はＣＣＫ−Ｂに拮抗してそれらの受容体と特異的に結
合し得るカルバモイルメチルウレア誘導体を含有する、
これらガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体に関連し
た疾患の治療のための医薬組成物、並びに該カルバモイ
ルメチルウレア誘導体の製造に有用な中間体化合物及び
その製法に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】ガストリン及びコレシ
ストキニン（ＣＣＫ）はいわゆるガストリン群消化管ペ
プチドホルモンに属する生理活性物質である。ガストリ
ン受容体は、上部消化管全体、すい臓、肝臓及び胆道系
等にも存在するが、主に胃底腺壁細胞に存在し、胃酸分
泌を調節している。一方ＣＣＫ受容体は消化管など末梢
に存在するもの（ＣＣＫ−Ａ受容体と呼ばれる）と、脳
内に存在する中枢性のもの（ＣＣＫ−Ｂ受容体と呼ばれ
る）との２種類が知られ、前者は消化管運動及び膵液分
泌、後者は中枢作用、食欲等の調節に関与している。従
って、ガストリン及び／又はＣＣＫと拮抗して、これら
の受容体と特異的に結合し得る化合物は、ヒトを含む様
々な動物の消化管及び中枢神経系における、それぞれの
ペプチドホルモン受容体に関連した疾患の治療に有効で
あることが期待されてきた。例えば、そのような化合物
は抗腫瘍薬、あるいは膵炎や胆嚢炎の治療薬、胆石発作
を軽減するための薬物、食欲改善剤、感応性腸症候群
（irritable Bowel Syndrome)の治療薬として有用と考
えられている。一方、消化管及び中枢における受容体に
関する研究の結果、これらの消化管ペプチドホルモンの
生理活性物質としての重要性も明らかにされている
［「脳とペプチド」代謝、Vol.18、 No.10、 33−44 (198
1)；J. Hughus,G. Woodruff, D. Horwell, A. McKnight
及びD.Hill, “Gastrin" J. H. Walsh編, Rovan Press,
Ltd., New York 1993, p.169-186；F. Makovec, Drugs
of the Future, 18, 919 (1993)；特開昭63-238069号
公報；EP 167,919; US 4820834;EP 284,256; US 500474
1］。

【０００３】例えば、胃、十二指腸潰瘍、ゾリンガー−
エリソン症候群、幽門洞Ｇ細胞過形成、及びガストリン
活性低下等のガストリン関連疾患の，治療には、ガスト
リン受容体に特異的な拮抗薬が有用と考えられ、胃並び
に十二指腸潰瘍の治療におけるガストリン受容体−特異
的拮抗薬の有用性が指摘されている［代謝29／七、199
2；R. Eissele, H. Patberg, H. Koop, W. Krack, W. L
orenz, A. T. McKnight及びR. Arnold, Gastroenterolo
gy, 103, 1596 (1992)等］。一方、ＣＣＫ−Ｂ受容体拮
抗作用が、オピオイド受容体と特異的に拮抗するオピオ
イド系薬物（硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ等のモルフィ
ン誘導体等）による鎮痛作用の増強と持続に有用である
との報告もある［Drugs of the future 18,919 (1993);
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 87, P.71, 05 Sep
tember 1990, Neurobiology］。

【０００４】従来、上記の治療に有用な化合物として
は、例えば、ガストリン受容体又はＣＣＫ受容体に対す
る拮抗作用を有する、閉環型ベンゾジアゼピン系化合物
［例えば特開昭63-238069号公報記載のＬ-365,260,ＷＯ
92/11246号記載のＹＭ022、及び国際出願ＷＯ93/14074
及びＷＯ93/14075記載の化合物］や閉環型化合物［マー
チンら（Ｍartin Ｊ. Ｄrysdale et al.）のＪ.Ｍed.
Ｃhem. 35:2573-2581(1992)記載のＣＩ-988、Ｄrugs of
the Ｆuture 1993,18(10)記載のＲＰ72540、及びＪ.ph
armacol.Ｅxp.Ｔher.264,480(1993)記載のＬＹ-28851
3］等が報告されている。

【０００５】しかしながら、従来、提供されている化合
物は各レセプターに対する特異性が低かったり、具体的
薬理データを欠くものも多々あり、臨床適用が可能なガ
ストリン受容体拮抗作用を持つ潰瘍治療剤は、未だ提供
されていない。従って、より効率良く治療を行うために
は、各ペプチドホルモンの受容体のサブタイプを相互に
区別し、目的とする受容体と優先的に結合する化合物を
含有する医薬の開発が必要であった。また、従来、ウレ
ア誘導体の合成方法としてカルボニルジイミダゾールを
用いる方法は公知（JOURNAL OF MEDICAL CHEMISTRY,199
5,Vol 38,No.6）であるが、その反応は基質特異性が高
く他の化合物への応用は必ずしも容易ではなかった。

【０００６】

【発明が解決するための課題】本発明者らは、上記の事
情に鑑み、ガストリン受容体及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容
体に対して、選択的で強い親和性を有するが、ＣＣＫ−
Ａ受容体に対する親和性は十分に低い化合物を開発する
ことを目的として鋭意研究を重ねた結果、ある種のカル
バモイルメチルウレア誘導体が、上記の目的の達成に有
用であることを見い出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、式（Ｉ）：

【化５】（式中、Ｒ₁は水素又は低級アルキル；Ｒ₂は低級アルコ
キシ、低級アルキルアミノ、低級シクロアルキル、置換
されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい複
素環；Ｒ₃は置換されていてもよいフェニル；Ｒ₄は置換
されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシク
ロアルキル、置換されていてもよいアルキル又は置換さ
れていてもよい複素環を表す）で示される化合物又はそ
の製薬上許容される塩を含有する医薬組成物を提供する
ものである。本発明の目的には、上記の定義に従う全化
合物が適するが、中でも、式（Ｉ）において、Ｒ₁は水
素、Ｒ₂は低級アルコキシ又は低級アルキルアミノ、と
りわけｔ−ブトキシ、Ｒ₃は置換されていていもよいフ
ェニル、とりわけカルボキシフェニル、Ｒ₄は置換され
ていてもよいフェニル、とりわけフェニルであることが
好ましい。

【０００７】以下、本発明を更に詳しく説明する。本明
細書中、「ガストリン受容体拮抗薬」又は「ＣＣＫ−Ｂ
受容体拮抗薬」という語句は、ガストリン受容体又はＣ
ＣＫ−Ｂ受容体と、それぞれの天然のリガンド（ガスト
リン又はＣＣＫ−Ｂ）との結合を競合的に阻害する化合
物を指し、「ガストリン拮抗薬」又は「ＣＣＫ−Ｂ拮抗
薬」と相互変換可能に用いられるものとする。化合物
（Ｉ）は、ガストリン受容体及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容
体に対して強い親和性を有し、その結果、これら受容体
の天然のリガンドと拮抗して、該受容体と特異的に結合
するものであることから、上記の定義に従い、「ガスト
リン受容体拮抗薬」又は「ＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗薬」と
表現されることもある。

【０００８】上記と同様の理由で、「ガストリン受容体
拮抗作用」又は「ＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用」なる語句
と、「ガストリン拮抗作用」又は「ＣＣＫ−Ｂ拮抗作
用」なる語句も相互変換可能に用いられる。化合物
（Ｉ）における用語を以下のように定義する。「アルキ
ル」とはＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖又は分枝状の炭化水素基を意
味し、下記の低級アルキルに加えて、オクチル、ノニ
ル、デシルなどが例示される。「低級アルキル」とは、
Ｃ₁〜Ｃ₈の直鎖又は分技状の炭化水素基を意味し、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペン
チル、ネオペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル、ネオヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシ
ル、ｔ−ヘキシル、ヘプチル及びオクチル等が例示され
る。好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₃の炭化水素基である。

【０００９】「低級シクロアルキル」とは、Ｃ₃〜Ｃ₇、
好ましくは、Ｃ₃〜Ｃ₅のシクロアルキルを意味し、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等が例示される。「低級アルコ
キシ」とは、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖又は分技状のアルコキシ基
を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ネオペ
ンチルオキシ、ｓ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキ
シ、ｎ−ヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、ｉ−ヘ
キシルオキシ、ｓ−ヘキシルオキシ、及びｔ−ヘキシル
オキシ等が例示される。好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコ
キシ基であり、特にｔ−ブトキシが好ましい。

【００１０】「低級アルキルアミノ」とは、上記低級ア
ルキル基がアミノ基で置換されることにより形成される
基を指し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−
プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミ
ノ、ｔ−ブチルアミノ等を挙げることができる。「複素
環」とは、芳香族系及び非芳香族系複素環の両方を意味
し、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１又はそれ以
上の数の同一又は異なるヘテロ原子を有する５−７員の
環を意味する。そのような芳香族系複素環の例として、
フリル、チエニル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
ニル、オキサジニル又はトリアジニルを挙げることがで
きる。また非芳香族系複素環の例として、ピロリジニ
ル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジ
ニル、チアゾリニル、オキサゾリニル、イミダゾリニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、オキサジアゾリル及びジオキサニルを挙
げることができる。

【００１１】Ｒ₂の定義における「複素環」としては、
特にピロリジニル、モリホリニル等が好ましく、Ｒ₄の
定義における「複素環」としては、特にＮ原子を含有す
るもので、とりわけアミノ保護基により保護されていて
もよいピペリジニルが好ましい。Ｒ₂の定義において、
「置換されていてもよいフェニル」における置換基とし
ては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、
ハロゲン化低級アルキル等が例示され、これらを１〜３
個、オルト、メタ、パラ位のいずれの位置に有していて
もよい。「ハロゲン」とは、臭素、塩素、フッ素、ヨウ
素を意味する。Ｒ₂の定義において、「置換されていて
もよい複素環」における置換基としては、アミノ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アル
キル等が例示され、これらを１〜３個有していてもよ
い。

【００１２】Ｒ₃の定義において、「置換されていても
よいフェニル」における置換基としては、ハロゲン、シ
アノ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン化アル
キル、又は−Ｒ₅−(ＣＨ₂)_n−Ｒ₆｛Ｒ₅は単結合、−Ｏ
−、−Ｓ−又は−Ｓ(Ｏ)−、Ｒ₆は芳香族複素環又は−
ＣＯＯＲ₇［Ｒ₇は、水素、低級アルキル、低級アルケニ
ル（例えばアリル）又はアラルキル］、ｎは０〜３の整
数を表す｝、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＯＨ、ＳＭｅ、ＣＯＮＨ、
ＯＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＭｅ、ＣＨ₂
ＮＨ₂等が例示され、好ましくは、−ＣＯＯＲ₇である。
これらは、オルト、メタ、パラ位のいずれに置換してい
てもよい。「アラルキル」とは、アルキル基にアリール
基が置換して形成される基であって、ベンジル、フェニ
ルエチル、メチルベンジル、ナフチルメチル等を意味す
るが、特にベンジルが好ましい。Ｒ₄の定義において、
「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていて
もよいアルキル」、「置換されていてもよい複素環」又
は「置換されていてもよいシクロアルキル」における置
換基としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級ア
ルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ等の
電子吸引性又は電子供与性の基が例示され、これらを１
〜３個、オルト、メタ、パラ位のいずれの位置に有して
いてもよい。

【００１３】「ハロゲン化アルキル」又は「ハロゲン化
低級アルキル」とは、上記のアルキル基又は低級アルキ
ル基にハロゲン原子が、好ましくは、１〜３個置換した
ものを意味し、−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂Ｆ、−Ｃ
Ｈ₂ＣＣl₃、−ＣＨ₂ＣＨＣｌＣＨ₃等が例示される。化
合物（Ｉ）は、当業者既知の方法を組み合わせて製造す
ることができる。以下に、代表的な方法を示すが、該方
法に限定されるものではない。

【００１４】方法１：

【化６】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は上記定義に従い、Ｘは
ハロゲンを表す。)

【００１５】式（II）で示される２−置換アニリン誘導
体と、所望によりＮ−保護された式（III）で示される
ウレア型化合物との反応は、通常のカップリング反応の
条件下で行う。該カップリング反応は常法に従い、１）
カップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカボジイミ
ド、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカ
ルボジイミド等を用いて直接反応させる；２）アミノ酸
（III）を塩化チオニルと反応させて酸クロリドとし、
続いてケトン体（II）と反応させる；あるいは３）アミ
ノ酸（III）をエチルクロロカルボネート等と反応させ
て、活性エステルを合成し、続いてケトン体（II）と反
応させるなどの任意の方法で行うことができる。次い
で、生成物を、例えば、臭化水素の酢酸溶液処理などの
常法により適宜脱保護する。

【００１６】得られたアミド化合物（IV）と、式：Ｒ₂
ＣＯＣＨ₂Ｘで示されるハロゲン化物（Ｖ）の反応は、
適当な塩基、例えば、アルカリ金属の水酸化物（ＮａＯ
Ｈ等）や、炭酸塩（Ｋ₂ＣＯ₃）の存在下で、ジメチルホ
ルムアミド等の溶媒中で反応させることにより行う。反
応生成物（Ｉ）は、さらに置換基Ｒ₃を適宜修飾するこ
とにより、これも本発明の目的に有用な他の化合物
（Ｉ）に誘導される。最終生成物は、当該技術分野で用
いられる常套の精製手段、酢酸エチル等の有機溶媒によ
る抽出、乾燥、濃縮、クロマトグラフィー、適当な溶媒
からの結晶化等によって、精製することができる。

【００１７】式（III）で示されるウレア型化合物は、
当業者既知の方法で製造されるが、以下の方法により、
効率良く製造することができる。即ち、式（Ａ）：

【化７】（式中、Ｒ₉は水素又はカルボキシ保護基を表す）で示
されるアニリン誘導体とカルボニルジイミダゾール（Ｃ
ＤＩ）とを反応させ、その反応生成物に、式（Ｂ）：

【化８】（式中、Ｒ₁は水素又は低級アルキル、Ｒ₁₀は水素又は
カルボキシ保護基を表す）で示されるグリシン又はその
誘導体を反応させて式（Ｃ）：

【化９】（式中、Ｒ₁、Ｒ₉及びＲ₁₀は上記定義と同意義である）
で示される化合物を得ることができる。本反応を効率よ
く行うためには、化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）におけ
るカルボキシ基を保護しておくのが好ましい。Ｒ⁹及び
Ｒ¹⁰におけるカルボキシ保護基としては、例えば、Theo
dora W.Greene著の“Protective Groups in Organic Sy
nthesis”等に記載の当業者公知のものを幅広く使用す
ることができるが、好ましくは、低級アルキル（メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル等）、アルキルシリル
（トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等）、
アリル基等である。（反応条件）カルボニルジイミダゾールは、アニリン誘
導体（Ａ）に対して、好ましくは１〜５当量、更に好ま
しくは、１.２〜２当量使用すればよい。化合物（Ｂ）
は、アニリン誘導体（Ａ）に対して、好ましくは１〜５
当量、更に好ましくは、１.２〜２当量使用すればよ
い。反応溶媒としては、アミド類（ジメチルホルムアミ
ド等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、ハロゲン化
炭化水素類（塩化メチレン等）等が例示される。反応温
度は、約０〜１００℃、好ましくは約１０〜５０℃であ
る。本反応後、所望により、化合物（Ｃ）を当業者公知
の脱保護反応（例えば、水素化分解等）に付して、Ｒ⁹
及び／又はＲ¹⁰が水素である化合物（Ｃ）が得られる場
合もあるが、この態様も本発明の範囲内である。また、
例えば、Ｒ¹⁰がアルキルシリルである化合物（Ｃ）を用
いた場合には反応中及び／又は後処理（分液、抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、濾過等）段階において自動的に脱保護
されてＲ¹⁰が水素である化合物（Ｃ）が得られる。尚、
化合物（Ｃ）において、Ｒ⁹＝Ｒ¹⁰＝水素である場合や
Ｒ¹⁰＝アリルである場合は新規化合物である。本発明は
また、上記化合物（Ｃ）及びその製造方法を提供するも
のである。

【００１８】方法２

【化１０】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＸは上記定義に従
う。）該方法２の出発物質であるアミノ体（ＶＩ）は、例え
ば、上記の式（II）で示されるケトン体に、適当な側鎖
Ｒ₁を有するＮ−保護アミノ酸誘導体を反応させ、次い
で脱保護することにより得られる。ケトン体（II）とＮ
−保護アミノ酸誘導体との反応及び脱保護は、上記の方
法１と同様、通常のカップリング反応及び脱保護の条件
下で行う。アミノ体（VI）と式（VII）で示されるイソ
シアナート誘導体との反応は、室温で適当な溶媒中両者
を混合する事により行う。次いで、方法１と同様にアミ
ド（IV）とハロゲン化物（Ｖ）とを反応させて式（Ｉ）
の化合物を得、所望により適宜修飾し、本発明の他の化
合物（Ｉ）を誘導する。さらに、以下の反応式で示され
る方法によっても製造することができる。

【００１９】方法３

【化１１】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＸは上記定義に従い、
Ｌは低級アルキルを表す。)。出発原料（VIII）は、オ
ルトヨードアニリンとＣｂｚグリシンをカップリングし
て得られるアミド化合物を脱保護することにより得る。
化合物（VIII）とイソシアナート誘導体（VII）を、室
温でトリエチルアミン等の塩基の存在下、適当な溶媒中
で反応させる。次に、方法１と同様にアミド（IX）とハ
ロゲン化物（Ｖ）とを反応させてヨード体（Ｘ）を合成
する。ヨード体（Ｘ）をｔｒａｎｓ−ベンジルクロロビ
ストリフェニルホスフィンパラジウムと塩化テトラエチ
ルアンモニウム触媒の存在下に、ヘキサアルキルジチン
と反応させて、アルキルスズ化合物（XI）を得る。該ス
ズ化合物（XI）と酸クロリドを、ジクロロビスアセトニ
トリルパラジウム触媒の存在下に反応させて、化合物
（Ｉ）を得る。

【００２０】方法４

【化１２】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｌ及びＸは上記定義に従
い、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを表す）ヨード体（VIII'）を方法３と同様にヘキサアルキルジ
チンと反応させてアルキルスズ化合物（XII）を得る。
次に化合物（XII）を酸クロリドと反応させてケトン体
（XIII）を得、脱保護してアミン体（XIII'）を得る。
アミン体（XIII'）とin situで合成したイソシアナート
を混合することによりウレア化合物（XV）を得、次いで
ハロゲン化合物（Ｖ）を方法１と同様に反応させて化合
物（Ｉ）を得る。上記の各方法は、化合物（Ｉ）の製造
に適した方法の数例にすぎず、適当な出発物質と当該技
術分野で既知の任意の方法を組み合わせて化合物（Ｉ）
を製造することは可能であり、そのような方法で製造さ
れた化合物（Ｉ）も本発明範囲に包含される。

【００２１】化合物（Ｉ）は、常用の無機酸又は有機
酸、あるいは無機塩基又は有機塩基と塩を形成する。化
合物（Ｉ）の塩には、例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属又はカルシウム、マグネシウム等のアルカ
リ土類金属との塩；例えばアンモニウム、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシク
ロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩等の有機塩基との塩；例えば酢酸、マレイン酸、酒
石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、
トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との
塩；例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸と
の塩；例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン
酸等のアミノ酸との塩等が含まれる。好適な塩類は常用
の無機性塩類である。本発明のカルバモイルメチルウ
レア誘導体（Ｉ）の抗酸分泌作用は、インビボ実験（Sc
hild法；実験例１参照）で明らかにされた。次に、種々
の化合物について、インビトロでガストリン受容体拮抗
作用及びＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用を調べたところ、カ
ルバモイルメチルウレア誘導体（Ｉ）が、これらの２種
類の作用を有することが示された（実験例２参照）。こ
れらの実験の結果から、カルバモイルメチルウレア誘導
体（Ｉ）が、抗酸分泌作用を有し、ＣＣＫ−Ａ受容体と
の間に十分な作用分離性のある、優れたガストリン受容
体及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗薬であることが明ら
かになった。

【００２２】このように、化合物（Ｉ）のカルバモイル
メチルウレア誘導体及びその塩は、ガストリン受容体及
び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体に対して強い親和性を有し、
又、インビボでのペンタガストリン刺激による酸分泌に
対する抑制作用をも有する。従って、該カルバモイルメ
チルウレア誘導体とその塩は、ＣＣＫ−Ａ受容体に関連
する副作用を誘発することのない、ガストリン受容体に
よって制御される生理学的機能障害によって誘発される
疾患、特に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道
炎、Zollinger-Ellison症候群の治療薬として有用であ
る。更に、オピオイド系薬物により生ずる鎮痛作用（オ
ピオイド誘発性鎮痛作用）を、増強又は持続させる作用
も有していると考えられ、それらの鎮痛剤との併用効果
も期待される。従って、本発明は、式（Ｉ）で示される
化合物と、製剤的に許容される担体、賦形剤等とを含有
する医薬組成物を提供するものである。さらに詳しく
は、本発明は、治療有効量の化合物（Ｉ）と、製剤的に
許容される担体とを含有し、ＣＣＫ−Ａ受容体に関連す
る副作用を誘発することなく、ガストリン受容体によっ
て制御される生理学的機能障害によって誘発される疾
患、特に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、
Zollinger-Ellison症候群の治療薬として有用な医薬組
成物を提供するものである。

【００２３】また、本発明は、治療有効量の化合物
（Ｉ）と、製剤的に許容される担体とを含有し、ＣＣＫ
−Ａ受容体に関連する副作用を誘発することなく、ＣＣ
Ｋ−Ｂ受容体によって制御される生理学的機能障害によ
って誘発される中枢神経系の障害の治療に有効であり、
例えば、食欲調節系の障害によって誘発される疾患の治
療薬、又は抗不安剤として有用な医薬組成物を提供する
ものである。更に、化合物（Ｉ）は、オピオイド系薬物
により生ずる鎮痛作用を増強又は持続させる作用を有し
ていると考えられ、それらの鎮痛剤との併用効果も期待
される。化合物（Ｉ）は、単独で、あるいは他の薬物と
併用して用いることができる。併用治療は、当業者既知
の方法で、薬理学的に許容し得る任意の１以上の活性成
分と混合して１つの医薬組成物とするか、あるいは、連
続的に投与することにより、行うことができる。

【００２４】化合物(Ｉ)を含有する医薬組成物は、経口
的又は非経口的に投与することができる。経口投与によ
る場合、本発明の医薬組成物は通常の製剤、例えば、錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性
懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤
のいずれかの剤形であり得る。非経口投与の場合、水性
又は油性懸濁注射剤として用いることができる。その調
製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶
剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤等のいずれも用いるこ
とができ、また他の添加剤、例えば保存剤、安定剤等を
含むものであってもよい。化合物の投与量は、投与方
法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても
異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日当り、約５
〜５００ｍｇ、好ましくは、約１０〜２００ｍｇ、さら
に好ましくは、約２０〜１００ｍｇを１〜２回に分割し
て投与すればよい。非経口投与の場合、成人１日当り、
約１〜２０mg、好ましくは、約２〜１０ｍｇを、好まし
くは１〜２回に分割して投与すればよい。

【００２５】以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明
するが、これらは単なる例示にすぎず、本発明の範囲を
制限するものではない。

【実施例】

【化１３】

【００２６】製造例１２−(ベンジルオキシカルボニ
ルグリシルアミノ)ベンゾフェノン 2a1) トリエチルア
ミン(26 ml)を、2-アミノベンゾフェノン(12 g, 60.8 m
mol)、 N-ベンジルオキシカルボニル（Cbz)グリシン(1
2.73 g, 60.8 m mole)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)
-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(12.25 g, 63.9 m mol)
及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.07 g, 7.9 m m
ol)のテトラヒドロフラン(250 ml)の混合物の中へ、氷
冷下に滴下する。混合物を１夜、室温で撹拌する。水に
注いで得られた混合物を、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を減圧下に留去する。残渣を2-プロパノールから再結
晶する。収率 65％。mp 115-117 ℃。 IR ν _max (KBr)： 3306,1693,1637,1538,1534,1521 cm
^-1 NMR (CDCl₃) δ： 4.07 (2H,d,J=5.8Hz), 5.17 (2H,s),
5.52 (1H,br.s), 7.1-7.69 (9H,m), 8.63 (1H,d,J=8.6
Hz), 11.36 (1H,br.s) 元素分析（C₂₃H₂₀N₂O₄として) 計算値 C, 71.12; H, 5.19; N, 7.21 実測値: C, 71.35; H, 5.36; N, 7.28

【００２７】2) N-ベンジルオキシカルボニルグリシン
(12.6 g, 60 m mol) のヘキサメチルホスホニルトリア
ミド(70 ml) とアセトニトリル (20 ml) の溶液に -4〜
5 ℃でチオニルクロリド (4 ml, 55 m mol) を撹拌下に
滴下した後、 -5 ℃ でさらに 10 分間撹拌する。反応
液に2-アミノベンゾフェノン (9.86 g, 50 m mol) を5
回に分けて加えた後、室温で 3 時間撹拌する。反応液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水洗、乾燥(硫酸マグネシウ
ム）した後、減圧濃縮する。得られた粗生成物をジクロ
ロメタンとヘキサンより結晶化して表記化合物 2a (18.
89 g, 97.3％) を得る。

【００２８】製造例２ (−)−及び (＋)−２−(ベンジ
ルオキシカルボニルアラニルアミノ)ベンゾフェノン 2
b, 2c N-ベンジルオキシカルボニル-L-アラニンを用いて上記
製造例１と同様に処理し、（-)-2b体を得る。収率 74.
0％。 mp 95 ℃。 [α] _D ²⁴ -16.7 (c 1.046, CHCl₃ ) IR ν _max (KBr)： 3290,1728,1697,1585,1512 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ： 1.52 (3H,d,J=7.0Hz), 4.45 (1H,
m), 5.14 (2H,s), 5.45 (1H,d,J=5.0Hz), 7.12 (1H,dt,
J=1.8,8.0Hz), 7.2-7.7 (13H,m), 8.65 (1H,d, J=10.0H
z) 元素分析（C₂₄H₂₂N₂O₄として) 計算値: C, 71.63; H, 5.51; N, 6.96 実測値: C, 71.64; H, 5.49; N, 6.99 (+)-体 (化合物 2c）も、N-ベンジルオキシカルボニル-
d-アラニンを出発物質とし、(-)-体(化合物2b)と同様に
合成する。 [a]_D ²³ +13.6 (c 1.01, CHCl₃)。

【００２９】製造例３２−(グリシルアミノ)ベンゾフ
ェノンハイドロブロミド 3a 製造例１で得た、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル誘導体
（2a, 3.13 g, 8.06 mmol) と30％臭化水素酸の酢酸溶
液の混合物を１時間撹拌する。過剰のエーテルを加え、
生じた沈殿を濾取する。エーテルで洗浄した後、乾燥し
て臭化水素酸塩（化合物3a) 2.50 g (92％)を得る。 NMR (CDCl₃) δ: 3.42 (2H,br.s), 4.11 (2H,br.s),
6.95 (1H,t,J= 7.8Hz), 7.3-8.22 (9H,m), 10.80 (1H,b
r.s)

【００３０】製造例４ (−)−及び (＋)−２−(アラニ
ルアミノ)ベンゾフェノンハイドロブロミド 3b 及び 3
c 製造例２で調製した化合物 2b 及び 2c を出発物質と
し、上記製造例３と同様に処理し、目的の化合物3b及び
3cを得る。

【００３１】製造例５２−(Ｎ'−(ｍ−トリル)ウレイ
ドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン 4a m-トリルイソシアナート(0.846 g, 6.35 m mol)のジメ
チルホルムアミド(3 ml)溶液を、製造例３で調製した塩
3a (1.937 g, 5.78 m mol)のジメチルホルムアミド(8
ml)溶液に加える。トリエチルアミン(32 ml)を0 ℃で加
える。混合物を０℃で３０分、次いで室温で一夜撹拌す
る。水、次いで10％塩酸を加える。混合物を酢酸エチル
で抽出する。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）
後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をアセトニトリルか
ら再結晶し、目的化合物 4a (1.39g; 収率 62％)を得
る。 IR ν _max (KBr)： 3310,1684,1639,1590,1523 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ： 2.21 (3H,s), 4.07 (2H,d,J=5.4Hz),
5.93 (1H,t,J=5.7Hz),6.83 (1H,m), 7.07-7.65 (13H,
m), 8.56 (1H,d,J=8.8Hz), 11.20(1H,s) 元素分析(C₂₃H₂₁N₃O₃として）計算値: C, 71.30; H, 5.46; N, 10.85 実測値: C, 71.45; H, 5.54; N, 10.90

【００３２】製造例６ (＋)−及び (−)−２−(１−
(Ｎ'−(ｍ−トリル)ウレイド)エチルカルバモイル)ベン
ゾフェノン 4b, 4c 製造例４で調製した化合物 3b及び3cを出発物質として
用い、製造例５と同様に処理することにより、対応する
化合物4b及び4cを得る。化合物（4b）収率 75.0％； mp 160 ℃ ［α］_D ²³ +18.8 (c 1.075, CHCl₃) IR ν _max (nujol)： 3298,1683,1651,1636,1582,1552
cm^-1 NMR (CDCl₃) δ： 1.45 (3H,d,J=7.0Hz), 2.19 (3H,
s), 4.61 (1H,qui,J=7.0Hz), 5.95 (1H,br.s), 6.79 (1
H,br.s), 7.0-7.7 (12H,m), 8.55 (1H,d,J=8.6Hz),11.3
2 (1H,s) 元素分析（C₂₄H₂₃N₃O₃として) 計算値: C, 71.80; H, 5.77; N, 10.49 実測値: C, 71.63; H, 5.88; N, 10.55化合物（4c）［ａ］_Ｄ ^２３ −２１．６（ｃ１．０１２，ＣＨ
Ｃｌ_３）

【００３３】

【化１４】

【００３４】製造例７２−（Ｎ'−(ｍ−(ベンジルオ
キシカルボニル)フェニル)ウレイドメチルカルバモイ
ル)ベンゾフェノン 6a 製造例３で調製した化合物 3a と対応するイソシアナー
トを用い、製造例５の方法と同様にして調製する。mp 1
57-159 ℃ IR ν _max (KBr)： 3360,1720,1680,1635,1584,1560,15
20 cm^-1 NMR (DMSO-d₆) δ： 3.74 (2H,d,J=5.2Hz), 5.33 (2H,
s), 6.51(1H,br.s), 7.20-7.70 (16H,m), 7.88 (1H,d,J
=8.8Hz), 8.06 (1H,br.s), 9.13 (1H,s), 10.53 (1H,s) 元素分析（C₃₀H₂₅N₃O₅として) 計算値: C, 71.00; H, 4.97; N, 8.28 実測値: C, 71.15; H, 5.06; N, 8.30

【００３５】製造例８２−(Ｎ'−(ｍ−(２−プロペニ
ルオキシカルボニル)フェニル)ウレイドメチルカルバモ
イル)ベンゾフェノン 6b 製造例７と同様、化合物 3a と対応するイソシアナート
から合成する。mp 68-71℃。 IRν_max (KBr)：3350,1718,1692,1659,1595,1580,1557,
1520 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ： 4.12 (2H,d,J=5.6Hz), 4.77 (2H,d,
J=5.6Hz), 5.20-5.43 (2H,m), 5.88-6.10 (2H,m), 7.04
-7.18 (3H,m), 7.36-7.70 (10H,m),7.90 (1H,br.s), 8.
54 (1H,d,J=8.6Hz) 元素分析（C₂₆H₂₃N₃O₅として) 計算値: C, 68.26; H, 5.07; N, 9.19 実測値: C, 68.30; H, 5.19; N, 9.16

【００３６】製造例９２−(Ｎ'−(ｍ−(２−プロペニ
ルオキシカルボニルメチル)フェニル)ウレイドメチルカ
ルバモイル)ベンゾフェノン 6c 製造例７と同様、化合物 3a と対応するイソシアナート
から合成する。mp 125-127 ℃。 IR ν _max (KBr)： 3330,1740,1682,1639,1600,1560,15
20 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ： 3.55 (2H,s), 4.08 (2H,d,J=5.8H
z), 4.56 (2H,d,J=5.8Hz),5.13-5.32(2H,m), 6.91-5.98
(2H,m), 6.91-6.99 (1H,m), 7.05-7.32 (6H,m),7.38-
7.70 (7H,m), 8.57 (1H,d,J=8.6Hz) 元素分析（C₂₇H₂₅N₃O₅として) 計算値: C, 68.78; H, 5.34; N, 8.91 実測値: C, 68.89; H, 5.46; N, 8.88

【００３７】製造例１０２−(Ｎ'−(ｍ−(２−プロペ
ニルオキシカルボニルメチルオキシ)フェニル)−ウレイ
ドメチルカルバモイル)ベンゾフェノン 6d 製造例７と同様、化合物 3a と対応するイソシアナート
から合成する。mp 147-149 ℃。 IR ν_max(KBr)：3330,1748,1680,1653,1638,1605,1563,
1530,1500 cm^-1 NMR (CDCl₃)δ：4.11 (2H,d,J=5.8 Hz), 4.58 (2H,s),
5.18-5.37 (2H,m),5.70-5.99 (2H,m), 6.60 (1H,dd,J=
7.6,2.6 Hz), 6.90 (1H,d,J=9.0Hz), 7.05-7.18 (4H,
m), 7.40-7.71 (7H,m), 8.59 (1H,d,J=10.0Hz), 11.28
(1H,s) 元素分析（C₂₇H₂₅N₃O₆として) 計算値: C, 66.52; H, 5.17; N, 8.62 実測値: C, 66.54; H, 5.25; N, 8.66

【００３８】製造例１１２−(Ｎ'−(ｍ−(２−プロペ
ニルオキシカルボニルメチルチオ)フェニル)−ウレイド
メチルカルバモイル)ベンゾフェノン 6e 製造例７と同様、化合物 3a と対応するイソシアナート
から合成する。 IR ν _max (CHCl₃)： 3350,1733,1682,1640,1584,1521
cm^-1 NMR (CDCl₃) δ： 3.60, (2H,s), 4.09 (2H,d,J=5.6H
z), 4.47-4.62 (2H,m), 5.10-5.31 (2H,m), 5.70-5.93
(1H,m), 6.00-6.15 (1H,br.s), 6.92-7.20 (4H,m), 7.3
2-7.71 (9H,m), 8.56 (1H,d,J=8.6 Hz) 元素分析（C₂₇H₂₅N₃O₅Sとして) 計算値: C, 63.94; H, 5.05; N, 8.28; S, 6.32 実測値: C, 63.96; H, 5.18; N, 8.24; S, 6.29

【００３９】製造例１２２−(Ｎ'−(ｍ−(２−(トリ
フェニルメチル)テトラゾール−５−イル)フェニル)ウ
レイドメチルカルバモイル)ベンゾフェノン 6f 3−アミノベンゾニトリルからEPO 508769 A1 に開示の
方法に準じて合成した3−アミノ−(1H−(トリフェニル
メチル)−テトラゾル−５−イル)ベンゼン(567 mg,3.52
m mol) より in situ で合成したイソシアナートと 3
a から製造例５に記載の方法と同様にして合成する。粉
末。 IRν_max(KBr)：3375,1695,1660,1640,1595,1580,1560,1
513 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ： 4.06 (2H,d,J=5.8Hz), 5.91 (1H,b
r.s), 6.95-7.80 (28H,m), 7.91 (1H,s), 8.50 (1H,d,1
0.0 Hz) 元素分析（C₄₂H₃₃N₇O₃0.5H₂Oとして) 計算値: C, 72.82; H, 4.95; N,14.15 実測値：Ｃ，７２．９２；Ｈ，５．１７；
Ｎ，１３．１６

【００４０】製造例１３２−（Ｎ'−(ｍ−(２−(トリ
フェニルメチル)テトラゾール−５−イルメチルオキシ)
フェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェ
ノン 6g製造例７と同様、化合物 3a と３−アミノ−
（１Ｈ−（トリフェニルメチル）テトラゾリルメトキシ
ベンゼンからトリフォスゲンとin situで得られたイソ
シアナートから合成する。 IRν_max (KBr)：3380, 1690,1660,1639,1600,1580,155
3,1520 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ： 4.04 (2H,d,J=5.8Hz), 5.24 (2H,s),
5.93 (1H,t,J=5.8Hz),6.61-6.69 (1H,m), 6.88-7.65
(24H,m), 8.59 (1H,d,J=8.8 Hz),11.28 (1H, s) 元素分析（C₄₃H₃₅N₇O₄0.5CH₃C₆H₅として) 計算値: C, 73.50; H, 5.17; N, 12.90 実測値: C, 73.30; H, 5.37; N, 12.90

【００４１】製造例１４２−(Ｎ'−(ｍ−(トリフルオ
ロメチルフェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベ
ンゾフェノン 6t 製造例３で調製した化合物3aとm-(トリフルオロメチル)
フェニルイソシアナートを用い、製造例５の方法と同様
にして調製する。収率７４％。 mp.177-178℃。NMR (CDCl₃) δ：4.15 (2H,s), 5.97-6.
32 (1H,br.s), 7.30-7.73 (13H,m), 8.53 (1H,d,J=8.6H
z), 11.27 (1H,s)

【００４２】製造例１５２−(Ｎ'−(ｍ−クロロフェ
ニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン
6u ｍ−クロロフェニルイソシアナート（756 mg，4.92 mmo
l）のテトラヒドロフラン（8 ml）溶液を、製造例３で
調製した塩3a (1.341 g，4 mmol）のテトラヒドロフラ
ン（50 ml）溶液に加える。トリエチルアミン（1.67 μ
l，12 mmol）を0℃で加え、混合物を0℃で30分、次いで
室温で一夜撹拌する。水、次いで10％塩酸を加え、混合
物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗、乾燥（硫酸
ナトリウム）後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をジク
ロロメタン／ジイソプロピルアルコールから再結晶し、
目的化合物 6u（1.43 g；収率73％）を調製する。 IRν_max(KBr)：1691,1639,1593,1556,1523cm^-1 NMR(CDCl₃)δ：4.08 (2H,s), 6.90-7.33 (5H,m), 7.40-
7.73 (8H,m), 8.54 (1H,d,J=8.2Hz), 11.21 (1H,s)

【００４３】製造例１６２−(Ｎ'−(ｍ−ブロモフェ
ニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン
6v ｍ−ブロモアニリン（846 mg，4.92 mmol)、トリホスゲ
ン（551 mg，1.72 mmol）とトリエチルアミン（960 μ
l，6.9 mmol）のテトラヒドロフラン（50 ml）溶液より
ＥＰ−508796−Ａ1記載の方法で調製したｍ−ブロモイ
ソシアナートの溶液に製造例３で調製した化合物3a（1.
341g，4 mmol）のテトラヒドロフラン（10 ml）溶液を
氷冷下で加える。更にトリエチルアミン（558μl，4 mm
ol）を加え、製造例５の方法と同様に処理して化合物6v
（1.45 g，収率68％）を調製する。 IRν_max(KBr)：1682,1638,1590,1554,1523 cm^-1 NMR(CDCl₃＋CD₃OD)δ：4.10 (2H,d,J=5.7Hz), 6.11 (1
H,br.s), 6.99-7.30 (5H,m), 7.41-7.70 (8H,m), 8.54
(1H,d,J=8.4Hz), 11.23 (1H,s)

【００４４】製造例１７２−(Ｎ'−(ｍ−シアノフェ
ニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン
6w ｍ−シアノアニリン（581 mg，4.92 mmol)、トリホスゲ
ン（551 mg，1.72 mmol）とトリエチルアミン（960μ
l，6.9 mmol）のテトラヒドロフラン（50 ml）溶液より
ＥＰ−508796−Ａ1記載の方法で調製したｍ−ブロモイ
ソシアナートの溶液に製造例３で調製した化合物3a（1.
341g，4 mmol)のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を氷
冷下で加える。更にトリエチルアミン（558μl，4 mmo
l）を加え、製造例５の方法と同様に処理して化合物6w
（1.4 g，収率88％）を調製する。 IRν_max(KBr)：2230,1686,1638,1603,1589,1558,1522 c
m^-1 NMR(CDCl₃+ CD₃OD)δ：４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ），７．０９−７．７２（１３Ｈ，
ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
１１．２２（１Ｈ，ｓ）

【００４５】製造例１８２−（Ｎ'−(ｍ−メトキシフ
ェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノ
ン 6x ｍ−メトキシフェニルイソシアナート（734 mg，4.92 m
mol）のテトラヒドロフラン（8 ml）溶液を製造例３で
調製した塩3a（1.341 g，4 mmol）のテトラヒドロフラ
ン（50 ml）溶液に加える。トリエチルアミン（558μ
l，4 mmol）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分、次
いで室温で一夜撹拌する。水、次いで１０％塩酸を加
え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗、乾
燥（硫酸ナトリウム）後、減圧下に溶媒を留去する。残
渣をジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルから再結
晶し、目的化合物6x（(1.29 g，80％）を調製する。 IRν_max(KBr)：1693,1640,1619,1606,1591,1560,1515 c
m^-1 NMR(CDCl₃)δ：3.68 (3H,s), 4.08 (2H,d,J=2.9Hz), 5.
99(1H,d,J=5.8Hz),6.56(1H,dd,J=8.0,1.8Hz), 6.79 (1
H,dd,J=7.4,1.0Hz), 7.00-7.16 (3H,m), 7.37-7.69 (8
H,m), 8.55 (1H,d,J=7.8Hz), 11.27 (1H,s)

【００４６】製造例１９２−(Ｎ'−(ｐ−クロロフェ
ニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン
6y ｐ−クロロフェニルイソシアナート（756 mg，4.92 mmo
l）のテトラヒドロフラン（8 ml）溶液を製造例３で調
製した塩3a（1.341 g，4 mmol）のテトラヒドロフラン
（50 ml）溶液に加える。トリエチルアミン（558μl，4
mmol）を0℃で加え、混合物を0℃で30分、次いで室温
で一夜撹拌する。水、次いで10％塩酸を加え、混合物を
酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナト
リウム）後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をジクロロ
メタン／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、目的化
合物6y（(1.48g，76％）を調製する。 IRν_max(KBr)：1686,1636,1591,1558,1522 cm^-1 NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ：4.06 (2H,d,J=5.7Hz), 6.31 (1H,
t,J=6.0Hz), 7.11-7.70(13H,m), 8.52 (1H,d,J=7.5Hz)

【００４７】製造例２０２−(Ｎ'−(ｐ−トリル)ウレ
イドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン 6z ｐ−トリルイソシアナート（655 mg，4.92 mmol）のテ
トラヒドロフラン（8 ml）溶液を製造例３で調製した塩
3a（1.341 g，4 mmol）のテトラヒドロフラン（50 ml）
溶液に加える。トリエチルアミン（558μl,4 mmol)を0
℃で加え混合物を0℃で30分、次いで室温で一夜撹拌す
る。水、次いで10％塩酸を加え混合物を酢酸エチルで抽
出する。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、減
圧下に溶媒を留去する。残渣をジクロロメタン／ジイソ
プロピルエーテルから再結晶し、目的化合物6z（1.311
g，85％）を調製する。 IRν_max(KBr)：1685,1639,1604,1593,1555,1519 cm^-1 NMR(CDCl₃)δ：2.27 (3H,s), 4.07 (2H,d,J=6.0Hz),5.9
3 (1H,br.s), 7.0-7.29(6H,m), 7.43-7.68 (7H,m), 8.5
6 (1H,d,J=8.4Hz), 11.22 (1H,s)

【００４８】製造例２１２−(Ｎ'−フェニルウレイド
メチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン 6aa フェニルイソシアナート（440 mg，3.69 mmol）のテト
ラヒドロフラン（8 ml）溶液を製造例３で調製した塩3a
（1.005 g，3 mmol）のテトラヒドロフラン（50 ml）溶
液に加える。トリエチルアミン（911 mg，9 mmol）を0
℃で加え混合物を0℃で30分、次いで室温で一夜撹拌す
る。水、次いで10％塩酸を加え混合物を酢酸エチルで抽
出する。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、減
圧下に溶媒を留去する。残渣をジクロロメタン／ジイソ
プロピルエーテルから再結晶し、目的化合物6aa（750 m
g，67％）を調製する。 IRν_max(KBr)：1685,1638,1595,1583,1556,1523 cm^-1 NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ：４．０７（２Ｈ，ｓ），６．
９３−７．７０（１４Ｈ，ｍ），８．５４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１１．２２（１Ｈ，ｓ）

【００４９】

【化１５】

【００５０】製造例２２シクロヘキシル−（２−(ベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチルカルバモイル)フ
ェニル)ケトン 12 文献［チャンバー（Ｍ.Ｓ.Ｃhambers)、ホッブス（Ｓ.
Ｃ.Ｈobbs)、フレッチェル（Ｓ.Ｒ.Ｆletcher)、マタッ
サ（Ｖ.Ｇ.Ｍatassa)、ミッチェル（Ｐ.Ｊ．Ｍitchel
l)、ワッタ（Ａ.Ｐ.Ｗatt)、ベイカー（Ｒ.Ｂaker)、フ
リードマン（Ｓ.Ｂ.Ｆreedman)、パテル（Ｓ.Ｐatel）
及びスミス（Ａ.Ｊ.Ｓmith）Ｂioorg.Ｍed.Ｃhem.Ｌet
t.,3,1919(1993)］記載の化合物シクロヘキシル−(２−
アミノフェニル）ケトン１１を用い、製造例１の方法に
従って標題化合物を合成する。Ｍｐ152−155℃。 IRν_max(KBr)：3324,1669,1694,1641,1602,1582,1517 c
m^-1 NMR(CDCl₃)δ：1.13-1.61 (5H,m), 1.69-1.94 (5H,m),
3.31 (1H,m), 4.09 (1H,d,J=5.6Hz), 5.20 (2H,s), 5.4
9 (1H,m), 7.14 (1H,t,J=8.2Hz),7.20-7.48 (5H,m), 7.
55 (1H,t,J=8.2Hz), 7.93 (1H,d,J=8.0Hz), 8.72 (1H,
d,J=8.6Hz) 元素分析（C₂₃H₂₆N₂O₄ 0.2H₂Oとして) 計算値：C,69.40；H,6.68；N,7.04 実測値：C,69.42；H,6.58；N,7.06

【００５１】製造例２３シクロヘキシル−(２−(アミ
ノメチルカルバモイル)フェニル)ケトン臭素酸塩 13 上記製造例で得た化合物１２を用い、製造例３に記載の
方法に従って標題化合物を合成する。Ｍｐ 193−196
℃。 IRν_max(KBr)：3432,1702,1645,1605,1588,1533 cm^-1 元素分析（C₁₅H₂₁BrN₂O₂ 0.4H₂Oとして) 計算値：C,51.70；H,6.31；Br,22.93；N,8.04 実測値：C,51.86；H,6.05；Br,22.86；N,8.04

【００５２】製造例２４シクロヘキシル−(２−(Ｎ'
−(ｍ−トリル)ウレイドメチルカルバモイル)フェニル)
ケトン 14a シクロヘキシル−(2−(アミノメチルカルバモイル）フ
ェニル）ケトン臭素酸塩１３とｍ−トリルイソシアナ
ートを用い、製造例５の方法に従って標題の化合物を合
成する。Ｍｐ 192−193℃。 IRν_max(KBr)：3328,1669,1644,1594,1583,1559,1518 c
m^-1 NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ：1.05-1.52 (5H,m), 1.62-1.89 (5
H,m), 2.32 (3H,s), 4.02 (2H,s), 6.85 (1H,d,J=6.0H
z), 7.09-7.31 (4H,m), 7.55 (1H,m), 7.95 (1H,d,J=9.
6Hz), 8.65 (1H,d,J=8.6Hz) 元素分析（C₂₃H₂₇N₂O₃ 0.2H₂Oとして) 計算値：C,69.57；H,6.95；N,10.58 実測値：C,69.37；H,6.85；N,10.53

【００５３】製造例２５シクロヘキシル−(２−(Ｎ'
−(ｍ−トリフルオロメチルフェニル)ウレイドメチルカ
ルバモイル)フェニル)ケトン 14b シクロヘキシル−(２−(アミノメチルカルバモイル）フ
ェニル）ケトン臭素酸塩１３とｍ−(トリフルオロメチ
ル）フェニルイソシアナートを用い、製造例５の方法に
従って標題の化合物を合成する。Ｍｐ 207−209℃。IRν
_max(KBr)：3343,1661,1605,1581,1565,1524 cm^-1 NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ：1.13 (1H,m), 1.23-1.48 (4H,m),
1.65-1.89 (5H,m), 3.28 (1H,m), 4.11 (2H,s), 7.10-
7.41 (3H,m), 7.48-7.68 (2H,m), 7.71 (1H,s),7.90 (1
H,d,J=8.2Hz), 8.68 (1H,d,J=8.6Hz) 元素分析（C₂₃H₂₄F₃N₃O₃として) 計算値：C,61.74；H,5.41；N,9.39 実測値：C,61.70；H,5.45；N,9.40

【００５４】製造例２６シクロヘキシル−(２−(Ｎ'
−(ｍ−(アリルオキシカルボニル)フェニル)ウレイドメ
チルカルバモイル)フェニル)ケトン 14c シクロヘキシル−(２−(アミノメチルカルバモイル）フ
ェニル）ケトン臭素酸塩（１３）とｍ−(アリルオキシ
カルボニル）フェニルイソシアナートを用い、製造例５
の方法に従って標題の化合物を合成する。Ｍｐ 188−19
0℃。 IRν_max(KBr)：3335,1720,1660,1582,1557,1524 cm^-1 NMR(CDCl₃)δ：１．０３−１．５２（５Ｈ，ｍ），
１．５３−１．９１（５Ｈ，ｍ），３．２３（１
Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），
５．１５−５．４８（２Ｈ，ｍ），５．８２−６．
１３（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．
３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．４９
（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．９６
（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４
Ｈｚ），１２．１８（１Ｈ，ｓ）元素分析（Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５として) 計算値：C,67.37；H,6.31；N,9.07 実測値：C,67.53；H,6.36；Ｎ，９．１２

【００５５】

【化１６】

【００５６】製造例２７Ｎ−（２−ヨードフェニル)−２−(ベンジルオキシカル
ボニルアミノ)アセトアミド 21 ジメチルアセタミド（32 ml）に氷冷下撹拌しながらオ
キシ塩化リン（2.2 ml, 24 mmol)、イミダゾール（2.7
g, 40 mmol)、N−ベンジルオキシカルボニルグリシン
（5.0 g, 24 mmol）を加える。5分間撹拌した後、2−ヨ
ードアニリン（4.4 g, 20 mmol）のDMA（10 ml）溶液を
滴下する。この反応液を50℃で3時間撹拌する。放冷
後、反応液に水と酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でPH＝9とし、水層を酢酸エチルで2回抽出
する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮する。残渣にイソプロピルエーテル
（40 ml）を加え析出した固体を濾取し目的化合物（7.1
0 g）を得る。収率 86％ NMR (CDCl₃) δ: 4.06 (2H,d,J=5.8Hz), 5.19 (2H,s),
5.44 (1H,brs), 6.80-6.91 (1H,m), 7.20−7.45 (6H,
m), 7.76 (1H,d,J=8.0Hz), 8.12 (1H,brs), 8.21(1H,d,
J=8.0Hz)

【００５７】製造例２８２−アミノ−Ｎ−(２−ヨー
ドフェニル)アセトアミド臭素酸塩 22 化合物 21（6.15g）を用い、製造例３に記載の方法に従
って標題化合物（5.2g）を合成した。収率 96％。 NMR (CDCl₃) δ: 3.94 (2H,s), 6.99−7.07 (1H,m),
7.37−7.45 (1H,m),7.55(1H,d,J=8.2Hz), 7.92 (1H,d,J
=8.0Hz)

【００５８】製造例２９ N−(2−ヨードフェニル)−2
−(3−ｍ−トリルウレイド)アセトアミド 23 化合物 2（2.67 g）及び m−トリルイソシアネート（0.
96 ml）を用い、製造例５に記載の方法に従って標題化
合物（3.05 g）を合成した。収率 100％。 NMR (DMSO−d₆) δ: 2.25 (3H,s), 3.95 (2H,d,J=5.4H
z), 6.48-6.55 (1H,m), 6.73 (1H,d,J=6.8Hz), 6.93-7.
45 (5H,m), 7.61 (1H,dd,J=1.4Hz,8.1Hz), 7.88 (1H,d
d,J=1.4Hz,8.0Hz), 8.79 (1H,s), 9.45 (1H,s)

【００５９】製造例３０ ((２−ヨードフェニル)−(２
−(３−ｍ−トリルウレイド)アセチル)アミノ)酢酸 te
rt−ブチルエステル 24 N−(2−ヨードフェニル)−2−(3−m−トリルウレイド)
アセトアミド（1.02 g,2.5 mmol）のDMSO（5 ml）溶液
に室温でヨウ化カリウム（83 mg, 0.2 mmol)、臭化テト
ラ−n−ブチルアンモニウム（81 mg, 0.1 mmol)、t−ブ
チルブロモアセテート（0.55 ml, 3.75 mmol)、炭酸カ
リウム（1.04g, 7.5 mmol）を加え室温で2.25時間撹拌
する。反応液に水と酢酸エチルを加え、2 N塩酸でPH＝2
とする。水層を酢酸エチルで2回抽出する。有機層を0.1
N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮する。残渣にイソプロピルエーテルを加
え析出した固体を濾取し目的化合物（1.20 g）を得る。
収率 92％。 NMR (CDCl₃）δ: 1.45 (9H,s), 2.35 (3H,s), 3.49 (1
H,d,J=17.6Hz), 3.65 (1H,dd,J=4.4Hz,17.6Hz), 3.88
(1H,dd,J=4.4Hz,17.6Hz), 4.92 (1H,d,J=17.6Hz),5.78-
5.82 (1H,m), 6.59 (1H,brs), 6.87 (1H,d,J=7.4Hz),7.
14-7.48 (5H,m), 7.69 (1H,d,J=7.8Hz), 7.95 (1H,d,J=
8.2Hz)

【００６０】製造例３１ ((２−トリメチルスタニルフ
ェニル)−(２−(３−ｍ−トリルウレイド)アセチル)ア
ミノ)酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 25 ((2−ヨードフェニル)−(2−(3−m−トリルウレイド)ア
セチル)アミノ)酢酸 tert−ブチルエステル（52 mg,
0.1 mmol）のトルエン（2 ml）溶液に室温でtrans−ベ
ンジルクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム
（3.8 mg, 5μmol)、塩化テトラエチルアンモニウム（3
mg, 20 μmol)、ヘキサメチルジチン（50 mg, 0.15 mm
ol）を加え85℃で1時間、100℃で30分間撹拌する。反応
液に氷水を加え撹拌し、水層を酢酸エチルで2回抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製し目的化合物（35 mg）を得る。
収率 64％。 NMR (CDCl₃) δ：０．２９（９Ｈ，ｓ），１．４
３（９Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．
５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．８０
（２Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８
Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８０−
７．６１（９Ｈ，ｍ）

【００６１】

【化１７】

【００６２】製造例３２Ｎ−（２−トリブチルスタニ
ルフェニル)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)
アセトアミド 27 N−(2−ヨードフェニル)−2−(ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)アセトアミド(化合物 21）（4.1 g, 0.01 mo
l）のジクロロメタン（80 ml）溶液に室温でジクロロビ
スアセトニトリルパラジウム（190 mg, 0.25 mmol)、ヘ
キサブチルジチン（6.0 ml, 0.012 mol）を加え室温で
一晩撹拌する。反応液に50％フッ化カリウム水溶液を加
え30分間撹拌し、析出物を瀘去する。この操作をもう一
度繰り返した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し目的化合物（4.4
g）を得る。収率 77％。 NMR (CDCl₃) δ: 0.83-1.65 (27H,m), 4.03 (2H,d,J=
5.6Hz), 5.16 (2H,s), 5.40 (1H,brs), 7.10-7.48(1H,
m), 7.71 (1H,d,J=8.0Hz)

【００６３】製造例３３Ｎ−(２−(２−フルオロベン
ゾイル)フェニル)−２−(ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)アセトアミド 28a 2−フルオロベンゾイルクロライド（208 μl, 1.74 mmo
l）のクロロホルム（20 ml）溶液に室温でジクロロビス
アセトニトリルパラジウム（15 mg, 0.044 mmol）を加
える。続いて、N−(2−トリブチルスタニルフェニル)−
2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アセトアミド（1
g, 1.74 mmol）のクロロホルム（3 ml）溶液を加え50
℃で35分間撹拌する。ジクロロビスアセトニトリルパラ
ジウム（15 mg, 0.044 mmol）を加えさらに10分間撹拌
する。放冷後、反応液に50％フッ化カリウム水溶液を
加え30分間撹拌し、析出物を瀘去する。この操作をもう
一度繰り返した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し目的化合物（57
0 mg）を得る。収率 80％。 NMR (CDCl₃) δ：４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．５０（１
Ｈ，ｂｒｓ），７．０５−７．６６（７Ｈ，ｍ），
８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）

【００６４】製造例３４Ｎ−(2−(4−トリフルオロメ
チルベンゾイル)フェニル)−2−(ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ)アセトアミド 28b ((2−トリメチルスタニルフェニル)−(2−(3−m−トリ
ルウレイド)アセチル)アミノ)酢酸 tert−ブチルエス
テル（1.0 g）及び 4−トリフルオロメチルベンゾイル
クロライド（364 mg）を用い、化合物 28a の合成法に
従って標題化合物（592 mg）を合成した。収率 74％。 NMR (CDCl₃) δ: 4.10 (2H,d,J=6.0Hz), 5.18 (2H,s),
5.50 (1H,brs), 7.08-7.67 (8H,m), 7.76 (4H,s), 8.6
8 (1H,d,J=8.2Hz)

【００６５】製造例３５Ｎ−(２−(４−シアノベンゾ
イル)フェニル)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)アセトアミド 28c ((2−トリメチルスタニルフェニル)−(2−(3−m−トリ
ルウレイド)アセチル)アミノ)酢酸 tert−ブチルエス
テル（1.0 g）及び 4−シアノベンゾイルクロライド（2
89 mg）を用い、化合物 28a の合成法に従って標題化合
物（551 mg）を合成した。収率 76％。 NMR (CDCl₃) δ: 4.09 (2H,d,J=6.0Hz), 5.18 (2H,s),
5.50 (1H,brs), 7.08-7.69(8H,m), 7.74 (2H,d,J=8.6H
z), 7.80 (2H,d,J=8.6Hz), 8.68 (1H,d,J=8.2Hz)

【００６６】製造例３６Ｎ−(２−(アダマンタン−１
−カルボニル)フェニル)−２−(ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ)アセトアミド 28d ((2−トリメチルスタニルフェニル)−(2−(3−m−トリ
ルウレイド)アセチル)アミノ)酢酸 tert−ブチルエス
テル（2.5 g）及びアダマンタン−1−カルボニルクロラ
イド（866 mg）を用い、化合物 28a の合成法に従って
標題化合物（110mg）を合成した。収率 6％。 NMR (CDCl₃) δ：１．７２（６Ｈ，ｓ），２．０
０（６Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），４．
００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．２０
（２Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．
０９−７．６８（８Ｈ，ｍ），８．２８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００６７】製造例３７Ｎ−（２−(１−オキソ−２
−プロピルペンチル)フェニル)−２−(ベンジルオキシ
カルボニルアミノ)アセトアミド 28e ((2−トリメチルスタニルフェニル)−(2−(3−m−トリ
ルウレイド)アセチル)アミノ)酢酸 tert−ブチルエス
テル（2.5 g）及び 2−n−プロピル−n−バレロイルク
ロライド（710 mg）を用い、化合物 28a の合成法に従
って標題化合物（990mg）を合成した。収率 55％。 NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (6H,t,J=7.0Hz), 1.16-1.84 (8
H,m), 3.43-3.58 (1H,m),4.10 (2H,d,J=5.4Hz), 5.19
(2H,s), 5.44 (1H,brs), 7.10-7.62(7H,m), 7.94(1H,d,
J=8.2Hz), 8.73 (1H,d,J=8.2Hz)

【００６８】製造例３８２−アミノ−Ｎ−(２−(２−
フルオロベンゾイル)フェニル)アセトアミドハイドロ
ブロミド 29a 化合物 28a (530 mg）を用い、製造例３に記載の方法に
従って標題化合物（432 mg）を合成した。収率 94％。 NMR (CD₃OD) δ: 3.88 (2H,s), 6.99-7.07 (1H,m), 7.1
8-7.70 (7H,m), 8.20 (1H,d,J=8.0Hz)

【００６９】製造例３９ 2−アミノ−N−(2−(4−トリ
フルオロメチルベンゾイル)フェニル)アセトアミドハ
イドロブロミド 29b 化合物 28b （550mg）を用い、製造例３に記載の方法に
従って標題化合物（450mg）を合成した。収率 93％。 NMR (CD₃OD) δ: 3.90 (2H,s), 7.19-7.67 (3H,m), 7.7
6 (2H,d,J=8.0Hz),7.86(2H,d,J=8.0Hz), 8.19 (1H,d,J=
8.2Hz)

【００７０】製造例４０２−アミノ−Ｎ−(２−(４−
シアノベンゾイル)フェニル)アセトアミドハイドロブ
ロミド 29c 化合物 28c (542 mg）を用い、製造例３に記載の方法に
従って標題化合物（484 mg）を合成した。収率 100
％。 NMR (CD₃OD) δ: 3.76 (2H,s), 7.29−7.88 (3H,m), 7.
89 (4H,s)

【００７１】製造例４１２−アミノ−Ｎ−(２−(アダ
マンタン−１−カルボニル)フェニル)アセトアミドハ
イドロブロミド 29d 化合物 28d （100 mg）を用い、製造例３に記載の方法
に従って標題化合物（61 mg）を合成した。収率 69％ NMR (CD₃OD) δ: 1.75 (6H,s), 1.97 (6H,s), 2.02 (3
H,s), 3.83 (2H,s),7.22-7.58 (4H,m)

【００７２】製造例４２２−アミノ−Ｎ−(２−(１−
オキソ−２−プロピルペンチル)フェニル)アセトアミド
ハイドロブロミド 29e 化合物 28e（770 mg）を用い、製造例３に記載の方法に
従って標題化合物（522 mg）を合成した。収率 78％。 NMR (CD₃OD) δ: 0.88 (6H,t,J=7.2Hz), 1.19-1.83(8H,
m), 3.58-3.73 (1H,m),4.00 (2H,s), 7.26-7.69 (2H,
m), 8.14 (1H,dd,J=1.6Hz,8.2Hz),8.56 (1H,d,J=8.2Hz)

【００７３】製造例４３３−(３−(２−(２−フルオ
ロベンゾイル)フェニルカルバモイルメチル)−ウレイ
ド)安息香酸アリルエステル 30a 3−アミノ安息香酸アリルエステル塩酸塩（261 mg）と
トリホスゲン（145 mg）より製造したイソシアネート及
び化合物 29a（432 mg）を原料として製造例５の方法に
従って標題化合物（391 mg）を合成する。収率 67％。 NMR(CDCl₃) δ：4.19 (2H,d,J=5.4Hz), 4.78 (2H,d,J=
5.4Hz), 5.21-5.44(2H,m), 5.79-6.10 (2H,m), 7.03-7.
94 (12H,m), 8.69 (1H,d,J=8.2Hz)

【００７４】製造例４４３−(３−(２−(４−トリフ
ルオロメチルベンゾイル)フェニルカルバモイルメチル)
−ウレイド)安息香酸アリルエステル 30b 化合物 29b（450 mg）を原料とし、製造例５の方法に従
って標題化合物（343mg）を合成する。収率 65％。 NMR(CDCl₃) δ：4.14 (2H,d,J=5.7Hz), 4.76 (2H,d,J=
5.4Hz), 5.22-5.41(2H,m), 5.92-6.05 (2H,m), 7.06-7.
76 (11H,m), 7.90 (1H,s), 8.57 (1H,d,J=8.4Hz),11.31
(1H,s)

【００７５】製造例４５３−(３−(２−(４−シアノ
ベンゾイル)フェニルカルバモイルメチル)−ウレイド)
安息香酸アリルエステル 30c 化合物 29c （472 mg）を原料とし、製造例５の方法に
従って標題化合物（438mg）を合成する。収率 69％。 NMR(CDCl₃) δ：4.13 (2H,d,J=5.7Hz), 4.79 (2H,d,J=
5.4Hz), 5.22-5.44(2H,m), 5.79-6.12 (2H,m), 7.06-7.
80 (11H,m), 7.89 (1H,s), 8.58 (1H,d,J=8.4Hz)

【００７６】製造例４６３−(３−(２−(アダマンタ
ン−１−カルボニル)フェニルカルバモイルメチル)−ウ
レイド)安息香酸アリルエステル 30d 化合物 29d （61 mg）を原料として製造例５の方法に従
って標題化合物（44 mg）を合成する。収率 55％。 NMR(CDCl₃) δ：1.63(9H,s), 1.90 (6H,s), 4.05 (2H,
d,J=5.8Hz), 4.81 (2H,d,J=6.0Hz), 5.23−5.45 (2H,
m), 5.81−6.12 (2H,m), 7.07−7.98 (12H,m), 8.21(1
H,d,J=8.0Hz)

【００７７】製造例４７３−(３−(２−(１−オキソ
−２−プロピルペンチル)フェニルカルバモイルメチル)
−ウレイド)安息香酸アリルエステル 30e 化合物 29e（522 mg）を原料として製造例５の方法に従
って標題化合物（321mg）を合成する。収率 43％。 NMR (CDCl₃) δ：０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．１２−１．７８（８Ｈ，ｍ），３．４
１−３．５６（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．４５
（２Ｈ，ｍ），５．８４−６．１２（２Ｈ，ｍ），
７．１０−７．９８（１２Ｈ，ｍ），８．７１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）

【００７８】

【化１８】

【００７９】製造例４８Ｎ−（２−(チオフェン−２
−カルボニル)フェニル)−２−(ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ)アセトアミド 34 化合物 33 を用い、化合物 21 の合成法に従って標題化
合物を合成した。mp 115−116.5 ℃。 IR υ_max (KBr) : 3274,1716,1671,1619,1601,1579,151
4 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 4.04 (2H,d,J=6.0Hz), 5.18 (2H,s),
5.44-5.60 (1H,m),7.15-7.50 (7H,m), 7.56-7.62 (2H,
m), 7.75 (1H,dd,J=4.8Hz, 0.9Hz), 7.84 (1H,dd,J=7.8
Hz, 1.2Hz), 8.55 (1H,d,J=8.1Hz), 10.80 (1H,s) 元素分析 (C₂₁H₁₈N₂O₄S) 計算値 C, 63.95; H, 4.60; N, 7.10; S, 8.13 実測値 C, 63.97; H, 4.70; N, 7.17; S, 8.03

【００８０】製造例４９２−アミノ−Ｎ−(２−(チオ
フェン−２−カルボニル)フェニル)アセトアミドハイ
ドロブロミド 35 化合物 34 を用い、製造例３に記載の方法に従って標題
化合物を合成した。NMR (CDCl₃＋CD₃OD)δ：5.31 (2H,
s), 7.08-7.24 (2H,m), 7.44-7.54 (2H,m), 7.66 (1H,
d,J=7.8Hz), 7.74 (1H,dd,J=5.0Hz, 1.2Hz), 8.09 (1H,
dd,J=8.2Hz, 1.8Hz), 10.35 (1H,s)

【００８１】製造例５０Ｎ−(２−(チオフェン−２−
カルボニル)フェニル)−２−(３−ｍ−トリルウレイド)
アセトアミド 36a 化合物 35 を用い、製造例１５に記載の方法に従って標
題化合物を合成した。mp 208−210℃ IR υ_max (KBr) : 3337,1687,1638,1609,1580,1563,151
8 cm^-1 NMR (DMSO−d₆) δ：2.22 (3H,s), 3.79 (2H,d,J=5.2H
z), 6.50 (2H,t,J=10.8Hz), 6.72 (1H,dd,J=2.6Hz, 0.8
Hz), 7.04-7.32 (5H,m), 7.52-7.70 (3H,m), 7.94(1H,
d,J=8.2Hz), 8.04-8.10 (1H,m), 8.76 (1H,s), 10.33
(1H,s) 元素分析 (C₂₁H₁₉N₃O₃S) 計算値 C, 64.11; H, 4.87; N, 10.68; S, 8.15 実測値 C, 64.09; H, 4.92; N, 10.74; S, 8.05

【００８２】製造例５１３−(３−(２−(チオフェン
−２−カルボニル)フェニルカルバモイルメチル)−ウレ
イド)安息香酸アリルエステル 36b 化合物 35 を用い、製造例１５に記載の方法に従って標
題化合物を合成した。mp 140−141℃ IR υ_max (KBr) : 3284,1714,1689,1648,1618,1584,156
0,1520 cm^-1 NMR (CDCl₃）δ：4.09 (2H,d,J=5.6Hz), 4.77 (2H,dt,J
=5.4Hz, 1.4Hz), 5.25 (1H,dd,J=10.2Hz, 1.2Hz), 5.37
(1H,dd,J=17.2Hz, 1.4Hz), 5.85-6.10 (2H,m),7.05-7.
30 (3H,m), 7.50-7.80 (7H,m), 7.91 (1H,m), 8.45(1H,
dd J=8.2Hz, 0.8Hz), 10.71 (1H,s) 元素分析 (C₂₄H₂₁N₂O₅S) 計算値 C, 62.19; H, 4.57; N, 9.07; S, 6.92 実測値 C, 62.13; H, 4.74; N, 9.00; S, 6.81

【００８３】

【化１９】

【００８４】製造例５２Ｎ−(２−(４−メトキシベン
ゾイル)フェニル)−２−(ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)アセトアミド 40 化合物 39 を用い、化合物 21 の合成法に従って標題化
合物を合成した。mp 97−98℃ IR υ_max (KBr) : 3342,1687,1624,1583,1513 cm^-1 NMR (CDCl₃)δ：3.89 (3H,s), 4.05 (2H,d,J=6.0Hz),
5.16 (2H,s), 5.55-5.58(1H,m), 6.93-6.98 (2H,m), 7.
09-7.14 (1H,m), 7.30-7.42 (5H,m),7.52-7.57 (2H,m),
7.69-7.72 (2H,m), 8.55 (1H,d,J=7.5Hz), 11.06 (1H,
s) 元素分析 (C₂₄H₂₂N₂O₅) 計算値 C, 68.88; H, 5.30; N, 6.69 実測値 C, 68.91; H, 5.34; N, 6.72

【００８５】製造例５３２−アミノ−Ｎ−(２−(４−
メトキシベンゾイル)フェニル)アセトアミドハイドロ
ブロミド 41 化合物 42 を用い、製造例３に記載の方法に従って標題
化合物を合成した。NMR (D₂O)δ：3.67 (2H,s), 3.92
(3H,s), 7.05-7.10 (2H,m), 7.40-7.78(6H,m)

【００８６】製造例５４Ｎ−(２−(４−メトキシベン
ゾイル)フェニル)−２−(３−ｍ−トリルウレイド)アセ
トアミド 42a 化合物 41 を用い、製造例１５に記載の方法に従って標
題化合物を合成した。mp 無晶形粉末 IR υ_max (KBr) : 3313,2925,2855,1654,1597,1581,155
9 cm^-1 NMR(CDCl₃）δ：2.18 (3H,s), 3.84 (3H,s), 4.02 (2H,
d,J=6.0Hz), 6.10(1H,t,J=6.0Hz), 6.75−6.90 (3H,m),
7.03−7.10 (4H,m), 7.45-7.68 (5H,m), 8.44 (1H,d,J
=7.2Hz), 10.94 (1H,s)

【００８７】製造例５５３−(３−(２−(４−メトキ
シベンゾイル)フェニルカルバモイルメチル)−ウレイ
ド)安息香酸アリルエステル 42b 化合物 41 を用い、製造例１５に記載の方法に従って標
題化合物を合成した。mp 167−169℃ IR υ_max (KBr) : 3371,3275,1715,1690,1641,1591,156
6,1525 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：3.86 (3H,s), 4.07 (2H,d,J=6.0Hz),
4.78 (2H,dt,J=5.7Hz,1.2Hz), 5.24-5.28 (1H,m), 5.3
5-5.41 (1H,m), 5.94-6.07 (1H,m), 6.43 (1H,t,J=5.4H
z), 6.87-6.95 (2H,m), 7.07-7.12 (1H,m), 7.23-7.29
(1H,m), 7.49-7.55 (2H,m), 7.62-7.67 (3H,m), 7.75-
7.78 (1H,m),7.90-7.91 (1H,m), 8.35 (1H,s), 8.51 (1
H,d,J=7.5Hz), 10.95 (1H,s) 元素分析 (C₂₇H₂₅N₃O₆) 計算値 C, 66.52; H, 5.17; N, 8.62 実測値Ｃ，６６．３７；Ｈ，５．２９；Ｎ，
８．５８

【００８８】

【化２０】

【００８９】製造例５６２−（ベンジルオキシカルボ
ニルグリシルアミノ)ベンゾフェノン（化合物６ｂ）の
別途合成法Ｉ (1) ３−(メトキシカルボニルメチルウレイド)安息香
酸アリルエステル４５トリホスゲン(2.5 g, 8.42 mmol)及び3−アミノ安息香
酸アリルエステル塩酸塩(4.0 g, 18.7 mmol)のジクロロ
メタン(80 ml)懸濁液を −20℃ に冷却し、トリエチル
アミン(9.64 ml, 69.2 mmol)を滴下し、30分間撹拌す
る。これにグリシンメチルエステル塩酸塩(2.82 g, 22.
44 mmol)を加える。続いてトリエチルアミン(3.75 ml,
18.7 mmol)を滴下し、−20℃で2.5時間撹拌する。反応
液に氷水を加え撹拌し、水層を酢酸エチルで2回抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮し、目的化合物(5.27 g)を得る。収率
96％ NMR (CDCl₃)δ：3.76 (3H,s), 4.08 (2H,s), 4.80 (2H,
d,J=5.5Hz), 5.23-5.45(2H,m), 5.92-6.12 (2H,m), 7.2
8-7.38 (1H,m), 7.67-7.90 (3H,m)

【００９０】(2) (３−アリルオキシカルボニルフェニ
ル)ウレイド酢酸４６ 3−(メトキシカルボニルメチルウレイド)安息香酸ア
リルエステル(5.27 g, 18.7 mmol)のTHF(27 ml)溶液
に、2 N 塩酸(37.4 ml)を加え、2.5時間還流撹拌する。
放冷後、反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、水層をPH＝8 としたのち、酢酸エチルで抽出す
る。水層に濃塩酸を加えPH＝1とし、酢酸エチルで抽出
する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮する。残渣をトルエンから結晶化し、
目的化合物(3.66 g)を得る。収率 70％。 NMR (DMSO−d₆) δ: 3.80 (2H,d,J=5.9Hz), 4.79 (2H,
d,J=5.4Hz), 5.24-5.47 (2H,m), 5.95-6.16 (2H,m), 6.
41 (1H,t,J=5.9Hz), 7.39 (1H,t,J=7.8Hz), 7.50-7.65
(2H,m), 8.14 (1H,s), 9.08 (1H,s)

【００９１】(3) ２−(アリルオキシカルボニルフェニ
ルグリシルアミノ)ベンゾフェノン 6bDMA(40 ml)に冷却
下(−10−0 ℃)、撹拌しながらオキシ塩化リン(2.07 m
l, 22.64 mmol)及びイミダゾール(1.54 g, 22.64 mmol)
を加える。(3−アリルオキシカルボニルフェニル)ウレ
イド酢酸 (3.0 g, 10.78 mmol)のジメチルアセタミド
(10 ml)溶液を滴下し、氷冷下 10分間撹拌する。続い
て、2−アミノベンゾフェノン(2.34 g, 11.86 mmol)のD
MA(5 ml)溶液を滴下する。この反応液を50℃で5.5時間
撹拌する。放冷後、反応液に水と酢酸エチルを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH＝9とし、水層を酢酸
エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をトルエンか
ら結晶化し、目的化合物(3.63 g)を得る。収率 74％。

【００９２】

【化２１】

【００９３】製造例５７Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ヨードアニリン４７ヨードアニリン(11.0 g, 0.05 mol)の溶液に、室温でピ
リジン(10.1 ml, 0.10mol)及びジメチルアミノピリジン
(610 mg, 5 mmol)を加える。ジ−tert−ブチルジカーボ
ネート(26.6 ml, 0.125 mol)を滴下し、6時間還流撹拌
する。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、氷水を加
えた後、2N 塩酸を加え pＨ＝１とする。この水層を酢
酸エチルで2回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。この残渣
をメタノール(200 ml)に溶解し、氷冷下撹拌しながら 2
N 水酸化ナトリウム水溶液(50 ml)を加える。室温で2時
間撹拌後、メタノールを減圧留去する。反応液をジクロ
ロメタンで希釈し、氷水を加えた後、2N 塩酸を加えpＨ
＝１とする。この水層を酢酸エチルで2回抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、目的化合物(8.54 g)を得る。収率
54％。 NMR (CDCl₃) δ：1.42 (9H,s), 6.71-6.81 (1H,m), 6.8
2 (1H,brs), 7.26-7.36(1H,m), 7.75 (1H,dd,J=1.2Hz,
8.0Hz), 8.05 (1H,dd,J=1.6Hz,8.2Hz)

【００９４】製造例５８Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−トリメチルスタニルアニリン４８ N−tert−ブトキシカルボニル−2−ヨードアニリン(3.2
0 g, 0.01 mol)のトルエン(65 ml)溶液に、室温で tran
s−ベンジルクロロビストリフェニルホスフィンパラジ
ウム(380 mg, 5μmol)、塩化テトラエチルアンモニウム
(330 mg, 20μmol)、ヘキサメチルジチン(5.1 g, 0.015
mmol)を加え、95℃で2.5時間撹拌する。放冷後、反応
液に氷水を加え撹拌し、析出物を瀘去する。水層を酢酸
エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物
(2.46g)を得る。収率 69％。 NMR (CDCl₃) δ：0.34 (9H,s), 1.51 (9H,s), 6.28 (1
H,brs), 7.07-7.17(1H,m), 7.22-7.43 (2H,m), 7.52 (1
H,d,J=8.6Hz)

【００９５】製造例５９２−(Ｎ−(ベンジルオキシカ
ルボニル)ピペリジン−４−カルボニル)−Ｎ'−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアニリン４９ N−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボ
ン酸(1.10 g,4.18 mmol)を塩化チオニル(1.23 ml)に溶
解し、20分間還流撹拌する。過剰の塩化チオニルを減圧
留去し、残渣をトルエンに溶解する。これに室温でジク
ロロビスアセトニトリルパラジウム(73 mg, 0.209 mmo
l)を加える。続いて、N−tert−ブトキシカルボニル−2
−トリメチルスタニルアニリン(1.50 g, 4.18 mmol)を
加え、55℃で45分間撹拌する。放冷後、反応液に氷水を
加え撹拌し、水層を酢酸エチルで2回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、目的化合物(1.49 g)を得る。収率 81
％。 NMR (CDCl₃) δ：1.53 (9H,s), 1.63-1.95 (4H,m), 2.
85-3.06 (2H,m), 3.37-3.58 (1H,m), 4.16-4.38 (2H,
m), 5.15 (2H,s), 6.99-7.08 (1H,m),7.36 (5H,s),7.48
-7.57 (1H,m), 7.86 (1H,dd,J=1.2Hz,8.2Hz), 8.51(1H,
dd,J=1.0Hz,8.2Hz)

【００９６】製造例６０２−(Ｎ−(ベンジルオキシカ
ルボニル)ピペリジン−４−カルボニル)アニリン５０ 2−(N−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−カ
ルボニル)−N'−tert−ブトキシカルボニルアニリン(1.
30 g, 3.0 mmol)の塩化メチレン(6.5 ml)溶液に室温で
アニソール(2.0 ml)を加える。続いて氷冷下撹拌しなが
ら、トリフルオロ酢酸(13.0 ml)を滴下し、その温度で1
時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、氷水を加
えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。こ
の水層を酢酸エチルで2回抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、目的化合物(987 mg)を得る。収率 99％。 NMR (CDCl₃) δ：1.69-1.96 (4H,m), 2.83-3.08 (2H,
m), 3.35-3.53 (1H,m), 4.17-4.39 (2H,m), 5.15 (2H,
s), 6.30 (2H,brs), 6.61-6.70 (2H,m),7.23-7.39 (1H,
m), 7.36 (5H,s), 7.73 (1H,d,J=8.2Hz)

【００９７】製造例６１３−(３−(２−(Ｎ−(ベンジ
ルオキシカルボニル)ピペリジン−４−カルボニル)フェ
ニルカルバモイルメチル)−ウレイド)安息香酸アリル
エステル５１ 2−(N−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−カ
ルボニル)アニリン(677mg)と2−(ベンジルオキシカルボ
ニルグリシルアミノ)ベンゾフェノン(化合物 46)(556m
g)を原料として、化合物６ｂの合成法に従って標題化
合物(780mg)を合成する。収率 65％。 NMR (DMSO−d₆) δ：1.13-1.39 (2H,m), 1.54-1.79 (2
H,m), 2.80-3.06(2H,m), 3.52-3.69 (1H,m), 3.74-3.98
(2H,m), 3.88 (2H,d,J=6.0Hz),3.76 (2H,d,J=5.2Hz),
5.06 (2H,s), 5.20-5.43 (2H,m), 5.90-6.13 (1H,m),
6.83 (1H,t,J=6.0Hz), 7.18-7.68 (10H,m), 8.05 (1H,
d,J=7.8Hz),8.15 (1H,s), 8.45 (1H,d,J=7.8Hz), 9.28
(1H,s), 11.60 (1H,s)

【００９８】実施例ＡＣＤＩを用いる２−(アリルオ
キシカルボニルフェニルグリシルアミノ)ベンゾフェノ
ン（化合物6b）の合成

【化２２】 (1) 窒素気流下、N,N'−カルボニルジイミダゾール
（ＣＤＩ）5.69 g(1.5当量)、DMF 25 mlの懸濁液に、氷
冷下、ｍ−アリルオキシカルボニルアニリン5.00 gのDM
F 20 ml溶液を5 ℃以下、30分で滴下する。同温で１時
間30分撹拌後、グリシンメチルエステル塩酸塩3.53 g
(1.2当量)を加え、室温で２時間撹拌する。この反応液
を1 N−塩酸50 ml及び酢酸エチル50 mlの混合物にあ
け、分液した。有機層を水25 mlで2回洗浄し、水層を酢
酸エチル25 mlで抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物45の結晶性残
渣6.55g(95.8 ％)を得る。

【００９９】(2) 窒素気流下、グリシン9.13 g(1.3当
量)のDMF40 ml懸濁液に氷冷下、トリメチルシリルクロ
ライド16.0 ml(1.35当量)を6分間で滴下し、室温で1.5
時間、40℃で0.5時間撹拌する。次いで、氷冷撹拌し、
Ｏ−シリルグリシン反応液を得る。窒素気流下、N,N'−
カルボニルジイミダゾール 22.77 g(1.5当量)のDMF80 m
l懸濁液に氷冷下、ｍ−アリルオキシカルボニルアニリ
ン20.00 gのDMF 60 ml溶液を5 ℃以下、10分で滴下し、
DMF10 mlで洗浄する。同温度で1.5時間撹拌した後、上
記のＯ−シリルグリシン反応液を加え、室温で2時間撹
拌する。この反応液を酢酸エチル300 ml、氷水200 ml、
２.５N−HCl200 ml及び食塩60gにあけ、分液する。有機
層を、水200 ml、飽和重曹水200 ml、飽和重曹水100 ml
＋水100 mlで洗浄する。水層は酢酸エチル200 ml、次い
で、100 mlで順次逆抽する。重曹アルカリ層を合わせ、
酢酸エチル260 mlを加え、撹拌下、濃塩酸10mlを滴下
し、分液する。有機層は10 ％食塩水で2回洗浄する。水
層は酢酸エチル130 mlで逆抽する。有機層を合わせ、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、トルエン200
mlを加え、さらに減圧濃縮し、化合物 46のスラリー液
とし、一晩冷置後、濾過、トルエン20 mlで2回洗浄し、
化合物 46の結晶を21.7 g(83.3 ％)得る。該化合物 46
を用い、製造例 57と同様の方法で処理して、化合物 6b
を得る。

【０１００】

【化２３】

【０１０１】実施例１２−(Ｎ−(ピロリジノカルボニ
ルメチル)−Ｎ−(Ｎ'−(ｍ−トリル)ウレイドメチルカ
ルボニル)アミノ)ベンゾフェノン 5a 製造例 5 で調製したアミド 4a (300 mg)、ブロモアセ
チルピロリジン(17.35mg)、炭酸カリウム(120 mg)及び
ヨウ素カリウム(10 mg) のジメチルホルムアミド (5 m
l) 溶液を一夜攪拌する。水に入れた後、混合物を酢酸
エチルで抽出する。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をアセトニトリ
ルから再結晶する。収率 53％。mp 204−205 ℃。 IRν_max(KBr)：3310,1655,1637,1560 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.81 (4H,m), 2.28 (3H,s), 3.34 (4
H,m), 3.78 (1H,d,J=18.0Hz), 3.81 (1H,d,J=16.4Hz),
3.99 (1H,d,J=17.2Hz), 4.82 (1H,d,J=16.4Hz), 5.78
(1H,br.s), 6.80-7.79 (13H,m) 元素分析（C₂₉H₃₀N₄O₄として) 計算値：C, 69.86; H, 6.06; N, 11.24 実測値：C, 69.72; H, 6.17; N, 11.04

【０１０２】実施例２２−(Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル)−Ｎ−(Ｎ'−(ｍ−トリル)ウレイドメチル
カルボニル)アミノ)ベンゾフェノン 5b 化合物 4bを出発物質として用い、実施例１と同様にし
て、目的化合物 5b を調製する。収率 50％。mp 183−1
84 ℃。 IRν_max(KBr)：3344,1746,1658,1618,1561 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.39 (9H,s), 2.28 (3H,s), 3.65 (1
H,d,J=17.8Hz),3.77 (1H,d,J=17.8Hz), 4.01 (1H,d,J=1
7.4Hz), 4.64 (1H,d,J=17.4Hz), 5.90 (1H,br.s), 6.81
-6.84 (1H,d,J=6.0Hz), 6.95-7.81 (13H,m) 元素分析（C₂₉H₃₁N₃O₅として）計算値：C, 69.44; H, 6.23; N, 8.38 実測値：C, 69.14; H, 6.28; N, 8.33

【０１０３】実施例３２−(Ｎ−(シクロプロピルカル
ボニルメチル)−Ｎ−(Ｎ'−(ｍ−トリル)ウレイドメチ
ルカルボニル)アミノ)ベンゾフェノン 5c 化合物 4cを出発物質として用い、実施例２と同様にし
て、目的化合物 5cを調製する。収率 3.3％。mp 114−
118 ℃。 IRν_max(KBr)：3391,1650,1611,1596,1556 cm^-1 NMR (CDCl₃)δ：1.16 (4H,m), 1.94 (1H,br.s), 3.23
(3H,s), 3.43-4.67(4H,m), 6.07 (1H,br.s), 6.79 (2H,
d,J=6.4Hz), 7.04-7.40 (13H,m),8.27 (1H,s)

【０１０４】実施例４２−(Ｎ−(ｍ−アミノベンジ
ル)−Ｎ−(Ｎ'−(ｍ−トリル)ウレイドメチルカルボニ
ル)アミノ)ベンゾフェノン 5d ブロモアセチルピロリジンではなく、m−(BOC−Aアミ
ノ）ベンジルブロミドを用い、実施例１と同様の方法で
N−アルキル化を行う。得られたBOC体に，4N−塩化水
素の酢酸エチル溶液を加え、一夜攪拌する。炭酸ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出す
る。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、減圧下
に溶媒を留去する。収率 12％。mp 96−100 ℃。 IRν_max(KBr)：3359,1662,1594,1555 cm^-1 NMR (CDCl₃)δ：2.22 (3H,s), 3.48 (2H,br.s), 3.98
(2H,m), 4.27 (2H,d,J=14.4Hz), 5.07 (1H,d,J=14.4H
z), 6.32-7.69 (17H,m) 元素分析（C₃₀H₂₈N₄O₃・0.2H₂Oとして) 計算値：C, 72.62; H, 5.77; N, 11.29 実測値：C, 72.49; H, 5.88; N, 11.49

【０１０５】実施例５２−(Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル)−Ｎ−(２−(Ｎ'−(ｍ−トリル)ウレイド)
エチルカルボニル)アミノ)ベンゾフェノン 5e、5f 化合物 4b, 4c を出発物質として用いそれぞれ、実施例
２と同様の方法で合成する。化合物 5e 収率 31.2％［α］_D ²⁴ +14.4 (c 1.151, CHCl₃ ) IRν_max (nujol)：3368,1741,1665,1642,1553 cm^-1 NMR (CDCl₃＋CD₃OD)δ：1.0-1.5 (9H,m), 2.31及び2.28
(total 3H,s),3.65-3.80 (1H,m), 4.35-4.75 (2H,m),
6.75-7.90 (13H,m) 元素分析（C₃₀H₃₃N₃O₅・0.5H₂Oとして) 計算値：C, 68.68; H, 6.53; N, 8.01 実測値：Ｃ，６８．６７；Ｈ，６．５２；Ｎ，
８．２２化合物５ｆ［ａ］_Ｄ ^２３ −18.3 (c 0.717, CHCl₃)

【０１０６】

【化２４】

【０１０７】実施例６２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(ベンジルオキシカルボ
ニル)フェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベン
ゾフェノン 7a 製造例７で調製した化合物 6aを用い、実施例２の化合
物 5bの製造方法に従って合成する。 mp 85−88 ℃。 IRν_max(KBr)：3380,1720,1661,1597,1555 cm^-1 NMR (DMSO−d₆)δ：1.36 (9H,s), 3.53-3.85 (2H,m),
3.73 (1H,d,J=16.8Hz), 4.14 (1H,d,J=16.8Hz), 5.33
(2H,s), 6.38 (1H,br.s), 7.30-7.85 (17H,m), 8.05 (1
H,br,s), 9.09 (1H,s) 元素分析（C₃₆H₃₅N₃O₇として) 計算値：C, 69.55; H, 5.67; N, 6.76 実測値：C, 69.41; H, 5.74; N, 6.79

【０１０８】実施例７２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(アリルオキシカルボニ
ル)フェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾ
フェノン 7b 化合物 6bを出発物質として用い、実施例２の方法に従
って標題の化合物を合成する。mp 105−107℃。 IRν_max(KBr)：3385,1743,1722,1662,1597,1558 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.39 (9H,s), 3.65 (1H,d,J=17.2Hz),
3.80 (1H,dd,J=17.2, 4.6Hz), 4.63 (1H,d,J=17.2Hz),
4.79 (2H,d,J=5.8Hz), 5.20-5.46(2H,m), 5.82-6.14
(2H,m), 7.01 (1H,s), 7.22-7.86 (12H,m), 7.96 (1H,b
r.s) 元素分析（C₃₂H₃₃N₃O₇として) 計算値：C, 67.24; H, 5.82; N, 7.35 実測値：C, 66.98; H, 5.80; N, 7.31

【０１０９】実施例８２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(２−プロペニルオキシ
カルボニルメチル)フェニル)ウレイドメチルカルボニル
アミノ)ベンゾフェノン 7c 化合物 6c を出発物質として用い、実施例２の方法に従
って標題の化合物を合成する。mp 122−124 ℃。 IRν_max(KBr)：3360,1740,1662,1645,1610,1595,1560 c
m^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.40 (9H,s), 3.59 (2H,s), 3.64 (1
H,d,J=17.2Hz),3.77(1H,dd,J=17.0, 5.0Hz), 4.00 (1H,
dd,J=17.0, 5.0Hz), 4.53-4.61(2H,m), 4.64 (1H,d,J=1
7.2Hz), 5.13-5.32 (2H,m), 5.72-5.99 (2H,m), 6.75
(1H,s), 6.89-6.97 (1H,m), 7.11-7.30 (4H,m), 7.4-7.
67 (6H,m), 7.72-7.84 (3H,m) 元素分析（C₃₃H₃₅N₃O₇として) 計算値：C, 67.68; H, 6.02; N, 7.18 実測値：C, 67.68; H, 6.09; N, 7.19

【０１１０】実施例９２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(２−プロペニルオキシ
カルボニルメチルオキシ)フェニル)ウレイドメチルカル
ボニルアミノ)ベンゾフェノン 7d 化合物 6dを出発物質として用い、実施例２の方法に従
って標題の化合物を合成する。mp 134−136 ℃。 IRν_max(KBr)：3390,1760,1739,1660,1650,1610,1560,1
500 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.40 (9H,s), 3.63 (1H,d,J=17.4Hz),
3.76 (1H,dd,J=17.4, 3.6Hz), 4.00 (1H,dd,J=17.4,
3.6Hz), 4.62 (2H,s), 4.64 (1H,d,J=17.4Hz), 4.69 (1
H,d,J=5.6Hz), 5.19-5.38 (2H,m), 5.77-6.01 (2H,m),
6.57 (1H,dd,J=7.6,2.6Hz), 6.73-6.87 (2H,m), 7.00-
7.18 (2H,m)，7.37-7.68 (6H,m), 7.72-7.84 (3H,m) 元素分析（C₃₃H₃₅N₃O₈として) 計算値：C, 65.88; H, 5.86; N, 6.98 実測値：C, 65.76; H, 5.89; N, 6.92

【０１１１】実施例１０２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(２−プロペニルオキ
シカルボニルメチルチオ)フェニル)ウレイドメチルカル
ボニルアミノ)ベンゾフェノン 7e 化合物 6eを出発物質として用い、実施例２の方法に従
って標題の化合物を合成する。mp 155−157 ℃。 IRν_max(KBr)：3380,1740,1650,1595,1550 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.40 (9H,s), 3.63 (1H,d,J=17.4Hz),
3.67 (2H,s),3.78 (1H,dd,J=17.2, 5.6Hz), 4.01 (1H,
dd, 17.2, 5.6Hz), 4.55-4.62(2H,m), 4.73 (1H,d,J=1
7.4Hz), 5.16-5.32 (2H,m), 5.73-6.00 (2H,m),6.86(1
H,s), 6.96-7.07 (1H,m), 7.08-7.16 (2H,m), 7.33 (10
H,m) 元素分析（C₃₃H₃₅N₃O₇Sとして) 計算値：C, 64.17; H, 5.71; N, 6.80; S, 5.19 実測値：C, 64.22; H, 5.80; N, 6.79; S, 5.08

【０１１２】実施例１１２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(２−(トリフェニル
メチル)テトラゾール−５−イル)フェニル)ウレイドメ
チルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン 7f 化合物 6fを出発物質として用い、実施例２の方法に従
って標題の化合物を合成する。粉末。 IRν_max(KBr)：3380,1740,1662,1595,1560,1515 cm^-1 NMR(CDCl₃)δ：1.40 (9H,s), 3.63 (1H,d,J=17.2Hz),
3.80 (1H,d,J=17.2Hz), 3.99 (1H,dd,J=17.2, 4.6Hz),
4.63 (1H,d, 17.2Hz), 5.71 (1H,br.s), 6.70 (1H,s),
7.00-7.90 (28H,m) 元素分析（C₄₈H₄₃N₇O₅・0.5CH₃C₆H₅として）計算値：C, 73.29; H, 5.61; N, 11.62 実測値：C, 72.95; H, 5.76; N, 11.31

【０１１３】実施例１２２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(２−(トリフェニル
メチル)テトラゾール−５−イルメチルオキシ)フェニ
ル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン
７ｇ化合物６ｇを出発物質として用い、実施例２の方法に
従って標題の化合物を合成する。 IRν_max(KBr)：3380,1740,1662,1600,1548 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.39 (9H,s), 3.64 (1H,d,J=17.4Hz),
3.76 (1H,dd,J=17.8, 4.6Hz), 3.98(1H,dd,J=17.8, 4.
6Hz), 4.64 (1H,d, 17.4Hz), 5.28(2H,s), 5.81 (1H,b
r.s), 6.58-6.73 (2H,m), 6.83-6.91 (1H,m), 6.99-7.6
6 (23H,m), 7.71-7.83 (3H,m) 元素分析（C₄₉H₄₅N₇O₆・0.3CH₃C₆H₅として) 計算値：C, 71.74; H, 5.58; N, 11.46 実測値：C, 71.58; H, 5.65; N, 11.38

【０１１４】実施例１３２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−トリフルオロメチル
フェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェ
ノン 7t 化合物 6tを出発物質として用い、実施例２の方法に従
って標題の化合物を合成する。粉末。 NMR(CDCl₃)δ：１．３６（９Ｈ，ｓ），３．６８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．７９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
７．２Ｈｚ），７．０７−７．８８（１３Ｈ，ｍ）

【０１１５】

【化２５】

【０１１６】実施例１４２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−クロロフェニル)ウレ
イドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン 7u 製造例15で調製したアミド 6u（977 mg，2 mmol）ブロ
モ酢酸t−ブチル（４２０μｇ，2.6 mmol)、炭酸カリウ
ム（359 mg，2.6 mmol）及びヨー化カリウム（33 mg，
0.2 mmol)のジメチルホルムアミド（6 ml)溶液を一夜攪
拌する。水に入れた後、混合物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、減圧下
に溶媒を留去する。残渣をトルエンから再結晶する。収
率 58％；Ｍp,160−161 ℃。 IRν_max(KBr)：1742,1662,1644,1595,1546 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.37 (9H,s), 3.67 (1H,d,J=17.2Hz),
3.77 (1H,dd,J=17.4, 5.6Hz), 4.05 (1H,dd,J=17.4,
5.6Hz), 4.05 (1H,dd,J=17.2, 5.6Hz), 4.60 (1H,d,J=1
7.2Hz), 6.12 (1H,br.s), 6.89 (1H. br.s,), 7.06 (1
H,m), 7.25 (2H,s), 7.41-7.69 (7H,m), 7.80 (2H,m) 元素分析（C₂₈H₂₈N₃Ｏ₅Clとして）計算値：C,64.43；H,5.41；Cl,6.79；N,8.05 実測値：C,64.19；H,5.54；Cl,6.65；N,7.93

【０１１７】実施例１５２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−ブロモフェニル)ウレ
イドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン 7v 製造例16で調製した化合物6vを出発物質として用い、実
施例14の方法に従って標題の化合物を合成する。 IRν_max(KBr)：1741,1663,1593,1539 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.38 (9H,s), 3.67 (1H,d,J=17.2Hz),
3.78 (1H,dd,J=17.2, 4.4Hz), 4.04 (1H,dd,J=17.4,
4.4Hz), 4.61 (1H,d,J=17.2Hz),6.09 (1H,br.s), 6.95-
7.27 (5H.m), 7.42-7.70 (6H,m), 7.76-7.85 (3H,m) 元素分析（C₂₈H₂₈N₃Ｏ₅Brとして）計算値：C,59.37；H,4.98；Br,14.11；N,7.42 実測値：C,59.25；H,4.98；Br,13.85；N,7.33

【０１１８】実施例１６２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−シアノフェニル)ウレ
イドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン 7w 製造例17で調製した化合物 6wを出発物質として用い、
実施例 14の方法に従って標題の化合物を合成する。 IRν_max(KBr)：2228,1741,1664,1594,1553 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.36 (9H,s), 3.69 (1H,d,J=17.2Hz),
3.73 (1H,dd,J=17.2, 6.0Hz), 4.12 (1H,dd,J=17.2,
6.0Hz), 4.60 (1H,d,J=17.2Hz),6.41 (1H,br.s), 7.08-
7.33 (4H,m), 7.43-7.91 (10H,m) 元素分析（C₂₉H₂₈N₄O₅ 0.4H₂Oとして）計算値：C,67.01；H,5.58；N,10.78 実測値：C,66.98；H,5.56；N,10.71

【０１１９】実施例１７２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−メトキシフェニル)ウ
レイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン7x 製造例 18 で調製した化合物 6x を出発物質として用
い、実施例 14 の方法に従って標題の化合物を合成す
る。Ｍｐ,153−155 ℃。 IRν_max(KBr)：1743,1663,1646,1608,1556,1575 cm^-1 NMR(CDCl₃)δ：1.39 (9H,s), 3.64 (1H,d,J=17.2Hz),
3.75 (3H,s), 3.78(1H,dd,J=17.2,4.0Hz), 4.03 (1H,d
d,J=17.2,4.0Hz), 4.63 (1H,d,J=17.2Hz), 6.00 (1H,b
r.s), 6.51-6.58 (1H,m), 6.68-6.77 (1H.m), 6.98-7.1
6(3H,m), 7.40-7.67(6H,m), 7.40-7.67 (6H,m) 元素分析（C₂₉H₃₁N₃O₆ として）計算値：C,67.30；H,6.04；N,8.12 実測値：C,67.30；H,6.10；N,8.16

【０１２０】実施例１８２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｐ−クロロフェニル)ウレ
イドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン 7y 製造例 19 で調製した化合物 6y を出発物質として用
い、実施例 14 の方法に従って標題の化合物を合成す
る。Ｍp,196−197 ℃。 IRν_max(KBr)：1742,1660,1578,1548 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.37 (9H,s), 3.66 (1H,d,J=17.2Hz),
3.77 (1H,dd,J=17.4,4.4Hz), 4.07 (1H,dd,J=17.4,4.4
Hz), 4.61 (1H,d,J=17.2Hz), 6.10(1H,br.s), 7.06-7.2
8 (6H,m), 7.43-7.83 (8H,m) 元素分析（C₂₈H₂₈N₃O₅Clとして）計算値：C,64.43；H,5.41；Cl,6.79；N,8.05 実測値：C,64.41；H,5.49；Cl,6.90；N,8.04

【０１２１】実施例１９２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｐ−トリル)ウレイドメチ
ルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン 7z 製造例 20 で調製した化合物 6z を出発物質として用
い、実施例 14 の方法に従って標題の化合物を合成す
る。Ｍp,182−183 ℃。 IRν_max(KBr)：1742,1661,1598,1577,1548 cm^-1 NMR(CDCl₃)δ：1.43 (9H,s), 2.28 (3H,s), 3.64 (1H,
d,J=17.2Hz), 3.74(1H,dd,J=17.4,4.0Hz), 4.01 (1H,d
d,J=17.4,4.0Hz), 4.63 (1H,d,J=17.2Hz), 5.77 (1H,b
r.s),7.00-7.22 (4H,m), 7.42-7.83 (10H,m) 元素分析（C₂₉H₃₁N₃O₅として）計算値：C,69.44；H,6.23；N,8.38 実測値：C,69.68；H,6.33；N,8.34

【０１２２】実施例２０２−(Ｎ−(tert−ブトキシカ
ルボニルメチル)−Ｎ'−フェニルウレイドメチルカルボ
ニルアミノ)ベンゾフェノン 7aa 製造例２１で調製した化合物6aaを出発物質として用
い、実施例１４の方法に従って標題の化合物を合成す
る。Ｍｐ,166−167 ℃。 IRν_max(KBr)：1743,1662,1598,1553,1498 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.39 (9H,s), 3.65 (1H,d,J=17.4Hz),
3.79 (1H,dd,J=17.6, 4.2Hz), 4.04 (1H,dd,J=17.6,
4.2Hz), 4.64 (1H,d,J=17.4Hz), 5.97(1H,br.s),7.01
(2H,br.s), 7.16-7.30 (5H,m), 7.40-7.85 (7H,m) 元素分析（C₂₈H₂₉N₃O₅として）計算値：C,68.98；H,6.00；N,8.62 実測値：C,68.94；H,6.03；Ｎ，８．６２

【０１２３】実施例２１２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルメチル)−[３−(ｍ−(カルボキシフェニル)
ウレイドメチルカルボニル]]アミノベンゾフェノンナ
トリウム塩 8ha １）２−(Ｎ'−(ｍ−(2−プロペニルオキシカルボニ
ル）フェニル）ウレイドメチルカルバモイル）ベンゾフ
ェノン 6b m−(3−プロペニルオキシ)アニリン（1.3 g，6.80 mmo
l)、トリホスゲン（665mg，2.38 mmol）とトリエチルア
ミン（996μl，7.14 mmol）のテトラヒドロフラン（50
ml）溶液よりＥＰ−508796−Ａ1記載の方法で調製したm
−(3−プロペニルオキシカルボニル)フェニルイソシア
ナートの溶液に製造例３で調製した化合物3a（1.852
g，5.53 mmol）のテトラヒドロフラン（10 ml）溶液を
氷冷下で加える。更にトリエチルアミン（810μg，5.80
mmol）を加え、製造例１５の方法と同様に処理して化
合物（1.678 g，収率68 ％）を調製する。Ｍp 68−71
℃。 IRν_max(KBr)：3350,1718,1692,1659,1595,1580,1557,1
520 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：4.12 (2H,d,J=5.6Hz), 4.77 (2H,d,J=
5.6Hz), 5.20-5.43 (2H,m), 5.88-6.10 (2H,m), 7.04-
7.18 (3H,m), 7.36-7.70 (10H,m),7.90 (1H,br.s), 8.5
4 (1H,d,J=8.6Hz) 元素分析（C₂₆H₂₃N₃O₅として）計算値：C,68.26；H,5.07；N,9.19 実測値：C,68.30；H,5.19；N,9.16

【０１２４】２）２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(２−プロペニルオキシカルボ
ニル）フェニル）ウレイドメチルカルボニルアミノ）ベ
ンゾフェノン 7b 化合物 6bを出発物資として用い、実施例１４の方法に
従って合成する。Ｍp 105−107℃。 IRν_max(KBr)：3385,1743,1722,1662,1597,1558 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.39 (9H,s), 3.65 (1H,d,J=17.2Hz),
3.80 (1H,dd,J=17.2,4.6Hz), 4.63 (1H,d,J=17.2Hz),
4.79 (2H,d,J=5.8Hz), 5.20-5.46 (2H,m), 5.82-6.14
(2H,m), 7.01 (1H,s), 7.22-7.86 (12H,m), 7.96 (1H,b
r.s) 元素分析（C₃₂H₃₃N₃O₇として）計算値：C,67.24；H,5.82；N,7.35 実測値：C,66.98；H,5.80；N,7.31

【０１２５】３）２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチル)−[３−(ｍ−(カルボキシフェニル)ウレイドメ
チルカルボニル]]アミノベンゾフェノン 8h 上記アリルエステル体 7b（820 mg，1.43 mmol)、パラ
ジウムテトラキストリフェニルフォスフィン（41.4 m
g，0.036 mmol）及びトリフェニルフォスフィン（19 m
g，0.072 mmol）のジクロロメタン（0.5 ml）溶液に、
ピロリジン（127μl，1.51 mmol）のジクロルメタン
（0.5 ml）溶液を攪拌下、0 ℃で加える。15分後、反応
液を酢酸エチルで薄め、15 ％炭酸水素ナトリウム水溶
液で抽出する。アルカリ層を5 ％塩酸でpＨ=2とし、酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗、乾燥（硫酸
ナトリウム）後、減圧下に濃縮し、粉末状の標題の化合
物8h（256 mg；34 ％）を得る。 IRν _max(KBr)：3380,1665,1595,1555 cm^-1 NMR（CDCl₃) δ：3.69 (1H,d,J=17.2Hz), 3.83 (1H,dd,
J=17.2, 4.6Hz), 4.05 (1H,dd,J=17.2,4.6Hz), 4.70 (1
H,d,J=17.2Hz), 7.17-7.27 (1H,br.s), 7.30-7.85 (12
H,m), 8.17 (1H,s), 8.30-8.41 (1H,m)

【０１２６】４）２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチル)−[３−(ｍ−(カルボキシフェニル)ウレイドメ
チルカルボニル]]アミノベンゾフェノンナトリウム塩
8ha 化合物8h（11.266 g，21.2 mmol）のメタノール（700 m
l）と水（50 ml）の溶液を１規定苛性ソーダ水（21.2 m
l)で中和した後、減圧下に濃縮する。得られた残渣に水
（200 ml）を加え、凍結乾燥して標題化合物8ha 12.49
g（100 ％）を無色粉末として得る。 NMR(CD₃OD)δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），３．７７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．７８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１７．０Ｈｚ），７．１６−７．２８（１Ｈ，
ｍ），７．４４−７．８７（１３Ｈ，ｍ）元素分析（Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_７Ｎａ２Ｈ_２Ｏとし
て）計算値：C,59.08；H,5.47；N,7.13；Na,3.90 実測値：C,59.19；H,5.48；N,7.42；Na,3.95

【０１２７】実施例２２２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル)−[３−(ｍ−(カルボキシフェニル)ウ
レイドメチルカルボニル]]アミノベンゾフェノンカル
シウム塩 8hb 化合物8ha（7.496 g,12.7 mmol）の水（200 ml）の溶液
に塩化カルシウム（1.411 g，12.7 mmol）の水溶液（50
ml)を撹拌下に滴下する。6時間撹拌した後、無色粉末
を濾取して標題化合物5.156 g（70.2 ％)を得る。 NMR(CD₃OD)δ：1.41 (9H,s), 3.71 (1H,d,J=17.2Hz),
3.79 (1H,d,J=17.4Hz), 3.94 (1H,d,J=17.4Hz), 4.36
(1H,d,J=17.2Hz), 7.17-7.29 (1H,m),7.23-7.90 (13H,
m) 元素分析（C₅₈H₅₆N₆O₁₄Ca 3H₂Oとして）計算値：C,60.30；H,5.41；N,7.27；Ca,3.47 実測値：C,60.74；H,5.40；N,7.46；Ｃａ，３．４４

【０１２８】

【化２６】

【０１２９】実施例２３２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルメチル)−[３−(ｍ−(カルボキシフェニル)
ウレイドメチルカルボニル]]アミノベンゾフェノン 8h 実施例７で調製したアリルエステル体 7b (820 mg, 1.4
3 m mol)、パラジウムテトラキストリフェニルフォスフ
ィン（41.4 mg, 0.036 m mol）及びトリフェニルフォス
フィン（19 mg, 0.072 m mol）のジクロロメタン（0.5
ml）溶液に、ピロリジン（127μl, 1.51 m mol）のジク
ロルメタン（0.5 ml）溶液を攪拌下、０℃で加える。15
分後、反応液を酢酸エチルで薄め、15 ％炭酸水素ナト
リウム水溶液で抽出する。アルカリ層を5 ％塩酸でpH=2
とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗、乾
燥（硫酸ナトリウム）後、減圧下に濃縮し、粉末状の標
題の化合物（256 mg；34％）を得る。 IRν_max(KBr)：3380,1665,1595,1555 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：3.69 (1H,d,J=17.2Hz), 3.83 (1H,dd,
J=17.2, 4.6Hz), 4.05 (1H,dd,J=17.2, 4.6Hz), 4.70
(1H,d,J=17.2Hz), 7.17-7.27 (1H,br.s), 7.30-7.85 (1
2H,m), 8.17 (1H,s), 8.30-8.41 (1H,m)

【０１３０】実施例２４２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(カルボキシメチル)
フェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェ
ノン 8i実施例８で調製したアリルエステル体 7c を用
い、実施例２３と同様にして合成する。 mp 96−98 ℃。 IRν_max(KBr)：3380,1739,1661,1594,1555 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.41 (9H,s), 3.57 (2H,s), 3.63 (1
H,d,J=17.2Hz), 3.75 (1H,dd,J=17.0, 5.0Hz), 4.02 (1
H,dd,J=17.0, 5.0Hz), 4.61 (1H,d,J=17.2Hz), 6.42 (1
H,br.s), 6.81-6.97 (2H,m), 7.12-7.24 (1H,m), 7.40-
7.70 (7H,m), 7.71-7.82 (3H,m) 元素分析（C₃₀H₃₁N₃O₇・0.4H₂Oとして) 計算値：C, 65.18; H, 5.80; N, 7.6 実測値：C, 65.15; H, 5.77; N, 7.46

【０１３１】実施例２５２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(カルボキシメチルオ
キシ)フェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベン
ゾフェノン 8j 実施例９で調製したアリルエステル体 7d を用い、実施
例２３と同様にして合成する。粉末。 IRν_max(KBr)：3380,1740,1662,1599,1551 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.41 (9H,s), 3.67 (1H,d,J=17.0Hz),
3.76 (1H,dd,J=17.4, 3.6Hz), 4.06 (1H,dd,J=17.4,
3.6Hz), 4.59 (2H,s), 4.62 (1H,d,J=17.0Hz), 6.38-6.
53 (2H,m), 6.71 (1H,br.s), 7.04-7.26 (2H,m), 7.40-
7.70 (6H,m), 7.73-7.82 (3H,m) 元素分析（C₃₀H₃₁N₃O₈・0.4H₂Oとして) 計算値：C, 63.35; H, 5.64; N, 7.39 実測値：C, 63.34; H, 5.70; N, 7.29

【０１３２】実施例２６２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(カルボキシメチルチ
オ)フェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾ
フェノン 8k 実施例１０で調製したアリルエステル体 7e を用い、実
施例２３と同様にして合成する。 IRν_max(KBr)：3380,1738,1661,1595,1547 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.38 (9H,s), 3.60 (2H,s), 3.68 (1
H,d,J=17.4Hz), 3.80 (1H,dd,J=17.2, 5.6Hz), 4.03 (1
H,dd,J=17.2, 5.6Hz), 4.60 (1H,d,J=17.4Hz), 6.28 (1
H,br.s), 6.97-7.24 (4H,m), 7.38-7.70 (7H,m), 7.76-
7.88 (3H,m) 元素分析（C₃₀H₃₁N₃O₇S・0.5H₂Oとして) 計算値：C, 61.42; H, 5.50; N, 7.16; S, 5.47 実測値：C, 61.51; H, 5.51; N, 7.04

【０１３３】実施例２７２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(テトラゾール−５−
イル)フェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベン
ゾフェノン 8p 実施例１１で調製したトリチル体 7f (570 mg, 0.71 m
mol)のテトラヒドロフラン(3 ml)及びエタノール(10 m
l)の溶液に、１N 塩酸(2.9 ml)を加え、室温で攪拌す
る。３時間後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶媒を
留去すると標題の化合物（187 mg；33.7％)が得られる。
mp163−175℃。 IRν_max(KBr)：3380,1740,1661,1595,1570 cm^-1 NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ：1.34 (9H,s), 3.67 (1H,d,J=1
7.4Hz), 3.85 (1H,d,J=17.4Hz), 4.01 (1H,d,J=17.4H
z), 7.07-7.92 (13H,m) 元素分析（C₂₉H₂₉N₇O₅・H₂Oとして）計算値：C, 60.72; H, 5.45; N, 17.09 実測値：C, 60.86; H, 5.40; N, 16.72

【０１３４】実施例２８２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(テトラゾール−５−
イルメチルオキシ)フェニル)ウレイドメチルカルボニル
アミノ)ベンゾフェノン 8q 実施例１２で調製したトリチル体 7 g を用い、実施例
２７と同様にして標題の化合物を合成する。 IRν_max(KBr)：3400,1741,1662,1600,1555 cm^-1 NMR (CDCl₃＋CD₃OD) δ：1.39 (9H,s), 3.64 (1H,d,J=1
7.4Hz), 3.81 (1H,d,J=17.4Hz), 4.58(1H,d,J=17.4Hz),
5.28 (2H,dd, 20.1, 14.0Hz), 6.36-6.47 (1H,m), 6.7
7-7.03 (3H,m), 7.44-8.00 (11H,m) 元素分析（C₃₀H₃₁N₇O₆・0.4H₂Oとして）計算値：C, 60.78; H, 5.41; N, 16.54 実測値：C, 60.87; H, 5.43; N, 16.46

【０１３５】実施例２９２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(カルボキシメチルス
ルフィニル）フェニル)ウレイドメチルカルボニルアミ
ノ)ベンゾフェノン 8r 化合物 8k をm−クロロ過安息香酸と常法どおり処理し
て標題化合物を得る。粉末。 NMR (CDCl₃)δ：1.43 (9H,s), 3.74 (1H,d,J=17.2Hz),
3.75-3.98 (4H,m), 4.37(1H,d,J=17.2Hz), 7.27-7.86
(13H,m)

【０１３６】

【化２７】

【０１３７】実施例３０２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(カルボメトキシ)フ
ェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノ
ン 9 l実施例２３で調製したカルボン酸 8h を過剰のジ
アゾメタンのエーテル溶液と処理し、化合物 9 1 を得
る。 IRν_max(KBr)：3390,1740,1725,1660,1595,1556 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.38 (9H,s), 3.66 (1H,d,J=17.0Hz),
3.80 (1H,dd,J=17.6, 5.6Hz), 4.04 (1H,dd,J=17.6,
5.6Hz), 4.63 (1H,d,J=17.0Hz), 5.96 (1H,br.s),7.11
(1H,s), 7.22-7.32 (1H,m), 7.42-7.69 (8H,m), 7.75-
7.86 (3H,m), 7.96(1H,br.s) 元素分析（C₃₀H₃₁N₃O₇・1.3H₂Oとして）計算値：C, 63.33; H, 5.95; N, 7.38 実測値：C, 62.12; H, 5.51; N, 7.30

【０１３８】実施例３１２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(カルボメトキシメチ
ル)フェニル)ウレイドメチルカルボニル)アミノ)ベンゾ
フェノン 9m 実施例２４で調製したカルボン酸 8i を用い、実施例３
０と同様にして標題の化合物を得る。収率 42 ％。mp 1
27−129 ℃。 IRν_max(KBr)：3359,1740,1658,1562,1494 cm^-1 NMR(CDCl₃)δ：1.39 (3H,s), 3.55 (2H,s), 3.65 (1H,
d,J=17.6Hz), 3.67(3H,s), 3.77 (1H,d,J=18.2Hz), 4.0
1 (1H,d,J=17.6Hz), 4.64 (1H,d,J=17.6Hz), 5.88(1H,b
r.s), 6.91 (1H,m), 7.15-7.81 (13H,m) 元素分析（C₃₁H₃₃N₃O₇として）計算値：C, 66.53; H, 5.94; N, 7.56 実測値：C, 66.41; H, 6.02; N, 7.61

【０１３９】実施例３２２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(カルボメトキシメチ
ルオキシ)フェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)
ベンゾフェノン 9n 実施例２５で調製したカルボン酸 8j を用い、実施例３
０の化合物9 lの合成と同様にして合成する。mp 74−77
℃。 IRν_max(KBr)：3380,1741,1662,1599,1550 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.40 (9H,s), 3.63 (1H,d,J=17.4Hz),
3.75 (1H,dd,J=17.4, 8.6Hz), 3.63 (1H,d,J=17.4Hz),
4.01 (1H,dd,J=17.4, 8.6Hz), 4.60 (2H,s), 4.63 (1
H,d,J=17.4Hz), 5.82 (1H,br.s), 6.57 (1H,dd,J=7.6,
2.6Hz), 6.72-6.88(2H,m), 7.00-7.18 (2H,m), 7.37-7.
68 (6H,m),7.72-7.85 (3H,m) 元素分析（C₃₁H₃₃N₃O₈として) 計算値：C, 64.69; H, 5.78; N, 7.30 実測値：C, 64.54; H, 5.85; N, 7.21

【０１４０】実施例３３２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(カルボメトキシメチ
ルチオ)フェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベ
ンゾフェノン 9o 実施例２６で調製したカルボン酸 8k を用い、実施例３
０の化合物 9 lの合成と同様にして合成する。mp 131−
133℃。 IRν_max(KBr)：3375,1741,1665,1653,1598,1550 cm^-1 NMR(CDCl₃)δ：1.40 (9H,s), 3.66 (1H,d,J=17.4Hz),
3.67 (2H,s), 3.72(3H,s), 3.82 (1H,dd,J=17.2, 5.6H
z), 4.05 (1H,dd,J=17.2, 5.6Hz), 4.64 (1H,d,J=17.4H
z), 5.99 (1H,br.s), 6.91-7.20 (4H,m), 7.32-7.73 (7
H,m), 7.75-7.87 (3H,m) 元素分析（C₃₁H₃₃N₃O₇Sとして) 計算値：C, 62.93; H, 5.62; N, 7.10; S, 5.42 実測値：C, 62.84; H, 5.68; N, 7.07; S, 5.26

【０１４１】実施例３４２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(カルボメトキシメチ
ルスルフィニル)フェニル)ウレイドメチルカルボニルア
ミノ)ベンゾフェノン９ｓカルボン酸８ｒを用い、実施例３０の化合物 9 l
の合成と同様にして合成する。粉末。 NMR(CDCl₃) δ：1.41 (9H,s), 3.70 (3H,s),3.73 (1H,
d,J=17.2Hz), 3.74-4.00(4H,m), 4.37 (1H,d,J=17.2H
z), 7.09-7.87 (13H,m)

【０１４２】

【化２８】

【０１４３】実施例３５２−(Ｎ−(ピロリジノカルボ
ニルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(カルボメトキシ)フェニル)ウ
レイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン 10 製造例９で得た 6c の製造方法と同様の方法で合成した
6m を用い、実施例１と同様の方法で表記化合物を合成
する。収率 30.4％。 mp 189−194 ℃。 IRν_max(KBr)：3378,3332,1740,1653,1595,1561 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：１．８４（４Ｈ，ｍ），３．３４
（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６
６（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８
Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１７．２Ｈ
ｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），
５．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９０−６．９
８（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．９５（１３Ｈ，
ｍ）元素分析（Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_６として）計算値：C, 66.89; H, 5.79; N, 10.07 実測値：C, 66.66; H, 5.83; N, 10.05

【０１４４】

【化２９】

【０１４５】実施例３６シクロヘキシル−(２−(Ｎ−
(t−ブトキシカルボニルメチル)−Ｎ−(Ｎ'−(ｍ−トリ
ル)ウレイドメチルカルボニル)アミノ)フェニル)ケトン
15a 製造例２４で調製した化合物 14a を用い、実施例１４
と同様にして、目的化合物 15a を調製する。Ｍp 128−
130℃。 IRν_max(KBr)：3383,1741,1673,1647,1612,1595,1557,1
522 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.10-1.53 (5H,m), 1.47 (9H,s), 1.6
2-1.97 (5H,m), 2.27 (3H,s), 3.60 (1H,d,J=17.2Hz),
3.64 (1H,d,J=17.2Hz), 3.81 (1H,d,J=17.2Hz),4.61 (1
H,d,17.2Hz), 6.78 (1H,m), 7.06-7.20 (4H,m), 7.54-
7.73 (4H,m), 7.91(1H,m) 元素分析（C₂₉H₃₇N₃O₅として）計算値：Ｃ，６８．６２；H,7.35；N,8.28 実測値：C,68.42；H,7.34；N,8.32

【０１４６】実施例３７シクロヘキシル−(２−(Ｎ−
(ｔ−ブトキシカルボニルメチル)−Ｎ−(Ｎ'−(ｍ−ト
リフルオロメチルフェニル)ウレイドメチルカルボニル)
アミノ)フェニル)ケトン 15b 製造例 25 で調製した化合物 14b を用い、実施例 14
と同様にして、目的化合物 15b を調製する。無晶性固
体。 IRν_max(KBr)：3374,1741,1741,1685,1651,1597,1560,1
511 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.11-1.60 (5H,m), 1.47 (9H,s), 1.6
3-1.96 (5H,m), 3.20 (1H,m), 3.60 (1H,d,J=17.0Hz),
3.66 (1H,d,J=18.4Hz), 3.82 (1H,d,J=18.4Hz),4.61 (1
H,d,J=17.0Hz), 7.06-7.28 (2H,m), 7.33-7.52 (2H,m),
7.56-7.76 (2H,m), 7.81 (1H,br.s), 7.88 (1H,m) 元素分析（C₂₉H₃₄F₃N₃O₅として) 計算値：C,62.02；H,6.10；F,10.15；N,7.48 実測値：C,61.79；H,6.08；F,9.89；N,7.39

【０１４７】実施例３８シクロヘキシル−(２−(Ｎ−
(t−ブトキシカルボニルメチル)−Ｎ−(Ｎ'−(ｍ−(ア
リールオキシカルボニル）フェニル）ウレイドメチルカ
ルボニル）アミノ）フェニル）ケトン 15c 製造例２６で調製した化合物１４ｃを用い、実施例１４
と同様にして、目的化合物１５ｃを調製する。無晶性固
体。 IRν_max(KBr)：3374,1722,1685,1650,1594,1555 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.12-1.95 (10H,m), 1.40 (9H,s), 3.
07 (1H,m), 3.53 (1H,d,J=17.2Hz), 3.73 (1H,d,J=17.4
Hz), 3.93 (1H,d,J=17.4Hz), 4.77-4.82 (2H,m),4.80
(1H,d,J=17.2Hz), 5.19-5.47 (2H,m), 5.89-6.22 (2H,
m), 7.13-7.35 (3H,m), 7.48-7.78 (4H,m), 7.80 (1H,b
r.s) 元素分析（C₃₂H₃₉N₃O₇0.2H₂Oとして) 計算値：C,66.12；H,6.68；Ｎ，７．２３実測値：Ｃ，６６．１８；H,6.79；N,7.17

【０１４８】実施例３９シクロヘキシル−(２−(Ｎ−
(ｔ−ブトキシカルボニルメチル)−Ｎ−(Ｎ'−(ｍ−カ
ルボキシフェニル）ウレイドメチルカルボニル）アミ
ノ）フェニル）ケトン 15d 化合物 15c を用い、実施例２３と同様にして、目的化
合物 15d を調製する。Ｍp 175−181℃。 IRν_max(KBr)：3379,1735,1685,1610,1595,1554 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.08-1.55 (5H,m), 1.46 (9H,s), 1.6
1-1.98 (5H,m), 3.19 (1H,m), 3.60 (1H,d,J=17.2Hz),
3.66 (1H,d,J=17.0Hz), 3.83 (1H,d,J=17.0Hz),4.62 (1
H,d,J=17.2Hz), 7.27 (1H,t,J=6.0Hz), 7.51-7.75 (5H,
m), 7.86-7.93 (2H,m) 元素分析（C₂₉H₃₅N₃O₇ 1.2H₂Oとして) 計算値：C,62.29；H,6.74；N,7.51 実測値：C,62.11；H,6.35；N,7.37

【０１４９】実施例４０シクロヘキシル−(２−(Ｎ−
(ｔ−ブトキシカルボニルメチル)−Ｎ−(Ｎ'−(ｍ−カ
ルボメトキシフェニル）ウレイドメチルカルボニル）ア
ミノ）フェニル）ケトン 15e 化合物 15d を用い、実施例３０と同様にして、目的化
合物 15e を調製する。無晶性固体。 IRνmax(KBr)：3380,1724,1664,1594,1555 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.13-1.93 (10H,m), 1.43 (9H,s), 3.
07 (1H,m), 3.49 (1H,d,J=17.1Hz), 3.75 (1H,dd,J=17.
1, 5.1Hz), 3.88 (3H,s), 3.90 (1H,dd,J=17.1,5.1Hz),
4.80 (1H,d,J=17.1Hz), 5.87 (1H,br.s), 6.93 (1H,
s), 7.43-7.84 (8H,s), 7.94 (1H,s) 元素分析（C₃₀H₃₇N₃O₇ 0.2H₂Oとして) 計算値：C,64.90；H,6.79；N,7.57 実測値：C,64.95；H,6.52；Ｎ，７．４８

【０１５０】

【化３０】

【０１５１】実施例４１（（２−(４−トリフルオロ
メチルベンゾイル)フェニル)−(２−(３−ｍ−トリルウ
レイド)アセチル)アミノ)酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル 26a 4−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（53μl,
0.36 mmol）のトルエン（4 ml）溶液に室温でジクロロ
ビスアセトニトリルパラジウム（12.5 mg, 0.036 mmo
l）を加える。続いて、((2−トリメチルスタニルフェニ
ル)−(2−(3−m−トリルウレイド)アセチル)アミノ)酢
酸 tert−ブチルエステル（化合物 25 )(200 mg, 0.36
mmol）を加え50 ℃で20分間撹拌する。ジクロロビスア
セトニトリルパラジウム（6.2 mg, 0.018 mmol）を加え
さらに10分間撹拌する。反応液に氷水を加え撹拌し、水
層を酢酸エチルで2回抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し目
的化合物 26a（93 mg）を得る。収率 46 ％。 NMR(CDCl₃)δ：1.40 (9H,s), 2.28 (3H,s), 3.70 (1H,
d,J=17.2Hz), 3.80(1H,dd,J=4.4Hz, 17.7Hz), 3.97 (1
H,dd,J=4.6Hz, 17.7Hz), 4.63 (1H,d,J=17.2Hz), 5.77-
5.87 (1H,m), 6.67 (1H,brs), 6.80-7.18 (4H,m), 7.41
-7.94 (8H,m)

【０１５２】実施例４２ ((２−(２−フルオロベンゾ
イル)フェニル)−(２−(３−ｍ−トリルウレイド)アセ
チル)アミノ)酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 26b ((2
−トリメチルスタニルフェニル)−(2−(3−m−トリルウ
レイド)アセチル)アミノ)酢酸 tert−ブチルエステル（化合物 25 )(200 mg）及び 2−
フルオロベンゾイルクロライド（43μl）を用い、化合
物 26a の合成法に従って標題化合物 26b（56 mg）を合
成する。収率 30 ％。 NMR(CDCl₃)δ：1.41 (9H,s), 2.28 (3H,s), 3.68 (1H,
d,J=17.6Hz), 3.81(IH,dd,J=4.2Hz, 17.5Hz), 4.01 (1
H,dd,J=4.6Hz, 17.5Hz), 4.67 (1H,d,J=17.6Hz), 5.82-
5.95 (1H,m), 5.98-7.75 (13H,m)

【０１５３】実施例４３ ((２−(４−シアノベンゾイ
ル)フェニル)−(２−(３−ｍ−トリルウレイド)アセチ
ル)アミノ)酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 26c ((2−トリメチルスタニルフェニル)−(2−(3−m−トリ
ルウレイド)アセチル)アミノ)酢酸 tert−ブチルエス
テル（化合物 25 )(200 mg）及び 4−シアノベンゾイル
クロライド（59 mg）を用い、化合物 26a の合成法に従
って標題化合物 26c（88 mg）を合成する。収率 47
％。¹ H NMR(CDCl₃)δppm：1.39 (9H,s), 2.29 (3H,s), 3.74
(1H,d,J=17.2Hz),3.80(1H,dd,J=4.6Hz, 17.6Hz), 3.93
(1H,dd,J=4.2Hz, 17.6Hz), 4.60 (1H,d,J=17.2Hz), 5.
82-5.89 (1H,m), 6.73-7.20 (5H,m), 7.42-7.94 (8H,m)

【０１５４】実施例４４ ((２−(アダマンタン−1−カ
ルボニル)フェニル)−(２−(３−ｍ−トリルウレイド)
アセチル)アミノ)酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 26d ((2−トリメチルスタニルフェニル)−(2−(3−m−トリ
ルウレイド)アセチル)アミノ)酢酸 tert−ブチルエステ
ル（化合物 25)(250 mg）及びアダマンタン−1−カルボ
ニルクロライド（89 mg）を用い、化合物 26a の合成法
に従って標題化合物 26d（40 mg）を合成する。収率 1
6 ％。¹ H NMR (CDCl₃)δppm：1.43 (9H,s), 1.71 (6H,s), 1.9
0 (6H,s), 2.05 (3H,s),2.30 (3H,s), 3.69 (1H,d,J=1
7.2Hz), 3.90 (1H,d,J=17.4Hz), 4.01 (1H,d,17.4Hz),
4.63 (1H,d,J=17.2Hz), 5.83 (1H,brs), 6.74-7.46(9H,
m)

【０１５５】実施例４５ ((２−(１−オキソ−２−プ
ロピルペンチル)−(２−(３−ｍ−トリルウレイド)アセ
チル)アミノ)酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 26e((2−
トリメチルスタニルフェニル)−(2−(3−m−トリルウレ
イド)アセチル)アミノ)酢酸 tert−ブチルエステル
（化合物 25)(42 mg）及び 2−n−プロピル−n−バレロ
イルクロライド（12 mg）を用い、化合物 26a の合成法
に従って標題化合物 26e（7 mg）を合成する。収率 18
％。 NMR (CDCl₃) δ：0.85-0.91 (6H,m), 1.42 (9H,s), 2.3
0 (3H,s), 3.49 (1H,d,J=17.4Hz), 3.65 (1H,d,17.4H
z), 3.92 (1H,d,17.4Hz), 4.84 (1H,d,J=17.4Hz),5.97
(1H,brs), 6.80-7.18 (5H,m), 7.38-7.78 (4H,m)

【０１５６】実施例４６ ((２−(シクロプロパンカル
ボニル)フェニル)−(２−(３−ｍ−トリルウレイド)ア
セチル)アミノ)酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 26f ((2−トリメチルスタニルフェニル)−(2−(3−m−トリ
ルウレイド)アセチル)アミノ)酢酸、tert−ブチルエス
テル(化合物 25)(112 mg)及びシクロプロパンカルボニ
ルクロライド(18.1μl)を用い、化合物 26a の合成法に
従って標題化合物26f(45 mg)を合成する。収率 48％。 NMR (CDCl₃) δ：1.02-1.14 (2H,m), 1.19-1.31 (2H,
m), 1.41 (9H,s), 2.28 (3H,s), 2.38-2.47 (1H,m), 3.
56 (1H,d,J=17.4Hz), 3.76 (1H,dd,J=5.0Hz,17.5Hz),
3.90 (1H,dd,J=4.6Hz,17.5Hz), 4.82 (1H,d,J=17.4Hz),
5.98-6.07 (1H,m), 6.82 (1H,d,J=7.0Hz), 6.99-7.21
(4H,m), 7.39-7.70(3H,m), 7.81-7.88 (1H,m)

【０１５７】実施例４７ ((２−(ｔｒａｎｓ−４−メ
チルシクロヘキサン−１−カルボニル)フェニル)−(２
−(３−ｍ−トリルウレイド)アセチル)アミノ)酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル 26g ((2−トリメチルスタニルフェニル)−(2−(3−m−トリ
ルウレイド)アセチル)アミノ)酢酸、tert−ブチルエス
テル(化合物 25 112 mg)及び塩化チオニル(120μl)と t
rans−4−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(29 m
g)より合成した酸クロリドを用い、化合物 26a の合成
法に従って標題化合物26 g(35 mg)を合成する。収率 3
4％。 NMR (CDCl₃)δ：0.84-1.93 (9H,m), 0.90 (3H,d,J=6.4H
z), 1.43 (9H,s),2.30 (3H,s),2.90-3.07 (1H,m), 3.48
(1H,d,J=17.2Hz), 3.68 (1H,dd,J=4.6Hz, 17.7Hz), 3.
89 (1H,dd,J=4.6Hz, 17.7Hz), 4.80 (1H,d,J=17.2Hz),
5.85-5.99 (1H,m),6.74 (1H,s), 6.85 (1H,d,J=6.8Hz),
7.02-7.32 (3H,m), 7.47-7.76 (4H,m)

【０１５８】実施例４８ ((２−(Ｎ−(ベンジルオキシ
カルボニル)ピペリジン−４−カルボニル)フェニル)−
(２−(３−ｍ−トリルウレイド)アセチル)アミノ)酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル 26h ((2−トリメチルスタニルフェニル)−(2−(3−m−トリ
ルウレイド)アセチル)アミノ)酢酸、tert−ブチルエス
テル (化合物 25)(420 mg)及び塩化チオニル(220μl)及
びN−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−カル
ボン酸(198 mg)(J. Med. Chem. 1988, 31, 613−617 記
載の化合物)より合成した酸クロリドを用い、化合物 26
a の合成法に従って標題化合物 26h(232 mg)を合成す
る。収率 48％。 NMR (CDCl₃) δ：1.41 (9H,s), 1.50-1.92 (4H,m), 2.2
8 (3H,s), 2.77-3.02 (2H,m), 3.16-3.36 (1H,m), 3.50
(1H,d,J=17.2Hz), 3.72 (1H,dd,J=4.6Hz, 17.6Hz), 3.
85 (1H,dd,J=4.2Hz, 17.6Hz), 4.04-4.34 (2H,m), 4.75
(1H,d,J=17.2Hz), 5.86-5.97 (1H,m), 6.77-7.20 (5H,
m), 7.48-7.73 (4H,m)

【０１５９】

【化３１】

【０１６０】実施例４９ ((２−(ピペリジン−４−カ
ルボニル)フェニル)−(２−(３−ｍ−トリルウレイド)
アセチル)アミノ)酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 60 ((2−(N−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−
カルボニル)フェニル)−(2−(3−m−トリルウレイド)ア
セチル)アミノ)酢酸tert−ブチルエステル、化合物 26
g 9.7 mg（0.015 mmol）をエタノールに溶解し、パラジ
ウムハイドロオキサイドー炭素粉末（2 mg）を加え、水
素雰囲気下（1atm)、室温で24時間撹拌する。反応液を
濾過し、瀘液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、目的化合物６０(6.0
mg)を得る。収率 79％。 NMR (CDCl₃) δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５３
−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９２
（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６０
−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２８
（３Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２
Ｈｚ），３．６３−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．
７９−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
７．０２−７．１９（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．
７７（４Ｈ，ｍ）

【０１６１】

【化３２】

【０１６２】実施例５０３−（３−(ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルメチル(２−(２−フルオロベンゾイル)
フェニルカルバモイルメチル)−ウレイド)安息香酸ア
リルエステル 31a 化合物 30a（350 mg）を原料として化合物 24 の製造方
法に従って標題化合物31a（230 mg）を合成する。収率
65％。 NMR (CDCl₃) δ：1.38 (9H,s), 3.72 (1H,d,J=17.6Hz),
3.85 (1H,dd,J=4.4Hz,17.4Hz), 4.04 (1H,dd,J=5.2Hz,
17.4Hz), 4.65 (1H,d,J=17.6Hz), 4.78 (2H,d,J=5.4H
z), 5.20-5.46 (2H,m), 5.91-6.12 (2H,m), 7.05-8.02
(13H,m)

【０１６３】実施例５１３−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル(２−(４−トリフルオロメチルベン
ゾイル)フェニルカルバモイルメチル)−ウレイド)安息
香酸アリルエステル 31b 化合物 30b（300 mg）を原料とし、化合物２４の製造方
法に従って標題化合物31b（238 mg）を合成する。収率
56％。 NMR (CDCl₃) δ：1.36 (9H,s), 3.75 (1H,d,J=17.2Hz),
3.79 (1H,dd,J=4.8Hz,17.6Hz), 4.00 (1H,dd,J=4.8Hz,
17.6Hz), 4.61 (1H,d,J=17.2Hz), 4.78 (2H,d,J=5.4H
z), 5.20-5.44 (2H,m), 5.90-6.12 (2H,m), 7.18-7.96
(13H,m)

【０１６４】実施例５２３−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル(２−(４−シアノベンゾイル)フェ
ニルカルバモイルメチル)−ウレイド)安息香酸アリルエ
ステル31c 化合物 30c（390 mg）を原料として化合物２４の製造方
法に従って標題化合物31c（270 mg）を合成する。収率
53％。 NMR (CDCl₃) δ：1.36 (9H,s), 3.80 (1H,d,J=17.2Hz),
3.83 (1H,dd,J=4.8Hz,17.6Hz), 3.96 (1H,dd,J=4.8Hz,
17.6Hz), 4.58 (1H,d,J=17.2Hz),4.79 (2H,d,J=5.6H
z), 5.21-5.44 (2H,m), 5.91-6.12 (2H,m), 7.17-7.94
(13H,m)

【０１６５】実施例５３３−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル(２−(アダマンタン−１−カルボニ
ル)フェニルカルバモイルメチル)−ウレイド)安息香酸
アリルエステル３１ｄ化合物３０ｄ（44 mg）を原料として化合物２４の製
造方法に従って標題化合物31d（30 mg）を合成する。収
率 56 ％。 NMR (CDCl₃)δ：1.41 (9H,s), 1.70 (6H,s), 1.92 (6H,
s), 2.05 (3H,s),3.73 (1H,d,J=17.2Hz), 3.93 (1H,dd,
J=4.4Hz, 17.5Hz), 4.07 (1H,dd,J=4.8Hz, 17.5Hz), 4.
63 (1H,d,J=17.2Hz), 4.79 (2H,d,J=5.6Hz) ,5.22-5.46
(2H,m), 5.91-6.13 (2H,m), 7.22-8.02 (9H,m)

【０１６６】実施例５４３−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル(２−(１−オキソ−２−プロピルペ
ンチル)フェニルカルバモイルメチル)−ウレイド)安息
香酸アリルエステル 31e 化合物 30e（200 mg）を原料とし、化合物２４の製造方
法に従って標題化合物31e（14 mg）を合成する。収率
6％。 NMR (CDCl₃)δ：0.89 (6H,t,J=7.0Hz), 1.20-1.78 (8H,
m), 1.41 (9H,s), 3.18-3.31 (1H,m), 3.51 (1H,d,J=1
7.2Hz), 3.68 (1H,dd,J=4.6Hz, 17.6Hz), 3.95 (1H,dd,
J=4.6Hz, 17.6Hz), 4.79 (1H,d,J=5.6Hz), 4.83 (2H,d,
J=17.2Hz), 5.22-5.45 (2H,m), 5.91-6.13 (2H,m), 7.1
0-8.00 (9H,m)

【０１６７】実施例５５３−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル(２−(２−フルオロベンゾイル)フ
ェニルカルバモイルメチル)−ウレイド)安息香酸 32a 化合物 31a（60 mg）を原料とし、実施例２１、３）の
方法に従って標題化合物 32a（40 mg）を合成する。収
率 71 ％。 NMR (CDCl₃) δ：1.48 (9H,s), 3.70 (1H,d,J=17.0Hz),
3.89 (1H,dd,J=3.2Hz,18.1Hz), 4.05 (1H,dd,J=3.2Hz,
18.1Hz), 4.74 (1H,d,J=17.0Hz),7.05-7.80 (13H,m),
8.20 (1H,s), 8.34-8.43 (1H,m)

【０１６８】実施例５６３−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル(２−(４−トリフルオロメチルベン
ゾイル)フェニルカルバモイルメチル)−ウレイド)安息
香酸 32b 化合物 31b（130 mg）を原料とし、実施例２１、３）の
方法に従って標題化合物 32b（24 mg）を合成する。収
率 20 ％。 NMR (CDCl₃)δ：1.46 (9H,s), 3.73 (1H,d,J=17.2Hz),
3.84 (1H,dd,J=3.8Hz, 18.8Hz), 3.94 (1H,dd,J=3.8Hz,
18.8Hz), 4.70 (1H,d,J=17.2Hz), 7.17 (1H,brs), 7.2
9-7.98 (11H,m), 8.14 (1H,s), 8.28 (1H,d,J=7.6)

【０１６９】実施例５７３−(３−(tert−ブトキシカ
ルボニルメチル(２−(４−シアノベンゾイル)フェニル
カルバモイルメチル)−ウレイド)安息香酸 32c 化合物 31c（200 mg）を原料とし、実施例２１、３）の
方法に従って標題化合物 32c（133 mg）を合成する。収
率 71 ％。 NMR (CDCl₃) δ：1.47 (9H,s), 3.76 (1H,d,J=17.2Hz),
3.83 (1H,dd,J=4.0Hz,17.6Hz), 3.94 (1H,dd,J=4.0Hz,
17.6Hz), 4.68 (1H,d,J=17.2Hz), 7.16 (1H,brs), 7.3
1-7.94 (m,11H), 8.15 (1H,s), 8.26-8.34 (1H,m)

【０１７０】実施例５８３−(３−(tert−ブトキシカ
ルボニルメチル(２−(アダマンタン−1−カルボニル)フ
ェニルカルバモイルメチル)−ウレイド)安息香酸 32d 化合物 31d（30 mg）を原料とし、実施例２１、３）の
方法に従って標題化合物 32d（17 mg）を合成する。収
率 61 ％。 NMR (CDCl₃)δ：1.49 (9H,s), 1.68 (6H,s), 1.90 (6H,
s), 2.05 (3H,s),3.73 (1H,d,J=17.2Hz), 3.96 (1H,dd,
J=3.6Hz, 18.4Hz), 4.10 (1H,dd,J=3.6Hz, 18.4Hz), 4.
65 (1H,d,J=17.2Hz), 7.19 (1H,brs) ,7.30-7.78 (8H,
m), 8.15 (1H,s),8.34-8.41 (1H,m)

【０１７１】実施例５９３−(３−(tert−ブトキシカ
ルボニルメチル(２−(１−オキソ−２−プロピルペンチ
ル)フェニルカルバモイルメチル)−ウレイド)安息香酸
32e 化合物 31e（14 mg）を原料とし、実施例２１、３）の
方法に従って標題化合物 32e（7 mg）を合成する。収率
54 ％。 NMR (CDCl₃)δ：0.90 (6H,t,J=7.0Hz), 1.18-1.76 (8H,
m), 1.49 (9H,s),3.18-3.34 (1H,m), 3.53 (1H,d,J=17.
2Hz), 3.73 (1H,dd,J=3.6Hz, 18.2Hz), 3.96 (1H,dd,J=
4.6Hz, 17.6Hz), 4.85 (1H,d,J=17.2Hz), 7.20-7.86(7
H,m), 8.23 (1H,s), 8.57 (1H,d,J=7.8)

【０１７２】

【化３３】

【０１７３】実施例６０ ((２−(チオフェン−２−カ
ルボニル)フェニル)−(２−(３−ｍ−トリルウレイド)
アセチル)アミノ)酢酸 tert−ブチルエステル 37a 化合物 36a を用い、化合物２４の合成法に従って標題
化合物 37a を合成する。mp 116℃。 IRυ_max(KBr)：3347,1745,1645,1614,1563 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.43 (9H,s), 2.31 (3H,s), 3.70 (1
H,d,J=17.1Hz), 4.74 (1H,d,J=17.1Hz), 3.75 (1H,d,J=
17.4Hz), 4.00 (1H,d,J=17.4Hz), 5.80 (1H,brs),6.67
(1H,m), 6.87 (1H,m), 7.01 (1H,m), 7.10-7.22 (3H,
m), 7.50-7.70 (4H,m), 7.75-7.80 (2H,m) 元素分析 (C₂₇H₂₉N₃O₅S) 計算値 C, 63.89; H, 5.76; N, 8.28; S, 6.32 実測値 C, 64.01; H, 5.88; N, 8.25; S, 6.51

【０１７４】実施例６１３−(３−(tert−ブトキシカ
ルボニルメチル(２−(チオフェン−２−カルボニル)フ
ェニルカルバモイルメチル)−ウレイド)安息香酸アリ
ルエステル 37b 化合物 36b を用い、化合物２４の合成法に従って標題
化合物 37b を合成する。mp 142℃。 IRν_max(KBr)：3343,1742,1722,1645,1595,1561 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ：1.40 (9H,s), 3.69 (1H,d,J=17.5Hz),
4.71 (1H,d,J=17.5Hz),3.78 (1H,d,J=17.5Hz), 4.00
(1H,d,J=17.5Hz), 4.80 (2H,dt,J=6.0Hz, 0.8Hz), 5.26
(1H,dd,J=9.0Hz, 1.5Hz), 5.39 (1H,dd,J=17.4Hz,1.8H
z), 5.80-6.08 (2H,m), 7.02 (1H,s), 7.15 (1H,m), 7.
31 (1H,m), 7.50-7.70 (6H,m), 7.78 (2H,m), 7.93 (1
H,m) 元素分析 (C₃₀H₃₁N₃O₇S) 計算値 C, 62.38; H, 5.41; N, 7.27; S, 5.55 実測値Ｃ，６２．１９；Ｈ，５．４３；Ｎ，
７．２６；Ｓ，５．５３

【０１７５】実施例６２３−（３−(tert−ブトキシ
カルボニルメチル(２−(チオフェン−２−カルボニル)
フェニルカルバモイルメチル)−ウレイド)安息香酸 38 化合物 37b を原料として実施例２１、３）の方法に従
って標題化合物 38を合成する。mp 184−186℃。 IRν_max(KBr)：3385,1735,1698,1648,1560 cm^-1 NMR (DMSO-d₆) δ：1.38 (9H,s), 3.58 (1H,dd,J=16.8H
z, 4.2Hz), 3.78 (1H,dd,J=16.8Hz, 4.2Hz), 3.72 (1H,
d,J=17.2Hz), 4.29 (1H,d,J=17.2Hz),6.37 (1H,t,J=4.4
Hz), 7.20-7.35 (2H,m), 7.40-7.80 (7H,m), 7.99 (1H,
m), 8.18 (1H,dd,J=5.0Hz, 1.2Hz), 8.99 (1H,s) 元素分析 (C₂₇H₂₇N₃O₇S・0.2H₂O) 計算値 C, 59.92; H, 5.10; N, 7.76; S, 5.92 実測値Ｃ，５９．８７；Ｈ，５．１７；Ｎ，
７．６６；Ｓ，５．８７

【０１７６】

【化３４】

【０１７７】実施例６３（（２−(４−メトキシベン
ゾイル)フェニル)−(２−(３−ｍ−トリルウレイド)ア
セチル)アミノ)酢酸 tert−ブチルエステル 43a 化合物 42a を用い、化合物 24 の合成法に従って標題
化合物を合成した。mp228−230℃。 IRν_max(KBr)：3330,1744,1670,1640,1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆) δ：1.36(9H,s), 2.22 (3H,s), 3.62 (1
H,dd,J=18Hz, 5.1Hz), 3.68 (1H,d,J=16.8Hz), 3.77 (1
H,dd,J=18.0Hz, 5.1Hz), 3.83 (3H,s), 4.20 (1H,d,J=1
6.8Hz), 6.36 (1H,t,J=5.1Hz), 6.70 (1H,d,J=7.5Hz),
7.05-7.18 (5H,m),7.52-7.76 (5H,m), 8.79 (1H,s) 元素分析 (C₃₀H₃₃N₃O₆) 計算値 C, 67.78; H, 6.25; N, 7.90 実測値 C, 67.75; H, 6.35; N, 7.98

【０１７８】実施例６４３−(３−(tert−ブトキシカ
ルボニルメチル(２−(４−メトキシベンゾイル)フェニ
ル)カルバモイルメチル)−ウレイド)安息香酸アリルエ
ステル 43b 化合物 42b を用い、化合物２４の合成法に従って標題
化合物を合成した。mp190−191℃。 IRν_max(KBr)：1741,1721,1645,1599,1566 cm^-1 NMR (DMSO-d₆)δ：1.38 (9H,s), 3.60-3.85 (3H,m), 3.
84 (3H,s), 4.20 (1H,d,J=16.8Hz), 4.79 (2H,d,J=5.4H
z), 5.27 (1H,d,J=7.5Hz), 5.39 (1H,d,J=17.1Hz), 5.9
8-6.11 (1H,m), 6.38 (1H,t,J=4.5Hz), 7.08 (2H,d,J=
9.0Hz), 7.37 (1H,t,J=8.0Hz), 7.49-7.76 (8H,m), 8.1
0 (1H,s), 9.07(1H,s) 元素分析 (C₃₃H₃₅N₃O₈) 計算値 C, 65.88; H, 5.86; N, 6.98 実測値 C, 65.70; H, 5.91; N, 6.97

【０１７９】実施例６５３−(３−(tert−ブトキシカ
ルボニルメチル(２−(４−メトキシベンゾイル)フェニ
ル)カルバモイルメチル)−ウレイド)安息香酸 44 化合物 43b を原料として実施例２１、３) の方法に従
って標題化合物４４を合成する。mp 198−200℃。 IRν_max(KBr)：1743,1694,1647,1599,1557 cm^-1 NMR (CD₃OD)δ：1.43 (9H,s), 3.69 (1H,d,J=17.2Hz),
3.79 (1H,d,J=17.4Hz),3.85 (3H,s), 3.94 (1H,d,J=17.
2Hz), 4.39 (1H,d,J=17.2Hz), 7.02-7.05 (2H,m), 7.28
-7.36 (1H,m), 7.49-7.83 (8H,m), 7.97-7.99 (1H,m) 元素分析 (C₃₀H₃₁N₃O₈) 計算値 C, 64.16; H, 5.56; N, 7.48 実測値Ｃ，６３．７６；Ｈ，５．６３；Ｎ，
７．３５

【０１８０】

【化３５】

【０１８１】実施例６６３−（３−(tert−ブトキシ
カルボニルメチル(２−(Ｎ−(ベンジルオキシカルボニ
ル)ピペリジン−４−カルボニル)フェニルカルバモイル
メチル)−ウレイド)安息香酸アリルエステル 52 3−(3−(2−(N−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジ
ン−4−カルボニル)フェニルカルバモイルメチル)−ウ
レイド)安息香酸アリルエステル化合物 51 (599 mg)
を原料とし、化合物 24 の合成法に従って標題化合物 52
(140 mg)を合成する。収率 20％。 NMR (CDCl₃) δ：1.47-1.74 (2H,m), 1.74-1.94 (2H,
m), 1.39 (9H,s), 2.76-3.04 (2H,m), 3.17-3.37 (1H,
m), 3.53 (1H,d,J=17.6Hz), 3.62 (1H,dd,J=4.4Hz,17.5
Hz), 3.88 (1H,dd,J=4.8Hz,17.5Hz), 4.05-4.33 (2H,
m),4.74 (1H,d,J=17.6Hz), 4.77 (2H,d,J=4.2Hz), 5.12
(2H,s), 5.22-5.44 (2H,m), 5.90-6.17 (2H,m), 7.20-
7.41 (7H,m), 7.47-7.76 (6H,m), 7.93(1H,s)

【０１８２】実施例６７３−(３−(tert−ブトキシカ
ルボニルメチル(２−(Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)
ピペリジン−４−カルボニル)フェニルカルバモイルメ
チル)−ウレイド)安息香酸 53 3−(3−(tert−ブトキシカルボニルメチル(2−(N−(ベ
ンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボニル)
フェニルカルバモイルメチル)−ウレイド)安息香酸ア
リルエステル化合物 52(130 mg)を原料とし、実施例2
1、3) の方法に従って標題化合物 53(96 mg)を合成す
る。収率 78％。 NMR (CDCl₃) δ：1.47 (9H,s), 1.51-1.95 (4H,m), 2.8
0-3.08 (2H,m), 3.20-3.44 (1H,m), 3.54 (1H,d,J=17.2
Hz), 3.69-3.98 (2H,m), 4.18-4.38 (2H,m), 4.79 (1H,
d,J=17.2Hz), 5.11 (2H,s), 7.16 (1H,brs), 7.40-7.87
(8H,m), 8.21-8.40 (2H,m)

【０１８３】実施例６８３−(３−(tert−ブトキシカ
ルボニルメチル(２−(ピペリジン−４−カルボニル)フ
ェニルカルバモイルメチル)−ウレイド)安息香酸 54 3−(3−(tert−ブトキシカルボニルメチル(2−(N−(ベ
ンジルオキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボニル)
フェニルカルバモイルメチル)−ウレイド)安息香酸（化
合物 53)(19 mg, 1.49μmol)のエタノール(1.0 ml)溶液
にシクロヘキセン(144μl)、10％パラジウム炭素(15 m
g)を加え、30分間還流撹拌する。反応液を濾過し、瀘液
を減圧濃縮し目的化合物 54(12mg)を得る。収率 79
％。 NMR (CD₃OD) δ：1.44 (9H,s), 1.65-2.19 (4H,m), 3.1
7-3.91 (5H,m), 3.64 (1H,d,J=17.2Hz), 3.68 (1H,d,J=
17.2Hz), 3.84 (1H,d,J=17.2Hz), 4.65 (1H,d,J=17.2H
z), 7.12-7.84 (7H,m), 8.17 (1H,m)

【０１８４】

【化３６】

【０１８５】実施例６９２−(Ｎ−(tert−ブチルカル
バモイルメチル)−Ｎ'−(ｍ−(アリールオキシカルバモ
イル)フェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベン
ゾフェノン 16a 化合物 6bを出発物質として用い、実施例１４の方法に
従って標題の化合物を合成する。粉末。 IRν_max(KBr)：3372,3068,2969,2931,1719,1662 cm^-1 NMR(CDCl₃)δ：1.20 (7H,s), 1.36 (2H,s), 3.76 (1H,
d,J=15.6Hz), 3.84(1H,dd,J=4.8Hz, 17.4Hz), 3.97 (1
H,dd, 1H,J=4.8Hz, 17.1Hz), 4.32 (1H,d,J=15.6Hz),
4.78 (1H,J=3.8Hz), 7.42-7.80 (12H,m), 7.95 (1H,t,J
=1.8Hz) 元素分析(C₃₂H₃₄N₄O₆・0.2C₆H₁₄・0.1H₂Oとして) 計算値：C, 67.44; H, 6.31; N, 9.47 実測値：C, 67.19; H, 6.55; N, 9.59

【０１８６】

【化３７】

【０１８７】実施例７０２−(Ｎ−(tert−ブチルカル
バモイルメチル)−Ｎ'−(ｍ−カルボキシフェニル)ウレ
イドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン16b 化合物16aを出発物質として用い、実施例２３と同様に
して合成する。粉末。IRν_max(KBr)：3376,3067,2969,1
661 cm^-1 NMR(CDCl₃＋CD₃OD)：1.24 (9H,s), 3.76 (1H,d,J=15.6H
z), 3.80 (1H,d,J=17.4Hz), 3.99 (1H,d,J=17.4Hz), 4.
40 (1H,d,J=15.6Hz), 7.30-7.89 (13H,m) 元素分析(C₂₉H₃₀N₄O₆・0.1C₆H₁₄・0.25C₄H₁₀・0.4H₂Oと
して) 計算値：C, 65.06; H, 6.19; N, 9.92 実測値：C, 64.92; H, 6.48; N, 10.22

【０１８８】実施例で製造した化合物（Ｉ）のガストリ
ン薬理作用をインビトロ及びインビボ試験で調べた。実験例１シルド(Schild)法による酸分泌抑制作用の評
価２４時間絶食(自由摂水）した雄性Sprague Dawley系ラ
ット(８週齢)をウレタン麻酔(1.5g/kg,S.C.)し、気管カ
ニューレを装着し、呼吸を確保した。開腹後、経口的に
食道カニューレを前胃部まで挿入し、噴門付近で結紮
し、同時に灌流液回収用として十二指腸から胃内にカニ
ューレを挿入し、幽門部付近で結紮した。また、薬物投
与用カテーテルを十二指腸内に装着結紮した。閉腹後、
食道カニューレを通して胃内を生理食塩水（３７℃に加
温）にて灌流し、15分毎に灌流液を採取した。灌流液を
0.01N NaOH溶液で滴定し、酸度を算出した。基礎酸分泌
が安定した時点で、ペンタガストリン(10μg/Kg/hr)を
総頚静脈より持続注入し、90分後（酸分泌が略々最大に
達する時点）に被験化合物をカテーテルを通して十二指
腸内に投与した（0.5％M.C.懸濁）。さらに90分間酸分
泌量の変化を15分毎に観察した。被験化合物の抑制率は
以下の様にして算出した。

【数１】結果を下記の表１にまとめて示す。本発明化合物は、Ｙ
Ｍ−０２２と比べて、ガストリン及びＣＣＫ−Ｂ受容体
と、ＣＣＫ−Ａ受容体との間に十分な作用分離性を示
し、更に、インビボでの作用においても、顕著な差を示
した。

【０１８９】実験例２ガストリン及びＣＣＫに対する
拮抗作用のインビトロ試験上記実施例で製造した化合物の薬理効果を、モルモット
胃底腺細胞を用いたガストリン受容体に対する拮抗作
用、マウスの大脳皮質粗膜標本（ＣＣＫ−Ｂ受容体)、
及び膵臓粗膜標本（ＣＣＫ−Ａ）を用いた拮抗作用の３
項目に関し、インビトロで検討した。実験動物：雄性Ｈartley系モルモット（体重４５０〜６
００ｇ）あるいは雄性ddＹマウス（体重２４〜３０ｇ）
を用いた。

【０１９０】（１）ガストリン受容体拮抗作用胃底腺細胞の調製：雄性Ｈartley系モルモット（体重４
５０〜６００ｇ）を脱血屠殺後、直ちに胃を取り出し、
コラゲナーゼ処理により胃底腺細胞を調製した。被験化合物の調製と置換アッセイ被験化合物をＤＭＳＯ液に溶解し、１mＭ濃度を作成す
る。次いで、５０％ＤＭＳＯ液にて１/１０濃度毎に段
階希釈する。[¹²⁵Ｉ]ガストリン（最終濃度０.２nＭ）
を含む各濃度の被験化合物に胃底腺細胞を加え反応を開
始する。２５℃で３０分間インキュベーション後、2000
rpmで５分間遠心し、上清を吸引除去する。氷冷したイ
ンキュベーション緩衝液を加え、軽く混合後、直ちに遠
心して上清を吸引除去する。放射能をガンマーカウンタ
ーにより計測する。コントロール総結合数の測定には、
被験化合物の代りに５０％ＤＭＳＯ液を用い、また非特
異的結合数の測定には、ヒトガストリンI（最終濃度２
μＭ）を用い、同様に行った。ＩＣ₅₀の算出：コントロールの特異的な結合数（(総結
合数（cpm)−非特異的結合数（cmp)）に対する被験化合
物の特異的な結合数(総結合数(cpm)一非特異的結合数
（cpm)）の割合（％）を算出し、片対数グラフにプロッ
トして５０％を横切る濃度をＩＣ₅₀とした。

【０１９１】（２）ＣＣＫ−Ａ及びＣＣＫ−Ｂ受容体拮
抗作用ＣＣＫ受容体標品の作製：雄性ddＹマウス（体重２４〜
３０ｇ）を断頭屠殺後、大脳皮質（ＣＣＫ−Ｂ）及び膵
臓（ＣＣＫ−Ａ）を速やかに摘出し、５０mＭトリス塩
酸緩衝（pＨ＝７.４）を加え、テフロン−グラスホモジ
ナイザー及びポリトロンホモジナイザーを用いて、粗膜
標本を調製した。被験化合物の調製と置換アッセイ被験化合物を、ＤＭＳＯ液に溶解し１mＭ濃度を作成す
る。次いで、５０％ＤＭＳＯ液にて１/１０濃度毎に段
階希釈する。[³Ｈ]ＣＣＫ−８（最終濃度１ｎＭ）を含
む各濃度の被験化合物に粗膜標本を加え反応を開始す
る。２５℃で９０分間インキュベーション後、グラスフ
ィルターにて、吸引濾過し、冷却した５０ｍＭトリスバ
ッファーにて洗浄する。アクアゾル−２カクテルを加
え、放射能を計測する。コントロール総結合数の測定に
は、被験化合物の代わりに５０％ＤＭＳＯ液を用い、ま
た非特異的結合数の測定には、セルレタイド（最終濃度
１μＭ）を用い、同様に行った。ＩＣ₅₀の算出コントロールの特異的な結合数（総結合数（dpm）−非
特異的結合数（dpm)）に対する被験化合物の特異的な結
合数（総結合数(dpm)一非特異的結合数(dpm))の割合
（％）を算出し、片対数グラフにプロットして５０％を
横切る濃度をＩＣ₅₀とした。結果を下記の表１に示す。

【０１９２】

【表１】表１受容体 (ＩＣ₅₀,nＭ) ラット抗酸分泌作用化合物番号ガストリンＣＣＫ-ＢＣＣＫ-ＡＥＤ₅₀,i.d.(mg/kg) ８i ２３１７００８h ４６４５００００.０１４９l ７５６１３５００.０４８j ３８２２００９m ２１１１３５０７f １８１６５０７y ４２１９０１８００７z ６６６１９００８ha ２４２３４０００.００３８hb ３５４３４０００.００７１５b ５６１１５００.０２６１５d ３６２０００１６a ２５２１５４４００１６b ６.０２１０＞１００００ YM-022 ２２１０００.１０７

【０１９３】

【化３８】

【０１９４】上記の結果は、本発明化合物がガストリン
／ＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用を有することを示してい
る。以下の製剤実施例は、本発明の組成物を例示するも
のである：製剤例１５０ｍｇの活性物質を含み、以下の組成を持つ硬質ゼラ
チンカプセルを通常の方法で調製する： 2-(N-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-N'-(m-(2- (トリフェニルメチル)テトラゾール-5-イル)フェニル) ウレイドメチルカルボニルアミノ) ベンゾフェノン 7f ・・・５０ｍｇセルロース・・・１８ｍｇラクトース・・・５５ｍｇコロイドシリカ・・・１ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム・・・１０ｍｇタルク・・・１０ｍｇステアリン酸マグネシウム・・・１ｍｇ

【０１９５】製剤例２５０ｍｇの活性物質を含み、以下の組成を持つ硬質ゼラ
チンカプセルを通常の方法で調製する：２−[(tert−ブトキシカルボニルメチル)−[３−(m− (カルボキシフェニル)ウレイドメチルカルボニル]]アミノベンゾフェノンナトリウム塩 8ha ・・・５０mg セルロース・・・１８mg ラクトース・・・５５mg コロイドシリカ・・・１mg カルボキシメチルスターチナトリウム・・・１０mg タルク・・・１０mg ステアリン酸マグネシウム・・・１mg

【０１９６】製剤例３５０ｍｇの活性物質を含み、以下の組成を持つ錠剤を、通
常の方法で調製する: ２−[(tert−ブトキシカルボニルメチル)−[３−(m− (カルボキシフェニル)ウレイドメチルカルボニル]] アミノベンゾフェノン 8h ・・・５０ｍｇラクトース・・・１０４ｍｇセルロース・・・４０ｍｇポリビドン・・・１０ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム・・・２２ｍｇタルク・・・１０ｍｇステアリン酸マグネシウム・・・２ｍｇコロイドシリカ・・・２ｍｇヒドロキシセルロース、グリセロール・・・フィルム被覆完成錠剤１個及び酸化チタンの混合物(72:3.5:24.5) の重量が245mgとなる量

【０１９７】製剤例４５０ｍｇの活性物質を含み、以下の組成を持つ錠剤を、
通常の方法で調製する：２−(Ｎ−(tert−ブトキシカルボニルメチル) −Ｎ'−(m−ブロモフェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン 7v ・・・５０ｍｇラクトース・・・１０４ｍｇセルロース・・・４０ｍｇポリビドン・・・１０ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム・・・２２ｍｇタルク・・・１０ｍｇステアリン酸マグネシウム・・・２ｍｇコロイドシリカ・・・２ｍｇヒドロキシセルロース、グリセロール・・・フィルム被覆完成錠剤１個及び酸化チタンの混合物(72:3.5:24.5) の重量が245mgとなる量

【０１９８】製剤例５１０ｍｇの活性物質を含み、以下の組成を持つ注射用溶
液を調製する。 2-(N-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-N'-(m- (カルボキシメチルオキシ)フェニル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン 8j ・・・１０ｍｇ安息香酸・・・８０ｍｇベンジルアルコール・・・０.０６ｃｃ安息香酸ナトリウム・・・８０ｍｇエタノール、９５％・・・０.４ｃｃ水酸化ナトリウム・・・２４ｍｇプロピレングリコール・・・１.６ｃｃ水・・・４ｃｃになるまで

【０１９９】製剤例６１０mgの活性物質を含み、以下の組成を持つ注射用水溶
液を調製する。２−(Ｎ−(tert−ブトキシカルボニルメチル) −Ｎ'−(ｐ−トリル)ウレイドメチルカルボニルアミノ)ベンゾフェノン 7z ・・・１０ｍｇ安息香酸・・・１０ｍｇベンジルアルコール・・・０.０６ｃｃ安息香酸ナトリウム・・・１０ｍｇエタノール、９５％・・・０.４ｃｃ水酸化ナトリウム・・・５ｍｇプロピレングリコール・・・１.６ｃｃ

【０２００】

【発明の効果】カルバモイルメチルウレア誘導体（Ｉ）
は、ガストリン受容体及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体に対
して強い親和性を有し、又、インビボでのペンタガスト
リン刺激による酸分泌に対する抑制作用をも有し、ＣＣ
Ｋ−Ａ受容体に関連する副作用を誘発することのない、
ガストリン受容体によって制御される生理学的機能障害
によって誘発される疾患、特に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、
胃炎、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群の治療
薬として有用である。更に、オピオイド系薬物により生
ずる鎮痛作用（オピオイド誘発性鎮痛作用）を、増強又
は持続させる作用も有していると考えられ、それらの鎮
痛剤との併用効果も期待され、本発明の医薬組成物は、
上記の疾患の治療に有用である。又、化合物（Ｃ）は、
上記化合物（Ｉ）の合成中間体として有用である。更
に、本発明により、化合物（Ｃ）の簡便で安全な製法が
提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＨＡ６１Ｋ 31/445 ＡＡＨＣ０７Ｃ 273/00 Ｃ０７Ｃ 273/00 275/42 275/42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ₁は水素又は低級アルキル；Ｒ₂は低級アルコ
キシ、低級アルキルアミノ、低級シクロアルキル、置換
されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい複
素環；Ｒ₃は置換されていてもよいフェニル；Ｒ₄は置換
されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシク
ロアルキル、置換されていてもよいアルキル又は置換さ
れていてもよい複素環を表す）で示される化合物又はそ
の製薬上許容される塩。
【請求項２】式（Ｉ）：【化３９】（式中、Ｒ₁は水素又は低級アルキル；Ｒ₂は低級アルコ
キシ、低級アルキルアミノ、低級シクロアルキル、置換
されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい複
素環；Ｒ₃は置換されていてもよいフェニル；Ｒ₄は置換
されていてもよいフェニル、置換されていてもよいシク
ロアルキル、置換されていてもよいアルキル又は置換さ
れていてもよい複素環を表す）で示される化合物又はそ
の製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３】前記式（Ｉ）中、Ｒ₁が水素、Ｒ₂が低級
アルコキシ又は低級アルキルアミノ、Ｒ₃がカルボキシ
フェニル、及び／又はＲ₄が置換されていていもよいフ
ェニルであることを特徴とする請求項２に記載の医薬組
成物。
【請求項４】式（Ｉ）で示される化合物が２−[(ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルメチル)−[３−(ｍ−(カルボ
キシフェニル)ウレイドメチルカルボニル]]アミノベン
ゾフェノンであることを特徴とする、請求項２又は３に
記載の医薬組成物。
【請求項５】ガストリン受容体又はＣＣＫ−Ｂ受容体
に関連した疾患の治療用である請求項２、３又は４に記
載の医薬組成物。
【請求項６】潰瘍の予防又は治療用である、請求項
２、３、４又は５に記載の医薬組成物。
【請求項７】オピオイド誘発性の鎮痛作用の増強又は
持続用である請求項２、３、４又は５に記載の医薬組成
物。
【請求項８】式（Ａ）：【化２】（式中、Ｒ₉は水素又はカルボキシ保護基を表す）で示
される化合物とカルボニルジイミダゾールとを反応さ
せ、その反応生成物に、式（Ｂ）：【化３】（式中、Ｒ₁は水素又は低級アルキル、Ｒ₁₀は水素又は
カルボキシ保護基を表す）で示される化合物を反応させ
ることを特徴とする、式（Ｃ）：【化４】（式中、Ｒ₁、Ｒ₉及びＲ₁₀は上記定義と同意義である）
で示される化合物の製造方法。
【請求項９】化合物（Ｃ）：【化４０】（式中、Ｒ₁、Ｒ₉及びＲ₁₀は上記定義と同意義である）
で示される化合物。