TW487703B

TW487703B - 1,5-benzodiazepine derivatives

Info

Publication number: TW487703B
Application number: TW083104772A
Authority: TW
Inventors: Elizabeth Ellen Sugg; Christopher Joseph Aquino; Jerzy Ryszard Szewczyk; Harry Finch; Robin Arthur Ellis Carr
Original assignee: Glaxo Inc
Priority date: 1993-04-15
Filing date: 1994-05-26
Publication date: 2002-05-21
Also published as: GB9307833D0; CA2158973A1; NZ265272A; IL109316A0; GR3035641T3; IS4147A; MY112237A; AP512A; HK1003943A1; AU681139B2; JPH08508744A; PL311084A1; ZA942571B; IL109316A; HU223467B1; IS4148A; FI954853A; HUT74102A; RU2135486C1; PE50994A1

Description

487703 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有闞新穎之1,5-苯並二氮雑箪衍生物，其製法，含其之B藥姐合物，及其於B學上之用途。更特定言之，本發明係有關對CCK-A受體具有激動劑活性之化合物，使之得以調節哺乳動物之胃激素與縮膽囊肽（CCK)等激素 0 縮膽囊肽（CCK)與胃激素為结構上相闞之胜肽，其係存存在於腸胃姐嫌及中樞神經系統。縮膽囊肽包括CCK-33, 係33個胺基酸之神經肽（其原始單離型），CCK-8(亦為夭然存在之神經胜肽），及39-輿12-胺基酸型。胃激素係呈 3 4-，17-與14-胺基酸型* Μ最小之活性序列為〇末端四肽，Trp-Met-Asp-Phe-NH2(CCK-4)，此乃 CCK 與爾激素共有之結構要素。 CCK與胃激素為腸胃之激素，神經與周邊糸統之神經遞質，且係與位在全身各部位之特定受體结合來執行其個別之生物角色。縮膽囊肽受體具有至少二種副型，稱為 CCK-A與CCK-B，均出現在周邊及中樞神經系统。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CCK-A受體一般稱為”周邊型”受體*主要存在於胰臟，膽囊，迴腸，幽門括約肌，及迷走傳入神經纖維。A型 CCK受體亦出現在腦部疏散在各區，可提供許多CNS反應。由於CCK-8與A型CCK-選擇性激動劑對數種動物具有抑制攝食之能力，因此極有興趣發展具有作用A型受體選擇性CCK激動劑功能之新物質，以供作為厭食劑。 CCK-B或胃激素受體存在於周邊神經元，腸胃平滑肌及腸胃粘膜，最顯見於頂骨细胞，ECL细胞* D细胞及指揮 -4- 81 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487703 A7 B7 五、發明説明（2 細胞（chief cell)。CC1C-B受體亦顯著存調節焦盧，覺醒及致類神經病症狀劑之作美國專利案No. 4,988,692 (頒予賈斯克一類3-醯胺基1-烷基-5-苯基1,5-苯並二其可作為縮膽囊狀拮抗劑，逆轉或阻斷內體上之作用。美國專利案Ho. 4,490,304與PTC申謫 W090/06937及 W091/19733說明具有CCK-A 肽衍生物。已揭示這類化合物之食慾調節或預防動物及更特定言之，人類之腸宵疾變。吾等現已發現一種新穎之3-胺基1,5-苯物，其對CCK-A受體具有激動劑活性，因乳動物之胃激素與縮膽囊肽（CCK)等激素物對CCK-B受體亦具有拮抗劑活性。因此本發明提供式（I)化合物在於腦部，且與用有關。 (Gasc)等人說明氮雜箪衍生物，因性激素在其受案 No，s 激動劑活性之胜作用及治療與/ 病或中樞神經病並二氮雑箪化合此可使之調節哺。某些此等化合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R

R、丫

FT 及其生理上之鹽與溶劑化物，其中 0) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. !〇,〇〇〇 487703 A7 B7 五、發明説明（3 ) X為氫》三氟甲基，烷基* “ 一烷硫基，^烷基）或鹵素； R1 為式 II 或-HR4R5 ;

(II) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :2為： (1) 鏈结在2-位置上之雜環，且選自：吡咯，四氫吡咯，吲哚，苯並呋喃，唾吩，苯並噻吩，.吲哚啉*噠啉，或4-氧苯並吡喃，且其中該吡咯，四氫吡咯， B弓丨哚或吲哚啉可視需要於其環上氮經如下定義之 R8基團取代，且該吲哚，吲哚啉，喹啉，苯並呋喃，苯並噻吩或4-氧苯並吡喃可視需要於其苯並環上經如下定義之R0基團取代，或 (2) 苯基或分別經下列基團單取代或二取代之苯基：鹵素，羥基，氰基，羧基，烷基）， -〇(CH2CeHs) ，-(：00((：!-4烷基），胺基 * 二甲胺基，-NHlUo，1-吡咯烷基或四唑基；或 (3) 吡啶基或分別經下列基團單取代或二取代之吡啶基 :鹵素，甲基，羥基，硝基，氰基，羧基，烷基），-0(CH2CeH5) ，-COtHCi-*烷基），胺基或二甲胺基；或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X；297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 487703 五第83 104772號專利申請案中文說明書修正頁（90年12月六7 _ B7 發明説明（〇八一广

(4) ..———一〜-—一'，㈣神·，其中R11如下述定義，或Rli 上含有R 1。基團之7 -吲唑基；為氮’ Cl-e烷基，C3_3環烷基，苯基或分別經鹵代或二取代之笨基； R4分別為烷基，C3-s環烷基，C3_s烯基，苯基 -(ch2)pcn 或- (CH2)t>C00(Ci-4烷基）fiR5分別為 C2 ’ C3_e環燒基，C3-e烯基，苄基，苯基或分別經下單取代或二取代之苯基：Ci-3烷基，氰基，羥基，基 ’ -〇(“-4烷基），-0(CH2CsH5) ., -NH(Cl_4烷基 -COiHCi-^烷基），_n(Ci-4烷基）2，吡咯烷基，嗎口 _素’或R4為烷基且R5為2-或4-位置經氯，甲氧基或甲氧羰基取代之苯基；

Re為氫或甲基； R7為氫，羥基，氟，二甲胺基，-0(Cl_4烷基）或 Ό (CH2CeH5); R8為 _(CH2)bC00H ; R9為甲基，氯，硝基，羥基，甲氧基或- NHR10; R1。為氫，乙醯基，Ci-4烷基，-S〇3H ，-S〇2CH3 -S〇2CF3 或- S〇2CsH5, Cl-4焼氧猿基； R 11為苯基或分別經下列基團單取代或二取代之3 ，三氟甲氧基，Ci一烷硫基，-(CH2)cCOOH ， -(CHdeCOO-KiM烷基），_(CH2)cSCH3 ， -(CH2)cSOCH3，-(CH2)cS〇2CH3 ，-(CH2)cCONH2: -SCH2COOH，-CONH (S〇2CH3) ，-C0NH(S02CF3)， -(CHdeNiC:^烷基）2 ，-(CH2)cNH(S〇2CF3)，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1位置素單取 -e综基列基圑二甲胺 )^ 本基或基，甲基：氟 487703 五第83104772號專利申請荼中文說明書修正頁（90年12月g 發明説明（i：) -(CHdelHSOzCFsHCi一燒基）’ -(CfUhSOsNHCOdC!^烷基），-(CDcSOaMCa-*烷基）烷基）， -(CHdcCONHSOdCiw综基），-(CHshCONaa-^i烷基 )502((^-4烷基），- (CH2)e〇R12，-((：}12)。01?10，或經 -(CH2) e (四唑基），-(CH2) e (羧醯胺四唑基）或-(CH2) c (吡咯烷基）單取代之苯基，或R11選自吡啶或分別經下列基團單取代或二取代之吡啶基：鹵素，甲基，羥基，硝基，氰基，羧基，-〇(Ci-4烷基），胺基，二甲胺基，-NHR1。； R12 為氫，Ci-e烷基，C3-s環烷基，—CH2CsHs, -CH2C00H，-CH2C0NH2 ，-CHZONlHChA烷基）， -CH2C0N (Ca-4燒基）2 或

-(CH2) CO-N

N-R 厂一\ -(CH^CO-N 〇或 Z為1或2 ; η為1或2 ； Ρ為1至4之整數； b為0至3之整數；及 c為0或1 。當R1代表式（II)基圑時，此等基團實例包括彼等式中 Re為氫或更特定言之為甲基，R7為氫，羥基，甲氧基或氟，且η為1 。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 487703 A7 B7 五、發明説明（6 ) 當R1代表NR4R 5基團時•合適基團之實例包括彼等式中 R4代表C3-e烷基，如：丙基或異丙基•環己基或苯基*且 R5代表C3-e烷基，苄基，或可視霈要於對位經羥基，二甲胺基，甲氧基，氟，吡咯烷基或嗎啉基取代之苯基。此基團中，特別適用之R1基團包括彼等式中R4為丙基，及更特定言之異丙基，且R5代表苯基或對位經選自：羥基*甲氧基，二甲胺基，氟或嗎啉基之基團取代之苯基。特別合適之R1基團實例包括彼等式中R1為式（II)基團，其中”為甲基，η為1且R7為氫•羥基*氟或甲氧基，或 R1為NR4R5基團，其中Ρ為丙基或異丙基且R5為對位可視需要經一個選自羥基，甲氧基*氟，二甲胺基，吡咯烷基或嗎啉基取代之苯基。當R 2代表選自：吲II朵•吲Π朵啉，苯並呋喃，苯並噻吩，喹啉或4-氧苯並吡喃之基團時，可視需要存在之取代基 Re宜為選自：氫，甲基，甲氧基，羥基，硝基或胺基之基團，且若適當時，氮上可視需要存在之取代基（R8)為 -CH2C〇2H 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製當R2為可視需要經取代之苯基時*宜為苯基或經一個或二個相同或相異之選自：氯，氟，胺基，羥基或羧基中之基團取代。當R2代表NHR11基團時，R11宜為苯基（可視霈要經下列基團取代：氟，羥基，胺基，二甲胺基，三氟甲磺醢胺基，（^-4烷氧羰基，羧基，1H-四唑-5-基，乙醣胺基，或 QR12，其中Ris代表氫，甲基，苄基，CH2C〇2li ， -9 - 83.3· 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487703 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（7 ) CH2C0NH2 ，CH2COHHCH3 * CHaCOH (CHa)27^^ \ /~\ ，CH2CON^^p CH2C0n NH 或 CT^CON NC〇2C(CH3)3^—I \ / )或7-B3I唑基，其中N-1取代基，（Rio)為氪。當R11為經單取代之苯基時，宜於間位取代。特別合遴之R2基團實例包括：吲哚，苯並呋喃，唾吩，苯並噻吩，吲哚啉，喹啉，4-氧苯並吡喃，可視需要經取代之苯基或HHR11基團。R2宜選自：吲哚，吲哚啉或苯並呋喃，或可視需要經取代之苯基或HHR 11基團。更特定言之，R2代表吲哚，可視需要經取代之笨基或NHR11 。當R3代表Ci-e烷基時，合適之基團實例包括：甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基•三级丁基或異戊基。當R3代表（：3-6環烷基時，合適之基團實例包括：環丙基，環戊基或環己基。當R3代表分別經鹵素單取代或二取代之苯基時，合適之基團實例包括彼等式中鹵素取代基為氟者，例如：2-氟苯基或4-氟苯基。特別合適之R3基團實例包括：氫，甲基，環己基，2-氟苯基或苯基，且更特定言之苯基。根據本發明特別遴用之化合物包括彼等式中R1代表式 (II)基團，其中1^為甲基，η為1 ，且R7為氫，氟，羥基或甲氧基，或更特定言之NR4R5 ，其中R4為丙基或異丙基且R5為對位可視需要經一個選自：羥基，甲氧基，氟，二 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 487703 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 甲胺基或嗎啉基之基團取代之苯基；R2代表苯基（可視需要分別經一或二個選自：氛，氟，羥基，胺或羧基之基圏取代）•NHR11 ，其中R11代表苯基（可視需要經胺基，二甲胺基，三氟甲磺醯胺基，羧基，1H-四唑-5-基，乙醢胺基或0R12取代，其中R12代表氫，甲基，苄基， CH2C02H * CH2C0NH2，CH2C0NHCH3，CH2C0H (CH3)2 * CH2CON^_ O » CH2CON NH 或 CHjCON NC〇2C(CH3)3 目· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策其中取代基最好位於間位）或吲哚，其中氮原子可視需要經吖112(：0211基團取代，且苯並環可視需要經氯，甲基*甲氧基，硝基，羥基或胺基取代；R3代表氫，甲基，環己基，2-氟苯基或苯基•或更特定言之，2-氟苯基或苯基；且 X代表氟*及Z為1 ，或更特定言之X為氫；當式中R2為吲哚基時，即成為對CCK-A受體具有非常高且選擇性之親和力及特殊效力之.特別有利之本發明化合物。其中較佳化合物族群為彼等式中吲B朵基團之氮原子上經 -CH2C〇2H基團取代*或更佳者，氮原子未經取代*且吲吩基團之苯並環可視需要經一個選自♦•氯，甲基，甲氧基· 硝基，羥基或胺基之基團取代。特別佳之本發明化合物為： 1 Η -吲B朵-2-羧酸（1-[異丙基-U-甲氧笨基）胺基甲醮基甲基]-2,4-二氧-5-苯基-2,3,4,5-四氫-1[1-苯並[1)][1,4]二氮雜箪-3-基}醣胺及其對映異構物。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（9 ) 如本文所述* "烷基”一詞通常指相應烷基之直鏈與分支鐽脂系異構物。例如：烷基欲包括：甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，三级丁基，正戊基，等等。本文中”環烷基”一詞指相應烷基之所有脂環系異構物。例如：本文中C3-e烷基包括如：環丙基，環戊基與環己基等基團。鹵素一詞指F ，Cl，Br或I。作為基團或基團一部份之”四唑” 一詞指（1H)-四唑-5-基及其互變異構物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製相關技藝專家們咸了解•式（I)化合物具有立體中心。因此，本發明包括式（I)之所有可能立體異構物及幾何異構物，且不僅包括消旋化合物，亦包括旋光異構物。當式 (I)化合物需圼單一對映異構物時，可由終產物之解析作用，或由異構性純起始物質或任何合宜中間物之立體專一性合成作用製得。終產物，中間物或起始物質之解析作用可依相藺技藝上任何已知之合適方法進行。參見例如： E.L.艾里（Eliel)(麥考希爾公司（Mcgraw Hill, 1962)之 ”碳化合物之立體化學（Stereochemistry of Carbon CjLBLEJLiULdLsJ及S.H.威倫（Wilen)之”解析劑之列表 ”（Tables of Resolving Agents) 0 此夕卜，若式（I)化合物可出現互變異構物時，本發明欲包括化合物之所有互變異構型。相關技藝專家們咸了解，本發明化合物亦可呈酱藥上可 -12- 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487703 A7 B7 五、發明説明（10 ) 接受之鹽或其溶劑化物之形式使用。式（I)化合物之生理上可接受之鹽包括由酱蕖上可接受之無機或有機酸形成之習知鹽類及四级銨之酸加成鹽。合適鹽類之更明確實例包括：鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，過氯酸，富馬酸，乙酸，丙酸*琥珀酸•羥基乙酸，甲酸，乳酸，馬來酸 •酒石酸，檸樣酸，帕馬酸（pamoic acid)，丙二酸*經基馬來酸，苯基乙酸，麩胺酸，苯甲酸，水楊酸，富馬酸，甲苯磺酸，甲磺酸，萘-2-磺酸，苯磺酸•等等之體類。其他酸類如：草酸，雖然本身不為發藥上可接受》但可用為製備鹽之中間物，以得到本發明化合物及其翳藥上可接受之鹽。下文所提及之根據本發明化合物包括式（I)化合物及其醫蕖上可接受之鹽與溶劑化物。本發明化合物具有CCK-A激動劑活性，且可視為完全或部份縮膽囊肽激動劑，可與CCK-A受體结合，且可完全或部份刺激膽囊收縮，及/或減少動物飼養上之餵食。作為CCL A受體激動劑之本發明化合物適用為厭食劑，宜用於治療肥胖症及相闞之病理狀態，如：糖尿病或高血壓。此外，本文所掲示之化合物可提供新方法來誘發飽腹感，調節食慾，及為哺乳動物，尤指人類，改變攝食*來調整食慾，治療肥胖及保持體重減輕。此外，某些本發明化合物對特定位置專一性CCK-B及賈激素受體具有一些拮抗劑活性，此點可由利用M.帕德 (Patel)與 C.F·史普拉格（Spraggs)之 Br· J· Pharnac·, (1992), 106, 275_282及 J.J.李弗斯（Reeves)與 R.史塔伯 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 487703 A7 B7 五、發明説明（η ) (Stables)之 Br· J· Phar麵ac·，（1985), 86, 677-684所述之製程，由抑制單離之天竺鼠迴腸縦行肌-腸肌層神經叢之CCK-4所刺激之收縮作用及自老鼠體中單離之胃粘膜中五肽促胃酸激素所剌激之酸分泌作用之琨象即可證明。本發明化合物對CCK-A及CCK-B受體之相對親和力可採用已知之一般方法，如：弗諾斯（Fornos)等人之』· Pharmacol Exp. Ther., 1992 261· 1056-1063 所述之方法测定。本發明化合物抑制胃酸分泌（如：五肽促爾酸激素所剌激之酸分泌）之能力可採用赫其斯（Hedges)與帕森 (Parsons)之 Journal of Physiology 1977， 267 191-194所述之方法，由有知費之胃癟管老鼠測定。特定言之，本發明提供式（I)化合物或其豁藥上可接受之鹽或其溶劑化物，供翳療用途，且特定言之供人類轚學使用。根據本發明另一個方面，係提供式（I)化合物或其酱藥上可接受之鹽或溶劑化物於製備藥物上之用途，供治療彼等若改變CCK與/或S激素作用後將具有》療益處之病症〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明另一個方面》係提供一種治療哺乳動物，包括人類之方法，特定言之係治療彼等若改變CCK及/或胃激素時具有翳療益處之病症，該方法包括為患者投與翳療上有效量之式（I)化合物或其翳藥上可接受之鹽或溶劑化物。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） % 83. 3.10,000 487703 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) 相闞技藝專家咸了解，本文所述之治療法可延伸至已確認疾病或病症之預防法及治療法。此外，咸了解，治療所需之本發明化合物用量將随待治療病症之性質及患者之年舲與條件而定，最後仍將由參與之翳師或獸e師決定。然而*通常治療成人時所需之劑董典型在每天0.02-5000奄克之範圍內，例如：每天卜1500毫克。所霈之劑量可呈單一劑量或分開之劑量在適當間隔下投藥，例如：每天分二次，三次，四次或更多次小爾量。雖然本發明化合物可呈原來化學物質型式進行路療投藥，但活性成份最好是路藥調配物。因此，本發明尚提供一種翳藥調配物*其包含式（I)化合物或其B蕖上可接受之鹽，與一種或多種其K藥上可接受之載體及可視需要使用之其他醫療與/或預防成份。載體必須”可接受”之意乃指其可與調配物中其他成份相容且不會對接受者有害。本發明之調配物包括彼等特別調配供經口，頰内，非經腸式，植入，或直腸投藥者，然而，以經口投藥較佳。供頰內投藥時，姐合物可依習知方式調配成錠劑或片劑。供經口投蕖之錠劑與膠囊可包含習知之賦形劑如：结合劑， (例如：糖漿，金合歡膠，動物膠，山梨糖酵，黃蕃膠，澱粉膠漿或聚乙烯吡咯烷酮），填料（例如：乳糖，糖，微晶纖維素，玉米澱粉，磷酸鈣或山梨糖酵），潤滑劑（例如：硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，聚乙二酵或矽石），崩解劑（例如：馬羚薯澱粉或澱粉羥基乙酸納）或濕化劑，如•♦月桂基硫酸納。錠劑可根據相藺技藝上習知方法包覆 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 --;--------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 487703 A7 B7 五、發明説明（13 ) 或者，本發明化合物可摻入口服液體製劑中如，例如：水性或油性懸浮液，溶液，乳液，糖漿或酊劑。此外，含此等化合物之調配物可呈乾燥產物形式，供與水或其他合適載劑姐合後使用。這種液體製劑可包含習知添加物如：懸浮劑如··山梨糖醇糖漿*甲基纖維素，葡萄糖/糖漿，動物_ *羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪；乳化劑如：和磷脂，山梨耱酵酐單油酸酯或金合歡膠；非水性載劑（可包括可食用油類）如：杏仁油，分餾之椰子油，油性酯類，丙二酵或乙酵；及防腐劑，如：對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。此等製劑亦可配成栓劑，例如：含習知栓劑基質如·•可可奶油或其他甘油酯之栓劑。此外，本發明姐合物可調配成非經腸式投藥，供注射或連鑛灌流。供注射用調配物可呈懸浮液，溶液，或含於油性或水性載劑中之乳液，且可包含調配劑如·•懸浮劑，安定劑與/或分散劑。或者，活性成份可圼粉末形式•可與合適之載劑（例如：無菌，無熱原水）組合後再使用。經濟部中央標準局員工消費合作社印製根據本發明姐合物亦可配成積貯製劑。這種長效性調配物可利用植入（例如：皮下或肌內）或肌內注射投與。因此，本發明化合物可與合適之聚合性或疏水性物質（例如：含於可接受油中之乳液），離子交換樹脂或難溶性衍生物，難溶性鹽等調配。根據本發明姐合物可包含0.卜99%活性成份，錠劑與膠 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS )八4規格（210X297公釐） M7703 A7 B7 五、發明説明（u) _宜包含30-95 %，且液體製劑宜包含3-50%。式（I)化合物可依下文所示之一般方法製備。下列說明中，除非另外說明，否則基團X與R1-12之定義如式（I) 化合物。式（I)化合物及其鹽可依下文所示之一般方法製備。下列說明中，除非另外說明•否則基團X與R1-R12之定義如式（I)化合物。根據第一種一般製法A *式（I)化合物之製備可由式 (111)胺，式中!^，1?2，113，¥與2如式（1)中之定義 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (X)， R1

=0 0

經濟部中央標準局員工消費合作社印製與化合物RHY (IV)反應，式中Y為-NCO，HHC0C1或 NHC0Re，其中Re為經硝基取代之苯氧基或1-眯唑基〇該反應宜在合適溶劑之存在下如：鹵化烴（例如：二氯甲烷），醚（例如，四氫呋喃）或腾（例如：乙腈）或其混合物，在0Q-801C 之溫度下進行。式（IV)化合物，式中Y為-NC0·可購得或由胺IUH-R11 與碳醢氯或三光氣，於合適溶劑如：二氯甲烷中反應製得。式（IV)化合物，式中Y為NHC0C1亦可由胺IUN-R11與碳醯氛或三光氣於合適溶劑中如··二氯甲烷中反應製備。式 -17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（15) (IV) 化合物*式中Y為NHC0RefiRe為卜咪唑基，係由胺 hN-R11與羰基二咪唑於合適溶劑（二氛甲烷，醚*四氫呋喃）中，在0-80 t之溫度範圍內（宜在室溫下）反應製得。式（IV)化合，式中Y為》111(：01且1為硝基取代之苯氧基，係由胺fUH-R11與適當之氧甲酸_ReC0Cl於鹸（吡啶，三乙胺）之存在下，於合適溶劑中（二氛甲烷）及 0 - 50t之溫度下反應製得。根據另一種一般製程Β ，式（I)化合物之製備可由式 (V) 中間物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (X).

R

=0

經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中Υ為基團-NCO，-NHC0C1或NHC0Re •其中Re為铀基取代之苯氧基或1-咪唑基，與胺（VI)反應 H2N-R1t (VI) 且可視需要於鹼如：三级胺（例如：三乙胺）之存在下進行〇該反應宜在合適溶劑中如：鹵化烴（例如：二氯甲烷）或醚（例如·♦四氫呋喃）或醢胺（例如：H,N-二甲基甲醢胺）中，可視需要在室溫至溶劑之回流溫度下進行。式（V)化合物宜由胺（III)在原位製備。 -18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 __B7 ___五、發明説明（16) 特別之製法（B)方面，當Y為NHC0Re基團且！^為卜咪唾基時，咪唑化物（V)可於原位形成，此時式（VI)胺與式 (111)化合物 (X)，

R

(III) --7 —-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製於羰基二咪唑之存在下，在上述條件下混製法B中，當Y為基團NHC0RefiRe為硝時，該輿一级胺（VI)之反應最好在鹸如：三乙胺之存在下進行。製法B中，當Y為異氰酸根-N = C = 0時， (VI)之反應最好在非質子性溶劑如：鹵化甲烷中進行。宜在添加一级胺（VI)之前，酸酯。式（V)化合物，式中U為可視需要經取由一级胺（III)與相應之硝基取代之氯甲 :吡啶之存在下反應。該反應可在溶劑中如：二氛甲烷，於〇-50t：之溫度下進行。式（V)化合物，式中Re為1-咪唑基，其 (III)化合物與羰基二咪唑於合適溶劑如 :二氛甲烷）或醚（例如：四氫呋喃）之存合。基取代三级胺該與一烴，例於原位代之苯酸苯_ 如：鹵製法可 :鹵化在下· 之苯氧基，例如：级胺如：二氛形成異氰氧基，可 »於驗如化煙*例由式烴（例如在0°至訂 -19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 83.3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（ 80。之溫度範圍內（宜在室溫下）反應。式（V)化合物，式中γ為異氰酸根-H=C = 0或胺基甲醯氛 -NHC0C1 ，其製法可由一级胺（III)與碳醯氯（C0CU)或三光氣於合適溶劑如：二氯甲烷中反應。根據另一項一般製法C ，式（I)化合物亦可由式（VII) 化合物

R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Yr (VII) 與式（VIII)乙醢溴或乙醢氛反應製備 R^OCHzha 1 (VIII) 式中hal=Cl或Br。進行該反應時，可由式（VII)化合物與強鐮如：氫化納，於極性非質子性溶劑如：Ν,Η -二甲基甲醣胺中反應，然後與乙醯基鹵化物（V 111)反應。乙醯基鹵化物（VIII)之製法係由胺RiH及相應之鹵乙醢溴，於01C，二氛甲烷中，與合適之鹼如：三乙胺反應。經濟部中央標準局員工消費合作社印製胺1Τ-Η，式中R1為基團-HR4R5可由胺H2H-R5與適當醛或酮之堪原性烷化作用製得。根據一般製法D ，式（I)化合物之製法亦可由式（III) 中間物與如下式（IX)酸反應。 H00C-R2 (IX) -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（18 ) 因此式（III)中間物與式（IX)酸之反如：二環己基碳化二亞胺（DCC)，乙基 (EDC)或雙（2-氧-3-噚唑烷基）次膦醢氯行0 或者，式（I)化合物可由式（III)中性衍生物如：醯基氛或其酸酐，包括混一般製法D之較佳溶劑包括：Η,Ν-二甲烷。較佳溫度為0-60t：之間。此反應胺或二甲胺吡啶（DAMP)。根據另一項一般製法（E)，本發明化明其他化合物。因此例如：式（I)化合 (CH2UC02H，其製法可由式（I)化合物化合物 BrKHdbCOOR* ，其中 1^為（：1-4 氫化納之存在下反應，然後利用習知製鹸性水解作用，脫除羧基保護基團。式（III)化合物可由式（X)化合物堪 COR1 CH， N- 應可在合適脫水劑碳化二亞胺鹽酸鹽 (B0P)之存在下進間物與（IX)酸之活合酸酐反應製得。甲基甲醢胺或二氯之較佳鐮包括三乙合物可轉化成本發物，式中R8為基團，式中Re為氫》與烷基，於強鹸如：程•例如：酸性或原製得 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

W (X) 式中 W 為 CH-N3 或 C=N-NHPh。式（X)化合物，式中W為CH-H: -21- 0 可於合適觸媒如本纸張尺度逋用中國國家標準（、CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（ 5 一 10%擔體（如：碳或碳酸鈣）上之鈀’或氧化鉑（IV)之存在下進行氫化作用，堪原成式（ΠΙ)化合物。該反應宜在溶劑如：烷酵（例如：乙酵），酯（例如•·乙酸乙酯）或乙酸之存在下進行。式（X)化合物，式中W為C = N-NHPh可與鋅及乙酸反應，還原成式（III)化合物。此反應可在〇-5〇t!之溫度範圍内進行。式（X)化合物，式中W為CHN3，其製法可由式（X)化·合物，式中W為CH2 ，與強鐮如：氫化納或三級丁酵鉀反應，然後與三異丙基苯磺醢基疊氮化物或二-三级丁氧疊氣基二羧酸酯反應。該反應宜在溶劑中如：醚（例如：四氫呋喃），在-78t!至201C之溫度範圍内Λ行。式（X)化合物，式中W為C = HHHPh或CH2 ，其製法可由鄰-苯二胺（XI)與二醢基氛（XII)，式中Q為（：}|2或 C = N Η H Ph ，於合適溶劑如··醚，例如：四氫呋喃中反應。

δ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

ci〇r (ΧΠ) 式（XII)化合物，式中Q為C = MNHPh ，其製法可由酮基 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.3· 10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（2〇丙二酸與苯基脘反應，然後與五氯化磷反應。式（XI)化合物為已知化合物或可依類似方法製備。因此例如：式（XI)化合物可由胺（XIII)進行烷化作用製得。

(XIII) 因此胺（XIII)可與化合物RiCOCHshal反應*式中hal為氛或溴，可視需要於碘化納之存在下，於溶劑如：Ν,Ν-二甲基甲醢胺中進行。式（III)中間物另一種製法如下，其係由式（XIV)中間物與氫化納反應，然後於0它下添加含乙釀基鹵化物 (V I I I)之合適溶劑溶液，如：Ν , Ν -二甲基甲醯胺，得到受懌護之式（XV)中間物 Ο U 〇

Ύ 〇

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R

23-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（21 ) 中間物（XV)則經由催化性氫化作用（40-60 psi)，利用合適觸媒，如： 5-10%Pd/C，於合適溶劑中，如：甲酵，乙酵，乙酸乙酯，氛仿或乙酸，於室溫下，轉化成所需胺 (III)。或者，中間物（XVI)可經HBr於二氛甲烷中處理，轉化成胺（111)。中間物（XIV)係由式（XVI)中間物與氯甲酸苄氧基酯之二氛甲烷溶液，使用三乙胺作為鹸反應製得。此反應宜在室溫下進行。 Η //

ΝΗ， (XVI) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 中間物（XVI)係由苯二胺（XIII)依下列製法製備。二胺（XIII)與對甲氧苯甲醯氯反應，所形成之醢胺隨後經氫化鋰鋁還原，產生N-受保護之二胺（XVII) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (X), CR I ^ ί^Γ"ν-ΝΗ 24

•OCH， (XVII) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 _B7五、發明説明（22 ) 化合物（XVII)與二醯基氛（XII; Q = C = NHHPh)反應，隨後與鋅及乙酸反應，產生胺（XVIII)

(XVIII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式（XVIII)化合物可與Ce(H02)eNH4 (硝酸銨高鈽）反應，轉化成所需化合物（XVI)。式（I)化合物包含至少一涸不對稱中心，即二氮雜箪環上附接經取代之脲基之碳原子。明確之式（I)化合物之對映異構物可由消旋化合物使用習知製程如：對掌性H PLC進行解析作用製得。或者•所需之對映異構物可由式（III) 之相應對映異構性胺採用上述由胺（III)製備式（I)化合物時之任何方法製備。胺（III)之對映異構物可由消旋性胺（II)採用習知製程製備，如：與合適之旋光性酸形成鹽或利用製備性對掌性HPLC。實例下列實例係說明本發明某些特定化合物之合成法，並進一步例舉一般製法Α-Ε之特定用途。因此，下列實例部份絕無意限制本文所涵蓋之本發明範圍。一般製程 -2 5 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 ________B7_五、發明説明（25 ) 除非另外說明，否則所有起始物質均由商品供應且未再纯化即使用。下列溶劑與試劑由如下縮寫表示：四氫呋喃 (THF)，二甲亞通（DMS0)，二氯甲烷（DCM)，三氟乙酸 (TFA)，二甲基甲醯胺（DMF)，1,卜羥基二眯唑（CDI)，氯甲酸異丁酯（iBuCF) ，H-羥基琥珀醢亞胺（HOSu)，H-羥基苯並三唑（Η0ΒΤ)，乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC)，雙（2-氧 -3-曙唑烷基）次膦醯氛（Β0Ρ)，三级丁氧羰基（B0C)，苄氧羰基（Cbz)。 1 NMR光譜係由 Varian VXR-300或 Varian Unity- 300 儀器記錄。化學遷移以每百萬分之一（PPII, d單位）表示。偶合常數為赫玆單位（Hz)。分裂型態分為s ·單峰；d ，雙裂峰；t ，三裂峰；q ，四裂峰；m ，多裂峰；b ，寬〇低解析度質譜（MS)係於 JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102或SC I EX-APIiii分光計記錄所有質譜均Μ陽雛子型式，由電噴灑離子化作用（ESI) •化學離子化作用（CI)，電子撞擊（EI)或快速原子撞擊法（FAB)等取得。紅外嫌 (IR)光譜係由Hicolet 510 FI-IR分光計，使用1毫米 NaCl槽測定。旋光度於Perkin-Elmer 241旋光計测定。所有反應均由薄層層析法，使用0.25毫米E.默克（Merck)矽膠板（60F-254)追踪，WUV光照射，7 鉬酸或對茴香醛之乙醇溶液即可見到。急驟管柱層析法於矽膠（2 30-400篩目*默克公司）上進行。產物純化係利用裝設Delta-pak放射壓縮卡管（Cia， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 6 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4.規格(210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2/f ) 300 A, 15*, 47毫米 X 300 毫米）之 Waters 3000 型 Delta Prep進行製備性逆相高壓液相層析法（RP-HPLC)。所有情況下均使用線性梯度，且流速為100毫升/分鐘 (t〇 = 5.0分鐘）。所有溶劑包含0.1 %三氟乙酸（TFA)。分析纯度由RP-HPLC使用裝設Waters 990雙極排列分光計（ t範圍200-400 nM)之Waters 600 E系统進行。固定相為 Vydac Cle管柱（5m, 4.6毫米X 250毫米）。流速為1.0至 1.5毫升/分鐘。（t〇 = 2.8或3.0分鐘），且溶劑系統如上述。數據以表示，滯留時間（分鐘）（随時間變化之乙腈 % ) ° 採用上述一般製程A-E ，製備下列本發明化合物。· 實例1 二氬-5-¾ 某基-腯基）-2·3·4·5-四氫苯 #二Μ雜苴-1-某-異丙基笼某乙海[胺播拌添加氫化納（0.01 04克，60%礦物油懸浮液）至已冷卻至3 t：之含1-(2,4-二氧-1-苯基-2,3,4,5-四氫-1Η-苯並[b][l,4]二氮雜箪-3-基）-3-苯基腺（0.1 00克）之Η,Ν-二甲基甲醢胺（2毫升）溶液中。混合物攪拌20分鐘後，一次添加全量2-溴-Η-異丙基笨基乙醢胺（0.0 656克）。所得混合物於周溫下攪拌一夜。粗反應混合物經製備性 RP-HPLC ，以60-72% 乙腈之含〇·1 %三氟乙酸媛衡劑之水溶液進行梯度溶離30分鐘.，流速1〇〇毫升/分鐘。合併含有所需物質之溶離份，冷凍，冷凍乾燥，產生標題ih金 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 _B7 __ 五、發明説明（25) 物_(0.0653 克）之白色粉末。M NMR (300MHz， D M S 0 - d β ) : d 0 · 9 5 ( d , J = 7 . 3 Η z，3 Η )，0 · 9 8 (d，J = 7 · 3 H z，3 H )，4 · 1 9 ( d , J = 1 6 · 6 H z，1 H ) , 4 · 4 8 (d，J = 16·9Ηζ, 1H), 4·79 (m， 1H), 5.04 (d, J= 7·8Ηζ， 1H), 6·87-6·92 (m, 1H), 6.95(d, J= 7·6Ηζ， 1H)， 7.18-7.57 (m, 17H), 9-14 (s, 1H)； MS (FAB)： i/z= 562 (MH”； TLC (CH2CU/CH3〇H，19:1): H19; RP-HPLC (Vydac 018, 25cra x 4·6πι»; 60-72X CH3CN 之含0.190TFA緩衝劑之水溶液；30分鐘；1奄升/分鐮 ):17.5 分鐘（t〇 = 2.5 分鐘）；*·ρ·: 230-235C 榑顆仆合物之對映異構物（〇.〇1\克）於？丨416共價 (L)-苯基甘胺酸管柱（25公分X 10.0毫米）上’ Μ等濃度之甲酵/水（80:20)溶離液，依流速5毫升/分鐘分離。四次注射中相當於第一個溶離之對映異構體合併’減壓蒸發，產生對映異構物1之白色粉末。同樣地’合併相當於第二個溶離之對映異構體之溶維份，減壓蒸發，產生對映異構物2之白色粉末。對映異構物1 :對掌性HPLC(Pirkle共價（L)-苯基甘胺酸經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，25公分 X 4.6毫米；CH30H/H20 (78:22)等濃度；1.5 毫升/分鐘）：1=14·5分鐘（t〇 = 2分鐘）；MS(FAB): m/z= 562·1 (MH+) 對映異構物2 ··對掌性HPLC(Pirkle共價（L)-苯基甘胺酸，25公分 X 4.6毫米；CH30H/H20 (78:22)等濃度；1·5 毫升/分鐘）：tr=18分鐘（t〇 = 2分鐘）；MS(FAB): -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（26) ra/z= 562.0 (MH.) 實例2 1[|-盹瞄-2-羧酴「1-(8丙某-茏某-防甚甲》某申某）-八4-二氬-5-笼某-2.3.4.5-四氫，1[<-笼祐「口「1.41二氫嫌草_二3 -某1 -酿胺侬序添加吲- 2-羧酸（0.0423克，0.262奄莫耳）· H-羥基苯並三唑（0.0354克）及1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳 * ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化二亞胺鹽酸鹽（0.0503克）至周溫下激烈攪拌之含2-(3-胺基-2,4-二氧-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][l,4]二氮雜箪-卜基卜H-異丙基-N-苯基乙醢胺（0.116克）之Η,Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中。滴加三乙胺（8滴），保持溶液所達到之驗性（出=9)。所得之混合物於周溫下攪拌5小時。真空蒸發溶劑，產生之黃色油於矽膠（9克）上，Μ乙酸乙酯與己烷（2:3，200毫升）之混合物為溶離液進行急驟層析。合併含有所需產物之溶離份，真空蒸發，產生SLM 化合物（0 . 1 41克）之白色泡沫物。1H HMR (300MHz, CDCU): d 1·06 (d, J= 7·3Ηζ, 3H), 1·09 (d, J = 7·3Ηζ, 3H), 4.22 (d, J= 16·6Ηζ, 1H), 4·40 (d, J= 16·4Ηζ, 1H), 5·02(ιβ, 1H), 5.50(d, J= 7·1Ηζ , 1H), 7.02 (d, J= 8.1Hz, 1H), 7.10-7.47 (m, 16H), 7,57 (d， J= 6·8Ηζ, 1H), 7·67 (d, J= 7·8Ηζ, 1H), 9.29 (br s, 1H); MS (FAB): m/z= 586·0 (MH+); TLC (EtOAc/己烷（2:3)): Rf= 0.16; RP-HPLC (Vydac C-18, -29- 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 487703 A7 ______B7 _ 五、發明説明（27 ) 25cm X 4。.6糧11; 51-60X CH3CN 之含 0.1%TFA 嫒衝劑之水溶液；30分鐘；1毫升/分鐘）：tr= 19.5分鐘（t〇 = 3分鐘）. 實例3 1H-阏躲-2-羧酴丙某- (4-甲氬笼某）防某甲》某田基卜2.4-二氬-5-茏某-2.3.4.5.-四氩-1[<-笼妝「1)1「141 -基1二蘧胺_.. 在周溫下，依序攪拌添加吲11« -2-羧酸（174奄克），I羥基苯並三唑（143毫克），及1-(3-二甲胺基丙基）.-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.203克）至含2-(3-胺基-2,4-二氧 -5-苯基-2 ,3,4,5,-四氫苯並[b][l,4]二氮雜箪-1-基] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - N-異丙基- N-(4-申氧苯基）乙醢胺（500毫克）之H,H-二甲基甲醯胺（15毫升）溶液中。所得混合物於周溫下攫拌18小時。減壓蒸發溶劑，產生之黃色油溶於乙酸乙酯（75毫升 )中，K水（2 X 30毫升）洗滌，經硫酸納脫水，過濾及減壓濃縮，產生黃裼色泡沫物。粗產物於Delta-Pak C-18管柱上，以含於含0.1 %三氟乙酸緩衝劑之水中之50%至 60%乙猜線性梯度，依100毫升/分鐘之流速溶離30分鐘。合併適當溶離份，冷凍及冷凍乾燥，產生檷題化合物之 TFA 鹽（0·550 克）之白色粉末。M NMR (300MHz, CI)C13): d 1·06(ιπ, 6H), 3.85(s· 3H>, 4.27(d, J = 16.6Hz, 1H), 4.34(d, J= 16.6Hz, 1H), 4.99(», 1H), 5.51(d, J= 7.4Hz, 1H), 6.96-7.42 (m , 17H), 7.66(i, -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '~ 83. 3.10,000 487703 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（的） 2H), 9.54(br s, 1H) TLC(二氛甲烷 / 甲醇（9:1)): 1 = 0.64 MS (FAB): m/z= 616.2 (MH + )(計算值〇3©Η33ΝβΟβ-615.2484) 實例4 2-Π-(捏丙基-苯基-胺某申醸某申某（-2·4-二氬-5- y華 -1^.4-5.-四氫-111-苯並「1)~1「1.41二氫雜苴-：?-甚防某田添加氫化納（0.0083克）（60%礦物油之懸浮液）至已冷卻至3t：，激烈攪拌之含1H-吲躲-2-羧酸[1-(異丙基-苯基-胺基甲醯基甲基）-2,4_二氧-5-苯基- 2,3,4,5,-四氫-lH-苯並[b][l,4]二氮雜箪-3-基卜醢胺（0·101克）之H,N-二甲基甲醯胺（3毫升）溶液中。20分鐘後，添加溴乙酸三级丁酯（0.0336克）。所得混合物於冰浴中冷卻攪拌90分鐘，然後緩慢回升至周溫，並攪拌一夜。減壓蒸發溶劑，產生之裼色油溶於二氯甲烷（30毫升）中，依序K飽和碳酸氫納水溶液（20毫升）及鹽水（20毫升）洗滌。所得溶液Μ疏酸納脫水，遇濾及減壓蒸發，產生之黃色油（0.142克）於矽膠 (9克）上，以乙酸乙酯與己烷（1:2，200毫升）之混合物為溶雛液進行急驟層析纯化。合併含有所需產物之溶離份，蒸發，產生2-[1-(異丙基-苯基-胺基甲醢基甲基）-2,4-二氧-5-苯基-2,3,4,5,-四氫-11苯並[1)][1,4]二氮雜箪 -3-基胺基甲醯基]吲卩朵- l-基}乙酸三级丁酯（0.09 2克）之 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 --：-------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 L# 487703 A7 B7 五、發明説明（的）白色泡沬物。iH NHR (300MHz ,CDCla )：d 1 .07 (d, J 4 · 9Hz ,3H) , 1 · 09 (d ，J = 4 · 6Hz ,3H) , 1 ♦ 37 (s ,9H) 4. 17 (d, J= 16 .6Hz , 1H) , 4 .44 (d, J = 16 .9 H z ,1H) 5 · 01 (Rl , 1H), 5.18 (d, J = 17. 1Hz, 1H), 5.24 (D, J = 18Hz, 1H), 5 . 47 (d , J = 7.6Hz, 1H), 7 • 01 (dd, J = 1 . 2, 8·3 Hz , 1H), 7. 13-7 .51 (m， 17H) f 7.57 (d, J = 7 . 3Hz ,1H), 7.67 (d , J = 7 . 8Hz, 1H)； MS (FAB)： m/z= 700·2 (MfT); TLC (EtOAc/己综（2:3)): Rf 0.35； RP-HPLC (Vydac C-18, 25cm x 4.6mm； 60-70X CH3CN之含0.1%TFA緩衝劑之水溶液；30分鐘；1毫升 /分鐘）：tr= 17·5分鐘（t〇 = 3分鐘） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製媛慢攒拌添加三氟乙酸（1.5毫升）至周溫下，含（2 -[1-(異丙基-苯基-胺基甲醯基甲基）-2,4-二氧-5-苯基 -2,3,4,5-四氫-111-苯並[1)][1,4]二氮雜箪-3-基胺基甲醢基]吲B朵-卜基}乙酸三级丁酯（0.072克）之二氱甲烷（4毫升 )溶液中。反應攪拌30分鐘後，減壓蒸發二氯甲烷與三氟乙酸，產生透明玻璃狀物。此玻璃狀物於C-18管柱上，Μ 含於含0.1%三氟乙酸媛衝劑之水中之45-55%乙腈之梯度溶離液進行製備性RP-HPLC純化，依流速100毫升/分鐘溶離30分鐘。合併含有所需物質之溶離份，冷凍，及冷凍乾爍，產生標題化合物（0.050克）之白色粉末。1 N MR (300MHz, CDCla)： d 1.07 (d, J= 4.4Hz, 3H), 1.10 (d, J= 4·4Ηζ, 3H), 4·23 (d, J= 16·6Ηζ, 1H), 4,40 id, J= 16.6Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（30 ) 5.44 (d， 7· 1Hz, 1H) · 7· 03 (dd， J = 1.2,8. 1Hz· 1H), 7·”，7·52 (Π , 17H) ,7 •67 (d， J = 8.1Hz, 1H), 7 .74 (d，j = 7 · 1Hz, 1H)； MS (ES) ·· IB / Z =644.2 (MH + ); TLC (CH2CU/CH3〇H(19:l)): Rf = 0.15; RP-HPLC (Vydac 25c* χ 4·6ιπη; 45-55X CH3CH 之含 0·1% TFA緩衝劑之水溶液；3〇分鐘；1毫升/分鐘）： t r = 2 2分鎗（t 〇 = 3分鐘）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例5 2—4 ^ "3~ί3·"Γ3"*(ΐΗ^Ε!3 P$ - 5- ¾ )-¾ X 1"K 基四氩-笼祐fbl Π · 41二匍雜Μ -1-某）-H-篇 5-基乙醣胺一次添加全量1，卜羰基二眯唑（0.025克）至周溫下，激烈攪拌之含2-[3-胺基-2,4-二氧-5-苯基-2,3,4,5-四氫苯並[b][l,4]二氮雜箪-卜基卜N-異丙基-H-苯基乙醯胺 (0.0 70克）之四氫呋喃（3毫升）溶液中。所得混合物於周溫下播拌90分鐘。一次添加全量3-(2H-四唑-5-基）-苯基胺鹽酸鹽（31.3毫克），反應混合物加熱至回流一夜。反應混合物過濾*濾液瀠縮成黃色油。此油於C-18管柱上* Μ 含於含0.1%三氟乙緩衝劑之水中之43-53%乙腾梯度溶離液•依100毫升/分鐘之流速進行製備性RP-HPLC純化 30分鐘。合併含有所需物質之溶離份，冷凍，及冷凍乾燦，產生標題化合物_之白色粉末（50毫克）。1 NMR (300MHz, DHSO-de)： d 0.9& (d, J= 7·3Ηζ, 3H), 0.98 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83. 3.1〇,〇〇〇 — .^-------•衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I# J. · 487703 A7 B7 五、發明説明（31 ) (d, J= 7·3Ηζ, 3H), 4.20(d, J= 16·8Ηζ· 1H), 4.49(d, J= 17·1Ηζ, 1H), 4·79(ια, 1H), 5.06(d, J = 7.3Hz, 1H), 6.98 (ra, 2H), 7.24-7.55(m, 17H), 8· 17 (s , 1H) , 9·44 (s , 1H) MS (FAB): m/z= 630·2 (MH + )計算值 C3^H3iNq04=629.2502) TLC(CH2CU/CH30H(9：1))： Rr = 0.24 R P - Η P L C ( V y d a c C - 1 8 , 2 5 c n x 4 · 6 m b ; 4 3 - 5 3 »； C H 3 C H 之含0.1% TF A媛衝劑之水溶液；30分鐘；1毫升/分鐘） := 分鐘（t〇 = 3分鐘）。實例6 m「1-(虽丙某-荣某-防某甲醸某甲某）-2.4-二氣-5-篆某-2.3.4.5-四氣-11笼祐「匕1「141二氪雜茧-3-基1腺基_ 添加苯基異氰酸3-乙氧羰基酯（124毫克）之二氛甲烷 (3毫升）溶液至含2-(3-胺基-2,4-二氧-5胃苯基-2,3,4, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-四氫-苯並[b][l,4]二氮雜箪-1-基-H-異丙基-N-苯基乙醢胺（288毫克）之二氯甲烷（3毫升）溶液中。反應於室溫下攪拌30分鐘。真空蒸發二氛甲烷•殘質懸浮在乙腈中，攪拌回流加熱1小時。當冷卻至0它時，化合物40沉澱。濾液以冷乙腈洗滌，產生標題化合物之白色固體（312毫克，76%)。 1 NMR (300MHz， de-DMSO): d9.4 (s， 1H)， 8·05 (s, 1H), 7.6-6.9 U, 18H), 5·05 (d, 9 -34- 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487703 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32 )

Hz, 1H), 4·8 (n, 1H), 4·48 (d, 16 Ηζ· 1H)， 4.3 (dd, 6.8 Hz, 2H), 4.18 (d, 15.8 Hz, 1H), 1.27 (t, 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 6H); MS (FAB)=634 (MH”。實例7 3二（3 -「1-(居丙某-¾某-防某甲醣某甲某）-2·4-二氬-5-¾ 基-2,3·4^-四氩-1H-荣祐「blH.41二Μ鎗苴-3-某1-腩甚 1 -笼甲餘使含3-{3-[1-(異丙基-苯基-胺基甲釀基甲基）-2,4-二氣-5-苯基-2,3,4,5-四氫-111-苯並[1)][1,4]二氮雑箪_3-基卜腺基卜苯甲酸乙酷（31 2毫克，0,493奠耳）之甲酵（23 毫升）與四氫呋喃（10毫升）溶液加熱至回流。添加5 %碳酸鉀水溶液（6.5毫升），保持回流2.5小時。反應混合物真空漘縮，殘質與IN HC1及水中和並研磨，產生粗產物。粗產物溶於乙酸乙酯（20毫升）中，加熱至回流3小時後，冷卻。所得沉澱物遇濾分開*真空乾燥，產生檷頭彳h合物之白色固體（225 毫克，75%)。HMR (3 00MHz， de-DMSO): d 9.4 (s， 1H), 8·05 (s, 1H), 7.6-6.9 (m, 18H)， 5.05 (d, 9 Hz, 1H>， 4·8 (·, 1Η)4·48 (d, 16 Hz, 1H), 4·18 (d, 15·8Ηζ, 1H), 0·96 (®, 6H); MS (FAB)=606 (HH") 〇上述實例更詳细說明製備本發明化合物之合成法。此外，適用於本文所示一般製法之特定中間物之製法如下。中間物1 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 7------•衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 487703 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 B7五、發明説明（53 ) 2-(笼某亞瞄防某）丙二醴 M40分鐘時間，滴加苯基肼（23.3克）至周溫下，激烈攪拌之含鼷基丙二酸單水合物（29.33克）之乙酵（140毫升）與水（300毫升）溶液中。所得漿物於周溫下攪拌一夜。邊濾分開固體，依序K冷水（100毫升）與乙酵（2 5毫升）洗滌，並風乾。隨後於75*0之真空烘箱中乾燥一夜，產生欞JBL 化合物之黃色固體（42.38克）。1 NMR (300MHz, DMS0-de): d 7.12(1:, 1H), 7·35-7·48(β, 4H);熔點： 155-1 57¾ (分解）。中間物2 2-(笼某亞瞄胺某）-丙二醣某二氡以20分鐘時間，分批添加五氯化磷（36.84克）至5t：下攪拌之含中間物1 (14.73克）之氛仿（90毫升）漿物中。添加完畢後，溶液加溫至室溫，攪拌一小時後，加熱至回流3 小時。溶液於冰浴中冷卻，所得之沉澱物遇濾分離，Μ冷己烷（50毫升）洗滌，真空乾烽一夜•產生標UL合.物 (13.4 克）之鮮黃色固體。1H NMR (300MHz, DMS〇-de): d 7.12(t, 1H), 7·20-7·56(βι, 4H);熔點：135-138 t：(分解 9 )〇中間物3 田氬某- Η-(2-笼胺某笼某）笼醸胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（34 ) 使激烈播拌之含N-苯基-1,2-苯二胺（20.15克）之二氯甲焼（325奄升）與三乙胺（11〇7克）溶液於氮氣下，冰/丙嗣浴中冷卻。以20分鐘時間滴加溶於二氛甲烷（1〇〇毫升）之對茴香醢基氯（18.66克），同時保持<5t!之溫度。使反應混合物回升至周溫，並攪拌2小時。有櫬溶液依序以水 (200毫升），2N HC1水溶液（80毫升）及飽和鹽水溶液 (160毫升）洗滌，然後K磙酸納脫水，通遇矽石墊（150克 )。矽石經乙酸乙酯（1升）溶離，溶出液真空蒸發成粉紅色固體。固體與乙酸乙酯（350奄升）研磨一夜，於冰浴中冷卻，遇嫌，真空乾嫌，產生播題化合物之淺粉紅色固體 (21.67 克）。iH (300MHz, CDCU): d 3.82 (s, 3H)， 5.75 (br s, 1H), 6.80-6.91 (m, 5H) , 7.12-7.29 (m, 5H), 7.62 (d, J= 8·8Ηζ, 2H), 8·15 (dd, J= 1.7 7·8Ηζ, 1H),· 8.36 (s, 1H); TLC (EtOAc/Hex, 1:4”

Rr= 0.24； m. p . : 148-150T：中間物4 N_(4 -申氯书某）某·"苯_1·2_二胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ45分鐘時間添加4-_氧基咄-(2-苯胺基-苯基）-苯醢胺（5.0克）之THF (30毫升）溶液至已冷卻至5 1C，已攪拌之含氫化鋰鋁（1.0克）之THF (40毫升）溶液中。添加完畢後，反應混合物加熱至回流1 . 5小時。溶液冷卻至室溫， Μ乙酵中止過量氫化鋰鋁之反應，直到氫氣停止釋出為止。添加鉋和碳酸氫納水溶液（100毫升）*所得溶液Κ乙酸 -37- 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 487703 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7五、發明説明（35 ) 乙酯（3 xl 00毫升）萃取。合併之有機萃液以硫酸納脫水，經矽石墊過濾。矽石墊以乙酸乙酯（500毫升）洗滌，合併有機部份。滤液真空濃縮成裼色油，靜置時固化，產生樓_ 題」合_复。（4.78克）〇 M (300HHz, CDCU) : d 3.79 (s, 3H), 4·27 (s, 2H), 4·52 (br s, 1H), 5.08 (s, 1H), 6·67-6.74 (通，4H), 6·79-6·86 (m，3H), 7.04-7.24 (ηι, 6H); TLC (EtOAc/Hex (1:4)): Rf = 0.57 中間物5 1- (4-甲氣窄某）-5-¾某-3-(¾某g瞄防某）-ΐ.5-二氳-¾ 並fbl「1·41二氳钱苴- 2.4-二鱷 Μ 30分鐘時間，於冰/甲酵浴中攪拌下，共同滴加含中間物4 (4.86克）之THF( 40毫升）溶液與2-(苯基亞聯胺基）丙二醯氯（5.58克）之THF (40毫升）溶液。使溶液回升至室溫，並攪拌一夜。過濾分離黃色沉澱物，Μ冷THF (40毫升 )洗滌，風乾，真空乾爍一夜，畜牛搏題化合物（6.23克）之黃色固體。1 (300MHz, CDCU): d 3.78 (s, 3Η), 4.69 (d, J= 14.7Hz, 1H), 5.76 (d, J= 14.9Hz, 1H), 6.80-6·87 (麗，3H)，7.02-7.12 (通，4H), 7·19-7·40 (m, 11H), 11.19 (s, 1H)； MS (FAB)： »/z= 477.0 (MH.); TLC (EtOAc/Hex (1:4)): Rf=0.18 中間物6 3 -胺某-ΐ - U -申氢笮某）-5 -荣某-1 -二氣笼並「b Ί Π . 41 二葡雑Μ -2.4-二顳 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) - 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（36 W15分鐘時間，添加含1-(4 -甲氧苄基卜5 -苯基-3-(苯基亞聯胺基）-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮雜箪-2,4-二_ (5.75克，12.1毫莫耳）之乙酸（30毫升）漿物至已冷卻至 10¾ ’激烈攪拌之含鋅粉（6· 49克）之乙酸（50奄升）獎物中。添加完畢後，溶液回升至室溫，攪拌3小時。過濾分離鋅，Μ乙酸乙酯（7 5毫升）洗滌。真空濃縮濾液，分佈在 Ηζ〇 (60毫升）與乙酸乙酯（1〇〇毫升）之間。以飽和碳酸納水溶液調至出9 ，並分離各相。水相Μ乙酸乙酯（2 X 75 毫升）萃取，合併有櫬層，以硫酸鎂脫水，過濾及真空漘縮，產生黃色油，真空乾煉，產生榑穎化合物（1 7Q京 — T-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )NMR (300 MHz, CDC 1 3) : d 3· 05 (s, 2H), 3· 75 (s , 3H)， 4.35 (s , 1H), 4.64 (d, J= 14 .7Hz, 1H), 5.82 (d, J = 14 • 7Hz， 1H), 6.59-6. 8 5 ( m , 6H), 7 . 06 -7.29 (m , 6H)， 7.51 (d, J =7.4Hz, 1H)； MS (FAB)： a/z = 、訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 388.2 (HH-)； TLC (CH2C12/CH30H (9：D)： R^= 0·50 中間物7 3-胺某-1-¾ 某-1.5-二氩茏祐二氪鎗 Μ-2.4-二

I Μ 10分鐘時間，分批添加硝酸銨高鈽（1.84克）至周溫下，已播拌之含3-胺基-1-U-甲氧苄基）-5-苯基-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮雑箪-2,4-二酮（0.50克）之乙腈/ H2〇 (9:1，12毫升）溶液中。溶液於室溫下攪拌一夜。溶液 -39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487703 A7 ___ _B7_ 五、發明説明（37 ) 真空濃縮*所得固體分佈在飽和碳酸鉀水溶液（40毫升）及乙酵（60毫升）之間。分離二相，以乙酵（4 X 50毫升）萃取水相。合併乙酵部份，經硫酸納脫水，真空濃縮成黃 ϋ色固體。此固體K沸騰之CH2CU(10 6 0毫升）檄底萃取•合併有櫬層，以硫酸納脫水，過濾及濃縮，產生擾_£_ 化JL姐」0·30克）之黃裼色固體。1H (300MHz, DMS〇-de): d 1.98 (br s, 2H), 4.08 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8·4Ηζ, 1H), 7·11-7·46 (·, 8H), 10.78 (br s, 1H); 13C (75·429ΜΗζ, DMS〇-de): d 56.98， 123.41, 126.22, 126.51, 127.34, 128.30, 128.89/130.15, 132.29, 134.42, 142.36, 168.13, 169.39. MS (FAB)： m/z= 268.10 (HH")； TLC (CH2C 1 2/CΗ30H , 15：1)： Rr = 0.21 中間物8 1-(2.4-二氬-1-¾ 某- 2.3.4.5-四瓴 MH-笼祐二氮雜Μ -3-某）-3-¾某觫經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於周溫下逐漸播拌添加異氰酸苯基酯（0.177克）至含 3-胺基-1-苯基-1,5-二氫-苯並[b][l, 4]-二氮雜箪-2,4-二嗣（0· 398克）之二氯甲烷（5毫升）漿物中。反應混合物於周溫下播拌2小時後，過濾分雛乳色沉*1物，產生墉頴也_合物（0.413克)。 2H NHR (300MHz, DMSO-de)： d 4.97 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.88-6.97 (m, 3H), 7.13-7.47 (n, 12H), 9.16 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐) —83. 3.10,000 487703 A7 —_____ _ _B7 五、發明説明（38 ) (s, 1H), 10.78 (br s, 1H)； TLC (CH2C12/CH30H, 19：1)： Rr= 〇2i 中間物9 茏某-2-β-笼防某笼腌某乙醣腌 '添加碳酸鉀（6.9克）至含Ν-苯基苯二胺（9.2克）之DMF 溶液及：2-溴異丙基- η-苯基乙醢胺（12.7克）之DMF(2〇〇毫升）溶液中，使混合物攪拌一夜。真空蒸發DMF ·殘質溶於乙酸乙酯（4〇〇毫升）中，MIN HC1水溶液（4 X 250奄升）徹底洗滌。有櫬層Μ水（2 X 200毫升）洗滌，脫水 *蒸發•產生17.8克烷化粗產物。此油經矽膠 (600克）依序使用CHCl 3 (8000毫升）及己烷：乙酸乙酯 ί2Π ’ 8000毫升）為溶雛液層析純化，產生檷蹬._化..合物 (10 克）油物質。iH-NMR (300MHz, CDCU): d 7.42-6.8 (m, 14 Η), 6·36 (d, 1H), 4.95 U, 1H), 3.22 (s, 2H), 1.05 (d, 6H)； MS (FAB)=360 (MH")； TLC, Rr= 〇·18 (CHCl3)〇中間物10 w 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 24-二氢- S-笼某-3-(荣某¢5黼防某）-2,3.4.5-四氩笼妝「hi「141二備雜苴-1-某1-N-里丙某-Μ-笼某乙醸防

使異丙基-Ν-苯基-2-(2-苯胺基笨胺基）-乙醢胺（10克 )與2-(苯基亞聯胺基）丙二醢氛（6.83克）分別溶於1·!^ (100毫升）中後，同時攪拌加至0 t：，氮氣下，含THF -4卜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格( 210X297公釐） ' 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（39 ) Π00奄升）之燒瓶中，使反應混合物回升至室溫，攪拌4 小時。真空蒸發THF *殘質溶於乙酸乙酯（200奄升）中。乙酸乙酯溶液K1096碳酸納水溶液（2 X 20 0毫升）及水 (2 X 200毫升）洗滌，脫水（Na2S04)，並真空濃縮。殘留之泡沫物經乙醚（50毫升）處理，使檯題化合物呈鲜黃色固體（7.5克）沉澱。母液濃縮成黃褐色泡沫物（2.5克）。 iH-NMR (300MHz, CDC13>: d 11·4與 10.85 (s, 1H), 7.6-6.8 (in, 19 Η), 5.05 (β, 1Η), 4.4 (a, 2Η), 1.05 (m， 6H); MS (FAB) = 532 (ΜΗ.); TLC, Rf= 0.19(己烷：乙酸乙_，2:1)。中間物11 2-(3-胺某-2.4-二氬- 5-¾ 某-2.3.4.5-四氩荣祐 fhl Π.41二氣雄M-卜某）-N-S丙某- M-笼某乙醮胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製分批添加鋅粉（9.1克）至已冷卻至Ot：，含2-(2,4-二氧 -5-苯基-3-(苯基亞聯胺基）-2,3,4,5-四氫苯並[b][l,4] 二氮雑箪-1-基）異丙基-Η-苯基乙醯胺（7.5克）之冰醋酸漿物中。使反應回升至室溫，再攪拌1小時。經寅氏鹽墊過漶鋅，真空排除冰醋酸。殘質溶於乙酸乙酯（200毫升 )中，Μ10%碳酸納水溶液（2 X 100毫升）及水（2 X 100毫升）洗滌，脫水（Ha2S〇4)，蒸發成黃裼色油。與己烷及乙酸乙酯磨製，產生搏顬化合物之淺黃褐色粉末（6.3 克）〇 ^-HMR (300MHz, CDCU)： d 7.6-6.8 (π, 14H), 5·05 -42- 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487703 A7 _B7_ 五、發明説明U〇 ) (m· 1H)， 4.3-4·0 (», 3H), 1·05 (d, 6H); MS (FAB) =448 (MiT) ; TLC, Rr 0.25 (氛仿：甲酵 * 9:1)。中間物12 2-^|»甚-2.4-二氯-5-笨某-2.：^15-四氣苯並「1)1 「1,41 一氣雄蓳-卜某）-H-羼丙某- 田氬笼某）-乙醣胺添加鋅粉（4.11克）至周溫下•已攪拌之含2-[2,4-二氧 -5-苯基- 3-(苯基-亞賺胺基卜2,3,4,5-四氫苯並[b] [1,4]二氮雜箪_卜基]-N-異丙基甲氧苯基）-乙醢胺 (4.28克）之乙酸（50毫升）溶液中•並攪拌3小時。濾除鋅，真空澹縮濾液，所得油分佈在水（60奄升）與乙酸乙酯 (100毫升）之間。M6N氫氧化納調至出8 ，分離二相。水相以乙酸乙酯（2 X 75毫升）萃取，合併有櫬靥，以碗酸鎂脫水，過瀘及真空濃縮，產生黃色泡沫物。粗產物經矽膠 (80毫克）·依序以乙酸乙酯（260毫升）（排除雜質）及二氛甲烷/甲酵（19:1，200毫升）（溶離產物）進行急驟層析純化。合併適當溶離份，濃縮，產生樓題化合物(2. 58克）之黃色泡沫物。 αΗ (300MHz, CDCU): d 1.08 (d, J=6.6Hz, 6h), 2.22 (b r s, 2H), 3.85 (s ，3H), 4 .12-4.35 (®, 3H), 5.01 (m , 1H) , 6 · 91-7.00 (m， 3H), 7·12 (b， 2H) $ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.22-7.43 (iB, 8H) TLC (CH2C12/CH30H (19:1)): Rf= 0·25 中間物1 3 -43- 本紙張XJL適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 Α7 _Β7 五、發明説明“1 ) 2-「2.4-二氬-?^笼某-：^(茏某-亞瞄防某）-2.：^4.5-笼# fblfl.41二Μ嫌蘯-1-某卜H-S丙某- 申氬笨 mus_ K 30分鐘時間》於冰/甲酵浴中，同時攪拌滴加含Η-異丙基-Ν-(4-甲氧笨基）-2-(2-苯胺基苯胺基）-乙醢胺 (3.00克）之THF (30毫升）溶液與2-(苯基亞聯胺基）丙二8S 氛（1.89克）之THF (30毫升）溶液。添加完畢後，使溶硖回升至室溫，並攪拌一夜。減壓蒸發溶劑》所得油溶於乙_ 乙酯（2 50毫升）中，K飽和碳酸氫納溶液洗滌，K硫酸納脫水，過濾，及減壓濃縮，產生檷題化合.._物...（4.28克）之黃色泡沫物。 XH (300MHz, CDCU)： d 1.13 (m, 6H), 3,87 (s, 3H), 4.17-4.55 (m. 2H), 5.05 (m, 1H), 6.88-7.60 (m, 18H), 10.68 (s, 0·5Η)， 11.44 (s, 0·5Η) TLC (EtOAc/Hex (2：3))： Rr= 0.38 中間物14 某-H-U-田氬笼某）-2-(2-笼胺某_茏胺基乙醯胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製添加碳酸鉀（2.31克）及2-溴-N-異丙基- 甲氧苯基 )-乙豳[胺（4.79克）至含H-苯基-苯-1,2-二胺（3· 08克）之 DMF (35毫升）溶液中，於周溫下攪拌18小時。真空蒸發溶劑，所得油溶於乙酸乙酯（250毫升）中’ MIN HC1(4 X 100毫升）洗滌，Μ硫酸納脫水，過濾，及濃縮成裼色油。 -44- 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本X ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487703 A7 __B7_ 五、發明説明（42 ) 此油於矽膠上（70克），Μ乙酸乙酯/己烷（1:4，1升）溶離，進行急驟層析。合併含有所需產物之溶離份，並減壓濃縮，產生霞題化合极之黃裼色泡沫物（3.95克）。 1 NMR (300MHz, CDCU): d 1.05 (d, J = 6.9Hz, 6Η), 3·44 (s, 2H), 3·87 (s, 3H), 4·97 (m, 1H), 5·37 (br s· 1H), 6·36 (d, J=7.4Hz, 1H), 6·69 (t， 1H), 6.71-7.21 (», 11H) TLC (EtOAc/己烷（1:4))·· Rf= 0.18 中間物15 2-通- H-S丙某-H-U-珥氬堃某）乙醮防經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於周溫下，攪拌添加三乙胺（15.38克）至含異丙基 M4-甲氧苯基）-胺（25.11克）之二氛甲烷（250毫升）溶液中。溶液於冰浴中冷卻，以45分鐘時間，於冰浴中冷卻下，攪拌滴加含溴乙醯基溴（30.68克）之二氛甲烷 (100毫升）溶液。反應混合物於周溫下攪拌一夜* Μ 〇·3Ν HC 1 (300毫升）及鹽水（300毫升）洗滌，Κ磙酸納脫水*遇濾，減壓蒸發，產生暗裼色油。此油經矽膠（150克 )遇濾，以乙酸乙酯己烷（1:1，900毫升）溶離*減壓濃縮濾液*產生標疆化合物_ (41.05克）之褐色油，靜置時结晶〇 HMR (300MHz，CDCU): d 1.04 (d, J= 6·8Ηζ, 6Η), 3.53(s, 2H), 3.84(s, 3H), 4·93(πι, 1H), 6.93(d, J = 9·1Ηζ, 2H), 7.10(d, J=9.1Hz， 3H) -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 83.3.10,000 487703 A7 _B7_ 五、發明説明（43 ) TLC (EtOAc/己烷（3:17)): Rf= 0·18 中間物16 鹿丙某田氬笼某）防依序添加冰醋酸（415毫克），丙酮（66 9毫克）及1Μ氰基氫碥化納之THF (12.7毫升）溶液至周溫下，巳攪拌之4-甲氧基-苯胺（1.2 4克）之甲酵（15毫升）溶液中。反應混合物於室溫下攒拌一夜。M6NHC1調至出2 ，攪拌30分鐘後* 遇量之氰基氫硼化納已完全中止反應。以IN N a 0Η調至出 8.5 ，所得溶液以乙醚（2 X 50毫升）及乙酸乙酷（50毫升 )萃取。合併有機萃液，Μ硫酸納脫水*遇濾及減壓濃縮，產生標題化..合_物(1.42克)之黃色油。 aH NMR (300MHz, CDC13)： d 1.18 (d, J= 6.1Hz, 6H), 2.92(br s， 1H), 3·55(ϋ, 1H), 3.75(s, 3H), 6.57(d, J=9.1Hz, 2H), 6.78(d, J= 8.8Hz, 2H) TLC (EtOAc/Hex (2:3)): Rf= 0.72 中間物17 3 -胺某笼牖經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使3-硝基苯乙腈（8.0克）之Et0H(100毫升）溶液於1大氣壓，室溫下，經5 % Pd/C(0.8克）氫化4小時。經 Hyflo過濾排除觸媒，蒸發濾液。殘質層析，MEA:己烷 (1:2)溶離，產生攫_題化合物（5.25克）之橙色油。 T.l.c·己烷：EA (2:1) Rf 〇·45; HMR (300 MHz, ~ 46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶) 83. 3.10 000 487703 A7 __B7_ 五、發明説明（叫） CDCU): d 3.792H,s); 3.9(2H，br); 6.7(3H，m); 7·2(Η，Μ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中間物18 3 -（2Η-四邮某）-笼昉«>酴Μ 使3-胺基苄腈（10 ·0克）與三丁基錫疊氮化物（42克）於 160C ·氮氣下共同加熱120分鐘。冷卻之混合物以醚 (300毫升）稀釋· Κ2Ν HC1水溶液（2 X 20 0毫升）萃取，合併之水性萃液於冰-甲酵浴中冷卻30分鐘。遇濾分離所得之沉澱物，以醚（100毫升）洗滌，乾嫌，產生淺粉紅色固體。此固體自甲酵（600毫升）中再结晶，產生樓邇化合 feL 之灰白色固體（12.1克丨。1!! HMR (300 MHz, DMS〇-de): d 7.32(d, J= 7·8Ηζ, 1H), 7.57(t, 1H), 7.82U, 2H) m · P · : 256-262*0 (dec) 〇採用上述一般製法A-E ，亦可製得本發明下列化合物* 示於下表卜9中，並出示其製法之合成途徑。已提供具體實施例（A)-(H)分別配合表1-9 ，Μ便說明及鑑別化合物。表卜9中所示之基團R13_21僅為了說明方便及便於鑑別化合物。經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703

7 7 A B \—/ 45 /(\明説明發 \五

NH Η、 ο 3:. β4 量製法化合物 1 ch3 2-CI-C6H4- c 2 ch3 2-CH3-C6H4- c 3 ch3 2-COOCH3C6H4- c 4 ch3 4-〇CH3C6H4- c 5 ch3 4-COOCH3C6H4- c 6 (ch3)2ch- C6H5- c 7 CH3CH2CH2- C6H5- c —^-------41^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -4 8 - 本紙張Α度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明“6 )

8 CH3CH2CH2CH2- C6H5- c 9 環己基 C6H5- c 10 C6H5- C6H5- c 11 (ch3)2ch- C6H5CH2- c 12 (CH3)2CH- (CH3)2CH- G

表* . 2 JB). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物 R13 R14 R15 一般製法 13 H H H D 14 2-NH2 4-CI H D 15 2-NH2 H ， H D 16 2-NH2 4-F H D 17 2-COOH H H D 18 3-COOH H H D 19 2-OH 4-CI OCH3 D 20 2-F 4-CI 〇ch3 D 21 2-NH2 4-CI 〇CH3 D -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明U7 )

表________3Ji (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物 R3 R8 R9 R16 —般製法 22 C6H5- H H Η . D 23 C6H5· -ch2c〇〇h H Η Ε 24 C6H5 -ch2ch2ch2cooh H Η Ε 25 C6H5- H 5-OCH3 Η D 26 C6H5· -CH2C〇〇H 5-OCH3 Η Ε 27 C6H5- -ch2c〇〇h 5-CI Η Ε 28 c6h5- H 5-CH3 Η D 29 C6H5- -CH2COOH 5-CH3 Η Ε 30 C6H5- H 5-OH Η D 31 5* H 7-NO2 Η D 32 C6H5- H 7-NH2 Η D 33 C6H5- H H och3 D 34 c6h5· H H n(ch3)2 D 35 C6H5- H H 嗎啉基 D 36 ch3 H H Η D 37 ch3 -CH2COOH H Η Ε 38 H H H Η D 39 H H H 〇CH3 D -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（W )

R 18 R17 (D) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物- 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 Η -Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 4-ΟΗ 4-〇CH3 4-OCH3 4-OCH3 4-N(CH3)2 4-N(CH3)2 4-N(CHs)2 -5卜

R18 一船製法 3-OH A 3-NH2 A 3-四唑基 A/巳 3-COOCH2CH3 A 3-COOH A 3-NHSO2CF3 A 3-OCH3 A 3-SCH3 A 3-N(CH3)2 A 3-SOCH3 A 3-SOOCH3 A 3-F A 3-CH2COOH A 3-OCH2COOH A Η C Η C 3-COOCH2CH3 A 3-COOH A Η C 3-OH A 3-NH2 A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（W )

61 4-嗎啉基 Η C 62 4-嗎啉基 COOH C 63 4-N(CH3)2 3-COOCH2CH3 A 64 4-N(CH3)2 3-COOH A

表-—5. (£) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局渭工消費合作社印製

化合物 R6 R7 R19 — -般製法 65 Η H H C 66* -ch3 H H C 67* -ch3 H H C 68*** -ch3 H 3-〇H A 69*** -ch3 H 3-OH A 70^ -ch3 H 3-COOH A 71^ -ch3 H 3-COOH A 72*^ -ch3 6-F H C 73… -ch3 6-F H C 74 •ch3 6-OCH3 H C 75— -ch3 6-OCH3 H C ★*****★'**'***'表示一對非對映異構物 -5 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7

(F) 化合物 _ R7 R8 一般製法 76 / Η Η Η D ΊΤ F Η 7-ΝΗ2 D 78* F Η 7-ΝΗ2 D 表示一對非對映異構物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

JB20一化合物 JR21_ __43· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）合成法 (G) 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（5i ) 79 Η Η 81 Η

D

D -NH- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 82

H HN、

、N

D 83

H

C〇〇H

E 84 〇CH3

D 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

s- 85 OCH3 och3 -54 CH3 ch3

s'

D

D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（52 87 OCH3 表__________8_』0

D

R 23 (H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物 R22 R23 R2 合成法 88 Η Η ch3 c 89 Η 3-COOH ch3 A 90 Η 3-COOH Η A 91 Η 2-ΟΗ ch3 A -55 本紙張尺度適用中西國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 81 3.10,000 487703 Α7 Β7 五、發明説明（53) 天竺鼠膽囊分析法組嫌檷本： Μ斷頭法殺死天竺鼠後，取出膽囊。取出之膽囊淌除附著之结締姐嫌，每隻動物之牖囊均切成二個環節（長2-4奄米）。此環節隨後懸浮在含有姐成份如下之生理食邇溶液之器官槽中：（mM): NaCL (118.4); KC1 (4.7); MgS04 x H20 (1.2)； CaCU x 2H2〇 (2.5)； KH2P03 (1.2)； HaHC〇3 (25)及葡萄糖（11.1)。檑中溶液保持37t：，並M 95% 〇2/5XC〇2通氣。利用黃金鏈及不銹網網架連结姐嫌與等度量力轉換器（isonetric force displacenent transuducers(葛拉斯公司（Grass), FT03 D型）。於記錄器（Μ拉斯公司，7E型）上記錄反應。自每隻動物體上取出一份姐嫌作為時間/溶劑對照姐，未接受試驗化合物處理 Ο 分析：將環節逐漸拉長（歷120分鐘）至1克之基礎靜止張力，實驗全程保持此張力。此基礎張力調整期間，將環節曝露到乙醯膽鐮（ACH, 10Μ)四次，Μ證實姐嫌收縮性。姐織隨後曝露到僅次於最高劑量之硫酸化CCK-8 (Signs, 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製至每線 * 底次基 3 之纗定姐穩滌立速新迅重 f f 後時應小反 1 定歷穩，到次得 1 。滌 }洗使化合物溶於二甲亞砸（DMS0>中，加水稀釋，並利用受試化合物（ΙΟ — 11至3 X 10 M)之累積湄度-反應曲線，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（54 ) 隨後在最高劑量受試化合物之存在下•由對碗酸化CCK-8 至10_β M)之濃度-反應曲線進行分析。最終試驗時，添加AC Η (10 πιΗ)誘發最大收縮。每一種受試化合物均得到三次活性測定之最低值。下表10列出式（I)代表性化合物之實驗數據。天竺鼠膽囊（GPGB)中之激動劑活性係Μ乙釀膽驗（Ach)在3 0βΜ受試化合物濃度下所誘發最大收縮作用之％表示。相關技藝專家們咸了解，本發明化合物可在上述劑量下投藥治療，仍未引起毒性作用，由數據顯示，甚至高至 12毫克/公斤，對老鼠仍無毒性作用。禁食18小時所誘發之取食棋式取雄性· Long-Eva ns老鼠（北卡羅萊納州雷里市，査理斯李弗公司（Charles River Co·, Raleigh， NC)，重 300-375克，分開在懸掛之不銹鋼網籠（17.8 X 25·4 X 17. 8公分高）中適應至少一遇，可自由飲水（由在籠子邊緣之自動供水瓶供給）及攝食（Lab Blox·普林納老鼠實驗室飼料（P u r i n a R 〇 d e n t L a b 〇 r a t 〇 r y C h 〇 w) # 5 0 01)，光經濟部中央標準局員工消費合作社印製 /暗循環為12小時（由0600 - 180 0時照光），溫度約22.81C 。試驗前，於1600時移出所有飼料，但仍保留水。次晨 0900時，老鼠稱重。0945時，老鼠經腹膜內（i.P·)，口服 (per os，或ρ.ο.)或利用植入十二指腸內之導管投與受試化合物或載劑（2毫升/公斤），然後送回原籠內。於 1000時提供飼料。1030時，稱取刺餘與洒漏飼料之重量。 -57- 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487703 A7 B7 五、發明説明（55 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製天竺鼠膽囊分析化合物林 GPGB 收縮％ (相對於Ach) 30mM 3 42% 6 66% 7 34% 9 43% 10 43% 13 46% 14 64% 15 55% 16 90% 17 49% 22 59% 23 73% 24 44% 25 26% 28 53% 30 44% 32 71% 33 55% 40 95% 41 81% 42 79% 44 83% 54 87% 55 70% 58 66% 59 92% 60 96% 64 90% -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 83. 3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 487703 A7 B7 五、發明説明（56 ) 66 54% 67 78% 68 52% 69 83% 70 93% 71 98% 72 42% 73 62% 79 32% 82 88% 89 66% 藥1 實且錠劑 a. 活性成份 50毫克無水乳糖USP 163毫克微晶嫌維素NF 69奄克預凝膠化澱粉Ph.Eur . 15毫克硬脂酸鎂USP 3毫克壓縮重量 300毫克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製取活性成份，微晶纖維素，乳糖及預凝膠化澱粉經過 5 00微米篩網遇篩*於合適混合機中摻和。硬脂酸鎂經過 250微米篩網過篩，與活性摻和物摻和。採用合適壓錠機壓成錠劑。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） 83. 3.10,000 487703 Α7 Β7 五、發明説明（57 ) 活性成份 50毫克乳糖單水合物USP 120毫克預凝膠化澱粉P h · E U Γ · 20毫克克普維 _ (Cospovidone) HF 8毫克硬脂酸鎂USP 2豪克壓縮重量 200毫克取活性成份，乳糖及預凝膠化澱粉共同摻和•與水製成顆粒。濕物質乾燥與磨粉。硬脂酸鎂與克替維酮經250微米篩目過篩，與顆粒摻和。所得摻和物利用合遘製绽櫬壓成錠劑。膠囊 a. 活性成份 50牽克預凝膠化澱粉Ph.Eur · 148毫克硬脂酸鎂USP _2ϋ 填充重量 200毫克活性成份與預凝膠化澱粉經《 500微米篩目過篩•共同摻和，使用硬脂酸鎂（經遇250微米篩目過篩）潤滑。將摻和物填入適當規格之硬明膠囊中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製活性成份 50毫克乳糖單水合物USP 223毫克普維 m (P ovidone) USP 12毫克克普維 m NF 12毫克硬脂酸鎂 USP 填充重量 300毫克 -60- 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 487703 A7 B7 五、發明説明（53 ) 使活性成份與乳糖共同摻和，與普維酮之溶液製成顆粒。濕物質乾燥及磨粉。硬脂酸鎂與克普維酮經250微米篩目過篩，並與顆粒摻和。所得摻和物填入規格遘當之硬明膠囊中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000

Claims

487703 第83104772號專利申請案 A8 B8 中文申請專利範圍修正本（90年12月） 2

六、申請專利範圍 1 ·. 一種式（I)化合物

及其生理上之鹽與溶劑化物，其中： X為氫； R1 為式 II 或-NR4R5 ;

R2為選自苯基（可視需要經一個或二個相同或相異選自氯，氟，胺基，羥基或羧基中之基團取代），或NHR11 ，其中R11為苯基（可視需要經氟，羥基，胺基，二甲胺基，三氟甲磺醯胺基，Ck烷氧羰基，羧基，1H-四唑-5-基*乙醯胺基，或0R12，其中R12代表氫，甲基 * 苄基，CH2C02H ， CH2C0NH2 ， CHaCONHCHs ， CH2C0N (CH3)2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 487703 A B c D 六、申請專利範圍 CHACON .Ο CHACON NH 或 ch2con nc〇，c(ch3)3 取代）或7 -吲唑基*其中N - 1取代基為氫，或R 2代表吲哚基，其中氮原子可視需要經-(:“⑶“基團取代，且苯並環可視需要經一個選自氯，甲基，甲氧基，硝基*羥基或胺基中之基團取代。 R3為氫，甲基或苯基； R4分別為C3-e烷基，環己基或苯基，且R5分別為Cs — 烷基或可視需要於對位經羥基，二甲胺基，甲氧基，氟，吡咯烷基或嗎啉基取代之苯基； R6為甲基； R7為氫，羥基*氟或甲氧基； R8為-(CH2) bC00H ; RQ為甲基，氯，硝基，羥基，甲氧基或- NHR1。； R1。為氫，乙醯基，烷基，-SO3H ，-S〇2CH3 ， -S〇2CF3 或-S02CsH5，Ci-4烷氧羰基； ‘ R 11為苯基或分別經下列基團單取代或二取代之苯基：氟，三氟甲氧基* Ci-4烷硫基，-(CH2)eC00H ， -(CHdeCOOMCa·^ 院基），-(CH2)eSCH3 ， -(CH2)eS0CH3，-(CH2)eS02CH3 ，-(CH2)eC0NH2， -SCH2C00H，-COHH (S〇2CH3) ，-CONH (S02CF3)， -UDeMCi-A烷基）2 ，- (CH2)cNH(S〇2CF3)， -(ch2)〇n(s〇2cf3) m ) »

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 487703 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 -(CHdeSOdHCOMCa^综基），-(CHdeShfHCx-A烷基 )(:0((^-4综基），- (CHsUCOHHSO^Ci-*综基）， -(CHdcCOtUCi-*烷基）S〇2(Ca-4烷基），_(CH2)c〇R12, -(CH2)eNHR10，或經 _(CH2)c(四唑基），_(CH2)c(羧醯胺四唑基）或- (CH2)e(吡咯烷基）單取代之苯基，或 R11選自吡啶或分別經下列基圑單取代或二取代之吡啶基：鹵素*甲基*羥基，硝基，氰基*羧基，烷基），胺基，二甲胺基，-NHR1。； R12 為氯* Cl-β 焼基 * C3-3 環焼基 * -ΟΗ2〇θΗ5， -ch2c_，-CH2C0NH2 ，-CH2_H(C…烷基）， -CH2C0N (Ci-4综基）2 或 -(CH,)cCO-N . 0 或 -(CH2)cC〇-N N-R1' z為1或2 ; n為1 ; Ρ為1至4之整數； b為0至3之整數；及 c為0或1 。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，式中R1代表NR4R5 基團，且R4代表丙基或異丙基，且R5代表苯基或對位可经選自：羥基，甲氧基，二甲胺基*氟或嗎啉基取代之苯-基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，式中R2代表吲D朵基 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

’其係氮原子上未經取代且其中苯並環可視需要經一個選自：氯，甲基，甲氧基，硝基，羥基或胺基中之基圑取代。 4· 根據申請專利範圍第1項之化合物，式中R3代表苯基。 5 · 根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，式中R 1代表 NR4R5 ，且R4代表異丙基，R5代表對甲氧苯基；R2代表未經取代之2 -吲哚基·，R 3代表苯基且X代表氫，及其對映異構物。 6 · 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療彼等若調節改變之胃激素或CCK時具有醫療益處時之病症。 7 · 根據申請專利範圍第1項之化合物*用於製造供治療彼等若調節改變之胃激素或CCK時具有醫療益處時之病症之藥物。 δ· —種用以治療彼等若調節改變之胃激素或CCK時具有醫療益處時之病症醫藥组合物，其係於一種或多種生理上可接受之載體或賦形劑中包含根據申請專利範圍第1項之化合物。 ‘ 9· 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其包括： (a)使式（III)化合物，式中R1，R3，X與2如式（I) 中之定義 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 487703 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 R

(III) 與化合物RUY (IV)反應，式中Y為基團- NCO， NH, HNC0C1或NHC0Ra，其中Ra為經硝基取代之苯氧基或1-咪唑基；其中R11如式（I)中之定義； (b)使式（V)化合物

〇 γ R (V) 式中R1，R3，X與z如上述定義，且其中Y為基團 -KC0，HNC0C1或NHC0Re，其中Ra為經硝基取代之苯氧基或1-咪唑基，與胺（VI)反應 HzN-R11 (VI) 式中R11如式（I)之定義； (c)使式（VII)化合物，式中R3，R11與X如式（I) 之定義

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 u ο

V (VII) 與式（νιιι)化合物反應，式中R1如式（Ι)之定義 R1C0CH2ha 1 (VIII) (d)使式（III)化合物，式中R1，R3，X與2如式（ί) 之定義 Wx

與式（IX)之酸或其活化衍生物反應* HOOC-R2 (IX) 式中R2如式（I)中之定義；且之後，若必要或需要時，使所需化合物轉化成本發明另一種化合物。 ~ 10.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係3-{3-[1-(異丙基-苯基-胺基甲醯基甲基）-2,4-二氧-5-苯基-2,3, 4,5-四氫-1}1-苯並[1)][1,4]二氮雜箄-3-基]-脲基}-苯甲酸。