JPH10511930A - Ｃｃｋアンタゴニスト活性またはアゴニスト活性を有する１，５−ベンゾジアゼピン誘導体を含んでなる腸溶性コーティング組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 経口投与用の固形投与形態の医薬処方であって、一般式(I)の化合物、または生理学的に許容可能なその塩を、１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーと共に含んでなり、腸溶性のコーティングまたはカプセルに包まれてなる、処方物。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＣＫアンタゴニスト活性またはアゴニスト活性を有する１，５− ベンゾジアゼピン誘導体を含んでなる腸溶性コーティング組成物 本発明は、ＣＣＫ−Ａレセプターに対する作動薬（アゴニスト）活性を示し、 よって、哺乳動物のホルモンであるガストリンおよびコレシストキニン（ＣＣＫ ）を調節し得る新規な１，５−ベンゾジアゼピン誘導体を含む医薬組成物に関す る。 コレシストキニン（ＣＣＫ）およびガストリンは、消化管組織および中枢神経 系に存在する構造的に関連したペプチドである。コレシストキニンとしては、最 初の単離形態では３３個のアミノ酸の神経ペプチドであるＣＣＫ−３３、そのカ ルボキシル末端オクタペプチドであるＣＣＫ−８（天然に存在する神経ペプチド でもある）、および３９−および１２−アミノ酸形態が挙げられる。ガストリン は、３４−、１７−および１４−アミノ酸形態で存在し、最小活性配列はＣ−末 端テトラペプチドＴｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂（ＣＣＫ−４）であ り、これはＣＣＫおよびガストリンのいずれにも存在する共通の構造要素である 。 ＣＣＫおよびガストリンは、神経および末梢系における消化管ホルモンおよび 神経伝達物質であり、身体中の各種部位にある特定のレセプターに結合すること によってそれぞれの生物学的役割を果たす。ＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ−Ｂと呼ば れるコレシストキニンレセプターの少なくとも２種類のサブタイプがあり、いず れも末梢系および中枢神経系に見いだされる。 通常は「末梢型」レセプターと呼ばれるＣＣＫ−Ａレセプターは、主として膵 臓、胆嚢、回腸、幽門括約筋中、および迷走求心性神経線維上に見いだされる。 また、Ａ型ＣＣＫレセプターは、孤立領域(discrete regions)で脳に見いだされ 、多数のＣＮＳ作用を提供する働きをする。ＣＣＫ−８およびＡ型ＣＣＫ選択的 作 動薬は、幾つかの動物種で食物摂取を抑制する能力を有するため、Ａ型レセプタ ー選択的ＣＣＫ作動薬として働き、食欲減退剤として作用する新規な物質の開発 にかなり関心が寄せられてきている。 ＣＣＫ−Ｂまたはガストリンレセプターは、末梢ニューロン、消化管平滑筋、 および消化管粘膜、最も顕著には壁細胞、ＥＣＬ細胞、Ｄ細胞および主細胞に見 いだされる。また、ＣＣＫ−Ｂレセプターは、脳にも多く見られ、不安、覚醒お よび神経弛緩薬の作用の調節に関連している。 Gasc，et al.の米国特許第４，９８８，６９２号明細書には、１群の３−アシ ルアミノ−１−アルキル−５−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン誘導体であ って、内因性ホルモンの効果をそのレセプターで逆転させまたは遮断するコレシ ストキニン拮抗薬として作用するものが記載されている。 米国特許第４，４９０，３０４号明細書、およびＰＴＣ出願番号ＷＯ９０／０ ６９３７号明細書およびＷＯ９１／１９７３３号明細書には、ＣＣＫ−Ａ作動薬 活性を示すペプチド誘導体が記載されている。このような化合物は、動物、更に 詳細にはヒトの食欲調節、並びに消化管障害または中枢神経の障害の治療および ／または予防について開示されている。 本発明者らは、ＣＣＫ−Ａレセプターに対して作動薬活性を示す３−アミノ− １，５−ベンゾジアゼピン化合物の新規な群を経口投与におけるバイオアベイラ ビリティーが、この化合物を固形投与形態であって、その外層が腸溶性コーティ ングまたは殻とされて投与された場合に著しく増加することを見いだした。 従って、本発明は、経口投与用の固形投与形態での医薬処方であって、一般式 (I) （式中、 Ｘは、水素、トリフルオロメチル、アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4} アルキル）またはハロゲンであり、 Ｒ¹は、下記の式IIまたは−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、 Ｒ²は、 (1) ２位に結合し、ピロール、テトラヒドロピロール、インドール、ベンゾフ ラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドリン、キノリンまたは４−オキソ ベンゾピランから選択され、かつこのピロール、テトラヒドロピロール、インド ールまたはインドリンは、場合によってその環窒素上で下記に定義される基Ｒ⁸ によって置換されていてもよく、かつこのインドール、インドリン、キノリン、 ベンゾフラン、ベンゾチオフェンまたは４−オキソ−ベンゾピランは、場合によ ってそのベンゾ環において下記に定義される基Ｒ⁹によって置換されていてもよ い複素環、または (2) フェニルであるか、または置換フェニルであって、独立してハロゲン、ヒ ドロキシ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅ ）、−ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ¹⁰、１− ピロリジニルまたはテトラゾリルによって一または二置換されたフェニル、また は (3) ピリジンであるか、または置換ピリジニルであって、独立してハロゲン、 メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、 −Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、アミノまたはジメチ ルアミノによって一または二置換されたピリジニル、または (4) −ＮＨＲ¹¹（但し、Ｒ¹¹は下記に定義され、またはＲ¹¹はＮ−１位に基Ｒ¹⁰ を含む７−インダゾリル）であり、 Ｒ³は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、フェニル、または独 立してハロゲンで一または二置換されたフェニルであり、 Ｒ⁴は、独立してＣ_{3 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜6}アルケニル 、フェニル、−（ＣＨ₂）_pＣＮまたは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）で あり、Ｒ⁵は、独立してＣ_{3 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜6}アルケ ニル、ベンジル、フェニルであるか、または置換フェニルであって、独立してＣ_{1 〜3} アルキル（このアルキルは場合によって、１個以上のフッ素原子で置換され ていてもよい）、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル ）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＮＨ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アル キル）、−Ｎ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂、ピロリジノ、モルホリノまたはハロゲンに よって置換されたＣ_{1 〜3}アルキルで一または二置換されたフェニルであり、また はＲ⁴はＣ_{1 〜2}アルキルであり、Ｒ⁵は２または４位でクロロ、メチル、メトキシ またはメトキシカルボニルで置換されたフェニルであり、 Ｒ⁶は、水素またはメチルであり、 Ｒ⁷は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキ ル）または−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）であり、 Ｒ⁸は、−（ＣＨ₂）_bＣＯＯＨであり、 Ｒ⁹は、メチル、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシまたは−ＮＨＲ¹⁰で あり、 Ｒ¹⁰は、水素、アセチル、Ｃ_{1 〜4}アルキル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−Ｓ Ｏ₂ＣＦ₃または−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、フェニルであるか、または置換フェニルであって独立してフッ素、ト リフルオロメトキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、−（ＣＨ₂）_cＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂ ）_cＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＳＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_cＳＯＣＨ₃ 、−（ＣＨ₂）_cＳＯ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_cＣＯＮＨ₂、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、−Ｃ ＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｃ_{1 〜4}ア ルキル）₂、−（ＣＨ₂）_cＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、−（ＣＨ₂）_cＮ（ＳＯ₂ＣＦ₃） （Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＳＯ₂ＮＨＣＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（Ｃ Ｈ₂）_cＳＯ₂Ｎ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）ＣＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＣＯ ＮＨＳＯ₂（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＣＯＮ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）ＳＯ₂（ Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＯＲ¹²、−（ＣＨ₂）_cＮＨＲ¹⁰、または−（Ｃ Ｈ₂）_c（テトラゾリル）、−（ＣＨ₂）_c（カルボキサミドテトラゾリル）または −（ＣＨ₂）_c（ピロリジニル）によって一置換されたフェニルによって一または 二置換されたフェニルであるか、またはＲ¹¹は、ピリジンであるか、または置換 ピリジニルであって、独立してハロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ 、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ¹⁰ で一または二置換されたピリジニルであり、 Ｒ¹²は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、− ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−Ｃ Ｈ₂ＣＯＮ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂または であり、 ｚは、１または２であり、 ｎは、１または２であり、 ｐは、１〜４の整数であり、 ｂは、０〜３の整数であり、 ｃは、０または１である）の化合物、または生理学的に許容可能なその塩また は溶媒和物を、１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーと共に含んでなる医薬 処方であって、この処方が腸溶性コーティングまたはカプセルに包まれてなるも のを提供する。 本発明による処方は、通常の腸溶性コーティングでコーティングを施された錠 剤の形態であるのが好ましい。あるいは、本発明による処方は、カプセルの形態 であって、その殻が腸溶性材料から作られておりまたは腸溶性材料でコーティン グされているものとして提供することができる。 本出願に関しては、腸溶性コーティングまたは材料という用語は、本質的に完 全なままで胃を通過するが、小腸で速やかに崩壊して、活性薬剤物質を放出する コーティングまたは材料を表すことを理解されるであろう。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴ ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、澱粉の粘液、またはポリビニ ルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、砂糖、微晶質セルロース、トウ モロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、潤滑剤（例えば、ステ アリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、また はシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉、または澱粉グリコール酸ナトリ ウム）、またはラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を含むことができる。腸 溶性コーティングは、当該技術分野で周知の方法に従って錠剤および／またはカ プセルに適用することができる。 本発明で用いるのに好適な腸溶性コーティングは、当業者に知られているこれ らのコーティングであろう。このようなコーティングとしては、セルロースアセ テートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、スチレンマレ イン酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、およびヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレートが挙げられる。これらのコーティングは、可塑材および／ または染料を含むこともできる。 式(I)の化合物において、Ｒ¹が式(II)の基であるときには、このような基の例 としては、Ｒ⁶が水素または更に詳細にはメチルであり、Ｒ⁷が水素、ヒドロキシ 、メトキシまたはフッ素であり、ｎが１であるものが挙げられる。式(I)の化合 物において、Ｒ¹が式(II)の基であるときには、このような基の例としては、Ｒ⁶ が水素または更に詳細にはメチルであり、Ｒ⁷が水素、ヒドロキシ、メトキシま たはフッ素であり、ｎが１であるものが挙げられる。 Ｒ¹が基ＮＲ⁴Ｒ⁵であるときには、好適な基の例としては、Ｒ⁴がＣ_{3 〜6}アルキ ル、例えばプロピルまたはイソプロピル、シクロヘキシルまたはフェニルであり 、Ｒ⁵がＣ_{3 〜6}アルキル、ベンジルであるか、または場合によってパラ位がヒド ロキシ、ジメチルアミノ、メトキシ、トリフルオロメチル、フッ素、ピロリジノ またはモルホリノによって置換されたフェニルであるものが挙げられる。この基 において、特に有用なＲ¹としては、Ｒ⁴がプロピルであり、更に詳細には、イソ プロピルであり、Ｒ⁵がフェニルであるか、またはパラ位がヒドロキシ、メトキ シ、ジメチルアミノ、フッ素またはモルホリノから選択される基によって置換さ れたフェニルであるものが挙げられる。 特に好適なＲ¹基の例としては、Ｒ¹が式(II)（式中、Ｒ⁶がメチルであり、ｎ が１であり、Ｒ⁷が水素、ヒドロキシ、フッ素、またはメトキシである）の基、 またはＲ¹が基ＮＲ⁴Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴が、プロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ⁵ が、場合によってパラ位がヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、ジメチルアミノ 、ピロリジノまたはモルホリノから選択される基によって置換されたフェニル である）であるものが挙げられる。 Ｒ²が、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリ ンまたは４−オキソベンゾピランから選択された基であるときには、任意の置換 基Ｒ⁹は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはアミノから選択 された基であるのが好都合であり、適当な場合には、窒素上の任意置換基（Ｒ⁸ ）は−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈである。 Ｒ²が場合によって置換されたフェニル基であるときには、これはフェニルで あるか、または置換フェニルであって、同一でもまたは異なっていてもよく、塩 素、フッ素、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシルから選択された１または２ 個の基によって置換されたフェニルであるのが好都合である。 Ｒ²が、基ＮＨＲ¹¹であるときには、Ｒ¹¹は、フェニル［場合によって、フル オロ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルア ミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル、アセチルアミノ、またはＯＲ¹²（但し、Ｒ¹²は、水素、メチル、ベンジル、 ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂ 、 である）によって置換された］フェニル、または７−インダゾリル基（但し、Ｎ −１置換基（Ｒ¹⁰）は水素である）であるのが好都合である。 Ｒ¹¹が一置換フェニル基であるときには、置換はメタ位であるのが好ましい。 特に好適なＲ²基の例としては、インドール、ベンゾフラン、チオフェン、ベ ンゾチオフェン、インドリン、キノリン、４−オキソベンゾピラン、場合によっ て置換されたフェニル基または基ＮＨＲ¹¹が挙げられる。Ｒ²は、基インドール 、 インドリン、またはベンゾフラン、場合によって置換されたフェニル基または基 ＮＨＲ¹¹から選択されるのが好都合である。更に詳細には、Ｒ²は、インドール 、場合によって置換されたフェニルまたはＮＨＲ¹¹である。 Ｒ³がＣ_{1 〜6}アルキルであるときには、好適な基の例としては、メチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三ブチルまたはイソアミルが挙げられ る。 Ｒ³がＣ_{3 〜6}シクロアルキルであるときには、好適な基の例としてはシクロプ ロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。 Ｒ³が独立してハロゲンによって一または二置換されたフェニルであるときに は、好適な基の例としては、ハロゲン置換基がフッ素であるもの、例えば２−フ ルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルが挙げられる。 特に好適なＲ³基の例としては、水素、メチル、シクロヘキシル、２−フルオ ロフェニルまたはフェニルが挙げられ、更に詳細にはフェニルである。 本発明による処方に使用される化合物の特に有用な群としては、Ｒ¹が式(II) （式中、Ｒ⁶はメチルであり、ｎは１であり、Ｒ⁷は水素、フッ素、ヒドロキシま たはメトキシ、または更に詳細にはＮＲ⁴Ｒ⁵であり、但し、Ｒ⁴はプロピルまた はイソプロピルであり、Ｒ⁵はパラ位が場合によってはヒドロキシ、メトキシ、 フルオロ、ジメチルアミノまたはモルホリノから選択される基によって置換され たフェニルである）の基であり、Ｒ²は、（場合によっては、独立して塩素、フ ッ素、ヒドロキシ、アミンまたはカルボキシから選択される１または２個の基に よって置換された）フェニル、ＮＨＲ¹¹［但し、Ｒ¹¹は、（場合によっては、独 立してアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル−スルホニルアミノ、カル ボキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、アセチルアミノ、またはＯＲ¹²（式中 、Ｒ¹²は、水素、メチル、ベンジル、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｃ ＯＮＨＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、 である）によって置換され、置換基が好ましくはメタ位にある］フェニルである か、またはインドールであって、窒素原子が場合によっては基−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈに よって置換されており、ベンゾ環が場合によっては、塩素、メチル、メトキシ、 ニトロ、ヒドロキシ、またはアミノによって置換されているものであり、Ｒ³は 、水素、メチル、シクロヘキシル、２−フルオロフェニルまたはフェニルである か、または更に詳細には、２−フルオロフェニルまたはフェニルであり、Ｘはフ ッ素であり、ｚは１であるか、または更に詳細には、Ｘが水素であるものが挙げ られる。 本発明による処方で用いられる化合物の特に興味深い種類は、Ｒ²がインドー ル基であるものである。この種類の化合物の好ましい群は、インドール基が窒素 原子上で基−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈによって置換されているもの、または更に詳細には窒 素原子が未置換であり、かつインドール基のベンゾ環が場合によっては、塩素、 メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノから選択される基によって 置換されているものである。 本発明による処方で用いるのに特に好ましい化合物は、 １Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル−（４−メトキシフェ ニル）カルバモイル−メチル］−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝− アミド、およびその鏡像異性体である。 本発明で提供される、アルキルという用語は、一般には、相当するアルキルの 直鎖および分岐鎖状の脂肪族異性体を意味するものとする。例えば、Ｃ_{1 〜6}アル キルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ チル、第三ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するものとする。 本発明で提供されるシクロアルキルという用語は、相当するアルキルの総ての 脂環式異性体を意味するものとする。例えば、本発明で提供されるＣ_{3 〜6}アルキ ルという用語は、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルのよ うな基を包含するものとする。 ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味するものとする。 基または基の一部としてのテトラゾールという用語は、（１Ｈ）−テトラゾー ル−５−イル基およびその鏡像異性体を表す。 当業者であれば、式(1)の化合物には、立体中心が存在することが分かるであ ろう。従って、本発明は、式(I)の総ての可能な立体異性体および幾何異性体を 包含し、ラセミ化合物だけでなく光学活性異性体も同様に包含する。式(I)の化 合物が単一の鏡像異性体として所望な場合には、これは最終生成物の分割によっ てまたは異性体的に純粋な出発物質または任意の好都合な中間体から立体特異的 合成によって得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、 当該技術分野で知られている任意の適当な方法によって行なうことができる。例 えば、炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)、E.L．El iel著（Mcgraw Hill，1962年）および分割剤の表（Tables of Resolving Agents ）、S.H．Wilen著を参照されたい。更に、式(I)の化合物の互変異性体が可能で ある場合には、本発明は、これらの化合物の総ての互変異性形態を包含すること を意図するものである。 当業者であれば、本発明の化合物は、薬学上許容可能なその塩または溶媒和物 の形態で用いることもできることも理解されるであろう。式(I)の化合物の薬学 上許容可能な塩としては、薬学上許容可能な無機または有機酸から形成された通 常の塩並びに第四アンモニウム酸付加塩が挙げられる。好適な塩の更に具体的な 例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、 フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、 乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ヒドロ キシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸 塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２ −スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などが挙げられる。シュウ酸のような、 それ自身では薬学上許容可能ではない他の酸を、本発明の化合物およびそれらの 薬学上許容可能な塩を得る中間体として有用な塩の製造に用いることができる。 本発明による化合物という表現は、以後は式(I)の化合物およびそれらの薬学上 許容可能な塩および溶媒和物の両方を包含する。 本発明の化合物はＣＣＫ−Ａ作動薬活性を示し、それらはＣＣＫ−Ａレセプタ ーに結合し、胆嚢収縮を完全にまたは部分的に刺激しおよび／または動物の実例 での飼料摂取を減少するという点において完全なまたは部分的なコレシストキニ ン作動薬であると考えることができる。これらは、胃空腹も抑制する。 本発明の化合物は、ＣＣＫ−Ａレセプターの作動薬として、肥満並びに関連病 状、例えば糖尿病または高血圧の治療に有利である有用な食欲減退剤である。更 に、本明細書に開示される化合物は、飽食を誘発し、食欲調節を提供し、哺乳動 物、特にヒトでの食物摂取を改質し、食欲を調節し、肥満を治療して、体重損失 を維持するための新規な方法を提供する。 また、本発明のある種の化合物は、M．Patel and C.F．Spraggs，Br．J．Phar mac.，(1992)，106，275-282および J．J．Reeves and R.Stables，Br．J．Phar mac.，(1985)，86，677-684 に記載の手順を用いて、単離したモルモット回腸縦 筋−筋層間神経叢のＣＣＫ−４の刺激による収縮、およびラットから単離した胃 粘膜でのペンタガストリンの刺激による酸分泌の抑制によって示されるような、 特定部位に特異的なＣＣＫ−Ｂおよびガストリンレセプターにおける幾らかの作 動薬活性を示すこともできる。 ＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ−Ｂレセプターに対する本発明の化合物の相対的親和 性は、Fornos et al.，J．Pharmacol．Exp．Ther.，1992，261 1056-1063に記載 されているような既知の常法を用いて決定することができる。 本発明の化合物の、ペンタガストリン刺激による酸分泌のような胃酸分泌を抑 制する能力は、Hedges and Parsns，Journal of Physiology，1977，267，191-1 94 に記載の方法を用いて、コンスクリアス(conscrious)胃フィステルラットで 測定することができる。 本発明のもう一つの態様によれば、本発明では、ヒトを含む哺乳動物の治療、 特にＣＣＫおよび／またはガストリンの効果の改質が治療に有益である治療条件 における方法であって、患者に式(I)の化合物または薬学上許容可能なその塩ま たは溶媒和物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法が提供される。 当業者であれば、治療という表現は、本明細書では予防並びに確立された疾患 または症状の治療へ拡張されることを理解されるであろう。更に、治療に用いる のに要する本発明の化合物の量は、治療を行なう病気の性質、および患者の年齢 および状態によって変化し、最終的には担当医師または獣医師の裁量によって決 定される。しかしながら、一般には、成人の治療に用いられる投与量は、典型的 には０．０２〜５０００ｍｇ／日、例えば１〜１５００ｍｇ／日の範囲である。 所望な投与量は、好都合には単回投与で提供することができ、または適当な間隔 で投与される分割投与量として、例えば２、３、４回以上の小投与量／日として 提供することができる。 一般式(I)の化合物、それらの製造法、およびそれらのＣＣＫ−Ａ作動薬とし ての活性は、ＷＯ９４２４１４９号明細書に記載されている。 実施例 下記の実施例により本発明を例示するが、発明の制限と解釈すべきではない。 錠剤 活性成分 ５０ｍｇ 無水ラクトース、ＵＳＰ １６３ｍｇ 微晶質セルロース、ＮＦ ６９ｍｇ 予備ゼラチン化澱粉、Ｐｈ．Ｅｕｒ． １５ｍｇステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ３ｍｇ 圧縮重量 ３００ｍｇ 活性成分、微晶質セルロース、ラクトースおよび予備ゼラチン化澱粉を５００ ミクロンの篩で整粒し、適当なミキサーで混合する。ステアリン酸マグネシウム を２５０ミクロンの篩で整粒し、活性混合物と混合する。この混合物を、適当な パンチを用いて圧縮した後、通常の方法でセルロースアセテートフタレートのよ うな腸溶性コーティングをコーティングする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２４３ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２４３ 409/12 ２４３ 409/12 ２４３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 経口投与用の固形投与形態での医薬処方であって、式(1)の化合物、お よび生理学的に許容可能なその塩または溶媒和物を、１種類以上の薬学上許容可 能なキャリヤーと共に含んでなり、かつ腸溶性のコーティングまたはカプセルに 包まれてなる、医薬組成物。 （式中、 Ｘは、水素、トリフルオロメチル、アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4} アルキル）またはハロゲンであり、 Ｒ¹は、下記の式IIまたは−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、 Ｒ²は、 (1) ２位に結合し、ピロール、テトラヒドロピロール、インドール、ベンゾフ ラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドリン、キノリンまたは４−オキソ ベンゾピランから選択され、かつこのピロール、テトラヒドロピロール、インド ールまたはインドリンは、場合によってその環窒素上で下記に定義される基Ｒ⁸ によって置換されていてもよく、かつこのインドール、インドリン、キノリン、 ベンゾフラン、ベンゾチオフェンまたは４−オキソ−ベンゾピランは、場合によ ってそのベンゾ環において下記に定義される基Ｒ⁹によって置換されていてもよ い複素環、または (2) フェニルであるか、または置換フェニルであって、独立してハロゲン、ヒ ドロキシ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、 −Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、アミノ、ジメチルアミノ 、−ＮＨＲ¹⁰、−ピロリジニルまたはテトラゾリルによって一または二置換され たフェニル、または (3) ピリジンであるか、または置換ピリジニルであって、独立してハロゲン、 メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、 −Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、アミノまたはジメチルア ミノによって一または二置換されたピリジニル、または (4) −ＮＨＲ¹¹（但し、Ｒ¹¹は下記に定義され、またはＲ¹¹はＮ−１位に基Ｒ¹⁰ を含む７−インダゾリル）であり、 Ｒ³は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、フェニル、または独 立してハロゲンで一または二置換されたフェニルであり、 Ｒ⁴は、独立してＣ_{3 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜6}アルケニル 、フェニル、−（ＣＨ₂）_pＣＮまたは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）で あり、Ｒ⁵は、独立してＣ_{3 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜6}アルケ ニル、ベンジル、フェニルであるか、または置換フェニルであって、独立してＣ_{1 〜3} アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル） 、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＮＨ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキ ル）、−Ｎ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂、ピロリジノ、モルホリノまたはハロゲンによ って一または二置換されたフェニルであり、また はＲ⁴はＣ_{1 〜2}アルキルであり、Ｒ⁵は２または４位でクロロ、メチル、メトキシ またはメトキシカルボニルで置換されたフェニルであり、 Ｒ⁶は、水素またはメチルであり、 Ｒ⁷は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキ ル）または−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）であり、 Ｒ⁸は、−（ＣＨ₂）_bＣＯＯＨであり、 Ｒ⁹は、メチル、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシまたは−ＮＨＲ¹⁰で あり、 Ｒ¹⁰は、水素、アセチル、Ｃ_{1 〜4}アルキル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−Ｓ Ｏ₂ＣＦ₃または−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、フェニルであるか、または置換フェニルであって、独立してフッ素、 トリフルオロメトキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、−（ＣＨ₂）_cＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂ ）_cＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＳＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_cＳＯＣＨ₃ 、−（ＣＨ₂）_cＳＯ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_cＣＯＮＨ₂、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、−Ｃ ＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｃ_{1 〜4}ア ルキル）₂、−（ＣＨ₂）_cＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、−（ＣＨ₂）_cＮ（ＳＯ₂ＣＦ₃） （Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＳＯ₂ＮＨＣＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（Ｃ Ｈ₂）_cＳＯ₂Ｎ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）ＣＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＣＯ ＮＨＳＯ₂（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｃＣＯＮ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）ＳＯ_２ （Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_cＯＲ¹²、−（ＣＨ₂）_cＮＨＲ¹⁰、または− （ＣＨ₂）_c（テトラゾリル）、−（ＣＨ₂）_c（カルボキサミドテトラゾリル）ま たは−（ＣＨ₂）_c（ピロリジニル）によって一置換されたフェニルによって一ま たは二置換されたフェニルであるか、またはＲ¹¹は、ピリジンであるか、または 置換ピリジニルであって、 独立してハロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（ Ｃ_{1 〜4}アルキル）、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ¹⁰で一または二置換され たピリジニルであり、 Ｒ¹²は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、− ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−Ｃ Ｈ₂ＣＯＮ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂または であり、 ｚは、１または２であり、 ｎは、１または２であり、 ｐは、１〜４の整数であり、 ｂは、０〜３の整数であり、 ｃは、０または１である）の化合物、および生理学的に許容可能なその塩また は溶媒和物を、１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーと共に含んでなり、腸 溶性コーティングまたはカプセルに包まれている、医薬処方。 ２． Ｒ¹が式(II)（式中、Ｒ⁶はメチルであり、Ｒ⁷は水素、ヒドロキシル、 メトキシまたはフッ素であり、ｎは１である）の基、またはＲ¹は基ＮＲ⁴Ｒ⁵で あり、Ｒ⁴はＣ_{3 〜6}アルキル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ⁵はＣ_{3 〜6} アルキルまたは場合によってパラ位がヒドロキシ、ジメチルアミノ、メトキ シ、フッ素、ピロリジノまたはモルホリノによって置換されたフェニルである、 請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。 ３． Ｒ¹は基ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ⁴はプロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ⁵ はフェニルであるかまたはパラ位がヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ、 フッ素またはモルホリノから選択された基によって置換されたフェニルである、 請求の範囲第１項または２項に記載の医薬組成物。 ４． Ｒ²が、（場合によっては、同一でもまたは異なっていてもよい、塩素 、フッ素、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシルから選択された１または２個 の基によって置換された）フェニル、またはＮＨＲ¹¹であって、Ｒ¹¹がフェニル ［場合によって、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオ ロメチルスルホニルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、カルボキシ、１Ｈ− テトラゾール−５−イル、アセチルアミノ、またはＯＲ¹²であって、Ｒ¹²が、水 素、メチル、ベンジル、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮＨ、ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ₃、 ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、 であるもの）によって置換された］フェニル、または７−インダゾリル基（但し 、Ｎ−１置換基（Ｒ¹⁰）は水素である）であるものであるか、またはＲ²は、窒 素原子が場合によっては基−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈによって置換されているインドール基 であり、ベンゾ環が場合によっては塩素、メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキ シまたはアミノから選択された基によって置換されている、請求の範囲第１〜３ 項のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ５． Ｒ²が、窒素原子が未置換であるインドール基であり、そのベンゾ環が 場合によっては、塩素、メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノか ら選択された基によって置換されている、請求の範囲第１〜４項のいずれか１項 に記載の医薬組成物。 ６． Ｒ³が、水素、メチル、シクロヘキシル、２−フルオロフェニルまたは フェニルである、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ７． Ｒ³がフェニルである、請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の 医薬組成物。 ８． Ｘが水素である、請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の医薬組 成物。 ９． Ｒ¹がＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ⁴がイソプロピルであり、Ｒ⁵がｐ−メトキシ フェニルであり、Ｒ²が未置換の２−インドール基であり、Ｒ³がフェニルであり 、Ｘが水素およびその鏡像異性体である、請求の範囲第１項に記載の医薬組成物 。 １０． 腸溶性コーティングを施した錠剤の形態である、請求の範囲第１項に 記載の医薬組成物。