JPH10511929A - Ｃｃｋ−ａレセプターに対してアゴニスト活性を有するアシルアミノアセタミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式(I) のＣＣＫ−Ａ作動薬、および生理学的に許容可能なその塩（但し、Ｒ¹は、独立してＣ_{3 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜6}アルケニル、フェニル、−（ＣＨ₂）_pＣＮまたは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）であり、Ｒ²は、独立してＣ_{3 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜6}アルケニル、ベンジル、フェニルまたは独立してＣ_{1 〜3}アルキルで一または二置換したフェニル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＮＨ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−Ｎ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂ピロリジノ、モルホリノ、ハロゲン、または１個以上のフッ素原子によって置換されたＣ_{1 〜3}アルキルであるか、またはＲ¹はＣ_{1 〜2}アルキルであり、Ｒ²は２または４位がクロロ、メチル、メトキシまたはメトキシカルボニルで置換されたフェニルであり、またはＲ¹およびＲ²が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II)（上記式中、Ｒ⁷は水素またはメチルであり、Ｒ⁸は水素、ヒドロキシ、フルオロジメチルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシまたはベンジルオキシであり、ｍは０、１または２である）の基を表し、Ｒ³は、Ｃ_{1 〜6}アルキルであるか、フェニル、またはＣ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシまたはハロゲンから独立に選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであるか、またはチオフェニルであり、Ｒ⁴は、式(III)または(IV)の基である）。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＣＫ−Ａレセプターに対してアゴニスト活性を有する アシルアミノアセタミド誘導体 本発明は、新規なアセタミド誘導体、それらの製造法、それらを含む医薬組成 物、およびそれらの医薬としての使用に関する。更に詳細には、本発明は、ＣＣ Ｋ−Ａレセプターに対する作動薬（アゴニスト）活性を示し、哺乳動物のホルモ ンであるガストリンおよびコレシストキニン（ＣＣＫ）を調節し得る化合物に関 する。 コレシストキニン（ＣＣＫ）およびガストリンは、消化管組織および中枢神経 系に存在する構造的に関連したペプチドである。コレシストキニンとしては、最 初の単離形態では３３個のアミノ酸の神経ペプチドであるＣＣＫ−３３、そのカ ルボキシル末端オクタペプチドであるＣＣＫ−８（天然に存在する神経ペプチド でもある）、および３９−および１２−アミノ酸形態が挙げられる。ガストリン は、３４−、１７−および１４−アミノ酸形態で存在し、最小活性配列はＣ−末 端テトラペプチドＴｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂（ＣＣＫ−４）であ り、これはＣＣＫおよびガストリンのいずれにも存在する共通の構造要素である 。 ＣＣＫおよびガストリンは、神経および末梢系における消化管ホルモンおよび 神経伝達物質であり、身体中の各種部位にある特定のレセプターに結合すること によってそれぞれの生物学的役割を果たす。ＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ−Ｂと呼ば れるコレシストキニンレセプターの少なくとも２種類のサブタイプがあり、いず れも末梢系および中枢神経系に見いだされる。 通常は「末梢型」レセプターと呼ばれるＣＣＫ−Ａレセプターは、主として膵 臓、胆嚢、回腸、幽門括約筋中、および迷走求心性神経線維上に見いだされる。 また、Ａ型ＣＣＫレセプターは、孤立領域(discrete regions)で脳に見いだされ 、多数のＣＮＳ作用を提供する働きをする。ＣＣＫ−８およびＡ型ＣＣＫ選択的 作動薬は、幾つかの動物種で食物摂取を抑制する能力を有するため、Ａ型レセプ ター選択的ＣＣＫ作動薬として働き、食欲減退剤として作用する新規な物質の開 発にかなり関心が寄せられてきている。 ＣＣＫ−Ｂまたはガストリンレセプターは、末梢ニューロン、消化管平滑筋、 および消化管粘膜、最も顕著には壁細胞、ＥＣＬ細胞、Ｄ細胞および主細胞に見 いだされる。また、ＣＣＫ−Ｂレセプターは、脳にも多く見られ、不安、覚醒お よび神経弛緩薬の作用の調節に関連している。 Gasc，et al.の米国特許第４，９８８，６９２号明細書には、１群の３−アシ ルアミノ−１−アルキル−５−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン誘導体であ って、内因性ホルモンの効果をそのレセプターで逆転させまたは遮断するコレシ ストキニン拮抗薬として作用するものが記載されている。 米国特許第４，４９０，３０４号明細書、およびＰＴＣ出願番号ＷＯ９０／０ ６９３７号明細書およびＷＯ９１／１９７３３号明細書には、ＣＣＫ−Ａ作動薬 活性を示すペプチド誘導体が記載されている。このような化合物は、動物、更に 詳細にはヒトの食欲調節、並びに消化管障害または中枢神経の障害の治療および ／または予防について開示されている。 本明細書で、内容がその開示の一部として本明細書に引用される米国特許第５ ，１８７，１５４号明細書には、神経ペプチドであるコレシストキニン（ＣＣＫ ）を用いて、初期の非インシュリン依存性糖尿病の症状を示し、速やかな胃空腹 (gastric emptying)を示す患者での胃空腹を制御することが記載されている。更 に、この特許明細書には、胃空腹を抑制する化合物を用いて、初期または前糖尿 病に関連した症状を緩和しまたは除去することができることが教示されている。 特定の症状としては、血糖およびインシュリン濃度の上昇、インシュリン耐性、 胃空 腹を正常水準に保持したまま感染症や糖尿に罹りやすくなることが挙げられる。 本発明者らは、ＣＣＫ−Ａレセプターに対して作動薬活性を示し、よって哺乳 動物のホルモンであるガストリンおよびコレシストキニン（ＣＣＫ）を調節し得 るアセタミド誘導体化合物の新規な群を見いだした。 従って、本発明は、一般式(I)を有する化合物、およびその生理学的に許容可 能な塩を提供する。 Ｒ¹Ｒ²ＮＣＯＣＨ₂Ｎ（Ｒ³）ＣＯＲ⁴ ［上記式中、 Ｒ¹は、独立してＣ_{3 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜6}アルケニル 、フェニル、−（ＣＨ₂）_pＣＮまたは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）で あり、Ｒ²は、独立してＣ_{3 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜6}アルケ ニル、ベンジル、フェニルまたは独立してＣ_{1 〜3}アルキルで一または二置換され たフェニル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、 −Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＮＨ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル ）、−Ｎ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂ピロリジノ、モルホリノ、ハロゲン、またはＣ_{1 〜 3} アルキルであって１個以上のフッ素原子によって置換されたＣ_{1 〜3}アルキルで あるか、または Ｒ¹はＣ_{1 〜2}アルキルであり、Ｒ²は２または４位がクロロ、メチル、メトキシ またはメトキシカルボニルで置換されたフェニルであり、または Ｒ¹およびＲ²が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II) （上記式中、Ｒ⁷は水素またはメチルであり、Ｒ⁸は水素、ヒドロキシ、フルオロ ジメチルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシまたはベンジルオキシであり、ｍは０、１ま たは２である）の基を表し、 Ｒ³は、Ｃ_{1 〜6}アルキル；フェニル；またはＣ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキ シまたはハロゲンから独立に選択される１または２個の基によって置換されたフ ェニル；またはチオフェニルであり、 Ｒ⁴は、式(III)または(IV) または であって、 ｎが０であるか、または１、２または３の群から選択された整数であるときに は、 ｐは整数０または１であり、 ｑは整数０または１であり、 ｒは整数０または１であり、但し、ｑが０であるときには、ｒは０であり、 Ｒ⁹は、水素またはＣ_{1 〜6}アルキルからなる群から選択され、 Ｒ⁵は、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、フェニルであるか、又はフ ェニルであって、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ハ ロゲン、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_{1 〜6}アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキ シ、−ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、カルボキシＣ_{1 〜6}アルコキシ、カルボキシＣ_{1 〜4} アルキル、カルボキシメチルチオ、ヘテロアリール、モノ−またはジ（Ｃ_{1 〜6} アルキル）アミノアルキル、またはトリフルオロメチル、トリフルオロメト キシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、−ＳＯ_v（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−ＳＯ_vＮＨ（Ｃ_{1 〜4} アルキル）、−ＳＯ_vＣＦ₃または−ＳＯ_vＣ₆Ｈ₅、−（ＣＨ₂）_vＮＯ₂、−（ＣＨ₂ ）_vＣＮ、−（ＣＨ₂）_vＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_vＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、− （ＣＨ₂）_vＳＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_vＳＯＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_vＳＯ₃Ｈ、ＣＨ（Ｃ_{1 〜3} アルキル）ＳＯ₃Ｈ、ＣＨ（Ｃ_{1 〜3}アルキル）ＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）_vＳＯ₂ＣＨ₃ 、−（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨ₂、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、 −ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）−（ＣＨ₂）_vＮ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂、−（ＣＨ₂）_v ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃−ＣＨ₂）_vＮ（ＳＯ₂ＣＦ₃）（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_v ＳＯ₂Ｎ（ＨＣＯＣ_{1 〜4}アルキル）−（ＣＨ₂）_vＳＯ₂Ｎ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、Ｃ Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、− （ＣＨ₂）_vＣＯＮ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）ＳＯ₂（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_v ＮＨＲ¹⁰、または（ＣＨ₂）_vＯＲ¹¹置換基で独立して一または二置換されたフェ ニル、ヘテロアリール（但し、Ｒ⁵がオキサジアゾールであるときには、Ｒ⁹は水 素ではない）であるか、ヘテロアリールであって、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、 ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ベンゾキシ、− ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_{1 〜6}アルキル）アミノ 、フェニルまたはベンジル置換基で置換されたヘテロアリール、ナフチル、ビシ クロヘテロアリールであるか、またはＮ−置換ビシクロヘテロアリールであって 、ヒドロキシ、カルボキシアルキル、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ_{1 〜4} アルコキシまたはシアノ置換基で独立してＮ−置換されたビシクロヘテロアリー ルであり、但しｎが１であり、ｐが０であり、ｑが０であり、ｒが０であるとき には、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ビシクロヘテロアリールおよび置 換ビシクロヘテロアリールは３位に結合しており、さらに但し、ｎが０であり、 ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０であるときには、ヘテロアリール、置換ヘ テロアリール、ビシクロヘテロアリールおよび置換ビシクロヘテロアリールは２ 位に結合しており、 Ｒ¹⁰は、水素、アセチル、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＳＯ₂ ＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、− ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−Ｃ Ｈ₂ＣＯＮ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂、または であり、 ｖは、群０、１または２から選択される整数であり、 ｃは、０または１であり、 Ｒ⁶は、水素であるか、Ｃ_{1 〜3}アルキルであって、このアルキル基は場合によ ってヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、アミノカルボニル 、ヒドロキシフェニル、フェニル、メトキシ、チオメチル、またはベンジルオキ シフェニルから選択されていてもよく、または Ｒ³およびＲ⁶は、一緒になって （上記式中、基Ｚは基Ｒ⁹によって置換された炭素原子において分子の残りに結 合しており、 Ｚは、ＣＨ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、＝Ｃ（ＣＨ₃）またはＣＯから選択された基であ り、Ｙは、ＮＲ²⁰、Ｎ＝、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯまたはＣＨ₂から選択された基 であり、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それぞれ水素であるか、またはＲ¹³お よびＲ¹⁴が一緒になって二重結合を形成し、Ｒ¹²およびＲ¹⁵はいずれも水素であ り、または基Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵およびこれらが結合している２個の炭 素原子はフェニル環を形成し、このフェニル環はが、場合によってはハロゲン、 トリフルオロメチル、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオまたはＣ_{1 〜4}アルコ キシから選択される追加の置換基を有することができ、但しｎが１、２または３ から選択された整数であるときには、ＹがＮＲ²⁰であり、ＺがＣＯであるか、ま たはＹＺが基−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ₃）−であり、 Ｒ¹⁶およびＲ²⁰は、独立してＣ₁〜₆アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、（場合 によって、ハロゲンによって置換された）フェニル、ピリジル、ピリミジニルま たはチオフェニルから選択された基であり、 Ｒ¹⁷はＲ³と一緒になって、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_{1 〜3} アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオまたはＣ_{1 〜4}アルコキシによって置換されて いてもよいオルト二置換フェニル環を形成する］。 ヘテロアリールという用語は、５または６員の芳香族環であって、Ｎ、Ｓまた は０から選択された１、２、３または４個のヘテロ原子を含むものを表し、但し 、いずれの２個の０またはＳ原子も互いに結合しない。 ビシクロヘテロアリールという用語は、フェニル環に融合し、このフェニル環 も置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール基を表す。 ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０であるときには、基Ｒ⁵ は、 (1) ２位に結合し、ピロール、テトラヒドロピロール、インドール、ベンゾ フラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドリン、キノリンまたは４−オキ ソベンゾピランから選択された複素環であり、上記ピロール、テトラヒドロピロ ール、インドールまたはインドリンは、場合によってはその環窒素上で下記に定 義される基Ｒ¹⁸によって置換されてもよく、上記インドール、インドリン、キノ リン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、または４−オキソ−ベンゾピランは、 場合によってはそのベンゾ環において下記に定義される基Ｒ¹⁹によって置換され てもよく、または (2) フェニルであるか、または独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カ ルボキシ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、 −ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ¹⁰、１−ピロ リジニルまたはテトラゾリルで一または二置換したフェニルであるか、または (3) ピリジンであるか、または独立してハロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニ トロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、 −ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、アミノ、ジメチルアミノで一または二置換したピ リジル であるのが好都合であり、 Ｒ¹⁸は、−（ＣＨ₂）_bＣＯＯＨ（但し、ｂは０、１、２または３）であり、 Ｒ¹⁹は、メチル、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシまたは−ＮＨＲ¹⁰で ある。 ｎが０であり、ｐ、ｑおよびｒが１であるときには、Ｒ⁵はフェニルであるか 、 またはフェニルであって、独立してフッ素、トリフルオロメトキシ、Ｃ_{1 〜4}アル キルチオ、−（ＣＨ₂）_vＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_vＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、− （ＣＨ₂）_vＳＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_vＳＯ₃Ｈ、（ＣＨ₂）_vＳＯＣＨ₃、（ＣＨ₂）_v ＳＯ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨ₂、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ ＣＨ₃）、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）−（ＣＨ₂）_vＮ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂、−（ ＣＨ₂）_vＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、−（ＣＨ₂）_vＮ（ＳＯ₂ＣＦ₃）（Ｃ_{1 〜4}アルキル ）、−（ＣＨ₂）_vＳＯ₂ＮＨＣＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_vＳＯ₂Ｎ（Ｃ_{1 〜4} アルキル）ＣＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨＳＯ₂（Ｃ_{1 〜4} アルキル）、−（ＣＨ₂）_vＣＯＮ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）ＳＯ₂（Ｃ_{1 〜4}アルキル） 、（ＣＨ₂）_vＯＲ¹¹−（ＣＨ₂）_vＮＨＲ¹⁰、または、−（ＣＨ₂）_v（テトラゾリ ル）、−（ＣＨ₂）_vカルボキサミドテトラゾリル）または−（ＣＨ₂）_v（ピロリ ジニル）で一置換されたフェニルで一または二置換されたフェニルであるか、ま たはＲ⁵は、ピリジンであるか、またはピリジンであって、独立してハロゲン、 メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、 アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ¹⁰で一または二置換されたピリジニルから選 択され、またはＲ⁵はＮ−１位に基Ｒ¹⁰を有する７−インダゾリル基であるのが 好都合である。 本発明の好ましい種類の化合物としては、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが １であり、ｒが０または１であるものが挙げられる。 更に好ましい種類の化合物は、ｎが１であり、ｐ、ｑおよびｒが０であるもの である。 ｎが１であり、ｐ、ｑおよびｒが０であるときには、Ｒ⁵はヘテロアリール環 の３位に結合したヘテロアリールまたはビシクロヘテロアリールであるのが好都 合である。好適なヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェンまたはピ ロールであって、１または２個のアルキル基で置換されていてもよいものが挙げ られる。好適な二環性ヘテロアラール(heteroaral)環の例としては、ベンゾフラ ン、ベンゾチオフェン、インドールまたはインダゾールが挙げられる。基Ｒ⁵は 、３−インダゾリルであるのが好ましい。 式(I)（但し、Ｒ¹はＣ_{3 〜6}アルキル、例えばイソプロピルであり、Ｒ²は場合 によってはパラ位が、例えばヒドロキシまたはメトキシによって置換されたフェ ニルであるか、またはトリフルオロメチルである）を有するの化合物は、本発明 の化合物の更に好ましい群である。 式(I)の化合物の好ましい群としては、Ｒ¹がＣ_{3 〜6}アルキル、例えばイソプロ ピルであり、Ｒ²が場合によってはパラ位がメトキシまたはヒドロキシによって 置換されたフェニルであり、Ｒ³がＣ_{1 〜6}アルキルまたは場合によってはハロゲ ン、例えば塩素によって置換されたフェニルであり、Ｒ⁶が水素であるか、また はヒドロキシによって置換されたアルキル、例えばヒドロキシメチル、アルキル 、例えば（フェニル、ヒドロキシフェニルまたはベンジルオキシフェニルによっ て置換された）メチル、アルキル、例えば（カルボキシまたはアルコキシカルボ ニル、例えばメトキシカルボニルによって置換された）エチルであり、Ｒ⁹が水 素であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０または１であり 、Ｒ⁵が場合によっては置換されたフェニル、例えばフェニル、３−カルボキシ フェニルまたは３−メチルチオフェニルであるか、またはｎが０であり、ｐが１ であり、ｑが１であり、ｒが０であり、Ｒ⁵が２−インドリルであるものが挙げ られる。 式(I)の化合物のもう一つの好ましい種類は、Ｒ¹がＣ_{3 〜6}アルキル、例えばイ ソプロピルであり、Ｒ²が場合によっては４位がメトキシによって置換されたフ ェニルであり、ＸがＮＲ²⁰（但し、Ｒ²⁰はフェニル）またはＣＨ₂であり、 ＹがＣＯまたはＣＨ₂であり、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵がそれぞれ水素であ るか、またはＲ¹³およびＲ¹⁴が一緒になって二重結合を形成し、Ｒ¹²およびＲ¹⁵ が水素であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが１であり、Ｒ⁵ が場合によっては置換されたフェニル、例えばフェニルであるかまたはカルボ キシによって置換されたフェニルであるか、またはｎが０であり、ｐが１であり 、ｑが１であり、ｒが０であり、Ｒ⁵が場合によっては１位が基（ＣＨ₂）_bＣＯ₂ Ｈ（但し、ｂは１、２または３である）によって置換された２−インドリルであ り、またはｎが１であり、ｐ、ｑおよびｒが０であり、Ｒ⁵が３−インダゾリル であるものである。 式(I)の化合物の更にもう一つの好ましい種類は、Ｒ¹がＣ_{3 〜6}アルキル、例え ばイソプロピルであり、Ｒ²がフェニルまたは４−メトキシフェニルであり、ｎ が０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが１であり、Ｒ⁵が場合によって はカルボキシまたはフルオロによって置換されたフェニルであり、またはｎが０ であり、ｐおよびｑが１であり、ｒが０であり、Ｒ⁵が場合によっては１位が基 ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈによって置換された２−インドリルであり、ＸがＳ、ＳＯまたはＳ Ｏ₂、ＣＨ₂またはＣＯであり、ＹがＣＨ₂またはＣ（ＣＨ₃）₂であるか、または ＸＹが基−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ₃）−であるものである。 当業者であれば、式(I)の化合物には、立体中心が存在することが分かるであ ろう。従って、本発明は、式(I)の総ての可能な立体異性体および幾何異性体を 包含し、ラセミ化合物だけでなく光学活性異性体も同様に包含する。式(I)の化 合物が単一の鏡像異性体として所望な場合には、これは最終生成物の分割によっ てまたは異性体的に純粋な出発物質または任意の好都合な中間体から立体特異的 合成によって得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、 当該技術分野で知られている任意の適当な方法によって行なうことができる。例 えば、炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)、E.L. Eliel著（Mcgraw Hill，1962 年）および分割剤の表(Tables of Resolving Agen ts)、S.H．Wilen著を参照されたい。更に、式(I)の化合物の互変異性体が可能で ある場合には、本発明は、これらの化合物の総ての互変異性形態を包含すること を意図するものである。 当業者であれば、本発明の化合物は、薬学上許容可能なその塩または溶媒和物 の形態で用いることもできることも理解されるであろう。式(I)の化合物の薬学 上許容可能な塩としては、薬学上許容可能な無機または有機酸から形成された通 常の塩並びに第四アンモニウム酸付加塩が挙げられる。好適な塩の更に具体的な 例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、 フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、 乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ヒドロ キシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸 塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２ −スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などが挙げられる。シュウ酸のような、 それ自身では薬学上許容可能ではない他の酸を、本発明の化合物およびそれらの 薬学上許容可能な塩を得る中間体として有用な塩の製造に用いることができる。 本発明による化合物という表現は、以後は式(I)の化合物およびそれらの薬学上 許容可能な塩および溶媒和物の両方を包含する。 本発明の化合物はＣＣＫ−Ａ作動薬活性を示し、それらはＣＣＫ−Ａレセプタ ーに結合し、胆嚢収縮を完全にまたは部分的に刺激しおよび／または動物の実例 での飼料摂取を減少するという点において完全なまたは部分的なコレシストキニ ン作動薬であると考えることができる。これらは、胃空腹も抑制する。 本発明の化合物は、ＣＣＫ−Ａレセプターの作動薬として、肥満並びに関連病 状、例えば糖尿病または高血圧の治療に有利である有用な食欲減退剤である。更 に、本明細書に開示される化合物は、飽食を誘発し、食欲調節を提供し、哺乳動 物、特にヒトでの食物摂取を改質し、食欲を調製し、肥満を治療して、体重損失 を維持するための新規な方法を提供する。これらの化合物は、速やかな胃空腹に 関連した非インシュリン依存性の糖尿病の治療にも用いられる。 また、本発明のある種の化合物は、M．Patel and C.F．Spraggs，Br．J．Phar mac.，(1992)，106，275-282およびJ.J．Reeves and R.Stables，Br．J．Pharma c.，(1985)，86，677-684 に記載の手順を用いて、単離したモルモット回腸縦筋 −筋層間神経叢のＣＣＫ−４の刺激による収縮、およびラットから単離した胃粘 膜でのペンタガストリンの刺激による酸分泌の抑制によって示されるような、特 定部位に特異的なＣＣＫ−Ｂおよびガストリンレセプターにおける幾らかの作動 薬活性を示すこともできる。 ＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ−Ｂレセプターに対する本発明の化合物の相対的親和 性は、Fornos et al.，J．Pharmacol．Exp．Ther.，1992，261 1056-1063に記載 されているような既知の常法を用いて決定することができる。 本発明の化合物の、ペンタガストリン刺激による酸分泌のような胃酸分泌を抑 制する能力は、Hedges and Parsns，Journal of Physiology，1977，267，191-1 94に記載の方法を用いて、コンスクリアス(conscrious)胃フィステルラットで測 定することができる。 式(I)の化合物は、胃空腹を抑制または遅延させ、これは標準的試験を用いて 測定することができる。例えば、１８時間食物を与えなかったラットを、所定時 間に腹腔内投与した試験化合物で前処理した（２０分）後、胃管栄養経路によっ て投与するメチルセルロース粉餌を投与することができる。この粉餌は、フェノ ール・レッドのようなマーカー要素を含んでいる。所定の時間間隔の後に、ラッ トを屠殺して、胃の中の粉餌の量を、含まれているマーカー物質の濃度を測定す ることによって決定する。次に、この値を、試験化合物で前処理しなかった対照 動物と比較する。 本発明の化合物の胃空腹を抑制する能力は、通常の手順を用いて決定すること ができる。 もう一つの態様では、本発明は、治療、特にヒトの医薬に用いる式(I)の化合 物または薬学上許容可能なその塩または溶媒和物を提供する。 もう一つの態様によれば、本発明は、ＣＣＫおよび／またはガストリンの効果 の改質が治療に有益である病気を治療するための医薬の製造のための式(I)の化 合物または薬学上許容可能なその塩または溶媒和物の使用を提供する。 本発明のもう一つの態様によれば、本発明では、ヒトを含む哺乳動物の治療、 特にＣＣＫおよび／またはガストリンの効果の改質が治療に有益である治療条件 における方法であって、患者に式(I)の化合物または薬学上許容可能なその塩ま たは溶媒和物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法が提供される。 当業者であれば、治療という表現は、本明細書では予防並びに確立された疾患 または症状の治療へ拡張されることを理解されるであろう。更に、治療に用いる のに要する本発明の化合物の量は、治療を行なう病気の性質、および患者の年齢 および状態によって変化し、最終的には担当医師または獣医師の裁量によって決 定される。しかしながら、一般には、成人の治療に用いられる投与量は、典型的 には０．０２〜５０００ｍｇ／日、例えば１〜１５００ｍｇ／日の範囲である。 所望な投与量は、好都合には単回投与で提供することができ、または適当な間隔 で投与される分割投与量として、例えば２、３、４回以上の小投与量／日として 提供することができる。 本発明の化合物は、生化合物として治療のために投与することができるが、医 薬処方として活性成分を提供するのが好ましい。従って、本発明は、式(I)の化 合物または薬学上許容可能なその塩を１種類以上の薬学上許容可能なそのキャリ ヤー、および場合によっては他の治療および／または予防成分と一緒に含んでな る医薬処方も提供する。（複数の）キャリヤーは、処方の他の成分と混和性であ りかつそれを服用する者にとって有害ではないという意味において、「許容可能 」でなければならない。 本発明の処方としては、特に経口、バッカル、非経口、移植または直腸投与用 に処方した物が挙げられるが、経口投与が好ましい。バッカル投与には、組成物 は通常の方法で処方した錠剤またはロゼンジの形態を採ることができる。経口投 与のための錠剤およびカプセルは、通常の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シ ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、澱粉の粘 液、またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、砂糖、微晶 質セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、潤 滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレ ングリコール、またはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉、または澱粉 グリコール酸ナトリウム）、またはラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を含 むことができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法に従ってコーティングを行 なうことができる。好適な錠剤コーティングとしては、通常の腸溶性コーティン グが挙げられる。 あるいは、本発明の化合物は、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、 シロップまたはエリキシルのような経口用液体製剤に配合することができる。更 に、これらの化合物を含む処方は、乾燥生成物として提供し、使用前に水または 他の適当なビヒクルで構成するようにすることができる。このような液体製剤は 、通常の添加剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコー ス／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチル セルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油のような懸濁剤 ；レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムのような乳化剤；ア ーモンド油、分留ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルア ルコールのような非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）；およびｐ−ヒ ド ロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸のような防腐剤を含むこ とができる。このような製剤は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような 通常の座薬基剤を含む座薬として処方することもできる。 経口投与には、本発明の化合物は、腸溶性材料から製造したまたは腸溶性フィ ルムをコーティングした腸溶性コーティング錠剤またはカプセルとして投与する のが好都合である。 また、本発明の組成物は、注射または連続輸液による非経口投与用に処方する ことができる。注射用処方は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液、または エマルジョンのような形態を採ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分 散剤のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、粉末形態であ って、使用前に適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱性物質を含まない水）で構 成するようにすることもできる。 本発明による組成物は、貯蔵製剤(depot preparation)として処方することも できる。このような長期間作用性処方は、移植（例えば、皮下または筋肉内）に より、または筋肉内注射によって投与することができる。従って、本発明の化合 物は、適当なポリマー性または疎水性材料（例えば、許容可能な油性物質中のエ マルジョンとして）、イオン交換樹脂を用いて、または例えば、貧溶性塩のよう な貧溶性誘導体として、処方することができる。 本発明による組成物は、活性成分０．１〜９９％、好都合には錠剤およびカプ セルには３０〜９５％、液体製剤には３〜５０％含むことができる。 一般式(I)の化合物およびその塩は、下記に示す一般化された方法によって製 造することができる。下記の説明において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、特に断 らない限り、式(I)の化合物について定義した通りである。 第一の一般的方法Ａによれば、式(I)（式中、Ｒ⁴は式(III)の基であり、ｐは １であり、ｑは１であるか、または式（IV）の基である）の化合物は、式(V) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁹は式(I)に定義した意味を有し、またはそ れらに転換可能な基である）のアミン、またはアミン(VI) Ｒ¹Ｒ²ＮＣＯＣＨ₂Ｎ（Ｒ³）ＣＨ₂ＮＨＣＨＲ¹⁶Ｒ¹⁷ (VI) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は式(I)に定義した意味を有し、または それらに転換可能な基である）と、基ＣＯ（ＮＨ）_rＲ⁵を導入することができる アシル化剤との反応によって製造することができる。 反応は、好都合にはハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例 えば、テトラヒドロフラン）、またはニトリル（例えば、アセトニトリル）、ま たはそれらの混合物のような適当な溶媒の存在下にて、０°〜８０℃の範囲の温 度で行なわれる。 式(VII)（式中、Ｗは−ＮＣＯである）の化合物は、購入することができ、ま たはメチレンクロリドのような適当な溶媒中で、アミンＨ₂Ｎ−Ｒ⁵とホスゲンま たはトリホスゲンとの反応によって製造することができる。式(VII)（式中、Ｗ はＮＨＣＯＣｌである）の化合物も、メチレンクロリドのような適当な溶媒中で 、アミンＨ₂ＮＲ⁵とホスゲンまたはトリホスゲンとの反応によって製造すること ができる。式(VII)（式中、ＷはＮＨＣＯＲ_aであり、Ｒ_aは１−イミダゾール基 である）の化合物は、適当な溶媒（ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフ ラン）中で、０〜８０℃の範囲の温度（好都合には、室温）で、アミンＨ₂Ｎ− Ｒ⁵をカルボニルジイミダゾールで処理することによって製造される。式(VII)（ 式中、ＷはＨＮＣＯＲ_aであり、Ｒ_aはニトロ置換フェノキシ基である）の化合物 は、適当な溶媒（ジクロロメタン）中で、０〜５０℃の温度で、塩 基（ピリジン、トリエチルアミン）の存在下にて、アミンＨ₂Ｎ−Ｒ⁵と適当なク ロロホルメートＲ_aＣＯＣｌとの反応によって製造される。 この方法の第二の態様では、式(I)（式中、ｒは０である）の化合物は、アミ ン(V)または(VI)とカルボン酸Ｒ⁵ＣＯ₂Ｈ(VIII)との反応によって製造すること ができる。 従って、式(V)または(VI)の中間体と式(VIII)の酸との反応は、ジシクロヘキ シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾ リジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ）、またはヒドロキシベンゾトリアゾ ール（ＨＯＢＴ）のような適当な脱水剤の存在下にて行なうことができる。 あるいは、一般式(I)の化合物は、式(V)または(VI)の中間体と、酸塩化物また は無水物（混合無水物を包含する）のような酸(VIII)の活性化誘導体との反応に よって得ることができる。 この方法の態様に好適な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは ジクロロメタンが挙げられる。また、反応は、０〜６０℃の温度で行なうのが好 ましい。反応は、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（Ｄ ＡＭＰ）のような塩基の存在下にて行なうのが好都合である。 一般的方法Ｂによれば、式(I)（式中、ｒは１である）の化合物は、式(IX)ま たは(X) または Ｒ¹Ｒ²ＮＣＯＣＨ₂Ｎ（Ｒ³）ＣＨ₂ＮＷＣＨＲ¹⁶（Ｒ¹⁷） (X) （式中、Ｗは基−ＮＣＯ、−ＮＨＣＯＣｌまたはＮＨＣＯＲ_aであり、Ｒ_aはニト ロ置換フェノキシ基または１−イミダゾール基である）と、アミン(XI) ＮＨ₂Ｒ⁵ (XI) とを、場合によっては第三アミン（例えば、トリエチルアミン）のような塩基の 存在下にて反応させることによって製造することができる。 反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはエーテル（例 えば、テトラヒドロフラン）またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド）のような適当な溶媒中で、場合によっては室温から溶媒の潅流温度までの 範囲の温度で行なうのが好都合である。 式(IX)または(X)の化合物、式(V)または(VI)の相当するアミンからin situ で 製造するのが好都合である。 Ｗが基ＮＨＣＯＲ_aであり、Ｒ_aが１−イミダゾール基である方法(B)の特定の 態様では、イミダゾリド(IX)または(X)は、式(XI)のアミンを、上記条件下でカ ルボニルジイミダゾールの存在で式(V)または(VI)の化合物と混合することがで きるin situ で形成させることができる。 Ｗが基ＮＨＣＯＲ_aであり、Ｒ_aががニトロ置換フェノキシ基である方法Ｂにつ いては、第一アミン(XI)との反応は、第三アミン、例えばトリエチルアミンのよ うな塩基の存在下にて行なうのが好ましい。 Ｗがイソシアネート基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである方法Ｂについては、第一アミン(XII )との反応は、ハロ炭化水素、例えばメチレンクロリドのような非プロトン性溶 媒中で行なうのが好ましい。イソシアネートは、第一アミン(XI)の添加の前にin situ で生成するのが好都合である。 式(IX)または(X)（式中、Ｒ_aは場合によっては置換されたフェノキシ基である ）の化合物は、第一アミン(V)または(VI)から、ピリジンの存在下にて、相当す るニトロ置換フェニルクロロホルメートと反応させることによって製造するこ とができる。反応は、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中、０ 〜５０°の温度で行なうことができる。 式(IX)または(X)（式中、Ｒ_aは１−イミダゾール基である）の化合物は、式(V )または(VI)の化合物をカルボニルジイミダゾールと、ハロゲン化炭素原子（例 えば、ジクロロメタン）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のよう な適当な溶媒の存在下にて、０°〜８０°の範囲の温度で（好都合には、室温で ）反応させることによって製造することができる。 式(IX)または(X)（式中、Ｗはイソシアネート基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは塩化カル バモイル−ＮＨＣＯＣｌである）の化合物は、第一アミン(V)または(VI)から、 塩化メチレンのような適当な溶媒中でホスゲン（ＣＯＣｌ₂）またはトリホスゲ ンと反応させることによって製造することができる。 もう一つの一般的方法Ｃによれば、式(I)（式中、Ｒ³およびＲ⁶またはＲ³およ びＲ¹⁷は、一緒になって環状構造の一部を形成する）の化合物は、式 ＨＮ（Ｒ³）ＣＯＲ⁴ (XII) の化合物を、式(XIII) Ｒ¹Ｒ²ＮＣＯＣＨ₂ｈａｌ (XIII) （式中、ｈａｌ＝ＣｌまたはＢｒ）を有する臭化または塩化アセチルと反応させ ることによって製造することもできる。 反応は、式(XII)の化合物を水素化ナトリウムのような強塩基と、Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒中で処理した後、ハロゲン 化アセチル(XIII)と反応させることによって行なうのが好都合である。 ハロゲン化アセチル(XIII)は、アミンＲ¹Ｒ²ＮＨと、相当する臭化ハロアセチ ルとジクロロメタン中で０℃で、トリエチルアミンのような適当な塩基を用いて 反応させることによって製造される。 アミンＲ¹Ｒ²ＮＨは、アミンＨ₂Ｎ−Ｒ²を、適当なアルデヒドまたはケト ンを用いる還元的アルキル化によって製造することができる。 一般的方法Ｄによれば、式(I)（式中、Ｒ⁴は式(III)の基であり、ｎは１、２ または３であり、ｐおよびｒは０である）の化合物は、化合物(XIV) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁹は式(I)で定義した意味を有するか、また はこれに転換可能な基である）を、 ハロゲン化物(XV) Ｒ⁵（ＣＯ）_q（ＣＨ₂）_nｈａｌ (XV) （式中、Ｒ⁵は式(I)で定義した意味を有し、ｑは０または１であり、ｎは１、２ または３であり、ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩである）と反応させることによっ て製造することができる。 反応は、アルカリ金属、アルコキシド、アルカリ金属水素化物、アルキルリチ ウムまたはアルカリジシラジドのような塩基の存在下にて行なわれる。反応は、 テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアマミドのような 溶媒中で、好都合には−８０°〜２５℃の範囲の温度で行なうのが好ましい。 一般的方法Ｅによれば、式(I)（式中、Ｒ⁴は式(III)の基であり、ｐは０であ り、ｑは１であり、ｒは１である）の化合物は、式(XVI) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁹は上記で定義した意味を有するか、また はこれに転換可能な基である）を、 アミンＲ⁵ＮＨ₂(XI)と、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰまたはブロモ−トリス−ピロリ ジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）のような適当な 脱水剤の存在下にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのよ うな溶媒中で反応させることによって製造することができる。 反応は、トリエチルアミンＮ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミ ノピリジンのような第三有機塩基の存在下にて行なうのが好都合である。 もう一つの方法Ｆによれば、式(I)（式中、Ｒ⁴は式(III)の基であり、Ｒ¹²お よびＲ¹⁵は二重結合を表し、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は水素である）の化合物は、式(XVI I) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁹およびＲ²⁰は式(I)に定義したイミドを有するか、 またはこれらに転換可能な基である）の化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸と、 炭化水素のような適当な溶媒、例えばトルエン中で反応させることによって環化 することによって製造することができる。反応は、加熱して行なうのが好都合で ある。 本発明の化合物は、本発明の他の化合物に転換することもできる。従って、基 Ｒ⁵またはＲ⁶がアルコキシカルボニル基を含む化合物は、通常の加水分解の手順 、例えばジオキサンのような適当な溶媒中で塩酸と、またはトリフルオロ酢酸と の反応によって相当するカルボキシル基に転換することができる。 あるいは、加水分解は、適当な溶媒中で任意のアルカリ金属水酸化物またはア ルカリ金属炭酸塩を用いて行なうことができる。 式(I)（式中、Ｒ⁵がヘテロアリール基、例えば、窒素原子上でカルボキシアル キル基で置換されたインドリルである）の化合物は、必要なＮＨ基を含む式中(I )の相当する化合物を、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニルアルキルハライド、例えば 、臭化物と、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下にて、非プロトン性溶媒 中で反応させた後、アルコキシカルボニル基を、通常の酸またはアルカリ加水分 解によってカルボキシル基に転換することによって製造することができる。 式(I)（式中、Ｙは基ＳＯまたはＳＯ₂である）の化合物は、式(I)（式中、Ｙ はＳである）の相当する化合物の酸化によって製造することができる。従って、 式(I)（式中、ＹはＳＯである）の化合物は、相当する化合物（但し、ＹはＳで ある）を、水性アルカノール、例えば水性メタノールのような溶媒中で、過ヨウ 素酸塩、例えば過ヨウ素酸ナトリウムと反応させることによって製造することが できる。式(I)（式中、ＹはＳＯである）の化合物は、相当する化合物（但し、 ＹはＳまたはＳＯである）の酸化によって製造することができる。この酸化は、 メタクロロ過安息香酸のような過酸を用いて、ジクロロメタンのような溶媒中で 行なうのが好都合である。 アミン中間体(V)および(VI)はいずれも既知化合物であるか、または構造的に 類似または関連した化合物について記載した類似の方法によって製造することが できる。従って、式(V)（式中、基Ｒ³およびＲ⁶は一緒に結合して鎖を形成しな い）の化合物は、適当なα−アミノ酸またはその保護された誘導体に対して標準 的なペプチド化学を適用することによって製造することができる。例えば、化合 物(V)は、アミン(XIX) Ｒ¹Ｒ²ＮＣＯＣＨ₂ＮＨＲ³ (XIX) をカルボン酸(XX) （式中、Ｐは保護されたアミノ基である）で縮合した後、保護基を除去すること によって製造することができる。 あるいは、アミド(XXI) は、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下にて、ハロアミドＲ¹Ｒ²ＮＣＯＣ Ｈ₂Ｈａｌ (XXII)と反応させた後、アミノ保護基を除去することができる。 式中(XIX)、(XX)、(XXI)および(XXII)の化合物は、通常の手順によって製造す ることができる。 式(V)（式中、Ｒ³およびＲ⁶が結合して、環状構造を形成する）の化合物も、 通常の手順によって製造することができる。従って、例えば式(V)（式中、Ｙは 硫黄であり、ＺはＣＨ₂である）の化合物は、J．Med．Chem.，1985，28，1517に 記載されているような手順を用いて製造することができる。 式(V)（式中、ＹおよびＺはいずれもＣＨ₂である）の化合物は、Tetrahedron Letters，1994，35，3239 に記載の手順を用いて製造することができる。式(I) （式中、ＹはＣＯであり、ＺはＣＨ₂である）の化合物は、Australian J．Chem. ，1978，31，39 および1980，33，633 に記載の一般的手順を用いて製造するこ とができる。 式(V)（式中、Ｙは基−Ｎ＝ＣＣＨ₃−である）の化合物は、khim Getrotsiki Soedin．1978，1558に記載の一般的手順を用いて製造することがで きる。 式(XII)の化合物は、相当するアミン(XXIII) から、アミン(V)から式(I)の化合物を製造するための上記の一般的手順を用いて 、製造することができる。式(I)の化合物の合成に必要な中間体を製造するため の更に具体的な手順を、下記の具体例で説明する。 本発明を更に完全に理解することができるようにするため、下記の例を、単に 例示のために提供する。中間体および実施例において、特に断らない限り。 総ての化合物および溶媒は、特に断らない限り、試薬級である。下記の略号を 用いた。（ＡＩＢＮ）、２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオンニトリル） ；（Ｂｏｃ）、第三−ブトキシカルボニル；（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール− １−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ ェート；（Ｃｂｚ）、ベンジルオキシカルボニル；（ＣＤＩ）、１，１−カルボ ニルジイミダゾール；（ｍＣＰＢＡ）、ｍ−クロロ過安息香酸；（ＤＣＭ）、ジ クロロメタン；（ＤＭＡＰ）、４−ジメチルアミノピリジン；（ＤＭＦ）、ジメ チルホルムアミド；（ＤＭＡＰ）、ｐ−ジメチルアミノピリジン；（ＤＭＦ）、 ジメチルホルムアミド；（ＥＤＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミド塩酸塩；（ＥｔＯＡｃ）、酢酸エチル；（Ｅｔ₂Ｏ）、 ジエチルエーテル；（ＨＯＢＴ）、ヒドロキシベンズトリアゾール；（ＮＢＳ） 、Ｎ−ブロモスクシンイミド；（ｒｔ）、室温；（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、逆相調製 用ＨＰＬＣ；（ＴＥＡ）、トリエチルアミン；（ＴＦＡ）トリフルオロ酢酸；（ ＴＨＦ）、テトラヒドロフラン。ＲＰ−ＨＰＬＣは、特に断らない限り、Delta- pak ラジアル・コンプレッション・カートリッジ（C18，300A，15 μ，47 mm x 300 mm）を備えたWaters Model 3000 Delta Prepを用いて行なった。移動 相は、アセトニトリル(Burdick and Jackson)を有機改質剤として含む０．１％ 水性ＴＦＡを用いた。線形グラディエントを総ての場合に用いて、流速は１００ ｍｌ／分（５分まで）であった。分析学的純度は、Waters 990 diada arrayスペ クトロメーター（λ範囲２００〜４００ｎｍ）を備えたWaters 600E システムを 用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって評価した。定常相はVydac C18 カラム（5μ，4.6 mm x 200 mm）であった。移動相は、アセトニトリル(Burdick and Jackson)を 有機改質剤として含む０．１％水性ＴＦＡを用いた。線形グラディエントを総て の場合に用いて、流速は１．５ｍｌ／分（２．８分まで）であった。 実施例１ （Ｒ）−４−｛［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメ チル］−フェニル−カルバモイル｝−４−（３−フェニル−ウレイド）−酪酸 中間体１Ａ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−グルタミン酸γ−第三ブチルエステル（２．００ｇ）、ＢＯ Ｐ（２．１３ｇ）、ＨＯＢＴ（９０２ｍｇ）、ＤＭＡＰ（７７３ｍｇ）、および アニリン（６１３ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解したものを、ｒｔで一晩攪拌 した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶 液（２×２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（２×２０ｍｌ）、水（２×２ ０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）に抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して、 標記化合物（１．７１ｇ）を無色ガラス状フォームとして得た。¹ＨＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．４（ｓ，１８Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２ ．１２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），４．２２ （ｂｒ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）。 中間体１Ｂ 水素化ナトリウム（６０％／油状物、７４．５ｍｇ、１．７８ミリモル）を、 中間体１Ａ（６７３ｍｇ、１．７８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した０ ℃溶液に加え、生成する混合物を０℃で４分間攪拌した後、２−ブロモ−Ｎ−イ ソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセタミド（５０９ｍｇ、１．７８ ミリモル）を添加し、生成する混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を酢酸 エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×２０ｍｌ）に抽出し、塩水（２０ｍｌ） で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して、標記化合物（９０１ｍｇ） を無色ガラス状生成物として得た。ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒ_f ＝０．１８。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ０．８７（２×ｄ，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（２×ｓ，１８Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１ ．７２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２１（ｂｒ，１Ｈ），４．８０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５． １２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０〜７．５（ｍ，９Ｈ）。 中間体１Ｃ 中間体１Ｂ（９００ｍｇ，１．５４ミリモル）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサ ン（１０ｍｌ）の混合物を、ｒｔで２時間攪拌した。ジエチルエーテル（８０ｍ ｌ）を加え、溶媒を、生成する沈澱から傾瀉によって除去した。残渣をジエチル エーテル（３×８０ｍｌ）で粉砕して、粗生成物（６００ｍｇ，８４％）を無色 フォームとして得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ０．９７（２× ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ）， ２．２４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ ｓ，３Ｈ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ ），４．８０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０〜７．５（ｍ，９ Ｈ），８．４０（ｂｒ，２Ｈ）。 実施例１ （Ｒ）−４−｛［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメ チル］−フェニル−カルバモイル｝−４−（３−フェニル−ウレイド）−酪酸 フェニルイソシアネート（５１．５ｍｇ、０．４１４ミリモル）をジクロロメ タン（２．０ｍｌ）に溶解したものを、中間体１Ｃ（１９２ｍｇ，０．４１４ミ リモル）およびトリエチルアミン（０．１４２ｍｌ）をジクロロメタン（４．０ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物をｒｔで４時間攪拌した。溶媒を 真空で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）と１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）とに分配 した。有機物を水（３×２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（Ｍ ｇＳＯ₄）、真空濃縮して、粗生成物（２１２ｍｇ）を無色ガラス状フォームと して得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４８％〜６４％、３０分）により、標記生成物（８ ６．７ｍｇ）を、白色凍結乾燥生成物として得た。（４５％〜６４％、３０分） Ｔ_r＝１６．４０分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ０．８７（２× ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）， ２．２４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ） ，４．９５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ ｚ，１Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），６．８５〜７．４０（ｍ，１１Ｈ），８． ２０（ｂｒ，１Ｈ）。Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₆による理論値ｍ／ｚ５４６．６２３３；実 測値５４６．６２５４。 実施例２ （Ｒ）−４−｛［イソプロピル−（４−ヒドロキシ−フェニル）−カルバモイル メチル］−フェニル−カルバモイル｝−４−（３−フェニル−ウレイド）−酪酸 中間体２Ａ アセトン（１４．１ｍｌ）を、ｐ−ベンジルオキシアニリン（１８．７６ｇ、 ９４．２ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１Ｍ／ＴＨＦ、２０ ７ｍｌ、２０７ミリモル）をメタノール（２５０ｍｌ）および酢酸（６．５ｍｌ ）に混合したものに加え、生成する混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合 物を飽和の重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で希釈した後、溶媒を真空濃縮 した。残渣を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）に抽出した後、合わせた有機相を塩 水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した後（Ｋ₂ＣＯ₃）、溶媒を真空濃縮し、黒色 油状生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（１５％酢酸エチル／ヘ キサン）を行なったところ、標記生成物（９．６４ｇ）を淡褐色油状生成物とし て得た。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒ_f＝０．７８。¹ＨＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．７２ （ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３〜７ ．５（ｍ，５Ｈ）。 中間体２Ｂ ブロモアセチルブロミド（０．３６９ｍｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解 したものを、中間体２Ａ（１．００ｇ、４．１４ミリモル）を塩化メチレン（１ ０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．５８２ｍｌ）に０℃で溶解したものに滴 加し、生成する混合物を０℃で５時間攪拌した後、１０時間かけてｒｔに戻した 。反応混合物を１Ｎ塩酸（３×３０ｍｌ）、水（３×２０ｍｌ）、塩水（２０ｍ ｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空濃縮し、標記生成物（１．４６ｇ）を 褐色固形生成物として得た。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒ_f＝０． ３８。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ ，６Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓｅｐｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３〜７．５（ｍ，５Ｈ ）。 中間体２Ｃ 水素化ナトリウム（６０％／油状物、３２ｍｇ）を、中間体１Ａ（２８７ｍｇ ）をＤＭＦ（３．００ｍｌ）に溶解した０℃溶液に加え、生成する混合物を０℃ で４分間攪拌した後、中間体２Ｂ（２６４ｍｇ）を添加し、生成する混合物をｒ ｔで一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×２ ０ｍｌ）に抽出し、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃 縮して、粗生成物（３７０ｍｇ）を無色ガラス状フォームとして得た。フラッシ ュカラムクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、標記生成物 （２３０ｍｇ）を無色ガラス状生成物として得た。ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ ヘキサン）Ｒ_f＝０．２６。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０４ （２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（３×ｓ，１８Ｈ），１．７１（ ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８ （ｂｒ，１Ｈ），４．９３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜７．４（ｍ，１ ５Ｈ）。 中間体２Ｄ 中間体２Ｃ（２３０ｍｇ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）の混合 物をｒｔで３時間攪拌した。ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、生成する沈 澱から溶媒を傾瀉によって除去した。残渣をジエチルエーテル（３×３０ｍｌ） で粉砕し、標記生成物（１７４ｍｇ）を白色固形生成物として得た。¹ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ０．９６（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）， １．５９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．１ １（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ， １Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝ ６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．９５〜７．４（ｍ，１５Ｈ） ，８．２５（ｂｒ，３Ｈ）。 中間体２Ｅ フェニルイソシアネート（１８．４ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶 解したものを、中間体２Ｄ（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍ ｌ）をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物を ｒｔで４時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）と１ Ｎ塩酸（２０ｍｌ）とに分配した。有機相を水（３×２０ｍｌ）、塩水（２０ｍ ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して、所望な生成物（９２ｍｇ ）を無色ガラス状フォームとして得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） ｄ０．９６（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０ ２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４． ７１（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓｅｐｔ，１Ｈ），６． ３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８５〜７．４０（ｍ，１５Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ８．３６（ｓ，１Ｈ）。 実施例２ （Ｒ）−４−｛［イソプロピル−（４−ヒドロキシ−フェニル）−カルバモイル メチル］−フェニル−カルバモイル｝−４−（３−フェニル−ウレイド）−酪酸 中間体２Ｅ（８０ｍｇ、０．１２８ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ）お よびエタノールの混合物を、水素雰囲気下にて１８時間攪拌した。固形生成物を セライトで濾過し、濾液を真空にて濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４８％〜６４％ 、 ３０分）により、標記生成物（５４ｍｇ）を、白色凍結乾燥生成物として得た。 （４５％〜６４％、３０分）Ｔ_r＝１３．３１分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ₃）ｄ１．０２（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ ），２．１７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２ ４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓｅｐ ｔ，１Ｈ），６．８５〜７．８５（ｍ，１５Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₂₉ Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₆による理論値ｍ／ｚ５３２．５９６４；実測値５３２．６００１。 実施例３ （Ｒ）−４−｛［（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソプロピル−カルバモイル メチル］−フェニル−カルバモイル｝−４−［（１Ｈ−インドール−２−カルボ ニル）−アミノ］−酪酸 中間体３Ａ インドール−２−カルボン酸（２３．８ｍｇ、０．１４８ミリモル）およびＣ ＤＩ（２３．９ｍｇ、０．１４８ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｌ）中で混合したも のを、ｒｔで１６時間攪拌した。中間体２Ｄ（８０．０ｍｇ、０．１４８ミリモ ル）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍｌ）とＴＨＦ（３．０ｍｌ）との混 合物を加え、生成する溶液をｒｔで４時間攪拌した。溶媒を真空濃縮し、残渣を 酢酸エチル（３０ｍｌ）と１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）とに分配した。有機相を、水（ ３×２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮 し、所望な生成物（４２ｍｇ）を無色ガラス状フォームとして得た。ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．８ ８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ， １Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４ ．３４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，３Ｈ），７．０〜 ７．８５（ｍ，２１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）。 実施例３ （Ｒ）−４−｛［（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソプロピル−カルバモイル メチル］−フェニル−カルバモイル｝−４−［（１Ｈ−インドール−２−カルボ ニル）−アミノ］−酪酸 中間体３Ａ（４２ｍｇ、０．０６０ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ）お よびエタノールの混合物を水素雰囲気下にて１６時間攪拌した。固形生成物をセ ライトで濾過し、濾液を真空にて濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４８％〜６４％、 ３０分）により、標記生成物（２７．６ｍｇ）を、白色凍結乾燥生成物として得 た。（４５％〜６４％、３０分）Ｔ_r＝１０．６０分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．１０（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．９９（ｍ， ３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４ ．３４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｍ，２Ｈ），７．０〜７． ９５（ｍ，１６Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₃₁Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₆による理論値ｍ ／ｚ５５６．６１８４；実測値５５６．６１５１。 実施例４ （Ｒ）−４−［（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−フェニル− カルバモイル｝−４−（３−フェニル−ウレイド）−酪酸 中間体４Ａ 水素化ナトリウム（６０％／油状物、４１．６ｍｇ）を、中間体１Ａ（３７８ ｍｇ）をＤＭＦ（４．００ｍｌ）に溶解した０℃溶液に加え、生成する混合物を ０℃で４分間攪拌した後、２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアセタ ミド（２５１ｍｇ）を加え、生成する混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物 を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈して、水（３×２０ｍｌ）に抽出し、塩水（２ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃触し、粗生成物（４７０ ｍｇ）を無色ガラス状フォームとして得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ （２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、標記生成物（２７４ｍｇ）を無色ガラ ス状生成物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ１．０（２ ×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４（２×ｓ，１８Ｈ），１．６８（ｍ，１ Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１７ ．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ ，１Ｈ），４．９６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝ ６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０〜７．５（ｍ，１０Ｈ）。 中間体４Ｂ 中間体４Ａ（２７４ｍｇ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）の混合 物をｒｔで３時間攪拌した。ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、溶媒を、生 成する沈澱から傾瀉によって除去した。残渣をジエチルエーテル（３×３０ｍｌ ）で粉砕し、標記生成物（１３７ｍｇ）を白色固形生成物として得た。¹ＨＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）， １．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６ １（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ， １Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝ ６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０〜７．５（ｍ，１０Ｈ），８．２（ｂｒ，３Ｈ）。 実施例４ （Ｒ）−４−［（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−フェニル− カルバモイル］−４−［３−フェニル−ウレイド）−酪酸 フェニルイソシアネート（１７．１ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に 溶解したものを、中間体４Ｂ（６０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０４７ ｍｌ）をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物 をｒｔで４時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）と １Ｎ塩酸（２０ｍｌ）とに分配した。有機相を水（３×２０ｍｌ）、塩水（２０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して、粗生成物（７０ｍｇ） を無色ガラス状フォームとして得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４５％〜６４％、３０分 ）により、標記生成物（５４ｍｇ）を、白色凍結乾燥生成物として得た。（４５ ％〜６４％、３０分）Ｔ_r＝２１．３分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）ｄ１．０（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），２．０ ７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４． ７０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ）， ７．２１（ｂｒ，２Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ ｚ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₅による理論値ｍ／ｚ５１６ ．５９７０；実測値５１６．５９３６。 実施例５ 実施例５ （Ｒ）−４−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ−４−［（イソ プロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−フェニル−カルバモイル］−酪酸 インドール−２−カルボン酸（２８．５ｍｇ）とＣＤＩ（２８．６ｍｇ）／Ｔ ＨＦ（２ｍｌ）との混合物をｒｔで一晩攪拌した後、中間体４Ｂ（７７ｍｇ）お よびトリエチルアミン（０．０６０ｍｌ）／ＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物を加え、 生成する混合物をｒｔで一晩攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣を酢酸エチル（ ３０ｍｌ）と１Ｎ酢酸（２０ｍｌ）とに攪拌した。有機相を水（３×２０ｍｌ） 、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して、粗生成物 （９０ｍｇ）を無色ガラス状フォームとして得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４８％〜６ ４％、３０分）により、標記生成物（７８ｍｇ）を白色凍結乾燥生成物として 得た。（４５％〜６４％、３０分）Ｔ_r＝２１．３４分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０４（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．９８（ｍ ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝ １６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ ｍ，２Ｈ），６．９５〜７．７（ｍ，１５Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．７ ７（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｎ₄Ｏ₅による理論値ｍ／ｚ５４１．２４５１；実測値 ５４１．２４５３。 実施例６ （Ｒ）−４［（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−ペンチル−カ ルバモイル］−４−（３−フェニル−ウレイド）−酪酸 中間体６Ａ ２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアセタミド（５１５ｍｇ）を、 ペンチルアミン（５．００ｇ）をメタノール（５．０ｍｌ）に攪拌溶解したもの に加え、生成する混合物をｒｔで一晩攪拌した。ペンチルアミンを真空留去し、 残渣をヘキサンで粉砕し、粉砕剤を真空濃縮し、標記生成物（４７０ｍｇ）を黄 色油状生成物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ０．８２（ ｍ，５Ｈ），１．０４（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２〜１．４（ｍ ，４Ｈ），２．４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），４． ９８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ，２Ｈ），７．４２ （ｂｒ，３Ｈ）。 中間体６Ｂ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−グルタミン酸γ−ベンジルエステル（６．０５ｍｇ）、ＢＯ Ｐ（７７１ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２４５ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２１０ｍｇ）、および 中間体６Ａ（４７０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解したものを、ｒｔで一晩攪 拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム 溶液（２×２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（２×２０ｍｌ）、水（２× ２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）に抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して 、粗生成物（６９０ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（５％メ タノール／塩化メチレン）により、標記生成物（３９０ｍｇ）を無色ガラス状生 成物として得た。アミド回転異性体が存在するため、この中間体の¹ＨＮＭＲス ペクトルは特定が困難であった。 中間体６Ｃ 中間体６Ｂ（３９０ｍｇ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ）の混合 物を、ｒｔで３時間攪拌した。ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、溶媒を、 生成する沈澱から傾瀉によって除去した。残渣をジエチルエーテル（３×３０ｍ ｌ）で粉砕し、標記生成物（１７４ｍｇ）を褐色ガラス状生成物として得て、こ れを粗生成物のまま次の段階に用いた。アミド回転異性体が存在するため、この 中間体の¹ＨＮＭＲスペクトルは、特定が困難であった。明確に特定可能なピー クは、下記のものであった：−３．４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７ ９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。 中間体６Ｄ フェニルイソシアネート（１４．０ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に 溶解したものを、中間体６Ｃ（６０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０１９ １ｍｌ）をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合 物をｒｔで４時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ） および１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）とに分配した。有機相を水（３×２０ｍｌ）、塩水 （２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮し、粗生成物（６５ｍ ｇ）を無色ガラス状フォームとして得た。アミド異性体が存在するため、この中 間体の¹ＨＮＭＲスペクトルは、特定が困難であった。明確に特定可能なピーク は、下記のものであった：−３．４２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。 実施例６ （Ｒ）−４−［（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−ペンチル− カルバモイル］−４−（３−フェニル−ウレイド）−酪酸 中間体６Ｄ（５４．０ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）／エタノール の混合物を、水素雰囲気下にて激しく７２時間攪拌した。固形生成物を濾去し、 濾液を真空濃触し、粗生成物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４５％〜６４％、３０分 ）により、標記生成物（２３ｍｇ）を白色凍結乾燥生成物として得た。（４５％ 〜６４％、３０分）Ｔ_r＝３４．５分。アミド異性体が存在するため、この中間 体の¹ＨＮＭＲスペクトルは、特定が困難であった。Ｃ₂₈Ｈ₃₉Ｎ₄Ｏ₅に対する理 論値：ｍ／ｚ５１１．２９２０、実測値：５１１．２９３２。 実施例７ （Ｒ）−４−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−４−［（イ ソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−ペンチル−カルバモイル］酪酸 中間体７Ａ 中間体６Ｃ（１２６ｍｇ）、ＢＯＰ（１０２ｍｇ）、ＨＯＢＴ（３３ｍｇ）、 ＤＭＡＰ（２８ｍｇ）およびインドール−２−カルボン酸（３９ｍｇ）をＤＭＦ （１ｍｌ）に溶解したものを、ｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（ ５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）、水（２０ｍ ｌ）、１Ｎ塩酸（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）に抽 出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して、標記生成物（１３６ｍｇ）を褐色 ガラス状生成物として得て、これを粗生成物のまま次の反応に用いた。アミド回 転異性体が存在するため、この中間体の¹ＨＮＭＲスペクトルは特定が困難であ った。 実施例７ （Ｒ）−４−［（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−４−［（イ ソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−ペンチル−カルバモイル］酪酸 中間体７Ａ（１３６ｍｇ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０．２５ｍｌ）、水（１．５ｍｌ ）およびＴＨＦ（３．２ｍｌ）の混合物を、一緒にｒｔで１６時間攪拌した後、 反応混合物をｐＨ３まで酸性にし（２Ｎ塩酸）、溶媒を真空留去した。残渣を酢 酸エチル（３×２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に分配した。有機層を水（３× ２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して 、粗生成物（１０１ｍｇ）をガラス状フォームとして得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（６ ０％〜６８％、３０分）により、標記生成物（４３ｍｇ）を白色凍結乾燥生成物 として得た。（６０％〜６８％、３０分）Ｔ_r＝１９．６分。アミド回転異性体 が存在するため、この中間体の¹ＨＮＭＲスペクトルは特定が困難であった。Ｃ_{3 0} Ｈ₃₉Ｎ₄Ｏ₅に対する理論値ｍ／ｚ５３５．２９２０；実測値：５３５．２９３ ０。 実施例８ （Ｒ）−３−｛３−［（２−クロロ−フェニル）−（イソプロピル−フェニル− カルバモイルメチル）−カルバモイルメチル］−ウレイド｝−安息香酸 中間体８Ａ カリウムフタルイミド（４．５３ｇ、２４．５ミリモル）を、（２−クロロフ ェニル）クロロアセタミド（５．００ｇ、２４．５ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍ ｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物をｒｔで１６時間攪拌した。反応混 合物を水（１５０ｍｌ）に投入し、酢酸エチル（５×８０ｍｌ）で抽出した。合 わせた有機相を水（３×１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して、標記生成物（４．９７ｇ）を白色固形生成物とし て得た。上記の抽出の際に、形成される沈澱を濾過によって除去することによ っても、標記生成物（１．４６ｇ）が得られ、総収率は８３．７％となることに 留意されたい。ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒ_f＝０．２１。¹ＨＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．１０（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１．０Ｈｚ， １Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ），８．３２（ｂｒ，１Ｈ） 。 中間体８Ｂ 水素化ナトリウム（６０％／油状物、１４２ｍｇ、３．５７ミリモル）を、中 間体８Ａ（１．１２ｇ、３．５７ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁した０ ℃懸濁液に加え、生成する混合物を０℃で３０分間攪拌した後、２−ブロモ−Ｎ −イソプロピル−Ｎ−フェニルアセタミド（８９３ｍｇ、５．５７ミリモル）を 加え、生成する混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸（５０ｍｌ ）に投入し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機相を、水（ ３×３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮 して、粗生成物（２．６７ｇ）を得た。酢酸エチルから再結晶したところ、標記 生成物（１．０４ｇ）を白色固形生成物として得た。ＴＬＣ（５％メタノール／ 塩化メチレン）Ｒ_f＝０．３２。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１． ０３（ｍ，６Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６ ２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．４０（ｍ，８Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ）， ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）。 中間体８Ｃ 中間体８Ｂ（８００ｍｇ、１．６３ミリモル）およびメチルヒドラジン（２１ ５ｍｇ）／エタノール（２０ｍｌ）の混合物を、ｒｔで１６時間攪拌した。溶媒 を真空留去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と２Ｎ塩酸（２×１０ｍｌ） とに分配した。合わせた水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、ｐＨ１４まで 塩基性にし（２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液）、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽 出した。合わせた後者の有機相を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空濃縮して、標記生成 物を黄色ガラス状生成物（４２０ｍｇ、７２％）として得た。ＴＬＣ（１０％メ タノール／塩化メチレン）Ｒ_f＝０．６３。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）ｄ１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１ ４．２，２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４． ９７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ，２Ｈ），７．４０ （ｍ，９Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ）。 中間体８Ｄ トリホスゲン（１９．７ｍｇ、０．０７０ミリモル）を、ｍ−アミノ安息香酸 第三ブチル（３８．７ｍｇ、０．２００ミリモル）およびトリエチルアミン（０ ．０６０ｍｌ）の０℃溶液に加え、生成する混合物を０℃で１時間攪拌した。中 間体８Ｃ（７２．０ｍｇ、０．２００ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し たものを加え、生成する混合物をｒｔで４８時間攪拌した。溶媒を真空留去し、 残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を１Ｎ塩酸（２×２０ｍｌ）で抽 出し、２Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、真空濃縮して、粗製の標記生成物（１０４ｍｇ、９１％）を無色ガラス状 生成物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ０．９８（２×ｄ ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１６． ５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８ ４（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈ ｚ，１Ｈ），４．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ，１Ｈ），７．１０〜７．６０ （ｍ，１３Ｈ）。実施例８ （Ｒ）−３−｛３−［（２−クロロ−フェニル）−（イソプロピル−フェニル− カルバモイルメチル）−カルバモイルメチル］−ウレイド｝−安息香酸 中間体８Ｄ（１０３ｍｇ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）の混合 物を、ｒｔで４時間攪拌した。溶媒を真空流所し、残渣をヘキサン（３×８０ｍ ｌ）で粉砕して、粗生成物（９３ｍｇ）を得た。酢酸エチル：ヘキサン：メタノ ール（５０：５０：１）から再結晶したところ、標記生成物（５８ｍｇ）を白色 粉末として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４８％〜６４％、３０分）により、標記生成 物（４４ｍｇ）を白色凍結乾燥生成物として得た。（４５％〜６４％、３０分） Ｔ_r＝１９．６１分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．９２（ｄ ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０７ （ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，０．６．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓｅｐｔ ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ，１Ｈ），７．０５〜７．６０（ｍ ，１３Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₄Ｏ₅Ｃｌに対する理論値：ｍ／ ｚ５２２．９８８０；実測値：５２２．９８５１。 実施例９ 実施例９ （Ｒ）−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（イソプロピル−フェニル−カルバモ イルメチル）−２−［３−（３−メチルスルファミル−フェニル）−ウレイド］ −アセタミド ｍ−チオメチルフェニルイソシアネート（１８．３ｍｇ、０．１１ミリモル） をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解したものを、中間体８Ｃ（４０ｍｇ、０ ．２００ミリモル）をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解したものに加え、生 成する混合物をｒｔで７２時間攪拌した。溶媒を真空留去し、粗生成物を得た。 酢酸エチル：ヘキサン（３：１）から再結晶して、標記生成物（４４ｍｇ、８１ ％）を白色生成物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４５％〜６４％、３０分）Ｔ_r ＝１３．３１分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ０．９８（２×ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１６．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．６．０Ｈｚ，１Ｈ），３． ８４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１６．６ ．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０ ０〜７．５０（ｍ，１３Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ）。 Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₃ＣｌＳに対する理論値：ｍ／ｚ５２５．０７１１；実測値：５２ ５．０７４７。 実施例１０ 実施例１０ （Ｒ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（２−クロロ−フェニル）−（イ ソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−カルバモイルメチル］−アミド 中間体８Ｃ（１９２ｍｇ）、ＢＯＰ（２３１ｍｇ）、ＨＯＢＴ（７３．５ｍｇ ）およびインドール−２−カルボン酸（８５．９ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶 解したものを、ｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希 釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、塩水（ ３０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮し、粗生成物（１９０ ｍｇ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４８％〜６４％、３０分）により、標記生成物 （１０４ｍｇ）を白色凍結乾燥生成物として得た。（４５％〜６４％、３０分） Ｔ_r＝２１．８１分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０２（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２１（ ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，４．４Ｈｚ， １Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ， Ｊ＝１６．６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ） ，６．９４（ｓ，２Ｈ），７．００〜７．６０（ｍ，１４Ｈ），７．６０（ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）。 Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₃Ｃｌに対する理論値：ｍ／ｚ５０３．１８５４；実測値：５０３ ．１８５０。 実施例１１ 実施例１１ （Ｒ）−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（イソプロピル−フェニル−カルバモ イルメチル）−２−（３−フェニル−ウレイド）−アセタミド フェニルイソシアネート（３０．５ｍｇ、０．２５６ミリモル）をジクロロメ タン（１．０ｍｌ）に溶解したものを、中間体８Ｃ（９２ｍｇ、０．２５６ミリ モル）をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物 をｒｔで７２時間攪拌した。溶媒を真空留去し、粗生成物（４４ｍｇ）を無色ガ ラス状フォームとして得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４５％〜６４％、３０分）により 、標記生成物（１９ｍｇ）を白色凍結乾燥生成物として得た。（４５％〜６４％ 、３０分）Ｔ_r＝２３．２分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０ ３（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ ），３．９０（ＡＢｑ，Ｊ＝４１．８，１７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ， Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６ ．９５（ｂｒ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１５Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ）。 Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₄Ｏ₃Ｃｌに対する理論値：ｍ／ｚ４７８．９２８２；実測値：４７８ ．９２５１。 実施例ＧＨ−１２ （Ｒ）−３−｛３−［（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−フェ ニル−カルバモイルメチル］−ウレイド｝−安息香酸 中間体ＧＨ−１２Ａ ブロモアセチルブロミド（１１．０ｍｌ、１２５ミリモル）を塩化メチレン（ ５０ｍｌ）溶解したものを、アニリン（１１．５ｍｌ、１２５ミリモル）を塩化 メチレン（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１７．５ｍｌ、１２７ミリモル ）に溶解した０℃溶液に３０分かけて滴加し、生成する溶液を２４時間かけてｒ ｔに戻した。水（１００ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく攪拌し、水相を除去 した。これを３回繰返した。有機相を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄）、真空で濃縮し、標記生成物（１２．２ｇ）を暗色固形生成物として 得た。上記の抽出の際、形成した沈澱を濾別して、白色固形生成物（９．４０ｇ ）を得て、総収率は２１．６ｇ（７８％）であった。これらの生成物は、両方と も、同一であった。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒ_f＝０．１８。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ４．０２（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｂｒ，１Ｈ）。 中間体１２Ｂ カリウムフタルイミド（４．１１ｇ、２２．２ミリモル）を、中間体１２Ａ（ ５．００ｇ、２２．２ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解したものに加え、 生成した混合物をｒｔで１６時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）に投 入し、酢酸（５×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×１００ｍｌ ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して、標記 生成物（４．６１ｇ、７５％）を白色固形生成物として得た。ＴＬＣ（１０％メ タノール／塩化メチレン）Ｒ_f＝０．７１。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）ｄ４．５８（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ）， ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ）， ７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ）。 中間体１２Ｃ 水素化ナトリウム（６０％／油状物、１４２ｍｇ、３．５７ミリモル）を、中 間体１２Ｂ（１．００ｇ、３．５７ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁した ０℃懸濁液に加え、生成する混合物を０℃で３０分間攪拌した後、２−ブロモ− Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアセタミド（８９３ｍｇ、５．５７ミリモル） を加え、生成する混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸（５０ｍ ｌ）に投入し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（ ３×３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃 縮し、粗生成物（２．３０ｇ）を得た。酢酸エチルから再結晶して、標記生成物 （１．０４ｇ）を白色固形生成物として得た。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキ サン）Ｒ_f＝０．３２。これは、粗生成物のまま次の反応に用いた。 中間体１２Ｄ 中間体１２Ｃ（５２０ｍｇ、１．１４ミリモル）およびメチルヒドラジン（１ ５０ｍｇ）／エタノール（２０ｍｌ）の混合物を、ｒｔで１６時間攪拌した。溶 媒を真空留去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）および２Ｎ塩酸（２×１０ｍｌ ）に分配した。合わせた水相を真空濃縮し、水をアセトニトリルと共沸によって 除去し、標記生成物を黄色ガラス状生成物（４２４ｍｇ、７２％）として得た。 ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン）Ｒ_f＝０．５３。¹ＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．２０（ｂ ｒ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ，２Ｈ），４．９７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ），７．１０〜７．６０（ｍ，１２Ｈ）。 中間体１２Ｅ ｍ−カルボキシエチルフェニルイソシアネート（４０．３ｍｇ）を塩化メチレ ン（１．０ｍｌ）に溶解したものを、中間体１２−Ｄ（９４．０ｍｇ）を塩化メ チレン（１．０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）に溶解したものに 加えて、生成する溶液をｒｔで７２時間攪拌した。溶媒を真空留去し、標記生成 物（１３４ｍｇ）を黄色ガラス状生成物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ， ２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７ ．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝３．６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０〜７． ６０（ｍ，１４Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）。 実施例１２ （Ｒ）−３−｛３−［（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−フェ ニル−カルバモイルメチル］−ウレイド｝−安息香酸 中間体１２Ｅ（１３４．０ｍｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２６ｍ ｌ）およびメタノール（１．０ｍｌ）の混合物を、ｒｔで４０時間攪拌した。１ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３ｍｌ）とメタノール（０．２５ｍｌ）とを 加え、混合物ｒｔで更に４８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水 （５ｍｌ）および酢酸エチル（２×５ｍｌ）に分配した。水相を酸性にしてｐＨ ４とし（１Ｎ塩酸）、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。生成する沈澱を 濾別し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４８％〜６４％、３０分）を行なったところ、標記生 成物（１７．９ｍｇ）を白色凍結乾燥生成物として得た。（４５％〜６４％、３ ０分）Ｔ_r＝１７．６１分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０３ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．８３（ｂｒ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ，２ Ｈ），４．９７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０〜７．６０（ｍ， １４Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₅に対 する理論値：ｍ／ｚ４８８．５４３３；実測値：４８８．５４０１。 実施例１３ 実施例１３ （Ｒ）−Ｎ−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−Ｎ−フェニル −２−（３−フェニル−ウレイド）アセタミド フェニルイソシアネート（３３．０ｍｇ、０．２７７ミリモル）をジクロロメ タン（１．０ｍｌ）に溶解したものを、中間体１２Ｄ（１００ｍｇ、０．２７７ ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍｌ）をジクロロメタン（１． ０ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物をｒｔで１４時間攪拌した。溶 媒を真空留去し、残渣をエーテルで粉砕し、粗生成物を得た。フラッシュカラム クロマトグラフィ（３％メタノール／塩化メチレン）の後にＲＰ−ＨＰＬＣ（４ ５％〜６４％、３０分）を行なったところ、標記生成物（３８ｍｇ）を白色凍結 乾燥生成物として得た。（４５〜６４％、３０分）Ｔ_r＝２４．５分。¹ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３． ８０（ｂｒ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ， ２Ｈ），４．９２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝４ ．０Ｈｚ），６．９０〜７．６０（ｍ，１５Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），８．６ ０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₃に対する理論値：ｍ／ｚ４４４．５３３５；実 測値：４４４．５３７２。 実施例１４ （Ｒ）−３（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−［イソプロピル−（４−メ トキシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−Ｎ−フェニル−２−（３−フェニ ル−ウレイド）−プロピオンアミド 中間体１４Ａ アニリン（９３０ｍｇ、１０モル）、ＢＯＰ（４．２９ｇ）、ＨＯＢＴ（１． ３７ｇ）、ＤＭＡＰ（１．１７ｇ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｄ −チロシン（３．７１ｇ、１０．００ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し たものを、ｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈 し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×８０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、０．５ Ｎ塩酸（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で抽出 し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮し、標記生成物（３．７４ｇ）をクリー ム色固形生成物として得た。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン）Ｒ_f＝ ０．４３。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ１．３６（ｓ，９Ｈ） ，２．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８ ．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６ ．９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４〜７．４０（ｍ，１０Ｈ），７．６ ０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）。 中間体１４Ｂ 水素化ナトリウム（６０％／油状物、１４４ｍｇ、３．４４ミリモル）を、中 間体１４Ａ（１．５３ｇ、３．４４ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した ０℃溶液に加え、生成する混合物を０℃で５分間攪拌した後、２−ブロモ−Ｎ− イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセタミド（９８４ｍｇ、３．４ ４ミリモル）を加え、生成する混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を酢酸 エチル（８０ｍｌ）で希釈し、水（３×４０ｍｌ）で抽出し、塩水（４０ｍｌ） で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮し、標記生成物（２．１２ｇ）を 明褐色フォームとして得た。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン）Ｒ_f＝ ０．１８。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ０．９７（ｄ，Ｊ＝６ ．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２ Ｈ，不明瞭なｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ， ２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０〜７．５０（ｍ，１０ Ｈ）。 中間体１４Ｃ 中間体１４Ｂ（２．１２ｇ、３．４４ミリモル）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキ サン（２０ｍｌ）の混合物を、ｒｔで２時間攪拌した。ジエチルエージング（８ ０ｍｌ）を加え、溶媒を、生成する沈澱から傾瀉によって除去した。残渣をジエ チルエージング（３×８０ｍｌ）で粉砕し、粗生成物（１．２１ｇ）をクリーム 色の粉末状固形生成物として得た。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン） Ｒ_f＝０．２１。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ０．９７（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３． ８２（ｓ，３Ｈ，不明瞭なもう一つのピーク，１Ｈ），４．８１（ｓｅｐｔ，Ｊ ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０〜７．５０（ｍ，１ ５Ｈ），８．４０（ｂｒ，３Ｈ）。 実施例１４ （Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−［イソプロピル−（４− メトキシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−Ｎ−フェニル−２−（３−フェ ニル−ウレイド）−プロピオンアミド フェニルイソシアネート（１１２ｍｇ）を塩化メチレン（１．０ｍｌ）に溶解 したものを、中間体１４−Ｃ（５００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３ｍ ｌ）をジクロロメタン（４．０ｍｌ）に溶解したものに加えて、生成する溶液を ｒｔで３時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）およ び１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に分配した。有機相を、水（３×２０ｍｌ）、塩水（２ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して、粗生成物（５００ｍ ｇ）を淡黄緑色フォームとして得た。ＴＬＣ（３％メタノール／塩化 メチレン）Ｒ_f＝０．４７。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ０．９７ （２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４，８．５Ｈｚ， １Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈ ｚ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０〜７． ５０（ｍ，２１Ｈ）。Ｃ₄₁Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₅に対する理論値：ｍ／ｚ６７０．８０８９ ；実測値：６７０．８１１１。 実施例１５ 実施例１５ （Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［イソプロピル−（４−メト キシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−Ｎ−フェニル−２−（３−フェニル −ウレイド）−プロピオンアミド 実施例１４（４７５ｍｇ、０．７２３ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ ｍｇ）／エタノール（３０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下にて２時間攪拌した 後、別のバッチの触媒（５０ｍｇ）を加えた。６時間後に、固形分をセライトを 通して濾去すると、粗製の標記生成物を白色フォーム（３８０ｍｇ）として得た 。ＴＬＣ（３％メタノール／塩化メチレン）Ｒ_f＝０．２３。¹ＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ０．９７（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．６２ （ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０， ４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１６．６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ ），６．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６〜７．６（ｍ，２０Ｈ）。 Ｃ₃₄Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅に対する理論値：ｍ／ｚ５８０．６８３８；実測値：５８０．６ ８５２。 実施例１６ （Ｒ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸＝（２−（４−ヒドロキシ−フェニ ル）−１−｛［（イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメ チル］−フェニル−カルバモイル｝−エチル）−アミド 中間体１６Ａ 中間体１４Ｃ（５００ｍｇ、０．８９ミリモル）、ＢＯＰ（０．３８ｇ）、Ｈ ＯＢＴ（１２２ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１０４ｍｇ）およびインドール−２−カルボ ン酸（１５０ｍｇ、０．８９ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）およびトリエチルア ミン（０．３ｍｌ）に溶解したものを、ｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を酢酸 エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×８０ｍｌ） 、水（１００ｍｌ）０．５Ｎ塩酸（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、 塩水（１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して、標記生成 物（５５５ｍｇ）を白色ガラス状生成物として得た。ＴＬＣ（１０％メタノール ／塩化メチレン）Ｒ_f＝０．８１。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１ ．０７（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６ ．６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１４（ ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，２Ｈ） ，６．８〜７．５０（ｍ，２３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ９．２２（ｓ，１Ｈ）。 実施例１６ （Ｒ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸＝（２−（４−ヒドロキシ−フェニ ル）−１−｛［（イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメ チル］−フェニル−カルバモイル｝−エチル）−アミド 中間体１６Ａ（４７５ｍｇ、０．７２３ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５ ０ｍｇ）／エタノール（３０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下にて２０時間攪拌 した後、別のバッチの触媒（５０ｍｇ）を加えた。６時間後に、固形分をセライ トを通して濾去すると、粗製の標記生成物を白色フォーム（４７０ｍｇ）として 得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（３％メタノール／塩化メチレン）に より、標記生成物（２０４ｍｇ）を白色固形生成物として得て、これを更にＲＰ −ＨＰＬＣ（４８％〜６４％、３０分）によって精製して、標記生成物（１８２ ｍｇ）を白色凍結乾燥生成物として得た。（４５％〜６４％、３０分）Ｔ_r２５ ．８１分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０７（２×ｄ，Ｊ＝７ ．０Ｈｚ，６Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．６．０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１６ ．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１６．６．０Ｈ ｚ，１Ｈ），４．９７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１ Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ，２Ｈ），６．９０〜７．４０（ｍ，１４Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₃₆Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅に対する理論値：ｍ／ｚ６０ ４．７０５８；実測値：６０４．７１０２。 実施例１７ （Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）− カルバモイルメチル］−Ｎ−フェニル−２−（３−フェニル−ウレイド）−プロ ピオンアミド 中間体１７Ａ アニリン（９３０ｍｇ、１０モル）、ＢＯＰ（４．２９ｇ）、ＨＯＢＴ（１． ３７ｇ）、ＤＭＡＰ（１．１７ｇ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリ ン（２．９５ｇ、１０．００ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解したものを 、ｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×８０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、０．５Ｎ塩 酸（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で抽出し、 乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して、標記生成物（２．８０ｇ）を黄色ガラス 状生成物として得た。ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒ_f＝０．４３。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ１．３６（ｓ，９Ｈ），３．６６ （ｍ，２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ， ２Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ ）。 中間体１７Ｂ 水素化ナトリウム（６０％／油状物、１４４ｍｇ、３．４４ミリモル）を、中 間体１７Ａ（１．２７ｇ、３．４４）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した０℃溶液 に加え、生成する混合物を０℃で５分間攪拌した後、２−ブロモ−Ｎ−イソプロ ピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセタミド（９８４ｍｇ）を加え、生成す る混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し 、水（３×２０ｍｌ）で抽出し、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、真空濃縮して、標記生成物（１．８２ｇ）を無色明褐色フォームとして得 た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により 、標記生成物（８４０ｍｇ、４４％）を無色フォームとして得た。ＴＬＣ（３０ ％酢酸エチル／ヘキサン）Ｒ_f＝０．２１。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ −ｄ₆）ｄ１．０４（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ） ，３．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８ ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２２．０ ，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ） ，４．６２（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６． ４０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）。 中間体１７Ｃ 中間体１７Ｂ（８４０ｍｇ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）の 混合物をｒｔで２時間攪拌した。ジエチルエーテル（８０ｍｌ）を加え、溶媒を 、傾瀉により生成する沈澱から除去した。残渣をジエチルエーテル（３×８０ｍ ｌ）で粉砕し、粗生成物（６１０ｍｇ）を無色フォームとして得た。ＴＬＣ（１ ０％メタノール／塩化メチレン）Ｒ_f＝０．２４。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ ＭＳＯ−ｄ₆）ｄ０．９３５（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．３９（ｄ ｄ，Ｊ＝１０．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，１０．０Ｈｚ， ２Ｈ），４．０１（ｂｒ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．７４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ），６．９０〜７．５１（ｍ，１４Ｈ），８．４０（ｂｒ．３Ｈ）。 中間体１７Ｄ フェニルイソシアネート（７３ｍｇ、０．５８６ミリモル）をジクロロメタン （１．０ｍｌ）に溶解したものを、中間体１７Ｃ（３００ｍｇ、０５８６ミリモ ル）およびトリエチルアミン（０．１９７ｍｌ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ ）に溶解したものに加え、生成する混合物ｒｔで３時間攪拌した。溶媒を真空で 留去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に分配した 。有機相を水（３×２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、真空濃縮して、粗生成物（３０３ｍｇ）をクリーム色フォームとして得た 。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン）Ｒ_f＝０．８０。¹ＨＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ０．９３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．６６ （ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１ ４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２ ３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ） ，４．７４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，吸蔵ピーク(occludes peak)，２Ｈ） ，６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３． ０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０ 〜７．５１（ｍ，１６Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）。 実施例１７ （Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）− カルバモイルメチル］−Ｎ−フェニル−２−（３−フェニル−ウレイド）−プロ ピオンアミド 中間体１７Ｄ（３００ｍｇ、０．５０５ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６ ０ｍｇ）／エタノール（３０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下にて２０時間攪拌 した後、別のバッチの触媒を（５０ｍｇ）加えた。更に６時間後に、固形分をセ ライトを通して濾去したところ、粗製の標記生成物を白色フォーム（２０３ｍｇ ）として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（３％メタノール／塩化メチ レン）により、標記生成物（１７４ｍｇ）を白色固形生成物として得て、これを ＲＰ−ＨＰＬＣ（４８％〜６４％、３０分）によって更に精製し、標記生成物（ １５３ｍｇ）を白色凍結乾燥生成物として得た。（４５％〜６４％、３０分）Ｔ_r ＝１５．５３分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ０．９９５（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２ （ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ） ，４．５０（ｄ，Ｊ＝１６．６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７ ．０Ｈｚ，吸蔵ピーク(occludes peak)，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８ ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０〜７．５１（ｍ，１３Ｈ），７．９３（ｓ，１ Ｈ）。Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₅に対する理論値：ｍ／ｚ５０４．５８６０；実測値：５０ ４．５８６３。 （Ｒ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸＝（２−ヒドロキシ−１−｛［（イ ソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−フェニル− カルバモイル｝−エチル）−アミド 中間体１８Ａ 中間体１７Ｃ（３１０ｍｇ、０．５９１ミリモル）、ＢＯＰ（０．２５２ｇ） ，ＨＯＢＴ（８２ｍｇ）、ＤＭＡＰ（７０ｍｇ）およびインドール−２−カルボ ン酸（９９．６ｍｇ、０．５９１ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）およびトリエチ ルアミン（０．３ｍｌ）に溶解したものを、ｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を 酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×８０ｍ ｌ）、水（１００ｍｌ）、０．５Ｎ塩酸（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍ ｌ）、塩水（１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して、標 記生成物（３５０ｍｇ）をクリーム状フォームとして得た。ＴＬＣ（３％メタノ ール／塩化メチレン）Ｒ_f＝０．５１。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） ｄ１．０２（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２ ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８２（ｓ，３Ｈ），４．００（ＡＢｑ，Ｊ＝３４．２，１６．２Ｈｚ，２Ｈ ），４．００（ＡＢｑ，Ｊ＝３７．６，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓｅ ｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１（ｂｒ，１Ｈ），６．９０〜７．４１（ｍ，１ ７Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）。 実施例１８ （Ｒ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸＝（２−ヒドロキシ−１−｛［（イ ソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメチル］−フェニル− カルバモイル｝−エチル）−アミド 中間体１８Ａ（３５０ｍｇ、０．５６６ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８ ０ｍｇ）／エタノール（３０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下にて２０時間 攪拌した後、別のバッチの触媒を（５０ｍｇ）加えた。更に６時間後に、固形分 をセライトを通して濾去したところ、粗製の標記生成物を白色フォーム（２８７ ｍｇ）として得た。ＴＬＣ（３％メタノール／塩化メチレン）Ｒ_f＝０．２８。 ＲＰ−ＨＰＬＣ（４８％〜６４％、３０分）により、標記生成物（１５３ｍｇ） を白色凍結乾燥生成物として得た。（４５％〜６４％、３０分）Ｔ_r＝１２．６ ５分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ ，６Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９ ．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ，吸蔵ｄｄ，１Ｈ），４．６１ （ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ ），５．１（ｂｒ，１Ｈ），６．９０〜７．４１（ｍ，１２Ｈ），７．６５（ｄ ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₅に対する理 論値：ｍ／ｚ５２８．６０８０；実測値：５２８．６１１１。 実施例１９ （Ｓ）−４−｛［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメ チル］−フェニル−カルバモイル｝−４−（３−フェニル−ウレイド）−酪酸 中間体１９Ａ アニリン（６１３ｍｇ、６．５９ミリモル）、ＢＯＰ（２．８３ｇ）、ＨＯＢ Ｔ（９０２ｍｇ）、ＤＭＡＰ（７７３ｍｇ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン 酸γ−第三ブチルエステル（２．００ｇ、６．５９ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ ）に溶解したものを、ｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍ ｌ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×８０ｍｌ）、水（１００ｍｌ ）、０．５Ｎ塩酸（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、塩水（１００ｍ ｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して、標記生成物（２．１６ｇ ）を無色ガラス状生成物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ １．４（ｓ，１８Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３ ７ （ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ，１Ｈ），５．４０（ｄ ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８． ５５（ｓ，１Ｈ）。 中間体１９Ｂ 水素化ナトリウム（６０％／油状物、７４．５ｍｇ、１．７８ミリモル）を、 中間体１９Ａ（６７３ｍｇ、１．７８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した ０℃溶液に加え、生成する混合物を０℃で４分間攪拌した後、２−ブロモ−Ｎ− イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセタミド（５０９ｍｇ、１．７ ８ミリモル）を加え、生成する混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を酢酸 エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×２０ｍｌ）で抽出し、塩水（２０ｍｌ） で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮して、粗製生成物を得た。フラッシ ュカラムクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製したとこ ろ、標記生成物（３７０ｍｇ）を無色フォームとして得た。ＴＬＣ（２０％酢酸 エチル／ヘキサン）Ｒ_f＝０．２２。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ ０．８７（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（２×ｓ，１８Ｈ），１ ．５８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），３．６０ （ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝ １６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ，１Ｈ），４．８０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６ ．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０〜７．５（ ｍ，９Ｈ）。 中間体１９Ｃ 中間体１９Ｂ（８４０ｍｇ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｌ）の混 合物をｒｔで３時間攪拌した。ジエチルエーテル（８０ｍｌ）を加え、溶媒を、 傾瀉により生成する沈澱から除去した。残渣をジエチルエーテル（３×８０ｍｌ ） で粉砕し、粗生成物（２２０ｍｇ、７６％）を白色粉末生成物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ０．９０（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ ，６Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１６．６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３ ．８２（ｂｒ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９〜７．５（ｍ，１１Ｈ）。 実施例１９ （Ｓ）−４−｛［イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−カルバモイルメ チル］−フェニル−カルバモイル｝−４−（３−フェニル−ウレイド）−酪酸 フェニルイソシアネート（５９．０ｍｇ、０．４７５ミリモル）をジクロロメ タン（３．０ｍｌ）に溶解したものを、中間体１９Ｃ（２２０ｍｇ、０４７５ミ リモル）およびトリエチルアミン（０．１６３ｍｌ）をジクロロメタン（０．５ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物ｒｔで３日間攪拌した。溶媒を真 空で留去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に分配 した。有機相を水（３×２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ ＳＯ₄）、真空濃縮して、粗生成物（２４８ｍｇ）を無色ガラス状フォームとし て得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４５％〜６４％、３０分）により、標記生成物（１０ ３ｍｇ）を白色凍結乾燥生成物として得た。（４５％〜６４％、３０分）Ｔ_r＝ １６．３２分（実施例ＧＨ−１と同時溶出）。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ₃）ｄ０．８２（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ） ，１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６ ．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），６．８５〜７． ４０（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ，１Ｈ）。Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₆に対する理 論値：ｍ／ｚ５４６．６２３３；実測値：５４０．６２５８。 実施例２０ （Ｒ）−４−［（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−フェニル− カルバモイル］−４−（３−フェニル−ウレイド）−酪酸メチルエステル ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（Ｎ−メチルニトロソ尿素６２３ｍｇお よび４０％水酸化カリウム水溶液２ｍｌから生成）を、実施例４（１１．２ｍｇ 、０．０２１７ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解したものに、 黄色が消えなくなるまで滴加した。酢酸を、黄色が消滅するまで加え、溶媒を真 空留去した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（４５％〜６４％、３０分）を行なったところ、標 記生成物（１０．３ｍｇ）を白色凍結乾燥生成物として得た。（４５％〜６４％ 、３０分）Ｔ_r＝１３．０７分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１． ０（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ， １Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１ ６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｍ，４Ｈ），７．１０ （ｍ，４Ｈ），７．２１（ｂｒ，２Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₆に対する理 論値：ｍ／ｚ５６０．６５０２；実測値：５６０．６５０２。 実施例２１ Ｎ−イソプロピル−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−フェニル−アセタ ミド 中間体２１Ａ ２−（３−アミノ−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ ］ ［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアセタミ ドベンジルカルバメート（７８３ｍｇ、１．６０ミリモル）をメタノール（１６ ｍｌ）に溶解したものに、１０％パラジウム／炭素（３２０ｍｇ）を加えた。生 成する混合物を、水素雰囲気下にて１５時間攪拌した。固形分を、セライトのパ ッドを通して濾去した。セライトパッドをメタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮 し、標記生成物（６１１ｍｇ、１００％）を得た。Ｒ_f＝０．０４（２／３酢酸 エチル／ヘキサン）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）ｄ１．０６（ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１６ ．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ， １Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ） 。実施例２１ Ｎ−イソプロピル−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−フェニル−アセタ ミド 中間体２１Ａ（２００ｍｇ、０．５７ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し たものに、フェニルイソシアネート（６８ｍｌ、１．３６ミリモル）を加えた。 反応混合物を、ｒｔで１２時間攪拌し、濃縮乾固して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４２〜 ６０％、３０分間）によって精製し、標記化合物（９０ｍｇ、３３％）を得た。 ｔ_R＝１６．１１（４２〜６０％、３０分間）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ）ｄ１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝ １３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ） ，６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｂｍ，１４Ｈ）； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７１．１（ＭＨ⁺）。 実施例２２ Ｎ−イソプロピル−２−（４−オキソ−３−（３−フェニル−ウレイド）−３， ４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−Ｎ−フ ェニル−アセタミド 中間体２２Ａ ０１２３５６−８（３１） Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−システイン（６．０８ｇ、２７．５ミリモル）をエタノール（ １８ｍｌ）および水（５３ｍｌ）に溶解したものに、１−フルオロ−２−ニトロ ベンゼン（２．３６ｍｌ、２２．３７ミリモル）および重炭酸ナトリウム（５． ６４ｇ、６７．１ミリモル）を加えた。反応混合物を還流温度で３時間加熱し、 ｒｔまで冷却し、真空濃縮し、重硫酸ナトリウムで酸性にしてｐＨ２とした。水 相をＥｔ₂Ｏで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、粗生成物（７．３４ｇ 、９６％）を得た。Ｒ_f＝０．４４（（１０％メタノール／ＤＣＭ、０．５％Ｈ ＯＡｃ）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）ｄ１．４２（ｓ，９Ｈ），３ ．３５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），５．３８ （ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ） ，８．１５（ｍ，１Ｈ），１０．１５（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３ ４３（ＭＨ⁺）。 中間体２２Ｂ 中間体２２Ａ（７．１９ｇ、２１．０２ミリモル）に、４ＮＨＣｌ水溶液／ジ オキサン（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１．５時間攪拌し、Ｅｔ₂ Ｏ（１５０ｍｌ）加え、生成する沈澱を濾別し、Ｅｔ₂Ｏ（２×２０ｍｌ）で洗 浄し、粗製アミン（７．６７ｇ、１００％）を得た。Ｒ_f＝０．０４（１０％メ タノール／ＤＣＭ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２４３．０（ＭＨ⁺）。 中間体２２Ｃ 中間体２２Ｂ（７．６７ｇ、３１．７ミリモル）をＴＨＦ（３５ｍｌ）および 水（８０ｍｌ）に溶解したものに、重炭酸ナトリウム（２．４ｇ、４２ミリモル ）を徐々に加えた後、ベンズオキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド （５．２４ｇ、２１．０２ミリモル）を加えた。反応混合物をｒｔで２４時間攪 拌し、６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にしてｐＨ１とし、酢酸エチル（５×３０ｍｌ ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し て、粗生成物（８．０１ｇ、１００％）を得た。Ｒ_f＝０．２７（１０％メタノ ール／ＤＣＭ、０．５％ＨＯＡｃ）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳ Ｏ）ｄ３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ）， ４．９９（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８ ０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；Ｍ Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７７．０（ＭＨ⁺）。 中間体２２Ｄ 中間体２２Ｃ（８．０１ｇ、２１．３ミリモル）をメタノール（４２０ｍｌ） に溶解したものに、オーバーヘッド攪拌機を備えた三つ口フラスコ中で、亜鉛（ １９．２ｇ）および塩化アンモニウム（２．２６ｇ、４２．１７ミリモル）を加 えた。反応混合物を還流温度で６時間加熱した後、ｒｔで１２時間攪拌した。固 形分をセライトのパッドを通して濾別し、パッドを熱メタノール（１００ｍｌ） で洗浄し、濾液を濃縮乾固した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（２１０ｍｌ）に溶解して 、１．５時間攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、酢酸ナトリウムで塩基性に してｐＨ５として、沈澱を濾別した。沈澱を水（２×１２５ｍｌ）で洗浄し、乾 燥後、粗生成物（２．４７ｇ、３４％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ ６−ＤＭＳＯ）ｄ２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ， １Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６． ６ ８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７ ．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｂｄ ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４７．１（ＭＨ⁺）。 中間体２２Ｅ 中間体２２Ｄ（２．４７ｇ、７．１ミリモル）をＤＭＦ（１４ｍｌ）に溶解し たものに、ＨＯＢＴ（１．３５ｇ、１０ミリモル）およびＥＤＣ（１．３６ｇ、 ７．１ミリモル）を加えた。反応混合物をｒｔで１２時間攪拌し、酢酸エチル（ ３００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１×１００ｍｌ）、水（４× １００ｍｌ）、塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮 して、粗生成物（２．１ｇ、９０％）を得た。Ｒ_f＝０．２４（６６％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ２．９８（ｍ，１Ｈ ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５ ．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ ，７Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ）； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３２９．１（ＭＨ⁺）。 中間体２２Ｆ 中間体２２Ｅ（２．１ｇ、６．４ミリモル）を０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍ ｌ）に溶解したものに、水素化ナトリウムの６０％油性分散液（４６０ｍｇ、６ ．４ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、２−ブロモ−Ｎ −イソプロピル−Ｎ−フェニルアセタミド（１．６４ｇ、６．４ミリモル）を加 え、反応混合物をｒｔまで温度を上昇させた。２．５時間攪拌した後、１Ｎ Ｈ Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で 抽出した。合わせた抽出物を、水（１×５０ｍｌ）、塩水（１×５０ｍｌ）で洗 浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、粗生成物（３．０７ｇ、９５％）を得 た。ｔ_R＝３２．５分（４２〜６０％、３０分間）；Ｒ_f＝０．３０（６６％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ０． ９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）， ２．９３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ） ，４．９４（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｍ，７Ｈ），７．５１（ｍ，７Ｈ），７． ７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５０３．９（ＭＨ⁺ ）。 中間体２２Ｇ 中間体２２Ｆ（３．０７ｇ、６．１ミリモル）に、ギ酸アンモニウム（１．０ ６ｇ、１７ミリモル）のメタノール溶液（６ｍｌ）および１０％パラジウム／炭 素（２ｇ）を加えた。反応混合物をｒｔで１２時間攪拌した。固形分をセライト のパッドを通して濾別し、パッドをメタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄し、濾液 を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム （１×３０ｍｌ）、塩水（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃 縮して、粗生成物（１．７ｇ）を得た。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（４２〜６０ ％、３０分間）によって精製し、標記生成物（１．３２ｇ、５８％）を得た。ｔ_R ＝９．５分（４２〜６０％、３０分間）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−Ｄ ＭＳＯ）ｄ１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６． ２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ ，２Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｂｓ，２ Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７０．０（ＭＨ⁺）。 実施例２２ Ｎ−イソプロピル−２−（４−オキソ−３−（３−フェニル−ウレイド）−３， ４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−Ｎ−フ ェニル−アセタミド 中間体２２Ｇ（５００ｍｇ、１．３６ミリモル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し たものに、ＴＥＡ（０．４０ｍｌ、２．７２ミリモル）およびフェニルイソシア ネート（０．１６ｍｌ、１．３６ミリモル）を加えた。反応混合物をｒｔで１２ 時間攪拌し、濃縮乾固し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜６０％、３０分間）によって 精製し、標記化合物（２２１ｍｇ、３３％）を得た。ｔ_R＝９．２分；；¹ＨＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ） ，１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ， １Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１１．２，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝ １６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），６．２ ６（ｄ，Ｊ＝７．ＩＨｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７ ．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｍ，１２Ｈ），８．２５（ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８９．０（ＭＨ⁺）。 実施例２３および２４ Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−３−（３−フェニル−ウレイド）−３， ４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５−イル］−Ｎ−フ ェニル−アセタミドのスルホキシド 実施例２２（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）および水 （１ｍｌ）に溶解したものに、過ヨウ素酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．１６ミリ モル）を加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、濃縮乾固し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ ４２〜６０％、３０分間）によって精製したところ、標記化合物である異性体１ （２２ｍｇ、２７％）および異性体２（１４ｍｇ、１７％）を得た。異性体１： ｔ_R＝２３．３１（４２〜６０％、３０分間）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６ −ＤＭＳＯ）ｄ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝ ６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｍ， ２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５０５．２（ＭＨ⁺）。 異性体２：ｔ_R＝２５．２２（４２〜６０％、３０分間）；¹ＨＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ０．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１ ０．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ） ，４．７８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１ ７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５０５．２（ＭＨ⁺） 。 実施例２５ Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−３−（３−フェニル−ウレイド）−３， ４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５−イル］−Ｎ−フ ェニル−アセタミドのスルホン 実施例２２（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解したも のに、ｍＣＰＢＡ（５７ｍｇ、０．３３ミリモル）を加えた。反応混合物をｒｔ で４８時間攪拌し、濃縮乾固し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４２〜６０％、３０分間）に よって精製したところ、標記化合物（５０．３ｍｇ、５９％）を得た。ｔ_R＝２ ９．０分（４２〜６０％、３０分間）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭ ＳＯ）ｄ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ ｚ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝ ７．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．３Ｈｚ， １Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４ ．８５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ ，Ｊ＝０．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈ ｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５２１．１（ＭＨ⁺）。 実施例２６ ３−｛３−［５−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−４−オキ ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，４］チアゼピン−３ −イル］］−ウレイド｝−安息香酸 実施例２２Ｇ（７９ｍｇ、０．２１ミリモル）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した ものに、ＴＥＡ（０．１０ｍｌ、０．７１ミリモル））およびｍ−カルボエトキ シフェニルイソシアネート（４０ｍｇ、０．２１ミリモル）を加えた。反応混合 物をｒｔで１２時間攪拌し、濃縮乾固し、粗生成物１７０ｍｇを得た。この粗生 成物（１７０ｍｇ、０．３０ミリモル）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解したも のに５％炭酸カリウム水溶液（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１２ 時間加熱し、濃縮乾固し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４２〜６０％、３０分間）によって 精製したところ、標記化合物（１３．２ｍｇ、１２％）を得た。ｔ_R＝２４．６ 分（４２〜６０％、３０分間）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） ｄ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３ Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３ ７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ ） ，７．３１（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｂｍ，７Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），９ ．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５３３．０（ＭＨ⁺）。 実施例２７ ３−｛３−［５−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−４−オキ ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，４］チアゼピン−３ −イル］］−ウレイド｝−安息香酸のスルホキシド 実施例２６（２０７ｍｇ、０．３９ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）および 水（１ｍｌ）に溶解したものに、過ヨウ素酸ナトリウム（１２８ｍｇ、０．６０ ミリモル）を加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、濃縮乾固し、ＲＰ−ＨＰＬ Ｃ（４２〜６０％、３０分間）によって精製したところ、標記化合物の１：１混 合物（１２ｍｇ、６％）を得た。異性体１：ｔ_R＝１４．０分および異性体２： ｔ_R＝１６．８分（４２〜６０％、３０分間）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６ −ＤＭＳＯ）ｄ０．９９（ｍ，１２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ）， ４．０７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ ，６Ｈ），７．４６（ｍ，１２Ｈ），７．７５（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｍ，２ Ｈ），９．００（ｄ，６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５４９．９（ ＭＨ⁺）。 実施例２８ Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−３−（３−フェニル−ウレイド）−３， ４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１．４］チアゼピン−５−イル］−Ｎ− フェニル−アセタミド 中間体２８Ａ 中間体２２Ａと同様にして、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（３３．９ｇ、０ ．２１モル）をエタノール（１５０ｍｌ）および水（５００ｍｌ）に溶解したも のに、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２７．７ｍｌ、０．２６モル）およ び重炭酸ナトリウム（５０ｇ、０．６０モル）を加え、標記生成物（４６．５３ ｇ、６９％）を得た。Ｒ_f＝０．１４（１０％メタノール／ＤＣＭ）；¹ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ１．８１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１ Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ）， ７．６９（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２８５．０（ＭＨ⁺）。 中間体２８Ｂ 中間体２８Ａ（４６．５ｇ、１８０．４ミリモル）を水（７７０ｍｌ）に溶解 したものに、硫酸（１９２ｍｌ）を徐々に一定の速度で加えた。反応混合物を還 流温度で３時間加熱し、冷却し、ｒｔで１２時間攪拌した。反応混合物０℃に冷 却し、水酸化アンモニウムを徐々に加えた。黄色沈澱が形成され、濾別し、水で 洗浄し、間挿すると、粗生成物（４７．８１ｇ、１００％）を得た。Ｒ_f＝０． ０４（１０％メタノール／ＤＣＭ，０．５％ＨＯＡｃ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ２４２．９（ＭＨ⁺）。 中間体２８Ｃ 中間体２８Ｂ（４７．８１ｇ、２２７．６７ミリモル）を０℃で２Ｎ水酸化ナ トリウム（１１４ｍｌ）に溶解したものに、ベンジルクロロホルメート（３２． ５０ｍｌ、２２７．６７ミリモル）を加えた。反応混合物をｒｔで１２時間攪拌 し、Ｅｔ₂Ｏ（１５０ｍｌ）で希釈し、濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨ１とした。水 と攪拌すると、黒色ゴム状生成物が形成される。沈澱を濾別し、水で洗浄し、乾 燥すると、標記化合物（２５．８５ｇ、４０％）を得た。Ｒ_f＝０．３ ３（１０％メタノール／ＤＣＭ）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ ）ｄ３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），５ ．００（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｍ，６Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），８．１６ （ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７６．９（ＭＨ⁺）。 中間体２８Ｄ 中間体２２Ｄと同様にして、中間体２８Ｃ（２５．８５ｇ、６８．７５ミリモ ル）をメタノール（１．２リットル）に溶解したものに、亜鉛（６３ｇ）および 塩化アンモニウム（７．２７ｇ、１３６ミリモル）を加え、標記化合物（２９． ４ｇ、１００％）を得た。Ｒ_f＝０．３５（１０％メタノール／ＤＣＭ）；¹ＨＮ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ） ，７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４６ ．９（ＭＨ⁺）。 中間体２８Ｅ 中間体２２Ｅと同様にして、中間体２８Ｄ（２９．４ｇ、８５ミリモル）をＤ ＭＦ（２００ｍｌ）に溶解したものに、ＥＤＣ（１６．３ｇ、８５ミリモル）を 加え、標記化合物（３．６９ｇ、１３％）を得た。Ｒ_f＝０．８１（１０％メタ ノール／ＤＣＭ）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ２．９４（ｔ，Ｊ ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），５． ０５（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｂｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ， １Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８． ０（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３２９．１（ＭＨ⁺）。 中間体２８Ｆ 中間体２２Ｆと同様にして、中間体２８Ｅ（２ｇ、６．１ミリモル）をＤＭＦ （６１ｍｌ）に溶解したものに、水素化ナトリウム（２４３ｍｇ、６．１ミリモ ル）および２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアセタミド（１．５６ ｇ、６．１ミリモル）を加え、標記化合物（２．８１ｇ、９２％）を得た。Ｒ_f ＝０．３３（６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ｔＲ＝１１分（５５〜６５％Ｃ、 ３０分間）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０８（ｄ，Ｊ＝６． ９Ｈｚ，６Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４． ５５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｂｄ ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５ ０４．１（ＭＨ⁺）。 中間体２８Ｇ 中間体２２Ｇと同様にして、中間体２８Ｆ（１．１４ｇ、２．２７ミリモル） をメタノール（５ｍｌ）に溶解したものに、１０％パラジウム／炭素（１ｇ）お よびギ酸アンモニウム（０．７１７ｇ、１１．３７ミリモル）を加え、標記化合 物（７７０ｍｇ、９２％）を得た。Ｒ_f＝０．１７（１０％メタノール／ＤＣＭ ）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３． ４９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ， Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７ ．４１（ｍ，８Ｈ）。 実施例２８ Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−３−（３−フェニル−ウレイド）−３， ４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１．４］チアゼピン−５−イル］−Ｎ− フェニル−アセタミド ２２と同様にして、中間体２８Ｇ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）をＤＣＭ （３ｍｌ）に溶解したものに、フェニルイソシアネート（０．３２ｍｌ、０．２ ７ミリモル）を加え、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４２〜６０％、３０分間）によって精製 したところ、標記化合物（２１ｍｇ、１６％）を得た。ｔ_R＝１４．２（４２〜 ６０％、３０分間）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０３（ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ） ，４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．０２ （ｍ，１Ｈ），６．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ ，８Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；Ｍ Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８９．１（ＭＨ⁺）。 実施例２９、３０ Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−３−（３−フェニル−ウレイド）−３， ４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５−イル］−Ｎ−フ ェニル−アセタミドのスルホキシド ２３および２４と同様にして、実施例２８からの粗生成物（１３２ｍｇ、０． ２７ミリモル）をメタノール（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解したものに、 過ヨウ素酸ナトリウム（５８ｍｇ、０．２７ミリモル）を加え、ＲＰ−ＨＰＬＣ （４２〜６０％、３０分間）によって精製したところ、スルホキシドの９／１混 合物として異性体１（２７ｍｇ、２０％）および異性体２（１５ｍｇ、１１％） を得た。中間体２９、異性体１：ｔ_R＝１６．０（４２〜６０％、３０分間）；¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ， ３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３． ５４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ， Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６ ．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ） ， ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．７ ０（ｍ，３Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５０４．９（Ｍ Ｈ⁺）。中間体３０、異性体２：ｔ_R＝１８．３（４２〜６０％、３０分間）；¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ０．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３． ９８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．７８（ ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７． ６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ ，３Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ ｚ５０４．９（ＭＨ⁺）。 実施例３１ Ｎ−イソプロピル−２−［４−オキソ−３−（３−フェニル−ウレイド）−３， ４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５−イル］−Ｎ−フ ェニル−アセタミドのスルホン 実施例２５と同様にして、実施例２８からの生成物（４０ｍｇ、０．０８ミリ モル）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解したものに、ｍＣＰＢＡ（６２ｍｇ、０．１８ ミリモル）を加え、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４２〜６０％、３０分間）によって精製し たところ、標記化合物（３４ｍｇ、８２％）を得た。ｔ_R＝２０．７分（４２〜 ６０％、３０分間）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ１．０２ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３． ４５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１３． ３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６ ３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１ Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２ ４（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｂｓ，２Ｈ），８．００ （ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５２１．０（ＭＨ⁺）。 実施例３２ ３−｛３−［５−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−４−オキ ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，４］チアゼピン−３ −イル］］−ウレイド｝−安息香酸 実施例２６と同様にして、中間体２８Ｇ（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）を ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解したものに、ｍ−カルボエトキシフェニルイソシアネー ト（１０４ｍｇ、０．５４ミリモル）を加えた。粗製の尿素を５％炭酸カリウム 水溶液（１ｍｌ）／メタノール（３ｍｌ）中で攪拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４２〜 ６０％、３０分間）によって精製したところ、標記化合物（９４ｍｇ、３３％） を得た。ｔ_R＝１１．５分（４２〜６０％、３０分間）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ１．１０（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈ ｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ） ，４．３０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．８２ （ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ） ，７．４５（ｍ，８Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），９． ０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５３２．１（ＭＨ⁺）。 実施例３３ ３−｛３−［５−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−４−オキ ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，４］チアゼピン−３ −イル］］−ウレイド｝−安息香酸のスルホン 中間体３２（３８０ｍｇ、０．７２ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）および 水（１ｍｌ）に溶解したものに、過ヨウ素酸ナトリウム（１７１ｍｇ、０．８０ ミリモル）を加え、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４２〜６０％、３０分間）によって精製し たところ、異性体の混合物として標記化合物（１１ｍｇ、３％）を得た。異性体 １：ｔ_R＝５．５分；異性体２：ｔ_R＝６．５分（４２〜６０％、３０分間）；¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ１．０２（ｍ，１２Ｈ），３．５ ３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｂｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ， １Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４ ．５８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｂｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ），７．４ ６（ｍ，１１Ｈ），７．７０（ｍ，６Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），９．０６（ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５４９．０（ＭＨ⁺）。 実施例３４ ２−｛３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−２，２−ジメチル −４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１，４］チアゼピン −５−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセタミ ド 中間体３４Ａ 中間体２２Ａと同様にして、Ｄ，Ｌ−ペニシラミン（５．６ｇ、２７．５ミリ モル）をエタノール（１８ｍｌ）および水（５３ｍｌ）に溶解したものに、１− フルオロ−２−ニトロベンゼン（２７．７ｍｌ、０．２６ミリモル）、および重 炭酸ナトリウム（５．６４ｇ、６７．１ミリモル）を加え、標記化合物（４６． ５３ｇ、６９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ１． １９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３ Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１ Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３１３．２（ＭＨ⁺）。 中間体３４Ｂ 中間体２８Ｂと同様にして、２−アセチルアミノ−３−（２−ニトロ−フェニ ルスルファニル）−３−メチル−酪酸、中間体３４Ａ（２．５ｇ、８．４ミリモ ル）を水（３５ｍｌ）に溶解したものに、硫酸（８．７ｍｌ）を加え、粗生成物 を得た。 中間体３４Ｃ 中間体３４Ｂを、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８まで塩基性にして 、ベンズオキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．９９ｇ、８． ０ミリモル）を加え、粗製の標記生成物（２．６２ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ ＦＡＢ）ｍ／ｚ３５７．０（ＭＨ⁺）。 中間体３４Ｄ 中間体２２Ｄと同様にして、中間体３４Ｃ（２．６２ｇ、７．４ミリモル）を メタノール（１５０ｍｌ）に溶解したものに、亜鉛（６．７ｇ）および塩化アン モニウム（７８４ｍｇ、１４．６ミリモル）を加え、粗製アミンを得た。 中間体３４Ｅ 中間体２２Ｅと同様にして、中間体３４Ｄ（７８４ｍｇ、１４．６ミリモル） をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解したものに、ＥＤＣ（２．７９ｇ、１４．６ミリモ ル）を加え、標記化合物（１．０ｇ、１９％）を得た。Ｒ_f＝０．４２（６６％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 中間体３４Ｆ 中間体３４Ｅ（１ｇ、２．８ミリモル）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解したものに 、炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．５ミリモル）、ヨウ化カリウム（４６．５ｍ ｇ、０．２８ミリモル）およびＣｌ−１Ｂ（５２２ｍｇ、２．８ミリモル）を加 えた。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し て、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×２０ｍｌ）、水（３×２０ｍｌ）、塩水（１×２ ０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、標記化合物（２．８１ｇ 、９２％）を得た。Ｒ_f＝０．３７（６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＲ_f＝ ０．３０ （１０％メタノール／ＤＣＭ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５６２．２（ＭＨ⁺）。 中間体３４Ｇ 中間体２２Ｇと同様にして、中間体３４Ｆ（１．３７ｇ、２．４４ミリモル） をメタノール（２５ｍｌ）に溶解したものに、１０％パラジウム／炭素（１ｇ） およびギ酸アンモニウム（１．５４ｇ、２４．４４ミリモル）を加え、標記化合 物（０．５３ｇ、５１％）を得た。Ｒ_f＝０．０８（１０％メタノール／ＤＣＭ ）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ， ６Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ） ，３．４０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｍ，３Ｈ），４．７０ （ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，４Ｈ ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７ ．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４２８．１（ＭＨ⁺）。 実施例３４ ２−｛３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−２，２−ジメチル −４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン− ５−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセタミド 実施例２２と同様にして、２−（３−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソ −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５−イル）− Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセタミド、中間体３４ Ｇ（３００ｍｇ、０．７０ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解したものに、ｍ −フルオロフェニルイソシアネート（０．８０ｍｌ、０．７０ミリモル）を加え 、粗製の標記化合物（２２５ｍｇ、５７％）を得た。飼料（７５ｍｇ）をＲＰ− ＨＰＬＣ（４０〜６０％、３０分間）によって精製したところ、標記生成物（４ ７ｍｇ）を得た。ｔ_R＝２０．９分（４０〜６０％、３０分間）；¹ＨＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ｄｔ−ＤＭＳＯ）ｄ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１． ２１（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ， ３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．２，１ Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ）， ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６ ０（ｍ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５６５．１（Ｍ Ｈ⁺）。 実施例３５、３６ ２−｛３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−２，２−ジメチル −４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン− ５−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセタミド のスルホキシド 実施例２３および２４と同様にして、実施例３４（１３２ｍｇ、０．２７ミリ モル）をメタノール（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解したものに、過ヨウ素 酸ナトリウム（５８ｍｇ、０．２７ミリモル）を加え、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４２〜 ６０％、３０分間）によって精製したところ、スルホキシドの９／１混合物とし ての異性体１（２７ｍｇ、２０％）および異性体２（１５ｍｇ、１１％）を得た 。異性体１：ｔ_R＝１６．０（４２〜６０％、３０分間）；¹ＨＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１６ ．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ， １Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７ ．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２ Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ）， ８．８８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５０４．９（ＭＨ⁺）。異性体２ ：ｔ_R＝１８．３（４２〜６０％、３０分間）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６ −ＤＭＳＯ）ｄ０．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７ ．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ ），８．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５０４．９（ＭＨ⁺）。 実施例３７ ２−｛３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−２，２−ジメチル −４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン− ５−イル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセタミド のスルホン 実施例２５と同様にして、実施例３４（１７５ｍｇ、０．３０ミリモル）をＤ ＣＭ（５ｍｌ）に溶解したものに、ｍＣＰＢＡ（１０４ｍｇ、０．３０ミリモル ）を加え、ＲＰ−ＨＰＬＣ（４２〜６０％、３０分間）によって精製したところ 、標記化合物（７６ｍｇ、８２％）を得た。ｔ_R＝２１．８分（４２〜６０％、 ３０分間）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ０．９８（ｄ，Ｊ ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），３．６ ４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１ Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ）， ７．９６（ｍ，２Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５９７． ２（ＭＨ⁺）。 実施例３８ １Ｈ−インドール−２−カルボン酸＝｛５−［イソプロピル−（４−メトキシ− フェニル）−カルバモイルメチル］−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３， ４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル｝−アミ ド 中間体３８Ａ 中間体３４Ｇ（１０２．９ｍｇ、０．２４ミリモル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶 解したものに、２−インドールカルボン酸（４７ｍｇ、０．２９ミリモル）、Ｈ ＯＢＴ（３９ｍｇ、０．２９ミリモル）、ＥＤＣ（５６ｍｇ、０．２９ミリモル ）および２ｄトリエチルアミンを加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、ＥｔＯ Ａｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和のＮａＨＣＯ₃（２×２０ｍｌ）、１Ｎ Ｈ Ｃｌ水溶液（２×２０ｍｌ）、塩水（１×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ Ｏ₄）、濃縮したところ、インドールアミド（１１０ｍｇ、８０％）を得た。Ｒ_f ＝０．５８（１０％メタノール／ＤＣＭ）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ ｌ₃）ｄ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ ｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ） ，３．８３（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６ （ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ） ，６．９８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７． ６１（ｍ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５７１．２（ ＭＨ⁺）。 実施例３８ １Ｈ−インドール−２−カルボン酸＝｛５−［イソプロピル−（４−メトキシ− フェニル）−カルバモイルメチル］−２，２−ジメチル−４−オキソ−２，３， ４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル｝−アミ ド 中間体３８Ａ（１１０ｍｇ、０．１９ミリモル）を−２０℃まで冷却したメタ ノールＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解したものに、５０〜６０％ｍＣＰＢＡ（３４ｍｇ 、０．２０ミリモル）を加えた。反応混合物を、１０分後に水（４ｍｌ）および 亜硫酸ナトリウム（４ｍｌ）で反応停止し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した。Ｄ ＣＭ層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（５％メタノール／ＤＣＭ）によ って精製したところ、スルホキシドの３／１混合物（８６．４ｍｇ、７４％）を 得た。主異性体、ｔ_R＝５．８分、および少量異性体、ｔ_R＝６．２分（３０〜５ ０％、３０分間）；主異性体、¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）， ４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ）， ７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ ＦＡＢ）ｍ／ｚ５８７．０（ＭＨ⁺）。 実施例３９ （２−［５，７−ジオキソ−４−フェニル−６−（３−フェニル−ウレイド）− ［１，４］ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセタ ミド 中間体３９Ａ Ｎ−フェニルエチレンジアミン（０．６３ｇ）および２−ブロモ−Ｎ−イソプ ロピル−Ｎ−フェニルアセタミド（０．６４ｇ）／ＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物 を、ｒｔで一晩攪拌した。ＴＨＦを減圧下にて留去し、残渣をシリカゲル上でカ ラムクロマトグラフィ（２％ＭｅＯＨ：９８％ＣＨＣｌ₃）によって精製し、標 記生成物（０．５５ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０ ６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ ），３．１１（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５９（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），７．４ １（ｍ，３Ｈ）。 中間体３９Ｂ ２−（フェニル−ヒドラザノ）−プロパンジオイルジクロリド（１．４ｇ）を ＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解したものを、中間体３９Ａ（１．４ｇ）を−２０℃ のＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解したものに加えた。反応混合物を、ｒｔで７２時 間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフ ィ（ヘキサン３３％：酢酸エチル６７％）によって精製し、標記生成物（１．０ ｇ）を黄色フォームとして得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０ ９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，３Ｈ）， ４．１１（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ ｍ，１Ｈ），７．２４〜７．５０（ｍ，１５Ｈ）。 中間体３９Ｃ 中間体３９Ｂ（０．９５ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、Ｚｎ（微粉）（１ ．１ｇ）を加えた。４時間拡販後、Ｚｎを濾去し、酢酸（２×１５ｍｌ）で洗浄 した。合わせた有機層を真空濃縮した（０．０１ｍｍＨｇ）。残渣を、シリカゲ ル上でカラムクロマトグラフィ（４％ＭｅＯＨ：９５％ＣＨＣｌ₃：１％ＮＨ₃（ ２０％水溶液））によって精製し、標記生成物（０．７５ｇ）を黄色フォームと して得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０７（２×ｄ，Ｊ＝７Ｈ ｚ，６Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８ （ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓｅ ｐｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２〜７．４８（ｍ，１０Ｈ）。 実施例３９ （２−［５，７−ジオキソ−４−フェニル−６−（３−フェニル−ウレイド）− ［１，４］ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセタ ミド） フェニルイソシアネート（１５ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した ものを、中間体３９Ｃ（５０ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解したもの に加え、混合物をｒｔで一晩攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣をシリカゲル上 でカラムクロマトグラフィ（２％ＭｅＯＨ：９８％ＣＨＣｌ₃）によって精製し 、標記生成物（２４ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣカラム：ＶＹＤＡＣ Ｃ−１８ １ ｍｌ／分、４０〜５０％、３０分間、Ｔ_r＝１３．５分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ ），３．８７（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝ ６．４，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ ，１５Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＦＡＢ）［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５１４。 実施例４０ （３−｛３−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−５，７ −ジオキソ−４−フェニル−［１，４］ジアゼパン−６−イル］−ウレイド｝− 安息香酸） 中間体４０Ａ ３−カルボエトキシフェニルイソシアネート（４８．５ｍｇ）をクロロホルム （１ｍｌ）に溶解したものを、中間体３９Ｃ（１００ｍｇ）をクロロホルム（９ ｍｌ）に溶解したものに加え、生成する混合物をｒｔで一晩攪拌した。溶媒を真 空留去し、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ（１．５％ＭｅＯＨ： ９８．５％ＣＨＣｌ₃）によって精製し、標記生成物（９０ｍｇ）を得た。¹ＨＮ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１ ．３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，３Ｈ ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．９４ （ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ） ，６．７７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１３Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７ ．９３（ｍ，１Ｈ）。 実施例４０ （３−｛３−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−５，７ −ジオキソ−４−フェニル−［１，４］ジアゼパン−６−イル］−ウレイド｝− 安息香酸） 中間体４０Ａを、５％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（２ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）および ＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物に溶解し、還流温度で１時間加熱した。有機溶媒を 留去し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ＝１とし、生成物を酢酸エチル（３× １０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチルを留去し、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ− １８）（５０ｍｌ／分（４０〜５０％、３０分間）によって精製し、白色凍結乾 燥生成物２８ｍｇを得た。ＨＰＬＣカラム：Dynamax C-8、２ｍｌ／分（２０〜 ６０％、１６分間）Ｔ_r＝１０．０分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ） １．１０（２×ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝ １６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６． ４Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ ，１５Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＦＡＢ）［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５５８。 実施例４１ （１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸＝［１−（イソプロピル−フェニル−カルバ モイルメチル）−５，７−ジオキソ−４−フェニル−［１，４］ジアゼパン−６ −イル］−アミド） 中間体３９Ｃ（１００ｍｇ）、ピロール−２−カルボン酸（２８ｍｇ）および ＨＯＢＴ（３４ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解したものを０℃に冷却し、ＥＤ Ｃ（４９ｍｇ）を１度に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、氷水に空けた。生成 物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾 燥し、真空濃縮し、生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ（２％Ｍｅ ＯＨ：９８％ＣＨＣｌ₃）によって精製し、標記化合物５７ｍｇを得た。ＨＰＬ Ｃカラム：Dynamax C-8、２ｍｌ／分（３０〜７０％、２０分間）、Ｔ_r＝５．９ 分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０５（ｍ，６Ｈ），３．５２（ ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓｅｐ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ）， ７．３２（ｍ，１１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），ＭＳ（ＦＡＢ）［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝４８８。 実施例４２ （１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（イソプロピル−フェニル−カルバ モイルメチル）−５，７−ジオキソ−４−フェニル−［１，４］ジアゼパン−６ −イル］−アミド） 中間体３９Ｃ（１００ｍｇ）、インドール−２−カルボン酸（４２ｍｇ）およ びＨＯＢＴ（３４ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解したものを０℃に冷却し、Ｅ ＤＣ（４９ｍｇ）を１度に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、氷水に空けた。生 成物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で 乾燥し、真空濃縮し、生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ（２％Ｍ ｅＯＨ：９８％ＣＨＣｌ₃）によって精製し、標記化合物９５ｍｇを得た。ＨＰ ＬＣカラム：Dynamax C-8、２ｍｌ／分（３０〜７０％、２０分間）、Ｔ_r＝９． ８７分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０６（２×ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｍ， １Ｈ），５．０１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１４Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），９．４１（ｓ ， １Ｈ），ＭＳ（ＦＡＢ）［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５３８。 実施例４３ （｛２−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−５，７−ジ オキソ−４−フェニル−［１，４］ジアゼパン−６−イルカルバモイル］−イン ドール−１−イル｝−酢酸） 中間体４３Ａ 中間体３９Ｃ（１００ｍｇ）、中間体５２Ｂ（７０ｍｇ）およびＨＯＢＴ（３ ４ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解したものを０℃に冷却し、ＥＤＣ（４９ｍｇ ）を１度に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、氷水に空けた。生成物を酢酸エチ ル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空濃 縮し、生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ（１％ＭｅＯＨ：９９％ ＣＨＣｌ₃）によって精製し、標記化合物９５ｍｇを得た。¹ＨＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０７（２×ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｓ ，９Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ）， ３．９８（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６． ８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ ｍ，１５Ｈ）。 実施例４３ （｛２−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−５，７−ジ オキソ−４−フェニル−［１，４］ジアゼパン−６−イルカルバモイル］−イン ドール−１−イル｝−酢酸） 中間体４３Ａ（９５ｍｇ）をＣＨＣｌ₃（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ ）を加えた。反応混合物を一晩ｒｔで放置し、真空濃縮した。粗生成物をＲＰ− ＨＰＬＣによって精製し［Dynamax（C-8）、１０ｍｌ／分、（５０％）］白色の 凍 結乾燥生成物６５ｍｇを得た。ＨＰＬＣカラム：Dynamax C-8、２ｍｌ／分、（ ３０〜７０％、１６分間、Ｔ_r＝１４．８５分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭ ＳＯ−ｄ₆）０．９８（２×ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ ），３．９８（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝ ６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１ （ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１４Ｈ），ＭＳ（ＦＡＢ）［Ｍ ＋Ｈ］⁺＝５９６。 実施例４４ （２−［６−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５，７−ジオキソ−４ −フェニル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ ４−メトキシ−フェニル）−アセタミド） 中間体４４Ａ Ｎ−フェニルエチレンジアミン（１．３６ｇ）および２−ブロモ−Ｎ−イソプ ロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセタミド（１．４３ｇ）／ＴＨＦ（１ ０ｍｌ）の混合物を、ｒｔで一晩攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し、残渣をシリカ ゲル上でカラムクロマトグラフィ（２．５％ＭｅＯＨ：９７．５％ＣＨＣｌ₃） によって精製し、標記生成物（１．３ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ）， ２．９５（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２ ０（ｂｓ，１Ｈ），４．９７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，４Ｈ），７． １５（ｍ，１Ｈ）。 中間体４４Ｂ 中間体４４Ａ（１．３ｇ）およびマロニルジクロリド（０．５４ｇ）を０℃の ＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解し、混合物をｒｔで４日間攪拌した。溶媒を真空留 去した。粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ（２％ＭｅＯＨ：９ ８％ＣＨＣｌ₃）によって精製し、標記生成物（２８０ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．７ ０（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ ，２Ｈ），４．９２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ）。 中間体４４Ｄ ２−フルオロアセトフェノン（２ｍｌ）、無水ヒドラジン（２ｍｌ）およびエ タノール（２ｍｌ）を封管に入れ、１５０℃の油浴で１６時間加熱した。反応混 合物を冷水（１５０ｍｌ）に空けて、１時間攪拌した。白色沈澱を濾過によって 集め、乾燥して、標記化合物（１．５ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．４３（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７． ６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。 中間体４４Ｅ 中間体４４Ｄ（２６０ｍｇ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ）およびＤＭＡ Ｐ（２６０ｍｇ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解したものに、ジ−第三− ブチル−カーボネート（４４０ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。アセ トニトリルを真空留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を１Ｎ Ｎａ ＨＳＯ₄水溶液、水、および飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾 燥し、溶媒を真空留去し、標記生成物（４００ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．７０（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），７．３ ０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。 中間体４４Ｆ ＮＢＳ（４００ｍｇ）、中間体４４Ｄ（４００ｍｇ）およびＡＩＢＮ（４０ｍｇ ）を四塩化炭素（５０ｍｌ）に懸濁したものを、還流温度で６時間加熱した。溶 媒を真空留去し、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン９０ ％：酢酸エチル１０％）によって精製し、標記生成物（３５０ｍｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．７０（ｓ，９Ｈ），４．８０（ｓ， ２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。 中間体４４Ｃ 中間体４４Ｂを乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解したものに、ＮａＨ（３４ｍｇ、 ６０％鉱油分散液）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に０℃で懸濁したものに加えた。反 応混合物を１時間攪拌し、中間体４４Ｆ（２１２ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ） に溶解したものを滴加した。次に、反応混合物を一晩攪拌し、水（１５０ｍｌ） に空け、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を真空留去した。この粗製材料を、更に精製または特性決定する ことなく次の反応に用いた。 実施例４４ （２−［６−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５，７−ジオキソ−４ −フェニル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ ４−メトキシ−フェニル）−アセタミド） 粗製材料４４Ｃ（２５０ｍｇ）をＣＨＣｌ₃（７ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（４ ｍｌ）を加えた。反応混合物を６時間攪拌し、溶媒を真空留去した。粗生成物を ＲＰ−ＨＰＬＣ Dynamax(C-8)（１０ｍｌ／分（５０％））によって精製し、白 色凍結乾燥生成物３４ｍｇを得た。ＨＰＬＣカラム：Dynamax C-8、２ｍｌ／分 （３０〜７０％、２０分間）、Ｔ_r＝１４．６３分。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）１．０５（２×ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），３．７３（ｍ，６Ｈ ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４ ．９６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），６．９４ （ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ， ２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９． ９０（ｂｓ，１Ｈ），ＭＳ（ＦＡＢ）［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５４０。 実施例４５ （２−［６−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５，７−ジオキソ−４ −フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］−ジアゼピン−１−イ ル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセタミド） 中間体４５Ａ メチルマロニルクロリド（１．１ｇ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解した ものを、アニリノアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．０９ｇ）およびピ リジン（０．７９ｇ）を０℃でクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解したものに加え た。反応混合物を２時間攪拌し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上でカラムクロマ トグラフィ（ヘキサン５０％：酢酸エチル５０％）によって精製し、標記生成物 （２ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．１６（ｔ，Ｊ＝７ Ｈｚ，６Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ， ３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈ ｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ）。 中間体４５Ｂ 中間体４５ＡをＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）に溶解したものに、１ Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３．５ｍｌ）を加え、生成する混合物を一晩攪拌した。Ｔ ＨＦを真空留去し、１Ｎ ＮａＨＳＯ₄（３．５ｍｌ）を加えた。生成物を酢 酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し 、溶媒を真空留去して、標記生成物１ｇを得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ₃）１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．６ ０（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３８ （ｍ，３Ｈ）。 中間体４５Ｃ ２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセタミド（ ２．８６ｇ）を、０℃のアンモニアで飽和したメタノールに溶解し、ｒｔで密封 したフラスコに３日間放置した。メタノールおよびアンモニアを真空留去し、残 渣をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有 機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空濃縮して、標記生成物（２．７ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）， １．５８（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．９ ９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，４Ｈ）。 中間体４５Ｄ 中間体４５Ｂ（０．７ｇ）、中間体４５Ｃ（０．５３ｇ）およびＨＯＢＴ（０ ．３１ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解したものを０℃に冷却し、ＥＤＣ（０．４ ７ｇ）を１度に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、氷水に空けた。生成物を酢酸 エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真 空濃縮して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィ（１％ＭｅＯＨ：９９％Ｃ ＨＣｌ₃）によって精製し、標記生成物９００ｍｇを得た。¹ＨＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７ Ｈｚ，６Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，６Ｈ），３．７８（ｍ， ２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４． ９５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ， ２Ｈ），７．２８（ｍ，６Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ）。 中間体４５Ｅ 中間体４５Ｄ（６８０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解したものに、０． ５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（２．７４ｍｌ） を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、中間体４４Ｆ４２３ｍｇ ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解したものを滴加した。反応混合物をｒｔで一晩 攪拌し、生成物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。溶媒を真空留去し、 残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ１％：ＣＨＣｌ₃９９ ％）によって精製し、標記生成物（７００ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０３（ｍ，１２Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ），３．２４ （ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ， ３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４． ９５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１１Ｈ），７．４６（ｍ ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１ Ｈ）。 中間体４５Ｆ 中間体４５Ｅ（２００ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（無水物、２０ｍ ｇ）を乾燥トルエン（８０ｍｌ）に溶解したものを７０℃の油浴に入れ、３０分 間攪拌した。トルエンを真空留去し、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラ フィ（ヘキサン５０％：酢酸エチル５０％）によって精製し、標記生成物（１７ ０ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０４（ｄ，Ｊ＝６ ．７Ｈｚ，６Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），３．５８（ｄ−ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈ ｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ−ｄ，Ｊ＝ １６．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ−ｄ ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６． ７Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ ，２Ｈ），７．３１（ｍ，６Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７ ．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。 実施例４５ （２−［６−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５，７−ジオキソ−４ −フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］−ジアゼピン−１−イ ル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセタミド） 中間体４５Ｆ（１７０ｍｇ）をＣＨＣｌ₃（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５ ｍｌ）を加えた。反応混合物を６時間攪拌し、溶媒を真空留去した。粗生成物を ＲＰ−ＨＰＬＣ Dynamax(C-8)（１０ｍｌ／分（５０％））によって精製し、標 記生成物（１３５ｍｇ）を白色凍結乾燥生成物として得た。ＨＰＬＣカラム：Dy namax C-8 ２ｍｌ／分、３０〜７０％、２０分間、Ｔ_r＝１７．１分。¹ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），３．８ ２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ ｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７ ．９３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。 実施例４６ （Ｒ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（イソプロピル−フェニル− カルバモイルメチル）−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミド 中間体４６Ａ （Ｒ）−アミノ−ヘキサヒドロ−２−アゼピノン（２．００ｇ）を窒素雰囲気 下にて無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解したものをトリエチルアミン（２ ．４０ｍｌ）で処理した後、ベンジルクロロホルメート（２．３４ｍｌ）で処理 したところ、発熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、追加量のベンジ ル クロロホルメート（０．２３ｍｌ）を加えた後、水酸化ナトリウム水溶液（１０ ｍｌ、１Ｎ）を加えた。周囲温度で１時間攪拌した後、反応混合物を分離漏斗に 移し、分液した。有機層を、塩酸水溶液（１．０Ｎ）および飽和の塩水で連続し て洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、有機層を濾過し、真空留去 した。残渣を無水ジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、高真空下にて乾燥し、標 記生成物を灰白色固形生成物（２．２００ｇ）として得た。ＭＳ（Ｃｌ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺＝２６３。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３５（９５：５ジクロロメタン：メタノー ル）。 中間体４６Ｂ 中間体４６Ａ（２．１３６ｇ）を窒素下にて無水ジメチルホルムアミド（１０ ｍｌ）に溶解したものを、氷／水浴で０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（ ６０％鉱油分散液、０．３４２ｇ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。２− ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアセタミド（２．１９ｇ）を無水ジメ チルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解したものを加え、反応混合物を０〜５℃に０ ．５時間保持した。１時間かけて周囲温度まで加温した後、反応混合物を酢酸エ チルおよび水に分配した。混合物を分離漏斗に移し、分液した。有機相を水およ び飽和の塩水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後 、真空留去して、標記化合物を油状残渣（３．７０３ｇ）として得た。ＭＳ（Ｅ ＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４３８．４。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４７（９５：５ジクロロ メタン：メタノール）。 中間体４６Ｃ 中間体４６Ｂ（３．７０ｇ）を無水エタノール（２０ｍｌ）に溶解したものを 、パラジウム／木炭（１０重量％、０．７４ｇ）と組み合わせ、水素ガスの風船 の下で一晩攪拌した。反応混合物をケイソウ土（セライト）のパッドを通して濾 過した後、低容積まで真空留去した。溶液を再度ケイソウ土のパッドを介して濾 過 した後、クエン酸水溶液（１０％重量／容量）で２回抽出した。水相を合わせて 、水酸化ナトリウムで中和して塩基性ｐＨとして、酢酸エチルで抽出した。分液 した後、水相を酢酸エチルで抽出した。次に、塩基抽出からの有機相を合わせて 、飽和の塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空留去して 、標記化合物を油状生成物（１．７８２ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ ＋Ｈ］⁺＝３０４．４。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０５（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４１〜２．００（ｍ，８Ｈ），３．１１（ｍ，１ Ｈ），３．５０〜３．６９（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１ Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｂ，２Ｈ），７．３９〜７．４８（ｍ ，３Ｈ）。 実施例４６ （Ｒ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（イソプロピル−フェニル− カルバモイルメチル）−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミド 中間体４６Ｃ（１．７８２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７ ９５ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩（１．１２７ｇ）およびインドール−２−カルボキシレート（０．９４８ｇ ）の混合物を、窒素雰囲気下にて無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中で組み合わ せ、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、塩酸水溶液（１Ｎ）および水酸化ナト リウム水溶液（１Ｎ）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濾過して、真空留去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、 ジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを高真空下にて乾燥し、標記化合物を 白色固形生成物（１．６０１ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝ ４４７．２。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ），１．５４〜２．２３（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３． ６６〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４． ８ １（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂ，１Ｈ），７．１２（ｔ ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８〜７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３８〜７． ５１（ｍ，４Ｈ），７．６２〜７．７３（ｍ，２Ｈ），９．１８（ｂ，１Ｈ）。 実施例４７ （Ｒ）−｛２−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２− オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル］−インドール−１−イル｝−酢酸 中間体４７Ａ 実施例４６（１．２００ｇ）を窒素下にて、０〜５℃の無水ジメチルホルムア ミド（１０ｍｌ）に溶解したものに、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０ ．１１３ｇ）を加えた。反応混合物が均質になるまで攪拌した後、第三ブチルブ ロモアセテート（０．４３４ｍｌ）を加えた。反応混合物を０〜５℃に１．５時 間保持した後、水（１００ｍｌ）に加えた。生成するスラリーを０〜５℃に冷却 し、濾過して、濾過ケーキを高真空下にて乾燥し、標記化合物を灰白色固形生成 物（１．４８２ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５６１．２。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ＝１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６ Ｈ），１．４７〜２．２０（ｍ，６Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），３．１７（ｍ ，１Ｈ），３．６４〜３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，２Ｈ ），７．０１（ｂ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．３１（ｍ， ３Ｈ），７．４１〜７．５０（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ ｍ，１Ｈ）。 実施例４７ （Ｒ）−｛２−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２− オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル］−インドール−１−イル｝−酢酸 中間体４７Ａ（１．３７７ｇ）をジクロロメタン（１２．５ｍｌ）に溶解した ものを、窒素下にて氷／水浴で０〜５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２．５ ｍｌ）を加え、反応混合物を０．５時間攪拌した。追加量のトリフルオロ酢酸（ ２．５ｍｌ）を加え、反応混合物を更に０．５時間保持した。反応混合物を真空 濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。スラリーを濾過し、エーテルで洗 浄し、高真空下にて乾燥して、標記化合物を粗製固形生成物（１．２３９ｇ）と して得た。不純な生成物の一部（３００ｍｇ）を、Ｃ−１８カラム上でＲＰ−Ｈ ＰＬＣ（４５〜６０％、３０分間）によって精製した。生成物を含む画分を合わ せて、凍結し、凍結乾燥して、標記化合物を白色凍結乾燥生成物（０．１８２ｇ ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５０５．２。¹ＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ＝１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．５９〜 ２．２４（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６５〜３．７８（ｍ，２Ｈ ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．９ ３〜５．０６（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１７〜７．２８（ｍ， ３Ｈ），７．３５〜７．５４（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１ Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。 実施例４８ （Ｒ）−４−｛２−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）− ２−オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル］−インドール−１−イル｝−酪 酸 実施例４８ 実施例４６（５０ｍｇ）を窒素下にて無水ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ ）に溶解したものを氷水浴で０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％鉱 油分散液、４．５ｍｇ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。反応混合物を４ −ブロモ−酪酸エチルエステルで処理した後、周囲温度まで加温した後、窒素下 にて一晩攪拌した。混合物を水に加え、精製するスラリーを濾過した。粗製固形 生 成物をジクロロメタンに溶解して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して 、真空留去し、標記化合物のエチルエステル（６４ｍｇ）を得て、これを更に分 析することなく用いた。エステルを炭酸カリウム水溶液（５％重量／容量、２． ０ｍｌ）を含むメタノール（１０ｍｌ）中で還流温度で２時間攪拌した。混合物 を真空留去し、残渣を酢酸エチルと水酸化ナトリウム（１Ｎ）とに分配した。分 液して、有機層を水酸化ナトリウム（１Ｎ）で抽出した。水層を合わせて、塩酸 水溶液（１Ｎ）で中和した。中和した混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層 を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、真空留去した。残 渣をＣ−１８カラム上でＲＰ−ＨＰＬＣ（３６〜５４％、３０分間、１０ｍｌ／ 分）によって精製した。生成物を含む画分を合わせて、凍結し、凍結乾燥して、 標記化合物を白色凍結乾燥生成物（１１ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［ Ｍ＋Ｈ］⁺＝５３３．２。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０６（ｄ ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５６〜２．３８（ｍ，１０Ｈ），３．１５（ｍ ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ）， ３．９４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１ Ｈ），７．１０〜７．６３（ｍ，１０Ｈ）。 実施例４９ （Ｓ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（イソプロピル−フェニル− カルバモイルメチル）−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミド 中間体４９Ａ 中間体４６Ａと同様の条件を用いて、（Ｓ）−アミノ−ヘキサヒドロ−２−ア ゼピノン（２．００ｇ）を標記化合物（１．３０ｇ）に転換した。ＭＳ（ＣＩ） ：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２６３。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３５（９５：５ジクロロメタン：メ タノール）。 中間体４９Ｂ 中間体４６Ｂと同様な条件を用いて、中間体４９Ａ（１．２９５ｇ）を標記化 合物（１．６０ｇ）に転換した。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２（３：２ヘキサン：酢酸 エチル）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４３８．２。 中間体４９Ｃ 中間体４６Ｃと同様の条件を用いて、中間体４９Ｂ（１．４０ｇ）を標記化合 物（１．００ｇ）に転換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３０４．４。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ＝１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ ），１．４１〜２．００（ｍ，８Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．５０〜３． ６９（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｍ， １Ｈ），７．２０（ｂ，２Ｈ），７．３９〜７．４８（ｍ，３Ｈ）。 実施例４９ （Ｓ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（イソプロピル−フェニル− カルバモイルメチル）−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミド 実施例４６と同様な条件を用いて、中間体４９Ｃ（０．９９ｇ）を標記化合物 （０．６６５ｇ）に転換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４４７．２。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ＝１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ ），１．５４〜２．２３（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６６〜３． ７８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ， １Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７ ．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８〜７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３８〜７．５１（ｍ ，４Ｈ），７．６２〜７．７３（ｍ，２Ｈ），９．１８（ｂ，１Ｈ）。 実施例５０ （Ｓ）−｛２−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２− オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル］−インドール−１−イル｝−酢酸 中間体５０Ａ 中間体４７Ａと同様の条件を用いて、実施例４９（０．４１０ｇ）を標記化合 物（０．４００ｇ）に転換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５６１．２。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ＝１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６ Ｈ），１．４７〜２．２０（ｍ，６Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），３．１７（ｍ ，１Ｈ），３．６４〜３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，２Ｈ ），７．０１（ｂ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．３１（ｍ， ３Ｈ），７．４１〜７．５０（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ ｍ，１Ｈ）。 実施例５０ （Ｓ）−｛２−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２− オキソ−アゼパン−３−イルカルバモイル］−インドール−１−イル｝−酢酸 実施例４７と同様な条件を用いて、中間体５０Ａ（０．３７０ｇ）を標記化合 物（０．１８ｇ）に転換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５０５．２。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ＝１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ ），１．５９〜２．２４（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６５〜３． ７８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ， １Ｈ），４．９３〜５．０６（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１７〜 ７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３５〜７．５４（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝ ７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。 実施例５１ Ｎ−イソプロピル−２−［４−メチル−２−オキソ−３−（３−フェニル−ウレ イド）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］− Ｎ−フェニル−アセタミド 中間体５１Ａ １，２−フェニレンジアミン（１０．００ｇ）を５０℃、窒素下にて無水トル エン（５０ｍｌ）に溶解したものに、ジケテン（７．４９ｍｌ）を無水トルエン （２５ｍｌ）に溶解したものを３０分かけて滴加した。反応を更に１０分間係属 した後、周囲温度まで冷却し、粘稠なスラリーを得た。混合物をトルエン（２５ ｍｌ）で希釈し、トルエンで洗浄した。生成物を高真空下にて乾燥し、標記化合 物を結晶性固形物（１４．４７ｇ）として得た。¹ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）＝２．２４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），７．０８〜 ７．２２（ｍ，４Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝１７５。あるいは、この中間体は、文献の手順Synthetic Communications，2 0，893-900,1990に従って製造することができる。この中間体（２．００ｇ）を 窒素下にて無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解したものを、氷／水浴 で０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．４８３ｇ） を加え、混合物を激しく４０分間攪拌した。２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ −フェニルアセタミド（３．０８８ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（７ｍｌ） に溶解したものを加え、反応混合物を０．５時間保持した。反応混合物を、酢酸 エステルと水とに分配し、分離漏斗に移した。分液した後、水相を酢酸エチルで ２回抽出した。有機層を合わせて、水および飽和塩水で２回洗浄した。無水硫酸 マグネシウム上で乾燥した後、溶液を真空留去してフォームとして、生成物を酢 酸エチルとヘキサンとの混合物（７：３）から結晶させた。濾過および高真空下 での乾燥の後、標記化合物を灰白色結晶性固形物（１．９４５ｇ）として得た。 母液を濃縮し、シリカゲル上で７０〜９０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製 したところ、標記化合物（１．０７５ｇ）の追加試料を灰白色固形物として得た 。ＭＳ（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３５０．３。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ₃）ｄ＝１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），２．４１ （ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，１１ ．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．５３（ｍ， ９Ｈ）。 中間体５１Ｂ 中間体５１Ａ（０．１００ｇ）を窒素下にて無水テトラヒドロフランに溶解し たものを、乾燥氷／イソプロパノール浴で−６０℃に冷却した。リチウムジイソ プロピルアミドの溶液（１．５Ｍ／シクロヘキサン、０．２１０ｍｌ）を滴加し た。混合物を１５分間攪拌した後、Ｏ−（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシ アミン（７３．５ｍｇ、J．Chem．Soc．Perkin Trans 1，3284-3288，1981）を １度に加え、反応混合物を−６５℃で１時間攪拌した後、周囲温度まで加温した 。混合物を酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液（５％重量／容量）とに分配し、分 離漏斗に移した。分液した後、有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム 上で乾燥し、真空留去して、油状生成物（０．１１ｇ）とした。この粗生成物を 、更に精製することなく用いた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝．３３（９５：５塩化メチレン ：メタノール、シリカゲル）ＭＳ（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３６５．２。 実施例５１ Ｎ−イソプロピル−２−［４−メチル−２−オキソ−３−（３−フェニル−ウレ イド）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］− Ｎ−フェニル−アセタミド 中間体５１Ｂ（０．１０６ｇ）を窒素下にてジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解 したものを、フェニルイソシアネート（２３．７μｌ）で処理した。１５分間攪 拌した後、反応を、炭酸カリウム水溶液で停止させ、分離漏斗に移した。分液し て、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空留去した。生成物 をシリカゲルクロマトグラフィによって５５：４５酢酸エチル：ヘキサンを用い て精製して、標記化合物を白色凍結乾燥生成物（０．１５２ｇ）として得た。Ｍ Ｓ（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４８４．１。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ア セトン）ｄ＝１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）， ３．９９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ， １Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），６． ８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１８〜７．６ ０（ｍ，１３Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）。 実施例５２ ｛２−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２−オキソ− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバ モイル］−インドール−１−イル｝−酢酸 中間体５２Ａ インドール−２−カルボキシレートエチルエステル（２．５０ｇ）を無水ジメ チルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解したものを、窒素雰囲気下にて０〜５℃に冷 却した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．５２９ｇ）を加え、混合物 が均質になるまで激しく攪拌した。冷却した溶液に、第三ブチルブロモアセテー ト（２．１３ｍｌ）を加え、生成するスラリーを周囲温度まで加温した。反応混 合物を水とジエチルエーテルとに分配した。分液した後、有機層を水および飽和 の塩水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空留 去して、油状生成物とした。この油状生成物を高真空下にて乾燥し、標記化合物 を灰白色固形生成物（３．９６７ｇ）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝３０３．１。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ＝１．４０（ｔ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），４．３５（ｑ，７．２Ｈｚ，２ Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．３９（ｍ ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。 中間体５２Ｂ 中間体５２Ａ（２．００ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解したものを、 炭酸カリウム水溶液（５％重量／容量、５０ｍｌ）と合わせ、窒素雰囲気下にて 還流温度で２時間加熱した。メタノールを真空留去した。水溶液を酢酸エチルで 洗浄し、分液した。有機相を炭酸カリウム水溶液（５％重量／容量）で抽出し、 水層を合わせて塩酸水溶液（１．０Ｎ）で中和してｐＨ４とした。生成するスラ リーを濾過し、水で洗浄し、高真空下にて乾燥して、標記化合物を白色固形生成 物（１．０７０ｇ）として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７５．１。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ＝１．４６（ｓ，９Ｈ），５．２０（ ｓ，２Ｈ），７．１５〜７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７ ２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。 実施例５２ ｛２−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２−オキソ− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イルカルバ モイル］−インドール−１−イル｝−酢酸 ２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセタミド（ ０．４００ｇ）、中間体５２Ｂ（０．３８４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール（０．１８８ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ ルカルボジイミド塩酸塩（０．２１６ｇ）の混合物を、ジクロロメタン（１０ｍ ｌ）と窒素下にて合わせ、周囲温度で一晩攪拌した。追加の１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６３ｇ）および１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４６ｇ）を加え、反応混合物を更に２ １時間攪拌した。ジクロロメタンを真空留去し、ジメチルホルムアミド（１０ｍ ｌ）で置換した。追加の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド塩酸塩（０．２１６ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール （０．１８８ｇ）を加え、反応混合物を２．５時間攪拌した。ジメチルホルムア ミドを真空留去し、残渣をジクロロメタンとクエン酸水溶液（１０％重量／容量 ）とに分配した。分液した後、有機層を炭酸カリウム水溶液（５％重量／容量） および飽和の塩水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し 、真空留去して、標記化合物の第三ブチルエステルをフォーム（０．５００ｇ） として得た。この材料を、更に特性決定することなく粗製のまま用いた。粗製エ ステル（０．４５５ｇ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢 酸（６．０ｍｌ）で処理した。窒素下にて４５分間攪拌した後、反応混合物を真 空留去し、ジエチルエーテルで粉砕した。生成するスラリーを濾過して、エーテ ルで洗浄し、不純な生成物を得た。この粗製試料をＣ−１８カラム上で４２〜６ ０％アセトニトリル／トリフルオロ酢酸水溶液（０．１％容量／容量）のグラデ ィエント溶出、３０分間、１００ｍｌ／分、を用いてＲＰ−ＨＰＬＣによって精 製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結して、凍結乾燥し、標記化合物を白色 凍結乾燥生成物（０．１５２ｇ）として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝．３３（９：１塩 化メチレン：メタノール：シリカゲル）。¹ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ ｌ₃）ｄ＝１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ， １Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４ ．２７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ ，２Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．７２（ｍ，１５Ｈ）。 実施例５３ ３−｛［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−５−メチル− ２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピ ン−４−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸 中間体５３Ａ ２１Ａ（９７ｍｇ、０．２７６ミリモル）および３−エトキシカルボニルフェ ニルイソシアネート（５３ｍｇ、０．２７６ミリモル）／ジクロロメタン（４ｍ ｌ）の混合物を、周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、シリ カゲル（１０ｇ）上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３，２５０ｍｌ）で溶出する フラッシュクロマトグラフィによって精製し、標記化合物（１２８ｍｇ、０．２ ３５ミリモル）を無色ガラス状生成物として得た。¹ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ₃）ｄ＝１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈ ｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１ ３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ ，１Ｈ），５．０６（ｓｅｐｔ，１Ｈ），５．３０（ｑ，１Ｈ），６．７９（ｓ ，１Ｈ），７．１５〜７．５０（ｍ，１０Ｈ），７．７１（ｔ，２Ｈ），７．８ ９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５４３．１（ＭＨ⁺）。ＴＬＣ（ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン、２：３）Ｒ_f＝０．２７。 実施例５３ ３−｛［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−５−メチル− ２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピ ン−４−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸 ５３Ａ（８９ｍｇ、０．１６４ミリモル）を５％炭酸カリウム水溶液（１．５ ｍｌ）／メタノール（７．５ｍｌ）と合わせて、還流温度で１．５時間加熱した 。反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに 分配し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを調製して１．５として、分液した。水相をジクロ ロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、Delta-Pak C-18カラム上で調整用ＲＰ − ＨＰＬＣ（３５〜４５％、３０分間）によって精製した。適当な画分を凍結して 、凍結乾燥し、標記化合物（３２ｍｇ、０．０６２ミリモル）を白色粉末として 得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ ｚ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１ ３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓｅｐｔ，１Ｈ），５．７２（ｑ，１ Ｈ），７．１５〜７．５５（ｍ，１０Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１ Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．６ ０（ｓ，１Ｈ），ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５１５．１（ＭＨ⁺）。 実施例５４ ３−｛［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２−オキソ− ５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼ ピン−４−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸 中間体５４Ａ ５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジア ゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアセタミド（８００ｍｇ 、１．９４ミリモル）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）とエタノール（３５ｍ ｌ）中で合わせ、５０ｐｓｉＨ₂下にて、周囲温度で１８時間攪拌した。触媒を 濾去し、濾液を真空濃縮して、褐色フォームを得た。粗生成物をシリカゲル（２ ０ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３、 ２５０ｍｌ）で溶出して精製し、標記化合物（６４４ｍｇ、１．５６ミリモル） をクリーム上固形生成物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１ ．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ） ，３．４２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５ （ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓｅｐｔ，１Ｈ），５．６８（ｑ，１Ｈ ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．１６ （ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．４９（ｍ，１１Ｈ）。ＴＬＣ（ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３）Ｒ_f＝０．２２。 中間体５４Ｂ ５４Ａ（１１５ｍｇ、０．２７７ミリモル）およひ３−エトキシカルボニルフ ェニルイソシアネート（５３ｍｇ、０．２７７ミリモル）／ジクロロメタン（４ ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を真空濃触し、シ リカゲル（１０ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィによりＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン（２：３、２５０ｍｌ）で溶出して精製し、標記化合物（１６５ｍｇ、０．２ ７６ミリモル）を無色ガラス状生成物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６． ７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１ Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ ），４．９６（ｓｅｐｔ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ ），６．８６〜７．００（ｍ，６Ｈ），７．２５〜７．５５（ｍ，８Ｈ），７． ６７〜７．７８（ｍ，３Ｈ），ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６０５．０（ＭＨ⁺）。Ｔ ＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３）Ｒ_f＝０．２６。 実施例５４ ３−｛［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２−オキソ− ５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼ ピン−４−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸 ５４Ｂ（１３１ｍｇ、０．２１６ミリモル）を、５％炭酸カリウム水溶液（１ ．５ｍｌ）／メタノール（７．５ｍｌ）と合わせて、還流温度で１．５時間加熱 し た。反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）と に分配し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１．５に調整し、分液した。水相をジクロロメ タン（２×３０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾 過して、真空濃縮した。粗牢成物を、Delta-Pak C-18カラム上で調製用ＲＰ−Ｈ ＰＬＣ（４０〜５０％、３０分間、１００ｍｌ／分）によって精製した。適当な 画分を凍結して、凍結乾燥し、標記化合物（１０９ｍｇ、０．１８９ミリモル） を白色粉末として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０４（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６６（ ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３ ．８０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓｅｐｔ，１Ｈ），５．２ ８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６〜６．９３（ｍ，７Ｈ），７．２ ０〜７．５７（ｍ，７Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ） ，７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５ ７７．１（ＭＨ⁺）。 実施例５５ １Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモ イルメチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン ゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−アミド 中間体５５Ａ ＤＬ−キヌレニン（９８０ｍｇ、３．２０ミリモル）を、１Ｎ ＮａＨＣＯ₃ 水溶液、ＴＨＦ（１９ｍｌ）およびベンジルクロロホルメート（５４６ｍｇ、３ ．２０ミリモル）と、周囲温度で２時間混合した。反応混合物を濾過して無機成 分を除去し、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）に分配 した。水相を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを５．０に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ ０ ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮して、標 記化合物（６５２ｍｇ、１．９０ミリモル）を黄色油状生成物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１ Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８． ５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．３６（ｍ，６Ｈ），７ ．６４（ｍ，１Ｈ）。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ、９：１）Ｒ_f＝０．１６ 。 中間体５５Ｂ ５５Ａ（６０５ｍｇ、１．７７ミリモル）を、ＤＭＡＰ（２３７ｍｇ、１．９ ５ミリモル）、ＨＯＢＴ（４６５ｍｇ、１．９５ミリモル）およびＢＯＰ（８６ ０ｍｇ、１．９５ミリモル）／ＤＭＦ（３１ｍｌ）と周囲温度で２０時間混合し た。反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（４０ｍｌ ）に分配し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを２に調整し、有機層を分離し、飽和のＮａＨ ＣＯ₃水溶液（３０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物（５７４ｍｇ、１．７６ミリモル）を黄 色固形生成物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）３．０３（ｍ ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ ），５．９６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ 〜７．３６（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８． ０３（ｓ，１Ｈ）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３）Ｒ_f＝０．１６。 中間体５５Ｃ ５５Ｂ（４７０ｍｇ、１．４５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し 、ＮａＨ（６０％／鉱油）（６４ｍｇ、１．５９ミリモル）で０℃で０．５時間 処理した。２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセタミド（３７２ ｍ ｇ、１．４５ミリモル）の混合物を加え、０℃で１時間攪拌し、周囲温度まで加 温して、１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ） に溶解し、Ｈ₂Ｏ（３０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物（４７３ｍｇ、０．９４６ミリモ ル）を金色油状生成物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１． ００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）， ２．９９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈ ｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４〜５．０９（ ｍ，４Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６〜７．５７（ｍ ，１４Ｈ）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３）Ｒ_f＝０．２４。 中間体５５Ｄ ５５Ｃ（２７０ｍｇ、０．５４０ミリモル）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ） ／ＥｔＯＨ（７ｍｌ）と合わせて、水素雰囲気下にて周囲温度で１８時間攪拌し た。触媒を濾別し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１２ｇ）状で フラッシュクロマトグラフィによりＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（２５：１、２００ ｍｌ）で溶出して精製し、標記化合物（１０１ｍｇ、０．２７７ミリモル）を白 色固形生成物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０６（ｄ ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．００ （ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝ １６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓｅｐｔ，１Ｈ）， ７．２３〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４３〜７．５７（ｍ，５Ｈ）。ＴＬＣ（ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃、１９：１）Ｒ_f＝０．２２。 実施例５５ １Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモ イルメチル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン ゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］−アミド ５５Ｄ（２１６ｍｇ、０．５９１ミリモル）を、インドール−２−カルボン酸 （９５ｍｇ、０．５９１ミリモル）、ＥＤＣ（１１３ｍｇ、０．５９１ミリモル ）およびＨＯＢＴ（８０ｍｇ、０．５９１ミリモル）／ＤＭＦ（１０ｍｌ）と周 囲温度で１８時間反応させた。反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ ）に溶解し、Ｈ₂Ｏ（３０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をDelta-Pak C-18カラム上で調整 用ＲＰ−ＨＰＬＣ（４２〜６０％、３０分間）によって精製した。適当な画分を 凍結し、凍結乾燥して、標記化合物（１０４ｍｇ、０．２０５ミリモル）を白色 粉末生成物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）１．０３（ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１６ ．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓｅ ｐｔ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０４〜７．６６（ｍ，１５Ｈ），１ ０．８３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５０９（ＭＨ⁺）。ＴＬＣ（Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン、１：１）Ｒ_f＝０．２９。 実施例５６ ３−｛３−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２，５− ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３− イル］−ウレイド）−安息香酸 中間体５６Ａ ５５Ｄ（１００ｍｇ、０．２７３ミリモル）を、Ｃｌ−１Ａ（８５ｍｇ、０． ２７３ミリモル）およびＴＥＡ（２８ｍｇ、０．２７３ミリモル）／ＣＨ₃ＣＮ （６ｍｌ）と合わせて、還流温度で３時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し 、重い沈澱を濾別し、冷ＣＨ₃ＣＮ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、標記化合 物 （１２８ｍｇ、０．２１９ミリモル）を白色結晶性固形生成物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）， １．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），３．１０〜３ ．３５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓｅｐｔ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１ Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．６５（ｍ，１３Ｈ），７．８０（ ｍ，１Ｈ）。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ、９：１）Ｒ_f＝０．５０。 実施例５６ ３−｛３−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２，５− ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３− イル］−ウレイド）−安息香酸 ５６Ａ（４８ｍｇ、０．０８ミリモル）を、ＴＦＡ（５ｍｌ）／ＣＨ₂Ｃｌ₂（ ８ｍｌ）と周囲温度で１時間反応させた。反応混合物を真空濃縮し、Delta-Pak C-18カラム上で調整用ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜６０％、３０分間、１００ｍｌ／ 分）によって精製した。適当な画分を凍結し、凍結乾燥して、標記化合物（３５ ｍｇ、０．０６６ミリモル）を白色粉末生成物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ ｚ５２９．０（ＭＨ⁺）。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ、９：１）Ｒ_f＝０． １６。 実施例５７ １Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモ イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ ］アゼピン−３−イル］−アミド 中間体５７Ａ ３−アジド−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オ ン（２６４ｍｇ、１．３１ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、Ｎａ Ｈ（６０％／鉱油）（６３ｍｇ、１．５７ミリモル）で０℃で０．５時間処理し た。Ｃｌ−１Ｅ（３７０ｍｇ、１．４４ミリモル）を加え、０℃で１時間攪拌し 、周囲温度まで加温した後、１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、Ｅｔ ＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶解し、飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液（３０ｍｌ）および塩 水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。粗生 成物をシリカゲルのパッド（４．５ｇ）で濾過して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１ ：４、１００ｍｌ）で溶出することによって精製した。濾液を真空濃縮して、標 記化合物（３７０ｍｇ、０．９８６ミリモル）を琥珀色油状生成物として得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ） ，１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７ （ｓｅｐｔ，１Ｈ），７．０３〜７．５５（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３７８（ＭＨ⁺）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、９：１）Ｒ_f＝０．２２。 中間体５７Ｂ ５７Ａ（３７２ｍｇ、０．９８７ミリモル）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ） とエタノール（１０ｍｌ）中で合わせ、水素雰囲気下にて周囲温度で２時間攪拌 した。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１４ｇ）上 でフラッシュクロマトグラフィによりＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（１３：１、３０ ０ｍｌ）で溶出して精製し、標記化合物（２４２ｍｇ、０．６９１ミリモル）を 白色フォーム状生成物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１． ０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）， １．８７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），３．２ ５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１ Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓｅｐｔ，１Ｈ） ，７．０６〜７．４４（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３５２（ＭＨ⁺）。 ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ，１３：１）Ｒ_f＝０．２１。 実施例５７ １Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモ イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ ］アゼピン−３−イル］−アミド ５７Ｂ（５２ｍｇ、０．１４７ミリモル）を、インドール−２−カルボン酸（ ２４ｍｇ、０．１４７ミリモル）、ＥＤＣ（２８ｍｇ、０．１４７ミリモル）お よびＨＯＢＴ（２０ｍｇ、０．１４７ミリモル）とＤＭＦ（５ｍｌ）中で周囲温 度で３時間反応させた。反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶 解し、Ｈ₂Ｏ（１５ｍｌ）および塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル（５ｇ）上でフラッシュクロ マトグラフィによってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２、２００ｍｌ）で溶出する ことによって精製し、標記化合物（５９ｍｇ、０．１２１ミリモル）を白色固形 生成物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．０３（ｄ，Ｊ＝ ６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｍ， １Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ） ，４．０１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ ），７．０４〜７．６３（ｍ，１４Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ ）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ⁺）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３）Ｒ_f＝０． ２１。 実施例５８ Ｎ−イソプロピル−２−［２−オキソ−３−（３−フェニル−ウレイド）−２， ３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル］−Ｎ−フェニル −アセタミド ５７Ｂ（４６ｍｇ、０．１３０ミリモル）を。フェニルイソシアネート（１６ ｍｇ、０．１３７ミリモル）とＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中で周囲温度で２時間反応 させた。反応混合物を真空濃縮し、イソプロピルアルコール（５ｍｌ）から結晶 させ、氷浴で冷却し、濾過し、冷イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）で洗浄し 、風乾および真空乾燥し、標記化合物（５０ｍｇ、０．１０６ミリモル）を白色 固形生成物として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）０．９６（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３５〜 ２．６１（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈ ｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１ Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０ ８（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．２４（ｍ，６Ｈ），７．３７〜７．４３（ｍ， ５Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７１（ＭＨ⁺）。ＴＬ Ｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３）Ｒ_f＝０．１７。 実施例５９ ３−｛３−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２−オキ ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］ −ウレイド）−安息香酸 中間体５９Ａ ５７Ｂ（５４ｍｇ、０．１５５ミリモル）を、ｍ−第三ブトキシカルボニルア ニリンｐ−ニトロフェニルカルバメート（４８ｍｇ、０．１５５ミリモル）およ びＴＥＡ（１６ｍｇ、０．１５５ミリモル）とＣＨ₃ＣＮ（３．５ｍｌ）で反応 させ、還流温度で５時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、沈澱を濾別し、 冷ＣＨ₃ＣＮ（５ｍｌ）で洗浄し、風乾および真空乾燥して、標記化合物（６３ ｍｇ、０．１１０ミリモル）を白色固形生成物として得た。Ｍ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５７１．３（ＭＨ⁺）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３）Ｒ_f＝０．１７ 。 実施例５９ ３−｛３−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２−オキ ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル］ −ウレイド）−安息香酸 ５９Ａ（５９ｍｇ、０．１０３ミリモル）を、ＴＦＡ（４ｍｌ）とＣＨ₂Ｃｌ₂ （５ｍｌ）中で周囲温度で２時間反応させた。反応混合物を真空濃縮し、Delta- Pak C-18カラム上で調整用ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜６０％、３０分間、１００ｍ ｌ／分）によって精製した。適当な画分を凍結し、凍結乾燥して、標記化合物（ ２９ｍｇ、０．０５６ミリモル）を白色粉末生成物として得た。¹ＨＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０ ５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓｅｐｔ ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７〜７．７３ （ｍ，１１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），ＭＳ（ＦＡＢ ）ｍ／ｚ５１４．９（ＭＨ⁺）。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂ＣＨ₃ＯＨ，１９：１）Ｒｆ ＝０．２４。 実施例６０ Ｎ−イソプロピル−２−［２−オキソ−３−（３Ｓ−フェニルウレイド）−アゼ パン−１−イル］−ｎ−フェニルアセタミド 中間体６０Ａ フェニルイソシアネート（１．１４ｇ、０．０１ミリモル）を、Ｌ−アミノカ プロラクタム（１．２８ｇ、０．０１ミリモル）を水（５０ｍｌ）に溶解したも のに加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、１０％ＨＣｌ（２０ｍｌ） で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥 し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空留去して、１−（２−オキソアゼパン−３−イル）−３ Ｓ−フェニル尿素（１．９ｇ、０．００８モル）を得た。ＭＳ２４３（ＭＨ⁺、 ＦＡＢ）；¹−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ８．９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６． ７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．１１，９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５〜３．０（ｍ，２Ｈ），２．０〜１．８（ｍ，２Ｈ）， １．７９〜１．５（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．０（ｍ，２Ｈ）。 実施例６０ Ｎ−イソプロピル−２−［２−オキソ−３−（３Ｓ−フェニルウレイド）−アゼ パン−１−イル］−ｎ−フェニルアセタミド ２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアセタミド（１０８ｍｇ、０． ４３ミリモル）を、１−（２−オキソアゼパン−３−イル）−３Ｓ−フェニル尿 素（１００ｍｇ、０．４３ミリモル）およびＮａＨ（１７．２ｍｇ、６０％分散 液）をＤＭＦ（２ｍｌ）に０℃で溶解したものに加えた。反応混合物を室温まで 加温し、２時間攪拌した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を１ ０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ×２）および水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥 し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空留去して、標記化合物（６８ｍｇ、０．１６ミリモル） を得た。ＭＳ＝４２３（ＭＨ⁺、ＦＡＢ）；¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｄ８．８５（ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）， ７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６（ ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．４Ｈｚ ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，ＨＤＯに よって不明瞭）、３．５５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１ Ｈ，溶媒によって不明瞭），１．９〜１．２（ｍ，６Ｈ），［ａ］Ｄ＝−２４ （ｃ＝２．５５、ＭｅＯＨ）。 実施例６１ Ｎ−イソプロピル−２−［２−オキソ−３−（３Ｒ−フェニルウレイド）−アゼ パン−１−イル］−ｎ−フェニルアセタミド 実施例６０について記載したのと同じ手順によって、Ｄ−アミノカプロラクタ ムを用いて２段階で調製。ＭＳ＝４２３（ＭＨ＋、ＦＡＢ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ），ｄ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），６．８５ （ｍ，１Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４（ｄｄ，Ｊ ＝４．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．５８（ｄ，ＨＤＯによって不明瞭），３．５５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１ Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ，溶媒によって不明瞭），１．９〜１．２（ｍ，６Ｈ ），［ａ］Ｄ＝＋２４．７（ｃ＝２．５５、ＭｅＯＨ）。 実施例６２ ３−｛３Ｒ−［１−（イソプロピルフェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ アゼパン−３−イル］−ウレイド｝安息香酸 中間体６２Ａ Ｄ−アミノカプロラクタム（２１４ｍｇ、１．７ミリモル）および３−エトキ シカルボニルフェニルイソシアネート（３２５ｍｇ１、１．７ミリモル）から６ ０Ａと同じ方法で調製して、３−［３Ｒ−（２−オキソアゼパン−３−イル）ウ レイド］安息香酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．７ミリモル）を得た。ＭＳ ＝３２０（ＭＨ⁺、ＦＡＢ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ），ｄ７．８５（ｍ，１ Ｈ），７．４８〜７．３（ｍ，２Ｈ），７．２．５〜７．１（ｍ，１Ｈ），４． ３（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），３．１（ｍ，３Ｈ），１．９〜１．７ ５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４〜１．０（ｍ，４Ｈ）。 中間体６２Ｂ ３−［３−（２−オキソアゼパン−３−イル）ウレイド］安息香酸エチルエステ ル（２００ｍｇ、０．６３ミリモル）、２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フ ェニルアセタミド（１６０ｍｇ、０．６３ミリモル）およびＮａＨ（２５．２ｍ ｇ、６０％分散液）から実施例６０と同じ方法で調製し、３−｛３Ｒ−［１−（ イソプロピルフェニルカルバモイルメチル）−２−オキソアゼパン−３−イル］ −ウレイド｝安息香酸エチルエステル（２５４ｍｇ、０．５ミリモル）を得て、 これを更に精製することなく次の段階に用いた。 実施例６２ ３−｛３Ｒ−［１−（イソプロピルフェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ アゼパン−３−イル］−ウレイド｝安息香酸 ３−｛３Ｒ−［１−（イソプロピルフェニルカルバモイルメチル）−２−オキ ソアゼパン−３−イル］−ウレイド｝安息香酸エチルエステル（２５４ｍｇ、０ ．５ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍ ｌ）に溶解し、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、６Ｎ ＨＣｌ水溶液 （２ｍｌ）で希釈し、メタノールを真空留去した。残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ ）に溶解し、水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空留去し て、標記化合物（６８ｍｇ、０．１６ミリモル）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０ 〜４０％ＣＨ₃ＣＮ、３０分間）で精製したところ、標記化合物７８ｍｇ（０． ２ミリモル）を白色凍結乾燥生成物として得た。ＭＳ＝４６７（ＭＨ⁺、ＦＡＢ ）；¹−ＮＭＲ（ＣＨ₃ＯＤ）ｄ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ）， ７．５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），４．６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ ，１Ｈ），３．６８（，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｍ，溶媒ピーク によって不明瞭），１．９８〜１．５（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｄ，６Ｈ）。 実施例６３ ４−｛３Ｒ−［１−（イソプロピルフェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ アゼパン−３−イル］−ウレイド｝安息香酸 Ｄ−アミノカプロラクタムおよび４−エトキシカルボニルフェニルイソシアネ ートから実施例６２に記載したのと同じ方法で３段階で調製して、ＲＰ−ＨＰＬ Ｃ（３０〜４８％ＣＨ₃ＣＮ、３０分間）によって精製したところ、標記化合物 （６４ｍｇ、０．１４ミリモル）を得た。ＭＳ＝４６７（ＭＨ⁺、ＦＡＢ）；− ＮＭＲ（ＣＨ₃ＯＤ）ｄ７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ ｍ，５Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１７． １Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｍ，溶 媒ピークによって不明瞭），１．９８〜１．５（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｄ，６ Ｈ）。 モルモット胆嚢分析 組織調製 胆嚢を、頸部脱臼により屠殺したモルモットから取り出した。単離した胆嚢を 、付着している結合組織を洗い、切断して、それぞれの動物から２個の環とした （長さ２〜４ｍｍ）。次に、環を、下記の組成（ｍＭ）を有する生理食塩溶液を 含む器官チャンバーに懸濁した。ＮａＣｌ（１１８．４）；ＫＣｌ（４．７）； ＭｇＳＯ₄×Ｈ₂Ｏ（１．２）；ＣａＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏ（２．５）；ＫＨ₂ＰＯ₃（１ ．２）；ＮａＨＣＯ₃（２５）およびデキストロース（１１．１）。槽溶液を３ ７℃に保持し、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を通気した。組織を、金鎖およびステンレ ス鋼ワイヤーによって等長性力変化トランスデューサー(Grass，Model FTO3 D) に接続した。次に、応答をポリグラフ(Grass，Model 7E)に記録した。それぞれ 動物からの１個の組織は、時間／溶媒コントロールとして 用い、試験化合物を作用させなかった。 分析 環を、徐々に緊張させ（時間、１２０分間）、１ｇの基礎静止緊張として、こ れを実験中保持した。基礎緊張調整期間中に、環を４回アセチルコリン（ＡＣＨ 、１０^-6Ｍ）に暴露して、組織収縮性を確かめた。次に、組織を硫酸化ＣＣＫ− ８(Sigma、３×１０^-9Ｍ)の最大以下の用量(submaximal dose)に暴露した。安定 な応答を得た後、組織を速やかに３回５〜１０分毎に１時間洗浄し、安定なベー スラインを再度確立した。 化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した後、水で希釈し、試験 化合物（１０^-11〜３×１０^-6Ｍ）に対する累積濃度−応答曲線に続いて、高用 量の試験化合物の存在下での硫酸化ＣＣＫ−８（１０^-10〜１０^-6Ｍ）に対する 濃度−応答曲線によって分析した。採集し鍵としてＡＣＨ（１０ｍＭ）を加え、 最大収縮を誘発させた。それぞれの試験化合物について、活性を最低３回測定し た。 本発明の代表的な化合物を用いるこの試験で得られた結果を、下記に示す。化 合物は、１μＭの濃度で試験し、結果は、％硫酸化ＣＣＫ−８の最大応答として 表した。 実施例番号 収縮 １ ５５ ３ ４８ ６ ５４ ３５，３６ ２３ ５５ ６５ ４４ ４６ ２９／３０ ６５％^{* *}３０μＭの濃度での応答

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハースト，ガビン チャールズ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし）、グラ クソ、ウェルカム、インコーポレーテッド 内 (72)発明者 ウィルソン，チモシー マーク アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし）、グラ クソ、ウェルカム、インコーポレーテッド 内 (72)発明者 シェリル，ロナルド ジョージ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし）、グラ クソ、ウェルカム、インコーポレーテッド 内 (72)発明者 サグ，エリザベス エレン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし）、グラ クソ、ウェルカム、インコーポレーテッド 内 (72)発明者 シェウチーク，ジャージ リスザード アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし）、グラ クソ、ウェルカム、インコーポレーテッド 内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式(I)を有する化合物、およびその生理学的に許容可能な塩。 Ｒ¹Ｒ²ＮＣＯＣＨ₂Ｎ（Ｒ³）ＣＯＲ⁴ (I) ［上記式中、 Ｒ¹は、独立してＣ_{3 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜6}アルケニル 、フェニル、−（ＣＨ₂）_pＣＮまたは−（ＣＨ₂）_PＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）で あり、Ｒ²は、独立してＣ_{3 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、Ｃ_{3 〜6}アルケ ニル、ベンジル、フェニルまたは独立してＣ_{1 〜3}アルキルで一または二置換され たフェニル、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、 −Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＮＨ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル ）、−Ｎ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂ピロリジノ、モルホリノ、ハロゲン、または１個 以上のフッ素原子によって置換されたＣ_{1 〜3}アルキルであるか、または Ｒ¹はＣ_{1 〜2}アルキルであり、Ｒ²は２または４位がクロロ、メチル、メトキシ またはメトキシカルボニルで置換されたフェニルであり、または Ｒ¹およびＲ²が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式(II) （上記式中、Ｒ⁷は水素またはメチルであり、Ｒ⁸は水素、ヒドロキシ、フルオロ ジメチルアミノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシまたはベンジルオキシであり、ｍは０、 １または２である）の基を表し、 Ｒ³は、Ｃ_{1 〜6}アルキル；フェニル；Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシまた はハロゲンから独立に選択される１または２個の基によって置換されたフェニル ；またはチオフェニルであり、 Ｒ⁴は、式(III)または(IV) または であって、 ｎが０であるか、または１、２または３の群から選択された整数であるときに は、 ｐは整数０または１であり、 ｑは整数０または１であり、 ｒは整数０または１であり、但し、ｑが０であるときには、ｒは０であり、 Ｒ⁹は、水素またはＣ_{1 〜6}アルキルからなる群から選択され、 Ｒ⁵は、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、フェニルであるか、フェニ ルであって、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ハロゲン、アミ ノ、モノ−またはジ（Ｃ_{1 〜6}アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、−ＣＯＯ （Ｃ_{1 〜4}アルキル）、カルボキシＣ_{1 〜6}アルコキシ、カルボキシＣ_{1 〜4}アルキル 、カルボキシメチルチオ、ヘテロアリール、モノ−またはジ（Ｃ_{1 〜6}アルキル） アミノアルキル、またはトリフルオロメチル、トリフルオ ロメトキシ、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオ、−ＳＯ_v（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−ＳＯ_vＮＨ（ Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−ＳＯ_vＣＦ₃または−ＳＯ_vＣ₆Ｈ₅、−（ＣＨ₂）_vＮＯ₂、− （ＣＨ₂）_vＣＮ、−（ＣＨ₂）_vＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_vＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル ）、−（ＣＨ₂）_vＳＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_vＳＯＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_vＳＯ₃Ｈ、Ｃ Ｈ（Ｃ_{1 〜3}アルキル）ＳＯ₃Ｈ、ＣＨ（Ｃ_{1 〜3}アルキル）ＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）_vＳ Ｏ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨ₂、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂Ｃ Ｈ₃）、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）−（ＣＨ₂）_vＮ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂、−（Ｃ Ｈ₂）_vＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）−ＣＨ₂）_vＮ（ＳＯ₂ＣＦ₃）（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、− （ＣＨ₂）_vＳＯ₂Ｎ（ＨＣＯＣ_{1 〜4}アルキル）−（ＣＨ₂）_vＳＯ₂Ｎ（Ｃ_{1 〜4}アル キル）、ＣＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁〜₄アル キル）、−（ＣＨ₂）_vＣＯＮ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）ＳＯ₂（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、− （ＣＨ₂）_vＮＨＲ¹⁰、または（ＣＨ₂）_vＯＲ¹¹置換基で独立して一または二置換 されたフェニル、ヘテロアリール（但し、Ｒ⁵がオキサジアゾールであるときに は、Ｒ⁹は水素ではない）であるか、ヘテロアリールであって、ハロゲン、Ｃ_{1 〜 6} アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ベ ンゾキシ、−ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_{1 〜6}アル キル）アミノ、フェニルまたはベンジル置換基で置換されたヘテロアリール、ナ フチル、ビシクロヘテロアリールであるか、またはＮ−置換ビシクロヘテロアリ ールであって、ヒドロキシ、カルボキシアルキル、フェニル、ヘテロアリール、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシまたはシアノ置換基で独立してＮ−置換したビシクロヘテロア リールであり、但しｎが１であり、ｐが０であり、ｑが０であり、ｒが０である ときには、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ビシクロヘテロアリールおよ び置換ビシクロヘテロアリールは３位に結合しており、但し、ｎが０であり、ｐ が１で あり、ｑが１であり、ｒが０であるときには、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ ール、ビシクロヘテロアリールおよび置換ビシクロヘテロアリールは２位に結合 しており、 Ｒ¹⁰は、水素、アセチル、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＳＯ₂ ＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、− ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−Ｃ Ｈ₂ＣＯＮ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂、または であり、 ｖは、群０、１または２から選択される整数であり、 ｃは、０または１であり、 Ｒ⁶は、水素であるか、Ｃ_{1 〜3}アルキルであって、このアルキル基は場合によ ってヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、アミノカルボニル 、ヒドロキシフェニル、フェニル、メトキシ、チオメチル、またはベンジルオキ シフェニルから選択された基で置換されたＣ_{1 〜3}アルキルであり、または Ｒ³およびＲ⁶は、一緒になって （上記式中、基Ｚは基Ｒ⁹によって置換された炭素原子において分子の残りに結 合しており、 Ｚは、ＣＨ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、＝Ｃ（ＣＨ₃）またはＣＯから選択された基であ り、Ｙは、ＮＲ²⁰、Ｎ＝、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯまたはＣＨ₂から選択された基 であり、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それぞれ水素であるか、またはＲ¹³お よびＲ¹⁴が一緒になって二重結合を形成し、Ｒ¹²およびＲ¹⁵はいずれも水素であ り、または基Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵およびこれらが結合している２個の炭 素原子はフェニル環を形成し、このフェニル環は場合によってハロゲン、トリフ ルオロメチル、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオまたはＣ_{1 〜4}アルコキシか ら選択される追加の置換基を有することができ、但しｎが１、２または３から選 択された整数であるときには、ＹがＮＲ²⁰であり、ＺがＣＯであるか、またはＹ Ｚが基−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ₃）−であり、 Ｒ¹⁶およびＲ²⁰は、独立してＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、（場合 によって、ハロゲンによって置換された）フェニル、ピリジル、ピリミジニルま たはチオフェニルから選択された基であり、 Ｒ¹⁷はＲ³と一緒になって、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_{1 〜3} アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルキルチオまたはＣ_{1 〜4}アルコキシによって置換されて いてもよいオルト二置換フェニル環を形成する］ ２． Ｒ¹がＣ_{3 〜6}アルキルであり、Ｒ²が場合によってパラ位がヒドロキシ、 メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルである、式(I)の化合 物。 ３． ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０または１である、 式Ｉの化合物。 ４． ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０であり、Ｒ⁵が (1) ２位に結合し、ピロール、テトラヒドロピロール、インドール、ベンゾ フラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドリン、キノリンまたは４−オキ ソベンゾピランから選択された複素環であり、上記ピロール、テトラヒドロピロ ール、インドールまたはインドリンは、場合によってはその環窒素上で下記に定 義される基Ｒ¹⁸によって置換されてもよく、上記インドール、インドリン、キノ リン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、または４−オキソ−ベンゾピランは、 場合によってはそのベンゾ環において下記に定義される基Ｒ¹⁹によって置換され てもよく、または (2) フェニルであるか、またはフェニルであって、独立してハロゲン、ヒド ロキシ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅） 、−ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ¹⁰、１−ピ ロリジニルまたはテトラゾリルで一または二置換されたフェニルであるか、また は (3) ピリジンであるか、または独立してハロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニ トロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、 −ＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、アミノ、ジメチルアミノで一または二置換された ピリジル から選択された基であり、 Ｒ¹⁸は、−（ＣＨ₂）_bＣＯＯＨ（但し、ｂは０、１、２または３）であり、 Ｒ¹⁹は、メチル、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシまたは−ＮＨＲ¹⁰で ある、 請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５． ｎが０であり、ｐ、ｑおよびｒが１であり、Ｒ⁵がフェニルであるか、 またはフェニルであって、独立してフッ素、トリフルオロメトキシ、Ｃ_{1 〜4}アル キルチオ、−（ＣＨ₂）_vＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_vＣＯＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、− （ＣＨ₂）_vＳＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_vＳＯ₃Ｈ、（ＣＨ₂）_vＳＯＣＨ₃、（ＣＨ₂）_v ＳＯ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨ₂、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ ＣＨ₃）、 −ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）−（ＣＨ₂）_vＮ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）₂、−（ＣＨ₂）_v ＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、−（ＣＨ₂）_vＮ（ＳＯ₂ＣＦ₃）（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ ＣＨ₂）_vＳＯ₂ＮＨＣＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_vＳＯ₂Ｎ（Ｃ_{1 〜4}アル キル）ＣＯ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、−（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨＳＯ₂（Ｃ_{1 〜4}アルキル ）、−（ＣＨ₂）_vＣＯＮ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）ＳＯ₂（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、（ＣＨ₂ ）_vＯＲ¹¹−（ＣＨ₂）_vＮＨＲ¹⁰、または−（ＣＨ₂）_v（テトラゾリル）、−（ ＣＨ₂）_vカルボキサミドテトラゾリル）または−（ＣＨ₂）_v（ピロリジニル）で 一置換されたフェニルで一または二置換されたフェニルであるか、またはＲ⁵は 、ピリジンであるか、またはピリジンであって、独立してハロゲン、メチル、ヒ ドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_{1 〜4}アルキル）、アミノ、ジ メチルアミノ、−ＮＨＲ¹⁰で一または二置換されたピリジニルから選択され、ま たはＲ⁵はＮ−１位に基Ｒ¹⁰を有する７−インダゾリル基である、請求の範囲第 ３項に記載の化合物。 ６． ｎが１であり、ｐ、ｑおよびｒが０であり、Ｒ⁵がヘテロアリール環の ３位に結合したヘテロアリールまたはビシクロヘテロアリールである、請求の範 囲第１項または２項に記載の化合物。 ７． 式(I)の化合物の好ましい群が、Ｒ¹がイソプロピルであり、Ｒ²が場合 によってはパラ位がメトキシまたはヒドロキシによって置換されたフェニルであ り、Ｒ³がＣ_{1 〜6}アルキルまたは場合によってはハロゲンによって置換されたフ ェニルであり、Ｒ⁶が水素であるか、またはヒドロキシによって置換されたアル キル、例えばヒドロキシメチル、（フェニル、ヒドロキシフェニルまたはベンジ ルオキシフェニルによって置換された）メチル、（カルボキシまたはアルコキシ カルボニル、例えばメトキシカルボニルによって置換された）エチルであり、Ｒ⁹ が水素であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０または １であり、Ｒ⁵が場合によっては置換されたフェニル、例えばフェニル、３−カ ルボキシフェニルまたは３−メチルチオフェニルであるか、またはｎが０であり 、ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０であり、Ｒ⁵が２−インドリルであるも のを包含する、請求の範囲第１項または２項に記載の化合物。 ８． Ｒ¹がイソプロピルであり、Ｒ²が場合によって４位がメトキシによって 置換されたフェニルであり、ＸがＮＲ²⁰（但し、Ｒ²⁰はフェニルである）または ＣＨ₂であり、ＹがＣＯまたはＣＨ₂であり、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれ ぞれ水素であるか、またはＲ¹³およびＲ¹⁴は一緒になって二重結合を形成し、Ｒ¹² およびＲ¹⁵が水素であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが １であり、Ｒ⁵が場合によっては置換されたフェニルであるか、またはｎが０で あり、ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０であり、Ｒ⁵が場合によっては１位 が基（ＣＨ₂）_bＣＯ₂Ｈ（但し、ｂは１、２または３である）によって置換され た２−インドリルであり、またはｎが１であり、ｐ、ｑおよびｒが０であり、Ｒ⁵ が３−インダゾリルである、請求の範囲第１項または２項に記載の化合物。 ９． Ｒ¹がイソプロピルであり、Ｒ²がフェニルまたは４−メトキシフェニル であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが１であり、Ｒ⁵が場 合によってカルボキシまたはフルオロによって置換されたフェニルであり、また はｎが０であり、ｐおよびｑが１であり、ｒが０であり、Ｒ⁵が場合によって１ 位が基ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈによって置換された２−インドリルであり、ＸがＳ、ＳＯま たはＳＯ₂、ＣＨ₂またはＣＯであり、ＹがＣＨ₂またはＣ（ＣＨ₃）₂であるか、 またはＸＹが基−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ₃）−である、請求の範囲第１項または２項に記 載の化合物。 １０． 治療に用いられる、請求の範囲第１項に記載の化合物または薬学上許 容可能なその塩。 １１． ＣＣＫおよび／またはガストリンの効果の変更が治療上有益である症 状の治療のための医薬の製造のための、請求の範囲第１項に記載の化合物または 薬学上許容可能なその塩または溶媒和物の使用。 １２． ＣＣＫおよび／またはガストリンの効果の変更が治療上有益である症 状の治療法であって、患者に請求の範囲第１項に記載の化合物または薬学上許容 可能なその塩の治療上有効量を投与することを含んでなる、方法。 １３． 請求の範囲第１項に記載の化合物または薬学上許容可能なその塩を１ 種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーと共に含んでなる、医薬組成物。 １４． 請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法であって、 (a) 式(I)（式中、Ｒ⁴は式(III)の基であり、ｐは１であり、ｑは１であるか 、又は式（IV）の基である）の化合物を、式(V) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁹は式(I)に定義した意味を有し、またはそ れらに転換可能な基である）のアミン、またはアミン(VI) Ｒ¹Ｒ²ＮＣＯＣＨ₂Ｎ（Ｒ³）ＣＨ₂ＮＨＣＨＲ¹⁶Ｒ¹⁷ (VI) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は式(I)に定義した意味を有し、または それらに転換可能な基である）と、 基ＣＯ（ＮＨ）_rＲ⁵を導入することができるアシル化剤との反応によって製造し 、 (b) 式（Ｉ）（式中、Ｙは１である）化合物を、式(IX)または(X) または Ｒ¹Ｒ²ＮＣＯＣＨ₂Ｎ（Ｒ³）ＣＨ₂ＮＷＣＨＲ¹⁶（Ｒ¹⁷） (X) （式中、Ｗは基−ＮＣＯ）−ＮＨＣＯＣｌまたはＮＨＣＯＲ_aであり、Ｒ_aはニト ロ置換フェノキシ基または１−イミダゾール基である）の中間体と、アミン(XI) ＮＨ₂Ｒ⁵ (XI) （式中、Ｒ⁵は式(I)に定義した意味を有する）との反応により製造し、 (c) 式(I)（式中、Ｒ³およびＲ⁶またはＲ³およびＲ¹⁷は一緒になって環状構造 の一部を形成する）化合物を、式(XII) ＨＮ（Ｒ³）ＣＯＲ⁴ (XII) の化合物を、式(XIII) Ｒ¹Ｒ²ＮＣＯＣＨ₂ｈａｌ (XIII) （式中、ｈａｌ＝ＣｌまたはＢｒ）を有する臭化または塩化アセチルと反応させ ることにより製造し、 (d) 化合物(XIV) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁹は式(I)で定義した意味を有するか、また はこれに転換可能な基である）を、 ハロゲン化物(XV) Ｒ⁵（ＣＯ）_q（ＣＨ₂）_nｈａｌ (XV) （式中、Ｒ⁵は式(I)で定義した意味を有し、ｑは０または１であり、ｎは１、２ または３であり、ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩである）と反応させることにより 、式(I)（式中、Ｒ⁴は式(III)の基であり、ｎは１、２または３であり、ｐ およびｒは０である）の化合物を製造し、 (e) 式(XVI) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁹は上記で定義した意味を有するか、また はこれに転換可能な基である）を、 アミンＲ⁵ＮＨ₂(XI)と、適当な脱水剤の存在下にて反応させることにより、式(I )（式中、Ｒ⁴は式(III)の基であり、ｐは０であり、ｑは１であり、ｒは１であ る）の化合物を製造し、または (f) 式(XVII) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁹およびＲ²⁰は式(I)に定義したイミドを有するか、 またはこれらに転換可能な基である）の化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸と反 応させた後、所望により必要ならば式(I)の１つの化合物を式(I)の別の化合物に 転換することにより環化することにより、式(I)（式中、Ｒ⁴は式(III)の基であ り、Ｒ¹²およびＲ¹⁵は二重結合を表し、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は水素である）の化合物 を製造すること を含む、請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法。