JP2655754B2

JP2655754B2 - コレシストキニンレセプター拮抗剤としてのベンゾチアゼピン及びベンゾオキサゼピンの誘導体

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Publication number: JP2655754B2
Application number: JP6503281A
Authority: JP
Inventors: ナイジエル，アーサー・エイ
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1992-07-01
Filing date: 1993-04-14
Publication date: 1997-09-24
Anticipated expiration: 2012-09-24
Also published as: CA2139417A1; WO1994001421A1; FI933019A0; US5618808A; HU9301903D0; MX9303966A; IL106123A0; HRP931011A2; AU4282993A; HUT68710A; EP0648213A1; CN1083485A; JPH07507808A; FI933019A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は、新規性のある置換ベンゾチアゼピン及び置
換ベンゾオキサゼピンと、これらの化合物を含む薬剤組
成物と、中枢神経系疾患と胃腸疾病との治療と予防にお
ける上記化合物の使用とに係わる。薬学的に有効な本発
明の化合物は、コレシストキニン（CCK）レセプター拮
抗剤である。

コレシストキニン（CCK）は、1971年に最初に発見さ
れ確認された33−アミノ酸エプチドである（Muttら、Bi
ochem.J.,125,57（1971））を参照）。コレシストキニ
ン（CCK）は、その２つのレセプタータイプ「CCK−Ａ」
と「CCK−Ｂ」に対して結合することによって生体反応
を生じる。CCK−Ａレセプターは主として胆嚢と膵臓の
中にあり、食餌時のCCK−誘導酵素分泌と胆嚢収縮とに
関与する。CCK−Ｂセレプターは胃と脳の中にあり、胃
においては胃酸の分泌に関与し、一方、脳においては痛
み反応と不安反応とに関与する。

こうした２つのセレプターに対する幾つかの有効で選
択的な非ペプチドの拮抗剤が公知である（M.G.Bock,Dru
gs of the Future，16（７）,631−640（1991）と、R.
M.Freidinger,Med.Res.Rev.,９,271−290（1989）とを
参照）。MerckのＬ−364,718（デバゼピド）は選択性CC
K−Ａ拮抗剤である（Ｏ′Neillら，Brain Res.,534,287
−290（1990）を参照）。Merckのベンゾジアゼピン L−
365,260は、リスザルに対する鎮痛作用を有することが
発見された選択性CCK−Ｂ拮抗剤である。（Ｏ′Neill
ら，Brain Res.,534,287−290（1990）を参照）。Parke
−DavisのCI−988は、ネズミにおけるペンタガストリン
誘導な不安反応（anxiogenic response）を逆転するこ
とが発見された選択性CCK−Ｂ拮抗剤である。（Singh
ら,Proc.Nat′l.Acad.Sci.,U.S.,88,1130−33（1991）
を参照）。1992年１月27日付けで出願された米国特許出
願825,677は、選択性CCK−Ｂセレプター拮抗剤である置
換ヘキサヒドロアゼピノンと置換テトラヒドロベンゾア
ゼピノンとを説明している。

発明の要約本発明は、次式の化合物に係わり、前式中、Ｘが酸素、硫黄、スルホキシド、又は、スルホ
ンであり、 R¹が、又はであり、 R²が、（C₁−C₆）アルキル、ニトロ、アミノ、（C₁−
C₆）アルキルアミノ、ジ−（C₁−C₆）アルキルアミノ、
ハロ、ヒドロキシ、CO₂H、CO₂（C₁−C₆）アルキル、テ
トラゾリル、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NH（C₁−C₆）アルキル
アミノ、SO₃N−ジ−（C₁−C₆）アルキルアミノ、及び、
次式の基から互いに無関係に選択された１個以上の置換
基（好ましくは１個又は２個の置換基）で任意に置換さ
れたフェニルであり、 R³とR⁵とが、（C₁−C₆）アルキル、１−アダマンチル、
２−アダマンチルから互いに無関係に選択され、 R⁴が水素又は（C₁−C₆）アルキルであり、 R⁶が、５個の炭素原子と１個の窒素原子とを含む六員
飽和ヘテロ環式環であり、この場合に、上記窒素原子が
付着部位であり、前記炭素原子の１個が酸素原子又は窒
素原子で任意に置き換えられることが可能であり、前記
炭素原子の１個以上が、シアノと（C₁−C₆）アルキルと
から互いに無関係に選択される１個又は２個の置換基に
よって任意に置換可能であり、 R⁷が水素又はメチルであり、 R⁸が水素又はメチルであり、 R⁹が水素、ハロ、フェニル、又は（C₁−C₆）アルキル
である。

使用可能なR⁶の例は、次式を有する基であり、前式中のＺがNH又はCH₂であり、R¹⁰とR¹¹とR¹²とR¹³と
が互いに無関係に水素と（C₁−C₆）アルキルとから選択
される。

本発明は、上記式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な酸
付加塩にも係わる。本発明の上記塩基化合物の薬学的に
許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、
無毒の酸付加塩を形成する酸であり、即ち、薬学的に許
容可能なアニオンを含む塩、例えば、その塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素
塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン
酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酸性酒石酸塩、コハ
ク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サ
ッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、パモエート〔即ち、1,1′−メチレン−ビ
ス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）〕塩を形成
する酸である。

本書で使用する場合の術語「アルキル」は、特に指摘
しない限り、直鎖部分から分岐部分か環状部分かこれら
の組合せのいずれかを有する飽和一価炭化水素ラジカル
を含む。

本書で使用する場合の術語「ハロ」は、特に指摘しな
い限り、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードを含む。

好ましい式Ｉの化合物は、式中のＸが酸素である式Ｉ
の化合物を含む。

好ましい式Ｉの化合物は更に、式中のR¹がであり、且つ、R⁶が次式の基である、式Ｉの化合物を含む。

好ましい式Ｉの化合物は更に、次式で表される絶対立
体化学を有し、且つ、前式中のR²が上記の通りに定義される、式Ｉの化
合物を含む。

カーン−インゴルド−プレローグの表示法を使用する
ならば、式中のＸが硫黄である好ましい式Ｉの化合物
は、オキソ置換基に隣接した炭素において「Ｓ」配置を
有する式Ｉの化合物を含み、式中のＸが酸素である好ま
しい式Ｉの化合物は、オキソ置換基に隣接した炭素にお
いて「Ｒ」配置を有する式Ｉの化合物を含む。

好ましい式Ｉの化合物の具体例は次のものを含む。

３（Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン、３（Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−4,4−テトラメチレンピペリジン、３（Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン、７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テトラメチ
ルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８
−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−
アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−３−ｍ−ク
ロロフェニル−尿素、７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テトラメチ
ルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８
−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−
アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−３−ｍ−ト
リル−尿素、７（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−３−
｛８−オキソ−９−［２−オキソ−２−（3,3,5,5−テ
トラメチルピペリジン−１−イル）−エチル−6,7,8,9
−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロ
ヘプテン−７−イル）−尿素、７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フルオ
ロ−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ
−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−
ｍ−トリル−尿素、７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テトラメチ
ルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３
−フルオロ−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５
−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イ
ル｝−３−ｍ−トリル−尿素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テ
トラメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−６−メチル−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７
−イル｝−３−ｍ−トリル−尿素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェ
ニル）−３−｛６−メチル−８−オキソ−９−［２−オ
キソ−２−（3,3−ジメチルピペリジン−１−イル）−
エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−
アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−尿素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェ
ニル）−３−｛６−メチル−８−オキソ−９−［２−オ
キソ−２−（3,3,5,5−テトラメチルピペリジン−１−
イル）−エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキ
サ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−尿
素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチ
ルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６
−メチル−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−
オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝
−３−ｍ−クロロフェニル−尿素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テ
トラメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−６−メチル−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７
−イル｝−３−ｍ−クロロフェニル−尿素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テ
トラメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−３−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシク
ロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−トリル−尿素、３（Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−クロロフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン−1,1−ジオキシドを含む。

式Ｉの化合物の他の例は、７（Ｓ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチル−４−
オキソ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキ
ソ−９−アザビシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−
トリル−尿素、７（Ｓ）−１−｛９−［２−（3,5−ジメチル−ピペ
リジ−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキソ−９−アザ−ベ
ンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−トリル−尿
素、（R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ペンタメチレンピペリジン、（R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−２−メチルピペリジン、（R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−4,4−テトラメチレンピペリジン、３（Ｓ）−２−［４−オキソ−３−（３−ｍ−トリル
−ウレイド）−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［ｂ］−
［1,4］−チアゼピン−５−イル］−Ｎ−チオクロマン
−４−イル−アセトアミド、７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベ
ンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−メトキシフ
ェニル−尿素、７（Ｒ）−１−｛９−［２−（７−アザ−スピロ［4.
5〕デス−７−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−メトキ
シフェニル−尿素、７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベ
ンゾシクロヘプテン−７−１−イル｝−３−ｍ−エチル
フェニル−尿素、７（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−３−｛８
−オキソ−９−［２−オキソ−２−（3,3,5,5−テトラ
メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチ
ル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−８−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル−尿素、（Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−クロロフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−メチルピペリジン、（R,S）−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（３
−メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−1,5
−ベンゾチアゼピン−５（2H）−酢酸−1,1−ジメチル
エチルエステル、（R,S）−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（３
−メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−1,5
−ベンゾチアゼピン−５（2H）−酢酸−1,1−ジメチル
エチルエステル,1,1−ジオキシド、（R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン−1,1−ジオキシド、（Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン−1,1−ジオキシドを含む。

本発明は更に、次式の化合物にも係わり、前式中でＸ、R¹、R²、R⁷、R⁸、R⁹は上記で定義された通
りである。

好ましい式XIXの化合物と式XXの化合物は、置換基
R¹、R²、R⁷、R⁸、R⁹が好ましい式Ｉの化合物に関して上
記で定義された通りである化合物と、好ましい式Ｉの化
合物に関して上記で定義された通りの好ましい立体化学
を有する化合物である。

式XIXの化合物の例は次の通りである。

（Ｓ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−（2,3,
4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−３−イル）−尿素、（Ｓ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,
3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−３−イル）−尿素、３（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,
3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−３−イル）−尿素、７（Ｒ）−１−（８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７
−イル）−３−ｍ−トリル−尿素、７（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−３−
（８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−
９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−尿素、７（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−３−（８
−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−
アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−尿素、７（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−
３−（８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキ
サ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−尿
素、７（Ｒ）−１−（３−フルオロ−８−オキソ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシク
ロヘプテン−７−イル）−３−ｍ−トリル−尿素、７（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−３−（３
−フルオロ−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５
−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イ
ル）−尿素、７（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−
３−（３−フルオロ−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−
７−イル）−尿素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（６−メチル−８−オキソ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル）−３−ｍ−トリル−尿
素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−
３−（６−メチル−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７
−イル）−尿素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェ
ニル）−３−（６−メチル−８−オキソ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプ
テン−７−イル）−尿素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−フルオロ−メチル−８
−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−
アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−３−ｍ−ト
リル−尿素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−
３−（３−フルオロ−メチル−８−オキソ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘ
プテン−７−イル）−尿素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェ
ニル）−３−（３−フルオロ−６−メチル−８−オキソ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベ
ンゾシクロヘプテン−７−イル）−尿素。

式XXの化合物の例は次の通りである。

７（Ｒ）−アミノ−８−［２−オキソ−２−（3,3−
ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−6,7−
ジヒドロ−9H−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘ
プテン−８−オン、３（Ｓ）−アミノ−５−［２−オキソ−２−（3,3−
ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−3,4−
ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４−オン、７（Ｒ）−アミノ−８−［２−オキソ−２−（3,3,5,
5−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］
−6,7−ジヒドロ−9H−５−オキサ−９−アザ−ベンゾ
シクロヘプテン−８−オン、６（Ｓ）,7（Ｒ）−６−メチル−７−アミノ−８−
［２−オキソ−２−（3,3,5,5−テトラメチル−ピペリ
ジン−１−イル）−エチル］−6,7−ジヒドロ−9H−５
−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オ
ン、７（Ｒ）−３−フルオロ−７−アミノ−８−［２−オ
キソ−２−（3,3,5,5−テトラメチル−ピペリジン−１
−イル）−エチル］−6,7−ジヒドロ−9H−５−オキサ
−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、６（Ｓ）,7（Ｒ）−３−フルオロ−６−メチル−７−
アミノ−８−［２−オキソ−２−（3,3,5,5−テトラメ
チル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−6,7−ジヒ
ドロ−9H−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテ
ン−８−オン。

本発明は更に、人間を含む哺乳動物における、痛み、
胃腸疾患（例えば潰瘍、大腸炎）、中枢神経系疾患（例
えば、不安、恐慌といった障害）から成るグループから
選択される疾病を治療又は予防するのに有効な、一定の
量の上記式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能な上記式Ｉ
の化合物の塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、上
記疾病を治療又は予防するための薬剤組成物に係わる。

本発明は更に、人間を含む哺乳動物におけるコレシス
トキニンの作用に拮抗するために有効な、コレシストキ
ニン拮抗量の上記式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能な
上記式Ｉの化合物の塩と、薬学的に許容可能な担体とを
含む、上記哺乳動物におけるコレシストキニンの作用に
拮抗するための薬剤組成物に係わる。

本発明は更に、コレシストキニン拮抗量の上記式Ｉの
化合物又は薬学的に許容可能な上記式Ｉの化合物の塩
と、薬学的に許容可能な担体とを含む、人間を含む哺乳
動物におけるコレシストキニン媒介疾患を治療又は予防
するための薬剤組成物に係わる。

本発明は更に、コレシストキニンのセレプター部位に
おいてコレシストキニンの作用に拮抗するのに有効な、
一定の量の上記式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能な上
記式Ｉの化合物の塩と、薬学的に許容可能な担体とを含
む、人間を含む哺乳動物における、痛み、胃腸疾患（例
えば潰瘍、大腸炎）、中枢神経系疾患（例えば、不安、
恐慌といった障害）から成るグループから選択される疾
病を治療又は予防するための薬剤組成物に係わる。

上記式Ｉと式VIIとの化合物はキラル中心を有し、従
って、様々なエナンチオ形態とジアステレオ形態とにお
いて存在する。本発明は、式Ｉと式VIIとの化合物の全
ての光学異性体と立体異性体と、これらの混合物とに係
わる。

上記式Ｉと式VIIとの化合物は、１個以上の水素原子
又は炭素原子がその同位体で置き換えられている点を除
いて上記化合物と同一である化合物を含む。こうした化
合物は、物質代謝の薬物動態学的と結合検定とにおける
調査診断ツールとして有効である。

発明の詳細な説明式Ｉの化合物と式IIの化合物とを、下記の反応図式と
解説とにおいて説明する通りに調製することが可能であ
る。特に明示しない限り、下記の反応図式と解説とにお
けるR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びＸは、上記で定義され
た通りである。

図式１は、式VIIの開始材料からの、薬学的に有効な
式Ｉの化合物と、式XIXと式XXの中間化合物との調製を
示している。図式１に示した方法は、式VIIの化合物内
のオキソ置換基に隣接した炭素の立体化学配置が保存さ
れるので、同一の配置を有する適切な開始材料から式Ｉ
のラセミ化合物又は立体異性体のいずれかを調製するた
めに使用可能である。

図式１に示されるように、側鎖を含むR²を開始材料に
付加し、その後でR¹置換基を付加することによって、又
は、その代わりに、上記の順序とは反対の順序で上記の
２つの段階を行うことによって、式Ｉの化合物を調製す
ることが可能である。側鎖を含むR²を最初に付加する場
合には、上記化合物を次の仕方で調製する。

式VIIの化合物を、式R²NCOのイソシアナートと反応さ
せる。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、塩化メ
チレン、酢酸エチル、クロロホルム又はエーテル）中
で、好ましくは塩化メチレン中で、約−78℃から約50℃
の温度で、好ましくは約０℃で行うことが一般的であ
る。この反応によって式XIXの化合物が得られる。その
後で、式中のＸが酸素か硫黄のどちらかである所期の式
Ｉの化合物を生成するために、強塩基の存在下で、式XI
Xの化合物を、式R¹Iを有する化合物と反応させる。この
反応は、無水非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホル
ムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、エーテ
ル、又は、ジメチルスルホキシド（DMSO））中で、好ま
しくはTHF中で、約−78℃から約０℃の温度で、好まし
くは約−78℃で行うことが典型的である。式R¹Iの反応
物を約−78℃で反応混合物に加え、その後で、混合物を
室温に温めて約２時間に亙って撹拌することが好まし
い。適切な強塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウ
ムジイソプロピルアミドを含む。リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミドが好ましい。

上記のように、上記の２つの反応段階を反対の順序で
おこなうことも可能である。この反対の反応シーケンス
が図式１にシーケンス［VII→XX→Ｉ」として示されて
いる。

式中のＸが硫黄である化合物を、過ヨウ素酸ナトリウ
ム又はメタクロロ過安息香酸と反応させることによっ
て、式中のＸがスルホキシドである対応する式Ｉの化合
物に転換することが可能である。過ヨウ素酸ナトリウム
を使用する時には、上記反応を水／アルコール溶媒中で
行い、メタクロロ過安息香酸を使用する時には、上記反
応を塩化メチレン又は過酢酸中で行うことが一般的であ
る。反応温度は室温から約100℃の範囲である。反応物
を加え、その後で、その反応混合物を約５時間に亙って
約60℃に加熱することが好ましい。

式中のＸが硫黄である式Ｉの化合物を、過酸化水素と
反応させることによって、式中のＸがスルホンである対
応する式Ｉの化合物に転換することが可能である。この
反応は一般的に、約−50℃から約100℃の温度で適切な
溶媒中で行われる。反応混合物が式Ｉ化合物１当量当た
り１当量の過酸化水素を含むように30％水性過酸化水素
を酢酸に加え、その混合物を室温で約３日間に亙って撹
拌することが好ましい。他の適切な溶媒は、メタンスル
ホン酸とギ酸である。

図式２は、式VIIの開始材料のラセミ混合物を調製す
るための方法を示す。この方法は、式中のＸが硫黄であ
る式VIIの化合物に関する本出願の実施例１に例示され
ている。式中のＸが酸素である式VIIの化合物は、図式
２に示し且つ実施例1Bで取り上げるように、式中のＸが
硫黄である次式の反応物を、式中のＸが酸素である対応する反応物で置き換えること
によって、同様に調製することが可能である。

図式３は、式中のＸが硫黄である式VIIの開始材料の
「Ｒ」対掌体と「Ｓ」対掌体とを合成する方法を示す。
これらの化合物は、式VII−Ａを有するものとして図式
３に示してある（こうした化合物のキラル中心を構造式
VII−Ａでアステリスクを付けて表す。こうしたアステ
リスクは、式VII−Ａの化合物がそれから作られる合成
中間体の中の同一のキラル炭素を表すためにも使用され
る。）。本出願の実施例２は、図式３に示す方法による
「Ｓ」対掌体の調製を説明する。図式３に示し且つ実施
例3Aで取り上げる式IXの化合物の「Ｓ」対掌体（即ち、
Ｄ−システイン）を対応する「Ｒ」対掌体（即ち、Ｌ−
システイン）で置き換えることによって、「Ｒ」対掌体
を類似の仕方で調製することが可能である。

図式４は、式中のＸが酸素である式VIIの化合物の
「Ｒ」対掌体と「Ｓ」対掌体の調製方法を示す。これら
の化合物は、式VII−Ｂを有するものとして図式４に示
してある（こうした化合物のキラル中心を構造式VII−
Ｂでアステリスクを付して表す。こうしたアステリスク
は、式VII−Ｂの化合物がそれから作られる合成中間体
の中の同様のキラル炭素を表すためにも使用され
る。）。本出願の実施例105は、図式４に示す方法によ
る「Ｒ」対掌体の調製を説明する。図式４に示し且つ実
施例105Aで取り上げる式XVの化合物の「Ｒ」対掌体（即
ち、Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン）を対応
する「Ｓ」対掌体（即ち、Ｎ−第三ブトキシカルボル−
Ｌ−セリン）で置き換えることによって、「Ｓ」対掌体
を類似の仕方で調製することが可能である。式VIIの化
合物のラセミ混合物を、式XVの開始材料のラセミ化合物
を使用して、図式４の手順に従って類似の仕方で調製す
ることが可能である。

R⁷とR⁸とが両方とも水素である時には、使用される式
XVの化合物は、Ｄ−セリンもしくはＬ−セリンか、又
は、これらのアミノ酸のラセミ混合物のＮ−第三ブトキ
シカルボニル誘導体（「BOC誘導体」）である。R⁷とR⁸
の他の例は、Ｄ−及びＬ−トレオニンのBOC誘導体、Ｄ
−及びＬ−アロトレオニンのBOC誘導体、Ｄ−及びＬ−
２−アミノ−３−メチル−３−ヒドロキシ酪酸のBOC誘
導体、並びに、これらの化合物の個々のラセミ化合物で
ある。Ｄ−及びＬ−トレオニンとＤ−及びＬ−セリンは
市販品として入手可能である。Ｄ−アロトレオニンとＬ
−アロトレオニンは、Ponsら，Tetrahedron Letters,3
1,5023（1990）の説明の通りに調製することが可能であ
る。Ｄ−及びＬ−２−アミノ−３−メチル−３−ヒドロ
キシ酪酸は、Belakon等，J.A.C.S.，107,4252（1985）
の説明の通りに調製することが可能である。上記アミノ
酸全てのBOC誘導体は、Kellerら,Organic Synthesis,6
3,160（1984）の説明の通りに調製可能である。上記の
参考文献の内容は全て本明細書に組み込まれている。

上記の実験セクションで具体的に説明していない式
Ｉ、XIX、XXの他の化合物の調製は、当業者にとって明
らかである上記反応の組合せを使用することによって、
行うことが可能である。

図式１から図式３の中で説明した図解した反応の各々
では、特に明示しない限り、圧力はさほど重要ではな
い。約0.5気圧から約５気圧の圧力が、一般的に許容可
能であり、作業の利便上、外界気圧、即ち、約１気圧が
好ましい。

塩基性である式Ｉの化合物（本発明の活性化合物）
は、様々な無機及び有機酸と共に様々な塩を形成するこ
とが可能である。こうした塩は、動物に対する投与に関
して薬学的に許容可能でなければならないが、実際に
は、最初に、薬学的に許容不可能な塩として式Ｉの化合
物を反応混合物から単離し、その後で、アルカリ性試薬
による処理によって単に上記塩を遊離塩基化合物に転換
して戻し、更に、この遊離塩基化合物を薬学的に許容可
能な酸付加塩に転換することが望ましいことも少なくな
い。本発明の活性塩基性化合物の酸付加塩を、水性溶媒
媒質又は適切な有機溶媒（例えばメタノール又はエタノ
ール）中において実質的に同量の選択された鉱酸又は有
機酸を使用して上記塩基化合物を処理することによっ
て、容易に調製することが可能である。上記溶媒を慎重
に蒸発させることによって、所期の固体塩を容易に得る
ことが可能である。

本発明の活性化合物とその薬学的に許容可能な塩は、
CCKレセプター拮抗剤として有効であり、即ち、これら
は、哺乳動物内のCCKレセプター部位におけるCCKの作用
に拮抗する能力を有し、従って、罹患した哺乳動物の上
記の疾患と疾病の治療のための治療薬としての役割を果
たすことが可能である。

本発明の活性化合物とその薬学的に許容可能な塩は、
経口経路か非経口的経路か局部的経路かのいずれかによ
って投与されることが可能である。一般的には、こうし
た化合物は、１日当たり約5.0mgから約1500mgの範囲内
の投薬量で投与されることが最も望ましいが、治療を受
ける患者の体重と病状と選択された個々の投与経路とに
応じて投薬量を変えることが必要となるだろう。しか
し、体重1kgにつき１日当たり約0.07mgから約21mgの範
囲内の投薬量レベルの使用が最も望ましい。しかし、治
療を受ける動物の種類と、上記薬剤に対する動物の個々
の感受性と、選択される薬学的処方のタイプと、投与を
行う際の時間周期と間隔とに応じて、投薬量を変えるこ
とが可能である。場合によっては、上記範囲の下限を下
回る投薬量レベルでも十分である場合もあり、一方、他
の場合には、上記範囲の上限を越える投薬量レベルであ
っても、一日全体の投与において複数回分の少量の投薬
量にまず小分けされる場合には、有害な副作用をもたら
すことなく使用することも可能である。

本発明の活性化合物を、上記の３つの投与経路のいず
れかによって、単独で、又は、薬学的に許容可能な基剤
又は希釈剤と組み合わせて、投与することが可能であ
り、こうした投与を、１日１回の投薬、又は、複数回分
に分けた投薬の形で行うことが可能である。更に明確に
言えば、本発明の新規性のある治療剤を、様々な種類の
投薬形態で投与することが可能であり、即ち、錠剤、カ
プセル、薬用ドロップ、トローチ、ハードキャンディ、
粉末、噴霧液、クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、ゲル、
ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エ
リキシル、シロップ等の形で、様々な薬学的に許容可能
な不活性担体と組み合わせることも可能である。こうし
た担体は、固体希釈剤又は賦形剤と、無菌水性媒質と、
様々な無毒性有機溶媒等を含む。更に、経口調剤組成物
に適切に甘味及び／又は香味を付けることが可能であ
る。一般的に、本発明の薬学的に有効な化合物は、約5.
0重量％から約70重量％の範囲内の濃度レベルで上記投
薬形態中に含まれる。

経口投与の場合に、微結晶セルロース、クエン酸ナト
リウム、炭酸カリウム、リン酸二カルシウム、グリシン
のような様々な賦形剤を含む錠剤を、ポイビニルピロリ
ドン、スクロース、ゼラチン、アラビアゴムのような粒
状化バインダーと共に、デンプン（好ましくはトウモロ
コシデンプンかジャガイモデンプンかタピオカデンプ
ン）、アルギン酸、特定のケイ酸複塩のような様々な崩
壊剤と組み合わせて使用することが可能である。これに
加えて、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナト
リウムとタルクとが、錠剤化のために非常に有効である
場合が多い。類似のタイプの固体組成物も、ゼラチンカ
プセル中の充填剤として使用可能である。これに関して
好ましい材料は、ラクトース、即ち、乳糖と、高分子量
ポリエチレングリコールも含む。経口投与用の水性懸濁
液及び／又はエリキシルが必要な場合には、上記活性成
分を、様々な甘味料又は香味料や着色料や染料、更に必
要に応じて、乳化剤及び／又は沈澱防止剤と、水やエタ
ノールやプロピレングリコールやグリセリンやこれらの
様々な混合物のような希釈剤と組み合わせることが可能
である。

非経口投与用には、ごま油もしくは落花生油中の又は
水性プロピレングリコール中に本発明の上記活性化合物
を含む溶液を、使用することが可能である。上記水溶液
を必要に応じて適切に緩衝しなければならず（好ましく
はpH8以上）、その液体希釈剤は最初に等張にしなけれ
ばならない。こうした水溶液は静脈注射に適している。
油性溶液は、関節内注射と筋肉内注射と皮下注射とに使
用するのに適している。無菌条件下におけるこうした溶
液全ての調製を、当業者に公知である標準的な調剤技術
によって容易に行うことが可能である。

これに加えて、皮膚の炎症性疾病を治療する際には、
本発明の活性化合物を局所的に投与することも可能であ
り、この投与は、標準的な調剤方法に従って、クリーム
やゼリーやゲルやペーストや軟膏等の形で行われること
が好ましい。

CCK遮断薬としての本発明の化合物の活性は、テンジ
クネズミ大脳皮質膜標本中のCCK−Ｂレセプターに対す
る¹²⁵I−BH−CCK−８の結合を阻止する上記化合物の能
力を測定する検定によって判定できる。この手順は次の
ように行われる。上記大脳皮質を１匹の雄のハートレー
テンジクネズミから分離し、pH7.4のトリス（即ち、２
−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオ
ールであるトリメタミン）50mMと塩化マンガン5mMとを
含む４℃の検定緩衝液20体積（w./v.）中でテフロンホ
モジナイザーを使用して均一化した（15ストローク）。
このホモジネートを４℃において100,000×Ｇで30分間
に亙って遠心分離した。そのペレットを上記と同一の緩
衝液中に再懸濁させ、上記の通りに遠心分離した。最終
ペレットを、結合検定に使用するために検定緩衝液で20
mg/mlの濃度に希釈した。上記組織標本は常に氷上に置
いた。

上記組織標本50μＬと、（最終検定において500pMの
濃度を生じさせるための）¹²⁵I−BH−CCK−8 100μＬ
と、ブランク又は試験対象化合物20μＬと、４％DMSOを
含むトリス30μＬとから構成される培養混合物を調製し
た。全ての薬剤と希釈は、検定緩衝液中の４％DMSOを使
用し、１％の最終検定DMSO濃度を与えるようにした。

¹²⁵I−BH−CCK−８と適切なブランク又は試験対象化
合物とを収容した96ウェルプレートに組織を添加するこ
とによって、上記反応を開始させた。１μＭの硫酸化CC
K−８を使用して非特異的結合を定量した。４℃のSorva
ll RT600冷凍遠心分離機上に取り付けられたH1000Bロー
ター内で上記プレートを遠心分離することによって、上
記反応を終わらせた。上澄む液を取り除き、検定緩衝液
200μＬでペレットを洗浄し、プレートを上記の通りに
遠心分離した。再び上澄み液をデカントし、トリスHCl
pH7.4を洗浄緩衝液として用いてセッティング222でSkat
ronセル収集装置を使用することによって、（0.2％ポリ
エチレンイミン中に２時間以上に亙って漬けてあった）
Betaplateフィルター上に収集した。標本１個当たり４
秒間に亙ってフィルターマットをBetaplate計数装置上
で計数した。

データをIC₅₀値（¹²⁵I−BH−CCK−８の特異結合の50
％に拮抗する濃度）として表した。これらのデータを、
非線形回帰分析を使用して分析した。

本発明を以下の実施例によって説明する。しかし、本
発明はこれらの実施例の個々の詳細内容に限定されない
ということを理解されたい。

実施例１（R,S）−３−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン米国特許第4,539,150号と同第4,531,151号とに開示さ
れている手順と同様の次の手順を使用して、上記化合物
を調製した。

A. （R,S）−Ｎ−カルボベンジルオキシ−D,L−セリン
メチルエステルメタノール75mL中にＮ−カルボベンジルオキシ−D,L
−セリン（調達先:Aldrich Chemical Co.）7.69g（0.03
22M）を含む溶液に、塩化アセチル（調達先:Aldrich Ch
emical Co.）2.55mL（0.0354M）を加えた。その混合物
を室温で16時間に亙って撹拌した。メタノールを蒸発さ
せ、その残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（NaHCO₃）100m
Lと共に摩砕した。その混合物を2 X 100mLのクロロホル
ム（CHCl₃）で抽出した。そのCHCl₃層を乾燥させて蒸発
させ、上記生成物を無色の油とて得た。収量は8.77gだ
った。

TLC（10:1 CHCl₃:CH₃OH）rF＝0.8¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.28（s,5H）,5.58（d,1H）,5.16
（s,2H）,4.44（m,1H）,3.95（m,2H）,3.82（s,3H）。

B. Ｎ−カルボベンジルオキシ−デヒドロセリンメチル
エステル J.Org.Chem.,45,3131（1980）で説明されている手順
と同じ手順で上記化合物を調製した。CH₃CN 100mL中に
Ｎ−カルボベンジルオキシ−D,L−セリンメチルエステ
ル8.14g（0.0321M）と、塩化銅（Ｉ）（調達先:Mallinc
krodt Chemical Co.）0.953g（0.00963M）と、１−（３
−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチカルボジイミ
ドヒドロクロリド（調達先:Aldrich Chemical Co.）6.1
4g（0.0320M）とを含む混合物を、窒素ガス（N₂）下で
２時間に亙って40℃に加熱した。その混合物を室温に冷
却し、水200mLと酢酸エチル（EtOAc）200mLとの混合物
の中に注入した。そのEtOAc層を取り除き、その水性層
を2 X 100mLのEtOAcで抽出した。そのEtOAc抽出物を混
合し、硫酸ナトリウム（Na₂CO₄）で乾燥させて蒸発さ
せ、収量7.44gの生成物を黄色の油として得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.40（s,5H）,6.26（s,1H）,5.81
（s,1H）,5.20（s,2H）,3.86（s,3H）。

C. （R,S）−Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｓ−（２−
アミノフェニル）システインメチルエステル塩化メチレン（CH₂Cl₂）13mLを含むメタノール（CH₃O
H）26mL中にＮ−カルボベンジルオキシ−デヒドロセリ
ンメチルエステル8.79g（0.037M）と、２−アミノチオ
フェノール（調達先:Aldrich Chemical Co.）4.34mL
（0.037M）と、トリエチルアミン（TEA）0.52mL（0.003
7M）とを含む混合物を、室温においてN₂の下で３時間に
亙って攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、メタノ
ール３％を含むアセトンを溶離液として使用してシリカ
600g上でクロマトグラフ分離した。適切な留分を組み合
せ、蒸発させ、所期の生成物11g（収率83％）を油とし
て得た。

TLC（97:3 CHCl₃:アセトン）rF＝0.5¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.35−7.5（m,6H）,7.25（m,1H）,
6.70（m,2H）,5.90（d,1H）,5.05（s,2H）,4.60（m,1
H）,4.0−4.4（bs,2H）,3.52（s,3H）,3.30（m,2H） D. （R,S）−３−カルボベンジルオキシアミノ−2,3−
ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４−（5H）−オンＮ−カルボベンジルオキシ−Ｓ−（２−アミノフェニ
ル）システインメチルエステル2.69g（0.00751M）とｐ
−トルエンスルホン酸一水化物（調達先:Aldrich Chemi
cal Co.）10mg（0.0000525M）との混合物を、キシレン5
0mL中で３時間に亙って環流させた。更に別のｐ−トル
エンスルホン酸一水化物20mgを加え、環流を５時間に亙
って続けた。その反応を室温に冷却し、16時間に亙って
攪拌した。その結果得られた沈殿物を濾過し、エーテル
と共に摩砕し、再び濾過し、乾燥させ、2.0g（収率81
％）の生成物を白色の固体として得た。

MP＝127℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.775（br s,1H）,7.0−7.4（m,9
H）,5.85（d,1H）,5.05（s,H）,4.53（m,1H）,3.85（m,
1H）,2.95（m,1H） E. （R,S）−３−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン酢酸中に臭化水素（HBr）25％を溶解した溶液8.17mL
に３−カルボベンジルオキシアミノ−2,3−ジヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン−４−（5H）−オン1.75g（0.00
534M）を加え、この溶液を室温で１時間に亙って攪拌し
た。沈殿物が徐々に形成された。この混合物にエーテル
35mLを加え、沈殿物を濾過によって収集した。その沈殿
物を最小限の量の水の中に溶解し、固定NaHCO₃でpHを9.
0に調整した。この結果として生じた沈殿物を濾過し、
乾燥させ、0.735mg（収率70％）の生成物を白色の固体
として得た。

M.p.＝180℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 9.95（br s,1H）,7.55（d,1H）,7.
40（t,1H）,7.0−7.2（m,2H）,3.4（m,1H）,3.30（m,1
H）,2.80（m,1H）実施例２（Ｓ）−３−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン標題の化合物を、開始材料としてＤ−システインの代
わりにＬ−システインを使用することを除いてJournal
of Medicinal Chemistry，28,1517（1985）で概説され
ている手順と同様の下記の手順で合成した。

A. Ｎ−アセチル−Ｄ−システイン標題の化合物を、開始材料としてＤ−システイン塩酸
塩一水化物（調達先:Aldrich Chemical Co.）を使用す
ることを除いてJournal of Organic Chemistry，30,283
9（1965）で報告されている手順と同様の手順で合成し
た。

B. Ｓ−（ｏ−ニトロフェニル）−Ｎ−アセチル−Ｄ−
システイン（Ｓ）−Ｎ−アセチル−システイン9.28g（56.9mmo
l）と、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン7.43mL（70.
5mmol）と、炭酸水素ナトリウム13.66g（163mmol）との
混合物をエタノール136mLと水41mLとの中で３時間に亙
って環流させた。その混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸
発させた。その残渣を水136mL中に溶解し、エーテルで
抽出した。その後で、その水溶液を、12N塩酸（HCl）で
pH＝１に酸性にした。その結果得られた黄色の沈殿物を
濾過し、13.6g（収率84％）の生成物を得た。

M.p.＝188−190℃ C. Ｓ−（ｏ−ニトロフェニル）−Ｄ−システインＳ−（ｏ−ニトロフェニル）−Ｎ−アセチル−Ｄ−シ
ステイン13.6g（47.9mmol）の溶液を、18M硫酸（H₂S
O₄）57mL中で１時間に亙って環流させた。その透明な黄
色の溶液を０℃に冷却し、濃縮した。水酸化アンモニウ
ム（NH₄OH）を加えてpH＝5.4に調整した。その結果得ら
れた沈殿物を濾過し、乾燥し、11.6g（収率100％）の生
成物を得た。

M.p.＝186−187℃ D. Ｓ−（ｏ−ニトロフェニル）−Ｎ−カルボベンジル
オキシ−Ｄ−システイン 4N水酸化ナトリウム（NaOH）36mL中にＳ−（ｏ−ニト
ロフェニル）−Ｄ−システイン11.60g（48mmol）を含む
溶液を０℃に冷却した。この溶液に対してカルボベンジ
ルオキシクロリド6.85mL（48mmol）を滴状に加え、その
混合物を室温で2.5時間に亙って攪拌した。必要に応じ
て4N NaOHを加えることによってそのpHを10.8に維持し
た。その後で溶液をエーテルで抽出し、12N HClでpHを
1.0に調整した。その結果として得られた沈殿物をCH₂Cl
₂中に溶解させ、Na₂SO₄で乾燥させ、蒸発させて、収量1
7.0gの生成物を黄色のゴムとして得た。この材料を次の
反応に使用した。

E. Ｓ−（ｏ−アミノフェニル）−Ｎ−カルボベンジル
オキシ−Ｄ−システイン塩化アンモニウム（NH₄Cl）4.84g（90.4mmol）を含む
メタノール800mL中にＳ−（ｏ−ニトロフェニル）−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−Ｄ−システイン17.0g（45.2m
mol）を含む黄色の溶液に、亜鉛ダスト41.1g（633mmo
l）を加えた。その結果として生じた灰色のスラリーを
４時間に亙って環流させた。その後で、この高温の溶液
を濾過し、固体残渣を追加のメタノール200mLで洗浄し
た。その濾液を蒸発させ、固体残渣を1N HCl 320mLと共
に摩砕した。1/2時間に亙る攪拌によって、最初のガム
状の塊が白色の固体に結晶化した。この固体を濾過する
ことによって、13.1g（収率84％）のＳ−（ｏ−アミノ
フェニル）−Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−システイ
ンを得た。

M.p.＝169−170℃ F. ３（Ｓ）−［（カルボベンジルオキシ）アミノ］−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン DMF82mL中のＳ−（ｏ−アミノフェニル）−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−Ｄ−システイン13.10g（37.9mmol）
と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミドヒドロクロリド7.27g（37.9mmol）との混
合物を、室温で２時間に亙って攪拌した。この溶液に33
0mLの酢酸エチルを加えた。その混合物を1N NaOH 200mL
で４回抽出した。その酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウ
ム（MgSO₄）で乾燥させ、蒸発させ、白色の非晶質残渣
を得た。その残渣をエーテルと共に摩砕し、その結果と
して得られた白色の結晶を濾過して、6.70g（収率54
％）の３（Ｓ）−［（カルボベンジルオキシ）アミノ］
−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オンを白色の固体として得た。

M.p.＝190−191℃ ［α］_Ｄ＝＋200゜（ｃ＝0.99,CHCl₃） G. ３−（Ｓ）−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン３（Ｓ）−［（カルボベンジルオキシ）アミノ］−2,
3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
6.2g（18.9mmol）と酢酸中の30％HBr溶液25mlとの混合
物を室温において１時間に亙って攪拌した。多量の二酸
化炭素ガス（CO₂）が発生し、最初の懸濁液が次第に液
体状になった。溶解が生じた後に、重たい沈殿物が形成
された。沈殿物を濾過し、その固体をNaHCO₃ 75mLと酢
酸エチル75mLと共に摩砕した。その酢酸エチル層を乾燥
させ、蒸発させた。その残渣を摩砕し、1.7gの生成物を
白色の固体として得た。その濾液の中和と抽出によっ
て、更に1.15gの生成物を得た。それら２つの固体を組
み合せ、2.85g（収率78％）の３−（Ｓ）−アミノ−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
を得た。

実施例３（R,S）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−（2,3,
4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−３−イル）−尿素 CH₂Cl₂ 9mL中の３−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン142mg（0.732mM）の溶
液を０℃に冷却した。その溶液に対して、CH₂Cl₂ 4mL中
に溶解したｍ−トリルイソシアナート（調達先:Aldrich
Chemical Co.）0.094mL（0.732mM）を滴状に加え、そ
の反応物を０℃において15分間に亙って攪拌した。その
結果得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、187mg（収率7
8％）の生成物を白色の固体として得た。

M.p.＝208℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 8.7（s,1H）,7.5（d,1H）,7.35
（t,1H）,6.8−7.1（m,6H）,6.5（m,2H）,4.25（m,1
H）,3.55（m,1H）,3.0（m,H）,2.10（s,3H）実施例４から実施例10までの標題の化合物を、実施例
３の手順と同様の手順を使用して調製した。

実施例４（Ｓ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−（2,3,4,
5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン
−３−イル）−尿素¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.28（s,1H）,8.76（s,1H）,7.63
（d,1H）,6.65−7.50（m,8H）,4.30−4.42（m,2H）,3.0
0−3.70（m,2H）,2.20（s,3H）実施例５（R,S）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,
3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン−３−イル）−尿素¹ H NMR（D₆DMSO）δ 8.92（s,1H）,7.65（d,1H）,7.48
（t,1H）,7.0−7.3（m,4H）,6.8（m,2H）,6.45（d,1
H）,4.38（m,1H）,3.70（s,1H）,3.68（m,1H）,3.05
（t,1H）実施例６（Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3,
4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−３−イル）−尿素¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.28（s,1H）,8.84（s,1H）,7.62
（d,1H）,6.45−7.50（m,8H）,4.30−4.42（m,1H）,3.7
0（s,3H）,3.0−3.75（m,2H）実施例７（Ｓ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3,
4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−３−イル）−尿素¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.28（s,1H）,8.84（s,1H）,7.62
（d,1H）,6.45−7.50（m,8H）,4.30−4.42（m,1H）,3.7
0（s,3H）,3.0−3.75（m,2H）実施例８（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3,4,
5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン
−３−イル）−尿素¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.29（s,1H）,9.02（s,1H）,7.66
（d,1H）,6.75−7.60（m,1H）,4.30−4.42（m,1H）,3.0
0−3.70（m,2H）実施例９（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3,4,
5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピン
−３−イル）−尿素¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.29（s,1H）,9.02（s,1H）,7.66
（d,1H）,6.75−7.60（m,1H）,430−4.42（m,1H）,3.00
−3.75（m,2H）実施例10 （R,S）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3,
4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベンゾチアゼピ
ン−３−イル）−尿素 M.p.＝225℃（分解）¹ H NMR（D₆DMSO）δ 8.8（d,1H）,6.9−7.7（m,10H）,
4.65（m,1H）,3.70（m,1H）,3.35（t,1H）実施例11 ヨード酢酸第三ブチルブロモ酢酸第三ブチル（調達先:Aldrich Chemical C
o.）9.90mL（0.61M）とヨウ化ナトリウム（NaI）10.1g
（0.67M）との混合物を、３時間に亙ってアセトン中で
環流させた。その混合物を室温に冷却し、濾過した。結
果的に生じた濾液を蒸発させて、固体残渣を得、その残
渣をエーテル中に懸濁させた。そのエーテル懸濁液を水
と飽和塩化ナトリウム（NaCl）とで洗浄した。結果的に
生じたエーテル溶液をMgSO₄で乾燥させ、蒸発させて、1
5g（収率100％）の生成物を黄色の油として得た。

TLC（7:3 ヘキサン：酢酸エチル）rF＝0.57¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.5（s,2H）,1.4（s,9H）実施例12 4,4−ジメチルピペリジン THF 30mL中に水素化アルミニウムリチウム1.52g（0.0
4M）を含む懸濁液に対して、THF 15mL中に3,3−ジメチ
ルグルタルイミド2.82g（0.02M）を含む溶液を、15分間
に亙って滴状に加えた。その反応物を室温で１時間に亙
って攪拌し、水50mLで消止した。その反応混合物を濾過
し、濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を
乾燥させ（Na₂SO₄）、蒸発させ、1.33g（収率59％）の
生成物を油として得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.05（m,4H）,1.60（m,4H）,0.85
（s,6H）実施例13 4,4−テトラメチレンピペリジン実施例12の手順と同様の手順を使用して標題の化合物
を調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ 2.75（m,4H）,1.35−1.8（m,12H）実施例14 第三ブチルクロロアセトアミド塩化クロロアセチル23.91mL（0.30M）の溶液を酢酸エ
チル600mL中に溶解し、０℃に冷却した。その溶液に第
三ブチルアミン（調達先:Aldrich Chemical Co.）62.93
mL（0.60M）を加えた。その結果として直ちに白色の沈
殿物を得た。そのスラリーを室温で12時間に亙って攪拌
した。その混合物を濾過し、濾液を、1N H₃PO₄と、飽和
NaHCO₃と、飽和NaClとで洗浄した。その酢酸エチル溶液
を乾燥させ（Na₂SO₄）、蒸発させ、34.1g（収率76％）
の生成物を白色の固体として得た。TLC（7:3 ヘキサ
ン：酢酸エチル）rF＝0.42¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.90（s,2H）,1.3（s,9H） MS:149.1,151.1（ｐ＋１）実施例15から実施例31（ａ）までの標題の化合物を実
施例14の手順と同様の手順で調製した。

実施例15 Ｎ−クロロアセチル−３、３−ジメイルピペリジン無色の油、収率95％¹ H NMR（CDCl₃）δ 4.32（m,2H）,3.72（t,1H）,3.63
（t,1H）,3.50（s,1H）,3.34（s,1H）,1.90（m,1H）,1.
80（m,1H）,1.66（m,2H）,1.18（s,3H）,1.12（s,3H）実施例16 N,N−ジイソプロピルクロロアセトアミド黄色の結晶、収率41％¹ H NMR（CDCl₃）δ 4.04（s,2H）,3.96（m,1H）,3.45
（m,1H）,1.40（d,6H）,1.14（d,6H）実施例17 Ｎ−クロロアセチルモルホリン無色の油、収率28％ TLC（95:5 CHCl3:アセトン）rF＝
0.2¹ H NMR（CDCl₃）δ 4.04（s,2H）,3.68（m,4H）,3.56
（m,2H）,3.48（m,2H）実施例18 Ｎ−クロロアセチル−3,3−テトラメチレンピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 4.02（d,2H）,3.50（m,1H）,3.35
（m,1H）,3.30（s,1H）,3.10（s,1H）,1.2−1.80（m,12
H）実施例19 Ｎ−クロロアセチル−4,4−テトラメチレンピペリジン無色の油、収率92％¹ H NMR（CDCl₃）δ 4.04（s,2H）,3.55（t,2H）,3.40
（t,2H）,1.2−1.7（m,12H）実施例20 Ｎ−クロロアセチル−4,4−ペンタメチレンピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 4.02（s,2H）,3.6（m,2H）,3.4（m,
2H）,1.3−1.5（m,14H）実施例21 Ｎ−クロロアセチル−4,4−エチレンジオキシピペリジ
ン透明な油、収率81％¹ H NMR（CDCl₃）δ 4.04（s,2H）,3.90（s,4H）,3.61
（t,2H）,3.50（t,2H）,1.58−1.78（m,4H）実施例22 Ｎ−クロロアセチル−4,4−ジメチルピペリジン無色の油、収率38％¹ H NMR（CDCl₃）δ 4.06（s,2H）,3.55（t,2H）,3.42
（t,2H）,1.36（m,4H）,0.95（s,6H）実施例23 Ｎ−ベンジル−Ｎ−第三ブチルクロロアセトアミド無色の油、収率100％¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.15−7.4（m,5H）,4.62（s,2H）,
3.96（s,3H）,1.41（s,9H）実施例24 Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチルクロロアセトアミド無色の油、収率77％¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.69（s,2H）,2.87（s,3H）,1.36
（s,9H）実施例25 Ｎ−クロロアセチル−４−フェニルピペリジン透明な油、収率97％¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.04−7.56（m,5H）,4.41（d,1H）,
4.1（d,2H）,3.98（d,1H）,3.21（t,1H）,2.74（q,2
H）,1.90（t,2H）,1.70（m,2H）実施例26 Ｎ−クロロアセチル−４−ベンジルピペリジン無色の油¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.1−7.4（m,5H）,4.55（d,1H）,4.
10（s,2H）,3.82（d,1H）,3.0（t,1H）,2.6（m,3H）,1.
7（m,3H）,1.2（m,2H）実施例27 Ｎ−クロロアセチル−４−（３−フェニルプロピル）ピ
ペリジン油¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.04−7.31（m,5H）,4.52（d,1H）,
4.05（s,2H）,3.80（d,1H）,3.05（t,1H）,2.59（m,3
H）,1.40−1.79（m,5H）,1.01−1.40（m,4H）実施例28 Ｎ−クロロアセチル−2,6−ジメチルピペリジン無色の油、収率39％¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.95（s,2H）,4.5（m,2H）,1.0−1.
8（m,12H）実施例29 Ｎ−クロロアセチル−3,5−ジメチルピペリジン油、収率91％¹ H NMR（CDCl₃）δ 4.48（d,1H）,4.04（m,2H）,3.62
（d,1H）,3.45（m,1H）,2.98−3.21（m,1H）,2.5（t,1
H）実施例30 Ｎ−クロロアセチル−２−メチルピペリジン無色の油、収率30％¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.95（s,2H）,2.5−4.5（m,3H）,1.
0−1.7（m,9H）実施例31 Ｎ−クロロアセチル−1,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロイ
ソキノリン油、収率100％¹ H NMR（CDCl₃）δ 4.6（d,1H）,4.4（d,1H）,3.98（s,
2H）,3.8（d,1H）,3.6（d,1H）,0.6−3.4（m,12H）実施例31（ａ）Ｎ−クロロアセチル−3,3,5,5−テトラメチルピペリジ
ン¹ H NMR（CDCl₃）δ 4.05（s,2H）,3.70（s,2H）,3.02
（s,3H）,1.25（s,2H）,0.92（s,2H）,0.90（s,3H）実施例32 第三ブチルヨードアセトアミド第三ブチルクロロアセトアミド34.1g（0.228M）とNaI
37.6gとの混合物をアセトン600mL中で12時間に亙って
環流させた。その反応物を室温に冷却し、蒸発させた。
その残渣を酢酸エチル中に懸濁させ、水と飽和NaClとで
洗浄した。その酢酸エチル溶液を乾燥させ（Na₂SO₄）、
蒸発させ、52.2g（収率95％）の生成物を白色の固体と
した得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.60（s,2H）,1.30（s,9H） MS:242.1（ｐ＋１）実施例33から実施例50（ａ）までの標題の化合物を、
実施例32の手順と同様の手順で調製した。

実施例33 Ｎ−ヨードアセチル−3,3−ジメチルピペリジン無色の油、収率97％¹ H NMR（CDCl₃）δ 4.90（m,2H）,3.50（m,1H）,3.30
（m,1H）,3.22（s,1H）,3.00（s,1H）,1.70（m,1H）,1.
50（m,1H）,1.38（m,2H）,0.96（s,3H）,0.90（s,3H）実施例34 N,N−ジイソプロピルヨードアセトアミド黄色の油、収率76％¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.84（m,1H）,3.66（s,2H）,3.36
（m,1H）,1.32（d,6H）,1.22（d,6H）実施例35 Ｎ−ヨードアセチルモルホリン無色の油、収率57％¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.66（m,4H）,3.58（m,1H）,3.52
（m,1H）,3.38（m,2H）実施例36 Ｎ−ヨードアセチル−3,3−テトラメチレンピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.35（s,2H）,3.5（s 1H）,3.3（m,
1H）,3.30（o,1H）,3.06（s,1H）,12−1.8（m,12H）実施例37 Ｎ−ヨードアセチル−3,3−ペンタメチレンピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.72（m,2H）,3.06−3.50（m,4H）,
1.13−1.74（m,14H）実施例38 Ｎ−ヨードアセチル−4,4−テトラメチレンピペリジン無色の油、収率100％¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.72（s,2H）,3.52（t 2H）,3.37
（t,2H）,1.3−1.7（m,12H）実施例39 Ｎ−ヨードアセチル−4,4−ペンタメチレンピペリジン油、収率51％¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.74（s,2H）,3.55（t,H）,3.33
（t,2H）,1.31−1.55（m,14H）実施例40 Ｎ−ヨードアセチル−4,4−エチレンジオキシピペリジ
ン油、収率78％¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.95（s,4H）,3.73（s,2H）,3.68
（t,2H）,3.5（t,2H）,1.8（t,2H）,1.68（t,2H）実施例41 Ｎ−ヨードアセチル−4,4−ジメチルピペリジン無色の油、収率92％¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.72（s,H）,3.55（t,2H）,3.38
（t,2H）,1.45（t,2H）,1.35（t,2H）,1.0（s,6H）実施例42 Ｎ−ベンジル−Ｎ−第三ブチル−ヨードアセトアミド無色の油、収率91％¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.15−7.4（m,5H）,4.60（s,2H）,
3.59（s,2H）,1.40（s,9H）実施例43 Ｎ−メチル−Ｎ−第三ブチル−ヨードアセトアミド無色の油、収率98％¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.66（s,2H）,2.88（s,3H）,1.36
（s,9H）実施例44 Ｎ−ヨードアセチル−４−ベンジルピペリジン黄色の油、収率93％¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.1−7.4（m,5H）,4.5（d,1H）,3.7
（m,3H）,3.0（t,1H）,2.5（m,3H）,1.7（m,3H）,1.3
（m,2H）実施例45 Ｎ−ヨードアセチル−４−フェニルピペリジン茶色の油、収率84％¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.2−7.4（m,5H）,4.75（d,1H）,3.
9（d,1H）,3.79（d,2H）,3.2（t,1H）,2.75（m,2H）,1.
56−2.01（m,4H）実施例46 Ｎ−ヨードアセチル−４−（３−フェニルプロピル）ピ
ペリジン黄色の油、収率96％¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.1−7.4（m,5H）,4.5（d,1H）,3.7
5（m,3H）,3.0（t,1H）,2.60（m,3H）,1.5−1.8（m,5
H）,1.0−1.4（m,4H）実施例47 Ｎ−ヨードアセチル−2,6−ジメチルピペリジン黄色の油¹ H NMR（CDCl₃）δ 4.7（m,1H）,4.0（m,1H）,3.60（s,
2H）,0.8−1.7（s,12H）実施例48 Ｎ−ヨードアセチル−3,5−ジメチルピペリジン油、収率72％¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.7（d,2H）,3.3−3.8（m,4H）,1.2
−1.8（m,4H）,0.7−0.9（m,6H）実施例49 Ｎ−ヨードアセチル−２−メチルピペリジン透明な油、収率91％¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.6（s,2H）,2.5−4.6（m,3H）,1.0
−1.6（m,9H）実施例50 Ｎ−ヨードアセチル−1,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロイ
ソキノリン黄色の油、収率58％¹ H NMR（CDCl₃）δ 4.0−4.5（m,2H）,3.6（s,2H）,3.0
−3.6（m,2H）,0.6−3.0（m,12H）実施例50（ａ）Ｎ−ヨードアセチル−3,3,5,5−テトラメチルピペリジ
ン¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.72（s,2H）,3.15（s,2H）,2.95
（s,2H）,1.22（s,2H）,0.95（s,3H）,0.90（s,3H）実施例51 （R,S）−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（３−
メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−1,5−
ベンゾチアゼピン−５（2H）−酢酸−1,1−ジメチルエ
チルエステル無水THF 20mL中にＮ−（３−メチルフェニル）−Ｎ′
−（2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−３−イル）−尿素0.100g（0.305mM）を含
む溶液を、火炎で乾燥させた丸底フラスコ内において窒
素下で−78℃に冷却した。これに対して、THF中のリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドの1M溶液（調達
先:Aldrich Chemical Co.）0.915mL（0.915mM）を加え
た。その溶液を−78℃において30分間に亙って攪拌し
た。その溶液に対して無水THF 3mL中のヨード酢酸第三
ブチル0.074g（0.305mM）を滴状に加えた。この添加の
完了後に、反応物を室温に温め、２時間に亙って攪拌し
た。その溶液に水15mLを加え、結果的に生じた混合物を
酢酸エチル50mLで抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ
（Na₂SO₄）、蒸発させ、固体の残渣を得た。この材料を
エーテルと共に摩砕して濾過し、62mg（収率47％）の生
成物を白色の固体として得た。

M.p.＝136−137℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.62（d,1H）,7.15−7.4（m,4H）,
7.0（m,2H）,6.75（m,1H）,4.60（m,2H）,4.10（m,1
H）,3.80（m,1H）,2.80（m,1H）,2.20（s,3H）,1.30
（s,3H）実施例52 （R,S）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−（2,3,4
−トリヒドロ−４−オキソ−５−メチル−1,5−ベンゾ
チアゼピン−３−イル）−尿素標題の化合物を実施例51の手順と同様の手順によって
調製した。

M.p.＝229℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.6−7.8（m,10H）,4.75（m,1H）,
3.8（m,1H）,3.45（s,3H）,2.95（m,1H）,2.20（s,3H）実施例53 （R,S）−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−アミノ−1,
5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−酢酸−1,1−ジメチル
エチルエステル無水THF 5mL中に３−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン 0.515g（0.00265
M）を含む溶液を、火炎で乾燥させた丸底フラスコ内に
おいて窒素下で−78℃に冷却した。この溶液に対して、
リチウムビス（トリメチルシリル）アミン2.65mL（0.26
5M）を加えた。その混合物を−78℃において30分間に亙
って攪拌した。その溶液に対して無水THF 6mL中に溶解
したヨード酢酸第三ブチル0.642g（0.00265M）を滴状に
加えた。この添加の完了後に、反応物を室温に温め、２
時間に亙って攪拌した。その混合物に水10mLを加え、そ
の混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を
乾燥させ（Na₂SO₄）、蒸発させ、0.556g（収率68％）の
生成物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.58（d,1H）,7.0−74（m,3H）,4.7
5（d,J＝6Hz,1H）,3.90（d,J＝6Hz,1H）,3.55（m,2H）,
2.76（m,1H）,1.84（br s,2H）,1.46（s,3H）,1.40（s,
3H）実施例53A ３−（Ｓ）−アミノ−５−［２−オキソ−２−（3,3−
ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−3,4−
ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−４−オン標題の化合物を実施例53で説明した手順と同様の手順
によって調製した。¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.60（d,1H）,7.25−7.50（m,2H）,
7.20（t,1H）,5.25（d,d,1H）,3.90（m,1H）,2.7−3.7
（m,5H）,1.3−1.7（m,4H）,0.8−1.0（s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝347（ｐ）実施例54 （R,S）−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（３−
クロロフェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−1,5−
ベンゾチアゼピン−５（2H）−酢酸−1,1−ジメチルエ
チルエステル CH₂Cl₂ 5mL中に3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−ア
ミノ−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−酢酸−1,1−
ジメチルエチルエステル0.157g（0.00051M）を含む冷却
した溶液（０℃）に対して、３−クロロフェニルイソシ
アナート0.63mL（0.00051M）を加えた。その混合物を室
温に温め、１時間に亙って攪拌した。更に、溶媒を蒸発
させ、その残渣をエーテルと共に摩砕し、109mg（収率4
7％）の生成物を白色の固体として得た。

M.p.＝142℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 9.05（s,1H）,7.7（d,1H）,7.6
（m,2H）,7.3−7.5（m,2H）,7.25（t,1H）,7.1（d,1
H）,6.92（d,1H）,6.80（d,1H）,4.3−4.6（m,3H）,3.5
5（m,1H）,3.0（t,3H）,1.28（s,9H）実施例55と実施例56の標題の化合物を、実施例54の手
順と同様の手順によって調製した。

実施例55 （R,S）−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（３−
メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−1,5
−ベンゾチアゼピン−５（2H）−酢酸−1,1−ジメチル
エチルエステル M.p.＝140℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 8.85（s,1H）,7.7（d,1H）,7.6
（m,1H）,7.3−7.5（m,2H）,7.1（m,2H）,6.75（m,2
H）,6.45（d,1H）,4.3−5.8（m,3H）,3.55（s,3H）,3.4
8（m,1H）,3.0（m,1H）,1.3（s,9H）実施例56 （R,S）−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（４−
クロロフェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−1,5−
ベンゾチアゼピン−５（2H）−酢酸−1,1−ジメチルエ
チルエステル MP＝216℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 8.90（s,1H）,7.6（d,1H）,7.5
（m,1H）,7.1−7.4（m,6H）,6.75（d,1H）,4.3−4.6
（m,3H）,3.6（m,1H）,3.0（m,1H）,1.4（s,9H）実施例57 （R,S）−Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−3,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−［［（３−メチルフェニルアミ
ノ）カルボニル］アミノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−
５（2H）−アセトアミド無水THF 20mL中にＮ−（３−メチルフェニル）−Ｎ′
−（2,3,4,5−テトラヒドロ−４−オキソ−1,5−ベンゾ
チアゼピン−３−イル）−尿素0.100g（0.305mM）を溶
解した溶液を、窒素下で、火炎で乾燥させた丸底フラス
コ内に入れた。その溶液を−78℃に冷却した。その溶液
に対して、THF中に溶解したリチウムビス（トリエチル
シリル）アミド0.915mL（0.915mM）を加えた。その混合
を−78℃において30分間に亙って攪拌した。その溶液に
対してTHF 2mL中に溶解したヨード酢酸第三ブチル0.073
5gを滴状に加えた。その反応混合物を室温に温め、２時
間に亙って攪拌した。その混合物に水10mLを加え、結果
的に生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
抽出物を乾燥させ（Na₂SO₄）、蒸発させた。その残渣を
エーテルと共に摩砕し、濾過し、白色の固体として生成
物を得た。

M.p.＝233℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.72（d,1H）,7.51（m,1H）,7.30
（m,2H）,7.15（m,2H）,7.03（d,1H）,6.92（d,1H）,6.
75（s,1H）,6.5（s,1H）,4.8,（d,1H）,4.65（m,1H）,
4.25（d,1H）,3.87（m,1H）,2.90（t,1H）,2.35（s,3
H）,1.30（s,3H）,1.22（s,3H）実施例58から実施例91（ｂ）までの標題の化合物の実
施例57の手順と同様の手順によって調製した。

実施例58 （R,S）−N,N−（１−メチルエチル）−3,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−［［（３−メチルフェニルアミノ）
カルボニル］アミノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2
H）−アセトアミド M.p.＝150℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.6（d,1H）,7.4（m,2H）,7.25（m,
3H）,7.0（m,2H）,6.72（m,1H）,6.40（m,1H）,5.0（d,
1H）,4.66（m,1H）,4.10（m,1H）,3.85（m,2H）,3.55
（m,1H）,2.18（s,3H）,1.2−1.4（m,12H）質量スペクトル:m/e＝468.21643 実施例59 （Ｒ）−N,N−（１−メチルエチル）−3,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−［［（３−メチルフェニルアミノ）カ
ルボニル］アミノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2
H）−アセトアミド¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.52−7.65（m,10H）,5.10（d,1
H）,4.70（m,1H）,4.10（d,1H）,3.90（m,1H）,3.75
（m,1H）,3.58（br s,1H）,3.00（t,1H）,2.14（s,3
H）,1.00−1.50（m,12H）実施例60 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン M.p.＝228℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.60（d,1H）,7.38（m,2H）,7.20
（m,3H）,7.0（m,2H）,6.72（m,1H）,6.4（m,1H）,5.0
（m,1H）,4.20（m,1H）,3.75（m,1H）,3.45（m,2H）,3.
25（m,2H）,3.0（m,2H）,2.2（s,3H）,1.3−1.6（m,4
H）,0.95（s,3H）,0.90（s,3H）質量スペクトル:m/e＝480.21339 実施例61 （Ｒ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ］カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.60−7.68（m,10H）,5.00−5.14
（m,1H）,4.68−4.83（m,1H）,4.05−4.32（m,1H）,3.6
0−3.80（m,2H）,2.90−3.36（m,4H）,2.10−2.20（m,3
H）,1.30−1.65（m,4H）実施例62 （Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ］カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.60−7.68（m,10H）,5.00−5.14
（m,1H）,4.6−4.83（m,1H）,4.05−4.32（m,1H）,3.60
−3.80（m,2H）,2.90−3.36（m,4H）,2.10−2.20（m,3
H）,1.30−1.65（m,4H）,0.80−1.00（m,6H）実施例63 （Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ］カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−4,4−テトラメチレンピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.52−7.70（m,10H）,5.03（d,1
H）,4.65−4.78（m,1H）,4.20（d,1H）,3.70−3.83（m,
1H）,3.25−3.58（m,4H）,3.10（t,1H）,2.19（s,3H）,
1.25−1.67（m,12H）実施例64 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ］カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−4,4−エチレンジオキシピペリジン M.p.＝214−216℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 8.95（s,1H）,7.75（d,1H）,7.62
（m,1H）,7.45（m,2H）,7.25（s,1H）,7.15（m,2H）,6.
75（m,2H）,5.20（d,1H）,4.55（m,1H）,4.35（d,1H）,
4.02（s,4H）,3.65（m,5H）,3.02（m,1H）,2.25（s,3
H）,1.6−1.9（m,4H）質量スペクトル（fab）:m/e＝511（Ｐ＋１）実施例65 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ］カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−４−フェニルピペリジン M.p.＝234−236℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 8.72（s,1H）,7.68（d,1H）,7.55
（m,1H）,7.0−7.48（m,10H）,6.68（m,2H）,5.10（m,1
H）,4.5（m,2H）,4.38（m,1H）,4.02（m,1H）,3.60（m,
1H）,3.20（m,1H）,2.97（m,1H）,2.75（m,2H）,2.20
（s,3H）,1.4−1.9（m,4H）質量スペクトル（fab）:m/e＝529（Ｐ＋１）実施例66 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ］カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,5−ジメチルピペリジン M.p.＝241−242℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.60（d,1H）,7.40（m,2H）,7.08
（m,2H）,6.9（m,1H）,6.82（d,1H）,6.25（m,1H）,5.0
7（m,1H）,4.72（m,1H）,4.55（d,1H）,4.15（m,1H）,
3.87（m,1H）,3.60（m,1H）,3.0（m,1H）,2.20（s,3
H）,0.7−2.2（m,12H）質量スペクトル:m/e＝480.21613 実施例67 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ］カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−1,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロイソキノリン M.p.＝125℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 8.15（s,1H）,6.6−7.6（m,9H）,
3.5−5.5（m,9H）,2.5−3.1（m,2H）,2.20（s,3H）,0.6
−1.9（10H），質量スペクトル:m/e＝506.22422 実施例68 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ］カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−テトラメチレンピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.65（d,1H）,7.42（m,2H）,7.25
（m,3H）,7.02（m,2H）,6.75（t,1H）,6.50（m,1H）,5.
02（m,1H）,4.75（m,1H）,4.20（m,1H）,3.78（m,1H）,
3.60（m,1H）,3.35（m,2H）,3.12（m,3H）,2.25（s,3
H）,1.0−1.8（m,14H）質量スペクトル:m/e＝506.24259 実施例69 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ］カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−4,4−ペンタメチレンピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.65（d,1H）,7.40（m,2H）,6.9−
7.3（m,5H）,6.80（d,1H）,6.25（d,1H）,5.05（d,1
H）,4.75（m,1H）,4.15（d,1H）,3.90（m,1H）,3.52
（m,2H）,3.38（m,2H）,3.0（t,1H）,2.28（s,3H）,1.3
−1.6（m,14H）質量スペクトル（fab）:m/e＝521（Ｐ＋１）実施例70 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ］カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ペンタメチレンピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.52−7.70（m,10H）,5.00（t,1
H）,4.67−4.82（m,1H）,4.25（t,1H）,3.70−3.80（m,
1H）,2.93−3.61（m,5H）,2.19（m,3H）,1.10−1.60
（m,14H）実施例71 （R,S）−Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−3,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−［［（３−メトキシフェニルアミ
ノ）カルボニル］アミノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−
５（2H）−アセトアミド M.p.＝230℃、収率40％¹ H NMR（D₆DMSO）δ 8.84（s,1H）,7.72（d,1H）,7.54
（m,2H）,7.48（m,1H）,7.36（m,1H）,7.08（m,2H）,6.
74（m,2H）,6.50（d,1H）,4.65（d,1H）,4.40（m,1H）,
4.00（d,1H）,3.68（s,3H）,3.60（m,1H）,3.00（t,1
H）,1.28（s,6H）実施例72 （R,S）−Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−Ｎ−（ベンジ
ル）−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（３−メ
トキシフェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−1,5−
ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセトアミド M.p.＝185℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.9（s,1H）,7.6−7.75（m,2H）,7.
25−7.55（m,7H）,7.10（m,2H）,6.80（m,2H）,6.48
（d,1H）,4.9（d,1H）,4.45（m,1H）,4.20（d,1H）,3.6
5（s,3H）,3.60（m,1H）,3.35（m,2H）,2.90（m,1H）,
1.40（s,9H）質量スペクトル:m/e＝546.22427 実施例73 （R,S）−Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−Ｎ−（メチ
ル）−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（３−メ
トキシフェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−1,5−
ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセトアミド M.p.＝160℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.85（s,1H）,7.67（d,1H）,7.52
（m,1H）,7.30（m,2H）,7.07（m,2H）,6.70（m,2H）,6.
45（d,1H）,4.98（d,1H）,4.47（m,1H）,4.16（d,1H）,
3.65（s,3H）,3.60（m,1H）,2.93（m,1H）,2.89（s,3
H）,1.40（s,9H）質量スペクトル:m/e＝470.19553 実施例74 （R,S）−４−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−モルホリン M.p.＝145℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.62（d,1H）,7.4（m,2H）,7.22
（m,2H）,7.05（m,2H）,6.70（d,1H）,6.50（d,1H）,6.
32（d,1H）,4.98（d,1H）,4.70（m,1H）,4.10（d,1H）,
3.80（m,1H）,3.70（s,3H）,3.4−3.65（m,8H）,3.0
（t,1H）実施例75 （R,S）−N,N−（１−メチルエチル）−3,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−［［（３−メオキシフェニルアミ
ノ）カルボニル］アミノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−
５（2H）−アセトアミド M.p.＝243℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.6（d,1H）,7.4（m,2H）,7.2（m,2
H）,7.03（m,2H）,6.70（d,1H）,6.45（d,1H）,6.35
（d,1H）,5.08（d,1H）,4.65（m,1H）,4.0（d,1H）,3.8
0（m,3H）,3.6（s,3H）,3.0（t,1H）,1.05−1.45（m,12
H）実施例76 （Ｒ）−N,N−（１−メチルエチル）−3,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−［［（３−メトキシフェニルアミノ）
カルボニル］アミノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2
H）−アセトアミド¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.38−7.66（m,10H）,5.10（d,1
H）,4.70−4.80（m,1H）,4.09（d,1H）,3.85−3.96（m,
1H）,3.68−3.78（m,1H）3.59（s,3H）,3.47−3.64（m,
1H）,3.00（t,1H）,1.10−1.42（m,12H）実施例77 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.65（m,2H）,7.40（m,2H）,7.20
（m,1H）,7.10（m,1H）,6.95（m,1H）,6.7（m,1H）,6.6
5（m,1H）,6.45（m,1H）,5.05（m,1H）,4.75（m,1H）,
4.05−4.3（m,1H）,3.75（m,1H）,3.68（s,3H）,3.55
（m,1H）,2.9−3.4（m,5H）,1.3−1.6（m,4H）,0.8−0.
95（m,6H）実施例78 （Ｒ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチゼピン−５（2H）−アセチル］−
3,3−ジメチルピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.35−7.70（m,10H）,5.01−5.13
（m,1H）,4.70−4.83（m,1H）,4.05−4.28（m,1H）,3.6
1（s,3H）,2.90−3.80（m,6H）,1.30−1.69（m,4H）,0.
80−1.00（m,6H），実施例79 （Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.35−7.70（m,10H）,5.01−5.13
（m,1H）,4.70−4.83（m,1H）,4.05−4.28（m,1H）,3.6
1（s,3H）,2.90−3.8（m,6H）,1.30−1.69（m,4H）,0.8
0−1.00（m,6H）実施例80 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン M.p.＝147℃（分解）¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.62（m,1H）,7.57（m,1H）,7.48
（m,2H）,7.22（m,2H）,7.05（m,2H）,6.75（d,1H）,6.
48（d,1H）,5.05（t,1H）,4.75（m,1H）,4.55（m,1H）,
4.0−4.3（m,2H）,3.80（m,3H）,3.72（s,3H）,3.0（m,
2H）,2.58（m,1H）,2.05（s,1H）,1.4−1.85（m,5H）,
1.1−1.4（m,2H）質量スペクトル（fab）:m/e＝513（Ｐ＋１）実施例81 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−４−（メチレンフェニル）ピペリジン M.p.＝223−225℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.65（d,1H）,7.45（m,3H）,7.0−
7.3（m,8H）,6.75（d,1H）,6.5（m,2H）,5.05（m,1H）,
4.75（m,1H）,4.55（m,1H）,4.28（m,1H）,3.82（m,2
H）,3.72（s,3H）,2.85−3.15（m,2H）,2.55（m,3H）,
1.4−1.8（m,4H）,1.10（m,1H）質量スペクトル（fab）:m/e＝559（Ｐ＋１）実施例82 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン M.p.＝201℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.62（d,1H）,7.50（m,1H）,7.40
（m,2H）,6.95−7.35（m,8H）,6.75（d,1H）,6.50（m,2
H）,5.05（m,1H）,4.80（m,1H）,4.52（m,1H）,4.18
（m,1H）,3.80（m,2H）,3.72（s,3H）,2.9−3.2（m,2
H）,2.60（m,3H）,0.9−1.9（m,9H）実施例83 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−2,6−ジメチルピペリジン M.p.＝167℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 8.82（s,1H）,7.67（d,1H）,7.55
（m,1H）,7.40（m,2H）,7.08（m,2H）,6.70（m,2H）,6.
45（d,1H）,4.9−5.25（m,1H）,3.9−4.6（m,4H）,3.65
（s,3H）,3.62（m,1H）,2.95（m,1H）,1.0−1.6（m,12
H）質量スペクトル:m/e＝496.21078 実施例84 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−２−メチルピペリジン M.p.＝160℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 8.82（s,1H）,7.68（d,1H）,7.58
（m,1H）,7.32（m,2H）,7.08（m,2H）,6.8（m,2H）,6.4
5（d,1H）,5.05（d,1H）,4.05−4.8（m,4H）,3.65（s,3
H）,3.60（m,1H）,3.35（m,1H）,2.95（m,1H）,1.0−1.
9（m,9H）質量スペクトル:m/e＝482.19472 実施例85 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−4,4−ジメチルピペリジン M.p.＝228℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 8.82（s,1H）,7.70（d,1H）,7.52
（t,1H）,7.38（m,2H）,7.08（m,2H）,6.70（m,2H）,6.
44（d,1H）,5.06（d,1H）,4.42（m,1H）,4.20（d,1H）,
3.68（s,3H）,3.24−3.80（m,5H）,1.20−1.40（m,4
H）,0.96（s,3H）質量スペクトル:m/e＝496.21152 実施例86 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−4,4−テトラメチレンピペリジン M.p.＝232−233℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 8.80（s,1H）,7.66（d,1H）,7.50
（m,1H）,7.30（m,2H）,7.05（m,2H）,6.90（m,2H）,6.
42（d,1H）,5.05（d,1H）,4.42（m,1H）,4.20（d,1H）,
3.66（s,3H）,3.20−3.80（m,5H）,2.92（t,1H）,1.20
−1.80（m,12H）質量スペクトル:m/e＝522.24349 実施例87 （R,S）−N,N−（１−メチルエチル）−3,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−［［（３−クロロフェニルアミノ）
カルボニル］−アミノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５
（2H）−アセトアミド¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.65（d,1H）,7.45（m,3H）,7.25
（m,2H）,7.13（d,1H）,7.05（m,1H）,6.85（m,1H）,6.
50（m,1H）,5.20（d,1H）,4.72（m,1H）,4.05（d,1H）,
3.90（m,1H）,3.75（m,1H）,3.62（m,1H）,3.05（m,1
H）,1.2−1.4（m,2H）質量スペクトル:m/e＝488（Ｐ）実施例88 （Ｒ）−N,N−（１−メチルエチル）−3,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−［［（３−クロロフェニルアミノ）カ
ルボニル］−アミノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2
H）−アセトアミド¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.70−7.90（m,10H）,5.15（d,1
H）,4.69−4.82（m,1H）,4.04（d,1H）,3.82−3.96（m,
1H）,3.50−3.70（m,2H）,3.03（t,1H）,1.12−1.50
（m,12H）実施例89 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−クロロフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.60（d,1H）,7.35（m,3H）,7.15
（m,2H）,7.0（m,2H）,6.80（m,1H）,6.56（m,1H）,5.0
5（d,1H）,4.65（m,1H）,4.0−4.3（m,1H）,3.60（m,2
H）,3.26（m,1H）,2.8−3.2（m,3H）,1.3−1.6（m,4
H）,0.6−1.0（m,6H）質量スペクトル（fab）:m/e＝501（Ｐ＋１）実施例90 （Ｒ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−クロロフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.70−7.78（m,10H）,5.10−5.22
（m,1H）,4.70−4.83（m,1H）,4.00−4.25（m,1H）,2.9
0−3.82（m,6H）,1.30−1.70（m,4H）,0.80−1.10（m,6
H）実施例91 （Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−クロロフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.70−7.78（m,10H）,5.10−5.22
（m,1H）,4.70−4.83（m,1H）,4.00−4.25（m,1H）,2.9
0−3.82（m,6H）,1.30−1.70（m,4H）,0.80−1.10（m,6
H）実施例91（ａ）３−（Ｓ）−２−［４−オキソ−３−（３−ｍ−トリル
−ウレイド）−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［ｂ］−
［1,4］−チアゼピン−５−イル］−Ｎ−チオクロマン
−４−イル−アセトアミド¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.6−7.85（m,2H）,7.37−7.5（m,2
H）,7.06−7.32（m,7H）,6.88−7.0（m,2H）,6.75−6.8
5（m,2H）,4.85−5.15（m,2H）,4.58（m,1H）,4.25（m,
1H）,3.65（m,1H）,2.82（m,1H）,2.50（m,1H）,2.25
（s,3H）,1.95（m,1H）,1.22（m,2H）質量スペクトル:m/e＝532.15153±0.38ppm 実施例（ｂ）３−（Ｓ）−１−［４−オキソ−５−（２−オキソ−２
−｛４−［４−（３−フェノキシ−フェニル−ブト−３
−エニル］ピペラジン−１−イル｝−エチル）2,3,4,5
−テトラヒドロ−ベンジル−［ｂ］−［1,4］−チアゼ
ピン−３−イル］−ｍ−トリル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.35−7.8（m,20H）,5.62（m,1H）,
5.02（d,1H）,4.72（m,1H）,4.15（d,1H）,3.75（m,1
H）,3.3−3.7（m,4H）,3.05（t,1H）,2.22.55（m,9H）,
2.15（s,3H）質量スペクトル:m/e＝676.28938±9.42ppm 実施例92 （R,S）−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（３−
メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−1,5−
ベンゾチアゼピン−５（2H）−酢酸−1,1−ジメチルエ
チルエステル,1−アルファ−オキシド 3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（３−メチル
フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−1,5−ベンゾ
チアゼピン−５（2H）−酢酸−1,1−ジメチルエチルエ
ステル200mg（0.45mM）と過ヨウ素酸ナトリウム232mg
（1.08mM）との混合物を、メタノール40mLと水（H₂O）1
5mLとの中で５時間に亙って60℃に加熱した。その混合
物を室温に冷却して、更に16時間に亙って撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残渣をH₂O 25mLと共に摩砕した。この混
合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥
させ（Na₂SO₄）、濃縮し、収量214mgの非晶質の固体を
得た。4:1 酢酸エチル：ヘキサンを溶離液として使用し
てシリカ上で残渣をクロマトグラフ分離した。適切な留
分を組み合せ、収量75mgのα−スルホキシドを得た。rF
（4:1 酢酸エチル：ヘキサン）＝0.62¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.90（m,1H）,7.58（m,2H）,7.30
（m,2H）,7.04−7.2（m,3H）,6.95（d,1H）,6.8（d,1
H）,6.25（m,1H）,4.75（m,1H）,4.4（m,2H）,3.85（m,
1H）,3.60（m,1H）,2.24（s,3H）,1.40（s,9H）質量スペクトル:m/e＝458.2（ｐ＋１）実施例92（ａ）（R,S）−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（３−
メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−1,5−
ベンゾチアゼピン−５（2H）−酢酸−1,1−ジメチルエ
チルエステル,1−ベータ−オキシド実施例92からの組成物の連続溶離によって105mgのβ
−スルホキシドを得た。rF（4:1 酢酸エチル：ヘキサ
ン）＝0.45¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.04（d,1H）,4.78（m,1H）,4.60
（m,3H）,7.14（m,2H）,6.98（d,1H）,6.85（d,1H）,6.
38（d,1H）,4.90（m,2H）,4.20（m,1H）,3.80（m,1H）,
3.60（m,1H）,2.28（s,3H）,1.50（s,9H）質量スペクトル:m/e＝458.2（ｐ＋１）実施例93 （R,S）−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（３−
メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−1,5−
ベンゾチアゼピン−５（2H）−酢酸−1,1−ジメチルエ
チルエステル,1,1−ジオキシド酢酸1mL中の3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−酢酸−1,1−
ジメチルエチルエステル50mg（0.113mM）の溶液に対し
て、30％過酸化水素0.115mL（0.113mM）を加え、その混
合物を３日間に亙って室温で撹拌した。その混合物にH₂
O 5mLを加えた。結果的に生じた沈殿物を濾過によって
収集した。4:1 酢酸エチル：ヘキサンを溶離液として使
用してシリカ上で残渣をクロマトグラフ分離した。適切
な留分を組み合せ、収量22mgの生成物を非晶質の固体と
して得た。rF（95:5 CHCl₃:アセトン）＝0.20¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.05（d,1H）,7.78（m,1H）,7.60
（m,2H）,7.10（m,3H）,6.95（d,1H）,6.82（d,1H）,6.
35（d,1H）,4.85（m,2H）,4.16−4.3（m,1H）,3.78（m,
1H）,3.60（m,1H）,2.25（s,3H）,1.40（s,9H）質量スペクトル:m/e＝473.16558 実施例94から実施例104までの標題の化合物を、実施
例93の手順と同様の手順で調製した。

実施例94 （R,S）−N,N−（１−メチルエチル）−3,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−［［（３−メチルフェニルアミノ）
カルボニル］アミノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2
H）−アセトアミド−1,1−ジオキシド¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.05（d,1H）,7.75（d,2H）,7.55
（m,1H）,7.12（m,2H）,6.95（d,1H）,6.85（d,1H）,6.
68（s,1H）,6.12（d,1H）,5.20（d,1H）,4.80（m,1H）,
4.28（m,1H）,3.87（m,1H）,3.75（d,1H）,3.55（m,2
H）,2.28（s,3H）,1.40（m,6H）,1.35（m,6H）質量スペクトル:m/e＝500.20090 実施例95 （Ｒ）−N,N−（１−メチルエチル）−3,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−［［（３−メチルフェニルアミノ）カ
ルボニル］アミノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2
H）−アセトアミド−1,1−ジオキシド¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.30−8.05（m,10H）,4.70−5.24
（m,2H）,3.40−4.25（m,5H）,2.22（s,3H）,1.10−1.5
1（m,12H）実施例96 （R,S）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン−1,1−ジオキシド¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.02（d,1H）,7.68（m,2H）,7.50
（m,1H）,7.04（m,4H）,6.75（d,1H）,6.25（d,1H）,5.
20（m,1H）,4.85（m,1H）,4.25（m,1H）,3.4−3.9（m,3
H）,3.30（m,2H）,3.0（s,1H）,2.25（s,3H）,1.1−1.9
（m,4H）,0.9（m,6H）質量スペクトル:m/e＝512.20561 実施例97 （Ｒ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン−1,1−ジオキシド¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.43−8.07（m,10H）,5.10−5.24
（m,1H）,4.78−4.95（m,1H）,2.90−4.22（m,7H）,2.1
9（s,3H）,1.30−1.70（m,4H）,0.80−1.03（m,6H）実施例98 （Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン−1,1−ジオキシド¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.43−8.07（m,10H）,5.10−5.24
（m,1H）,4.78−4.95（m,1H）,2.90−4.22（m,7H）,2.1
9（s,3H）,1.30−1.70（m,4H）,0.80−1.03（m,6H）実施例99 （Ｒ）−N,N−（１−メチルエチル）−3,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−［［（３−メトキシフェニルアミノ）
カルボニル］アミノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2
H）−アセトアミド−1,1−ジオキシド¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.80−8.08（m,10H）,5.00−5.20
（m,1H）,4.68−4.80（m,1H）,3.30−4.49（m,8H）,0.9
0−1.50（m,12H）実施例100 （Ｒ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン−1,1−ジオキシド¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.44−8.05（m,10H）,5.07−5.25
（m,1H）,4.80−4.95（m,1H）,3.65（s,3H）,2.85−4.2
3（m,7H）,1.30−1.70（m,4H）,0.80−1.04（m,6H）実施例101 （Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン−1,1−ジオキシド¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.44−8.05（m,10H）,5.07−5.25
（m,1H）,4.80−4.95（m,1H）,3.65（s,3H）,2.85−4.2
3（m,7H）,1.30−1.70（m,4H）,0.80−1.04（m,6H）実施例102 （Ｒ）−N,N−（１−メチルエチル）−3,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−［［（３−クロロフェニルアミノ）カ
ルボニル］アミノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2
H）−アセトアミド−1,1−ジオキシド¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.40−8.05（m,10H）,5.15−5.30
（d,1H）,4.82−4.96（m,1H）,3.49−4.18（m,5H）,1.1
2−1.54（m,12H）実施例103 （Ｒ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−クロロフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン−1,1−ジオキシド¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.62−8.06（m,10H）,5.10−5.26
（m,1H）,4.84−4.98（m,1H）,2.90−4.15（m,7H）,1.3
0−1.72（m,4H）,0.7−1.03（m,6H）実施例104 （Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−クロロフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン−1,1−ジオキシド¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.62−8.06（m,10H）,5.10−5.26
（m,1H）,4.84−4.98（m,1H）,2.90−4.15（m,7H）,1.3
0−1.72（m,4H）,0.78−1.03（m,6H）実施例105 （Ｒ）−１−｛９−［２−（3,5−ジメチルピペリジン
−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ−6,
7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンオ
シクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−トリル−尿素 A. Ｏ−（ｏ−ニトリルフェニル）−Ｎ−第三ブトキシ
カルボニル−Ｄ−セリン窒素雰囲気下における０℃のDMF 50mL中の水素化ナト
リウム（NaH）1.84g（0.0768M）の懸濁液に対して、Ｎ
−第三ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン7.39g（0.0360
M）のスラリーを滴加した。その添加が完了した後、そ
の反応物を室温に温め、45分間に亙って撹拌した。その
反応物を−５℃に冷却し、２−フルオロニトロベンゼン
4.04mL（0.0384M）を加えた。その後で、その反応物を
室温に温め、１時間に亙って撹拌した。その反応を等体
積の水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その酢酸
エチル抽出物を水で再抽出した（pH＝９）。その後で、
その水層をpH＝７に調整し、酢酸エチルで抽出した。そ
の後で、その水層をpH＝２に調整し、酢酸エチルで抽出
した。そのpH＝２酢酸エチル抽出物を組み合わせ、乾燥
させ、蒸発させて、収量8.98gの生成物を油として得
た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.8（d,1H）,7.42（t,1H）,6.95
（m,2H）,4.62（m,1H）,4.55（d,1H）,4.30（d,1H）,1.
38（s,9H） B. Ｏ−（ｏ−アミノフェニル）−Ｎ−第三ブトキシカ
ルボニル−Ｄ−セリンメタノール200mL中のＯ−（ｏ−ニトロフェニル）−
Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン8.98g（0.027
5M）と塩化アンモニウム（NH₄Cl）2.95g（0.0551M）と
亜鉛ダスト25g（0.3856M）との混合物を、室温において
18時間に亙って撹拌した。その溶媒を蒸発させ、残渣
を、酢酸エチルとクロロホルムとの50/50混合物200mL中
に溶解させた。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発さ
せ、収量8.15g（100％）の生成物を油として得た。¹ H NMR（D₆DMSO）δ 6.9（d,1H）,6.5−6.9（m,2H）,6.
45（t,1H）,4.7（m,1H）,4.2−4.4（m,2H）,1.38（s,9
H） C. Ｄ−３−第三ブトキシカルボニル−アミノ−2,3−
ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−４（5H）−オンＯ−（ｏ−アミノフェニル）−Ｎ−第三ブトキシカル
ボニル−Ｄ−セリン1.0g（0.00337M）溶液をDMF 5.6mL
中に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。その溶液
に対してシアノホスホン酸ジエチル0.654mL（0.00432
M）を滴加した。０℃において５分間に亙って撹拌を続
け、その時点でトリエチルアミン0.327mL（0.00236M）
を加えた。その反応混合物を０℃において1/2時間に亙
って撹拌し、その後で室温に温めた。室温に１時間置い
た後に、水6mLを加え、その混合物を更に16時間に亙っ
て撹拌した。その結果として生じた沈殿物を濾過し、ヘ
キサンで洗浄し、乾燥させ、収量464mg（収率50％）の
生成物を得た。¹ H NMR（D₆DMSO）δ 7.0−7.1（m,4H）,4.3−4.4（m,3
H）,1.3（s,9H） D. Ｄ−３−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキ
サゼピン−４（5H）−オン塩化水素（HCl）ガスで飽和させた酢酸エチル30mLに
対して、Ｄ−３−第三ブトキシカルボニル−アミノ−2,
3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−４（5H）−オ
ン593mg（0.00214M）を加えた。その混合物を室温で２
時間に亙って撹拌し、蒸発によって乾燥させた。その残
渣を水25mLと酢酸エチル25mLとの中に懸濁させ、そのpH
を9.5に調整した。その有機層を水から分離し、乾燥さ
せ、収量139mg（37％）の生成物を茶色の固体として得
た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.26（s,1H）,6.98−7.15（m,4H）,
4.42（m 1H）,4.18（t,1H）,3.82（m,1H）,1.8（br s,2
H） E. （Ｒ）−（８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−
５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イ
ル）−３−ｍ−トリル−尿素塩化メチレン5mL中に溶解したＤ−３−アミノ−2,3−
ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−４（5H）−オン
0.64g（0.00359M）の溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却
した。その溶液にｍ−トリルイソシアナート0.046mL（.
00359M）を加え、その反応物を外界温度で２時間に亙っ
て撹拌した。その溶媒を蒸発させ、結果的に生じた残渣
をエーテルと共に摩砕した。得られた固体を濾過し、収
量86mg（77％）の生成物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.05（br s,1H）,7.95（br s,1H）,
7.25（d,1H）,6.9−7.1（m,5H）,6.8（m,1H）,6.45（m,
1H）,4.9（m,1H）,4.65（m,1H）,4.15（l,1H）,2.22
（s,3H） F. （Ｒ）−１−｛９−［２−（3,5−ジメチルピペリ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベ
ンゾシクロヘプテン−７−イル）−３−ｍ−トリル−尿
素 THF 5mL中の（Ｒ）−（８−オキソ−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン
−７−イル）−３−ｍ−トリル−尿素0.100g（0.000325
M）の溶液を窒素雰囲気下で−78℃に冷却した。この溶
液に対してリチウムビスヘキサメチルジシリルアミド
（THF中の1M溶液）0.321mL（0.00025M）を添加し、その
反応物を15分間に亙って撹拌した。この混合物に対し
て、Ｎ−ヨードアセチル−3,5−ジメチルピペリジン0.0
90mL（0.000325M）を加えた。この添加が完了した後
に、その反応物を室温に温め、30分間に亙って撹拌し
た。その反応混合物を水5mLでクエンチし、酢酸エチル
で抽出した。その酢酸エチル抽出物を乾燥させ、蒸発さ
せた。10:1 クロロホルム：メタノールを溶離液として
使用してシリカ15g上で残渣をクロマトグラフ分離し
た。適切な留分を組み合せ、蒸発させて、収量109mg
（収率72％）の生成物を白色の固体として得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.5（m,1H）,7.1−7.3（m,5H）,6.9
8（m,2H）,6.75（m,1H）,6.45（m,1H）,5.0（m,2H）,4.
7（m,1H）,4.2−4.5（m,3H）,3.6（m,1H）,3.9−3.7
（m,3H）,2.2（s,3H）,0.7−1.9（m,10H）質量スペクトル（fab）:m/e＝465（Ｐ）実施例108から実施例114までの標題の化合物を、実施
例105Aの手順と同様の手順で調製した。

実施例108 Ｏ−（２−ニトロ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−第三
ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.65（s,1H）,7.32（d,1H）,6.95
（d,1H）,5.58（d,1H）,4.72（d,1H）,4.60（m,1H）,4.
32（m,1H）,2.35（s,3H）,1.45（s,9H）実施例109 Ｏ−（２−ニトロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−第
三ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.62（m,1H）,7.30（m,1H）,7.05
（m,1H）,5.65（d,1H）,4.77（m,1H）,4.62（m,1H）,4.
45（m,1H）,1.40（s,9H）実施例110 Ｏ−（２−ニトロ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−第三
ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.76（d,1H）,6.90（s,1H）,6.85
（d,1H）,5.72（d,1H）,4.75（m,1H）,4.62（m,1H）,4.
38（m,1H）,2.40（s,3H）,1.48（s,9H）実施例111 Ｏ−（２−ニトロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−第
三ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.0（m,1H）,6.75（m,2H）,5.6（m,
1H）,4.70（m,1H）,4.5（m,1H）,4.32（m,1H）,1.45
（s,9H）実施例112 Ｏ−（２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−第三ブトキシカル
ボニル−Ｄ−トレオニン¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.4−8.5（m,3H）,5.55（m,1H）,5.
22（m,1H）,4.60（m,1H）,1.40（m,12H）実施例113 Ｏ−（２−ニトロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−第
三ブトキシカルボニル−Ｄ−トレオニン¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.0−7.9（m,3H）,5.5（m,1H）,5.1
5（m,1H）,4.55（m,1H）,1.40（m,12H）質量スペクトル:m/e＝358.11705±1.61ppm 実施例114 Ｏ−（２−ニトロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−第
三ブトキシカルボニル−Ｄ−トレオニン¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.92（m,1H）,6.6−6.8（m,2H）,5.
6（m,1H）,4.62（m,H）， 4.25（m,1H）,1.40（s,3H）,1.20（d,1H）質量スペクトル:m/e＝358.11882±3.33ppm 実施例115と実施例116の標題の化合物を、実施例105B
の手順と同様の手順で調製した。

実施例115 Ｏ−（２−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−第
三ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン¹ H NMR（D₆DMSO）δ 6.1−7.0（m,3H）,5.1（m,1H）,4.
0−4.4（m,2H）,3.5（m,2H）,1.40（s,9H）実施例116 Ｏ−（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−第
三ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン¹ H NMR（D₆DMSO）δ 6.55−7.0（m,3H）,4.60（bs,2
H）,4.0−4.4（m,3H）,1.35（s,9H）実施例105Bの手順とは別のニトロ基還元手順を、下記
の実施例117に示す。

実施例117 Ｏ−（２−アミノ−フェニル）−Ｎ−第三ブトキシカル
ボニル−Ｄ−トレオニンエタノール200mL中のＯ−（２−ニトロ−フェニル）
−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｄ−トレオニン6.0g
（0.0176M）とトリエチルアミン2.94mL（0.02112M）と
炭素上の10％パラジウム600mGとの混合物を、室温で1.5
時間に亙って50psiで水素化した。その混合物を濾過
し、その溶媒を蒸発させ、収量4.30g（74％）の生成物
を油として得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.6−7.0（m,4H）,4.90（m,1H）,4.
2−4.4（m,1H）,1.40（m,12H）質量スペクトル:m/e＝310.15303±0.51ppm 実施例118から実施例121までの標題の化合物を、実施
例117の手順と同様の手順で調製した。

実施例118 Ｏ−（２−アミノ−４−メチル−フェニル）−Ｎ−第三
ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.4−6.6（m,3H）,6.0（d,1H）,4.5
5（m,1H）,4.25（m,1H）,4.10（m,1H）,2.12（s,3H）,
1.35（s,9H）実施例119 Ｏ−（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−第三
ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン¹ H NMR（D₆DMSO）δ 7.50（d,1H）,6.46−6.66（m,3
H）,4.46（m,1H）,4.28（m,1H）,4.0（m,1H）,1.42（s,
9H）実施例120 Ｏ−（２−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−第
三ブトキシカルボニル−Ｄ−トレオニン¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.0−7.0（m,4H）,3.7−5.0（m,2
H）,1.42（m,12H）質量スペクトル:m/e＝328.14319±0.78ppm 実施例121 Ｏ−（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−第
三ブトキシカルボニル−Ｄ−トレオニン¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.60（m,1H）,6.45（m,1H）,6.35
（m,1H）,4.82（m,1H）,4.20（m,1H）,1.15（s,9H）,1.
10（d,3H）質量スペクトル:m/e＝328.14277±2.08ppm 実施例122から実施例128までの標題の化合物を、実施
例105Cの手順と同様の手順で調製した。

実施例122 Ｄ−３−第三ブトキシカルボニル−アミノ−2,3−ジヒ
ドロ−７−メチル−1,5−ベンゾオキサゼピン−４（5
H）−オン¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.75（s,1H）,7.0（m,2H）,6.80
（s,1H）,5.5（d,1H）,4.60（m,1H）,4.20（m,2H）,2.2
5（s,3H）,1.42（s,9H）実施例123 Ｄ−３−第三ブトキシカルボニル−アミノ−2,3−ジヒ
ドロ−７−フルオロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−４（5
H）−オン¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.50（s,1H）,7.0（m,1H）,6.62−
6.8（m,2H）,5.44（d,1H）,4.44−4.7（m,2H）,4.10
（m,1H）,1.35（s,9H），実施例124 Ｄ−３−第三ブトキシカルボニル−アミノ−2,3−ジヒ
ドロ−８−メチル−1,5−ベンゾオキサゼピン−４（5
H）−オン¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.50（s,1H）,6.8−7.0（s,3H）,5.
58（d,1H）,4.60（m,1H）,4.20（m,2H）,2.30（s,3H）,
1.42（s,9H）実施例125 Ｄ−３−第三ブトキシカルボニル−アミノ−2,3−ジヒ
ドロ−８−フルオロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−４（5
H）−オン MP＝172−174℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.65（s,1H）,6.95（m,1H）,6.82
（m,2H）,5.52（d,1H）,4.65（m,2H）,4.25（m,1H）,1.
45（s,9H）質量スペクトル:m/e＝296.11724±0.00ppm 実施例126 ２（Ｓ）−メチル−３（Ｒ）−第三ブトキシカルボニル
−アミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−
４（5H）−オン¹ H NMR（CDCl₃）δ 9.05（s,1H）,6.9−7.1（m,4H）,4.
60（m,1H）,3.82（d,1H）,2.10（bs,2H）,1.43（d,3H）質量スペクトル:m/e＝292.14228±0.10ppm 実施例127 ２（Ｓ）−メチル−３（Ｒ）−第三ブトキシカルボニル
−アミノ−７−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾ
オキサゼピン−４（5H）−オン¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.70（s,1H）,7.10（m,1H）,6.82
（m,1H）,6.75（m,1H）,5.52（d,1H）,4.82（m,1H）,4.
72（m,1H）,1.38（s,9H）,1.35（d,3H）質量スペクトル:m/e＝310.13195±3.03ppm 実施例128 ２（Ｓ）−メチル−３（Ｒ）−第三ブトキシカルボニル
−アミノ−８−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾ
オキサゼピン−４（5H）−オン¹ H NMR（CDCl₃）δ 9.35（s,1H）,6.95（m,1H）,6.8
（d,d,1H）,6.62（m,1H）,5.67（d,1H）,4.82（m,1H）,
4.70（m,1H）,1.37（s,9H）,1.34（d,3H）実施例129 ７（Ｒ）−アミノ−８−［２−オキソ−２−（3,3−ジ
メチル−ピペリジン−１−イル）エチル］−6,7−ジヒ
ドロ−9H−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテ
ン−８−オン実施例105Dで使用したベンゾオキサゼピン核を用い
て、標題の化合物を実施例33の手順と同様の手順で調製
した。¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.0−7.3（m,4H）,5.12（d,1H）,4.
45（m,1H）,3.8−4.2（m,3H）,3.0−3.65（m,4H）,1.85
（bs,2H）,1.3−1.7（m,4H）,0.8−1.05（s,s,s,s,6H）実施例130から実施例135までの標題の化合物を、実施
例105Dの手順と同様の手順で調製した。

実施例130 ３−Ｄ−アミノ−2,3−ジヒドロ−７−メチル−1,5−ベ
ンゾオキサゼピン−４（5H）−オン MP＝139℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.75（bs,1H）,7.0（d,1H）,6.88
（d,1H）,6.82（s,1H）,4.44（m,1H）,4.15（m,1H）,3.
80（m,1H）,2.32（s,3H）［α］_D ²⁵＝＋294℃（Ｃ＝1,CH₃OH）実施例131 ３−Ｄ−アミノ−2,3−ジヒドロ−７−フルオロ−1,5−
ベンゾオキサゼピン−４（5H）−オン MP＝176−178℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.20（s,1H）,7.05（m,1H）,6.84
（m,2H）,4.25（M,1H）,3.98（m,1H）,3.68（m,1H）,3.
28（bs,2H）［α］_D ²⁵＝＋278.5℃（Ｃ＝1,CH₃OH）実施例132 ３−Ｄ−アミノ−2,3−ジヒドロ−８−メチル−1,5−ベ
ンゾオキサゼピン−４（5H）−オン MP＝145.8℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.62（bs,1H）,6.92（s,1H）,6.8−
6.92（m,2H）,4.44（m,1H）,4.16（m,1H）,3.82（m,1
H）,2.32（s,3H）［α］_D ²⁵＝＋378.8℃（Ｃ＝1,CH₃OH）実施例133 ３−Ｄ−アミノ−2,3−ジヒドロ−８−フルオロ−1,5−
ベンゾオキサゼピン−４（5H）−オン MP＝178.4−179.5℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.56（bs,1H）,7.76−8.0（m,3H）,
4.46（m,1H）,4.20（t,1H）,3.82（m,1H）,1.80（bs,2
H）［α］_D ²⁵＝＋233.80（Ｃ＝1,CH₃OH）実施例134 ２（Ｓ）−メチル−３（Ｒ）−アミノ−2,3−ジヒドロ
−1,5−ベンゾオキサゼピン−４（5H）−オン¹ H NMR（CDCl₃）δ 9.05（bs,1H）,6.88−7.2（m,4H）,
4.62（m,1H）,3.85（d,1H）,2.05（bs,2H）,1.33（d,3
H）実施例135 ２（Ｓ）−メチル−３（Ｒ）−アミノ−８−フルオロ−
2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−４（5H）−
オン MP＝165−166℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 9.0（bs,1H）,6.96（m,1H）,6.72−
6.88（m,2H）,4.65（m,1H）,3.87（bs,1H）,1.62（bs,1
H）,1.38（d,3H）［α］_D ²⁵＝155.1゜（Ｃ＝0.5,CH₂Cl₂）実施例136から実施例159までの標題の化合物を、実施
例105Eの手順と同様の手順で調製した。

実施例136 ７（Ｓ）−１−（８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−
イル）−３−ｍ−トリル−尿素 MP＝216℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 8.86（s,1H）,7.0−7.25（m,8H）,
6.72（d,1H）,6.58（s,1H）,4.60（m,1H）,3.95（m,1
H）,4.70（m,1H）,2.25（s,3H）実施例137 ７（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−３−（８−
オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−ア
ザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−尿素 MP＝219℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 9.15（s,1H）,7.62（m,1H）,6.9−
7.3（m,8H）,6.65（m,1H）,4.55（m,1H）,4.45（m,1
H）,4.22（m,1H）実施例138 ７（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−３−（８
−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−
アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−尿素 MP＝199℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 8.95（s,1H）,7.1−7.25（m,7H）,
6.8（m,1H）,6.62（m,1H）,6.48（m,1H）,4.55（m,1
H）,4.45（m,1H）,4.22（m,1H）,3.63（s,3H），実施例139 ７（Ｒ）−１−（２−フルオロ−８−オキソ−6,7,8,9
−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロ
ヘプテン−７−イル）−３−ｍ−トリル−尿素 MP＝226℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.86（s,1H）,6.9−7.25（m,7H）,
6.72（m,1H）,6.56（m,1H）,4.62（m,1H）,4.45（m,1
H）,4.22（m,1H）,2.20（s,3H）実施例140 ７（Ｒ）−１−（３−エチル−フェニル）−３−（８−
オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−ア
ザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−尿素 MP＝208℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.36（s,1H）,6.90−7.10（m,8H）,
6.70（m,1H）,4.80（m,1H）,4.55（m,1H）,4.16（m,1
H）,2.24（q,2H）,1.08（t,3H）実施例141 ７（Ｒ）−１−（２−メチル−８−オキソ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロ−
ヘプテン−７−イル）−３−ｍ−トリル−尿素 MP＝173℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.1（s,1H）,8.8（s,1H）,6.85−
7.2（m,7H）,6.72（d,1H）,6.55（d,1H）,4.60（m,1
H）,4.45（m,1H）,4.18（m,1H）,2.28（s,3H）,2.25
（s,3H）実施例142 ７（Ｒ）−１−（４−ニトロ−フェニル）−３−（８−
オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−ア
ザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−尿素 MP＝＞250℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 9.68（s,1H）,8.14（d,2H）,7.60
（d,2H）,7.0−7.22（m,5H）,6.90（m,1H）,4.60（m,1
H）,4.52（m,1H）,4.26（m,1H）実施例143 ７（Ｒ）−１−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）
−３−（８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オ
キサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−
尿素 MP＝242℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.5（s,1H）,8.08（d,1H）,7.92
（d,1H）,7.80（m,1H）,7.4−7.6（m,4H）,6.94−7.2
（m,5H）,6.30（d,1H）,5.5（t,1H）,4.55（s,1H）,4.3
3（m,1H）,4.10（m,1H）,1.42（d,3H）実施例144 ７（Ｒ）−１−（８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−
イル）−３−（２−トリルフルオロメチル−フェニル）
−尿素 MP＝243℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.30（s,1H）,7.92（d,1H）,7.55
−7.7（m,3H）,7.10−7.30（m,5H）,4.67（m,1H）,4.55
（m,1H）,4.25（m,1H）実施例145 ７（Ｒ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−３−（８−
オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−ア
ザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−尿素¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.05（s,1H）,9.87（s,1H）,8.06
（d,1H）,7.95（d,1H）,7.72（t,1H）,7.26（t,1H）,7.
05（s,4H）,4.27（m,1H）,4.0（m,1H）,3.60（m,1H）実施例146 ７（Ｒ）−１−（２−メトキシ−フェニル）−３−（８
−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−
アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−尿素 MP＝153℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.3（s,1H）,8.45（s,1H）,8.06
（d,1H）,7.48（d,1H）,7.15−7.25（m,4H）,6.8−7.0
（m,3H）,4.68（m,1H）,4.52（m,1H）,4.25（m,1H）,3.
92（s,3H）実施例147 ７（Ｒ）−２−［３−（８−オキソ−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン
−７−イル）−ウレイド］−安息香酸エチルエステル¹ H NMR（D₆DMSO）δ 9.95（s,1H）,9.80（s,1H）,8.15
（d,1H）,7.85（d,1H）,7.80（d,1H）,7.40（t,1H）,6.
9−7.1（m,6H）,4.55（m,1H）,4.1−4.4（m,4H）,1.22
（t,3H）実施例148 ７（Ｒ）−１−（２−イソプロピル−フェニル）−３−
（８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−
９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−尿素¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.3（s,1H）,8.4（s,1H）,7.7
（d,1H）,7.35（d,1H）,7.05−7.30（m,7H）,4.75（m,1
H）,4.62（m,1H）,4.33（m,1H）,3.25（m,1H）,1.30
（d,6H）実施例149 ７（Ｒ）−２−［３−（８−オキソ−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン
−７−イル）−ウレイド］−安息香酸第三ブチルエステ
ル¹ H NMR（D₆DMSO）δ 11.1（s,1H）,9.15（s,1H）,8.02
（s,1H）,7.4−7.52（m,2H）,7.31（t,1H）,7.10（m,4
H）,6.58（d,1H）,4.59（m,1H）,4.45（m,1H）,4.24
（m,4H）,1.26（t,3H）実施例150 ７（Ｒ）−２−［３−（８−オキソ−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン
−７−イル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.15（s,1H）,9.95（s,1H）,8.28
（d,1H）,8.05（d,1H）,7.95（d,1H）,7.55（t,1H）,7.
05−7.25（m,5H）,4.65（m,1H）,4.46（m,1H）,4.32
（m,1H）,3.95（s,3H）実施例151 ７（Ｒ）−１−（３−メチル−８−オキソ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘ
プテン−ヘプテン−７−イル）−３−（ｍ−トリル）−
尿素¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.12（s,1H）,8.85（s,1H）,6.8
−7.2（m,6H）,6.7（d,1H）,6.6（d,1H）,4.58（m,1
H）,4.42（m,1H）,4.18（m,1H）,2.28（s,3H）,2.25
（s,3H）実施例152 ７（Ｒ）−１−（３−フルオロ−８−オキソ−6,7,8,9
−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロ
−ヘプテン−７−イル）−３−（ｍ−トリル）−尿素¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.1（s,1H）,8.85（s,1H）,6.92
−7.25（m,5H）,6.75（d,1H）,6.58（d,1H）,4.58（m,1
H）,4.48（m,1H）,4.22（m,1H）,2.28（s,3H）実施例153 ７（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−
フルオロ−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−
オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）
−尿素 MP＝243℃¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.2（s,1H）,9.15（s,1H）,7.62
（m,1H）,7.12−7.32（m,3H）,6.9−7.05（m,3H）,6.7
（d,1H）,4.65（m,1H）,4.48（m,1H）,4.20（m,1H）実施例154 ７（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−３−（３−
フルオロ−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−
オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）
−尿素¹ H NMR（D₆DMSO）δ 9.18（s,1H）,7.61（m,1H）,6.9−
7.3（m,7H）,6.65（d,1H）,4.42−4.63（m,2H）,4.25
（t,1H）質量スペクトル:m/e＝350（ｐ＋１）実施例155 ６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（６−メチル−８−オキソ−6,
7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾ
シクロヘプテン−７−イル）−３−（ｍ−トリル）−尿
素¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.20（s,1H）,8.82（s,1H）,7.08
−7.2（m,7H）,6.72（d,1H）,6.63（d,1H）,4.70（m,2
H）,2.20（s,3H）,1.30（d,3H）実施例156 ６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−３
−（６−メチル−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−
イル）−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.45（s,1H）,7.90（s,1H）,7.40
（s,1H）,6.75−7.2（s,8H）,5.05（m,1H）,4.85（m,1
H）,1.45（d,1H）実施例157 ７（Ｒ）−（８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５
−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イ
ル）−３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−尿
素¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.8−7.4（m,8H）,4.90（m,1H）,4.
65（m,1H）,4.20（m,1H）,3.45（m,2H）,2.95（m,2H）実施例158 ６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−３
−（３−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−6,7,8,9
−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロ
ヘプテン−７−イル）−尿素¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.2（s,1H）,9.15（s,1H）,7.62
（m,1H）,7.12−7.32（m,3H）,6.9−7.05（m,3H）,6.7
（d,1H）,5.0（m,1H）,4.9（m,1H）,1.42（d,3H）実施例159 ６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−フルオロ−６−メチル−
８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９
−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−尿素¹ H NMR（D₆DMSO）δ 10.1（s,1H）,8.85（s,1H）,6.92
−7.25（m,6H）,6.75（d,1H）,6.58（d,1H）,5.0（m,1
H）,4.9（m,1H）,2.28（s,3H）,1.42（d,3H）ｍ−ジメチルアミノ−フェニル−尿素置換基を有する
化合物を調製するために、実施例105Eの手順の代わり
に、実施例160の手順を使用することも可能である。

実施例160 ６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェニ
ル）−３−（６−メチル−８−オキソ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテ
ン−７−イル）−尿素ジオキサン10mL中に２（Ｓ）−メチル−３（Ｒ）−ア
ミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−４
（5H）−オン0.192g（0.001M）と、３−ジメチルアミノ
安息香酸0.165g（0.001M）と、ジフェニルホスホリルア
ジド0.215mL（0.001M）と、トリエチルアミン0.14mL
（0.001M）とを含む混合物を、窒素雰囲気下で２時間に
亙って還流させた。その混合物を室温に冷却し、溶媒を
蒸発させ、黄色のゴムを得た。その残渣に水20mLを加
え、1N NaOHでpHを9.5に調整した。その混合物を酢酸エ
チル25mLによって３回抽出した。その酢酸エチル層を組
み合せ、乾燥させ、蒸発させた。1:1 酢酸エチル：ヘキ
サンを溶離液として使用してシリカ上で残渣をクロマト
グラフ分離した。適切な留分を組み合せ、蒸発させ、収
量0.150g（50％）の生成物を黄色の非晶質の固体として
得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.58（s,1H）,7.68（s,1H）,6.8−
7.2（m,7H）,6.58（d,1H）,6.38（d,1H）,5.05（m,1
H）,4.92（m,1H）,2.83（s,6H）,1.40（d,3H）質量スペクトル:m/e＝354.16582±9.54ppm 実施例161から実施例164までの標題の実施例を、実施
例160の手順と同様の手順を使用して調製した。

実施例161 ７（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−３
−（８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ
−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.72（s,1H）,6.96−7.22（m,7H）,
6.85（m,1H）,6.48（m,1H）,6.19（m,1H）,499（m,1
H）,4.72（m,1H）,4.22（m,1H）,2.95（s,6H）実施例162 ７（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−３
−（２−フルオロ−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７
−イル）−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.60（s,1H）,7.0−7.3（m,4H）,6.
68−6.9（m,3H）,6.45（m,1H）,6.28（m,1H）,4.95（m,
1H）,4.65（m,1H）,4.29（m,1H）,2.90（s,3H）実施例163 ７（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−３
−（３−フルオロ−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７
−イル）−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.0−7.2（m,3H）,6.8−7.0（m,3
H）,6.60（d,1H）,6.42（d,1H）,4.80（m,1H）,4.55
（m,1H）,4.25（t,1H）,2.92（5,6H）実施例164 ６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェニ
ル）−３−（３−フルオロ−６メチル−８−オキソ−6,
7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾ
シクロヘプテン−７−イル）−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.45（s,1H）,7.42（s,1H）,7.08
（t,1H）,6.82−7.0（m,3H）,6.8（m,1H）,6.45（m,3
H）,5.02（t,1H）,4.92（t,1H）,2.88（s,6H）,1.41
（d,3H）実施例165から実施例220までの標題の化合物を、実施
例105の手順と同様の手順で調製した。

実施例165 （Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジン
−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ−6,
7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾ
シクロヘプテン−７−イル）−３−ｍ−トリル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.65（m,1H）,7.20（m,6H）,7.05
（d,2H）,6.70（m,1H）,6.50（m,1H）,4.0−5.1（m,5
H）,2.9−3.6（m,4H）,2.15（s,3H）,1.3−15（m,4H）,
1.0（s,3H）,0.9（s,3H）実施例166 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,5−ジメチルピペリジ
ン−１−イル−４−オン）−２−オキソ−エチル］−８
−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−
アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−３−ｍ−ト
リル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.15−7.4（m,6H）,6.9−7.1（m,2
H）,6.8（d,1H）,6.4（d,1H）,5.0（m,2H）,4.65（t,1
H）,4.2−4.4（m,2H）,3.55（m,1H）,3.5（m,3H）,2.20
（s,3H）,1.32（s,3H）,1.15（s,3H）,1.10（s,3H）,1.
05（s,3H）実施例167 ７（Ｒ）−３−（３−｛９−［２−（3,3−ジメチルピ
ペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−ウレイド）−安
息香酸エチルエステル¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.93（d,2H）,7.34−7.52（m,2H）,
7.0−7.2（m,5H）,6.62（t,1H）,4.8−5.0（m,2H）,4.5
4（m,1H）,4.12−4.40（m,4H）,3.8−4.35（m,4H）,1.2
0−1.60（m,7H）,0.80−1.0（s,s,,s,s,6H）実施例168 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−トリル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.85−7.3（m,8H）,6.75（d,1H）,
6.28（m,1H）,4.9−5.1（m,2H）,4.68（m,1H）,4.15−
4.4（m,2H）,3.0−3.6（m,4H）,2.20（s,3H）,1.5−1.9
（m,4H）,1.0（s,6H）質量スペクトル:m/e＝465（Ｐ＋１）実施例169 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（N,N−ジイソプロピルア
ミノ−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベ
ンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−トリル−尿
素¹ H NMR（D₆DMSO）δ 7.0−7.3（m,8H）,6.72（d,1H）,
6.60（d,1H）,4.95（m,1H）,4.65（m,1H）,4.45（m,1
H）,4.20（m,2H）,4.0（m,1H）,3.5（m,1H）,2.2（s,3
H）,1.1−1.35（m,12H）質量スペクトル:m/e＝453（Ｐ＋１）実施例170 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（８−アザ−スピロ［4.
5］デク−８−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−トリル
−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.0−7.3（m,8H）,6.78（d,1H）,6.
20（m,1H）,4.9−5.1（m,2H）,4.7（m,1H）,4.2−4.35
（m,2H）,3.3−3.6（m,4H）,2.22（s,3H）,1.3−1.7
（m,12H）質量スペクトル:m/e＝491（Ｐ＋１）実施例171 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（2,6−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−トリル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.45（s,1H）,7.1−7.3（m,6H）,6.
95−7.03（m,2H）,6.75（d,1H）,5.05（m,2H）,4.70
（m,2H）,4.35（m,2H）＜4.0（m,1H）,2.20（s,3H）,1.
1−1.8（m,12H）質量スペクトル:m/e＝465（Ｐ＋１）実施例172 ７（Ｒ）−１−［９−（２−アゾカン−１−イル）−２
−オキソ−エチル］−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−
７−イル｝−３−ｍ−トリル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.55（bs,1H）,7.1−7.3（m,5H）,
6.95（m,2H）,6.70（m,1H）,6.50（bs,1H）,49−5.1
（m,2H）,4.62（m,1H）,4.35（t,1H）,4.20（d,1H）,3.
35−3.6（m,4H）,2.15（s,3H）,1.4−1.9（m,10H）質量スペクトル:m/e＝465（Ｐ＋１）実施例173 ７（Ｒ）−２−［８−オキソ−７−（３−ｍ−トリル−
ウレイド）−6,7−ジヒドロ−8H−（５−オキサ−９−
アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル］−Ｎ−（1,2,
3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−
アセトアミド¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.62（bs,1H）,6.9−7.3（m,11H）,
6.8（d,1H）,6.72（m,1H）,6.30（m,1H）,4.9（m,1H）,
4.72（d,1H）,4.58（m,1H）,4.32（d,1H）,4.0（m,1
H）,3.3−3.6（m,2H）,2.88（m,1H）,2.62（m,2H）,2.2
0（s,3H）,1.4−1.8（m,4H）質量スペクトル:m/e＝513（Ｐ＋１）実施例174 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−メトキシフェ
ニル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.7（m,1H）,6.9−7.3（m,6H）,6.7
2（d,1H）,6.6（m,1H）,6.45（m,1H）,4.9−5.15（m,2
H）,4.65（m,1H）,4.1−4.4（m,2H）,3.65（s,3H）,2.9
−3.4（m,4H）,1.1−1.7（m,4H）,0.−1.0（s,s,s,s,6
H）質量スペクトル:m/e＝481（Ｐ＋１）実施例175 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−クロロフェニ
ル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.90（s,1H）,7.45（s,1H）,6.9−
7.25（m,6H）,6.8（d,1H）,6.67（d,1H）,4.9−5.1（d,
2H）,4.6（m,1H）,4.1−4.4（m,2H）,1.35−1.7（m,4
H）,0.7−1.0（s,s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝484（Ｐ＋１）実施例176 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（７−アザ−スピロ［4.
5］デク−７−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−メトキ
シフェニル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.5（m,1H）,6.95−7.3（m,6H）,6.
75（d,1H）,6.50（m,2H）,4.9−5.15（m,2H）,4.65（m,
1H）,4.1−4.4（m,2H）,3.65（s,3H）,3.0−3.4（m,4
H）,1.3−1.8（m,12H）質量スペクトル:m/e＝507（Ｐ＋１）実施例177 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（７−アザ−スピロ［4.
5］デク−７−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−クロロ
フェニル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.77（d,1H）,7.4（s,1H）,6.9−7.
3（m,6H）,6.85（d,1H）,6.62（m,1H）,4.9−5.1（m,2
H）,4.55（m,1H）,4.1−4.45（m,2H）,3.0−3.4（m,4
H）,1.3−1.95（m,12H）質量スペクトル:m/e＝511（Ｐ＋１）実施例178 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（ピペリジン−１−イル）
−２−オキソ−エチル］−８−オキソ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテ
ン−７−イル｝−３−ｍ−トリル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.9−7.22（m,8H）,6.82（d,1H）,
6.20（d,1H）,4.9−5.1（m,2H）,4.72（m,1H）,4.2−4.
4（m,2H）,3.60（m,2H）,3.40（m,2H）,2.22（s,3H）,
1.5−1.75（m,6H）質量スペクトル:m/e＝437（Ｐ＋１）実施例179 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（７−アザ−スピロ［4.
5］デク−７−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−トリル
−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.8−7.4（m,8H）,6.68（m,1H）,6.
30（m,6H）,4.8−5.0（m,2H）,4.60（m,1H）,4.0−4.26
（m,2H）,2.9−3.3（m,4H）,2.10（s,3H）,1.0−1.7
（m,12H）質量スペクトル:m/e＝491（Ｐ＋１）実施例180 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テトラメチル
ピペリジン−１−イル−２−オキソ−エチル］−８−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−クロロ
フェニル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.68（s,1H）,7.40（m,1H）,7.0−
7.25（m,5H）,6.95（m,2H）,6.75（d,1H）,4.95−5.1
（m,2H）,4.55（t,1H）,4.32（t,1H）,4.18（d,1H）,3.
34（m,1H）,2.9−3.1（m,3H）,1.30（s,2H）,1.08（m,3
H）,0.95（s,3H）,0.89（s,3H）,0.85（s,3H）質量スペクトル:m/e＝513（Ｐ＋１）実施例181 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−フルオロ
−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−
９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ
−トリル−尿素 MP＝138−142℃ ［α］_D ²⁵＝223.8゜（Ｃ＝1,CDCl₃）¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.85−7.2（m,7H）,6.80（m,1H）,
6.20（m,1H）,4.9−5.1（m,2H）,4.68（m,1H）,4.1−4.
35（m,2H）,2.9−3.6（m,4H）,2.22（s,3H）,1.3−1.65
（m,4H）,0.7−1.05（s,s,s,s 6H）質量スペクトル:m/e＝483（Ｐ＋１）実施例182 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（７−アザ−スピロ［4.
5］デク−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−フ
ルオロ−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オ
キサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−
３−ｍ−トリル−尿素 MP＝132℃ ［α］_D ²⁵＝198℃，（Ｃ＝1,CDCl₃）¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.85−7.2（m,7H）,6.75（m,1H）,
6.20（m,1H）,4.9−5.1（m,2H）,4.70（m,1H）,4.1−4.
35（m,2H）,3.0−3.4（m,4H）,2.25（s,s,3H）,1.2−1.
8（m,12H）質量スペクトル:m/e＝508（Ｐ＋１）実施例183 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テトラメチル
ピペリジン−１−イル−２−オキソ−エチル］−８−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−トリル
−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.46（s,1H）,7.06−7.22（m,5H）,
6.95（m,2H）,6.67（m,1H）,6.55（m,1H）,5.0（m,2
H）,4.60（m,1H）,4.18−4.40（m,2H）,2.95−3.4（m,4
H）,2.15（s,3H）,1.26（s,2H）,1.06（s,3H）,0.95
（s,3H）,0.92（s,3H）,0.85（s,3H）質量スペクトル:m/e＝492.27044±6.53ppm 実施例184 ７（Ｒ）−Ｎ−ベンズヒドリル−２−［８−オキソ−７
−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−6,7−ジヒドロ−8H
−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−
イル］−アセトアミド MP＝137℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.7−7.6（m,19H）,6.30（d,1H）,
6.18（d,1H）,6.18（d,1H）,4.85−5.0（m,2H）,4.58
（m,1H）,4.30（m,1H）,4.0（m,1H）,2.22（s,3H）質量スペクトル:m/e＝535（Ｐ＋１）実施例185 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−エチルフェニ
ル−尿素 MP＝107℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.42（m,1H）,6.92−7.28（m,7H）,
6.8（d,1H）,6.45（m,1H）,4.8−5.18（m,2H）,4.68
（m,1H）,4.1−4.43（m,2H）,2.9−3.7（m,4H）,2.50
（q,2H）,1.28−1.65（m,4H）,1.13（t,3H）,0.8−1.05
（s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝479（Ｐ＋１）実施例186 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（７−アザ−スピロ［4.
5］デク−７−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−メチル
フェニル−尿素 MP＝115℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.45（s,1H）,6.92−7.35（m,7H）,
6.75（d,1H）,6.45（m,1H）,4.82−5.1（m,2H）,4.70
（m,1H）,4.05−4.45（m,2H）,2.9−3.45（m,4H）,2.50
（t,2H）,1.0−1.7（m,15H）質量スペクトル:m/e＝505（Ｐ＋１）実施例187 ７（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−３
−｛８−オキソ−９−［２−オキソ−２−（3,3−ジメ
チル−ピペリジン−１−イル）−エチル−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプ
テン−７−イル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.93−7.3（m,6H）,6.85（s,1H）,
6.5（d,1H）,6.42（d,1H）,6.33（m,1H）,4.85−5.15
（m,2H）,4.72（m,1H）,4.15−4.45（m,2H）,2.8−3.6
（m,4H）,2.90（s,6H）,1.15−1.7（m,4H）,0.8−1.05
（s,s,s,6H）実施例188 ７（Ｒ）−２−［８−オキソ−７−（３−ｍ−トリル−
ウレイド）−6,7−ジヒドロ−8H−５−オキサ−９−ア
ザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル］−Ｎ−チオクロ
マン−４−イル−アセトアミド¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.65−7.75（m,14H）,5.05（m,1
H）,4.90（m,1H）,4.76（d,1H）,4.50（m,1H）,4.22
（m,1H）,4.08,3.08（m,1H）,2.6−3.0（m,3H）,2.23
（s,3H）,2.0（m,1H）質量スペクトル:m/e＝517（Ｐ＋１）実施例189 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−（２−チオフェン
−２−エチル）−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.08−7.22（m,4H）,7.06（m,1H）,
6.85（m,1H）,6.75（m,1H）,6.12（m,1H）,525（m,1
H）,4.82−5.08（m,2H）,4.62（m,1H）,4.02−4.28（m,
2H）,6.63（m,1H）,3.2−3.45（m,4H）,2.9−3.05（m,3
H）,1.35−1.7（m,4H）,0.8−1.1（s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝485（Ｐ＋１）実施例190 ７（Ｒ）−１−（３−クロロ−フェニル）−３−｛８−
オキソ−９−［２−オキソ−２−（3,3,5,5−テトラメ
チル−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル］
6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル−尿素 MP＝106℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.55（s,1H）,7.4（m,1H）,7.15−
7.3（m,4H）,6.9−7.1（m,2H）,6.85（d,1H）,6.6（d,1
H）,4.95−5.2（m,2H）,4.60（m,1H）,4.75−4.9（m,2
H）,3.80（d,1H）,3.50（q,3H）,1.30（s,3H）,1.22
（s,3H）,1.15（s,3H）,1.10（s,3H）質量スペクトル:m/e＝527（Ｐ＋１）実施例191 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｐ−ニトルフェニ
ル−尿素 MP＝112℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.95（d,1H）,7.95（m,2H）,7.40
（m,2H）,7.15（m,4H）,6.75（m,1H）,4.8−5.1（m,2
H）,4.65（m,1H）,4.0−4.25（m,2H）,2.9−3.6（m,4
H）,1.2−1.7（m,4H）,0.75−1.0（s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝496（Ｐ＋１）実施例192 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−（１（Ｒ）−ナフ
タレン−１−イル−エチル）−尿素 MP＝151℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.20（d,1H）,7.85（d,1H）,7.75
（d,1H）,7.35−7.6（m,4H）,7.05−7.2（m,4H）,6.28
（m,1H）,5.95（m,1H）,5.65（m,1H）,5.05（m,1H）,4.
45−4.7（m,2H）,3.95−4.3（m,2H）,275−3.5（m,4
H）,1.58（d,3H）,1.2−1.6（m,4H）,0.7−0.95（s,s,
s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝529（Ｐ＋１）実施例193 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−
８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９
−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−
トリル−尿素 MP＝165℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.45（d,2H）,7.18（s,1H）,6.92−
7.10（m,5H）,6.74（m,1H）,6.5（m,1H）,4.88−5.1
（m,2H）,4.62（m,1H）,4.2−4.4（m,2H）,3.55−3.8
（m,1H）,2.95−3.4（m,3H）,2.35（s,3H）,2.2（s,3
H）,1.3−1.7（m,4H）,0.8−1.1（s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝479（Ｐ＋１）実施例194 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テトラメチル
−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−
エチル］−２−メチル−８−オキソ−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン
−７−イル｝−３−ｍ−トリル−尿素 MP＝167℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.9−7.2（m,7H）,6.75（d,1H）,6.
40（d,1H）,4.95−5.1（m,2H）,4.63（m,1H）,4.2−4.5
（m,2H）,3.4−3.85（m,4H）,2.32（s,3H）,2.18（s,3
H）,1.28（m,3H）,1.18（s,3H）,1.12（s,3H）,1.10
（s,3H）質量スペクトル:m/e＝521（Ｐ＋１）実施例195 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｏ−（トリルフル
オロメチル）−フェニル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.76（m,1H）,7.48（d,1H）,7.38
（m,1H）,7.0−7.2（m,5H）,6.92（s,1H）,6.24（d,1
H）,4.8−5.1（m,2H）,4.68（m,1H）,4.0−4.3（m,2
H）,3.0−3.6（m,4H）,1.25−1.7（m,4H）,0.8−1.0
（s,s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝519（Ｐ＋１）実施例196 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｏ−ニトロフェニ
ル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.48（d,1H）,8.16（d,1H）,7.60
（m,1H）,7.0−7.2（m,7H）,5.05（m,1H）,4.40（m,1
H）,3.0−4.1（m,7H）,1.4−1.8（m,4H）,0.8−1.0（s,
s,s,s,6H）実施例197 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｏ−メトキシフェ
ニル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.88（d,1H）,6.7−7.2（m,8H）,5.
95（m,1H）,4.8−5.0（m,2H）,4.73（m,1H）,4.0−4.3
（m,2H）,3.76（s,3H）,3.45（m,1H）,3.1−3.35（m,2
H）,3.0（s,1H）,1.2−1.6（m,4H）,0.8−1.0（s,s,s,
s,6H）質量スペクトル:m/e＝481（Ｐ＋１）実施例198 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オキソ−
6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベン
ゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｏ−イソプロピル
フェニル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.12−7.42（m,8H）,6.38（bs,1
H）,5.85（m,1H）,4.62−5.08（m,3H）,4.08−4.38（m,
2H）,2.95−3.7（m,5H）,1.35−1.85（m,4H）,1.20（m,
6H）,0.8−1.0（s,s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝493（Ｐ＋１）実施例199 ７（Ｒ）−２−（３−｛９−［２−（3,3−ジメチルピ
ペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−ウレイド）−安
息香酸メチルエステル MP＝126℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.38（d,1H）,7.95（d,1H）,7.45
（m,1H）,7.1−7.3（m,5H）,6.95（m,1H）,5.85（m,1
H）,4.9−5.1（m,2H）,4.78（m,1H）,4.05−4.35（m,2
H）,3.90（s,3H）,3.18−3.6（m,3H）,3.10（bs,1H）,
1.2−1.75（m,4H）,0.8−1.05（s,s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝509（Ｐ＋１）実施例200 ７（Ｒ）−２−（３−｛９−［２−（3,3−ジメチルピ
ペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−ウレイド）−安
息香酸エチルエステル¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.26（d,1H）,7.86（d,1H）,7.30
（m,1H）,7.0−7.2（m,5H）,6.84（m,1H）,5.76（m,1
H）,4.8−5.0（m,2H）,4.66（m,1H）,4.0−4.32（m,4
H）,3.1−3.5（m,3H）,3.0（bs,1H）,1.0−1.6（m,7
H）,0.8−1.0（s,s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝523（Ｐ＋１）実施例201 ７（Ｒ）−２−（３−｛９−［２−（3,3−ジメチルピ
ペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−ウレイド）−安
息香酸第三ブチルエステル¹ H NMR（CDCl₃）δ 8.24（d,1H）,7.84（d,1H）,7.30
（m,1H）,7.0−7.22（m,5H）,6.85（m,1H）,5.72（m,1
H）,4.8−5.0（m,2H）,4.68（m,1H）,4.0−4.3（m,2
H）,3.1−3.5（m,3H）,3.0（bs,1H）,1.0−1.7（m,4
H）,0.7−1.0（m,15H）実施例202 ７（Ｒ）−１−［８−オキソ−９−（２−オキソ−２−
｛４−［４−（３−フェノキシ−フェニル−ブト−３−
エニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチル）6,7,8,9
−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロ
ヘプテン−７−イル］−３−ｍ−トリル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.8−7.5（m,18H）,6.72（d,1H）,
6.42（d,1H）,6.32（d,1H）,5.65（m,1H）,5.0（m,1
H）,4.9（d,1H）,4.67（m,1H）,4.28（m,2H）,3.5（m,4
H）,2.25−2.57（m,8H）,2.22（s,3H）質量スペクトル:m/e＝660.31528±5.03ppm 実施例203 ７（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−３−
｛８−オキソ−９−［２−オキソ−２−（3,3,5,5−テ
トラメチルピペリジン−１−イル）−エチル−6,7,8,9
−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロ
ヘプテン−７−イル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.08−7.3（m,6H）,6.86−7.08（m,
2H）,6.35−6.65（m,2H）,4.9−5.1（m,2H）,4.62（m,1
H）,4.17−4.35（m,2H）,2.9−3.35（m,4H）,2.82（m,6
H）,1.25（s,2H）,1.05（s,3H）,0.98（s,3H）,0.95
（s,3H）,0.91（s,3H）質量スペクトル:m/e＝521.29811±4.02ppm 実施例204 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ
−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−
９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ
−トリル−尿素 MP＝149℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.72（m,1H）,7.20（m,2H）,7.02
（m,2H）,6.90（m,2H）,6.75（m,1H）,6.52（m,1H）,5.
05（m,1H）,4.87（m,1H）,4.65（m,1H）,4.35（m,1H）,
4.17（m,1H）,3.62（m,1H）,2.9−3.4（m,3H）,2.18
（s,3H）,1.3−1.7（m,4H）,0.78−1.0（s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝483（Ｐ＋１）実施例205 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−
８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９
−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−
トリル−尿素 MP＝149℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.9−7.3（m,7H）,6.82（m,1H）,6.
45（mn,1H）,4.85−5.1（m,2H）,4.65（m,1H）,4.1−4.
4（m,2H）,2.9−3.7（m,4H）,2.32（s,3H）,2.2（s,3
H）,1.32−1.82（m,4H）,0.8−1.0（s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝479（Ｐ＋１）実施例206 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テトラメチル
ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−
フルオロ−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−
オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝
−３−ｍ−トリル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.8−7.2（m,7H）,6.72（d,1H）,6.
22（d,1H）,4.86−5.0（d,2H）,4.48（m,1H）,4.0−4.3
（m,2H）,2.9−3.3（m,4H）,2.18（S,3H）,1.26（s,2
H）,1.02（s,3H）,0.92（s,3H）,0.90（s,3H）,0.88
（s,3H）質量スペクトル:m/e＝511（Ｐ＋１）実施例207 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テトラメチル
ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−
フルオロ−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−
オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝
−３−ｍ−クロロフェニル−尿素 MP＝129℃¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.55（s,1H）,7.45（m,1H）,6.8−
7.2（m,6H）,6.62（d,1H）,4.95−5.15（m,2H）,4.58
（m,1H）,4.15−4.4（m,2H）,3.0−3.6（m,4H）,1.35
（s,2H）,1.09（s,3H）,1.03（s,3H）,097（s,3H）,0.9
1（s,3H）質量スペクトル:m/e＝531（Ｐ＋１）実施例208 ７（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−３−
｛２−フルオロ−８−オキソ−９−［２−オキソ−２−
（3,3,5,5−テトラメチルピペリジン−１−イル）−エ
チル−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.95−7.2（m,5H）,6.78m（m,1H）,
6.45（m,2H）,6.05（d,1H）,4.9−5.1（m,2H）,4.72
（m,1H）,4.05−4.25（m,2H）,2.95−3.4（m,4H）,2.88
（s,6H）,1.32（s,2H）,1.08（s,3H）,1.02（s,3H）,0.
97（s,3H）,0.95（s,3H）質量スペクトル:m/e＝540（Ｐ＋１）実施例209 ７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テトラメチル
ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−
フルオロ−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−
オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝
−３−ｍ−クロロフェニル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.54（s,1H）,7.36（s,1H）,7.10
（m,1H）,7.04（m,1H）,6.78−7.0（m,3H）,6.65（d,1
H）,4.94−5.10（m,2H）,4.52（m,1H）,4.32（t,1H）,
4.10（m,1H）,2.92−3.52（m,4H）,1.30（s,2H）,1.06
（s,3H）,0.96（s,3H）,0.91（s,3H）,0.87（s,3H）実施例210 ７（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−３−
｛３−フルオロ−８−オキソ−９−［２−オキソ−２−
（3,3,5,5−テトラメチルピペリジン−１−イル）−エ
チル−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.25（m,1H）,6.98−7.10（m,2H）,
6.82−6.93（m,3H）,6.48（d,1H）,6.40（d,1H）,6.28
（d,1H）,5.02（m,1H）,4.62（d,1H）,4.65（m,1H）,4.
25（t,1H）,4.22（d,1H）,2.92−3.40（m,4H）,2.88
（s,6H）,1.28（s,2H）,1.05（s,3H）,0.99（s,3H）,0.
96（s,3H）,0.94（s,3H）実施例211 ６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチル
ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−
メチル−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オ
キサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−
３−ｍ−トリル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.45（m,1H）,7.05−7.25（m,4H）,
6.9−7.05（m,3H）,6.72（m,1H）,6.62（m,1H）,4.8−
5,1（m,3H）,4.1−4.45（m,1H）,2.9−3.67（m,4H）,2.
20（s,3H）,1.42（d,3H）,1.3−1.68（m,4H）,0.8−1.0
（s,s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝478.25615±3.89ppm 実施例212 ６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テト
ラメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−６−メチル−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７
−イル｝−３−ｍ−トリル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.32（s,1H）,7.08−7.25（m,5H）,
6.9−7.05（m,2H）,6.72（d,1H）,6.59（m,1H）,5.11
（m,1H）,5.0（d,1H）,4.83（m,1H）,4.27（d,1H）,2.9
5−3.38（m,4H）,2.16（s,3H）,1.45（d,3H）,1.25（s,
2H）,1.0（s,3H）,0.94（s,3H）,0.92（s,3H）,0.89
（s,3H）質量スペクトル:m/e＝506.28836±1.86ppm 実施例213 ６（Ｓ）,7（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−フェニル）
−３−｛６−メチル−８−オキソ−９−［２−オキソ−
２−（3,3−ジメチルピペリジン−１−イル）−エチル
−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベ
ンゾシクロヘプテン−７−イル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.0−7.3（m,6H）,6.85（m,1H）,6.
32−6.5（m,2H）,4.85−5.15（m,3H）,4.1−4.45（m,1
H）,2.92−3.6（m,4H）,2.90（s,6H）,1.42（m,3H）,1.
2−1.67（m,4H）,0.8−1.05（s,s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝507.28334±2.40ppm 実施例214 ６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェニ
ル）−３−｛６−メチル−８−オキソ−９−［２−オキ
ソ−２−（3,3,5,5−テトラメチルピペリジン−１−イ
ル）−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−
９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.08−7.22（m,5H）,7.03（t,1H）,
6.88（m,1H）,6.4−6.55（m,3H）,4.8−5.05（m,3H）,
4.22（d,1H）,2.90−3.55（m,4H）,2.86（m,6H）,1.42
（d,3H）,1.28（s,2H）,1.05（s,3H）,0.95（s,3H）,0.
92（s,3H）,0.88（s,3H）質量スペクトル:m/e＝531.31034±10.30ppm 実施例215 ６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチル
ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−
エチル−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オ
キサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−
３−ｍ−クロロフェニル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.4−7.65（m,2H）,6.92−7.22（m,
6H）,6.72−6.9（m,2H）,5.0−5.2（m,2H）,4,82（m,1
H）,4.03−4.33（m,1H）,2.95−3.75（m,4H）,2.2−2.3
5（m,1H）,1.3−1.7（m,3H）,1.5（d,3H）,0.8−1.05
（s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝498.20076±5.27ppm 実施例216 ６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テト
ラメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−６−メチル−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７
−イル｝−３−ｍ−クロロフェニル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.72−7.55（m,10H）,5.02−5.15
（m,2H）,4.75（m,1H）,4.18（d,1H）,3.38（d,1H）,2.
95−3.18（m,3H）,1.47（d,3H）,1.30（s,2H）,1.08
（s,3H）,0.99（s,3H）,0.95（s,3H）,0.89（s,3H）質量スペクトル:m/e＝526.23887±7.95ppm 実施例217 ６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェニ
ル）−３−｛３−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−
９−［２−オキソ−２−（3,3,5,5−テトラメチルピペ
リジン−１−イル）−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ
−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−
イル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.20（m,1H）,7.08（t,1H）,6.7−
7.0（m,4H）,6.42（m,2H）,4.88−5.10（m,3H）,4.13
（m,1H）,2.9−3.4（m,4H）,2.90（s,6H）,1.40（d,3
H）,1.30（s,2H）,1.05（s,3H）,0.97（s,3H），（s,3
H）,0.95（s,3H）実施例218 ６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テト
ラメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−３−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシク
ロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−トリル−尿素¹ H NMR（CDCl₃）δ 7.28（m,1H）,7.18（m,1H）,6.90−
7.50（m,2H）,6.82（m,2H）,6.72（d,1H）,6.50（d,1
H）,5.80（t,1H）,4.95（d,1H）,4.83（t,1H）,4.17
（d,1H）,2.92−3.35（m,4H）,2.16（s,3H）,1.45（d,1
H）,1.25（s,1H）,0.97（s,3H）,0.96（s,3H）,0.90
（s,3H）,0.88（s,3H）実施例219 ６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テト
ラメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−３−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシク
ロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−クロロフェニル−尿
素¹ H NMR（CDCl₃）δ 6.65−7.5（m,9H）,5.15（m,2H）,
4.75（t,1H）,4.10（,1H）,2.9−3.4（m,4H）,1.42（d,
3H）,1.25（s,2H）,1.08（s,3H）,0.98（s,3H）,0.90
（s,3H）,0.86（s,3H）実施例220 ７（Ｒ）−３−（３−｛９−［２−（3,3−ジメチルピ
ペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ
−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝ウレイド）−安息
香酸無水エタノール10mL中に７（Ｒ）−３−（３−｛９−
［２−（3,3−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−
オキソ−エチル］−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７
−イル｝ウレイド）−安息香酸エチルエステル（実施例
168）0.316g（0.000605M）を含む溶液に対して、エタノ
ール1.87mL中のKOH 104.0mg（0.00187M）を加えた。そ
の反応物を２時間に亙って40℃に加熱した。その溶液を
室温に冷却し、酢酸エチル（EtOAc）中に溶解した気体
塩化水素（HCl）を使用して、その混合物を酸性にし
た。その反応混合物を蒸発乾固させた。その残渣を、80
/20塩化メチレン／メタノールを溶離液として使用して
シリカ上でクロマトグラフ分離した。適切な留分を組み
合せ、蒸発させ、200mgの最終生成物を得た。¹ H NMR（D₆DMSO）δ 12.90（s,1H）,8.85（s,1H）,8.05
（s,1H）,7.15−7.65（m,4H）,6.65−7.0（m,4H）,5.05
（m,1H）,4.50（m,1H）,3.0−3.7（m,6H）,1.3−1.8
（m,5H）,0.8−1.0（s,s,s,s,6H）質量スペクトル:m/e＝445（ｐ＋１）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＥＤＡ６１Ｋ 37/02 ＡＥＤ

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次式、［式中、Ｘが酸素、硫黄、スルホキシド又はスルホンで
あり、 R¹が、CH₂C（＝Ｏ）OR³、CH₂C（＝Ｏ）NR⁴R⁵又はCH₂C
（＝Ｏ）R⁶であり、 R²が、（C₁−C₆）アルキル、ニトロ、アミノ、（C₁−
C₆）アルキルアミノ、ジ−（C₁−C₆）アルキルアミノ、
ハロ、ヒドロキシ、CO₂H、CO₂（C₁−C₆）アルキル、テ
トラゾリル、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NH（C₁−C₆）アルキル
アミノ、SO₂N−ジ−（C₁−C₆）アルキルアミノ、及び、
次式の基から互いに無関係に選択された１個以上の置換
基で任意に置換されたフェニルであり、 R³とR⁵とが、互いに無関係に、（C₁−C₆）アルキル、１
−アダマンチル、２−アダマンチルから選択され、 R⁴が水素又は（C₁−C₆）アルキルであり、 R⁶が、５個の炭素原子と１個の窒素原子とを含む六員飽
和ヘテロ環式環であり、この場合に、前記窒素原子が付
着部位であり、前記炭素原子の１個が、酸素原子又は窒
素原子で任意に置き換えられることが可能であり、前記
炭素原子の１個以上が、互いに無関係にシアノと（C₁−
C₆）アルキルとから選択される１個又は２個の置換基に
よって任意に置換可能であり、 R⁷が水素又はメチルであり、 R⁸が水素又はメチルであり、 R⁹が水素、ハロ、フェニル、又は（C₁−C₆）アルキルで
ある］化合物、又は、薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】前記R⁶が、次式の基から成るグループから
選択され、前式中のＺがNH又はCH₂であり、且つR¹⁰、R¹¹、R¹²及び
R¹³は互いに無関係に水素と（C₁−C₃）アルキルとから
選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】前記Ｘが酸素である請求の範囲第１項に記
載の化合物。
【請求項４】次式で表される絶対立体化学を有する請求
の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項５】前記Ｘが酸素であり、前記R⁷が水素であ
り、且つ、前記R⁸がメチルである請求の範囲第４項に記
載の化合物。
【請求項６】前記Ｘが酸素であり、且つ、オキソ置換基
に隣接した炭素が「Ｒ」立体化学配置を有する請求の範
囲第４項に記載の化合物。
【請求項７】前記R¹がCH₂C（＝Ｏ）R⁶であり、且つ、前
記R⁶が次式の基である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項８】前記化合物が３（Ｓ）−１−［3,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−［［（３−メチルフェニルアミ
ノ）カルボニル］アミノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−
５（2H）−アセチル］−3,3−ジメチルピペリジン、３（Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−4,4−テトラメチレンピペリジン、３（Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン、７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テトラメチル
ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−
オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−ア
ザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−３−ｍ−クロ
ロフェニル−尿素、７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テトラメチル
ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−
オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−ア
ザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−３−ｍ−トリ
ル−尿素、７（Ｒ）−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−３−
｛８−オキソ−９−［２−オキソ−２−（3,3,5,5−テ
トラメチルピペリジン−１−イル）−エチル−6,7,8,9
−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロ
ヘプテン−７−イル）−尿素、７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ
−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−
９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ
−トリル−尿素、７（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テトラメチル
ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−
フルオロ−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−
オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝
−３−ｍ−トリル−尿素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テト
ラメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−６−メチル−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７
−イル｝−３−ｍ−トリル−尿素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェニ
ル）−３−｛６−メチル−８−オキソ−９−［２−オキ
ソ−２−（3,3−ジメチルピペリジン−１−イル）−エ
チル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−ア
ザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−尿素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−（３−ジメチルアミノ−フェニ
ル）−３−｛６−メチル−８−オキソ−９−［２−オキ
ソ−２−（3,3,5,5−テトラメチルピペリジン−１−イ
ル）−エチル］−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オキサ
−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−尿
素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3−ジメチル
ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−
メチル−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−５−オ
キサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル｝−
３−ｍ−クロロフェニル−尿素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テト
ラメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−６−メチル−８−オキソ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７
−イル｝−３−ｍ−クロロフェニル−尿素、６（Ｓ）,7（Ｒ）−１−｛９−［２−（3,3,5,5−テト
ラメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−３−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシク
ロヘプテン−７−イル｝−３−ｍ−トリル−尿素、３（Ｓ）−１−［3,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［（３−クロロフェニルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］−1,5−ベンゾチアゼピン−５（2H）−アセチル］
−3,3−ジメチルピペリジン−1,1−ジオキシドから成るグループから選択される請求の範囲第１項に記
載の化合物。