NO300977B1

NO300977B1 - Nye 8-substituerte puriner som selektive adenosinreseptormidler

Info

Publication number: NO300977B1
Application number: NO920945A
Authority: NO
Inventors: Norton Paul Peet; Nelsen Lowell Lentz; Mark William Dudley
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1991-03-12
Filing date: 1992-03-11
Publication date: 1997-08-25
Also published as: NZ241890A; KR100220887B1; FI921052A0; HU215923B; ZA921715B; FI108721B; DE69233202T2; AU643599B2; IE920787A1; ES2207631T3; EP0503563A3; EP0503563B1; NO920945D0; CA2062837A1; DE69233202D1; EP0503563A2; NO920945L; JPH05112568A; AU1213892A; FI921052A

Description

Adenosin er blitt erkjent som en viktig endogen regulator av mange fysiologiske prosesser. Det har i for-skjellig grad blitt angitt som et hormon, en neurotransmitter, en kjemisk formidler og en intracellulær budbringer. Det fysiologiske effekter moduleres ved funksjonelle adenosinreseptorer som er vidt fordelt i pattedyrvev. Det er minst to generelle klasser av adenosinreseptorer som er involvert i reguleringen av fysiologiske funksjoner av adenosin, innbefattende A^-adenosinreseptorer, som er høye affinitetsreseptorer som etter aktivering inhiberer adenylatcyklase, og A^-adenosinreseptorer som er lav-affinitetsreseptorer som etter aktivering stimulerer adenylatcyklase.

Adenosin har værtuinvolvert som en formidler av et vidt utall fysiologiske prosesser, ..innbefattende vasodilate-ring, hjertedepresjon, inhibering av lipolyse, vasokonstrik-sjon i nyren, inhibering av blodplateaggregering, inhibering av insulinfrigivelse og potensiering av glucagonfrigivelse.i pancreas, inhibering av lymfocyte funksjoner, potensiering av histaminfrigivelse fra mastceller, og inhibering av neuro-transmitterfrigivelse fra nerveender. A^-adenosinreseptoren er involvert i antilipolyttiske-, hjertedepressive- og CNS-depressive effekter av adenosin. A2~adenosinreseptoren er involvert i den hypotensive, vasodilaterende, antithrombotiske og endocrine effekt av adenosin.

Det store antall av fysiologiske effekter formidlet

av adenosinreseptorene fremhever den store potensielle anvendelighet av selektive adenosinreseptoragonister og antagonister som terapeutiske midler i et utall av sykdomstilstander. Forskjellige adenosinreseptoragonister og antagonister er blitt identifisert og karakterisert. Eksempelvis har 1,3-dialkylxanthinene, slik som theofyllin, blitt vist å utvise viktige terapeutiske effekter som er bundet til deres adenosinreseptorantagonistaktivitet.

Selektive adenosinreseptoragonister og antagonister vil tilveiebringe en spesifikk fysiologisk effekt som vil være gunstig i et vidt utall av sykdomstilstander. Eksempelvis vil en selektiv A^-adenosinreseptoragonist inhibere adenylatcyklase og tilveiebringe en gunstig terapeutisk effekt ved regulering av tachycardia, eller ved å tilveiebringe en analgesisk, antikonvulsiv eller antidepressiv effekt. En selektiv A^-adenosinreseptorantagonist vil lindre inhibe-ringen av adenylat-cyklase og tilveiebringe en gunstig terapeutisk effekt som et cardiotont middel, en bronkodilator eller et erkjennelsesøkende middel. En selektiv A2-adenosin-reseptoragonist vil stimulere adenylatcyklase og tilveiebringe en gunstig terapeutisk effekt som et sedativ.

Det er nå funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en selektiv A^-adenosinreseptor-antagonistisk effekt. Disse forbindelser er anvendbare ved å tilveiebringe en cardiotonisk effekt ved behandling av pasienter som lider av kongestiv hjertesvikt. Disse forbindelser er også anvendbare når det gjelder å tilveiebringe en erkjennelsesøkende effekt i pasienter som lider av Alzheimer's sykdom. Ennvidere er disse forbindelser anvendbare når det gjelder å tilveiebringe en bronkodilaterende effekt i pasienter som lider av pulmonar bronkokonstriksjon.

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som er kjennetegnet ved at de har generell formel

hvori R5 er eller

Rlf R2 og R3 er hver uavhengig av hverandre C^-alkyl, m er et helt tall på 0 eller 1,

A er 0,

n er 1,

R4 er H,

Y er -NH(CH2)pNH-,

p er det hele tall 2.

Foreliggende oppfinnelse angår ennvidere et far-masøytisk preparat inneholdende en forbindelse av formel I.

Som angitt her angir uttrykket "C^-C^-alkyl" et mettet rettkjedet eller forgrenet hydrocarbonradikal med én til fire carbonatomer. Innbefattet innen rammen for dette uttrykk er methyl, ethyl, n-prppyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl og ..lignende. Uttrykket "halogenid", "halo" eller "Hal" angir et klor-, brom-eller jodatom. Uttrykket "hetero" angir et oxygen-, svovel- eller nitrogenatom og uttrykket "Pg" angir en beskyttende gruppe.

Forbindelsene av formel (I) kan fremstilles ved anvendelse av prosedyrer og teknikker velkjent innen faget. Et generelt synteseskjema for fremstilling av disse forbindelser er angitt i Reaksjonsskjerna A hvori alle substituenter, med mindre annet er angitt, er som tidligere definert.

Reaksjonsskjema A tilveiebringer et generelt synte-seskjerna for fremstilling av forbindelser av formel (1).

I trinn a alkyleres det egnede diethylalkylmalonat av struktur (1) med det egnede heterosubstituerte-(haloalkyl)-benzen av struktur (2) under basiske betingelser, under dannelse av diethyldialkylmalonatet av struktur (3).

Eksempelvis bringes diethylalkylmalonatet av struktur (1) først i kontakt med et svakt molart overskudd av en egnet ikke-nucleofil base slik som natriumhydrid, i et egnet aprotisk løsningsmiddel slik som vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres typisk under en inert atmosfære, slik som nitrogen, i et tidsrom varierende fra ca. 30 minutter til 24 timer og ved et temperaturområde på fra 0° C til romtemperatur. Et svakt molart overskudd av det egnede heterosubstituerte (haloalkyl)benzen av struktur (2) tilsettes deretter. Reak-sjonsblandingen omrøres typisk i et tidsrom varierende fra 30 minutter til 24 timer og ved et temperaturområde fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen. Diethyldialkylmalonatet av struktur (3) kan gjenvinnes fra reaksjonssonen ved behandling med vann og ekstraksjon med et organisk løsningsmiddel, hvilket er kjent innen faget.

På grunn av betingelsene ved alkyleringsreaksjonen er det nødvendig at det heterosubstituerte-(haloalkyl)benzen av struktur (2) beskyttes. Valget og anvendelsen av egnede beskyttende grupper er velkjent for fagmannen og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981).

I trinn b hydrolyseres det egnede diethyldialkyl-malonat av struktur (3) under basiske betingelser til den tilsvarende dialkylmalonsyre av struktur (4). Eksempelvis bringes diethyldialkylmalonatet av struktur (3) i kontakt med et molart overskudd av kaliumhydroxyd. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et protisk løsningsmiddelsystem slik som ethanol/vann. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 1 til 6 timer og ved et temperaturområde fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen. Reaksjonsblandin-gen surgjøres deretter med en egnet syre slik som saltsyre. Dialkylmalonsyren som..beskrevet ved struktur (4) kan gjenvinnes fra reaksjonssonen ved teknikker slik som filtrering.

I trinn c decarboxyleres dialkylmalonsyren av struktur (4) under dannelse av den tilsvarende 2-alkyl-alkansyre av struktur (5). Typisk bringes dialkylmalonsyren av struktur (4) i kontakt med en katalytisk mengde av kobber (I)oxyd i et egnet organisk løsningsmiddel slik som acetonitril. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 2 til 24 timer og ved et temperaturområde fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen. 2-alkyl-alkansyren av struktur (5) kan gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder vel kjent innen faget.

I trinn d forestres 2-alkyl-alkansyren av struktur (5) under sure betingelser under dannelse av det tilsvarende methyl-2-alkyl-alkanoat av struktur (6). Eksempelvis bringes 2-alkyl-alkansyren av struktur (5) i kontakt med et molart overskudd av methanol og en katalytisk mengde svovelsyre. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 5-24 timer og ved et temperaturområde fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen. Methyl-2-alkyl-alkanoatet av struktur (6) kan gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder vel..kjent innen faget.

I trinn e fjernes den heterobeskyttende gruppes funksjonalitet av methyl-2-alkyl-alkanoat av struktur (6) under dannelse av det ubeskyttede methyl-2-alkyl-alkanoat av struktur ,(7);. Fjerning av beskyttende grupper er vel kjent for fagmannen og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Syntheses", Theodora W. Greene, Wiley (1981).

I trinn f alkyleres heterofunksjonaliteten av det ubeskyttede methyl-2-alkyl-alkanoat av struktur (7) med det egnede t-butyl-haloalkanoat av struktur (8) under basiske betingelser under dannelse av 1,1-dimethylethoxyoxoalkyl-hetero-alf a-alkyl-benzenalkansyremethy.lasteren av struktur (9) . Eksempelvis bringes det ubeskyttede methyl-2-alkyl-alkanoat

av struktur (7) i kontakt med et molart overskudd av det egnede t-butyl-haloalkanoat av struktur (8), et molart overskudd av en egnet base slik som kaliumcarbonat, og en katalytisk mengde av kaliumjodid. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et organisk løsningsmiddel slik som aceton. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 24 til 200 timer og ved et temperaturområde fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen. 1, l-dimethylethoxy-oxoalkyl.-r . hetero-alfa-alkyl-benzenalkansyremethylesteren av struktur (9) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive. metoder og renses ved silicagelkromatografi som er vel kjent innen faget.

I trinn g kan methylesterfunksjonaliteten av den egnede 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkylbenzen-alkansyremethylesteren av struktur (9) hydrolyseres under dannelse av den tilsvarende 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyre av struktur (10).

Én metode for utførelse av hydrolysereaksjonen i trinn g er å bringe 1,1-dimethylethoxy-oxoalkyl-hetero-alfa-alkylbenzenalkansyre-methylesteren av struktur (9) i kontakt med en ekvimolar mengde av natriumcyanid. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et organisk løsningsmiddel slik :som vannfritt hexamethylfosforamid. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 24 til 64 timer og ved et temperaturområde på fra romtemperatur til 70° C. 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkylbenzenalkansyren av struktur (10) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder og renses ved silicagelkromatografi hvilket er vel kjent innen faget.

En annen metode for utførelse av hydrolysereaksjonen i trinn g er å bringe 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyre-methylesteren av struktur (9) i kontakt med et molart overskudd av lithiumpropylmercaptid. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et organisk løsningsmiddel slik som vannfritt hexamethylfosforamid. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 2 til 24 timer og ved et temperaturområde på fra romtemperatur til 70° C. 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyren av struktur (10) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder og renses ved silicagelkromatografi som er vel kjent innen faget.

For å fremstille forbindelser av formel (I) som er enantomerisk rene, er det nødvendig å utføre en selektiv hydrolysereaksjon i trinn g. For eksempelvis å fremstille (+)-enantiomeren av den egnede forbindelse av formel (I), er det nødvendig å fremstille (+)-enantiomeren av den egnede 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyre av struktur (10). For å fremstille (-)-enantiomeren av den egnede forbindelse av formel (I), er det analogt nødvendig å fremstille (-)-enantiomeren av den egnede 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alf a-alkyl-benzenalkansyre av struktur: (10).

Eksempelvis bringes 1,l-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyremethylesteren av struktur (9) typisk i kontakt med en katalytisk mengde av lipase P-30, under dannelse av (+)-1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyren av struktur (10), og. den uomsatte (-)-enantiomer av 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyre-methylesteren av struktur (9). Reaktantene bringes typisk i kontakt i-en fosfatbuffer ved pH 7. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 24 til 48 timer ved romtemperatur. (+)-1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyren av struktur (10) og den uomsatte (-)-1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyre-methylester av struktur (9) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder og separeres ved silicagelkromatografi hvilket er vel kjent innen faget.

For å øke det enantiomere overskudd (ee) av (+)-l,l-dimethylethoxy-oxo-alkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyren av struktur (10), reforestres dette med diazomethan i ethylether og underkastes igjen lipase P-30 hydrolyse.

For på lignende måte å øke det enantiomere overskudd av den uomsatte (-)-1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyremethylester av struktur (9), underkastes denne igjen lipasehydrolysen som beskrevet ovenfor, og (+)-1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyren av struktur (10) fjernes fra reaksjonssonen ved basiske ekstraktive metoder, slik som med natriumhydrogencarbonat. (-)-1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyremethylesteren av struktur (9) hydrolyseres deretter med lithiumpropylmercaptid som beskrevet ovenfor under dannelse av (-) -1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkan^r syren av struktur (10).

I trinn h amideres alkansyrefunksjonaliteten av

den egnede 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzen-ålkansyre av struktur (10) med et l,3-dialkyl-5,6-diaminouracil av struktur (11) under dannelse av [[[[6-amino-l,3-dialkyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl]amino Joxoalkyl]-fenyl]heteroalkansyre-t-butylesteren av struktur (12).

Typisk bringes 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyren av struktur (10) i kontakt med ekvimolare mengder av en ikke-nucleofil base slik som N-methylmorfolin og et aktiverende middel slik som isobutylklorformiat. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et vannfritt organisk løs-ningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 1 til 5 timer og ved et temperaturområde på fra -20° C til romtemperatur.

Det egnede 1,3-dialkyl-5,6-diaminouracil tilsettes deretter

i et organisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 3

til 24 timer og ved et temperaturområde på fra -20° C til romtemperatur. [[[[6-amino-l,3-dialkyl-l, 2, 3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl]amino]oxoalkyl]fenyl]heteroalkansyre-t-butylesteren av struktur (12) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder vel kjent innen faget", og renses ved silicagelkromatografi.

I trinn i cykliseres [[[[6-amino-l,3-dialkyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl]amino]oxoalkyl]fenyl]-heteroalkansyre-t-butylesteren av struktur (12) og t-butylesteren hydrolyseres under dannelse av [[2,3,6,9-tetrahydro-1,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alky1]fenyl]heteroalkansyren av struktur (13).

Én metode for utførelse av cykliseringen og hydroly-sereaks jonene i trinn i er å bringe [[[[6-amino-l,3-dialkyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl]amino]oxoalkyl]-fenyl]heteroalkansyre-t-butylesteren av struktur (12) i kontakt med et molart overskudd av en base slik som kaliumhydroxyd. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et protisk løsningsmid-del slik som ethanol. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 3 til 24 timer og ved et temperaturområde på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen.

[[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]-alkyl]fenylheteroalkansyren av struktur (13) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved først surgjøring og deretter ekstraktive metoder vel kjent innen faget. Den kan renses ved silicagel-kromatograf i .

For å bibeholde den enantiomere rene av [[2,3,6,9-tetrahydro-1,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenyl-heteroalkansyren av struktur (13), må en flertrinns metode for utførelse av cykliseringen og hydrolysereaksjonene anvendes.

Typisk bringes [[[[6-amino-l,3-dialkyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl]amino]oxoalkyl]fenyl]heteroalkansyre-t-butylesteren av struktur (12) først i kontakt med et molart overskudd av et alkyleringsmiddel slik som triethyl-oxoniumtetrafluorborat. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et organisk løsningsmiddel slik som benzen, og omrøres sammen i et tidsrom varierende fra 5 til 24 timer og ved et temperaturområde på romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen. Den intermediære ethyliminoether av E£I [ 6 r: amino-el, 3-dialkyl-l, 2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl]amino]oxoalkyl]fenyl]-heteroalkansyre-t-butylesteren av struktur (12) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet og rensing ved silicagelkromatografi.

Ethyliminoetheren av [[[[6-amino-l,3-dialkyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl]amino]oxoalkyl]fenylhetero-alkansyre-t-butylesteren av struktur (12) cykliseres deretter til ethylesteren av [[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialky1-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenylheteroalkansyren av struktur (13) ved oppvarming. Typisk bringes ethyliminoetheren av [[[[6-amino-l,3-dialkyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidiny1]amino]oxoalkyl]fenyl]heteroalkansyre-t-butylesteren av struktur (12) i kontakt med et organisk løsningsmiddel slik som benzen, og omrøres ved 80° C i et tidsrom varierende fra 5 til 48 timer. Ethylesteren av [[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenylheteroalkansyren av struktur (13) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder hvilket er vel kjent innen faget, og renses ved silicagelkromatografi.

Ethylesteren av [[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenylheteroalkansyren av struktur (13) hydrolyseres deretter til [[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialky1-2,6-dioxo-lH-parin-8-yl]alkyl]fenylheteroalkansyren av struktur (13). Ethylesteren av [[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenylheteroalkansyren av struktur (13) bringes i kontakt med en ekvimolar mengde av en base slik som kaliumhydroxyd i et protisk løsningsmiddelsystem slik som ethanol/vann. Typisk omrøres reaktantene sammen i et tidsrom varierende fra 1 til 24 timer og ved et temperaturområde på

fra -10° C til romtemperatur. [[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenylheteroalkansyre av struktur (13) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved først sur-gjøring og deretter ekstraktive metoder som er vel kjent innen faget. Den kan renses ved silicagelkromatografi.

I valgfritt trinn j kan [[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenylheteroalkansyren av struktur (13) forestres under dannelse av [[2,3,6,9-tetrahydro-l ,3-dialkylr2,6-dioxo-lH-purin-8-y1]alkyl]fenhylhetero-alkansyre-alkylesteren av struktur (14). Typisk bringes [[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]-alkyl]fenylheteroalkansyren av struktur (13) i kontakt med et molart overskudd av en egnet alkohol og en katalytisk mengde av en syre slik som konsentrert svovelsyre. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 5 til 24 timer og ved et temperaturområde på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen. [[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenylheteroalkansyre-alkylesteren av struktur (14) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet og rensing ved silicagelkroma-tograf i .

En alternativ synteseprosedyre for fremstillingen

av 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alky1-benzenalkansyre-methylesteren av struktur (9'), hvori m = 0, for anvendelse ved fremstilling av forbindelser av formel (I) hvori m = 0,

er angitt i Reaksjonsskjema B. I Reaksjonsskjerna B er alle substituenter med mindre annet er angitt, som tidligere definert.

Reaksjonsskjema B tilveiebringer generelt en synte-tisk prosedyre for fremstilling av 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alf a-alkyl-benzenalkansyre-methylesteren av struktur (9') hvori m = 0, for anvendelse ved,:fremstilling av forbindelser av formel (I) hvori m = 0.

I trinn A alkyleres heterofunksjonaliteten av methylfenylacetatet av struktur (15) med det egnede t-butyl-haloalkanoat av struktur (8) under basiske betingelser under dannelse av 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-benzen- . alkansyre-methylesteren av struktur (15) som beskrevet tidligere i Reaksjonsskjema A, trinn f.

I trinn b alkyleres 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-benzenalkansyre-methylesteren av struktur (15) under dannelse av 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyre-methylesteren av struktur (9<1>) hvori m = 0. 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylheterobenzenalkansyre-methylesteren av struktur (15) bringes typisk i kontakt med et molart overskudd av en ikke-nucleofil base slik som lithiumdiisopropylamid,..i et egnet organisk løsningsmiddel slik som hexamethylfosforamid. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom varierende fra 15 minutter til 3 timer og ved et temperaturområde fra -78° C til -20° C. En molar mangel av

et egnet alkylhalogenid av struktur (16) tilsettes deretter,

og reaktantene omrøres sammen i et tidsrom varierende fra 3 timer til 24 timer ved et temperaturområde på. fra -78° C til romtemperatur. 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-benzenalkansyre-methylesteren av struktur (9') hvori m = 0, gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder vel kjent innen faget. Den kan renses ved silicagelkromatografi.

Forbindelsene av formel (I) hvori m = 0 kan fremstilles fra 1,1-dimethylethoxy-oxoalkylhetero-alfa-alkyl-. benzenalkansyre-methylesteren av struktur (9')# hvori m = 0, som tidligere beskrevet i Reaksjonsskjema A, trinn g-j.

Utgangsmaterialer for anvendelse i de generelle syn-teseprosedyrer vist i Reaksjonsskjemaer A og B er lett til-gjengelige for fagmannen. Eksempelvis er methyl-(p-aminofenyl)-acetat beskrevet i J.Med.Chem. 26(2) 222-226, 1983, visse methyl-p-percaptobenzenacetate.r er beskrevet i Europa-patent-søknad 0106565 (1984) og visse 1,3-dialkyl-5,6-diamino-uraciler er beskrevet i J.Org.Chemistry. 16, 1879, 1951.

De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i Reaksjonsskjemaer A og B. Som anvendt i de følgende eksempler har de etterfølgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram, "mmol" angir millimol, "ml" angir milliliter, "°C" angir grader Celsius, "TLC" angir tynnsjiktskromatografi, "mg" angir milligram, "ul" angir mikroliter.

Eksempel 1

Fremstilling av 2-[ 4-[ 2-( 2, 3, 6, 9- tetrahydro- l, 3- dipropyl- 2, 6-dioxo- lH- purin- 8- yl) propyl] fenoxy] eddiksyre

Reaksjonsskjema A, trinn a; Diethylmethyl-[ 4- benzyloxy)-benzylmalonat

Suspender 10,1 g (0,21 mol) natriumhydrid i 300 ml tetrahydrofuran, anbring under en nitrogenatmosfære og avkjøl til 0° C. Tilsett dråpevis 34,8 g (0,2 mol) diethylmethyl-malonat. Omrør i 30 minutter ved 0° C og tilsett 50 g (0,21 mol) 4-benzyloxybenzylklorid. Oppvarm til tilbakeløpskokning i 5 timer, avkjøl og hell over i 400 ml vann. Ekstraher med 3 x 600 ml ethylacetat, tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (74,5 g, 100 %).

Reaksjonsskjema A, trinn b: Methyl-[ 4- benzyloxy) benzylmalonsyre

Oppløs 100 g kaliumhydroxyd i en blanding av 400 ml vann og 100 ml ethanol. Tilsett til 74,5 g (0,2 mol) diethylmethyl- (4-benzyloxy) benzylmalonat og oppvarm til tilbakeløps-kokning i 3 timer. Avkjøl til 0° C og behandl forsiktig med 140 ml konsentrert saltsyre og 300 ml vann. Filtrer det faste materiale og tørk under dannelse av tittelforbindelsen

(65 g).

Reaksjonsskjema A, trinn c; 2- methyl- 3-( 4- benzyloxy) fenyl-propionsyre

Suspender 65 g (0,2 mol) methyl-(4-benzyloxy)benzylmalonsyre i 800 ml acetonitril og behandl med 1,5 g (0,01 mol) kobber(I)-oxyd. Oppvarm til tilbakeløpskokning i 7 timer. Avkjøl, filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Ta residuet opp i 1 liter ethylether og vask med 2 x 500 ml 10 % saltsyre ;500 ml vann og 500 ml saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (53,3 g, 98 %).

Reaksjonsskjema A, trinn d; Methyl-[ 2- methyl- 3-( 4- benzyloxy)-fenyl] propionat

Oppløs 53,3 g (0,2 mol) 2-methyl-3-(4-benzyloxy)-fenyl-propionsyre i 500 ml methanol og behandl med 0,5 ml konsentrert svovelsyre. Oppvarm til 60° C i 16 timer, avkjøl og reduser løsningsmidlet med 50 % i vakuum. Fortynn med 500 ml ethylether, vask med mettet natriumhydrogencarbonat og deretter saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (54,2 g, 95 %).

Reaksjonsskjerna A, trinn e; Methyl-[ 2- methyl- 3-( 4- hydroxy)-fenyl] propionat

Oppløs 13,3 g (46,8 mmol) methyl-[2-methyl-3-(4-benzyloxy)fenylJpropionat i 300 ml methanol og behandl med 1 g 5 % palladium/carbon. Anbring under en atmosfære av hydrogen og omrør kraftig i 4 timer. Filtrer gjennom filter-hjelpestoff og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (9,1 g, 100 %).

Reaksjonsskjema A, trinn f: 4-[[ 2-( 1, 1- dimethylethoxy)- 2-oxoethyl] oxy]- alfa- methyl- benzenpropansyre- methylester

Oppløs 13,7 g (70,5 mmol) methyl-[2-methyl-3-(4-hydroxy)fenylJpropionat i 500 ml aceton og behandl med 10,7 g (77,6 mmol) kaliumcarbonat, 1,17 g (7,05 mmol) kaliumjodid og 15,1 g (77,6 mmol) t-butylbromacetat. Kok under tilbakeløps-kjøling i 168 timer, avkjøler filtrer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved flashkromatografi (5 =>10=^>15% isopropanol/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen "(19,84 g) .

Reaksjonsskjema A, trinn g: 4-[[ 2-( 1, 1- dimethylethoxy)- 2-oxoethyl] oxy]- alfa- methyl- benzenpropansyre

Oppløs 10 g (32,4 mmol) 4-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethy1]oxy]-alfa-methyl-benzenpropansyre-methylester i 160 ml vannfritt hexamethylfosforamid og behandl med 1,59 g (32,4 mmol) natriumcyanid. Oppvarm ved 70° C i 48 timer, avkjøl og fortynn med 300 ml mettet ammoniumklorid. Ekstraher med 400 ml ethylether, vask med 2 x 300 ml vann, deretter 300 ml saltvann og tørk (MgSO^). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved f lashkromatograf i (5=i>10% methanol/ kloroform) under dannelse av tittelforbindelsen (1,09 g) . Reaksjonsskjerna A, trinn h: 2-[ [ 4-[ 3-[ ( 6- amino- l- propyl-1, 2, 3, 4- tetrahydrc— 3- propyl- 2, 4- dioxo- 5- pyrimidinyl) amino]-2- methyl- 3- oxopropyl] fenyl] oxo- eddiksyre- l, 1- dimethylethylester

Oppløs 1,07 g (3,64 mmol) 4-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethyl]oxy]-alfa-methyl-benzenpropansyre i 15 ml tetrahydrofuran og behandl med 0,4 ml (3,64 mmol) N-methylmorfolin. Avkjøl til -20° C og behandl med 0,47 ml (3,64 mmol) isobutylklorformiat. Omrør i 30 minutter og tilsett en løsning av 0,82 g (3,64 mmol) 1,3-dipropyl-5,6-diaminouracil i 5 ml dimethylformamid. Omrør i 3 timer ved -20° C, oppvarm til romtemperatur og fortynn med 200 ml ethylether. Separer den organiske fase, vask med 200 ml vann og tørk (MgS04).

Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved flashkromatografi (5-=»10% methanol/kloroform, deretter 5=»>10!=»20% isopropanol/ hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (1,66 g).

Reaksjonsskjema A, trinn i; 2-[ 4-[ 2-( 2, 3, 6, 9- tetrahydro- l, 3-dipropyl- 2, 6- dioxo- lH- purin- 8- yl) propyl] fenoxy] eddiksyre

Oppløs 1,6 g (3,18 mmol) 2-[[4-[3-[(6-amino-l-propyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-propyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl)-amino]-2-methyl-3-oxopropyl]fenyl]oxy]-eddiksyre-1,1-dimethylethylester i en blanding av 30 ml ethanol og 30 ml 15 % kaliumhydroxyd. Oppvarm til 55° C og omrør i 5 timer.

Avkjøl, surgjør og fortynn med 200 ml vann. Filtrer under dannelse av 0,69 g urent produkt. Omkrystalliser (5 % isopropanol/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (0,546 g), sm.p. 168 - 170° C.

Analyse beregnet for C22<H2>8N4°5:

Eksempel

Fremstilling av 2-[ 4- [ l-( 2, 3, 6, 9- tetrahydro- l, 3- dipropyl- 2,6-dioxo- lH- purin- 8- yl) propyl] fenoxy] eddiksyre

Reaksjonsskjema B, trinn a: Methyl- 4-( t- butylacetyloxy)-fenylacetat

Oppløs 15 g (90,3 mmol) methyl-4-hydroxyfenylacetat

i 300 ml aceton. Tilsett 13,7 g (99,3 mmol) kaliumcarbonat, 1,47 g (9,03 mmol) kaliumjodid og 16 ml (99,3 mmol) t-butylbromacetat. Oppvarm til tilbakeløpskokning i 20 timer og fjern deretter 200 ml aceton i vakuum. Fortynn residuet med 500 ml ethylether, vask med 2 x 300 ml vann og 300 ml saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved flashkromatografi (30 <=>>50% ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (25,79 g).

Reaksjonsskjema B, trinn b: 4-[[ 2-( 1, 1- dimethylethoxy)- 2-oxoethyl] oxy- alfa- ethyl- benzeneddiksyre- methylester

Bland 51 mmol lithiumdiisopropylamid og 16,5 g

(92 mmol) hexamethylfosforamid, avkjøl til -78° C og anbring under en nitrogenatmosfære. Tilsett en løsning av 12,9 g (46 mmol) methyl-4-(t-butylacetyloxy)fenylacetat i 50 ml tetrahydrofuran og omrør i 30 minutter. Tilsett 5 g (46 mmol) ethylbromid og omrør ved ^78° C i 4 timer. Tilsett 200 ml mettet ammoniumklorid og oppvarm til romtemperatur. Tilsett 100 ml vann, separer den organiske fase og ekstraher den vandige fase med 3 x 200 ml ethylether. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved flashkromatografi (10=> 20% ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (5,57 g).

Reaks jonsskjema A, trinn q; 4-[ [ 2- ( 1, 1- dimethylethoxy) :- 2-oxoethyl] oxy- alfa- ethyl- benzeneddiksyre

Suspender 1,01 g (126,4 mmol) litihiumhydrid i 50 ml hexamethylfosforamid og behandl med 11,5 ml (126,4 mmol) 1-propanthiol. Omrør i 1,5 time og tilsett til en løsning av 5,57 g (18,06 mmol) 4-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethyl]oxy-alfa-ethyl-benzeneddiksyre-methylester i 50 ml hexamethylfosforamid under en nitrogenatmosfære. Omrør i 20 timer og hell over i 500 ml iskald 5 % saltsyre. Ekstraher i 4 x 30 0 ml ethylether, vask med 500 ml vann og tørk (MgSO^). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved flashkromatografi (5=s>10=>>20% isopropanol/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (4,01 g).

Reaksjonsskjema A, trinn h: 2-[[ 4- £2-[( 6- amino- l- propyl- l, 2, 3,4-tetrahydro- 3- propyl- 2, 4- dioxo- 5- pyrimidinyl) amino]- l- ethy1- 3-oxoethy1] fenyl] oxy]- eddiksyre- 1, 1- dimethylethylester

Oppløs 4,0 g (13,59 mmol) 4-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethyl]oxy-alfa-ethyl-benzeneddiksyre i 100 ml tetrahydrofuran og behandl med 1,6 ml (13,59 mmol) N-methylmorfolin. Avkjøl til -20° C og behandl med 1,8 ml (13,59 mmol) isobutyl-klor'formiat. Omrør i 45 minutter og tilsett en løsning av

3,1 g (13,59 mmol) 1,3-dipropyl-5,6-diaminouracil i 8 ml dimethylformamid. Omrør i 3 timer ved -20° C, oppvarm til romtemperatur og fortynn med 400 ml kloroform. Separer den organiske fase, vask med 200 ml mettet natriumhydrogencarbonat og deretter med 300 ml saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved flashkromatografi (5=>10

.methanol/kloroform) under dannelse av tittelforbindelsen

(5,58 g).

Reaksjonsskjema A, trinn i: 2-[ 4-[ 1-( 2, 3, 6, 9- tetrahydro- l, 3-dipropyl- 2, 6- dioxo- lH- purin- 8- yl) propyl] fenoxy] eddiksyre

Oppløs 5,57 g (11 mmol) 2-[[4-[2-[(6-amino-l-propyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-propyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl)amino]-1-ethy1-3-oxoethyl]fenyl]amino]-eddiksyre-1,1-dimethylethylester i 60 ml ethanol og behandl med 60 ml 15 % kaliumhydroxyd. Oppvarm til 55Q C i 6 timer, avkjøl til 0° C og surgjør med

15 ml konsentrert saltsyre og 200 ml vann. Ekstraher med

3 x 200 ml kloroform, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum.

Rens ved f lashkromatograf i (5=>10=>20% isopropanol/ hexan) under dannelse av 2,5 g urent produkt. Triturer med 10 % isopropanol/hexan og tørk under dannelse av tittelforbindelsen (369 mg); sm.p. 220 - 225° C (spaltning).

Eksempel . 3

Fremstilling av (+)- 2-[ 4-[ 2-( 2, 3, 6, 9- tetrahydro- l, 3- dipropyl-2, 6- dioxo- lH- purin- 8- yl) propyl] fenylamino] eddiksyre

, Reaksjonsskjema A, trinn g: (+)- 4-[[ 2-( 1, 1- dimethylethoxy)- 2-oxoethyl] oxy]- alfa- methyl- benzenpropansyre

Oppløs 15,0 g (48,6 mmol) 4-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethyl]oxy]-alfa-methyl-benzenpropansyre-methylester i 50 ml ethylether og adsorber på 45 g silicagel. Fordamp løsningsmidlet under en strøm av nitrogen og tilsett 1500 ml av en 0,IM fosfatbufferløsning ved pH 7, etterfulgt av 15 g lipase P-30. Oppretthold en pH på 7 ved tilsetning av IM

natriumhydroxyd. Omrør i 24 timer, filtrer gjennom silicagel

og skyll filterkaken med 50 0 ml kloroform. Separer den vandige fase og ekstraher med 4 x 300 ml kloroform. Tørk (MgS04) de kombinerte organiske faser og fordamp løsningsmid-let i vakuum. Rens ved flashkromatografi (10 % methanol/kloroform) under dannelse av (-)-4-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-

oxoethyl]oxy]-alfa-methyl-benzenpropansyre-methylester (6,43 g, 91 % ee) og (+)-4-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethyl]oxy]-alfa-methyl-benzenpropansyre (6,59 g, 90 % ee etter omestring med diazomethan).

Oppløs 6,04 g (20,5 mmol) (+)-4-[[2-(1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl ]oxy] -alf a-methyl-benzenpropansyre (90 %

ee) i 400 ml ethylether og behandl med overskudd av diazomethan. Vask med 2 x 300 ml mettet natriumhydrogencarbonat og 300 ml saltvann. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av (+)-4-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethyl]-oxy]-alfa-methyl-benzenpropansyre-methylester (5,85 g).

Oppløs 5,74 g (18,6 mmol) (+)-4-C[2-(1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl]-oxy]-alfa-methyl-benzenpropansyre-methylester i ethylether og adsorber på 18 g silicagel. Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av et hvitt pulver.

Suspender pulveret i fosfatbuffer, pH 7 (600 ml av

en 0,1M løsning). Tilsett 5,74 g lipase P-30 og omrør i 16 timer. Filtrer og ekstraher med 3 x 400 ml ethylether. Tørk (MgS04), fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved flashkromatografi (5=»>10% methanol/kloroform) under dannelse av tittelforbindelsen (5,09 g, 98 % ee etter omestring med diazomethan); [a]p° = + 18,9° (C = 0,97, CHC13).

Reaksjonsskjema A, trinn h: (+)- 2-[[ 4-[ 3-[( 6- amino- l- propyl-1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3- propyl- 2, 4- dioxo- 5- pyrimidinyl) amino]- 2-methyl- 3- oxopropyl] fenyl] oxy]- eddiksyre- 1, 1- dimethylethylester

Oppløs 3,02 g (10,27 mmol) (+)-4-[[2-(1,1-dimethylethoxy) -2-oxoethyl ] oxy ] -alf a-methyl-benzenpropansyre i 100 ml tetrahydrofuran og behandl med 1,2 ml (10,27 mmol) N-methylmorfolin. Avkjøl til -20° C, tilsett 1,35 ml (10,27 mmol) isobutylklorformiat og omrør i 1 time. Tilsett en løsning av 2,33 g (10,27 mmol) 1,3-dipropyl-5,6-diaminouracil i 8 ml dimethylformamid og omrør i 6 timer ved -20°' C. Oppvarm til romtemperatur og fortynn med 600 ml kloroform. Vask med 300

ml mettet natriumhydrogencarbonat, deretter med 3 x 300 ml saltvann. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved flashkromatografi (5—>10=>15=>20% isopropanyl/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et skum (3,74 g, 72%); <[a]>^° = + 51,4° (C=l,03, CHC13).

Reaksjonsskjema A, trinn i: (+)- 2-[ 4-[ 2-( 2, 3 , 6, 9- tetrahydro-1. 3- dipropyl- 2, 6- dioxo- lH- purin- 8- yl) propyl] fenoxy] eddiksyre

Oppløs 2,20 g (4,38 mmol) (+)-2-[[4-[3-[(6-amino-l-propyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-propyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl)-amino]-2-methyl-3-oxopropyl]fenyl]oxy]-eddiksyre-1,1-dimethy1-ethylester i 100 ml benzen og behandl med triethyloxonium-tetrafluorborat (35 ml av en IM løsning i methylenklorid,

35,02 mmol) og anbring under en nitrogenatmosfære. Oppvarm til 40° C i 24 timer, avkjøl og fortynn med 400 ml fosfatbuffer. Ekstraher i 3.x 300 ml ethylether, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved radial kromatografi + 2=- >4% methanol kloroform) under dannelse av ethylenolatet av (+)-2-[[4-[3-[(6-amino-l-propyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-propyl-2.4- dioxo-5-pyrimidinyl)amino]-2-methyl-3-oxopropyl]fenyl]oxy]-eddiksyre-1,1-dimethylethylester (0,85 g); Ca]^° = + 67,5°

(00,80, CHC13).

Oppløs 0,68 g (1,28 mmol) av ethylenolatet av (+)-2-[[4-[3-[(6-amino-l-propyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-propyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl)amino]-2-methyl-3-oxopropyl]fenyl]oxy]-eddiksyre-1,1-dimethylethylester i 200 ml benzen og oppvarm til 70° C i 20 timer. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens residuet ved radial kromatografi (30=>40=»> 50;%.) ethylacetat/hexan) under dannelse av (+)-2-[4-[2-(2,3,6,9-tetrahydro-1,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]-fenoxy]eddiksyre-ethylester (55 g) ; [ct]^ = + 54,5° (C=0,88, CHC13).

Oppløs 0,49 g (1,07 mmol) (+)-2-[4-[2-(2,3,6,9-tetrahydro-1,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]-fenoxy]eddiksyre-ethylester i 10 ml ethanol og behandl med en løsning av 0,072 g (1,29 mmol) kaliumhydroxyd i 10 ml vann. Omrør i 3 timer, fortynn deretter med 200 ml vann og surgjør med 10 % saltsyre. Ekstraher i 2 x 400 ml kloroform, deretter 400 ml ether og tørk (MgSO^). Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale (0,33 g, 72 %) ; [a]j^° = + 81° (C=0,069, DMSO) .

Eksempel . 4

Fremstilling av (-)- 2-[ 4-[ 2-( 2, 3, 6, 9- tetrahydro- l, 3- dipropyl-2, 6- dioxo- lH- purin- 8- yl) propyl] fenoxy] eddiksyre

Reaksjonsskjema A, trinn g; (-)- 4-[[ 2-( 1, 1- dimethylethoxy)- 2-oxoethyl] oxy]- alfa- methyl- benzenpropansyre

Oppløs 6,43 g (20,9 mmol) 4-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoe thy1]oxy]-alfa-me thy1-benz enpropansyre-methyles ter (91 % ee) i ethylether og adsorber på 19,5 g silicagel. Fordamp løsningsmidlet under dannelse av et hvitt pulver. Tilsett pH 7 fosfatbuffer (650 ml av en 0,1M løsning), .etterfulgt av 0,64 g lipase P-30. Omrør i 6,5 timer og tilsett ytterligere 5,5 g lipase P-30. Omrør i 2 timer, fortynn med 400 ml saltvann og ekstraher i 4 x 400 ml kloroform. Kombiner de organiske f aser, .. ya.sk med 400 ml mettet natriumhydrogencarbonat og tørk (MgS04.; deretter Na2S04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av (-)-4-[[2-(1,1-dimethylethoxy)—2-oxoethyl]-oxy]-alfa-methyl-benzenpropansyre-methylester (3,94 g, 98 % ee).

Suspender 430 mg (54,3 mmol) lithiumhydrid i 40 ml hexamethylfosforamid og behandl med 5,04 ml (54,3 mmol) 1-propanthiol. Tilsett en løsning av 2,39 g (7,75 mmol) (-)-4-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethyl]oxy]-alfa-methyl-benzen-propansyre-methylester i 40 ml hexamethylfosforamid. Omrør i 48 timer og hell over i 300 ml iskald 5 % saltsyre. Separer den vandige fase, ekstraher med 4 x 300 ml ethylether, vask med vann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved flashkromatografi (5=>10% methanol/kloroform), etterfulgt av radial kromatografi (3—>5% methanol/kloroform) under dannelse av tittelforbindelsen (l,78,g); [a]D = - 17,3°

(C=l,25, CHC13).

Reaksjonsskjema A, trinn h: (-)- 2-[[ 4-[ 3-[( 6- amino- l- propyl-1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3- propyl- 2, 4- dioxo- 5- pyfimidinyl) amino] -2-methyl- 3- oxopropyl] fenyl] oxy]- eddiksyre- 1, 1- dimethylethylester

Oppløs 1,92 g (,6,52 mmol) (-)-4-[[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-oxoethyl ] oxy ]-alf a-methyl-benzenpropansyre i 50 ml tetrahydrofuran og behandl med 0,77 ml (6,52 mmol) N-methylmorfolin. Avkjøl til -20° C og behandl med 0,86 ml (6,52 mmol) isobutylklorformiat. Omrør i 1 time og tilsett en løsning av 1,48 g (6,52 mmol) 1,3-dipropyl-5,6-diaminouracil i 4 ml dimethylformamid. Omrør ved -20° C i 3 timer og oppvarm til romtemperatur. Omrør i 2 timer og fortynn med 400 ml kloroform. Separer den organiske fase og vask med 300 ml mettet natriumhydrogencarbonat, deretter med 2 x 400 ml saltvann. Tørk (Na2S04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 4,31 g urent produkt. Rens ved flashkromatografi (10=>15=^ 20% isopropanol/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (2,16 g, 66 %); = - 45,8° (C=1,00, CHC13).

Reaksjonsskjema A, trinn i: (-)- 2-[ 4-[ 2-( 2, 3, 6, 9- tetrahydro-1, 3- dipropyl- 2, 6- dioxo- lH- purin- 8- yl) propyl] fenoxy] eddiksyre

Oppløs 1,76 g (3,50 mmol) (-)-2-[[4-[3-[(6-amino-l-propyl-l, 2,3,4-tetrahydro-3-propyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl)-amino]-2-methyl-3-oxopropyl]fenyl]oxy]-eddiksyre-1,1-dimethyl-ethy lester i 500 ml benzen og behandl med triethyloxonium-tetrafluorborat (28 ml av en IM løsning i methylenklorid,

28 mmol) og oppvarm til 50° C i 20 timer. Avkjøl, fortynn med 300 ml ethylether og vask med 500 ml fosfatbuffer. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved radial kromatografi (2=»>4% methanol/kloroform) under dannelse av ethylenolatet av (-)- 2-[[4-[3-[(6-amino-l-propyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-propyl-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl)amino]-2-methyl-3-oxopropyl]fenyl]oxy]-eddiksyre-1,1-dimethylethylester

(1,14 mg, 61 %) ; = - 64,1° (C=l,16, CHC13) .

Oppløs 1,01 g (1,9 mmol) av ethylenolatet av (-)-2 -[[4-[3-[(6-amino-l-propyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-propyl-2,4-dioxo-5-pyrimidiny1)amino]-2-methyl-3-oxopropyl]fenyl]oxy]-eddiksyre-1,1-dimethylethylester i 200 ml vannfri benzen og oppvarm til 80° C i 24 timer. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens residuet ved radial kromatografi (40=>50% ethyl-acetat/ hexan) under dannelse av (-)-2-[4-[2-(2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]fenoxy]eddiksyre-ethylester (0,7 g, 81 M* ° 54,3° (C=0,856, CHC13) .

Oppløs 0,62 g (1,36 mmol) (-)-2-[4-[2-(2,3,6,9-tetrahydro-1,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]fenoxy]-eddiksyre-ethylester i 15 ml ethanol og behandl med en løsning av 0,091 g (1,63 mmol) kaliumhydroxyd i 15 ml vann. Omrør i 3 timer og tilsett 200 ml vann og vask med 300 ml ethylether. Surgjør den vandige fase med 10 % saltsyre og ekstraher med 4 x 150 ml kloroform. Tørk (MgSO^) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (0,47 g, 81 %); [ct]p° -79,1° (C=0,537, DMSO) .

Forbindelsene kan også fremstilles som angitt i Reaksjonsskjerna C. I Reaksjonsskjerna C er alle substituenter med mindre annet er angitt, som tidligere definert.

Reaksjonsskjema C tilveiebringer en generell synteseprosedyre for fremstilling av forbindelser av formel (II).

I trinn a amideres [[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenylheteroalkansyren av struktur (13) med amin av struktur (17) under dannelse av [[2,3,6,9-tetrahydro-1,3-dialky1-2,6-dioxo-lH-purin-8-y1]alkyl]fenyl-hetero-$M 2-aminoethyl) alkanamid av struktur (18). [[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenyl-heteroalkansyren av struktur (13) bringes typisk i kontakt med en ekvimolar mengde av et aktiverende middel slik som N-hydroxysuccinimid og et molart overskudd av koblingsmiddel, slik som 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydro-klorid. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et organisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 30 minutter til 5 timer og ved et temperaturområde på fra 0° C til romtemperatur.

Et molart overskudd av amin av struktur (17.) tilsettes deretter og reaktantene røres sammen i et tidsrom varierende fra 30 minutter til 24 timer og over et temperaturområde på fra 0° C til tilbakeløpstemperaturen. [[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenylhetero-N-(2-aminoethyl)-alkanamider av struktur (18) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder vel kjent innen faget, og renses ved silicagelkromatografi.

I valgfritt trinn b amideres [[2,3,6,9-tetrahydro-1,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenylhetero-N-(2-aminoethyl)alkanamidet av struktur (T8) méd en egnet aminosyre eller peptid under dannelse av [[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenylhetero-N-(2-aminoethyl)alkanamidpeptidet av struktur (19). [[2,3,6,9-tetrahydro-1,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenyl-hetero-N- (2-aminoethyl) alkanamidet av struktur (18) bringes typisk i kontakt med en molar mangel av en egnet N-beskyttet aminosyre eller peptid, et molart overskudd av et additiv slik som hydroxybenzotriazol, et molart overskudd av et koblingsmiddel slik som 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-hydroklorid og en ikke-nucleofil base slik som diisopropylethylamin. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 1-24 timer og ved et temperaturområde på fra 10° C til romtemperatur. Det beskyttede [[2,3,6,9-tetrahydro-1,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenyl-hetero-N-(2-aminoethyl)alkanamidpeptid av struktur (19) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder vel kjent innen faget.

Det beskyttede [[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenylhetero-N-(2-aminoethyl)alkan-amidpeptid av struktur (19) avbeskyttes deretter under dannelse av [[2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dialkyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl]alkyl]fenylhetero-N-(2-aminoethyl)alkanamidpeptidet av struktur (19).

Valget, anvendelse og etterfølgende avbeskyttelse av egnede aminosyre- og peptidaminobeskyttende grupper er vel kjent innen faget og er beskrevet i "Peptide Synthesis<1 >Miklos Bodanszky, Wiley (1966).

De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i Reaksjonsskjema C.

Eksempel 5

Fremstilling av N- ( 2- aminoethyl) - 2-[ 4-[ 2-( 2 , 3 , 6 , 9- tetr:a, :hydro-1, 3- dipropyl- 2, 6- dioxo- lH- purin- 8- yl) propyl] fenoxyjacetamid

Oppløs 800 mg (1,87 mmol) 2-[4-[2-(2,3,6,9-tetrahydro-l ,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]fenoxy]-eddiksyre i 20 ml.dimethylformamid og behandl med 215 mg_

(1,87 mmol) N-hydroxysuccinimid og 751 mg (3,92 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydroklorid. Omrør

i 1 time og tilsett til en omrørt løsning av ethylendiamin (20 ml av en 10 % løsning i methanol). Omrør i 1 time og fortynn med 600 ml kloroform. Separer den organiske fase, vask med 200 ml 5 % natriumcarbonat og deretter med 300 ml saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved radial kromatografi (5=>10% methanol/kloroform med 1 % ammoniumhydroxyd) og omkrystalliser (10 % isopropanol/ hexan) under dannelse av tittelforbindelsen (364 mg); sm.p. 143 - 144° C.

Eksempel 6

Fremstilling av N-( 2- aminoethyl)- 2-[ 4-[ l-( 2, 3, 6, 9- tetrahydro-1, 3- dipropyl- 2, 6- dioxo- lH- purin- 8- yl) propyl] fenoxy] acetamid •Oppløs 720 mg (1,68 mmol) 2-[4-[l-(2,3,6,9-tetrahydro-l ,3-dipropy1-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]fenoxy]-eddiksyre i 10 ml dimethylformamid og behandl med 192 mg (1,68 mmol) N-hydroxysuccinimid og 676 mg (3,53 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl) -3-e;thylcarbodiimid-hydroklorid. Omrør i 1,5 timer og tilsett til en løsning av ethylendiamin (10 ml av en 10 % løsning i methanol). Omrør i 1,5 timer, hell over i 300 ml saltvann og ekstraher med 3 x 200 ml ethylacetat og 3 x 300 ml kloroform. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved radial kromatografi (5=>10=>20% methanol/ kloroform med 1 % ammoniumhydroxyd) og omkrystalliser (10 % isopropanol/pentan) under dannelse av tittelforbindelsen (51 mg) som et hvitt fast materiale; sm.p. 139 - 140° C.

Eksempel 7

Fremstilling av (+)^ N-( 2- aminoethyl)- 2-[ 4-[ 2-( 2, 3, 6, 9- tetrahydro- l , 3- dipropyl- 2, 6- dioxo- lH- purin- 8- yl) propyl] fenoxy]-acetamid

Oppløs 0,28 g (0,65 mmol) (+)-2-[4-[2-(2,3,6,9-tetrahydro-l ,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]fenoxy]-eddiksyre i 10 ml dimethylformamid og behandl med 0,074 g (0,65 mmol) N-hydroxysuccinimid og 0,262 g (1,37 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydroklorid. Omrør i 1 time og tilsett en løsning av ethylendiamin (10 ml av en 10 % løsning i methanol) og omrør i 1 time. Fortynn med 500 ml kloroform, vask med 200 ml 5 % natriumcarbonat og tørk (MgSO^). Fordamp løsningsmidlet i vakuum,og rens ved radial kromatografi (10=>20% methanol/kloroform med 1 % ammoniumhydroxyd) . Oppløs det rensede materiale i 5 % methanol/ethylether og behandl med etherisk saltsyre. Fordamp løsningsmid-let i vakuum og triturer residuet med ethylether. Filtrer det resulterende faste materiale og tørk under dannelse av tittelforbindelsen (88 mg); [a]^0 = + 75,7° (C=0,96, H20). Analyse beregnet for C24<H>34<N>6°4<*H>C1«H20: C 54,90 H 7,10 N 16,01

Funnet: C 55,31 H 7,47 N 15,76

Eksempel 8

Fremstilling av (-)- N-( 2- aminoethyl)- 2-[ 4-[ 2-( 2, 3, 6, 9- tetrahydro- l, 3- dipropyl- 2, 6- dioxo- lH- purin- 8- yl) propyl] fenoxy]-acetamid

Oppløs 0,45 g (1,05 mmol) (-)-2-[4-[2-(2,3,6,9-tetrahydro-1,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]-fenoxy]eddiksyre i 20 ml dimethylformamid og behandl med 0,12 g (1,05 mmol) N-hydroxysuccinimid og 0,42 g (2,20 mmol) li(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydroklorid. Omrør i 85 minutter og tilsett til en løsning av ethylendiamin (10 % i methanol). Omrør i 26 timer og fortynn med 500 ml kloroform. Separer den organiske fase og vask med 5 % natriumcarbonat og deretter med 400 ml saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved radial kromatografi (10=>20% methanol/kloroform med 1 % ammoniumhydroxyd) under dannelse av en olje (370 mg). Oppløs oljen i ethylether, behandl med etherisk saltsyre og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Triturer residuet med ethylether, filtrer^tørk under dannelse av tittelforbindelsen (361 mg); Ca]D = - 80,8° (C=0,95, H20)l

Analyse beregnet for C^I^N^ • 2HC1-H20:

En selektiv A^-adenosinreseptorantagonisteffekt angir en selektiv antagonisme av A^-formidlede effekter av adenosin i forhold til A^-agonist og A2~formidlede effekter. Selv om forbindelsene ifølge oppfinnelsen også kan uttrykke en viss målbar A^-agonist-, A2-agonistr eller A2~antagonistaktivitet, er A^-antagonistaktiviteten den primære og den fysiologisk signifikante effekt av disse forbindelser. Eksempelvis vil en forbindelse som. har både A^- og A2~ antagonistaktivitet være aktive som en A^-antagonist ved meget lavere konsentrasjoner enn som en A2~antagonist, og vil ha et relativt høyt A-^/A-^-aktivitetsforhold.

Som anvendt her angir uttrykket "pasient" varm-blodige dyr eller pattedyr, innbefattende mus, rotter og mennesker. En pasient har behov for en selektiv A^-adenosin-reseptorantagonisteffekt når pasienten har behov for lindring av en A^-formidlet respons slik som de antilipolytiske, hjertedepressive og CNS-depressive effekter av adenosin. En selektiv A^-antagonist ville således tilveiebringe en lipo-lytisk, hjertestimulerende effekt og CNS-stimulerende effekt ved blokkering av de naturlig forekommende A^-adenosinreseptor-formidlede effekter av adenosin.

Eksempelvis vil administrering av en A^-adenosin-reseptorantagonist til en pasient som lider av Alzheimer<*>s sykdom, resultere i tilveiebringelse av en erkjennelses-forøkende effekt. Ennvidere vil administrering av en A^-adenosinreseptorantagonist til en pasient som lider av congestiv hjertesvikt, resultere i tilveiebringelse av en cardiotonisk eller inotropisk effekt. Også administrering av en A^-adenosinreseptorantagonist til en pasient som lider av pulmonar bronkokonstriksjon, vil resultere i tilveiebringelse av en bronkodilaterende . effekt.

En vellykket behandling av en pasient med en forbindelse ifølge oppfinnelsen skal forstås å tilveiebringe en selektiv A^-antagonistisk effekt resulterende i redusering eller eliminering av de A^-formidlede effekter av adenosin uten signifikant å påvirke A2~formidlede effekter.

Identifiseringen av de pasienter som har behov for behandling for å tilveiebringe en A^-antagonistisk effekt hører til fagmannens kunnskap. En lege velkjent innen faget kan lett identifisere ved anvendelse av kliniske tester, fysikalsk undersøkelse og medisinsk/familiehistorie, de pasienter som har behov for en A^-antagonistisk effekt. Eksempelvis har pasienter som lider av congestiv hjertesvikt, Alzheimer's .sykdom eller pulmo.nare bronkokonstriks joner, behov for behandling for å tilveiebringe en A^-antagonistisk effekt.

En -terapeutisk effektiv A^-antagonistisk mengde

av en forbindelse av formel (I) er en mengde som er effektiv til selektivt å redusere eller elimi-nere den A^-formidlede respons på adenosin, og således anta-gonisere A1~formidlede antilipolytiske, hjertedepressive og CNS-depressive effekter av adenosin.

En terapeutisk effektiv A^-antagonistisk dose kan lett bestemmes ved anvendelse av konvensjonelle teknikker og ved observering av resultater erholdt under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den effektive dose taes et utall av faktorer i betraktning, innbefattende arten av pasient, dens størrelse, alder og generelle helse; den spesifikke sykdom som er involvert; graden av eller innbefattelsen eller strengheten av sykdommen; responsen av den individuelle pasient; den bestemte forbindelse som administreres; administreringsmåte; biotilgjengelighetskarakteristika for det administrerte preparat; det valgte doseregime og anvendelse av ledsagende medikamentering.

En terapeutisk effektiv A^-antagonistisk mengde av

en forbindelse av formel (I) vil generelt variere fra ca. 0,5 milligram pr. kilo kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til ca. 500 mg/kg/dag. En daglig dose på fra 5 mg/kg til 50 mg/kg er foretrukket.

Ved å bevirke behandling av en pasient kan forbindelsene av formel (I) administreres i en hvilken som helst form eller måte som gjør forbindelsen bio-tilgjengelig i effektive mengder, innbefattende orale og parenterale ruter. Eksempelvis kan forbindelsen administreres oralt, subkutant, intramuskulært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rektalt og lignende. Oral administrering fore-trekkes generelt. Fagmannen vedrørende fremstilling av formuleringer kan lett velge den riktige form og administreringsmåte avhengig av den sykdomstilstand som skal behandles, sykdomstrinnet og andre relevante omstendigheter.

Forbindelsene av formel (I) kan administreres i form av farmasøytiske preparater eller medikamenter som fremstilles ved å kombinere forbindelsene av formel (I) med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, hvis mengde og art bestemmes av den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis.

I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse preparater omfattende en forbindelse av formel (I) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere inerte bærere. Disse preparater er anvendbare eksempelvis som prøvestandarder, som egnede midler for fremstilling av masseforsendelser, eller som farmasøytiske preparater. En målbar mengde av en forbindelse av formel (I) er en mengde som er lett målbar ved standard prøveprosedyrer og teknikker vel kjent innen

faget. Målbare mengder av en forbindelse av formel (I)

vil generelt variere fra ca. 0,001 % til 75 % av preparatet på vektbasis. Inerte bærere kan være et hvilket som helst materiale som ikke nedbryter eller på, annen måte kovalent reagerer med en forbindelse av formel (I),

Eksempler på egnede inerte bærere er vann, vandige buffere slik som de som generelt er anvendbare i væskekroma-tografianalyse med høy ytelse (HPLC); organiske løsningsmid-ler slik som acetonitril, ethylacetat, hexan og lignende;

og farmasøytisk akseptable bærere éller eksipienser.

Nærmere bestemt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater omfattende en effektiv mengde av en forbindelse av formel (I) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.

De farmasøytiske preparater eller medikamenter fremstilles på kjent måte innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipiensen kan være et fast, halvfast eller væskeformig materiale som kan tjene som en bærer eller medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienser er vel kjent innen faget. Det farmasøytiske preparat kan være til-passet for oral eller parenteral bruk, og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, stikkpiller, løs-ninger, suspensjoner eller lignende.

De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan være innelukket i gelatinkapsler eller presses til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan forbindelsene av formel (I) inkorporeres med eksipienser og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 4 % av forbindelsen av formel (I), den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form og kan hensiktsmessig være mellom 4 % til 70 % av vekten av enheten. Mengden av den aktive bestanddel tilstedeværende i preparater er slik at en enhetsdoseringsform egnet for administrering vil bli erholdt.

Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde én eller flere av de følgende adjuvanser: bindemidler slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant eller gelatin; eksipienser slik som stivelse eller laktose, oppbrytende midler slik som alginsyre, "Primogel" maisstivelse og lignende; smøremidler slik som magnesiumstearat eller 'feterotex"; glidemidler slik som kolloidalt silicium-dioxyd; og søtningsmidler slik som sukrose eller sakkarin kan tilsettes, eller smaksgivende midler slik som peppermynte, methylsalicylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type inneholde en væskeformig bærer slik som poly-ethylenglykol eller en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske form av doseringsenheten, for eksempel som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske belegningsmidler. En sirup kan i tillegg til den aktive bestanddel inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, farvestoffer og smaksgivende midler. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige preparater skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.

For parenteral administrering kan forbindelsene av formel (I) inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1 % av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, men kan variere til å

være mellom 0,1 og 50 % av vekten derav. Mengden av den aktive bestandel tilstedeværende i slike preparanter er slik at en egnet dose vil bli erholdt.

Løsningene eller suspensjonene kan også innbefatte

én eller flere av de følgende adjuvanser: sterile fortynnings-midler slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, blåste oljer, polyethylenglykoler, glycerol, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler slik

som benzylalkohol eller methylparaben; antioxydanter slik som ascorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende midler slik som ethylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som aceta-ter, citrater eller fosfater, og midler for justering av toni-

siteten slik som natriumklorid eller dextrose. Det parenterale preparat kan bli innelukket i ampuller, éngangssprøyter eller multiple doseampuller fremstilt av glass eller plast.

Det skal selvsagt forstås at forbindelsene av formel (I) kan eksistere i et utall av isomere konfigurasjoner innbefattende strukturelle så vel som stereoisomerer. Det skal ytterligere forstås at den foreliggende oppfinnelse omfatter disse forbindelser av formel (I)

i hver av deres forskjellige strukturelle og stereoisomeriske konfigurasjoner som individuelle isomerer og som blandinger av isomerer. For eksempel er det klart at carbonatomet som bærer R^ er et chiralt carbonatom som kan være til stede i R- eller S-konfigurasjonen.

De etterfølgende spesifikke forbindelser ifølge oppfinnelsen er særlig foretrukne i deres sluttelige anvendelser: N-(2-aminoethyl)-2-[4-[2-(2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]fenoxy]-acetamid, N-(2-aminoethyl)-2-[4-[l-(2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]fenoxy]acetamid, (+)-N-(2-aminoethyl)-2-[4-[2-(2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]fenoxy]-acetamid, og (-)-N-(2-aminoethyl)-2-[4-[2-(2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]fenoxy]-acetamid.

I tillegg til å være anvendbare som farmasøytiske midler, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen også anvendbare som biokjemisk, verktøy for å studere strukturen, funksjonen og bindingskarakteristika for A^ og A2-reseptorseter i patte-dyrve v.

Det etterfølgende tilveiebringer en illustrasjon av anvendeligheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Selektiv Ai- adenosinreseptoraffinitet av forskjellige nye 8-substituerte puriner

Selektiv A^-adenosinreseptoraktivitet for forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen er vist i Tabell 1. IC^Q-verdier for A^-adenosinreseptorbinding ble bestemt i henhold til metoden ifølge Goodman et al. [Mol. Pharmacol. 21:329-35, 1982]. IC^g-verdier for A2~adenosinreseptorbinding ble bestemt i henhold til metoden ifølge Bruns et al. [Mol. Pharmacol. 29:331-46, 1986]. 101673 = 2-[4-[l-(2,3,6,9-tetrahydro-1,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]fenoxy]eddiksyre 101699 = 2-[4-[2-(2,3,6,9-tetrahydro-1,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]fenoxy]eddiksyre 101345 = N-(2-aminoethyl)-2-[4-[2-(2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-y1)propyl]fenoxy]-acetamid 102130 = N-(2-aminoethyl)-2-[4-[1-(2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dipropy1-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)-propyl]fenoxy]-acetamid 101993 = (+)-N-(2-aminoethyl)-2-[4-[ 2-(2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-y1)propyl]fenoxy]-acetamid 100991 = (-)-N-(2-aminoethyl)-2-[4-[ 2-(2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]fenoxy]-acetamid ^-data er som følger:

Claims

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har generell formel hvori R5 er eller Rlr R2 og R3 er hver uavhengig av hverandre C1_4-alkyl, m er et helt tall på 0 eller 1, A er 0, n er 1, R4 er H, Y er -NH(CH2)pNH-, p er det hele tall 2.

2. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farmaøytisk akseptable bærere eller eksipienser.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-(2-aminoethyl)-2-[4-[2-(2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dipropy1-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl]fenoxy]-acetamid.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-(2-aminoethyl)-2-[ 4-[ 1- (2 ,3 , 6 , 9-tetrahydro-l, 3rdipropyl-2 ,6-dioxo^-lH-purin-8-y1)propyl]fenoxy]-acetamid.

5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er (+)-N-(2-aminoethyl)-2-C4- [2- (2,3,6,9-tetrahydro^l, 3-dipropyl-t2,6-dioxo-lH-purin-8-y1)propyl]fenoxy]-acetamid.

6. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er {-)-N-(2-aminoethyl)-2-[4-[2-(2,3,6,9-tetrahydro-l,3-dipropyl-2,6-dioxo-lH-purin-8-yl)propyl}fenoxy]-acetamid.