JP2003509430A

JP2003509430A - プロテインチロシンホスファターゼ（ｐｔｐアーゼ）のモジュレーター

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Publication number: JP2003509430A
Application number: JP2001523408A
Authority: JP
Inventors: アンデルセン、ヘンリーク・スーネ; ハンセン、トーマス・クルーセ; ラウ、イェスパー; モラー、ニエルス・ペーテル・フンダール; オルセン、オーレ・フビルステッド; アクセ、フランク・アーバン; ゲー、ユー; ホルスワース、ダニエル・デイル; ジョーンズ、トッド・ケビン; ジャッジ、ルーク・ミルバーン; リプカ、ウィリアム・チャールズ; シャピラ、バリー・ズビ; ウエダ、ロイ・テルユキ
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1999-09-10
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2003-03-11
Also published as: US7019026B1; ATE309250T1; AU6985300A; WO2001019831A1; EP1214325A1; DE60023923D1; EP1214325B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用方法およびそれらの製造方法を提供する。式１（式中、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、明細書中に更に詳細に定義されている）のそのような化合物は、プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）、例えばＰＴＰ１Ｂ、ＣＤ４５、ＳＨＰ−１、ＳＨＰ−２、ＰＴＰα、ＬＡＲおよびＨｅＰＴＰなどの薬理学的に有用なインヒビターである。該化合物は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、肥満および他の疾患の治療に有用である。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、新規化合物、それらの製造方法、該化合物を含む組成物、医薬とし
てのこれらの化合物の使用および治療におけるそれらの使用に関する。

【化９】

【０００２】（式中、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、後記に
おいて、より詳しく定義する）のそのような化合物は、プロテインチロシンホス
ファターゼ（ＰＴＰアーゼ）、例えばＰＴＰ１Ｂ、ＣＤ４５、ＳＨＰ−１、ＳＨ
Ｐ−２、ＰＴＰα、ＬＡＲおよびＨｅＰＴＰなどの薬理学的に有用なインヒビタ
ーである。

【０００３】ＰＴＰアーゼは、代謝、成長、増殖および分化に関与する基本的な細胞シグナ
リングメカニズムの細胞内モジュレーションおよび調節において主要な役割を果
たすことが判明している（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｐｈｉｌ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．
Ｌｏｎｄ．Ｂ３５３：５８３−６０５（１９９８）；Ｃｈａｎら，Ａｎｎｕ．
Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：５５５−５９２（１９９４）；Ｚｈａｎｇ，Ｃ
ｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｇ．３５：２１−６８（１９９７）；Ｍａｔｏ
ｚａｋｉおよびＫａｓｕｇａ，Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌ．８：１１３−１９（１
９９６）；Ｆｌｉｎｔら，ＴｈｅＥＭＢＯＪ．１２：１９３７−４６（１９
９３）；Ｆｉｓｃｈｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２５３：４０１−６（１９９１）
）。また、チロシンホスファターゼの過剰発現または活性変化は種々の疾患の症
状および進行に寄与しうる（Ｗｉｅｎｅｒら，Ｊ．Ｎａｔｌ．ｃａｎｃｅｒＩ
ｎｓｔ．８６：３７２−８（１９９４）；ＨｕｎｔｅｒおよびＣｏｏｐｅｒ，Ａ
ｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，５４：８９７−９３０（１９８５））。さらに
、これらのＰＴＰアーゼの阻害が或る型の疾患（例えば、Ｉ型およびＩＩ型糖尿
病、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨粗鬆症および種々の型の癌）の治療
に役立ちうることを示唆する証拠が増えつつある。５２５２−２６３：１３９７
−ｂ−ＰＴＰ−ＰＴＰ−コロニー−２７０：２０８２４−１６１０４（１９９３
），Ｂｒａｄｙ−。

【０００４】

【発明の背景】

現在、タンパク質リン酸化は、細胞機能の種々の段階においてシグナルを伝達
し調節するために細胞により利用される重要なメカニズムとして十分に認識され
ている（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｐｈｉｌ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．Ｂ３
５３：５８３−６０５（１９９８）；Ｃｈａｎら，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｎ
ｏｌ．１２：５５５−５９２（１９９４）；Ｚｈａｎｇ，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｃ
ｅｌｌ．Ｒｅｇ．３５：２１−６８（１９９７）；ＭａｔｏｚａｋｉおよびＫａ
ｓｕｇａ，Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌ．８：１１３−１９（１９９６）；Ｆｉｓｃ
ｈｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２５３：４０１−６（１９９１）；Ｆｌｉｎｔら，
ＥＭＢＯＪ．１２：１９３７−４６（１９９３））。少なくとも以下の２つの
主要クラスのホスファターゼが存在する：セリンまたはトレオニン部分にリン酸
（ホスファート）基を含有するタンパク質（またはペプチド）を脱リン酸化する
もの（Ｓｅｒ／Ｔｈｒホスファターゼと称される）、および（２）アミノ酸チロ
シンからリン酸基を除去するもの（プロテインチロシンホスファターゼまたはＰ
ＴＰアーゼまたはＰＴＰと称される）。

【０００５】該ＰＴＰアーゼは、以下の２つの群に分類されうる酵素のファミリーである：
ａ）細胞内または非膜貫通ＰＴＰアーゼ、およびｂ）受容体型または膜貫通ＰＴ
Ｐアーゼ。

【０００６】細胞内ＰＴＰアーゼ：ほとんどの公知細胞内型ＰＴＰアーゼは、２２０〜２４
０アミノ酸残基よりなる単一の保存された触媒ホスファターゼドメインを含有す
る。該ＰＴＰアーゼドメイン以外の領域は、該細胞内ＰＴＰアーゼを細胞下部分
に局在化するのに重要な役割を果たすと考えられている（Ｍａｕｒｏ，Ｌ．Ｊ．
およびＤｉｘｏｎ，Ｊ．Ｅ．ＴＩＢＳ１９：１５１−１５５（１９９４））。
精製され特徴づけられた最初の細胞内ＰＴＰアーゼはＰＴＰ１Ｂであり、これは
ヒトの胎盤から単離された（Ｔｏｎｋｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：
６７２２−６７３０（１９８８））。その後まもなく、ＰＴＰ１Ｂがクローニン
グされた（Ｃｈａｒｂｏｎｎｅａｕら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．ＵＳＡ８６：５２５２−５２５６（１９８９）；Ｃｈｅｒｎｏｆｆら，Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：２７３５−２７８９（１９
８９））。他の細胞内ＰＴＰアーゼの具体例には以下のものが挙げられる：（１
）Ｔ細胞ＰＴＰアーゼ／ＴＣ−ＰＴＰ（Ｃｏｏｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：５２５７−５２６１（１９８９））、（２）ラッ
ト脳ＰＴＰアーゼ（Ｇｕａｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ８７：１５０１−１５０２（１９９０））、（３）ニューロンホスファター
ゼＳＴＥＰ（Ｌｏｍｂｒｏｓｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ８８：７２４２−７２４６（１９９１））、（４）エズリン（ｅｚｒｉｎ
）ドメイン含有ＰＴＰアーゼ：ＰＴＰＭＥＧ１（Ｇｕｅｔら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：５８６７−５７８７１（１９９１））、
ＰＴＰＨ１（ＹａｎｇおよびＴｏｎｋｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ８８：５９４９−５９５３（１９９１））、ＰＴＰＤ１およびＰＴ
ＰＤ２（Ｍｏｌｌｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９
１：７４７７−７４８１（１９９４））、ＦＡＰ−１／ＢＡＳ（Ｓａｔｏら，Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ２６８：４１１−４１５（１９９５）；Ｂａｎｖｉｌｌｅら，Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２２３２０−２２３２７（１９９４）；Ｍａｅ
ｋａｗａら，ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ３３７：２００−２０６（１９９４）
）、およびＳＨ２ドメイン含有ＰＴＰアーゼ：ＰＴＰ１Ｃ／ＳＨ−ＰＴＰ１／Ｓ
ＨＰ−１（Ｐｌｕｔｚｋｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
８９：１１２３−１１２７（１９９２）；Ｓｈｅｎら，ＮａｔｕｒｅＬｏｎ
ｄ．３５２：７３６−７３９（１９９１））およびＰＴＰ１Ｄ／Ｓｙｐ／ＳＨ−
ＰＴＰ２／ＳＨＰ−２（Ｖｏｇｅｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２５９：１６１１−１
６１４（１９９３）；Ｆｅｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２５９：１６０７−１６１
１（１９９３）；Ｂａｓｔｅｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ
．Ｃｏｍｍ．１９６：１２４−１３３（１９９３））。

【０００７】受容体型ＰＴＰアーゼは、ａ）推定リガンド結合細胞外ドメイン、ｂ）膜貫通
セグメントおよびｃ）細胞内触媒領域よりなる。受容体型ＰＴＰアーゼの推定リ
ガンド結合細胞外ドメインの構造およびサイズは非常に多様である。これとは対
照的に、受容体型ＰＴＰアーゼの細胞内触媒領域は、お互いに対して及び該細胞
内ＰＴＰアーゼに対して非常に相同である。ほとんどの受容体型ＰＴＰアーゼは
、２つの縦列重複触媒ＰＴＰアーゼドメインを有する。

【０００８】同定された最初の受容体型ＰＴＰアーゼは、（１）ＣＤ４５／ＬＣＡ（Ｒａｌ
ｐｈ，Ｓ．Ｊ．，ＥＭＢＯＪ．６：１２５１−１２５７（１９８７））、およ
び（２）ＰＴＰ１Ｂ（Ｃｈａｒｂｏｎｎｅａｕら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：５２５２−５２５６（１９８９））に対する相同性
に基づきこのクラスの酵素に属すると認識されていたＬＡＲ（Ｓｔｒｅｕｌｉら
，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６８：１５２３−１５３０（１９８８））であった。
ＣＤ４５は、高分子量糖タンパク質のファミリーであり、最も豊富に存在する白
血球細胞表面糖タンパク質の１つであり、専ら造血系の細胞上で発現されるらし
い（ＴｒｏｗｂｒｉｄｇｅおよびＴｈｏｍａｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．１２：８５−１１６（１９９４））。

【０００９】ＰＴＰアーゼファミリーのメンバーとしてＣＤ４５およびＬＡＲが同定されて
まもなく、受容体型ＰＴＰアーゼ群の異なるメンバーのいくつかが同定されクロ
ーニングされた。例えば、１つの初期研究において、５つの異なるＰＴＰアーゼ
、すなわち、（３）ＰＴＰα、（４）ＰＴＰβ、（５）ＰＴＰδ、（６）ＰＴＰ
εおよび（７）ＰＴＰζが同定された（Ｋｒｕｅｇｅｒら，ＥＭＢＯＪ．９：
３２４１−３２５２（１９９０））。受容体型ＰＴＰアーゼの他の具体例には、
（８）ＰＴＰζと同様（ＫｒｕｇｅｒおよびＳａｉｔｏ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：７４１７−７４２１（１９９２））に細胞外
領域内にカルボニックアンヒドラーゼ様ドメインを含有するＰＴＰγ（Ｂａｒｍ
ｅａら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３：１４９７−１５０６（１９９５）
）、（９）ＰＴＰμ（Ｇｅｂｂｉｎｋら，ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ２９０：
１２３−１３０（１９９１））、（１０）ＰＴＰκ（Ｊｉａｎｇら，Ｍｏｌ．Ｃ
ｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３：２９４２−２９５１（１９９３））が含まれる。それ
らの受容体型ＰＴＰアーゼは、構造的相違に基づき、以下のサブタイプに分類す
ることができる（Ｆｉｓｃｈｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２５３：４０１−４０６
（１９９１））：（Ｉ）ＣＤ４５；（ＩＩ）ＬＡＲ、ＰＴＰδ、（１１）ＰＴＰ
σ；（ＩＩＩ）ＰＴＰ、（１２）ＳＡＰ−１（Ｍａｔｏｚａｋｉら，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２０７５−２０８１（１９９４））、（１３）ＰＴＰ−
Ｕ２／ＧＬＥＰＰ１（Ｓｅｉｍｉｙａら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１０：１７３１−
１７３８（１９９５）；Ｔｈｏｍａｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１
９９５３−１９９６２（１９９４））、および（１４）ＤＥＰ−１；（ＩＶ）Ｐ
ＴＰα、ＰＴＰε。ＩＩＩ型以外のすべての受容体型ＰＴＰアーゼは２つのＰＴ
Ｐアーゼドメインを含有する。引き続き、新規ＰＴＰアーゼが同定されている。
ＰＴＰアーゼ研究の初期においては、ＰＴＰの数はプロテインチロシンキナーゼ
（ＰＴＫ）の数と一致すると考えられていた（ＨａｎｋｓおよびＨｕｎｔｅｒ，
ＦＡＳＥＢＪ．９：５７６−５９６（１９９５））。しかし、シーエレガンス
（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）における約９０個のオープンリーディングフレームはＰ
ＴＰの特徴的モチーフを含有するものの、現在では、「古典的」ＰＴＰアーゼの
推定数は、ヒトにおいては恐らく１００〜２００個に削減されなければならない
と考えられている。

【００１０】ＰＴＰアーゼは、プロテインチロシンキナーゼの生物学的対応物である。した
がって、ＰＴＰアーゼの１つの重要な機能は、ＰＴＫの活性を制御、ダウンレギ
ュレーションすることである。しかし、ＰＴＰアーゼの機能の、より複雑な具体
像が現れた。例えば、いくつかの研究は、いくつかのＰＴＰアーゼが細胞シグナ
リングの正のメディエーターとして実際に作用しうることを示している。例えば
、ＳＨ２ドメイン含有ＳＨＰ−２は、インスリンにより刺激されるＲａｓ活性化
における（Ｎｏｇｕｃｈｉら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：６６７４−
６６８２（１９９４））および増殖因子により誘導されるマイトジェンシグナル
伝達の（Ｘｉａｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２１２４４−２１２４
８（１９９４））正のメディエーターとして作用するらしく、一方、相同ＳＨＰ
−１は、増殖因子により刺激される増殖の負の調節因子として作用するらしい（
ＢｉｇｎｏｎおよびＳｉｍｉｎｏｖｉｔｃｈ，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．７３：１６８−１７９（１９９４））。正の調節因子と
してのＰＴＰアーゼのもう１つの例が、チロシンキナーゼのＳｒｃ−ファミリー
の活性化を明らかにするように設計された研究により提示されている。特に、い
くつかの証拠は、ＣＤ４５が、おそらくＦｙｎおよびＬｃｋのＣ末端チロシンの
脱リン酸化を介して、造血細胞の活性化を正に調節していることを示している（
Ｃｈａｎら，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：５５５−５９２（１９
９４））。

【００１１】ＰＴＰアーゼは、最初は、種々の人工基質を使用して細胞および組織ライセー
トから同定され精製された。したがって、それらの天然脱リン酸化機能は十分に
は知られていなかった。チロシンキナーゼによるチロシンリン酸化は通常は細胞
増殖、細胞トランスフォーメーションおよび細胞分化に関連しているため、ＰＴ
Ｐアーゼもこれらの事象に関連していると考えられた。この関連性は、現在では
、多数のＰＴＰアーゼに当てはまることが判明している。明らかにされた最初の
ＰＴＰアーゼの構造を有するホスファターゼであるＰＴＰ１Ｂ（Ｂａｒｆｏｒｄ
ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２６３：１３９７−１４０４（１９９４））は、インスリ
ンにより誘導される卵母細胞成熟に関与することが示されており（Ｆｌｉｎｔら
，ＴｈｅＥＭＢＯＪ．１２：１９３７−４６（１９９３））、この酵素の過
剰発現はｐ１８５^{ｃ−ｅｒｂＢ２}関連乳癌および卵巣癌に関与している可能性
があると示唆されている（Ｗｉｅｎｅｒら，Ｊ．Ｎａｔｌ．ｃａｎｃｅｒＩｎ
ｓｔ．８６：３７２−８（１９９４）；Ｗｅｉｎｅｒら，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅ
ｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１７０：１１７７−８８３（１９９４））。癌との関連性
は、ＰＴＰ１Ｂの過剰発現が卵巣癌および乳癌におけるｐ１８５^{ｃ−ｅｒｂＢ} ^２レベルの増加と統計的に相関していることを示唆する最近の証拠である。該疾
患の病因および進行におけるＰＴＰ１Ｂの役割は明らかにされていない。したが
って、ＰＴＰ１Ｂのインヒビターは、癌におけるＰＴＰ１Ｂの役割を明らかにす
るのに役立つ可能性があり、いくつかの場合には、ある形態の癌の治療法を提供
するかもしれない。ＰＴＰアーゼ：インスリン受容体シグナリング経路／糖尿病インスリンは、種々の代謝過程における重要な調節因子であり、血中グルコー
スの制御において中心的な役割を果たしている。その合成またはシグナリングに
関連した欠損は糖尿病を招く。インスリン受容体（ＩＲ）へのインスリンの結合
は、該βサブユニットの細胞内部分のいくつかのチロシン残基の迅速な（自己）
リン酸化を引き起こす。インスリン受容体基質−１（ＩＲＳ−１）を含む他の細
胞基質のチロシンリン酸化により更に下流にシグナルを伝達するインスリン受容
体チロシンキナーゼ（ＩＲＴＫ）の完全な活性を得るためには、接近して位置す
る３つのチロシン残基（チロシン−１１５０ドメイン）がリン酸化されなければ
ならない（Ｗｉｌｄｅｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１６６６０−１
６６６８（１９９２）；ＭｙｅｒｓおよびＷｈｉｔｅ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ４２
：６４３−６５０（１９９３）；ＬｅｅおよびＰｉｌｃｈ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ．２６６：Ｃ３１９−Ｃ３３４（１９９４）；Ｗｈｉｔｅら，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：２９６９−２９８０（１９９８））。該チロシン−トリ
プレットの機能のための構造的基礎は、チロシン−１１５０がその未リン酸化状
態において自己抑制性であることを示したＩＲＴＫ（Ｈｕｂｂａｒｄら，Ｎａｔ
ｕｒｅ３７２：７４６−７４（１９９４））および活性化ＩＲＴＫ（Ｈｕｂｂ
ａｒｄ，ＥＭＢＯＪ．１６：５５７２−５５８１（１９９７））のＸ線結晶研
究により提供されている。

【００１２】いくつかの研究は、自己リン酸化されたＩＲＴＫの活性がインビトロでの脱リ
ン酸化により逆転されうることを明らかに示しており（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ３：１−１５（１９９３）；ＭｏｏｎｅｙおよびＡｎｄｅｒｓ
ｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：６８５０−６８５７（１９８９）に概
説されている）、該トリリン酸化チロシン−１１５０ドメインは、ジ−およびモ
ノ−リン酸化形態と比較して、プロテイン−チロシンホスファターゼ（ＰＴＰア
ーゼ）の最も感受性の標的である（Ｋｉｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２７５：
４１３−４１８（１９９１））。このチロシン−トリプレットは、ＩＲＴＫ活性
の制御スイッチとして機能し、該ＩＲＴＫはインビボでＰＴＰ媒介脱リン酸化に
より厳密に調節されるらしい（Ｋｈａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：
１２９３１−１２９４０（１９８９）；Ｆａｕｒｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．２６７：１１２１５−１１２２１（１９９２）；Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇら，Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：８３０２−８３１１（１９９１））。インスリ
ンシグナリング経路に対するＰＴＰアーゼの密接な共役は、インスリンがラット
肝細胞癌細胞における（Ｍｅｙｅｒｏｖｉｔｃｈら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
３１：１０３３８−１０３４４（１９９２））およびアロキサン糖尿ラットか
らの肝臓における（Ｂｏｙｌａｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０：１７
４−１７９（１９９２））ＰＴＰアーゼ活性を差次的に調節するという知見によ
り更に証明された。

【００１３】つい最近までは、ＩＲＴＫの調節に関与するＰＴＰアーゼの実体に関しては、
比較的ごくわずかしか知られていなかった。しかし、インスリン受容体に対する
活性を有するＰＴＰアーゼの存在が、前記のとおりに示されうる。さらに、強力
なＰＴＰアーゼ−インヒビターであるペルバナジン酸塩を全細胞に加えると、ほ
ぼ完全なインスリン応答を脂肪細胞内（Ｆａｎｔｕｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ２８：８８６４−８８７１（１９８９）；Ｅｒｉｋｓｓｏｎら，Ｄｉａｂ
ｅｔｏｌｏｇｉａ３９：２３５−２４２（１９９５））および骨格筋内（Ｌｅ
ｉｇｈｔｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２７６：２８９−２９２（１９９１））
で得ることができる。また、他の研究は、新規クラスのペルオクソバナジウム化
合物が強力な血糖低下化合物としてインビボで作用することを示している（Ｐｏ
ｓｎｅｒら，前掲）。これらの化合物のうちの２つは、ＥＧＦ受容体の場合より
強力な、インスリン受容体の脱リン酸化のインヒビターであると示されており、
したがって、このことは、そのような比較的非選択的なインヒビターでさえ、種
々のシグナル伝達経路において、ある程度の特異性を伝達しうることを示してい
る。

【００１４】最近、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ遺伝子（ＰＴＰ１Ｂ）を欠く
マウス（Ｅｉｃｈｅｂｌｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２８３：１５４４−１５４８（
１９９９））が、増加したインスリン感受性および食餌誘発性肥満に対する抵抗
性を示す健常マウスを産生することが、モントリオールを中心とする研究グルー
プにより見出された。重要なことは、これらの結果が、ボストンのもう１つの研
究チーム（Ｋｌａｍａｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０：５４７９−５
４８９（２０００））により独立して証明され拡充されたことである。また、グ
ルコースおよびインスリン負荷試験において、該ＰＴＰ^−／−マウスのインスリ
ン感受性の増強が明らかであった。該ＰＴＰ−１Ｂノックアウトマウスは、抗糖
尿病治療の場合に有することが非常に望ましい多数の特徴を示した。最も重要な
ことは、該ノックアウトマウスが正常に成長し、妊性であり、癌の頻度の増加を
示さなかったことである。なぜなら、インスリンのマイトジェン特性を考慮すれ
ば、明らかに、懸念があったであろうからである。糖尿病の観点からは、該ノッ
クアウト動物の注目すべき第１の特徴は、血中グルコースおよびインスリンレベ
ルが低下したこと、およびその結果として生じる、該ノックアウト動物における
インスリン感受性の顕著な増加であった。さらに、ＩＲおよびＩＲＳ−１のイン
スリン刺激チロシンリン酸化レベルは、筋肉および肝臓では増加／延長するが、
脂肪組織ではそうではないことが判明した。したがって、このタイプのアプロー
チの主要標的組織は、肝臓および筋肉におけるインスリン作用であると考えられ
るであろう。このことは、インスリン増感剤（「−ジオン」）のＰＰＡＲγアゴ
ニストクラスの主要標的組織が脂肪組織である（Ｍｕｒｐｈｙ＆Ｎｏｌａｎ
，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ９：１３４７：１３６１（２
０００））のとは対照的である。いくつかの他の「糖尿病」パラメーターも改善
され、例えば、血漿トリグリセリドが該ノックアウトマウスにおいて減少した。
しかし、おそらく、より一層顕著で且つ予想外だったのは、該ノックアウト動物
がまた、高脂肪食餌を課された場合、体重増加に対する抵抗性を示したことであ
る。この場合にもまた、このことは、インスリン増感剤のＰＰＡＲγアゴニスト
クラスの作用がむしろ体重増加を誘発する（Ｍｕｒｐｈｙ＆Ｎｏｌａｎ，前
掲）のとは対照的であり、ＰＴＰ−１Ｂの阻害がＩＩ型糖尿病の治療の特に魅力
的な選択肢でありうることを示唆しているであろう。これは、この研究からのヘ
テロ接合マウスがこれらの望ましい特徴の多くを示したことによっても支持され
ている。前記のモントリオールの研究においては性差は無いようであったが、前
記のボストンの研究においては、一般には、雄動物は、ノックアウトされている
ＰＴＰ−１Ｂに対して、より大きな応答を示した。どちらの研究においても、高
脂肪食での該ノックアウト動物の体重減少は、脂肪細胞数に関する相違が観察さ
れたものの、脂肪細胞量の減少によるものであることが判明した。該ノックアウ
トマウスにおいては、レプチンレベルも、より低かったが、これは恐らく、脂肪
量の減少を反映するものであろう。重要なことは、前記のボストンのグループが
また、該ノックアウト動物が、該野生型動物と比較して約２０％のエネルギー消
費の増加および呼吸商の増加を示すことを見出したことであり、この場合もまた
、ヘテロ接合動物は、中間的なレベルのエネルギー消費を示した。代謝率のこの
増加がインスリンシグナリングに対するＰＴＰ−１Ｂの効果を反映するものなの
か他の細胞成分に対するその効果を反映するものなのかは未だ確認されていない
が、この酵素の阻害が、有効な抗糖尿病療法であり恐らくは抗肥満療法でありう
るという基本事項は明白である。

【００１５】また、該ＰＴＰ−１Ｂノックアウトマウスにおいては、インスリン治療後にリ
ン酸化の増加または延長が認められるのに対して、該インスリン受容体チロシン
キナーゼの基礎チロシンリン酸化レベルは増加しないらしいことは注目すべきこ
とである。このことは、該ノックアウトマウスにおいて、そして恐らくはヒトに
おいて、他のＰＴＰがインスリン受容体の基礎リン酸化状態を制御していること
を示しているのかもしれない。

【００１６】これまでの知見は、Ｅｌｃｈｅｂｌｙら（前掲）（最近、Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｂ
ｉｏｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５３：４６６−４７０（１９９９）に
おいて概説された）により報告されている結果と一致している。したがって、高
いグルコース濃度がインスリン抵抗性を誘発し、ラット（ヒトインスリン受容体
を発現する繊維芽細胞（Ｍａｅｇａｗａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：
７７２４−７７３０（１９９５）））におけるＰＴＰ１Ｂの発現を増加させるこ
とが判明している。ラットＬ６細胞においては、インスリンおよびインスリン様
増殖因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）が、ＰＴＰ１Ｂ発現の増強を含むＰＴＰアーゼ活性の
増強を誘発することが判明した（Ｋｅｎｎｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２
６６：２５４５５−２５４６２（１９９３））。また、同じグループは、ＰＴＰ
１Ｂが活性化ＩＲと直接的に相互作用し（Ｓｅｅｌｙら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ４
５：１３７９−１３８５（１９９６））インスリンおよびＩＧＦ−Ｉ−刺激シグ
ナリングの負の調節因子として直接的に作用しうること（Ｋｅｎｎｅｒら，Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１９８１０−１９８１６（１９９６））を示して
いる。また、中和性抗ＰＴＰ１Ｂ抗体でのラットＫＲＣ−７肝細胞癌細胞の浸透
圧負荷は、該インスリンシグナリング経路の負の調節におけるＰＴＰ１Ｂの役割
を示した（Ａｋｍａｄら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２０５０３−２０
５０８（１９９５））。

【００１７】他のＰＴＰアーゼも、インスリンシグナリング経路の調節因子として関与して
いる。例えば、遍在的に発現されるＳＨ２ドメイン含有ＰＴＰアーゼであるＰＴ
Ｐ１Ｄ／ＳＨＰ−２（Ｖｏｇｅｌら，１９９３，前掲）は、ＩＲＳ−１と会合し
それを脱リン酸化するが、ＩＲ自体に対してはそれを引き起こさないようである
（Ｋｕｈｎｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１１４７９−１１４８１（
１９９３））；（Ｋｕｈｎｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１５８３３
−１５８３７（１９９４））。

【００１８】他の研究は、受容体型または膜会合型ＰＴＰアーゼがＩＲＴＫの調節に関与し
ていることを示唆している（Ｆａｕｒｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：
１１２１５−１１２２１（１９９２），（Ｈａｒｉｎｇら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ２３：３２９８−３３０６（１９８４）；Ｓａｌｅ，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ
．Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ６：１５９−１８６（１９９１））。Ｈａｓｈｉ
ｍｏｔｏらは、ＬＡＲが無傷細胞におけるインスリン受容体の生理学的調節にお
いて何らかの役割を果たしている可能性があることを提示している（Ｈａｓｈｉ
ｍｏｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１３８１１−１３８１４（１９
９２））。彼らの結論は、組換えＰＴＰ１ＢとＬＡＲおよびＰＴＰαの細胞質ド
メインとを使用して、精製されたＩＲの脱リン酸化／不活性化の比を比較するこ
とにより得られた。ラット肝細胞癌細胞系におけるインスリンシグナリングに対
するＬＡＲの効果を研究するために、アンチセンス阻害が用いられた（Ｋｕｌａ
ｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２４３５−２４３８（１９９５））。
約６０％のＬＡＲタンパク質レベルの抑制は、約１５０％のインスリン誘発自己
リン酸化の増加に匹敵した。しかし、ＩＲＴＫ活性においては僅か３５％の増加
が認められたに過ぎなかったが、該インスリン依存性ホスファチジルイノシトー
ル３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）活性は有意に３５０％増加した。ＬＡＲ
レベルの減少は、ＩＲＴＫチロシンリン酸化または活性の基底レベルを変化させ
なかった。該著者は、ＬＡＲが、インスリン受容体自体または下流基質上のＰＩ
３−キナーゼ活性化に決定的に重要なチロシン残基を特異的に脱リン酸化しう
ると推測している。ＰＴＰ−ＬＡＲノックアウトマウスに関しては、矛盾する結
果が報告されている。例えば、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎらは、ＰＴＰ−ＬＡＲ欠損ト
ランスジェニックマウスがグルコース恒常性における著しい欠損を示すことを報
告した（Ｒｅｎら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ４７：４９３−４９７（１９９８））。
しかし、対照マウスは、該ノックアウトマウスとは異なる遺伝的バックグラウン
ドのものであったため、これらのマウスにおけるグルコース恒常性に対するＬＡ
Ｒ欠損の寄与を完全に評価することは困難である。さらに、ＰＴＰ−ＬＡＲノッ
クアウトマウスの異なる系統において、正常なグルコース恒常性が報告された（
Ｓｏｒｅｎｓｅｎら，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ４０：Ａ１４３（１９９７）
）。

【００１９】これまでの報告は、ＧＲＢ−２との相互作用（ｄｅｎＨｅｒｔｏｇら，ＥＭ
ＢＯＪ．１２：３０２０−３０３２（１９９４）；Ｓｕら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．２６９：１８７３１−１８７３４（１９９４））およびｓｒｃ活性化（
Ｚｈｅｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ３５９：３３６−３３９（１９９２）；ｄｅｎ
Ｈｅｒｔｏｇら，ＥＭＢＯＪ．１２：３７８９−３７９８（１９９３））を介
するシグナル伝達におけるＰＴＰαの役割を示しているが、Ｍφｌｌｅｒ、Ｌａ
ｍｍｅｒｓらは、該インスリン受容体シグナルの負の調節因子としてのこのホス
ファターゼおよびその近縁ＰＴＰの機能を示唆する結果を提示している（Ｍφｌ
ｌｅｒら，１９９５，前掲；Ｌａｍｍｅｒｓら，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．４０４：
３７−４０（１９９７））。これらの研究はまた、受容体様ＰＴＰアーゼが該Ｉ
ＲＴＫの調節において重要な役割を果たしている可能性があることを示した。

【００２０】他の研究は、ＰＴＰ１ＢおよびＴＣ−ＰＴＰが、インスリンシグナリングにお
ける前記の調節的役割に加えて、他の幾つかの細胞過程の調節に関与しているら
しいことを示している。したがって、ＰＴＰ１Ｂおよび／またはＴＣ−ＰＴＰな
らびに他のＰＴＰアーゼ（ＰＴＰ１ＢおよびＴＣ−ＰＴＰに関する重要な構造的
特徴を示すもの）は、種々のヒトおよび動物疾患における重要な治療標的である
と考えられる。本発明の化合物は、ＰＴＰ１Ｂおよび／またはＴＣ−ＰＴＰおよ
び／または他のＰＴＰアーゼ（該ＰＴＰアーゼに関する重要な構造的特徴を示す
もの）のモジュレーションまたは阻害に有用であり、該モジュレーションまたは
阻害が適応となる疾患の治療に有用である。ＰＴＰ１Ｂにより調節されうる基質
の、本発明の範囲を何ら限定するものではない少数の具体例が、後記に説明され
ている。

【００２１】Ｔｏｎｋｓらは、ＣＯＳ細胞におけるＰＴＰ１Ｂの主要基質として上皮増殖因
子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）の同定を可能にする優れた「基質捕捉（ｓｕｂｓｔｒａ
ｔｅｔｒａｐｐｉｎｇ）」技術を開発している（Ｆｌｉｎｔら，Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：１６８０−１６８５（１９９７））
。また、他の３つのＰＴＰ１Ｂ基質（これらは未だ同定されていない）が単離さ
れた。これらの研究の一例において、前記基質捕捉技術を用いて、ＥＧＦ−Ｒに
加えてＰＴＰ１Ｂが、活性化血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）とは会
合するが、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）とは会合しないことが見
出されている（Ｌｕｉ＆Ｃｈｅｒｎｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３２７：
１３９−１４５（１９９７））。

【００２２】初期研究は、ヒト血小板においてはＰＴＰ１Ｂの細胞下局在および酵素活性が
アゴニスト誘導カルパイン触媒切断により調節されうることを示している（Ｆｒ
ａｎｇｉｏｎｉら，ＥＭＢＯＪ．１２：４８４３−４８５６（１９９３））。
さらに、ＰＴＰ１Ｂ切断は、血小板凝集の可逆性から不可逆性への過程と相関し
た。したがって、非限定的な例として挙げると、本発明の化合物は、不可逆性血
小板凝集の阻害または誘導のために、それを要する個体において使用することが
可能であろう。ＰＴＰ１Ｂの細胞下局在における切断誘導変化（膜から細胞質へ
の変化）は、血小板においてだけではなく他の細胞型においても、異なる基質特
異性を招くことが提示された（Ｆｒａｎｇｉｏｎｉら，前掲）。

【００２３】前記の基質捕捉法は更に、プロテインチロシンキナーゼｐ２１０^{ｂｃｒ−ａｂ} ^ｌをＰＴＰ１Ｂの基質として同定するために用いられている（ＬａＭｏｎｔａｇ
ｎｅ，Ｊｒ．ら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１８：２９６５−２９７５（１
９９８））。これらの研究は、ＰＴＰ１Ｂがインビボにおけるｐ２１０^ｂｃｒ− ^ａｂｌシグナリングの負の調節因子として機能しうることを示唆している。また
、最近、ＰＴＰ１Ｂが、ラット繊維芽細胞においてドッキングタンパク質ｐ１３
０^Ｃａｓに結合しそれを脱リン酸化して、ｖ−ｃｒｋ、ｖ−ｓｒｃおよびｖ−ｒ
ａｓによるトランスフォーメーションは抑制するがｖ−ｒａｆによるトランスフ
ォーメーションは抑制しないことが見出された（Ｌｉｕら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．
Ｂｉｏｌ．１８：２５０−２５９（１９９８））。

【００２４】造血細胞特異的であると考えられている膜貫通ＰＴＰアーゼＣＤ４５は、ヒト
多発性骨髄腫細胞系Ｕ２６６においてインスリン受容体チロシンキナーゼを負に
調節することが判明した（Ｋｕｌａｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：７
５５−７６０（１９９６））。

【００２５】さらに、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／１５５２９に開示されているとおり、ＰＴＰ
アーゼは、以下のホルモンまたは疾患または病態に影響を及ぼす：ソマトスタチ
ン、免疫系／自己免疫、細胞−細胞相互作用／癌、血小板凝集、骨粗鬆症および
微生物。

【００２６】ソマトスタチンは、細胞増殖を含む幾つかの生物学的機能を阻害する（Ｌａｍ
ｂｅｒｔｓら，Ｍｏｌｅｃ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．８：１２８９−１２９７（
１９９４））。ソマトスタチンの抗増殖活性の一部は、ホルモンおよび増殖因子
分泌（例えば、成長ホルモンおよび上皮増殖因子）のその阻害の二次的なもので
あるが、ソマトスタチンの他の抗増殖効果は、該標的細胞に対する直接的効果に
よるものである。例えば、ソマトスタチン類似体は、おそらく、該細胞内のＰＴ
Ｐアーゼレベルの全般的活性化ではなく単一のＰＴＰアーゼまたはＰＴＰアーゼ
のサブセットの刺激を介して、膵臓癌の成長を阻害する（Ｌｉｅｂｏｗら，Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：２００３−２００７（１９
８９）；Ｃｏｌａｓら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０７：１０１７−１０
２４（１９９２））。ＰＴＰアーゼ：免疫系／自己免疫いくつかの研究は、受容体型ＰＴＰアーゼＣＤ４５が、Ｔ細胞活性化の開始だ
けではなくＴ細胞受容体媒介シグナリングカスケードの維持においても決定的に
重要な役割を果たしていると示唆している。これらの研究は、ＷｅｉｓｓＡ．
，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．２５：４８７−５１０（１９９１）；Ｃｈａｎ
ら，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：５５５−５９２（１９９４）；
ＴｒｏｗｂｒｉｄｇｅおよびＴｈｏｍａｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ
．１２：８５−１１６（１９９４）に概説されている。

【００２７】ＣＤ４５は、最も豊富に存在する細胞表面糖タンパク質の１つであり、専ら造
血細胞上で発現される。Ｔ細胞においては、ＣＤ４５は、リンパ球のシグナル伝
達装置の決定的に重要な成分の１つであることが示されている。特に、証拠は、
ＣＤ４５ホスファターゼが、抗原がＴ細胞受容体に結合した後のＴリンパ球の抗
原刺激増殖において極めて重要な役割を果たしていると示唆している（Ｔｒｏｗ
ｂｒｉｄｇｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１２：８５−１１６（１９９
４））。いくつかの研究は、ＣＤ４５のＰＴＰアーゼ活性が、Ｓｒｃファミリー
プロテインチロシンキナーゼのリンパ球特異的メンバーであるＬｃｋの活性化に
おいて何らかの役割を果たしていると示唆している（Ｍｕｓｔｅｌｉｎら，Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６：６３０２−６３０６（１９
８９）；Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ８６：８９５９−８９６３（１９８９））。これらの著者は、ＣＤ４５の
ホスファターゼ活性が、Ｔ細胞活性化に関連しうるＣ末端チロシン残基の脱リン
酸化によりＬｃｋを活性化すると仮定した。例えば、組換えｐ５６ｌｃｋは、組
換えＣ４５細胞質ドメインタンパク質とは特異的に会合するが、該関連ＰＴＰα
の細胞質ドメインとは会合しないことが判明した（Ｎｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．２７１：１２９５−１３００（１９９６））。該ｐ５６ｌｃｋ−ＣＤ４５
相互作用は、ホスホチロシンを必要としない通常ではないＳＨ２ドメイン相互作
用により媒介されるらしい。未熟Ｂ細胞においては、Ｓｒｃファミリープロテイ
ンチロシンキナーゼのもう１つのメンバーであるＦｙｎが、ＬｃｋおよびＳｙｋ
と比較してＣＤ４５の選択的な基質であるらしい（Ｋａｔａｇｉｒｉら，Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２７９８７−２７９９０（１９９５））。

【００２８】ＣＤ４５−エキソン６の突然変異を有するトランスジェニックマウスを使用し
た研究は、成熟Ｔ細胞の欠損を示した。これらのマウスは、典型的なＴ細胞媒介
応答を伴う抗原攻撃に応答しなかった（Ｋｉｓｈｉｈａｒａら，Ｃｅｌｌ７４
：１４３−５６（１９９３））。したがって、ＣＤ４５ホスファターゼのインヒ
ビターは、自己免疫疾患（非限定的な具体例としては、慢性関節リウマチ、全身
性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病および炎症性腸疾患が挙げられる）に関連した
状態における非常に有効な治療剤となろう。ＣＤ４５インヒビターのもう１つの
重要な用途は、組織または細胞移植および免疫抑制処理を要する他の状態に関連
した免疫抑制である。

【００２９】また、ＣＤ４５は、マスト細胞の抗体媒介脱顆粒に不可欠であることが示され
ている（Ｂｅｒｇｅｒら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８０：４７１−６（１９９４
））。これらの研究は、ＣＤ４５欠損マウスにおいても行われた。この場合、野
生型においてはＩｇＥ媒介脱顆粒が示されたが、マウス由来のＣＤ４５欠損Ｔ細
胞においては示されなかった。これらのデータは、ＣＤ４５インヒビターもアレ
ルギー障害（非限定的な具体例としては、喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレル
ギー、湿疹、じんま疹およびアナフィラキシーが挙げられる）の対症療法または
治療的療法において何らかの役割を果たしている可能性があることを示唆してい
る。

【００３０】もう１つのＰＴＰアーゼである誘導性リンパ系特異的プロテインチロシンホス
ファターゼ（ＨｅＰＴＰ）も、免疫応答に関与している。このホスファターゼは
、静止ＴおよびＢリンパ球の両方で発現されるが、非造血細胞では発現されない
。これらの細胞が刺激されると、ＨｅＰＴＰ遺伝子からのｍＲＮＡレベルが１０
〜１５倍増加する（Ｚａｎｋｅら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：２３５
−２３９（１９９２））。Ｔ細胞およびＢ細胞の両方において、ＨｅＰＴＰは、
特定の残基の脱リン酸化を介して免疫応答をモジュレーションするよう持続的刺
激中に機能しうる。しかし、その厳密な役割は明らかにされていない。

【００３１】同様に、造血細胞特異的ＳＨＰ−１は、負の調節因子として作用し、免疫細胞
発生において必須の役割を果たしているらしい。ＣＤ４５、ＨｅＰＴＰおよびＳ
ＨＰ−１の前記の重要な機能によれば、選択的ＰＴＰアーゼインヒビターは、免
疫抑制剤および免疫刺激剤の両方として魅力的な薬物候補でありうる。最近の研
究は、非選択的バナジウムに基づくＰＴＰアーゼインヒビターであるＢＭＬＯＶ
が、Ｔ細胞と比較して見掛け上はＢ細胞選択的なアポトーシスを誘導する能力を
示すことにより、免疫修飾物質としてのＰＴＰアーゼインヒビターの潜在性を示
している（Ｄａｗｓｏｎら，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．４７８：２３３−２３６；Ｓ
ｃｈｉｅｖｅｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２０８２４−２０８３１
（１９９５））。ＰＴＰアーゼ：細胞−細胞相互作用／癌適当な基質上で繊維芽細胞が増殖する場合に特異的接触点が形成されるインビ
トロ現象であるフォーカルアドヒージョンプラークは、少なくとも部分的には、
細胞およびその天然環境を模擬するようである。いくつかのフォーカルアドヒー
ジョンタンパク質は、繊維芽細胞が細胞外マトリックスに付着し該細胞外マトリ
ックス上で広がる際に、チロシン残基上でリン酸化される（Ｇｕｍｂｉｎｅｒ，
Ｎｅｕｒｏｎ１１：５５１−５６４（１９９３））。しかし、これらのタンパ
ク質の異常なチロシンリン酸化は細胞トランスフォーメーションを招きうる。Ｐ
ＴＰアーゼとフォーカルアドヒージョンとの密接な関連性は、エズリン様Ｎ末端
ドメイン、例えばＰＴＰＭＥＧ１（Ｇｕら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ８８：５８６７−５８７１（１９９１）、ＰＴＰＨ１（Ｙａｎｇ
およびＴｏｎｋｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：５
９４９−５９５３（１９９１））およびＰＴＰＤ１（Ｍφｌｌｅｒら，Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１：７４７７−７４８１（１９９４
））を有する幾つかの細胞内ＰＴＰアーゼの知見により支持されている。該エズ
リン様ドメインは、細胞膜と細胞骨格との間の連結体として作用すると考えられ
る幾つかのタンパク質に対する類似性を示している。ＰＴＰＤ１は、インビトロ
でｃ−ｓｒｃによりリン酸化されそれと会合することが判明しており、フォーカ
ルアドヒージョンのリン酸化の調節に関与すると仮定されている（Ｍφｌｌｅｒ
ら，前掲）。

【００３２】ＰＴＰアーゼは、チロシンキナーゼ（フォーカルアドヒージョンタンパク質の
リン酸化を引き起こすものを含む）の作用に抗する可能性があり、したがって、
トランスフォーメーションの天然インヒビターとして機能しうる。ＴＣ−ＰＴＰ
、および特にこの酵素のトランケート化形態（Ｃｏｏｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ
．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：７２８０−７２８４（１９９０））は、ｖ
−ｅｒｂおよびｖ−ｆｍｓのトランスフォーメーション活性を阻害しうる（Ｌａ
ｍｍｅｒｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２２４５６−２２４６２（１
９９３），Ｚａｎｄｅｒら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ８：１１７５−１１８２（１９
９３））。さらに、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子の腫瘍原性形態によるトランスフォ
ーメーションは、ＰＴＰ１Ｂを発現するＮＩＨ３Ｔ３繊維芽細胞において抑制
されることが判明した（Ｂｒｏｗｎ−Ｓｈｉｍｅｒら，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．
５２：４７８−４８２（１９９２））。

【００３３】ＰＴＰ１Ｂの発現レベルは、ｎｅｕで形質転換された乳房細胞系において増加
することが判明した（Ｚｈａｙら，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．５３：２２７２−２
２７８（１９９３））。癌の発生におけるチロシンキナーゼとＰＴＰアーゼとの
間の密接な関係は更に、ＰＴＰεが、ｃ−ｎｅｕおよびｖ−Ｈａ−ｒａｓを過剰
発現するトランスジェニックマウスのマウス乳癌においては高度に発現されるが
、ｃ−ｍｙｃまたはｉｎｔ−２を過剰発現するものではそうではないという知見
により証明されている（ＥｌｓｏｎおよびＬｅｄｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．２７０：２６１１６−２６１２２（１９９５））。さらに、ＰＴＰγをコード
するヒト遺伝子は、腎臓癌および肺癌において頻繁に欠失する染色体領域である
３ｐ２１にマッピングされている（ＬａＦｏｒｇｉａら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：５０３６−５０４０（１９９１））。

【００３４】これに関連して、ＰＴＰアーゼが繊維芽細胞の増殖の制御に関与しているらし
いことは重要と思われる。例えば、高密度で集められたＳｗｉｓｓ３Ｔ３細胞
は、低い又は中等度の密度で集められた細胞より８倍高い平均活性を有する膜会
合型ＰＴＰアーゼを含有することが判明した（ＰａｌｌｅｎおよびＴｏｎｇ，Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：６９９６−７０００（１
９９１））。細胞増殖の密度依存的阻害は、問題のＰＴＰアーゼの活性の、調節
された上昇を伴うと、該著者により仮定された。この見解に一致して、膜結合性
受容体型ＰＴＰアーゼであるＤＥＰ−１は、ＡＧ１５１８繊維芽細胞系において
及びＷＩ−３８ヒト胚肺繊維芽細胞の細胞密度の増加と共に発現レベルの増強（
＞＝１０倍）を示した（Ｏｓｔｍａｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ９１：９６８０−９６８４（１９９４））。

【００３５】密接に関連した２つの受容体型ＰＴＰアーゼであるＰＴＰκおよびＰＴＰμは
、非接着性昆虫細胞において発現された場合に親和性細胞−細胞相互作用を媒介
しうる。このことは、これらのＰＴＰアーゼが、細胞間シグナリングにおける正
常な生理学的機能を有しうることを示唆している（Ｇｅｂｂｉｎｋら，Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１６１０１−１６１０４（１９９３），Ｂｒａｄｙ−
Ｋａｌｎａｙら，Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．１２２：９６１−９７２（１９９３
）；Ｓａｐら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：１−９（１９９４））。興
味深いことに、ＰＴＰκおよびＰＴＰμは、それらの構造的類似性にもかかわら
ず、互いに相互作用しない（Ｚｏｎｄａｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０
：１４２４７−１４２５０（１９９５））。前記の研究から、ＰＴＰアーゼは、
正常な細胞増殖の調節において重要な役割を果たしうることが明らかである。し
かし、前記のとおり、他の研究は、ＰＴＰアーゼが、細胞内シグナリングの正の
メディエーターとして機能し、それによりマイトジェン応答を誘導または増強し
うることを示している。したがって、あるＰＴＰアーゼの活性の増加は、細胞ト
ランスフォーメーションおよび腫瘍形成を引き起こしうるであろう。実際のとこ
ろ、１つの研究において、ＰＴＰαの過剰発現はラット胚繊維芽細胞のトランス
フォーメーションを招くことが判明した（Ｚｈｅｎｇ，前掲）。また、ＳＡＰ−
１は膵臓癌細胞および結腸直腸癌細胞において高度に発現されることが判明した
。ＳＡＰ−１は、染色体１９領域ｑ１３．４にマッピングされており、１９ｑ１
３．２にマッピングされている癌胎児性抗原に関連している可能性があるであろ
う（Ｕｃｈｉｄａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１２２２０−１２２２
８（１９９４））。さらに、ｄｓＰＴＰアーゼであるｃｄｃ２５はｃｄｃ２をＴ
ｈｒ１４／Ｔｙｒ−１５で脱リン酸化し、それにより有糸分裂の正の調節因子と
して機能する（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ８０：２２５−２３６（１９９５）に
概説されている）。したがって、特異的ＰＴＰアーゼのインヒビターは、ある形
態の癌の治療において治療上非常に重要であると考えられる。ＰＴＰアーゼ：血小板凝集ＰＴＰアーゼは、血小板凝集に中心的に関与しているらしい。例えば、アゴニ
ストにより誘導される血小板活性化は、ＰＴＰアーゼ活性の２倍の刺激を伴う、
ＰＴＰ１Ｂのカルパイン触媒切断を引き起こす（Ｆｒａｎｇｉｏｎｉら，ＥＭＢ
ＯＪ．１２：４８４３−４８５６（１９９３））。ＰＴＰ１Ｂの切断は、該酵
素の細胞下再配置を招き、血小板に富む血漿における、可逆性から不可逆性への
血小板凝集の転移と相関する。また、ＳＨ２ドメイン含有ＰＴＰアーゼＳＨＰ−
１は、凝集依存的なトロンビン刺激の後、血小板中の細胞骨格に転移することが
判明した（Ｌｉら，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．３４３：８９−９３（１９９４））。

【００３６】前記研究の詳細の幾つかについては疑問視されているが、ＰＴＰ１ＢおよびＳ
ＨＰ−１が血小板凝集において重要な機能的役割を果たしているという全般的な
一致は得られている（Ｅｚｕｍｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１１９
２７−１１９３４（１９９５））。これらの観察に従えば、ＰＴＰアーゼインヒ
ビターであるペルバナジン酸塩での血小板の処理は、チロシンリン酸化、分泌お
よび凝集における有意な増強を招く（Ｐｕｍｉｇｌｉａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ
．２８６：４４１−４４９（１９９２））。ＰＴＰアーゼ：骨粗鬆症骨形成速度は骨芽細胞の数および活性によって決まり、それらは、それぞれ、
骨芽細胞前駆細胞の増殖および分化の速度によって決まる。組織形態計測的研究
は、骨芽細胞数がヒトにおける骨形成の一次決定因子であることを示している（
Ｇｒｕｂｅｒら，ＭｉｎｅｒａｌＥｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅＭｅｔａｂ．１２
：２４６−２５４（１９８７），概説としてはＬａｕら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．
２５７：２３−３６（１９８９））。酸性ホスファターゼ／ＰＴＰアーゼは、骨
芽細胞増殖の負の調節に関与している可能性がある。例えば、ホスファターゼ阻
害活性を有するフルオリドは、骨芽細胞増殖を増強することにより、骨粗鬆症に
おいて脊椎骨密度を増加させることが判明している（Ｌａｕら，前掲）。この観
察と一致して、ＰＴＰアーゼ活性を有する骨芽細胞酸性ホスファターゼは、フル
オリドのマイトジェン濃度に非常に感受性であることが判明した（Ｌａｕら，Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：４６５３−４６６０（１９８５），Ｌａｕら，
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：１３８９−１３９７（１９８７），Ｌａｕら
，Ａｄｖ．ＰｒｏｔｅｉｎＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ４：１６５−１９８（
１９８７））。興味深いことに、骨芽細胞様細胞系ＵＭＲ１０６．０６をコラ
ーゲンＩ型マトリックス上で培養した場合には、未コート組織培養プレートと比
較して、膜結合ＰＴＰアーゼ活性のレベルが劇的に増加した。ＰＴＰアーゼ活性
の有意な増加は密度依存的増殖停止繊維芽細胞において観察されたため（Ｐａｌ
ｌｅｎおよびＴｏｎｇ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８８：６９９
６−７０００（１９９１））、ＰＴＰアーゼ活性の増加は細胞増殖を直接的に阻
害すると推測されうるであろう。したがって、フルオリドおよび他のホスファタ
ーゼインヒビター（モリブデン酸塩およびバナジン酸塩）のマイトジェン作用は
、骨芽細胞の細胞増殖を負に調節する酸性ホスファターゼ／ＰＴＰアーゼをそれ
らが阻害することにより説明されうる。骨形成へのＰＴＰアーゼの関与の複雑な
性質は更に、骨および精巣内で発現される新規副甲状腺調節受容体様ＰＴＰアー
ゼＯＳＴ−ＰＴＰの同定により示唆されている（Ｍａｕｒｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．２６９：３０６５９−３０６６７（１９９４））。ＯＳＴ−ＰＴＰは
、一次骨芽細胞の分化およびマトリックス形成の後にアップレギュレーションさ
れ、ついで、培養内の骨を活発に無機質化する骨芽細胞においてダウンレギュレ
ーションされる。ＰＴＰアーゼインヒビターは、ＯＳＴ−ＰＴＰまたは他のＰＴ
Ｐアーゼの阻害を介して分化を妨げて、増殖の継続をもたらしうると仮定されう
る。これは、フルオリドの前記効果、ならびにチロシンホスファターゼインヒビ
ターであるオルトバナジン酸塩が骨芽細胞増殖およびマトリックス形成を増強す
るらしいという観察に符合するであろう（Ｌａｕら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ１１６：２４６３−２４６８（１９８８））。また、バナジン酸塩、バナジ
ルおよびペルバナジン酸はすべて、骨芽細胞様細胞系ＵＭＲ１０６の増殖を増強
することが観察された。バナジルおよびペルバナジン酸塩は、バナジン酸塩より
強力な細胞増殖刺激物質であった。バナジン酸塩だけが、細胞アルカリホスファ
ターゼ活性による測定で、細胞分化を調節することが可能であった（Ｃｏｒｔｉ
ｚｏら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４５：９７−１０２（１９９５
））。本発明において特に関心が持たれるのは、いくつかの研究が、ビスホスホ
ネート（例えば、アレンドロネートおよびチルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａ
ｔｅ））が破骨細胞においてＰＴＰアーゼ活性を阻害すること、およびＰＴＰア
ーゼ活性の阻害がインビトロ破骨細胞形成および骨吸収の阻害と相関することを
示していることである（Ｓｃｈｍｉｄｔら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３：３０６８−３０７３（１９９６）；Ｍｕｒａｋａｍｉ
ら，Ｂｏｎｅ２０：３９９−４０４（１９９７）；Ｏｐａｓら，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４：７２１−７２７（１９９７）；Ｓｋｏｒｅｙら
，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２２４７２−２２４８０（１９９７））。
したがって、ビスホスホネート以外のＰＴＰアーゼインヒビターも、骨粗鬆症の
予防および／または治療に潜在的に有効でありうる。ＰＴＰアーゼ：微生物Ｄｉｘｏｎらは、ＰＴＰアーゼがエルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）の病原性に
おける鍵要素でありうることに注目している（Ｃｌｅｍｅｎｓら，Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ５：２６１７−２６２０（１９９１）に概
説されている）。チロシンホスファターゼは細菌内には存在しないと考えられる
ため、この知見はかなり驚くべきことであった。エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ
）属は、エルシニア・ペスティス（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ）（腺ペストを引き起こす
）、エルシニア・シュードツベルクローシス（Ｙ．ｐｓｅｕｄｏｔｕｒｂｅｒｃ
ｕｌｏｓｉｓ）およびエルシニア・エンテロコリチカ（Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌ
ｉｔｉｃａ）（腸炎およびリンパ節炎を引き起こす）の３つの種を含む。興味深
いことに、二重特異性ホスファターゼＶＨ１がワクシニアウイルスにおいて同定
されている（Ｇｕａｎら，Ｎａｔｕｒｅ３５０：３５９−２６３（１９９１）
）。これらの観察は、ＰＴＰアーゼが微生物および寄生体感染において決定的に
重要な役割を果たしている可能性があることを示しており、さらに彼らは、ＰＴ
Ｐアーゼインヒビターを、感染症の新規推定治療原理として示している。

【００３７】ＷＯ９９／４６２６７は、薬理学的に有用なＰＴＰアーゼインヒビターであ
る化合物を開示している。一方、本発明は、ＷＯ９９／４６２６７に基づく新
規選択発明に相当し、驚くべきことにプロテインチロシンホスファターゼ（例え
ば、ＰＴＰ１Ｂ）に対してＷＯ９９／４６２６７に記載の化合物より有効であ
る化合物クラスを開示する。

【００３８】

【発明の記述】

本発明は、式１：

【化１０】

【００３９】（式中、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は後記と同
意義を有する）の化合物に関する。

【００４０】前記式１において、ｎは、０、１または２である；ｍは、１または２である；Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ_７である；Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である。

【００４１】Ｒ_１は、水素、ＣＯＯＲ_３であるか、または以下の５員ヘテロ環から選ばれる
：

【化１１】

【００４２】Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、ＮＲ_７Ｒ_８である；Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６アルキルカルボニルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニ
ルオキシアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

【００４３】Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、水素、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキ
シ、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１ −Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリー
ルオキシ、アリールオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオ
キシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、チオ、Ｃ_１−Ｃ _６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールチオ、
アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルチオＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ_８Ｒ_９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリー
ルＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、ジ（アリールＣ_１−Ｃ_６アル
キル）アミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−カルボニルＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボ
ニル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシＣ_１−Ｃ_６−アルキル、ア
リールカルボキシ、アリールカルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ _６アルキルカルボキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシＣ_１−Ｃ_６アル
キル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルア
ミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、−カルボニルＮＲ_８Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣＯＲ_１１、
アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカ
ルボニルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ
ＯＮＲ_７Ｒ_８またはアリールアミノカルボニルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキルである
（ここで、該アルキルおよびアリール基は置換されていてもよく、Ｒ_１１はＮＲ _７Ｒ_８またはＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８である）。

【００４４】Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリー
ルＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−カルボキシまた
はアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシから選ばれる（ここで、該アルキルお
よびアリール基は置換されていてもよい）；あるいは、Ｒ_７およびＲ_８は、それ
らが結合している窒素と一緒になって、３〜１４個の炭素原子と窒素、酸素また
は硫黄から選ばれる０〜３個の追加的なヘテロ原子とを含有する飽和、部分飽和
または芳香族環式、二環式または三環式環系を形成しており、該環系は、所望に
より、少なくとも１つのＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６ア
ルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＮＲ_９Ｒ_１０（ここで、Ｒ_９およびＲ _１０は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ_１ −Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシまたはアリールＣ_１ −Ｃ_６アルキルカルボキシから選ばれ、該アルキルおよびアリール基は置換され
ていてもよい）で置換されていてもよい；あるいは、Ｒ_７およびＲ_８は、独立し
て、飽和または部分飽和５、６または７員環状アミン、イミドまたはラクタムで
ある。

【００４５】本発明は、医薬上許容される酸もしくは塩基との前記化合物の塩、またはその
いずれかの光学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、また
はいずれかの互変異性体、またはプロドラッグを含む。

【００４６】本発明の化合物は、プロドラッグとして作用するように更に修飾されうる。

【００４７】酵素インヒビターなどの化合物が、生化学的アッセイでは非常に有効かつ選択
的であるがインビボでは不活性でありうることは、薬物発見における良く知られ
た問題である。いわゆるバイオアベイラビリティのこのような欠如の原因は、腸
吸収の欠如または不良、肝臓における初回通過代謝、細胞内への取込み不良など
の多種多様な要因に帰されうる。バイオアベイラビリティを決定する要因は完全
には理解されていないが、生化学的アッセイでは有効かつ選択的であるがインビ
ボでは活性が低い又は活性を全く示さない化合物を、生物学的に活性な薬物に修
飾するための、当業者によく知られた方法の多数の例が、科学文献に記載されて
いる。「基本化合物」と称される本発明化合物を、細胞または哺乳動物内への取
込みが促進されるように該化合物のバイオアベイラビリティを改善する化学基を
結合させることにより修飾することは、本発明の範囲内である。該修飾の具体例
（これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない）には、１以上のカルボキ
シ基からエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、アセトキシメチ
ルエステルまたは他のアシルオキシ−メチルエステル）への変換が含まれる。化
学基を結合させることによりそのように修飾された基本化合物である本発明化合
物は、「修飾化合物」と称される。該化学基は、本発明の特許請求の範囲におい
て明らかでありうる。修飾化合物の他の具体例（これらは本発明の範囲を何ら限
定するものではない）としては、特定の位置において環化した化合物（いわゆる
「環状化合物」）であって、細胞または哺乳動物内に取込まれると該分子中の該
特定位置において加水分解されて、本発明化合物である基本化合物（この場合は
「非環状」と称される）を与える化合物が挙げられる。不明瞭さを無くすために
、後者の基本化合物は、ほとんどの場合、細胞または哺乳動物内に取込まれた後
に加水分解されない他の環状またはヘテロ環状構造を含有すると理解される。一
般に、該修飾化合物は、生化学的アッセイにおいては、該基本化合物（すなわち
、その結合化学基も該修飾も有さない本発明の対応化合物）の場合と同様の挙動
を示さない。該修飾化合物は、生化学的アッセイにおいては不活性でさえありう
る。しかし、細胞または哺乳動物内に取込まれた後、該修飾化合物のこれらの結
合化学基が今度は、自発的に又は内因性酵素もしくは酵素系により除去されて、
本発明化合物である基本化合物を与えうる。「取込み」は、細胞内部または哺乳
動物体内で該化合物の相当濃度を与える任意の過程と定義される。細胞または哺
乳動物内に取込まれた後および該結合化学基の除去または該環状化合物の加水分
解の後、該化合物は、該基本化合物と同じ構造を有することが可能であり、それ
によりそれらの活性を回復し、したがって取込み後に細胞内および／またはイン
ビボで活性となりうる。細胞または哺乳動物内への取込み後に該結合化学基が除
去されていること又は該環状化合物が加水分解されていることを確認するために
、当業者によく知られた多数の方法を用いることができる。一例（これは本発明
の範囲を何ら限定するものではない）として、以下のものが挙げられる。Ａｍｅ
ｒｉｃａｎＴｉｓｓｕｅＴｙｐｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎまたは他の同様の
政府系もしくは商業的入手源から入手可能な哺乳類細胞系を該修飾化合物とイン
キュベートする。当業者によく知られた条件でインキュベートした後、該細胞を
適宜洗浄し、細胞溶解し、該ライセートを単離する。当業者によく知られた適当
な対照を含めなけらばならない。そして、当業者によく知られた多種多様な方法
を用いて、該ライセートから該化合物を抽出し精製することができる。該化合物
は該結合化学基を保有していても保有していなくてもよく、あるいは該環状化合
物は加水分解されていても加水分解されていなくてもよい。同様に、当業者によ
く知られた多種多様の方法を用いて、その精製された化合物を構造的および化学
的に特徴づけることができる。その精製された化合物は該細胞ライセートから単
離されており、したがって該細胞系により取込まれているため、その構造的およ
び化学的に特徴づけられた化合物と該基本未修飾化合物（すなわち、該非環状化
合物または該結合化学基を有さない化合物）との比較は、該結合化学基が該細胞
内で除去されているか否か又は該環状化合物が加水分解されているか否かに関す
る情報を当業者に即座に提供する。更なる分析として、その精製された化合物を
、本発明に詳細に記載されているとおりの酵素速度論的解析に付すことができる
。該速度論的プロフィールが、該結合化学基を有さない基本化合物のものに類似
しているが、該修飾化合物とは異なる場合、このことは、該化学基が除去されて
いること又は該環状化合物が加水分解されていることを証明している。同様の技
術を用いて、全動物および哺乳動物において本発明の化合物を分析することがで
きる。

【００４８】好ましいプロドラッグは、以下の一般的方法（Ｃ．Ｓｃｈｕｌｔｚら，Ｔｈｅ
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９
３，２６８，６３１６−６３２２）により製造されうる本発明の化合物のアセト
キシメチルエステルである。

【００４９】カルボン酸（１等量）を乾燥アセトニトリル（０．１ｍｍｏｌ当たり２ｍＬ）
に懸濁させる。ジイソプロピルアミン（３．０等量）を加え、ついでブロモメチ
ルアセタート（１．５等量）を加える。該混合物を窒素下、室温で一晩攪拌する
。アセトニトリルを減圧下で除去して油状物を得、これを酢酸エチル中に希釈し
、水（３×）で洗浄する。該有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過お
よびそれに続く減圧下での溶媒除去は粗油状物を与える。該生成物を、適当な溶
媒系を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。

【００５０】＜定義＞本発明で用いる「結合」または「−」（例えば、結合相手へのカルボニル結合
点を示す−ＣＯＲ_１１）なる語は、安定な共有結合を示し、結合点の或る好まし
い点は当業者に明らかである。「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素、
塩素、臭素およびヨウ素を含む。「アルキル」なる語は、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖状飽和
メチレンおよびＣ_２−Ｃ_６不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ_１−Ｃ_６分枝状飽和およ
びＣ_２−Ｃ_６不飽和脂肪族炭化水素基、Ｃ_３−Ｃ_６環状飽和およびＣ_５−Ｃ_６不
飽和脂肪族炭化水素基、ならびにＣ_１−Ｃ_６直鎖状または分枝状飽和およびＣ_２ −Ｃ_６直鎖状または分枝状不飽和脂肪族炭化水素基（特定された炭素原子数を有
するＣ_３−Ｃ_６環状飽和および不飽和脂肪族炭化水素基で置換されている）を含
む。例えば、この定義は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）
、ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、エテニル、プロペニル、ブ
テニル、ペンテニル、ヘキセニル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ
−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソ
ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メチルシクロプロピル、
エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチルなどを含むものとするが、こ
れらに限定されるものではない。

【００５１】「置換されたアルキル」または「置換されていてもよいアルキル」なる語は、
該置換基が、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、カルバモイル
、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯＯＲ_３、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシ
、チオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、アリールチオ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル
チオ、ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールＣ_１ −Ｃ_６アルキルアミノ、ジ（アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キル−カルボキシ、アリールカルボキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボキ
シ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル−アミノ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノＣＯ
Ｒ_１２、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、テトラヒドロフラニル
、モルホリニル、ピペラジニル、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣＯ
ＮＲ_７Ｒ_８、または飽和もしくは部分飽和５、６もしくは７員環状アミン、イミ
ドもしくはラクタム（ここで、Ｒ_１１は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ア
リール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシ、アリールオ
キシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシであり、Ｒ_３は、前記と同意義を有す
るか又はＮＲ_７Ｒ_８であり、ここで、Ｒ_７、Ｒ_８は、前記と同意義を有する）か
ら選ばれる前記アルキル基を表す。

【００５２】「飽和、部分飽和または芳香族環式、二環式または三環式環系」なる語は、ア
ジリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、２−イミダ
ゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、１，２，３−ト
リアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモ
ルホリニル、ピペラジニル、インドリル、イソインドリル、１，２，３，４−テ
トラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、１
，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、インドリニル、インダゾリル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、カルバゾリル、アクリジ
ニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、イミノジベンジル、イミノスチル
ベニルを表すが、これらに限定されない。

【００５３】「アルキルオキシ」（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アリル
オキシ、シクロヘキシルオキシ）なる語は、酸素架橋を介して結合する示されて
いる炭素原子数を有する前記「アルキル」基を表す。「アルキルオキシアルキル
」なる語は、示されている炭素原子数を有する前記アルキル基を介して結合する
「アルキルオキシ」基を表す。

【００５４】「アルキルオキシアルキルオキシ」なる語は、示されている炭素原子数を有す
る、酸素原子を介して結合する前記「アルキルオキシアルキル」基を表す。

【００５５】「アリールオキシ」（例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなど）なる語は、
酸素架橋を介して結合する後記アリール基を表す。

【００５６】「アリールアルキルオキシ」（例えば、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオ
キシなど）なる語は、酸素架橋を介して結合する後記「アリールアルキル」基を
表す。

【００５７】「アリールアルキルオキシアルキル」なる語は、示されている炭素原子数を有
する前記「アルキル」基を介して結合する前記「アリールアルキルオキシ」基を
表す。

【００５８】「アリールチオ」（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオなど）なる語は、硫
黄架橋を介して結合する後記「アリール」基を表す。

【００５９】「アルキルオキシカルボニル」（例えば、メチルホルミアート、エチルホルミ
アートなど）なる語は、カルボニル基を介して結合する前記「アルキルオキシ」
基を表す。

【００６０】「アリールオキシアルキル」なる語は、示されている炭素原子数を有する「ア
ルキル」基を介して結合する前記「アリールオキシ」基を表す。

【００６１】「アリールオキシカルボニル」（例えば、フェニルホルミアート、２−チアゾ
リルホルミアートなど）なる語は、カルボニル基を介して結合する前記「アリー
ルオキシ」基を表す。

【００６２】「アリールアルキルオキシカルボニル」（例えば、ベンジルホルミアート、フ
ェニルエチルホルミアートなど）なる語は、カルボニル基を介して結合する前記
「アリールアルキルオキシ」基を表す。

【００６３】「アルキルオキシカルボニルアルキル」なる語は、示されている炭素原子数を
有する前記「アルキル」基を介して結合する前記「アルキルオキシカルボニル」
基を表す。

【００６４】「アリールアルキルオキシカルボニルアルキル」なる語は、示されている炭素
原子数を有する前記「アルキル」基を介して結合する前記「アリールアルキルオ
キシカルボニル」基を表す。

【００６５】「アルキルチオ」（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、シクロ
ヘキセニルチオなど）なる語は、硫黄架橋を介して結合する示されている炭素原
子数を有する前記「アルキル」基を表す。

【００６６】「アリールアルキルチオ」（例えば、フェニルメチルチオ、フェニルエチルチ
オなど）なる語は、硫黄架橋を介して結合する示されている炭素原子数を有する
前記「アリールアルキル」基を表す。

【００６７】「アルキルチオアルキル」なる語は、示されている炭素原子数を有する前記ア
ルキル基を介して結合する「アルキルチオ」基を表す。

【００６８】「アリールアルキルチオアルキル」なる語は、示されている炭素原子数を有す
る前記アルキル基を介して結合する「アリールアルキルチオ」基を表す。

【００６９】「アルキルアミノ」（例えば、メチルアミノ、ジエチルアミノ、ブチルアミノ
、Ｎ−プロピル−Ｎ−ヘキシルアミノ、（２−シクロペンチル）プロピルアミノ
、ヘキセニルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニルなど）は、アミン架橋を介し
て結合する示されている炭素原子数を有する１個または２個の前記「アルキル」
基を表す。それらの２つの「アルキル」基は、それらが結合している窒素と一緒
になって、３〜１４個の炭素原子と窒素、酸素または硫黄から選ばれる０〜３個
の追加的なヘテロ原子とを含有する飽和、部分飽和または芳香族環式、二環式ま
たは三環式環系を形成していてもよく、該環系は、所望により、少なくとも１つ
のＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、
オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アル
キル、ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル置換基で置換
されていてもよい（ここで、該アルキルおよびアリール基は、定義の節で定義さ
れているとおりに置換されていてもよく、Ｒ_７およびＲ_８は、前記と同意義を有
する）。

【００７０】「アリールアルキルアミノ」（例えば、ベンジルアミノ、ジフェニルエチルア
ミノなど）なる語は、アミン架橋を介して結合する示されている炭素原子数を有
する１個または２個の前記「アリールアルキル」基を表す。それらの２つの「ア
リールアルキル」基は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜１４個
の炭素原子と窒素、酸素または硫黄から選ばれる０〜３個の追加的なヘテロ原子
とを含有する飽和、部分飽和または芳香族環式、二環式または三環式環系を形成
していてもよく、該環系は、所望により、少なくとも１つのＣ_１−Ｃ_６アルキル
、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル置換基で置換されていてもよい（こ
こで、該アルキルおよびアリール基は、定義の節で定義されているとおりに置換
されていてもよく、Ｒ_７およびＲ_８は、前記と同意義を有する）。

【００７１】「アルキルアミノアルキル」なる語は、示されている炭素原子数を有する前記
アルキル基を介して結合する「アルキルアミノ」基を表す。

【００７２】「アリールアルキルアミノアルキル」なる語は、示されている炭素原子数を有
する前記アルキル基を介して結合する「アリールアルキルアミノ」基を表す。

【００７３】「アリールアルキル」（例えば、ベンジル、フェニルエチル）なる語は、示さ
れている炭素原子数を有する前記アルキルまたは置換アルキル基を介して結合す
る後記「アリール」基を表す。

【００７４】「アルキルカルボニル」（例えば、シクロオクチルカルボニル、ペンチルカル
ボニル、３−ヘキセニルカルボニル）なる語は、カルボニル基を介して結合する
示されている炭素原子数を有する前記「アルキル」基を表す。

【００７５】「アリールカルボニル」（ベンゾイル）なる語は、カルボニル基を介して結合
する前記「アリール」基を表す。

【００７６】「アリールアルキルカルボニル」（例えば、フェニルシクロプロピルカルボニ
ル、フェニルエチルカルボニルなど）なる語、カルボニル基を介して結合する示
されている炭素原子数を有する前記「アリールアルキル」基を表す。

【００７７】「アルキルカルボニルアルキル」なる語は、示されている炭素原子数を有する
前記「アルキル」基を介して結合する「アルキルカルボニル」基を表す。

【００７８】「アリールアルキルカルボニルアルキル」なる語は、示されている炭素原子数
を有する前記アルキル基を介して結合する「アリールアルキルカルボニル」基を
表す。

【００７９】「アリールアミノ」なる語は、アミノ基を介して結合する後記「アリール」基
を表す。

【００８０】「アリールアミノカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して結合する前記
「アリールアミノ」基を表す。

【００８１】「アリールアミノカルボニルアミノ」なる語は、アミノ基を介して結合する前
記「アリールアミノカルボニル」基を表す。

【００８２】「アリールアミノカルボニルアミノアルキル」なる語は、示されている炭素原
子数を有する前記「アルキル」基を介して結合する前記「アリールアミノカルボ
ニルアミノ」基を表す。

【００８３】「アルキルカルボキシ」（例えば、ヘプチルカルボキシ、シクロプロピルカル
ボキシ、３−ペンテニルカルボキシ）なる語は、カルボニルが酸素架橋を介して
結合する前記「アルキルカルボニル」基を表す。

【００８４】「アリールカルボキシアルキル」（例えば、フェニルカルボキシメチル）なる
語は、示されている炭素原子数を有するアルキル鎖にカルボニルが酸素架橋を介
して結合している前記「アリールカルボニル」基を表す。

【００８５】「アリールアルキルカルボキシ」（例えば、ベンジルカルボキシ、フェニルシ
クロプロピルカルボキシなど）なる語は、カルボニルが酸素架橋を介して結合す
る前記「アリールアルキルカルボニル」基を表す。

【００８６】「アルキルカルボキシアルキル」なる語は、示されている炭素原子数を有する
前記「アルキル」基を介して結合する「アルキルカルボキシ」基を表す。

【００８７】「アリールアルキルカルボキシアルキル」なる語は、示されている炭素原子数
を有する前記「アルキル」基を介して結合する「アリールアルキルカルボキシ」
基を表す。

【００８８】「アルキルカルボニルアミノ」（例えば、ヘキシルカルボニルアミノ、シクロ
ペンチルカルボニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノフェニル）なる語は
、カルボニルがアミノ基の窒素原子を介して結合する前記「アルキルカルボニル
」基を表す。該窒素原子自体が、アルキルまたはアリール基で置換されていても
よい。

【００８９】「アリールアルキルカルボニルアミノ」（例えば、ベンジルカルボニルアミノ
など）なる語は、カルボニルがアミノ基の窒素原子を介して結合する「アリール
アルキルカルボニル」基を表す。

【００９０】「アルキルカルボニルアミノアルキル」なる語は、示されている炭素原子数を
有する前記「アルキル」基を介して結合する「アルキルカルボニルアミノ」基を
表す。該窒素原子自体が、アルキルまたはアリール基で置換されていてもよい。

【００９１】「アリールアルキルカルボニルアミノアルキル」なる語は、示されている炭素
原子数を有する前記「アルキル」基を介して結合する「アリールアルキルカルボ
ニルアミノ」基を表す。該窒素原子自体が、アルキルまたはアリール基で置換さ
れていてもよい。

【００９２】「アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を
介して結合するアルキルカルボニルアミノアルキル基を表す。該窒素原子自体は
更に、「アルキル」または「アリール」基で置換されていてもよい。

【００９３】「アリール」なる語は、安定な共有結合を形成しうる任意の環位置で共有結合
する非置換、モノ−、ジ−またはトリ置換単環式、多環式、ビアリールおよびヘ
テロ環式芳香族基を表し、ある好ましい結合点は当業者に公知である（例えば、
３−インドリル、４−イミダゾリル）。

【００９４】アリールの定義は、フェニル、ビフェニル、インデニル、フルオレニル、ナフ
チル、（１−ナフチル、２−ナフチル）、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリ
ル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、
４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾ
ール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−
オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（３
−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、チアゾ
リル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チオフェニル（２
−チオフェニル、３−チオフェニル、４−チオフェニル、５−チオフェニル）、
フラニル（２−フラニル、３−フラニル、４−フラニル、５−フラニル）、ピリ
ジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル）、５−テト
ラゾリル、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジ
ニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピジダジニル（３−ピリダジニル、４
−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル
、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）
、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５
−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、
ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル
、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フ
ラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニ
ル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル
）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル
））、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ
［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２
，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェニ
ル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェニル）
）、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−（４，５
，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−（４，５，６，７−
テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］チオフェニル、４−（４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベン
ゾ−［ｂ］チオフェニル、６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ
］チオフェニル、７−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ニル））、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジル（４
−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジル）、５−４
，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジル）、６−（４，５
，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジル）、７−（４，５，６
，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジル））、インドリル（１−イ
ンドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル
、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル（１−イソインドリル、
２−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソイン
ドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル）、１，３−ジヒドロ−イソ
インドリル（１−（１，３−ジヒドロ−イソインドリル）、２−（１，３−ジヒ
ドロ−イソインドリル）、３−（１，３−ジヒドロ−イソインドリル）、４−（
１，３−ジヒドロ−イソインドリル）、５−（１，３−ジヒドロ−イソインドリ
ル）、６−（１，３−ジヒドロ−イソインドリル）、７−（１，３−ジヒドロ−
イソインドリル））、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４
−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、
ベンゾイミダゾリル（１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−
ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、７−
ベンゾイミダゾリル、８−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベ
ンゾゾキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾ
チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾ
リル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カ
ルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ
−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル
、５Ｈ−ジベンズ−［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］
アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジ
ベンズ［ｂ，ｆ］−アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンズ［ｂ、ｆ］アセピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］ア
セピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アセピン
−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アセピン−３−
イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ−［ｂ，ｆ］アセピン−４−イル
、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アセピン−５−イル）、ピ
ペリジニル（２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピロ
リジニル（１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、フェニ
ルピリジル（２−フェニル−ピリジル、３−フェニル−ピリジル、４−フェニル
ピリジル）、フェニルピリミジニル（２−フェニルピリミジニル、４−フェニル
−ピリミジニル、５−フェニルピリミジニル、６−フェニルピリミジニル）、フ
ェニルピラジニル、フェニルピリダジニル（３−フェニルピリダジニル、４−フ
ェニルピリダジニル、５−フェニル−ピリダジニル）を含むが、これらに限定さ
れるものではない。

【００９５】「置換されていてもよいアリール」なる語は、該置換基が、独立して、ハロ、
ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ _１ −Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、ＣＯＯＲ_３、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールオキシ、
アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシＣ_１−
Ｃ_６アルキル、チオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオＣ_１−
Ｃ_６アルキル、アリールチオ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ、アリールＣ_１ −Ｃ_６アルキルチオＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルア
ミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールアミノ、アリー
ルＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル−アミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、ジ（アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１ −Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルＣ_１−Ｃ_６アルキル
、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル−カル
ボニルＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ルカルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシ、ア
リールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、カルボキシＣ_１−Ｃ _６ −アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ルカルボニルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、−カルボニルＮＲ_７Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ルＣＯＲ_１１、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_１−
Ｃ_６アルキルカルボニルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、または
−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣＯＮＲ_７Ｒ_８（ここで、Ｒ_３、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_１１は前記と同意義を有し、該アルキルおよびアリール基は、「定義」の節に記載の
とおりに置換されていてもよい）よりなる群から選ばれる前記アリール基を表す
。

【００９６】「アリールカルボニル」（例えば、２−チオフェニルカルボニル、３−メトキ
シ−アントリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル）なる語は、カルボニル基
を介して結合する前記「アリール」基を表す。

【００９７】「アリールアルキルカルボニル」（例えば、（２，３−ジメトキシフェニル）
プロピルカルボニル、（２−クロロナフチル）ペンテニルカルボニル、イミダゾ
リルシクロペンチルカルボニル）なる語は、「アルキル」基がカルボニルを介し
て結合する前記「アリールアルキル」基を表す。

【００９８】「アルキルおよびアリール基は置換されていてもよい」なる語は、それぞれ、
前記「置換されていてもよいアルキル基」および「置換されていてもよいアリー
ル基」を表す。

【００９９】本発明の化合物は不斉中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、およ
び個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することが可能であ
り、すべての異性体およびそれらの混合物が本発明に含まれる。

【０１００】塩基性または酸性基が構造内に存在する式１の化合物の医薬上許容される塩も
、本発明の範囲内に含まれる。酸性置換基、例えば−ＣＯＯＨ、５−テトラゾリ
ルまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２が存在する場合、剤形として使用されるためには
、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウ
ム塩などの形成が可能である。塩基性基、例えばアミノ、または塩基性ヘテロア
リール基、例えばピリジルが存在する場合には、酸性塩、例えば、塩酸塩、臭化
水素塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、
シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩など、ならびに参照により本明細
書に組入れるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９
７７）に記載の医薬上許容される塩に関連した酸を、剤形として使用することが
できる。

【０１０１】 −ＣＯＯＨまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２が存在する場合には、例えば、メチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ピバロイルオキシメチルなど、および徐放製剤またはプロ
ドラッグ製剤として使用される溶解度または加水分解特性を改変するための当技
術分野で公知のエステルなどの医薬上許容されるエステルを使用することができ
る。

【０１０２】また、本発明の化合物のいくつかは、水または一般的な有機溶媒との溶媒和物
を形成しうる。そのような溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。

【０１０３】「治療的に有効な量（有効量）」なる語は、研究者、獣医、医師などにより研
究されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する
薬物または医薬剤の量を意味するものとする。

【０１０４】好ましい実施形態においては、本発明は、式１：

【化１２】

【０１０５】（式中、ｎは、０、１または２である；ｍは、１または２である；Ｘは、ＳまたはＯである；Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である。

【０１０６】Ｒ_１は、水素またはＣＯＯＲ_３であるか、あるいはＲ_１は、以下の５員ヘテロ
環よりなる群から選ばれる：

【化１３】

【０１０７】Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシまたはＮＲ_７Ｒ_８である；Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６アルキルカルボニルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルカル
ボニルオキシアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルである；Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、水素、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキ
シ、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシ−カルボニル、
アリールオキシカルボニル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリ
ールオキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル
オキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、チオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ルチオＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールチオ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル−チオ
、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルチオＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ_８Ｒ_９、Ｃ_１−Ｃ _６アルキルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノＣ _１ −Ｃ_６アルキル、ジ（アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_６アルキ
ル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルＣ_１−Ｃ _６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールＣ_１−Ｃ_６−ア
ルキルカルボニルＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシ、Ｃ_１−
Ｃ_６アルキルカルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールカルボキシ、アリールカ
ルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシ、アリー
ルＣ_１−Ｃ_６アルキル−カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカ
ルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル−アミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、
−カルボニルＮＲ_８Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣＯＲ_１１、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキ
ルカルボニルアミノ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８またはＣ_１−Ｃ_６アルキルＣＯＮＲ_７Ｒ_８である（こ
こで、該アルキルおよびアリール基は置換されていてもよく、Ｒ_１１はＮＲ_７Ｒ _８またはＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８である）；Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリー
ルＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシまたは
アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシから選ばれる（ここで、該アルキルおよ
びアリール基は置換されていてもよい）；あるいは、Ｒ_７およびＲ_８は、それら
が結合している窒素と一緒になって、３〜１４個の炭素原子と窒素、酸素または
硫黄から選ばれる０〜３個の追加的なヘテロ原子とを含有する飽和、部分飽和ま
たは芳香族環式、二環式または三環式環系を形成しており、該環系は、所望によ
り、少なくとも１つのＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アル
キル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６ア
ルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＮＲ_９Ｒ_１０（ここで、Ｒ_９およびＲ _１０は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ_１ −Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボキシまたはアリールＣ _１ −Ｃ_６アルキルカルボキシから選ばれ、該アルキルおよびアリール基は置換さ
れていてもよい）で置換されていてもよい；あるいは、Ｒ_７およびＲ_８は、独立
して、飽和または部分飽和５、６または７員環状アミン、イミドまたはラクタム
である）の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩基とのその塩、またはそのいず
れかの光学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはい
ずれかの互変異性体に関する。

【０１０８】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｘが硫黄である式１の化
合物に関する。

【０１０９】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ_１がＣＯＯＲ_３であり
、Ｒ_２が水素である（ここで、Ｒ_３は前記と同意義を有する）である式１の化合
物に関する。

【０１１０】もう１つの実施形態においては、本発明は、ｎおよびｍが１である式１の化合
物に関する。

【０１１１】もう１つの実施形態においては、本発明は、Ｙが酸素である式１の化合物に関
する。

【０１１２】もう１つの実施形態においては、本発明は、Ｒ_５がＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８である式１の化合物に関する。

【０１１３】もう１つの実施形態においては、本発明は、Ｒ_４およびＲ_６が水素である式１
の化合物に関する。

【０１１４】もう１つの実施形態においては、本発明は、Ｒ_１が５−テトラゾリルであり、
Ｒ_２が水素であり、Ｒ_５がＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｙが酸素であ
る式１の化合物に関する。

【０１１５】もう１つの実施形態においては、本発明は、Ｒ_１が５−テトラゾリルであり、
Ｒ_２が水素であり、Ｒ_６がＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｙが酸素であ
る式１の化合物に関する。

【０１１６】もう１つの実施形態においては、本発明は、Ｒ_６がＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８である式１の化合物に関する。

【０１１７】もう１つの実施形態においては、本発明は、Ｒ_４およびＲ_５が水素である式１
の化合物に関する。

【０１１８】もう１つの実施形態においては、本発明は、Ｒ_７およびＲ_８が、それらが結合
している窒素と一緒になって、飽和、部分飽和または芳香族環式、二環式または
三環式環系を形成している式１の化合物に関する。

【０１１９】本発明の好ましい実施形態においては、式１中のＸは硫黄であり、Ｙは酸素で
ある。

【０１２０】本発明のもう１つの好ましい実施形態においては、Ｒ_１はＣＯＯＲ_３であり、
Ｒ_２は水素である（ここで、Ｒ_３は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールＣ _１ −Ｃ_６アルキルである）。

【０１２１】本発明のもう１つの好ましい実施形態においては、ｎおよびｍは１である。

【０１２２】本発明のもう１つの好ましい実施形態においては、Ｒ_４およびＲ_６は共に水素
であり、Ｒ_５はＣＯＮＲ_７Ｒ_８（ここで、Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、水素、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールから選ばれる）である。

【０１２３】最も好ましくは、Ｒ_７は水素であり、Ｒ_８はフェニルまたはベンジルである。

【０１２４】本発明のもう１つの好ましい実施形態においては、Ｒ_４およびＲ_６は共に水素
であり、Ｒ_５はＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８（ここで、Ｒ_７およびＲ_８は、そ
れらが結合している窒素と一緒になって、３〜１４個の炭素原子と窒素、酸素ま
たは硫黄から選ばれる０〜３個の追加的なヘテロ原子とを含有する飽和、部分飽
和または芳香族環式、二環式または三環式環系を形成しており、該環系は、置換
されたアルキルおよび置換されたアリールに関して前記したとおりに置換されて
いてもよい）である。

【０１２５】好ましくは、Ｒ_８およびＲ_９は、それが結合している窒素と一緒になって、イ
ソインドール、チアゾリジン、ピロロピラジン、ピロロピリジン、ベンゾ［ｄ］
イソオキサゾール、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールまたは１，
１−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール環を形成してお
り、該環系は、前記のとおりに置換されていてもよい。

【０１２６】最も好ましい環系は、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールまたは
１，１−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール環である。

【０１２７】本発明のもう１つの好ましい実施形態においては、Ｒ_４およびＲ_５は共に水素
であり、Ｒ_６はＣＯＮＲ_７Ｒ_８（ここで、Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、水素、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールから選ばれる）である。

【０１２８】最も好ましくは、Ｒ_７は水素であり、Ｒ_８はフェニルまたはベンジルである。

【０１２９】本発明のもう１つの好ましい実施形態においては、Ｒ_４およびＲ_５は共に水素
であり、Ｒ_６はＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８（ここで、Ｒ_７およびＲ_８は、そ
れらが結合している窒素と一緒になって、３〜１４個の炭素原子と窒素、酸素ま
たは硫黄から選ばれる０〜３個の追加的なヘテロ原子とを含有する飽和、部分飽
和または芳香族環式、二環式または三環式環系を形成しており、該環系は、置換
されたアルキルおよび置換されたアリールに関して前記したとおりに置換されて
いてもよい）である。

【０１３０】好ましくは、Ｒ_８およびＲ_９は、それが結合している窒素と一緒になって、イ
ソインドール、チアゾリジン、ピロロピラジンまたはピロロピリジン、ベンゾ［
ｄ］イソオキサゾール、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾールまたは
１，１−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール環を形成し
ており、該環系は、置換されたアリールに関して前記したとおりに置換されてい
てもよい。最も好ましい環系は、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾー
ルまたは１，１−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール環
である。

【０１３１】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系が、窒素原子に隣
接した原子位置において２または３個のオキソ基で置換された１，３−ジヒドロ
−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリルである式１の化合物に関する。

【０１３２】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系が、窒素原子に隣
接した原子位置において１または２個のオキソ基で置換された１，３−ジヒドロ
−イソインドールである式１の化合物に関する。

【０１３３】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系がヒドロキシ、ニ
トロ、メトキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ
Ｃ（Ｏ）−またはＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよい式１の化合物に
関する。

【０１３４】もう１つの実施形態においては、本発明は、Ｒ_７およびＲ_８が、それらが結合
している窒素と一緒になって、飽和、部分飽和または芳香族環式、二環式または
三環式環系を形成している式１の化合物に関する。

【０１３５】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系が、窒素原子に隣
接した原子位置において１または２個のオキソ基で置換された１，３−ジヒドロ
−イソインドールである式１の化合物に関する。

【０１３６】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系がヒドロキシ、ニ
トロ、メトキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ
Ｃ（Ｏ）−またはＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよい式１の化合物に
関する。

【０１３７】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系がチアゾリジン−
２，４−ジオンである式１の化合物に関する。

【０１３８】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系が５−アリーリデ
ン−チアゾリジン−２，４−ジオンである式１の化合物に関する。

【０１３９】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該アリール基が、メトキ
シまたはＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよいフェニルである式１の化合物
に関する。

【０１４０】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該アリールが基ピリジル
である式１の化合物に関する。

【０１４１】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該アリール基が４（５）
−イミダゾリルである式１の化合物に関する。

【０１４２】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系が５−（アリール
−メチル）−チアゾリジン−２，４−ジオンである式１の化合物に関する。

【０１４３】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該アリール基がピリジル
である式１の化合物に関する。

【０１４４】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ_７が水素であり、Ｒ_８が−Ｃ（Ｏ）−アリールである式１の化合物に関する。

【０１４５】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該アリール基が、アリー
ルに関して前記したとおりに置換されていてもよいフェニルである式１の化合物
に関する。

【０１４６】もう１つの実施形態においては、本発明は、該アリール基がベンゾ［１，３］
ジオキソールである式１の化合物に関する。

【０１４７】もう１つの実施形態においては、本発明は、Ｒ_７が水素であり、Ｒ_８が−Ｃ（
Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアリールである式１の化合物に関する。

【０１４８】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該アリール基が、アリー
ルに関して前記したとおりに置換されていてもよいフェニルである式１の化合物
に関する。

【０１４９】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ_５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８である式１の化合物に関する。

【０１５０】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ_７が水素であり、Ｒ_８がアリールである式１の化合物に関する。

【０１５１】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ_７が水素であり、Ｒ_８がＣ_１−Ｃ_６アルキルアリールである式１の化合物に関する。

【０１５２】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ_６が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８である式１の化合物に関する。

【０１５３】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ_７が水素であり、Ｒ_８がアリールである式１の化合物に関する。

【０１５４】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ_７が水素であり、Ｒ_８がＣ_１−Ｃ_６アルキルアリールである式１の化合物に関する。

【０１５５】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系がピロロ［３，４
−ｃ］ピリジン−１，３−ジオンである式１の化合物に関する。

【０１５６】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系がピロロ［３，４
−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンである式１の化合物に関する。

【０１５７】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系がピロロ［３，４
−ｂ］ピラジン−５，７−ジオンである式１の化合物に関する。

【０１５８】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系がピロロ［３，４
−ｃ］ピリジン−１，３−ジオンである式１の化合物に関する。

【０１５９】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ_６がアリールアミノカ
ルボニルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキルである式１の化合物に関する。

【０１６０】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該アリール基が、アリー
ルに関して前記したとおりに置換されていてもよいフェニルである式１の化合物
に関する。

【０１６１】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ_６がアリールオキシＣ _１ −Ｃ_６アルキルである式１の化合物に関する。

【０１６２】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該アリール基が１，１−
ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルである式１の化合物に関する
。

【０１６３】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該アリール基が１，１−
ジオキソ−５−フェニル−イソチアゾール−３−イルである式１の化合物に関す
る。

【０１６４】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系が６−クロロ−１
，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，
２，４−チアジアジン−２−イルである式１の化合物に関する。

【０１６５】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該アリール基が６−クロ
ロ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，
２，４−チアジアジン−３−イルである式１の化合物に関する。

【０１６６】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ_５がアリールオキシＣ _１ −Ｃ_６アルキルである式１の化合物に関する。

【０１６７】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該アリール基が１，１−
ジオキソ−５−フェニル−イソチアゾール−３−イルである式１の化合物に関す
る。

【０１６８】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系が１，１，３−ト
リオキソ−５−フェニル−イソチアゾール−２−イルである式１の化合物に関す
る。

【０１６９】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系が５−ベンジル−
１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イルである式１の化
合物に関する。

【０１７０】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該環系が５−エチル−１
，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イルである式１の化合
物に関する。

【０１７１】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、Ｒ_７が水素であり、Ｒ_８がアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル（該アリールおよびアルキル基は、アルキルおよ
びアリールに関して前記したとおりに置換されていてもよい）である式１の化合
物に関する。

【０１７２】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該アリール基がベンゾ［
１，３］ジオキソール−５−イルである式１の化合物に関する。

【０１７３】もう１つの好ましい実施形態においては、本発明は、該アリール基が５−メト
キシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルである式１の化合物に関する。

【０１７４】以下の化合物が好ましい。５−（４−クロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４，５，６，７−テトラクロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−
イソインドール−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５−メトキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール
−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−
チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４−ベンジルオキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインド
ール−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５
Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５−アセチルアミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインド
ール−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５
Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインド
ール−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５
Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５，７−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−
６−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（５，７−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−
６−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５，７−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−
６−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５，７−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−
６−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５−ニトロ−５，７−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール
−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−
チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４−メトキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４−ニトロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メチル−１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−
２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］
ピラン−３−カルボン酸、５−（３−イミダゾール−１−イル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル
メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２
，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、シュウ酸３−カルボキシ−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−
５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−５−イルメチルエステルメチル、シュウ酸（３−カルボキシ−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ
−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−５−イルメチル）エステル、７−ヒドロキシメチル−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ
−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−２−（オキサリル
−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カル
ボン酸、７−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ
メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２
，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（４−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール
−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−
チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５−メトキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（５，７−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−
ｆ］イソインドール−６−イルメチル２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（（（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）アミノ）メチル）
−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ
］ピラン−３−カルボン酸、７−（３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）ウレイドメチル）−２−（オキサ
リル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−
カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−５−フェニルカルバモイル−４，７−ジヒドロ−
５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−ベンジルカルバモイル−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−
５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］
ピラン−３，７−ジカルボン酸７−エチルエステル、７−ベンジルカルバモイル−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−
５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（（２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセチルアミノ）−メチル
）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−
ｃ］ピラン−３−カルボン酸、２−（（３−カルボキシ−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５
Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−５−イルメチル）−カルバモイル）ニコチン
酸、７−（２，４−ジオキソ−５−ピリジン−２−イルメチレン−チアゾリジン−３
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（２，４−ジオキソ−５−ピリジン−２−イルメチル−チアゾリジン−３−
イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ
［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（５−（４−メトキシ−ベンジリデン）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン
−３−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−
チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（５−（４−アセチルアミノ−ベンジリデン）−２，４−ジオキソ−チアゾ
リジン−３−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−
５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（５−（３，５−ジメトキシ−ベンジリデン）−２，４−ジオキソ−チアゾ
リジン−３−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−
５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イルメチレン）−２，４−ジオキ
ソ−チアゾリジン−３−イルメチル］−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−
ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（１，３−ジオキソ−４，７−エポキシド−１，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−
４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（（（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）メチル）
−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ
］ピラン−３−カルボン酸、７−（（２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−
チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）メチル）−２−（
オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン
−３−カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−７−（１，１，３−トリオキソ−１，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イルメチル）−４，７−ジヒドロ
−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、またはそれらの医薬上許容される塩。

【０１７５】以下の化合物も好ましい。２−（オキサリル−アミノ）−７−（１，１，３−トリオキソ−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イソチアゾール−３−イルオキソメチル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−７−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキ
サゾール−２−イルメチル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］
ピラン−３−カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−７−（１，１，３−トリオキソ−５−フェニル−
１，３−ジヒドロ−イソチアゾール−２−イルメチル）−４，７−ジヒドロ−５
Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（１，１−ジオキソ−５−フェニル−１Ｈ−イソチアゾール−３−イルオキ
シメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［
２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−５−（１，１，３−トリオキソ−５−フェニル−
１，３−ジヒドロ−イソチアゾール−２−イルメチル）−４，７−ジヒドロ−５
Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（１，１−ジオキソ−５−フェニル−１Ｈ−イソチアゾール−３−イルオキ
シメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［
２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（６−クロロ−１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，２−ｅ］−１，２，４−チアジアジン−２−イルメチル）−２−（オキサ
リル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−
カルボン酸、５−（６−クロロ−１，１−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２，
４−チアジアジン−３−イルオキシメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４
，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５−ベンジル−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５−エチル−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−
イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ
［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−７−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソイン
ドール−２−イルメチル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピ
ラン−３−カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメ
チル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン
酸、５−（（（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ）メチル
）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−
ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（（２−メトキシ−ベンジルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ
）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、
５−（（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルアミノ）メチ
ル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３
−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（（（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ア
ミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（１，３−ジオキソ−５−プロピルカルバモイル−１，３−ジヒドロ−イソ
インドール−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、または医薬上許容される酸もしくは塩基とのその塩、またはそのいずれかの光学
異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはいずれかの互
変異性体、またはプロドラッグ。

【０１７６】＜薬理学的方法＞当業者によく知られた公開されている方法を用いて大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）内
で発現され見掛け上均一になるまで精製されたＰＴＰ１Ｂのトランケート化形態
（最初の３２１アミノ酸に対応する）に関する生物活性に関して、該化合物を評
価する。該酵素反応は、Ｂｕｒｋｅら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３５；１５
９８９−１５９９６（１９９６））に記載されているのと実質的に同じ標準的条
件を用いて行う。該アッセイ条件は以下のとおりである。適当な濃度の本発明化
合物を、種々の濃度の基質ｐ−ニトロフェニルホスファート（範囲：０．１６〜
１０ｍＭ−最終アッセイ濃度）を含有する反応混合物に加える。使用したバッフ
ァーは５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１００ｍＭ塩化ナトリウム、０
．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、５ｍＭグルタチオンおよび１ｍＭＥ
ＤＴＡであった。該反応を該酵素の添加により開始し、マイクロタイタープレー
ト中、２５℃で６０分間行った。該反応をＮａＯＨの添加により停止させる。該
化合物およびｐ−ニトロフェニルホスファートの４０５ｎｍの吸光度に関する適
当な補正を伴う４０５ｎｍの吸光度の測定により、該酵素活性を測定した。古典
的なミカエリス・メンテン酵素反応速度論モデルに対する非線形回帰フィットを
用いて、該データを分析する。阻害は、μＭ単位のＫ_ｉ値として表される。代表
的な実験の結果を表１に示す。

【表１】

【０１７７】＜血中グルコース低下効果に関する分析＞本発明の化合物を、糖尿病、肥満雌ｏｂ／ｏｂマウスにおいて血中グルコース
低下効果に関して試験する。該マウスの年齢および体重は類似しており、それら
を１０匹のマウス群に無作為に割り当てる。実験中、それらは食餌および水に自
由に近づける。該化合物をガバージュ、皮下、静脈内または腹腔内注射により投
与する。該対照群には、該化合物が投与されるマウスと同じ容積のビヒクルを投
与する。用量範囲の非限定的な具体例は以下のとおりである：０．１、０．３、
１．０、３．０、１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ体重。本発明の化合物およびビ
ヒクル（該対照群）の投与前に、該血中グルコースレベルを２回測定する。該化
合物の投与後、該血中グルコースレベルを以下の時点で測定する：１、２、４、
６および８時間。陽性応答は、（ｉ）任意の時点でのビヒクル投与群と比較した
場合の本発明化合物投与群における血中グルコースレベルにおける２５％を超え
る減少、または（ｉｉ）ビヒクル投与群と比較した場合の本発明化合物処理群に
おける全期間（すなわち８時間）にわたる血中グルコース曲線下面積における統
計的に有意（すなわち、ｐ＜０．０５）な減少と定義される。

【０１７８】陽性応答を示す化合物を開発候補として使用し、ヒト疾患（例えば、糖尿病お
よび肥満）の治療に使用することが可能である。

【０１７９】＜当該化合物の合成＞本発明の１つの態様においては、本発明の化合物は、以下の反応スキームに例
示されているとおりに製造される。方法Ａ

【化１４】

【０１８０】ａ）ＮＣＣＨ_２ＣＯＯＲ_３、硫黄、モルホリンまたはトリエチルアミン、ＥｔＯ
Ｈ；ｂ）Ｒ_３ＯＣＯＣＯイミダゾール、ＴＨＦ；ｃ）２５％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２；式中、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は前記
と同意義を有する。

【０１８１】Ｒ_４が水素の場合には、方法Ａにおける反応工程ａ）は、位置異性体の混合物
を与え、これらは、当業者に公知のカラムクロマトグラフィーにより分離するこ
とができる。方法Ｂ

【化１５】

【０１８２】アミン（Ｉ）および置換オキサリルアミド（ＩＩ）を塩基性条件下（例えば、
メチルエチルケトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｋ_２ＣＯ_３）また
は光延条件下（ＯｙｏＭｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９８１
）１−２８）で反応させることにより、ＷがＯＨ、ＯＳＯ_２Ｍｅまたはハロであ
りｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８およびＲ_９が前記と同
意義である（ＩＩＩ）を得る。方法Ｃ

【化１６】

【０１８３】アミン（Ｉ）および置換オキサリルアミド（ＩＩ）を塩基性条件下（例えば、
メチルエチルケトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｋ_２ＣＯ_３）また
は光延条件下（ＯｙｏＭｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９８１
）１−２８）で反応させることにより、ＷがＯＨ、ＯＳＯ_２Ｍｅまたはハロであ
りｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_８およびＲ_９が前記と同
意義である（ＩＩＩ）を得る。

【０１８４】＜薬理学的製剤＞もう１つの態様においては、本発明はその範囲内に、医薬上許容される担体ま
たは希釈剤と共に一般式１の化合物またはその医薬上許容される塩の少なくとも
１つを有効成分として含んでなる医薬組成物を含む。

【０１８５】本化合物は、例えば、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、糖尿病から生じる
又はそれに関連した合併症の治療用および／または予防用の物質ならびに肥満か
ら生じる又はそれに関連した合併症および障害の治療用および／または予防用の
物質から選ばれる１以上の別の薬理学的に活性な物質と組合せて投与することが
できる。

【０１８６】したがって、本発明のもう１つの態様においては、本化合物は、１以上の抗肥
満剤または食欲調節剤と組合せて投与することができる。

【０１８７】そのような物質（剤）は、ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写産物）
アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチ
ン４）アゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）アンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍
壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アゴニスト、
ＣＲＦＢＰ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト
、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）アゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（
メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン細胞凝集ホルモン）
アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み
インヒビター、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込みインヒビター、混合
セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニ
スト、ボンベシンアゴニスト、ガラニン（ｇａｌａｎｉｎ）アンタゴニスト、成
長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン）アゴニスト、ＵＣＰ２または３（脱共役タンパク質２または３）モジュレー
ター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン
）、リパーゼ／アミラーゼインヒビター、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤応
答性受容体）モジュレーター、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレーターま
たはＴＲβアゴニストよりなる群から選ばれうる。

【０１８８】本発明の１つの実施形態においては、該抗肥満剤はレプチンである。

【０１８９】もう１つの実施形態においては、該抗肥満剤はデキサアンフェタミンまたはア
ンフェタミンである。

【０１９０】もう１つの実施形態においては、該抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデクス
フェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）である。

【０１９１】さらにもう１つの実施形態においては、該抗肥満剤はシブトラミン（ｓｉｂｕ
ｔｒａｍｉｎｅ）である。

【０１９２】もう１つの実施形態においては、該抗肥満剤はオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔ
ａｔ）である。

【０１９３】もう１つの実施形態においては、該抗肥満剤はマジンドールまたはフェンテル
ミンである。

【０１９４】適当な抗糖尿病剤は、インスリン、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）
誘導体、例えばＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋＡ／ＳのＷＯ９８／０８８７１（
これを参照により本明細書に組入れることとする）に開示されているもの、およ
び経口的に活性な血糖低下剤を含む。

【０１９５】経口的に活性な血糖低下剤は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアナイド、
メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）、オキサジアゾリジンジオン、チア
ゾリジンジオン、グルコシダーゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニスト、例
えばＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋＡ／ＳおよびＡｇｏｕｒｏｎＰｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．のＷＯ９９／０１４２３に開示されているもの、
ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャンネル開口剤、例えばＮｏｖｏＮｏｒｄ
ｉｓｋＡ／ＳのＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１（これ
らを参照により本明細書に組入れることとする）に開示されているもの、インス
リン増感剤、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）インヒビター、
糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素のインヒビター
、グルコース取込みモジュレーター、脂質代謝を改変する化合物、例えば抗高脂
質血症剤および抗脂血症剤、例えばＨＭＧＣｏＡインヒビター（スタチン）、
食物摂取を低下させる化合物、ＰＰＡＲおよびＲＸＲアゴニスト、ならびにβ細
胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する物質を含む。

【０１９６】本発明の１つの実施形態においては、本化合物を、インスリンと組合せて投与
する。

【０１９７】もう１つの実施形態においては、本化合物を、スルホニル尿素、例えばトルブ
タミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリカジドと組合せて投与する。

【０１９８】もう１つの実施形態においては、本化合物を、ビグアナイド、例えばメトホル
ミンと組合せて投与する。

【０１９９】さらにもう１つの実施形態においては、本化合物を、メグリチニド、例えばレ
パグリニドと組合せて投与する。

【０２００】さらにもう１つの実施形態においては、本化合物を、チアゾリジンジオン、例
えばトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉ
ｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾ
ン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、またはＷＯ９７／４１０９７に開示され
ている化合物、例えば５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−
ジオンまたはそれらの医薬上許容される塩、好ましくはカリウム塩と組合せて投
与する。

【０２０１】さらに、本化合物は、ＷＯ９９／１９３１３に開示されているインスリン増
感剤、例えば（−）３−［４−［２−フェノキサジン−１０−イル］エトキシ］
フェニル］−２−エトキシプロパン酸またはその医薬上許容される塩、好ましく
はアルギニン塩と組合せて投与することができる。

【０２０２】もう１つの実施形態においては、本化合物を、α−グルコシダーゼインヒビタ
ー、例えばミグリトールまたはアカルボースと組合せて投与する。

【０２０３】もう１つの実施形態においては、本化合物を、β細胞のＡＴＰ依存性カリウム
チャンネルに作用する物質、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジ
ド、グリカジドまたはレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）と組合せて投与
する。

【０２０４】さらに、本化合物を、ナテグリニドと組合せて投与することができる。

【０２０５】さらにもう１つの実施形態においては、本化合物を、抗高脂質血症剤または抗
脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ジェム
フィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール
またはデキストロチロキシンと組合せて投与する。

【０２０６】もう１つの実施形態においては、本化合物を、前記化合物の２以上と組合せて
、例えば、スルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボ
ース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、イ
ンスリンおよびメトホルミン、インスリン、インスリンおよびロバスタチンなど
と組合せて投与する。

【０２０７】さらに、本化合物を、１以上の抗高血圧剤と組合せて投与することができる。
抗高血圧剤の具体例としては、β遮断薬、例えばアルプレノロール、アテノロー
ル、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ＡＣ
Ｅ（アンジオテンシン変換酵素）インヒビター、例えばベナゼプリル、カプトプ
リル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプ
リル、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカ
ルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、ならび
にα遮断薬、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンが
挙げられる。さらに、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄ
ＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，第１９版，Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍ
ａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，ＥａｓｔｏｎＰＡ，１９９５を参照
することができる。

【０２０８】本発明の化合物と前記化合物の１以上および所望により使用しうる１以上の更
なる薬理学的に活性な物質との適当な任意の組合せが本発明の範囲内とみなされ
ると理解されるべきである。

【０２０９】前記適応に関しては、投与量は、使用する本発明化合物、投与方法および所望
の療法に応じて様々となろう。しかし、一般には、簡便には１日１〜５回、所望
により徐放形態で投与される約０．５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜
約５００ｍｇの本発明化合物で、満足しうる結果が得られる。通常、経口投与に
適した剤形は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合された約０．５ｍｇ〜
約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明化合物を含む。

【０２１０】本発明の化合物は、医薬上許容される酸付加塩形態、可能な場合には金属また
はＣ_１−Ｃ_６アルキルアンモニウム塩として投与することができる。そのような
塩形態は、遊離酸形態とほぼ同じ程度の活性を示す。

【０２１１】本発明はまた、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成
物に関する。通常、そのような組成物は医薬担体または希釈剤も含有する。本発
明の化合物を含有する組成物は、通常の技術により製造することが可能であり、
通常の形態、例えばカプセル剤、錠剤、水剤または懸濁剤として提供されうる。

【０２１２】使用する医薬担体は、通常の固体または液体担体でありうる。固体担体の具体
例としては、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビ
アゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体
の具体例としては、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油および水が挙げられる
。

【０２１３】同様に、該担体または希釈剤は、当技術分野で公知の任意の時間遅延（ｔｉｍ
ｅｄｅｌａｙ）物質、例えばグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジ
ステアラートを単独で又はロウとの混合物として含みうる。

【０２１４】経口投与用の固体担体を使用する場合には、該調製物を打錠し、粉末またはペ
レット形態で硬カプセル中に配置することができる。あるいは、それはトローチ
剤またはロゼンジの形態でありうる。固体担体の量は多種多様であるが、通常、
約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用する場合には、該調製物はシロッ
プ剤、乳剤、軟カプセル剤または無菌注射用液、例えば水性または非水性液体懸
濁液または溶液の形態でありうる。

【０２１５】一般には、本発明の化合物を、単位剤形ごとに医薬上許容される担体中に又は
それと共に１０〜２００ｍｇの有効成分を含む単位剤形中に調剤する。

【０２１６】本発明の化合物の投与量は、患者、例えばヒトに薬物として投与される場合に
は、１〜５００ｍｇ／日、例えば、約１００ｍｇ／用量である。

【０２１７】通常の打錠技術により製造されうる典型的な錠剤は、以下のものを含有する。

【０２１８】コア：活性化合物（遊離化合物として１００ｍｇまたはその塩）コロイド二酸化ケイ素（Ａｒｅｏｓｉｌ（登録商標））１．５ｍｇ微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））７０ｍｇ修飾セルロースガム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））７．５ｍｇステアリン酸マグネシウム。

【０２１９】コーティング：ＨＰＭＣ約９ｍｇ^＊Ｍｙｗａｃｅｔｔ（登録商標）９−４０Ｔ約０．９ｍｇ（^＊フィルムコーティング用の可塑剤として使用するアシル化モノグリセリド）
。

【０２２０】投与経路は、該活性化合物を適当な又は所望の作用部位に有効に運搬する任意
の経路、例えば経口経路または非経口経路、例えば直腸、経皮、皮下、鼻腔内、
筋肉内、局所、静脈内、尿道内、眼科用液または軟膏でありうるが、経口経路が
好ましい。

【０２２１】

【実施例】

式１の化合物およびそれらを含有する製剤の製造方法を、以下の例で更に詳し
く例示するが、これらの例は限定的なものと解釈されるべきではない。以下にお
いて、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＣＤＣｌ_３はジューテロクロロ
ホルムであり、ＣＤ_３ＯＤはテトラジューテロメタノールであり、ＤＭＳＯ−ｄ _６はヘキサジューテロジメチルスルホキシドである。該化合物の構造は、元素分
析またはＮＭＲ（この場合、適宜、表題化合物中の特徴的プロトンに帰属される
ピークが記載されている）のいずれかにより確認した。^１ＨＮＭＲシフト（δ _Ｈ）は、内部参照基準としてのテトラメチルシランから低磁場の百万分率（ｐｐ
ｍ）として表されている。Ｍ．ｐ．はM.p.であり、℃で示されており、補正され
ていない。Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９２３（１
９７８）に記載の技術をＭｅｒｃｋシリカゲル６０（Ａｒｔ．９３８５）上で用
いて、カラムクロマトグラフィーを行った。ＨＰＬＣ分析は、実験の部に記載の
とおり、水とアセトニトリルとの種々の混合物で溶出（流速＝１ｍＬ／分）する
５μｍＣ１８４×２５０ｍｍカラムを使用して行う。

【０２２２】出発物質として使用する化合物は、公知化合物であるか又は自体公知の方法に
より容易に製造可能な化合物である。

【０２２３】例１

【化１７】

【０２２４】５−（４−クロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸ベンゼン（８０ｍＬ）中のベンジルオキシアセトアルデヒド（８．３ｇ，０．
０６ｍｏｌ）の混合物に、１−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシ−１，３
−ブタジエン（１０．６ｇ，０．０６ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を窒素下
で１５分間攪拌し、０℃に冷却し、０．５Ｍ塩化亜鉛（５５ｍＬ，０．０３ｍ
ｏｌ）を滴下した。該反応混合物を１６時間かけて室温に加温し、真空中で蒸発
させた。得られた油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（３
×５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３×５０ｍＬ）、ブライン（３×５０
ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空中で蒸発させた。得られた油状物
を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を溶離液として使用するフラッシュクロマ
トグラフィーに付した。純粋な画分を集め、真空中で蒸発後、７．１ｇ（６０％
）のベンジルオキシ−メチル−２，３−ジヒドロ−ピラン−４−オンを油状物と
して得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３９−７．３１（ｍ，６Ｈ）
，５．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１Ｈｚ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ
），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１７ＨｚおよびＪ＝１４Ｈｚ），２．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ
＝２ＨｚおよびＪ＝１Ｈｚ）。

【０２２５】酢酸エチル（５０ｍＬ）中の前記２，３−ジヒドロ−ピラン−４−オン（７．
１ｇ，０．０３２ｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．４ｇ）をパー（
Ｐａｒｒ）ボンベシェーカー中に配置し、３０ｐｓｉで水素化した。該反応混合
物を２時間振とうし、その時間中にＴＬＣ分析（メタノール／ジクロロメタン
１：９）が該反応の完了を示した。該反応混合物をセライトのパッドで濾過し、
揮発性物質を真空中で蒸発させた。該残基を、酢酸エチルを溶離液として使用す
るフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。純粋な画分を集め、真空中で
蒸発後、３．０ｇ（７５％）の２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−
４−オンを油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．３６−４．２９（ｍ，１Ｈ）
，３．７７−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．６
５−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｂｓ
，１Ｈ，ＣＨ_２ＯＨ）。

【０２２６】前記のテトラヒドロ−ピラン−４−オン（１．９０ｇ，０．０１５ｍｏｌ）、
ｔｅｒｔ−ブチルシアノアセタート（２．７ｇ，０．０１９ｍｏｌ）、硫黄（
０．５１ｇ，０．０１６ｍｏｌ）およびモルホリン（２．５５ｍＬ，０．０３ｍ
ｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解し、５０℃に１６時間加熱した。該
反応混合物を冷却し、濾過し、該濾液を真空中で蒸発させた。得られた油状物を
酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。該溶媒を真空中で蒸発させ、該残渣を
、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を溶離液として使用するフラッシュカラムク
ロマトグラフィーに付した。純粋な画分を集め、該溶媒を真空中で蒸発させた後
、３．７ｇ（９０％）の２−アミノ−５−ヒドロキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-
チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体として得た。^１
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．６４（ｓ，２Ｈ），３．８０−
３．６７（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５３
（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。

【０２２７】前記カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、４
−クロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール（０．６７ｇ
，３．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０１ｇ，３．９ｍｍｏ
ｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷
却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（０．６２ｍＬ
，３．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、該溶液を一晩攪拌し、徐々に室温に加温し
た。該揮発物質を真空中で蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に
溶解した。該有機相をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空中で蒸発させた。該残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３
）の混合物を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０
０ｍＬシリカゲル）に付した。半純粋画分を集め、真空中で蒸発後、０．７ｇ
を得、それを酢酸エチルでトリチュレーションした。該固体を濾取し、ジエチル
エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、０．１３ｇ（２７％）の２−アミノ−５
−（４−クロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−
イルメチル）-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチル
エステルを固体として得た。該濾液を真空中で蒸発した。該残渣（０．４８ｇ）
を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）の混合物を溶離液として使用するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（３００ｍＬシリカゲル）に付した。純粋な画分
を集め、真空中で蒸発後、追加的な０．３６ｇ（２３％）の２−アミノ−５−（
４−クロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル
メチル）-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テルを固体として得た。

【０２２８】テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した前記４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３
６ｇ，０．８ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）中のイミダゾー
ル−１−イル−オキソ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ，１．６ｍ
ｍｏｌ）の混合物を窒素下で加えた。該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のイミダゾール−１−イル−オキソ−酢酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルの追加的部分（０．３ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。該
反応混合物を室温で更に６０時間攪拌した。該反応混合物を水（５０ｍＬ）中に
注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３
×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、該有機相を真空中で
蒸発させた。該残渣（０．５ｇ）を、酢酸エチル／ヘプタン（１：２）の混合物
を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー（３００ｍＬシリカゲル）
により精製した。純粋な画分を集め、該溶媒を真空中で蒸発させて、０．３６ｇ
（８０％）の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−５−（４−クロ
ロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）
-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固
体として得た。

【０２２９】前記ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン（１．２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。
該反応を室温で１８時間攪拌した。該揮発性物質を真空中で蒸発させ、該残渣を
ジエチルエーテルとヘプタンとの混合物（１：１）（５ｍＬ）でトリチュレーシ
ョンした。該沈殿物を濾取し、ヘプタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空
中で５０℃で１８時間乾燥して、２００ｍｇ（６９％）の表題化合物を固体とし
て得た。Ｍ．ｐ．：＞２５０℃。Ｃ_１９Ｈ_１３Ｎ_２ＣｌＯ_８Ｓとしての計算値；Ｃ，４９．０９％；Ｈ，２．８２
％；Ｎ，６．０３％。実測値：Ｃ，４８．７９％；Ｈ，２．７９％；Ｎ，５．８９％。

【０２３０】例２

【化１８】

【０２３１】５−（４，５，６，７−テトラクロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−
イソインドール−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸４ｍＬシンチレーションバイアル中、テトラクロロフタルイミド（１４８ｍｇ
，０．５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を１
００℃に１０分間加熱し、水素化カリウム（５５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，鉱油
中の３５％ｗ／ｗ分散液）で処理した。得られた混合物を、ガス発生が終わ
るまで攪拌し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−５−（４−ニ
トロ−ベンゼンスルホニル−オキシメチル）-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピ
ラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル（１５１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およ
び１８−クラウン−６エーテル（３１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶
液を窒素ガスでフラッシュした後、８０℃で２５時間攪拌した。揮発性物質を真
空中で蒸発させ、該残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）の混合物を溶離液
として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集
め、該溶媒を真空中で蒸発させて、３９ｍｇ（２３％）の２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシオキサリル−アミノ）−５−（４，５，６，７−テトラクロロ−１，３−ジ
オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）-4,7-ジヒドロ-
5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１２．５０（ｓ，１Ｈ），４．８
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．１
４−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．９９（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７ＨｚおよびＪ＝５Ｈ
ｚ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ（２５４．４ｎｍ）Ｒ_ｔ＝５．８０分。

【０２３２】２５ｍＬ丸底フラスコ中、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−
５−（４，５，６，７−テトラクロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−
イソインドール−２−イルメチル）-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-
カルボン酸tert-ブチルエステル（３９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン（４ｍＬ）中の２０％トリフルオロ酢酸に溶解した。該溶液を、攪拌する
ことなく、外界に開いた状態で２４時間放置した。沈殿物を濾取し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥後、２９ｍｇ（９０％）の表題化合物を固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），４
．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４
．０−３．６（水により部分的に不明瞭なｍ，３Ｈ），３．１（水により部分的
に不明瞭なｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７），２．６１（ＤＭＳＯにより部分的に不明瞭な
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０ＨｚおよびＪ＝１１Ｈｚ）。ＨＰＬＣ（２５４．４ｎｍ）Ｒ_ｔ＝４．１５分。

【０２３３】例３

【化１９】

【０２３４】５−（５−メトキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸窒素下の４−ヒドロキシフタル酸（０．２５ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．２２ｇ
，５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を５分間攪拌し、ついでヨウ化メチル（
０．６８ｍＬ）を加え、攪拌を３時間継続した。数滴の水を加えて該反応をクエ
ンチし、該混合物を真空中で濃縮した。該粗物質を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水
（１０ｍＬ）との間で分配した。該層を分離し、該有機層をブライン（２×１０
ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、該溶媒を真空中で蒸発させ
た。得られた油状物をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（
４ｍＬ）を加えた。該反応を外界温度で２４時間攪拌し、その後、ＬＣ−ＭＳは
部分的な加水分解を示したに過ぎなかった。該物質をメタノール（５ｍＬ）中で
再生させ、水（１ｍＬ）に溶解した水酸化ナトリウム（０．１２ｇ，３．０ｍｍ
ｏｌ）で処理した。該反応混合物を４８時間攪拌し、その時点で沈殿物が生成し
ていた。該混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ＝１まで酸性化し、該溶液が均一になるよう
にした。該反応を真空中で濃縮し、該残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と０．５Ｎ
塩酸（１０ｍＬ）との間で分配した。該層を分離し、該有機層を真空中で濃縮し
て、１００ｍｇ（５１％）の４−メトキシ−フタル酸を固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．４５分，ｍ／ｚ：１９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【０２３５】４−メトキシ−フタル酸（０．１０ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ
−ベンゾトリアゾール（０．１５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（０．２２ｇ，１．１ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素
下の蒸留アセトニトリル（４ｍＬ）中で調製した。２−アミノ−５−アミノメチ
ル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ−［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を小分割量で加え
、該反応を外界温度で１８時間攪拌し、ついで真空中で濃縮した。該粗混合物を
酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１％塩酸（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。該有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、該溶媒を真空中で蒸発させた。該粗物質を、酢酸エチル／
ジクロロメタンの１０％混合物を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製した。純粋な画分を集め、該溶媒を真空中で蒸発させて、５４
ｍｇ（３１％）の２−アミノ−５−（５−メトキシ−１，３−ジオキソ−１，３
−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ−［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た
。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．６２−
４．４８（ｍ，２Ｈ），４．００−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ
），２．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚおよびＪ＝１０Ｈｚ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

【０２３６】窒素下の前記２−アミノ−５−（５−メトキシ−１，３−ジオキソ−１，３−
ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ−［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４ｍ
ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の蒸留ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、イミダゾール
−１−イル−オキソ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ，０．３６ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。該
反応を４時間攪拌し、真空中で濃縮し、該残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中で再
生させた。該有機層を１％塩酸（２×５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５
ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。該有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）
し、濾過し、該溶媒を真空中で蒸発させた。該粗物質を、酢酸エチル／ジクロロ
メタンの５％混合物を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製した。純粋な画分を集め、該溶媒を真空中で蒸発させて、５６ｍｇ（８
１％）の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−５−（５−メトキシ
−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−
４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ−［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．４８（ｓ，１Ｈ），７．
７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１５
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ＨｚおよびＪ＝２Ｈｚ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５
Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．０３−３．７５（ｍ，３Ｈ
），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），２．６６（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７ＨｚおよびＪ＝９Ｈｚ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．５
４（ｓ，９Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【０２３７】前記２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−５−（５−メトキシ−
１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４
，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ−［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を、５０％トリフルオ
ロ酢酸／ジクロロメタン（４ｍＬ）の溶液に溶解した。該反応を外界温度で７時
間攪拌し、真空中で濃縮し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）から真空中で蒸発
させた。得られた沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥して、１７ｍ
ｇ（４０％）の表題化合物を固体として得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 12.32(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8Hz)，7.40(d，1H
，J＝2Hz)，7.31(dd，1H，J＝8HzおよびJ＝2Hz)，4.75(d，1H，J＝15Hz)，4.56(
d，1H，J＝15Hz)，3.92(s，3H)，3.91-3.69(m，3H)，2.98(d，1H，J＝17Hz)，2.
57(dd，1H，J＝17HzおよびJ＝9Hz)。APCI-MS：m/z：459[M-H]^-。HPLC(254.4nm)
：R_t＝3.36分。

【０２３８】例４

【化２０】

【０２３９】 5-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸
5-(4-ベンジルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
チル)-2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピ
ラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを、例１に記載の方法と同様に調製した
。

【０２４０】酢酸エチル(50mL)中の上記ベンジルエーテル(0.7g，1.08mmol)の溶液に、炭素
上の10％パラジウム(0.2g)を添加した。混合物をした１atm.で５時間水素化し、
濾過して揮発成分を真空下で蒸発させた。残渣(0.6g)を、酢酸エチル／ヘプタン
(1：1)の混合物を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィ(500mL シリカゲ
ル)により精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて0.4g(67％
)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラ
ン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。ＴＬＣ：R_f＝0.2(酢酸エ
チル／ヘプタン 1：1)。

【０２４１】上記ジ-tert-ブチルエステル(0.4g，0.72mmol)を、ジクロロメタン(25mL)中の
25％トリフルオロ酢酸に溶解した。反応物を室温で18時間撹拌した。揮発成分を
真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(5mL)を用いて粉砕した。沈殿物を
濾過除去し、ヘプタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて50℃で18時
間乾燥させ、230mg(72％)の標題化合物を固体で得た。M.p.＞250℃；C₁₉H₁₄N₂O₉ S，0.5×H₂Oの計算値：C，50.11％；H，3.32％；N，6.15％。実測値：C，50.06
％；H，3.17％；N，5.98％。

【０２４２】例５

【化２１】

【０２４３】 5-(4-ベンジルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
チル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボ
ン酸 5-(4-ベンジルオキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
チル)-2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピ
ラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.7g，1.08mmol)(例１に記載の方法と
同様に調製した)を、ジクロロメタン(25mL)中の25％トリフルオロ酢酸中に溶解
させた。反応物を室温で18時間撹拌した。揮発成分を真空下で蒸発させ、残渣を
ジエチルエーテル(25mL)を用いて粉砕した。沈殿物を濾過除去し、ジエチルエー
テルで洗浄し、真空下にて50℃で３時間乾燥させ、400mg(69％)の標題化合物を
固体で得た。M.p.194-196℃；C₂₆H₂₀N₂O₉S，1×H₂O，0.6×CF₃COOHの計算値：C
，52.44％；H，3.66％；N，4.50％。実測値：C，52,33％；H，3.65％；N，4.62
％。

【０２４４】例６

【化２２】

【０２４５】 5-(4-フルオロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸例１に記載方法と同様に調製した。M.p.＞250℃；C₁₉H₁₃FN₂O₈S，1×H₂Oの計算値：C，48.93％；H，3.24％；N，6.01％。実測値：C，48.90％；H，3.15％
；N，5.86％。

【０２４６】例７

【化２３】

【０２４７】 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[f]イソインドール-2-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸 4mL シンチレーションバイアル内で、N,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の
ベンゾ[f]イソインドール-1,3-ジオン(145mg，0.74mmol)の溶液を、水酸化カリ
ウム(55mg，0.48mmol，鉱物油中に35％w／w 分散)を用いて処理した。得られた
混合物を、気体の発生が終わるまで撹拌し、得られた沈殿物を濾過除去し、ジク
ロロメタンで洗浄し、121mg(69％)のベンゾ[f]イソインドール-1,3-ジオンカリ
ウム塩を固体で得た。¹H-NMR(300MHz，D₂O)δ 8.00-7.87(m，4H)，7.62(s，2H)
。

【０２４８】 4mL シンチレーションバイアル内で、N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の
上記カリウム塩(121mg，0.5mmol)を、18-クラウン-6エーテル(34mg，0.13mmol)
および2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(4-ニトロ-ベンゼン-スルホニル
オキシメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(148mg，0.25mmol)を用いて処理した。溶液を窒素でフラッシュした
後、8０℃で７時間撹拌した。揮発成分を真空下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチ
ル／ジクロロメタンの混合物(1：49)を溶離剤として用いたシリカゲルクロマト
グラフィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて85mg
(57％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-
ベンゾ[f]イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラ
ン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz,(CDCl₃)δ12.52(s，1H)，8.37(s，2H)，8.08(m，2H)，7.72(m，2
H)，4.84-4.65(m，2H)，4.16-3.90(m，3H)，3.02(d，1H，J＝17Hz)，2.73(dd，1
H，J＝17HzおよびJ＝10Hz)，1.61(s，9H)，1.58(s，9H)。

【０２４９】 25mL 丸底フラスコ内で、上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(1,3-
ジオキソ-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[f]イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ
-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(85mg，0.14mmol)
を、ジクロロメタン(4mL)中の20％トリフルオロ酢酸中に溶解させた。溶液を撹
拌せずに24時間大気にさらした。沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥させた後、62mg(90％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 12.32(s，1H)，9.02(s，2)，4.81-4.59(m，2H)，3.
97-3.81(水により部分的に不明瞭なm，3H)，3.08(d，1H，J＝18Hz)，2.74-2.53(
DMSOにより部分的に不明瞭なm，1H)。

【０２５０】例８

【化２４】

【０２５１】 5-(5-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
チル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボ
ン酸 N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)中のN-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ソインドール-5-イル)-アセトアミド(51mg，0.25mmol)の溶液に、窒素下にて室
温で水酸化カリウム(鉱物油中に35 重量％分散，29mg，0.25mmol)を添加した。
溶液を室温で３時間撹拌した。この期間に固体が沈殿した。2-(tert-ブトキシオ
キサリル-アミノ)-5-(4-ニトロ-ベンゼン-スルホニルオキシメチル)-4,7-ジヒド
ロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(100mg，0.17mmo
l)を懸濁液に添加し、溶液を80℃で12時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、
得られた残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(10-25%)の勾配を溶離剤として用いたシ
リカゲルクロマトグラフィに供した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発
させて、50mg(50％)の5-(5-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イルメチル)-2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5
H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ12.53(s，1H)，8.03(d，1H，J＝1.5Hz)，7.91(dd，1H，J＝7.8
およびJ＝1.8Hz)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.45(s，1H)，4.80(d，1H，J＝16Hz
)，4.66(d，1H，J＝16Hz)，4.03(m，2H)，3.83(q，1H，J＝15Hz)，2.98(d，1H，
J＝9Hz)，2.64-2.78(m，1H)，2.27(s，3H)，1.62(s，9H)，1.57(s，9H)。

【０２５２】トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(2mL，1：1)の混合物に、上記5-(5-アセチ
ルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(tert-
ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル(40mg，0.067mmol)を室温で添加した。溶液を５時間撹
拌した時点で溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾過除
去し、真空下で乾燥させ、23mg(70％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆):δ12.32(s，1H)，10.58(s，1H)，8.21(s，1H)7.84(s，2H)，4.
76(d，1H，J＝15Hz)，4.58(d，1H，J＝15Hz)，3.80-4.00(m，3H)，3.00(d，1H，
J＝17Hz)，2.58-2.73(m，1H)，2.13(s，3H)。MS：m/z：488[M+H]⁺。

【０２５３】例９

【化２５】

【０２５４】 5-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
チル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボ
ン酸標題化合物を、例８に記載の方法と同様に調製した。¹ H-NMR(DMSO-d₆):δ12.32(s，1H)，9.76(s，1H)，8.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.79
(t，1H，J＝8.4Hz)，7.58(d，1H，J＝8.4Hz)，4.77(d，1H，J＝15Hz)，4.58(d，
1H，J＝15Hz)，3.68-3.94(m，3H)，3.02(d，1H，J＝16Hz)，2.55-2.78(m，1H)，
2.20(s，3H)。MS：m/z：488[M+H]⁺。

【０２５５】例10

【化２６】

【０２５６】 5-(5,7-ジオキソ-5,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピラジン-6-イルメチル)-2-(オ
キサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸 4-mL シンチレーションバイアル内で、テトラヒドロフラン(1.0mL)中の2-アミ
ノ-5-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-
ブチルエステル(148mg，0.5mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(1.0mL)およびN
,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中のピラジンフタル酸無水物(85mg，0.56mmol)
を用いて処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。N,N-ジイソプロピルエ
チルアミン(220μL，0.13mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル
カルボジイミド塩酸塩(121mg，0.6mmol)を添加した。反応混合物を10秒間激しく
振とうさせた後、室温で14時間撹拌した。揮発成分を真空下で蒸発させ、残渣を
、ジクロロメタン／酢酸エチルの混合物(3:1)を溶離剤として用いたシリカゲル
クロマトグラフィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発さ
せて、25mg(12％)の2-アミノ-5-(5,7-ジオキソ-5,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピ
ラジン-6-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸ter
t-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.97(s，2H)，4.62-4.49(m，2H)，4.21-4.04(m，2H)，
3.94(dd，1H，J＝14HzおよびJ＝4Hz)，2.91(d，1H，J＝17Hz)，2.63(dd，1H，J
＝17HzおよびJ＝10Hz)，1.68(s，9H)。

【０２５７】 4mL シンチレーションバイアル内で、テトラヒドロフラン(3mL)中の上記2-ア
ミノ-5-(5,7-ジオキソ-5,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピラジン-6-イルメチル)-4,
7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(25mg，
0.06mmol)の溶液を、ミドアゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(0.
36mmol)を用いて処理した。３時間室温で撹拌した後、反応溶液を真空下で乾燥
するまで濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルの混合物(3:1)を溶離剤とし
て用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶
媒を真空下で蒸発させて、31mg(95％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5
-(5,7-ジオキソ-5,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピラジン-6-イルメチル)-4,7-ジヒ
ドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た
。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.49(s，1H)，8.96(s，2H)，4.80-4.61(m，2H)，4.21
-4.04(m，2H)，3.96(dd，1H，J＝14HzおよびJ＝4Hz)，3.03(d，1H，J＝16Hz)，2
.70(dd，1H，J＝17HzおよびJ＝10Hz)，1.60(s，9H)，1.59(s，9H)。

【０２５８】 25mL 丸底フラスコ内で、上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(5,7-
ジオキソ-5,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピラジン-6-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5
H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル、(31mg，0.06mmol)
を、ジクロロメタン(4mL)中の20％トリフルオロ酢酸中に溶解させた。溶液を撹
拌することなく24時間空気にさらした。沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテル
で洗浄し、乾燥させた後22mg(90％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 12.31(s，1H)，9.02(s，2)，4.81-4.59(m，2H)，3.
97-3.81(水により部分的に不明瞭なm，3H)，3.08(d，1H，J＝18Hz,)，2.74-2.53
(DMSOにより部分的に不明瞭m，1H)。HPLC(254.4nm)R_t＝2.97分，MS(APCI^-)：m/z
：432[M-H]^-。

【０２５９】例11

【化２７】

【０２６０】 7-(5,7-ジオキソ-5,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]-6-イルメチル)-2-(オキサリル
-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸アセトニトリル(2.0mL)中の、フロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン(86.1mg，0.58
mmol)および2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-アミノメチル-4,7-ジヒド
ロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(194mg，0.47mmo
l)の溶液を10分撹拌した。室温で、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカ
ルボジイミド塩酸塩(89.2mg，0.564mmol)およびトリエチルアミン(198μL，1.41
mmol)を添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、
粗生成物をジクロロ-メタン(60mL)中に溶解させ、水(3×30mL)で洗浄した。有機
相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣(338mg)を、ヘキ
サン／酢酸エチルの混合物(90／10から50／50)を勾配として用いたシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィにより精製し、溶媒を真空下で蒸発させた後、85mg(3
3％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(5,7-ジオキソ-5,7-ジヒドロ-ピ
ロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4,7-ジヒド-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カ
ルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 9.00(d，1H，J＝4.8Hz)，8.21(d，1H，J＝7.5Hz)，7.
64(dd，1H，J＝4.8HzおよびJ＝6.8Hz)，5.12(d，1H，J＝7.2Hz)，4.24-4.1(m，2
H)，3.97-3.91(m，1H)，3.75(m，1H)，2.90(m，1H)，1.29(s，9H)，1.27(s，9H)
。MS：m/z：544[M+H]⁺。

【０２６１】上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(5,7-ジオキソ-5,7-ジヒドロ-ピ
ロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4,7-ジヒド-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル(47.4mg，0.087mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中
の50％トリフルオロ酢酸中に室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残
渣をジエチルエーテル(4×3.0mL)で洗浄し、乾燥させ26.5mg(70％)の標題化合物
を固体で得た。¹ H-NMR(400MHz，CD₃OD):δ8.96(d，1H，J＝5Hz)，8.30(d，1H，J＝7.6Hz)，7.79
(dd，1H，J＝5.2HzおよびJ＝5.2Hz)，5.10(d，1H，J＝6.4Hz)，4.16(m，2H)，3.
96(dd，1H，J＝3.2HzおよびJ＝3.6Hz)，3.78(m，1H)，2.95(m，2H)。MS：m/z：4
32[M+H]⁺。

【０２６２】例12

【化２８】

【０２６３】 5-(5,7-ジオキソ-5,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(オ
キサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン(74.2mg，0.5mmol)を、N,N-ジメチルホル
ムアミド(4.0mL)中の水酸化ナトリウム(鉱物油中に60％分散，20.04mg，0.5mmol
)とともに室温にて不活性雰囲気下で撹拌した。2-(tert-ブトキシオキサリル-ア
ミノ)-5-(4-ニトロ-ベンゼン-スルホニル-オキシメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエ
ノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(198mg，0.33mmol)を添加し
てナトリウム塩を形成し、反応物を８０℃で20時間撹拌した。溶媒を真空下で除
去し、粗生成物を分取用ＴＬＣ(ヘキサン：酢酸エチル50：50)により精製し、58
mg(21％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(5,7-ジオキソ-5,7-ジヒド
ロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラ
ン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 9.00(d，1H，J＝5Hz)，8.20(d，1H，J＝7.5Hz)，7.
65(dd，1H，J＝5HzおよびJ＝5Hz)，4.80(d，1H，J＝14.7Hz)，4.66(d，1H，J＝1
4.7Hz)，4.10(m，2H)，3.91(d，1H，J＝13.2Hz)，3.02(d，1H，J＝16.5Hz)，2.7
0(m，1H)，1.61(s，9H)，1.58(s，9H)。MS：m/z：544[M+H]⁺。

【０２６４】上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(5,7-ジオキソ-5,7-ジヒドロ-ピ
ロロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-
カルボン酸tert-ブチルエステル(46.4mg，0.09mmol)を、ジクロロメタン(3.0mL)
中の20％トリフルオロ酢酸中で、室温にて２時間撹拌した。揮発成分を真空下で
除去し、残渣をジエチルエーテル(5×3mL)で洗浄し、37mg(99％)の標題化合物を
固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃):δ8.96(d，1H，J＝5.4Hz)，8.20(d，1H，J＝7.7Hz)，7.
64(m，1H)，4.77(d，1H，J＝14.7Hz)，4.61(d，1H，J＝14.7Hz)，4.07(m，2H)，
3.86(d，1H，J＝10.5Hz)，3.12(d，1H，J＝17.4Hz)，2.77-2.68(m，2H)。MS：m/
z：432[M+H]⁺。

【０２６５】例13

【化２９】

【０２６６】 5-(5,7-ジオキソ-5,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピリジン-6-イルメチル)-2-(オ
キサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸 N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中のピロロ[3,4-c]ピリジン-1,3-ジオン(74mg
，0.50mmol)の溶液に、窒素下にて室温で水酸化カリウム(鉱物油中に35 重量％
分散，57mg，0.50mmol)を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。この間に固
体が沈殿した。その後18-クラウン-6(33mg，0.13mmol)および2-(tert-ブトキシ
オキサリル-アミノ)-5-(4-ニトロ-ベンゼン-スルホニルオキシメチル)-4,7-ジヒ
ドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(150mg，0.25m
mol)を添加した。溶液を80℃で12時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣
を、酢酸エチル／ヘキサン(10-25%)の勾配を溶離剤として用いたシリカゲルクロ
マトグラフィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて
93mg(68％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒ
ドロ-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピ
ラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ12.49(s，1H)，9.20(s，1H)，9.11(d，2H，J＝4.8Hz)7.80(d，
2H，J＝4.8Hz)，4.80(d，1H，J＝16Hz)，4.66(d，1H，J＝16Hz)，4.00-4.18(m，
2H)，3.70-3.95(m，1H)，3.01(d，1H，J＝17Hz)，2.64-2.78(m，1H)，1.60(s，9
H)，1.59(s，9H)。

【０２６７】トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(1mL，1：1)の混合物に、室温で、上記2-(
tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[3,4-
c]ピリジン-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン
酸tert-ブチルエステル(29mg，0.053mmol)を添加した。溶液を５時間撹拌し、溶
媒を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させた
後、22mg(96％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.32(s，1H)，9.15(s，1H)，9.11(d，2H，J＝4.8Hz)7.92(
d，2H，J＝4.8Hz)，4.76(d，1H，J＝15Hz)，4.58(d，1H，J＝16Hz)，3.75-4.00(
m，4H)，3.04(d，1H，J＝17Hz)。MS：m/z：432[M+H]⁺。

【０２６８】例14

【化３０】

【０２６９】 5-(5-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸 4-mL シンチレーションバイアル内で、テトラヒドロフラン(2.0mL)中の2-アミ
ノ-5-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-
ブチルエステル(58mg，0.2mmol)の溶液を、4-ニトロフタル酸(63mg，0.3mmol)、
ジイソプロピルエチルアミン(190μL，1.1mmol)、および1,3-ジイソプロピルカ
ルボジイミド(120μL，0.77mmol)を用いて処理した。反応混合物を10秒間激しく
振とうさせ、その後50℃で43時間、および室温で20時間撹拌した。溶液を酢酸エ
チル(25mL)で希釈し、0.5N 塩酸水溶液(25mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(
25mL)、および塩水(25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒
を真空下で蒸発させた。粗製2-アミノ-5-(5-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ
-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カル
ボン酸tert-ブチルエステルを固体で得、直ちに次なる工程に用いた。

【０２７０】 4mL シンチレーションバイアル内で、ジクロロメタン(3mL)中の上記粗製2-ア
ミノ-5-(5-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-
4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶
液を、ミドアゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(147mg，0.75mmol
)を用いて処理した。２時間室温で撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮して
乾燥させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルの混合物(3:1)を溶離剤として用い
たシリカゲルクロマトグラフィにかけた。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で
蒸発させて30mg(26％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(5-ニトロ-1,3
-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエ
ノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.47(s，1H)，8.71(s，1H)，8.64(d，1H，J＝8Hz)，8
.08(d，1H，J＝9Hz)，4.79(d，1H，J=14Hz)，4.65(d，1H，J＝14Hz)，4.21-3.97
(m，2H)，3.89(d，1H，J＝12Hz)，3.01(d，1H，J＝16Hz)，2.83-2.61(m，1H)，1
.63(ds，18H)。

【０２７１】 25mL 丸底フラスコ内で、上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(5-ニ
トロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ
-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(30mg，0.05mmol)
を、ジクロロメタン(4mL)中の20％トリフルオロ酢酸からなる混合物中に溶解さ
せた。溶液を撹拌することなく24時間空気にさらした。沈殿物を濾過除去し、ジ
エチルエーテルで洗浄し、乾燥させた後22mg(90％)の標題化合物を固体で得た。
¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 12.31(s，1H)，8.63(d，1H，J＝8Hz)，8.15(d，1H
，J＝8Hz)，4.76(d，1H，J＝16Hz)，4.57(d，1H，J＝16Hz)，4.42-3.74(水によ
り部分的に不明瞭なm，3H)，3.04(水により部分的に不明瞭なd，1H，J＝16Hz)，
2.61(DMSOにより部分的に不明瞭なm，1H)。HPLC(254.4nm)R_t＝3.40分，MS（APCI ⁺ ) m/z 407[M+H]⁺。

【０２７２】例15

【化３１】

【０２７３】 5-(5-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
-2-(オキサリール-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン
酸無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の、4-ヒドロキシフタル酸(0.45g，247
mmol)の溶液に、窒素下でクロロメチルメチルエーテル(113mL，148mmol)および
ジイソプロピルエチルアミン(26mL，148mmol)を添加した。反応混合物を、周囲
温度で18時間撹拌した後、真空下で濃縮した。組成物質を、酢酸エチル(50mL)お
よび水(15mL)の間で分配した。層を分離し、有機相を(3×10mL)、塩水(2×10mL)
で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた油
状物をエタノール(5mL)および水酸化ナトリウム(0.12g，74mmol)中に溶解させ、
これを水(1mL)中に溶解させた。溶液を周囲温度で48時間撹拌した後、真空下で
濃縮し、4-メトキシメトキシ-フタル酸ジ-ナトリウム塩を得、これを生成するこ
となく用いた。¹ H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ 7.59(d，1H，J＝8Hz)，7.06(d，1H，J＝3Hz)，6.89(d
d，1H，J＝8HzおよびJ＝3Hz)，5.18(s，2H)，3.42(s，3H)。

【０２７４】 4-メトキシメトキシ-フタル酸ジ-ナトリウム塩(0.19g，0.70mmol)、1-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(0.2g，3.6当量)、1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩(0.28g，3.6当量)、およびトリエチルアミン(0.33m
L，6当量)の溶液を、蒸留して得たアセトニトリル(5mL)中で窒素下した調製した
。混合物を５分撹拌した後、2-アミノ-5-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ
[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(115mg，0.40mmol)を少量ずつ
添加した。反応物を周囲温度で18時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗製混合物を
酢酸エチル(30mL)で希釈し、1％塩酸(5mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)、お
よび塩水(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下
で蒸発させた。粗製物質を、酢酸エチル／ジクロロメタン(5から10％勾配)の勾
配を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。純粋な分
画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて44mg(23％)の2-アミノ-5-(5-メトキシ-
メトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒ
ドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.75(d，1H，J＝8Hz)，7.48(d，1H，J＝2Hz)，7.27(dd
，1H，J＝8HzおよびJ＝2Hz)，5.26(s，2H),(m，2H)，3.99-3.71(m，3H)，3.47(s
，3H)，2.85(d，1H，J＝17Hz)，2.55(dd，1H，J＝17HzおよびJ＝9Hz)，1.48(s，
9H)。

【０２７５】蒸留して得たジクロロメタン(3mL)中の上記2-アミノ-5-(5-メトキシ-メトキシ
-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-
チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(44mg，0.095mmol)の溶
液に、窒素下でミドアゾール-1-イルオキソ-酢酸tert-ブチルエステル(56mg，0.
29mmol)およびトリエチルアミン(26μL，0.19mmol)を添加した。反応物を４時間
撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル(20mL)中で再び合成した。有機相を1％塩
酸(2×5mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)、および塩水(5mL)で洗浄した。得ら
れた溶液を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物質を
、５％酢酸エチル／ジクロロメタンの混合物を溶離剤として用いたシリカゲルク
ロマトグラフィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ
て、35mg(63％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(5-メトキシメトキシ
-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-
チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.50(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8Hz)，7.49(d，1H，J
＝2Hz)，7.28(dd，1H，J＝8HzおよびJ＝2Hz)，5.26(s，2H)，4.77(d，1H，J＝15
Hz)，4.64(d，1H，J＝15Hz)，4.03-3.74(m，3H)，3.47(s，3H)，2.95(d，1H，J
＝17Hz)，2.65(dd，1H，J＝17HzおよびJ＝9Hz)，1.58(s，9H)，1.54(s，9H)。AP
CI-MS：m/z：604[M+H]⁺。

【０２７６】上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(5-メトキシメトキシ-1,3-ジオ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,
3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(35mg，0.058mmol)を、50％トリ
フルオロ酢酸／ジクロロメタン(2.5mL)の混合物中に溶解させた。反応物を周囲
温度で７時間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(3×10mL)から真
空下で蒸発させた。得られた沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥さ
せ、20mg(77％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.31(s，1H)，10.97(s，1H)，7.72(d，1H，J＝8Hz)
，7.18(s，1H)，7.10(d，1H，J=8Hz)，4.74(d，1H，J=15Hz)，4.58(d，1H，J＝1
5Hz)，3.96-3.62(m，3H)，2.99(d，1H，J＝17Hz)，2.60-2.50(m，1H，DMSOによ
り部分的に不明瞭である)。APCI-MS：m/z：445[M-H]^-。HPLC(254.4nm)：R_t＝2.9
2分。

【０２７７】例16

【化３２】

【０２７８】 5-(4-メトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸無水N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中の4-ヒドロキシ-イソベンゾフラン-1,3
-ジオン(195mg，1.2mmol)の溶液に、窒素下で、水酸化ナトリウム(61mg，1.56mm
ol)を添加した。溶液を15分撹拌した後、ヨウ化メチル(0.37mL，6.0mmol)を添加
した。反応物を48時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させた。
混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(20mL)中に希釈させ、有機相を1N 塩酸(5m
L)、および塩水(3×5mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、真空下で濃縮
した。この粗製の固体にメタノールを添加し、沈殿物を形成させた。フラスコを
氷浴で２時間冷却し、固体を濾過除去し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥さ
せ、0.1g(47％)の4-メトキシ-イソベンゾフラン-1,3-ジオンを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 7.95(t，1H，J＝8Hz)，7.61(d，1H，J＝8Hz)，7.58
(d，1H，J＝8Hz)，3.99(s，3H)。APCI-MS：m/z：179[M+H]⁺。

【０２７９】 2-アミノ-5-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン
酸tert-ブチルエステル(122mg，0.43mmol，例17に記載の通りに調製した)4-メト
キシ-イソベンゾフラン-1,3-ジオン(92mg，0.52mmol)の溶液を、蒸留テトラヒド
ロフラン(4mL)中で窒素下にて調製した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(87mg
，0.65mmol)、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(
123mg，0.65mmol)、およびトリエチルアミン(0.29mL，2.15mmol)を添加した。反
応物を周囲温度で18時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗製混合物を酢酸エチル(2
5mL)で希釈し、1N 塩酸(5mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)、および塩水(5mL)
で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、
0.18g(94％)の2-アミノ-5-(4-メトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-
ブチルエステルを得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.66(t，1H，J＝7Hz)，7.43(d，1H，J＝7Hz)，7.19(d
，1H，J＝7Hz)，4.59-4.46(m，2H)，4.06-3.72(m，3H)，4.00(s，3H)，2.87-2.8
1(m，1H)，2.60-2.51(m，1H)，1.48(s，9H)。

【０２８０】蒸留ジクロロメタン(5mL)中の、上記2-アミノ-5-(4-メトキシ-1,3-ジオキソ-1
,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピ
ラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.18g，0.42mmol)の溶液に、窒素下で
イミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(0.25g，1.26mmol)およ
びトリエチルアミン(0.23mL，1.68mmol)を添加した。反応物を12時間撹拌し、真
空下で濃縮し、酢酸エチル(25mL)中で再び合成した。有機相を1N 塩酸(2×5mL)
、飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)、および塩水(5mL)で洗浄した。得られた溶液を
乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物質を、酢酸エチ
ル／ジクロロメタン(0から10％勾配)の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、195mg(81
％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(4-メトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラ
ン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.48(s，1H)，7.65(t，1H，J＝7Hz)，7.43(d，1H，J
＝7Hz)，7.19(d，1H，J＝7Hz)，4.77(d，1H，J＝15Hz)，4.63(d，1H，J＝15Hz)
，4.04-3.75(m，3H)，4.00(s，3H)，2.94(d，1H，J＝17Hz)，2.65(dd，1H，J＝1
7HzおよびJ＝10Hz)，1.58(s，9H)，1.53(s，9H)。LC-MS：R_t＝4.17分，m/z：573
[M+H]⁺。

【０２８１】上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(4-メトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラ
ン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.15g，0.26mmol)を50％トリフルオロ酢
酸／ジクロロメタン(5mL)の混合物中に溶解させた。反応物を周囲温度で７時間
撹拌し、真空下で濃縮し、残渣を真空下でジクロロメタン(3×10mL)から蒸発さ
せた。得られた沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させて100mg(83
％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 12.31(s，1H)，7.79(t，1H，J＝8Hz)，7.48(d，1H
，J＝8Hz)，7.42(d，1H，J＝8Hz)，4.74(d，1H，J＝15Hz)，4.56(d，1H，J＝15H
z)，3.95(s，3H)，3.91-3.79(m，2H)，3.69-3.63(m，1H)，2.98(d，1H，J＝17Hz
)，2.57(dd，1H，J＝17HzおよびJ＝10Hz)。LC-MS：R_t=1.26分，m/z：461[M+H]⁺
。HPLC(254.4nm)：R_t＝3.10分。

【０２８２】例17

【化３３】

【０２８３】 5-(4-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸 50-mL 丸底フラスコ内で、無水エタノール(20mL)中の2-アミノ-5-(1,3-ジオキ
ソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-
c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.00g，4.8mmol)の懸濁液を、窒素
を用いてフラッシュし、ゴム製のセプタムで密閉した。ヒドラジン(0.5mL，15.9
mmol)を、続いてさらなる無水エタノール(20mL)を室温で添加した。反応混合物
を80℃にまで3.5時間加熱し、その後室温で14時間撹拌した。沈殿物を濾過除去
し、無水エタノールで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して油状物を得、これをジ
クロロメタン(30mL)中に溶解させて再び濾過した。溶媒を真空下で蒸発させ、1.
2g(86％)の2-アミノ-5-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-
カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ5.92(s，2H)，4.64(s，2H)，3.68-3.60(m，1H)，2.98-
2.74(m，3H)，2.56-2.44(m，1H)，1.54(s，9H)。MS(APCI+)：m/z：285.3[M+H]⁺
。

【０２８４】 4-mL シンチレーションバイアル内で、テトラヒドロフラン(2.0mL)中の上記2-
アミノ-5-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸te
rt-ブチルエステル(63mg，0.2mmol)の溶液を、3-ニトロ-フタル酸(66mg，0.3mmo
l)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(190μL，1.1mmol)、および1,3-ジイソプ
ロピル-カルボジイミド(120μL，0.77mmol)で洗浄した。反応混合物を10秒間激
しく振とうさせ、その後50℃で43時間、および室温で20時間撹拌した。反応混合
物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、0.5N 塩酸水溶液(25mL)、飽和炭酸水素ナトリ
ウム(25mL)、および塩水(25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し
て溶媒を真空下で蒸発させて、粗製2-アミノ-5-(4-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジ
ヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-
3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。

【０２８５】 4mL シンチレーションバイアル内で、ジクロロメタン(3mL)中の上記粗製2-ア
ミノ-5-(4-ニトロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-
4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶
液を、ミドアゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(147mg，0.75mmol
)を用いて処理した。２時間室温で撹拌した後、反応溶液を真空下で濃縮して乾
燥させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルの混合物(3:1)を溶離剤として用いた
シリカゲルクロマトグラフィで精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で
蒸発させて、30mg(26％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(4-ニトロ-1
,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チ
エノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)8.17(d，1H，J=5Hz)，8.11(d，1H，J=6Hz)，7.94(t，1H
，J=8Hz)，4.80(d，1H，J=14Hz)，4.67(d，1H，J＝15Hz)，4.16-3.97(m，3H)，3
.88(d，1H，J=10Hz)，3.01(d，1H，J=16Hz)，2.70(dd，1H，J＝16HzおよびJ＝10
Hz)，1.62(s，9H)，1.59(s，9H)。

【０２８６】 25mL 丸底フラスコ内で、上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(4-ニ
トロ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ
-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(30mg，0.05mmol)
を、ジクロロメタン(4mL)中の20％トリフルオロ酢酸からなる混合物中に溶解さ
せた。溶液を撹拌することなく大気にさらした。24時間静置した後、沈殿物を濾
過除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた後22mg(90％)の標題化合物を
固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 12.33(s，1H)，8.32(d，1H，J＝9Hz)，8.20(d，1H
，J＝9Hz)，8.07(t，1H，J＝9Hz)，4.77(d，1H，J＝14Hz)，4.59(d，1H，J＝16H
z)，4.00-3.65(水により部分的に不明瞭なm，3H)，3.04(水により部分的に不明
瞭なd，1H，J＝16Hz)，2.63(DMSOにより部分的に不明瞭なdd，1H，J＝17Hzおよ
びJ＝13Hz)。HPLC(254.4nm)R_t＝3.33分，100%。MS(APCI+)：m/z：392[M+H]⁺。

【０２８７】例18

【化３４】

【０２８８】 5-(4-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-6-メチル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒド
ロ-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イルメチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒド
ロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸窒素雰囲気下で、4-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-6-メチル-ピロロ[3,4-
c]-1,3-ジオン(914mg，3.0mmol)、トリブチルホスフィン(1.66mL，4.5mmol)およ
び2-アミノ-5-ヒドロキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(855mg，3.0mmol)を、乾燥ベンゼン(90mL)中に連続
的に溶解させた。この溶液に、固体のアゾジカルボキシルジピペリジン(1.13g，
4.5mmol)を撹拌しながら０℃で添加した。10分撹拌した後、反応混合物を室温に
し、撹拌を４時間続けた。混合物を氷冷却し、さらなるトリブチルホスフィン(1
.66mL，4.5mmol)およびアゾジカルボキシルジピペリジン(1.13g，4.5mmol)を添
加した。10分撹拌した後、反応混合物を室温にし、18時間撹拌を続けた。ヘプタ
ン(30mL)を反応物に添加し、沈殿物を濾過除去した(廃棄)。溶媒を蒸発させた後
、生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、1.3g(76％)の2-アミノ
-5-(4-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-6-メチル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ
-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン
-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。 Mp：118-119℃；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.55(s，9H)，2.50(s，3H)，2.50-2.65(m，1H)
,(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.59-4.05(m，2H)，4.50-4.15(m，2H)，5.95(bs
，2H)，7.30(s，1H)，7.40(d，2H)，7.55(d，2H)。

【０２８９】乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中の2-アミノ-5-(4-(4-クロロ-フェニルスルフ
ァニル)-6-メチル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イル
メチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テル(572mg，1mmol)および乾燥トリエチルアミン(2mL)からなる氷冷却した溶液
に、イミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(588mg，3mmol)を添
加した。10分後、反応混合物を室温にし、撹拌を18時間続けた。混合物を真空下
で濃縮し、トルエン／酢酸エチル(30：1)の混合物を溶離剤として用いたフラッ
シュクロマトグラフィに供した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ
て、360mg(51％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(4-(4-クロロ-フェ
ニルスルファニル)-6-メチル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピリジ
ン-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブ
チルエステルを固体で得た。 M.p.134-136℃；¹H-NMR(CDCl₃)δ 1.60(s，9H)，1.63(s，9H)，2.50(s，3H)，2.
65-2.75(m，1H),(m，1H)，3.75-3.90(m，1H),(m，2H),(m，2H)，7.30(s，1H)，7
.40(d，2H)，7.55(d，2H)，12.50(s，1H)。

【０２９０】 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(4-(4-クロロ-フェニルスルファニル
)-6-メチル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イルメチル)
-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(324
g，0.46mmol)に、トリフルオロ酢酸(2.5mL)およびジクロロメタン(7.5mL)の混合
物を添加した。混合物を５時間撹拌し、石油エーテル／酢酸エチルを添加した。
沈殿物を分離して取り出し、酢酸エチル中に再び懸濁させた。標題化合物136mg(
50％)を濾過により分離した。 Mp：239-24０℃；C₂₅H₁₈ClN₃O₈S₂,0.75×H₂Oについての計算値：C，49.92％；H
，3.27％；N，6.99％。実測値：C，49.83％；H，3.16％；N，6.85％。¹ H-NMR(CDCl₃)δ2.48(s，3H)，2.65-2.75(m，1H),(m，1H)，3.50-4.00(m，3H)，
(m，2H)，7.50-7.68(m，5H)，12.30(s，1H)。

【０２９１】例19

【化３５】

【０２９２】 5-(3-イミダゾール-1-イル-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-2-(オキ
サリール-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸テトラヒドロフラン(10mL)中の2-アミノ-5-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チ
エノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.53g，1.86mmol，例17
に記載の通りに調製した)の溶液に、マレイン酸(0.24g，2.05mmol)およびジイソ
プロピルカルボジイミド(0.58mL，3.72mmol)を添加した。反応混合物を加熱して
３時間還流させた後、室温にまで18時間にわたり冷却した。溶媒を真空下で素ト
リッピングして除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)中に希釈した。有機相を飽和炭
酸水素ナトリウム(2×50mL)、1％塩酸(2×20mL)、塩水(3×50mL)で洗浄し、乾燥
させ(MgSO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、オイルを得、これを酢酸エ
チル／ヘキサン(6：4)の混合物を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフ
ィに供した。純粋な分画(R_f=0.25)を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、0.60g
(90％)の2-アミノ-5-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-イルメチル)-4,7-
ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物
で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.31(d，1H，J＝5.7Hz)，6.63(d，1H，J＝5.4Hz)，5.9
4(bs，2H)，4.67(s，2H)，3.93(m，1H)，3.82(m，2H)，2.89-2.83(m，1H)，2.69
-2.60(m，1H)，1.54(s，9H)。MS：APCI(+)：m/z：365.2[M+H];。

【０２９３】テトラヒドロフラン(2mL)中の上記2-アミノ-5-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-
ピロル-1-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸ter
t-ブチルエステル(60mg，1.64mmol)の溶液に、ミドアゾール-1-イル-オキソ-酢
酸tert-ブチルエステル(50mg，2.46mmol)を添加した。溶液を室温で48時間撹拌
した。溶媒を真空下でストリッピングして除去し、得られた油状物を酢酸エチル
(20mL)中に希釈し、塩水(3×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を
真空下で蒸発させた。残渣を、メタノール／ジクロロメタン(1：9)の混合物を溶
離剤として用いた分取用薄膜クロマトグラフィに供し、25mg(28％)の2-(tert-ブ
トキシオキサリル-アミノ)-5-(3-イミダゾール-1-イル-2,5-ジオキソ-ピロリジ
ン-1-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブ
チルエステルをジアステレオマーの混合物として得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.65(s，1H)，6.94(s，1H)，5.92(m，1H)，5.22(m，1H
)，4.684.53(m，2H)，4.00(m，3H)，3.71(m，1H)，3.47-3.38(m，1H)，3.03-2.8
7(m，1H)，2.61(m，1H)，1.60(s，9H)，1.54(s，9H)。MS：APCI(+)：m/z：561.2
(M+H)。

【０２９４】上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(3-イミダゾール-1-イル-2,5-ジ
オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル(25mg，0.05mmol)に、ジクロロメタン(2mL)中の20
％トリフルオロ酢酸からなる混合物を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌
した時点で混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を、ジエチルエーテル(2x)
で粉砕し、13mg(65％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ 9.15(s，1H)，7.78(s，1H)，7.63(m，1H)，5.75(m，1
H)，4.69(m，2H)，4.46(m，1H)，3.85(m，2H)，3.66(m，1H)，3.02(m，1H)，2.8
3(m，1H)，2.64(m，1H)，2.46(m，1H)。MS：ESI(-)：m/z：447.4[M-H]。

【０２９５】例20

【化３６】

【０２９６】シュウ酸3-カルボキシ-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-
c]ピラン-5-イルメチルエステルメチル乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の2-アミノ-5-ヒドロキシメチル-4,7-ジヒド
ロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(8.0g，28mmol)
の溶液に、ミドアゾール-1-イルオキソ-酢酸tert-ブチルエステル(27.51g，0.14
mol)およびトリエチルアミン(3.93mL，0.14mol)を添加した。反応混合物を室温
で20時間撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、粗生成物を、酢酸エチル(300mL
)中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(3×100mL)、希釈塩酸(3×100mL
)、水(3×100mL)、および塩水(100mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、
濾過して溶媒を真空下で除去した。残渣(16g)を、ヘキサン／酢酸エチル(90：10
から50：50 勾配)の勾配を溶離剤として用いたシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィで精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて11g(91％
)のシュウ酸2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3
-c]ピラン-5-イルメチルエステルtert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃):δ5.94(s，2H)，4.86(d，1H，J＝14.7Hz)，4.77(d，1H
，J＝14.4Hz)，4.64(m，1H)，3.82-3.71(m，2H)，2.85(d，1H，J＝16.8Hz)，2.6
8(d，1H，J＝10.5Hz)，1.62(s，9H)，1.61(s，9H)。MS：m/z：414[M+H]⁺。

【０２９７】上記シュウ酸2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[
2,3-c]ピラン-5-イルメチルエステルtert-ブチルエステル(8.3g，20.1mmol)およ
び炭酸カリウム(1.7 g，12.3mmol)の溶液を、メタノール(80mL)中で水(3mL)の存
在下にて室温で10分撹拌した。この時点でＴＬＣは反応が完全であることを示し
た。メタノール真空下で除去し、粗生成物をジクロロメタン(300mL)中に溶解さ
せ、水(3×150mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空
下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル(90：10から50：50 勾配)の勾
配を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィで精製し。純粋な分画を回
収し、溶媒を真空下で蒸発させて、0.65g(9％)のシュウ酸2-アミノ-3-tert-ブト
キシカルボニル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-5-イルメチルエステル
メチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃):δ4.86(d，1H，J＝15Hz)，4.78(d，1H，J＝15Hz)，4.00
(s，3H)，3.82-3.70(m，3H)，2.86(d，1H，J＝17Hz)，2.66(dd，1H，J＝10.2Hz
およびJ＝10.5Hz)，1.62(s，9H)。MS：m/z：316(M-55)。

【０２９８】乾燥テトラヒドロフラン(3.0mL)中の、上記シュウ酸2-アミノ-3-tert-ブトキ
シカルボニル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-5-イルメチルエステルメ
チルエステル(160mg，0.43mmol)の溶液に、ミドアゾール-1-イル-オキソ-酢酸te
rt-ブチルエステル(420.4mg，2.15mmol)およびトリエチルアミン(120μL，0.86m
mol)を添加した。得られた混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発
させ、粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル(95：5から80：20 勾配)の勾配を溶離
剤として用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純
粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、173mg(81％)のシュウ酸2-アミ
ノ-3-tert-ブトキシカルボニル-2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒ
ドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-5-イルメチルエステルメチルエステルを固体で得
た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃):δ4.81(dd，2H，J＝14.7HzおよびJ＝14.2Hz)，4.40(m，
2H)，4.00(s，3H)，2.96(d，1H，J＝15.3Hz)，2.69(dd，1H，J＝10.8HzおよびJ
＝10.8Hz)，1.61(s，9H)，1.57(s，9H)。MS：m/z：388.3(M-11)。

【０２９９】上記シュウ酸2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニル-2-(tert-ブトキシオキサ
リル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-5-イルメチルエステルメ
チルエステル(93.8mg，0.19mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中で20時間室温で撹
拌した。溶媒を真空下で除去し、73mg(95％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 4.76(d，2H，J＝5.7Hz)，4.18(d，2H，J＝4.8Hz)，
3.97(s，3H)，2.99(d，2H，J＝16.2Hz)，2.65(d，1H，J＝10.8Hz)。MS：m/z：38
6[M-H]^-。

【０３００】例21

【化３７】

【０３０１】シュウ酸(3-カルボキシ-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3
-c]ピラン-5-イルメチル)エステルジクロロメタン(6.0mL)中の、2-アミノ-5-ヒドロキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H
-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-アミノ-7-ヒ
ドロキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(1：4 ¹H-NMRに基づき推定)(200mg，0.70mmol)、ならびにジイソプロ
ピルエチルアミン(0.25mL，1.4mmol)の混合物の溶液を窒素下にて０℃にまで冷
却し、トリエチルクロロシラン(0.18mL，1.1mmol)を添加した。溶液を０℃で５
分撹拌し、次いで室温で15分撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、および
塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を
、酢酸エチル／ヘキサンの５％混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマト
グラフィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、42mg
(16％)の2-アミノ-5-トリエチルシラニルオキシ-メチ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[
2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(1)および193mg(69％)の2-アミ
ノ-7-トリエチルシラニルオキシ-メチ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3
-カルボン酸tert-ブチルエステル(2)を得た。 (1)¹H-NMR(CDCl₃):δ4.58(m，1H)，4.18-4.07(m，1H)，3.84(dd，1H，J＝9.6Hz
およびJ＝6.0Hz)，3.80-3.70(m，1H)，3.60(dd，1H，J＝9.6およびJ＝7.8Hz)，2
.922.70(m，2H)，1.58(s，9H)，0.98(t，9H，J＝7.8Hz)，0.64(q，6H，J＝7.8Hz
);(2)¹H-NMR(CDCl₃):δ4.62(s，2H)，3.85-3.64(m，3H)，2.82(dm，1H，J＝15Hz
)，2.49(dd，1H，J＝15HzおよびJ＝11Hz)，1.58(s，9H)，0.98(t，9H，J＝7.8Hz
)，0.64(q，6H，J＝7.8Hz)。

【０３０２】ジクロロメタン(10mL)中の2-アミノ-7-トリエチルシラニルオキシメチ-4,7-ジ
ヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(6.0g，15mm
ol)の溶液を、窒素下で０℃にまで冷却し、ジクロロメタン中のイミダゾール-1-
イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(4.5g，18mmol)の溶液を添加し、溶液を
０℃で10分撹拌した。反応を水(1.0mL)を用いて停止させた。溶液を塩水で洗浄
し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチ
ル／ヘキサンの10％混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィに
より精製した。２つの化合物の純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、
4.5g(56％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-トリエチルシラニルオキ
シメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テル(A)を固体で、および50mgのシュウ酸3-(tert-ブトキシカルボニル-2-(tert-
ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル(B)を固体で得た。 (A)¹H-NMR(CDCl₃):δ12.53(s，1H)，4.85(d，1H，J＝12Hz)，4.65(d，1H，J＝12
Hz)，3.90-3.60(m，3H)，2.94(d，1H，J＝15Hz)，2.63(dd，1H，J＝15,11Hz)，1
.63(s，9H)，1.61(s，9H)，0.98(t，9 H，J＝7.8Hz)，0.64(q，6H，J＝7.8Hz)。
(B)¹H-NMR(CDCl₃):δ12.47(s，1H)，4.82(q，2H，J＝14Hz)，4.43(m，2H)，4.01
(m，1H)，2.97(d，1H，J＝14Hz)，2.69(dd，1H，J＝19.9Hz)，1.63(s，9H)，1.6
1(s，9 H)，1.58(s，9H)。

【０３０３】テトラヒドロフラン(10mL)中の、上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7
-トリエチルシラニル-オキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-
カルボン酸tert-ブチルエステル(4.5g，8.5mmol)の溶液に、室温で0.5N 塩酸(2.
0mL)を添加した。

【０３０４】溶液を室温で0.5時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を添加し、得られた溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真
空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンの10％混合物を溶離剤として
用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒
を真空下で蒸発させて、3.0g(84％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-
ヒドロキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブ
チルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ 12.53(s，1H)，4.86(d，1H，J＝12Hz)，4.60(d，1H，J＝12H
z)，3.853.65(m，3H)，2.85(d，1H，J＝15Hz)，2.65(dd，1H，J＝15HzおよびJ＝
11Hz)，1.63(s，9H)，1.61(s，9H)。

【０３０５】ジクロロメタン(10mL)中の上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-ヒド
ロキシ-メチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(3.0g，7.1mmol)の溶液に、室温でピリジン(2.5mL，28.5mmol)および
塩化4-ニトロ-ベンゼンスルホニル(4.7g，21.4mmol)を添加した。溶液を50℃に
まで加熱し、4.5時間撹拌した。溶液を室温にまで冷却し、0.5N 塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸
発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(0-100％)の勾配を溶離剤として用い
たシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真
空下で蒸発させて、3.6g(84％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(4-ニ
トロ-ベンゼンスルホニルオキシメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン
-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(CDCl₃):δ12.40(s，1H)，8.43(d，2H，J＝9.0Hz)，8.17(d，2H，J＝9.0H
z)，4.72(d，1H，J＝14Hz)，4.64(d，1H，J＝14Hz)，4.38-4.24(m，2H)，3.98-3
.86(m，1H)，2.92(d，1H，J＝17Hz)，2.65(dd，1H，J＝17およびJ＝12Hz)，1.63
(s，9H)，1.61(s，9H)。MS：m/z：598[M-H]^-。

【０３０６】 50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの溶液(1mL)に、シュウ酸3-(tert-ブ
トキシカルボニル-2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエ
ノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(50mg，0.092mmol)を室温で
添加した。溶液を３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメ
タンで洗浄し、濾過の後、25mg(73％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)：δ 12.32(s，1H)，4.82(d，1H，J＝15Hz)，4.68(d，1H，J＝1
5Hz)，4.37(s，1H)，3.92(m，1H)，2.93(d，1H，J＝16Hz)，2.60(dd，1H，J＝30
HzおよびJ＝10Hz)。MS：m/z：372[M-H]^-。

【０３０７】例22

【化３８】

【０３０８】 7-ヒドロキシメチル-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]
ピラン-3-カルボン酸無水エタノール(400mL)中の、2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-オ
ン(35g，0.27mol)、シアノ酢酸tert-ブチル(58.68mLg，0.4mol)、および硫黄(9.
47g，0.3mol)の混合物に、モルホリン(47mL，0.54mol)を添加し、得られた混合
物を45℃にまで16時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、ろ液をを真空下
で蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル(600mL)中に溶解させ、水(3×200mL
)、塩水(200m)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させ
た。残渣をジエチルエーテル(100mL)から結晶化させ、続いてジエチルエーテル
およびヘプタンの混合物(100mL，1：1)を添加した。沈殿物を濾過除去し、ジエ
チルエーテルおよびヘプタンの混合物(90mL，1：1)で洗浄し、真空下にて50℃で
52時間乾燥させ、NMRによれば5および7幾何異性体の混合物44.51gを得た。幾何
異性体の混合物(44.51g)をジエチルエーテル(500mL)中に懸濁させ、室温で96時
間、および還流温度で２時間撹拌した。室温にまで冷却した後、沈殿物を濾過除
去し、ジエチルエーテルおよびヘプタン(100mL，1：1)の混合物で洗浄し、真空
下にて50℃で乾燥させた後、22.12g(29％)の2-アミノ-5-ヒドロキシメチル-4,7-
ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で
得た。

【０３０９】全てのろ液を貯留し、これを真空下で蒸発させ、幾何異性体の混合物55gを得
た。40.16g(0.141mol)の該幾何異性体をジクロロメタン(450mL)中に溶解させ、
ジイソプロピル-エチルアミン(49.5mL，0.28mol)を添加し、混合物を０℃にまで
冷却した。クロロチエチルシラン(38.2mL，0.23mol)を滴下添加し、混合物を10
分、および室温で15分撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液(3×15
0mL)、塩水(3×150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸
発させた。残渣(70.4g)を２つに分配し、これらを、酢酸エチル／ヘキサン(1：2
0)の混合物を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィ(2l シリカゲル)
にかけた。2-アミノ-5トリエチルシラニルオキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエ
ノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび2-アミノ-7-トリエチ
ルシラニル-ヒドロキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボ
ン酸tert-ブチルエステルの純粋な分画を回収した。両方の異性体を含んだ分画(
18.84g)を、酢酸エチル／ヘキサン(1：20)の混合物を溶離剤として用いたフラッ
シュクロマトグラフィ(2l シリカゲル)にかけた。全量で28.1g(50％)の2-アミノ
-5-トリエチルシラニルヒドロキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラ
ン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。全量で18.2g(32％)の2-アミノ-7-
トリエチルシラニルヒドロキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3
-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。

【０３１０】ジクロロメタン(200mL)中に溶解させた上記2-アミノ-7-トリエチルシラニルヒ
ドロキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(18.2g，0.046mol)に、ジクロロメタン(30mL)中のイミダゾール-1-イ
ル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(17.9g，0.091mol)の混合物を窒素下で添加
した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残
渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解させ、1N 塩酸(3×50mL)、塩水(3×75mL)で洗浄
し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過して有機相を真空下で蒸発させ、定量的な収率で2-
(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-トリエチルシラニルオキシメチル-4,7-ジ
ヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルエステルを
油状物で得た。

【０３１１】テトラヒドロフラン(100mL)中の上記7-トリエチルシラニルエーテル(24.0g，0
.046mol)の混合物に、1N 塩酸(18mL)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌
した。酢酸エチル(150mL)を添加し、反応混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液(3
×100mL)、塩水(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過して溶媒を真空下
で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよびヘプタン(1：5)の混合物で粉砕し
、沈殿物を濾過除去し、ヘプタンで洗浄し、真空下にて50℃で16時間乾燥させ、
13.55g(57％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-ヒドロキシメチル-4,7-
ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で
得た。

【０３１２】上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-ヒドロキシメチル-4,7-ジヒドロ
-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(16mg，0.033mmol)
を、ジクロロメタン(1mL)中の50％トリフルオロ酢酸中に溶解させた。反応物を
室温で３時間撹拌した。揮発成分を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロ-メタン
で洗浄し、7mg(73％)の標題化合物を固体で得た。¹ H NMR(DMSO-d₆):δ12.32(s，1H)，4.62(s，1H)，4.12(m，1H)，3.62-3.78(m，2
H)，3.40-3.52(m，1H)，2.83(m，2H)。MS：m/z：300[M-H]^-。

【０３１３】例23

【化３９】

【０３１４】 7-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-3-イルメチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-
ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸テトラヒドロフラン(3mL)中の2-アミノ-7-ヒドロキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H
-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.13g，0.46mmol)の
溶液に、トリフェニルホスフィン(0.13g，0.51mmol)、およびチアゾリジン-2,4-
ジオン(60mg，0.51mmol)を添加した。反応混合物を、０℃にまで冷却し、ジイソ
プロピルアゾジカルボン酸塩(99μL，0.51mmol)をシリンジを介して添加した。
得られた混合物を18時間撹拌し、徐々に室温にまで加温した。揮発成分を真空下
で蒸発させ、得られた油状物を酢酸エチル(50mL)中で希釈した。有機相を飽和炭
酸水素ナトリウム(3×50mL)、塩水(3×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過
して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール(9：1)の
混合物を溶離剤として用いたを用いたフラッシュクロマトグラフィに供した。純
粋な分画を回収し(R_f=0.70)、溶媒を真空下で蒸発させて89mg(51％)の2-アミノ-
7-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-3-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]
ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.02(s，2H)，4.82(dm，1H)，4.13-4.02(bm，2H)，3.9
9(s，2H)，3.75-3.67(m，1H)，3.60(dd，1H，J＝14HzおよびJ＝3.3Hz)，2.81-2.
74(m，2H)，1.54(s，9H)。MS：APCI(+)：m/z：385.6[M+H]，。

【０３１５】テトラヒドロフラン(5mL)中の上記2-アミノ-7-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-3
-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチル
エステル(89mg)の溶液に、ミドアゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステ
ル(79mg，0.31mmol)を添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。揮発成分を真空下
で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、ジクロロメタン／メタノール(9：1)の
混合物を溶離剤として用いた分取用クロマトグラフィに供した。R_t＝0.72で溶出
した物質を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、40mg(25％)の2-(tert-ブトキシ
オキサリル-アミノ)-7-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-3-イルメチル)-4,7-ジヒド
ロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た
。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.53(s，1H)，5.03(dm，1H)，4.12-4.04(m，2H)，4.0
1(s，2H)，3.79-3.71(m，2H)，2.88(m，2H)，1.62(s，9H)，1.59(s，9H)。MS：A
PCI(+)：m/z：513.3[M+H]。

【０３１６】上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-3-
イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチル
エステル(40mg)をジクロロメタン(1mL)中の50％トリフルオロ酢酸中に溶解させ
、室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンおよ
びメタノールで粉砕し、真空下で乾燥させた後、18mg(87％)の標題化合物を固体
で得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆+CD₃OD)δ 4.98(dm，1H)，4.16(s，2H)，4.14-4.02(m，
2H)，3.78-3.72(m，2H)，2.91(m，2H)。APCI(-)：m/z：399[M-H]；LC-MS：s，99
%。

【０３１７】例24

【化４０】

【０３１８】 7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルオキシメチル)-2-(オ
キサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の、2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7
-ヒドロキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-
ブチルエステル(0.5g，1.2mmol)、2-ヒドロキシ-イソインドール-1,3-ジオン(0.
21g，1.3mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.35g，1.33mmol)の混合物を、窒
素雰囲気下で０℃にまで冷却し、ジエチルアゾジカルボン酸(DEAD)(205μL，1.3
3mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、徐々に室温にまで加温した。揮発
成分を真空下で蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル(50mL)中に溶解させた。有
機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(3×30mL)、水(3×50mL)で洗浄し、乾燥さ
せ(Na₂SO₄)、濾過して真空下で蒸発させた。残渣(1.02g)を、酢酸エチル／ヘキ
サン(1：2)の混合物を溶離剤として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ(3
00mL シリカゲル)に供した。純粋な分画を回収し、真空下で蒸発させた後、0.37
g(54％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ
-イソインドール-2-イルオキシメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-
3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。

【０３１９】上記ジ-tert-ブチルエステル(0.33g，0.59mmol)をジクロロメタン(2mL)中の25
％トリフルオロ酢酸中に溶解させた。反応物を室温で6.5時間撹拌した。揮発成
分を真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルおよびヘプタン(5mL，1：1)の
混合物を用いて粉砕した。沈殿物を濾過除去し、ヘプタンおよびジエチルエーテ
ルで洗浄し、真空下にて50℃で18時間乾燥させ、200mg(77％)の標題化合物を固
体で得た。M.p.251.5-254℃；C₁₉H₁₄N₂O₉Sの計算値：C，51.12％；H，3.16％；N
，6.28％。実測値：C，51.46％；H，3.71％；N，5.87％。

【０３２０】例25

【化４１】

【０３２１】 7-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸無水N,N-ジメチルホルムアミド(6mL)中の、4-ヒドロキシ-イソベンゾフラン-1
,3-ジオン(0.5g，3.03mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.05mL
，6.06mmol)を窒素下で添加した。溶液を氷浴で冷却しながら撹拌し、クロロメ
チルメチルエーテル(0.46mL，6.06mmol)を添加した。反応物を周囲温度にまでゆ
っくりと加温し、次いでさらに７時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して体積
を減らし、酢酸エチル(75mL)で希釈した。有機相を水(2×40mL)、塩水(20mL)で
洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、0.6g(95％)の
4-メトキシメトキシ-イソベンゾフラン-1,3-ジオンを固体で得た。¹ H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.81(t，1H，J＝8Hz)，7.62(d，1H，J＝8Hz)，7.59(d
，1H，J＝8Hz)，5.43(s，2H)，3.55(s，3H)。

【０３２２】 2-アミノ-7-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン
酸tert-ブチルエステル(0.15g，0.53mmol)および4-メトキシ-メトキシ-イソベン
ゾフラン-1,3-ジオン(135mg，0.64mmol)の混合物を蒸留して得たアセトニトリル
(7mL)に窒素下で添加した。フラスコを氷浴で撹拌しながら冷却し、1-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.12g，0.64mmol)、および
トリエチルアミン(0.22mL，1.59mmol)を添加した。反応物を周囲温度にまで加温
し、18時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(40mL)中に溶解
させた。有機相を1％塩酸(2×10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)、および塩
水(10mL)で洗浄した。得られた溶液を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下
で蒸発させて0.18gの粗製2-アミノ-7-(4-メトキシメトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラ
ン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得、これを更に精製することなく用いた
。¹ H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.65-7.58(m，2H)，7.51(d，1H，J＝8Hz)，6.00-5.86(
2s，2H)，5.39(s，2H)，4.94-4.89(m，1H)，4.18-4.02(m，2H)，3.86-3.65(m，2
H)，3.54(s，3H)，2.85-2.73(m，2H)，1.55(s，9H)。APCI-MS：m/z：475.4[M+H] ⁺ 。

【０３２３】蒸留して得たジクロロメタン(4mL)中の、粗製2-アミノ-7-(4-メトキシ-メトキ
シ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5
H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.18g)の溶液に、ミ
ドアゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(0.23g，1.2mmol)を窒素下
で添加した。反応物を３時間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル(30mL)中で再
構成した。有機相を、酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配(0から5％勾配)の勾配
を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。純粋な分画
を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、90mg(２工程で28％)の2-(tert-ブトキシ
オキサリル-アミノ)-7-(4-メトキシメトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン
酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 12.54(s，1H)，7.64(t，1H，J＝8Hz)，7.51(d，1H，J
＝8Hz)，7.46(d，1H，J＝8Hz)，5.40(s，2H)，5.11-5.07(m，1H)，4.16-4.08(m
，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.55(s，3H)，2.95-2.81(m，2H)，1.62(s，9H)，1.5
9(s，9H)。APCI-MS：m/z：603.8[M+H]⁺。

【０３２４】上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(4-メトキシメトキシ-1,3-ジオ
キソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,
3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(86mg，0.143mmol)を、50％トリ
フルオロ酢酸／ジクロロメタンの溶液(4mL)中に溶解させた。反応物を周囲温度
で７時間撹拌し、真空下で濃縮し、真空下でジクロロメタン(3×10mL)から蒸発
させた。得られた沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、55mg(8
6％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.34(s，1H)，11.10(s，1H)，7.63(t，1H，J＝8Hz
)，7.31(d，1H，J＝8Hz)，7.22(d，1H，J＝8Hz)，4.99-4.95(m，1H)，4.05-4.00
(m，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.76-3.66(m，2H)，2.88-2.80(m，2H)。APCI-MS：
m/z：447.4[M+H]⁺。HPLC(254.4nm)：R_t＝2.92分。

【０３２５】例26

【化４２】

【０３２６】 5-(5-メトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸標題化合物を、例25に記載の方法と同様に調製した。 M.p.234-236℃；C₂₀H₁₆N₂O₉S，0.25×H₂Oについての計算値：C，51.67％；H，3.
58％；N，6.03％。実測値：C，51.97％；H，3.92％；N，6.06％。

【０３２７】例27

【化４３】

【０３２８】 7-(5,7-ジオキソ-5,7-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]イソインドール-6-イ
ルメチル-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カ
ルボン酸標題化合物を、例25に記載の方法と同様に調製した。 M.p.239.5-242.5℃；C₂₀H₁₄N₂O₁₀S，0.1×H₂Oについての計算値：C，50.45％；H
，3.01％；N，5.88％。実測値：C，51.06％；H，3.43％，N，5.93％。

【０３２９】例28

【化４４】

【０３３０】 7-(((ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル)アミノ)メチル)-2-(オキサリル
-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸フタルイミドアセトアルデヒドジエチルアセタール(100g，0.38mol)および1N
塩酸(600mL)を混合し、還流温度で５分、又は均一の溶液を得るまで撹拌した。
反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過除去し、真空下で50℃で16時間乾燥させ、63
.3g(88％)のフタルイミド-アセトアルデヒドを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.58(s，2H)，7.76-7.78(m，2H)，7.90-7.92(m，2H)，
9.67(s，1H)。

【０３３１】ベンゼン(600mL)中のフタルイミドアセトアルデヒド(64g，0.34mol)およびtra
ns-1-メトキシ-3-(トリメチルシリルオキシ)-1,3-ブタジエン(81.5g，0.38mol)
の混合物を15分撹拌し、窒素下でジクロロメタン(55.5mL，0.17mol)中の塩化亜
鉛ジエチルエーテル複合体の45％溶液を０℃で滴下添加した。反応物を室温にま
で一晩加温した。反応混合物に水(500mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチ
ル(200mL)で抽出した。有機抽出物を、1.0N 塩酸(2×200mL)、および塩水(200mL
)で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸
発させて、ゆっくりと結晶化する油状物(98g)を得た。この固体に、酢酸エチル
およびジエチルエーテルの混合物(400mL，1：1)を添加し、得られた沈殿物を濾
過除去し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、50℃で１時間乾燥させ、59.8g(69
％)の2-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-イソインドール-1,3
-ジオンを固体で得た。ろ液を真空下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチルおよびヘ
プタンの混合物(1：2)を溶離剤として用いたシリカゲル上(1L)のカラムクロマト
グラフィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒をほぼ乾燥するまで真空下
で蒸発させ、固体を濾過除去し、真空下にて50℃で16時間乾燥させ、さらに15g(
17％)の2-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-イソインドール-1
,3-ジオンを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.61(d，2H)，3.85(dd，1H)，4.18(dd，1H)，4.76(m，
1H)，5.43(d，1H)，7.28(d，1H)，7.69-7.77(m，2H)，7.84-7.88(m，2H)。

【０３３２】 2-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル)-イソインドール-1,3-ジ
オン(13g，0.051mol)を酢酸エチル(250mL)中に溶解させ、Parrボトル内に配した
。10％Pd／C(1.5g)を慎重に添加し、混合物を水素の30psi圧下で6.5時間振とう
した(Parr装置)。濾過に続き、真空下での酢酸エチルの蒸発を経て、11.5gの粗
製2-(4-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-イソインドール-1,3-ジオ
ンを、次なる工程にとって充分な純度で得た。分析的に純粋な化合物を、ヘキサ
ン／酢酸エチルの混合物を勾配(100／0から50／50へ)を用いたシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィを用いて少量のサンプルを精製することにより得られた。
純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、142mg(55％)の2-(4-オキソ-
テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-イソインドール-1,3-ジオンを固体で得た
。¹ H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 2.30-2.68(m，4H)，3.62(m，1H)，3.74(m，1H)，4.00
(m，2H)，7.75(m，2H)，7.88(m，2H)。

【０３３３】エタノール(250mL)中の、2-(4-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-
イソインドール-1,3-ジオン(11.5g，44mmol)、tert-ブチルシアノアセテート(6.
9g，49mmol)、および元素状の硫黄(1.6g，49mmol)の混合物を、モルホリン(15mL
)に添加し、得られた混合物を50℃で16時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾
過して沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、6.
5g(35％)の2-アミノ-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
チル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステ
ルを固体で得た。

【０３３４】ろ液を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(200mL)中に溶解させ、水(2×100
mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発さ
せて、6.0g(33％)のほぼ幾何異性体である純粋な2-アミノ-7-(1,3-ジオキソ-1,3
-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラ
ン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。

【０３３５】 2-アミノ-5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7
-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.50(s，9H)，2.54-2.63(m，1H)，2.84-2.90(m，1H)
，3.79(q，1H)，3.96-4.04(m，2H)，4.48-4.62(m，2H)，5.91(bs，2H，NH2)，7.
70(m，2H)，7.84(m，2H)。

【０３３６】 2-アミノ-7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7
-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.50(s，9H)，2.71-2.90(m，2H)，3.67-3.77(m，2H)
，4.02-4.15(m，2H)，4.90(m，1H)，6.04(bs，2H，NH2)，7.70(m，2H)，7.84(m
，2H)。

【０３３７】エタノール(100mL)中の2-アミノ-7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-
ブチルエステル(6.0g，0.014mol)の溶液に、ヒドラジン水和物(1.4mL，0.029mol
)を添加した。混合物を還流温度で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過
して溶媒を真空下で蒸発させた。

【０３３８】残渣をジエチルエーテル(200mL)中に溶解させ、水(100mL)、塩水(100mL)で洗
浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させて、2.9g(71％)の2-
アミノ-7-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸te
rt-ブチルエステルを油状物で得た。

【０３３９】ジクロロ-メタン(100mL)中の、2-アミノ-7-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チ
エノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.4g，4.92mmol)、トリ
エチルアミン(2mL)の氷冷した混合物に、ジクロロメタン(25mL)中のベンゾ[1,3]
ジオキソール-5-塩化カルボニル(1.0g，5.41mmol)の溶液を1.5時間に亘って滴下
添加した。氷冷した反応混合物をさらに0.5時間撹拌した。揮発成分を真空下で
蒸発させ、残渣を酢酸エチル(200mL)中に溶解させ、水(2×100mL)、塩水(100mL)
で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣(2g)を
、酢酸エチル／ヘキサン(1：2)の混合物を溶離剤として用いたフラッシュカラム
クロマトグラフィ(１ｌシリカゲル)に供した。純粋な分画を回収し、真空下で
蒸発させた後、0.3g(14％)の2-アミノ-7-(((ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボ
ニル)アミノ)-メチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸ter
t-ブチルエステルを油状物で得た。ＴＬＣ：R_f＝0.44(酢酸エチル／ヘプタン 1
：1)。

【０３４０】乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の、上記2-アミノ-7-(((ベンゾ[1,3]ジオキ
ソール-5-カルボニル)-アミノ)メチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-
3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.3g，0.69mmol)、イミダゾール-1-イル-オ
キソ-酢酸tert-ブチルエステル(0.16g，0.83mmol)の混合物を室温で16時間撹拌
した。揮発成分を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解させ、
水(2×50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過して溶媒を真空下
で蒸発させた。残渣(0.35g)を、酢酸エチル／ヘキサン(1：1)の混合物を溶離剤
として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ(500mL シリカゲル)に供した。
純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(5mL
)を用いて粉砕し、濾過除去し、真空下にて50℃で５時間乾燥させ、0.17g(44％)
の7-(((ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニル)アミノ)メチル)-2-(tert-ブト
キシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸t
ert-ブチルエステルを固体で得た。ＴＬＣ：R_f＝0.37(酢酸エチル／ヘプタン 1.
1)。

【０３４１】上記ジ-tert-ブチルエステル(0.17g，0.30mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中
の25％トリフルオロ酢酸中に溶解させた。反応物を室温で5.5時間撹拌した。揮
発成分を真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(10mL)を用いて粉砕した。
沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて50℃で72時間乾燥
させ、100mg(74％)の標題化合物を固体で得た。M.p.227-230℃；C₁₉H₁₆N₂O₉S，0
.5×H₂Oについての計算値：C，49.89％；H，3.75％；N，6.12％。実測値：C，50
.02％；H，3.68％；N，5.98％。

【０３４２】例29

【化４５】

【０３４３】 7-(3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)ウレイドメチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,
7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸ジクロロメタン(1mL)中の2-アミノ-7-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[
2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(64mg，0.22mmol)の溶液に、2,
4-ジメトキシフェニルイソシアネート(40mg，0.22mmol)を添加した。反応混合物
を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(30mL)を用
いて希釈し、飽和炭酸ナトリウム(3×25mL)、塩水(3×25mL)で洗浄し、乾燥させ
(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を分取用薄膜クロマトグラ
フィ(100％ジクロロメタン)に供した。R_f＝0.8 を分離し、溶媒を真空下で蒸発
させて55mg(53％)の2-アミノ-7-(3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)ウレイドメチル)
-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油
状物で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.75(d，1H，J＝9.6Hz)，7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，6.4
5(m，3H)，5.00(bs，2H)，4.68(m，1H)，4.12(m，2H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3
H)，3.76-3.67(m，1H)，3.30(dd，1H，J＝14HzおよびJ＝6.9Hz)，2.76(m，2H)，
1.55(s，9H)。MS：APCI(+)：m/z：464.3[M+H]。

【０３４４】ジクロロメタン(1mL)中の、上記2-アミノ-7-(3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)ウ
レイドメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(47mg，0.11mmol)の溶液に、トリエチルアミン(28μL，0.22mmol)お
よびミドアゾール-1-イルオキソ-酢酸tert-ブチルエステル(40mg，0.22mmol)を
添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。揮発成分を真空下で蒸発させ、残渣
を酢酸エチル(35mL)で希釈した。有機相を飽和炭酸ナトリウム(3×25mL)、塩水(
3×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。得
られた油状物を、分取用薄膜クロマトグラフィ(60％酢酸エチル／40％ヘキサン)
に供した。純粋な2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(3-(2,4-ジメトキシ-
フェニル)ウレイドメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン
酸tert-ブチルエステル34mg(58％)を油状物で分離した。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 12.49(s，1H)，7.70(d，1H，J＝9.6Hz)，6.62(bs，1H
)，6.47(m，3H)，5.02(bs，1H)，4.84(m，1H)，4.19(dm，1H)，3.82(s，3H)，3.
79(s，3H)，3.75-3.70(m，1H)，3.36(dd，1H，J＝13.5HzおよびJ＝7.5Hz)，2.87
(m，2H)，1.61(s，9H)，1.60(s，9H)。MS：APCI(+)：m/z：592.4[M+H]。

【０３４５】上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)
ウレイドメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブ
チルエステル(34mg)を、ジクロロメタン(2mL)中の20％トリフルオロ酢酸中に溶
解させ、室温で３時間撹拌した。揮発成分を真空下で蒸発させ、残渣をジエチル
エーテル(2x)で粉砕し、濾過除去し、少量のジクロロメタンで洗浄し、真空下で
乾燥させた後、16mg(89％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ 7.66(d，1H，J＝9Hz)，6.53(d，1H，J＝2.7Hz)，6.44
(dd，2H，J＝9HzおよびJ＝2.7Hz)，4.82(m，1H)，4.2(m，2H)，3.82(s，3H)，3.
76(s，3H)，3.67(dd，2H，J＝13HzおよびJ＝4.5Hz)，2.94(m，2H)。MS：APCI(+)
：m/z：480.3[M+H];。

【０３４６】例30

【化４６】

【０３４７】 2-(オキサリル-アミノ)-5-フェニルカルバモイル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,
3-c]ピラン-3-カルボン酸ベンゼン(12mL)中の、グリオキシル酸エチルエステル、ポリマー形(2.02g，8.
9mmol)、および(3-メトキシ-1メチレン-アリールオキシ)トリメチルシラン(1.9m
L，8.9mmol，Danishefskyのジエン)の溶液を、窒素下に置いた。塩化亜鉛(テト
ラヒドロフラン中に0.5N，8.9mL，4.45mmol)を添加し、反応物を周囲温度で72時
間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、1N 塩酸(2
0mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)、および塩水(20mL)で洗浄した。有機相を
乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／
ヘキサン(1：2)の混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィによ
り精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて1.2g(75％)の4-オ
キソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸エチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.40(d，1H，J＝6Hz)，5.48(d，1H，J＝6Hz)，5.01(t
，1H，J＝8Hz)，4.28(q，2H，J＝7Hz)，2.85(d，2H，J＝8Hz)，1.29(t，3H，J＝
7Hz)。

【０３４８】酢酸エチル(12mL)中の上記4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸エ
チルエステル(1.0g，5.9mmol)の溶液に、活性炭上の10％パラジウム(0.15g)を添
加した。反応物をParr水素化装置にて水素雰囲気(30 psi)下で1.5時間振とうし
た。混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジエチルエ
ーテルを溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。純粋
な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、0.6g(60％)の4-オキソ-テトラヒ
ドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸エチルを油状物で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.41-4.35(m，1H)，4.26(q，2H，J＝7Hz)，3.81-3.70(
m，1H)，2.73-2.58(m，3H)，2.44-2,36(m，1H)，1.29(t，3H，J＝7Hz)。

【０３４９】無水エタノール(6mL)中の4-オキソ-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸エ
チル(0.6g，3.5mmol)の溶液に、硫黄(0.12g，3.85mmol)およびシアノ酢酸tert-
ブチル(0.64g，4.55mmol)を添加した。溶液を窒素下にて50℃で油浴で撹拌し、
モルホリン(0.61mL，7.0mmol)を添加した。反応物を18時間撹拌し、次いで周囲
温度にまで冷却し、過剰な硫黄を濾過により除去した。ろ液を真空下で濃縮し、
酢酸エチル(50mL)中で再構成した。有機相を塩水(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ(
Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(
20から25％勾配)の勾配を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィによ
り精製した。２つの異性体の純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて0.
47gの2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3,5-ジカルボン酸3-tert
-ブチルエステル5-エチルエステル(A)および0.3gの2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-
チエノ[2,3-c]ピラン-3,7-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル7-エチルエステ
ル(B)を、合わせて62％収率で得た。 (A)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ5.96(bs，2H)，4.77-4.61(m，2H)，4.32-4.18(m，3
H)，3.19-3.12(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，1.52(s，9H)，1.29(t，3H，J＝7Hz)
。 (B)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ5.10(s，1H)，4.28-4.13(m，3H)，3.98-3.91(m，1H
)，2.82-2.76(m，2H)，1.51(s，9H)，1.31(t，3H，J＝7Hz)。

【０３５０】上記2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3,5-ジカルボン酸3-ter
t-ブチルエステル5-エチルエステル(275mg，0.84mmol)をエタノール(4mL)および
テトラヒドロフラン(1mL)の混合物中に溶解させた。水酸化ナトリウム(1N，1.6m
L，1.68mmol)を添加し、反応物を周囲温度で５時間撹拌した後、ＴＬＣ分析によ
れば反応は完全であった。反応物をpHメーターを用いてモニターし、1N 塩酸を
用いてpH＝6.9にまで中和した。溶液を真空下で濃縮し、2-アミノ-4,7-ジヒドロ
-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3,5-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステルを固体で得
た。塩化ナトリウムが不純物として残存した。¹ H-NMR(300MHz，CD3OD)δ 4.67-4.54(m，2H)，4.00-3.95(m，1H)，3.20-3.12(m
，1H)，2.74-2.63(m，1H)，1.54(s，9H)。APCI-MS：m/z：300[M+H]⁺。

【０３５１】蒸留ジクロロメタン(4mL)中の、上記2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c
]ピラン-3,5-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル(94mg，0.31mmol)および1-(3-
ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(72mg，0.37mmol)のの
溶液に、アニリン(32μL，0.34mmol)、続いて2,6-ルチジン(0.11mL，0.93mmol)
を窒素下で添加した。

【０３５２】反応物を72時間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル(30mL)中で再構成した。
有機相を1％塩酸(10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)、塩水(10mL)で洗浄し
、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、51mg(45％)の2-アミ
ノ-5-フェニルカルバモイル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン
酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.40(s，1H)，7.60(d，1H，J＝7Hz)，7.49(d，1H，J＝
8Hz)，7.34(t，1H，J=8Hz)，7.32(t，1H，J＝8Hz)，7.13(t，1H，J＝7Hz)，6.03
(s，2H)，4.82-4.73(m，2H)，4.25-4.22(m，1H)，3.43-3.38(m，1H)，2.79-2.72
(m，1H)，1.54(s，9H)。APCI-MS：m/z：375.5[M+H]⁺。

【０３５３】蒸留して得たジクロロメタン(3mL)中の上記2-アミノ-5-フェニルカルバモイル
-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(51m
g，0.14mmol)の溶液に、ミドアゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル
(80mg，0.42mmol)およびトリエチルアミン(38μL，0.28mmol)を窒素下で添加し
た。反応物を４時間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル(25mL)中で再構成した
。有機相を1％塩酸(2×5mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)、塩水(5mL)で洗浄
し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物質を、4％
酢酸エチル／ジクロロメタンの混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマト
グラフィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、41
mg(２工程に亘り26％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-フェニルカル
バモイル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テルを得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.56(s，1H)，8.40(s，1H)，7.59(d，2H，J＝8Hz)，7
.33(t，2H，J＝8Hz)，7.12(t，1H，J＝7Hz)，5.01-4.85(m，2H)，4.27-4.22(m，
1H)，3.54-3.47(m，1H)，3.892.79(m，1H)，1.60(s，9H)，1.58(s，9H)。APCI-M
S：m/z：503.2[M+H]⁺。

【０３５４】上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-フェニルカルバモイル-4,7-ジヒ
ドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(37mg，0.074m
mol)をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(3mL)の50％溶液中に溶解させた。反
応物を周囲温度で７時間撹拌し、真空下で濃縮し、真空下でジクロロメタン(3×
10mL)から蒸発させた。得られた沈殿物をエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾
燥させ、18mg(62％)の標題化合物を得た。¹ H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.32(s，1H)，9.85(s，1H)，7.69(d，2H，J＝8Hz)
，7.31(t，2H，J＝8Hz)，7.07(t，1H，J＝7Hz)，4.98(d，1H，J＝15Hz)，4.83(d
，1H，J＝15Hz)，4.35-4.31(m，1H)，3.23(d，1H，J＝17Hz)，2.84(dd，1H，J＝
17HzおよびJ＝10Hz)。APCI-MS：m/z：391.3 [M+H]⁺。HPLC(254.4nm)：R_t＝3.22
分。

【０３５５】例31

【化４７】

【０３５６】 5-ベンジルカルバモイル-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,
3-c]ピラン-3-カルボン酸蒸留して得たジクロロメタン(4mL)中の、2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2
,3-c]ピラン-3,5-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル(101mg，0.34mmol，例31
において調製)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒ
ドロクロリド(78mg，0.41mmol)の溶液に、ベンジルアミン(40μL，0.37mmol)、
続いて2,6-ルチジン(0.12mL，1.02mmol)を窒素下で添加した。反応物を72時間撹
拌し、真空下で濃縮し、エチル酢酸(30mL)中で再構成した。有機相を１% 塩酸(1
0mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて72mg(56 %)の2-アミノ
-5-ベンジルカルバモイル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸
tert-ブチルエステルを得た。¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.36-7.28(m，5H)，4.6
6(s，2H)，4.44(d，2H，J＝5Hz)，4.17-4.13(m，IH)，3.40-3.33(m，IH)，2.75-
2.66(m，IH)，1.54(s，9H)。APCI-MS：m/z：389.5[M+H]⁺。

【０３５７】蒸留して得たジクロロメタン(4mL)中の、上記2-アミノ-5-ベンジルカルバモイ
ル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3,カルボン酸tert-ブチルエステル(7
2mg，0.19mmol)の溶液に、ミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル
(0.11g，0.57mmol)およびトリエチルアミン(51μL，0.38mmol)を窒素下で添加し
た。反応物を４時間撹拌し、真空下で濃縮し、エチル酢酸(25mL)中で再構成した
。有機相を1% 塩酸(2×5mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)、塩水(5mL)で洗浄
し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物質を、酢酸
エチル／ジクロロメタン(5から10％勾配)の勾配を溶離剤として用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発
させて、42mg(２工程に亘り24％)の5-ベンジルカルバモイル-2-(tert-ブトキシ
オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3,カルボン酸tert-
ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 12.56(s，1H)，7.37-7.29(m，5H)，6.97(t，1H，J＝6
Hz)，4.894.77(m，2H)，4.58-4.46(m，2H)，(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，2.84-
2.76(m，1H)，1.61(s，9H)，1.60(s，9H)。APCI-MS：m/z：517.3[M+H]⁺。

【０３５８】上記5-ベンジルカルバモイル-2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒ
ドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3,カルボン酸tert-ブチルエステル(36mg，0.07mm
ol)を、50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(3mL)の溶液中に溶解させた。反
応物を周囲温度で７時間撹拌し、真空下で濃縮し、真空下でジクロロメタン(3×
10mL)から蒸発させた。得られた沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾
燥させ14mg(50％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.31(s，1H)，8.48(t，1H，J＝6Hz)，7.31-7.20(m
，5H)，4.91(d，1H，J＝15Hz)，4.76(d，1H，J＝15Hz)，4.32-4.29(m，2H)，4.2
0-4.16(m，1H)，3.22(m，1H，水により部分的に不明瞭)，2.70-2.63(m，1H)。AP
CI-MS：m/z：405.2[M+H]⁺。HPLC(254.4nm)：R_t＝3.06分。

【０３５９】例32

【化４８】

【０３６０】 2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3,7-ジカルボ
ン酸7-エチルエステル蒸留して得たジクロロメタン(3mL)中の2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3
-c]ピラン-3,7-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル7-エチルエステル(60mg，0.
18mmol)の溶液に、ミドアゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(0.11
g，0.54mmol)およびトリエチルアミン(50μL，0.36mmol)を窒素下で添加した。
反応物を４時間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル(20mL)中で再構成した。有
機相を1％塩酸(2×5mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)、塩水(5mL)で洗浄し、
乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物質を、酢酸エチ
ル／ジクロロメタンの6％混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラ
フィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、78mg(9
5％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピ
ラン-3,7-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル7-エチルエステルを油状物で得た
。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.54(s，1H)，5.28(s，1H)，4.27(q，2H，J＝7Hz)，4
.25-4.18(m，1H)，4.04-3.96(m，1H)，2.96-2.80(m，2H)，1.60(s，9H)，1.57(s
，9H)。LC-MS：R_t＝3.97分，456.3[M+H]⁺。

【０３６１】上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピ
ラン-3,7-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル7-エチルエステル(72mg，0.16mmo
l)をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(4mL)50％溶液中に溶解させた。反応物
を周囲温度で７時間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣を真空下でジクロロメタン(3
×10mL)から蒸発させた。得られた沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、真空下で
乾燥させ48mg(88％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.34(s，1H)，5.47(s，1H)，4.19(q，2H，J＝7Hz)
，3.98-3.94(m，2H)，2.90-2.78(m，2H)，1.23(t，3H，J＝7Hz)。APCI-MS：m/z
：344.2[M+H]⁺。HPLC(254.4nm)：R_t＝2.82分。

【０３６２】例33

【化４９】

【０３６３】 7-ベンジルカルバモイル-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,
3-c]ピラン-3-カルボン酸エタノール(3mL)中の2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3,7-ジ
カルボン酸3-tert-ブチルエステル7-エチルエステル(0.12g，0.37mmol)の溶液に
、最小限の量の水に溶解した水酸化カリウム(56mg，1.0mmol)を添加した。混合
物を24時間撹拌し、その後1N 塩酸をpH＝7まで添加した。溶液を真空下で濃縮し
、残渣を酢酸エチル(35mL)および水(10mL)の間で分配した。層を分離し、1％塩
酸(1mL)を水相に添加した。次いで水相をさらに酢酸エチル(3×15mL)を用いて抽
出し、合体した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過した。トリ
エチルアミン(3滴下)を溶液に添加し、酸感受性を有する化合物を安定させた。
溶液を真空下で濃縮し、2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3,7-
ジカルボン酸3-tert-ブチルエステルトリエチルアミン塩(約0.13g)を固体で得た
。¹ H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.01(s，1H)，4.28-4.23(m，1H)，3.90-3.85(m，1H)，
2.88-2.71(m，3H)，1.56(s，9H)。

【０３６４】上記2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3,7-ジカルボン酸3-ter
t-ブチルエステルトリエチルアミン塩(0.12g，0.30mmol)および1-(3-ジメチルア
ミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(71mg，0.36mmol)の溶液を、蒸留
して得たアセトニトリル中で窒素下にて調製した。ベンジルアミン(36μL，0.33
mmol)、続いて2,6-ルチジン(70μL，0.60mmol)を添加した。反応物を周囲温度で
18時間撹拌し、その後真空下で濃縮し、酢酸エチル(30mL)中で再構成した。有機
相を1％塩酸(2×5mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×5mL)、および塩水(10mL)で
洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗製2-アミノ-7
-ベンジルカルバモイル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸te
rt-ブチルエステルを得、これを精製することなく用いた。

【０３６５】蒸留して得たジクロロメタン(3mL)中の上記粗製2-アミノ-7-ベンジルカルバモ
イル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
(77mg，0.2mmol)の溶液に、ミドアゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエス
テル(0.11g，0.6mmol)およびトリエチルアミン(55μL，0.4mmol)を窒素下で添加
した。反応物を５時間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル(20mL)中で再構成し
た。有機相を1％塩酸(2×5mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)、塩水(5mL)で洗
浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物質を、５
％酢酸エチル／ジクロロメタンの混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマ
トグラフィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、
29mg(２段階に亘り19％)の7-ベンジルカルバモイル-2-(tert-ブトキシオキサリ
ル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエ
ステルを油状物で得た。¹ H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ 12.49(s，1H)，7.35-7.26(m，5H)，6.96(t，1H，J＝6
Hz)，5.20(s，1H)，4.55-4.41(m，2H)，4.22-4.17(m，1H)，3.87-3.81(m，1H)，
2.97-2.84(m，2H)，1.61(s，9H)，1.59(s，9H)。APCI-MS：m/z:[M-H]^-。

【０３６６】上記7-ベンジルカルバモイル-2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒ
ドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(29mg，0.06mm
ol)をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの50％溶液(2mL)中に溶解させた。反応
物を周囲温度で７時間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(3×10mL
)から真空下で蒸発させた。得られた沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、真空下
で乾燥させて18mg(80％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 12.33(s，1H)，8.67(t，1H，J＝6Hz)，7.30-7.21(m
，5H)，5.23(s，1H),(m，2H)，4.13-4.10(m，1H)，3.88-3.85(m，1H)，2.86(bs
，2H)。APCI-MS：m/z：405[M+H]⁺。HPLC(254.4nm)：R_t＝3.12分。

【０３６７】例34

【化５０】

【０３６８】 7-((2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-アセチルアミノ)-メチル)-2-(オキサ
リル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸ジクロロメタン(3mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物中の(4-
メタンスルホニル-フェニル)-酢酸(90.4mg，0.42mmol)の溶液を０℃にまで冷却
し、ジイソプロピル-エチルアミン(306μL，1.76mmol)、ジイソプロピルアゾジ
カルボン酸塩(72μL，0.45mmol)および1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(56.6m
g，0.42mmol)を添加した。20分撹拌した後、ジクロロメタン(1mL)中に溶解した2
-アミノ-7-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸t
ert-ブチルエステル(100mg，0.35mmol)をシリンジを介して添加した。反応混合
物をゆっくりと室温にまで加温しながら18時間撹拌した。揮発成分を真空下で蒸
発させ、残渣を酢酸エチル(50mL)を用いて希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナト
リウム(3×50mL)、1％塩酸(3×50mL)、塩水(3×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄ )、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた油状物を、メタノール／ジク
ロロメタン(1：9)の混合物を溶離剤として用いた分取用薄膜クロマトグラフィに
供した。R_f=0.5 で分画を分離した後、溶媒を真空下で蒸発させ、115mg(69％)の
2-アミノ-7-((2-(4-メタンスルホニル-フェニル)アセチルアミノ)-メチル)-4,7-
ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物
で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.87(d，2H，J＝8.7Hz)，7.39(d，2H，J＝7.5Hz)，5.9
1(bs，2H)，4.65(m，1H)，4.09(dt，1H，J＝7.8HzおよびJ＝3.3Hz)，3.85-3.65(
m，2H)，3.61(s，2H)，3.45-3.38(m，2H)，3.05(s，3H)，2.75(m，2H)，1.56(s
，9H)。MS：APCI(+)：m/z：481[M+H]。

【０３６９】ジクロロメタン(3mL)中の上記2-アミノ-7-((2-(4-メタンスルホニル-フェニル
)アセチルアミノ)-メチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン
酸tert-ブチルエステル(110mg，0.23mmol)の溶液に、トリエチルアミン(96111,0
.69mmol)およびミドアゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(134mg，
0.69mmol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で
濃縮し、酢酸エチル(50mL)中に希釈し、飽和炭酸ナトリウム(3×50mL)、塩水(3
×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。得ら
れた油状物を、メタノール／ジクロロメタンの混合物(1：9)を用いた分取用薄膜
クロマトグラフィに供した。R_f=0.5で分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて
、70mg(50％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-((2-(4-メタンスルホニ
ル-フェニル)アセチルアミノ)-メチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-
3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.49(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8.1Hz)，7.46(d，2H，
J＝8.1Hz)，5.88(bs，1H)，4.78(m，1H)，4.15(dt，1H，J＝12HzおよびJ＝4Hz)
，3.86-3.71(m，2H)，3.64(s，2H)，3.42-3.34(m，2H)，3.04(s，3H)，2.85(m，
2H)，1.62(s，9H)，1.61(s，9H)。MS：APCI(+)：m/z：609(M+H)[minor]，m/z：4
97(-2 tertブチル)[major];。

【０３７０】ジクロロメタン(2mL)中の50％トリフルオロ酢酸中に溶解させた上記2-(tert-
ブトキシオキサリル-アミノ)-7-((2-(4-メタンスルホニルフェニル)アセチルア
ミノ)-メチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(60mg，0.098mmol)を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で
濃縮し、残渣をジエチルエーテル(3×)で粉砕し、真空下で乾燥させ、45mg(92％
)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 12.34(s，1H)，8.47(m，1H)，7.82(d，2H，J＝7.8H
z)，7.50(d，2H，J＝7.8Hz)，4.75(bs，1H)，4.10(m，1H)，3.69(m，1H)，3.60(
d，2H，J＝3.6Hz)，3.52(m，1H)，3.35(m，2H)，3.18(s，3H)，2.83(m，2H)。MS
：APCI(-)：m/z：495[M-H];。

【０３７１】例35

【化５１】

【０３７２】 2(3-カルボキシ-2-(オキサリール-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピ
ラン-5vlメチル)カルバモイル)ニコチン酸 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエ
ノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(164mg，0.58mmol)を、フロ
[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン(86.1mg，0.58mmol)とともに20時間80℃で、テトラ
ヒドロフラン(1.0mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.25mL)の混合物中で撹
拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)中に溶解させ、水
(3×30mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発
させた。残渣(78mg)を分取用ＴＬＣ(ヘキサン／酢酸エチル、50：50)により精
製し、２つの生成物を得た：2-((2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニル-4,7-ジ
ヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-5-イルメチル)カルバモイル)ニコチン酸(A)(27
.9mg，11％)および2-アミノ-5-(5,7-ジオキソ-5,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリ
ジン-6-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert
ブチルエステル(B)(21.3mg，9％)。 (A)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.02(s，1H)，8.74(d，1H，J＝3.3Hz)，8.14(d，1H
，J＝7.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝4.8HzおよびJ＝5.1Hz)，6.71(m，1H)，5.98(s，
2H)，4.63(s，2H)，4.00(m，1H)，3.42(m，1H)，2.90(dd，1H，J＝3.3HzおよびJ
＝3.6Hz)，2.59(dd，1H，J＝11HzおよびJ＝11Hz)，1.48(s，9H)。MS m/z ：434[
M+H]⁺； (B)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.99(d，1H，J＝5.1Hz)，8.20(d，1H，J＝9Hz)，7.
64(dd，1H，J＝5.7HzおよびJ＝4.8Hz)，5.94(s，2H)，4.60(d，1H，J＝14Hz)，4
.51(d，1H，J＝14Hz)，4.05(m，2H)，3.87(d，1H，J＝12.5Hz)，2.92(d，1H，J
＝17Hz)，2.61(m，1H)，1.53(s，9H)。MS：APCI(+)：m/z：416[M+1][minor]，36
0(M-tert-ブチル)[major]。

【０３７３】テトラヒドロフラン(2mL)中の上記2-((2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニル-
4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-5-イルメチル)カルバモイル)ニコチン酸
(27.9mg，0.064mmol)の溶液に、ミドアゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチル
エステル(38mg，0.193mmol)およびトリエチルアミン(9μL，0.064mmol)を添加し
た。得られた混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジ
クロロメタン(20mL)中に溶解し、水(3×10mL)で洗浄した。抽出物を乾燥させ(Mg
SO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を分取用ＴＬＣ(0.5mm，ヘキサ
ン／酢酸エチル、1/1から2/3 勾配)により精製した。溶媒を真空下で蒸発させた
後、917mg(46％)の2-(3-tert-ブトキシカルボニル-2-(tert-ブトキシオキサリル
-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-5-イルメチル)カルバモイル)
ニコチン酸を分離した。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 9.04(s，1H)，8.75(s，1H)，8.15(d，1H，J＝7.5Hz
)，7.42(dd，1H，J＝6.9HzおよびJ＝5.1Hz)，6.73(m，1H)，4.81(dd，2H，J＝15
.3HzおよびJ＝14.4Hz)，4.03(m，1H)，3.83(m，1H)，3.47(m，1H)，2.99(d，1H
，J＝17.1Hz)，2.59(dd，1H，J＝11.1HzおよびJ＝10.8Hz)，1.61(s，9H)，1.48(
s，9H)。MS：m/z：506[M-55]。

【０３７４】上記2-(3-tert-ブトキシカルボニル-2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,
7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-5-イルメチル)カルバモイル)ニコチン酸(1
3.1mg，0.023mmol)をジクロロメタン(2mL)中の50％トリフルオロ酢酸中で室温に
て７時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、10mg(96％)の標題化合物を固体で
得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆):δ9.04(s，1H)，8.77(d，1H，J＝7.7Hz)，8.16(d，1H
，J＝7.5Hz)，7.60(d，1H，J＝7.8Hz)，4.88(d，1H，J＝9Hz)，4.76(d，1H，J＝
9Hz)，3.96(m，1H)，3.02(m，1H)，2.78(m，1H)。MS：m/z：481[M+33]。

【０３７５】例36

【化５２】

【０３７６】 7-(2,4-ジオキソ-5-ピリジン-2-イルメチレン-チアゾリジン-3-イルメチル)-2
-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸乾燥テトラヒドロフラン(75mL)中の、2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7
-ヒドロキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-
ブチルエステル(1.0g，2.42mmol)、5-ピリジン-2-イルメチレンチアゾリジン-2,
4-ジオン(0.55g，2.66mmol，J．Med．Chem．1(10)，1619-1630(1998)に記載の方
法と同様に調製した)およびトリフェニルホスフィン(0.7g，2.66mmol)の混合物
を窒素下で０℃にまで冷却し、ジエチルアゾジカルボン酸塩(DEAD)(420μL，2.6
6mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、ゆっくりと室温にまで加温した。
揮発成分を真空下で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過
除去し、真空下で50℃で乾燥させ、1.4g(96％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-
アミノ)-7-(2,4-ジオキソ-5-ピリジン-2-イルメチレン-チアゾリジン-3-イルメ
チル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステ
ルを固体で得た。ＴＬＣ：R_f＝0.46(酢酸エチル／ヘプタン 1：1)。

【０３７７】上記ジ-tert-ブチルエステル(1.0g，1.66mmol)をジクロロメタン(30mL)中の25
％トリフルオロ酢酸中に溶解させた。反応物を室温で16時間撹拌した。揮発成分
を真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(50mL)を用いて粉砕した。沈殿物
を濾過除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて50℃で16時間乾燥させ、
0.8gの半純粋な標題化合物を得た。この標題化合物(0.8g)を酢酸エチル(25mL)中
に懸濁させ、還流温度で0.5時間加熱した。イソプロパノール(5mL)を添加し、混
合物を、室温にまで冷却し、沈殿物を濾過除去し、真空下にて50℃で16時間乾燥
させ、0.37g(37％)の標題化合物を固体で得た。 C₂₀H₁₅N₃O₈S₂,0.5×H₂O，0.75×イソプロパノールに対する計算値；C，49.17％
；H，4.08％；N，7.73％。実測値：C，48.97％；H，4.03％；N，7.45％。

【０３７８】例37

【化５３】

【０３７９】 7-(2,4-ジオキソ-5-ピリジン-2-イルメチル-チアゾリジン-3-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸テトラヒドロフラン(300mL)中の、5-ピリジン-2-イルメチレン-チアゾリジン-
2,4-ジオン(5.0g，0.024 mol，J. Med. Chem. 41(10)，1619-1630(1998)に記載
の方法と同様に調製した)の溶液に、炭素上の10％パラジウム(1g)を添加し、得
られた混合物を水素化した。50mLの水素を消費した後、さらなる量の炭素上の10
％パラジウム(5g)を添加し、水素化を50psiで16時間続けた。混合物を濾過して
ろ液を真空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(1：1)の混合物を溶
離剤として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ(1L シリカゲル)に供した
。半純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、0.8g(16％)の5-ピリジン
-2-イルメチル-チアゾリジン-2,4-ジオンを固体で得た。

【０３８０】乾燥テトラヒドロフラン(40mL)中の、2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7
-ヒドロキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-
ブチルエステル(0.7g，1.69mmol)、5-ピリジン-2-イルメチル-チアゾリジン-2,4
-ジオン(0.36g，1.86mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.49g，1.86mmol)の
混合物を窒素雰囲気下で０℃にまで冷却し、ジエチルアゾジカルボン酸塩(DEAD)
(290μL mL，1.86mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、ゆっくりと室温
にまで加温した。揮発成分を真空下で蒸発させ、得られた残渣を、酢酸エチル／
ヘキサン(1：2)の混合物を溶離剤として用いたフラッシュカラムクロマトグラフ
ィ(0.5L シリカゲル)に供した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ
て、0.6g(59％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(2,4-ジオキソ-5-ピ
リジン-2-イルメチル-チアゾリジン-3-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,
3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。ＴＬＣ：R_f＝0.43
(酢酸エチル／ヘプタン 1：1)。

【０３８１】上記ジ-tert-ブチルエステル(0.5g，0.83mmol)をジクロロメタン(25mL)中の25
％トリフルオロ酢酸中に溶解させた。反応物を室温で16時間撹拌した。揮発成分
を真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(20mL)で粉砕した。沈殿物を濾過
除去し、ジエチルエーテルで精製し、真空下にて50℃で１時間乾燥させ、0.3gの
半純粋な標題化合物を得た。この標題化合物(0.3g)をイソプロパノール(15mL)中
に懸濁させ、還流温度で５分加熱し、室温にまで冷却し、沈殿物を濾過して除去
し、真空下にて50℃で16時間乾燥させ、0.2g(49％)の標題化合物を固体で得た。
M.p.＞250℃；C₂₀H₁₇N₃O₈S₂,0.25×H₂Oに対する計算値：C，48.43％；H，3.56％
；N，8.47％。実測値：C，48.41％；H，3.57%；N，8.10%。

【０３８２】例38

【化５４】

【０３８３】 7-(5-(4-メトキシ-ベンジリデン)-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-3-イルメチル)
-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸標題化合物を例３７に記載の方法と同様の方法で調製した。 M.p.236-238℃；C₂₂H₁₈N₃O₉S₂,0.5×H₂Oについての計算値：C，50.09％；H，3.6
3％；N，5.31％。実測値：C，49.92％；H，3.59％，N，5.18％。

【０３８４】例39

【化５５】

【０３８５】 7-(5-(4-アセチルアミノ-ベンジリデン)-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-3-イル
メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カル
ボン酸標題化合物を例３７に記載の方法と同様の方法で調製した。 M.p.＞250℃；C₂₃H₁₉N₃O₉S₂,2×H₂Oについての計算値：C，47.50％；H，3.99％
；N，7.23％。実測値：C，47.60％；H，3.45％，N，6.80％。

【０３８６】例40

【化５６】

【０３８７】 7-(5-(3,5-ジメトキシ-ベンジリデン)-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-3-イルメ
チル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボ
ン酸標題化合物を例３７に記載の方法と同様の方法で調製した。

【０３８８】 ¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 12.37(s，1H)，7.92(s，1H)，6.80(d，2H，J＝1.
8Hz)，6.66(t，1H，J＝2.1Hz)，5.00(m，1H)，4.06(bm，2H)，3.81(s，6H)，3.7
1(dd，2H，J＝6.6HzおよびJ＝6Hz)，2.83(m，2H)。MS：APCI(+)：m/z：549[M+H]
;。

【０３８９】例41

【化５７】

【０３９０】 7-(5-(1H-イミダゾール-4(5)-イルメチレン)-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-3-
イルメチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-
カルボン酸標題化合物を例３７に記載の方法と同様の方法で調製した。M.p.＞250℃；_C18 H₁₄N4O₈S₂についての計算値：C，40.65％；H，2.56％；N，9.17％。実測値：
C，40.54％；H，2.55％；N，9.46％。

【０３９１】例42

【化５８】

【０３９２】 5-(1,3-ジオキソ-4,7-エポキシド-1,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-イソインドール
-2-イルメチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン
-3-カルボン酸テトラヒドロフラン(5mL)中の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-ヒドロ
キシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエ
ステル(0.20g，0.48mmol)の溶液に、10-オキサ-4-アザ-トリシクロ(5,2,1,0,2,6
)デカン-3,5-ジオン(81mg，0.48mmol)およびトリフェニルホスフィン(126mg，0.
48mmol)を添加した。混合物を０℃にまで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボ
ン酸塩(94.5μL，0.48mmol)をシリンジを介して添加した。反応物を、室温にま
で穏やかに加温しながら18時間撹拌した。揮発成分を真空下で蒸発させ、残渣を
酢酸エチル(50mL)中に希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(3×50mL)、塩水(3×50m
L)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。半固体の
残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(4：1)の混合物を溶離剤とした分取用要薄膜クロ
マトグラフィに供した。R_f=0.68での分画を分離させて、64mg(24％)の2-(tert-
ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(1,3-ジオキソ-4,7-エポキシド-1,3,4,5,6,7-ヘ
キサヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピ
ラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.47(s，1H)，4.89(m，2H)，4.80-4.61(m，2H)，3.93
-3.86(m，1H)，3.83-3.79(m，1H)，3.62-3.57(dd，1H，J＝12.6HzおよびJ＝3.6H
z)，2.92(q，6.9，2H)，2.60(dd，2H，J=17.1HzおよびJ＝10.5Hz)，1.85(m，2H)
，1.60(s，18H)。MS：APCI(-)：m/z：561[M-H]。

【０３９３】上記2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(1,3-ジオキソ-4,7-エポキシド-
1,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チ
エノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(51mg)を、ジクロロメタ
ン(5mL)中の50％トリフルオロ酢酸中に溶解させ、室温で２時間撹拌した。反応
混合物を真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(3×10mL)で粉砕した。固
体を濾過して除去し、乾燥させて30mg(71％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 12.31(s，1H)，7.68(bs，1H)，4.69(s，2H)，4.67(
d，1H，J＝15Hz)，4.56(d，1H，J＝15Hz)，3.63(bm，1H)，3.50(d，1H，J＝5Hz)
，3.46(d，1H，J＝5Hz)，3.08(d，2H，J＝15Hz,)，2.94(d，1H，J=2.4Hz)，2.89
(m，1H)，1.64(s，4H)。MS：APCI(-)：m/z：449[M-H];。

【０３９４】例43

【化５９】

【０３９５】 7-((2-(R)-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)メチル)-2-(オキサリル-
アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸、トリフルオロ酢
酸塩 2-アミノ-7-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン
酸tert-ブチルエステルおよび2-アミノ-5-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエ
ノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.7g，16mmol)混合物の撹
拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.8mL，16mmol)およびスクシンイ
ミジル-2,2,2-トリクロロエチル炭酸塩(4.8g，16mmol)を数回に分けて添加した
。反応混合物を室温で18時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(M
gSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘプタン(1
：1)をの混合物を溶離剤として用いたシリカ(90g)上のクロマトグラフィにかけ
た。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、6.78gの粗生成物をジク
ロロメタン(5mL)中に溶解させ、続いてヘプタン(30mL)を最上の層として添加し
た。結晶化および濾過を経て5.44g(74％)の2-アミノ-7-((2,2,2-トリクロロ-エ
トキシカルボニル-アミノ)メチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カ
ルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ1.55(s，9H)，2.78(m，2H)，3.32(m，1H)，3.62(m，1H)，3.72(
m，1H)，4.15(m，1H)，4,68(m，1H)，4.71(s，2H)，6.00(s，2H)。

【０３９６】上記2-アミノ-7-((2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニルアミノ)メチル)-4,7
-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.0g，8
.0mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)およびリン酸塩緩衝溶液(pH3；5mL)の混合
物中に溶解させ、続いて亜鉛(16g，0.244mol)を添加した。反応混合物を６時間
室温で撹拌し、この時点で溶媒を真空下で除去した。残渣にジエチルエーテル(2
0mL)および水(40mL)を添加した。炭酸ナトリウムを、水相にpH＝８まで添加し、
水相をジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。合体した有機相を乾燥させ(MgSO ₄ )、濾過して溶媒を真空下で除去した。残渣を、ジクロロメタン／エタノール／
25％アンモニア水 100：10：0.7の混合物を溶離剤として用いたフラッシュクロ
マトグラフィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて
、1.52g(61％)の2-アミノ-7-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラ
ン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)1.45(s，9H)，2.69(dt，2H)。C₁₃H₂₀N₃O₃Sに対する計算値：C，54
.91％；H，7.09％；N，9.85％。実測値：C，54.53％；H，7.19％；N，9.61%。LC
-MS：m/z：285,2，R_t＝4.14分。

【０３９７】ジクロロメタン(10mL)中のBoc-D-phe-OH(0.28g，1.05mmol)の溶液に、1-ヒド
ロキシベンゾトリアゾール(0.14g，1.05mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.18g，1.054mmol)を添加した。反応混合
物を15分室温で撹拌した。ジクロロメタン(15mL)中の2-アミノ-7-アミノメチル-
4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.30
g，1.054mmol)を添加した。エチルジイソプロピルアミン(0.18mL，1.05mmol)を
添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応物をクエン酸10％水溶液(15mL)
、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、溶媒を
真空下で除去し、594mg(100％)の2-アミノ-7-(((1R)-2-tert-ブトキシカルボニ
ルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-メチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2
,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ1.42(s，9H)，1.55(s，9H)，2.73(m，2H)，3.05(m，2H)，3.16(
m，1H)，4.06(m，1H)，4.32(m，1H)，5.05(s，1H)，6.01(s，2H)，6.10(s，1H)
，7.20(m，5H)。LC-MS：m/z：532.2，R_t＝7.11分。

【０３９８】 2-アミノ-7-((2-(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニ
ルアミノ)-メチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-
ブチルエステル(0.58g，1.09mmol)をジクロロメタン(15mL)中に溶解させた。ト
リエチルアミン(0.3mL，2.18mmol)を添加し、反応混合物を氷浴で冷却した。ジ
クロロメタン(5mL)中のイミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(
0.43g，2.18mmol)を反応物混合物に添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、
ジクロロメタン(20mL)で希釈し、1N 塩酸(15mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(15mL
)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で除去した。残渣を、酢酸
エチル／ヘプタン 1：1 の混合物を溶離剤として用いたシリカゲル(40g)のフラ
ッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で
蒸発させて、512mg(69％)の7-((2-(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェ
ニル-プロピオニルアミノ)メチル)-2-(tert-ブトキシ-オキサリルアミノ)-4,7-
ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物
で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ1.42(s，9H)，1.59(s，9H)，1.61(s，9H)，2.86(m，2H)，3.02(
m，2H)，3.15(m，1H)，3.64(m，1H)，3.87(m，1H)，4.09(m，1H)，4.28(m，1H)
，4.51(m，1H)，4.67(m，1H)，5.10(s，1H)，6.00(s，1H)，7.20(m，5H)，12.5(
s，1H)。

【０３９９】 7-((2-(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)
メチル)-2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]
ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.51g，0.76mmol)をジクロロメタン(
5mL)中に溶解させた。トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、反応混合物を２時間撹
拌し、室温で。溶媒を真空下で除去し(ジクロロメタンを用いて３回ストリッピ
ング)、314mg(92％)の標題化合物を得た。C₂₀H₂₁N₃O₇S；1×CF₃COOH，1×H₂Oに
対する計算値：C，45.60％；H，4.17％；N，7.25％。実測値：C，45.78％；H，4
.20％；N，7.05％。LC-MS：R_t＝3.61分，および R_t＝3.77分，m/z：448.2。

【０４００】例44

【化６０】

【０４０１】 7-((2-(R)-アセチルアミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ)
メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カル
ボン酸ジクロロメタン(10mL)中に溶解したAc-D-Tyr-OH(235mg，1.05mmol)の混合物に
、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.14g，1.05mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.20g，1.05mmol)を添加し、反応混合
物を15分室温で撹拌した。2-アミノ-7-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2
,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.3g，1.05mmol)中に溶解した
ジクロロメタン(10mL)、続いてN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(0.18mL，1.05
mmol)を添加した。得られた反応混合物18時間室温で撹拌し、ジクロロメタン(15
mL)で希釈し、クエン酸10％水溶液(25mL)、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、
乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で除去した。残渣を、酢酸エチルを溶
離剤として用いたシリカゲル(40g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製
した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、304mg(59％)の7-((2-(
R)-アセチルアミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)プロピオニルアミノ)メチル)-2-
アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステ
ルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)ジアステレオマーからの２組のピーク；選択したピーク:δ1.55(s
，9H)，1.95(s，3H)，2.74(m，2H)，2.92(m，2H)，3.23(m，1H)，3.63(m，2H)，
6.05(s，2H)。LC-MS：R_t＝5.17分，m/z：490.4[M+H]⁺。

【０４０２】 7-((2-(R)-アセチルアミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)プロピオニルアミノ)
メチル)-2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブ
チルエステル(0.3g，0.61mmol)をジクロロメタン(15mL)中に溶解させた。トリエ
チルアミン(0.17mL，1.22mmol)を添加し、反応物混合物を０℃にまで冷却し、ジ
クロロメタン(10mL)中に溶解したイミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチル
エステル(0.24,1.22mmol)を滴下添加した。得られた反応混合物を室温で18時間
撹拌した。ジクロロメタン(20mL)を添加し、混合物を1N 塩酸(15mL)、飽和炭酸
水素ナトリウム(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で除
去した。残渣を、酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲル(40g)上のフラッ
シュクロマトグラフィにより精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸
発させて、208mg(55％)の7-((2-(R)-アセチルアミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル
)-プロピオニルアミノ)メチル)-2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒ
ドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得
た。LC-MS：m/z：618.4[M+H]⁺，R_t＝6.97分。

【０４０３】 7-((2-(R)-アセチルアミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ)
メチル)-2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]
ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.2g，0.32mmol)をジクロロメタン(8
mL)中に溶解させ、トリフルオロ酢酸(4mL)を添加した。反応混合物を７時間室温
で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ(ロメタンを用いて３回ストリッピング)、
200mg(100％)の標題化合物を得た。C₂₂H₂₃N3O₉S，3×H₂Oに対する計算値：C，47
.22％；H，5.22％；N，7.51％。実測値：C，47.05％；H，4.88％；N，7.39％。L
C-MS：R_t＝3.64分，m/z：506.4[M+H]⁺。

【０４０４】例45

【化６１】

【０４０５】 7-((2-(R)-アセチルアミノ-3-メチル-ブチルイルアミノ)メチル)-2-(オキサリ
ル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸ジクロロメタン(15mL)中に溶解したAc-D-Val-OH(0.17g，1.09mmol)の溶液に、
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.15g，1.0
9mmol)、および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミド塩酸塩
(0.21g，1.09mmol)を添加した。反応混合物を15分室温で撹拌した時点で、ジク
ロロメタン(10mL)中の2-アミノ-7-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c
]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.31g，1.09mmol)を、続いてN,N-ジ
イソプロピルエチルアミン(0.186mL，1.09mmol)を添加した。得られた混合物を
室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、10％クエン酸水溶液(20mL)
、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸
発させて415mg(90％)の7-((2-(R)-アセチルアミノ-3-メチル-ブチルイルアミノ)
メチル)-2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブ
チルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ0.88(t，3H)，0.98(t，2H)，1.55(s，9H)，2.02(d，1H)，2.77(
m，2H)，3.40(m，1H)，4.14(m，1H)。LC-MS：R_t＝5.17分。，m/z：426.4[M+H]⁺
。

【０４０６】ジクロロメタン(10mL)中に溶解した7-((2-(R)-アセチルアミノ-3-メチル-ブチ
ルイルアミノ)メチル)-2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(0.4g，0.94mmol)、およびトリエチルアミン(0.26g
，1.87mmol)の混合物を０℃にまで冷却し、ジクロロメタン(10mL)中のイミダゾ
ール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(0.37g，1.87mmol)の溶液を添加
した。得られた混合物を18時間室温で撹拌し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、
1N 塩酸(15mL)、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して
溶媒を真空下で蒸発させて515mg(97％)の7-((2-(R)-アセチルアミノ-3-メチル-
ブチルイルアミノ)-メチル)-2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒド
ロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た
。LC-MS：R_t＝7.11，m/z：554.4[M+H]⁺。HPLC：R_t＝34.16，領域(%)＝100％。

【０４０７】ジクロロメタン(3mL)中に溶解した上記7-((2-(R)-アセチルアミノ-3-メチル-
ブチルイルアミノ)-メチル)-2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒド
ロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.5g，0.90mmol
)の溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、反応混合物を18時間室温で撹拌した
。トリフルオロ酢酸(4mL)を添加し、混合物をさらに３時間室温で撹拌した。揮
発成分を真空下で蒸発させ(ジクロロメタンを用いて３回ストリップした)、282m
g(71％)の標題化合物を得た。 C₁₈H₂₃N₃O₈S，2×H₂Oに対する計算値：C，45.28％；H，5.70％；N，8.80％。実
測値：C，45.20％；H，5.50％；N，8.80％。LC-MS：R_t＝3.60分，m/z：442.2[M+
H]⁺。

【０４０８】例46

【化６２】

【０４０９】 2-(オキサリル-アミノ)-7-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イ
ソチアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン
酸標題化合物を、例２３に記載の方法と同様の方法にて、2-アミノ-7-ヒドロキ
シメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テルおよびサッカリンを出発材料として用い、調製した。O-およびN-アルキル化
された生成物をカラムクロマトグラフィにより生成した。 M.p.210-212℃；C₁₈H₁₄N₂O₉S₂，0.5×H₂O，0.75×酢酸エチルに対する計算値：C
，44.49％；H，3.83％；N，5.32％。実測値：C，44.70％；H，3.61％；N，4.90
％。

【０４１０】例47

【化６３】

【０４１１】 2-(オキサリル-アミノ)-7-(1,1,3-トリオキソ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3
-イルオキソメチル(-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸標題化合物を、例２３に記載の方法と同様の方法にて、2-アミノ-7-ヒドロキ
シメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テルおよびサッカリンを出発材料として用い、調製した。O-およびN-アルキル化
された生成物をカラムクロマトグラフィにより分離した。 M.p.234-236℃；C₁₈H₁₄N₂O₉S₂，0.6×CH₃COOEtに対する計算値：C，47.18％；H
，3.65％；N，5.39％。実測値：C，46.93％；H，3.76％H，N，5.29％。

【０４１２】例48

【化６４】

【０４１３】 2-(オキサリル-アミノ)-7-(3-オキソ-3H-ベンゾ[d]イソキサゾール-2-イルメ
チル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸標題化合物を、例２３に記載の方法と同様の方法にて、2-アミノ-7-ヒドロキ
シメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テルおよびベンゾ[d]イソキサゾール-3-オンを出発材料として用い、調製した。
M.p.236-237℃；C₁₈H₁₄N₂O₈S，0.3×H₂Oに対する計算値：C，51.02％；H，3.47
％；N，6.61％。実測値：C，51.16％；H，3.47％，N，6.31％。

【０４１４】例49

【化６５】

【０４１５】 2-(オキサリル-アミノ)-7-(1,1,3-トリオキソ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-イソ
チアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン
酸標題化合物を、例２３に記載の方法と同様の方法にて、2-アミノ-7-ヒドロキ
シメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テル、および1,1-ジオキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロ-1H-イソチアゾール-3-オ
ンを出発物質として用い、調製した。O-およびN-アルキル化された生成物をカラ
ムクロマトグラフィにより分離した。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ 2.85(bs，2H)，3.75(m，1H)，3.92(dd，1H)，4.10(m，2H)，
5.08(m，1H)，7.64(m，3H)，7.69(s，1H)，7.92(m，2H)，12.35(s，1H，NHCO)。
LC-MS：R_t＝4.90分，m/z：493[M+H]⁺。

【０４１６】例50

【化６６】

【０４１７】 7-(1,1-ジオキソ-5-フェニル-1H-イソチアゾール-3-イルオキシメチル)-2-(オ
キサリル-アミン)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸標題化合物を、例２３に記載の方法と同様の方法にて、2-アミノ-7-ヒドロキ
シメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テル、および1,1-ジオキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロ-1H-イソチアゾール-3-オ
ンを出発材料として用い、調製した。O-およびN-アルキル化された生成物を、カ
ラムクロマトグラフィにより分離した。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ 2.86(bs，2H)，3.79(m，1H)，4.13(m，1H)，4.75(m，2H)，5
.17(bs，1H)，7.60(m，3H)，7.70(s，1H)，7.88(m，2H)，12.35(s，1H，NHCO)。
LC-MS：R_t＝4.78分，m/z：493[M+H]⁺。

【０４１８】例51

【化６７】

【０４１９】 2-(オキサリル-アミノ)-5-(1,1,3-トリオキソ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-イソ
チアゾール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン
酸標題化合物を、例２３に記載の方法と同様の方法で、2-アミノ-5-ヒドロキシ
メチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステ
ルおよび1,1-ジオキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロ-1H-イソチアゾール-3-オンを
出発材料として用い、調製した。O-およびN-アルキル化された生成物をカラムク
ロマトグラフィにより分離した。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ 2.62(dd，1H)，3.05(d，1H)，3.88(m，2H)，3.98(m，1H)，4
.60-4.86(dd，2H)，7.66(m，4H)，7.93(m，2H)，12.3(s，1H，NHCO)。

【０４２０】例52

【化６８】

【０４２１】 5-(1,1-ジオキソ-5-フェニル-1H-イソチアゾール-3-イルオキシメチル)-2-(オ
キサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸標題化合物を、例２３に記載の方法と同様の方法にて、2-アミノ-5-ヒドロキ
シメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テルおよび1,1-ジオキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロ-1H-イソチアゾール-3-オン
を出発材料として用い、調製した。O-およびN-アルキル化された生成物をカラム
クロマトグラフィにより分離した。。 M.p.230-232℃；C₂₀H₁₆N₂O₉S₂，1×H₂Oに対する計算値：C，47.06％；H，3.55％
；N，5.49％。実測値：C，46.88％；H，3.44％，N，5.45％。

【０４２２】例53

【化６９】

【０４２３】 5-(6-クロロ-1,1,3-トリオキソ-2,3-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]-1,2,4-チア
ジアジン-2-イルメチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-
c]ピラン-3-カルボン酸標題化合物を、例２３に記載の方法と同様の方法にて、2-アミノ-5-ヒドロキ
シメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テルおよび[3,2-c]-1,2,4-チアジアジン-3-オンを出発材料として用い、調製し
た。O-およびN-アルキル化された生成物をカラムクロマトグラフィにより分離し
た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ 2.60(dd，1H)，2.98(d，1H)，3.87-3.96(m，2H)，4.04(m，1
H)，4.56-4.82(dd，2H)，7.0(s，1H)，11.95(s，1H，NHCO)，12.3(s，1H，NHCO)
。

【０４２４】例54

【化７０】

【０４２５】 5-(6-クロロ-1,1-ジオキソ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン-3-イルオ
キシメチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-
カルボン酸標題化合物を、例２３に記載の方法と同様の方法にて、2-アミノ-5-ヒドロキ
シメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テルおよび1,1-二酸化物-6-クロロ-2,3-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チア
ジアジン-3-オンを出発材料にして調製した。O-およびN-アルキル化された生成
物をカラムクロマトグラフィにより分離した。 M.p.＞250℃；に対する計算値C₁₆H₁₂ClN₃O₉S₃，0.75×H₂O：C，35.89％；H，2.5
4％；N，7.85％。実測値：C，35.84％；H，2,36％；N，7.74％。

【０４２６】例55

【化７１】

【０４２７】 7-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸標題化合物を、例２３に記載の方法と同様の方法にて、2-アミノ-7-ヒドロキ
シメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テルおよび1-オキソ-1,2-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オンを出発
物質として用いて調製した。O-およびN-アルキル化された生成物をカラムクロマ
トグラフィにより分離した。LC-MS：R_t＝3.82分，m/z：451[M+H]⁺。

【０４２８】例56

【化７２】

【０４２９】 5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルメチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸標題化合物を、例２３に記載の方法と同様の方法にて、2-アミノ-5-ヒドロキ
シメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テルおよび1-オキソ-1,2-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オンを開始
物質して用いて調製した。O-およびN-アルキル化された生成物をカラムクロマト
グラフィにより分離した。 M.p.230-231℃；C₁₈H₁₄N₂O₈S₂，0.5×H₂Oに対する計算値：C，47.06％；H，3.29
％，N，6.10%。実測値：C，46.94％；H，3.42％；N，6.26％。

【０４３０】例57

【化７３】

【０４３１】 5-(5-ベンジル-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-2-(オ
キサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸標題化合物を、例２３に記載の方法と同様の方法にて、2-アミノ-5-ヒドロキ
シメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テルおよび2-ベンジル-[1,2,5]チアジアゾリジン1,1-二酸化物を出発材料として
用い、調製した。 M.p.188-192℃；LC-MS：R_t＝5.00分，m/z：496[M+H]⁺。

【０４３２】例58

【化７４】

【０４３３】 5-(5-エチル-1,1-ジオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-2-(オキ
サリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸標題化合物を、例２３に記載の方法と同様の方法にて、2-アミノ-5-ヒドロキ
シメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエス
テルおよび2-エチル-[1,2,5]チアジアゾリジン1,1-二酸化物を出発材料として用
い、調製した。LC-MS：R_t＝4.18分，m/z：434[M+H]⁺。

【０４３４】例59

【化７５】

【０４３５】 2-(オキサリル-アミノ)-7-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメ
チル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸アセトニトリル(6mL)中の2-アミノ-7-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[
2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(100mg，0.38mmol)の溶液に、N
,N-ジイソプロピルエチルアミン(72，μL，0.41mmol)を０℃で添加し、2-ブロモ
メチル-安息香酸メチルエステル(43mg，0.19mmol)。反応混合物を16時間撹拌し
、溶媒を真空下で除去させた。

【０４３６】残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水
で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させ、50mg(68％)の2
-アミノ-7-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒド
ロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た
。¹ H-NMR(CDCl₃)δ7.86(d，1H，J＝8Hz)，7.55(t，1H，J＝8Hz)，7.45(t，2H，J＝
8Hz)，4.88(dt，1H，J＝6.2Hz)，4.68(d，1H，J＝17Hz)，4.48(d，1H，J＝17Hz)
，4.25-4.10(m，1H)，4.03(dd，1H，J＝17およびJ＝3Hz)，3.80-3.75(m，2H)，2
.92-2.70(m，2H)，1.54(s，9H)。

【０４３７】テトラヒドロフラン(1mL)中の2-アミノ-7-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸ter
t-ブチルエステル(50mg，0.13mmol)の溶液に、イミダゾール-1-イル-オキソ-酢
酸tert-ブチルエステル(100mg，0.51mmol)を添加した。混合物を室温で24時間撹
拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(50mL)中に取り上げ、飽和
炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)濾過した。溶媒を真
空下で除去し、残渣を10％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤として用いたク
ロマトグラフィにかけ、55mg(83％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-7-(
1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエ
ノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ12.59(s，1H)，7.88(d，1H，J＝7Hz)，7.54(t，1H，J＝7Hz)，7
.46(t，2H，J＝7Hz)，5.04(dd，1H，J＝6HzおよびJ＝2Hz)，4.69(d，1H，J＝17H
z)，4.46(d，1H，J＝17Hz)，4.26-4.10(m，2H)，3.77(dd，1H，J＝9HzおよびJ＝
3Hz)，3.70(dd，1H，J＝15HzおよびJ＝9Hz)，3.02-2.80(m，2H)，1.55(s，18H)
。

【０４３８】 50％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(2mL)中の2-(tert-ブトキシオキサリ
ル-アミノ)-7-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-ジ
ヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(55mg，0.11
mmol)の溶液を16時間撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣をジクロロメ
タンで洗浄し、乾燥させ、29mg(50％)の標題化合物を固体トリフルオロアセテー
トで得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.35(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8Hz)，7.61(d，1H，J＝3Hz)
，7.52-7.47(m，2H)，5.04(s，1H)，4.59(d，1H，J＝18Hz)，4.58(d，1H，J＝18
Hz)，4.19-4.08(m，1H)，3.88(d，1H，J＝6Hz)，3.78-3.66(m，1H)，3.38(q，1H
，J＝7Hz)，2.85(s，2H)；LC-MS：R_t＝2.12分，m/z：417[M+H]⁺。

【０４３９】例60

【化７６】

【０４４０】 2-(オキサリル-アミノ)-5-(2，2，2-トリフルオロ-アセトキシメチル)-4,7-ジ
ヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-ヒドロキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-
チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.5g，1.21mmol)をジ
クロロメタン(9mL)中に溶解させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。反応混合
物を64時間室温で撹拌した。沈殿物を濾過除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、
真空下にて50℃で4時間乾燥させ、180mg(50％)の標題化合物を固体で得た。 M.p.231-233℃；に対する計算値：C₁₃H₁₀F₃NO₈S：C，39.30％；H，2.56％，N，3
.57％。実測値：C，39.30％；H，2.54％；N，3.53％。

【０４４１】例61

【化７７】

【０４４２】 5-(((ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミノ)-メチル)-2-(オキサリ
ル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-clピラン-3-カルボン酸ジクロロメタン(40mL)中の塩化オキサリル(1mL，11.13mmol)の溶液を窒素雰囲
気下にて−78℃にまで冷却し、ジクロロメタン(16mL)中のジメチルスルホキシド
(1.6mL，21.78mmol)の溶液を５分にわたり滴下添加した。15分撹拌した後、−78
℃で、ジクロロメタン(30mL)中の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-ヒド
ロキシメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチル
エステル(2.0g，4.84mmol)溶液を滴下添加し、得られた混合物を0.5時間−78℃
で撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.2mL，24.18mmol)を添加し、反
応混合物を室温にまでさせた時点でヘプタン(700mL)を添加した。混合物を無水
硫酸ナトリウムを介して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣(2.71g)を、
酢酸エチル／ヘプタン(1：4)の混合物を溶離剤として用いたカラムクロマトグラ
フィ上で精製し、0.93g(47％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-ホルミ
ル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを
油状物で得た。

【０４４３】 1,2-ジクロロエタン(25mL)中の、2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-ホ
ルミル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル(0.46g，1.12mmol)およびピペロニルアミン(145μL，1.12mmol)の混合物に、
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(0.35g，1.57mmol)を添加し、得られた混
合物を室温で1時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×30mL)
で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。残渣(0.56g
)を、酢酸エチル／ヘプタン(1：1)の混合物を溶離剤として用い、続いて酢酸エ
チル／ヘプタン(1：1)中の10％トリエチルアミンの混合物を溶離剤として用いた
カラムクロマトグラフィで精製した。半純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸
発させた。残渣(180mg)を、酢酸エチル／エタノール(4：1)中の10％トリエチル
アミンの混合物を溶離剤として用いた分取用ＴＬＣに供した。所望のバンドを取
り出し、メタノール(400mL)を用いて0.5時間抽出し、濾過して溶媒を真空下で蒸
発させ、250mg(＞100%，ジクロロメタンおよびシリカゲルを含む)の5-(((ベンゾ
[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミノ)メチル)-2-(tert-ブトキシオキサリ
ル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエ
ステルを油状物で得た。LC-MS：R_t＝5.75分，m/z：547[M+H]⁺。

【０４４４】 5-(((ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミノ)メチル)-2-(tert-ブト
キシオキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸t
ert-ブチルエステル(250mg)をジクロロメタン(9mL)中に溶解させ、トリフルオロ
酢酸(3mL)を添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。揮発成分を真空下
で蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテルを少量ずつ用いて粉砕した。固体の沈殿
物を濾過除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下にて50℃で16時間乾燥させ
、160mgの標題化合物を固体で得た。 C₁₉H₁₈N₂O₈S，2×TFA，3×H₂Oに対する計算値：C，38.56％；H，3.66％；N，3.9
1％。実測値：C，38.61％；H，3.90％；N，4.22％。

【０４４５】例62

【化７８】

【０４４６】 5-((2-メトキシ-ベンジルアミノ)メチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒド
ロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸標題化合物を、例60に記載の方法と同様の方法で、2-(tert-ブトキシオキサリ
ル-アミノ)-5-ホルミル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸te
rt-ブチルエステルおよび2-メトキシ-ベンジルアミンを出発材料として用い、調
製した。 C₁₉H₂₀N₂O₇S，0.75×TFAに対する計算値；C，48.67％；H，4.13％；N，5.54％。
実測値：C，48.61％；H，4.42％；N，5.35％。

【０４４７】例63

【化７９】

【０４４８】 5-((2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アセチルアミノ)メチル)-2-(オキサ
リル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-clピラン-3-カルボン酸アセトニトリル(6mL)中に3,4-メチレンジオキシフェニル酢酸(0.22g，1.09mmo
l)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド,塩酸塩(0.27g，1.
42mmol)からなる溶液に、トリエチルアミン(0.46mL，3.27mmol)を添加した。得
られた混合物を周囲温度で10分撹拌し、その後2-アミノ-5-アミノメチル-4,7-ジ
ヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.311g，1.
09mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した後、真空下で濃縮
した。残渣に酢酸エチルおよび水を添加し、層を分配した。有機相を塩酸(0.5M,
(v/v))、飽和炭酸水素ナトリウム(2×25mL)、および塩水(2×25mL)で洗浄した。
有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた。粗製2-アミノ-
5-((2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アセチルアミノ)-メチル]-4,7-ジヒド
ロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを直ちに次なる
工程に用いた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ 6.78-6.69(m，3H)，5.97(bs，2H)，5.95(s，2H)，4.60-4.58(m
，1H)，4.53(s，2H)，3.73(ddd，1H，J＝14Hz，J＝7.6HzおよびJ＝3.2Hz)，3.65
-3.59(m，1H)，3.49(s，2H)，3.11(ddd，1H，J＝12.4Hz，J＝4HzおよびJ＝4.4Hz
)，2.76(dm，1H)，2.44(ddt，1H，J＝19.6Hz，J＝13.2HzおよびJ＝2.4Hz)，1.51
(s，9H)。

【０４４９】ジクロロメタン(5mL)中の上記粗製2-アミノ-5-((2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-
5-イル-アセチルアミノ)メチル]-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(0.17g，0.38mmol)の溶液に、イミダゾール-1-イル-
オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(0.22g，1.14mmol)を添加した。反応混合物を
室温で18時間撹拌し、揮発成分を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し
た。有機相を塩酸(1％(v/v)，2×25mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×25mL)、お
よび塩水(2×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空下で濃
縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン(1：2)の混合物を溶離剤として用いたフラッ
シュクロマトグラフィに供し、0.12g(55％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミ
ノ)-5-((2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-アセチルアミノ)-メチル]-4,7-ジ
ヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを油状物で
得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ 12.51(bs，1H)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，6.77(d，1H，J＝1.6Hz
)，6.71(dd，1H，J＝8.4HzおよびJ＝1.6Hz)，5.96(s，2H)，4.70(m，2H，J＝35H
z，J＝15.2Hz，J＝14.4HzおよびJ＝2Hz)，3.77(ddd，1H，J＝10.8Hz，J＝7.6Hz
およびJ＝3.2Hz)，3.67-3.62(m，1H)，3.50(s，2H)，3.15(ddd，1H，J＝12.8Hz
，J＝8.4HzおよびJ=4. 4Hz)，2.87(dt，1H，J=16HzおよびJ＝3Hz)，2.57-2.50(m
，1H)，1.61(s，9H)，1.57(s，9H)；LC-MS：m/z：575.0[M+H]⁺。

【０４５０】 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-((2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イ
ル-アセチルアミノ)-メチル]-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル(0.12g，0.20mmol)をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタ
ン(2mL)の50%溶液中に溶解させた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、真空
下で１／５の体積にまで濃縮し、沈殿物を濾過除去し、ジクロロメタン(2×)を
用いて洗浄し、50mg(50％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.32(bs，1H)，8.20(t，1H，J＝6.8Hz)，6.81(m，2H)，6.7
0(m，1H)，5.95(s，2H)，4.80(d，1H，J＝19.6Hz)，4.63(d，1H，J＝20Hz)，3.6
5(m，1H)，3.34(s，2H)，3.30-3.20(m，3H)，2.87(dm，1H)；LC-MS：m/z：463.0
[M+H]⁺。

【０４５１】例64

【化８０】

【０４５２】 5-(((5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ)メチル)-2-(
オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸アセトニトリル(10mL)中の、5-メトキシ-2-メチルインドール-3-酢酸(0.26g，
1.18mmol)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒド
ロクロリド(0.27g，1.4mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0０.46mL，3.2mmol)
を添加した。反応混合物を10分室温で撹拌した後、化合物2-アミノ-5-アミノメ
チル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
(0.307g，1.08mmol)を添加した。この反応混合物を18時間撹拌した後、真空下で
濃縮した。酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離させた。有機相を塩酸(0.5M,
(v/v))、飽和炭酸水素ナトリウム(2×25mL)、および塩水(2×25mL)を用いて洗浄
した。

【０４５３】有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過して真空下で濃縮した。粗製2-アミノ-5-(((5
-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボニル)アミノ)-メチル)-4,7-ジヒド
ロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを直ちに次なる
工程に用いた。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.90(bs，1H)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，6.87(d
，1H，J＝2.4Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.8HzおよびJ＝2.4Hz)，6.18(m，1H)，5.94
(s，2H)，4.33(m，2H，J＝25Hz，J＝14Hz，J＝2.8HzおよびJ＝1.6Hz)，3.80(s，
3H)，3.76(ddd，1H，J＝14Hz，J＝8HzおよびJ＝2.8Hz)，3.65(s，3H)，3.53(m，
1H)，2.99(ddd，1H，J＝13Hz，J＝5.6HzおよびJ＝4Hz)，2.76(dt，1H，J＝16.8H
z，J＝2.8Hz)，2.42-2.40(m，1H)，2.38(s，3H)，1.51(s，9H)。

【０４５４】ジクロロメタン(5mL)中の粗製2-アミノ-5-(((5-メトキシ-2-メチル-1H-インド
ール-3-カルボニル)アミノ)メチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-
カルボン酸tert-ブチルエステル(0.35g，0.72mmol)の溶液に、イミダゾール-1-
イル-オキソ-酢酸tert-ブチルエステル(0.42g，2.1mmol)を添加した。反応混合
物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで
希釈した。有機相を塩酸(1％(v/v)，2×25mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×25m
L)、および塩水(2×25mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し
、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン(1：1)の混合物を溶離剤として
用いたフラッシュクロマトグラフィに供し、0.24(55％)の2-(tert-ブトキシオキ
サリル-アミノ)-5-(((5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボニル)アミ
ノ)メチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエ
ステルを油状物で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)12.50(bs，1H)，7.92(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.4HzおよびJ＝0
.4Hz)，6.88(d，1H，J＝2.4Hz)，6.80(dd，1H，J＝8.8HzおよびJ＝2.4Hz)，6.21
(m，1H)，4.56(dd，1H，J＝14.8HzおよびJ＝2.8Hz)，4.44(dt，1H，J＝14.4Hzお
よびJ＝2.8Hz)，4.11(q，1H，J＝7.2Hz)，3.81-3.75(m，1H)，3.79(s，3H)，3.6
6(s，2H)，3.58-3.54(m，1H)，3.01(ddd，1H，J＝14Hz，J＝8.8HzおよびJ＝4.4H
z)，2.85(dt，1H，J＝16.8HzおよびJ＝6Hz)，2.52-2.45(m，1H)，2.38(s，3H)，
1.60(s，9H)，1.57(s，9H)；LC-MS：m/z：614.1[M+H]⁺。

【０４５５】 2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(((5-メトキシ-2-メチル-1H-インド
ール-3-カルボニル)アミノ)メチル)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-
カルボン酸tert-ブチルエステル(0.24g，0.39mmol)を、トリフルオロ酢酸／ジク
ロロメタン(2mL)の50％溶液中に溶解させた。反応混合物を周囲温度で18時間撹
拌し、真空下で１／５の体積にまで濃縮し、沈殿物を濾過除去した。ろ液をジク
ロロメタン(2x)を用いて洗浄し、乾燥させ、100mg(50％)の標題化合物を固体で
得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ 12.31(bs，1H)，10.58(s，1H)，7.98(t，1H，J＝6.8Hz)，7.
08(d，1H，J＝11.2Hz)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，6.58(dd，1H，J＝11.6Hzおよ
びJ＝2.8Hz)，5.75(d，1H，J＝0.8Hz)，4.77(d，1H，J＝19.6Hz)，4.58(d，1H，
J＝20Hz)，3.69(s，3H)，3.64-3.62(m，1H)，3.43(s，2H)，3.31-3.20(m，1H)，
2.92-2.84(m，1H)，2.52(m，1H-DMSOにより部分的に不明瞭)，2.30(s，3H)；LC-
MS：m/z：500.1[M-H]^-。

【０４５６】例65

【化８１】

【０４５７】 5-(1,3-ジオキソ-5-プロピルカルバモイル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-
イルメチル)-2-(オキサリル-アミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-
カルボン酸 10-mL シンチレーションバイアル内で、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中の2
-アミノ-5-アミノメチル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸t
ert-ブチルエステル(149mg，0.5mmol)の溶液を、無水トリメリット(120mg，0.62
mmol)を用いて処理し、100℃で24時間撹拌した。その後溶液を酢酸エチル(25mL)
で希釈し、0.5N 塩化水素水溶液(25mL)、および塩水(25mL)で洗浄した。有機相
を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空下で濃縮し、229mg(100％)の2-(2-アミノ-3-t
ert-ブトキシカルボニル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-5-イルメチル)
-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸を固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.58(s，1H)，8.49(d，1H，J＝9Hz)，8.00(d，1H，J＝1
0Hz)，4.64-4.54(m，2H)，4.08-4.02(m，2H)，3.88-3.80(m，1H)，2.98-2.83(m
，1H)，2.68-2.54(m，1H)，1.57(s，9H)。 HPLC(254.4nm)R_t＝3.98分。

【０４５８】 250mL 丸底フラスコ内で、ジクロロメタン(7mL)中の2-(2-アミノ-3-tert-ブト
キシカルボニル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-5-イルメチル)-1,3-ジ
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸(500mg，1.1mmol)の溶液
を、ジクロロメタン(1.0mL)中のイミダゾール-1-イル-オキソ-酢酸tert-ブチル
エステル(633mg，3.2mmol)の溶液で処理した。４時間室温で撹拌した後、反応溶
液を酢酸エチル(100mL)中に溶解させ、蒸留水(2×50mL)、0.5N 塩化水素水溶液(
3×50mL)、および塩水(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、
真空下で濃縮して370mg(58％)の2-(2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-3-ter
t-ブトキシカルボニル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-5-イルメチル)-1
,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸を固体で得た。H-N
MR(300MHz，CDCl₃)δ12.49(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50(d，1H，J＝8Hz)，8.00(
d，1H，J＝8Hz),(m，2H)，4.17-4.00(m，2H)，3.92-3.84(m，1H)，3.08-2.94(m
，1H)，2.782.64(m，1H)，1.61(s，9H)，1.57(s，9H)。

【０４５９】 50mL 丸底フラスコ内で、ジクロロメタン(5.0mL)中の2-(2-(tert-ブトキシオ
キサリル-アミノ)-3-tert-ブトキシカルボニル-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]
ピラン-5-イルメチル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カル
ボン酸(208mg，0.36mmol)の溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(200，μL
，1.1mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒド
ロクロリド(84mg，0.44mmol)で処理した。溶液を50分室温で撹拌した後、プロピ
ルアミン(30μL，0.36mmol)を滴下添加した。

【０４６０】溶液をさらに18時間室温で撹拌した。揮発成分を真空下で蒸発させ、残渣をヘ
キサン／酢酸エチル(9：1)を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィに
より精製し、51mg(23％)の2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(1,3-ジオキ
ソ-5-プロピルカルバモイル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-
ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを固体で
得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ12.48(s，1H)，8.24-8.16(m，2H)，7.93(d，1H，J＝8H
z)，6.39(t，1H，J＝6Hz)，4.18-4.63(m，2H)，4.10-3.96(m，2H)，3.92-3.78(m
，1H)，3.47(q，2H，J＝7Hz)，2.99(d，1H，J＝17)，2.76-2.60(m，1H)，1.68(q
，2H，J＝7Hz)，1.61(s，9H)，1.57(s，9H)，1.01(t，3H，J=7Hz)。

【０４６１】 25mL丸底フラスコ内で、2-(tert-ブトキシオキサリル-アミノ)-5-(1,3-ジオキ
ソ-5-プロピルカルバモイル-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-4,7-
ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(40mg，0.
07mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中の20％トリフルオロ酢酸中に溶解させた。溶
液を撹拌することなく大気にさらした。24時間後沈殿物を濾過除去し、ジエチル
エーテルで洗浄し、32mg(90％)の標題化合物を固体で得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.32(s，1H)，8.81(s，1H)，8.58(s，1H)，8.00(s
，1H)，4.90-4.48(水により部分的に不明瞭なm，2H)，4.00-3.64(水により部分
的に不明瞭なm，3H)，3.36-3.16(水により部分的に不明瞭なm，2H)，3.13-2.90(
により部分的に不明瞭なd，1H)，2.69-2.53(DMSOにより部分的に不明瞭なm，1H)
，1.69-1.38(m, 2H), 1.00-0.74(m, 3H)。HPLC(254.4nm)R_t＝3.09分。MS(APCl^-)
m/z：515.4[M-H]^-。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年４月２２日（２００２．４．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】（式中、ｎは、０、１または２である；ｍは、１または２である；Ｘは、ＳまたはＯである；Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である。Ｒ_１は、水素またはＣＯＯＲ_３であるか、あるいはＲ_１は、以下の５員ヘテロ
環よりなる群から選ばれる：

【化２】

【化３】Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシまたはＮＲ_７Ｒ_８である；Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６アルキルカルボニルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルカル
ボニルオキシアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルである；Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、水素、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキ
シ、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシ−カルボニル、
アリールオキシカルボニル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリ
ールオキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシ、アリールオキシＣ_１−Ｃ_６ア
ルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、チオ、Ｃ_１−
Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールチオ
、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル−チオ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルチオＣ_１−
Ｃ_６アルキル、ＮＲ_８Ｒ_９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、ア
リール−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、ジ（アリールＣ_１−Ｃ _６アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−カルボニル、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルカルボニルＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル
カルボニル、アリールＣ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルカルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキ
ル、アリールカルボキシ、アリールカルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ _１ −Ｃ_６アルキルカルボキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル−カルボキシＣ_１−
Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカル
ボニルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、−カルボニルＮＲ_８Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣＯ
Ｒ_１１、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_１−Ｃ_６ア
ルキルカルボニルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルＣＯＮＲ_７Ｒ_８またはアリールアミノカルボニルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル
である（ここで、該アルキルおよびアリール基は置換されていてもよく、Ｒ_１１はＮＲ_７Ｒ_８またはＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８である）；Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリー
ルＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−カルボキシまた
はアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシから選ばれる（ここで、該アルキルお
よびアリール基は置換されていてもよい）；あるいは、Ｒ_７およびＲ_８は、それ
らが結合している窒素と一緒になって、３〜１４個の炭素原子と窒素、酸素また
は硫黄から選ばれる０〜３個の追加的なヘテロ原子とを含有する飽和、部分飽和
または芳香族単環式、二環式または三環式環系を形成しており、該環系は、所望
により、少なくとも１つのＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシ、アリールＣ_１−Ｃ _６アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＮＲ_９Ｒ_１０（ここで、Ｒ_９およ
びＲ_１０は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−
Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボキシまたはアリー
ルＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシから選ばれ、該アルキルおよびアリール基は置
換されていてもよい）で置換されていてもよい；あるいは、Ｒ_７およびＲ_８は、
独立して、飽和または部分飽和５、６または７員環状アミン、イミドまたはラク
タムである）の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩基とのその塩、またはそのいず
れかの光学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはい
ずれかの互変異性体、またはプロドラッグ。

【化４】（式中、ｎは、０、１または２である；ｍは、１または２である；Ｘは、ＳまたはＯである；Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である。Ｒ_１は、水素またはＣＯＯＲ_３であるか、あるいはＲ_１は、以下の５員ヘテロ
環よりなる群から選ばれる：

【化５】Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシまたはＮＲ_７Ｒ_８である；Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６アルキルカルボニルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルカル
ボニルオキシアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルである；Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、水素、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキ
シ、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシ−カルボニル、
アリールオキシカルボニル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリ
ールオキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル
オキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、チオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−チオ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルチオＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールチオ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル−チ
オ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルチオＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ_８Ｒ_９、Ｃ_１−
Ｃ_６アルキルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ジ（アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_６アル
キル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルＣ_１−
Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールＣ_１−Ｃ_６−
アルキルカルボニルＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−カルボキシ、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルカルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールカルボキシ、アリー
ルカルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシ、ア
リールＣ_１−Ｃ_６アルキル−カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル−アミノＣ_１−Ｃ_６アルキ
ル、−カルボニルＮＲ_８Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣＯＲ_１１、アリールＣ_１−Ｃ_６ア
ルキル−カルボニル−アミノ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノＣ _１ −Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８またはＣ_１−Ｃ_６アルキル−ＣＯＮＲ_７Ｒ_８である（ここで、該アルキルおよびアリール基は置換されていてもよく、Ｒ_１１はＮＲ_７Ｒ_８またはＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８である）；Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリー
ルＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシまたは
アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシから選ばれる（ここで、該アルキルおよ
びアリール基は置換されていてもよい）；あるいは、Ｒ_７およびＲ_８は、それら
が結合している窒素と一緒になって、３〜１４個の炭素原子と窒素、酸素または
硫黄から選ばれる０〜３個の追加的なヘテロ原子とを含有する飽和、部分飽和ま
たは芳香族環式、二環式または三環式環系を形成しており、該環系は、所望によ
り、少なくとも１つのＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アル
キル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６ア
ルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＮＲ_９Ｒ_１０（ここで、Ｒ_９およびＲ _１０は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ_１ −Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボキシまたはアリールＣ _１ −Ｃ_６アルキルカルボキシから選ばれ、該アルキルおよびアリール基は置換さ
れていてもよい）で置換されていてもよい；あるいは、Ｒ_７およびＲ_８は、独立
して、飽和または部分飽和５、６または７員環状アミン、イミドまたはラクタム
である）の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩基とのその塩、またはそのいず
れかの光学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはい
ずれかの互変異性体。

【化６】［ａ）ＮＣＣＨ_２ＣＯＯＲ_３、硫黄、モルホリンまたはトリエチルアミン、Ｅｔ
ＯＨ；ｂ）Ｒ_３ＯＣＯＣＯイミダゾール、ＴＨＦ；ｃ）２５％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２；式中、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は前
記と同意義を有する。］、Ｂ）

【化７】［アミン（Ｉ）および置換オキサリルアミド（ＩＩ）を塩基性条件下（例えば、
メチルエチルケトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｋ_２ＣＯ_３）また
は光延条件下（ＯｙｏＭｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９８１
）１−２８）で反応させることにより、ＷがＯＨ、ＯＳＯ_２Ｍｅまたはハロであ
りｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８およびＲ_９が前記と同
意義である（ＩＩＩ）を得る。］、Ｃ）

【化８】［アミン（Ｉ）および置換オキサリルアミド（ＩＩ）を塩基性条件下（例えば、
メチルエチルケトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｋ_２ＣＯ_３）また
は光延条件下（ＯｙｏＭｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９８１
）１−２８）で反応させることにより、ＷがＯＨ、ＯＳＯ_２Ｍｅまたはハロであ
りｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_８およびＲ_９が前記と同
意義である（ＩＩＩ）を得る。］を特徴とする式１の化合物の製造方法。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００３】ＰＴＰアーゼは、代謝、成長、増殖および分化に関与する基本的な細胞シグナ
リングメカニズムの細胞内モジュレーションおよび調節において主要な役割を果
たすことが判明している（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｐｈｉｌ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．
Ｌｏｎｄ．Ｂ３５３：５８３−６０５（１９９８）；Ｃｈａｎら，Ａｎｎｕ．
Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：５５５−５９２（１９９４）；Ｚｈａｎｇ，Ｃ
ｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｇ．３５：２１−６８（１９９７）；Ｍａｔｏ
ｚａｋｉおよびＫａｓｕｇａ，Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌ．８：１１３−１９（１
９９６）；Ｆｌｉｎｔら，ＴｈｅＥＭＢＯＪ．１２：１９３７−４６（１９
９３）；Ｆｉｓｃｈｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２５３：４０１−６（１９９１）
）。また、チロシンホスファターゼの過剰発現または活性変化は種々の疾患の症
状および進行に寄与しうる（Ｗｉｅｎｅｒら，Ｊ．Ｎａｔｌ．ｃａｎｃｅｒＩ
ｎｓｔ．８６：３７２−８（１９９４）；ＨｕｎｔｅｒおよびＣｏｏｐｅｒ，Ａ
ｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，５４：８９７−９３０（１９８５））。さらに
、これらのＰＴＰアーゼの阻害が或る型の疾患（例えば、Ｉ型およびＩＩ型糖尿
病、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨粗鬆症および種々の型の癌）の治療
に役立ちうることを示唆する証拠が増えつつある。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４０】前記式１において、ｎは、０、１または２である；ｍは、１または２である；Ｘは、ＳまたはＯである；Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4178 Ａ６１Ｋ 31/4178 31/423 31/423 31/427 31/427 31/428 31/428 31/433 31/433 31/437 31/437 31/4433 31/4433 31/4439 31/4439 31/4985 31/4985 31/517 31/517 31/538 31/538 31/549 31/549 31/618 31/618 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 5/02 5/02 5/06 5/06 7/04 7/04 17/06 17/06 19/10 19/10 25/18 25/18 25/28 25/28 31/00 31/00 35/00 35/00 37/00 37/00 37/02 37/02 37/04 37/04 37/08 37/08 43/00 １２３ 43/00 １２３Ｃ０７Ｄ 519/00 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１３０１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者アンデルセン、ヘンリーク・スーネデンマーク国、ディーケー − 2800 リングビー、グスタフ・アドルフスベイ２ (72)発明者ハンセン、トーマス・クルーセデンマーク国、ディーケー − 2730 ヘルレフ、ティベバンゲン 78 (72)発明者ラウ、イェスパーデンマーク国、ディーケー − 3520 ファールム、ディベダルスベイ 27 (72)発明者モラー、ニエルス・ペーテル・フンダールデンマーク国、ディーケー − 2100 コペンハーゲン・オー、ミッテルモレン４，３ (72)発明者オルセン、オーレ・フビルステッドデンマーク国、ディーケー − 2700 ブロンスホイ、バケスコフベイ 38 (72)発明者アクセ、フランク・アーバンアメリカ合衆国、カリフォルニア州 92027 エスコンディド、バーチ・アベニュー 1250 (72)発明者ゲー、ユーアメリカ合衆国、カリフォルニア州 92129 サン・ディエゴ、ブリッケラ・ストリート 12455 (72)発明者ホルスワース、ダニエル・デイルアメリカ合衆国、カリフォルニア州 92129 サン・ディエゴ、チャボラ・ロード 9462 (72)発明者ジョーンズ、トッド・ケビンアメリカ合衆国、カリフォルニア州 92075 ソラナ・ビーチ、マービュー・ドライブ 546 (72)発明者ジャッジ、ルーク・ミルバーンアメリカ合衆国、カリフォルニア州 92037 ラ・ジョラ、ボネアー・ウェイ 644 (72)発明者リプカ、ウィリアム・チャールズアメリカ合衆国、カリフォルニア州 92131 サン・ディエゴ、レッド・ロック・ドライブ 10819 (72)発明者シャピラ、バリー・ズビアメリカ合衆国、カリフォルニア州 92037 ラ・ジョラ、ラ・ジョラ・コロナ・ドライブ 5925 (72)発明者ウエダ、ロイ・テルユキアメリカ合衆国、カリフォルニア州 92122 サン・ディエゴ、トスカーナ・ウェイ 5385、アパートメント 342 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 CC02 CC11 CC21 CC22 DD13 EE13 FF17 GG05 HH28 JJ05 JJ07 KK14 LL01 4C072 MM02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC10 BC11 BC17 BC38 BC68 BC82 BC84 BC85 CA05 CB05 CB22 CB26 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 MA02 MA03 MA05 MA07 MA52 MA55 NA14 ZA16 ZA18 ZA53 ZA70 ZA89 ZA97 ZB05 ZB07 ZB09 ZB13 ZB26 ZB31 ZC04 ZC35 ZC80

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式１：【化１】（式中、ｎは、０、１または２である；ｍは、１または２である；Ｘは、ＳまたはＯである；Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である。Ｒ_１は、水素またはＣＯＯＲ_３であるか、あるいはＲ_１は、以下の５員ヘテロ
環よりなる群から選ばれる：【化２】【化３】Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシまたはＮＲ_７Ｒ_８である；Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６アルキルカルボニルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルカル
ボニルオキシアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルである；Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、水素、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキ
シ、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシ−カルボニル、
アリールオキシカルボニル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリ
ールオキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシ、アリールオキシＣ_１−Ｃ_６ア
ルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、チオ、Ｃ_１−
Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールチオ
、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル−チオ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルチオＣ_１−
Ｃ_６アルキル、ＮＲ_８Ｒ_９、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、ア
リール−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、ジ（アリールＣ_１−Ｃ _６アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−カルボニル、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルカルボニルＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル
カルボニル、アリールＣ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニルＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルカルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキ
ル、アリールカルボキシ、アリールカルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ _１ −Ｃ_６アルキルカルボキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル−カルボキシＣ_１−
Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカル
ボニルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、−カルボニルＮＲ_８Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣＯ
Ｒ_１１、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ_１−Ｃ_６ア
ルキルカルボニルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルＣＯＮＲ_７Ｒ_８またはアリールアミノカルボニルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル
である（ここで、該アルキルおよびアリール基は、定義の節で定義されていると
おりに置換されていてもよく、Ｒ_１１はＮＲ_７Ｒ_８またはＣ_１−Ｃ_６アルキルＮ
Ｒ_７Ｒ_８である）；Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリー
ルＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−カルボキシまた
はアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシから選ばれる（ここで、該アルキルお
よびアリール基は、定義の節で定義されているとおりに置換されていてもよい）
；あるいは、Ｒ_７およびＲ_８は、それらが結合している窒素と一緒になって、３
〜１４個の炭素原子と窒素、酸素または硫黄から選ばれる０〜３個の追加的なヘ
テロ原子とを含有する飽和、部分飽和または芳香族単環式、二環式または三環式
環系を形成しており、該環系は、所望により、少なくとも１つのＣ_１−Ｃ_６アル
キル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ _６アルキルオキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
オキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルま
たはＮＲ_９Ｒ_１０（ここで、Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボ
ニル、アリールカルボニル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ _６ −アルキルカルボキシまたはアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシから選ば
れ、該アルキルおよびアリール基は、定義の節で定義されているとおりに置換さ
れていてもよい）で置換されていてもよい；あるいは、Ｒ_７およびＲ_８は、独立
して、飽和または部分飽和５、６または７員環状アミン、イミドまたはラクタム
である）の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩基とのその塩、またはそのいず
れかの光学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはい
ずれかの互変異性体、またはプロドラッグ。
【請求項２】式１：【化４】（式中、ｎは、０、１または２である；ｍは、１または２である；Ｘは、ＳまたはＯである；Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２である。Ｒ_１は、水素またはＣＯＯＲ_３であるか、あるいはＲ_１は、以下の５員ヘテロ
環よりなる群から選ばれる：【化５】Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシまたはＮＲ_７Ｒ_８である；Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６アルキルカルボニルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルカル
ボニルオキシアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルである；Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、水素、トリハロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキ
シ、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシ−カルボニル、
アリールオキシカルボニル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリ
ールオキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルオキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル
オキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、チオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−チオ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルチオＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールチオ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル−チ
オ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルチオＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＲ_８Ｒ_９、Ｃ_１−
Ｃ_６アルキルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ジ（アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル）アミノＣ_１−Ｃ_６アル
キル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルＣ_１−
Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールＣ_１−Ｃ_６−
アルキルカルボニルＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−カルボキシ、Ｃ _１ −Ｃ_６アルキルカルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールカルボキシ、アリー
ルカルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシ、ア
リールＣ_１−Ｃ_６アルキル−カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ルカルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル−アミノＣ_１−Ｃ_６アルキ
ル、−カルボニルＮＲ_８Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣＯＲ_１１、アリールＣ_１−Ｃ_６ア
ルキル−カルボニルアミノ、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルアミノＣ_１ −Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８またはＣ_１−Ｃ_６アルキルＣＯＮＲ_７Ｒ_８であ
る（ここで、該アルキルおよびアリール基は置換されていてもよく、Ｒ_１１はＮ
Ｒ_７Ｒ_８またはＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８である）；Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリー
ルＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシまたは
アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボキシから選ばれる（ここで、該アルキルおよ
びアリール基は置換されていてもよい）；あるいは、Ｒ_７およびＲ_８は、それら
が結合している窒素と一緒になって、３〜１４個の炭素原子と窒素、酸素または
硫黄から選ばれる０〜３個の追加的なヘテロ原子とを含有する飽和、部分飽和ま
たは芳香族環式、二環式または三環式環系を形成しており、該環系は、所望によ
り、少なくとも１つのＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アル
キル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシ、アリールＣ_１−Ｃ_６ア
ルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＮＲ_９Ｒ_１０（ここで、Ｒ_９およびＲ _１０は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ_１ −Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボキシまたはアリールＣ _１ −Ｃ_６アルキルカルボキシから選ばれ、該アルキルおよびアリール基は置換さ
れていてもよい）で置換されていてもよい；あるいは、Ｒ_７およびＲ_８は、独立
して、飽和または部分飽和５、６または７員環状アミン、イミドまたはラクタム
である）の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩基とのその塩、またはそのいず
れかの光学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはい
ずれかの互変異性体。
【請求項３】Ｘが硫黄である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】Ｒ_１がＣＯＯＲ_３であり、Ｒ_２が水素である（ここで、Ｒ_３は前記と同意義を有する）である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】ｎおよびｍが１である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】Ｙが酸素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】Ｒ_５がＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８である、請求項４記載
の化合物。
【請求項８】Ｒ_４およびＲ_６が水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】Ｒ_１が５−テトラゾリルであり、Ｒ_２が水素であり、Ｒ_５が
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｙが酸素である、請求項３記載の化合物
。
【請求項１０】Ｒ_１が５−テトラゾリルであり、Ｒ_２が水素であり、Ｒ_６がＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｙが酸素である、請求項３記載の化合
物。
【請求項１１】Ｒ_６がＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８である、請求項６記
載の化合物。
【請求項１２】Ｒ_４およびＲ_５が水素である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ_７およびＲ_８が、それらが結合している窒素と一緒にな
って、飽和、部分飽和または芳香族環式、二環式または三環式環系を形成してい
る、請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１４】該環系が、窒素原子に隣接した原子位置において２または
３個のオキソ基で置換された１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリルで
ある、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】Ｘが硫黄である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物
。
【請求項１６】Ｒ_１がＣＯＯＲ_３であり、Ｒ_２が水素である（ここで、Ｒ _３は前記と同意義を有する）、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】ｎおよびｍが１である、前記請求項のいずれか１項記載の
化合物。
【請求項１８】Ｙが酸素である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物
。
【請求項１９】Ｒ_５がＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８である、前記請求項
のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】Ｒ_４およびＲ_６が水素である、前記請求項のいずれか１項
記載の化合物。
【請求項２１】Ｒ_１が５−テトラゾリルであり、Ｒ_２が水素であり、Ｒ_５がＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｙが酸素である、前記請求項のいずれ
か１項記載の化合物。
【請求項２２】Ｒ_１が５−テトラゾリルであり、Ｒ_２が水素であり、Ｒ_６がＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８であり、Ｙが酸素である、前記請求項のいずれ
か１項記載の化合物。
【請求項２３】Ｒ_６がＣ_１−Ｃ_６アルキルＮＲ_７Ｒ_８である、前記請求項
のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】Ｒ_４およびＲ_５が水素である、前記請求項のいずれか１項
記載の化合物。
【請求項２５】Ｒ_７およびＲ_８が、それらが結合している窒素と一緒にな
って、飽和、部分飽和または芳香族単環式、二環式または三環式環系を形成して
いる、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】該環系が、窒素原子に隣接した原子位置において２または
３個のオキソ基で置換された１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリルで
ある、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】該環系が、窒素原子に隣接した原子位置において１または
２個のオキソ基で置換された１，３−ジヒドロ−イソインドールである、前記請
求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】該環系が、ヒドロキシ、ニトロ、メトキシ、ベンジルオキ
シ、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−またはＣＨ_３Ｃ（Ｏ
）ＮＨ−で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】Ｒ_７およびＲ_８が、それらが結合している窒素と一緒にな
って、飽和、部分飽和または芳香族環式、二環式または三環式環系を形成してい
る、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】該環系が、窒素原子に隣接した原子位置において１または
２個のオキソ基で置換された１，３−ジヒドロ−イソインドールである、前記請
求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】該環系が、ヒドロキシ、ニトロ、メトキシ、ベンジルオキ
シ、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−またはＣＨ_３Ｃ（Ｏ
）ＮＨ−で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】該環系がチアゾリジン−２，４−ジオンである、前記請求
項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】該環系が５−アリーリデン−チアゾリジン−２，４−ジオ
ンである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】該アリール基が、メトキシまたはＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−で置換
されていてもよいフェニルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】該アリール基がピリジルである、前記請求項のいずれか１
項記載の化合物。
【請求項３６】該アリール基が４（５）−イミダゾリルである、前記請求
項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３７】該環系が５−（アリール−メチル）−チアゾリジン−２，
４−ジオンである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３８】該アリール基がピリジルである、前記請求項のいずれか１
項記載の化合物。
【請求項３９】Ｒ_７が水素であり、Ｒ_８が−Ｃ（Ｏ）−アリールである、
前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４０】該アリール基が、置換されていてもよいアリールに関して
定義されているとおりに置換されていてもよいフェニルである、前記請求項のい
ずれか１項記載の化合物。
【請求項４１】該アリール基がベンゾ［１，３］ジオキソールである、前
記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４２】Ｒ_７が水素であり、Ｒ_８が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ルアリールである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４３】該アリール基が、置換されていてもよいアリールに関して
定義されているとおりに置換されていてもよいフェニルである、前記請求項のい
ずれか１項記載の化合物。
【請求項４４】Ｒ_５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８である、前記請求項のいずれ
か１項記載の化合物。
【請求項４５】Ｒ_７が水素であり、Ｒ_８がアリールである、前記請求項の
いずれか１項記載の化合物。
【請求項４６】Ｒ_７が水素であり、Ｒ_８がＣ_１−Ｃ_６アルキルアリールで
ある、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４７】Ｒ_６が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８である、前記請求項のいずれ
か１項記載の化合物。
【請求項４８】Ｒ_７が水素であり、Ｒ_８がアリールである、前記請求項の
いずれか１項記載の化合物。
【請求項４９】Ｒ_７が水素であり、Ｒ_８がＣ_１−Ｃ_６アルキルアリールで
ある、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５０】該環系がピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン
である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５１】該環系がピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン
である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５２】該環系がピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン
である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５３】該環系がピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３−ジオン
である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５４】Ｒ_６がアリールアミノカルボニルアミノＣ_１−Ｃ_６アルキ
ルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５５】該アリール基が、置換されていてもよいアリールに関して
定義されているとおりに置換されていてもよいフェニルである、前記請求項のい
ずれか１項記載の化合物。
【請求項５６】Ｒ_６がアリールオキシＣ_１−Ｃ_６アルキルである、前記請
求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５７】該アリール基が１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチア
ゾール−３−イルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５８】該アリール基が１，１−ジオキソ−５−フェニル−イソチ
アゾール−３−イルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５９】該環系が６−クロロ−１，１，３−トリオキソ−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２，４−チアジアジン−２−イル
である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６０】該アリール基が６−クロロ−１，１−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２，４−チアジアジン−３−イル
である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６１】Ｒ_５がアリールオキシＣ_１−Ｃ_６アルキルである、前記請
求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６２】該アリール基が１，１−ジオキソ−５−フェニル−イソチ
アゾール−３−イルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６３】該環系が１，１，３−トリオキソ−５−フェニル−イソチ
アゾール−２−イルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６４】該環系が５−ベンジル−１，１−ジオキソ−［１，２，５
］チアジアゾリジン−２−イルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物
。
【請求項６５】該環系が５−エチル−１，１−ジオキソ−［１，２，５］
チアジアゾリジン−２−イルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６６】Ｒ_７が水素であり、Ｒ_８がアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル（
該アリールおよびアルキル基は、置換されていてもよいアルキルおよび置換され
ていてもよいアリールに関して定義の節で定義されているとおりに置換されてい
てもよい）である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６７】該アリール基がベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６８】該アリール基が５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インド
ール−３−イルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６９】２−（オキサリル−アミノ）−７−（１，１，３−トリオ
キソ−１，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イルメチル
）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸ま
たはその医薬上許容される塩から選ばれる、前記請求項のいずれか１項記載の化
合物。
【請求項７０】５−（４−クロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ
−イソインドール−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−
ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４，５，６，７−テトラクロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−
イソインドール−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５−メトキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール
−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−
チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４−ベンジルオキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインド
ール−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５
Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５−アセチルアミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインド
ール−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５
Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインド
ール−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５
Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５，７−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−
６−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（５，７−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−
６−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５，７−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−
６−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５，７−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−
６−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５−ニトロ−５，７−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール
−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−
チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４−メトキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４−ニトロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（４−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メチル−１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−
２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］
ピラン−３−カルボン酸、５−（３−イミダゾール−１−イル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル
メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２
，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、シュウ酸３−カルボキシ−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−
５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−５−イルメチルエステルメチル、シュウ酸（３−カルボキシ−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ
−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−５−イルメチル）エステル、７−ヒドロキシメチル−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ
−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルメチル）−２−（オキサリル
−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カル
ボン酸、７−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ
メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２
，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（４−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール
−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−
チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５−メトキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−
２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
エノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（５，７−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−
ｆ］イソインドール−６−イルメチル２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（（（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）アミノ）メチル）
−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ
］ピラン−３−カルボン酸、７−（３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）ウレイドメチル）−２−（オキサ
リル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−
カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−５−フェニルカルバモイル−４，７−ジヒドロ−
５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−ベンジルカルバモイル−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−
５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］
ピラン−３，７−ジカルボン酸７−エチルエステル、７−ベンジルカルバモイル−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−
５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（（２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセチルアミノ）−メチル
）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−
ｃ］ピラン−３−カルボン酸、２−（（３−カルボキシ−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５
Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−５−イルメチル）−カルバモイル）ニコチン
酸、７−（２，４−ジオキソ−５−ピリジン−２−イルメチレン−チアゾリジン−３
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（２，４−ジオキソ−５−ピリジン−２−イルメチル−チアゾリジン−３−
イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ
［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（５−（４−メトキシ−ベンジリデン）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン
−３−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−
チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（５−（４−アセチルアミノ−ベンジリデン）−２，４−ジオキソ−チアゾ
リジン−３−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−
５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（５−（３，５−ジメトキシ−ベンジリデン）−２，４−ジオキソ−チアゾ
リジン−３−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−
５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−［５−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イルメチレン）−２，４−ジオキ
ソ−チアゾリジン−３−イルメチル］−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−
ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（１，３−ジオキソ−４，７−エポキシド−１，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−
４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（（（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）メチル）
−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ
］ピラン−３−カルボン酸、７−（（２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−
チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（（２−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）メチル）−２−（
オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン
−３−カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−７−（１，１，３−トリオキソ−１，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イルメチル）−４，７−ジヒドロ
−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、またはそれらの医薬上許容される塩から選ばれる、請求項２記載の化合物。
【請求項７１】２−（オキサリル−アミノ）−７−（１，１，３−トリオ
キソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルオキソメチル）−４，７−
ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−７−（３−オキソ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキ
サゾール−２−イルメチル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］
ピラン−３−カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−７−（１，１，３−トリオキソ−５−フェニル−
１，３−ジヒドロ−イソチアゾール−２−イルメチル）−４，７−ジヒドロ−５
Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（１，１−ジオキソ−５−フェニル−１Ｈ−イソチアゾール−３−イルオキ
シメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［
２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−５−（１，１，３−トリオキソ−５−フェニル−
１，３−ジヒドロ−イソチアゾール−２−イルメチル）−４，７−ジヒドロ−５
Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（１，１−ジオキソ−５−フェニル−１Ｈ−イソチアゾール−３−イルオキ
シメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［
２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（６−クロロ−１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，２−ｅ］−１，２，４−チアジアジン−２−イルメチル）−２−（オキサ
リル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−
カルボン酸、５−（６−クロロ−１，１−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２，
４−チアジアジン−３−イルオキシメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４
，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、７−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５−ベンジル−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２
−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（５−エチル−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−
イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ
［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−７−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソイン
ドール−２−イルメチル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピ
ラン−３−カルボン酸、２−（オキサリル−アミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメ
チル）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン
酸、５−（（（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ）メチル
）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−
ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（（２−メトキシ−ベンジルアミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ
）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、
５−（（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルアミノ）メチ
ル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３
−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（（（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）ア
ミノ）メチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエ
ノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、５−（１，３−ジオキソ−５−プロピルカルバモイル−１，３−ジヒドロ−イソ
インドール−２−イルメチル）−２−（オキサリル−アミノ）−４，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸、または医薬上許容される酸もしくは塩基とのその塩、またはそのいずれかの光学
異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはいずれかの互
変異性体、またはプロドラッグから選ばれる、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７２】プロテインチロシンホスファターゼのインヒビターとして
作用する、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７３】請求項１〜７１のいずれか１項記載の化合物、または医薬
上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれかの光
学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはいずれかの
互変異性体と、１以上の医薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬
組成物。
【請求項７４】請求項１〜７１のいずれか１項記載の化合物、または医薬
上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれかの光
学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはいずれかの
互変異性体と、１以上の医薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる、Ｉ
型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性または肥満の治療に適
した医薬組成物。
【請求項７５】請求項１〜７１のいずれか１項記載の化合物、または医薬
上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれかの光
学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはいずれかの
互変異性体と、１以上の医薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる、自
己免疫を含む免疫機能不全、凝固系の機能不全を伴う疾患、アレルギー疾患、骨
粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖障害、成長ホルモンの合成または効果の減少ま
たは増加を伴う疾患、成長ホルモンの放出または成長ホルモンに対する応答を調
節するホルモンまたはサイトカインの合成の減少または増加を伴う疾患、アルツ
ハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患ならびに感染症の治療に適した医薬
組成物。
【請求項７６】経口投与単位または非経口投与単位の形態の、請求項７３
、７４または７５記載の医薬組成物。
【請求項７７】該化合物が、約０．０５〜１０００ｍｇ、好ましくは約０
．１〜５００ｍｇ、特に約５０〜２００ｍｇ／日の範囲の用量として投与される
、請求項７３、７４または７５記載の医薬組成物。
【請求項７８】治療用途のための請求項１〜７１のいずれか１項記載の化
合物、または医薬上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、ま
たはいずれかの光学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、
またはいずれかの互変異性体。
【請求項７９】Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗
性または肥満の治療または予防における治療用途のための請求項１〜７１のいず
れか１項記載の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上
許容される塩、またはいずれかの光学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ
混合物を含む）、またはいずれかの互変異性体。
【請求項８０】自己免疫を含む免疫機能不全、凝固系の機能不全を伴う疾
患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖障害、成長ホルモンの
合成または効果の減少または増加を伴う疾患、成長ホルモンの放出または成長ホ
ルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの合成の減少または
増加を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患ならびに感
染症の治療または予防における治療用途のための請求項１〜７１のいずれか１項
記載の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容され
る塩、またはいずれかの光学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を
含む）、またはいずれかの互変異性体。
【請求項８１】請求項１〜７１のいずれか１項記載の化合物、または医薬
上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれかの光
学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはいずれかの
互変異性体の、医薬としての使用。
【請求項８２】請求項１〜７１のいずれか１項記載の化合物の、医薬の製
造のための使用。
【請求項８３】Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗
性または肥満の治療または予防に適した医薬の製造のための、請求項１〜７１の
いずれか１項記載の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩基とのその医
薬上許容される塩、またはいずれかの光学異性体もしくは光学異性体混合物（ラ
セミ混合物を含む）、またはいずれかの互変異性体の使用。
【請求項８４】自己免疫を含む免疫機能不全、凝固系の機能不全を伴う疾
患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖障害、成長ホルモンの
合成または効果の減少または増加を伴う疾患、成長ホルモンの放出または成長ホ
ルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの合成の減少または
増加を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患ならびに感
染症の治療または予防に適した医薬の製造のための、請求項１〜７１のいずれか
１項記載の化合物、または医薬上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容
される塩、またはいずれかの光学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合
物を含む）、またはいずれかの互変異性体の使用。
【請求項８５】Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗
性または肥満の治療方法であって、それを要する対象に、有効量の請求項１〜７
１のいずれか１項記載の化合物を投与することを含んでなる治療方法。
【請求項８６】自己免疫を含む免疫機能不全、凝固系の機能不全を伴う疾
患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖障害、成長ホルモンの
合成または効果の減少または増加を伴う疾患、成長ホルモンの放出または成長ホ
ルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの合成の減少または
増加を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患ならびに感
染症の治療方法であって、それを要する対象に、有効量の請求項１〜７１のいず
れか１項記載の化合物を投与することを含んでなる治療方法。
【請求項８７】Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗
性または肥満の治療または予防に特に使用される医薬の製造方法であって、請求
項１〜７１のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩をガレヌ
ス（ｇａｌｅｎｉｃ）剤形にすることを含んでなる製造方法。
【請求項８８】自己免疫を含む免疫機能不全、凝固系の機能不全を伴う疾
患、アレルギー疾患、骨粗鬆症、癌および乾癬を含む増殖障害、成長ホルモンの
合成または効果の減少または増加を伴う疾患、成長ホルモンの放出または成長ホ
ルモンに対する応答を調節するホルモンまたはサイトカインの合成の減少または
増加を伴う疾患、アルツハイマー病および精神分裂病を含む脳の疾患ならびに感
染症の治療または予防に特に使用される医薬の製造方法であって、請求項１〜７
１のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩をガレヌス（ｇａ
ｌｅｎｉｃ）剤形にすることを含んでなる製造方法。
【請求項８９】前記請求項のいずれか１項記載のいずれかの新規特徴また
は特徴の組合せ。
【請求項９０】Ａ）【化６】［ａ）ＮＣＣＨ_２ＣＯＯＲ_３、硫黄、モルホリンまたはトリエチルアミン、Ｅｔ
ＯＨ；ｂ）Ｒ_３ＯＣＯＣＯイミダゾール、ＴＨＦ；ｃ）２５％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２；式中、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は前
記と同意義を有する。］、Ｂ）【化７】［アミン（Ｉ）および置換オキサリルアミド（ＩＩ）を塩基性条件下（例えば、
メチルエチルケトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｋ_２ＣＯ_３）また
は光延条件下（ＯｙｏＭｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９８１
）１−２８）で反応させることにより、ＷがＯＨ、ＯＳＯ_２Ｍｅまたはハロであ
りｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８およびＲ_９が前記と同
意義である（ＩＩＩ）を得る。］、Ｃ）【化８】［アミン（Ｉ）および置換オキサリルアミド（ＩＩ）を塩基性条件下（例えば、
メチルエチルケトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｋ_２ＣＯ_３）また
は光延条件下（ＯｙｏＭｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９８１
）１−２８）で反応させることにより、ＷがＯＨ、ＯＳＯ_２Ｍｅまたはハロであ
りｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_８およびＲ_９が前記と同
意義である（ＩＩＩ）を得る。］を特徴とする式１の化合物の製造方法。
【請求項９１】請求項１〜７１のいずれか１項記載の化合物、または医薬
上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれかの光
学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはいずれかの
互変異性体と、１以上の医薬上許容される担体または希釈剤およびインスリン増
感剤、例えばチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオ
グリタゾン、ロシグリタゾン、５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−
２，４−ジオンまたはそれらの医薬上許容される塩、好ましくはカリウム塩、ま
たは（−）３−［４−［２−フェノキサジン−１０−イル］エトキシ］フェニル
］−２−エトキシプロパン酸またはその医薬上許容される塩、好ましくはアルギ
ニン塩とを含んでなる、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵
抗性または肥満の治療に適した医薬組成物。
【請求項９２】請求項１〜７１のいずれか１項記載の化合物、または医薬
上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれかの光
学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはいずれかの
互変異性体およびインスリン増感剤、例えばチアゾリジンジオン、例えばトログ
リタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、５−［［４−［３
−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェ
ニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはそれらの医薬上許容される
塩、好ましくはカリウム塩、または（−）３−［４−［２−フェノキサジン−１
０−イル］エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸またはその医薬上許
容される塩、好ましくはアルギニン塩の、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異
常、インスリン抵抗性または肥満の治療または予防に適した医薬の製造のための
使用。
【請求項９３】Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗
性または肥満の治療方法であって、それを要する対象に、有効量の請求項１〜７
１のいずれか１項記載の化合物およびインスリン増感剤、例えばチアゾリジンジ
オン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン
、５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル］メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはそれら
の医薬上許容される塩、好ましくはカリウム塩、または（−）３−［４−［２−
フェノキサジン−１０−イル］エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸
またはその医薬上許容される塩、好ましくはアルギニン塩を投与することを含ん
でなる治療方法。
【請求項９４】請求項１〜７１のいずれか１項記載の化合物、または医薬
上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれかの光
学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはいずれかの
互変異性体と、１以上の医薬上許容される担体または希釈剤およびβ細胞からの
インスリン放出を刺激する物質、例えばレパグリニドとを含んでなる、Ｉ型糖尿
病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性または肥満の治療に適した医
薬組成物。
【請求項９５】請求項１〜７１のいずれか１項記載の化合物、または医薬
上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれかの光
学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはいずれかの
互変異性体およびβ細胞からのインスリン放出を刺激する物質、例えばレパグリ
ニドの、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性または肥満
の治療または予防に適した医薬の製造のための使用。
【請求項９６】Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗
性または肥満の治療方法であって、それを要する対象に、有効量の請求項１〜７
１のいずれか１項記載の化合物およびβ細胞からのインスリン放出を刺激する物
質、例えばレパグリニドを投与することを含んでなる治療方法。
【請求項９７】請求項１〜７１のいずれか１項記載の化合物、または医薬
上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれかの光
学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはいずれかの
互変異性体と、１以上の医薬上許容される担体または希釈剤および抗肥満剤、例
えばオルリスタットとを含んでなる、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、
インスリン抵抗性または肥満の治療に適した医薬組成物。
【請求項９８】請求項１〜７１のいずれか１項記載の化合物、または医薬
上許容される酸もしくは塩基とのその医薬上許容される塩、またはいずれかの光
学異性体もしくは光学異性体混合物（ラセミ混合物を含む）、またはいずれかの
互変異性体および抗肥満剤、例えばオルリスタットの、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿
病、耐糖能異常、インスリン抵抗性または肥満の治療または予防に適した医薬の
製造のための使用。
【請求項９９】Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗
性または肥満の治療方法であって、それを要する対象に、有効量の請求項１〜７
１のいずれか１項記載の化合物および抗肥満剤、例えばオルリスタットを投与す
ることを含んでなる治療方法。