JP2017513914A - 抗エンテロウイルス７１チアジアゾリジン誘導体 - Google Patents

抗エンテロウイルス７１チアジアゾリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規な抗エンテロウイルス７１型（ＥＶ７１）１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩を開示しており、具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を開示する。【選択図】なし

Description

本発明は新規な抗エンテロウイルス７１型（ＥＶ７１）１,２,５−チアジアゾリジン−１,１−ジオキシド誘導体またはその薬学的に許容される塩に関するものであり、具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
エンテロウイルス７１型は、ピコルナウイルス科に属し、最もよく見られる手足口病の病原体の１つであり、また、ヘルペス性咽頭炎、無菌性髄膜炎、脳炎および灰白髄炎のポリオ様疾患などの複数種の神経系に関する疾患を引き起こす可能性があり、ひどい中枢神経系合併症または神経原性肺水腫を伴う可能性もある。
手足口病は、流行強度が大きく、感染性が高い、感染ルートが複雑であるという特徴を有しており、今まで、良く効く効果がある抗エンテロウイルス７１型の薬物は出現していない。
従来技術であるＵＳ２００３００８７９３６、ＵＳ６７０６７３９、ＵＳ２００４０１１６４７６、ＵＳ２００５０２６７１６４、ＵＳ２００７００４９６２３などの特許文献には、例えば、式（Ｂ−Ｉ）で表される構造のような一連の構造を開示したが、より生理活性に優れ、製薬により便利である新規の化合物を早急に開発する必要がある。
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
ただし、
Ｒ３は、Ｒ０１で置換されてもよい５員複素環、Ｃ６〜１２アリール基、Ｃ６〜１２アラルキル基、Ｃ５〜１２ヘテロ芳香環またはＣ５〜１２ヘテロアリールアルキル基から選ばれ、
Ｌ２は、それぞれ、独立的に、
から選ばれ、
ｍ１、ｍ２は、それぞれ、独立的に０、１、２、３、４、５、または６から選ばれ、
Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ、独立的に単結合、−Ｃ(Ｒｄ１)(Ｒｄ２)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ３)−、−Ｎ(Ｒｄ４)−、−Ｃ(＝ＮＲｄ５)−、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒｄ６)−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−から選ばれ、
Ｒ４は、５〜１４員シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基から選ばれ、
Ｒｄ１、Ｒｄ２は、それぞれ、独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選ばれ、又は、Ｒ０１で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基で置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選ばれ、
Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｒ０２から選ばれ、
Ｒ０２は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−１０アルキル基)アミノ基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアシル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル基から選ばれ、
「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を示し、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ３)−、−Ｎ(Ｒｄ４)−、−Ｃ(＝ＮＲｄ５)−、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒｄ６)−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−及び／又は−Ｓ(＝Ｏ)２−から選ばれ、
Ｒｄ３−ｄ７は、それぞれ独立的にＨ、Ｒ０３から選ばれ、
Ｒ０３は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアシル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル基から選ばれ、
Ｒ０２、Ｒ０３は、Ｒ００１で置換されてもよく、
Ｒ００１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ３)、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、メチルスルフィニル基から選ばれ、
Ｒ０１、Ｒ００１、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数量は、それぞれ独立的に０、１、２または３から選ばれ、
Ｒｄ１とＲｄ２とは、互いに結合して１つの３またはもしくは４員炭素環またはヘテロ環を形成してもよい。
本発明のある実施形態において、Ｒ３は、置換されてもよい５〜６員アリール基またはヘテロアリール基から選ばれる。
本発明のある実施形態において、Ｒ３は、Ｒ０１で置換されてもよいピリジル基、フェニル基、フラニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、チアゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、チエニル基から選ばれ、Ｒ０１の上記定義によれば、Ｒ０１の数量が０、１、２または３から選ばれる。
本発明のある実施形態において、Ｒ０１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、
から選ばれる。
Ｔ４−７は、それぞれ、独立的にＮまたはＣ(Ｒｔ)から選ばれ、
Ｄ１−３、Ｄ５、Ｄ６は、それぞれ、独立的に、単結合、−Ｃ(Ｒｄ１)(Ｒｄ２)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ３)−、−Ｎ(Ｒｄ４)−、−Ｃ(＝ＮＲｄ５)−、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒｄ６)−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−から選ばれ、
ｎ２は、０、１、２または３から選ばれ、
ｎ３は、０、１または２から選ばれ、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｔ、Ｒｄ１、Ｒｄ２は、それぞれ、独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選ばれ、又は、Ｒ０１で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基で置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選ばれ、
そのほかの変量は、請求項１のように定義される。
Ｘ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選ばれる。或いは、Ｒ０１で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基で置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選ばれる。
ただし、
Ｔ１−３はそれぞれ、独立的にＮまたはＣ(Ｒｔ)から選ばれ、
Ｄ４は、−Ｃ(Ｒｄ１)(Ｒｄ２)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ３)−、−Ｎ(Ｒｄ４)−、−Ｃ(＝ＮＲｄ５)−、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒｄ６)−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−から選ばれ、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒｔは、それぞれ、独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選ばれ、又は、Ｒ０１で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基で置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選ばれ、又は、Ｒ０１で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基で置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選ばれる。
本発明のある実施形態において、Ｒ４は、
から選ばれる。
具体的には、本発明は、
から選ばれる。
関連定義：
別に説明しない限り、本文に使用する下記用語または言葉は、下記の意味を有する。１つの特定の用語または言葉は、特に定義されない時に、不確定或いは不明確であると認められるべきではなく、一般的な意味で理解すべきである。本文において商品名が出現する場合、それは対応する商品またはその活性成分を指している。
Ｃ１−１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選ばれる。Ｃ３−１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選ばれる。
Ｃ１−１２のアルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１２のシクロ基または複素環炭化水素基、Ｃ３−１２のシクロ炭化水素基または複素環炭化水素基で置換されるＣ１−１２のアルキル基またはヘテロアルキル基は、
Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ１−１２アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−１２アルキル基)アミノ基、Ｃ１−１２アルコキシ基、Ｃ１−１２アルキルアシル基、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１２アルキルスルホニル基、Ｃ１−１２アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１２シクロアルコキシ基、Ｃ３−１２シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１２シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１２シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１２シクロアルキルスルフィニル基、５〜１２員アリール基またはヘテロアリール基、５〜１２員アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル、イソプロピル基、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ３)(ＯＨ)、シクロプロピル基、シクロブチル基、プロピルメチレン基、シクロプロピオニル基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エトキシ基、アセチル基、エチルスルホニル基、エトキシカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、
Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ(Ｆ)(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、
及び、
フェニル基、チアゾリル基、ビフェニル基、ナフチル基、シクロペンチル基、フラニル基、３−ピロリニル基、ピロリジニル基、１,３−ジオキソラニル、ピラゾリル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾールアルキル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１,２,３−アゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、１,３,４−チアジアゾール基、４Ｈ−ピラニル基、ピリジル基、ピペリジル基、１,４−ジオキサン基、モルホリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、１,３,５−トリチアニル基、１,３,５−トリアジニル、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基またはキノキサリニル基、
を含むが、それらに限定されない。
ここで使用している「薬学的に許容される」という用語は、これらの化合物、材料、組成物及び／又は製剤に対する用語であり、それらは、信頼できる医学的判断の範囲において、人類と動物の組織に接触して使用することに適用され、過剰な毒作用、刺激性、過敏性反応、そのほかの問題や合併症がなく、合理的な利益／リスクに合わせているものである。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見した、特定の置換基を有する化合物と相対的に無毒である酸またはアルカリから調製される。本発明の化合物は、相対的に酸性である官能基を含む時に、純溶液または適当な不活性溶媒に十分なアルカリと、中性を呈する該化合物と接触させることでアルカリ付加塩を獲得する。薬学的に許容されるアルカリ付加塩は、ナトリウム塩や、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニア塩、有機アミン塩、マグネシウム塩、またはそれらに類似する塩を含む。本発明の化合物は相対的にアルカリ性である官能基を含む時に、純溶液または適当な不活性溶媒に十分な酸と中性を呈するこれらの化合物と接触させることで酸付加塩を獲得する。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩と有機酸塩を含み、前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸根、リン酸、リン酸一水素根、リン酸二水素根、硫酸、硫酸水素根、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの酸またはそれらに類似する酸を含む。さらに、アミノ酸(例えば、アルギニンなど)の塩、及び、例えば、グルクロン酸などの有機酸の塩(Berge etal.,”Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)を参照)を含む。本発明のある特定の化合物はアルカリ性と酸性の官能基を含み、それにより、いずれかのアルカリ付加塩または酸付加塩に変換されることができる。
好ましくは、通常の方法で塩とアルカリまたは酸とを接触させて、さらに親化合物を分離することにより、中性を呈する化合物を再生成する。親化合物とその各種の塩との相違点は、ある物理性質、例えば、極性溶媒における溶解度が異なることである。
本文に使用する「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体であり、酸或いはアルカリと接触させて塩を形成する方法で前記親化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、塩基（例えば、アミン）の無機酸塩または有機酸塩、酸根（例えば、カルボン酸）のアルカリ金属塩または有機塩などを含むがそれらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩又は親化合物の第４級アンモニウム塩、例えば、無毒の無機酸または有機酸からなる塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸と有機酸から誘導される塩を含むが、これに限定されない。前記無機酸または有機酸は、２−アセトキシル基安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸根、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、マルチポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、亜酢酸、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸根または塩基を含む親化合物から、通常の化学方法
により合成されることができる。一般的に、この塩の調製方法は、水もしくは有機溶媒または両者の混合物において、これらの化合物を遊離酸または遊離アルカリの形で化学量論量の適切なアルカリまたは酸と反応させることにより調製される。一般的に、エーテルや、酢酸エチル、アルコール、イソプロピルアルコール、アセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。
塩だけでなく、本発明に提供する化合物は、プロドラッグ化合物も含む。本文に記述した化合物のプロドラッグは、生理条件で化学変化を起こして本発明の化合物に変換することは容易である。また、プロドラッグは、体内環境で化学または生化学方法により本発明の化合物に変換することができる。
本発明のある化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態で存在することができ、水和物形態を含む。一般的には、溶媒和形態と非溶媒和形態はほぼ同じであり、いずれも本発明の保護範囲に含まれる。本発明のある化合物は、多結晶または無定形の形態で存在することができる。
本発明の一部の化合物は不斉炭素原子(キラル中心)又は二重結合を含んでもよい。ラセミ体、非鏡像異性体、幾何異性体及び単一の異性体はすべて本発明の範囲内に含まれる。
本明細書では、ラセミ化合物、ambiscalemicand scalemic又は鏡像異性体の純粋な化合物の図示法はMaehr, J.Chem.Ed.1985,62:114-120。1985年、62:114-120に記載のものである。別途断りのない限り、ウェッジ結合と点線結合で立体中心の絶対立体配置を示す。本明細書における前記の化合物は、オレフィン系二重結合又はほかの幾何不斉中心を有する場合、別途規定のない限り、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性体形態は本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物には特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在することができる。本発明では、このような化合物、例えば、シス及びトランス異性体、(−)−と(＋)−である１対の鏡像異性体、(Ｒ)−鏡像異性体と(Ｓ)−鏡像異性体、非鏡像異性体、(Ｄ)−異性体、(Ｌ)−異性体、そのラセミ混合物、及びほかの混合物、例えば鏡像異性体又は非鏡像異性体が濃縮された混合物を含み、これらの混合物はすべて本発明の範囲内であるとされる。アルキル基等の置換基には別の不斉炭素原子が存在してもよい。これら異性体及びこれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
キラル合成、キラル試薬又はほかの公知技術によって光学活性を有する(Ｒ)−異性体と(Ｓ)−異性体、及びＤ異性体とＬ異性体を調製することができる。例えば、本発明におけるある化合物の鏡像異性体を製造するに当たっては、不斉合成又はキラル助剤による誘導化作用を利用して調製することができ、ここで、得た非鏡像異性体混合物を分離して、補助基を切断することで純粋な所望した鏡像異性体を提供する。或いは、分子に塩基性官能基(例えば、アミノ基)又は酸性官能基(例えば、カルボキシル基)を含む場合、適当な光学活性を有する酸又はアルカリと非鏡像異性体の塩を形成し、次に本分野における公知の分別結晶法又はクロマトグラフィーによって非鏡像異性体を分離して回収し、純粋な鏡像異性体を得る。また、クロマトグラフィーを使用して鏡像異性体と非鏡像異性体を分離するのが一般的であり、前記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、更に化学誘導体化法(例えばアミンからカルバミン酸塩を生成する)と組み合わせてもよい。
本発明の化合物は当該化合物を構成する原子の一つ又は複数に非天然存在比の原子の同位体を含むことができる。例えば、放射性同位体、例えば、トリチウム(３Ｈ)、ヨウ素−１２５(１２５Ｉ)又はＣ−１４(１４Ｃ)で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体組成の変化は、放射性の有無に関わらず、本発明の範囲内に含まれる。
用語「薬学的に許容される担体」とは、本発明の有効量の活性物質送達が可能で、活性物質の生物学的活性に阻害することなく、更に宿主又は患者に対して毒性も副作用もない任意の製剤又は担体媒体を指し、担体の代表例として、水、油、野菜や鉱物質、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤等が含まれる。これら基剤は懸濁剤、粘着付与剤、経皮吸収促進剤等を含む。それらの製剤は化粧品の分野又は局所薬の分野の当業者が公知するものである。担体の他の情報については、Remington: TheScienceandPracticeofPharmacy, 21stEd., Lippincott,Williams& Wilkins (2005)を参照し、当該文献の内容は引用によって本明細書に組み込まれる。
用語「賦形剤」とは通常、有効な医薬組成物を調製するのに必要な担体、希釈剤及び／又は媒体である。
薬物又は薬理活性剤について、用語「有効量」又は「治療上の有効量」とは、期待される効果を奏することができるが毒性を発生しないほどの薬物又は薬剤の十分な量である。本発明における経口投与剤について、組成物中の一種の活性物質の「有効量」とは、当該組成物中に、別の活性物質と併用する時に期待される効果を奏するのに必要な使用量である。有効量の確定は使用者によって異なり、使用者の年齢や一般的な状況により決められ、更に具体的な活性物質により決められる。特定の場合は、適当な有効量は当業者が一般的な試験によって決定する。
用語「有効成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」とは、新規化学物質を指し、標的障害、疾患又は病症を効果的に治療することができる。
用語「置換された」とは、特定の原子におけるいずれか一つ又は複数の水素原子が置換基に置換されることを意味し、ここで、水素原子として重水素と水素の異性体を含み、特定原子の原子価が正常で且つ置換された化合物が安定であればよい。置換基がケトン基(即ち＝Ｏ)である場合は、二つの水素原子が置換されていることになる。ケトン置換は芳香環上で行わない。用語「置換されてもよい」とは、置換されても置換されなくてもよいことを意味し、別に規定しない限り、置換基の種類及び数は化学的に実現できれば任意である。
任意の変量(例えばＲ)が化合物の組成や構造において一回以上現れた場合、それぞれの場合での定義は独立している。従って、例えば、１個の官能基が０−２個のＲで置換される場合は、前記官能基は多くとも２つのＲで置換され、更にそれぞれの場合でのＲは独立している。更に、置換基及び／又はその異性体の組み合わせることは、安定した化合物を生成できる場合に限り、このような組み合わせは許可できる。
そのうちの一つの変量が単結合から選ばれる場合は、それにより連結される２つの官能基は直接連結されることを示し、例えば、Ａ−Ｌ−Ｚ中のＬが単結合を示す時に、当該構造は実際にＡ−Ｚである。
１つの置換基における結合が、１つの環における２つの原子に交差して連結できる場合に、この置換基はこの環での任意の原子に連結されることができる。例として挙げられた置換基が、どの原子によって一般的な化学構造式に含まれるが具体的に言及しない化合物に結合されるかは明示されていない場合は、この置換基は任意の原子によって結合されることができる。置換基及び／又はその異性体の組み合わせは、安定した化合物を生成できる場合に限り、このような組み合わせは許可できる。例えば、構造単位：
は、シクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンの任意の位置で置換を行うことができることを意味する。
アルキル基とヘテロアルキル基原子団の置換基は、一般的に、「アルキル基置換基」と称され、これらは、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン元素、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ””、ＮＲ””Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、-ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ(Ｐｈ)２およびフルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基から選ばれる１つまたは複数であるが、これらに限定されない。また、置換基の数量が０〜(２ｍ’＋１)であり、ただし、ｍ’がこのような原子団における炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’は、それぞれ、独立的に、水素、置換される又は置換されないヘテロアルキル基、置換される又は置換されないアリール基(例えば、１〜３のハロゲンに置換されるアリール基)、置換される又は置換されないアルキル基、アルコキシ基、スルホアルコキシ基またはアラルキル基から選ばれる。本発明の化合物が１つ以上のＲ基を含む時に、例えば、それぞれのＲ基は、独立的に選ばれるものであり、１つ以上のＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’基を持つ時のそれぞれの基と同じである。Ｒ’及びＲ”が同一窒素原子に結合する時に、それは、当該窒素原子と結合して５員、６員または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル基と４−モルホリニル基を含むが、これらに限定されないことを意味している。上記の置換基に関する検討において、当業者は、用語「アルキル基」が、炭素原子が非水素基に結合して構成する官能基、例えば、ハロゲン化アルキル基(例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３)とアシル基(例えば−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ３など)とを含むことを理解することができる。
前述したアルキル基原子団の置換基と類似し、アリール基とヘテロアリール基の置換基とは、一般的に「アリール基置換基」と称され、例えば、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン元素,−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、ＮＲ’Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ(ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’)＝ＮＲ””、ＮＲ””Ｃ(ＮＲ’Ｒ”)＝ＮＲ”’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、-ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ(Ｐｈ)２、フルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ基、フルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基などから選ばれる。置換基の数量が０乃至芳香環における原子価の総数の間にあり、ただし、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’は、独立的に、水素、置換される又は置換されないアルキル基、置換される又は置換されないヘテロアルキル基、置換される又は置換されないアリール基、及び置換される又は置換されないヘテロアリール基から選ばれる。本発明の化合物は、１つ以上のＲ基を含む時に、例えば、それぞれのＲ基は、独立的に選ばれるものであり、１つ以上のＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’基を持つそれぞれの基と同じである。
アリール基又はヘテロアリール環上の隣接原子における２つの置換基は、一般式-Ｔ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲＲ’)ｑ−Ｕ−の置換基で置換されてもよく、但し、ＴとＵは独立的に−ＮＲ−、−Ｏ−、ＣＲＲ’−又は単結合から選ばれる。ｑは０〜３の整数である。代替例としては、アリール基又はヘテロアリール環上の隣接原子における２つの置換基は、一般式の-Ａ(ＣＨ２)ｒＢ−の置換基で置換されてもよく、但し、ＡとＢは独立的に-ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ’−又は単結合から選ばれる。ｒは１〜４の整数である。これによって形成される新しい環における１つの単結合は二重結合に置換されてもよい。代替例としては、アリール基又はヘテロアリール環上の隣接原子における２つの置換基は、一般式の-Ａ(ＣＨ２)ｒＢ−の置換基で置換されてもよく、但し、ｓとｄはそれぞれ独立的に０〜３の整数から選ばれる。Ｘは-Ｏ−、−ＮＲ’、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ’−である。好ましくは置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、それぞれ独立的に水素と置換される又は置換されない(Ｃ１−Ｃ６)アルキル基から選ばれる。
別に規定しない限り、用語「ハロゲン化反応のハロゲン元素」または「ハロゲン元素」自体、または別の置換基の一部分として、フルオロ、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。また、用語「ハロゲン化アルキル」は、モノハロゲン化アルキル基またはポリハロゲン化アルキル基を含むことを意味している。例えば、用語「ハロゲン化(Ｃ１−Ｃ４)アルキル基」は、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、４−クロロブチルおよび３−ブロモプロピルなどを含むが、それらに限定されないことを意味している。
ハロゲン化アルキルの実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。「アルコキシ基」は、オキソ架橋により連結される特定数量の炭素原子を有する上記アルキル基を示す。Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基およびＳ−ペンチルオキシ基を含むが、それらに限定されない。「シクロアルキル基」は、飽和シクロ基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基を含む。３〜７シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７のシクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は、直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖を含み、当該鎖のいずれかの安定の部位には１つまたは複数の炭素−炭素二重結合、例えば、ビニル基及びプロペニル基が存在する。
用語「ハロゲン」又は「ハロゲン元素」とは、フルオロ、塩素、臭素及びヨウ素である。
別に規定しない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団(即ち、ヘテロ原子を含む原子団)を示し、炭素(Ｃ)、水素(Ｈ)以外の原子及びこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、例えば、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、硫黄(Ｓ)、シリコン(Ｓｉ)、ゲルマニウム(Ｇｅ)、アルミニウム(Ａｌ)、ホウ素(Ｂ)、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)、−Ｓ(＝Ｏ)２−、および置換されてもよい−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(＝ＮＨ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)−または−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)−を含む。
別に規定しない、「環」は置換される又は置換されないシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す。いわゆる環は単環、二環、スピロ環、縮合環又は架橋環を含む。通常、環における原子の数は環の員数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子が並んで環になることを示す。特に指定のない限り、当該環は１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい。従って、「５〜７員環」は、例えばフェニルピリジンとピペリジル基を含み、一方、用語「５〜７員のヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基とピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」とは少なくとも１つの環の環系を含み、ここで、各々の「環」は独立的に上記定義に合致する。
別に規定しない限り、用語「複素環」又は「複素環基」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む安定した単環、二環又は三環を意味し、飽和であってもよく、部分的に不飽和であってもよく、不飽和(芳香族)であってもよく、炭素原子と独立的にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２、３又は４つのシクロヘテロ原子を持ち、そのうち、上記の任意の複素環は１つのベンゼン環に縮合して二環を形成することができる。窒素と硫黄というヘテロ原子は、酸化されてもよい(即ちＮＯとＳ(Ｏ)ｐ)。窒素原子は置換されてもよい置換されなくてもよい(即ち、Ｎ又はＮＲ、但しＲはＨ又は本明細書に定義されたほかの置換基である)。当該複素環は任意のヘテロ原子又は炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成することができる。例えば、生成した化合物が安定である場合は、本明細書の前記複素環は炭素の位置又は窒素の位置で置換を行うことができる。複素環における窒素原子は四級化されてもよい。好ましい一実施形態において、複素環におけるＳ及びＯ原子の合計数が１を超えると、これらヘテロ原子は互いに離れている。別の好ましい実施形態において、複素環におけるＳ及びＯ原子の合計数が１以下である。例えば、本明細書で用いる用語「芳香族複素環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員単環又は二環又は７、８、９又は１０員二環式複素環基の芳香環を意味し、炭素原子と独立的にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子を含む。窒素原子は置換されても置換されなくてもよい(即ちＮ又はＮＲ、但し、ＲはＨ又は本明細書で定義された他の置換基である)。窒素と硫黄というヘテロ原子は、酸化されてもよい(即ちＮＯとＳ(Ｏ)ｐ)。なお、芳香族複素環におけるＳとＯ原子の全数は１以下であり、架橋環も複素環の定義に含まれることは注意すべきである。１つ又は複数の原子(即ちＣ、Ｏ、Ｎ又はＳ)は２つの離れている炭素原子又は窒素原子を連結する時に架橋環を形成する。好ましい架橋環は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子及び１つの炭素−窒素基を含むがこれらに限定されない。１つの架橋は常に単環を三環に変換すること、架橋環における置換基は架橋に存在することができることは注意すべきである。
複素環基の実例は、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾメルカプトフラニル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリン基、ベンゾジヒドロピラン基、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリル基、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジン、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン基、フラニル基、フラザン基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル基、ジヒドロインドール基、インドリジン基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、ｉｓａｔｉｎｏ基、イソベンゾフラニル基、ピラン、イソインドリル基、イソジヒドロインドール基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリル基、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジン基、オクタヒドロイソキノリル基、オキサジアゾール基、１,２,３−オキサジアゾール基、１,２,４−オキサジアゾール基、１,２,５−オキサジアゾール基、１,３,４−オキサジアゾール基、オキサゾリジン基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル、ヒドロキシインドール基、ピリミジニル基、フェナントリジン基、フェナントロリン基、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチン基、フェノオキサジニル、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピペリドン基、４−ピペリドン基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾールアルキル基、ピラゾリニル、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリジノオキサゾール、ピリジノイミダゾール、ピリジノチアゾール、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、キナゾリニル基、キノリル基、４Ｈ−キノリジン基、キノキサリニル基、キヌクリジニル、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジン基、１,２,３−チアジアゾール基、１,２,４−チアジアゾール基、１,２,５−チアジアゾール基、１,３,４−チアジアゾール基、チアントレン基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエニル基、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾール基、チエニル基、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、１,２,５−トリアゾリル基、１,３,４−トリアゾリル基およびキサンテン基を含むが、それらに限定されない。ヘテロ環化合物は、さらに、縮合環及びスピロ環化合物を含む。
別に規定しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念(例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基など)自体、または別の置換基の一部としては、直鎖、分枝鎖、または環状の炭化水素原子団またはそれらの組合せを示し、完全飽和であってもよく、一価または多価不飽和であってもよく、一置換、二置換または多置換であってもよく、一価(例えば、メチル基)、二価(例えば、メチレン基)または多価(例えば、メチン基)であってもよく、二価または多価の原子団を含むことができ、指定された数の炭素原子(例えば、Ｃ１−Ｃ１０が１乃至１０個の炭素を示す)を有することができる。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基を含むが、それらに限定されず、前記脂肪族炭化水素基は、鎖状と環状を含み、具体的には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、それらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は、６−１２員の芳香族炭化水素基、例えば、フェニル基、ナフチル基などを含むが、それらに限定されない。ある実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖の原子団、またはそれらの組み合わせを示し、完全飽和であってもよく、一価または多価不飽和であってもよく、二価および多価の原子団を含むことができる。飽和炭化水素の原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、(シクロヘキシル基)メチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団の同族体または異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、その実例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−(ブタジエニル基)、２,４−ペンタジエニル、３−(１,４−ペンタジエニル)、エチニル基、１−プロパルギル基、３−プロパルギル基、３−ブテニル基、及びより高級の同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。
別に規定しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念(例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など)自体、或いは、別の用語との併用は、安定した直鎖、分枝鎖、または環状の炭化水素原子団またはそれらの組合せを示し、一定の数量の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。ある実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自体、或いは別の用語との併用は、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団またはそれらの組成物を示し、一定の数量の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。１つの典型な実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中、窒素と硫黄原子は、酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロ炭化水素基のいずれかの内部位置(当該炭化水素基が分子のそのほかの部分に結合する位置を含む)に存在することができる。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ３)−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも２つのヘテロ原子は、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように隣接することができる。
用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルスルフェニル基」(またはスルホアルコキシ基)は、慣用表現であり、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子のそのほかの部分に結合するアルキル基である。
別に規定しない限り、用語「シクロ炭化水素基」、「複素環炭化水素基」またはその下位概念(例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など)自体、或いはそのほかの用語との併用は、それぞれシクロ化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を示す。また、ヘテロ炭化水素基または複素環炭化水素基(例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基)について、ヘテロ原子は、当該ヘテロシクロが分子のそのほかの部分に結合する位置を占めることができる。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の実例は、１−(１,２,５,６−テトラヒドロピリジル基)、１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフランインドール−３−イル基、テトラヒドロチオフェン−２−イル基、テトラヒドロチオフェン−３−イル基、１−ピペラジニル基及び２−ピペラジニル基を含むが、これらに限定されない。
別に規定しない限り、用語「アリール基」は、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を示し、単置換、二置換または多置換であってもよく、一価、二価または多価であってもよく、単環または多環(１乃至３つの環であることが好ましい)であってもよく、それらは、縮合しているか、又は、共有結合で連結している。用語「ヘテロアリール基」とは、１つ乃至４つのヘテロ原子を含むアリール基(または環)である。例示的な実例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる。ただし、窒素及び硫黄原子は酸素化されてもよく、窒素原子は四級化されてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子のそのほかの部分に結合することができる。アリール基またはヘテロアリール基の一実施例は、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル基−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フラニル基、３−フラニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基及び６−キノリル基を含むが、これらに限定されない。上記のいずれかのアリール基及びヘテロアリール環系の置換基は、以下に記載の許容される置換基から選ばれる。
簡便化のため、アリール基は、そのほかの用語と併用する時(例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基)には、以上に定義されたアリール基とヘテロアリール環を含む。従って、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に結合した原子団(例えばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基等)を含むことを意味し、そのうちの炭素原子(例えば、メチレン基)が例えば酸素原子で置換されたアルキル基、例えば、フェノキシルメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−(１−ナフトキシ)プロピル基などを含む。
用語「脱離基」とは、別の官能基または原子で置換反応(例えば親和置換反応)により置換可能な官能基または原子である。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホナート、塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸エステル基（例えば、メタンスルホナート、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等）、アシルオキシ基（例えば、アセトキシル基、トリフルオロアセトキシル基など）を含む。
用語「保護基」は、「アミノ基の保護基」、「ヒドロキシ基の保護基」または「メルカプト基の保護基」を含むが、それらに限定されない。用語「アミノ基の保護基」とは、アミノ窒素での副反応を抑えるための保護基である。代表的なアミノ基の保護基は、ホルミル基、アシル（例えば、アルカンアルキル基(例えば、アセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基)）、アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基(Ｂｏｃ)）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基(Ｃｂｚ)及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Ｆｍｏｃ)）、アリールメチル基（例えば、ベンジル基(Ｂｎ)、トリフェニルメチル基(Ｔｒ)、１,１−ジ−(４'−メトキシフェニル)メチル基）、シリル基（例えば、トリメチルシリル基(ＴＭＳ)及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基(ＴＢＳ)）などを含むが、それらに限定されない。用語「ヒドロキシ基の保護基」とは、ヒドロキシ基での副反応を抑えるための保護基である。代表的なヒドロキシ基保護基は、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基）、アシル（例えば、アルカンアルキル基(例えば、アセチル基)）、アリールメチル基（例えば、ベンジル基(Ｂｎ)、ｐ−メトキシベンジル基(ＰＭＢ)、９−フルオレニルメチル基(Ｆｍ)及びジフェニルメチル基(ベンズヒドリル、ＤＰＭ)）、シリル基（例えば、トリメチルシリル基(ＴＭＳ)及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基(ＴＢＳ)）などを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、当業者に周知の複数種の合成方法により調製されることができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、そのほかの化学合成方法と組み合わせて形成される実施形態、当業者に周知の同様の代替形態を含む。好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用するすべての溶媒は、市販されているものであり、さらに精製せずに使用することができる。本発明は、下記の略語を使用する。ａｑは水を示し、ＨＡＴＵがＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートを示し、ＥＤＣがＮ−(３−ジメチルアミノプロピル基)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩を示し、ｍ−ＣＰＢＡが３−クロロ過安息香酸を示し、ｅｑが当量、等量を示し、ＣＤＩがカルボニルジイミダゾールを示し、ＤＣＭがジクロロメタンを示し、ＰＥが石油エーテルを示し、ＤＩＡＤがアゾジカルボン酸ジイソプロピルを示し、ＤＭＦがＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを示し、ＤＭＳＯがジメチルスルホキシドを示し、ＥｔＯＡｃが酢酸エチルを示し、ＥｔＯＨがアルコールを示し、ＭｅＯＨがメタノールを示し、ＣＢｚがアミン保護基であるベンジルオキシカルボニル基を示し、ＢＯＣがアミン保護基であるｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を示し、ＨＯＡｃが酢酸を示し、ＮａＣＮＢＨ３がシアノ水素化ホウ素ナトリウムを示し、ｒ．ｔ．が室温を示し、Ｏ／Ｎが終夜を示し、ＴＨＦがテトラヒドロフランを示し、Ｂｏｃ２Ｏが二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを示し、ＴＦＡがトリフルオロ酢酸を示し、ＤＩＰＥＡがジイソプロピルエチルアミンを示し、ＳＯＣｌ２が塩化チオニルを示し、ＣＳ２が二硫化炭素を示し、ＴｓＯＨがｐ−トルエンスルホン酸を示し、ＮＦＳＩがＮ−フルオロ−Ｎ−(ベンゼンスルホニル基)ベンゼンスルホンアミドを示し、ＮＣＳが１−クロロピロリジン−２,５−ジオンを示し、ｎ−Ｂｕ４ＮＦがフッ化テトラブチルアンモニウムを示し、ｉＰｒＯＨが２−プロパノールを示し、ｍｐが融点を示し、ＬＤＡがジイソプロピルリチウムアミドを示し、Ｘａｎｔｐｈｏｓが４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテンを示し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３がトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを示し、ＤＡＳＴが三フッ化ジエチルアミノ硫黄を示し、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２が１,１'−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセンを示し、ＰＣＣがクロロクロム酸ピリジニウムを示し、ＴｓＣｌがｐ−トルエンスルホニルクロリドを示し、Ｅｔ３Ｎがトリエチルアミンを示す。
化合物は、人工的にまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物は、供給者により提供された製品カタログの名称を採用する。
従来技術に比べて、本発明の化合物は、高い効果、低い毒性を示しており、活性、半減期、溶解度及び薬物動態学などの面において、いずれも顕著な、予測できないほどまでに進歩を取り、さらに製薬に適用する。
以下、実施例を参照して本発明をより詳しく説明するが、本発明の保護範囲は、それらに限定されない。
＜実施例４＞
２−(５−((４−フルオロフェノキシ)ペンチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例４Ａ＞
２−((２−クロロピリジン−４−イル)アミノ)アルコール
２,４−ジクロロピリジン(１００グラム、６７５．７ミリモル)、トリエチルアミン(１３６．７グラム、１．３５モル)及び２−アミノエタノール(４１．３グラム、６７５．７ミリモル)のアルコール(５００ミリリットル)溶液を１００℃で７２時間攪拌した後に、回転蒸発させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(黄色油状、４６グラム、収率４０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．９０(ｄ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,１Ｈ),６．４９(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．４１(ｄｄ,Ｊ＝５．８,２．０Ｈｚ,１Ｈ),５．１７(ｂｒｓ,１Ｈ),３．８７(ｔ,Ｊ＝５．１Ｈｚ,２Ｈ),３．３１(ｑ,Ｊ＝５．０Ｈｚ,２Ｈ)；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１７３(Ｍ＋１)。
＜実施例４Ｂ＞
２−クロロ−Ｎ−(２−クロロエチル)ピリジン−４−アミン
実施例４Ａ(５グラム、２８．９ミリモル)をジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ミリリットル／５ミリリットル)の混合溶媒に溶解させ、１５℃で当該混合溶液に塩化チオニル(６０ミリリットル)を滴下して４０℃まで昇温して１６時間反応させた。室温まで冷却した後に、氷水(２００ミリリットル)を入れ、1モル／リットルの水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ値を１０に調節し、水層を酢酸エチル(１００ミリリットル×６)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(５０ミリリットル)で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(白色固体、１．７グラム、収率４５％)を得て、原料(白色固体、２．０グラム)を回収した。
ＬＣＭＳ (ＥＳＩ) ｍ／ｚ: １９１ (Ｍ＋１)．１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ) δ ７．９９ (ｄ, Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ), ６．３８−６．５５ (ｍ,２Ｈ), ４．７５ (ｂｒｓ,１Ｈ), ３．６７−３．７８ (ｍ,２Ｈ), ３．５５(ｑ, Ｊ＝５．５Ｈｚ, ２Ｈ)。
＜実施例４Ｃ＞
Ｎ−(２−クロロエチル)−Ｎ−(２−クロロピリジン−４−イル)スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃、窒素雰囲気で、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール(３．４ミリリットル)のジクロロメタン(２７ミリリットル)溶液にクロロスルホン酸イソシアネート(２．７ミリリットル)を滴下した。滴下が完了した後に、室温まで徐々に昇温して、続いて清澄になるまで３０分間攪拌した。この溶液を真空状態、定圧で滴下ロートに移し、トリエチルアミン(１１．６ミリリットル)と混合した。０℃、窒素雰囲気で、上記混合溶液を実施例４Ｂ(１．７グラム、８．９ミリモル)のジクロロメタン(２０ミリリットル)溶液に滴下した。滴下が完了した後に、１２℃で４８時間攪拌し、氷水でクエンチし、水相をジクロロメタン(５０ミリリットル×４)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させることで表題化合物の粗生成物(７グラム)を得た。得られた表題化合物の粗生成物はさらに精製する必要がなく、直接的に次の工程に用いられることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ) δ ８．４５ (ｄ, Ｊ＝５．５Ｈｚ,１Ｈ), ７．４２ (ｄ, Ｊ＝１．５Ｈｚ,１Ｈ), ７．３４ (ｄｄ, Ｊ＝５．３,１．８Ｈｚ,１Ｈ), ４．３２ (ｔ, Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ), ３．６７ (ｔ, Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ), １．４９ (ｓ,９Ｈ)；ＬＣＭＳ (ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３７０ (Ｍ＋１)。
＜実施例４Ｄ＞
５−(２−クロロピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−１,１−ジオキシド
１５℃で、実施例４Ｃ(７グラム、粗生成物)のジメチルスルホキシド(３０ミリリットル)溶液に炭酸カリウム粉末(３．４グラム)を添加して３時間攪拌した後に、１リットルの水に入れて、ろ過すると白色固体を得た。固体をジクロロメタンに溶解させて硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させることで表題化合物(２グラム、収率６９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ) δ ８．３２ (ｄ, Ｊ＝６．０Ｈｚ, １Ｈ), ７．０６−７．２１ (ｍ, ２Ｈ), ３．９８−４．１２ (ｍ, ２Ｈ), ３．７９−３．９２ (ｍ, ２Ｈ), １．５９ (ｓ,１０Ｈ)． ＬＣＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ: ３３４(Ｍ＋１)。
＜実施例４Ｅ＞
２−(２−クロロピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
実施例４Ｄ(１．９グラム、５．６９ミリモル)の酢酸エチル／メタノール(４０ミリリットル／４ミリリットル)混合液に塩酸酢酸エチル(４モル／リットル、４０ミリリットル)を添加して、６０℃で５時間攪拌した。真空で溶液を除去した後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により残留物をｐＨ＝８に調節し、水層を酢酸エチル(２５０ミリリットル×３)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させることで表題化合物(白色固体、１．２グラム、９２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ) δ ８．２９ (ｄ, Ｊ＝５．８Ｈｚ, １Ｈ), ７．０５−７．０９ (ｍ, １Ｈ), ７．００ (ｄ, Ｊ＝２．０Ｈｚ, １Ｈ), ３．９５−３．９９ (ｍ, ２Ｈ), ３．７８−３．８５ (ｍ, ２Ｈ);ＬＣＭＳ (ＥＳＩ) ｍ／ｚ: ２３４(Ｍ＋１)。
＜実施例４Ｆ＞
２−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
実施例４Ｅ(１．３グラム、５．５ミリモル)、Ｐｄ／Ｃ(１００ミリグラム)、トリエチルアミン(２ミリリットル)をメタノール(３０ミリリットル)に混合させ、当該混合物を２５℃で１２時間攪拌した後にろ過し、真空状態で溶媒を除去した後に、表題化合物(３．８グラム、収率１００％)を得た。得られた表題化合物は、さらに精製する必要がなく、直接的に次の工程に用いることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ) ８．７５(ｓ、ｂｒ、１Ｈ)、８．６８ (ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ, ２Ｈ), ７．４５ (ｄ, Ｊ＝７．０Ｈｚ, ２Ｈ), ４．０８ (ｔ, Ｊ＝６．３Ｈｚ, ２Ｈ), ３．６４(ｄ, Ｊ＝６．３ Ｈｚ, ２Ｈ)；ＬＣＭＳ (ＥＳＩ) ｍ／ｚ: ２００(Ｍ＋１)。
＜実施例４Ｇ＞
１−(５−ブロモペンチル)オキシ−４−フルオロベンゼン
ｐ−フルオロフェノール(４グラム、３５．６８ミリモル)のアセトン(４０ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(１４．７９グラム、１０７ミリモル)、ヨウ化カリウム(０．５９グラム、３．６ミリモル)及び１,５−ジブロモペンタン(２４．６１グラム、１０７ミリモル)を添加した。混合溶液を８０℃で１２時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた後に、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１)により精製することで表題化合物(白色固体、６．６グラム、収率７０．８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ) δ ６．９３−７．０１ (ｍ, ２Ｈ) ６．７９−６．８６ (ｍ, ２Ｈ) ３．９０−３．９７ (ｍ, ２Ｈ) ３．４５ (ｔ, Ｊ＝６．８Ｈｚ, ２Ｈ) １．９４ (ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ, ２Ｈ) １．７６−１．８６ (ｍ, ２Ｈ) １．６０−１．６８ (ｍ, ２Ｈ)。ＬＣＭＳ (ＥＳＩ) ｍ／ｚ: ２６２ (Ｍ＋１)。
＜実施例４Ｈ＞
２−(５−((４−フルオロフェノキシ)ペンチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
０℃で、実施例４Ｆ(３０ミリグラム、０．１５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(６ミリグラム、０．１６ミリモル、６０％含有量)を添加した。０℃で３０分間保持した後に、上記の混合溶液に実施例４Ｇ(３９．３ミリグラム、０．１５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)溶液を添加した。１５℃で６時間攪拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせ、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた後にＨＰＬＣにより分離することで表題化合物(白色固体、２８ミリグラム、収率４９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ８．５１ (ｄ, Ｊ＝６．０ Ｈｚ, ２Ｈ), ７．０５ (ｄ, Ｊ＝５．５Ｈｚ, ２Ｈ), ６．９１−７．０１ (ｍ, ２Ｈ), ６．８２ (ｄｄ, Ｊ＝９．０, ４．０Ｈｚ, ２Ｈ), ３．９３ (ｔ, Ｊ＝６．３Ｈｚ, ２Ｈ), ３．８４(ｔ, Ｊ＝６．５Ｈｚ, ２Ｈ), ３．５４ (ｔ, Ｊ＝６．３Ｈｚ, ２Ｈ), ３．１８ (ｔ, Ｊ＝７．０Ｈｚ, ２Ｈ), １．７２−１．８７ (ｍ, ５Ｈ), １．５６−１．６１ (ｍ, １Ｈ)。ＬＣＭＳ (ＥＳＩ), ｍ／ｚ: ３８０ (Ｍ＋１)．
＜実施例５＞
＜実施例５Ａ＞
１−(５−ブロモペンチル)オキシ−４−トリフルオロメチルベンゼン
本実施例の調製方法は、実施例４Ｇに基づいて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ７．５４ (ｄ, Ｊ＝８．５３ Ｈｚ, ２Ｈ), ６．９５ (ｄ, Ｊ＝８．５３Ｈｚ, ２Ｈ), ４．０１(ｔ, Ｊ＝６．２７ Ｈｚ, ２Ｈ), ３．４２−３．５１ (ｍ, ２Ｈ), １．９５ (ｑｕｉｎ, Ｊ＝７．１５Ｈｚ, ２Ｈ), １．７６−１．８９ (ｍ, ２Ｈ), １．６１−１．６８ (ｍ, ２Ｈ)。
＜実施例５Ｂ＞
２−(ピリジン−４−イル)−５−(５−(４−トリフルオロフェノキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は実施例４Ｈに基づいて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ８．５３ (ｄ, Ｊ＝６．２７ Ｈｚ, ２Ｈ), ７．５０−７．６０ (ｍ, ２Ｈ), ７．０７ (ｄ, Ｊ＝６．２７Ｈｚ, ２Ｈ), ６．９６(ｄ,Ｊ ＝８．７８ Ｈｚ, ２Ｈ), ４．０４ (ｔ, Ｊ＝６．２７Ｈｚ, ２Ｈ), ３．８７(ｔ, Ｊ＝６．４０ Ｈｚ, ２Ｈ), ３．５７ (ｔ, Ｊ＝６．４０Ｈｚ, ２Ｈ), ３．２１(ｔ, Ｊ＝７．１５ Ｈｚ, ２Ｈ), １．８６−１．９４ (ｍ, ２Ｈ), １．７７−１．８５ (ｍ, ２Ｈ), １．６０−１．６８ (ｍ, ２Ｈ)。
＜実施例６＞
２−(５−((４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−４−イル)オキシ)ペンチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例６Ａ＞
４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−４−オール
４−ブロモフェノール(６２グラム、３６０ミリモル)、４−クロロフェニルボロン酸(５６グラム、３６０ミリモル)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１０グラム、１０ミリモル)及びＮａ２ＣＯ３(７６グラム、７２０ミリモル)をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(６００ミリリットル／１００ミリリットル)に混合させ、当該混合物を窒素雰囲気、７０℃で６時間加熱した。反応混合物を水に入れて、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１)により精製することで表題化合物(６０グラム、収率８０％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:２０５(Ｍ＋１)。
＜実施例６Ｂ＞
４−((５−ブロモペンチル)オキシ)−４'−クロロ−１,１'−ビフェニル
実施例６Ａ(２０グラム、９７．７２ミリモル)のアセトン(２００ミリリットル)溶液に１,５−ジブロモペンタン(６７グラム、２９３．２ミリモル)、Ｋ２ＣＯ３(２７グラム、１９５．４ミリモル)及びＫＩ(１．６２グラム、９．７７ミリモル)を添加した。添加した後に当該混合溶液を８０℃で１２時間加熱した。反応が終わった後、反応液をろ過し、ろ過液を濃縮させて、残留物に石油エーテル(２００ミリリットル)を添加して、０℃で続いて２時間攪拌し、ろ過することで固体状の表題化合物(白色固体、２５グラム、収率７５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) ７．４８ (ｄｄ, Ｊ＝２．０１, ８．５３Ｈｚ, ４Ｈ), ７．３５−７．４１ (ｍ, ２Ｈ), ６．９１−７．００ (ｍ, ２Ｈ), ３．９６−４．０６ (ｍ, ２Ｈ), ３．４１−３．５０ (ｍ, ２Ｈ), １．９６ (ｑ, Ｊ＝７．１５ Ｈｚ, ２Ｈ), １．８０−１．９０ (ｍ, ２Ｈ), １．６０−１．７１ (ｍ, ２Ｈ)。
＜実施例６Ｃ＞
２−(５−((４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−４−イル)オキシ)ペンチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
０℃で実施例４Ｆ(４０ミリグラム、０．２ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(１０ミリグラム、０．４ミリモル、６０％含有量)を添加し、０℃で０．５時間攪拌した後に上記溶液に実施例６Ｂ(７１ミリグラム、０．２ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ミリリットル)溶液を添加した。続いて１５℃で２時間攪拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで表題化合物(白色固体、１０ミリグラム、収率１１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, ４００ ＭＨｚ) δ ８．５１ (ｄ, Ｊ＝６．３ Ｈｚ, ２Ｈ), ７．５０−７．４４ (ｍ, ４Ｈ), ７．４１−７．３４ (ｍ, ２Ｈ), ７．１０−７．０４ (ｍ, ２Ｈ), ６．９５(ｄ, Ｊ＝８．８ Ｈｚ, ２Ｈ), ４．０２(ｔ, Ｊ＝６．３Ｈｚ, ２Ｈ), ３．８９−３．８１ (ｍ, ２Ｈ), ３．５５ (ｔ, Ｊ＝６．４ Ｈｚ, ２Ｈ), ３．１９ (ｔ, Ｊ＝７．２Ｈｚ, ２Ｈ), １．９０−１．８４ (ｍ,２Ｈ), １．８２−１．７８ (ｍ, ２Ｈ), １．６７−１．５８ (ｍ, ２Ｈ)、ＬＣＭＳ (ＥＳＩ) ｍ／ｚ: ４７２ (Ｍ＋１)。
＜実施例７＞
(Ｅ)−４−((５−(１,１−ジオキソ−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルオキシム
＜実施例７Ａ＞
(Ｅ)−４−ヒドロキシベンズアルデヒド−オキシ−エチルオキシム
ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド(２．５グラム、２０．４７ミリモル)、エトキシアミン塩酸塩(３．９１グラム、４０．９４ミリモル)の水(５０ミリリットル)溶液に酢酸ナトリウム(３．３６グラム、４０．９４ミリモル)を添加し、混合物を８０℃で４時間攪拌した。酢酸エチル(５０ミリリットル)を反応系に添加し、水層を酢酸エチル(５０ミリリットル×３)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させることで表題化合物(褐色固体、３グラム、収率８９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ) ８．０３ (ｓ, １Ｈ), ７．４６ (ｄ, Ｊ＝８．５ Ｈｚ, ２Ｈ), ６．７８−６．８５ (ｍ, ２Ｈ), ４．２０ (ｑ, Ｊ＝７．０ Ｈｚ, ２Ｈ), １．３１ (ｔ, Ｊ＝７．０Ｈｚ, ３Ｈ)。
＜実施例７Ｂ＞
(Ｅ)−４−((５−ブロモペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルオキシム
実施例７Ａ(１．０グラム、６．０５ミリモル)、１,５−ジブロモペンタン(１．３９グラム、６．０５ミリモル)、炭酸カリウム(１．６７グラム、１２．１１ミリモル)およびヨウ化カリウム(０．１グラム、０．６０５ミリモル)をアセトン(１００ミリリットル)に混合させ、１０時間加熱還流した。ろ過して、ろ過液を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(白色晶体、１．２グラム、６３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ８．０１−８．０５(ｍ,１Ｈ),７．４９−７．５５(ｍ,２Ｈ),６．８６−６．９１(ｍ,２Ｈ),４．１７−４．２４(ｍ,２Ｈ),３．９６−４．０１(ｍ,２Ｈ),３．４１−３．４７(ｍ,２Ｈ),１．８９−１．９９(ｍ,２Ｈ),１．７８−１．８６(ｍ,２Ｈ),１．６０−１．６８(ｍ,２Ｈ),１．２９−１．３４(ｍ,３Ｈ)。
＜実施例７Ｃ＞
(Ｅ)−４−((５−(１,１−ジオキソ−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルオキシム
０℃で、実施例４Ｆ(６０ミリグラム、３０１．２ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)溶液に、水素化ナトリウム(１０ミリグラム、２５０ミリモル、６０％含有量)を数回に分けて添加し、１．５時間攪拌した後に、実施例７Ｂ(１１４ミリグラム、３６１．４ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０．５ミリリットル)溶液を反応液に滴下し、その後に室温まで昇温して２時間攪拌し、水(１０ミリリットル)に入れて、酢酸エチル(３ミリリットル×３)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製することで表題化合物(白色固体、４０ミリグラム、収率３０．７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ８．５３(ｄ,Ｊ＝６．０２Ｈｚ,１Ｈ),８．０４(ｓ,１Ｈ),７．５３(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),７．０７(ｄ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),６．８９(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),４．２２(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．０２(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．８７(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．５６(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．２０(ｔ,Ｊ＝７．１５Ｈｚ,２Ｈ),１．８５−１．９３(ｍ,２Ｈ),１．７６−１．８４(ｍ,２Ｈ),１．６７(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),１．３４(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４３３(Ｍ＋１)。
＜実施例８＞
＜実施例８Ａ＞
５−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
窒素雰囲気で、５−ブロモ−１−インダノン(１．０グラム、４．７ミリモル)、Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン(２１０ミリグラム、２．３７ミリモル)、Ｋ３ＰＯ４(１．０ミリグラム、４．７４ミリモル)及びＣｕＩ(９０ミリグラム、０．４７ミリモル)を水(５．０ミリリットル)に混合させる。マイクロ波により１２０℃で２時間加熱し、反応が終わった後、混合溶液を酢酸エチルで抽出(１０ミリリットル×３)した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に、薄層クロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(白色固体、１２０ミリグラム、収率１７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．７１−７．６９(ｍ,１Ｈ),６．９２−６．８７(ｍ,２Ｈ),３．１１−３．０９(ｍ,２Ｈ),２．７２−２．７０(ｍ,２Ｈ)。
＜実施例８Ｂ＞
(Ｅ)−５−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン−オキシ−エチルオキシム
実施例８Ａ(５０ミリグラム、０．３ミリモル)と水(５ミリリットル)との混合溶液にエトキシアミン塩酸塩(６５ミリグラム、０．６７ミリモル)と酢酸ナトリウム(５５ミリグラム、０．６７ミリモル)を添加した。当該混合溶液を８０℃で１時間加熱し、水相を酢酸エチルで抽出(５．０ミリリットル×３)し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に、粗生成物を得た。得られた粗生成物は、直接的に次の工程に用いることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．５２−７．６６(ｍ,１Ｈ),６．６８−６．８７(ｍ,２Ｈ),４．１２−４．３０(ｍ,２Ｈ),２．７８−３．０７(ｍ,４Ｈ),１．２７−１．４１(ｍ,３Ｈ)。
＜実施例８Ｃ＞
(Ｅ)−５−((５−ブロモペンチル)オキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン−オキシ−エチルオキシム
実施例８Ｂ(８０ミリグラム、０．４ミリモル)とアセトン(５．０ミリリットル)との混合溶液に１,５−ジブロモペンタン(２８８ミリグラム、１．２６ミリモル、３．０当量)、炭酸カリウム(５７８ミリグラム、４．１８ミリモル、１０当量)およびヨウ化カリウム(７ミリグラム、０．０４ミリモル、０．１当量)を添加し、当該混合溶液を８０℃で５時間加熱した。反応液をろ過した後に、ろ過液を濃縮させ、濃縮した残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(黄色固体、１４０ミリグラム、収率９８％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３４０(Ｍ＋１)。
＜実施例８Ｄ＞
(Ｅ)−２−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
窒素雰囲気で、実施例４Ｆ(２０ミリグラム、０．１０ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１．０ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(８ミリグラム、０．２ミリモル)を添加した。０℃で０．５時間攪拌して反応させた後に実施例８Ｃ(３４ミリグラム、０．１ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１．０ミリリットル)溶液を上記溶液に徐々に添加した。１５℃で撹拌して一夜反応させた後に、水(０．５ミリリットル)を添加してクエンチさせ、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、ろ過し、蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで表題化合物(１７ミリグラム、収率３７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ８．５０(ｄ,Ｊ＝５．０Ｈｚ,２Ｈ),７．５９(ｄ,Ｊ＝９．５Ｈｚ,１Ｈ),７．０５(ｄ,Ｊ＝５．５Ｈｚ,２Ｈ),６．７４−６．８２(ｍ,２Ｈ),４．１９(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),３．９６−４．０８(ｍ,２Ｈ),３．８４(ｔ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,２Ｈ),３．５０−３．５８(ｍ,２Ｈ),３．１７(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),２．９４−３．１１(ｍ,２Ｈ),２．８１−２．９２(ｍ,２Ｈ),１．７２−１．９４(ｍ,４Ｈ),１．５６−１．６８(ｍ,２Ｈ),１．２２−１．４０(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４５９(Ｍ＋１)。
＜実施例９＞
＜実施例９Ａ＞
１−ブロモ−４−((５−ブロモペンチル)オキシ)ベンゼン
４−ブロモフェノール(５グラム、２８．９ミリモル)のアセトン(５０ミリリットル)溶液に１,５−ジブロモペンタン(１９．９５グラム、８６．７ミリモル)、Ｋ２ＣＯ３(８グラム、５７．８ミリモル)及びＫＩ(０．４グラム、２．８９ミリモル)を添加した。添加した後に、当該混合溶液を８０℃で１２時間攪拌した。ろ過した後にろ過液を濃縮させ、濃縮した残留物に石油エーテル(１００ミリリットル)を添加し、０℃で１時間攪拌した後に、ろ過することで表題化合物(黄色固体、４グラム、収率４３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．３７−７．３９(ｍ,１Ｈ),７．３４−７．３６(ｍ,１Ｈ),６．７７−６．７９(ｍ,１Ｈ),６．７５−６．７７(ｍ,１Ｈ),３．９３(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．４４(ｔ,Ｊ＝６．７８Ｈｚ,２Ｈ),１．９０−１．９９(ｍ,２Ｈ),１．７５−１．８４(ｍ,２Ｈ),１．５８−１．６７(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３２３(Ｍ＋１)。
＜実施例９Ｂ＞
４−(４−((５−ブロモペンチル)オキシ)フェニル)−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール
２５℃、窒素雰囲気で、実施例９Ａ(８０ミリグラム、０．２５ミリモル)、１−エチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル(５５ミリグラム、０．２５ミリモル)、炭酸ナトリウム(５３ミリグラム、０．５ミリモル)の１,４−ジオキサン(３ミリリットル)及び水(０．５ミリリットル)の混合溶液に触媒Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(９ミリグラム、１２．４マイクロモル)を添加し、８０℃で１６時間攪拌した後に、水(１０ミリリットル)を添加し、水層をジクロロメタンで抽出(１０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、残留物を分取用薄層プレートにより精製することで表題化合物(白色固体、２６ミリグラム、収率３１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．７０(ｓ,１Ｈ),７．５２−７．６０(ｍ,１Ｈ),７．３８(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),６．８９(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),３．９８(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．４５(ｔ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,２Ｈ),１．９５(ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),１．７７−１．８６(ｍ,２Ｈ),１．６０−１．７１(ｍ,２Ｈ),１．４９−１．５４(ｍ,３Ｈ)。
＜実施例９Ｃ＞
２−(５−(４−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェノキシル)ペンチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例８Ｄに基づいて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ８．５１(ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),７．７０(ｓ,１Ｈ),７．５６(ｓ,１Ｈ),７．３８(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),７．０５(ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),６．８９(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),４．１７−４．２３(ｍ,２Ｈ),３．９９(ｔ,Ｊ＝６．１Ｈｚ,２Ｈ),３．８３−３．８６(ｍ,２Ｈ),３．５３−３．５６(ｍ,２Ｈ),３．１８(ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),１．７０−１．９９(ｍ,４Ｈ),１．６４(ｓ,ｂｒ．,２Ｈ),１．５７−１．５８(ｍ,３Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４５６(Ｍ＋１)。
＜実施例１０＞
＜実施例１０Ａ＞
Ｎ',４−ジヒドロキシベンズアミジン
４−ヒドロキシベンゾニトリル(５グラム、４２ミリモル)のイソプロピルアルコール(９０ミリリットル)溶液にＤＩＰＥＡ(４２グラム、４１９ミリモル)とＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ(２９．１ミリグラム、１．１５ミリモル)を添加した。当該混合溶液を８０℃で４時間加熱し、室温まで冷却した後に溶液をろ過し、固体の表題化合物(４グラム、収率６２．６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．５０(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．８２(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１５３(Ｍ＋１)。
＜実施例１０Ｂ＞
４−(５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノール
０℃で、実施例１０Ａ(３グラム、１９．５７ミリモル)のピリジン(１０ミリリットル)溶液にプロピオン酸無水物(２．５７グラム、１９．５７ミリモル)を添加した。添加した後に、当該混合溶液を６０℃で１時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１)により精製することで表題化合物(３グラム、収率８０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．９７(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．９４(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),２．９９(ｑ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,２Ｈ),１．４６(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１９１(Ｍ＋１)。
＜実施例１０Ｃ＞
３−(４−((５−ブロモペンチル)オキシ)フェニル)−５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール
実施例１０Ｂ(１０グラム、５２．５８ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００ミリリットル)溶液に炭酸セシウム(３４．２６グラム、１０５．１５ミリモル)と１，５−ジブロモペンタン(３６．２７グラム、１５７．７３ミリモル)を添加した。混合溶液を１０℃で１２時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して蒸発させた後に、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１)により精製することで表題化合物(白色固体、１０グラム、収率５６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ８．０２(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．９５−７．０３(ｍ,２Ｈ),４．００−４．０８(ｍ,２Ｈ),３．４１−３．５１(ｍ,２Ｈ),２．９７(ｑ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,２Ｈ),１．９２−２．０１(ｍ,２Ｈ),１．８２−１．９１(ｍ,２Ｈ),１．６４−１．７１(ｍ,２Ｈ),１．４６(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３３９(Ｍ＋１)。
＜実施例１０Ｄ＞
２−(５−(４−(５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシル)ペンチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
０℃で、実施例４Ｆ(２０ミリグラム、０．１ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(３．６ミリグラム、０．１５ミリモル)を添加した。０℃で３０分間保持した後に、上記混合溶液に実施例１０Ｃ(３４ミリグラム、０．１ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)溶液を添加した。１５℃で４時間撹拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせ、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させることで表題化合物(白色固体、３ミリグラム、収率７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ８．５１(ｄ,Ｊ＝５．０Ｈｚ,２Ｈ),８．００(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,２Ｈ),７．０５(ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),６．９６(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),４．０４(ｔ,Ｊ＝６．１Ｈｚ,２Ｈ),３．８５(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．５４(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．１９(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),２．９６(ｑ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ),１．９１−１．７６(ｍ,４Ｈ),１．６８−１．６２(ｍ,２Ｈ),１．４４(ｔ,Ｊ＝７．７Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４５８(Ｍ＋１)。
＜実施例１１＞
＜実施例１１Ａ＞
５−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−テトラゾール
４−メトキシベンゾニトリル(６グラム、４５０ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６０ミリリットル)溶液にアジ化ナトリウム(３．２グラム、４９６ミリモル)とＮＨ４Ｃｌ(６００ミリグラム、１１．２ミリモル)を添加した。当該混合溶液を１１０℃で２４時間加熱し、室温まで冷却した後に、水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、水相に1モル／リットルの塩酸を添加してｐＨを〜８に調節し、水相をろ過して固体状の表題化合物(白色固体、７グラム、収率８８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．９６(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ)７．１３(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ)３．９０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１７７(Ｍ＋１)。
＜実施例１１Ｂ＞
２−エチル−５−(４−メトキシフェニル)−２Ｈ−テトラゾール
０℃で、実施例１１Ａ(３グラム、１７．０７ミリモル)のアセトニトリル(３０ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(４．７１グラム、３４．０６ミリモル)とヨウ化エチル(２．９２グラム、１８．７３ミリモル)を添加した。添加した後に当該混合溶液を１００℃で５時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後に減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１)により精製することで表題化合物(白色固体、２．１グラム、収率６０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ８．０８(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ)７．００(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ)４．６８(ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ)３．８７(ｓ,３Ｈ)１．６８(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:２０５(Ｍ＋１)。
＜実施例１１Ｃ＞
４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノール
実施例１１Ｂ(１グラム、４５０ミリモル)に１０ミリリットルの臭化水素酢酸溶液を添加した。当該混合溶液を１１０℃で２４時間加熱し、冷却した後に反応液を氷水に添加し、水相をろ過して得られた固体は表題化合物(白色固体、０．７グラム、収率７５．２％)である。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ８．０８(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),７．００(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),４．６８(ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),３．８７(ｓ,２Ｈ),１．６８(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１９１(Ｍ＋１)。
＜実施例１１Ｄ＞
５−(４−((５−ブロモペンチル)オキシ)フェニル)−２−エチル−２Ｈ−テトラゾール
実施例１１Ｃ(０．３グラム、１．５８ミリモル)のアセトン(５ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(０．６５３グラム、４．７３ミリモル)と１，５−ジブロモペンタン(１．０９グラム、４．７３ミリモル)を添加した。混合溶液を８０℃で１２時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた後に、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝１０:１)により精製することで表題化合物(白色固体、０．３グラム、収率５６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ８．０８(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),７．０１(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),４．７０(ｑ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),４．０５(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．４４−３．５２(ｍ,２Ｈ),１．９３−２．０３(ｍ,２Ｈ),１．８３−１．９１(ｍ,２Ｈ),１．６４−１．７３(ｍ,５Ｈ),ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３４０(Ｍ＋１)。
＜実施例１１Ｅ＞
２−(５−(４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシル)ペンチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
０℃で、実施例４Ｆ(３０ミリグラム、０．１５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(７ミリグラム、０．１７ミリモル、６０％含有量)を添加した。０℃で３０分間反応させた後に、上記混合溶液に実施例１１Ｄ(５１ミリグラム、０．１５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)溶液を添加した。１５℃で６時間攪拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させることで表題化合物(白色固体、５ミリグラム、収率７．２６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３):δ８．５１(ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),８．０６(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),７．０５(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),６．９９(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,２Ｈ),４．６８(ｑ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ),４．０４(ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),３．８５(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．５５(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．１９(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),１．８５−１．９３(ｍ,２Ｈ),１．７５−１．８２(ｍ,２Ｈ),１．６８(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,５Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４５８(Ｍ＋１)。
＜実施例１２＞
＜実施例１２Ａ＞
Ｎ,２−ジヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド
磁気撹拌しながら、ヒドロキシルアミン塩酸塩(５３グラム、７６６ミリモル)の水溶液(５００ミリリットル)に水酸化ナトリウム(７１グラム、１．７８モル)水溶液(２５０ミリリットル)を徐々に滴下した。窒素雰囲気で、速やかに４−メトキシサリチル酸メチルエステル(９３グラム、５１０ミリモル)のジオキサン(２５０ミリリットル)溶液を上記の溶液に徐々に滴下し、１２時間反応させた。反応が終わった後、反応液を氷水に徐々に添加し、その後ｐＨ＝２になるまで濃塩酸を滴下し、ろ過することで表題化合物(８４グラム、収率９０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ)δ７．５７(ｄ,Ｊ＝９．０４Ｈｚ,１Ｈ),６．４１−６．５４(ｍ,２Ｈ),３．７５−３．８７(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１８４(Ｍ＋１)。
＜実施例１２Ｂ＞
６−メトキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−３(２Ｈ)−オン
カルボニルジイミダゾール(５０グラム、０３１モル)の無水テトラヒドロフラン(６００ミリリットル)溶液に実施例１２Ａ(４０グラム、０．２２モル)を滴下し、滴下した後に、８時間加熱還流した。反応が終わった後、反応液を回転乾燥させ、４００ミリリットルの水を添加して、クエン酸でｐＨ＝６まで調節し、ろ過することで表題化合物(２３グラム、収率６３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ)δ７．５７(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,１Ｈ),６．９７(ｄ,Ｊ＝１．５１Ｈｚ,１Ｈ),６．９１(ｄｄ,Ｊ＝１．７６,８．７８Ｈｚ,１Ｈ),３．８４−３．９３(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１６６(Ｍ＋１)。
＜実施例１２Ｃ＞
３−エトキシ−６−メトキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール
氷浴で、実施例１２Ｂ(１０グラム、６０ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(２００ミリリットル)溶液に無水エタノール(３．５グラム、７６ミリモル)とトリフェニルホスフィン(２４グラム、９０ミリモル)を順次に添加した。その後にＤＩＡＤ(１８ミリリットル、９０ミリモル)を上記溶液に徐々に添加し、０℃で１５分間攪拌して反応させ、徐々に室温まで昇温して一夜攪拌して、反応が終わった後に、水(２００ミリリットル)を添加してクエンチさせ、水層を酢酸エチルで抽出(２００ミリリットル×２)し、合わせた有機層を、水と食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(５．６グラム、収率４８％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１９４(Ｍ＋１)。
＜実施例１２Ｄ＞
３−エトキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−オール
窒素雰囲気、−７８℃で、実施例１２Ｃ(８１０ミリグラム、４．２ミリモル)のジクロロメタン(１０ミリリットル)溶液に三臭化ホウ素(４．２グラム、１６．８ミリモル)を徐々に滴下した。滴下が完了した後に、反応液を室温まで徐々に昇温して、かつ撹拌して終夜した。反応が終わった後に、反応液を氷水(１００ミリリットル)に徐々に滴下してクエンチさせ、水層を酢酸エチルで抽出(１００ミリリットル×２)し、合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させることで表題化合物(６５０ミリグラム、収率８６．７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．４８(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,１Ｈ),６．９０−７．０８(ｍ,２Ｈ),６．８５(ｄ,Ｊ＝８．０３Ｈｚ,１Ｈ),４．４７(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),１．５１(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例１２Ｅ＞
６−((５−ブロモペンチル)オキシ)−３−エトキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール
０℃、窒素雰囲気で、実施例１２Ｄ(０．２グラム、１．１２ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(５４ミリグラム、１．３４ミリモル、６０％含有量)を数回に分けて添加し、添加した後に、当該混合溶液を室温で１時間攪拌し、その後に１，５−ジブロモペンタン(７７０ミリグラム、２．３３ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ミリリットル)溶液を上記溶液に添加し、続いて室温で１０時間撹拌して反応させた。反応液を水(１００ミリリットル)に入れて、水相を酢酸エチルで抽出(５０ミリリットル×３)し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた後に表題化合物(黄色液体、０．２グラム、収率５４．６％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３２８(Ｍ＋１)。
＜実施例１２Ｆ＞
２−(５−((３−エトキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−イル)オキシ)ペンチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
０℃、窒素雰囲気で、実施例４Ｆ(６０ミリグラム、０．３ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(２４ミリグラム、０．６ミリモル、６０％含有量)を添加した。０℃で０．５時間攪拌した後に、実施例１２Ｅ(１００ミリグラム、０．３ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(１ミリリットル)を一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５ミリリットル)でクエンチさせ、水で希釈(５０ミリリットル)した後に、酢酸エチルで抽出(１５ミリリットル×４)した。その後に、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、ろ過して回転乾燥させ、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(白色固体、６０ミリグラム、収率４５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ８．５３ (ｂｒ．ｓ．,１Ｈ), ７．４７ (ｄ, Ｊ＝８．５ Ｈｚ, １Ｈ), ７．２７ (ｓ, １Ｈ), ７．０７ (ｂｒ．ｓ．,２Ｈ), ６．７８−６．８９ (ｍ, ２Ｈ), ４．４６ (ｑ, Ｊ＝７．０Ｈｚ, ２Ｈ), ４．０３(ｔ, Ｊ＝６．２ Ｈｚ, ２Ｈ), ３．８５ (ｔ, Ｊ＝６．２Ｈｚ, ２Ｈ), ３．５５(ｔ, Ｊ＝６．２７ Ｈｚ, ２Ｈ), ３．１９ (ｔ, Ｊ＝７．２８Ｈｚ, ２Ｈ), １．８５−１．９４ (ｍ, ２Ｈ), １．８０ (ｑ, Ｊ＝７．４ Ｈｚ, ２Ｈ), １．６４−１．６８ (ｍ, ２Ｈ), １．５０ (ｔ, Ｊ＝７．０Ｈｚ, ３Ｈ)。ＬＣＭＳ (ＥＳＩ) ｍ／ｚ: ４４７ (Ｍ＋１)。
ルートＣ：
＜実施例１３＞
２−(２−(２−((４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−４−イル)オキシ)エトキシ)エチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例１３Ａ＞
４−(２−(２−ブロモエトキシ)エトキシ)−４'−クロロ−１,１'−ビフェニル
実施例６Ａ(１グラム、４．８９ミリモル)、炭酸カリウム(１．３５グラム、９．７７ミリモル)およびヨウ化カリウム(８１０ミリグラム、４．８９ミリモル)のアセトン(１５ミリリットル)混合物に１−ブロモ−２−(２−ブロモエトキシ)エタン(３．４グラム、１４．６６ミリモル)を添加した。混合物を７０℃で３時間攪拌した後に回転乾燥させ、反応系に２０ミリリットルの石油エーテルを添加して、ろ過することで表題化合物(１．５グラム、収率８６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)７．４７(ｄｄ,Ｊ＝８．５,４．０Ｈｚ,４Ｈ),７．３４−７．４１(ｍ,２Ｈ),６．９９(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),４．１６−４．２２(ｍ,２Ｈ),３．８５−３．９６(ｍ,４Ｈ),３．５１(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ)。
＜実施例１３Ｂ＞
２−(２−(２−((４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−４−イル)オキシ)エトキシ)エチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例１２Ｆに基づいて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)８．４８(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),７．４５−７．５１(ｍ,４Ｈ),７．３６−７．４１(ｍ,２Ｈ),７．０２(ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),６．９８(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),４．１６−４．２０(ｍ,２Ｈ),３．８８(ｑ,Ｊ＝４．９Ｈｚ,４Ｈ),３．７６(ｄｄ,Ｊ＝１１．９,５．１Ｈｚ,４Ｈ),３．４０(ｔ,Ｊ＝４．９Ｈｚ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７４(Ｍ＋１)。
ルートＤ：
＜実施例１４＞
(Ｅ)−４−((５−(１,１−ジオキソ−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−３−メチルペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルオキシム
＜実施例１４Ａ＞
３−メチルペンタン−１,５−ジイルビス(４−メチルフェニルスルホニル)
３−メチル−１,５ペンタンジオール(４０グラム、３３８．５ミリモル)のジクロロメタン(４００ミリリットル)溶液にトリエチルアミン(１６０ミリリットル)とｐ−トルエンスルホニルクロリド(２５８．１グラム、１．３５モル)を添加した。混合溶液を２０℃で１２時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた後に、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝２０:１)により精製することで表題化合物(無色の液体、８０グラム、収率５５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．７８(ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,４Ｈ),７．３７(ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,４Ｈ),４．０１(ｑ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,４Ｈ),２．４６(ｓ,６Ｈ)１．５７−１．６９(ｍ,３Ｈ)１．４３(ｄｑ,Ｊ＝１３．４,６．７Ｈｚ,２Ｈ),０．７８(ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:２９９(Ｍ＋１)。
＜実施例１４Ｂ＞
(Ｅ)−５−(４−((エトキシイミノ)メチル)フェノキシル)−３−メチルアミル−４−メチルフェニルスルホニル
実施例７Ａ(４．９８グラム、３０．１７ミリモル)、実施例１４Ａ(１１．７グラム、２７．４３ミリモル)、炭酸カリウム(７．５８グラム、５４．８６ミリモル)及びアセトニトリル(１１０ミリリットル)の混合物を８０℃で１６時間反応させた。酢酸エチル(５０ミリリットル)と水(５０ミリリットル)を反応系に添加し、水層を酢酸エチルで抽出(１００ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(無色の固体、３．７グラム、収率３２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)８．０３(ｓ,１Ｈ),７．４６(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．７８−６．８５(ｍ,２Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),１．３１(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例１４Ｃ＞
(Ｅ)−４−((５−(１,１−ジオキソ−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−３−メチルアミル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルオキシム
本実施例の調製方法は、実施例１２Ｆに基づいて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ８．５１(ｄ,Ｊ＝５．５Ｈｚ,２Ｈ),８．０２(ｓ,１Ｈ),７．５０(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),７．０４(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),６．８７(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),４．１７−４．２４(ｍ,２Ｈ),３．９８−４．０７(ｍ,２Ｈ),３．８２(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．４８−３．５５(ｍ,２Ｈ),３．２０(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ),１．７９−１．９３(ｍ,３Ｈ),１．６６−１．７３(ｍ,１Ｈ),１．５６−１．６１(ｍ,１Ｈ),１．３１(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ),１．０３(ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４４７(Ｍ＋１)。
＜実施例１５＞
２−(５−((３−エトキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−イル)オキシ)−３−メチルアミル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例１５Ａ＞
５−((３−エトキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−イル)オキシ)−３−メチルアミル４−メチルフェニルスルホン酸エステル
実施例１２Ｄ(０．３グラム、１．６７ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(０．６９グラム、５．０ミリモル)と実施例１４Ａ(２．１４グラム、５．０ミリモル)を添加した。混合溶液を８０℃で１２時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた後に、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１０:１)により精製することで表題化合物(白色固体、０．３グラム、収率４１．３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．７９(ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,２Ｈ)７．４６(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ)７．３３(ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,２Ｈ)６．７８−６．８４(ｍ,２Ｈ)４．４７(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ)４．０７−４．１５(ｍ,２Ｈ)３．９３−４．０１(ｍ,２Ｈ)２．４３(ｓ,３Ｈ)１．７４−１．８９(ｍ,３Ｈ)１．６０−１．６６(ｍ,１Ｈ)１．５４−１．５８(ｍ,１Ｈ)１．５１(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)０．９２(ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,３Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４３４(Ｍ＋１)。
＜実施例１５Ｂ＞
２−(５−((３−エトキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−イル)オキシ)−３−メチルアミル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
０℃で、実施例４Ｆ(３０ミリグラム、０．１５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(６．６２ミリグラム、０．１６５ミリモル)を添加した。０℃で３０分間攪拌した後に、上記混合溶液に実施例１５Ａ(６５ミリグラム、０．１５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)溶液を添加した。１５℃で６時間攪拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させることで表題化合物(白色固体、１８ミリグラム、収率２５．８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ８．５３(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ)７．４６−７．５１(ｍ,１Ｈ)７．０６(ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ)６．８６(ｄｄ,Ｊ＝４．３,２．５Ｈｚ,２Ｈ)４．４８(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ)４．０８(ｑ,Ｊ＝５．７Ｈｚ,２Ｈ)３．８６(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ)３．５０−３．６０(ｍ,２Ｈ)３．２４(ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ)１．８８−１．９９(ｍ,２Ｈ)１．７７−１．８７(ｍ,１Ｈ)１．６１−１．７５(ｍ,３Ｈ)１．５２(ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ)１．０７(ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６１(Ｍ＋１)。
ルートＥ：
＜実施例１６＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−４−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−１,１−ジオキシド
＜実施例１６Ａ＞
２−(５−((４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−４−イル)オキシ)ペンチル)−５−(２−クロロピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン−１,１−ジオキシド
０℃、窒素雰囲気で実施例４Ｅ(２００ミリグラム、０．８６ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ミリリットル)溶液にＮａＨ(６８ミリグラム、１．７２ミリモル、６０％含有量)を数回に分けて添加した。反応液を室温で０．５時間攪拌した後に、実施例６Ｂ(３０３ミリグラム、０．８６ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ミリリットル)溶液を添加し、室温で８時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチさせた後に、酢酸エチルで抽出(５０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して蒸発させ、残留物を薄層クロマトグラフィー用プレートで分離して精製することで表題化合物(８０ミリグラム、収率２２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)８．２９(ｄ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,１Ｈ),７．４８−７．５２(ｍ,４Ｈ),７．３８−７．４２(ｍ,２Ｈ),７．０９(ｄｄ,Ｊ＝５．８,２．３Ｈｚ,１Ｈ),７．０１(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．９８(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),４．０５(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．８６(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．５８(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．２１(ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),１．７６−１．９５(ｍ,４Ｈ),１．６３−１．７０(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５０６(Ｍ＋１)。
＜実施例１６Ｂ＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((４'−クロロ−[１,１'−ビフェニル]−４−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−１,１−ジオキシド
窒素雰囲気で、実施例１６Ａ(８０ミリグラム、０．１６ミリモル)、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７４ミリグラム、０．６３ミリモル)及び炭酸セシウム(１０３ミリグラム、０．３２ミリモル)のジオキサン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１．５ミリリットル／０．５ミリリットル)混合溶液にＰｄ２(ｄｂａ)３(２０ミリグラム、０．０３ミリモル)とＸａｎｔ−Ｐｈｏｓ(１０ミリグラム、０．０３ミリモル)を添加し、添加した後に当該混合溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。真空状態で溶媒を除去した後に、残留物を酢酸エチルで抽出(２５０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで表題化合物(３０ミリグラム、収率３１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ):７．８０(ｓｂｒ,１Ｈ),７．４８(ｄｄ,Ｊ＝８．８,３．３Ｈｚ,４Ｈ),７．３５−７．４１(ｍ,２Ｈ),６．９６(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．５８(ｓ,ｂｒ,１Ｈ),６．３３(ｓ,ｂｒ,１Ｈ),４．０２(ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),３．８７(ｓ,ｂｒ,２Ｈ),３．５５(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．１９(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),１．８５−１．９０(ｍ,２Ｈ),１．７６−１．８２(ｍ,２Ｈ),１．６３(ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８７(Ｍ＋１)。
ルートＦ：
＜実施例１７＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(２−アミノピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−３−メチルアミル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
＜実施例１７Ａ＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(２−クロロピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−３−メチルアミル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
本実施例は実施例１６Ａに記載の方法を使用して調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ):８．２９(ｄ,Ｊ＝５．５Ｈｚ,１Ｈ),８．０４(ｓ,１Ｈ),７．５３(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),７．０８(ｄｄ,Ｊ＝５．８,２．０Ｈｚ,１Ｈ),７．０１(ｓ,１Ｈ),６．９０(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),４．２２(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),４．０１−４．１２(ｍ,２Ｈ),３．８０−３．８８(ｍ,２Ｈ),３．５０−３．６１(ｍ,２Ｈ),３．２３(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ),１．６０−１．９８(ｍ,５Ｈ),１．３４(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ),１．０６(ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８１(Ｍ＋１)。
＜実施例１７Ｂ＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(２−アミノピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−３−メチルアミル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
本実施例の調製方法は、実施例１６に基づいて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)８．０３(ｓ,１Ｈ),７．８９(ｄ,Ｊ＝５．５Ｈｚ,１Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．８８(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．４１(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ),６．２９(ｓ,１Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),４．０１−４．０９(ｍ,２Ｈ),３．７７(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．４３−３．５５(ｍ,２Ｈ),３．１９(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ),１．６３−１．９５(ｍ,５Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ),１．０３(ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６２(Ｍ＋１)。
ルートＧ：
＜実施例１８＞
２−(５−((３−エトキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−)オキシ)ペンチル)−５−(２−(メチルアミノ)ピリジン−４−)−１,２,５−チアジアゾリン−１,１−ジオキシド
＜実施例１８Ａ＞
２−(２−クロロピリジン−４−)−５−(５−((３−エトキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリン−１,１−ジオキシド
０℃、窒素雰囲気で、実施例４Ｅ(２７１ミリグラム、１．１６ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム(９３ミリグラム、２．３２ミリモル)を添加した。０℃で０．５時間撹拌した後に、一滴ずつに実施例１２Ｅ(４００ミリグラム、１．２２ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(５ミリリットル)を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、さらに、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５ミリリットル)でクエンチし、大量の水で希釈した後に(１２０ミリリットル)、酢酸エチルで抽出(３０ミリリットル×３)し、有機相を混合した後に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、ろ過して回転乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝２０：１)により精製することで表題化合物(白色固体、２１０ミリグラム、収率３８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ８．２７(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ),７．４７(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,１Ｈ),７．０６(ｄｄ,Ｊ＝６．０,２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．９９(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．８１−６．８７(ｍ,２Ｈ),４．４６(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),４．０２(ｔ,Ｊ＝６．２Ｈｚ,２Ｈ),３．８４(ｔ,Ｊ＝６．２Ｈｚ,２Ｈ),３．５６(ｔ,Ｊ＝６．２Ｈｚ,２Ｈ),３．１９(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),１．８５−１．９３(ｍ,２Ｈ),１．８０(ｑ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),１．５０(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ),０．８０−０．９２(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８１(Ｍ＋１)。
＜実施例１８Ｂ＞
２−(５−((３−エトキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−)オキシ)ペンタン)−５−(２−(メチルアミノ)ピリジン−４−)−１,２,５−チアジアゾリン−１,１−ジオキシド
実施例１８Ａ(１００ミリグラム、０．２ミリモル)のＮ−メチルピロリドン溶液(８ミリリットル)にメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(５ミリリットル、２モル／リットル、１２．５ミリモル)を添加した。混合物をタンクに置いて１１０℃で７２時間攪拌して反応させ、真空状態で反応混合物における溶媒を除去し、残留物を分取クロマトグラフィーにより分離して精製することで表題化合物(黄色粉末、１０ミリグラム、収率１０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ８．０２(ｂｒ ｓ,１Ｈ),７．４８(ｂｒ ｓ,１Ｈ),６．８５(ｂｒ ｓ,２Ｈ),６．３８(ｂｒ ｓ,１Ｈ),６．１６(ｂｒ ｓ,１Ｈ),４．４９(ｂｒ ｓ,２Ｈ),４．０４(ｂｒ ｓ,２Ｈ),３．８４(ｂｒ ｓ,２Ｈ),３．５２(ｂｒ ｓ,２Ｈ),３．１９(ｂｒ ｓ,２Ｈ),２．９４(ｂｒ ｓ,３Ｈ),１．９１(ｂｒ ｓ,２Ｈ),１．８１(ｂｒ ｓ,２Ｈ),１．６９−１．７５(ｍ,２Ｈ),１．５２(ｂｒ ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７６(Ｍ＋１)。
ルートＨ：
＜実施例１９＞
２−(４−(６−(４−クロロフェニル)ベンゾジヒドロピラン−２−イル) ブチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例１９Ａ＞
５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)ペンタン−１−オール
１，５−ペンタンジオール(６０グラム、０．５７モル)、３，４−ジヒドロピラン(４８．５グラム、０．５７モル)及びｐ−トルエンスルホン酸(５０ミリグラム)を４０℃で３時間攪拌した。反応が終わった後に炭酸カリウム溶液(２００ミリリットル)を添加し、水相を酢酸エチルで抽出(１５０ミリリットル×３)した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾燥させた後に、残留物を直接的に次の反応に用いられる。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ４．５４(ｄ,Ｊ＝３．５Ｈｚ,１Ｈ),３．７８−３．８９(ｍ,１Ｈ),３．６８−３．７７(ｍ,１Ｈ),３．６０(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),３．４３−３．５２(ｍ,１Ｈ),３．３２−３．４１(ｍ,１Ｈ),２．０２(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),１．８０(ｍ,１Ｈ),１．６５−１．６８(ｍ,１Ｈ),１．３９−１．７０(ｍ,１０Ｈ)。
＜実施例１９Ｂ＞
５−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)ペンタナール
実施例１９Ａ(６０グラム、０．３０モル)のジクロロメタン(４００ミリリットル)溶液にＰＣＣ(９０グラム)を数回に分けて添加し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。ろ過した後にろ過液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ９．６２−９．７９(ｍ,１Ｈ),４．５０(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),３．５８−３．９１(ｍ,２Ｈ),３．２５−３．５３(ｍ,２Ｈ),２．５０−２．６８(ｍ,２Ｈ),２．４２(ｄｄ,Ｊ＝１．２５,３．５１Ｈｚ,２Ｈ),１．４８−１．７９(ｍ,８Ｈ)。
＜実施例１９Ｃ＞
６−(４−クロロフェニル)−２−(４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ) ブチル)ベンゾジヒドロピラン−４−オン
実施例１９Ｂ(７．５グラム、４０．２７ミリモル)、実施例１Ｆ(９．９３グラム、４０．２７ミリモル)及びピペリジン(３．４３グラム、４０．２７ミリモル)のアルコール(１００ミリリットル)混合物を８５℃で３時間攪拌した。ジクロロメタン(５０ミリリットル)と水(５０ミリリットル)を反応系に添加し、希塩酸水溶液で反応系のｐＨを６に調節し、水層をジクロロメタンで抽出(１００ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(黄色液体、７グラム、収率４２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ８．０５(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ),７．６７(ｄｄ,Ｊ＝８．７,２．４Ｈｚ,１Ｈ),７．４８(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),７．３８(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),７．０４(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ),４．５８(ｄ,Ｊ＝４．３Ｈｚ,１Ｈ),４．４３−４．５２(ｍ,１Ｈ),３．８６(ｔｄ,Ｊ＝７．３,３．９Ｈｚ,１Ｈ),３．７４−３．８２(ｍ,１Ｈ),３．４７−３．５４(ｍ,１Ｈ),３．３９−３．４５(ｍ,１Ｈ),２．６７−２．７６(ｍ,２Ｈ),１．８９−１．９９(ｍ,１Ｈ),１．７６−１．８６(ｍ,２Ｈ),１．６３−１．７１(ｍ,４Ｈ),１．４９−１．５９(ｍ,５Ｈ)。
＜実施例１９Ｄ＞
４−(６−(４−クロロフェニル)ベンゾジヒドロピラン−２−イル) ブチル−２,２,２−トリフルオロ酢酸エステル
実施例１９Ｃ(２．５グラム、６．０３ミリモル)のトリフルオロ酢酸(２０ミリリットル)溶液にトリエチルシラン(１０ミリリットル)を添加し、混合物を５０℃で３時間反応させた。溶媒を蒸発乾燥させ、酢酸エチル(２０ミリリットル)と水(２０ミリリットル)を反応系に添加し、水層を酢酸エチルで抽出(２０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させることで表題化合物(黄色液体、２グラム、収率８０％)を得た。
＜実施例１９Ｅ＞
４−(６−(４−クロロフェニル)ベンゾジヒドロピラン−２−イル)ブタン−１−オール
実施例１９Ｄ(５００ミリグラム、１．２１ミリモル)の１,４−ジオキサン(５ミリリットル)と水(２ミリリットル)との混合物に水酸化リチウム(２９ミリグラム、１．２１ミリモル)を添加し、混合物を２５℃で３時間反応させた。酢酸エチル(１０ミリリットル)と水(１０ミリリットル)とを反応系に添加し、水層を酢酸エチルで抽出(１０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(無色の固体、３００ミリグラム、収率７８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ７．４３−７．４７(ｍ,２Ｈ),７．３３−７．３８(ｍ,２Ｈ),７．２６−７．３０(ｍ,２Ｈ),６．８６(ｄ,Ｊ＝８．３Ｈｚ,１Ｈ),４．０３(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),３．７０(ｔ,Ｊ＝５．９Ｈｚ,２Ｈ),２．７６−２．９５(ｍ,２Ｈ),１．９８−２．０８(ｍ,１Ｈ),１．７１−１．８５(ｍ,２Ｈ),１．５８−１．７０(ｍ,５Ｈ)。
＜実施例１９Ｆ＞
２−(４−ブロモブチル)−６−(４−クロロフェニル)ベンゾジヒドロピラン
０℃、実施例１９Ｅ(５００ミリグラム、１．６ミリモル)、四臭化炭素(３．４グラム、１０．３ミリモル)のテトラヒドロフラン(５ミリリットル)混合物にトリフェニルホスフィン(４２０ミリグラム、１．６ミリモル)を徐々に添加し、混合物を６０℃で１時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後に、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(黄色固体、６５８ミリグラム、収率８３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ７．４３−７．４８(ｍ,２Ｈ),７．３４−７．３８(ｍ,２Ｈ),７．２４−７．２９(ｍ,２Ｈ),６．８６(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ),４．００−４．０７(ｍ,１Ｈ),３．４５−３．４９(ｍ,２Ｈ),２．７７−２．９６(ｍ,２Ｈ),１．９０−２．０２(ｍ,３Ｈ),１．６２−１．８０(ｍ,５Ｈ)。
＜実施例１９Ｇ＞
２−(４−(６−(４−クロロフェニル)ベンゾジヒドロピラン−２−イル) ブチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例は、実施例１８Ａに記述した方法を採用して調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ８．５１(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),７．４２−７．４８(ｍ,２Ｈ),７．３３−７．４０(ｍ,２Ｈ),７．２９(ｓ,３Ｈ),７．０５(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),６．８５(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ),４．０３(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),３．８６(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．５２−３．５９(ｍ,２Ｈ),３．２０(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),２．７７−２．９５(ｍ,２Ｈ),２．０３(ｄ,Ｊ＝１３．１Ｈｚ,１Ｈ),１．６４−１．８５(ｍ,７Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９８(Ｍ＋１)。
ルートＩ：
＜実施例２０＞
２−(４−(６−ブロモベンゾジヒドロピラン−２−イル) ブチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例２０Ａ＞
６−ブロモ−２−(４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ) ブチル)ベンゾジヒドロピラン−４−オン
実施例１９Ｂ(５．０グラム、２９ミリモル)、５'−ブロモ−２'−ヒドロキシアセトフェノン(６．３７グラム、２９ミリモル)とピペリジン(２．０ミリリットル)とをアルコール(１５０ミリリットル)に混合させ、４時間加熱還流した後に、減圧して蒸発乾燥させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(黄色固体、６．５グラム、収率５７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ８．００(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ),７．５６(ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．３Ｈｚ,１Ｈ),６．９０(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ),４．６０(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),４．４０−４．５２(ｍ,１Ｈ),３．７２−３．９５(ｍ２Ｈ),３．３７−３．５９(ｍ,２Ｈ),２．６６−２．８０(ｍ,２Ｈ),１．４８−２．０１(ｍ,１２Ｈ)。
＜実施例２０Ｂ＞
４−(６−ブロモベンゾジヒドロピラン−２−イル) ブチル−２,２,２−トリフルオロ酢酸エステル
実施例２０Ａ(１．０グラム、２．５７ミリモル)とトリエチルシラン(７．３グラム、６２．８ミリモル)とをトリフルオロ酢酸(２０ミリリットル)に混合させ、６０℃で５時間加熱した。減圧濃縮した後に、粗生成物(５．８グラム、収率９７％)を得た。得られた粗生成物を直接的に次の工程の反応に用いられる。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．１７(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,２Ｈ),６．６０−６．７０(ｍ,１Ｈ),４．３０−４．４７(ｍ,２Ｈ),３．９６(ｔｄ,Ｊ＝７．８,２．０Ｈｚ,１Ｈ),２．６７−２．９０(ｍ,２Ｈ),１．９７(ｄｄｔ,Ｊ＝１３．５,５．６,２．８Ｈｚ,１Ｈ),１．４８−１．８９(ｍ,８Ｈ)。
＜実施例２０Ｃ＞
４−(６−ブロモベンゾジヒドロピラン−２−イル)ブタン−１−オール
本実施例の調製方法は、実施例１９Ｅに基づいて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．１１−７．２４(ｍ,１Ｈ),６．６４−６．７５(ｍ,１Ｈ),３．９９(ｄ,Ｊ＝５．０Ｈｚ,１Ｈ),３．６１−３．８０(ｍ,２Ｈ),２．６６−２．９１(ｍ,２Ｈ),１．９３−２．０６(ｍ,１Ｈ),１．４７−１．８４(ｍ,１０Ｈ)。
＜実施例２０Ｄ＞
４−(６−ブロモベンゾジヒドロピラン−２−イル) ブチル−４−メチルベンゼンスルホン酸
実施例２０Ｃ(７１ミリグラム、０．２５ミリモル)のジクロロメタン(５．０ミリリットル)溶液にトリエチルアミン(７６ミリグラム、０．７５ミリモル)とｐ−トルエンスルホニルクロリド(９５ミリグラム、０．５ミリモル)を順次に添加した。反応混合物を１２℃で４時間攪拌した。減圧濃縮した後に、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(無色の液体、６０ミリグラム、収率５５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．７３−７．８５(ｍ,２Ｈ),７．３６(ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,２Ｈ),７．１７(ｄ,Ｊ＝４．８Ｈｚ,２Ｈ),６．６１−６．６９(ｍ,１Ｈ)、４．０３−４．１１(ｍ,２Ｈ),３．８４−３．９７(ｍ,１Ｈ),２．６６−２．８９(ｍ,２Ｈ),２．４５(ｓ,３Ｈ),１．８８−２．０１(ｍ,１Ｈ),１．４２−１．８３(ｍ,７Ｈ)。
＜実施例２０Ｅ＞
２−(４−(６−ブロモベンゾジヒドロピラン−２−イル) ブチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例１８Ａに基づいて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ８．５２(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),７．１４−７．１９(ｍ,２Ｈ),７．０６(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),６．６５−６．６９(ｍ,１Ｈ),３．９７(ｓ．,１Ｈ),３．８６(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．５６(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．１９(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),２．６７−２．８９(ｍ,２Ｈ),１．９４−２．０４(ｍ,１Ｈ),１．５３−１．８４(ｍ,７Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６６(Ｍ＋１)。
ルートＪ：
＜実施例２１＞
(Ｅ)−２−(４−(１,１−ジオキソ−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル) ブチル)ベンゾジヒドロピラン−６−ホルムアルデヒド−オキシ−エチルオキシム
＜実施例２１Ａ＞
２−(４−ヒドロキシブチル)ベンゾジヒドロピラン−６−ホルムアルデヒド
窒素雰囲気、−７８℃で、実施例２０Ｃ(６００ミリグラム、２．１ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(１０．０ミリリットル)溶液にN−ブチルリチウム(２．５モル／リットル、１．８ミリリットル、４．６ミリモル)を徐々に滴下した後、続いて２時間攪拌した。その後に反応液をさらに−７８℃まで降温し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３８０ミリグラム、５．２ミリモル)を徐々に滴下した。滴下した後に、反応液を徐々に室温まで昇温して、一夜撹拌した。水(５．０ミリリットル)を添加してクエンチした後に、水相を酢酸エチルで抽出(１０．０ミリリットル×２)した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、ろ過して蒸発させ、残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(無色の液体、７０．０ミリグラム、収率１５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ９．８３(ｓ,１Ｈ),７．５５−７．６８(ｍ,２Ｈ),６．８３−６．９２(ｍ,１Ｈ),４．０３−４．２０(ｍ,１Ｈ),３．７１(ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),２．７２−２．９２(ｍ,２Ｈ),２．００−２．１３(ｍ,１Ｈ),１．４６−１．８７(ｍ,７Ｈ)。
＜実施例２１Ｂ＞
(Ｅ)−２−(４−ヒドロキシブチル)ベンゾジヒドロピラン−６−ホルムアルデヒド−オキシ−エチルオキシム
実施例２１Ａ(７０ミリグラム、０．３２ミリモル)の水(２．０ミリリットル)溶液にエトキシアミン塩酸塩(９７ミリグラム、１．６ミリモル)と酢酸ナトリウム(１３０ミリグラム、１．５９ミリモル)を添加し、６０℃で３時間加熱した後に、反応を停止させる。水相を酢酸エチル(５．０ミリリットル×３)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮し、粗生成物(７０ミリグラム、収率７９％)を得た。得られた粗生成物を直接的に次の工程の反応に用いられることができる。
＜実施例２１Ｃ＞
(Ｅ)−４−(６−((エトキシイミノ)メチル)ベンゾジヒドロピラン−２−イル) ブチル−４−メチルフェニルスルホン酸エステル
実施例２１Ｂ(７０ミリグラム、０．２５ミリモル)のジクロロメタン(５．０ミリリットル)溶液にトリエチルアミン(７６ミリグラム、０．７５ミリモル)とｐ−トルエンスルホニルクロリド(９５ミリグラム、０．５ミリモル)を順次に添加した。反応混合物を１２℃で４時間攪拌し、減圧濃縮した後に、粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(無色の液体、６０ミリグラム、収率５５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．９８(ｓ,１Ｈ),７．７９(ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,２Ｈ),７．２４−７．３９(ｍ,２Ｈ),６．６９−６．７７(ｍ,１Ｈ),４．１２−４．２３(ｍ,２Ｈ),４．０６(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．９２(ｂｒ ｓ,１Ｈ),２．６８−２．８７(ｍ,２Ｈ),２．４３(ｓ,３Ｈ),１．８９−１．９９(ｍ,１Ｈ),１．４３−１．７８(ｍ,７Ｈ),１．２６−１．３７(ｍ,３Ｈ)。
＜実施例２１Ｄ＞
(Ｅ)−２−(４−(１,１−ジオキソ−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル) ブチル)ベンゾジヒドロピラン−６−ホルムアルデヒド−オキシ−エチルオキシム
本実施例の調製方法は、実施例１８Ａに基づいて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)８．５２(ｂｒｓ,２Ｈ),７．９８(ｓ,１Ｈ),７．２１−７．３５(ｍ,２Ｈ),７．０７(ｄ,Ｊ＝５．０Ｈｚ,２Ｈ),６．７７(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,１Ｈ),４．１５−４．２８(ｍ,２Ｈ),４．０２(ｂｒ ｓ,１Ｈ),３．８６(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．５２−３．６１(ｍ,２Ｈ),３．１９(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),２．７２−２．９０(ｍ,２Ｈ),１．９５−２．０４(ｍ,１Ｈ),１．５７−１．８４(ｍ,８Ｈ),１．３１(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４５９(Ｍ＋１)。
＜実施例２２＞
(Ｒ)−１−(４−(６−(４−クロロフェニル)ベンゾジヒドロピラン−２−イル) ブチル)−３−(ピリジン−４−イル)イミダゾリドン
(Ｓ)−１−(４−(６−(４−クロロフェニル)ベンゾジヒドロピラン−２−イル) ブチル)−３−(ピリジン−４−イル)イミダゾリドン
ＳＦＣを使用して実施例２の生成物を分離し、２つのキラル異性体を得た。分離条件は、以下の通りである。
方法：ＡＳ−Ｈ_Ｓ_５_４０_３ＭＬ_８ＭＩＮ_１５ＣＭ
クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １５０*４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．,５ｕｍ
移動相：４０％アルコール(０．０５％ＤＥＡ)−ＣＯ２
流速：３ｍＬ／ｍｉｎ
波長：２２０ｎｍ。
実施例２２ａは第１異性体であり、保持時間が２．８０分間である。実施例２２ｂは第２異性体であり、保持時間は４．０４分間である。
ルートＫ：
＜実施例２３＞
(Ｅ)−４−((５(５(２−アミノピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
＜実施例２３Ａ＞
(Ｅ)−４−ヒドロキシベンズアルデヒド−オキシ−エチルオキシム
ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド(２．５グラム、２０．５ミリモル)、エトキシアミン塩酸塩(３．９グラム、４０．９ミリモル)の水(５０ミリリットル)溶液に酢酸ナトリウム(３．４グラム、４０．９ミリモル)を添加し、混合物を８０で４時間攪拌した。酢酸エチル(５０ミリリットル)を反応系に添加し、水層を酢酸エチルで抽出(５０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して蒸発することで表題化合物(褐色固体、３グラム、収率８９％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)８．０３(ｓ,１Ｈ),７．４６(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．７８−６．８５ (ｍ,２Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),１．３１(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例２３Ｂ＞
(Ｅ)−４−((６−ブロモヘキシル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
実施例２３Ａ(１．０グラム、６．１ミリモル)、１,５−ジブロモペンタン(１．４グラム、６．１ミリモル)、炭酸カリウム(１．６７グラム、１２．１ミリモル)およびヨウ化カリウム(０．１グラム、０．６１ミリモル)のアセトン(１００ミリリットル)溶液を１０時間加熱還流した。反応液を室温まで降温した後に、ろ過し、ろ過液を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(白色晶体、１．２グラム、６３％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ８．０１−８．０５(ｍ,１Ｈ),７．４９−７．５５(ｍ,２Ｈ),６．８６−６．９１(ｍ,２Ｈ),４．１７−４．２４(ｍ,２Ｈ),３．９６−４．０１(ｍ,２Ｈ),３．４１−３．４７(ｍ,２Ｈ),１．８９−１．９９(ｍ,２Ｈ),１．７８−１．８６(ｍ,２Ｈ),１．６０−１．６８(ｍ,２Ｈ),１．２９−１．３４(ｍ,３Ｈ)。
＜実施例２３Ｃ＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(２−クロロピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
１０℃、窒素雰囲気で、実施例４Ｅ(１００ミリグラム、４２８マイクロモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(５１．４ミリグラム、１．３ミリモル)を添加し、反応液を２時間攪拌した。その後、反応液に実施例２３Ｂ(１３４．５ミリグラム、４２８マイクロモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)溶液を添加した後に４０℃で８時間攪拌して反応させた。ＴＬＣ検出により反応が終わったことを示した後に、水(１０ミリリットル)を添加して反応をクエンチさせ、水層を酢酸エチルで抽出(２０ミリリットル×３)し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー用プレート(石油エーテル／酢酸エチル＝１:１)で分離することで表題化合物(白色固体、１４０ミリグラム、収率：７０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．２９(ｄ,Ｊ＝５．７７Ｈｚ,１Ｈ),８．０５(ｓ,１Ｈ),７．５３(ｄ,Ｊ＝９．０３Ｈｚ,２Ｈ),７．０９(ｄｄ,Ｊ＝２．０１,５．７７Ｈｚ,１Ｈ),７．０１(ｄ,Ｊ＝２．０１Ｈｚ,１Ｈ),６．８９(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),４．２２(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．０２(ｔ,Ｊ＝６．１５Ｈｚ,２Ｈ),３．８６(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．５４−３．６０(ｍ,２Ｈ),３．２０(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),１．６０−１．９１(ｍ,６Ｈ),１．３４(ｔ,Ｊ＝７．１５Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(Ｍ＋１):４６７。
＜実施例２３Ｄ＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(２−アミノピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
窒素雰囲気で、実施例２３Ｃ(８０ミリグラム、１７１．３マイクロモル)、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１２０ミリグラム、１．０ミリモル)及びＣｓ２ＣＯ３(１１２ミリグラム、３４３マイクロモル)のジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド混合溶液(３ミリリットル)／(１ミリリットル)にＰｄ２(ｄｂａ)３(３０ミリグラム、３３マイクロモル)とＸａｎｔ−Ｐｈｏｓ(１５ミリグラム、３８マイクロモル)を添加し、均一に撹拌した後に１１０℃まで昇温して１０時間反応させた。ＴＬＣ(石油エーテル:酢酸エチル＝２:１〜ジクロロメタン:メタノール＝２０:１)検出により反応が終わったことを示した後に、水(１０ミリリットル)を添加してクエンチさせ、酢酸エチルで抽出(３０ミリリットル×３)し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより分離(トリフルオロ酢酸)することで表題化合物(白色固体、２０ミリグラム、収率２６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)７．９５−８．０７(ｍ,２Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),６．８８(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),６．４２(ｄｄ,Ｊ＝２．０１,５．５２Ｈｚ,１Ｈ),６．２９ (ｄ,Ｊ＝２．０１Ｈｚ,１Ｈ),４．５２(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．１９Ｈｚ,２Ｈ),４．００(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．８０(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．５０(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．１６(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),１．７３−１．９０(ｍ,４Ｈ),１．６２−１．６５(ｍ,２Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(Ｍ＋１):４４８。
＜実施例２４＞
４−((５−(５−(２−アミノピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド
実施例２３(３０ミリグラム、６７マイクロモル)とトリフルオロ酢酸(０．５ミリリットル)の水(０．５ミリリットル)とメタノール(０．５ミリリットル)の反応液を４０℃で１６時間攪拌した。回転乾燥させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより分離することで表題化合物(２ミリグラム、収率：７％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ):７．７５(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),７．６８(ｓ,１Ｈ),６．９６(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),４．４５(ｑ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),３．８４(ｓ,３Ｈ),１．５９(ｄ,Ｊ＝３．８Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４０５(Ｍ＋１)。
＜実施例２５＞
(Ｅ)−４−((６−(５−(２−アミノピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ヘキシル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
＜実施例２５Ａ＞
(Ｅ)−４−((６−ブロモヘキシル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
本実施例の調製方法は実施例２３Ｂに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．０４(ｄ,Ｊ＝４．５２Ｈｚ,１Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝４．５２Ｈｚ,２Ｈ),６．８８(ｄ,Ｊ＝５．７７Ｈｚ,２Ｈ),４．１５−４．２９(ｍ,２Ｈ),３．９９(ｄ,Ｊ＝５．７７Ｈｚ,２Ｈ),３．３７−３．５０(ｍ,２Ｈ),１．７４−２．００(ｍ,４Ｈ),１．５２(ｂｒ．ｓ．,４Ｈ),１．２３−１．３７(ｍ,３Ｈ)。
＜実施例２５Ｂ＞
４−((６−(５−(２−クロロピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ヘキシル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
本実施例の調製方法は実施例２３Ｃに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．２８(ｄ,Ｊ＝６．０２Ｈｚ,１Ｈ),８．０４(ｓ,１Ｈ),７．５２(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),７．０７(ｄｄ,Ｊ＝２．１３,５．９０Ｈｚ,１Ｈ),７．０１(ｄ,Ｊ＝２．０１Ｈｚ,１Ｈ),６．８９(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),４．２１(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．００(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．８４(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．５５(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．１７(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),１．７９−１．８７(ｍ,２Ｈ),１．７０−１．７８(ｍ,２Ｈ),１．４９−１．５８(ｍ,４Ｈ),１．３３(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,４Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８０(Ｍ＋１)。
＜実施例２５Ｃ＞
(Ｅ)−４−((６−(５−(２−アミノピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ヘキシル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
本実施例の調製方法は、実施例２３に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．００−８．０６(ｍ,１Ｈ),７．９３(ｄ,Ｊ＝６．０２Ｈｚ,１Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝９．０３Ｈｚ,３Ｈ),６．８７(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,３Ｈ),６．４６(ｄ,Ｊ＝４．５２Ｈｚ,１Ｈ),６．２８(ｓ,１Ｈ),４．１２−４．２４(ｍ,３Ｈ),３．９８(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,３Ｈ),３．７９(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．４９(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．１３(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ),１．７７−１．８５(ｍ,２Ｈ),１．６７−１．７６(ｍ,３Ｈ),１．５１(ｔ,Ｊ＝１０．５４Ｈｚ,５Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,４Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６２(Ｍ＋１)。
＜実施例２６＞
(Ｅ)−４−(４−(５−(２−アミノピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル) ブチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
本実施例の調製方法は実施例２５に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．０５(ｓ,１Ｈ),７．９９(ｄ,Ｊ＝５．７７Ｈｚ,１Ｈ),７．５３(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),６．９０(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),６．４３(ｄ,Ｊ＝４．５２Ｈｚ,１Ｈ),６．３０(ｓ,１Ｈ),４．５６(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),４．２２(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．０６(ｔ,Ｊ＝５．１４Ｈｚ,２Ｈ),３．７７(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．５１(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．２２(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),１．９３(ｂｒ．ｓ．,５Ｈ),１．３４(ｔ,Ｊ＝７．１５Ｈｚ,４Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４３４(Ｍ＋１)。
＜実施例２７＞
４−(５−(５−(４−(２−エチルテトラゾール−５−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ピリジン−２−アミン
＜実施例２７Ａ＞
２−(５−(４−(２−エチルテトラゾール−５−イル)フェノキシル)ペンチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
０℃で、実施例４Ｅ(１００ミリグラム、０．４３ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(２０ミリグラム、０．８５ミリモル)を添加した。
０℃で、３０分間保持した後に、上記混合溶液に実施例１１Ｄ(５１ミリグラム、０．１５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)溶液を添加した。１５℃で６時間攪拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して蒸発させた後にカラムにより分離(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１)することで表題化合物(白色固体、１２０ミリグラム、収率５７％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ,)δ８．２７(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ),８．０７(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),７．０７(ｄｄ,Ｊ＝５．８,２．３Ｈｚ,１Ｈ),６．９９−７．００(ｍ,２Ｈ),４．６９(ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),４．０５(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．８４(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．５６(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．１９(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),１．８６−１．９３(ｍ,２Ｈ),１．７６−１．８３(ｍ,２Ｈ),１．６４−１．７１(ｍ,５Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９２(Ｍ＋１)。
＜実施例２７Ｂ＞
４−(５−(５−(４−(２−エチルテトラゾール−５−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,１−オキシ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ピリジン−２−アミン
０℃で、実施例２７Ａ(１２０ミリグラム、０．２４ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)溶液に炭酸セシウム(１５９ミリグラム、０．４９ミリモル)、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１７１ミリグラム、１．５ミリモル)を添加した。窒素雰囲気で、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(８．６ミリグラム、２０ミリモル)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(１１．７ミリグラム、２０ミリモル)を添加した。１１０℃で１５時間攪拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させることで表題化合物(白色固体、１５ミリグラム、収率１２％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ,)δ８．５１(ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ)８．０６(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ)７．０５(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ)６．９９(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,２Ｈ)４．６８(ｑ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ)４．０４(ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ)３．８５(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ)３．５５(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ)３．１９(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ)１．８５−１．９３(ｍ,２Ｈ)１．７６−１．８３(ｍ,２Ｈ)１．６８(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,５Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７３(Ｍ＋１)。
＜実施例２８＞
４−(５−(５−((３−エトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−６−イル)オキシ)ペンチル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ピリジン−２−アミン
＜実施例２８Ａ＞
２−(２−クロロ−４−ピリジル)−５−(５−((３−エトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−６−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
０℃、窒素雰囲気で、水素化ナトリウム(５３．３ミリグラム、２．２ミリモル)を数回に分けて実施例４Ｅ(５００ミリグラム、１．８ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)溶液に添加し、０℃で１時間反応させた後に、さらに、実施例１２Ｅ(９１１ミリグラム、２．８ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルミル(１ミリリットル)の溶液を上記反応系に滴下し、室温まで昇温して２時間反応させ、その後に反応液を水(１０ミリリットル)に入れて、酢酸エチルで抽出(１０ミリリットル×３)し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ロータリー・エバポレーターにおいて溶媒を除去した後に表題化合物(白色固体、５０．００ミリグラム、収率５．６％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８１(Ｍ＋１)。
＜実施例２８Ｂ＞
４−(５−(５−((３−エトキシ−１,２−ベンゾオキサゾール−６−イル)オキシ)ペンチル)−１,１−ジオキソ１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ピリジン−２−アミン
窒素雰囲気で炭酸セシウム(３３９ミリグラム、１．０ミリモル)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４７．６ミリグラム、５２マイクロモル)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(６０．２ミリグラム、０．１ミリモル)を、実施例２８Ａ(２５０ミリグラム、０．５ミリモル)、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６１ミリグラム、０．５ミリモル)のジオキサン(２ミリリットル)及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)の溶液に添加し、反応液を１１０℃昇温して１０時間反応させた。その後に反応液を水(１５０ミリリットル)に入れて酢酸エチルで抽出(１００ミリリットル×３)した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄(１００ミリリットル×２)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することでと表題化合物(白色固体、２５ミリグラム、収率１０．４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ７．９８(ｄ,Ｊ＝６．０２Ｈｚ,１Ｈ),７．４７(ｄ,Ｊ＝９．５４Ｈｚ,１Ｈ),６．８１−６．８７(ｍ,２Ｈ),６．４２(ｄｄ,Ｊ＝１．７６,５．７７Ｈｚ,１Ｈ),６．３０(ｄ,Ｊ＝１．５１Ｈｚ,１Ｈ),４．５３(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),４．４７(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．０３(ｔ,Ｊ＝６．０２Ｈｚ,２Ｈ),３．８１(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．５１(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．１７(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),１．８５−１．９５(ｍ,２Ｈ),１．７９(ｑｕｉｎ,Ｊ＝７．４０Ｈｚ,２Ｈ),１．６５−１．６８(ｍ,２Ｈ),１．５１(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６２(Ｍ＋１)。
ルートＬ：
＜実施例２９＞
(Ｓ,Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)−３−メチルアミル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
(Ｒ,Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)−３−メチルアミル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例２９Ａ＞
(Ｅ)−５−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オキシ−エチルケトンオキシム
実施例８Ｂ(２．５グラム、１３．１ミリモル)、１４Ａ(６．１グラム、１４．４ミリモル)及び炭酸カリウム(３．６グラム、２６．１ミリモル)のアセトニトリル(５０ミリリットル)混合溶液を８０℃で１６時間反応させた。酢酸エチル(５０ミリリットル)と水(５０ミリリットル)を反応系に添加し、水層を酢酸エチルで抽出(５０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１)により精製することで表題化合物(無色の液体、２．５グラム、３９％収率)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)７．７９(ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,２Ｈ),７．６０(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,１Ｈ),７．３４(ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,２Ｈ),６．７４−６．８０(ｍ,２Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),４．０８−４．１３(ｍ,２Ｈ),３．９１−４．０１(ｍ,２Ｈ),２．９５−３．０３(ｍ,２Ｈ),２．８５−２．９３(ｍ,２Ｈ),２．４４(ｓ,３Ｈ),１．７２−１．８７(ｍ,３Ｈ),１．５０−１．６１(ｍ,２Ｈ),１．３３(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ),０．９１(ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例２９Ｂ＞
(Ｅ)−２−(２−クロロピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)−３−メチルアミル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
０℃で実施例４Ｅ(１．３グラム、４．８ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０ミリリットル)の混合液に水素化ナトリウム(６７３ミリグラム、１６．８ミリモル)を徐々に添加し、３０分後に実施例２９Ａ(２．５グラム、５．６ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０ミリリットル)の混合液を滴下し、混合物を２５℃で１２時間反応させた。水(３０ミリリットル)を反応系に添加し、水層をジクロロメタンで抽出(４０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝５:１−１:１)により精製することで表題化合物(黄色液体、２．１グラム、６６％収率)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)８．２５(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ),７．５５−７．６１(ｍ,１Ｈ),７．０４(ｄｄ,Ｊ＝５．５,２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．９８(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．７５−６．８０(ｍ,２Ｈ),４．１８(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),４．１１(ｑ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,１Ｈ),３．９７−４．０５(ｍ,２Ｈ),３．８０(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．４７−３．５５(ｍ,２Ｈ),３．１９(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),２．９４−２．９８(ｍ,２Ｈ),２．８６−２．９０(ｍ,２Ｈ),１．７８−１．８７(ｍ,２Ｈ),１．５３−１．７１(ｍ,２Ｈ),１．３１(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ),１．０２(ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５０７(Ｍ＋１)。
＜実施例２９Ｃ＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)−３−メチルアミル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例２８に基づいて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)７．９７(ｄ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,１Ｈ),７．５３−７．６８(ｍ,１Ｈ),６．７６−６．８０(ｍ,２Ｈ),６．４１(ｄｄ,Ｊ＝５．８,２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．２７(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),４．４９(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),４．１９(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),４．０３(ｑ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),３．７６(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．４４−３．５０(ｍ,２Ｈ),３．１８(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ),２．９５−３．００(ｍ,２Ｈ),２．８６−２．９１(ｍ,２Ｈ),１．６８−１．９２(ｍ,５Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ),１．０３(ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８８(Ｍ＋１)。
＜実施例２９Ｄ＞
(Ｓ,Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)−３−メチルアミル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
(Ｒ,Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)−３−メチルアミル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
実施例２９Ｃは、キラル分離(ＡＤ−Ｈ_３ＵＭ_３_６０_３ミリリットル_５ＭＩＮ,Ｃｏｌｕｍｎ:Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３５０*４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．,３ｕｍ移動相:６０％メタノール(０．０５％ＤＥＡ)−ＣＯ２流速:３ミリリットル／分間、波長：２２０ｎｍ、ピークの保持時間：１．３３４ｍｉｎ,１．８２３ｍｉｎ)により表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)７．９７(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ),７．５６−７．６３(ｍ,１Ｈ),６．７９(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),６．４１(ｄｄ,Ｊ＝６．０,２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．２７(ｄ,Ｊ＝１．８Ｈｚ,１Ｈ),４．５１(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),４．１７−４．２３(ｍ,２Ｈ),３．９９−４．０８(ｍ,２Ｈ),３．７６(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．４５−３．５１(ｍ,２Ｈ),３．１８(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ),２．９５−３．００(ｍ,２Ｈ),２．８６−２．９１(ｍ,２Ｈ),１．６９−１．９３(ｍ,５Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ),１．０３(ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８８(Ｍ＋１)。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)７．９７(ｄ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,１Ｈ),７．５３−７．６８(ｍ,１Ｈ),６．７６−６．８０(ｍ,２Ｈ),６．４１(ｄｄ,Ｊ＝５．８,２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．２７(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),４．４９(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),４．１９(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),４．０３(ｑ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),３．７６(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．４４−３．５０(ｍ,２Ｈ),３．１８(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ),２．９５−３．００(ｍ,２Ｈ),２．８６−２．９１(ｍ,２Ｈ),１．６８−１．９２(ｍ,５Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ),１．０３(ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８８(Ｍ＋１)。
＜実施例３０＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)−３、３−ジメチルアミル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例３０Ａ＞
３,３−ジメチルペンタン−１,５−ジオール
０℃下、窒素雰囲気で、４,４−ジメチルグルタル酸無水物(５００ミリグラム、３．５ミリモル)のテトラヒドロフラン(２０ミリリットル)溶液に水素化アルミニウムリチウム(５３４ミリグラム、１４．１ミリモル)を添加した。添加した後に混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温まで降温した後に氷水(５０ミリリットル)に入れて１０分間攪拌した。水相を酢酸エチルで抽出(３０ミリリットルｘ ３)し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮することで表題化合物(黄色液体、３００ミリグラム、６４％収率)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)３．６９(ｔ,Ｊ＝７．１５Ｈｚ,４Ｈ),３．２５(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),１．４９−１．６３(ｍ,４Ｈ),０．８９−０．９５(ｍ,６Ｈ)。
＜実施例３０Ｂ＞
３,３−ジメチルペンタン−１,５−ジイルビス(４−メチルベンゼンスルホン酸)
０℃で、実施例３０Ａ(１０グラム、７５．６ミリモル)のジクロロメタン(２００ミリリットル)溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド(４３グラム、２２７ミリモル)とトリエチルアミン(２３グラム、２２７ミリモル)を添加した。添加した後に、上記混合溶液を２５℃で１２時間攪拌し、原料が溶解した後に、反応液を氷水(３００ミリリットル)に入れて２０分間攪拌した。水相をジクロロメタンで抽出ン(５０ミリリットル×４)した。合わせた有機相を飽和食塩水(５０ミリリットル)で洗浄した後に。無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝３:１)により精製することで表題化合物(黄色液体、２０グラム、６０％収率)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)７．７７(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),７．３５(ｄ,Ｊ＝８．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．０２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),２．４５(ｓ,３Ｈ),１．５５(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),０．８４(ｓ,３Ｈ)。
＜実施例３０Ｃ＞
(Ｅ)−５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)−３,３−ジメチルアミル−４−メチルベンゼンスルホン酸
実施例３０Ｃ(１．０グラム、２．３ミリモル)と実施例８Ｂ(１７３．６ミリグラム、９０８マイクロモル)のアセトン(２０ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(６２７ミリグラム、４．５４ミリモル)を添加した。反応液を７０℃で１２時間攪拌した後に室温まで冷却し、減圧濃縮した。残留物に水(５０ミリリットル)を添加し、酢酸エチル(３０ミリリットル×３)で抽出。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)により精製することで表題化合物(黄色固体、３００ミリグラム、７２％収率)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)７．７７−７．８２(ｍ,２Ｈ),７．５９(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,１Ｈ),７．３３(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),６．７５(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),４．１１−４．２４(ｍ,４Ｈ),３．９７(ｔ,Ｊ＝６．７８Ｈｚ,２Ｈ),２．８１−３．０２(ｍ,４Ｈ),２．３８−２．４６(ｍ,４Ｈ),１．７０(ｄｔ,Ｊ＝２．５１,７．０３Ｈｚ,４Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ),０．９６(ｓ,６Ｈ)。
＜実施例３０Ｄ＞
(Ｅ)−２−(２−クロロピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)−３、３−ジメチルアミル)−１,２−チアジアゾリジン−１,１−ジオキシド
０℃、窒素雰囲気で、実施例４Ｅ(１５３ミリグラム、６５３マイクロモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(５２ミリグラム、１．３ミリモル)を添加した。添加した後に、室温で３０分間攪拌して反応させた。実施例３０Ｃ(３００ミリグラム、６５３マイクロモル)を上記溶液に添加して、室温で続いて１１時間攪拌した。反応液を氷水(３０ミリリットル)に入れて、水相を酢酸エチルで抽出(２０ミリリットル×３)した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)により精製することで表題化合物(黄色固体、１５０ミリグラム、４４％収率)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．２７(ｄ,Ｊ＝６．０２Ｈｚ,１Ｈ),８．０２(ｓ,２Ｈ),７．６０(ｄ,Ｊ＝９．０３Ｈｚ,１Ｈ),７．０６(ｄｄ,Ｊ＝２．２６,５．７７Ｈｚ,１Ｈ),６．９９(ｄ,Ｊ＝２．０１Ｈｚ,１Ｈ),６．７７−６．８２(ｍ,２Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．０５(ｔ,Ｊ＝６．７８Ｈｚ,２Ｈ),３．８２(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．５４(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．１８−３．２６(ｍ,２Ｈ),２．９７−３．０３(ｍ,２Ｈ),１．７９(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),１．６８−１．７６(ｍ,２Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,４Ｈ),１．０６(ｓ,６Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５２１(Ｍ＋１)。
＜実施例３０Ｅ＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)−３、３−ジメチルアミル)−１,２−チアジアゾリジン−１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は実施例２９に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)７．８２(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),７．６１(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,１Ｈ),６．８１(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),６．５８(ｄ,Ｊ＝４．０２Ｈｚ,１Ｈ),６．３６(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),４．２１(ｄ,Ｊ＝６．７８Ｈｚ,２Ｈ),４．０６(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),３．８４(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),３．５３(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),３．２１(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),２．７４−３．０７(ｍ,４Ｈ),１．５８−１．８５(ｍ,４Ｈ),１．３３(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,４Ｈ),１．０６(ｂｒ．ｓ．,６Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５０２(Ｍ＋１)。
＜実施例３１＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)−３,３−ジフルオロペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例３１Ａ＞
３,３−ジフルオロペンタン二酸ジエチル
−６５℃で、ジブロモヒダントイン(２．１６グラム、７．５６ミリモル)、フッ化水素酸ピリジン溶液(２．２ミリリットル、１．８ミリモル)のジクロロメタン(１５ミリリットル)溶液にジエチル−２,２'−(１,３−ジチオラン−２,２−ジイル)二酢酸(５０１ミリグラム、１．８ミリモル)のジクロロメタン溶液を徐々に添加し、混合溶液を−６５℃で５時間連続攪拌し、２５℃まで昇温して３時間攪拌し、水(１０ミリリットル)を反応系に添加し、反応系を炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝３〜４まで調節し、水層をジクロロメタンで抽出(２０ミリリットル×３)して、ろ過し、回転乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１)により精製することで表題化合物(黄色液体、３００ミリグラム、収率７４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ)δ４．１８(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,４Ｈ),３．２４(ｔ,Ｊ＝１５．１Ｈｚ,４Ｈ),１．２６−１．３０(ｍ,６Ｈ)。
＜実施例３１Ｂ＞
３,３−ジフルオロペンタン−１,５−ジオール
０℃で、水素化アルミニウムリチウム(１０２ミリグラム、２．６８ミリモル)のテトラヒドロフラン(３ミリリットル)溶液に実施例３１Ａ(３００ミリグラム、１．３４ミリモル)を滴下し、添加した後に当該混合溶液を２５℃で３時間攪拌した。水(０．５ミリリットル)と１０％の水酸化ナトリウム溶液(０．５ミリリットル)を反応系に添加し、反応系を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させることで表題化合物(１６０ミリグラム、収率７２％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ):３．７７−３．９０(ｍ,４Ｈ),２．２１(ｔｔ,Ｊ＝１６．８,５．８Ｈｚ,４Ｈ)。
＜実施例３１Ｃ＞
１,５−ジブロモ−３,３−ジフルオロペンタン
０℃で実施例３１Ｂ(１６０ミリグラム、１．１ミリモル)、トリフェニルホスフィン(１．７９グラム、６．８ミリモル)のテトラヒドロフラン(５ミリリットル)溶液に四臭化炭素(１．５グラム、４．６ミリモル)を滴下し、添加した後に当該混合溶液を６０℃で３時間攪拌した。ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル(３００ミリリットル×３)で洗浄し、ろ過液を回転乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１０:１)により精製することで表題化合物(２００ミリグラム、収率５３％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ):３．４５−３．５１(ｍ,４Ｈ),２．４８(ｔｔ,Ｊ＝１６．２,７．９Ｈｚ,４Ｈ)。
＜実施例３１Ｄ＞
(Ｅ)−５−((５−ブロモ−３,３−ジフルオロペンチル)オキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン−オキシ−エチルケトンオキシム
本実施例の調製方法は、実施例３０Ｃに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)４００ＭＨｚ):７．５６−７．６２(ｍ,１Ｈ),６．７６−６．８３(ｍ,２Ｈ),４．１９(ｑ,Ｊ＝６．９Ｈｚ,２Ｈ),４．０１(ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),３．４３−３．５２(ｍ,２Ｈ),２．９５−３．０２(ｍ,２Ｈ),２．８４−２．９２(ｍ,２Ｈ),２．０３−２．１２(ｍ,２Ｈ),１．９１−２．００(ｍ,２Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例３１Ｅ＞
(Ｅ)−２−(２−クロロピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)−３,３−ジフルオロペンチル)−１,２−チアジアゾリジン−１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例３０Ｄに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ):８．２６(ｄ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,１Ｈ),７．６０(ｄ,Ｊ＝９．３Ｈｚ,１Ｈ),７．０４(ｄｄ,Ｊ＝５．８,２．３Ｈｚ,１Ｈ),６．９８(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．７３−６．８６(ｍ,３Ｈ),４．１９(ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),４．００−４．０５(ｍ,２Ｈ),３．７６−３．８４(ｍ,２Ｈ),３．５５(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．２３(ｔ,Ｊ＝６．１Ｈｚ,２Ｈ),２．９６(ｄ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),２．８６−２．９０(ｍ,２Ｈ),１．８６−１．９６(ｍ,４Ｈ),１．３２(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５２９(Ｍ＋１)。
＜実施例３１Ｆ＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)−３,３−ジフルオロペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例２９に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ):７．９６(ｄ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,１Ｈ),７．５１−７．６４(ｍ,１Ｈ),６．７１−６．８４(ｍ,２Ｈ),６．４０(ｄｄ,Ｊ＝５．８,１．８Ｈｚ,１Ｈ),６．２４(ｄ,Ｊ＝１．５Ｈｚ,１Ｈ),４．５５(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),４．１９(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),４．０４(ｔ,Ｊ＝５．４Ｈｚ,２Ｈ),３．７２(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．４２−３．５５(ｍ,２Ｈ),３．２０(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),２．９２−３．００(ｍ,２Ｈ),２．８３−２．９２(ｍ,２Ｈ),１．８６−１．９５(ｍ,４Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５１０(Ｍ＋１)。
ルートＭ：
＜実施例３２＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(２−メチルピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
＜実施例３２Ａ＞
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−クロロエチル)スルホニル尿素
０℃、窒素雰囲気で、１時間以内にＮ−(オキシメチレン)スルファモイルクロロ(２４４グラム、１．７３モル)のジクロロメタン(１．０リットル)溶液をｔｅｒｔ−ブチルアルコール(４５３グラム、２．１モル)に一滴ずつ添加した。添加した後に、混合溶液を２５℃で１時間攪拌した。当該混合溶液とトリエチルアミン(８７２グラム、８．６モル)との混合液を２−クロロエチルアミン(２００グラム、１．７３モル)のジクロロメタン(２リットル)溶液に一滴ずつ添加し、２時間をかけて添加した。混合溶液を２５℃で１０時間攪拌してろ過し、ろ過液を濃縮させた後に２リットルの水に溶解させ、４Ｎの塩酸でｐＨ＝５〜６に調節した。析出した大量の固体をろ過し、石油エーテル(１リットル)で洗浄することで表題化合物(白色固体、３５０グラム、収率７８．５％)を得た。得られた表題化合物はさらに精製されずに直接的に次の工程に用いられることができる。
＜実施例３２Ｂ＞
ｔｅｒｔ−ブチル基−１,２,５−チアジアゾリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−１,１−ジオキシド
室温で、実施例３２Ａ(３５０グラム、１．３５モル)のジメチルスルホキシド(３リットル)溶液に炭酸カリウム(２８０グラム、２．０３モル)を添加して、混合溶液を室温で１０時間攪拌してろ過した。ろ過液を５リットルの水に入れて、４Ｎの塩酸でｐＨ＝５〜６に調節し、固体をろ過して、石油エーテル(１リットル)で固体を洗浄し、固体を(石油エーテル／酢酸エチル＝１／１)(１リットル)で再結晶することで表題化合物(白色固体、２５０グラム、８４％収率)を得た。
＜実施例３２Ｃ＞
４−((５−ブロモフェニル)ペンチル)ベンズアルデヒド
本実施例の調製方法は、実施例４Ｇに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)９．８１−９．８９(ｍ,１Ｈ),７．８１(ｄ,Ｊ＝８．８０Ｈｚ,２Ｈ),６．９７−７．０２(ｍ,２Ｈ),４．０４(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．３９−３．４６(ｍ,２Ｈ),１．９４(ｔ,Ｊ＝７．６０Ｈｚ,２Ｈ),１．８４(ｔ,Ｊ＝７．２０Ｈｚ,２Ｈ),１．６１−１．６５(ｍ,２Ｈ)。
＜実施例３２Ｄ＞
ｔｅｒｔ−ブチル５(５(４−ホルミルフェノキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−１,１−ジオキシド
０℃、窒素雰囲気で、実施例３２Ｃ(５５０ミリグラム、２．５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(８１ミリグラム、２．０ミリモル)を添加し、０℃で０．５時間攪拌した後に、その中に一滴ずつに４−((５−ブロモフェニル)ペンチル)ベンズアルデヒド(６７１ミリグラム、２．５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１９ミリリットル)溶液を添加した。０℃で０．５時間攪拌した後、ＴＬＣ検出により反応が終わったことを示した。水(１０ミリリットル)を添加して反応をクエンチさせ、水層を酢酸エチルで抽出(１０ミリリットル×３)し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー用プレート(石油エーテル：酢酸エチル＝３:１)で分離することで表題化合物(白色固体、４００ミリグラム、６０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)９．８８(ｓ,１Ｈ),７．８２(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),６．９８(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),４．０５(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．７９(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．３２(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．０８(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),１．８２−１．９１(ｍ,２Ｈ),１．７２−１．７９(ｍ,２Ｈ),１．５７−１．６４(ｍ,２Ｈ),１．５４(ｓ,１０Ｈ)。
＜実施例３２Ｅ＞
４−((５−(１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド
０℃で、実施例３２Ｄ(４グラム、９．７ミリモル)のジクロロメタン(４０ミリリットル)溶液にトリフルオロ酢酸(５ミリリットル)を添加して、１５℃で４時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー検出により反応が終わったことを示した後に、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝７に調節し、ジクロロメタンで抽出(３０ミリリットル×２)し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させることで表題化合物の粗生成物(無色の油状、２．６６グラム、収率８８％)を得た。得られた粗生成物を直接的に次の工程に用いられることができる。
＜実施例３２Ｆ＞
(Ｅ)−４−((５−(１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
窒素雰囲気で実施例３２Ｅ(１．０グラム、３．２ミリモル)のアルコール溶液(５０ミリリットル)にエトキシアミン塩酸塩(１．５６グラム、１６ミリモル)と酢酸ナトリウム(１．３１グラム、１６ミリモル)を添加して６０℃まで加熱して１時間反応させた。薄層クロマトグラフィー検出により反応が終わったことを示した後、溶媒を濃縮して、蒸発させて、水(２０ミリリットル)を添加し、酢酸エチルで抽出(２０ミリリットル×３)し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝２:１)により精製することで表題化合物(無色の油状、１．１グラム、収率９７％)を得た。得られた表題化合物は直接的に次の工程に用いられることができる。
＜実施例３２Ｇ＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(２−メチルピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
窒素雰囲気で、実施例３２Ｆ(１３０ミリグラム、３６６マイクロモル)、４−ブロモ−２−メチルピリジン(１８９ミリグラム、１．１ミリモル)、Ｃｓ２ＣＯ３(１７９ミリグラム、５４９マイクロモル)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３４ミリグラム、３７マイクロモル)、Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ(２１ミリグラム、３７マイクロモル)のジオキサン(２ミリリットル)溶液を１００℃まで６時間加熱した。ＴＬＣにより原料が完全に溶解したことを示した。反応液を室温まで降温した後に、酢酸エチル(２０ミリリットル)を添加して、飽和食塩水(３０ミリリットル)で有機相を洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後に、分取用薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝３０:１)により精製することで表題化合物(白色固体、１００ミリグラム、収率６１％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．３９(ｄ,Ｊ＝５．５２Ｈｚ,１Ｈ),８．０２(ｓ,１Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),６．９５(ｓ,１Ｈ),６．８７(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,３Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．３６Ｈｚ,２Ｈ),４．００(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．８４(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．５３(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．１８(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),２．５６(ｓ,３Ｈ),１．８２−１．９０(ｍ,２Ｈ),１．７４−１．８１(ｍ,２Ｈ),１．６２(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),１．２５−１．３６(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４４７(Ｍ＋１)。
＜実施例３３＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(６−メチルピリダジン−３−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
本実施例の調製方法は、実施例３２に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．０２(ｓ,１Ｈ),７．６１(ｄ,Ｊ＝９．０３Ｈｚ,１Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),７．３２(ｄ,Ｊ＝９．５４Ｈｚ,１Ｈ),６．８７(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),４．１６−４．３０(ｍ,４Ｈ),４．００(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．５６(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．１９(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),２．６６(ｓ,３Ｈ),１．７５−１．９１(ｍ,４Ｈ),１．６０−１．６６(ｍ,２Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４４７(Ｍ＋１)。
＜実施例３４＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(６−クロロピリダジン−３−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
本実施例の調製方法は、実施例３２に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)ｄ ８．０２(ｓ,１Ｈ),７．６８(ｄ,Ｊ＝９．０３Ｈｚ,１Ｈ),７．４５−７．５４(ｍ,１Ｈ),６．８７(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,１Ｈ),４．１５−４．２９(ｍ,５Ｈ),４．００(ｔ,Ｊ＝６．０２Ｈｚ,２Ｈ),３．５７(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．２０(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),１．７５−１．９１(ｍ,４Ｈ),１．６０−１．６７(ｍ,２Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６８(Ｍ＋１)。
＜実施例３５＞
(Ｅ)−４−((５−(１,１−ジオキソ−５(チアゾール−２−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
本実施例の調製方法は実施例３２に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)ｄ ８．０２(ｓ,１Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),７．４３(ｄ,Ｊ＝３．５１Ｈｚ,１Ｈ),６．９８(ｄ,Ｊ＝３．５１Ｈｚ,１Ｈ),６．８７(ｄ,Ｊ＝９．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．１２(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),４．００(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．５６(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．１９(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),１．８２−１．８９(ｍ,２Ｈ),１．７４−１．８０(ｍ,２Ｈ),１．５８−１．６５(ｍ,２Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４３９(Ｍ＋１)
＜実施例３６＞
(Ｅ)−Ｎ−(４−(５−(５−(４−((エトキシイミノ)メチル)フェノキシル)ペンチル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド
＜実施例３６Ａ＞
Ｎ−(４−ブロモピリジン−２−イル)アセトアミド
０℃、窒素雰囲気で、４−ブロモ−２−アミノピリジン(１．０グラム、５．８ミリモル)とトリエチルアミン(１．７５グラム、１７ミリモル)のジクロロメタン溶液(５０ミリリットル)に塩化アセチル(４５４ミリグラム、５．８ミリモル)を添加した。室温で１時間反応させ、氷水(５０ミリリットル)に入れてクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出(２０ミリリットル)した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝５：１によりで分離して精製することで表題化合物(白色固体、４００ミリグラム、３３％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．３８−８．５３(ｍ,１Ｈ),８．０８(ｄ,Ｊ＝５．０２Ｈｚ,１Ｈ),７．９３(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),７．２１(ｄ,Ｊ＝４．５２Ｈｚ,１Ｈ),２．２２(ｓ,３Ｈ)。
＜実施例３６Ｂ＞
(Ｅ)−Ｎ−(４−(５−(５−(４−((エトキシイミノ)メチル)フェノキシル)ペンチル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド
本実施例の調製方法は、実施例３２に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．１３(ｄ,Ｊ＝５．５２Ｈｚ,１Ｈ),８．０２(ｓ,１Ｈ),７．９２(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),７．７９(ｓ,１Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),７．１７(ｄｄ,Ｊ＝２．０１,６．０２Ｈｚ,１Ｈ),６．８７(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),４．１３−４．２８(ｍ,２Ｈ),４．００(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．９０(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．５３(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．１８(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),２．２１(ｓ,３Ｈ),１．７３−１．９２(ｍ,４Ｈ),１．６０−１．６５(ｍ,２Ｈ),１．２８−１．４０(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９０(Ｍ＋１)。
＜実施例３７＞
(Ｅ)−エチル４−(５−(５−(４−((エトキシイミノ)メチル)フェノキシル)ペンチル)−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ピリジン−２−イルーギ酸メチル
本実施例の調製方法は、実施例３２に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．６３(ｄ,Ｊ＝５．７７Ｈｚ,１Ｈ),８．０４(ｓ,１Ｈ),７．７５(ｄ,Ｊ＝２．２６Ｈｚ,１Ｈ),７．５３(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),７．４０(ｄｄ,Ｊ＝２．３８,５．６５Ｈｚ,１Ｈ),６．８９(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),４．２２(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．００−４．０６(ｍ,５Ｈ),３．９３(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．５９(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．２１(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),１．７７−１．９３(ｍ,４Ｈ),１．６１−１．７０(ｍ,５Ｈ),１．３３(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９１(Ｍ＋１)。
＜実施例３８＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(６−アミノピリミジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
＜実施例３８Ａ＞
(Ｅ)−４−(５−(５−(６−クロロピリミジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
本実施例の調製方法は、実施例３２に基づいて行った。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６８(Ｍ＋１)。
＜実施例３８Ｂ＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(６−アミノピリミジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
本実施例の調製方法は、実施例２８に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ,４００ＭＨｚ):８．３３(ｓ,１Ｈ),８．０２(ｓ,１Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．８７(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．３４(ｓ,１Ｈ),４．９３(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),４．１６−４．２５(ｍ,２Ｈ),４．０５(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),４．００(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．４４−３．５０(ｍ,２Ｈ),３．１６(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),１．８２−１．９０(ｍ,２Ｈ),１．７４−１．７９(ｍ,２Ｈ),１．５５−１．６０(ｍ,２Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４４９(Ｍ＋１)。
ルートＮ：
＜実施例３９＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(２−フルオロピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
窒素雰囲気で、実施例３２Ｆ(６０ミリグラム、１６９マイクロモル)、４−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン(３０ミリグラム、１６９マイクロモル)及び炭酸セシウム(８３ミリグラム、２５３マイクロモル)のジオキサン溶液(２ミリリットル)にＰｄ２(ｄｂａ)３(１５ミリグラム、１７マイクロモル)とＸａｎｔ−Ｐｈｏｓ(１０ミリグラム、１７マイクロモル)を添加し、均一に撹拌した後に１００℃まで昇温して４時間反応させた。ＴＬＣ検出により反応が終わったことを示した後に、溶媒を濃縮して蒸発させる。水(２０ミリリットル)を添加して、酢酸エチルで抽出(２０ミリリットル×３)し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝２:１)により分離して精製することで表題化合物(白色固体、７０ミリグラム、９２％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．１２(ｄ,Ｊ＝６．０２Ｈｚ,１Ｈ),８．０３(ｓ,１Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),７．０２(ｄ,Ｊ＝５．５２Ｈｚ,１Ｈ),６．８２−６．９３(ｍ,２Ｈ),６．５８(ｄ,Ｊ＝２．０１Ｈｚ,１Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．００(ｔ,Ｊ＝６．０２Ｈｚ,２Ｈ),３．８５(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．５２−３．５９(ｍ,２Ｈ),３．１９(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),１．７４−１．９１(ｍ,４Ｈ),１．５９−１．６７(ｍ,２Ｈ),１．２９−１．３９(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(Ｍ＋１):４５１。
＜実施例４０＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(２−((２−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
窒素雰囲気で、実施例３９(２０ミリグラム、４４マイクロモル)と２−アミノエタノール(２７ミリグラム、４４４マイクロモル)のジメチルスルホキシド溶液(０．５ミリリットル)にトリエチルアミン(２７ミリグラム、２６６マイクロモル)を添加した。混合溶液を１００℃で２時間反応させた。薄層クロマトグラフィー検出により反応が終わったことを示した後に、水(５ミリリットル)を添加してクエンチさせて、酢酸エチルで抽出(１０ミリリットル)した。有機層を合わせて混合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール＝２０:１)により分離して精製することで表題化合物(無色の油状液体、１２ミリグラム、５５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．０２(ｓ,１Ｈ),７．８４−７．９５(ｍ,１Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),６．８５−６．９３(ｍ,２Ｈ),６．４１(ｄｄ,Ｊ＝１．７６,６．２７Ｈｚ,１Ｈ),６．２５(ｄ,Ｊ＝１．５１Ｈｚ,１Ｈ),５．４７(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),４．１５−４．２９(ｍ,２Ｈ),４．００(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．８１(ｔ,Ｊ＝４．７７Ｈｚ,４Ｈ),３．４５−３．５６(ｍ,４Ｈ),３．１６(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),１．８１−１．９０(ｍ,２Ｈ),１．７２−１．８１(ｍ,２Ｈ),１．５６−１．６７(ｍ,２Ｈ),１．２７−１．４０(ｍ,３Ｈ)．ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９２(Ｍ＋１)。
＜実施例４１＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(２−(メチルアミノ)ピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
本実施例の調製方法は、実施例４０に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)７．９７−８．０５(ｍ,２Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),６．８７(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),６．３６(ｄｄ,Ｊ＝２．０１,６．０２Ｈｚ,１Ｈ),６．１４(ｄ,Ｊ＝２．０１Ｈｚ,１Ｈ),４．６４(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．００(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．８２(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．４９(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．１６(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),２．９２(ｄ,Ｊ＝５．０２Ｈｚ,３Ｈ),１．７３−１．９１(ｍ,４Ｈ),１．６２−１．６６(ｍ,２Ｈ),１．２８−１．３９(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６２(Ｍ＋１)。
＜実施例４２＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(２−(アゼチジン−１−イル)ピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
本実施例の調製方法は、実施例４０に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．００−８．０６(ｍ,１Ｈ),７．５０(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,１Ｈ),６．８７(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,１Ｈ),６．４０(ｄｄ,Ｊ＝２．０１,５．７７Ｈｚ,１Ｈ),５．９２(ｄ,Ｊ＝１．７６Ｈｚ,１Ｈ),４．１９(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．０５(ｔ,Ｊ＝７．４０Ｈｚ,４Ｈ),３．９９(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．８０(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．４３−３．５１(ｍ,３Ｈ),３．１５(ｔ,Ｊ＝７．１５Ｈｚ,２Ｈ),２．３８(ｑｕｉｎ,Ｊ＝７．３４Ｈｚ,２Ｈ),１．８１−１．８９(ｍ,２Ｈ),１．７２−１．７９(ｍ,２Ｈ),１．５７−１．６５(ｍ,２Ｈ),１．３１(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８８(Ｍ＋１)。
＜実施例４３＞
(Ｅ)−４−((５−(５−(２−(ジメチルアミノ)ピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
本実施例の調製方法は、実施例４０に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．０９(ｄ,Ｊ＝５．７７Ｈｚ,１Ｈ),８．０３(ｓ,１Ｈ),７．５２(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),６．８８(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),６．３８(ｄｄ,Ｊ＝１．８８,５．９０Ｈｚ,１Ｈ),６．２６(ｄ,Ｊ＝１．７６Ｈｚ,１Ｈ),４．２１(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),３．９７−４．０４(ｍ,２Ｈ),３．８５(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．５１(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．１７(ｔ,Ｊ＝７．１５Ｈｚ,２Ｈ),３．１２(ｓ,５Ｈ),１．７３−１．９２(ｍ,４Ｈ),１．５８−１．６７(ｍ,２Ｈ),１．３３(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７６(Ｍ＋１)。
＜実施例４４＞
(Ｅ)−４−(５−(５−(４−((エトキシイミノ)メチル)フェノキシル)ペンチル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ベンゾニトリル
０℃、窒素雰囲気で、実施例３２Ｆ(５０ミリグラム、１４１マイクロモル)と４−フルオロベンゾニトリル(１７ミリグラム、１４１マイクロモル)のＮ,Ｎ−ジカルボキシイミドの溶液(１ミリリットル)に、炭酸カリウム(３９ミリグラム、２８１マイクロモル)を添加し、混合溶液を８０℃で３時間反応させた。反応が終わった後に水(４０ミリリットル)に入れて、酢酸エチルで抽出(２０ミリリットル)した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝２：１)により分離して精製することで表題化合物(白色固体、３０ミリグラム、６６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．０２(ｓ,１Ｈ),７．６６(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),７．５１(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),７．２５(ｓ,２Ｈ),６．８２−６．９３(ｍ,２Ｈ),４．１６−４．２９(ｍ,２Ｈ),４．００(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．８６(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．５４(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．１８(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),１．７４−１．９０(ｍ,４Ｈ),１．６０−１．６７(ｍ,２Ｈ),１．２９−１．４０(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４５７(Ｍ＋１)。
フローＯ：
＜実施例４５＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例４５Ａ＞
ｔｅｒｔ−ブチル基５(５−ブロモペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２-ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル−１,１−ジオキシド
１０℃、窒素雰囲気で、実施例３２Ｂ(１００ミリグラム、４２８マイクロモル)のＤＭＦ(８ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(１７ミリグラム、４２８マイクロモル)を添加した。１時間後に、当該混合溶液を１,５−ジブロモペンタン(９８ミリグラム、４２８マイクロモル)のＤＭＦ(４ミリリットル)溶液に添加し、１０℃で１０時間撹拌して反応させた後に水を添加して反応をクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出(２０ミリリットル×３)し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄(１０ミリリットル×２)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して濃縮し、粗生成物を得た。得られら粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝２０：１)により精製することで表題化合物(黄色液体、５０ミリグラム、３８％収率)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)３．８２(ｔ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．４４(ｔ,Ｊ＝６．６５Ｈｚ,２Ｈ),３．３４(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．０８(ｔ,Ｊ＝７．１５Ｈｚ,２Ｈ),１．９２(ｑｕｉｎ,Ｊ＝７．０９Ｈｚ,２Ｈ),１．６６−１．７９(ｍ,２Ｈ),１．５６−１．６２(ｍ,１２Ｈ)。
＜実施例４５Ｂ＞
(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル−１,１−ジオキシド
窒素雰囲気で、実施例４５Ａ(１００ミリグラム、２６９マイクロモル)と実施例８Ｂ(５２ミリグラム、２６９マイクロモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(１１２ミリグラム、８０８マイクロモル)を添加した。反応液を８０℃で１０時間反応させ、薄層クロマトグラフィーにより反応が終わったことを示した後、水(５０ミリリットル)を添加してクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出(２０ミリリットル)した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝２:１)により分離して精製することで表題化合物(白色固体、７０ミリグラム、５４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)７．５４−７．６４(ｍ,１Ｈ),６．７４−６．８３(ｍ,２Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),３．９８(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．８０(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．３２(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．０８(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),２．９５−３．０２(ｍ,２Ｈ),２．８５−２．９３(ｍ,２Ｈ),１．６７−１．８７(ｍ,４Ｈ),１．５１−１．５９(ｍ,１１Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ)
＜実施例４５Ｃ＞
(Ｅ)−２−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
窒素雰囲気で、実施例４５Ｂ(１００ミリグラム、２０８マイクロモル)のメタノール溶液(１ミリリットル)に炭酸カリウム(５７ミリグラム、４１５マイクロモル)を添加した。反応液を５０℃で７２時間反応させ、薄層クロマトグラフィーにより反応が終わったことを示した後、溶媒を濃縮して乾燥させ、水(１０ミリリットル)を添加し、酢酸エチルで抽出(２０ミリリットル)した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝２:１)により分離して精製することで表題化合物(白色固体、５０ミリグラム、６３％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．０９(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),７．０３(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),４．４０(ｓ,３Ｈ),３．８９(ｓ,３Ｈ)。
＜実施例４５Ｄ＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
窒素雰囲気で、実施例４５Ｃ(５５０ミリグラム、１．４ミリモル)、４−ブロモ２−アミノピリジン(４９９ミリグラム、２．９ミリモル)、炭酸カリウム(４９８ミリグラム、３．６ミリモル)、８−ヒドロキシキノリン(２０９ミリグラム、１．４ミリモル)、(１Ｒ,２Ｒ)−シクロヘキサンジアミン(１６５ミリグラム、１．４ミリモル)及びヨウ化銅(I)(２７５ミリグラム、１．４ミリモル)のＤＭＦ(１０ミリリットル)溶液を１２０℃で１０時間加熱した。反応が終わった後に水を添加してクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出(１０ミリリットル×３)した。有機相を飽和食塩水(５ミリリットル)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール＝３０:１)により精製することで表題化合物(白色固体、３５０ミリグラム、５１％収率)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)８．０９(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,１Ｈ),７．４４(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,１Ｈ),６．９２(ｓ,１Ｈ),６．８２(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,１Ｈ),６．３４(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),６．１５(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),４．０９(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),３．９９(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．７９(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．４９(ｔ,Ｊ＝ ６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．０４(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),２．８９−２．９８(ｍ,２Ｈ),２．６９−２．８２(ｍ,２Ｈ),１．５９−１．８１(ｍ,５Ｈ),１．４０−１．５４(ｍ,２Ｈ),１．２２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７４(Ｍ＋１)。
＜実施例４６＞
(Ｅ)−２−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−５−(チオフェン−３−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例４４に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ,)δ７．６０(ｄ,Ｊ＝９．５Ｈｚ,１Ｈ)７．３５(ｄｄ,Ｊ＝５．０,３．０Ｈｚ,１Ｈ)７．１８(ｄｄ,Ｊ＝５．５,１．０Ｈｚ,１Ｈ)６．７６−６．８５(ｍ,３Ｈ)４．２０(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ)３．９９(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ)３．７９(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ)３．４９(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ)３．１６(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ)２．９５−３．０２(ｍ,２Ｈ)２．８６−２．９２(ｍ,２Ｈ)１．８１−１．８９(ｍ,２Ｈ)１．７０−１．７９(ｍ,２Ｈ)１．６４(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ)１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６４(Ｍ＋１)。
＜実施例４７＞
(Ｅ)−２−(６−アミノピリジン−３−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例４４に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．０１(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),７．５９(ｄｔ,Ｊ＝３．２６,６．０２Ｈｚ,２Ｈ),６．７６−６．８５(ｍ,２Ｈ),６．５６(ｄ,Ｊ＝９．０３Ｈｚ,１Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．１９Ｈｚ,２Ｈ),３．９９(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．７４(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．４６(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．１５(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),２．９５−３．０１(ｍ,２Ｈ),２．８６−２．９２(ｍ,２Ｈ),１．７２−１．８９(ｍ,４Ｈ),１．５６−１．６０(ｍ,２Ｈ),１．２８−１．３８(ｍ,３Ｈ)。
＜実施例４８＞
(Ｅ)−２−(２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例４８Ａ＞
(Ｅ)−２−(２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
窒素雰囲気で、実施例４５Ｃ(１００ミリグラム、２６２マイクロモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ミリリットル)溶液に２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン(１０１ミリグラム、３９３マイクロモル)、炭酸カリウム(５４ミリグラム、３９３マイクロモル)、８−ヒドロキシキノリン(３８ミリグラム、２６２マイクロモル)及びヨウ化銅(I)(２５ミリグラム、１３１マイクロモル)を添加した。混合物を１２０℃で１０時間反応させた。薄層クロマトグラフィーにより反応が終わったことを示した後に、水(１０ミリリットル)を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出(１０ミリリットル×２)した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー用プレート(石油エーテル:酢酸エチル＝２:１)で分離して精製することで表題化合物(白色固体、５０ミリグラム、３７％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．２１(ｄ,Ｊ＝３．５１Ｈｚ,１Ｈ),７．６０(ｄ,Ｊ＝９．０３Ｈｚ,１Ｈ),７．４６(ｄ,Ｊ＝６．０２Ｈｚ,１Ｈ),６．７４−６．８４(ｍ,２Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．０７(ｄｔ,Ｊ＝３．０１,６．２７Ｈｚ,２Ｈ),４．００(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．５４(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．１８(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),２．９５−３．０２(ｍ,２Ｈ),２．８６−２．９３(ｍ,２Ｈ),１．７３−１．９１(ｍ,４Ｈ),１．６１−１．６６(ｍ,２Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例４８Ｂ＞
(Ｅ)−２−(２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
窒素雰囲気で、実施例４８Ａ(５０ミリグラム、９８マイクロモル)のジオキサン(１ミリリットル)溶液にカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６９ミリグラム、５８７マイクロモル)、炭酸セシウム(６４ミリグラム、１９６マイクロモル)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９ミリグラム、９．８マイクロモル)及びＸａｎｔ−ｐｈｏｓ(６ミリグラム、１０マイクロモル)を添加した。混合物を１１０℃で１０時間反応させた。薄層クロマトグラフィーにより反応が終わったことを示した後に、水(１０ミリリットル)を添加してクエンチさせ、酢酸エチルで抽出(１０ミリリットル×３)した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー用プレート(ジクロロメタン：メタノール＝２０:１)で分離して精製することによって白色固体状の表題化合物(５ミリグラム、１０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４)７．９７(ｄ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,１Ｈ),７．５６(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,１Ｈ),６．９１(ｓ,１Ｈ),６．７９−６．８８(ｍ,２Ｈ),４．０５(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．６５(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．２２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),２．９９−３．０５(ｍ,２Ｈ),２．８６−２．９２(ｍ,２Ｈ),１．７３−１．９３(ｍ,５Ｈ),１．５８−１．７０(ｍ,２Ｈ),１．３１(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,４Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９２(Ｍ＋１)。
＜実施例４９＞
(Ｅ)−２−(２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例４９Ａ＞
(Ｅ)−２−(２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
窒素雰囲気で、実施例４５Ｃ(１００ミリグラム、２６２マイクロモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ミリリットル)溶液に２−クロロ−５−フルオロ−４ヨードピリジン(１０１ミリグラム、３９３マイクロモル)、炭酸カリウム(５４ミリグラム、３９３マイクロモル)、８−ヒドロキシキノリン(３８ミリグラム、２６２マイクロモル)及びヨウ化銅(I)(２５ミリグラム、１３１マイクロモル)を添加した。混合物を１２０℃で１０時間反応させた。薄層クロマトグラフィーにより反応が終わったことを示した後に、水(１０ミリリットル)を添加してクエンチさせ、酢酸エチルで抽出(１０ミリリットル×２)した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、、粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー用プレート(石油エーテル:酢酸エチル＝２:１)で分離して精製することで表題化合物(白色固体、５０ミリグラム、３７％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．２１(ｄ,Ｊ＝３．５１Ｈｚ,１Ｈ),７．６０(ｄ,Ｊ＝９．０３Ｈｚ,１Ｈ),７．４６(ｄ,Ｊ＝６．０２Ｈｚ,１Ｈ),６．７４−６．８４(ｍ,２Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．０７(ｄｔ,Ｊ＝３．０１,６．２７Ｈｚ,２Ｈ),４．００(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．５４(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．１８(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),２．９５−３．０２(ｍ,２Ｈ),２．８６−２．９３(ｍ,２Ｈ),１．７３−１．９１(ｍ,４Ｈ),１．６１−１．６６(ｍ,２Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例４９Ｂ＞
(Ｅ)−２−(２−アミノ−５−フルオロピリジン（フルオロピリジン）−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
窒素雰囲気で、実施例４９Ａ(５０ミリグラム、９８マイクロモル)のジオキサン(１ミリリットル)溶液にカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６９ミリグラム、５８７マイクロモル)、炭酸セシウム(６４ミリグラム、１９６マイクロモル)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９ミリグラム、９．８マイクロモル)及びＸａｎｔ−ｐｈｏｓ(５．６ミリグラム、９．８マイクロモル)を添加した。混合物を１１０℃で１０時間反応させた。薄層クロマトグラフィーにより反応が終わったことを示した後に、水(１０ミリリットル)を添加してクエンチさせ、酢酸エチルで抽出(１０ミリリットル×３)した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール＝２０:１)により分離して精製化することによって白色固体状の表題化合物(５ミリグラム、１０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４)７．９７(ｄ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,１Ｈ),７．５６(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,１Ｈ),６．９１(ｓ,１Ｈ),６．７９−６．８８(ｍ,２Ｈ),４．０５(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．６５(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．２２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),２．９９−３．０５(ｍ,２Ｈ),２．８６−２．９２(ｍ,２Ｈ),１．７３−１．９３(ｍ,５Ｈ),１．５８−１．７０(ｍ,２Ｈ),１．３１(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,４Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９２(Ｍ＋１)。
ルートＰ：
＜実施例５０＞
(Ｅ)−２−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−５−(２−(メチルアミノ)ピリジン−４−イル)−１,２−チアジアゾリジン−１,１−ジオキシド
＜実施例５０Ａ＞
(Ｅ)−２−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−５−(２−フルオロピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例において、実施例５０Ａに記述した方法を採用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)７．８０(ｄ,Ｊ＝５．５Ｈｚ,１Ｈ)７．６２(ｄ,Ｊ＝９．３Ｈｚ,１Ｈ)６．７７−６．８５(ｍ,３Ｈ)４．６５(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ)４．２２(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ)３．９９−４．０５(ｍ,４Ｈ)３．５２(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ)３．１８(ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ)２．９７−３．０４(ｍ,２Ｈ)２．８７−２．９４(ｍ,２Ｈ)１．７５−１．９１(ｍ,４Ｈ)１．６３−１．６８(ｍ,２Ｈ)１．３４(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７４(Ｍ＋１)。
＜実施例５０Ｂ＞
(Ｅ)−２−(５−((１−(エトキシイミノ))−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−５−(２−(メチルアミノ)ピリジン−４−イル)−１,２−チアジアゾリジン−１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例４０に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４)７．８０(ｄ,Ｊ＝７．５３Ｈｚ,１Ｈ),７．５６ (ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,１Ｈ),６．８１−６．９３(ｍ,３Ｈ),６．３９(ｄ,Ｊ＝２．０１Ｈｚ,１Ｈ),４．１７(ｑ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．０５(ｔ,Ｊ＝６．１５Ｈｚ,２Ｈ),３．９９(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．６６(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．２２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),２．９６−３．０５(ｍ,５Ｈ),２．８４−２．９２(ｍ,２Ｈ),１．７６−１．９１(ｍ,４Ｈ),１．５８−１．７１(ｍ,２Ｈ),１．３１(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,３Ｈ。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８８(Ｍ＋１)。
＜実施例５１＞
(Ｅ)−２−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−５−(２−((２−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例４０に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)７．８４(ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,１Ｈ),７．６１(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,１Ｈ),６．７４−６．８５(ｍ,２Ｈ),６．５２(ｄ,Ｊ＝５．３Ｈｚ,１Ｈ),６．２７(ｓ,１Ｈ),４．２２(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),４．０１(ｔ,Ｊ＝６．１Ｈｚ,２Ｈ),３．８７(ｄ,Ｊ＝４．８Ｈｚ,４Ｈ),２．８６−３．６２(ｍ,１０Ｈ),１．８５−１．８９(ｍ,２Ｈ),１．７６−１．８２(ｍ,２Ｈ),１．６３(ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),１．３４(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５１８(Ｍ＋１)。
ルートＱ：
＜実施例５２＞
４−(５−(２−(２−(４−((Ｅ)−エトキシイミノメチル)フェノキシル)エトキシ)エチル)−１,１−ジオキシ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ピリジン−２−アミン
＜実施例５２Ａ＞
２−(５−ブロモペンチル)−５−(２−クロロピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
１０℃で、実施例４Ｅ(４．０グラム、１７ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１４０ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(１．０グラム、２７ミリモル)を添加し、添加した後に、１０℃で１時間攪拌して反応させた。この温度を保持して反応液に１，５−ジブロモペンタン(３．９グラム、１７ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０ミリリットル)溶液を滴下し、その後に、１時間連続反応させた。
薄層クロマトグラフィー検出により反応が完全に終わったことを示した後に、反応液を氷水(１００ミリリットル)に入れて、酢酸エチルで抽出(１００ミリリットル×２)した。上澄みを取って乾燥させ、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝２:１)により精製することで表題化合物(白色固体、２．７グラム、４１％収率)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．２７(ｄ,Ｊ＝５．５Ｈｚ,１Ｈ),７．０７(ｄｄ,Ｊ＝６．０,２．０Ｈｚ,１Ｈ),７．００(ｄ,Ｊ＝１．５Ｈｚ,１Ｈ),３．８５(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．５６(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．４４(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．１７(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),１．８８−１．９８(ｍ,２Ｈ),１．７４(ｑ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),１．５８−１．６４(ｍ,２Ｈ)。
＜実施例５２Ｂ＞
(Ｅ)−１−(４−(２−(２−(５−(２−クロロ−４−ピリジル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)エトキシ)エトキシ)フェニル)Ｎ−エトキシアゾメチン
実施例５２Ａ(０．１グラム、０．２６ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(３６ミリグラム、０．２６ミリモル)、ヨウ化カリウム(４３ミリグラム、０．２６ミリモル)及びｐ−アンモニアヒドロキシフェノール(４３ミリグラム、０．２６ミリモル)を添加した。混合溶液を８０℃で１５時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させた後に、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製(石油エーテル:酢酸エチル＝２:１)することで表題化合物(白色固体、６０ミリグラム、収率４９％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４３９(Ｍ＋１)。
＜実施例５２Ｃ＞
(Ｅ)−１−(４−(５−(５−(２−クロロ−４−ピリジル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチルオキシ)フェニル)−Ｎ−(シクロプロピル)メチルアミン
０℃で、実施例５２Ｂ(１１０ミリグラム、０．２５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ミリリットル)溶液にブロモシクロプロパン(３４ミリグラム、０．２５ミリモル)と炭酸カリウム(３５ミリグラム、０．１５ミリモル)を添加した。５０℃で１５時間攪拌して反応させ、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、溶媒を蒸発させた後に、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１)により分離することで表題化合物(黄色固体、５０ミリグラム、収率４０％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４５０(Ｍ＋１)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．０４(ｓ,１Ｈ),７．６３(ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,１Ｈ),７．５３(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．９０(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．６２(ｄ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,１Ｈ),６．１０(ｓ,１Ｈ),４．１６−４．２５(ｍ,４Ｈ),３．８２−３．８８(ｍ,４Ｈ),３．７２(ｄｄ,Ｊ＝１１．５,５．０Ｈｚ,４Ｈ),３．４０(ｔ,Ｊ＝４．８Ｈｚ,２Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例５２Ｄ＞
４−(５−(２−(２−(４−((Ｅ)−エトキシイミノメチル)フェノキシル)エトキシ)エチル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ピリジン−２−アミン
０℃で、実施例５２Ｃ(５０ミリグラム、０．１ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１．５ミリリットル)溶液に炭酸セシウム(６６ミリグラム、０．２ミリモル)、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２３ミリグラム、０．２ミリモル)を添加した。窒素で置換された後に、窒素雰囲気で、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１９ミリグラム、２０マイクロモル)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(１２ミリグラム、２０マイクロモル)を添加した。１１０℃で１５時間攪拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製することで表題化合物(白色固体、５ミリグラム、収率１０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．０８(ｓ,１Ｈ),７．６５(ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,１Ｈ),７．５３(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),６．８９(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．７０(ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,１Ｈ),６．２１(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),３．９５−４．０６(ｍ,４Ｈ),３．８３−３．９０(ｍ,２Ｈ),３．５９(ｔ,Ｊ＝６．１Ｈｚ,２Ｈ),３．２１(ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),１．７５−１．９２(ｍ,３Ｈ),１．５７−１．６９(ｍ,３Ｈ),１．１６−１．２８(ｍ,１Ｈ),０．５７−０．６４(ｍ,２Ｈ),０．３４(ｑ,Ｊ＝４．９Ｈｚ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７４(Ｍ＋１)。
＜実施例５３＞
(Ｅ)−４−((５(５(２−アミノピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−イソプロピルケトンオキシム
本実施例の調製方法は、実施例５２に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．００(ｓ,１Ｈ),７．９５(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ),７．５０(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．８６(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,２Ｈ),６．４３(ｄ,Ｊ＝５．０Ｈｚ,１Ｈ),６．２８(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),４．４２(ｄｔ,Ｊ＝１２．３,６．４Ｈｚ,１Ｈ),３．９９(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．８０(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．４７−３．５３(ｍ,２Ｈ),３．１５(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),１．８２−１．８９(ｍ,２Ｈ),１．７３−１．８０(ｍ,４Ｈ),１．２９(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,６Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６２(Ｍ＋１)。
＜実施例５４＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−(４−(１−(エトキシイミノ) プロピル)フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例５４Ａ＞
(Ｅ)−１−(４−ヒドロキシフェニル)プロパン−１オン−オキシ−エチルケトンオキシム
４−ヒドロキシプロピオフェノン(１グラム、６．７ミリモル)、酢酸ナトリウム(１．１グラム、３．３ミリモル)、エトキシアミン塩酸塩(８１４ミリグラム、１３．３ミリモル)のアルコール(１０ミリリットル)混合溶液を８０℃で２時間攪拌し、水(１０ミリリットル)と酢酸エチル(２０ミリリットル)を反応系に添加して、水層を酢酸エチルで抽出(２０ミリリットル×３)し、ろ過して蒸発させることで表題化合物(褐色固体、１．２８グラム、収率９９％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．４８(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．７４−６．７９(ｍ,２Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),２．７２(ｑ,Ｊ＝７．７Ｈｚ,２Ｈ),１．３０(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ),１．１１(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例５４Ｂ＞
(Ｅ)−２−(２−クロロピリジン−４−イル−５−(５−(４−(１−(エトキシイミノ)プロピル)フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例５２Ｃに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．２６(ｄ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,１Ｈ),７．５７(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),７．０６(ｄｄ,Ｊ＝５．８,２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．９９(ｄ,Ｊ＝１．８Ｈｚ,１Ｈ),６．８６(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),３．９９(ｔ,Ｊ＝６．１Ｈｚ,２Ｈ),３．８３(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．５４(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．１７(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),２．７２(ｑ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ),１．７４−１．８８(ｍ,４Ｈ),１．６１(ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),１．３１(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ),１．１２(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９５(Ｍ＋１)。
＜実施例５４Ｃ＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−(４−(１−(エトキシイミノ)プロピル)フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例５２に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．８５(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ),７．５７(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．８６(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,２Ｈ),６．５２(ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,１Ｈ),６．２９(ｓ,１Ｈ),５．５８(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),３．９９(ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),３．８０−３．８５(ｍ,２Ｈ),３．５２(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．１７(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),２．６９−２．７５(ｍ,２Ｈ),１．８５(ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),１．７５(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),１．６１(ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),１．３１(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ),１．１２(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７７(Ｍ＋１)。
＜実施例５５＞
(Ｅ)−４-(２−２−(５−(２−アミノピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)エトキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
＜実施例５５Ａ＞
２−２−２(−ブロモエトキシ)エチル)−５−２−クロロピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例５２Ａに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．２９(ｄ,Ｊ＝５．７７Ｈｚ,１Ｈ),７．０８(ｄｄ,Ｊ＝２．２６,５．７７Ｈｚ,１Ｈ),７．０２(ｄ,Ｊ＝２．２６Ｈｚ,１Ｈ),３．７８−３．９２(ｍ,８Ｈ),３．５３(ｔ,Ｊ＝５．５２Ｈｚ,２Ｈ),３．４２(ｔ,Ｊ＝４．８９Ｈｚ,２Ｈ)。
＜実施例５５Ｂ＞
(Ｅ)−１−(４−(２−(２−(５−(２−クロロ−４−ピリジル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)エトキシ)エトキシ)フェニル)−Ｎ−エトキシアゾメチン
実施例５５Ａ(０．１グラム、０．２６ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(７２ミリグラム、０．５２ミリモル)、ヨウ化カリウム(８．６ミリグラム、０．０５ミリモル)及び実施例７Ａ(４７ミリグラム、０．２９ミリモル)を添加した。混合溶液を８０℃で１２時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた後に、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１)により精製することで表題化合物(白色固体、６０ミリグラム、収率４９％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６９(Ｍ＋１)。
＜実施例５５Ｃ＞
４−(５−(２−(２−(４−((Ｅ)−エトキシイミノメチル)フェノキシル)エトキシ)エチル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ピリジン−２−アミン
０℃で、実施例５５Ｂ(６０ミリグラム、０．１３ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)溶液に炭酸セシウム(８４ミリグラム、０．２６ミリモル)、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１８ミリグラム、０．１５ミリモル)を添加した。窒素で置換された後に、窒素雰囲気で、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２２ミリグラム、２４マイクロモル)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(１４ミリグラム、２４マイクロモル)を添加した。１１０℃で１５時間攪拌して反応させ、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させることで表題化合物(白色固体、５ミリグラム、収率８．７％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．０４(ｓ,１Ｈ),７．６３(ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,１Ｈ),７．５３(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．９０(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．６２(ｄ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,１Ｈ),６．１０(ｓ,１Ｈ),４．１６−４．２５(ｍ,４Ｈ),３．８２−３．８８(ｍ,４Ｈ),３．７２(ｄｄ,Ｊ＝１１．５,５．０Ｈｚ,４Ｈ),３．４０(ｔ,Ｊ＝４．８Ｈｚ,２Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４５０(Ｍ＋１)。
＜実施例５６＞
(Ｅ)−５−((５−(５−(２−アミノピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)メチルピリジンホルムアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
＜実施例５６Ａ＞
(Ｅ)−５−ヒドロキシピリジンアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
エトキシアミン塩酸塩(２４４ミリグラム、２．５ミリモル)、５−ヒドロキシピリジン−２−アルデヒド(３０８ミリグラム、２．５ミリモル)、酢酸ナトリウム(４１０ミリグラム、５．０ミリモル)の水溶液(５ミリリットル)を８０℃まで加熱して２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーにより原料が溶解したことを示してから、反応混合溶液を酢酸エチルで抽出(１０ミリリットル×３)した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後に、表題化合物(白色固体、４１０ミリグラム、９９％収率)を得た。得られた表題化合物は精製されずに直接的に次の工程に用いられることができる。
＜実施例５６Ｂ＞
(Ｅ)−５−((５−(５−(２−クロロピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)メチルピリジンホルムアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
実施例５２Ａ(３４６ミリグラム、９９８マイクロモル)、実施例５６Ａ(１６３ミリグラム、９７８マイクロモル)と炭酸カリウム(２７６ミリグラム、２．０ミリモル)、ヨウ化カリウム(１７ミリグラム、１００マイクロモル)のアセトン溶液(５ミリリットル)を７０℃まで加熱し、３時間反応させて、原料が既に完全に溶解したことを薄層クロマトグラフィーにより示した。反応液を室温に冷却した後にろ過して、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィーのプレート(石油エーテル：酢酸エチル＝３:１)により精製することで表題化合物(白色固体、１５０ミリグラム、収率：３５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．３０−８．２４(ｍ,２Ｈ),８．１２(ｓ,１Ｈ),７．７１(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,１Ｈ),７．１８(ｄｄ,Ｊ＝２．８,８．８Ｈｚ,１Ｈ),７．０５(ｄｄ,Ｊ＝２．０,５．５Ｈｚ,１Ｈ),６．９９(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),４．２５(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),４．０４(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．８４(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．５５(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．２２−３．１４(ｍ,２Ｈ),１．９２−１．８３(ｍ,２Ｈ),１．７９(ｑｕｉｎ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),１．７０−１．５６(ｍ,２Ｈ),１．３３(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例５６Ｃ＞
(Ｅ)−５−((５−(５−(２−アミノピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)メチルピリジンホルムアルデヒド−オキシ−エチルケトンオキシム
窒素雰囲気で、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１６３ミリグラム、１．４ミリモル)、実施例５６Ｂ(１２０ミリグラム、２７８マイクロモル)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２５ミリグラム、２８マイクロモル)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(３２ミリグラム、５６マイクロモル)、炭酸セシウム(１８１ミリグラム、５５６マイクロモル)のジオキサン溶液(３ミリリットル)を１００℃まで６時間加熱した。反応熱を室温まで降温した後に、ろ過して濃縮し、得られた粗生成物を分取−ＨＰＬＣ(中性分離方法)により精製することで表題化合物(白色固体、３０ミリグラム、収率２６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)８．２７(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),８．１１(ｓ,１Ｈ),７．９７(ｄ,Ｊ＝５．５Ｈｚ,１Ｈ),７．７０(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ),７．１８(ｄｄ,Ｊ＝２．３,８．５Ｈｚ,１Ｈ),６．４１(ｄ,Ｊ＝４．５Ｈｚ,１Ｈ),６．２８(ｓ,１Ｈ),４．４９(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),４．２５(ｑ,Ｊ＝６．９Ｈｚ,２Ｈ),４．０４(ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),３．７９(ｔ,Ｊ＝６．１Ｈｚ,２Ｈ),３．４９(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．１５(ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),１．９３−１．８２(ｍ,２Ｈ),１．８２−１．６７(ｍ,２Ｈ),１．６７−１．５５(ｍ,２Ｈ),１．３３(ｔ,Ｊ＝６．９Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４４９(Ｍ＋１)。
＜実施例５７＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(メトキシイミド)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例５７Ａ＞
５−((５−(５−(２−クロロピリジン−４−イル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ペンチル)オキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈインデン−１−オン
室温で、実施例５２Ａ(２．０グラム、５．２ミリモル)と５−ヒドロキシ−１−インダノン(７７４ミリグラム、５．２ミリモル)のアセトン(３０ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(１．４５グラム、１０．５ミリモル)を添加し、反応液を７０℃まで加熱して２時間反応させ、原料を完全に反応させた。反応液を室温まで冷却して濃縮した後に、残留物を水(５０ミリリットル)に入れて、水相を酢酸エチルで抽出(３０ミリリットル×３)し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝２：１)により精製することで表題化合物(黄色固体、１．３グラム、５５％収率)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．２８(ｄ,Ｊ＝５．７７Ｈｚ,１Ｈ),７．６７−７．７３(ｍ,１Ｈ),７．０８(ｄｄ,Ｊ＝２．０１,５．７７Ｈｚ,１Ｈ),７．０１(ｄ,Ｊ＝１．７６Ｈｚ,１Ｈ),６．８８−６．９３(ｍ,２Ｈ),４．０７(ｔ,Ｊ＝６．１５Ｈｚ,２Ｈ),３．８０−３．９１(ｍ,２Ｈ),３．５８(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．２１(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),３．０４−３．１３(ｍ,３Ｈ),２．６５−２．７３(ｍ,３Ｈ),１．８７−１．９６(ｍ,２Ｈ),１．７６−１．８５(ｍ,２Ｈ),１．５７−１．６８(ｍ,２Ｈ)。
＜実施例５７Ｂ＞
(Ｅ)−２−(２−クロロピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(ヒドロキシイミド)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
室温、窒素雰囲気で、実施例５７Ａ(１．３グラム、２．９ミリモル)とヒドロキシルアミン塩酸塩(６０３ミリグラム、８．７ミリモル)のアルコール(３０ミリリットル)溶液に酢酸ナトリウム(７１１ミリグラム、８．７ミリモル)を添加し、反応液を７０℃で２時間反応させ、原料を完全に反応させた。反応液を濃縮した後に水(５０ミリリットル)に入れて、酢酸エチルで抽出(３０ミリリットル×３)し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮することで表題化合物(黄色固体、１．３０グラム、９７％収率)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．２９(ｄ,Ｊ＝５．７７Ｈｚ,１Ｈ),７．５３−７．５８(ｍ,１Ｈ),７．０８(ｄｄ,Ｊ＝２．２６,５．７７Ｈｚ,１Ｈ),７．０１(ｄ,Ｊ＝２．０１Ｈｚ,１Ｈ),６．８２(ｄ,Ｊ＝５．０２Ｈｚ,２Ｈ),３．９８−４．０７(ｍ,２Ｈ),３．８６(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．５７(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．２０(ｔ,Ｊ＝７．１５Ｈｚ,２Ｈ),２．９４−３．１０(ｍ,５Ｈ),１．７５−１．９４(ｍ,４Ｈ),１．５６−１．７１(ｍ,２Ｈ)。
＜実施例５７Ｃ＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(メトキシイミド)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例５６に基づいて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．９７(ｄ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,１Ｈ),７．５９(ｄ,Ｊ＝９．３Ｈｚ,１Ｈ),６．７７−６．８１(ｍ,２Ｈ),６．４２(ｄｄ,Ｊ＝５．９,１．９Ｈｚ,１Ｈ),６．２９(ｄ,Ｊ＝１．８Ｈｚ,１Ｈ),４．５２(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),３．９９(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．９６(ｓ,３Ｈ),３．７９(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．４７−３．５２(ｍ,２Ｈ),３．１６(ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),２．９６−３．０１(ｍ,２Ｈ),２．８５−２．９０(ｍ,２Ｈ),１．６５−１．９３(ｍ,４Ｈ),１．６１−１．６４(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６０(Ｍ＋１)。
＜実施例５８＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−(１−(イソプロポキシド)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例５６に基づいて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．８０(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),７．５８(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,１Ｈ),６．７７(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),６．５７(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),６．３６(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),４．３６−４．４１(ｍ,１Ｈ),３．９６−４．００(ｍ,２Ｈ),３．８４(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),３．５１(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),３．１４(ｔ,Ｊ＝６．９Ｈｚ,２Ｈ),２．９３−２．９８(ｍ,２Ｈ),２．８３−２．８８(ｍ,２Ｈ),１．８０−１．８５(ｍ,２Ｈ),１．７１−１．７７(ｍ,２Ｈ),１．５９(ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,２Ｈ),１．３２(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),１．２４−１．２８(ｍ,６Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８８(Ｍ＋１)。
＜実施例５９＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((１−エトキシイミノ)−７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例５９Ａ＞
５−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１オン−オキシ−エチルケトンオキシム
５−ブロモ−７−フルオロ−インデン−１−オン(１．８グラム、７．９ミリモル)、エトキシアミン塩酸塩(１．５３グラム、１５．７ミリモル)、酢酸ナトリウム(１．２９グラム、１５．７ミリモル)のアルコール溶液(１０ミリリットル)７０℃を３時間加熱した。原料が溶解してから、水(２０ミリリットル)を添加し、水相を酢酸エチルで抽出(３０ミリリットル×３)した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮することによって表題化合物(黄色固体、２．０グラム、９４％収率)を得た。得られた表題化合物は、直接的に次の工程の反応に用いられることができる。
＜実施例５９Ｂ＞
(Ｅ)−７−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン−オキシ−エチルケトンオキシム
窒素雰囲気で、実施例５９Ａ(２．００グラム、７．３５ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(２．２４グラム、８．８２ミリモル)、酢酸カリウム(２．１６グラム、２２．０５ミリモル)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(５３７．８０ミリグラム、７３５．００マイクロモル)のジオキサン(５ミリリットル)溶液を５０℃まで加熱して１０時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後にろ過して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を直接的に次の工程に用いられることができる。
＜実施例５９Ｃ＞
(Ｅ)−７−フルオロ−５−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン−オキシ−エチルケトンオキシム
実施例５９Ｂ(２．０グラム、６．６ミリモル)の水酸化ナトリウム溶液(２ミリリットル、２Ｎ)とテトラヒドロフラン(８ミリリットル)との混合溶液に過酸化水素(２．３グラム、６５．５ミリモル)を添加した。混合溶液を２５℃で１０分間攪拌した後に水(５．０ミリリットル)を添加した。当該混合溶液を酢酸エチルで抽出(１０ミリリットル×３)した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝２:１)により精製することで表題化合物(黄色固体、１．２０グラム、収率８８％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)６．５６(ｍ,１Ｈ),６．４８−６．４６(ｍ,１Ｈ),４．２４−４．１８(ｍ,２Ｈ),４．１４−４．０９(ｍ,２Ｈ),２．９６−２．８９(ｍ,２Ｈ),１．３１−１．２３(ｍ,３Ｈ)。
＜実施例５９Ｄ＞
(Ｅ)−２−(２−クロロピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
実施例５２Ａ(１９２ミリグラム、５０２マイクロモル)、実施例５９Ｃ(１０５ミリグラム、５０２マイクロモル)のアセトン溶液(５ミリリットル)にヨウ化カリウム(８ミリグラム、５０マイクロモル)と炭酸カリウム(１３９ミリグラム、１．０ミリモル)を添加した。混合溶液を７０℃で１５時間攪拌して、原料を完全に反応させた。水(５．０ミリリットル)を添加し、酢酸エチルで抽出(１０ミリリットル×３)した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮することで表題化合物(黄色固体、２２０ミリグラム、８６％収率)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５１１(Ｍ＋１)。
＜実施例５９Ｅ＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((１−(エトキシイミノ)−７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
実施例５９Ｄ(１０２ミリグラム、１９９マイクロモル)、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２２２ミリグラム、１．９ミリモル)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１８ミリグラム、２０マイクロモル)のジオキサン(５．０ミリリットル)溶液にＸａｎｔｐｈｏｓ(２３ミリグラム、４０マイクロモル)と炭酸カリウム(８３ミリグラム、５９９マイクロモル)を添加した。反応液を１００℃で１６時間攪拌し、反応液をろ過して、濃縮した後に分取ＨＰＬＣ(中性)により精製することで表題化合物(白色固体、５２ミリグラム、５３％収率)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ)７．９７(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ),６．６０(ｓ,１Ｈ),６．５１(ｄ,Ｊ＝１１．５Ｈｚ,１Ｈ),６．４２(ｄ,Ｊ＝４．０Ｈｚ,１Ｈ),６．２９(ｓ,１Ｈ),４．５６(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),４．２３(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),３．５０(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．１６(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),２．９９(ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,２Ｈ),２．９３(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),１．８８−１．８０(ｍ,２Ｈ),１．８０−１．７２(ｍ,２Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９２(Ｍ＋１)。
＜実施例６０＞
２−(２−クロロ−４−ピリジル)−５−(５−(４−(２−イソプロピルテトラゾール−５−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例６０Ａ＞
２−イソプロピル−５−(４−メトキシフェニル)テトラゾール
０℃で、実施例１１Ａ(３グラム、１７ミリモル)のアセトニトリル(３０ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(４．７グラム、３４ミリモル)とヨウ化イソプロピル(２．９２グラム、１７ミリモル)を添加した。添加した後に、当該混合溶液を１００℃で５時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後に、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝１０:１)により精製することで表題化合物(白色固体、２．１グラム、収率６０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．０８(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),７．００(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),４．６８(ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),３．８７(ｓ,３Ｈ),１．６８(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:２０５(Ｍ＋１)。
＜実施例６０Ｂ＞
４−(２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノール
６０Ａ(１グラム、４．６ミリモル)に臭化水素―酢酸溶液(２０ミリリットル)を添加した。当該混合溶液を１１０℃で２４時間加熱し、反応液を氷水に入れて冷却し、水相をろ過して、固体状の表題化合物(白色固体、０．７グラム、収率７５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．０８(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),７．００(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),４．６８(ｑ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),３．８７(ｓ,２Ｈ),１．６８(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１９１(Ｍ＋１)。
＜実施例６０Ｃ＞
２−(２−クロロ−４−ピリジル)−５−(５−(４−(２−イソプロピルテトラゾール−５−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
０℃で、実施例５２Ａ(２００ミリグラム、０．５２ミリモル)のアセトン(３ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(２７０ミリグラム、２ミリモル)、ヨウ化カリウム(８１ミリグラム、０．４９ミリモル)を添加し、上記混合溶液に実施例６０Ｂ(４４９ミリグラム、２．２ミリモル)を添加した。８０℃で１５時間攪拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させた後に、表題化合物(白色固体、２００ミリグラム、収率７４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．２８(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ),８．０９(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),７．０８(ｄｄ,Ｊ＝５．８,２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．９６−７．０２(ｍ,３Ｈ),５．１０(ｄｔ,Ｊ＝１３．５,６．７Ｈｚ,１Ｈ),４．０６(ｔ,Ｊ＝６．１Ｈｚ,２Ｈ),３．８６(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．５７(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．５１(ｓ,２Ｈ),３．２１(ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),１．８６−１．９３(ｍ,２Ｈ),１．７８−１．８４(ｍ,２Ｈ),１．７２(ｓ,３Ｈ),１．７０(ｓ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５０６(Ｍ＋１)。
＜実施例６０Ｄ＞
２−(２−クロロ−４−ピリジル)−５−(５−(４−(２−イソプロピルテトラゾール−５−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
０℃で、実施例６０Ｃ(２００ミリグラム、０．４０ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)溶液に炭酸セシウム(３８６ミリグラム、１．２ミリモル)、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(９３ミリグラム、０．７９ミリモル)を添加した。窒素雰囲気で、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１９ミリグラム、２０マイクロモル)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(１２ミリグラム、２０マイクロモル)を添加した。１１０℃で１５時間攪拌して反応し、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製することで表題化合物(白色固体、４０ミリグラム、収率２０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．０８(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),７．９９(ｄ,Ｊ＝５．３Ｈｚ,１Ｈ),７．００(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),６．４４(ｄ,Ｊ＝４．０Ｈｚ,１Ｈ),６．３０(ｓ,１Ｈ),５．１０(ｄｔ,Ｊ＝１３．４,６．７Ｈｚ,１Ｈ),４．５４(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),４．０５(ｔ,Ｊ＝６．１Ｈｚ,２Ｈ),３．８０(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．４７−３．５４(ｍ,２Ｈ),３．１８(ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),１．８８(ｄ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ),１．７６−１．８２(ｍ,２Ｈ),１．７１(ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,６Ｈ),１．６１−１．６８(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８７ (Ｍ＋１)。
＜実施例６１＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−(４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例６０に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)７．９５(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),７．８０−７．８９(ｍ,１Ｈ),７．０９(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),６．５９(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),６．４１(ｄ,Ｊ＝４．２７Ｈｚ,１Ｈ),６．２５(ｓ,１Ｈ),４．３８(ｓ,３Ｈ),４．０４(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．８４(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．５２(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．０７(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),１．６２−１．８３(ｍ,４Ｈ),１．４４−１．５６(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４５９(Ｍ＋１)。
＜実施例６２＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((３−エチルベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例６２Ａ＞
３−エチルベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−オール
本実施例の調製方法は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．２００６、８２４７−８２５０に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．５０−７．４８(ｍ,１Ｈ),７．００(ｍ,１Ｈ),６．８５−６．８２(ｍ,１Ｈ),２．９４(ｍ,２Ｈ),１．４５(ｔ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例６２Ｂ＞
２−(２−クロロピリジン−４−イル)−５−(５−((３−エチルベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
炭酸カリウム(３６ミリグラム、０．２６ミリモル)とヨウ化カリウム(４．３ミリグラム、０．０２６ミリモル)を実施例５２Ａ(１００ミリグラム、０．２６ミリモル)と実施例６２Ａ(４２．６ミリグラム、０．２６ミリモル)のアセトン(１０ミリリットル)の混合溶液に添加した。その後に５０℃で１０時間反応させた。反応液をろ過して蒸発させ、残留物をＨＰＬＣにより精製することで表題化合物(白色固体、１００ミリグラム、収率８２％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ８．２８(ｄ,Ｊ＝５．７７Ｈｚ,１Ｈ),７．５４(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,１Ｈ),７．０８(ｄｄ,Ｊ＝２．２６,５．７７Ｈｚ,１Ｈ),７．０１(ｄ,Ｊ＝２．０１Ｈｚ,２Ｈ),６．８９(ｄｄ,Ｊ＝２．３８,８．６６Ｈｚ,１Ｈ),４．０２(ｔ,Ｊ＝６．１５Ｈｚ,２Ｈ),３．８６(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．５７(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．１５−３．２４(ｍ,２Ｈ),２．９１−２．９７(ｍ,２Ｈ),１．８５−１．９８(ｍ,２Ｈ),１．７４−１．８４(ｍ,２Ｈ),１．５８−１．６９(ｍ,２Ｈ),１．４５(ｔ,Ｊ＝７．６５Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例６２Ｃ＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((３−エチルベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
窒素雰囲気で、炭酸セシウム(１８９ミリグラム、０．５８ミリモル)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(２２ミリグラム、０．０３８ミリモル)とＰｄ２(ｄｂａ)３(１８ミリグラム、０．０１９ミリモル)を実施例６２Ｂ(９０ミリグラム、０．１９３ミリモル)とカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１３６ミリグラム、０．１１６ミリモル)のジオキサン(２ミリリットル)溶液に添加し、その後に１１０℃で１０時間反応させた後に、反応液を水に入れて、酢酸エチルで抽出(１００ミリリットル×３)し、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで表題化合物(白色固体、２０ミリグラム、収率２３％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．９８(ｄ,Ｊ＝５．５２Ｈｚ,１Ｈ),７．５０−７．５６(ｍ,１Ｈ),７．００(ｄ,Ｊ＝２．０１Ｈｚ,１Ｈ),６．８５−６．９０(ｍ,１Ｈ),６．４２(ｄ,Ｊ＝６．０２Ｈｚ,１Ｈ),６．３０(ｓ,１Ｈ),４．０１(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．７６−３．８４(ｍ,２Ｈ),３．５１(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．１７(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),２．９３(ｄ,Ｊ＝７．５３Ｈｚ,２Ｈ),１．８４−１．９７(ｍ,２Ｈ),１．７９(ｔ,Ｊ＝７．５３Ｈｚ,２Ｈ),１．６４(ｄ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),１．４３(ｔ,Ｊ＝７．７８Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４４６(Ｍ＋１)。
＜実施例６３＞
４−(５−(５−(４−(５−エチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ピリジン−２−アミン
＜実施例６３Ａ＞
４−(５−エチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェノール
メタンスルホン酸(６３ミリグラム、６５８マイクロモル)を４−ヒドロキシベンズヒドラジド(５００ミリグラム、３．３ミリモル)とオルトギ酸トリエチル(５７９ミリグラム、３．３ミリモル)のジオキサン(１０ミリリットル)混合溶液に添加し、その後に１１０℃で１時間反応させた。反応系をろ過して、ろ過液を蒸発させることで表題化合物(黄色固体１５０．００ミリグラム、収率２４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．７９(ｄ,Ｊ＝９．０３Ｈｚ,２Ｈ),６．８７(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),２．８７(ｑ,Ｊ＝７．５３Ｈｚ,２Ｈ),１．３６(ｔ,Ｊ＝７．５３Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例６３Ｂ＞
２−(２−クロロ−４−ピリジル)−５−(５−(４−(５−エチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
炭酸カリウム(２９ミリグラム、０．０２ミリモル)、ヨウ化カリウム(３．５ミリグラム、２マイクロモル)を実施例５２Ａ(８０ミリグラム、０．０２ミリモル)と実施例６３Ａ(４７．７１ミリグラム、０．２５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ミリリットル)の混合液に添加した。その後に８０℃で１０時間反応させた。その後に反応液を水(１００ミリリットル)に入れて、酢酸エチルで抽出(１００ミリリットル×３)した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(黄色固体、１００ミリグラム、収率９７％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．２２(ｄ,Ｊ＝５．７７Ｈｚ,１Ｈ),７．９１(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),７．０２(ｄｄ,Ｊ＝２．２６,５．７７Ｈｚ,１Ｈ),６．９８(ｄ,Ｊ＝１．７６Ｈｚ,１Ｈ),６．９４(ｄ,Ｊ＝９．０３Ｈｚ,２Ｈ),３．９５−４．０４(ｍ,２Ｈ),３．８３(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,３Ｈ),３．５４(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,３Ｈ),３．１１−３．２２(ｍ,３Ｈ),２．８７−２．９０(ｍ,２Ｈ),１．７９−１．９０(ｍ,２Ｈ),１．６９−１．７９(ｍ,２Ｈ),１．５２−１．６４(ｍ,２Ｈ),１．３９(ｔ,Ｊ＝７．６５Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例６３Ｃ＞
４−(５−(５−(４−(５−エチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ピリジン−２−アミン
窒素雰囲気で、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１５ミリグラム、０．０１６ミリモル)、炭酸セシウム(１０６ミリグラム、０．０３２モル)及びＸａｎｔｐｈｏｓ(１９ミリグラム、３マイクロモル)を実施例６３Ｂ(８０ミリグラム、０．１６ミリモル)とカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１１４ミリグラム、０．４０ミリモル)のジオキサン(１ミリリットル)溶液に添加し、その後に１１０℃で１０時間反応させた。反応が終わった後に、反応液を水(２０ミリリットル)に入れて、酢酸エチルで抽出(１０ミリリットル×３)し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することで表題化合物(白色固体、２５ミリグラム、収率３３％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．９２−８．０２(ｍ,３Ｈ),６．９８(ｄ,Ｊ＝９．０３Ｈｚ,２Ｈ),６．４３(ｄｄ,Ｊ＝１．７６,５．７７Ｈｚ,１Ｈ),６．３０(ｄ,Ｊ＝１．５１Ｈｚ,１Ｈ),４．５７(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),４．０５(ｔ,Ｊ＝６．０２Ｈｚ,２Ｈ),３．７３−３．８７(ｍ,２Ｈ),３．５１(ｔ,Ｊ＝６．５３Ｈｚ,２Ｈ),３．１８(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),２．９５(ｑ,Ｊ＝７．５３Ｈｚ,２Ｈ),１．８４−１．９４(ｍ,２Ｈ),１．７５−１．８３(ｍ,２Ｈ),１．６５−１．６９(ｍ,２Ｈ),１．４４(ｔ,Ｊ＝７．５３Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７３(Ｍ＋１)。
＜実施例６４＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−(４−(２−エチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例６４Ａ＞
４−(４−メトキシフェニル)１,２,３−トリアゾール
窒素雰囲気で、ヨウ化銅(I)(１４４グラム、７５７ミリモル)、４−メトキシフェニルアセチレン(２グラム、１５．１ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５．４ミリリットル)及びメタノール(０．６ミリリットル)溶液にトリメチルシリコンアジド(２．６２グラム、２２．７ミリモル)を添加した。混合溶液を１００℃で１６時間攪拌した後に、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝１０:１,石油エーテル:酢酸エチル＝２:１)により精製することで表題化合物(黄色固体、２グラム、収率７５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．８８(ｓ,１Ｈ),７．７５(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．９８(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),３．８５(ｓ,３Ｈ)。
＜実施例６４Ｂ＞
２−エチル−４(４−メトキシフェニル)−１,２,３−トリアゾール
実施例６４Ａ(１グラム、５．７１ミリモル)、ヨウ化エチル(２．６７グラム、１７．１３ミリモル)及び炭酸カリウム(１．５８グラム、１１．４２ミリモル)のアセトニトリル(１０ミリリットル)混合物を７０℃で１６時間反応させた。水(１０ミリリットル)を反応系に添加し、水層を酢酸エチルで抽出(１０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝５:１)により精製することで表題化合物(黄色液体、１グラム、収率８６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．６２−７．７３(ｍ,３Ｈ),６．９２(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),４．４５(ｑ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ),３．８１(ｓ,３Ｈ),１．５６(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例６４Ｃ＞
４−(２−エチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−フェノール
−７８℃で、実施例６４Ｂ(２００ミリグラム、９８４マイクロモル)のジクロロメタン(５ミリリットル)溶液に三臭化ホウ素(９８６ミリグラム、３．９４ミリモル)を添加した。混合物を２５℃で１時間反応させた後に、水(５ミリリットル)を反応系に添加し、水層をジクロロメタンで抽出(１０ミリリットル×３)して、ろ過し、蒸発させた後に、表題化合物(黄色固体、１６０ミリグラム、収率８６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ７．７４(ｓ,１Ｈ),７．６６(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．８９(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),４．４６−４．５２(ｍ,２Ｈ),１．５９(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例６４Ｄ＞
２−(２−クロロピリジン−４−イル)−５−(５−(４−(２−エチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例６３に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．２６(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ),７．７４(ｓ,１Ｈ),７．６９(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,２Ｈ),７．０６(ｄｄ,Ｊ＝５．５,２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．９９(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．９３(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),４．４９(ｑ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),４．０１(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．８３(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．５５(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．１８(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),１．８３−１．９０(ｍ,２Ｈ),１．７５−１．８２(ｍ,２Ｈ),１．６２−１．６７(ｍ,２Ｈ),１．６１(ｄ,Ｊ＝４．０Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９２(Ｍ＋１)。
＜実施例６４Ｅ＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−(４−(２−エチル−２Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル)−フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
窒素雰囲気で、実施例６４Ｄ(８０ミリグラム、１６３マイクロモル)、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１１５ミリグラム、９７８マイクロモル)、炭酸セシウム(１０６ミリグラム、３２６マイクロモル)のジオキサン(３ミリリットル)及びＮ,Ｎジメチルホルムアミド(０．５ミリリットル)溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(８ミリグラム、１３．８マイクロモル)とＰｄ２(ｄｂａ)３(９ミリグラム、９．８マイクロモル)を添加した。混合物を１１０℃で１６時間反応させた後に、水(１０ミリリットル)を反応系に添加し、水層をジクロロメタンで抽出(１０ミリリットル×３)して、ろ過し、蒸発させ、残留物を調製して分離させると表題化合物(褐色固体、３０ミリグラム、収率３９％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ７．９８(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ),７．７４(ｓ,１Ｈ),７．６９(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．９４(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,２Ｈ),６．３８−６．４４(ｍ,１Ｈ),６．２９(ｓ,１Ｈ),４．４９(ｑ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,４Ｈ),４．０１(ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),３．８０(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．４７−３．５３(ｍ,２Ｈ),３．１６(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),１．８４−１．９１(ｍ,２Ｈ),１．７４−１．８０(ｍ,２Ｈ),１．６４(ｂｒ．ｓ．,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７２(Ｍ＋１)。
＜実施例６５＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((５(エトキシイミノ)−５,６,７,８−テトラリン−２−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例６５Ａ＞
(Ｅ)−６−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１(２Ｈ)−オン−オキシ−エチルケトンオキシム
６−ヒドロキシ−１−テトラヒドロナフタレノン(１グラム、６．２ミリモル)の水(１０ミリリットル)溶液にエトキシアミン塩酸塩(１．８８グラム、３０．９ミリモル)と酢酸ナトリウム(２．５グラム、３０．９ミリモル)を添加した。混合溶液を８０℃で２時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させた後に、表題化合物(黄色固体、０．８グラム、収率６３％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:２０６(Ｍ＋１)。
＜実施例６５Ｂ＞
(Ｅ)−２−(２−クロロピリジン−４−イル)−５−(５−((５−(エトキシイミノ)−５,６,７,８−テトラリン−２−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
実施例５２Ａ(０．１グラム、０．２６ミリモル)のＮ,Ｎジメチルホルムアミド(２ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(７２ミリグラム、０．５２ミリモル)、ヨウ化カリウム(９ミリグラム、０．０５ミリモル)及び実施例６４Ａ(５３．６ミリグラム、０．２６ミリモル)を添加した。混合溶液を８０℃で１５時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた後に、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１)により精製することで表題化合物(白色固体、６０ミリグラム、収率４５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．２８ (ｄ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,１Ｈ),７．９２(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ),７．０７(ｄｄ,Ｊ＝５．８,２．０Ｈｚ,１Ｈ),７．０１(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．７４(ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．５Ｈｚ,１Ｈ),６．６３(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ),４．２１(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),３．９９(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．８５(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．５６(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．１５−３．２２(ｍ,２Ｈ),２．６７−２．７７(ｍ,４Ｈ),１．８４(ｄｔ,Ｊ＝１２．１,６．４Ｈｚ,６Ｈ),１．５８−１．６６(ｍ,２Ｈ),１．３３(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５０７(Ｍ＋１)。
＜実施例６５Ｃ＞
(Ｅ)−２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((５−(エトキシイミノ)−５,６,７,８−テトラリン−２−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
０℃で、実施例６５Ｂ(６０ミリグラム、０．１２ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)溶液に炭酸セシウム(７７ミリグラム、０．２４ミリモル)、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１５ミリグラム、０．１３ミリモル)を添加し、窒素で置換された後に、窒素雰囲気でＰｄ２(ｄｂａ)３(２２ミリグラム、２３．７ミリモル)とＸａｎｔｐｈｏｓ(１４ミリグラム、２３．７ミリモル)を添加した。１１０℃で１５時間攪拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製することで表題化合物(白色固体、１５ミリグラム、収率２６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．９１(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ),７．６２(ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,１Ｈ),６．６８−６．７５(ｍ,２Ｈ),６．６２(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．１８(ｓ,１Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),３．９８(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．８４(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．５７(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．１９(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),２．６５−２．７６(ｍ,４Ｈ),１．８１−１．８７(ｍ,４Ｈ),１．７６(ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),１．５７−１．６３(ｍ,２Ｈ),１．３２(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８８(Ｍ＋１)。
＜実施例６６＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((２−プロピルベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例６６Ａ＞
２−プロピルベンゾ（プロピルベンゾ）[ｄ]オキサゾール−６−オール
本実施例の操作は、国際出願公開第ＷＯ／２００５０３７８１４号パンフレットに基づいて行った。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１７８(Ｍ＋１)
＜実施例６６Ｂ＞
２−(２−クロロピリジン−４−イル)−５−(５−((２−プロピルベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
実施例５２Ａ(０．１グラム、０．２６ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(７２ミリグラム、０．５２ミリモル)、ヨウ化カリウム(９ミリグラム、０．０５ミリモル)と２−プロピル６−ヒドロキシベンゾオキサゾール(５６ミリグラム、０．３ミリモル)を添加した。混合溶液を８０℃で１５時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させた後に、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１)により精製することで表題化合物(白色固体、５０ミリグラム、収率４０％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７９(Ｍ＋１)。
＜実施例６６Ｃ＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−((２−プロピルベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)オキシ)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
０℃で、実施例６６Ｂ(５０ミリグラム、０．１０ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)溶液に炭酸セシウム(６８ミリグラム、０．２１ミリモル)、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１５ミリグラム、０．１３ミリモル)を添加し、窒素で置換された後に、窒素雰囲気で、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１９ミリグラム、２１マイクロモル)とＸａｎｔｐｈｏｓ(１２ミリグラム、２０マイクロモル)を添加した。１１０℃で１５時間攪拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製することで表題化合物(白色固体、８ミリグラム、収率１７％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．９２(ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,１Ｈ),７．５４(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ),７．０２(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ),６．９０(ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．３Ｈｚ,１Ｈ),６．５０(ｄ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,１Ｈ),６．３３(ｓ,１Ｈ),４．０３(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．８５(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．５４(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．１９(ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),２．８９(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ),１．８７−１．９４(ｍ,４Ｈ),１．８０(ｑ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),１．６１−１．７０(ｍ,２Ｈ),１．０６(ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６０(Ｍ＋１)。
＜実施例６７＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−(４−(５−エチルイソオキサゾール−３−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例６７Ａ＞
(Ｅ)−４−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム
４−ヒドロキシベンズアルデヒド(１０グラム、８２ミリモル)のアルコール(１００ミリリットル)溶液に酢酸ナトリウム(２０グラム、２４６ミリモル)と塩化ヒドロキシルアンモニウム(１７ミリグラム、２４６ミリモル)を添加した。当該混合溶液を７０℃で１５時間加熱し、室温まで冷却した後に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を回転乾燥させた後に、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:ＥＡ＝３:１)により分離して固体状の表題化合物(白色固体,７グラム、収率６２％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１３８(Ｍ＋１)。
＜実施例６７Ｂ＞
４−(５−エチルイソオキサゾール−３−イル)フェノール
０℃で、実施例６７Ａ(３グラム、２２ミリモル)の１,２−ジクロロエタン(３０ミリリットル)溶液にクロロスクシンイミド(２．９グラム、２２ミリモル)を添加した。室温で１時間反応させた後に、氷浴で１−ブチン(１．２グラム、２２ミリモル)を添加し、添加した後に当該混合溶液を２０℃で２時間加熱した。さらに、氷浴で反応液にトリエチルアミン(２．２グラム、２２ミリモル)を添加し、添加した後に当該混合溶液を２０℃で１５時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後に減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝１０:１)により精製することで表題化合物(白色固体１グラム、収率２４％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１９０(Ｍ＋１)。
＜実施例６７Ｃ＞
２−(２−クロロピリジン−４−イル)−５−(５−(４−(５−エチルイソオキサゾール−３−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
実施例５２Ａ(０．１グラム、０．２６ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(７２ミリグラム、０．５ミリモル)、ヨウ化カリウム(９ミリグラム、０．０５ミリモル)及び６７Ｂ(５９ミリグラム、０．３ミリモル)を添加した。混合溶液を８０℃で１５時間撹拌した後に、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた後に、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝２:１)により精製することで表題化合物(白色固体、６０ミリグラム、収率４９％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９２(Ｍ＋１)。
＜実施例６７Ｄ＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−(４−(５−エチルイソオキサゾール−３−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
０℃で、実施例６７Ｃ(５０ミリグラム、０．１０１ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１．５ミリリットル)溶液に炭酸セシウム(６６．３６ミリグラム、０．２０２ミリモル)、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２３．２６ミリグラム、０．２０２ミリモル)を添加した。窒素で置換された後に、窒素雰囲気で、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１８．５７ミリグラム、２０．２８ミリモル)／Ｘａｎｔｐｈｏｓ(１１．７４ミリグラム、２０．２８ミリモル)を添加した。１１０℃で１５時間攪拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させることで表題化合物(白色固体、３ミリグラム、収率６．２５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．９８(ｄ,Ｊ＝５．５Ｈｚ,１Ｈ),７．７２(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．９５(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．３９−６．４４(ｍ,１Ｈ),６．２９(ｓ,１Ｈ),６．２３(ｓ,１Ｈ),４．４８(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),４．０３(ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),３．７９(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．５０(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．１７(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),２．８１(ｑ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ),１．８２−１．９４(ｍ,２Ｈ),１．７０−１．８２(ｍ,２Ｈ),１．６４(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),１．３４(ｔ,Ｊ＝７．８Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７２(Ｍ＋１)。
＜実施例６８＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−(４−(５(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例６８Ａ＞
４−(５−(５−(２−クロロ−４−ピリジル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ペンチルオキシ)ベンゾニトリル
０℃で、実施例５２Ａ(５００ミリグラム、１．３１ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ミリリットル)溶液にｐ−ヒドロキシベンゾニトリル(１８７ミリグラム、１．５７ミリモル)を添加した。上記混合溶液に炭酸カリウム(３６２ミリグラム、２．６２ミリモル)を添加した。８０℃で１５時間攪拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して蒸発させた後に、カラムクロマトグラフィーにより分離(石油エーテル:酢酸エチル＝２:１)して表題化合物(白色固体、３５０ミリグラム、収率６３％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４２１(Ｍ＋１)。
＜実施例６８Ｂ＞
４−(５−(５−(２−アミノ−４−ピリジル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ペンチルオキシ)ベンゾニトリル
０℃で、実施例６８Ａ(１００ミリグラム、０．２４ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１．５ミリリットル)溶液に炭酸セシウム(１５４ミリグラム、０．４８ミリモル)、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４２ミリグラム、０．３６ミリモル)を添加した。窒素雰囲気で、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１８．５７ミリグラム、２０．２８マイクロモル)とＸａｎｔｐｈｏｓ(１１．７ミリグラム、２０マイクロモル)を添加した。１１０℃で１５時間攪拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより分離(ジクロロメタン:メタノール＝１０:１)して表題化合物(白色固体、３０ミリグラム、収率３１％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４０２(Ｍ＋１)。
＜実施例６８Ｃ＞
Ｎ−(４−(５−(５−(４−シアンフェノキシ)ペンチル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−２−ピリジル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６８Ｂ(０．３グラム、０．７５ミリモル)のアセトニトリル溶液にＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(４５ミリグラム、０．３７ミリモル)とＢＯＣ酸無水物(４８９ミリグラム、２．２ミリモル)を添加した。当該混合溶液を２０℃で１５時間加熱して、室温まで冷却して、反応液を氷水に入れて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより分離(ジクロロメタン:メタノール＝１０：１)して表題化合物(赤色油状,０．２グラム、収率５３％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５０２(Ｍ＋１)。
＜実施例６８Ｄ＞
Ｎ−(４−(５−(５−(４−((Ｚ)−Ｎ'−ヒドロキシアミジノ)フェノキシル)ペンチル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−２−ピリジル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６８Ｃ(０．１グラム、０．２ミリモル)のイソプロピルアルコール(２ミリリットル)溶液にトリエチルアミン(４０ミリグラム、０．４ミリモル)と塩化ヒドロキシルアンモニウム(２７．８ミリグラム、０．４ミリモル)を添加した。混合溶液を８０℃で５時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させた後に、表題化合物(白色固体、７０ミリグラム、収率６６％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５３５(Ｍ＋１)。
＜実施例６８Ｅ＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−(４−(５(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシル)ペンチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
０℃で、実施例６８Ｄ(６０ミリグラム、０．１１ミリモル)のピリジン(１ミリリットル)溶液にＴＦＡＡ(３５ミリグラム、０．１７ミリモル)を添加した。８０℃で２時間攪拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させた後に、表題化合物(白色固体、５ミリグラム、収率７％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．０６(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),８．００(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ),７．０２(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),６．４４(ｄｄ,Ｊ＝５．８,２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．３１(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),４．５０(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),４．０８(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．８３(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．５３(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．１９(ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),１．８７−１．９６(ｍ,２Ｈ),１．８１(ｑｕｉｎ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),１．６５−１．７０(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５１３(Ｍ＋１)。
＜実施例６９＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−(４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシル)ペンチル−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例６８に基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．９６(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,１Ｈ),７．７９(ｄ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,１Ｈ),７．０６(ｄ,Ｊ＝８．７８Ｈｚ,２Ｈ),６．８０(ｄｄ,Ｊ＝２．５１,７．２８Ｈｚ,１Ｈ),６．４７(ｄ,Ｊ＝２．２６Ｈｚ,１Ｈ),４．１０(ｔ,Ｊ＝６．１５Ｈｚ,２Ｈ),３．９７(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．６０−３．７１(ｍ,２Ｈ),３．２２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),２．６５(ｓ,３Ｈ),１．８５−１．９４(ｍ,２Ｈ),１．７６−１．８４(ｍ,２Ｈ),１．６０−１．７０(ｍ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４５９(Ｍ＋１)。
ルートＲ
＜実施例７０＞
(Ｅ)−２−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−５−(ピリダジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例７０Ａ＞
５−(３,６−ジクロロピリダジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例３２Ｇに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．８７(ｓ、１Ｈ)、４．０２−４．１２(ｍ,４Ｈ),１．５８(ｓ,１０Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３６９(Ｍ＋１)。
＜実施例７０Ｂ＞
５−(ピリダジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−１,１−ジオキシド
窒素雰囲気で、実施例７０Ａ(８９０ミリグラム、２．４ミリモル)のメタノール(４０ミリリットル)溶液に酢酸ナトリウム(３９６ミリグラム、４．８ミリモル)とＰｄ／Ｃ(１グラム)を添加した。１５℃で、窒素雰囲気が水素ガスで置換された後に、混合物を１５Ｐｓｉで５時間反応させた。薄層クロマトグラフィーにより反応が終わったことを示した後、混合物をろ過し、ろ過液を濃縮させることで黄色固体状の表題化合物(５２０ミリグラム、７２％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)９．１３(ｄ,Ｊ＝３．０１Ｈｚ,１Ｈ),９．０８(ｄ,Ｊ＝６．０２Ｈｚ,１Ｈ),７．３５(ｄｄ,Ｊ＝３．０１,６．０２Ｈｚ,１Ｈ),４．０６−４．１２(ｍ,２Ｈ),３．９３−３．９８(ｍ,２Ｈ),１．５９(ｓ,９Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３０１(Ｍ＋１)。
＜実施例７０Ｃ＞
２−(ピリダジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例３２Ｅに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)９．０７(ｄ,Ｊ＝２．５１Ｈｚ,１Ｈ),９．０１(ｄ,Ｊ＝６．０２Ｈｚ,１Ｈ),８．２６(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),７．２６(ｄｄ,Ｊ＝３．０１,６．０２Ｈｚ,１Ｈ),３．９６−４．００(ｍ,２Ｈ),３．６２(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ)。
＜実施例７０Ｄ＞
(Ｅ)−２−(５−((１−(エトキシイミノ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)オキシ)ペンチル)−５−(ピリダジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例３２Ｄに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．０１(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),７．５９(ｄｔ,Ｊ＝３．２６,６．０２Ｈｚ,２Ｈ),６．７６−６．８５(ｍ,２Ｈ),６．５６(ｄ,Ｊ＝９．０３Ｈｚ,１Ｈ),４．２０(ｑ,Ｊ＝７．１９Ｈｚ,２Ｈ),３．９９(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．７４(ｔ,Ｊ＝６．２７Ｈｚ,２Ｈ),３．４６(ｔ,Ｊ＝６．４０Ｈｚ,２Ｈ),３．１５(ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ,２Ｈ),２．９５−３．０１(ｍ,２Ｈ),２．８６−２．９２(ｍ,２Ｈ),１．７２−１．８９(ｍ,４Ｈ),１．５６−１．６０(ｍ,２Ｈ),１．２８−１．３８(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７４(Ｍ＋１)。
ルートＳ：
＜実施例７１＞
２−(５−((３−エトキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−イル)オキシ)−３−フルオロペンチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例７１Ａ＞
１−(２−ブロモエチル)シクロプロパノール
０℃で、３−ブロモプロピオン酸エチル(１０グラム、５５ミリモル)のテトラヒドロフラン(２５０ミリリットル)混合物に、テトライソプロピルチタン(７．９グラム、２８ミリモル)を添加し、その後に０℃でエチルグリニャール試薬(１４．７グラム、１１０ミリモル)を反応系に徐々に添加し、１時間撹拌した後に２５℃まで昇温して２時間撹拌し、０℃で反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた後に、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝１０:１〜石油エーテル:酢酸エチル＝５:１)により精製することで表題化合物(無色の液体、４．９グラム、収率５４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)３．６１(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),２．２６(ｂｒ． ｓ．,１Ｈ),２．１１(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),０．７８−０．８２(ｍ,２Ｈ),０．５０−０．５６(ｍ,２Ｈ)。
＜実施例７１Ｂ＞
１,５−ジブロモペンタン−３オン
０℃で、実施例７１Ａ(５００ミリグラム、３．０ミリモル)の四塩化炭素(８ミリリットル)溶液にＮ−ブロモスクシンイミド(５３９ミリグラム、３．０ミリモル)を添加し、混合物を２５℃で１６時間反応させた。ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝２０:１〜石油エーテル:酢酸エチル＝１０:１)により精製することで表題化合物(黄色液体、５００ミリグラム、収率６８％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)３．５６(ｔ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,２Ｈ),３．０４(ｔ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,２Ｈ)。
＜実施例７１Ｃ＞
１,５−ジブロモペンタン−３−オール
０℃下で、実施例７１Ｂ(５００ミリグラム、２．１ミリモル)のメタノール(５ミリリットル)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(１５５ミリグラム、４．１ミリモル)を添加し、混合物を２５℃で３時間反応させた。水(５ミリリットル)を反応系に添加し、水層をジクロロメタンで抽出(１０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させることで表題化合物(３４０ミリグラム、６７％収率)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)４．０７(ｄ,Ｊ＝４．６Ｈｚ,１Ｈ),３．５１−３．５７(ｍ,４Ｈ),１．９６−２．０４(ｍ,４Ｈ)。
＜実施例７１Ｄ＞
１−ブロモ−５−((３−エトキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−イル)オキシ) ペンタン−３−オール
実施例７１Ｃ(３２９ミリグラム、１．３４ミリモル)、実施例１２Ｄ(１５０ミリグラム、８３７マイクロモル)、ヨウ化カリウム(１４ミリグラム、８４マイクロモル)のアセトン(５ミリリットル)混合物を６０℃で１６時間反応させた。水(５ミリリットル)とジクロロメタン(１０ミリリットル)を反応系に添加し、水層をジクロロメタンで抽出(１０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝２:１)により精製することで表題化合物(無色の固体、１９０ミリグラム、６６％収率)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．４５−７．５０(ｍ,１Ｈ),６．８３−６．８８(ｍ,２Ｈ),４．４３−４．４８(ｍ,２Ｈ),４．１１−４．３２(ｍ,３Ｈ),３．５５−３．６５(ｍ,２Ｈ),１．９４−２．０９(ｍ,４Ｈ),１．５０(ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ)。
＜実施例７１Ｅ＞
２−(５−((３−エトキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−イル)オキシ)−３−ヒドロキシペンチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
実施例７１Ｄ(２０ミリグラム、５８マイクロモル)、実施例４Ｆ(１２ミリグラム、５８マイクロモル)、ヨウ化カリウム(１ミリグラム、５．８マイクロモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ミリリットル)混合物を６０℃で３時間反応させた。水(５ミリリットル)とジクロロメタン(１０ミリリットル)を反応系に添加し、水層をジクロロメタンで抽出(１０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、残留物を分離して精製化することで表題化合物(無色の固体、８ミリグラム、収率３０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．６４(ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ), ７．４８(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ),７．３１(ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),６．８６(ｄ,Ｊ＝４．５Ｈｚ,２Ｈ),４．４５−４．５０(ｍ,２Ｈ),４．１１−４．２７(ｍ,２Ｈ),３．９５−４．０１(ｍ,２Ｈ),３．７１−３．７５(ｍ,４Ｈ),３．４４(ｄｔ,Ｊ＝１５．６,７．８Ｈｚ,２Ｈ),２．０３(ｂｒ．ｓ．,４Ｈ),１．４９−１．５３(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６３(Ｍ＋１)。
＜実施例７２＞
２−(５−((３−エトキシベンゾ[ｄ]イソオキサゾール−６−イル)オキシ)−３−フルオロペンチル)−５−(ピリジン−４−イル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
窒素雰囲気、−７８℃で実施例７１Ｅ(３５ミリグラム、７６マイクロモル)のジクロロメタン(２ミリリットル)溶液にＤＡＳＴ(３７ミリグラム、２２７ミリモル)を滴下した。混合溶液を２０℃で１時間撹拌した後に、水(５ミリリットル)を反応系に添加し、水層をジクロロメタンで抽出(１０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、残留物を分離して精製することで表題化合物(無色の固体、３５ミリグラム、収率９５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．５３(ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),７．４７(ｄ,Ｊ＝９．３Ｈｚ,１Ｈ),７．０７(ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),６．８４−６．８７(ｍ,２Ｈ),４．８３−５．１２(ｍ,１Ｈ),４．４２−４．４９(ｍ,２Ｈ),４．０６−４．１９(ｍ,２Ｈ),３．８３−３．８９(ｍ,２Ｈ),３．５７−３．６２(ｍ,２Ｈ),３．３１−３．４２(ｍ,２Ｈ),１．９８−２．２９(ｍ,４Ｈ),１．４８−１．５０(ｍ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６５(Ｍ＋１)。
ルートＴ：
＜実施例７３＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(２−(１−(２−(４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシル)エチル)シクロプロピル)エチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例７３Ａ＞
ジメチル２,２'−(シクロプロパン−１,１−ジイル)二酢酸
実施例８Ａの調製方法は、文献(Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒy,５７(２),３６４−３７７；２０１４)に基づいて行った。
＜実施例７３Ｂ＞
２,２'−(シクロプロパン−１,１−ジイル)ジエタノール
０℃で、水素化アルミニウムリチウム(１０２ミリグラム、２．６８ミリモル)のテトラヒドロフラン(３ミリリットル)溶液に実施例７２Ａ(２４９ミリグラム、１．３４ミリモル)を滴下し、滴下した後に当該混合溶液を２５℃で３時間撹拌した。水(０．５ミリリットル)と１０％の水酸化ナトリウム溶液(０．５ミリリットル)とを反応系に添加し、反応系を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させることで表題化合物(１２２ミリグラム、収率７２％)を得た。
＜実施例７３Ｃ＞
２,２'−(シクロプロパン−１,１−ジイル)ジエチル−４−メチルベンゼンスルホン酸
実施例７３Ｂ(１グラム、７．９ミリモル)、ｐ−トルエンスルホニルクロリド(５．９グラム、３０．７ミリモル)、トリエチルアミン(３．１グラム、３０．７ミリモル)のジクロロメタン(８０ミリリットル)の混合溶液を２５℃で１６時間撹拌し、さらに室温で１２時間撹拌した。水(４０ミリリットル)を反応系に添加し、水層をジクロロメタンで抽出(４０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル：酢酸エチル＝５：１)により精製することで表題化合物(黄色液体、７３０ミリグラム、収率２０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ７．７８(ｓ,４Ｈ),７．３４(ｂｒ．ｓ．,４Ｈ),４．０３−４．０７(ｍ,４Ｈ),２．４５(ｓ,６Ｈ),１．４８−１．５２(ｍ,３Ｈ),０．２５−０．３４(ｍ,４Ｈ)。
＜実施例７３Ｄ＞
２−(１−(２−(４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシル)エチル)シクロプロピル)エチル−４−メチルベンゼンスルホン酸
本実施例は、実施例２９Ａに記述した方法に基づいて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．０４−８．０７(ｍ,４Ｈ),７．７２−７．７７(ｍ,４Ｈ),７．３６(ｂｒ．ｓ．,４Ｈ),６．９１−７．００(ｍ,４Ｈ),２．４２(ｓ,３Ｈ),１．４９−１．５５(ｍ,３Ｈ),０．３７(ｄ,Ｊ＝９．５Ｈｚ,２Ｈ),０．２８(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４５７(Ｍ＋１)。
＜実施例７３Ｅ＞
５(２−(１−(２−(４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシル)エチル) シクロプロピルアミノ)エチル)−１,２−チアジアゾリジン−２−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル−１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例３２Ｄに基づいて行った。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５０７(Ｍ＋１)。
＜実施例７３Ｆ＞
２−(２−(１−(２−(４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシル)エチル)シクロプロピル)エチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
実施例７３Ｅ(６０ミリグラム、０．１８ミリモル)、炭酸カリウム(８２ミリグラム、０．６ミリモル)のメタノール溶液(２ミリリットル)を６０℃で４時間撹拌して反応させた。回転乾燥させ、水(５ミリリットル)とジクロロメタン(１０ミリリットル)を反応系に添加し、水層をジクロロメタンで抽出(１０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させることで表題化合物(無色の固体、４０ミリグラム、収率７５％)を得た。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４０７(Ｍ＋１)。
＜実施例７３Ｇ＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(２−(１−(２−(４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシル)エチル)シクロプロピル)エチル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
窒素雰囲気で実施例７３Ｆ(４０ミリグラム、９８８マイクロモル)、炭酸カリウム(２７ミリグラム、０．２ミリモル)、２−アミノ−４−ブロモピリジン(２６ミリグラム、１４８マイクロモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(２ミリリットル)に８−ヒドロキシキノリン(１４ミリグラム、９８マイクロモル)とヨウ化銅(I)(２ミリグラム、９．８マイクロモル)を添加した。混合液を１２０℃で１２時間撹拌して反応させた。回転乾燥させて、水(５ミリリットル)を反応系に添加し、水層をジクロロメタンで抽出(１０ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、残留物を分取クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：２)により分離して精製することで表題化合物(無色の固体、２０ミリグラム、収率３９％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．０５−８．０８(ｍ,２Ｈ),７．９１(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ),６．９９−７．０２(ｍ,２Ｈ),６．４５−６．４７(ｍ,１Ｈ),６．２８(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),５．００(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),４．６６−４．６９(ｍ,２Ｈ),４．１１−４．１７(ｍ,２Ｈ),３．７６−３．８０(ｍ,２Ｈ),３．５０(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．２６−３．３４(ｍ,２Ｈ),１．８０(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),１．７１−１．７６(ｍ,２Ｈ),１．６８(ｓ,３Ｈ),０．２５−０．６２(ｍ,４Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９９(Ｍ＋１)。
ルートＵ：
＜実施例７４＞
４−(５−(５−((５−(２−エチルテトラゾール−５−イル)−２−ピリジル)オキシ)ペンチル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ピリジン−２−アミン
＜実施例７４Ａ＞
５−(２−アミノ−４−ピリジル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブロモ−２−アミノピリジン(１０グラム、５７．８ミリモル)、実施例３２Ｂ(２５．７グラム、１１５．６ミリモル)、(１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサンジアミン(１．６４グラム、１１．６ミリモル)、炭酸カリウム(２４グラム、１７３ミリモル)及びヨウ化銅(I)(１６．５グラム、８６．７ミリモル)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５０ミリリットル)に溶解させる。混合物を窒素雰囲気で、１００℃で１２時間攪拌した。反応液を、攪拌しながら氷水(３００ミリリットル)、アンモニア水(１００ミリリットル)及び酢酸エチル(２００ミリリットル)の混合液に入れた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して蒸発させた後に、残留物をメタノールで再結晶をさせ、ろ過することで表題化合物(７．５グラム、収率７０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)７．８７(ｄ,Ｊ＝５．０Ｈｚ,１Ｈ),６．４０(ｄ,Ｊ＝４．０Ｈｚ,１Ｈ),６．３０(ｓ,１Ｈ),６．０９(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),３．９９−３．８９(ｍ,２Ｈ),３．８７−３．７５(ｍ,２Ｈ),１．５０(ｓ,９Ｈ)。
＜実施例７４Ｂ＞
４−(１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ピリジン−２−アミン
０℃で、実施例７４Ａ(５．０グラム、１５．９ミリモル)の酢酸エチル(２０ミリリットル)溶液に塩化水素―酢酸エチル溶液(４モル／リットル)(５０ミリリットル)を添加した。混合物を２５℃で２時間反応し、回転乾燥させて表題化合物の塩酸塩(３．９５グラム、収率９７％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６)８．４４(ｔ,Ｊ＝７．８Ｈｚ,１Ｈ),７．９１(ｄ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,１Ｈ),７．８２(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),６．６３(ｄｄ,Ｊ＝２．３,７．３Ｈｚ,１Ｈ),６．４１(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ),３．９４(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．５９(ｑ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ)。
＜実施例７４Ｃ＞
６−(５−ヒドロキシペンチルオキシ)ピリジン−３−カルボニトリル
０℃、窒素雰囲気で、実施例１,５−ペンタンジオール(１１．３グラム、１０８．３ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(８．７グラム、２１６．５ミリモル、６０％)を数回に分けて添加した。反応液を０℃で０．５時間攪拌した後に、２−クロロ−５−シアノピリジン(５グラム、３６．１ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ミリリットル)溶液を添加し、０℃で２時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした後に、酢酸エチルで抽出(１００ミリリットル×３)し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物(４．７グラム、収率６３％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ８．４９(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),７．７８(ｄｄ,Ｊ＝２．３,８．５Ｈｚ,１Ｈ), ６．８１(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ),４．４６−４．３３(ｍ,２Ｈ),３．７９−３．６１(ｍ,２Ｈ),１．８４(ｑｕｉｎ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,２Ｈ),１．７１−１．４５(ｍ,４Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:２０７(Ｍ＋１)。
＜実施例７４Ｄ＞
５−((５(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−２−ピリジル)オキシ) ペンタン−１−オール
実施例７４Ｃ(２．００グラム、９．７０ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０．００ミリリットル)に、アジ化ナトリウム(１．８９グラム、２９．０９ミリモル)と塩化アンモニウム(１．５６グラム、２９．０９ミリモル)を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した後に、水を添加してクエンチさせ、希塩酸でｐＨ＝３に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた後に、表題化合物(白色固体、２．３グラム、収率９０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．８１(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ),８．２７(ｄｄ,Ｊ＝２．４,８．７Ｈｚ,１Ｈ),６．９９(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ),４．５２−４．２９(ｍ,２Ｈ),３．６８−３．５０(ｍ,２Ｈ),１．８６(ｑｕｉｎ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),１．７５−１．４７(ｍ,４Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:２５０(Ｍ＋１)。
＜実施例７４Ｅ＞
５−((５−(２−エチルテトラゾール−５−イル)−２−ピリジル) オキシ)ペンタン−１−オール
窒素雰囲気で、実施例７４Ｄ(１グラム、４．０１ミリモル)と炭酸カリウム(２．７７グラム、２０．０５ミリモル)のアセトニトリル(１５ミリリットル)溶液にヨウ化エチル(９３ミリグラム、２．３２ミリモル)を添加した。２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水(５０ミリリットル)でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し(３０ミリリットル×３)、有機相を混合した後に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、回転乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)により精製することで表題化合物(白色固体、７００ミリグラム、収率６０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．９３(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),８．２９(ｄｄ,Ｊ＝２．３,８．８Ｈｚ,１Ｈ),６．８５(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ),４．７２(ｑ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),４．３９(ｔ,Ｊ＝６．７Ｈｚ,２Ｈ),３．８１−３．６２(ｍ,２Ｈ),１．８６(ｑｕｉｎ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,２Ｈ),１．７５−１．５０(ｍ,７Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:２７８(Ｍ＋１)。
＜実施例７４Ｆ＞
５−((５(２−エチルテトラゾール−５−イル)−２−ピリジル)オキシ)ペンチルメタンスルホナート
０℃、窒素雰囲気で、実施例７４Ｅ(０．１グラム、０．３６ミリモル)とトリエチルアミン(１４６ミリグラム、１．４４ミリモル)のテトラヒドロフラン(８ミリリットル)溶液に塩化メシル(８３ミリグラム、０．７２ミリモル)のテトラヒドロフラン(１ミリリットル)溶液を滴下した。０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水(２０ミリリットル)でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出(２０ミリリットル×３)し、有機相を混合した後に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、ろ過して、回転乾燥させて、表題化合物(白色固体、１２０ミリグラム、収率９２．７％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ８．９３(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ),８．３０(ｄｄ,Ｊ＝２．４,８．７Ｈｚ,１Ｈ),６．８５(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ),４．７２(ｑ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),４．４０(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),４．３３−４．２３(ｍ,２Ｈ),３．０３(ｓ,３Ｈ),１．９８−１．６７(ｍ,９Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３５６(Ｍ＋１)。
＜実施例７４Ｇ＞
４−(５−(５−((５−(２−エチルテトラゾール−５−イル)−２−ピリジル)オキシ)ペンチル)−１,１−ジオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)ピリジン−２−アミン
窒素雰囲気で、実施例７４Ｂ(０．７グラム、１．９７ミリモル)と炭酸カリウム(０．５４グラム、３．９４ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１２ミリリットル)溶液に実施例７３Ｆ(４２２ミリグラム、１．９７ミリモル)を添加した。６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水(５０ミリリットル)でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出(３０ミリリットル×３)し、有機相を混合した後に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、ろ過し、回転乾燥させて、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１：１)により精製することで表題化合物(白色固体、３５０ミリグラム、収率３６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．８６(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),８．３２(ｄｄ,Ｊ＝２．３,８．８Ｈｚ,１Ｈ),７．８０(ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,１Ｈ),６．９５(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ),６．５２(ｄｄ,Ｊ＝２．０,６．０Ｈｚ,１Ｈ),６．３１(ｄ,Ｊ＝１．８Ｈｚ,１Ｈ),４．７６(ｑ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),４．４１(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．８４(ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ),３．５６(ｔ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,２Ｈ),３．２２−３．１０(ｍ,２Ｈ),１．９７−１．７６(ｍ,４Ｈ),１．７５−１．５８(ｍ,５Ｈ)．。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７４(Ｍ＋１)。
＜実施例７５＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−(４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシル)−３,３−ジメチルアミル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
＜実施例７５Ａ＞
３,３−ジメチルペンタンジオール
８０℃で、水素化アルミニウムリチウム(５０グラム、１．３２モル)のテトラヒドロフラン(１．３リットル)溶液に３,３−ジメチルグルタル酸(５０グラム、３１２ミリモル)のテトラヒドロフラン(２００ミリリットル)を滴下し、添加した後に、当該混合溶液を８０℃で２時間攪拌した。水(２００ミリリットル)を反応系に添加し、水層を酢酸エチルで抽出(３００ミリリットル×３)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させることで表題化合物(３８グラム、収率９２％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)３．６７(ｔ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ,４Ｈ)、３．５０(ｂｒ．ｓ．,１Ｈ),１．５０−１．６１(ｍ,４Ｈ),０．９２(ｓ,６Ｈ)。
＜実施例７５Ｂ＞
６−((５−ヒドロキシ−３,３−ジメチルアミル)オキシ)ニコチノニトリル
本実施例の調製方法は、実施例７４Ｃに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．４７(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),７．７６(ｄｄ,Ｊ＝８．５,２．３Ｈｚ,１Ｈ),６．７８(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ),４．４４(ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),３．７５(ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),１．７５(ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),１．６１(ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),１．０１(ｓ,６Ｈ)。
＜実施例７５Ｃ＞
５−((５−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル)オキシ)−３,３−ジメチルペンチル−１−オール
本実施例の調製方法は、実施例７４Ｄに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．８１(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ),８．２６(ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．３Ｈｚ,１Ｈ),７．００(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ),４．３９(ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),３．４９(ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),１．６８(ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),１．４５(ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),０．９２−０．９７(ｍ,６Ｈ)。
＜実施例７５Ｄ＞
５−(４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシル)−３,３−ジメチルペンチル１−オール
本実施例の調製方法は、実施例７４Ｅに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．９２(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),８．２７(ｄｄ,Ｊ＝８．５,２．３Ｈｚ,１Ｈ),６．８２(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ),４．７０(ｑ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),４．４４(ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),３．７７(ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),１．７８(ｓ,３Ｈ),１．６４−１．７１(ｍ,４Ｈ),１．０２(ｓ,６Ｈ)。
＜実施例７５Ｅ＞
５−(４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシル)−３,３−ジメチルアミルメタンスルホナート
本実施例の調製方法は、実施例７４Ｆに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．９２(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),８．２７(ｄｄ,Ｊ＝８．５,２．０Ｈｚ,１Ｈ),６．８３(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,１Ｈ),４．６６−４．７３(ｍ,２Ｈ),４．４４(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),４．３７(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),３．０２(ｓ,３Ｈ),１．８０(ｄｔ,Ｊ＝１４．２,７．２Ｈｚ,４Ｈ),１．６９(ｔ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,３Ｈ),１．０６(ｓ,６Ｈ)。
＜実施例７５Ｆ＞
２−(２−アミノピリジン−４−イル)−５−(５−(４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシル)−３,３−ジメチルアミル)−１,２,５−チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
本実施例の調製方法は、実施例７４Ｇに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．９３(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),８．２８(ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．３Ｈｚ,１Ｈ),７．９７(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ),６．８５(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ),６．４３(ｄｄ,Ｊ＝５．８,２．３Ｈｚ,１Ｈ),６．３０(ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ),４．７１(ｑ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),４．５８(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),４．４５(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),３．８１(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．５０−３．５６(ｍ,２Ｈ),３．２４(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),１．８１(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ),１．７４(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),１．６７−１．７１(ｍ,３Ｈ),１．０８(ｓ,６Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５０１(Ｍ＋１)。
ルートＶ：
＜実施例７６＞
４−(５−(５−(４−(２−エチルテトラゾリウム−５−イル)フェノキシル)−３,３−ジメチル−ペンチル)−１,１−ジオキシ−１,２,５−チアジアゾール−２−イル)ピリジン−２−アミン
＜実施例７６Ａ＞
３,３−ジメチルアミル−１,５−二(４−メチルベンゼンスルホン酸エステル)
本実施例の調製方法は、実施例１４Ａに基づいて行った。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．７７(ｄ,Ｊ＝８．５３Ｈｚ,２Ｈ),７．３５(ｄ,Ｊ＝８．０３Ｈｚ,２Ｈ),４．０２(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),２．４５(ｓ,３Ｈ),１．５５(ｔ,Ｊ＝７．０３Ｈｚ,２Ｈ),０．８４(ｓ,３Ｈ)。
＜実施例７６Ｂ＞
５−(４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシル)−３,３−ジメチルアミル−４−メチルフェニルスルホン酸エステル
実施例７６Ａ(６グラム、３１．５５ミリモル)、実施例１１Ａ(２．６グラム、３１．５５ミリモル)のアセトン(１００ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(８．７２グラム、６３．２９ミリモル)とヨウ化カリウム(５．２４グラム、３１．５５ミリモル)を添加した。混合溶液を８０℃で１２時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた後に、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝１０:１)により精製することで表題化合物(白色固体、８．０グラム、収率５６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．０９(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),７．００(ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,２Ｈ),４．７０(ｑ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),４．３８(ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ),４．１１(ｔ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,２Ｈ),３．０−３．０４(ｍ,３Ｈ),１．８０−１．８７(ｍ,４Ｈ),１．７０(ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,３Ｈ),１．０８(ｓ,６Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４５９(Ｍ＋１)。
＜実施例７６Ｃ＞
５−(４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェノキシル)−３,３−ジメチルアミル−１,２,５−チアジアゾール−１,１−ジオキシド
０℃で、実施例７６Ｂ(９６９ミリグラム、４．４ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ミリリットル)溶液に水素化ナトリウム(４１．９ミリグラム、１．７ミリモル)を添加した。０℃で３０分間保持した後に、上記混合溶液に実施例３２Ｂ(４００ミリグラム、０．８７ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ミリリットル)溶液を添加した。２０℃で２時間攪拌して反応させた後に、反応液に炭酸カリウム(０．２４ミリグラム、１．７ミリモル)水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して蒸発させた後に、カラムクロマトグラフィーにより分離(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１)して、表題化合物(黄色油状、１００ミリグラム、収率２８％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)７．５６(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．９２(ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ,２Ｈ),４．００(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．６６−３．７２(ｍ,２Ｈ),３．４７−３．５２(ｍ,２Ｈ),３．４６(ｓ,６Ｈ),３．３５−３．４１(ｍ,２Ｈ),３．０４(ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ),１．７９−１．８８(ｍ,２Ｈ),１．６６−１．７４(ｍ,２Ｈ),１．５２−１．６０(ｍ,２Ｈ),１．２３(ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４０９(Ｍ＋１)。
＜実施例７６Ｄ＞
４−(５−(５−(４−(２−エチルテトラゾリウム−５−イル)フェノキシル)−３,３−ジメチル−ペンチル)−１,１−ジオキシ−１,２,５−チアジアゾール−２−イル)ピリジン−２−アミン
０℃で、実施例７６Ｃ(１００ミリグラム、０．２４ミリモル)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ミリリットル)溶液に炭酸カリウム(６７ミリグラム、０．４９ミリモル)、２−アミノ４−ブロモピリジン(８５ミリグラム、０．４８９ミリモル)、８−ヒドロキシキノリン(３５ミリグラム、０．２５ミリモル)、ヨウ化銅(I)(２３ミリグラム、０．１２ミリモル)を添加した。窒素で置換された後に、シクロヘキサンジアミン(１４ミリグラム、０．１２ミリモル)を添加した。１１０℃で１５時間撹拌して反応させた後に、水を添加して反応をクエンチさせて、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させることで表題化合物(白色固体、３５ミリグラム、収率２９％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)８．０７(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ),７．９８(ｄ,Ｊ＝５．５Ｈｚ,１Ｈ),６．９９(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),６．４２(ｄ,Ｊ＝４．５Ｈｚ,１Ｈ),６．２９(ｓ,１Ｈ),４．６９(ｑ,Ｊ＝７．５Ｈｚ,２Ｈ),４．４８(ｂｒ．ｓ．,２Ｈ),４．１１(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),３．７９(ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),３．４６−３．５３(ｍ,２Ｈ),３．１６−３．２５(ｍ,２Ｈ),１．８３(ｔ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,２Ｈ),１．６８−１．７６(ｍ,５Ｈ),１．０７(ｓ,６Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５０１(Ｍ＋１)。
＜実験例１：ＥＶ７１体外細胞変性効果(ＣＰＥ)試験＞
実験目的：
細胞変性効果(ＣＰＥ)実験により化合物の手足口病ウイルスＥＶ７１に対する体外抗ウイルス活性および細胞毒性を試験した。
実験材料:
１． ウイルス株:Ｓｈｅｎｚｈｅｎ／１２０Ｆ１／０９
２． 細胞系：ヒトの横紋筋腫ＲＤ細胞
３． 細胞培地：ＤＭＥＭ培地に１０％血清、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／ＳｔｒｅｐｔｏｍyｃｉｎおよびＬ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ(１×)を添加した。
４． 試験試薬：細胞活性試験試薬ＣＣＫ８
実験方法：
１． 細胞接種：ＲＤ細胞を付着状態から取り、培地で密度が８００００個／ｍｌになるように希釈し、９６ウェルブレートの穴に１００ｕｌずつ接種した。
２． 化合物の希釈:
第１工程：被測定化合物の乾燥粉末を１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液に調製した。その後に化合物を８つの濃度レベルで３倍希釈を行った。対照化合物は同じ方法で希釈した。
第２工程：化合物のＤＭＳＯ希釈液を細胞培地でさらに希釈した。各ウェルの１０ｕｌＤＭＳＯ溶液を２４０ｕｌ培地に添加した。
３． 細胞が接種された９６ウェルブレートに化合物の希釈液を各ウェル毎に５０ｕｌの体積で添加し、ダブルホールを採用し、ＤＭＳＯの最終濃度が１％となった。
４． ウイルスの希釈：ＥＶ７１ウイルス液を１００００倍に希釈し、濃度が１００ＴＣＩＤ５０／５０ｕｌとなった。ウイルス希釈液を各ウェル毎に５０ｕｌの体積で９６ウェルブレートに添加した。ウイルスの代わりに培地が添加された９６ウェルブレートを用意して、同様に細胞を接種し、化合物を添加して化合物の細胞に対する毒性作用を検出した。
５． ９６ウェルブレートを３７℃で、５％ＣＯ２という条件で３日培養した。
６． ＥＣ５０とＣＣ５０試験：細胞活性試験試薬ＣＣＫ８を２０ｕｌ／ウェルでマイクロウェアに添加した。マイクロプレートリーダーで波長４５０ｎｍ、６３０ｎｍでの吸光度を読み取った。
７． データ解析:Ｐｒｉｓｍ５．０でデータを解析し、化合物の抗ウイルス活性ＥＣ５０値及び細胞毒性ＣＣ５０値を計算した。
実験結果が表１に示す。
注釈：Ａ≦５０ｎＭ、５０ｎＭ＜Ｂ≦１００ｎＭ、１００ｎＭ＜Ｃ≦５００ｎＭ、５００ｎＭ＜Ｄ≦１０００ｎＭ。
結論：本発明の化合物は、細胞レベルでＥＶ７１ウイルスに対する抑制作用が顕著である。

Claims (10)

  1. 式(ＩＩ)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    ただし、
    Ｒ３は、Ｒ０１で置換されてもよい５員複素環、Ｃ６〜１２アリール基、Ｃ６〜１２アラルキル基、Ｃ５〜１２ヘテロ芳香環またはＣ５〜１２ヘテロアリールアルキル基から選ばれ、
    Ｌ２は、それぞれ、独立的に、
    から選ばれ、
    ｍ１、ｍ２は、それぞれ、独立的に０、１、２、３、４、５または６から選ばれ、
    Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ、独立的に単結合、−Ｃ(Ｒｄ１)(Ｒｄ２)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ３)−、−Ｎ(Ｒｄ４)−、−Ｃ(＝ＮＲｄ５)−、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒｄ６)−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−から選ばれ、
    Ｒ４は、５〜１４員シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基から選ばれ、
    Ｒｄ１、Ｒｄ２は、それぞれ、独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選ばれ、又は、Ｒ０１で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基で置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選ばれ、
    Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｒ０２から選ばれ、
    Ｒ０２は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−１０アルキル)アミノ基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキルアシル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルアミノ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル基から選ばれ、
    「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を示し、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ３)−、−Ｎ(Ｒｄ４)−、−Ｃ(＝ＮＲｄ５)−、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒｄ６)−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−及び／又は−Ｓ(＝Ｏ)２−から選ばれ、
    Ｒｄ３−ｄ７は、それぞれ、独立的にＨ、Ｒ０３から選ばれ、
    Ｒ０３は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルキルアシル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキルアシル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−１０シクロアルキルスルフィニル基から選ばれ、
    Ｒ０２、Ｒ０３は、Ｒ００１で置換されてもよく、
    Ｒ００１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ３)、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、メチルスルフィニル基から選ばれ、
    Ｒ０１、Ｒ００１、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数量は、それぞれ、独立的に０、１、２または３から選ばれ、
    Ｒｄ１とＲｄ２とは、互いに結合して１つの３または４員炭素環またはヘテロ環を形成してもよい化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記Ｒ３は、置換されてもよい５〜６員アリール基またはヘテロアリール基から選ばれ、
    好ましくは、前記Ｒ３は、Ｒ０１で置換されてもよいピリジル基、フェニル基、フラニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、チアゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、チエニル基から選ばれ、Ｒ０１は、０、１、２または３から選ばれ、
    好ましくは、前記Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、
    から選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記Ｒ３は、
    から選ばれる請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記Ｌ２は、
    から選ばれ、
    ｍ３は、０、１または２であり、
    好ましくは、Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ、独立的に単結合、−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＣＨ３)−、−Ｃ(ＣＨ３)２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ(Ｆ)、
    −ＣＨ(ＯＨ)、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ３)−から選ばれ、
    より好ましくは、前記Ｌ２は、
    から選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 前記Ｒ４は、
    から選ばれ、
    Ｔ４−７は、それぞれ、独立的にＮまたはＣ(Ｒｔ)から選ばれ、
    Ｄ１−３、Ｄ５、Ｄ６は、それぞれ、独立的に単結合、−Ｃ(Ｒｄ１)(Ｒｄ２)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ３)−、−Ｎ(Ｒｄ４)−、−Ｃ(＝ＮＲｄ５)−、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒｄ６)−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−から選ばれ、
    ｎ２は、０、１、２または３から選ばれ、
    ｎ３は、０、１または２から選ばれ、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｔ、Ｒｄ１、Ｒｄ２は、それぞれ、独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選ばれ、或いは、Ｒ０１で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基で置換させるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記Ｒ４は、
    から選ばれ、
    Ｘ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選ばれ、又は、Ｒ０１で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基で置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選ばれる請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 前記Ｒ５−７は、それぞれ、独立的に、
    から選ばれ、
    ただし、
    Ｔ１−３は、それぞれ、独立的に、ＮまたはＣ(Ｒｔ)から選ばれ、
    Ｄ４は、−Ｃ(Ｒｄ１)(Ｒｄ２)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ３)−、−Ｎ(Ｒｄ４)−、−Ｃ(＝ＮＲｄ５)−、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒｄ６)−、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｄ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−から選ばれ、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒｔは、それぞれ、独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選ばれ、又は、Ｒ０１で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基で置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選ばれ、
    Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨから選ばれ、又は、Ｒ０１で置換されてもよいＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基、Ｃ３−１０シクロ炭化水素基または複素環炭化水素基で置換されるＣ１−１０アルキル基またはヘテロアルキル基から選ばれる、請求項５または６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 前記Ｒ５−９、Ｒ０１、Ｒｔは、それぞれ、独立的に、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、−Ｃ(Ｃ２Ｈ５)−、−Ｃ(ＯＣ２Ｈ５)−、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基から選ばれる、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 前記Ｒ４は、
    から選ばれる、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. から選ばれる請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
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