ES2841418T3 - Derivado de tiadiazolidina como anti-enterovirus 71 - Google Patents

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Jian Li
Shuhui Chen
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Abstract

Uno o más compuestos y su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptada(s), tal y como se muestra en la Fórmula (II), **(Ver fórmula)** R3 se selecciona entre heterociclos de miembros, grupos arilo C6~12, grupos aralquilo C6~12, anillos heteroaromáticos C5~12 y grupos heteroarilo C5~12 sustituidos con R01; L2 es elegido independientemente entre **(Ver fórmula)** m1 y m2 son elegidos independientemente de entre 1, 2 y 3; X1 y X2 son elegidos independientemente entre -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- o -S(=O)2-, R4 es seleccionado de entre grupos de hidrocarbilos cíclicos de 5-14 miembros y grupos de heterocicloalquilos; Rd1 y Rd2 son seleccionados respectivamente entre H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH o cualquier seleccionado de grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 y grupos hidrocarbilo cíclico o heterocicloalquilo C3-10 sustituidos con R01, grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 sustituidos con grupos hidrocarbilo o grupos hereroalquilo C3-10; R01 es seleccionado entre F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, R02; R02 es seleccionado entre grupos alquilo C1-10, grupos alquilamino C1-10, grupos N, N-(alquilo C1-10) amino, grupos alcoxi C1-10, grupos alcanoilo C1-10, grupos alcoxicarbonilo C1-10, grupos alquilsulfonilo C1-10, grupos alquilsulfonilo C1-10, grupos cicloalquilo C3-10, grupos cicloalquilamino C3-10, grupos amino heterocíclicos alquilo C3-10, grupos cicloalcoxi C3-10, grupos cicloalquilo acilo C3-10, grupos cicloalcoxi-carbonilo C3-10, grupos cicloalquilosulfonilo C3-10 y grupos cicloalquilosulfinilo C3-10; el término "hetero" representa un heteroátomo o un heteroátomo radical seleccionado entre -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-,-O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- y/o-S(=O)2; Rd3-d7 es seleccionado independientemente entre H, R03; R03 se selecciona entre grupos alquilo C1-10, grupos alcanoilo C1-10, grupos alcoxicarbonilo C1-10, grupos alquilosulfonilo C1-10, grupos alquilosulfinilo C1-10, grupo cicloalquilo C3-10, grupos alquilo cicloalquilo C3-10, grupos cicloalcoxi-carbonilo C3-10, grupos cicloalquilosulfonilo C3-10 y grupos cicloalquilosulfinilo C3-10; R02 y R03 son cualquiera sustituido necesariamente por R001; R001 es seleccionado entre F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, CHO, COOH, grupo trifluorometilo, grupo aminometilo, grupo hidroximetilo, grupo metilo, grupo metoxi, grupo formilo, grupo metoxicarbonilo, grupo metilsulfonilo y grupo metilsufinilo; el número de R01, R001 y el heteroátomo o heteroátomo radical se seleccionan independientemente y de manera respectiva de entre 0, 1, 2 y 3; opcionalmente, Rd1 y Rd2 se conectan entre sí para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-4 miembros.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de tiadiazolidina como anti-enterovirus 71
Campo técnico
La presente invención hace referencia a un novedoso derivativo de anti-enterovirus 71 (EV71) 1,2,5-tiadiazolidina-l,1 -dióxido o a sal(es) farmacéuticamente aceptada(s) del mismo, específicamente un/unos compuesto(s) representado(s) por la fórmula (II) o sal(es) farmacéuticamente aceptada(s) de la misma.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
El enterovirus 71 es un miembro de la pequeña familia de los virus ARN y una de las etiologías más comunes de la enfermedad de manos, pies y boca. Así pues, también puede causar varias enfermedades relacionadas con el sistema nervioso, como la faringitis por virus herpes, la meningitis aséptica, la encefalitis y parálisis por poliomielitis, y puede ir acompañada de graves complicaciones en el sistema nervioso central o de edema pulmonar neurítico.
La enfermedad de manos, pies y boca tiene características de fuerte intensidad epidémica, fuerte infectividad y una compleja ruta de transmisión. Todavía no existe un medicamento específico contra el enterovirus 71.
Aunque las tecnologías existentes, como las patentes US20030087936, US6706739, US20040116476, US20050267164 y US20070049623, han divulgado una serie de estructuras, por ejemplo, las estructuras representadas por la fórmula (B-I), sigue siendo necesario, de manera urgente, desarrollar un nuevo compuesto con una mejor actividad y que sea más beneficioso para la elaboración de medicina.
Figure imgf000002_0001
RESUMEN
La presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula (II) o una(s) sal(es) farmacéuticamente aceptada(s) de la misma;
Figure imgf000002_0002
en donde:
Figure imgf000002_0003
R3 se selecciona entre heterociclos de 5 miembros, grupos arilo C6~i2 , grupos aralquilo C6~i2 , anillos heteroaromáticos C5~12 y grupos heteroarilo C5~12 sustituidos con R01;
L2 es elegido independientemente entre
Figure imgf000003_0001
m1 y m2 son elegidos independientemente entre 1,2 y 3;
X1 y X2 son elegidos independientemente y respectivamente entre -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-,-O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(= O)- o -S(=O)2 ;
R4 es seleccionado entre grupos hidrocarbilo cíclico de 5-14 miembros y grupos heterocicloalquilo;
Rd1 y Rd2 son seleccionados respectivamente entre H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 , CHO, COOH o cualquier seleccionado de grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 y grupos hidrocarbilo cíclico o heterocicloalquilo C3-10 sustituidos con R01, grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 sustituidos con grupos hidrocarbilo o grupos hereroalquilo C3-10;
R01 es seleccionado entre F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 , CHO, COOH y R02 ;
R02 es seleccionado entre grupos alcalino C1-10, grupos alquilamino C1-10, grupos amino N, N-di(alquilo C1-10) amino, grupos alcoxi C1-10, grupos alcanoilo C1-10, grupos alcoxicarbonilo C1-10, grupos alquilsulfonilo C1-10, grupos alquilsulfonilo C1-10, grupos cicloalquilo C3-10, grupos cicloalquilamino C3-10, grupos amino heterocíclicos alquilo C3-10, grupos cicloalcoxi C3-10, grupos cicloalquilo acilo C3-10, grupos cicloalcoxi-carbonilo C3-10, grupos cicloalquilosulfonilo C3-10 y grupos cicloalquilosulfinilo C3-10;
El término “hetero” hace referencia a un heteroátomo o a un heteroátomo radical seleccionado entre -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-,-O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- y/o-S(=O)2-;
Rd3-d7 se seleccionan independientemente y de manera respectiva entre H y R03 ;
R03 se selecciona entre grupos alquilo C1-10, grupos alcanoilo C1-10, grupos alcoxicarbonilo C1-10, grupos alquilosulfonilo C1-10, grupos alquilosulfinilo C1-10, grupo cicloalquilo C3-10, grupos alquilo cicloalquilo C3-10, grupos cicloalcoxi-carbonilo C3-10, grupos cicloalquilosulfonilo C3-10 y grupos cicloalquilosulfinilo C3-10.
R02 y R03 son opcionalmente sustituidos por R001;
R001 es seleccionado entre F, Cl, Br, I; CN, OH, N(CH3)2; NH(CH3), NH2 , CHO, COOH, grupo trifluorometilo, grupo aminometilo, grupo hidroximetilo, grupo metilo, grupo metoxi, grupo formilo, grupo metoxicarbonilo, grupo metilsulfonilo y grupo metilsufinilo;
El número de Roí, R001 y el heteroátomo o heteroátomo radical se seleccionan independientemente y de manera respectiva de entre 0, 1,2 y 3;
De manera opcional, Rd1 y Rd2 se interconectan para formar un anillo carbocíclico o heterocílico de 3-4 miembros.
En algunos esquemas de acuerdo con la presente invención, R3 es seleccionado entre grupo arilo de 5-6 miembros sustituido y grupo heteroarilo.
En algunos esquemas de acuerdo con la presente invención, R3 es seleccionado entre grupo piridilo, grupo fenilo, grupo furanilo, grupo pirazolilo, grupo pirrolilo, grupo tiazolilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo y grupo tienilo sustituido con R01 y la definición de R01 es tal como se ha presentado anteriormente y el número de R01 se selecciona de entre 0, 1, 2 y 3.
En algunos esquemas de acuerdo con la presente invención, R01 se selecciona entre F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, Me,
Figure imgf000004_0001
En algunos esquemas de acuerdo con la presente invención, R3 se selecciona entre lo siguiente:
Figure imgf000004_0002
En algunos esquemas de acuerdo con la presente invención, X1 y X2 se seleccionan independientemente y de manera respectiva entre, -O-; -C(=O)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CF2-, -CH(F)-,
-CH(OH), -CH2-, -NH- y -N(CH3)-.
En algunos esquemas de acuerdo con la presente invención, L2 se selecciona entre lo siguiente:
Figure imgf000005_0001
En algunos esquemas de acuerdo con la presente invención, R4 se selecciona entre lo siguiente:
Figure imgf000005_0002
T4-7 se seleccionan independientemente y de manera respectiva entre N o C(Rt).
D1-3 D5 y D6 se seleccionan independientemente y de manera respectiva entre un enlace sencillo, -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rde)-, -S(=O)N(Rd7)-,-O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- o -S(=O)2-,
n2 se selecciona entre 0, 1,2 y 3,
n3 se selecciona entre 0 , 1 y 2 ,
R 5 , R 6, R 7 , R t, R d1 y R d2 se seleccionan independientemente y de manera respectiva entre H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH 2 , CHO y COOH o cualquier seleccionado de grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 y grupos hidrocarbilo cíclico o heterocicloalquilo C3-10 sustituidos con R01, grupos alquilo o grupos heteroalquilo C1-10 sustituidos con grupos hidrocarbilo o heterocicloalquilo C3-10. Otras variables son las que quedan definidas en la reivindicación 1.
En algunos esquemas de acuerdo con la presente invención, R4 se selecciona entre lo siguiente:
Figure imgf000006_0001
X3 se selecciona entre F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 , CHO, COOH o cualquier seleccionado entre grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 y grupos hidrocarbilo cíclicos o heterocicloalquilo C3-10 sustituidos con R01, grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 sustituidos con grupos hidrocarbilo o heterocicloalquilo C3-10.
En algunos esquemas de acuerdo con la presente invención, R5-7 se seleccionan independientemente y de manera respectiva de entre lo siguiente:
Figure imgf000006_0002
T1-3 se seleccionan independientemente y de manera respectiva entre N o C(Rt);
D4 se selecciona entre -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=0)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-o-S(=O)2-;
R8, R9 y Rt son seleccionados respectivamente entre H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 , CHO, COOH o cualquier seleccionado entre grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 y grupos hidrocarbilo cíclico o heterocicloalquilo C3-10 sustituidos con R01, grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 sustituidos con grupos hidrocarbilo o grupos hereroalquilo C3-10;
R10 es seleccionado entre F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 , CHO, COOH o entre grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 y grupos hidrocarbilo cíclico o heterocicloalquilo C3-10 sustituidos con R01, grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 sustituidos con grupos hidrocarbilo o heterocicloalquilo C3-10.
En algunos esquemas de la presente invención, R5-9, R01 y Rt se seleccionan independientemente y de forma respectiva entre lo siguiente:
F, Cl, Br, CF3 , -C(OC2H5)-, metil, etil, propil, metoxi, etoxi, propoxi y
Figure imgf000007_0001
En algunos esquemas de acuerdo con la presente invención, R4 se selecciona entre lo siguiente:
Figure imgf000008_0001
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Figure imgf000013_0001
Definiciones relevantes:
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases utilizados en el presente documento tienen los siguientes significados. Cualquier término o frase sin una definición específica no debe considerarse incierto o no distintivo, sino que debe entenderse según su significado habitual. Cualquier nombre comercial que aparezca en la presente invención tendrá el objetivo de hacer referencia al producto correspondiente al que se refiere o a su ingrediente activo.
C1-12 se seleccionan entre C1, C2 , C3 , C4 , C5 , C6, C7 , C8, C9 , C10, C11 y C12; C3-12 se seleccionan entre C3 , C4 , C5 , C6, C7, C8, C9 , C10, C11 y C12.
El grupo alquilo o heteroalquilo C1-12, el grupo cíclico o heterocicloalquilo C3-12 y el grupo alquilo o heteroalquilo C1-12 sustituido con grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo C3-12 incluyen, entre otros:
Grupos alcalino C1-12, grupos alquilamino C1-12, grupo N, N-di(alquilo C1-12) amino, grupos alcoxi C1-12, grupos alcanoilo C1-12, grupos alcoxicarbonilo C1-12, grupos alquisulfonilo C1-12, grupos alquilsulfinilo C1-12, grupos cicloalquilo C3-12, grupos cicloalquilamino C3-12, grupos amino heterocíclico alquilo C3-12, grupos cicloalcoxi C3-12, grupos cicloalquilo acilo C3-12, grupos cicloalcoxi-carbonilo C3-12, grupos cicloalquilosulfonilo C3-12 y grupos cicloalquilosulfinilo C3-12, grupos arilo o heteroarilo de 5-12 miembros y grupos arilo o heteroarilo de 5-12 miembros;
grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, -CH2C(CH3)(CH3)(OH), grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, propilmetileno, grupo ciclopropilmetilo, grupo bencílico, grupo trifluorometilo, grupo aminometilo, grupo hidroximetilo, grupo metoxi, grupo formilo, grupo metoxicarbonilo, grupo metilsulfonilo, grupo metilsulfinilo, grupo etoxi, grupo acetilo, grupo etanosulfonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo dimetil-amino, grupo dietilamino, grupo dimetil-aminocarbonilo y grupo dietil-aminocarbonilo; N(CH3)2, NH(CH3), -CH2CF3 , -CH2CH2CF3 , -CH2CH2 F, -CH2CH2S(= O)2CH3, -CH2CH2CN,
Figure imgf000014_0001
-CH2CH(OH)(CH3)2, -CH2CH(F)(CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 , -CH2CH2CH2OCH3 , -CH2CH2N(CH3)2, -S(=O)2CH3, -CH2CH2S(= O)2CH3,
Figure imgf000015_0001
Ċ
Figure imgf000016_0001
20
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y grupo fenilo, grupo tiazolilo, grupo bifenilo, grupo naftilo, grupo ciclopentil, grupo furilo, grupo 3-pirrolinilo, grupo pirrolidinilo, 1,3-dioxolano, grupo pirazolilo, grupo 2-pirazolina-ilo, grupo pirazolidinilo, grupo imidazolilo, grupo oxazolilo, grupo tiazolilo, grupo 1,2,3-oxadiazolilo, grupo 1,2,3-triazolilo, grupo 1,2,4-triazolilo, grupo 1,3,4 tiadiazolilo, grupo 4H-piranilo, grupo piridinilo, grupo piperidinilo, 1,4-dioxan, grupo morfolinilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo piperazinilo, grupo 1,3,5-tritianilo, grupo 1,3,5-triazinilo, grupo benzofuranilo, grupo benzotienilo, grupo indolilo, grupo benzimidazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo purinilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolinilo, grupo cinnolinilo o grupo quinoxalinilo;
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El término “farmacéuticamente aceptable” utilizado en el presente documento hace referencia al/a los compuesto(s), material(es), composición/composiciones y/o forma(s) de dosificación adecuados dentro del ámbito de los juicios médicos fiables para ser utilizados en contacto con los tejidos humanos y animales sin que presenten toxicidad, irritación o reacciones alérgicas excesivos u otros problemas o complicaciones y que presenten una relación beneficio/riesgo razonable.
El término “sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) 11” hace referencia a la o las sales del o de los compuestos de acuerdo con la presente invención que se preparan a partir del o de los compuestos con un grupo sustitutivo específico de acuerdo con la presente invención y un ácido o base relativamente no tóxico. Si algún compuesto de acuerdo con la presente invención contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede añadir una cantidad adecuada de base en su solución pura o disolvente inerte apropiado para que entre en contacto con dicho compuesto en forma neutra para generar una sal de adición de base. La o las bases farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amonio orgánico o magnesio o sales similares. Si algún compuesto de acuerdo con la presente invención contiene un grupo funcional relativamente básico, se puede añadir una cantidad adecuada de ácido en su solución pura o un disolvente inerte apropiado para entrar en contacto con dicho compuesto en forma neutra para generar una sal de adición de ácido. Los ejemplos de sal o sales farmacéuticamente aceptables incluyen la o las sales ácidas inorgánicas que incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, carbonato, bicarbonato, fosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato, fosfato de dihidrógeno, sulfato, bisulfato, ácido hidroyódico, fósforo, etc. y la o las sales de ácido orgánico que incluye(n) ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, etc. y también la o las sales de aminoácidos (como arginina), así como la o las sales de ácidos orgánicos como ácido glucurónico (véase Berge et al.,"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)). Algunos componentes específicos de acuerdo con la presente invención contienen un grupo o grupos funcionales básicos y ácidos y, por tanto, pueden ser transformados en cualquier sal de adición básica o ácida.
Preferiblemente, la sal entra en contacto con la base o el ácido de una manera convencional antes de que los compuestos parentales sean separados para regenerar la forma neutra de los compuestos. Las diferencias existentes entre los compuestos en forma parental y en la forma de varias sales residen en ciertas propiedades físicas, por ejemplo, diferencias en la solubilidad en disolvente polar.
La o las “sales farmacéuticamente aceptables” utilizadas en el presente documento son el o los derivados del compuesto de acuerdo con la presente invención, en donde dicho o dichos compuestos parentales son modificados por medio de la salificación con ácido o la salificación con base. Los ejemplos de sal o sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, sal o sales ácidas inorgánicas o sal ácida orgánica de grupo básico como amina y el metal alcalino o la o las sales orgánicas de grupo ácido como el ácido carboxílico, etc. La o las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no toxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario del compuesto parental, por ejemplo, las sales formadas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. La o las sales no tóxicas convencionales incluyen, entre otras, las sales derivadas del ácido inorgánico y del ácido orgánico que es seleccionado entre ácido 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietano sulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, radical bicarbonato, carbonato, ácido cítrico, ácido edético, ácido etano disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido hidroyódico, hidroxilo, ácido hidroxi-naftoico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido dodecil sulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metano sulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, ácido poligalacturónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido subacético, ácido succínico, ácido sulfámico, ácido sulfanílico, ácido sulfúrico, tanino, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico.
La sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la presente invención puede ser sintetizada con uno o diferentes métodos químicos convencionales a partir de los compuestos parentales que contienen uno o varios grupos ácidos o básicos. Generalmente, los métodos para preparar dicha sal son como se describe a continuación: en agua o en disolvente orgánico o en una mezcla de los mismos, estos compuestos en la forma de ácido libre o de base reaccionan con una base o un ácido apropiados en estequiometría. Normalmente, es preferible seleccionar un medio no acuoso, como éter, acetato etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Además de la forma de sal, el o los compuestos proporcionados de acuerdo con la presente invención incluyen también la forma de profármaco. El profármaco de uno o varios compuestos descritos en el presente documento puede experimentar fácilmente un cambio químico bajo condiciones fisiológicas para transformarse en el o los compuestos de acuerdo con la presente invención. Además, el profármaco puede ser transformado en el o los compuestos de acuerdo con la presente invención a través de un método químico o bioquímico en un ambiente in-vivo.
Algunos compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en la forma de no solvatación o de solvatación, incluyendo la forma de hidrato. En general, la forma de solvatación y la forma de no solvatación son equivalentes entre sí y ambas están cubiertas en el alcance de la presente invención. Algunos compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en la forma de policristal o de amorfismo.
Algunos compuestos de acuerdo con la presente invención pueden contener átomos de carbono asimétricos (centro óptico) o doble enlace. El racimo, el diastereoisómero, el isómero geométrico y el isómero único están todos cubiertos en el alcance de la presente invención.
El método gráfico para los compuestos puros de racemato, doble no racémica y no racémica o antípoda procede de Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62:114-120. 1985, 62: 114-120. A menos que se indique lo contrario, la cuña y la línea de puntos se utilizan para indicar la configuración absoluta de un estereocentro. Si dichos componentes contienen aquí un doble enlace olefínico u otro centro de geometría asimétrica, deberán incluir isómeros geométricos de E y Z. De manera similar, todas las formas tautoméricas quedarán cubiertas en el alcance de la presente invención.
El o los componentes de acuerdo con la presente invención pueden presentarse en la forma de isómero o estereoisómero geométrico específico. Todos estos compuestos propuestos por la presente invención, incluidos los isómeros cis- y trans-, enantiómeros (-)- y (+)-, enantiómeros (R)- y (S)-, diastereoisómero, (D)-isómero, (L)- isómero y sus mezclas racémicas y otras mezclas, por ejemplo, la mezcla enriquecida en enantiómero o no enantiómero, quedan todos cubiertos por el alcance de la presente invención. El grupo de sustitución tal como el alquilo puede contener otros átomos asimétricos. Todos estos isómeros y sus mezclas quedan cubiertos en del alcance de la presente invención.
La síntesis quiral o el reactivo quiral u otras técnicas de rutina pueden utilizarse para la preparación de los isómeros (R)- y (S)-, así como de los isómeros D y L con actividad óptica. Si se desea un enantiómero de algún compuesto de acuerdo con la presente invención, puede prepararse a través de la síntesis asimétrica o del efecto de derivatización del reactivo auxiliar quiral, en donde la mezcla preparada de no-enantiómero está separado y el grupo auxiliar se divide para proporcionar el enantiómero necesario. O, si una molécula contiene un grupo funcional básico (por ejemplo, amino) o un grupo ácido funcional (por ejemplo, carboxilo), puede formar la sal del no enantiómero con un ácido o una base apropiada con actividad óptica antes de que el no enantiómero sea separado mediante el proceso de cristalización fraccionada o la cromatografía generalmente conocida por aquellos expertos en la técnica y luego recuperado para obtener el enantiómero puro. Además, la separación del enantiómero y el no enantiómero se completa normalmente mediante cromatografía, que utiliza la fase estacionaria quiral y se combina necesariamente con el método de derivación química (por ejemplo, se utiliza una amina para producir carbamato).
El o los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden contener una proporción no natural de isótopos de uno o más átomos que constituyen el compuesto, por ejemplo, se puede utilizar el compuesto marcado con isótopo radiactivo, como tritio (3H), 1-125 (125l) o C- 14(14C). Todas las transformaciones de la composición del isótopo de un compuesto de acuerdo con la presente invención quedarán, independientemente de si es radiactivo o no, cubiertas en el alcance de la presente invención.
El término “portador farmacéuticamente aceptable” hace referencia a cualquier preparación o medio portador que pueda suministrar una dosis efectiva de sustancia activa de acuerdo con la presente invención, que no interfiera con la actividad biológica de la sustancia activa y que no provoque ningún efecto tóxico ni secundario en el huésped o paciente. Los portadores representativos incluyen agua, aceite, vegetales y mineral, pasta, base de loción y base de ungüento, etc. Dichas bases incluyen agente de suspensión, taquificante y potenciador transdérmico, etc. Sus preparaciones son conocidas por los técnicos en cosmética, en el sector de artículos de cuidado personal y en el sector farmacéutico parcial. Para obtener más información con respecto a los portadores, se recomienda consultar la siguiente referencia: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)", cuyo contenido se incorpora en la presente patente mediante referencia.
El término “excipiente” normalmente hace referencia a portadores, diluyentes y/o medios necesarios para preparar composiciones farmacéuticas efectivas.
Con respecto a un medicamento o a un agente farmacológico activo, el término “dosis efectiva” o “dosis terapéuticamente efectiva” hace referencia al nivel de un medicamento o agente que no es tóxico, pero sí adecuado para obtener el efecto esperado. Con respecto a la forma de dosificación oral en la presente invención, la “dosis efectiva” de una sustancia activa de la composición se refiere al nivel necesario para lograr el efecto esperado en el caso de que exista una combinación con otra sustancia activa. La determinación de dicha dosis efectiva varía según la persona, dependiendo de la edad del receptor y de las condiciones generales, así como de la sustancia activa específica. La dosis efectiva apropiada individual puede determinarse de acuerdo con los experimentos de rutina efectuados por parte de los expertos en la técnica.
Los términos “ingrediente activo”, “agente terapéutico”, “sustancia activa” o “agente activo” hacen referencia a una entidad química que puede curar efectivamente un trastorno, una enfermedad o un síntoma elegidos como objetivo.
El término “sustituido” hace referencia al hecho de que uno o varios átomos de hidrógeno que se unen a un átomo específico son sustituidos por grupos de sustitución que incluyen deuterio o las variantes de hidrógeno siempre que el estado de valencia del átomo específico sea normal y el compuesto obtenido tras la sustitución sea estable. Si el grupo de sustitución es un grupo cetona (es decir, =O), significa que dos átomos de hidrógeno son sustituidos. La sustitución de cetona no se producirá en un grupo arilo. El término “opcionalmente sustituido” hace referencia a que puede ser sustituido o no sustituido opcionalmente. A menos que se especifique lo contrario, el tipo y el número del grupo de sustitución son aleatorios partiendo de una base químicamente alcanzable.
En el caso de que aparezca alguna variable (por ejemplo, R) más de una vez en la composición o en la estructura de un compuesto, su definición será independiente en cada caso. Por ejemplo, si un grupo es sustituido por 0-2 R, dicho grupo puede ser opcionalmente sustituido por hasta dos R y cada uno de ellos puede ser seleccionado independientemente en cada caso. Además, cualquier combinación de grupos de sustitución y/o sus variantes puede tan solo ser aceptable si dicha combinación puede proporcionar un compuesto estable.
Si se selecciona una variable de ellas entre las que tienen un enlace sencillo, significa que los dos grupos a los que se vincula están conectados de manera directa, por ejemplo, el enlace sencillo de “L” en “A-L-Z” denota una estructura de A-Z.
Si el enlace de un grupo de sustitución puede ser entrecruzado con dos átomos de un anillo, dicho grupo de sustitución puede vincularse con cualquier átomo del anillo. Si no se especifica el grupo de sustitución enumerado en lo que respecta al átomo que debe enlazarse con un compuesto cubierto por la fórmula general de una estructura química pero no mencionado específicamente, dicho grupo de sustitución puede vincularse con cualquier átomo del mismo. Cualquier combinación de los grupos de sustitución y/o sus variantes tan solo puede ser aceptable si dicha combinación puede proporcionar un compuesto estable, por ejemplo, la unidad estructural
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indica que puede sustituir cualquier posición del grupo ciclohexil o ciclo-dieno.
Los grupos de sustitución de los radicales alquílicos y heteroalquílicos suelen denominarse “sustituyentes alquilo”. Estos pueden ser seleccionados, entre otros, entre uno o más de los siguientes grupos: -R’,-OR’,=O, = NR’,= N-OR’,-NR’R", -SR’, halógeno, -SiR'R" R’’’ OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2 R’, -CONR'R", -OC(O)NR’R’’, ~NR’’C(O)R’, NR’C(O)NR’’R’’’, -NR’’C(O)2R’, -NR -C(NR’R’’R’’’) =NR’’’’, NR’’’’C(NR’R’’)NR’’’, -S(O)2R’, -S(O)2NR'R", NR"SO2R’, -CN, -NO2 , -N3 , -CH(Ph)2 y grupos fluoro(Ci-C4) alquilo. El número de grupos de sustitución es 0~ (2m ’+1), donde m’ es el número total de átomos de carbono en estos radicales atómicos. Los R’, R", R’’’, R’’’’ y P...se seleccionan independientemente y preferentemente entre hidrógeno, los grupos heteroalquilo sustituidos o no sustituidos, los grupos arilo sustituidos o no sustituidos (por ejemplo, aquellos sustituidos por 1-3 átomos de halógeno), los grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, los grupos alcoxi, los radicales tioalcoxi o los grupos aralquilo. Si un compuesto de acuerdo con la presente invención contiene más de un grupo R, por ejemplo, cada grupo es seleccionado de manera independiente como si fuera cualquiera de más de un R’,R", R’’’,R’’’’ y R.... Si R’ y R’’ se unen con el mismo átomo N, pueden formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros con dicho átomo N, por ejemplo, -NR'R" incluye, pero no se limita a 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. Según la discusión antes mencionada del grupo de sustitución, aquellos expertos en la técnica pueden entender que el término “grupo alquilo” pretende incluir los grupos formados por los átomos de carbono enlazados con grupos no hidrógenos, por ejemplo, los alquilos halogenados (por ejemplo, -CF3 , -CH2CF3) y los grupos acilo (por ejemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, etc).
Al igual que dichos grupos de sustitución de los grupos alquilo, los grupos de sustitución de los grupos arilo y los grupos heteroarilo se denominan generalmente como “sustituyentes arilo” y se seleccionan entre, por ejemplo, -R',-OR',-NR'R", -SR' -halógeno, -SiR'R" R'", OC(O)R', -C(O)R, -CO2 R', -CONR'R", - O C(O)NR'R'', -NR'C(O)R' NR,C(O)NR''R''',-NR''C(O)2R', -NR'''''-C(NR'R"R''')=NR"", NR''''C(NR'R'')=NR'', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', NR''SO2 R', -CN, -NO2 , -N3 , -CH(Ph)2 , grupos fluoro(C1-C4) alcoxi y grupos fluoro-(C1-C4) alquilo. El número de grupos de sustitución está en el rango de entre 0 y el número total de valencias abiertas del anillo aromático, en donde R', R", R''', R"" y R...son seleccionados respectivamente y de manera independiente entre hidrógeno, los grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, los grupos heteroalquilo sustituidos o no sustituidos, los grupos arilo sustituidos o no sustituidos y los grupos heteroarilo sustituidos o no sustituidos. Si un compuesto de acuerdo con la presente invención contiene más de un grupo R, por ejemplo, cada grupo R se selecciona de manera independiente como si fuera cualquiera de más de un R', R'', R''', R”” y R....
Los dos grupos de sustitución en dos átomos adyacentes del grupo arilo o del grupo heteroarilo pueden ser sustituidos por un grupo con la fórmula general -T-C(O)-(CRR')q-U-, en donde T y U son seleccionados respectivamente y de manera independiente entre -NR-, CRR'- o enlace sencillo y q es un entero de entre 0 y 3. Como alternativa, los dos grupos de sustitución en dos átomos adyacentes del grupo arilo o del grupo heteroarilo pueden ser reemplazados por un grupo de sustitución con la fórmula general -A(CH2)r B-, en donde A y B son seleccionados respectivamente y de manera independiente entre -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2NR' -o enlace sencillo y r es un entero de entre 1 y 4. De manera opcional, un enlace sencillo en el nuevo anillo formado de esta forma puede ser reemplazado por un enlace doble. Como alternativa, los dos grupos de sustitución en dos átomos adyacentes del grupo arilo o del grupo heteroarilo pueden ser reemplazados por un grupo de sustitución con la fórmula general -A(CH2)r B-, en donde s y d son enteros de entre 0 y 3 seleccionados respectivamente y de manera independiente, X es -O-,-NR', -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -S(O)2NR'-. Los grupos de sustitución R, R', R" y R"' se seleccionan respectivamente y de manera independiente entre el hidrógeno preferente y los grupos alquilo (C1-C6) sustituidos o no sustituidos.
A menos que se especifique lo contrario, los términos “elemento halogenante” o “halógeno” hacen referencia a un átomo de fluor, de cloro, de bromo o de yodo por sí mismo o como parte de otro grupo de sustitución. Además, el término “grupo alquilo halogenado” hace referencia a los grupos alquilo monohalogenados y polihalogenados. Por ejemplo, el término “grupo halo-alquilo (C1-C4)” incluye, entre otros, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutil y 3-bromopropil, etc.
Los ejemplos de grupos alquilo halogenado incluyen, entre otros, el grupo trifluorometilo, el grupo triclorometil, el grupo pentafluoroetil y el grupo pentaclorofenol etilo. El “grupo alcoxi” denota los grupos alquilo antes mencionados con un número específico de átomos de carbono unidos por un puente de oxígeno. Los grupos alcoxi C1-6 incluyen aquellos de C1 C2 , C3 , C4 , C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, entre otros, grupos metoxi, etoxi, n-butoxi, isobutoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi y S-pentiloxi. El “grupo cicloalquilo” incluye grupos de anillo saturado, por ejemplo, los grupos ciclopropil, ciclobutil o ciclopentil. El grupo cicloalquilo 3-7 incluye aquellos de C3 , C4 , C5 , C6 y C7. El “grupo alquenilo” incluye las cadenas de hidrocarbilos lineales o ramificadas, en donde cualquier punto estable de la cadena cuenta con uno o más enlaces dobles carbono-carbono, por ejemplo, los grupos vinilo y alilo.
El término “halógeno” o “elemento halógeno” se refiere al flúor, al cloro, al bromo y al yodo.
A menos que se especifique lo contrario, el término “hetero” hace referencia a un heteroátomo o a un radical de heteroátomo (es decir, un radical atómico que contiene un heteroátomo), incluyendo los átomos excepto el carbono (C) y el hidrógeno (H) y sus radicales atómicos, por ejemplo, O, N, S, Si, Ge, Al, B, -S-, = O, =S, -C(=O) O -, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(= O), -S(=O)2- y cualquiera seleccionado de entre los sustituidos -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(= O)2N(H)- o -S(=O)N(H)-.
A menos que se especifique lo contrario, el “anillo” denota un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocicloalquilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo heterocíclico alquilo, grupo arilo o heteroarilo. El denominado anillo incluye monociclo, anillo vinculado, espiro-anillo, anillo doble o anillo en puente. El número de átomos en el anillo es definido generalmente como el número de miembros del anillo, por ejemplo, un “anillo de 5-7 miembros” quiere decir que este contiene 5-7 átomos para formar el anillo. A menos que se especifique lo contrario, este anillo contiene opcionalmente 1 -3 heteroátomos. De este modo, el “anillo de 5-7 miembros” incluye, por ejemplo, el grupo fenilpiridina y el grupo piperidinilo. En cambio, el término “anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros” incluye el grupo piridilo y el grupo piperidinilo en lugar del grupo fenilo. El término “anillo” incluye el sistema de anillo que contiene al menos un anillo, en el que cada “anillo” se ajusta de manera independiente a la definición antes mencionada.
A menos que se especifique lo contrario, el término “heterociclo” o “grupo heterociclo” hace referencia a un monociclo, biciclo y triciclo que contiene heteroátomos o radical de heteroátomo. Estos pueden ser saturados, parcialmente saturados o insaturados (aromáticos) y consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente entre N, O y S, en donde cualquiera de los heterociclos antes mencionados puede condensarse junto con el anillo de benceno para formar un biciclo. Los heteroátomos N y S pueden ser opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p). El átomo N puede ser sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro grupo de sustitución ya definido en la patente). El hetero-anillo puede vincularse al grupo lateral de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Si el compuesto generado es estable, dicho heterociclo de acuerdo con la presente invención puede experimentar una sustitución en el átomo C o el átomo N y el átomo N en el heterociclo puede ser opcionalmente cuaternizado. Un esquema preferido es aquel en el que los átomos no serán adyacentes si el número total de átomos S y O en el heterociclo es superior a 1. Otro esquema preferido es que el número total de S y O en el heterociclo no será superior a 1. Tal y como se emplea en la presente invención, el término “grupo heterocíclico aromático” o “grupo heteroarilo” hace referencia a los anillos aromáticos con monociclos o biciclos estables de 5, 6 ó 7 miembros o a los grupos heterocíclicos de 7, 8, 9 ó 10 miembros. Puede contener átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de N, O y S seleccionados de manera independiente entre N, O y S. El átomo N puede ser sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro grupo de sustitución ya definido en la patente). Los heteroátomos N y S pueden ser opcionalmente oxidados (es decir, NO y S(O)p). Merece la pena señalar que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no será superior a 1. Los anillos en puente también están cubiertos por la definición de heterociclo. Uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) formarán un anillo en puente cuando dos átomos C o átomos N no adyacentes sean vinculados. Los anillos en puente preferidos incluyen, entre otros: un átomo C, dos átomos C, un átomo N, dos átomos N y un grupo C-N. Cabe señalar que un puente siempre convierte un anillo monociclo en un triciclo. El grupo de sustitución del anillo también puede estar ubicado en el puente.
Los ejemplos de compuestos heterocíclicos incluyen, entre otros, al grupo acridinilo, grupo azocina, grupo benzimidazolilo, grupo benzofuranilo, grupo mercaptobenzofuranilo, grupo mercaptobenzofenilo, grupo benzoxazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzotriazolilo, grupo benzotetrazolilo, grupo benzoisoxazolilo, grupo benzoisotiazol, grupo benzimidazolilo, grupo carbazolilo, grupo 4a H- carbazolilo, grupo carbolino, grupo cromanilo, cromeno, cinnolinilo, grupo cinnolinilo decahidroquinolilo, grupo 2H,6H-1,5,2-ditiazina, dihidro-furo [2,3-b] tetrahidrofurano, grupo furilo, grupo furazanilo, grupo imidazolidinilo, grupo imidazolinilo, grupo imidazolilo, grupo 1 H-indazolilo, grupo indolenilo, grupo indolinilo, grupo indolizinilo, grupo indolilo, grupo 3H-indolilo, grupo isatino, grupo isobenzofurano, piranilo, grupo isoindolilo, grupo isoindolino, grupo isoindolilo, grupo indolilo, grupo isoquinolinilo, grupo isotiazolilo, grupo isoxazolilo, grupo metilenedioxi-fenilo, grupo morfolino, grupo naftiridinilo, grupo octahidroisoquinolinilo, grupo oxadiazolilo, grupo 1,2,3-oxadiazolilo, grupo 1,2,4-oxadiazolilo, grupo 1,2,5-oxadiazolilo, grupo 1,3,4-oxadiazolilo, grupo oxazolidinilo, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo oxindol, grupo pirimidinilo, grupo fenantridina, grupo fenantrolina, fenazina, fenotiazina, grupo xantina benzo, grupo fenoxazina, grupo ftalazinilo, grupo piperazinilo, grupo piperidinilo, grupo piperidonilo, grupo 4-piperidonilo, grupo piperonilo, grupo pteridinilo, grupo purinilo, grupo piranilo, grupo pirazolilo, grupo pirazolidinilo, grupo pirazolinilo, grupo pirazolilo, grupo piridazinilo, piridina-oxazol, piridina-imidazol, piridina-tiazol, grupo piridinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirrolidinilo, grupo pirrolinilo, grupo 2H-pirrolilo, grupo pirrolilo, grupo pirazolilo, grupo quinazolinilo, grupo quinolinilo, grupo 4H-quinolizinilo, grupo quinoxalinilo, grupo quinuclidinilo, grupo tetrahidrofuranilo, grupo tetrahidroisoquinolinilo, grupo tetrahidroquinolinilo, grupo tetrazolilo, grupo 6H-1,2,5-tiadiazolilo, grupo 1,2,3-tiadiazolilo, grupo 1,2,4-tiadiazolilo, grupo 1,2,5-tiadiazolilo, grupo 1,3,4-tiadiazolilo, grupo tiantrenilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo tienilo, grupo tienilo, grupo tieno oxazolilo, grupo tienilo-tiazolilo, grupo tienilo-imidazolilo, grupo tienilo, grupo triazinilo, grupo 1,2,3-triazolilo, grupo 1,2,4-triazolilo, grupo 1,2,5-triazolilo, grupo 1,3,4-triazolilo y grupo xantenilo. También se incluyen los compuestos de anillo condensado y los compuestos espiro.
A menos que se especifique lo contrario, el término “grupo hidrocarbilo” o su concepto inferior (por ejemplo, alquilo, alquitrán, alquilo y fenilo, etc.) denota un radical de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico o una combinación formada por el mismo o como parte de otro grupo de sustitución. Puede ser totalmente saturado, monoinsaturado o polinsaturado, puede ser monosustituido, disustituido o polisustituido, puede ser univalente (por ejemplo, grupo metilo), divalente (por ejemplo, grupo metileno) o multivalente (por ejemplo, metina), puede ser un radical de átomo divalente o multivalente con un número determinado de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C10, es decir, entre 1 y 10 átomos de carbono). El “grupo hidrocarbilo” incluye, entre otros, el grupo alifático y el grupo aromático. Dicho grupo alifático incluye cadenas y anillos, específicamente incluyendo, entre otros, el grupo alquilo, el grupo alquenilo y el grupo alquinilo. Dicho grupo aromático incluye, entre otros, el grupo aromático de 6-12 miembros, por ejemplo, benceno y naftalina, etc.
En algunas realizaciones, el término “grupo alquilo” denota un radical atómico lineal o ramificado o la combinación de los mismos. Puede ser totalmente saturado, monoinsaturado o poliinsaturado y puede ser radical atómico divalente y multivalente. Los ejemplos de radical atómico saturado incluyen, entre otros, los homólogos o isómeros de radicales tales como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo isopropilo, el grupo n-butilo, el grupo terc-butilo, el grupo isobutilo, el grupo sec-butilo, el grupo isobutilo, el grupo ciclohexilo, el grupo (ciclohexilo) metilo, el grupo ciclopropilmetilo y el grupo n-pentilo, el grupo n-hexilo, el grupo n-heptilo y el grupo n-octilo, etc. El grupo alquilo insaturado comprende uno o más enlaces dobles o enlaces triples y sus ejemplos incluyen, entre otros, el grupo etenilo, el grupo 2-propenilo, el grupo butenilo, el grupo crotilo, el grupo 2-isopentenilo, el grupo 2- (butadienilo), el grupo 2,4-pentadienilo, el grupo 3-(1,4-pentadienilo), el grupo etinilo, el grupo 1- y 3- propinilo, el grupo 3-butinil y sus homólogos e isómeros.
A menos que se especifique lo contrario, el término “grupo heterohidrocarbilo” o su concepto inferior (por ejemplo, el grupo heteroalquilo, el grupo heteroalquenilo, el grupo heteroalquinilo y el grupo heteroarilo, etc.) denota un radical de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico estable o una combinación formada por el mismo o en combinación con otro término y consiste en un número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el término “grupo heteroalquilo” denota un radical de hidrocarburo lineal, ramificado estable o una combinación formada por el mismo o en combinación con otro término y consiste en un número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización típica, el heteroátomo es seleccionado entre B, O, N y S, en donde los átomos N y S son opcionalmente oxidados y el heteroátomo N es opcionalmente cuaternizado. Los heteroátomos B, O, N y S pueden estar ubicados en cualquier posición interna del grupo heterohidrocarbilo (incluidas todas las posiciones excepto aquella en la que el grupo hidrocarburo está vinculado). Los ejemplos incluyen, entre otros, -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2 , -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3 , -CH=CH-O-CH3 , -CH2-CH=N- OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. No más de dos heteroátomos son consecutivos, por ejemplo, CH2-NH-OCH3.
El término “grupo alcoxi”, “grupo alquilamino” y “grupo alquiltio” (grupo tioalcoxi) es una expresión idiomática y hace referencia a aquellos grupos alquilo vinculados a otras partes de la molécula vía átomo O, grupo amino o átomo S.
A menos que se especifique lo contrario, los términos “grupo cíclico hidrocarburo”, “grupo heterocíclico hidrocarburo” o sus conceptos inferiores (por ejemplo, grupo arilo, grupo heteroarilo, grupo cicloalquilo, grupo heterocicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterocicloalquenilo, grupo cicloalquinilo y grupo heterocíclico alquinilo, etc.) denotan respectivamente el “grupo hidrocarburo” cíclico y el “grupo hetero hidrocarburo” por sí mismos o en combinación con otros términos. Además, en lo que respecta a los grupos hetero hidrocarburo o grupos heterocíclicos hidrocarburo (por ejemplo, el grupo heteroalquilo y el grupo heterocíclico alquilo), el heteroátomo puede ocupar otras posiciones, excepto aquella en la que el heteroanillo se enlaza con la molécula. Los ejemplos de grupo cicloalquilo incluyen, entre otros, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo 1-ciclohexenilo, el grupo 3-ciclohexenilo y el grupo cicloheptilo, etc. Los ejemplos no restrictivos de grupo heterocíclico incluyen el grupo 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), el grupo 1 -piperidinilo, el grupo 2-piperidinilo, el grupo 3- piperidinilo, el grupo 4-morfolinilo, el grupo 3-morfolinilo, el grupo tetrahidrotiofeno-2-ilo, el grupo tetrahidrofurano-3-ilo, el grupo tetrahidrotiofeno-2-ilo, el grupo tetrahidrotiofeno-3-ilo, el grupo 1 -piperazinilo y el grupo 2- piperazinilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término “grupo arilo” denota un sustituto aromático poliinsaturado y puede ser monosustituido, disustituido o polisustituido. Puede ser monocíclico o policíclico (preferiblemente de 1 a 3 anillos) y puede ser condensado o enlazado covalentemente. El término “grupo heteroarilo” hace referencia al grupo arilo (o anillo) que contiene entre uno y cuatro heteroátomos. En una realización demostrativa, el heteroátomo es seleccionado entre B, O, N y S, en donde los átomos N y S son opcionalmente oxidados y el heteroátomo N es opcionalmente cuaternizado. El grupo heteroarilo puede vincularse a otra parte de la molécula a través del heteroátomo. Las realizaciones no restrictivas del grupo arilo o el grupo heteroarilo incluyen el grupo fenilo, el grupo 1- naftilo, el grupo 2-naftilo, el grupo 4-bifenilo, el grupo 1-pirrolilo, el grupo 2-pirrolilo, el grupo 3-pirrolilo, el grupo 3- pirazolilo, el grupo 2-imidazolilo, el grupo 4-imidazolilo, el grupo pirazinilo, el grupo 2-oxazolilo, el grupo 4-oxazolilo, el grupo 2-fenilo-4-oxazolilo, el grupo 5-oxazolilo, el grupo 3-isoxazolilo, el grupo 4-isoxazolilo, el grupo 5-isobutilo oxazolilo, el grupo 2-tiazolilo, el grupo 4-tiazolilo, el grupo 5-tiazolilo, el grupo 2-furilo, el grupo 3-furilo, el grupo 2- tienilo, el grupo 3-tienilo, el grupo 2-piridilo, el grupo 3-piridilo, el grupo 4-piridilo, el grupo 2-pirimidinilo, el grupo 4- pirimidinilo, el grupo 5-benzotiazolilo, el grupo purinilo, el grupo 2-benzimidazolilo, el grupo 5-indolilo, el grupo 1-isoquinolilo, el grupo 5-isoquinolinilo, el grupo 2-quinoxalinilo, el grupo 5-quinoxalinilo, el grupo 3-quinolilo y el grupo 6-quinolilo. Cualquiera de los grupos de sustitución de anillo arilo y heteroarilo antes mencionados se seleccionan entre el grupo de sustitución aceptable según se describe a continuación.
El grupo arilo a utilizar en combinación con otro término (por ejemplo, grupo ariloxi, grupo ariltio y grupo aralquilo) incluye el grupo arilo y el anillo heteroarilo tal y como se han definido anteriormente. Por tanto, el término “grupo aralquilo” incluye los radicales por medio de los cuales el grupo arilo se vincula al grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo, etc.), incluyendo aquellos grupos alquilo cuyo átomo C (por ejemplo, metileno) es reemplazado por un átomo O, por ejemplo, el grupo fenoximetilo, el grupo 2-piridiloxi metil-3-(1 -naftiloxi) propilo, etc.
El término “grupo saliente” hace referencia a un grupo funcional o a un átomo que puede ser reemplazado por otro grupo funcional o átomo por medio de una reacción de sustitución (por ejemplo, reacción de sustitución nucleófila). Por ejemplo, entre los grupos salientes representativos se pueden mencionar triflato; cloro, bromo y yodo; grupos sulfonato como mesilato, tosilato, brosilato, p-toluenesulfonato, etc.; grupos aciloxi como grupo acetoxi y grupo trifluoroacetilo, etc.
El término “grupo protector” incluye, entre otros, al “grupo protector de amino”, al “grupo protector de hidroxi” o al “grupo protector de mercapto”. El término “grupo protector de amino” hace referencia a los grupos protectores adecuados para prevenir reacciones secundarias en la posición del nitrógeno amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, entre otros: el grupo formilo; los grupos acilo como el grupo alcanoilo (por ejemplo, el grupo acetilo, el grupo tricloroacetilo o el grupo trifuloroacetilo); el grupo alcoxicarbonilo, como el terc-butoxycarbonilo (Boc); los grupos arilmetoxicarbonilo como el benziloxicarbonilo (Cbz) y el 9-fluorenilo metoxicarbonilo (Fmoc); el grupo arilmetilo, como el grupo bencilo (Bn), el grupo tritilo (Tr), el grupo 1,1 -di- (4’ -metoxifenilo) metilo; los grupos sililo, como el grupo trimetilsililo (TMS) y el terc-butildimetilsililo (TBS), etc. El término “grupo protector de hidroxi” hace referencia a los grupos protectores adecuados para prevenir la reacción secundaria del grupo hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, entre otros: los grupos alquilo, como el grupo metilo, el grupo etilo y el grupo t-butilo; los grupos acilo, como los grupos alcanoilo (por ejemplo, el grupo acetilo); los grupos arilmetilo, como el bencilo (Bn), el grupo p-metoxibencilo (PMB), el 9-fluorenil-metilo (Fm) y el grupo difenilmetilo (bencidrilo, DPM); los grupos sililo, como el grupo trimetilsililo (TMS) y el terc-butildimetilsililo (TBS), etc.
El (los) compuesto(s) de acuerdo con la presente invención puede(n) prepararse mediante diversos métodos de síntesis conocidos por los expertos en la técnica, entre los que se incluyen las siguientes realizaciones, las formas de implementación formadas por ellas con otros métodos de síntesis química y los reemplazos equivalentes y conocidos por los expertos en la técnica. Las reivindicaciones preferidas incluyen, entre otros, los ejemplos de acuerdo con la presente invención.
Todos los disolventes utilizados en la presente invención están comercialmente disponibles y pueden utilizarse directamente sin ser precisa ninguna purificación adicional. La presente invención emplea las siguientes abreviaturas: aq, que significa agua; HATU, que significa O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N, N, N’,N’-tetrametiluronio hexafluorofosfato; EDC, que significa N-(3-dimetilaminopropilo) -N'- hidroclorido etilcarbodimida; m-CPBA, que significa 3-ácido cloroperoxibenzoico; eq, que significa cantidad equivalente e igual; CDI, que significa carbonildiimidazol; DCM, que significa diclorometano; EP, que significa éter de petróleo; DIAD, que significa disopropil azodicarboxilato; DMF, que significa N, N-dimetilformamida; DMSO, que significa dimetilsulfóxido; EtOAc, que significa acetato de etilo; EtOH, que significa etanol; MeOH, que significa metanol; CBz, que significa benciloxicarbonilo, es decir, un grupo protector de la amina; BOC, que significa terc-carbonilo, es decir, un grupo protector de la amina; HOAc, que significa ácido acético; NaCNBH3, que significa cianoborohidruro de sodio; r.t., que significa temperatura ambiente; O/N, que significa durante una noche; THF, que significa tetrahidrofurano; BOC2O, que significa di-terc-butilo dicarbonato; TFA, que significa trifluoroacetato; DIPEA, que significa diisopropiletilamina; SOCl2, que significa cloruro de tionilo; CS2 , que significa disulfuro de carbono; TsOH, que significa ácido p-toluenosulfónico; NFSI, que significa N-fluorodi(benzenesulfonyl)amine; NCS, que significa 1-cloro pirrolidina-2,5-dicetona; n-Bu4NF, que significa fluoruro de tetra(n-butil)amonio; iPrOH, que significa 2-propanol; mp, que hace referencia al punto de fusión; LDA, que significa diisopropilamida de litio; Xantphos, que significa 4,5-bis (difenilfosfano) -9,9-dimetilxantenefino; Pd2(dba)3; que significa tris(dibencilideneacetona) dipalladio: DAST, que significa trifluoruro de dietilaminosulfuro; Pd(dppf)Cl2 , que significa 1,1 ’-bis(difenilfosfino) ferroceno; PCC, que significa clorocromato de piridinio; TsCI, que significa cloruro de toluenosulfonilo; Et3N, que significa trietilamina.
El/los compuesto(s) se nombra(n) de manera manual o utilizando el software ChemDraw®. Los compuestos disponibles comercialmente se utilizan con los nombres del directorio de proveedores.
En comparación con las tecnologías existentes, el o los compuestos de acuerdo con la presente invención son eficientes con baja toxicidad y logran progresos obvios e incluso inesperados en lo que respecta a los factores como la actividad, el tiempo medio, la solubilidad y la farmacocinética y, por tanto, son más adecuados para preparar productos farmacéuticos.
DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES
Para describir la presente invención en más detalle, se proporcionan los siguientes ejemplos, aunque el alcance de la presente invención no se limita a ellos.
Ruta B
Figure imgf000028_0001
Realización 4
2-(5-((4-fluorofenoxi)pentil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazola-1,1-dióxido
Figure imgf000028_0002
Realización 4A
2-((2-cloropiridina-4-il) amino) etanol
Figure imgf000028_0003
Se agita la solución de 2,4-dicloropiridina (100g, 675,7mmol), trietilamina (136,7g, 1,35mol) y 2-aminoetanol (41,3g, 675,7mmol) en etanol (500ml) durante 72 horas a 100°C y luego se permite que se someta a evaporación rotativa para eliminar los disolventes. Luego se purifica el residuo a través de cromatografía en columna y se obtiene el compuesto base (aceite amarillo, 46g, rendimiento del 40%). 1H-NMR (CDCI3 , 400MHz) 5 7,90 (d, J= 5,8Hz, 1H), 6,49 (d, J=2,0Hz, 1H), 6,41 (dd, J=5,8, 2,0Hz, 1H), 5,17 (brs, 1H), 3,87 (t, J=5,1Hz, 2H), 3,31 (q, J=5,0Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 173 (M+1).
Realización 4B
2-cloro-N-(2-cloroetil) piridina-4-amino
Figure imgf000029_0001
Se disuelve la Realización 4A (5g, 28,9mmol) en el disolvente de mezcla de diclorometano y N,N-dimetilformamida (50ml/5ml) y luego se agrega por goteo el cloruro de tionilo (60ml) a esta solución de mezcla a 15°C antes de calentarla hasta los 40°C para que reaccione durante 16 horas. Luego se enfría el sistema hasta que alcanza la temperatura ambiente y se le echa agua helada (200ml). Luego se añade 1 mol/l de solución de NaOH acuosa para ajustar el valor del pH a 10. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (100ml x 6) y se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina (50ml) antes de secar con Na2SO4. Luego se filtra y se evapora para obtener el producto crudo. Luego se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (sólido blanco, 1,7g, rendimiento del 45%) y se reciclan las materias primas (sólido blanco, 2,0g). LCMS (ESI) m/z: 191 (M+1).1H-NMR (CDCla, 400MHz) 57,99 (d, J=6,0Hz, 1H), 6,38-6,55 (m, 2H), 4,75 (brs, 1H), 3,67-3,78 (m, 2H), 3,55 (q, J= 5,5Hz, 2H).
Realización 4C
N-(2-cloroetil)-N-(2-cloropiridin-4-il) aminosulfonil terc-butil carbamato
Figure imgf000029_0002
Bajo la protección del gas N2 a 0°C, se agrega por goteo el isocianato de clorosulfonilo (2,7ml) a la solución de terc-butanol (3,4ml) en diclorometano (27ml). Una vez se completa la adición por goteo, se calienta la solución gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se continúa agitando durante 30 minutos para que se aclare. Se transfiere la solución al vacío a un embudo de presión constante para mezclarla con trietilamina (11,6ml). A continuación, bajo la protección a 0°C, se agrega por goteo la solución de mezcla antes mencionada en la solución de la Realización 4B (1,7g, 8,9mmol) en diclorometano (20ml). Una vez se finaliza la adición por goteo, se agita la solución durante 48 horas a 12°C antes de templarla con agua helada. Luego se extrae la fase acuosa con diclorometano (50ml x 4). Se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar para obtener el producto crudo (7g) del compuesto base que puede ser directamente utilizado sin necesidad de purificarlo más. 1H-NMR (CDCla, 400MHz) 58,45 (d, J =5,5Hz, 1H), 7,42 (d, J= 1,5Hz,1H), 7,34 (dd, J = 5,3, 1,8Hz, 1H), 4,32 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,67 (t, J=6,3Hz, 2H), 1,49 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z:370 (M+1).
Realización 4D
5-(2-cloropiridina-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-2-terc-carboxilatodebutilo-1,1 -dióxido
Figure imgf000030_0001
A 15°C, se añade polvo de K2CO3 (3,4g) a la solución de la Realización 4C (7g, producto crudo) en dimetiisulfóxido (30ml) y se agita durante 3 horas. Luego se vierte en 1L de agua y se filtra para obtener el sólido blanco. Se disuelve el sólido en diclorometano y luego se seca con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (2g, rendimiento del 69%). 1H-NMR (CDCh, 400MHz) 58,32 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,06-7,21 (m, 2H), 3,98-4,12 (m, 2H), 3,79-3,92 (m, 2H), 1,59 (s, 10H). LCMS (ESI) m/z: 334 (M+1).
Realización 4E
2-(2-cloropiridina-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000030_0002
Se añade clorhidrato de acetato de etilo (4mol/l, 40ml) a la solución de mezcla de la Realización 4D (1,9g, 5,69mmol) en acetato de etilo / metanol (40ml/ 4ml) y se agita durante 5 horas a 60°C. Después de remover la solución al vacío, se ajusta el valor pH del residuo con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta alcanzar un valor de 8. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (250ml x 3) y se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido blanco, 1,2g, 92%). 1H-NMR (CDCh, 400MHz) 5 8,29 (d, J=5,8Hz, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,00 (d, J=2,0Hz, 1H), 3,95-3,99 (m, 2H), 3,78-3,85 (m; 2H); LCMS (ESI) m/z: 234 (M+1).
Realización 4F
2-(piridini-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000030_0003
Se mezcla la Realización 4E (1,3g, 5,5mmol), Pd/C (100mg) y trietilamina (2ml) en metanol (30ml). Se agita esta mezcla durante 12 horas a 25°C antes de filtrar. Luego se retira el disolvente al vacío para obtener el compuesto base (3,8g, rendimiento del 100%) que puede utilizarse directamente sin necesidad de purificarlo en mayor medida.
1H-NMR (DMSO-ds, 400MHz) 8,75 (s, br, 1H), 8,68 (d, J=7,0Hz, 2H), 7,45 (d, J=7,0Hz, 2H), 4,08 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,64 (d, J=6,3Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 200 (M+1).
Realización 4G
1 -(5-bromopentil) oxi-4-fluorobenceno
Figure imgf000031_0001
Se añade K2CO3 (14,79g, 107mmol), KI (0,59g, 3,6mmol) y 1,5-dibromopentano (24,61g, 107mmol) a la solución de p-fluorofenol (4g, 35,68mmol) en acetona (40ml). Se agita la solución de mezcla durante 12 horas a 80°C. Luego se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo =10:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 6,6g, rendimiento del 70,8%). 1H-NMR (CDCl3 , 400MHz) 5 6,93-7,01 (m, 2H), 6,79-6,86 (m, 2H), 3,90-3,97 (m, 2H), 3,45 (t, J=6,8Hz, 2H), 1,94 (q, J= 7,2Hz, 2H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,60-1,68 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 262 (M+1).
Realización 4H
2-(5-((4-fluorofenoxi)pentil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000031_0002
A 0°C, se añade hidruro de sodio (6mg, 0,16mmol, 60% de contenido) a la solución de la Realización 4F (30mg, 0,15mmol) en N,N-dimetilformamida (2ml). Se mantiene inmóvil durante 30 minutos a 0°C. Luego se añade la solución de la Realización 4G (39,3mg, 0,15mmol) en N,N-dimetilformamida (1ml) a la solución de mezcla antes mencionada. Se agita durante 6 horas a 15°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidra antes de filtrar y evaporar. A continuación, se separan con HPLC para obtener el compuesto base (sólido blanco, 28mg, rendimiento del 49%). 1H-NMR (400MHz, CDCla) 5 8,51 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,05 (d, J=5,5Hz, 2H), 6,91-7,01 (m, 2H), 6,82 (dd, J=9,0, 4,0Hz, 2H), 3,93 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,84 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,54 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,18 (t, J=7,0Hz, 2H), 1,72-1,87 (m, 5H), 1,56-1,61 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 380 (M+1).
Realización 5
Figure imgf000031_0003
Realización 5A
1 -(5-bromo-pentilo) oxi-4-trifluorometil benceno
Consúltese el método de preparación de la Realización 4G para esta realización. 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 7,54 (d, J=8,53Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,53Hz, 2H), 4,01 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,42-3,51 (m, 2H), 1,95 (quin, J=7,15Hz, 2H), 1,76-1,89 (m, 2H), 1,61-1,68 (m, 2H).
Realización 5B
2-(piridin-4-il)-5-(5-(4-trifluorometil-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000032_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 4H para esta realización. 1H-NMR (400MHz, CDCh) 58,53 (d, J=6,27Hz, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,07 (d, J=6,27Hz, 2H), 6,96 (d, J =8,78Hz, 2H), 4,04 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,87(t, J=6,40Hz, 2H), 3,57 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,21 (t, J=7,15Hz, 2H), 1,86-1,94 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,60-1,68 (m, 2H).
Realización 6
2-(5-((4,-cloro-[1 ,r-bifenil]-4-il)oxi)pentil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000032_0002
Realización 6A
4’-cloro-[1,1 ’-bifenil]-4-ol
Figure imgf000032_0003
Se mezclan 4-brofenol (62g, 360mmol), 4-ácido clorofenilborónico (56g, 360mmol), Pd(dppf)Cl2 (10g, 10mmol) y Na2CO3 (76g, 720mmol) en THF/H2O (600ml/100ml) y se calienta la mezcla durante 6 horas a 70°C bajo la protección de N2. Se vierte la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidra antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1) para obtener el compuesto base (60g, rendimiento del 80%). LCMS (ESI) m/z: 205 (M+1).
Realización 6B
4-((5-bromopentil)oxi) -4’-cloro-1,1 ’-bifenil
Figure imgf000033_0001
Se añaden 1,5-dibromopentano (67g, 293,2mmol), K2CO3 (27g, 195,4mmol) y KI (1,62g, 9,77mmol) a la solución de la Realización 6A (20g, 97,72mmol) en acetona (200ml). Una vez que se hayan añadido las sustancias, se calienta la solución de mezcla durante 12 horas a 80°C. Una vez se ha completado la reacción, se filtra la solución de reacción y luego se concentra el filtrado. Luego se añade éter de petróleo (200ml) al residuo y se agita el sistema durante 2 horas a 0°C antes de filtrar para obtener el sólido que servirá como compuesto base (sólido blanco, 25g, rendimiento del 75%). 1H-NMR (400MHz, CDCla) 7,48 (dd, J=2,01, 8,53Hz, 4H), 7,35-7,41 (m, 2H), 6,91-7,00 (m, 2H), 3,96-4,06 (m, 2H), 3,41-3,50 (m, 2H), 1,96 (q, J=7,15Hz, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,60-1,71 (m, 2H).
Realización 6C
2-(5-((4,-cloro-[1,1’-bifenil]-4-il)oxi)pentil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000033_0002
A 0°C, se añade hidruro de sodio (10mg, 0,4mmol, 60% de contenido) a la solución de la Realización 4F (40mg, 0,2mmol) en N,N-dimetilformamida (10ml). A continuación, se agita durante 0,5 horas a 0°C antes de añadir la solución de la Realización 6B (71mg, 0,2mmol) en N,N-dimetilformamida (2ml). Se continúa agitando para que reaccione durante 2 horas a 15°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de evaporar. A continuación, se purifica el residuo con HPLC para obtener el compuesto base (sólido blanco, 10mg, rendimiento del 11%).
1H-NMR (CDCla, 400MHz) 58,51 (d, J=6,3Hz, 2H), 7,50-7,44 (m, 4H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,95 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,02 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,89-3,81 (m, 2H), 3,55 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,2Hz, 2H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H), LCMS (ESI) m/z: 472 (M+1).
Realización 7
(E)-4-((5-(1,1-dioxo-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazol-2-il)pentil)oxi)benzaldehído-O-etil oxima
Figure imgf000033_0003
Realización 7A
(E)-4-hidroxibenzaldehído-oxoetil oxima
Figure imgf000034_0001
Se añade acetato de sodio (3,36g, 40,94mmol) a la solución de p-hidroxi benzaldehído (2,5g, 20,47mmol) y clorhidrato de etoxicarbonilo amino (3,91g, 40,94mmol) en agua (50ml) y se agita la mezcla durante 4 horas a 80°C. Se añade acetato de etilo (50ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (50ml x 3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SÜ4 antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido marrón, 3g, rendimiento del 89%). 1H-NMR (CDCh, 400MHz) 8,03 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,78-6,85 (m, 2H), 4,20 (q, J=7,0Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,0Hz, 3H).
Realización 7B
(E) -4-((5-bromo-pentilo)-oxi) benzaldehído-oxo-etiloxima
Figure imgf000034_0002
Se mezclan la Realización 7A (1,0g, 6,05mmol), 1,5-dibromopentano (1,39g, 6,05mmol), K2CO3 (1,67g, 12,11mmol) y KI (0,1 g, 0,605mmol) en acetona (100ml). Luego se calienta a reflujo durante 10 horas. Se filtra y luego se seca el filtrado por rotación antes de purificarlo con cromatografía en columna para obtener el compuesto base (cristal blanco, 1,2g, 63%). 1H-NMR (CDCla, 400MHz) 5 8,01-8,05 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 2H), 6,86-6,91 (m, 2H), 4,17-4,24 (m, 2H), 3,96-4,01 (m, 2H), 3,41 -3,47 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 1,78-1,86 (m, 2H), 1,60-1,68 (m, 2H), 1,29-1,34 (m, 3H).
Realización 7C
(E)-4-((5-(1,1-dioxo-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etiloxima
Figure imgf000034_0003
A 0°C, se añade hidróxido de sodio (10mg, 250mmol, 60% de contenido) por lotes a la solución de la Realización 4F (60ml, 301,2mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y luego se agita durante 1,5 horas. Luego se añade por goteo la solución de la Realización 7B (114mg, 361,4mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5ml) y se calienta hasta alcanzar temperatura ambiente antes de agitarla durante 2 horas. Luego se vierte en agua (10ml) y se extrae con acetato de etilo (3ml x 3). Luego se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro y se secan por rotación. Luego se purifica con HPLC preparativo para obtener el compuesto base (sólido blanco, 40mg, rendimiento del 30,7%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 5 8,53 (d, J=6,02Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,78Hz, 2H), 7,07 (d, J=6,27Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,78Hz, 2H), 4,22 (q, J=7,03Hz, 2H), 4,02 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,87 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,56 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,20 (t, J=7,15Hz, 2H), 1,85-1,93 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,67 (br.s., 2H), 1,34 (t, J=7,03Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 433 (M+1).
Realización 8
Figure imgf000035_0001
Realización 8A
5-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona
Figure imgf000035_0002
Bajo la protección del gas N2, se mezclan 5-bromo-1indanona (1,0g, 4,7mmol), N,N,N’,N’-tetrametiletileno-amino (210mg, 2,37mmol), K3 PO4 (1,0mg, 4,74mmol) y Cul (90mg, 0,47mmol) en agua (5,0ml). Se calienta con microondas durante 2 horas a 120°C. Una vez terminan las reacciones, se extrae la mezcla de solución con acetato de etilo (10ml x 3). Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y concentrar. A continuación, se purifica con CCF para obtener el compuesto base (sólido blanco, 120mg, rendimiento del 17%).
1H-NMR (CDCla, 400MHz) 57,71-7,69 (m, 1H), 6,92-6,87 (m, 2H), 3,11-3,09 (m, 2H), 2,72-2,70 (m, 2H).
Realización 8B
(E)-5-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona-O-etiloxima
Figure imgf000035_0003
Se añaden etoxiamino clorhidrato (65mg, 0,67mmol) y acetato de sodio (55mg, 0,67mmol) a la solución de mezcla de la realización 8A (50mg, 0,3mmol) y agua (5ml). Se calienta esta solución de mezcla durante 1 hora a 80°C. A continuación, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (5,0ml x 3). Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y concentrar para obtener el producto crudo que se utilizará directamente en la reacción siguiente. 1H-NMR (CDCla, 400MHz) 5 7,52-7,66 (m, 1H), 6,68-6,87 (m, 2H), 4,12-4,30 (m, 2H), 2,78-3,07 (m, 4H), 1,27-1,41 (m, 3H).
Realización 8C
(E)-5-((5-bromo-pentil)-oxi-)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-una-O-etiloxima
Figure imgf000036_0001
Se añaden 1,5-dibromopentano (288mg, 1,26mmol, equivalente a 3,0), K2CO3 (578mg, 4,18mmol, equivalente a 10) y KI (7mg, 0,04mmol, equivalente a 0,1) a la solución de mezcla de la Realización 8B (80mg, 0,4mmol) y acetona (5,0ml). Luego se calienta esta solución de mezcla durante 5 horas a 80°C. Se filtra la solución de reacción antes de concentrar el filtrado. Luego se purifica el residuo obtenido de la concentración con CCF para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 140mg, rendimiento del 98%). LCMS (ESl) m/z: 340 (M+1).
Realización 8D
(E)-2-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-pentil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazola-1,1-dióxido
Figure imgf000036_0002
Bajo la protección del gas N2 , se añade hidruro de sodio (8mg, 0,2mmol) a la solución de la Realización 4F (20mg, 0,10mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0ml). Se agita durante 0,5 hora a 0°C, luego se añade lentamente la solución de la Realización 8C (34mg, 0,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0ml) a la solución anterior. Se agita a 15°C para que reaccione durante toda la noche. Luego se añade agua (0,5ml) para templar la reacción y luego se extrae la fase acuosa con diclorometano. Luego se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con el HPLC preparativo para obtener el compuesto base (17mg, rendimiento del 37%).
1H-NMR (CDCla, 400MHz) 58,50 (d, J=5,0Hz, 2H), 7,59 (d, J=9,5Hz, 1H), 7,05 (d, J=5,5Hz, 2H), 6,74-6,82 (m, 2H), 4,19 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,96-4,08 (m, 2H), 3,84 (t, J=5,8Hz, 2H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,17 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,94-3,11 (m, 2H), 2,81 -2,92 (m, 2H), 1,72-1,94 (m, 4H), 1,56-1,68 (m, 2H), 1,22-1,40 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 459 (M+1).
Realización 9
Figure imgf000036_0003
Realización 9A
1-bromo-4-((5-bromo-pentil)-oxi)-benceno
Figure imgf000037_0001
Se añaden 1,5-dibromopentano (19,95g, 86,7mmol), K2CO3 (8g, 57,8mmol) y KI (0,4g, 2,89mmol) a la solución de 4-bromofenol (5g, 28,9mmol) en acetona (50ml). Una vez se han añadido las sustancias, se agita la solución de mezcla durante 12 horas a 80°C. Se filtra antes de concentrar el filtrado. Luego se añade el éter de petróleo (100ml) al residuo concentrado y luego se agita durante 1 hora a 0°C antes de filtrar para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 4g, rendimiento del 43%). 1H-NMR (CDCh, 400MHz) 57,37-7,39 (m, 1H), 7,34-7,36 (m, 1H), 6,77-6,79 (m, 1H), 6,75-6,77 (m, 1H), 3,93 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,44 (t, J=6,78Hz, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 1,75-1,84 (m, 2H), 1,58-1,67 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 323 (M+1).
Realización 9B
4-(4-(5-bromo-pentil)-oxi)-fenil)-1 -etil-1 H-pirazol
Figure imgf000037_0002
Bajo la protección de gas N2 a 25°C, se añade el catalizador Pd(dppf)Cl2 (9mg, 12,4mmol) a la solución de mezcla de la Realización 9A (80mg, 0,25mmol), éster de pinacol del 1 -etil-4-ácido borónico (55mg, 0,25mmol) y Na2CO3 (53mg, 0,5mmol) en 1,4-dioxano (3ml) y agua (0,5ml). Luego se agita durante 16 horas a 80°C y se añade agua (10ml). Se extrae la capa acuosa con diclorometano (10ml x 3). Luego se seca la capa orgánica combinada con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con CCF preparativa para obtener el compuesto base (sólido blanco, 26mg, rendimiento del 31%). 1H-NMR (CDCh, 400MHz) 57,70 (s, 1H), 7,52-7,60 (m, 1H), 7,38 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,20 (q, J=7,3Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,45 (t, J=6,8Hz, 2H), 1,95 (q, J=7,2Hz, 2H), 1,77-1,86 (m, 2H), 1,60-1,71 (m, 2H), 1,49-1,54 (m, 3H).
Realización 9C
2-(5-(4-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)fenoxi)pentil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Consúltese el método de preparación de la Realización 8D para esta realización.
1H-NMR (CDCla, 400MHz) 58,51 (d, J=6,5Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,05 (d, J=6,3Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,17-4,23 (m, 2H), 3,99 (t, J=6,1Hz, 2H), 3,83-3,86 (m, 2H), 3,53-3,56 (m, 2H), 3,18 (t, J=7,2Hz, 2H), 1,70-1,99 (m, 4H), 1,64 (s,br., 2H), 1,57-1,58 (m, 3H), LCMS (ESI) m/z: 456 (M+1).
Realización 10
Figure imgf000038_0001
Realización 10A
N', 4-dihidroxifenil formamidina
Figure imgf000038_0002
Se añaden DIPEA (42g, 419mmol) y NH2OH-HCI (29,1mg, 1,15mmol) al 4-hidroxi-nitrilo (5g, 42mmol) en isopropanol (90ml). Se calienta esta solución de mezcla durante 4 horas a 80°C. Después de enfriarla hasta alcanzar temperatura ambiente, se filtra la solución para obtener el sólido que servirá como compuesto base (4g, rendimiento del 62,6%). 1H-NMR (CDCla, 400MHz) 57,50 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,82 (d, J=8,5Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z: 153 (M+1).
Rendimiento 10B
4-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenol
Figure imgf000038_0003
A 0°C, se añade anhídrido propiónico (2,57g, 19,57mmol) a la solución de la Realización 10A (3g, 19,57mmol) en piridina (10ml). Una vez que se hayan añadido las sustancias, se calienta la solución de mezcla durante 1 hora a 60°C. Se enfría la solución de reacción hasta alcanzar temperatura ambiente y luego se concentra al vacío hasta lograr la pureza con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto base (3g, rendimiento del 80%). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 57,97 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,94 (d, J=8,5Hz, 2H), 2,99 (q, J=7,6Hz, 2H), 1,46 (t, J=7,5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 191 (M+1).
Realización 10C
3-(4-((5-bromo-pentil)oxi) fenil)-5-etil-1,2,4-oxadiazol
Figure imgf000039_0001
Se añade carbonato de cesio (34,26g, 105,15mmol) y 1,5-dibromopentano (36,27g, 157,73mmol) a la solución de la Realización 10B (10g, 52,58mmol) en N,N- dimetilformamida (100ml). Se agita la solución de mezcla durante 12 horas a 10°C. Luego se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 10g, rendimiento del 56%). 1H-NMR (CDCh, 400MHz) 58,02 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,95-7,03 (m, 2H), 4,00-4,08 (m, 2H), 3,41 -3,51 (m, 2H), 2,97 (q, J=7,6Hz, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 2H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,46 (t, J=7,5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 339 (M+1).
Realización 10D
2-(5-(4-(5-etil-1,2J4-oxadiazol-3-il)-fenoxi)-pentil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000039_0002
A 0°C, se añade hidruro de sodio (3,6mg, 0,15mmol) a la solución de la Realización 4F (20mg, 0,1mmol) en N,N-dimetilformamida (5ml). Se mantiene inmóvil durante 30 minutos a 0°C. Luego se añade la solución de la Realización 10C (34mg, 0,1mmol) en N,N- dimetilformamida (1ml) a la solución de mezcla antes mencionada. Se agita durante 4 horas a 15°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido blanco, 3mg, rendimiento del 7%). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 5 8,51 (d, J=5,0Hz, 2H), 8,00 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,05 (d, J=6,3Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,04 (t, J=6,1Hz, 2H), 3,85 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,54 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,3Hz, 2H), 2,96 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,91-1,76 (m, 4H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,44 (t, J=7,7Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 458 (M+1).
Realización 11
Realización 11A
5- (4-metoxifenil)-1H-tetrazola
Figure imgf000040_0001
Se añaden azida de sodio (3,2g, 496mmol) y NH4Cl (600mg, 11,2mmol) a la solución de 4-metoxibenzonitrilo (6g, 450mmol) en N,N- dimetilformamida (60ml). Se calienta la solución de mezcla durante 24 horas a 110°C. Se enfría hasta alcanzar la temperatura ambiente antes de añadir agua y luego se extrae con diclorometano. Luego se añade 1 mol/l de HCI a la fase acuosa para ajustar el valor de pH a ~8 y se filtra la fase acuosa para obtener el sólido que servirá como compuesto base (sólido blanco, 7g, rendimiento del 88%). 1H-NMR (CDCh, 400MHz) 57,96 (d, J=8,8Hz, 2H) 7,13 (d, J=8,8Hz, 2H) 3,90 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 177 (M+1).
Realización 11B
2-etil-5-(4-metoxifenil)-2H-tetrazolio
Figure imgf000040_0002
A 0°C, se añaden K2CO3 (4,71g, 34,06mmol) y yoduro de etilo (2,92g, 18,73mmol) a la solución de la Realización 11A (3g, 17,07mmol) en acetonitrilo (30ml). Una vez que se hayan añadido las sustancias, se calienta la solución de mezcla durante 5 horas a 100°C. Se enfría la solución de reacción a temperatura ambiente y luego se concentra bajo vacío antes de purificarla con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 2,1g, rendimiento del 60%). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 58,08 (d, J=8,5Hz, 2H) 7,00 (d, J=8,5Hz, 2H) 4,68 (q, J=7,2Hz, 2H) 3,87 (s, 3H) 1,68 (t, J=7,5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 205 (M+1).
Realización 11C
4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenol
Figure imgf000040_0003
Se añaden 10ml de bromuro de hidrógeno en ácido acético a la Realización 11B (1g, 450mmol). Se calienta esta solución de mezcla durante 24 horas a 110°C. Luego se enfría la solución de reacción a temperatura ambiente y se añade en agua helada. Se filtra la fase acuosa para obtener el sólido que servirá como compuesto base (sólido blanco, 0,7g, rendimiento del 75,2%).
1H-NMR (CDCI3 , 400MHz) 58,08 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,5Hz, 2H), 4,68 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,68 (t, J=7,5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 191 (M+1).
Realización 11D
5- (4-((5-bromo-pentiI)-oxi)-feniI)-2-etiI-2H-tetrazoIio
Figure imgf000041_0001
Se añaden K2CO3 (0,653g, 4,73mmoI) y 1,5-dibromopentano (1,09g, 4,73mmoI) a Ia soIución de Ia ReaIización 11C (0,3g, 1,58mmoI) en acetona (5mI). Se agita Ia soIución de mezcIa durante 12 horas a 80°C. Luego se extrae con acetato de etiIo. Se seca Ia fase orgánica con Na2SO4 anhidro antes de fiItrar y evaporar. Luego se purifica eI residuo con cromatografía en coIumna (éter de petróIeo: acetato de etiIo = 10:1) para obtener eI compuesto base (sóIido bIanco, 0,3g, rendimiento deI 56%). 1H-NMR (CDCI3 , 400MHz) 58,08 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,01 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,70 (q, J=7,4Hz, 2H), 4,05 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,44-3,52 (m, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 1,83-1,91 (m, 2H), 1,64-1,73 (m, 5H), LCMS (ESI) m/z: 340 (M+1).
ReaIización 11E
2-(5-(4-(2-etiI-2H-tetrazoI-5-iI)-fenoxi)pentiI)-5-(piridin-4-iI)-1,2,5-tiadiazoIidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000041_0002
A 0°C, se añade hidruro de sodio (7mg, 0,17mmoI, 60% de contenido) a Ia soIución de Ia ReaIización 4F (30mg, 0,15mmoI) en N,N-dimetiIformamida (2mI). Se mantiene inmóviI durante 30 minutos a 0°C. Luego se añade Ia soIución de Ia ReaIización 11D (51mg, 0,15mmoI) en N,N-dimetiIformamida (1mI) a Ia soIución de mezcIa mencionada anteriormente. Se agita durante 6 horas a 15°C. Luego se añade agua para tempIar Ia reacción y se extrae Ia fase acuosa con acetato de etiIo. Se secan Ias fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de fiItrar y evaporar para obtener eI compuesto base (sóIido bIanco, 5mg, rendimiento deI 7,26%). 1H-NMR (CDCI3 , 400MHz) 5 8,51 (d, J=6,5Hz, 2H), 8,06 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,05 (d, J=6,0Hz, 2H), 6,99 (d, J=9,0Hz, 2H), 4,68 (q, J=7,5Hz, 2H), 4,04 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,85 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,55 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,3Hz, 2H), 1,85-1,93 (m, 2H), 1,75-1,82 (m, 2H), 1,68 (t, J=7,5Hz, 5H). LCMS (ESI) m/z: 458 (M+1).
ReaIización 12
Figure imgf000042_0001
Realización 12A
N, 2-dihidroxi-4-metoxibenzamida
Figure imgf000042_0002
Con agitación magnética, se añade por goteo lentamente la solución de NaOH (71g, 1,78mmol) en agua (250ml) a la solución de clorhidrato de hidroxilamina (53g, 766mmol) en agua (500ml). Bajo la protección de gas N2 , se añade inmediatamente por goteo y lentamente la solución de 4-metoxi salicilato (93g, 510mmol) en dioxano (250ml) a la solución anterior para que reaccione durante 12 horas. Una vez que finaliza la reacción, se añade lentamente la solución de reacción en agua helada antes de añadir por goteo el ácido clorhídrico concentrado hasta que el valor pH llega a ser 2.
Luego se filtra para obtener el compuesto base (84g, rendimiento del 90%). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 5 7,57 (d, J=9,04Hz, 1H), 6,41-6,54 (m, 2H), 3,75-3,87 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 184 (M+1).
Realización 12B
6- metoxi-benzo[d]isoxazol-3(2H)-one
Figure imgf000042_0003
Se añade por goteo la Realización 12A (40g, 0,22mmol) a la solución de carbonildiimidazol (50g, 0,31mmol) en THF anhidro (600ml). Una vez se ha completado la adición por goteo, se calienta a reflujo durante 8 horas. Cuando la reacción finaliza, se seca la solución de reacción por rotación. Luego se le añaden 400ml de agua y se ajusta con ácido cítrico hasta pH = 6. Luego se filtra para obtener el compuesto base (23g, rendimiento del 63%). 1H-NMR (CDCla, 400MHz) 57,57 (d, J=8,53Hz, 1H), 6,97 (d, J=1,51 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=1,76 ,8,78Hz, 1H), 3,84-3,93 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 166 (M+1)
Realización 12C
3- etoxi-6-metoxi-benzo[d]isoxazola
Figure imgf000043_0001
En un baño de hielo, se añaden secuencialmente etanol anhidro (3,5g, 76mmol) y trifenilfosfina (24g, 90mmol) a la solución de la Realización 12B (10g, 60mmol) en THF anhidro (200ml). Luego se añade lentamente DIAD (18ml, 90mmol) a la solución anterior y se agita para que reaccione durante 15 minutos a 0°C. Se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. Cuando la reacción termina, se añade agua (200ml) para templar la reacción. Luego se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (200ml x 2). Luego se lavan las capas orgánicas combinadas con agua y con agua salina secuencialmente. Luego se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto base (5,6g, rendimiento del 48%). LCMS (ESI) m/z: 194 (M+1).
Realización 12D
3-etoxi-benzo[d]isoxazola-6-ol
Figure imgf000043_0002
Bajo la protección del gas N2 a -78°C, se añade por goteo lentamente tribromuro de boro (4,2g, 16,8mmol) a la solución de la Realización 12C (810mg, 4,2mmol) en diclorometano (10ml). Una vez finaliza la adición por goteo, se calienta la solución de reacción lentamente a temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. Cuando la reacción es completada, se añade por goteo lentamente la solución de reacción en agua helada (100ml) para templar la reacción. Luego se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (100ml x 2). Luego se lavan las capas orgánicas combinadas con agua y agua salina. Luego se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (650mg, rendimiento del 86,7%). 1H-NMR (CDCh, 400MHz) 57,48 (d, J=8,53Hz, 1H), 6,90-7,08 (m, 2H), 6,85 (d, J=8,03Hz, 1H), 4,47 (q, J=7,03Hz, 2H), 1,51 (t, J=7,03Hz, 3H).
Realización 12E
6- ((5-bromo-pentil)oxi)-3-etoxipropionato[d]isoxazola
Figure imgf000043_0003
Bajo la protección del gas N2 a 0°C, se añade hidruro de sodio (54mg, 1,34mmol, 60% de contenido) en lotes a la solución de la Realización 12D (0,2g, 1,12mmol) en N,N-d¡metilformam¡da (20ml). Una vez se han añadido las sustancias, se agita la solución de mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se añade la solución de 1,5-dibromopentano (770ml, 2,33mmol) en N,N-dimetilformamida (10ml) a la solución anterior. Luego se agita para que reaccione durante 10 horas a temperatura ambiente. Se vierte la solución de reacción en agua (100ml) y luego se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (50ml x 3). Luego se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SÜ4 anhidro antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (líquido amarillo, 0,2g, rendimiento del 54,6%). LCMS (ESI) m/z: 328 (M+1).
Realización 12F
2-(5-((3-etoxi-benzo[d]isoxazola-6-il)-oxi)pentil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000044_0001
Bajo la protección del gas N2 a 0°C, se añade hidruro de sodio (24mg, 0,6mmol, 60% de contenido) a la solución de la Realización 4F (60mg, 0,3mmol) en N,N-dimetilformamida (3ml). Se agita durante 0,5 horas a 0°C. Luego se añade por goteo la solución de la Realización 12E (100mg, 0,3mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) gota a gota. Se agita la mezcla de reacción durante 1,5 horas a 0°C. Se deja templar la mezcla de reacción con una solución saturada de NhUCl acuoso (5ml). Luego se diluye con agua (50ml) y se extrae con acetato de etilo (15ml x 4). Se secan las fases orgánicas combinadas con agua salada saturada. Luego se secan con Na2SÜ4 anhidro antes de filtrar y secar por rotación. Luego se purifica el residuo con cromatografía preparativa para obtener el compuesto base (sólido blanco, 60mg, rendimiento del 45%). 1H-NMR (CDCh, 400MHz) 58,53 (br.s., 1H), 7,47 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,07 (br.s., 2H), 6,78-6,89 (m, 2H), 4,46 (q, J=7,0Hz, 2H), 4,03 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,85 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,55 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,28Hz, 2H), 1,85-1,94 (m, 2H), 1,80 (q, J=7,4Hz, 2H), 1,64-1,68 (m, 2H), 1,50 (t, J=7,0Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 447 (M+1).
Figure imgf000044_0002
Realización 13
2-(2-(2-((4’-cloro-[1,1 ’-bifenil]-4-il)oxi)etoxi)etil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000045_0001
Realización 13A
4-(2-(2-bromoetoxi) etoxi)-4’-cloro-1,1 ’-bifenil
Figure imgf000045_0002
Se añade 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)-etano (3,4g, 14,66mmol) a la mezcla de la Realización 6A (1g, 4,89mmol), K2CO3 (1,35g, 9,77mmol) y KI (810mg, 4,89mmol) en acetona (15ml). Se agita la mezcla durante 3 horas a 70°C antes de secar por rotación. Luego se añaden 20ml de éter de petróleo al sistema y se filtra para obtener el compuesto base (1,5g, rendimiento del 86%). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 7,47 (dd, J=8,5, 4,0Hz, 4H), 7,34-7,41 (m, 2H), 6,99 (d, J=8,5Hz, 2H), 4,16-4,22 (m, 2H), 3,85-3,96 (m, 4H), 3,51 (t, J=6,3Hz, 2H).
Realización 13B
2-(2-(2-((4’-cloro-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-oxi)-etoxi)-etil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000045_0003
Consúltese el método de preparación de la Realización 12F para esta realización. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 8,48 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,45-7,51 (m, 4H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,02 (d, J=6,3Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,16-4,20 (m, 2H), 3,88 (q, J=4,9Hz, 4H), 3,76 (dd, J=11,9, 5,1 Hz, 4H), 3,40 (t, J=4,9Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z: 474 (M+1).
Rutina D
Figure imgf000045_0004
Realización 14
(E)-4-((5-(1,1-dioxo-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-3-metil-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etiloxima
Figure imgf000046_0001
Realización 14A
3-metilpentano-1,5-bis (4-metil-bencenesulfonil)
Figure imgf000046_0002
Se añaden trietilamina (160ml) y cloruro de p-toluensulfonilo (258,1 g, 1,35mol) a la solución de 3-metil-1,5-pentanediol (40g, 338,5mmol) en diclorometano (400ml). Se agita la solución de mezcla durante 12 horas a 20°C. Luego se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1) para obtener el compuesto base (líquido incoloro, 80g, rendimiento del 55%). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 57,78 (d, J=8,0Hz, 4H), 7,37 (d, J=8,0Hz, 4H), 4,01 (q, J=6,0Hz, 4H), 2,46 (s, 6H), 1,57-1,69 (m, 3H), 1,43 (dq, J =13,4, 6,7Hz, 2H), 0,78 (d, J=6,3Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 299 (M+1).
Realización 14B
(E)-5-(4-((etoxiimino)metil)-fenoxi)-3-metilpentil-4-metilbencenesulfonil
Figure imgf000046_0003
Se deja que la mezcla de la Realización 7A (4,98g, 30,17mmol), la Realización 14A (11,7g, 27,43mmol), K2CO3 (7,58g, 54,86mmol) y acetonitrilo (110ml) reaccione durante 16 horas a 80°C. Se añaden acetato de etilo (50ml) y agua (50ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (100ml x3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna para obtener el compuesto base (sólido incoloro, 3,7g, rendimiento del 32%). 1H-NMR (CDCh, 400MHz) 8,03 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,78-6,85 (m, 2H), 4,20 (q, J=7,0Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,0Hz, 3H).
Realización 14C
(E)-4-((5-(1,1-dioxo-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-3-metil-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etiloxima
Figure imgf000047_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 12F para esta realización.
1H-NMR (CDCla, 400MHz) 58,51 (d, J=5,5Hz ,2H), 8,02 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,04 (d, J=6,0Hz, 2H), 6,87 (d, J=8,5Hz, 2H), 4,17-4,24 (m, 2H), 3,98-4,07 (m, 2H), 3,82 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,48-3,55 (m, 2H), 3,20 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,79-1,93 (m, 3H), 1,66-1,73 (m, 1H), 1,56-1,61 (m, 1H), 1,31 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 447 (M+1).
Realización 15
2-(5-((3-etoxi-benzo[d]isoxazola-6-il)-oxi)-3-metil-pentil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000047_0002
Realización 15A
5-((3-etoxi-benzo[d]isoxazola-6-il)-oxi)-3-metil-pentil-4-metilbencenesulfonato
Figure imgf000047_0003
Se añaden K2CO3 (0,69g, 5,0mmol) y la Realización 14A (2,14g, 5,0mmol) a la solución de la Realización 12D (0,3g, 1,67mmol) en N,N-dimetilformamida (5ml). Se agita la solución de mezcla durante 12 horas a 80°C. Luego se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 0,3g, rendimiento del 41,3%). 1H-NMR (CDCh, 400MHz) 57,79 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,78-6,84 (m, 2H), 4,47 (q, J=7,0Hz, 2H), 4,07-4,15 (m, 2H), 3,93-4,01 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,74-1,89 (m, 3H), 1,60-1,66 (m, 1H), 1,54-1,58 (m, 1H), 1,51 (t, J=7,0Hz, 3H), 0,92 (d, J=6,5Hz, 3H). LCMS (ESl) m/z: 434 (M+1).
Realización 15B
2-(5-((3-etoxi-benzo[d]isoxazola-6-il)oxi)-3-metil-pentil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1-dióxido
Figure imgf000048_0001
A 0°C, se añade hidruro de sodio (6,62mg, 0,165mmol) a la solución de la Realización 4F (30mg, 0,15mmol) en N,N-dimetilformamida (2ml). Se agita durante 30 minutos a 0°C. Luego se añade la solución de la Realización 15A (65mg, 0,15mmol) en N, N-dimetilformamida (1ml) a la solución de mezcla anterior. Se agita durante 6 horas a 15°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido blanco, 18mg, rendimiento del 25,8%). 1H-NMR (400MHz, CDCla) 58,53 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,06 (d, J=6,3Hz, 2H), 6,86 (dd, J=4,3, 2,5Hz, 2H), 4,48 (q, J=7,0Hz, 2H), 4,08 (q, J=5,7Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,24 (t, J=7,4Hz, 2H), 1,88-1,99 (m, 2H), 1,77-1,87 (m, 1H), 1,61-1,75 (m, 3H), 1,52 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,07 (d, J=6,3Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 461 (M+1).
Rutina E
Figure imgf000048_0002
Realización 16
2-(2-aminopiridina-4-il)-5-(5-((4’-cloro-[1,1 ’-bifenil]-4-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1-dióxido
Figure imgf000048_0003
Realización 16A
2-(5-((4’,-cloro-[1,1’,-bifenil]-4-il)-oxi)-pentil)-5-(2-cloro-piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1-dioxano
Figure imgf000049_0001
Bajo la protección del gas N2 a 0°C, se añade hidruro de sodio (68mg, 1,72mmol, 60% de contenido) en lotes a la solución de la Realización 4E (200mg, 0,86mmol) en N,N-dimetilformamida (3ml). Se agita la solución de reacción durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Luego se añade la solución de la Realización 6B (303mg, 0,86mmol) en N,N-dimetilformamida (5ml). Luego se agita durante 8 horas a temperatura ambiente. Se añade agua para templar la reacción. Luego, se extrae con acetato de etilo (50ml x 3) y se seca la capa orgánica combinada con Na2SÜ4 antes de filtrar y evaporar. Luego se separa y se purifica el residuo con una placa de CCF para obtener el compuesto base (80mg, rendimiento del 22%). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 8,29 (d, J=5,8Hz, 1H), 7,48-7,52 (m, 4H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,09 (dd, J=5,8, 2,3Hz, 1H), 7,01 (d, J=2,0Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,05 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,58 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,21 (t, J=7,2Hz, 2H), 1,76-1,95 (m, 4H), 1,63-1,70 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 506 (M+1).
Realización 16B
2-(2-aminopiridina-4-il)-5-(5-((4’-cloro-[1,1’-bifenil]-4-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000049_0002
Bajo la protección del gas N2, se añaden Pd2(dba)3 (20mg, 0,03mmol) y Xantphos (10mg, 0,03mmol) a la solución de mezcla de la Realización 16A (80mg, 0,16mmol), terc-butil carbamato (74mg, 0,63mmol) y carbonato de cesio (103mg, 0,32mmol) en dioxano/N,N-dimetilformamida (1,5ml/0,5ml). Una vez se han añadido las sustancias, se agita la solución de mezcla durante 16 horas a 110°C. Tras retirar el disolvente bajo vacío, se extrae el residuo con acetato de etilo (250ml x 3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SÜ4 antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con el HPLC preparativo para obtener el compuesto base (30mg, rendimiento del 31%).
1H-NMR (CDCla, 400MHz): 7,80 (sbr, 1H), 7,48 (dd, J=8,8, 3,3Hz, 4H), 7,35-7,41 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,58 (s,br, 1H), 6,33 (s,br, 1H), 4,02 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,87 (s,br, 2H), 3,55 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,3Hz, 2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 1,76-1,82 (m, 2H), 1,63 (d, J=6,5Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z: 487 (M+1).
Rutina F
Figure imgf000050_0001
Realización 17
(E)-4-((5-(5-(2-amino-piridin-4-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazoliidina-2-il)-3-metil-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil-cetoxim a
Figure imgf000050_0002
Realización 17A
(E)-4-((5-(5-(2-cloropiridin-4-il)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-3-metil-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil-cetoxima
Figure imgf000050_0003
Esta realización se prepara con el método que se describe en la Realización 16A.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 8,29 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,08 (dd, J=5,8, 2,0Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,90 (d, J=8,5Hz, 2H), 4,22 (q, J=7,0Hz, 2H), 4,01-4,12 (m, 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 3,50-3,61 (m, 2H), 3,23 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,60-1,98 (m, 5H), 1,34 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,06 (d, J=6,5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1).
Realización 17B
(E)-4-((5-(5-(2-amino-piridin-4-yl)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina2-il)-3-metil-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil-cetoxima
Figure imgf000051_0001
Bajo la protección del gas N2 a 0°C, se añade hidruro de sodio (93mg, 2,32mmol) a la solución de la Realización 4E (271mg, 1,16mmol) en N,N-dimetilformamida. Se agita durante 0,5 horas a 0°C. Luego se añade la solución de la Realización 12E (400mg, 1,22mmol) en N,N-dimetilformamida (5ml). Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora a 0°C y luego se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Se deja templar la mezcla de reacción con una
solución saturada de NH4Cl acuoso (5ml). Luego se diluye con una gran cantidad de agua (120ml) antes de extraerla con acetato de etilo (30ml x 3). Luego se lavan las fases orgánicas combinadas con el agua salada saturada. Luego se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y secar por rotación. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 20:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 210mg, rendimiento del 38%).
1H-NMR (400MHz, CDCla) 58,27 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,47 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,06 (dd, J=6,0, 2,0Hz, 1H), 6,99 (d, J=2,0Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 4,46 (q, J=7,0Hz, 2H), 4,02 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,84 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,56 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,0Hz, 2H), 1,85-1,93 (m, 2H), 1,80 (q, J=7,4Hz, 2H), 1,50 (t, J=7,0Hz, 3H), 0,80-0,92 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1).
Realización 18B
2-(5-((3-etoxi-benzo[d]isoxazol-6)-oxo)-pentano)5-(2-(metilamino)-piridina-4)-1,2,5-tiadiazolina-1,1 -dióxido
Figure imgf000052_0001
Se añade la solución de metilamina en THF (5ml, 2mol/l, 12,5mmol) a la solución de la Realización 18A (100mg, 0,2mmol) en N-metilpirrolidina (8ml). Se coloca la mezcla en un recipiente sellado y se agita para que reaccione durante 72 horas a 110°C. Luego se retira el disolvente de la solución de reacción al vacío. Luego se separa y se purifica el residuo con la cromatografía preparativa para obtener el compuesto base (polvo amarillo, 10mg, rendimiento del 10%). 1H-NMR (400MHz, CDCla) 58,02 (brs, 1H), 7,48 (brs, 1H), 6,85 (brs, 2H), 6,38 (brs, 1H), 6,16 (brs, 1H), 4,49 (brs, 2H), 4,04 (brs, 2H), 3,84 (brs, 2H), 3,52 (brs, 2H), 3,19 (brs, 2H), 2,94 (brs, 3H), 1,91 (brs, 2H), 1,81 (brs, 2H), 1,69-1,75 (m, 2H), 1,52 (brs, 3H). LCMS (ESI) m/z: 476 (M+1).
Rutina H
Realización 19
2-(4-(6-(4-clorofenil)-croman-2-il)-butil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000053_0001
Realización 19A
5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi)-pentan-1-ol
Figure imgf000053_0002
Se agitan 1,5-pentanediol (60g, 0,57mol), 3,4-dihidropirano (48,5g, 0,57mol) y ácido p-toluenesulfónico (50mg) durante 3 horas a 40°C. Cuando la reacción ha finalizado, se añade una solución de K2CO3 (200ml) antes de extraer la fase acuosa con acetato de etilo (150ml x 3). Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro. Luego se filtran y se secan por evaporación para obtener el residuo para usarlo directamente más tarde. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 54,54 (d, J=3,5Hz, 1H), 3,78-3,89 (m, 1H), 3,68-3,77 (m, 1H), 3,60 (br.s., 2H), 3,43-3,52 (m, 1H), 3,32-3,41 (m, 1H), 2,02 (br.s., 1H), 1,80 (m, 1H), 1,65-1,68 (m, 1H), 1,39-1,70 (m, 10H).
Realización 19B
5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi)-pentanal
Figure imgf000053_0003
Se añade PCC (90g) por lotes a la solución de la Realización 19A (60g, 0,30mol) en diclorometano (400ml) y se agita la mezcla de reacción durante 5 horas a temperatura ambiente. Se filtra y luego se concentra el filtrado. Luego se purifica con cromatografía en columna para obtener el compuesto base.
1H-NMR (400MHz, CDCla) 59,62-9,79 (m, 1H), 4,50 (br.s., 1H), 3,58-3,91 (m, 2H), 3,25-3,53 (m, 2H), 2,50-2,68 (m, 2H), 2,42 (dd, J=1,25, 3,51 Hz, 2H), 1,48-1,79 (m, 8H).
Realización 19C
6-(4-clorofenil)-2-(4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi)-butil)-croman-4-ona
Figure imgf000054_0001
Se agita la mezcla de la Realización 19B (7,5g, 40,27mmol), la Realización 1F (9,93g, 40,27mmol) y piperidina (3,43g, 40,27mmol) en etanol (100ml) durante 3 horas a 85°C. Se añaden acetato de etilo (50ml) y agua (50ml) al sistema de reacción. Luego se ajusta el valor pH del sistema de reacción con ácido clorhídrico acuoso diluido a 6. Se extrae la capa acuosa con diclorometano (100ml x 3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna para obtener el compuesto base (líquido amarillo, 7g, rendimiento del 42%). 1H-NMR (400MHz, CDCb) 58,05 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,7, 2,4Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,58 (d, J=4,3Hz, 1H), 4,43-4,52 (m, 1H), 3,86 (td, J=7,3, 3,9Hz, 1H), 3,74-3,82 (m, 1H), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,39-3,45 (m, 1H), 2,67-2,76 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,63-1,71 (m, 4H), 1,49-1,59 (m, 5H).
Realización 19D
4-(6-(4-clorofenil)-croman-2-il)-butil-2,2,2-trifluoroacetato
Figure imgf000054_0002
Se añade hidruro trietilsililo (10ml) a la solución de la Realización 19C (2,5g, 6,03mmol) en ácido trifluoroacético (20ml). Se deja que la mezcla reaccione durante 3 horas a 50°C. Se evapora para secar el disolvente. Luego se añade acetato de etilo (20ml) y agua (20ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (20ml x 3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (líquido amarillo, 2g, rendimiento del 80%).
Realización 19E
4-(6-(4-clorofenil)-croman-2-il)-butan-1-ol
Figure imgf000054_0003
Se añade LiOH (29mg, 1,21mmol) a la mezcla de la Realización 19D (500mg, 1,21mmol) en 1,4-dioxano (5ml) y agua (2ml). Luego se deja que la mezcla reaccione durante 3 horas a 25°C. Se añade acetato de etilo (10ml) y agua (10ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (10ml x3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna para obtener el compuesto base (sólido incoloro, 300g, rendimiento del 78%). 1H-NMR (400MHz, CDCh) 57,43-7,47 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 2H), 6,86 (d, J=8,3Hz, 1H), 4,03 (br.s., 1H), 3,70 (t, J=5,9Hz, 2H), 2,76-2,95 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 1H), 1,71 -1,85 (m, 2H), 1,58-1,70 (m, 5H).
Realización 19F
2-(4-bromobutil)-6-(4-clorofenil)-croman
Figure imgf000055_0001
A 0°C, se añade lentamente el trifenilfosfano (420mg, 1,6mmol) a la mezcla de la Realización 19E (500mg, 1,6mmol), CBr4 (3,4g, 10,3mmol) en THF (5ml). Se deja que la mezcla reaccione durante 1 hora a 60°C. Se concentra la solución de reacción bajo presión reducida. Se purifica el residuo con cromatografía en columna para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 658mg, rendimiento del 83%). 1H-NMR (400MHz, CDCh) 57,43-7,48 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 2H), 6,86 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,00-4,07 (m, 1H), 3,45-3,49 (m, 2H), 2,77-2,96 (m, 2H), 1,90-2,02 (m, 3H), 1,62-1,80 (m, 5H).
Realización 19G
2-(4-(6-(4-clorofenil)-croman-2-il)-butil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000055_0002
Esta realización se prepara con el método que se describe en la Realización 18A.
1H-NMR (400MHz, CDCla) 58,51 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,29 (s, 3H), 7,05 (d j=6,0Hz, 2H), 6,85 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,03 (br.s., 1H), 3,86 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,52-3,59 (m, 2H), 3,20 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,77-2,95 (m, 2H), 2,03 (d, J=13,1Hz, 1H), 1,64-1,85 (m, 7H). LCMS (ESI) m/z: 498 (M+1)
Rutina I
Figure imgf000056_0001
Realización 20A
6-bromo-2-(4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi)-butil)-croman-4-ona
Figure imgf000056_0002
Se mezclan la Realización 19B (5,0g, 29mmol), 5'-bromo-2'-hidroxiacetofenona (6,37g, 29mmol) y piperidina (2,0ml) en etanol (150ml) y se deja a reflujo durante 4 horas. A continuación, se seca bajo presión reducida y se purifica el residuo obtenido con cromatografía en columna para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 6,5g, rendimiento del 57%). 1H-NMR (CDCla, 400MHz) 58,00 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,8, 2,3Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,60 (br.s., 1H), 4,40-4,52 (m, 1H), 3,72-3,95 (m, 2H), 3,37-3,59 (m, 2H), 2,66-2,80 (m, 2H), 1,48-2,01 (m, 12H).
Realización 20B
4-(6-bromo-croman-2-il)-2,2,2-trifluoroacetato
Se mezclan la Realización 20A (1,0g, 2,57mmol) e hidrógeno trietiisilano (7,3g, 62,8mmol) en trifluoroacetato (20ml). Luego se calienta durante 5 horas a 60°C. Después de concentrarla bajo presión reducida, se usa directamente el producto crudo (5,8g, el rendimiento del producto crudo es del 97%). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 57,17 (d, J=2,0Hz, 2H), 6,60-6,70 (m, 1H), 4,30-4,47 (m, 2H), 3,96 (td, J=7,8, 2,0Hz, 1H), 2,67-2,90 (m, 2H), 1,97 (ddt, J=13,5, 5,6, 2,8Hz), 1,48-1,89 (m, 8H).
Realización 20C
4-(6-bromo-croman-2-il)-butan-1-ol
Figure imgf000057_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 19E para esta realización.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 57,11-7,24 (m, 1H), 6,64-6,75 (m, 1H), 3,99 (d, J=5,0Hz, 1H), 3,61-3,80 (m, 2H), 2,66-2,91 (m, 2H), 1,93-2,06 (m, 1H), 1,47-1,84 (m,10H).
Realización 20D
4-(6-bromo-croman-2-il)-butil-4-metil-bencenesulfonato
Figure imgf000057_0002
Se añaden trietilamina (76mg, 0,75mmol) y cloruro de p-toluensulfonilo (95mg, 0,5mmol) a la solución de la Realización 20C (71mg, 0,25mmol) en diclorometano (5,0ml). Se agita la mezcla de reacción durante 4 horas a 12°C. Después de concentrarla bajo presión reducida, se purifica el producto crudo con CCF para obtener el compuesto base (líquido incoloro, 60mg, rendimiento del 55%). 1H-NMR (CDCh, 400MHz) 57,73-7,85 (m, 2H), 7,36 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,17 (d, J=4,8Hz, 2H), 6,61-6,69 (m, 1H), 4,03-4,11 (m, 2H) ,3,84-3,97 (m, 1H), 2,66-2,8 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,88-2,01 (m, 1H), 1,42-1,83 (m, 7H).
Realización 20E
2-(4-(6-bromo-croman-2-il)-butil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000058_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 18A para esta realización. 1H-NMR (CDCI3 , 400MHz) 58,52 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,06 (d, J=6,0Hz, 2H), 6,65-6,69 (m, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,86 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,56 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,67-2,89 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 1H), 1,53-1,84 (m, 7H). LCMS (ESI) m/z: 466 (M+1).
Rutina J
Figure imgf000058_0002
Realización 21
(E)-2-(4-(1,1-dioxo-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-butil)-croman-6-formaldehído-O-etiloxima
Figure imgf000058_0003
Realización 21A
2-(4-hidroxibutil)-croman-6-carbaldehído
Figure imgf000058_0004
Bajo la protección del gas N2 a -78°C, se añade lentamente N-butil-litio (2,5mol/l, 1,8ml, 4,6mmol) a la solución de la Realización 20C (600mg, 2,1mmol) en THF anhidro (10,0ml). Una vez que se añaden las sustancias, se continúa agitando durante 2 horas. Luego se disminuye la temperatura de la solución de reacción de nuevo hasta los -78°C y luego se añade por goteo lentamente N,N-dimetil-formamida (380mg, 5,2mmol). Una vez finaliza la adición por goteo, se calienta la solución de reacción lentamente a temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. Se añade agua (5ml) para templar la reacción. Luego se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (10,0ml x 2). Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidra antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con CCF para obtener el compuesto base (líquido incoloro, 70,0mg, rendimiento del 15%). 1H-NMR (CDCh, 400MHz) 59,83 (s, 1H), 7,55-7,68 (m, 2H), 6,83-6,92 (m, 1H), 4,03-4,20 (m, 1H), 3,71 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,72-2,92 (m, 2H), 2,00-2,13 (m, 1H), 1,46-1,87 (m, 7H).
Realización 21B
(E)-2-(4-hidroxibutil)-croman-6-carbaldehído-O-etiloxima
Figure imgf000059_0001
Se añaden etoxiamino clorhidrato (97mg, 1,6mmol) y acetato de sodio (130mg, 1,59mmol) a la solución de la Realización 21A (70mg, 0,32mmol) en agua (2,0ml). Luego se calienta durante 3 horas a 60°C antes de detener la reacción. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (5,0ml x 3). Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro. Luego se filtra y se concentra para obtener el producto crudo que puede ser utilizado directamente más tarde (70mg, rendimiento del 79%).
Realización 21C
(E)-4-(6-((etoxiiminometil)-metil)-croman-2-il)-butil-4-metilbencenesulfonato
Figure imgf000059_0002
Se añaden trietilamina (76mg, 0,75mmol) y cloruro de p-toluensulfonilo (95mg, 0,5mmol) a la solución de la Realización 21B (70mg, 0,25mmol) en diclorometano (5,0ml). Se agita la mezcla de reacción durante 4 horas a 12°C. Después de concentrarla bajo presión reducida, se purifica el producto crudo con CCF para obtener el compuesto base (líquido incoloro, 60mg, rendimiento del 55%). 1H-NMR (CDCh, 400MHz) 57,98 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,24-7,39 (m, 2H), 6,69-6,77 (m, 1H), 4,12-4,23 (m, 2H), 4,06 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,92 (brs, 1H), 2,68-2,87 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,89-1,99 (m, 1H), 1,43-1,78 (m, 7H), 1,26-1,37 (m, 3H).
Realización 21D
(E)-2-(4-(1,1-dioxo-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-butil)-croman-6-carbaldehído-O-etioxima
Figure imgf000060_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 18A para esta realización.
1H-NMR (CDCla, 400MHz) 8,52 (brs, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,21-7,35 (m, 2H), 7,07 (d, J=5,0Hz, 2H), 6,77 (d, J=9,0Hz, 1H), 4,15-4,28 (m, 2H), 4,02 (brs, 1H), 3,86 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,19 (t, J=7,0Hz, 2H), 2,72-2,90 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 1H), 1,57-1,84 (m, 8H), 1,31 (t, J=7,0Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 459 (M+1).
Realización 22
(R)-1-(4-(6-(4-clorofenil)-croman-2-il)-butil)-3-(piridin-4-il)-imidazolidinona
Figure imgf000060_0002
(S)-1-(4-(6-(4-clorofenil)-croman-2-il)-butil)-3-(piridin-4-il)-imidazolidinona
Figure imgf000060_0003
Se utiliza la SFC para dividir los productos de la Realización 2 para obtener 2 isómeros quirales. Las condiciones usadas para la división son las siguientes:
Método: AS-H_S_5_40_3ML_8MIN_15CM
Columna cromatográfica: Chiralpak AS-H 150*4,6 mm I.D.,5um
Fase móvil: 40% de etanol (0,05% DEA)-CÜ2
Tasa de flujo: 3ml/min
Longitud de onda: 220nm;
La Realización 22a, como el primer isómero, tiene un tiempo de retención de 2,80 minutos; la realización 22b, como el segundo isómero, tiene un tiempo de retención de 4,04 minutos.
Procedimiento K
Figure imgf000061_0001
Realización 23
(E)-4-((5(5(2-amino-piridin-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000061_0002
Realización 23A
(E)-4-hidroxibenzaldehído-O-etiloxima
Figure imgf000061_0003
Se añade acetato de sodio (3,4g, 40,9mmol) a la solución de p-hidroxi benzaldehído (2,5g, 20,5mmol) y etoxiamino clorhidrato (3,9g, 40,9mmol) en agua (50ml) y luego se agita la mezcla durante 4 horas a 80°C. Se añade acetato de etilo (50ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (50ml x 3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido marrón, 3g, rendimiento del 89%). 1H-NMR (CDCla, 400MHz) 8,03 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,78-6,85 (m, 2H), 4,20 (q, J=7,0Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,0Hz, 3H).
Realización 23B
(E)-4-((6-bromohexil)-oxi)-benzaldehído-O-etilcetoxima
Figure imgf000062_0001
Se calienta y se somete a reflujo la solución de la Realización 23A (1,0g, 6,1mmol), 1,5-dibromopentano (1,4g, 6,1mmol), K2C03 (1,67g, 12,1mmol) y KI (0,1 g, 0,61 mmol) en acetona (100ml) durante 10 horas. Después de que la reacción se haya enfriado a temperatura ambiente, se filtra y luego se seca el filtrado por rotación. Luego se purifica con cromatografía en columna para obtener el compuesto base (cristal blanco 1,2g, 63%). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 58,01-8,05 (m,1 H), 7,49-7,55 (m,2H), 6,86-6,91 (m, 2H), 4,17-4,24 (m, 2H), 3,96-4,01 (m, 2H), 3,41-3,47 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 1,78-1,86 (m, 2H), 1,60-1,68 (m, 2H), 1,29-1,34 (m, 3H).
Realización 23C
(E)-4-((5-(5-(2-cloropiridin-4-il)-1, 1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000062_0002
Bajo la protección del gas N2 a 10°C, se añade hidróxido de sodio (51,4mg, 1,3mmol) a la solución de la Realización 4E (100mg, 428pmol) en N,N-dimetilformamida (3ml). Después de agitar la solución de reacción durante 2 horas, se añade la solución de la Realización 23B (134,5mg, 428pmol) en N,N-dimetilformamida (1ml) en ella. Luego se agita el sistema para que reaccione durante 8 horas a 40°C. Cuando la CCF verifica que la reacción se ha completado, se añade agua (10ml) para templar la reacción. Luego se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (20ml x 3). Luego se combinan las capas orgánicas y se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se separa el producto crudo con una placa de CCF (éter de petróleo / acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 140mg, rendimiento del 70%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,29 (d, J=5,77Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,53 (d, J=9,03Hz, 2H), 7,09 (dd, J=2,01, 5,77Hz, 1H), 7,01 (d, J=2,01Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,78Hz, 2H), 4,22 (q, J=7,03Hz, 2H), 4,02 (t, J=6,15Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,54-3,60 (m, 2H), 3,20 (t, J=7,28Hz, 2H), 1,60-1,91 (m, 6H), 1,34 (t, J=7,15Hz, 3H). LCMS (M+1): 467.
Realización 23D
(E)-4-((5-(5(2-amino-piridin-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima Bajo la protección del gas N2 , se añaden Pd2(dba)3 (30mg, 343mol) y Xantphos (15mg, 38pmol) a la solución de mezcla de la Realización 23C (80mg, 171,3pmol), terc-butil carbamato (120mg, 1,0mmol) y Cs2CÜ3 (112mg, 343pmol) en dioxano/N,N-dimetilformamida (3ml)/(1ml). Luego se agita la solución de mezcla uniformemente, se calienta a 110°C para que reaccione durante 10 horas. Después de la CCF (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1~diclorometano: metanol= 20:1), se verifica que la reacción se haya completado, se añade agua (10ml) para templar. Luego se extrae con acetato de etilo (30ml x 3). Luego se combinan las capas orgánicas y se secan con Na2SÜ4 antes de filtrar y evaporar. Se separa el producto crudo con el HPLC preparativo (trifluoroacetato) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 20mg, rendimiento del 26%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 7,95-8,07 (m, 2H), 7,51 (d, J=8,53Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,53Hz, 2H), 6,42 (dd, J=2,01, 5,52Hz, 1H), 6,29 (d, J=2,01 Hz, 1H), 4,52 (br.s., 1H), 4,20 (q, J=7,19Hz, 2H), 4,00 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,80 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,50 (t ,J=6,27Hz, 2H), 3,16 (t, J=7,28Hz, 2H), 1,73-1,90 (m, 4H), 1,62-1,65 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,03Hz, 3H). LCMS (M+1): 448.
Realización 24
4-((5-(5-(2-aminopiridin-4-il)-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído
Figure imgf000063_0001
Se agita la solución de reacción de la Realización 23 (30mg, 67pmol) y trifluoroacetato (0,5ml) en agua (0,5ml) y metanol (0,5mol) durante 16 horas a 40°C. Se seca por rotación y luego se separa el residuo con e1HPLC preparativo para obtener el compuesto base (2mg, rendimiento del 7%). 1H-NMR (CDCl3 , 400MHz): 7,75 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 6,96 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,45 (q, J=7,4Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,59 (d, J=3,8Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 405 (M+1).
Realización 25
(E)-4-((6-(5(2-amino-piridin-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-hexil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000063_0002
Realización 25A
(E)-4-((6-bromohexil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Consúltese el método de preparación de la Realización 23B para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,04 (d, J=4,52Hz, 1H), 7,51 (d, J=4,52Hz, 2H), 6,88 (d, J=5,77Hz, 2H), 4,15-4,29 (m, 2H), 3,99 (d, J=5,77Hz, 2H), 3,37-3,50 (m, 2H), 1,74-2,00 (m, 4H), 1,52 (br.s., 4H), 1,23-1,37 (m, 3H).
Realización 25B
-4-((6-(5(2-cloropiridin-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-hexil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000064_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 23C para esta realización."^ NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,28 (d, J=6,02Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,78Hz, 2H), 7,07 (dd, J=2,13, 5,90Hz, 1H), 7,01 (d, J=2,01 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,78Hz, 2H), 4,21 (q, J=7,03Hz, 2H), 4,00 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,84 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,55 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,17 (t, J=7,28Hz, 2H), 1,79-1,87 (m, 2H), 1,70-1,78 (m, 2H), 1,49-1,58 (m, 4H), 1,33 (t, J=7,03Hz, 4H). LCMS (ESI) m/z: 480 (M+1).
Realización 25C
(E)-4-((6-(5(2-amino-piridin-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-hexil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000064_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 23 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,00-8,06 (m, 1H), 7,93 (d, J=6,02Hz, 1H), 7,51 (d, J=9,03Hz, 3H), 6,87 (d, J=8,53Hz, 3H), 6,46 (d, J=4,52Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,12-4,24 (m, 3H), 3,98 (t, J=6,27Hz, 3H), 3,79 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,49 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,13 (t, J=7,03Hz, 3H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,67-1,76 (m, 3H), 1,51 (t, J=10,54Hz, 5H), 1,32 (t, J=7,03Hz, 4H). LCMS (ESI) m/z: 462 (M+1).
Realización 26
(E)-4-(4-(5(2-amino-piridin-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-butil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000065_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 25 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,05 (s, 1H), 7,99 (d, J=5,77Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,78Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,78Hz, 2H), 6,43 (d, J=4,52Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,56 (br.s., 1H), 4,22 (q, J=7,03Hz, 2H), 4,06 (t, J=5,14Hz, 2H), 3,77 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,51 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,22 (t, J=6,40Hz, 2H), 1,93 (br.s., 5H), 1,34 (t, J=7,15Hz, 4H). LCMS (ESI) m/z: 434 (M+1).
Realización 27
4-(5-(5-(4-(2-etil-tetrazol-5-il)-fenoxi)-pentil)-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-amino
Figure imgf000065_0002
Realización 27A
2-(5-(4-(2-etil-tetrazol-5-il)-fenoxi)-pentil)-5-(piridin-4-M)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000065_0003
A 0°C, se añade hidruro de sodio (20mg, 0,85mmol) a la solución de la Realización 4E (100mg, 0,43mmol) en N,N-dimetilformamida (3ml). Se mantiene inmóvil durante 30 minutos a 0°C. Luego se añade la solución de la Realización 11D (51mg, 0,15mmol) en N,N-dimetilformamida (1ml) a la solución de mezcla mencionada anteriormente. Se agita durante 6 horas a 15°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro.
Luego se filtra y se evapora antes de separarlo con columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 120mg, rendimiento del 57%). 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) 58,27 (d, J=6,0Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,07 (dd, J=5,8, 2,3Hz, 1H), 6,99-7,00 (m, 2H), 4,69 (q, J=7,2Hz, 2H), 4,05 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,84 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,56 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,0Hz, 2H), 1,86-1,93 (m, 2H), 1,76-1,83 (m, 2H), 1,64-1,71 (m, 5H). LCMS (ESI) m/z: 492 (M+1).
Realización 27B
4-(5-(5-(4-(2-tetrazol-5-il)-fenoxi)-pentil)-1,1-óxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-amino
Figure imgf000066_0001
A 0°C, se añaden carbonato de cesio (159mg, 0,49mmol) y terc-butil carbamato (171mg, 1,5mmol) a la solución de la Realización 27A (120mg, 0,24mmol) en N,N-dimetilformamida (1ml). Bajo la protección del gas N2 , se añaden Pd2(dba)3 (8,6mg, 20mmol) y Xantphos (11,7mg, 20mmol). Se agita durante 15 horas a 110°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido blanco, 15mg, rendimiento del 12%). 1H-NMR (CDCI3, 400MHz) 58,51 (d, J=6,5Hz, 2H), 8,06 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,05 (d, J=6,0Hz, 2H), 6,99 (d, J=9,0Hz, 2H), 4,68 (q, J=7,5Hz, 2H), 4,04 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,85 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,55 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,3Hz, 2H), 1,85-1,93 (m,2H), 1,76-1,83 (m, 2H), 1,68 (t, J=7,5Hz, 5H). LCMS (ESI) m/z: 473 (M+1).
Realización 28
4-(5-(5-((3-etoxi-1,2-benzoxazol-6-il)-oxi)-pentil)-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-amino
Figure imgf000066_0002
Realización 28A
2-(2-cloro-4-piridil)-5-(5-((3-etoxi-1,2-benzoxazol-6-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000066_0003
Bajo la protección del gas N2 a 0°C, se añade hidróxido de sodio (53,3mg, 2,2mmol) en lotes a la solución de la Realización 4E (500mg, 1,8mmol) en N,N-dimetilformamida (1ml). Después de dejarla reaccionar durante 1 hora a 0°C, se añade por goteo la solución de la Realización 12E (911mg, 2,8mmol) en N,N-dimetilformamida (1ml) al sistema anterior. Luego se calienta a temperatura ambiente para que reaccione durante 2 horas. Luego se vierte la solución de reacción en agua (10ml). Luego se extrae con acetato de etilo (10ml x 3). Luego se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de filtrar. Luego se retira el disolvente con un evaporador rotativo para obtener el compuesto base (sólido blanco, 50,00mg, rendimiento del 5,6%). LCMS (ESI) m/z: 481 (M+1).
Realización 28B
4-(5-(5-((3-etoxi-1,2-benzoxazol-6-il)-oxi)-pentil)-1, 1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-amino
Figure imgf000067_0001
Bajo la protección del gas N2 , se añaden carbonato de cesio (339mg, 1,0mmol), Pd2(dba)3 (47,6mg, 52gmol) y Xantphos (60,2mg, 0,1mmol) a la solución de la Realización 28A (250mg, 0,5mmol) y terc-butil carbamato (61mg, 0,5mmol) en dioxano (2ml) y N,N-dimetilformamida (1ml). Luego se calienta la solución de reacción a 110°C para que reaccione durante 10 horas. Luego se vierte la solución de reacción en agua (150ml) y se extrae con acetato de etilo (100ml x 3). Se combinan las fases orgánicas y se lavan con el agua salada saturada (100ml x 2). Luego se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con e1HPLC preparativo para obtener el compuesto base (sólido blanco, 25mg, rendimiento del 10,4%). 1H-NMR (CDCL, 400MHz) 57,98 (d, J=6,02Hz, 1H), 7,47 (d, J=9,54Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 6,42 (dd, J=l,76, 5,77Hz, 1H), 6,30 (d, J=1,51Hz, 1H), 4,53 (br.s., 1H), 4,47 (q, J=7,03Hz, 2H), 4,03 (t, J=6,02Hz, 2H), 3,81 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,51 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,17 (t, J=7,28Hz, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 1,79 (quin, J=7,40Hz, 2H), 1,65-1,68 (m, 2H), 1,51 (t, J=7,28Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 462 (M+1).
Procedimiento L
Figure imgf000067_0002
Realización 29
(S,E)-2-(2-aminopiridin-4-il)-5-(5-((1 -(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-3-metilpentil)-1,2,5-tiadizolidina-1,1-dióxidoy(R,E)-2-(2-aminopiridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-3-metilpentil)-1,2,5-tiadiazo lidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000068_0001
Realización 29A
(E)-5-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -O-etil cetoxima
Figure imgf000068_0002
Se añaden la solución de mezcla de la Realización 8B (2,5g, 13,1mmol), la Realización 14A (6,1 g, 14,4mmol) y K2CO3 (3,6g, 26,1mmol) en acetonitrilo (50ml) para que reaccionen durante 16 horas a 80°C. Se añaden acetato de etilo (50ml) y agua (50ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (50ml x 3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1-5:1) para obtener el compuesto base (sólido incoloro, 2,5g, rendimiento del 39%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 7,79 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,60 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,74-6,80 (m, 2H), 4,20 (q, J=7,0Hz, 2H), 4,08-4,13 (m, 2H), 3,91-4,01 (m, 2H), 2,95-3,03 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,72-1,87 (m, 3H), 1,50-1,61 (m, 2H), 1,33 (t, J=7,0Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,5Hz, 3H).
Realización 29B
(E)-2-(2-cloropiridin-4-il)-5-(5-((1 -(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-3-metilpentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1-di óxido
Figure imgf000068_0003
A 0°C, se añade lentamente hidróxido de sodio (673mg, 16,8mmol) a la solución de mezcla de la Realización 4E (1,3g, 4,8mmol) en N,N-dimetilformamida (40ml). Treinta minutos más tarde, se añade por goteo la solución de mezcla de la Realización 29A (2,5g, 5,6mmol) en N, N-dimetilformamida (40ml). Luego se deja que la mezcla reaccione durante 12 horas a 25°C. Se añade agua (30ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con diclorometano (40ml x 3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar.
Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1 ~1:1) para obtener el compuesto base (líquido amarillo, 2,1g, rendimiento del 66%).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 8,25 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,04 (dd, J=5,5, 2,0Hz, 1H), 6,98 (d, J=2,0Hz, 1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 4,18 (q, J=7,0Hz, 2H), 4,11 (q, J=7,4Hz, 1H), 3,97-4,05 (m, 2H), 3,80 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,19 (t, J=7,3Hz, 2H), 2,94-2,98 (m, 2H), 2,86-2,90 (m, 2H), 1,78-1,87 (m, 2H), 1,53-1,71 (m, 2H), 1,31 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 507 (M+1).
Realización 29C
(E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-3-metilpentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000069_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 28 para esta realización.
1H-NMR (CDCla, 400MHz) 7,97 (d, J=5,8Hz, 1H), 7,53-7,68 (m, 1H), 6,76-6,80 (m, 2H), 6,41 (dd, J=5,8, 2,0Hz, 1H), 6,27 (d, J=2,0Hz, 1H), 4,49 (br.s., 2H), 4,19 (q, J=7,0Hz, 2H), 4,03 (q, J=6,0Hz, 2H), 3,76 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,18 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,95-3,00 (m, 2H), 2,86-2,91 (m, 2H), 1,68-1,92 (m, 5H), 1,32 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,3Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 488 (M+1).
Realización 29D
(S,E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-3-metilpentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000069_0002
(R,E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-3-metilpentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
La Realización 29C se somete a separación quiral (AD-H_3UM_3_60_3ml_5MIN, Columna: Chiralpak AD-350*4,6mm I.D., 3um fase móvil: 60% metanol (0,05% DEA)-CO2 tasa de flujo: 3ml/M; longitud de onda: 220nm; tiempo para la aparición del pico: 1,334min, 1,823min) para obtener el compuesto base. 1H-NMR (CDCl3 , 400MHz) 7,97 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,56-7,63 (m, 1H), 6,79 (br.s., 2H), 6,41 (dd, J=6,0, 2,0Hz, 1H ), 6,27 (d, J=1,8Hz, 1H), 4,51 (br.s., 2H), 4,17-4,23 (m, 2H), 3,99-4,08 (m, 2H), 3,76 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 3,18 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,95-3,00 (m, 2H), 2,86-2,91 (m, 2H), 1,69-1,93 (m, 5H), 1,32 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 488 (M+1).
1H-NMR (CDCla, 400MHz) 7,97 (d, J=5,8Hz, 1H), 7,53-7,68 (m, 1H), 6,76-6,80 (m, 2H), 6,41 (dd, J=5,8, 2,0Hz, 1H), 6,27 (d, J=2,0Hz, 1H), 4,49 (br.s., 2H), 4,19 (q, J=7,0Hz, 2H), 4,03 (q, J=6,0Hz, 2H), 3,76 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,18 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,95-3,00 (m, 2H), 2,86-2,91 (m, 2H), 1,68-1,92 (m, 5H), 1,32 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,3Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 488 (M+1).
Realización 30
(E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-3,3-dimetilpentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000070_0001
Realización 30A
3,3-dimetil pentano-1,5-diol
Figure imgf000070_0002
Bajo la protección del gas N2 a 0°C, se añade LiAlH4 (534mg, 14,1mmol) a la solución de anhidro 4,4-dimetil glutárico (500mg, 3,5mmol) en THF (20ml). Una vez que se han añadido las sustancias, se agita la mezcla de reacción durante 12 horas a 80°C. Se enfría la solución de reacción a temperatura ambiente y luego se vierte en agua helada (50ml) y se agita durante 10 minutos. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (30ml x 3). Luego se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y concentrar para obtener el compuesto base (líquido amarillo, 300g, rendimiento del 64%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 3,69 (t, J=7,15Hz, 4H), 3,25 (br.s., 2H), 1,49-1,63 (m, 4H), 0,89-0,95 (m, 6H).
Realización 30B
3,3-dimetilpentano-1,5-bis(4-metilbencenesulfonato)
Figure imgf000071_0001
A 0°C, se añaden cloruro de p-toluensulfonilo (43g, 227mmol) y trietilamina (23g, 227mmol) a la solución de la Realización 30A (10g, 75,6mmol) en diclorometano (200ml). Una vez que se han añadido las sustancias, se agita la solución de mezcla anterior durante 12 horas a 25°C. Una vez que desaparecen las materias primas, se vierte la solución de reacción en agua helada (300ml) y luego se agita durante 20 minutos. Luego se extrae la fase acuosa con diclorometano (50ml x 4). Se lavan las fases orgánicas combinadas con el agua salada saturada (50ml) y luego se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el producto crudo con cromatografía en columna (éter de petróleo:
acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto base (líquido amarillo, 20g, rendimiento del 60%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 7,77 (d, J=8,53Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,03Hz, 2H), 4,02 (t, J=7,03Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,55 (t, J=7,03Hz, 2H), 0,84 (s, 3H).
Realización 30C
(E)-5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-3,3-dimetilpentil-4-metil-ácido bencenesulfónico
Figure imgf000071_0002
Se añade K2CO3 (627mg, 4,54mmol) a la solución de la Realización 30C (1,0g, 2,3mmol) y la Realización 8B (173,6mg, 908|jmol) en acetona (20ml). Se agita la solución de reacción durante 12 horas a 70°C y se enfría a temperatura ambiente antes de concentrarla bajo presión reducida. Se añade agua (50ml) al residuo y luego se extrae con acetato de etilo (30ml x3). Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro. Luego se filtra y se concentra antes de purificar con columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 300mg, rendimiento del 72%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 7,77-7,82 (m, 2H), 7,59 (d, J=8,53Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,53Hz, 2H), 6,75 (br.s., 2H), 4,11-4,24 (m, 4H), 3,97 (t, J=6,78Hz, 2H), 2,81-3,02 (m, 4H), 2,38-2,46 (m, 4H), 1,70 (dt, J=2,51, 7,03Hz, 4H), 1,32 (t, J=7,03Hz, 3H), 0,96 (s, 6H).
Realización 30D
(E)-2-(2-cloropiridin-4-il)-5-(5-((1 -(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-3,3-dimetilpentil)-1,2-tiadiazolidina-1,1-dióxido
Figure imgf000072_0001
Bajo la protección del gas N2 a 0°C, se añade hidruro de sodio (52mg, 1,3mmol) a la solución de la Realización 4E (153mg, 653gmol) en N,N-dimetilformamida (5ml). Una vez que se añaden las sustancias, se agita la solución a temperatura ambiente para que reaccione durante 30 minutos. Se añade la Realización 30C (300mg, 653gmol) a la solución anterior. Luego se continúa agitando durante 11 horas a temperatura ambiente. Se vierte la solución de reacción en agua helada (30ml) y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (20ml x 3). Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro.
Luego se filtra y se concentra antes de purificar el producto crudo con columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 150mg, rendimiento del 44%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,27 (d, J=6,02Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,60 (d, J=9,03Hz, 1H), 7,06 (dd, J=2,26, 5,77Hz, 1H), 6,99 (d, J=2,01 Hz, 1H), 6,77-6,82 (m, 2H), 4,20 (q, J=7,03Hz, 2H), 4,05 (t, J=6,78Hz, 2H), 3,82 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,54 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,18-3,26 (m, 2H), 2,97-3,03 (m, 2H), 1,79 (t, J=6,53Hz, 2H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,03Hz, 4H), 1,06 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 521 (M+1).
Realización 30E
(E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-3,3-dimetilpentil)-1,2-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000072_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 29 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 7,82 (br.s., 1H), 7,61 (d, J=8,53Hz, 1H), 6,81 (br.s., 2H), 6,58 (d, J=4,02Hz, 1H), 6,36 (br.s., 1H), 4,21 (d, J=6,78Hz, 2H), 4,06 (br.s., 2H), 3,84 (br.s., 2H), 3,53 (br.s., 2H), 3,21 (br.s., 2H), 2,74-3,07 (m, 4H), 1,58-1,85 (m, 4H), 1,33 (t, J=6,53Hz, 4H), 1,06 (br.s., 6H). LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1).
Realización 31
(E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-diidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-3,3-difluoropentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Realización 31A
Dietil-3,3-difluoro-glutarato
Figure imgf000073_0001
A -65°C, se añade lentamente la solución de diacetato de dietilo-2,2’-(1,3-diotiolano-2,2-diil) (501mg, 1,8mmol) en diclorometano a la solución de dibromohidantoína (2,16g, 7,5mmol) y solución de hidrofluoruro de piridina (2,2ml, 1,8mmol) en diclorometano (15ml). Se continúa agitando la solución de mezcla durante 5 horas a -65°C antes de calentarla a 25°C para agitarla durante 3 horas. Se añade agua (10ml) al sistema de reacción. Se ajusta el valor pH del sistema con una solución acuosa de Na2CO3 a 3-4. Luego se extrae la capa acuosa con diclorometano (20ml x 3) antes de filtrar y secar por rotación. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 210mg, rendimiento del 38%) y el compuesto base (líquido amarillo, 300mg, rendimiento del 74%). 1H-NMR (CDCh, 400MHz) 54,18 (q, J=7,0Hz, 4H), 3,24 (t, J=15,1 Hz, 4H), 1,26-1,30 (m, 6H).
Realización 31B
3,3-difluoro pentane-1,5-diol
Figure imgf000073_0002
A 0°C, se añade por goteo la Realización 31A (300mg, 1,34mmol) a la solución de LiAlH4 (102mg, 2,68mmol) en THF (3ml). Una vez finalizada la adición, se agita la solución de mezcla durante 3 horas a 25°C. Se añade agua (0,5ml) y un 10% de solución de NaOH (0,5ml) al sistema de reacción. Se seca el sistema con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (160mg, rendimiento del 72%). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 3,77-3,90 (m, 4H), 2,21 (tt, J=16,8, 5,8Hz, 4H).
Realización 31C
1,5-dibromo-3,3-difluoro-pentano
Figure imgf000073_0003
A 0°C, se añade por goteo CBr4 (1,5g, 4,6mmol) a la solución de la Realización 31B (160mg, 1,1mmol) trifenilfosfina (1,79g, 6,8mmol) en THF (5ml). Una vez se han añadido las sustancias, se agita la solución de mezcla durante 3 horas a 60°C. Se filtra la solución antes de lavar la torta filtrada con acetato de etilo (300ml x 3). Luego se seca el filtrado por rotación y se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto base (200mg, rendimiento del 53%). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 3,45-3,51 (m, 4H), 2,48 (tt, J=16,2, 7,9Hz, 4H).
Realización 31D
(E)-5-((5-bromo-3,3-difluoro-pentil)-oxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona-O-etil cetoxima
Figure imgf000074_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 30C para esta realización. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 7,56-7,62 (m, 1H), 6,76-6,83 (m, 2H), 4,19 (q, J=6,9Hz, 2H), 4,01 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,43-3,52 (m, 2H), 2,95-3,02 (m, 2H), 2,84-2,92 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 1,91-2,00 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,0Hz, 3H ).
Realización 31E
(E)-2-(2-cloropiridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-3,3-difluoro-pentil)-1,2-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000074_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 30D para esta realización. 1H-NMR (CDCh, 400MHz): 8,26 (d, J=5,8Hz, 1H), 7,60 (d, J=9,3Hz, 1H),7,04 (dd, J=5,8, 2,3Hz, 1H), 6,98 (d, J=2,0Hz, 1H), 6,73-6,86 (m, 3H), 4,19 (d, J=7,0Hz, 2H), 4,00-4,05 (m, 2H), 3,76-3,84 (m, 2H), 3,55 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,23 (t, J=6,1Hz, 2H), 2,96 (d, J=7,3Hz, 2H), 2,86-2,90 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 4H), 1,32 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 529 (M+1).
Realización 31F
(E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-oxi)-3,3-difluoropentil)-1,2,5-tiadiazolidina -1, 1 -dióxido
Figure imgf000075_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 29 para esta realización. 1H-NMR (CDCI3 , 400MHz): 7,96 (d, J=5,8Hz, 1H), 7,51-7,64 (m, 1H), 6,71-6,84 (m, 2H), 6,40 (dd, J=5,8, 1,8Hz, 1H), 6,24 (d, J=1,5Hz, 1H), 4,55 (br.s., 2H), 4,19 (q, J=7,0Hz, 2H),4,04 (t, J=5,4Hz, 2H), 3,72 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,20 (t, J=6,5Hz, 2H), 2,92-3,00 (m, 2H), 2,83-2,92 (m, 2H), 1,86-1,95 (m, 4H), 1,32 (t, J=7,0Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 510 (M+1).
Procedimiento M
Figure imgf000075_0002
(E)-4-((5-(5-(2-metilpiridin-4-il)-1, 1 -dióxido-1,2,5-tiadiazol-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000075_0003
Realización 32A
N-t-butil-N-(2-cloroetil)-sulfonilurea
Figure imgf000075_0004
Bajo la protección del gas N2 a 0°C, se añade por goteo la solución de cloruro de N-(oximetileno)-sulfamoílo (244g, 1,73mol) en diclorometano (1,0L) a t-butanol (453g, 2,1mol) a lo largo de 1 hora. Una vez se han añadido las sustancias, se agita la solución de mezcla durante 1 hora a 25°C. Se añade la mezcla de esta solución de mezcla y trietilamina (872g, 8,6mol) a la solución de 2-cloro-etilamina (200g, 1,73mol) en clorometano (2L) a lo largo de 2 horas. Se agita la solución de mezcla durante 10 horas a 25°C antes de filtrar. Luego se concentra el filtrado antes de disolverlo en 2L de agua. Luego se ajusta con sal 4N para obtener un pH =5-6. Entonces, se precipitará una gran cantidad de sólidos. Luego se filtran los sólidos y se lavan con éter de petróleo (1L) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 350g, rendimiento del 78,5%) que puede ser directamente utilizado sin necesidad de purificarlo en mayor medida.
Realización 32B
t-butil-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato-1, 1 -dióxido
Figure imgf000076_0001
A temperatura ambiente, se añade la solución de mezcla de K2CO3 (280g, 2,03mol) a la solución de la Realización 32A (350g, 1,35mol) en dimetilsufóxido (3L) y se agita durante 10 horas a temperatura ambiente antes de filtrar. Se vierte el filtrado en 5L de agua y luego se ajusta con ácido clorhídrico 4N para conseguir un pH = 5-6. Luego se filtran los sólidos y se lavan los sólidos con éter de petróleo (1L). Luego se re-cristalizan los sólidos con (éter de petróleo / acetato de etilo = 1/1 (1L) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 250g, rendimiento del 84%).
Realización 32C
4-((5-bromopfenil)-pentl)-benzaldehído
Figure imgf000076_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 4G para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 9,81-9,89 (m, 1H), 7,81 (d, J=8,80Hz, 2H), 6,97-7,02 (m, 2H), 4,04 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,39-3,46 (m, 2H), 1,94 (t, J=7,60Hz, 2H), 1,84 (t, J=7,20Hz, 2H), 1,61 -1,65 (m, 2H).
Realización 32D
terc-butil-5-(5-(4-formil-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-2-carboxilato-1, 1 -dióxido
Bajo la protección del gas N2 a 0°C, se añade hidróxido de sodio (81mg, 2,0mmol) a la solución de la Realización 32C (550mg, 2,5mmol) en N,N-dimetilformamida (8ml). Luego se agita durante 0,5 horas a 0°C, se añade por goteo la solución de 4-((5-bromofenil)-pentil)-benzaldehído (671mg, 2,5mmol) en N,N-dimetilformamida (19ml) a ella. Se agita durante 0,5 horas a 0°C y luego la CCF verifica que la reacción ha terminado. Se añade agua (10ml) para templar la reacción. Luego se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (10ml x 3). Luego se combinan las capas orgánicas y se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se separa el producto crudo con una placa de CCF (éter de petróleo / acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 400mg, rendimiento del 60%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 9,88 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,53Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,53Hz, 2H), 4,05 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,79 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,32 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,08 (t, J=7,28Hz, 2H), 1,82-1,91 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 2H), 1,57-1,64 (m, 2H), 1,54 (s, 10H).
Realización 32E
4-((5-(1, 1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído
Figure imgf000077_0001
A 0°C, se añade trifluoroacetato (5ml) a la solución de la Realización 32D (4g, 9,7mmol) en diclorometano (40ml) y se agita durante 4 horas a 15°C. Una vez que la CCF ha verificado que la reacción ha terminado, se ajusta con la solución de NaHCO3 saturada para lograr un pH =7 a 0°C y se extrae con diclorometano (30ml x 2). Luego se combinan las capas orgánicas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar para obtener el producto crudo del compuesto base (forma aceitosa incolora, 2,66g, rendimiento del 88%) que puede ser utilizada directamente más adelante.
Realización 32F
(E)-4-((5-(1, 1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000077_0002
Bajo la protección del gas N2 , se añade etoxiamino clorhidrato (1,56g, 16mmol) y acetato de sodio (1,31g, 16mmol) a la solución de la Realización 32E (1,0g, 3,2mmol) en etanol (50ml) y se calienta a 60°C para que reaccione durante 1 hora. Una vez que la CCF verifica que la reacción ha terminado, se concentra y se evapora el disolvente antes de añadir agua (20ml). Luego se extrae con acetato de etilo (20ml x 3). Luego se combinan las capas orgánicas y se secan con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar. Se purifica el producto crudo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base (forma aceitosa incolora, 1,1g, rendimiento del 97%) que puede usarse directamente más adelante.
Realización 32G
(E)-4-((5-(5-2-metilpiridin-4-il)-1, 1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000078_0001
Bajo la protección de gas N2 , se calienta la solución de la Realización 32F (130mg, 366pmol), 4-bromo-2-metil-piridina (189mg, 1,1mmol), Cs2CO3 (179mg, 549pmol), Pd2(dba)3 (34mg, 37pmol) y Xantphos (21mg, 37pmol) en dioxano (2ml) a 100°C durante 6 horas. La CCF indica que las materias primas se han consumido completamente. Se enfría la solución de reacción a temperatura ambiente. Luego se añade acetato de etilo (20ml). Luego se lava la fase orgánica con agua salada saturada (30ml) y se seca la fase orgánica con Na2SO4. Luego se filtra y se concentra antes de purificarla con la CCF preparativa (diclorometano: metanol = 30:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 100mg, rendimiento del 61 %). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,39 (d, J=5,52Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,53Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (d, J=8,53Hz, 3H), 4,20 (q, J=7,36Hz, 2H), 4,00 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,84 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,53 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,18 (t, J=7,28Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,82-1,90 (m, 2H), 1,74-1,81 (m, 2H), 1,62 (br.s., 2H), 1,25-1,36 (m, 3H). LCMS (ESI )m/z: 447 (M+1).
Realización 33
(E)-4-((5-(5-(6-metil-piridazin-3-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000078_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 32 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,02 (s, 1H), 7,61 (d, J=9,03Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,53Hz, 2H), 7,32 (d, J=9,54Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,53Hz, 2H), 4,16-4,30 (m, 4H), 4,00 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,56 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,19 (t, J= 7,28Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,75-1,91 (m, 4H), 1,60-1,66 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,03Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 447 (M+1).
Realización 34
(E)-4-((5-(5-(6-cloro-piridazin-3-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000079_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 32 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d)d
8,02 (s, 1H), 7,68 (d, J=9,03Hz, 1H), 7,45-7,54 (m, 1H), 6,87 (d, J=8,53Hz ,1H), 4,15-4,29 (m, 5H), 4,00 (t, J=6,02Hz, 2H), 3,57 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,20 (t, J=7,28Hz, 2H), 1,75-1,91 (m, 4H), 1,60-1,67 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,03Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 468 (M+1).
Realización 35
(E)-4-((5-(1,1 -dióxido-5-(tiazol-2-il)-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000079_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 32 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) d
8,02 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,53Hz, 2H), 7,43 (d, J=3,51 Hz, 1H), 6,98 (d, J=3,51 Hz, 1H), 6,87 (d, J=9,03Hz, 2H), 4,20 (q, J=7,03Hz, 2H), 4,12 (t, J=6,53Hz, 2H), 4,00 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,56 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,28Hz, 2H), 1,82-1,89 (m, 2H), 1,74-1,80 (m, 2H), 1,58-1,65 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,03Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 439 (M+1).
Realización 36
(E)-N-(4-(5-(5-(4-((etoxi--imino)-metil)-fenoxi)-pentil)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-il) -acetamida
Figure imgf000079_0003
Realización 36A
N-(4-bromo-2-yl)-acetamida
Figure imgf000080_0001
Bajo la protección del gas N2 a 0°C, se añade cloruro de acetilo (454mg, 5,8mmol) a la solución de 4-bromo-2-aminop¡r¡d¡na (1,0g, 5,8mmol) y trietilamina (1,75g, 17mmol) en diclorometano (50ml). Se deja que la solución reaccione durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se vierte en agua helada (50ml) para templarla antes de proceder con la extracción con diclorometano (20ml). Se combinan las capas orgánicas y se secan con Na2SÜ4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Se separa y se purifica el producto crudo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 400mg, 33%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,38-8,53 (m, 1H), 8,08 (d, J=5,02Hz, 1H), 7,93 (br.s., 1H), 7,21 (d, J=4,52Hz, 1H), 2,22 (s, 3H).
Realización 36B
(E)-N-(4-(5-(5-(4-((etoxi-imino)-metil)-fenoxi)-pentil)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-il)-acetamida
Figure imgf000080_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 32 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,13 (d, J=5,52Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (br.s., 1H), 7,79 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,53Hz, 2H), 7,17 (dd, J=2,01, 6,02Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,53Hz, 2H), 4,13-4,28 (m, 2H), 4,00 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,90 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,53 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,18 (t, J=7,28Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,73-1,92 (m, 4H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,28-1,40 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 490 (M+1).
Realización 37
(E)-etil-4-(5-(5-(4-((etoxicarbonil)-metil)-fenoxi)-pentil)-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-carboxilato
Figure imgf000080_0003
Consúltese el método de preparación de la Realización 32 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,63 (d, J=5,77Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75 (d, J=2,26Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,78Hz, 2H), 7,40 (dd, J=2,38, 5,65Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,78Hz, 2H), 4,22 (q, J=7,03Hz, 2H), 4,00-4,06 (m, 5H), 3,93 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,59 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,21 (t, J=7,28Hz, 2H), 1,77-1,93 (m, 4H), 1,61-1,70 (m, 5H), 1,33 (t, J=7,03Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 491 (M+1).
Realización 38
(E)-4-((5-(5-(6-amino-pirimidin-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000081_0001
Realización 38a
(E)-4-(5-(5-(6-cloro-pirimidin-4-il)-1, 1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000081_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 32 para esta realización. LCMS (ESI) m/z: 468 (M+1).
Realización 38B
(E)-4-((5-(5-(6-amino-pi rimidin-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000081_0003
Consúltese el método de preparación de la Realización 28 para esta realización. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 400MHz): 8,33 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,87 (d, J=8,5Hz ,2H), 6,34 (s, 1H), 4,93 (br.s., 2H), 4,16-4,25 (m, 2H), 4,05 (t, J=6,5Hz, 2H), 4,00 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,16 (t, J=7,3Hz, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 1,74-1,79 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,0Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 449 (M+1).
Procedimiento N
Figure imgf000082_0001
Realización 39
(E)-4-((5-(5-(2-Fluoro-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000082_0002
Bajo la protección del gas N2 , se añaden Pd2(dba)3 (15mg, 17pmol) y Xantphos (10mg, 17pmol) a la solución de la Realización 32F (60mg, 169pmol), 4-bromo-2-fluoro-piridina (30mg, 169pmol) y Cs2CO3 (83mg, 253pmol) en dioxano (2ml). Luego se agita uniformemente y se calienta a 100°C para que reaccione durante 4 horas. Una vez que la CCF verifica que la reacción ha terminado, se concentra y se evapora el disolvente. Se añade agua (20ml) y luego se extrae con acetato de etilo (20ml x 3). Luego se combinan las capas orgánicas y se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se separa y se purifica el producto crudo con una placa de CCF (éter de petróleo / acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 70mg, rendimiento del 92%).
1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,12 (d, J=6,02Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,53Hz, 2H), 7,02 (d, J=5,52Hz, 1H), 6,82-6,93 (m, 2H), 6,58 (d, J=2,01Hz, 1H), 4,20 (q, J=7,03Hz, 2H), 4,00 (t, J=6,02Hz, 2H), 3,85 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,52-3,59 (m, 2H), 3,19 (t, J=7,28Hz, 2H), 1,74-1,91 (m, 4H), 1,59-1,67 (m, 2H), 1,29-1,39 (m, 3H). LCMS (M+1): 451.
Realización 40
(E)-4-((5-(5-(2-((2-hidroxietil)-amino)-piridin-4-il)-1, 1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000082_0003
Bajo la protección del gas N2, se añade trietilamina (27mg, 266pmol) a la solución de la Realización 39 (20mg, 44|jmol) y 2-aminoetanol (27mg, 444jmol) en dimetilsufóxido (0,5ml). Se deja que la solución de mezcla reaccione durante 2 horas a 100°C. Una vez que la CCF verifica que la reacción ha terminado, se añade agua (5ml) para templar y se procede con la extracción con acetato de etilo (10ml). Se combinan las capas orgánicas y se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Se separa y se purifica el producto crudo con CCF (diclorometano: metanol = 20:1) para obtener el compuesto base (líquido aceitoso incoloro, 12mg, 55%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,02 (s, 1H), 7,84-7,95 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,53Hz, 2H), 6,85-6,93 (m, 2H), 6,41 (dd, J=1,76, 6,27Hz, 1H), 6,25 (d, J=1,51Hz, 1H), 5,47 (br.s., 1H), 4,15-4,29 (m, 2H), 4,00 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,81 (t, J=4,77Hz, 4H), 3,45-3,56 (m, 4H), 3,16 (t, J=7,03Hz, 2H), 1,81-1,90 (m, 2H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,56-1,67 (m, 2H), 1,27-1,40 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 492 (M+1).
Realización 41
(E)-4-((5-(5-(2-(metilamino)-piridin-4-il)-1, 1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000083_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 40 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 7,97-8,05 (m, 2H), 7,51 (d, J=8,53Hz, 2H), 6,87 (d, J=8,53Hz, 2H), 6,36 (dd, J=2,01, 6,02Hz, 1H), 6,14 (d, J=2,01 Hz, 1H), 4,64 (br.s., 1H), 4,20 (q, J=7,03Hz, 2H), 4,00 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,82 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,49 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,16 (t, J=7,28Hz, 2H), 2,92 (d, J=5,02Hz, 3H), 1,73-1,91 (m, 4H), 1,62-1,66 (m, 2H), 1,28-1,39 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 462 (M+1).
Realización 42
(E)-4-((5-(5-(2-(acetidin-1 -il)-piridin-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000083_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 40 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,00-8,06 (m, 1H), 7,50 (d, J=8,78Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,78Hz, 1H), 6,40 (dd, J=2,01, 5,77Hz, 1H), 5,92 (d, J=1,76Hz, 1H), 4,19 (q, J=7,03Hz, 2H), 4,05 (t, J=7,40Hz, 4H), 3,99 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,80 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,43-3,51 (m, 3H), 3,15 (t, J=7,15Hz, 2H), 2,38 (quin, J=7,34Hz, 2H), 1,81 -1,89 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 2H), 1,57-1,65 (m, 2H), 1,31 (t, J=7,03Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 488 (M+1).
Realización 43
(E)-4-((5-(5-(2-(dimetilamino)-piridin-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000084_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 40 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,09 (d, J=5,77Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,53Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,78Hz, 2H), 6,38 (dd, J=1,88, 5,90Hz, 1H), 6,26 (d, J=1,76Hz, 1H), 4,21 (q, J=7,03Hz, 2H), 3,97-4,04 (m, 2H), 3,85 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,51 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,17 (t, J=7,15Hz, 2H), 3,12 (s, 5H), 1,73-1,92 (m, 4H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,33 (t, J=7,03Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 476 (M+1).
Realización 44
(E)-4-(5-(5-(4-((etoxi)-metil)-fenoxi)-pentil)-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-benzonitrilo
Figure imgf000084_0002
Bajo la protección del gas N2 a 0°C, se añade K2CO3 (39mg, 281pmol) a la solución de la Realización 32F (50mg, 141pmol) y 4-fluorobenzonitrilo (17mg, 141pmol) en N,N-dicarboximida (1ml). Se deja que la solución de mezcla reaccione durante 3 horas a 80°C. Una vez que la reacción finaliza, se vierte la solución en agua (40ml) y se extrae con acetato de etilo (20ml). Se combinan las capas orgánicas y se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Se separa y se purifica el producto crudo con CCF (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 30mg, 66%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,02 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,53Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,53Hz, 2H), 7,25 (s, 2H), 6,82-6,93 (m, 2H), 4,16-4,29 (m, 2H), 4,00 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,54 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,18 (t, J=7,28Hz, 2H), 1,74-1,90 (m, 4H), 1,60-1,67 (m, 2H), 1,29-1,40 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 457 (M+1).
Procedimiento O
Figure imgf000085_0001
Realización 45
(E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1-dióxid o
Figure imgf000085_0002
Realización 45A
terc-butil-5-(5-bromo-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-2-t-formatodebutilo-1, 1 -dióxido
Figure imgf000085_0003
Bajo la protección del gas N2 a 10°C, se añade hidruro de sodio (17mg, 428pmol) a la solución de la Realización 32B (100mg, 428pmol) en DMF (8ml). Una hora más tarde, se añade esta solución de mezcla a la solución de 1,5-dibromopentano (98mg, 428pmol) en DMF (4ml). Luego se agita para que reaccione durante 10 horas a 10°C antes de añadir agua para templar la reacción. Luego se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (20ml x 3) y se lava la fase orgánica combinada con agua salada saturada (10ml x 2). Luego se seca con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y concentrar. Luego se purifica el producto crudo con la CCF preparativa (diclorometano: metanol = 20:1) para obtener el compuesto base (líquido amarillo, 50mg, rendimiento del 38%). 1HNMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 3,82 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,44 (t, J=6,65Hz, 2H), 3,34 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,08 (t, J=7,15Hz, 2H), 1,92 (quin, J=7,09Hz, 2H), 1,66-1,79 (m, 2H), 1,56-1,62 (m, 12H).
Realización 45B
(E)-terc-butil-5-(5-((1 -(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-2-formato de terc-butilo-1, 1 -dióxido
Figure imgf000086_0001
Bajo la protección del gas N2, se añade K2CO3 (112mg, 808pmol) a la solución de la Realización 45A (100mg, 269pmol) y la Realización 8B (52mg, 269gmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml). Se deja que la solución de reacción reaccione durante 10 horas a 80°C. Cuando la CCF muestra que la reacción ha finalizado, se añade agua (50ml) para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (20ml). Se seca la capa orgánica con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Se separa y se purifica el producto crudo con CCF (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 70mg, 54%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 7,54-7,64 (m, 1H), 6,74-6,83 (m, 2H), 4,20 (q, J=7,03Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,80 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,32 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,08 (t, J=7,28Hz, 2H), 2,95-3,02 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 2H), 1,67-1,87 (m, 4H), 1,51 -1,59 (m, 11H), 1,32 (t, J=7,03Hz, 3H).
Realización 45C
(E)-2-(5-((1 -(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000086_0002
Bajo la protección del gas N2 , se añade K2CO3 (57mg, 415gmol) a la solución de la Realización 45B (100mg, 208gmol) en metanol (1 ml). Se deja que la solución de reacción reaccione durante 72 horas a 50°C. Cuando la CCF muestra que la reacción ha terminado, se concentra y se evapora el disolvente. Luego se añade agua (10ml) antes de extraer con acetato de etilo (20ml). Se combinan las capas orgánicas y se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Se separa y se purifica el producto crudo con CCF (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 50mg, 63 %). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,09 (d, J=8,78Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,78Hz, 2H), 4,40 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
Realización 45D
(E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1-dióxid o
Bajo la protección del gas N2 , se calienta la solución de la Realización 45C (550mg, 1,4mmol), 4-bromo-2-aminop¡r¡d¡na (499mg, 2,9mmol), K2CO3 (498mg, 3,6mmol), 8-hidroxiquinolina (209mg, 1,4mmol), (1R, 2R)-ciclohexanediamina (165mg, 1,4mmol) y Cul (275mg, 1,4mmol) en DMF (10ml) a 120°C para que reaccione durante 10 horas. Una vez que la reacción ha terminado, se añade agua para templar y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (10ml x 3). Se lava la fase orgánica con agua salada saturada (5ml). Luego se seca y se concentra con Na2SO4 anhidro. Luego se purifica el producto crudo con la CCF preparativa (diclorometano: metanol = 30:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 350mg, rendimiento del 51%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8,09 (d, J=8,78Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,53Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,82 (d, J=8,53Hz, 1H), 6,34 (br.s., 1H), 6,15 (br.s., 1H), 4,09 (q, J=7,03Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,79 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,49 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,04 (t, J=7,03Hz, 2H), 2,89-2,98 (m, 2H), 2,69-2,82 (m, 2H), 1,59-1,81 (m, 5H), 1,40-1,54 (m, 2H), 1,22 (t, J=7,03Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 474 (M+1).
Realización 46
(E)-2-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-yil)-oxi)-pentil)-5-(tiofen-3-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000087_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 44 para esta realización. 1H-NMR (CDCI3400MHz) 57,60 (d, J=9,5Hz, 1H) 7,35 (dd, J=5,0, 3,0Hz, 1H), 7,18 (dd, J=5,5, 1,0Hz, 1H), 6,76-6,85 (m, 3H), 4,20 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,79 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,49 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,16 (t, J=7,3Hz, 2H), 2,95-3,02 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 2H), 1,81 -1,89 (m, 2H), 1,70-1,79 (m, 2H), 1,64 (br.s., 2H), 1,32 (t, J=7,0Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 464 (M+1).
Realización 47
(E)-2-(6-amino-piridin-3-il)-5-(5-((1 -(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1-dióxid o
Figure imgf000087_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 44 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,01 (br.s., 1H), 7,59 (dt, J=3,26, 6,02Hz, 2H), 6,76-6,85 (m, 2H), 6,56 (d, J=9,03Hz, 1H), 4,20 (q, J=7,19Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,74 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,46 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,15 (t, J=7,28Hz, 2H), 2,95-3,01 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 2H), 1,72-1,89 (m, 4H), 1,56-1,60 (m, 2H), 1,28-1,38 (m, 3H).
Realización 47
(E)-2-(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-diidro-1 H-indene-5-il)-oxi)-pentil)
-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000088_0001
Realización 48
(E)-2-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-indene-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000088_0002
Bajo la protección del gas N2 , se añaden 2-cloro-5-fluoro-4-iodopiridina (101mg, 393pmol), K2CO3 (54mg, 393pmol), 8-hidroxiquinolina (38mg, 262pmol) y Cul (25mg, 131 pmol) a la solución de la Realización 45C (100mg, 262pmol) en N,N-dimetilformamida (3ml). Se deja que la solución de mezcla reaccione durante 10 horas a 120°C. Una vez que la CCF verifica que la reacción ha terminado, se añade agua (10ml) para templar y se procede con la extracción con acetato de etilo (10ml x 2). Se combinan las capas orgánicas y se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Se separa y se purifica el producto crudo con una placa de CCF (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 50mg, rendimiento del 37%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,21 (d, J=3,51 Hz, 1H), 7,60 (d, J=9,03Hz, 1H), 7,46 (d, J=6,02Hz, 1H), 6,74-6,84 (m, 2H), 4,20 (q, J=7,03Hz, 2H), 4,07 (dt, J=3,01, 6,27Hz, 2H), 4,00 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,54 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,18 (t, J=7,28Hz, 2H), 2,95-3,02 (m, 2H), 2,86-2,93 (m, 2H), 1,73-1,91 (m, 4H), 1,61 -1,66 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,03Hz, 3H).
Realización 48B
(E)-2-(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-diidro-1 H-indene-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Bajo la protección del gas N2 , se añaden terc-butil carbamato (69mg, 587pmol), CS2CO3 (64mg, 196pmol), Pd2(dba)3 (9mg, 9,8pmol) y Xantphos (6mg, 10pmol) a la solución de la Realización 48A (50mg, 98pmol) en dioxano (1 ml). Se deja que la solución de mezcla reaccione durante 10 horas a 110°C. Una vez que la CCF verifica que la reacción ha terminado, se añade agua (10ml) para templar y se procede con la extracción con acetato de etilo (10ml x 3). Se combinan las capas orgánicas y se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Se separa y se purifica el producto crudo con una placa de CCF (diclorometano: metanol = 20:1) para obtener el compuesto base como sólido blanco (5mg, 10%). 1H NMR (400MHz, METANOL<U) 7,97 (d, J=6,53Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,53Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,79-6,88 (m, 2H), 4,05 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,65 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,22 (t, J=7,03Hz, 2H), 2,99-3,05 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 2H), 1,73-1,93 (m, 5H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,31 (t, J=7,03Hz, 4H). LCMS (ESI) m/z: 492 (M+1).
Realización 49
(E)-2-(2-amino-5-fluoro-piridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-indene-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1 ,1 -dióxido
Figure imgf000089_0001
Realización 49A
(E)-2-(2-cloro-5-fluoro-piridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-indene-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000089_0002
Bajo la protección del gas N2 , se añaden 2-cloro-5-fluoro-4-iodopiridina (101mg, 393pmol), K2CO3 (54mg, 393pmol), 8-hidroxiquinolina (38mg, 262pmol) y Cul (25mg, 131 pmol) a la solución de la Realización 45C (100mg, 262pmol) en N,N-dimetilformamida (3ml). Se deja que la solución de mezcla reaccione durante 10 horas a 120°C. Una vez que la CCF verifica que la reacción ha terminado, se añade agua (10ml) para templar y se procede con la extracción con acetato de etilo (10ml x 2). Se combinan las capas orgánicas y se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Se separa y se purifica el producto crudo con una placa de CCF (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 50mg, rendimiento del 37%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,21 (d, J=3,51 Hz, 1H), 7,60 (d, J=9,03Hz, 1H), 7,46 (d, J=6,02Hz, 1H), 6,74-6,84 (m, 2H), 4,20 (q, J=7,03Hz, 2H), 4,07 (dt, J=3,01, 6,27Hz, 2H), 4,00 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,54 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,18 (t, J=7,28Hz, 2H), 2,95-3,02 (m, 2H), 2,86-2,93 (m, 2H), 1,73-1,91 (m, 4H), 1,61 -1,66 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,03Hz, 3H).
Realización 49B
(E)-2-(2-amino-5-fluoro-piridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-indene-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1 ,1 -dióxido
Figure imgf000090_0001
Bajo la protección del gas N2 , se añade terc-butil carbamato (69mg, 587pmol), Cs2CO3 (64mg, 196pmol), Pd2(dba)3 (9mg, 9,8pmol) y Xantphos (5,6mg, 9,8pmol) a la solución de la Realización 49A (50mg, 98pmol) en dioxano (1ml). Se deja que la solución de mezcla reaccione durante 10 horas a 110°C. Una vez que la CCF verifica que la reacción ha terminado, se añade agua (10ml) para templar y se procede con la extracción con acetato de etilo (10ml x 3). Se combinan las capas orgánicas y se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Se separa y se purifica el producto crudo con CCF (diclorometano: metanol = 20:1) para obtener el compuesto base como sólido blanco (5mg, 10%). 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) 7,97 (d, J=6,53Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,53Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,79-6,88 (m, 2H), 4,05 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,65 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,22 (t, J=7,03Hz, 2H), 2,99-3,05 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 2H), 1,73-1,93 (m, 5H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,31 (t, J=7,03Hz, 4H). LCMS (ESI) m/z: 492 (M+1).
Procedimiento P
Figure imgf000090_0002
Realización 50
(E)-2-(5-((1 -(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-pentil)-5-(2-(metilamino)-piridin-4-il)-1,2-tiadiazolidina-1,1-di óxido
Figure imgf000090_0003
Realización 50A
(E)-2-(5-((1 -(etoxi-imino)-2,3-hidrógeno-1 H-inden-5-il)-oxi)-pentil)-5-(2-fluoro-piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1-dióx ido
Figure imgf000091_0001
Esta realización se prepara con el método que se describe en la Realización 50A. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 7,80 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,62 (d, J=9,3Hz, 1H), 6,77-6,85 (m, 3H), 4,65 (br.s., 2H), 4,22 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,99-4,05 (m, 4H), 3,52 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,18 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,97-3,04 (m, 2H), 2,87-2,94 (m, 2H), 1,75-1,91 (m, 4H), 1,63-1,68 (m, 2H), 1,34 (t, J=7,0Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 474 (M+1).
Realización 50B
(E)-2-(5-((1 -(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-pentil)-5-(2-metilamino)-piridin-4-il)-1,2-tiadiazolidina-1,1-dió xido
Figure imgf000091_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 40 para esta realización. 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) 7,80 (d, J=7,53Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,53Hz, 1H), 6,81-6,93 (m, 3H), 6,39 (d, J=2,01Hz, 1H), 4,17 (q, J=7,03Hz, 2H), 4,05 (t, J=6,15Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,66 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,22 (t, J=7,03Hz, 2H), 2,96-3,05 (m, 5H), 2,84-2,92 (m, 2H), 1,76-1,91 (m, 4H), 1,58-1,71 (m, 2H), 1,31 (t, J=7,03Hz, 3H. LCMS (ESI) m/z: 488 (M+1).
Realización 51
(E)-2-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-pentil)-5-(2-((2-hidroxietil)-amino)-piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazoli dina-1,1 -dióxido
Figure imgf000091_0003
Consúltese el método de preparación de la Realización 40 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 7,84 (d, J=6,3Hz, 1H), 7,61 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,74-6,85 (m, 2H), 6,52 (d, J=5,3Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,22 (q, J=7,0Hz, 2H), 4,01 (t, J=6,1Hz, 2H), 3,87 (d, J=4,8Hz, 4H), 2,86-3,62 (m, 10H), 1,85-1,89 (m, 2H), 1,76-1,82 (m, 2H), 1,63 (d, J=7,0Hz, 2H), 1,34 (t, J=7,0Hz, 3H).
LCMS(ESI)m/z:518(M+1).
Procedimiento Q
Figure imgf000092_0001
4-(5-(2-(2-(4-((E)-etoxi-imino-metil)-fenoxi)-etoxi)-etil)-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-amino
Figure imgf000092_0002
Realización 52A
2-(5-bromo-pentil)-5-(2-cloro-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000092_0003
A 10°C, se añade hidróxido de sodio (1,0g, 27mmol) a la solución de la Realización 4E (4,0g, 17mmol) en N,N-dimetilformamida (140ml). Una vez se ha añadido la sustancia, se agita a 10°C para que reaccione durante 1 hora. Se mantiene esta temperatura y se añade por goteo la solución de 1,5-dibromopentano (3,9g, 17mmol) en N,N-dimetilformamida (40ml) a la solución de reacción. Luego se continúa con la reacción durante 1 hora.
Después de que la CCF haya verificado que la reacción ha terminado, se vierte la solución de reacción en agua helada (100ml) y se extrae con acetato de etilo (100ml x 2). Se toma y se seca el líquido sobrenadante. Se concentra y se purifica con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 2,7g, rendimiento del 41%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,27 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,07 (dd, J=6,0, 2,0Hz, 1H), 7,00 (d, J=1,5Hz, 1H), 3,85 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,56 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,44 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,17 (t, J=7,0Hz, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 1,74 (q, J=7,4Hz, 2H), 1,58-1,64 (m, 2H).
Realización 52B
(E)-1 -(4-(2-(2-(5-(2-cloro-4-piridil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-etoxi)-etoxi)-fenil)-N-etoxi formimidato
Figure imgf000093_0001
Se añaden K2CO3 (36mg, 0,26mmol), KI (43mg, 0,26mmol) y 4-amoníaco hidroxifenol (43mg, 0,26mmol) a la solución de la Realización 52A (0,1 g, 0,26mmol) en N,N-dimetilformamida (5ml). Se agita la solución de mezcla durante 15 horas a 80°C. Luego se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 60mg, rendimiento del 49%). LCMS (ESI) m/z: 439 (M+1).
Realización 52C
(E)-1-(4-(5-(5-(2-cloro-4-piridil)-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentiloxi)-fenil)-N-(ciclopropil)-metilamina
Figure imgf000093_0002
A 0°C, se añaden bromuro de ciclopropilo (34mg, 0,25mmol) y K2CO3 (35mg, 0,15mmol) a la solución de la Realización 52B (110mg, 0,25mmol) en N,N-dimetilformamida (2ml). Se agita para que reaccione durante 15 horas a 50°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro. Luego se filtra y se evapora antes de separarla con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 50mg, rendimiento del 40%). LCMS (ESI) m/z: 450 (M+1). 1H NMR (400MHz, CDCla) 8,04 (s, 1H), 7,63 (d, J=7,0Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,62 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,16-4,25 (m, 4H), 3,82-3,88 (m, 4H), 3,72 (dd, J=11,5, 5,0Hz, 4H), 3,40 (t, J=4,8Hz, 2H), 1,32 (t, J=7,0Hz, 3H).
Realización 52D
4-(5-(2-(2-(4-((E)-etoxi-imino-metil)-fenoxi)-etoxi)-etil)-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-amino
Figure imgf000094_0001
A 0°C, se añade carbonato de cesio (66mg, 0,2mmol) y terc-butil carbamato (23mg, 0,2mmol) a la solución de la Realización 52C (50mg, 0,1mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5ml). Después de reemplazar con gas N2 , bajo la protección del gas N2 , se añaden Pd2(dba)3 (19mg, 20pmol) y Xantphos (12mg, 20pmol). Se agita para que reaccione durante 15 horas a 110°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica combinada con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica con HPLC para obtener el compuesto base (sólido blanco, 5mg, rendimiento del 10%). 1H-NMR (400MHz, CDCh) 8,08 (s, 1H), 7,65 (d, J=7,0Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,70 (d ,J=6,8Hz, 1H), 6,21 (br.s., 1H), 3,95-4,06 (m, 4H), 3,83-3,90 (m, 2H), 3,59 (t, J=6,1Hz, 2H), 3,21 (t, J=7,2Hz, 2H), 1,75-1,92 (m, 3H), 1,57-1,69 (m,3 H), 1,16-1,28 (m, 1H), 0,57-0,64 (m, 2H), 0,34 (q, J=4,9Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z: 474 (M+1).
Realización 53
(E)-4-((5-(5-(2-amino-piridin-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-benzaldehído-O-isopropil oxima
Figure imgf000094_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 52 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,86 (d, J=9,0Hz, 2H), 6,43 (d, J=5,0Hz, 1H), 6,28 (br.s., 1H), 4,42 (dt, J=12,3, 6,4Hz, 1H), 3,99 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,80 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,47-3,53 (m, 2H), 3,15 (t, J=7,3Hz, 2H), 1,82-1,89 (m, 2H), 1,73-1,80 (m, 4H), 1,29 (d, J=6,0Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z: 462 (M+1).
Realización 54
(E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-(4-(1 -(etoxiimimino)-propil)-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000094_0003
Realización 54A
(E)-1 -(4-hidroxifenil)-propan-1 -ona-O-etil cetoxima
Figure imgf000095_0001
Se agita la solución de mezcla de 4-hidroxifenil acetona (1g, 6,7mmol), acetato de sodio (1,1g, 3,3mmol), clorhidrato de etoxilamina (814mg, 13,3mmol) en etanol (10ml) durante 2 horas a 80°C. Luego se añaden agua (10ml) y acetato de etilo (20ml) al sistema de reacción. Luego se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (20ml x 3) antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido marrón, 1,28g, rendimiento del 99%). 1H NMR (400MHz, CDCh) 7,48 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,74-6,79 (m, 2H), 4,20 (q, J=7,0Hz, 2H), 2,72 (q, J=7,7Hz, 2H), 1,30 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,5Hz, 3H).
Realización 54B
(E)-2-(2-cloropiridin-4-il-5-(5-(4-(1 -(etoxiimimino)-propil)-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000095_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 52C para esta realización. 1H-NMR (400MHz, CDCb) 8,26 (d, J=5,8Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,06 (dd, J=5,8, 2,0Hz, 1H), 6,99 (d, J=1,8Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,20 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,1Hz, 2H), 3,83 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,54 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,17 (t, J=7,3Hz, 2H), 2,72 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,74-1,88 (m, 4H), 1,61 (d, J=7,0Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,12 (t, J=7,5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 495 (M+1).
Realización 54C
(E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-(4-(1 -(etoxiimimino)-propil)-fenoxi)-pentil)-1,2, 5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000095_0003
Consúltese el método de preparación de la Realización 52 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CDCh) 7,85 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,86 (d, J=9,0Hz, 2H), 6,52 (d, J=6,5Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,58 (br.s., 2H), 4,20 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,52 (t, J=6,3Hz ,2H), 3,17 (t, J=7,3Hz, 2H), 2,69-2,75 (m, 2H), 1,85 (d, J=7,0Hz, 2H), 1,75 (br.s., 2H), 1,61 (d, J=7,0Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,12 (t, J=7,5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 477 (M+1).
Realización 55
(E)-4-(2-2-(5-(2-amino-piridin-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-etoxi)-etoxi) -benzaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000096_0001
Realización 55A
2-2-2(-bromo-etoxi)-etil)-5-2-cloro-piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000096_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 52A para esta realización. 1H NMR (400MHz, CDCh) 8,29 (d, J=5,77Hz, 1H), 7,08 (dd, J=2,26, 5,77Hz, 1H), 7,02 (d, J=2,26Hz, 1H), 3,78-3,92 (m, 8H), 3,53 (t, J=5,52Hz, 2H), 3,42 (t, J=4,89Hz, 2H).
Realización 55B
(E)-1 -(4-(2-(2-(5-(2-cloro-4-piridil)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-etoxi)-etoxi)-fenil)-N-etoxi formimidato
Figure imgf000096_0003
Se añaden K2CO3 (72mg, 0,52mmol), KI (8,6mg, 0,05mmol) y la Realización 7A (47mg, 0,29mmol) a la solución de la Realización 55A (0,1 g, 0,26mmol) en N,N-dimetilformamida (2ml). Se agita la solución de mezcla durante 12 horas a 80°C. Luego se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con Na1SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 60mg, rendimiento del 49%). LCMS (ESI) m/z: 469 (M+1).
Realización 55C
4-(5-(2-(2-(4-((E)-etoxi-imino-metil)-fenoxi)-etoxi)-etil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-amino
Figure imgf000097_0001
A 0°C, se añaden carbonato de cesio (84mg, 0,26mmol) y terc-butil carbamato (18mg, 0,15mmol) a la solución de la Realización 55B (60mg, 0,13mmol) en N,N-dimetilformamida (1ml). Después de reemplazar con gas N2 , bajo la protección del gas N2 , se añaden Pd2(dba)3 (22mg, 24gmol) y Xantphos (14mg, 24gmol). Se agita para que reaccione durante 15 horas a 110°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido blanco, 5mg, rendimiento del 8,7%). 1H NMR (400MHz, CDCh) 8,04 (s, 1H), 7,63 (d, J=7,0Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,90 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,62 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,16-4,25 (m, 4H), 3,82-3,88 (m, 4H), 3,72 (dd, J=11,5, 5,0Hz, 4H), 3,40 (t, J=4,8Hz, 2H), 1,32 (t, J=7,0Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 450 (M+1).
Realización 56
(E)-5-((5-(5-(2-amino-piridin-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-picolinaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000097_0002
Realización 56A
(E)-5-hidroxi-piridinacarboxaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000097_0003
Se calienta la solución acuosa (5ml) de etoxiamino clorhidrato (244mg, 2,5mmol), 5-hidroxi-piridina-2-alde-hído (308mg, 2,5mmol), acetato de sodio (410mg, 5,0mmol) a 80°C para agitarla durante 2 horas. Una vez que la CCF indica que las materias primas han desaparecido, se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo (10ml x 3). Se mezclan las fases orgánicas y se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y concentrar para obtener el compuesto base (sólido blanco, 410mg, rendimiento del 99%) que se utiliza directamente sin necesidad de purificarlo en mayor medida.
Realización 56B
(E)-5-((5-(5-(2-cloropiridin-4-il)-1, 1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-picolinaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000098_0001
Se calientan la solución de la Realización 52A (346mg, 998pmol), la Realización 56A (163mg, 978pmol) y K2CO3 (276mg, 2,0mmol) y KI (17mg, 100pmol) en una solución de acetona (5ml) para que reaccione a 70°C durante 3 horas. La CCF indica que las materias primas se han consumido completamente. Se enfría la solución de reacción a temperatura ambiente antes de filtrar y concentrar para obtener el producto crudo. Se purifica el producto crudo con una placa de CCF (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 150mg, rendimiento del 35%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,30-8,24 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,71 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,18 (dd, J=2,8, 8,8Hz, 1H), 7,05 (dd, J=2,0, 5,5Hz, 1H), 6,99 (d, J=2,0Hz, 1H), 4,25 (q, J=7,0Hz, 2H), 4,04 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,84 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,55 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,22-3,14 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,79 (quin, J=7,4Hz, 2H), 1,70-1,56 (m, 2H), 1,33 (t, J=7,3Hz, 3H).
Realización 56C
(E)-5-((5-(5-(2-amino-piridin-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-picolinaldehído-O-etil cetoxima
Figure imgf000098_0002
Bajo la protección del gas N2 , se calientan la solución de terc-butil carbamato (163mg, 1,4mmol) y la Realización 56B (120mg, 278pml), Pd2(dba)3 (25mg,28pmol), Xantphos (32mg, 56pmol), Cs2CO3 (181mg, 556pmol) en dioxano (3ml) a 100°C para que reaccione durante 6 horas. Se enfría el calor de la reacción a temperatura ambiente antes de filtrar y concentrar. Luego se purifica el producto crudo obtenido con e1HPLC preparativo (método de separación natural) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 30mg, rendimiento del 26%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 8,27 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,18 (dd, J=2,3, 8,5Hz, 1H), 6,41 (d, J=4,5Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,49 (br.s., 2H), 4,25 (q, J=6,9Hz, 2H), 4,04 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,79 (t, J=6,1Hz, 2H), 3,49 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,15 (t, J=7,2Hz, 2H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,82-1,67 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,33 (t, J=6,9Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 449 (M+1).
Realización 57
(E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxid o
Figure imgf000099_0001
Realización 57A
5-((5-(5-(2-cloro-4-il)-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentil)-oxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona
Figure imgf000099_0002
A temperatura ambiente, se añade K2CO3 (1,45g, 10,5mmol) a la solución de la Realización 52A (2,0g, 5,2mmol) y 5-hidroxi-1-indanona (774mg, 5,2mmol) en acetona (30ml). Luego se calienta la solución de reacción a 70°C para que reaccione durante 2 horas para consumir las materias primas en su totalidad. Se enfría el líquido de reacción a temperatura ambiente antes de concentrar. Luego se vierte el residuo en agua (50ml). Luego se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (30ml x 3) y se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro. Luego se filtra y se concentra antes de purificar el producto crudo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo =2:1) para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 1,3g, rendimiento del 55%). 1H NMP (400MHz, CDCh) 8,28 (d, J=5,77Hz, 1H), 7,67-7,73 (m, 1H), 7,08 (dd, J=2,01, 5,77Hz, 1H), 7,01 (d, J=1,76Hz, 1H), 6,88-6,93 (m, 2H), 4,07 (t, J=6,15Hz, 2H), 3,80-3,91 (m, 2H), 3,58 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,21 (t, J=7,28Hz, 2H), 3,04-3,13 (m, 3H), 2,65-2,73 (m, 3H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,76-1,85 (m, 2H), 1,57-1,68 (m, 2H).
Realización 57B
(E)-2-(2-cloropiridin-4-il)-5-(5-((1-(hidroxiimino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000099_0003
Bajo la protección del gas N2 a temperatura ambiente, se añade acetato de sodio (711mg, 8,7mmol) a la solución de la Realización 57A (1,3g, 2,9mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (603mg, 8,7mmol) en etanol (30ml). Luego se calienta la solución de reacción a 70°C para que reaccione durante 2 horas para consumir las materias primas en su totalidad. Se concentra la solución de reacción y se vierte en agua (50ml) y luego se extrae con acetato de etilo (30ml x 3). Luego se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y concentrar para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 1,30g, rendimiento del 97%). 1H NMP (400MHz, CDCI3) 8,29 (d, J=5,77Hz, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,08 (dd, J=2,26, 5,77Hz, 1H), 7,01 (d, J=2,01Hz, 1H), 6,82 (d, J=5,02Hz, 2H), 3,98-4,07 (m, 2H), 3,86 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,57 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,20 (t, J=7,15Hz, 2H), 2,94-3,10 (m, 5H), 1,75-1,94 (m, 4H), 1,56-1,71 (m, 2H).
Realización 57C
(E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1-dióxid o
Figure imgf000100_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 56 para esta realización.
1H-NMR (400MHz, CDCIa) 7,97 (d, J=5,8Hz, 1H), 7,59 (d, J=9,3Hz, 1H), 6,77-6,81 (m, 2H), 6,42 (dd, J=5,9, 1,9Hz, 1H), 6,29 (d, J=1,8Hz, 1H), 4,52 (br.s., 2H), 3,99 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,79 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,47-3,52 (m, 2H), 3,16 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,96-3,01 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 2H), 1,65-1,93 (m, 4H), 1,61-1,64 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 460 (M+1).
Realización 58
(E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-(1 -(isopropoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-pentil) -1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000100_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 56 para esta realización. 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 7,80 (br.s., 1H), 7,58 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,77 (br.s., 2H), 6,57 (br.s., 1H), 6,36(br.s., 1H), 4,36-4,41 (m, 1H), 3,96-4,00 (m, 2H), 3,84 (br.s., 2H), 3,51 (br.s., 2H), 3,14 (t, J=6,9Hz, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 2,83-2,88 (m, 2H), 1,80-1,85 (m, 2H), 1,71 -1,77 (m, 2H), 1,59 (d, J=6,8Hz, 2H), 1,32 (d, J=6,0Hz, 2H), 1,24-1,28 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 488 (M+1).
Realización 59
(E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((1-etoxi-imino)-7-fluoro-2,3-dihidro-1 H-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxi do
Figure imgf000101_0001
Realización 59A
5-bromo-7-fluoro-indan-1 ceto-O-etil cetoxima
Figure imgf000101_0002
Se calienta la solución de 5-bromo-7-fluoro-inden-1 -ona (1,8g, 7,9mmol) y etoxiamino clorhidrato (1,53g, 15,7mmol) y acetato de sodio (1,29g, 15,7mmol) en etanol (10ml) a 70°C para que reaccione durante 3 horas. Después de que las materias primas desaparezcan, se añade agua (20ml). Luego se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (30ml x 3). Luego se combinan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y concentrar para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 2,0g, rendimiento del 94%) que se usa directamente más adelante.
Realización 59B
(E)-7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona-O-etil cetoxima
Figure imgf000101_0003
Bajo la protección del gas N2 , se calienta la solución de la Realización 59A (2,00g, 7,35mmol), bis(pinacolato)diboron (2,24g, 8,82mmol), acetato de potasio (2,16g, 22,05mmol) y Pd(dppf)Cl2 (537,80mg, 735,00|jmol) en dioxano (5ml) a 50°C para que reaccione durante 10 horas. Se enfría la solución de reacción a temperatura ambiente antes de filtrar el producto crudo que puede ser utilizado directamente más adelante.
Realización 59C
(E)-7-fluoro-5-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona-oxo-etil cetoxima
Figure imgf000101_0004
Se añade peróxido de hidrógeno (2,3g, 65,5mmol) a la solución de mezcla de la Realización 59B (2,0g, 6,6mmol) en NaOH (2ml, 2N) y THF (8ml). Se mezcla la solución de mezcla durante 10 minutos a 25°C antes de añadir agua (5,0ml). Se extrae esta solución de mezcla con acetato de etilo (10ml x 3). Se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro. Luego se filtra y se concentra antes de purificar el producto crudo con la CCF preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 1,20g, rendimiento del 88%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 6,56 (m, 1H), 6,48-6,46 (m, 1H), 4,24-4,18 (m, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 3H).
Realización 59D
(E)-2-(2-cloropiridin-4-il)-5-(5-((1 -(etoxi-imino)-7-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indene-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000102_0001
Se añaden KI (8mg, 50gmol) y K2CO3 (139mg, 1,0mmol) a la solución de la Realización 52A (192mg, 502gmol) y la Realización 59C (105mg, 502gmol) en una solución de acetona (5ml). Se agita la solución de mezcla durante 15 horas a 70°C para dejar que las materias primas reaccionen en su totalidad. Se añade agua (5,0ml) y se extrae con acetato de etilo (10ml x 3). Se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 220mg, rendimiento del 86%). LCMS (ESI) m/z: 511 (M+1).
Realización 59E
(E)-2-(2-amino-piridin-4-yl)-5-(5-((1-(etoxi-imino)-7-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indene-5-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000102_0002
Se añaden Xantphos (23mg, 40gmol) y K2CO3 (83mg, 599gmol) a la solución de la Realización 59D (102mg, 199gmol), terc-butil carbamato (222mg, 1,9mmol), Pd2(dba)3 (18mg, 20gmol) en dioxano (5,0ml). Se agita la solución de reacción durante 16 horas a 100°C. Luego se filtra y se concentra la solución de reacción para purificar con el HPLC preparativo (neutral) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 52mg, rendimiento del 53%). 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 7,97 (d, J=6,0Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,51 (d, J=11,5Hz, 1H), 6,42 (d, J=4,0Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,56 (br.s., 2H), 4,23 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,50 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,16 (t, J=7,3Hz, 2H), 2,99 (d, J=8,0Hz, 2H), 2,93 (d, J=8,5Hz, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,0Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 492 (M+1).
Realización 60
2-(2-cloro-4-piridil)-5-(5-(4-(2-isopropil-tetrazol-5-il)-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000103_0001
Realización 60A
2-isopropil-5-(4-metoxifenil)-tetrazola
Figure imgf000103_0002
A 0°C, se añaden K2CO3 (4,7g, 34mmol) y yoduro de isopropilo (2,92g, 17mmol) a la solución de la Realización 11A (3g, 17mmol) en acetonitrilo (30ml). Una vez se han añadido las sustancias, se calienta la solución de mezcla durante 5 horas a 100°C. Se enfría la solución de reacción a temperatura ambiente y luego se concentra bajo vacío antes de purificarla con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 2,1g, rendimiento del 60 %). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,08 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,5Hz, 2H), 4,68 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,68 (t, J=7,5Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 205 (M+1).
Realización 60B
4-(2-isopropil-2H-tetrazol-5-il)-fenol
Figure imgf000103_0003
Se añade la solución de HBr+CH3COOH (20ml) a la Realización 60A (1g, 4,6mmol). Se calienta esta solución de mezcla durante 24 horas a 110°C. Luego se enfría la solución de reacción y se añade en agua helada. Se filtra la fase acuosa para obtener el sólido que servirá como compuesto base (sólido blanco, 0,7g, rendimiento del 75%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,08 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,5Hz, 2H), 4,68 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,68 (t, J=7,5Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 191(M+1).
Realización 60C
2-(2-cloro-4-piridil)-5-(5-(4-(2-isopropil-tetrazol-5-il)-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000104_0001
A 0°C, se añaden K2CO3 (270mg, 2mmol) y KI (81mg, 0,49mmol) a la solución de la Realización 52A (200mg, 0,52mmol) en acetona (3ml). Luego se añade la Realización 60B (449mg, 2,2mmol) a la solución de mezcla anterior. Se agita para que reaccione durante 15 horas a 80°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido blanco, 200mg, rendimiento del 74%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,28 (d, J=6,0Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,08 (dd, J=5,8, 2,0Hz, 1H), 6,96-7,02 (m ,3H), 5,10 (dt, J=13,5, 6,7Hz, 1H), 4,06 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,57 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,21 (t, J=7,2Hz, 2H), 1,86-1,93 (m, 2H), 1,78-1,84 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 506 (M+1).
Realización 60D
2-(2-cloro-4-piridil)-5-(5-(4-(2-isopropil-tetrazol-5-il)-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000104_0002
A 0°C, se añaden carbonato de cesio (386mg, 1,2mmol) y terc-butil carbamato (93mg, 0,79mmol) a la solución de la Realización 60C (200mg, 0,40mmol) en N,N-dimetilformamida (1ml). Bajo la protección del gas N2 , se añaden Pd2(dba)3 (19mg, 20|jmol) y Xantphos (12mg, 20jmol). Se agita para que reaccione durante 15 horas a 110°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica combinada con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica con e1HPLC preparativo para obtener el compuesto base (sólido blanco, 40mg, rendimiento del 20%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,08 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,99 (d, J=5,3Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,44 (d, J=4,0Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,10 (dt, J=13,4, 6,7Hz, 1H), 4,54 (br.s., 2H), 4,05 (t, J=6,1Hz, 2H), 3,80 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,47-3,54 (m, 2H), 3,18 (t, J=7,2Hz, 2H), 1,88 (d, J=7,5Hz, 2H), 1,76-1,82 (m, 2H), 1,71 (d, J=6,8Hz, 6H), 1,61 -1,68 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 487 (M+1).
Realización 61
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-(4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-l ,1 -dióxido
Figure imgf000105_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 60 para esta realización. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7,95 (d, J=8,78Hz, 2H), 7,80-7,89 (m, 1H), 7,09 (d, J=8,78Hz, 2H), 6,59 (br.s., 2H), 6,41 (d, J=4,27Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,38 (s, 3H), 4,04 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,84 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,52 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,07 (t, J=7,03Hz, 2H), 1,62-1,83 (m, 4H), 1,44-1,56 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 459 (M+1).
Realización 62
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((3-etil-benzo[d]6-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000105_0002
Realización 62A
3-etil-benzo[d]isoxazola-6-ol
Figure imgf000105_0003
Consúltese el método de preparación de Tetrahedron.Lett. 2006, 8247-8250 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CDCI3) 7,50-7,48 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 1,45 (t, J=8,0Hz, 3H).
Realización 62B
2-(2-cloro-4-il)-5-(5-((3-etil-benzo[d]6-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Se añaden K2CO3 (36mg, 0,26mmol) y KI (4,3mg, 0,026mmol) a la solución de mezcla de la Realización 52A (100mg, 0,026mmol) y la Realización 62A (42,6mg, 0,26mmol) en acetona (10ml). Luego se deja reaccionar durante 10 horas a 50°C. Se filtra y se evapora la solución de reacción. Luego se purifica el residuo con HPLC para obtener el compuesto base (sólido blanco, 100mg, rendimiento del 82%). 1H NMR (400MHz, CDCh) 58,28 (d, J=5,77Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,53Hz, 1H), 7,08 (dd, J=2,26, 5,77Hz, 1 H), 7,01 (d, J=2,01 Hz, 2H), 6,89 (dd, J=2,38, 8,66Hz, 1H), 4,02 (t, J=6,15Hz, 2H), 3,86 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,57 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 2,91-2,97 (m, 2H), 1,85-1,98 (m, 2H), 1,74-1,84(m, 2H), 1,58-1,69 (m, 2H), 1,45 (t, J=7,65Hz, 3H).
Realización 62C
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((3-etil-benzo[d]isoxazol-6-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000106_0001
Bajo la protección del gas N2 , se añaden Cs2CO3 (189mg, 0,58mmol), Xantphos (22mg, 0,038mmol) y Pd2(dba)3 (18mg, 0,019mmol) a la solución de la Realización 62B (90mg, 0,193mmol) y terc-butil carbamato (136mg, 0,116mmol) en dioxano (2ml). Luego se deja reaccionar durante 10 horas a 110°C. Luego se vierte la solución de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo (100ml x 3). Luego se mezclan las fases orgánicas y se secan con Na2SO4. Luego se filtran y se evaporan antes de purificar el residuo con e1HPLC preparativo para obtener el compuesto base (sólido blanco, 20mg, rendimiento del 23%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 7,98 (d, J=5,52Hz, 1H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,00 (d, J=2,01 Hz, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H), 6,42 (d, J=6,02Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,01 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,76-3,84 (m, 2H), 3,51 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,17 (t, J=7,28Hz, 2H), 2,93 (d, J=7,53Hz, 2H), 1,84-1,97 (m, 2H), 1,79 (t, J=7,53Hz, 2H), 1,64 (d, J=7,03Hz, 2H), 1,43 (t, J=7,78Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 446 (M+1).
Realización 63
4-(5-(5-(4-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenoxi)-pentil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-amino
Figure imgf000106_0002
Realización 63A
4-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-3-il)-fenol
Figure imgf000107_0001
Se añade ácido metanesulfónico (63mg, 658gmol) a 4-hidroxi benzoil hidracina (500mg, 3,3mmol) y ortoformiato de trietilo (579mg, 3,3mmol) en dioxano (10ml). Luego se deja reaccionar durante 1 hora a 110°C. Se filtra el sistema de reacción antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 150,00mg, rendimiento del 24%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 7,79 (d, J=9,03Hz, 2H), 6,87 (d, J=8,53Hz, 2H), 2,87 (q, J=7,53Hz, 2H), 1,36 (t, J=7,53Hz, 3H).
Realización 63B
2-(2-cloro-4-piridil)-5-(5-(4-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1-dióxido
Figure imgf000107_0002
Se añaden K2CO3 (29mg, 0,02mmol) y KI (3,5mg, 2gmol) a la solución de mezcla de la Realización 52A (80mg, 0,02mmol) y la Realización 63A (47,71mg, 0,25mmol) en N,N-dimetilformamida (2ml). Se deja reaccionar durante 10 horas a 80°C y luego se vierte la solución de reacción en agua (100ml). Se extrae con acetato de etilo (100ml x 3). Se mezclan las fases orgánicas y se seca con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se pasa por columna para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 100mg, rendimiento del 97%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,22 (d, J=5,77Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,78Hz, 2H), 7,02 (dd, J=2,26, 5,77Hz, 1H), 6,98 (d, J=1,76Hz, 1H), 6,94 (d, J=9,03Hz, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 3,83 (t, J=6,40Hz, 3H), 3,54 (t, J=6,40Hz, 3H), 3,11-3,22 (m, 3H), 2,87-2,90 (m, 2H), 1,79-1,90 (m, 2H), 1,69-1,79 (m, 2H), 1,52-1,64 (m, 2H), 1,39 (t, J=7,65Hz, 3H)
Realización 63C
4-(5-(5-(4-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenoxi)-pentil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-amino
Figure imgf000107_0003
Bajo la protección del gas N2 , se añaden Pd2(dba)3 (15mg, 0,016mmol), carbonato de cesio (106mg, 0,032mol), y Xantphos (19mg, 3gmol) a la solución de la Realización 63B (80mg, 0,16mmol) y terc-butil carbamato (114mg, 0,40mmol) en dioxano (1ml). Luego se deja reaccionar durante 10 horas a 110°C. Después de que la reacción haya terminado, se vierte la solución de reacción en agua (20ml) y se extrae con acetato de etilo (10ml x 3). Se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con e1HPLC preparativo para obtener el compuesto base (sólido blanco, 25mg, rendimiento del 33%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 7,92-8,02 (m, 3H), 6,98 (d, J=9,03Hz, 2H), 6,43 (dd, J=1,76, 5,77Hz, 1H), 6,30 (d, J=1,51Hz, 1H), 4,57 (br.s., 1H), 4,05 (t, J=6,02Hz, 2H), 3,73-3,87 (m, 2H), 3,51 (t, J=6,53Hz, 2H), 3,18 (t, J=7,28Hz, 2H), 2,95 (q, J=7,53Hz, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,44 (t, J=7,53Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 473(M+1).
Realización 64
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-(4-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000108_0001
Realización 64A
4-(4-metoxifenil)-1,2,3-triazol
Figure imgf000108_0002
Bajo la protección del gas N2 , se añade trimetilsililazida (2,62g, 22,7mmol) a la solución de Cul (144g, 757mmol), 4-metoxifenil acetileno (2g, 15,1mmol) en N,N-dimetilformamida (5,4ml) y metanol (0,6ml). Se agita la solución de mezcla durante 16 horas a 100°C. Luego se filtra y se evapora antes de purificar el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1, éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 2g, rendimiento del 75%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 7,88 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,5Hz, 2H), 3,85 (s, 3H).
Realización 64B
2-etil-4 (4-metoxifenil)-1,2,3-triazol
Se deja que la mezcla de la Realización 64A (1g, 5,71mmol), yoduro de etilo (2,67g, 17,13mmol) y K2CO3 (1,58g, 11,42mmol) en acetonitrilo (10ml) reaccione durante 16 horas a 70°C. Se añade agua (10ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (10ml x 3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto base (líquido amarillo, 1g, rendimiento del 86%). 1H NMP (400MHz, CDCI3) 7,62-7,73 (m, 3H), 6,92 (d, J=8,5Hz, 2H), 4,45 (q, J=7,5Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,56 (t, J=7,3Hz, 3H).
Realización 64C
4-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-fenol
Figure imgf000109_0001
A -78°C, se añade BBr3 (986mg, 3,94mmol) a la solución de la Realización 64B (200mg, 984|jmol) en diclorometano (5ml). Se permite que la mezcla reaccione durante 1 hora a 25°C. Luego se añade agua (5ml) al sistema de reacción y se extrae la capa acuosa con diclorometano (10ml x 3). Luego se filtra y se evapora para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 160mg, rendimiento del 86%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 57,74 (s, 1H), 7,66 (d,J =8,5Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,5Hz, 2H), 4,46-4,52 (m, 2H), 1,59 (t, J=7,3Hz, 3H).
Realización 64D
2-(2-cloropiridin-4-il)-5-(5-(4-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000109_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 63 para esta realización. 1H NMP (400MHz, CDCI3) 8,26 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,06 (dd, J=5,5, 2,0Hz, 1H), 6,99 (d, J=2,0Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,5Hz, 2H), 4,49 (q, J=7,4Hz, 2H), 4,01 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,83 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,55 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,18 (t, J=7,0Hz, 2H), 1,83-1,90 (m, 2H), 1,75-1,82 (m, 2H), 1,62-1,67 (m, 2H), 1,61 (d, J=4,0Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 492(M+1).
Realización 64E
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-(4-(2-etil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000110_0001
Bajo la protección del gas N2 , se añaden Xantphos (8mg, 13,8pmol) y Pd2(dba)3 (9mg, 9,8pmol) a la solución de la Realización 64D (80mg, 163pmol), terc-butil carbamato (115mg, 978pmol) y Cs2CO3 (106mg, 326pmol) en dioxano (3ml) y N,N-dimetilformamida (0,5ml). Se deja que la mezcla reaccione durante 16 horas a 110°C. Luego se añade agua (10ml) al sistema de reacción y se extrae la capa acuosa con diclorometano (10ml x 3). Luego se filtra y se evapora antes de obtener el compuesto base a partir del residuo por preparación y separación (sólido marrón, 30mg, rendimiento del 39%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 57,98 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,94 (d, J=9,0Hz, 2H), 6,38-6,44 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,49 (q, J=7,5Hz, 4H), 4,01 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,80 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,47-3,53 (m, 2H), 3,16 (t, J=7,3Hz, 2H), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,74-1,80 (m, 2H), 1,64 (br.s., 3H). LCMS (ESI) m/z: 472 (M+1).
Realización 65
(E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((5(etoximetileno)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il)-oxi)-pentil)
-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000110_0002
Realización 65A
(E)-6-hidroxi-3,4-dihidro-naftaleno-1 (2H)-ona-O-etil cetoxima
Figure imgf000110_0003
Se añaden etoxiamino clorhidrato (1,88g, 30,9mmol) y acetato de sodio (2,5g, 30,9mmol) a la solución de 6-hidroxi-1-tetralona (1g, 6,2mmol) en agua (10ml). Se agita la solución de mezcla durante 2 horas a 80°C. Luego se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 0,8mg, rendimiento del 63%). LCMS (ESI) m/z: 206 (M+1).
Realización 65B
(E)-2-(2-cloropiridin-4-il)-5-(5-((5(etoximetileno)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il)-oxi)-pentil) -1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000111_0001
Se añaden K2CO3 (72mg, 0,52mmol), KI (9mg, 0,05mmol) y la Realización 64A (53,6mg, 0,26mmol) a la solución de la Realización 52A (0,1 g, 0,26mmol) en N,N-dimetilformamida (2ml). Se agita la solución de mezcla durante 15 horas a 80°C. Luego se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 60mg, rendimiento del 45 %). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,28 (d, J=5,8Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,07 (dd, J=5,8, 2,0Hz, 1H), 7,01 (d, J=2,0Hz, 1H), 6,74 (dd, J=8,8, 2,5Hz, 1H), 6,63 (d, J=2,3Hz, 1H), 4,21 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,85 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,56 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,15-3,22 (m, 2H), 2,67-2,77 (m, 4H), 1,84 (dt, J=12,1, 6,4Hz, 6H), 1,58-1,66 (m, 2H), 1,33 (t, J=7,0Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 507 (M+1).
Realización 65C
(E)-2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((5-(etoximetileno)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il)-oxi)-pentil)
-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000111_0002
A 0 °C, se añaden Cs2CO3 (77mg, 0,24mmol), terc-butil carbamato (15mg, 0,13mmol) a la solución de la Realización 65B (60mg, 0,12mmol) en N,N-dimetilformamida (1ml). Después de reemplazar con gas N2 , bajo la protección del gas N2 , se añaden Pd2(dba)3 (22mg, 23,7mmol) y Xantphos (14mg, 23,7mmol). Se agita para que reaccione durante 15 horas a 110°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica combinada con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica con e1HPLC preparativo para obtener el compuesto base (sólido blanco, 15mg, rendimiento del 26%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 7,91 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,0Hz, 1H), 6,68-6,75 (m, 2H), 6,62 (d, J=2,0Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,20 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,84 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,57 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,19 (t, J= 7,0Hz, 2H), 2,65-2,76 (m, 4H), 1,81 -1,87 (m, 4H), 1,76 (d, J=7,0Hz, 2H), 1,57-1,63 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,0Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 488 (M+1).
Realización 66
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((2-propil-benzo[d]oxazol-6-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000112_0001
Realización 66A
2-propil-benzo[d]oxazol-6-ol
Figure imgf000112_0002
Consúltese la operación de la Patente (WO 2005037814)LCMS(ESI)m/z:178(M+1) para esta realización.
Realización 66B
2-(2-cloro-4-il)-5-(5-((2-propil-benzo[d]oxazol-6-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000112_0003
Se añaden K2CO3 (72mg, 0,52mmol), KI (9mg, 0,05mmol) y 2-propil-6-hidroxibenzoxazol (56ml, 0,3mmol) a la solución de la Realización 52A (0,1 g, 0,26mmol) en N,N-dimetilformamida (2ml). Se agita la solución de mezcla durante 15 horas a 80°C. Luego se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 50mg, rendimiento del 40%). LCMS (ESI) m/z: 479 (M+1).
Realización 66C
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-((2-propil-benzo[d]oxazol-6-il)-oxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000112_0004
A 0°C, se añaden Cs2CO3 (68mg, 0,21 mmol), terc-butil carbamato (15mg, 0,13mmol) a la solución de la Realización 66B (50mg, 0,10mmol) en N, N-dimetilformamida (1ml). Después de reemplazar con gas N2 , bajo la protección del gas N2 , se añaden Pd2(dba)3 (19mg, 21 pmol) y Xantphos (12mg, 20pmol). Se agita para que reaccione durante 15 horas a 110°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SÜ4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica con el HPLC preparativo para obtener el compuesto base (sólido blanco, 8mg, rendimiento del 17%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 7,92 (d, J=6,3Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,02 (d, J=2,3Hz, 1H), 6,90 (dd, J= 8,8, 2,3Hz, 1H), 6,50 (d, J=5,8Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,03 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,85 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,54 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,89 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,87-1,94 (m, 4H), 1,80 (q, J=7,3Hz, 2H), 1,61 -1,70 (m, 2H), 1,06 (t, J=7,4Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 460 (M+1).
Realización 67
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-(4-(5-etilisoxazol-3-il)-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000113_0001
Realización 67A
(E)-4-hidroxibenzaldehído oxima
Figure imgf000113_0002
Se añaden acetato de sodio (20g, 246mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (17mg, 246mmol) a la solución de 4-hidroxibenzaldehído (10g, 82mmol) en etanol (100ml). Se calienta la solución de mezcla durante 15 horas a 70°C. Se enfría hasta alcanzar la temperatura ambiente antes de añadir agua y luego se extrae con diclorometano. Luego se seca la fase orgánica por rotación y se separa vía columna (éter de petróleo: EA = 3:1) para obtener el sólido como compuesto base (sólido blanco, 7g, rendimiento del 62%). LCMS (ESI) m/z: 138 (M+1).
Realización 67B
4-(5-etil-3-il) fenol
Figure imgf000113_0003
A 0°C, se añade clorosuccinimida (2,9g, 22mmol) a la solución de la Realización 67A (3g, 22mmol) en 1,2-diclorometano (30ml). Después de dejarla reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añade 1-butino (1,2g, 22mmol) a un baño de hielo. Una vez se ha añadido la sustancia, se calienta la solución de mezcla durante 2 horas a 20°C. También, se añade trietilamina (2,2g, 22mmol) a la solución de reacción en un baño de hielo. Una vez se ha añadido la sustancia, se calienta la solución de mezcla durante 15 horas a 20°C. Se enfría la solución de reacción a temperatura ambiente y luego se concentra bajo vacío antes de purificarla con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 1g, rendimiento del 24%). LCMS (ESI) m/z: 190 (M+1).
Realización 67C
2-(2-cloropiridin-4-il)-5-(5-(4-(5-etilisoxazol-3-il)-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000114_0001
Se añaden K2CO3 (72mg, 0,5 mmol), KI (9mg, 0,05mmol) y la Realización 67B (59mg, 0,3mmol) a la solución de la Realización 52A (0,1 g, 0,26mmol) en N,N-dimetilformamida (2ml). Se agita la solución de mezcla durante 15 horas a 80°C. Luego se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 60mg, rendimiento del 49%). LCMS (ESI) m/z: 492 (M+1).
Realización 67D
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-(4-(5-etilisoxazol-3-il)-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000114_0002
A 0°C, se añaden carbonato de cesio (66,36mg, 0,202mmol) y terc-butil carbamato (23,26mg, 0,202mmol) a la solución de la Realización 67C (50mg, 0,101 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5ml). Después de reemplazar con el gas N2 , bajo la protección del gas N2 , se añaden Pd2(dba)3 (18,57mg, 20,28mmol) y Xantphos (11,74mg, 20,28mmol). Se agita para que reaccione durante 15 horas a 110°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido blanco, 3mg, rendimiento del 6,25%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 7,98 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,39-6,44 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,48 (br.s., 2H), 4,03 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,79 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,50 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,17 (t, J=7,3Hz, 2H), 2,81 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,82-1,94 (m, 2H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,64 (br.s., 2H), 1,34 (t, J=7,8Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 472 (M+1).
Realización 68
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-(4-(5(trifluorometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000115_0001
Realización 68A
4-(5-(5-(2-cloro-4-piridil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentiloxi)benzonitrilo
Figure imgf000115_0002
A 0°C, se añade 4-cianofenol (187mg, 1,57mmol) a la solución de la Realización 52A (500mg, 1,31mmol) en N,N-dimetilformamida (5ml). Se añade K2CO3 (362mg, 2,62mmol) a la solución de mezcla anterior. Se agita para que reaccione durante 15 horas a 80°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro. Luego se filtra y se evapora antes de separarla con columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 350mg, rendimiento del 63%). LCMS (ESI) m/z: 421 (M+1).
Realización 68B
4-(5-(5-(2-amino-4-piridil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-pentiloxi)benzonitrilo
Figure imgf000115_0003
A 0°C, se añaden carbonato de cesio (154mg, 0,48mmol) y terc-butil carbamato (42mg, 0,36mmol) a la solución de la Realización 68A (100mg, 0,24mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5ml). Bajo la protección del gas N2, se añaden Pd2(dba)3 (18,57mg, 20,28pmol) y Xantphos (11,7mg, 20pmol). Se agita para que reaccione durante 15 horas a 110°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro. Luego se filtra y se evapora antes de separar con columna (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 30mg, rendimiento del 31%). LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1).
Realización 68C
N-(4-(5-(5-(4-cianofenoxi)-pentil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-2-piridil)terc-butil carbamato
Figure imgf000116_0001
Se añaden N,N-dimetilaminopiridina (45mg, 0,37mmol) y BOC anhidro (489mg, 2,2mmol) a la solución de la Realización 68B (0,3g, 0,75mmol) en acetonitrilo. Se calienta esta solución de mezcla durante 15 horas a 20°C. Luego se enfría y se añade la solución de reacción en agua helada. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro. Luego se filtra y se evapora antes de separar con columna (diclorometano: metanol = 10:1) para obtener el compuesto base (forma aceitosa roja, 0,2g, rendimiento del 53%). LCMS(ESI)m/z:502(M+1).
Realización 68D
N-(4-(5-(5-(4-((Z)-N’-hidroxi-amidino)-fenoxi)-pentil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-2-piridinil) terc-butil carbamato
Figure imgf000116_0002
Se añaden trietilamina (40g, 0,4mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (27,8mg, 0,4mmol) a la solución de la Realización 68C (0,1g, 0,2mmol) en isopropanol (2ml). Se agita la solución de mezcla durante 5 horas a 80°C. Luego se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido blanco, 70mg, rendimiento del 66%). LCMS(ESI)m/z:535(M+1).
Realización 68E
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-(4-(5(trifluorometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi)-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000116_0003
A 0°C, se añade TFAA (35mg, 0,17mmol) a la solución de la Realización 68D (60mg, 0,11mmol) en piridina (1ml). Se agita para que reaccione durante 2 horas a 80°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido blanco, 5mg, rendimiento del 7%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,06 (d, J=8,8Hz, 2H), 8,00 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,44 (dd, J=5,8, 2,0Hz, 1H), 6,31 (d, J=2,0Hz, 1H), 4,50 (br.s., 2H), 4,08 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,83 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,53 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,2Hz, 2H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,81 (quin, J=7,4Hz, 2H), 1,65-1,70 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 513(M+1).
Realización 69
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi)-pentil-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000117_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 68 para esta realización. 1H NMR (400MHz, CDCI3) 7,96 (d, J=8,78Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,28Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,78Hz, 2H), 6,80 (dd, J=2,51, 7,28Hz, 1H), 6,47 (d, J=2,26Hz, 1H), 4,10 (t, J=6,15Hz, 2H), 3,97 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,60-3,71 (m, 2H), 3,22 (t, J=7,03Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,85-1,94 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 459(M+1).
Figure imgf000117_0002
Realización 70
(E)-2-(5-((1 -etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-pentil)-5-(piridazin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000117_0003
Realización 70A
5-(3,6-dicloro-piridazin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-2-terc-butil carboxilato-1,1 -dióxido
Figure imgf000118_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 32G para esta realización. 1H NMR (400MHz, CDCI3) 7,87 (s, 1H), 4,02-4,12 (m, 4H), 1,58 (s, 10H). LCMS (ESI) m/z: 369(M+1).
Realización 70B
5-(piridazin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-2-terc-butil carboxilato-1, 1 -dióxido
Figure imgf000118_0002
Bajo la protección del gas N2 , se añaden acetato de sodio (396mg, 4,8mmol) y Pd/C (1g) a la solución de la Realización 70A (890mg, 2,4mmol) en metanol (40ml). Se reemplaza el gas N2 con el gas H2 a 15°C y se deja que la mezcla reaccione durante 5 horas a 15 Psi. Una vez la CCF indica que la reacción ha terminado, se filtra la mezcla y se concentra el filtrado para obtener el compuesto base que es un sólido amarillo (520mg, 72%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 9,13 (d, J=3,01 Hz, 1H), 9,08 (d, J=6,02Hz, 1H), 7,35 (dd, J=3,01,6,02Hz, 1H), 4,06-4,12 (m, 2H), 3,93-3,98 (m, 2H), 1,59 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 301 (M+1).
Realización 70C
2-(piridazin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Figure imgf000118_0003
Consúltese el método de preparación de la Realización 32E para esta realización. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9,07 (d, J=2,51 Hz, 1H), 9,01 (d, J=6,02Hz, 1H), 8,26 (br.s., 1H), 7,26 (dd, J=3,01, 6,02Hz, 1H), 3,96-4,00 (m, 2H), 3,62 (br.s., 2H).
Realización 70D
(E)-2-(5-((1 -etoxi-imino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-oxi)-pentil)-5-(piridazin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000119_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 32D para esta realización. 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,01 (br.s., 1H), 7,59 (dt, J=3,26, 6,02Hz, 2H), 6,76-6,85 (m, 2H), 6,56 (d, J=9,03Hz, 1H ), 4,20 (q, J=7,19Hz, 2H), 3,99 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,74 (t, J=6,27Hz, 2H), 3,46 (t, J=6,40Hz, 2H), 3,15 (t, J=7,28Hz, 2H), 2,95-3,01 (m, 2H), 2,86-2,92 (m, 2H), 1,72-1,89 (m, 4H), 1,56-1,60 (m, 2H), 1,28-1,38 (m, 3H). LCMS (ESI)m/z:474(M+1).
Procedimiento S
Figure imgf000119_0002
Realización 71
2-(5-((3-etoxi-benzo[d]¡soxazola-6-¡l)-ox¡)-3-fluoro-pent¡l)-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000119_0003
Realización 71A
1 -(2-bromoetil)-ciclopropanol
Figure imgf000120_0001
A 0°C, se añade tetraisopróxido de titanio (7,9g, 28mmol) a la mezcla de etilo 3-bromopropionato (10g, 55mmol) en THF (250ml). Luego se añade lentamente reactivo de Grignard etilo (14,7g, 110 mmol) a 0°C en el sistema de reacción. Se agita durante 1 hora y luego se calienta a 25°C antes de agitar durante 2 horas. A 0°C, se añade una solución acuosa de cloruro de amonio saturado al sistema. Luego se extrae con acetato de etilo. Luego se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro. Luego se filtra y se evapora antes de purificar el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 -éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto base (líquido incoloro, 4,9g, rendimiento del 54%). 1 H NMR (400MHz, CDCI3) 3,61 (t, J=7,3Hz, 2H), 2,26 (br.s., 1H), 2,11 (t, J=7,3Hz, 2H), 0,78-0,82 (m, 2H), 0,50-0,56 (m, 2H).
Realización 71B
1,5-dibromopentano-3-ona
Figure imgf000120_0002
A 0°C, se añade N-bromosuccinimida (539mg, 3,0mmol) a la solución de la Realización 71A (500mg, 3,0mmol) en CCI4 (8ml). Luego se deja que la mezcla reaccione durante 16 horas a 25°C. Se filtra y se evapora antes de purificar el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1, éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto base (sólido amarillo, 500g, rendimiento del 68%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 3,56 (t, J=6,8Hz, 2H), 3,04 (t, J=6,8Hz, 2H).
Realización 71C
1,5-dibromopentano-3-ol
Figure imgf000120_0003
A 0°C, se añade NaHB4 (155mg, 4,1 mmol) a la solución de la Realización 71B (500mg, 2,1 mmol) en metanol (5ml). Luego se deja que la mezcla reaccione durante 3 horas a 25°C. Se añade agua (5ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con diclorometano (10ml x 3) y luego se seca la capa orgánica combinada con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (340mg, rendimiento del 67%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 4,07 (d, J=4,6Hz, 1H), 3,51-3,57 (m, 4H), 1,96-2,04 (m, 4H).
Realización 71D
1-bromo-5-((3-etoxy-benzo[d]isoxazola-6-il)-oxi)-pentil-3-ol
Figure imgf000121_0001
Se deja que la mezcla de la Realización 71C (329mg, 1,34mmol), la Realización 12D (150mg, 837pmol) y KI (14mg, 84pmol) en acetona (5ml) reaccione durante 16 horas a 60°C. Se añade agua (5ml) y diclorometano (10ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con diclorometano (10ml x 3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base (sólido incoloro, 190g, rendimiento del 66%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 7,45-7,50 (m, 1H), 6,83-6,88 (m, 2H), 4,43-4,48 (m, 2H), 4,11-4,32 (m, 3H), 3,55-3,65 (m, 2H), 1,94-2,09 (m, 4H), 1,50 (t, J=7,2Hz, 3H).
Realización 71E
2-(5-((3-etoxi-benzo[d]isoxazola-6-il)-oxi)-3-hidroxi-pentil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000121_0002
Se deja que la mezcla de la Realización 71D (20mg, 58pmol), la Realización 4F (12mg, 58pmol) y KI (1 mg, 5,8pmol) en N,N-dimetilformamida (3ml) reaccione durante 3 horas a 60°C. Se añade agua (5ml) y diclorometano (10ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con diclorometano (10ml x 3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar. Luego se separa y se purifica el residuo con la cromatografía en columna preparativa para obtener el compuesto base (sólido incoloro, 8mg, rendimiento del 30%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,64 (d, J=6,5Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,31 (d, J=6,5Hz, 2H), 6,86 (d, J=4,5Hz, 2H), 4,45-4,50 (m, 2H), 4,11-4,27 (m, 2H), 3,95-4,01 (m, 2H), 3,71-3,75 (m, 4H), 3,44 (dt, J=15,6, 7,8Hz, 2H), 2,03 (br.s., 4H), 1,49-1,53 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 463(M+1).
Realización 72
2-(5-((3-etoxi-benzo[d]isoxazola-6-il)-oxi)-3-fluoro-pentil)-5-(piridin-4-il)-1,2,5-tiadiazolidina-1, 1 -dióxido
Bajo la protección del gas N2 a -78°C, se añade por goteo DAST (37mg, 227mmol) a la solución de la Realización 71E (35mg, 76pmol) en diclorometano (2ml). Se agita la solución de mezcla durante 1 hora a 20°C. Luego se añade agua (5ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con diclorometano (10ml x 3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar. Luego se separa y se purifica el residuo con la cromatografía en columna preparativa para obtener el compuesto base (sólido incoloro, 35mg, rendimiento del 95 %). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,53 (d, J=6,3Hz, 2H), 7,47 (d, J=9,3Hz, 1H), 7,07 (d, J=6,3Hz, 2H), 6,84-6,87 (m, 2H), 4,83-5,12 (m, 1H), 4,42-4,49 (m, 2H), 4,06-4,19 (m, 2H), 3,83-3,89 (m, 2H), 3,57-3,62 (m, 2H), 3,31-3,42 (m, 2H), 1,98-2,29 (m, 4H), 1,48-1,50 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 465(M+1).
Procedimiento T
Figure imgf000122_0001
Realización 73
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(2-(1-(2-(4-(2-etil--2H-tetrazol-5-il)-fenoxi)-etil)-propilcíclico)-etil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1-dió xido
Figure imgf000122_0002
Realización 73A
Dimetil 2,2’-(ciclopropano-1,1-diil)-diacetato
Figure imgf000122_0003
Consúltese la referencia (Journal of Medicinal Chemistry,57(2), 364-377; 2014) para conocer el método de preparación de la Realización 8A.
Realización 73B
2,2’-(cyclopropano-1,1 -diil)-dietanol
Figure imgf000123_0001
0°C, se añade por goteo la Realización 72A (249mg, 1,34mmol) en la solución de LiAlH4 (102mg, 2,68mmol) en THF (3ml). Una vez finalizada la adición, se agita la solución de mezcla durante 3 horas a 25°C. Se añade agua (0,5ml) y un 10% de solución de NaOH (0,5ml) al sistema de reacción. Se seca el sistema con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (122mg, rendimiento del 72%).
Realización 73C
2,2’-(ciclopropano-1,1-diil)-di-etil-4-metil-bencenesulfonato
Figure imgf000123_0002
Se agitan la solución de mezcla de la Realización 73B (1g, 7,9mmol), cloruro de p-toluensulfonilo (5,9g, 30,7mmol), trietilamina (3,1 g, 30,7mmol) en diclorometano (80ml) durante 16 horas a 25°C. Luego se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Se añade agua (40ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con diclorometano (40ml x 3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 - éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto base (líquido amarillo, 730mg, rendimiento del 20%). 1H NMR (400MHz, CDCIa) 57,78 (s, 4H), 7,34 (br.s., 4H), 4,03-4,07 (m, 4H), 2,45 (s, 6H), 1,48-1,52 (m, 3H), 0,25-0 ,34 (m, 4H).
Realización 73D
2-(1-(2-(4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenoxi)-etil)-ciclopropil)-etil-4-metilbencenesulfonato
Figure imgf000123_0003
Esta realización se prepara con el método que se describe en la Realización 29A. 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,04-8,07 (m, 4H), 7,72-7,77 (m, 4H), 7,36 (br.s., 4H), 6,91-7,00 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,49-1,55 (m, 3H), 0,37 (d, J=9,5Hz, 2H), 0,28 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 457(M+1).
Realización 73E
5(2-(1-(2-(4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenoxi)-etil)-ciclopropilamino)-etil)-1,2-tiadiazolidina-2-formato de terc-butilo-1,1 -dióxido
Figure imgf000124_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 32D para esta realización. LCMS (ESI) m/z: 507(M+1).
Realización 73F
2-(2-(1 -(2-(4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenoxi)-etil)ciclopropil)-etil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000124_0002
Se agita la solución de la Realización 73E (60mg, 0,18mmol), K2CO3 (82mg, 0,6mmol) en metanol (2ml) para que reaccione durante 4 horas a 60°C. Se seca por rotación. Luego se añade agua (5ml) y diclorometano (10ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con diclorometano (10ml x 3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido incoloro, 40mg, rendimiento del 75%). LCMS (ESI) m/z: 407 (M+1).
Realización 73G
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(2-(1-(2-(4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenoxi)-etil)-propilcíclico)-etil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1-dió xido
Figure imgf000124_0003
Bajo la protección del gas N2 , se añade 8-hidroxiquinolina (14mg, 98pmol) y Cul (2mg, 9,8pmol) en la solución de la Realización 73F (40mg, 988pmol), K2CO3 (27mg, 0,2mmol) y 2-amino-4-bromopiridina (26mg, 148pmol) en N,N-dimetilformamida (2ml). Se deja que la solución de mezcla reaccione 12 horas a 120°C. Se seca por rotación.
Luego se añade agua (5ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con diclorometano (10ml x 3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar. Luego se separa y se purifica el residuo con la cromatografía preparativa (diclorometano: metanol = 20:1, diclorometano: acetato de etilo = 1:2) para obtener el compuesto base (sólido incoloro, 20mg, rendimiento del 39%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,05-8,08 (m, 2H), 7,91 (d, J=6,0Hz, 1H), 6,99-7,02 (m, 2H), 6,45-6,47 (m, 1H), 6,28 (br.s., 1H), 5,00 (br.s., 2H), 4,66-4,69 (m, 2H), 4,11-4,17 (m, 2H), 3,76-3,80 (m, 2H), 3,50 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 1,80 (t, J=6,3Hz, 2H), 1,71-1,76 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 0,25-0,62 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 499 (M+1).
Procedimiento U
Figure imgf000125_0001
Realización 74
4-(5-(5-((5-(2-etil-tetrazol-5-il)-2-piridinil)-oxi)-pentil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-amino
Figure imgf000125_0002
Realización 74A
5-(2-amino-4-piridil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-2-formato de terc-butil
Figure imgf000125_0003
Se disuelven 4-bromo-2-aminopiridina (10g, 57,8mmol), la Realización 32B (25,7g, 115,6mmol), (1S,2S)-N1,N2-dimetil-ciclohexanediamina (1,64g, 11,6mmol), K2CO3 (24g, 173mmol) y Cul (16,5g, 86,7mmol) en N,N-dimetilformamida (150ml). Se agita la mezcla durante 12 horas a 100 °C bajo la protección del gas N2. Se vierte la solución de reacción en la solución de mezcla agitada continuamente de agua helada (300ml), amoníaco (100ml) y acetato de etilo (200ml). Se extrae con acetato de etilo y se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro. Luego se filtra y se evapora antes de recristalizar el residuo con metanol. Luego se filtra para obtener el compuesto base (7,5g, rendimiento del 70%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7,87 (d, J=5,0Hz, 1H), 6,40 (d, J=4,0Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,09 (br.s., 2H), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,87-3,75 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Realización 74B
4-(1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-amino
Figure imgf000126_0001
A 0°C, se añade la solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4mol/l) (50ml) a la solución de la Realización 74A (5,0g, 15,9mmol) en acetato de etilo (20ml). Se deja que la mezcla reaccione durante 2 horas a 25°C. Luego se seca mediante rotación para obtener el compuesto base de hidrocloruro (3,95g, rendimiento del 97%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8,44 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,82 (br.s., 2H), 6,63 (dd, J=2,3, 7,3Hz, 1H), 6,41 (d, J=2,3Hz, 1H), 3,94 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,59 (q, J=6,5Hz, 2H).
Realización 74C
6-(5-hidroxipentil-oxi)-piridina-3-carbonitrilo
Figure imgf000126_0002
Bajo la protección del gas N2 a 0°C, se añade hidruro de sodio (8,7g, 216,5mmol, 60%) en lotes a la solución de la Realización 1,5-pentanediol (11,3g, 108,3mmol) en N, N-dimetilformamida (50ml). Se agita la solución de reacción durante 0,5 horas a 0°C. Luego se añade la solución de 2-cloro-5-ciano-piridina (5g, 36,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (20ml). Luego se agita durante 2 horas a 0°C. Se añade agua para templar la reacción. Luego se extrae con acetato de etilo (100ml x 3) y se seca la capa orgánica combinada con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna para obtener el compuesto base (4,7g, rendimiento del 63%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 58,49 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,78 (dd, J=2,3, 8,5Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,46-4,33 (m, 2H), 3,79-3,61 (m, 2H), 1,84 (quin, J=7,2Hz, 2H), 1,71-1,45 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 207(M+1).
Realización 74D
5-((5(2H-tetrazol-5-il)-2-piridinil)-oxi)-pentan-1-ol
Figure imgf000127_0001
Se añaden azida de sodio (1,89g, 29,09mmol) y NH4CI (1,56g, 29,09mmol) a la solución de la Realización 74C (2,00g, 9,70mmol) en N,N-dimetilformamida (20,00ml). Se agita la solución de mezcla durante 12 horas a 110°C. Luego se añade agua para templar la reacción y ajustar el valor pH a 3 con ácido clorhídrico diluido. Luego se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido blanco, 2,3g, rendimiento del 90%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,81 (d, J=2,3Hz, 1H), 8,27 (dd, J=2,4, 8,7Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,52-4,29 (m, 2H), 3,68-3,50 (m, 2H), 1,86 (quin, J=7,0Hz, 2H), 1,75-1,47 (m, 4H). LCMS (ESI)m/z:250(M+1).
Realización 74E
5-((5-(2-etil-tetrazol-5-il)-2-piridinil)-oxi)-pentan-1-ol
Figure imgf000127_0002
Bajo la protección del gas N2 , se añade yodoetano (93mg, 2,32mmol) a la solución de la Realización 74D (1g, 4,01mmol) y K2CO3 (2,77 g, 20,05mmol) en acetonitrilo (15ml). Se agita durante 4 horas a 25°C. Se templa la mezcla de reacción con agua (50ml). Luego se extrae con acetato de etilo (30ml x 3). Luego se lavan las fases orgánicas combinadas con agua salada saturada. Luego se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y secar por rotación. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 700mg, rendimiento del 60%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,93 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,29 (dd, J=2,3, 8,8Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,72 (q, J=7,3Hz, 2H), 4,39 (t, J=6,7Hz, 2H), 3,81-3,62 (m, 2H), 1,86 (quin, J=7,1Hz, 2H), 1,75-1,50 (m, 7H). LCMS (ESI) m/z: 278 (M+1).
Realización 74F
5-((5-(2-etil-tetrazol-5-il)-2-piridinil)-oxi)-pentil metanesulfonato
Figure imgf000127_0003
Bajo la protección del gas N2 a 0°C, se añade por goteo la solución de cloruro de metanosulfonilo (83mg, 0,72mmol) en THF (1 ml) a la solución de la Realización 74E (0,1 g, 0,36mmol) y trietilamina (146mg, 1,44mmol) en THF (8ml).
Se agita durante 2 horas a 0°C. Se templa la mezcla de reacción con agua (20ml). Luego se extrae con acetato de etilo (20ml x 3). Luego se lavan las fases orgánicas combinadas con agua salada saturada. Luego se seca con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y secar por rotación para obtener el compuesto base (sólido blanco, 120mg, rendimiento del 92,7%). 1H NMR (400MHz, CDCIa) 58,93 (d, J=2,3Hz, 1H), 8,30 (dd, J=2,4, 8,7Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,72 (q, J=7,3Hz, 2H), 4,40 (t, J=6,5Hz, 2H), 4,33-4,23 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,98-1,67 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 356(M+1).
Realización 74G
4-(5-(5-((5-(2-etil-tetrazol-5-il)-2-piridinil)-oxi)-pentil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-amino
Figure imgf000128_0001
Bajo la protección del gas N2 , se añade la Realización 73F (422mg, 1,97mmol) a la solución de la Realización 74B (0,7g, 1,97mmol) y K2CO3 (0,54g, 3,94mmol) en N,N-dimetilformamida (12ml). Se agita durante 12 horas a 60°C. Se templa la mezcla de reacción con agua (50ml). Luego se extrae con acetato de etilo (30ml x 3). Luego se lavan las fases orgánicas combinadas con agua salada saturada. Luego se secan con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y secar por rotación. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 350mg, rendimiento del 36 %). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,86 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,32 (dd, J=2,3, 8,8Hz, 1H), 7,80 (d, J=6,3Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,52 (dd, J=2,0, 6,0Hz, 1H), 6,31 (d, J=1,8Hz, 1H), 4,76 (q, J=7,3Hz, 2H), 4,41 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,84 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,56 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,22-3,10 (m, 2H), 1,97-1,76 (m, 4H), 1,75-1,58 (m, 5H). LCMS (ESI) m/z: 474 (M+1).
Realización 75
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-(4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenoxi)-3,3-dimetil-pentil) -1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000128_0002
Realización 75A
3,3-dimetil pentanediol
A 80 °C, se añade por goteo la solución de 3,3-glutarato de dimetilo (50g, 312mmol) en THF (200ml) a la solución de LiAlH4 (50g, 1,32mol) en THF (1,3L). Una vez finalizada la adición, se agita la solución de mezcla durante 2 horas a 80°C. Se añade agua (200ml) al sistema de reacción. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (300ml x 3) y luego se secan las capas orgánicas combinadas con Na2SO4 antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (38g, rendimiento del 92%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 3,67 (t, J=7,03Hz, 4H), 3,50 (br.s., 1H), 1,50-1,61 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Realización 75B
6-((5-hidroxi-3,3-dimetil-pentil)-oxi)-nicotinonitrilo
Figure imgf000129_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 74C para esta realización. 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,47 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,5, 2,3Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,44 (t, J=7,4Hz, 2H), 3,75 (t, J=7,4Hz, 2H), 1,75 (t, J=7,4Hz, 2H), 1,61 (t, J=7,4Hz, 2H), 1,01 (s, 6H).
Realización 75C
5-((5-(2H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il)-oxi)-3,3-dimetil-1-ol
Figure imgf000129_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 74D para esta realización. 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,81 (d, J=2,3Hz, 1H), 8,26 (dd, J=8,8, 2,3Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,39 (t, J=7,4Hz, 2H), 3,49 (t, J=7,4Hz, 2H), 1,68 (t, J=7,4Hz, 2H), 1,45 (t, J=7,4Hz, 2H), 0,92-0,97 (m, 6H).
Realización 75D
5-((4-(2-etil-tetrazol-5-il)-fenoxi)-3,3-dimetil-pentan-1-ol
Figure imgf000129_0003
Consúltese el método de preparación de la Realización 74E para esta realización. 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,92 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,27 (dd, J=8,5, 2,3Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,70 (q, J=7,4Hz, 2H), 4,44 (t, J=7,4Hz, 2H), 3,77 (t, J=7,4Hz, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,64-1,71 (m, 4H), 1,02 (s, 6H).
Realización 75E
5-(4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenoxi)-3,3-dimetil-pentil-metanesulfonato
Figure imgf000130_0001
Consúltese el método de preparación de la Realización 74F para esta realización. 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,92 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,27 (dd, J=8,5, 2,0Hz, 1H), 6,83 (d, J=9,0Hz, 1H), 4,66-4,73 (m, 2H), 4,44 (t, J=7,0Hz, 2H), 4,37 (t, J=7,3Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,80 (dt, J=14,2, 7,2Hz, 4H), 1,69 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,06 (s, 6H).
Realización 75F
2-(2-amino-piridin-4-il)-5-(5-(4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenoxi)-3,3-dimetil-pentil)-1,2,5-tiadiazolidina-1,1 -dióxido
Figure imgf000130_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 74G para esta realización. 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,93 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,28 (dd, J=8,8, 2,3Hz, 1H), 7,97 (d, J=6,0Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,43 (dd, J=5,8, 2,3Hz, 1H), 6,30 (d, J=2,0Hz, 1H), 4,71 (q, J=7,4Hz, 2H), 4,58 (br.s., 2H), 4,45 (t, J=7,0Hz, 2H), 3,81 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,50-3,56 (m, 2H), 3,24 (d, J=8,5Hz, 2H), 1,81 (t, J=7,0Hz, 2H), 1,74 (d, J=8,5Hz, 2H), 1,67-1,71 (m, 3H), 1,08 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z:501 (M+1).
Procedimiento V
Realización 76
4-(5-(5-(4-(2-etil-tetrazol-5-il)-fenoxi)-3,3-dimetil-pentil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-amino
Figure imgf000131_0001
Realización 76A
3,3-dimetilpentil-1,5-bis(4-metilbencenesulfonato)
Figure imgf000131_0002
Consúltese el método de preparación de la Realización 14A para esta realización. 1H NMR (400MHz, CDCI3) 7,77 (d, J=8,53Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,03Hz, 2H), 4,02 (t, J=7,03Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,55 (t, J=7,03Hz, 2H), 0,84 (s, 3H).
Realización 76B
5-(4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenoxi)-3,3-dimetil-pentil-4-metilbencenesulfonato
Figure imgf000131_0003
Se añaden K2CO3 (8,72g, 63,29mmol) y KI (5,24g, 31,55mmol) a la solución de la Realización 76A (6g, 31,55mmol) y la Realización 11A (2,6g, 31,55mmol) en solución de acetona (100ml). Se agita la solución de mezcla durante 12 horas a 80°C. Luego se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar. Luego se purifica el residuo con cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto base (sólido blanco, 8,0g, rendimiento del 56 %). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,09 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,70 (q, J=7,3Hz, 2H), 4,38 (t, J=7,4Hz, 2H), 4,11 (t, J=6,8Hz, 2H), 3,0-3,04 (m, 3H), 1,80-1,87 (m, 4H), 1,70 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,08 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 459 (M+1).
Realización 76C
5-(4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenoxi)-3,3-dimetil-pentil-1,2,5-tiadiazolidina-l ,1 dióxido
Figure imgf000132_0001
A 0°C, se añade hidruro de sodio (41,9mg, 1,7mmol) a la solución de la Realización 76B (969mg, 4,4mmol) en N,N-dimetilformamida (5ml). Se mantiene inmóvil durante 30 minutos a 0°C. Luego se añade la solución de la Realización 32B (400mg, 0,87mmol) en N,N-dimetilformamida (1ml) a la solución de mezcla anterior. Después de agitarla a 20°C para que reaccione durante 2 horas, se añade K2CO3 (0,24mg, 1,7mmol) a la solución de reacción. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro. Luego se filtra y se evapora antes de separar con columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto base (forma aceitosa amarilla, 100mg, rendimiento del 28%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 7,56 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,92 (d, J=9,0Hz, 2H), 4,00 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,66-3,72 (m, 2H), 3,47-3,52 (m, 2H), 3,46 (s, 6H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,04 (t, J=7,3Hz, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,23 (t, J=7,0Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 409 (M+1).
Realización 76D
4-(5-(5-(4-(2-etil-tetrazol-5-il)-fenoxi)-3,3-dimetilpentil)-1,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)-piridin-2-amino
Figure imgf000132_0002
A 0°C, se añaden K2CO3 (67mg, 0,49mmol), 2-amino-4-bromo-piridina (85mg, 0,489mmol), 8-hidroxiquinolina (35mg, 0,25mmol) y Cul (23mg, 0,12mmol) a la solución de la Realización 76C (100mg, 0,24mmol) en N,N-dimetilformamida (2ml). Después de reemplazar con gas N2 , se añade ciclohexanediamina (14mg, 0,12mmol). Se agita para que reaccione durante 15 horas a 110°C. Luego se añade agua para templar la reacción y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro antes de filtrar y evaporar para obtener el compuesto base (sólido blanco, 35mg, rendimiento del 29%). 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8,07 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,98 (d, J=5,5Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,42 (d, J=4,5Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,69 (q, J=7,5Hz, 2H), 4,48 (br.s., 2H), 4,11 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,79 (t, J=6,0Hz, 2H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,16-3,25 (m, 2H), 1,83 (t, J=6,5Hz, 2H), 1,68-1,76 (m, 5H), 1,07 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 501 (M+1).
Ejemplo experimental 1: Prueba de efecto citopático in vitro de EV71 (CPE)
Propósito del experimento:
Probar la actividad antiviral in vitro y la citotoxicidad de un compuesto al virus EV71 de la HFMD por medio de una prueba de efecto citopático (CPE).
Materiales de prueba:
1. Cepa del virus: Shenzhen/120F1/09
2. Línea celular: Células RD de rabdomioma humano
3. Medios de cultivo celular: Medio DMEM con 10% de suero, Penicilina/Estreptomicina y L-glutamina (1x)
4. Reactivo de prueba: reactivo de prueba de actividad celular CCK8
Método de prueba:
1. Inoculación de células: se digieren las células RD del estado adherido, luego se diluyen con medio de cultivo hasta una densidad de 80000/ml y se inoculan 100pl en los micropocillos de la placa de 96 pocillos.
2. Dilución del compuesto:
Paso 1: se prepara el polvo seco de un compuesto a probar en una solución de 10mM en DMSO. Luego se diluye el compuesto tres veces hasta ocho puntos de concentración. Se diluyen los compuestos de referencia utilizando el mismo método.
Paso 2: se diluye en mayor medida la solución diluida del compuesto en DMSO con medio de cultivo celular. Se añaden 10pl de solución de DMSO para cada pocillo en un medio de cultivo de 240pl.
3. Se agrega la solución de compuesto diluido de manera que haya 50pl en cada pocillo de la placa de 96 pocillos inoculada con células (orificios dobles, con concentración final de DMSO del 1%).
4. Dilución del virus: se diluye la solución del virus EV71 10000 veces hasta lograr una concentración de 100TCl5o/50pl/. Se añade la solución de virus diluida a razón de 50 pl en cada pocillo en la placa de 96 pocillos. Se prepara otra placa de 96 pocillos para reemplazar el virus con medio de cultivo e inocular las células de manera similar. Se añade el compuesto para probar la toxicidad del compuesto en las células.
5. Se cultiva la placa de 96 pocillos durante 3 días en condiciones de 37°C y 5% de CO2.
6. Pruebas de EC50 y CC50: se agrega el reactivo de prueba de actividad celular CCK8 en los micropocillos a razón de 20pl por cada pocillo. Se utiliza ELISA para leer la absorbancia en las longitudes de onda de 450nm y 630nm.
7.
Figure imgf000134_0001
Análisis de datos: se analizan los datos con Prism5,0 y se calcula la actividad antiviral de la EC50 y la toxicidad celular de la C50 del compuesto.
El resultado se muestra en la Tabla 1:
Tabla 1: Resultado de la EC50 por el test EC71 CPE
Figure imgf000134_0002
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1.
Figure imgf000138_0001
Uno o más compuestos y su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptada(s), tal y como se muestra en la Fórmula (II),
Figure imgf000138_0002
UO
R3 se selecciona entre heterociclos de 5 miembros, grupos arilo C6~12, grupos aralquilo C6~12, anillos heteroaromáticos C5~12 y grupos heteroarilo C5~12 sustituidos con R01;
L2 es elegido independientemente entre
Figure imgf000138_0003
m1 y m2 son elegidos independientemente de entre 1,2 y 3;
X1 y X2 son elegidos independientemente entre -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- o -S(=O)2-,
R4 es seleccionado de entre grupos de hidrocarbilos cíclicos de 5-14 miembros y grupos de heterocicloalquilos;
Rd1 y Rd2 son seleccionados respectivamente entre H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH o cualquier seleccionado de grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 y grupos hidrocarbilo cíclico o heterocicloalquilo C3-10 sustituidos con R01, grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 sustituidos con grupos hidrocarbilo o grupos hereroalquilo C3-10;
R01 es seleccionado entre F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 , CHO, COOH, R02 ;
R02 es seleccionado entre grupos alquilo C1-10, grupos alquilamino C1-10, grupos N, N-(alquilo C1-10) amino, grupos alcoxi C1-10, grupos alcanoilo C1-10, grupos alcoxicarbonilo C1-10, grupos alquilsulfonilo C1-10, grupos alquilsulfonilo C1-10, grupos cicloalquilo C3-10, grupos cicloalquilamino C3-10, grupos amino heterocíclicos alquilo C3-10, grupos cicloalcoxi C3-10, grupos cicloalquilo acilo C3-10, grupos cicloalcoxi-carbonilo C3-10, grupos cicloalquilosulfonilo C3-10 y grupos cicloalquilosulfinilo C3-10;
el término “hetero” representa un heteroátomo o un heteroátomo radical seleccionado entre -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-,-O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-y/o-S(=O)2 ;
Rd3-d7 es seleccionado independientemente entre H, R03 ;
R03 se selecciona entre grupos alquilo C1-10, grupos alcanoilo C1-10, grupos alcoxicarbonilo C1-10, grupos alquilosulfonilo C1-10, grupos alquilosulfinilo C1-10, grupo cicloalquilo C3-10, grupos alquilo cicloalquilo C3-10, grupos cicloalcoxi-carbonilo C3-10, grupos cicloalquilosulfonilo C3-10 y grupos cicloalquilosulfinilo C3-10;
R02 y R03 son cualquiera sustituido necesariamente por R001;
R001 es seleccionado entre F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, CHO, COOH, grupo trifluorometilo, grupo aminometilo, grupo hidroximetilo, grupo metilo, grupo metoxi, grupo formilo, grupo metoxicarbonilo, grupo metilsulfonilo y grupo metilsufinilo;
el número de R01, R001 y el heteroátomo o heteroátomo radical se seleccionan independientemente y de manera respectiva de entre 0, 1,2 y 3;
opcionalmente, Rd1 y Rd2 se conectan entre sí para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-4 miembros.
2.
Figure imgf000139_0001
Dicho(s) compuesto(s) o su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 1, en donde: R3 es seleccionado entre grupo arilo de 5-6 miembros sustituido y grupo heteroarilo sustituido;
preferiblemente, R3 es seleccionado opcionalmente entre grupo piridilo, grupo furanilo, grupo pirazolilo, grupo pirrolilo, grupo tiazolilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo y grupo tienilo sustituido por R01 y la definición de R01 es como se muestra en la reivindicación 1 y el número de R01 es seleccionado entre 0, 1,2 ó 3;
preferiblemente, R01 es seleccionado entre F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 , CHO, COOH, Me,
Figure imgf000139_0002
3.
Figure imgf000139_0003
Dicho(s) compuesto(s) o su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 2 , en donde: R3 es seleccionado entre:
Figure imgf000140_0001
4. Dicho(s) compuesto(s) o su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 1, en donde: X1 y X2 son seleccionados de manera independiente y respectivamente entre -C(=O)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CF2-, -CH(F)
Figure imgf000140_0002
-CH(OH), -CH2-, -NH- y -N(CH3)-;
preferiblemente, L2 es seleccionado entre:
Figure imgf000141_0001
otras variables según se definen en la reivindicación 1,
5. Dicho(s) compuesto(s) o su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 1, en donde: R4 es seleccionado entre lo siguiente:
Figure imgf000142_0001
T4-7 es seleccionado de manera independiente y respectivamente entre N y C(Rt);
D1-3, D5 y Ü6 son seleccionados de manera independiente y respectivamente entre enlace sencillo, -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- o -S(=O)2 ;
n2 se selecciona entre 0, 1,2 y 3,
n3 se selecciona entre 0, 1 y 2;
R5 , R6, R7 , Rt, Rd1 y Rd2 se seleccionan independientemente y de manera respectiva de H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 , CHO y COOH o cualquier seleccionado de entre grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 y grupos hidrocarbilo cíclico o heterocicloalquilo C3-10 sustituidos con R01, grupos alquilo o grupos heteroalquilo C1-10 sustituidos con grupos hidrocarbilo o heterocicloalquilo C3-10, otras variables quedan descritas en la reivindicación 1.
6.
Figure imgf000142_0002
Dicho(s) compuesto(s) o su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 5, en donde: R4 es seleccionado entre lo siguiente:
Figure imgf000143_0001
X3 se selecciona entre F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 , CHO, COOH o cualquier seleccionado entre grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 y grupos hidrocarbilo cíclico o heterocicloalquilo C3-10 sustituidos con R01, grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 sustituidos con grupos hidrocarbilo o heterocicloalquilo C3-10.
7.
Figure imgf000143_0002
Dicho(s) compuesto(s) o su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) de acuerdo con lo reivindicado en las reivindicaciones 5 ó 6, en donde: R5-7 son seleccionados de manera independiente y respectivamente entre:
Figure imgf000144_0001
, en donde:
T1-3 es seleccionado de manera independiente y respectivamente entre N y C(Rt);
Ü4 es seleccionado entre -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- o -S(=O)2-;
R8, R9 y Rt son seleccionados respectivamente entre H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 , CHO, COOH o cualquier seleccionado entre grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 y grupos hidrocarbilo cíclico o heterocicloalquilo C3-10 sustituidos con R01, grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 sustituidos con grupos hidrocarbilo o grupos hereroalquilo C3-10;
R10 es seleccionado entre F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 , CHO, COOH o entre grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 y grupos hidrocarbilo cíclico o heterocicloalquilo C3-10 sustituidos con R01, grupos alquilo o heteroalquilo C1-10 sustituidos con grupos hidrocarbilo o heterocicloalquilo C3-10.
8.
Figure imgf000144_0002
Dicho(s) compuesto(s) o su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 7, en donde: R5-9, R01 y Rt son seleccionados de manera independiente y respectivamente entre lo siguiente:
Figure imgf000144_0003
F, Cl, Br, CF3 , -C(C2H5)-, -C(OC2H5)-, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi,
Figure imgf000145_0001
9.
Figure imgf000145_0002
Dicho(s) compuesto(s) o su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 8, en donde: dicho R4 es seleccionado entre lo siguiente:
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
10. Dicho(s) compuesto(s) o su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) de acuerdo con lo reivindicado en la reivindicación 1, que es seleccionado entre lo siguiente:
Figure imgf000149_0002
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
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