TW201410649A - 吲哚衍生物及該吲哚衍生物在藥理學上可容許之鹽 - Google Patents

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Kazuya Tatani
Atsushi Kondo
Shigeki Seto
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Kissei Pharmaceutical
Kyorin Seiyaku Kk
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Abstract

本發明係提供具有EP1受體拮抗作用之本發明通式(I)表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽□[式中，A為吡啶環等，Y1為C1-6伸烷基等，Y2為單鍵等，R1為氫原子等，R2為C1-6烷基，R3為氫原子等，R4為氫原子等，R5為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基等，R6為C1-6烷基、C3-6環烷基等，R7為氫原子等，X為亞甲基，Q為單鍵等]。另，本發明之化合物(I)可利用作為LUTS，尤其是OABs諸症狀之治療藥或預防藥。

Description

吲哚衍生物及該吲哚衍生物在藥理學上可容許之鹽
本發明係有關可作為醫藥品使用之具有EP1受體拮抗作用之吲哚衍生物或其藥理學上可容許之鹽、含有該吲哚衍生物之醫藥組成物及其醫藥用途。
隨著高齡化社會．壓力社會的進展，下泌尿道機能障礙(LUTD)的病患數增加。LUTD為蓄尿障礙及排尿障礙的總稱，從LUTD發症的症狀為下泌尿道症狀(LUTS)。LUTS之一為膀胱過動症候群(OABs)。OABs通常亦稱為過動膀胱(OAB)。總之，定義為「尿意迫切感為必需症狀之症候群，通常伴隨頻尿及夜間頻尿。不一定要迫切性尿失禁」之疾病。OABs伴隨之該等症狀對工作、日常生活、精神活動等之生活造成全面性障礙，生活品質(QOL)降低。現在，作為OABs之治療藥，抗膽鹼藥為首選藥。惟，抗膽鹼藥亦需充分考慮到如口渴或殘尿之抗類毒蕈鹼作用，除非必需使用，否則未必對於所有病患都有效(例如，參照非專利文獻1)。在該等狀況下，期待開發作用機轉與抗膽鹼藥不同之治療藥(例如，參照非專利文獻1)。
近年來在LUTS，尤其是OABs中，泌尿道上皮細 胞的角色廣受注目。已明瞭在LUTS中，泌尿道上皮細胞釋放出種種化學傳達物質，藉由膀胱知覺神經末端之受體引起排尿反射。其中，為化學傳達物質之一之前列腺素E2(PGE2)經由結合於泌尿道上皮中之傳入神經元(尤其是C纖維)之前列腺素E受體1(EP1受體)，使排尿反射亢進。又，PGE2經由結合於存在於膀胱平滑肌之EP1受體，使膀胱收縮。實際上，有EP1受體拮抗藥抑制因PGE2引起之排尿反射亢進及傳入神經元活動亢進之報告(例如，參照非專利文獻2及非專利文獻3)。經由此，暗示PGE2藉由EP1受體參予膀胱平滑肌之收縮及膀胱知覺神經之亢進。另，有EP1受體拮抗藥不會使殘尿量增加，會使膀胱容量增加之報告(例如，參照非專利文獻4)。
PGE2之受體除了EP1之外還有EP2、EP3及EP4之4個亞型存在。EP1受體除了在膀胱及泌尿道上皮之外還存在於肺、骨骼肌及腎集合管等(例如，參照非專利文獻2)。然而，經由改變PGE2受體亞型之選擇性、藥物之標的臓器或標的組織，期待可開發對於所要求之疾病之治療藥。
另，具有EP1受體拮抗作用之吲哚衍生物揭示有下述通式(IA)表示之化合物(例如，參照專利文獻1)。
[式(IA)中、R1、R2、R3、R4、R5、RN、A及Y與專利文獻1同意義。]
於專利文獻1，雖然記載上述化合物R2之取代基為C3-6環烷基之化合物，惟，對於在C3-6環烷基中另以C1-6烷基取代之化合物則無記載。
[先前之技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2011/013623號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]關成人, 「日本藥理學雜誌」, 2007年, 129卷, p. 368-373
[非專利文獻2]Xiaojun Wang, et Al., 「Biomedical Research」, 2008年, 29卷, p. 105-111
[非專利文獻3]Masahito Kawatani, 「PAIN RESEARCH」, 2004年, 19卷, p. 185-190
[非專利文獻4]前川正信, 「日本排尿機能學會誌」, 2008年, 19卷, p. 169
本發明以提供新穎之具有EP1受體拮抗作用之化合物或其藥理學上可容許之鹽、含有該化合物之醫藥組成物及其醫藥用途為課題。
本發明人等為了發現具有EP1受體拮抗作用之化合 物進行深入研究。其結果發現本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽具有強力之EP1受體拮抗作用，因而完成本發明。
亦即，本發明為了解決上述課題之方法為如下所述。
[1]通式(I)表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽 [式中，A為選自由以下a)至h)所成群組之基； W1及W2一方為氮原子，另一方為=CH-或氮原子；W3為氧原子或硫原子；W4為=CH-或氮原子；Z為氫原子或鹵素原子；Y1為C1-6伸烷基或硫原子；Y2為單鍵、C1-6伸烷基、C2-4伸烯基或C2-4伸炔基；R1為氫原子或C1-6烷基；R2為C1-6烷基； R3為氫原子、C1-6烷基或C7-10芳烷基；R4為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R5為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基、R6為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C3-6環烷基、氰基或C2-6烯基或R5與R6互相結合，形成選自由-(CH2)3-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-O-CH2-O-、-(CH2)4-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-O-(CH2)2-O-、-CH2-O-(CH2)2-及-(CH2)2-O-CH2-所成群組之基；R7為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；X為亞甲基；Q為亞甲基或單鍵。(惟，附有(*)之鍵表示與Y1結合，附有(**)之鍵表示與Y2結合。)。]。
[2]如[1]記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，A為選自以下a)、b)、d)及h)所成群組之基： R1為氫原子；R4為氫原子；R7為氫原子(惟，附有(＊)之鍵表示與Y1結合，附有(＊＊)之鍵表示與Y2結合。)]。
[3]如[2]記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，Y2為單 鍵、C2-4伸烯基或C2-4伸炔基。
[4]如[3]記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，R3為氫原子。
[5]如[4]記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，A為選自以下b)及h)所成群組之基：
[6]如[5]記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，Q為單鍵。
[7]如[6]記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，R5為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R6為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C3-6環烷基、氰基或C2-6烯基或R5與R6互相結合，形成選自由-(CH2)3-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-(CH2)4-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)2-、及-(CH2)2-O-CH2-所成群組之基。
[8]如[7]記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，R5為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R6為鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C3-6環烷基或C2-6烯基或R5與R6互相結合，形成-(CH2)3-或-(CH2)4-。
[9]如[1]記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，該化合物為選自下述之群：6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、 6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-氯-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-乙氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-氯-5-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-乙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[5-氯-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-異丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-甲氧基-5-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[5-氟-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、3-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2-氟苯甲酸、2-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻唑-4-羧酸、6-[2-(1-乙基環丙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、3-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]苯甲酸、2-氟-3-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]苯甲酸、6-[5,6-二甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-二氟甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[2-(1-甲基環丙基)-1,5,6,7-四氫環戊[f]吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、 6-[5-乙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡嗪-2-羧酸、6-[5-環丙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-5-丙基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丁基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[5-丁基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丁基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[5-氯-6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-環丙基-5-氟-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、(E)-3-{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-基}丙烯酸、{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-基}丙炔酸、6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(1-丙烯-2-基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基硫基]吡啶-2-羧酸及 6-[5-異丙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
[10]一種醫藥組成物，為含有[1]至[9]中任何一項記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽。
[11]如[10]記載之醫藥組成物，其中，組成物包含至少一種選自以下所成群組之藥劑：抗膽鹼藥、α1拮抗劑、β激動劑、5 α-還原酶抑制藥、PDE抑制藥、乙醯膽鹼酯酶抑制藥、抗男性荷爾蒙、黃體酮系荷爾蒙、LH-RH類似物、神經激肽抑制藥、抗利尿藥、鈣通道阻斷藥、平滑肌直接作用藥、三環系抗憂鬱藥、鉀通道調節藥、鈉通道阻斷藥、H1阻斷藥、血清素再吸收抑制藥、降腎上腺素再吸收抑制藥、多巴胺再吸收抑制藥、GABA激動劑、TRPV1調節藥、內皮素拮抗藥、5-HT1A拮抗劑、α1激動劑、類鴉片激動劑、P2X拮抗劑、COX抑制藥、σ激動劑、毒蕈鹼激動劑。
[12]一種EP1受體拮抗劑，為含有如[1]至[9]中任何一項記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽。
[13]一種下泌尿道症狀之預防或治療劑，為含有如[1]至[9]中任何一項記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽。
[14]一種下泌尿道症狀之預防或治療方法，為投予有效量之如[1]至[9]中任何一項記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽。
[15]為了製造下泌尿道症狀之預防或治療用醫藥組成物，使用如[1]至[9]中任何一項記載之化合物或其藥理學上可容許之鹽。
本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽在例如確認EP1受體拮抗作用之試驗中顯示強力之EP1受體拮抗作用。經 由此，本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽根據EP1受體拮抗作用，可作為下泌尿道症狀(LUTS)，尤其是過動膀胱症候群(OABS)等之治療藥或預防藥使用。
對於本說明書中之用語加以說明。
「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。較好為氟原子或氯原子。
「C1-6烷基」為碳原子數1至6，可為分支之烷基。可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、正己基、異己基等。R6較好為甲基、乙基或異丙基。R2較好為甲基。
「C1-6烷氧基」為碳原子數1至6，可為分支之烷氧基。可列舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、己基氧基等。
「鹵C1-6烷基」為經1至5個同種或異種之上述鹵素原子取代之上述C1-6烷基。可列舉例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氟丙基、2-氟丙基、1-氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,1-二氟丙基、1-氟丁基、1-氟戊基或1-氟己基等。較好為單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙 基、1,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。更好為單氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。最好為單氟甲基或三氟甲基。
「羥基C1-6烷基」為經羥基取代之上述C1-6烷基。可列舉例如羥基甲基、1-羥基乙基、1-羥基-1,1-二甲基甲基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基丙基等。
「C1-6烷基硫基」為以(C1-6烷基)-S-表示之基。可列舉例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基、己基硫基等。
「C1-6烷基亞磺醯基」為以(C1-6烷基)-S(=O)-表示之基。可列舉例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、戊基亞磺醯基、己基亞磺醯基等。
「C1-6烷基磺醯基」為以(C1-6烷基)-SO2-表示之基。可列舉例如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、丁磺醯基、戊磺醯基、己磺醯基等。
「C3-6環烷基」為碳原子數3至6個之單環性飽和脂環式烴基。可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。較好為環丙基。
「鹵C1-6烷氧基」為經1至5個同種或異種之上述鹵素原子取代之上述C1-6烷氧基。可列舉例如單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、2-氟丙氧基、1-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、4-氟丁 氧基、5-氟戊基氧基、6-氟己基氧基等。較好為單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。更好為單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。最好為二氟甲氧基或三氟甲氧基。
「C7-10芳烷基」為經苯基取代之碳原子數1至4個之烷基。可列舉例如苯甲基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等。
「C1-6伸烷基」為碳原子數1至6之2價之可為支鏈之飽和烴鏈。可列舉例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-(CH2)3-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-(CH2)5-、-CH(CH3)-(CH2)3-、-C(CH3)2(CH2)2-、-(CH2)6-、-C(CH3)2(CH2)3-等。
又，本說明書中有將-CH2-稱為亞甲基之情況。
「C2-4伸烯基」可列舉例如-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-等。
「C2-4伸炔基」可列舉例如伸乙炔基、1-伸丙炔基、2-伸丙炔基等。
「C2-6烯基」可列舉例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基烯丙基等。
以下，對本發明做更詳細之說明。
本發明之化合物(I)亦包含如光學異構體、幾何異構體等立體異構體。
本發明之化合物(I)為具有1個以上不對稱碳原子之光學異構體時，本發明化合物(I)之光學異構體在各不對稱碳原子中之立體配置可為R配置或S配置中之任何一種立體配置。又，任何一種光學異構體亦包含於本發明中，亦包含該等光學異構體之混合物。另，在光學活性體之混合物中，由等量之各光學異構體形成之消旋體亦包含於本發明之範圍中。本發明之化合物(I)為消旋體之固體或結晶時，消旋化合物、消旋混合物及消旋固溶體亦包含於本發明之範圍中。
在本發明之化合物(I)中，有幾何異構體存在時，本發明亦包含所有該幾何異構體。
又，在本發明之化合物(I)中，有互變異構體存在時，本發明亦包含所有該互變異構體。
本發明之化合物(I)必要時可根據常法作成其藥理學上可容許之鹽。該等鹽可列舉酸加成鹽或與鹼之鹽。
酸加成鹽可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽；與甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸、丙二酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、谷胺酸、天冬胺酸等有機酸之酸加成鹽。
與鹼之鹽可列舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等與無機鹼之鹽，與哌啶、嗎啉、吡咯啶、精胺酸、賴胺酸等有機鹼之鹽。
另，本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽亦包含水合物、乙醇等作為醫藥品可容許之溶劑之溶劑合物。
本發明中之「EP1受體拮抗作用」為抑制在前列腺 素E2(PGE2)之前列腺素E受體1(EP1受體)結合之作用。
EP1受體拮抗作用為減少或抑制細胞內鈣之流入量，降低細胞內鈣濃度。其結果為EP1受體拮抗作用顯示平滑肌鬆弛及知覺神經刺激抑制等作用。尤其是EP1受體拮抗藥經由在膀胱、泌尿道上皮等之作用，可作為LUTS，尤其是OABs等症狀之治療藥或預防藥使用。
又，EP1受體拮抗作用可根據經由PGE2抑制細胞內鈣流入量之效力進行評估。該效力可根據日本特開2008-214224號記載之「藥理試驗例」為基準之體外(in vitro)試驗或體內(in vivo)試驗進行評估。
在本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽中較佳之取代基為如下所述。
(I-1)A較好為苯環、吡啶環、吡嗪環、呋喃環、噻唑環或噁唑環，更好為吡啶環、吡嗪環或噻唑環，最好為吡啶環。
(I-2)Y1較好為C1-6伸烷基或硫原子，更好為-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或硫原子，最好為-CH2-或硫原子。
(I-3)Y2較好為單鍵、C2-4伸烯基或C2-4伸炔基，更好為單鍵。
(I-4)R1較好為氫原子。
(I-5)R2較好為甲基或乙基，更好為甲基。
(I-6)R3較好為氫原子、甲基或乙基，更好為氫原子。
(I-7)R4較好為氫原子。
(I-8)R5較好為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，更好為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基或甲氧基，最好為氫原子、氟原子、氯原子、甲基或乙基。
(I-9)R6較好為鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C3-6環烷基或C2-6烯基，更好為鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基或C2-6烯基，最好為甲氧基、甲基、乙基、異丙基或環丙基。
(I-10)R7較好為氫原子。
(I-11)Z較好為氫原子或氟原子，更好為氫原子。
(I-12)Q較好為亞甲基或單鍵，更好為單鍵。
本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽之較佳態樣為由以下記載之取代基組合形成之化合物。
實施態樣1
本發明之較佳實施態樣為A為苯環、吡啶環、吡嗪環，呋喃環、噻唑環或噁唑環；Y1為C1-6伸烷基或硫原子；Y2為單鍵、C2-4伸烯基或C2-4伸炔基；R1為氫原子；R2為甲基或乙基；R3為氫原子、甲基或乙基；R4為氫原子；R5為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R6為鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C3-6環烷基或C2-6烯基；R7為氫原子；Z為氫原子或氟原子；Q為亞甲基或單鍵。
實施態樣2
在實施態樣1中，另，A為吡啶環、吡嗪環或噻唑環；Y1為-CH2-或硫原子；Y2為單鍵；R3為氫原子；Z為氫原子。
實施態樣3
在實施態樣2中，另R2為甲基；Q為單鍵。
實施態樣4
在實施態樣3中，另A為吡啶環。
實施態樣5
在實施態樣4中，另R5為氫原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基或甲氧基。
實施態樣6
在實施態樣5中，另R6為鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基或C2-6烯基。
實施態樣7
在實施態樣6中，另R5為氫原子、氟原子、氯原子、甲基或乙基；R6為甲氧基、甲基、乙基、異丙基或環丙基。
實施態樣8
在實施態樣1至實施態樣4之任何一個中，另R5與R6互相結合，形成由-(CH2)3-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-(CH2)4-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)2-、及-(CH2)2-O-CH2-所成群組之選出基。
實施態樣9
在實施態樣8中，另R5與R6互相結合，形成-(CH2)3-或-(CH2)4-。
本實施態樣中包含之具體化合物可列舉以下之化合物。
6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例57)、6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例58)、6-[6-氯-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例59)、6-[6-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例60)、6-[6-乙氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例61)、6-[6-氯-5-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例63)、6-[6-乙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例64)、6-[5-氯-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例65)、6-[6-異丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例66)、6-[6-甲氧基-5-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例67)、6-[5-氟-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例68)、3-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2-氟苯甲酸(實施例71)、 2-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻唑-4-羧酸(實施例72)、6-[2-(1-乙基環丙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例75)、3-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]苯甲酸(實施例76)、2-氟-3-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]苯甲酸(實施例78)、6-[5,6-二甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例80)、6-[6-二氟甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例83)、6-[2-(1-甲基環丙基)-1,5,6,7-四氫環戊[f]吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例92)、6-[5-乙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例94)、6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例95)、6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡嗪-2-羧酸(實施例103)、6-[5-環丙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例105)、6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-5-丙基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例106)、6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丁基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例107)、6-[5-丁基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例108)、6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丁基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例109)、6-[5-氯-6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例110)、6-[6-環丙基-5-氟-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例113)、(E)-3-{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-基}丙烯酸(實施例120)、{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-基}丙炔酸(實施例122)、6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(1-丙烯-2-基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶 -2-羧酸(實施例124)、6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基硫基]吡啶-2-羧酸(實施例125)、6-[5-異丙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(實施例129)。
本發明化合物(I)之製造方法
本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽可根據以下流程圖1至4表示之方法或以其為基準的方法等製造。
(式中，A、Q、R2、R4、R5、R6、R7、X、Y1及Y2與上述者同意義。R8表示C1-6烷基或C7-10芳烷基，R9表示C1-6烷基，L1 表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯基氧基等之脫離基。)
步驟1-1
化合物(2)可由在溶劑中，將化合物(1)與二碳酸二第三丁酯進行反應製造。使用之溶劑可列舉四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、該等之混合溶劑等。反應溫度通常為室溫至回流溫度。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為1小時至3日。本步驟亦可使用將胺基以第三丁氧基羰基保護之公知方法實施。該等方法可例示例如Theodora W.Greene & Peter G.M.Wuts著編，「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，fourth edition，Wiley-Interscience，2006年之記載。
步驟1-2
化合物(3)可由在溶劑中，將經鹼處理之化合物(2)與化合物(5)進行反應而製造。使用之溶劑可列舉四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、該等之混合溶劑等。使用之鹼可列舉例如正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等，較好為第二丁基鋰。反應溫度通常為-78℃至回流溫度。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至1日。又，本步驟中使用之化合物(5)除了可使用市售品之外，亦可以文獻記載之方法或以該方法為基準之方法製造。
步驟1-3
化合物(4)可由在溶劑中，將經鹼處理之化合物(3)與化合物(6)進行反應製造。使用之溶劑可列舉N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基咪唑啶-2-酮、四氫呋喃、該等之混合溶劑等。使用之鹼可列舉氫化鈉、第三丁醇鉀、碳酸銫等。反應溫度 通常為-20℃至回流溫度。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至3日。又，本步驟中使用之化合物(6)除了可使用市售品之外，亦可以文獻記載之方法或以該方法為基準之方法製造。
步驟1-4
化合物(Ia)可由在溶劑中，將化合物(4)以酸處理而製造。使用之溶劑可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、該等之混合溶劑等。使用之酸可列舉三氟乙酸、甲磺酸、濃鹽酸、濃硫酸等。反應溫度通常為-78℃至回流溫度。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至3日。
步驟1-5
化合物(Ib)可經由將化合物(Ia)以通常之酯基轉換為羧基之方法處理而製造。該等方法於業者為周知，可例示例如Theodora W.Greene & Peter G.M.Wuts著編，「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，fourth edition，Wiley-Interscience，2006年之記載。
步驟1-6
化合物(Ic)可經由在溶劑中，在鹼存在下將化合物(Ia)與化合物(7)進行反應製造。使用之溶劑可列舉N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基咪唑啶-2-酮、N-甲基-2-吡咯啶酮、該等之混合溶劑等。使用之鹼可列舉氫化鈉、第三丁醇鉀、碳酸銫、碳酸鉀等。反應溫度通常為-20℃至60℃。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至3日。又，本步 驟中使用之化合物(7)除了可使用市售品之外，亦可以文獻記載之方法又以該等方法為基準之方法製造。
步驟1-7
化合物(Id)可經由將化合物(Ic)以通常之酯基轉換為羧基之方法處理而製造。本步驟可以上述步驟1-5為基準實施。
(式中、A、Q、R2、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y1及Y2與上述者同意義。Y3表示單鍵或C1-5伸烷基。)
步驟2-1
化合物(9)可經由在無溶劑或溶劑中，在鹼存在下或不存在下將化合物(8)與化合物(11)進行反應而製造。使用之溶劑可列舉乙醇、2-乙氧基乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、該等之混合溶劑等。使用之鹼可列舉N,N- 二甲基苯胺、三乙胺等。反應溫度通常為室溫至回流溫度。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至3日。又，本步驟中使用之化合物(8)及(11)除了可使用市售品之外，亦可以文獻記載之方法又以該等方法為基準之方法製造。
步驟2-2
化合物(9)可經由在溶劑中將化合物(3)以酸處理而製造。使用之溶劑可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、該等之混合溶劑等。使用之酸可列舉三氟乙酸、甲磺酸、濃鹽酸、濃硫酸等。反應溫度通常為-78℃至回流溫度。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至3日。
步驟2-3
化合物(Ia)可經由在溶劑中，在還原劑及酸存在下將化合物(9)與化合物(12)進行反應而製造。使用之溶劑可列舉二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、該等之混合溶劑等。使用之還原劑可列舉例如三乙基矽烷。使用之酸可列舉三氟乙酸、三氟甲磺酸三甲基矽酯、三氟化硼二乙醚錯合物等。反應溫度通常為-78℃至室溫。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至3日。又，本步驟中使用之化合物(12)除了可使用市售品之外，亦可以文獻記載之方法又以該等方法為基準之方法製造。
步驟2-4
化合物(10)可經由在溶劑中，在鹼存在下將化合物(9)與化合物(12)進行反應而製造。使用之溶劑可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2- 二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、該等之混合溶劑等。使用之鹼可列舉1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-壬-5-烯、甲醇鈉、乙醇鈉等。反應溫度通常為-20℃至50℃。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至3日。
步驟2-5
化合物(Ia)可經由將化合物(10)附諸於還原反應而製造。具體的方法可例示例如下述之方法(a)至(c)。
(a)將化合物(10)在溶劑中與經由碘化鈉及氯三甲基矽烷調製之試藥進行反應之方法
該反應在乙腈等溶劑中實施。其反應溫度通常為-30℃至室溫。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為10分鐘至24小時。
(b)在酸存在下將化合物(10)與還原劑進行反應之方法
該反應在二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、該等之混合溶劑等溶劑中實施。使用之酸可列舉三氟乙酸、三氟甲磺酸三甲基矽酯、三氟化硼二乙醚錯合物等。使用之還原劑可列舉例如三乙基矽烷。反應溫度通常為-78℃至室溫。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至3日。
(c)將化合物(10)在催化氫化條件下進行處理之方法
該催化氫化可使用業者周知之方法。該反應例如在氫氣環境下，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸、該等之混合溶劑等溶劑中使用鈀-碳或氧化鉑等還原催化劑實施。反應溫度通常為0℃至60℃。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等 而異，通常為30分鐘至3日。
(式中，A、Q、R2、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y1及Y2與上述者同意義。R10表示可互相結合形成環之C1-6烷基等。)
步驟3-1
化合物(13)可經由在溶劑中將化合物(Ie)以酸處理而製造。使用之溶劑可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃、該等之混合溶劑等。使用之酸可列舉例如三溴化硼。反應溫度通常為-78℃至回流溫度。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至3日。
步驟3-2
化合物(14)可經由在溶劑中，在鹼存在下將化合物(13)與三氟甲磺醯化劑進行反應製造。使用之溶劑可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、吡啶、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙 醚、N,N-二甲基甲醯胺、該等之混合溶劑等。使用之鹼可列舉三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸鉀等。使用之三氟甲磺醯化劑可列舉三氟甲磺酸酐、N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)等。反應溫度通常為-78℃至回流溫度。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至3日。
步驟3-3
化合物(Ia)可經由在溶劑中，在鈀試藥及鹼存在下將化合物(14)與化合物(15)進行反應製造。使用之溶劑可列舉1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、水、該等之混合溶劑等。使用之鈀試藥可列舉乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)．二氯化物、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等。使用之鹼可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、磷酸鉀．一水合物、氟化銫、第三丁醇鈉等。反應溫度通常為室溫至回流溫度。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至3日。又，本步驟必要時可添加2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯、雙(二苯基膦)二茂鐵等配位基進行。又，本步驟中使用之化合物(15)除了可使用市售品之外，亦可以其他文獻記載之方法又以該等方法為基準之方法而製造。
步驟3-4
化合物(Ia)可經由在溶劑中，在鈀試藥存在下將化合物(14)與化合物(16)進行反應製造。使用之溶劑可列舉1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、水，該 等之混合溶劑等。使用之鈀試藥可列舉乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)．二氯化物、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等。使用之鹼可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、磷酸鉀．一水合物、氟化銫、第三丁醇鈉等。反應溫度通常為室溫至回流溫度。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至3日。又，本步驟必要時可添加2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯、雙(二苯基膦基)二茂鐵等配位基進行。又，本步驟中使用之化合物(16)除了可使用市售品之外，亦可以其他文獻記載之方法又以該等方法為基準之方法製造。
(式中、A、Q、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、L1及 Y2與上述者同意義。)
步驟4-1
化合物(If)可經由在溶劑中，在氧化劑存在下將化合物(9)與化合物(17)進行反應而製造。使用之溶劑可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、水、該等之混合溶劑等。使用之氧化劑可列舉碘、N-氯琥珀醯亞胺、[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯、過硫酸氫鉀(Oxone)(註冊商標)等。反應溫度通常為-78℃至回流溫度。反應時間依使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至3日。又，本步驟中使用之化合物(17)除了可使用市售品之外，亦可以其他文獻記載之方法又以該等方法為基準之方法而製造。
步驟4-2
化合物(Ig)可經由以通常酯基轉換為羧基之方法將化合物(If)進行處理而製造。本步驟可以上述步驟1-5為基準實施。
步驟4-3
化合物(Ih)可經由將化合物(If)進行N-烷基化製造。本步驟可以上述步驟1-6為基準實施。
步驟4-4
化合物(Ii)可經由以通常酯基轉換為羧基之方法將化合物(Ih)進行處理而製造。本步驟可以上述步驟1-5為基準實施。
上述表示之流程圖為製造本發明之化合物(I)或其製造中間體之方法之例示。該等可在業者容易理解下，在流程圖做種種改變。
又，依官能基之種類需要保護基時可依照常法，將適當導入及脫離之操作組合實施。關於保護基之種類、導入、脫 離可列舉例如Theodora W.Greene & Peter G.M.Wuts著編，「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，fourth edition，Wiley-Interscience，2006年之記載。
本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽及為了製造該化合物使用之中間體必要時可經由在該領域中業者周知之分離．精製方法之溶劑萃取、晶析．再結晶、層析法、分取高速液體層析法等進行分離．精製。
含有將本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物依據用法，可使用種種劑型。該等劑型可列舉例如散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓劑、貼附劑、舌下劑等，以經口或非經口投予。
該等醫藥組成物依據其劑型，可經由公知之方法與適當之賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、溶解輔助劑等醫藥品添加物適當混合或稀釋．溶解調劑。又，本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽與EP1受體拮抗藥以外之藥劑組合使用時，各個之活性成分可同時或各個與上述相同的進行製劑化製造。
本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽在EP1受體拮抗作用確認試驗等中顯示強力的EP1受體拮抗作用。因此，本發明之化合物(I)可使細胞內鈣濃度降低。所以，含有將本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物可作為因PGE2刺激作用導致EP1受體活化為起因之疾病或症狀之 治療藥或預防藥使用。
又，因PGE2刺激作用使EP1受體活化之疾病可列舉下泌尿道症狀(LUTS)、炎症性疾病、疼痛性疾病、骨質疏鬆症、癌等。含有將本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物較好作為LUTS、炎症性疾病或疼痛性疾病之治療藥或預防藥使用，更好為LUTS。
下泌尿道症狀之原因疾病可列舉過動膀胱(OAB)、前列腺肥大症(BPH)、間質性膀胱炎等膀胱炎、前列腺炎等。
「下泌尿道症狀」為蓄尿症狀、排尿症狀、排尿後症狀等。本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽較佳使用作為治療或預防蓄尿症狀。
「蓄尿症狀」包含尿意迫切感、白天頻尿、夜間頻尿、尿失禁(腹壓性尿失禁、迫切性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持續性尿失禁等)及膀胱知覺(膀胱知覺亢進、膀胱知覺降低、膀胱知覺缺乏、非特異性膀胱知覺等)。本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽較好用於治療或預防尿意迫切感、白天頻尿、夜間頻尿、迫切性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、膀胱知覺亢進或非特異性膀胱知覺。更好為尿意迫切感、白天頻尿、夜間頻尿、迫切性尿失禁或膀胱知覺亢進。又，本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽最佳在治療或預防OABs。
本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽可與EP1受體拮抗藥以外之至少1種藥劑適當組合使用。
可與本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽組合使用之藥劑可列舉與EP1受體拮抗藥不同作用機制之過動膀胱 (OAB)、前列腺肥大症(BPH)、間質性膀胱炎等膀胱炎、前列腺炎等之治療藥。該等藥劑可列舉抗膽鹼藥、α1拮抗劑、β激動劑、5 α-還原酶抑制藥、PDE抑制藥、乙醯膽鹼酯酶抑制藥、抗男性荷爾蒙、黃體酮系荷爾蒙、LH-RH類似物、神經激肽抑制藥、抗利尿藥、鈣通道阻斷藥、平滑肌直接作用藥、三環系抗憂鬱藥、鉀通道調節藥、鈉通道阻斷藥、H1阻斷藥、血清素再吸收抑制藥、降腎上腺素再吸收抑制藥、多巴胺再吸收抑制藥、GABA激動劑、TRPV1調節藥、內皮素拮抗藥、5-HT1A拮抗劑、α1激動劑、類鴉片激動劑、P2X拮抗劑、COX抑制藥、α激動劑、毒蕈鹼激動劑等。較好為抗膽鹼藥、α1拮抗劑、β激動劑、5 α-還原酶抑制藥、PDE抑制藥、黃體酮系荷爾蒙、抗利尿藥、平滑肌直接作用藥或三環系抗憂鬱藥。更好為抗膽鹼藥、α1拮抗劑、β激動劑、平滑肌直接作用藥或三環系抗憂鬱藥。另，更好為抗膽鹼藥、α1拮抗劑或三環系抗憂鬱藥。最好為抗膽鹼藥。
又，對於組合使用之藥劑如下所述，例示具體例，惟，本發明之內容不只限於此。又，在具體之化合物中包含該游離體及其他之藥理學上可容許之鹽。
「抗膽鹼藥」可列舉奧昔布寧(Oxybutynin)、丙哌維林(Propiverine)、索非那辛(Solifenacin)、托特羅定(Tolterodine)、咪達那辛(Imidafenacin)、替米維林(Temiverine)、達非那辛(Darifenacin)、弗斯特羅定(Fesoterodine)、曲司氯銨(Trospium)、丙胺太林(Propantheline)等。較好為奧昔布寧、丙哌維林、索非那辛、托特羅定或咪達那辛。更好為索非那辛或咪達那辛。
「α1拮抗劑」可列舉烏拉地爾(Urapidil)、萘哌地 爾(Naftopidil)、坦索羅辛(Tamsulosin)、西洛多辛(Silodosin)、呱唑嗪(Prazosin)、特拉唑嗪(Terazosin)、阿夫唑嗪(Alfuzosin)、多沙唑嗪(Doxazosin)、CR-2991、菲迪奇索辛等。較好為烏拉地爾、萘哌地爾、坦索羅辛、西洛多辛、呱唑嗪、特拉唑嗪或菲迪奇索辛。更好為坦索羅辛、西洛多辛或呱唑嗪。另，更好為坦索羅辛或西洛多辛。最好為西洛多辛。
「β激動劑」可列舉米拉貝隆(Mirabegron)、KUC-7483、KRP-204、SM-350300、TRK-380、阿米貝隆(Amibegron)、克倫特羅(Clenbuterol)、SAR-150640、索拉貝隆(Solabegron)等。較好為米拉貝隆或KUC-7483。更好為米拉貝隆。
「5 α-還原酶抑制劑」可列舉度他雄胺(Dutasteride)、TF-505、菲那雄胺(Finasteride)、艾宗特來(Izonsteride)等。較好為度他雄胺或艾宗特來。
「PDE抑制藥」為磷酸二酯酶抑制藥，可列舉他達那菲(Tadalafil)、伐地那菲(Vardenafil)、西地那菲(Sildenafil)、阿伐那菲(Avanafil)、UK-369003、T-0156、AKP-002、依他唑酯(Etazolate)等。較好為他達那菲、伐地那菲、西地那菲或阿伐那菲。
「乙醯膽鹼酯酶抑制藥」可列舉地斯的明(Distigmine)、多奈哌齊(Donepezil)、Z-338、利伐斯的明(Rivastigmine)、甘斯的明(Ganstigmine)、BGC-20-1259、加蘭他敏(Galantamine)、伊托必利(Itopride)、NP-61、SPH-1286、托絲林(Tolserin)、ZT-1等。
「抗男性荷爾蒙」可列舉孕諾酮(Gestrinone)、異乙諾酮(Oxandolone)、必卡魯胺(Bicalutamide)、BMS-641988、CB-03-01、CH-4892789、氟他胺(Flutamide)、MDV-3100、尼魯他 胺(Nilutamide)、TAK-700、YM-580等。
「黃體酮系荷爾蒙」可列舉氯化孕酮(Chlormadinone)、烯丙雌醇(Allylestrenol)等。
「LH-RH類似物」為性腺刺激荷爾蒙釋出荷爾蒙類似物。又，性腺刺激荷爾蒙釋出荷爾蒙亦稱為黄體形成荷爾蒙釋出荷爾蒙。可列舉例如AEZS-108、布舍瑞林(Buserelin)、地洛瑞林(Deslorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)、組氨瑞林(Histrelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、促黃體素(Lutropin)、萘瑞林(Nafarelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、AEZS-019、西曲瑞克(Cetrotide)、地加瑞克(Degarelix)、易拉勾克(Elagolix)、加尼瑞克(Ganirelix)、阿巴瑞克(Abarelix)、PTD-634、TAK-385、替維瑞克(Teverelix)、TAK-448、TAK-683等。
「神經激肽抑制藥」可列舉KRP-103、阿瑞吡(Aprepitant)、AV-608、卡索吡坦(Casopitant)、CP-122721、DNK-333、福沙吡坦(Fosaprepitant)、LY-686017、奈妥吡坦(Netupitant)、歐維吡坦(Orvepitant)、羅拉吡坦(Rolapitant)、TA-5538、T-2328、依利色林(Eplivanserin)、AZD-2624、Z-501、1144814、MEN-15596、MEN-11420、SAR-102779、SAR-102279、莎瑞度坦(Saredutant)、SSR-241586等。
「抗利尿藥」可列舉去胺加壓素(Desmopressin)、VA-106483等。
「鈣通道阻斷藥」可列舉氨氯地平(Amlodipine)、西尼地平(Cilnidipine)、丙哌維林(Propiverine)、替米維林(Temiverine)、PD-299685、阿雷地平(Aranidipine)、阿折地平(Azelnidipine)、巴尼 地平(Barnidipine)、貝尼地平(Benidipine)、貝凡洛爾(Bevantolol)、氯維地平(Clevidipine)、CYC-381、地爾硫卓(Diltiazem)、依福地平(Efonidipine)、法舒地爾(Fasudil)、菲洛地平(Felodipine)、加巴噴丁(Gabapentin)、加洛帕米(Gallopamil)、伊拉地平(Isradipine)、拉西地平(Lacidipine)、樂卡地平(Lercanidipine)、洛美利嗪(Lomerizine)、馬尼地平(Manidipine)、MEM-1003、尼卡地平(Nicardipine)、尼菲地平(Nifedipine)、尼伐地平(Nilvadipine)、尼莫地平(Nimodipine)、尼索地平(Nisoldipine)、SB-751689、維拉帕米(Verapamil)、YM-58483、齊考諾肽(Ziconotide)等。
「平滑肌直接作用藥」可列舉黄酮哌酯片(Flavoxate)等。
「三環系抗憂鬱藥」可列舉丙咪嗪(Imipramine)、氯丙咪嗪(Clomipramine)，阿米替林(Amitriptyline)等。較好為丙咪嗪。
「鉀通道調節藥」可列舉尼可地爾(Nicorandil)、NIP-141、NS-4591、NS-1643、安德拉斯(Andolast)、二氮嗪(Diazoxide)、ICA-105665、米諾地爾(Minoxidil)、吡那地爾(Pinacidil)、替利洛爾(Tilisolol)、VRX-698等。
「鈉通道阻斷藥」可列舉苄普地爾(Bepridil)、德奈達隆(Dronedarone)、普羅帕酮(Propafenone)、沙芬醯胺(Safinamide)、SUN-N8075、SMP-986、1014802、552-02、A-803467、布瓦西坦(Brivaracetam)、西苯唑啉(Cibenzoline)、艾司利卡西平(Eslicarbazepine)、F-15845、氟卡尼(Flecainide)、磷苯妥英(Fosphenytoin)、拉克酰胺(Lacosamide)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、布比卡因(Bupivacaine)、M-58373、美西律(Mexiletine)、莫雷西嗪(Moricizine)、尼利司吡啶 (Nerispiridine)、NW-3509、奧卡西平(Oxcarbazepine)、匹西卡尼(Pilsicainide)、吡美諾(Pirmenol)、普羅帕酮(Propafenone)、NW-1029、羅哌卡因(Ropivacaine)、維那卡蘭(Vernakalant)等。
「H1阻斷藥」可列舉阿伐斯丁(Acrivastine)、阿卡他定(Alcaftadine)、貝波斯丁(Bepotastine)、比拉斯丁(Bilastine)、西替利嗪(Cetirizine)、地洛他定(Desloratadine)、依巴斯丁(Ebastine)、乙氟利嗪(Efletirizine)、依匹斯丁(Epinastine)、非索非那丁(Fexofenadine)、GSK-835726、左旋卡巴斯丁(Levocabastine)、左旋西替利嗪(Levocetirizine)、洛他定(Loratadine)、美喹他嗪(Mequitazine)、咪唑斯丁(Mizolastine)、NBI-75043、ReN-1869、特非那定(Terfenadine)、UCB-35440、有效霉素(Validacin)、YM-344484、二苯胺明(Diphenhydramine)、氯苯那敏(Chlorpheniramine)等。
「血清素再吸收抑制劑」可列舉UCB-46331、424887、AD-337、BGC-20-1259、BMS-505130、西酞普蘭(Citalopram)、達泊西汀(Dapoxetine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、度洛西汀(Duloxetine)、艾司西酞普蘭(Escitalopram)、F-2695、F-98214-TA、氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、IDN-5491、米那普倫(Milnacipran)、苯噠嗎啉(Menaquinones)、NS-2359、NSD-644、帕羅西汀(Paroxetine)、PF-184298、SD-726、SEP-225289、SEP-227162、SEP-228425、SEP-228432、舍曲林(Sertraline)、西布曲明(Sibutramine)、特索芬辛(Tesofensine)、曲馬多(Tramadol)、曲唑酮(Trazodone)、UCB-46331、文拉法辛(Venlafaxine)、維拉佐酮(Vilazodone)、WAY-426、WF-516等。
「降腎上腺素再吸收抑制劑」可列舉AD-337、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、度洛西汀(Duloxetine)、F-2695、F-98214-TA、米那普倫(Milnacipran)、NS-2359、NSD-644、PF-184298、SD-726、SEP-225289、SEP-227162、SEP-228425、SEP-228432、西布曲明(Sibutramine)、特索芬辛(Tesofensine)、曲馬多(Tramadol)、文拉法辛(Venlafaxine)、安非他酮(Bupropion)、雷達法辛(Radafaxine)、阿托莫西汀(Atomoxetine)、DDP-225、LY-2216684、奈波拉胺(Neboglamine)、NRI-193、瑞波西汀(Reboxetine)、他噴他多(Tapentadol)、WAY-256805、WAY-260022等。
「多巴胺再吸收抑制劑」可列舉DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、IDN-5491、NS-2359、NSD-644、SEP-225289、SEP-228425、SEP-228432、西布曲明(Sibutramine)、特索芬辛(Tesofensine)、曲馬多(Tramadol)、巴索芬新(Brasofensine)、安非他酮(Bupropion)、NS-27100、雷達法辛(Radafaxine)、沙芬醯胺(Safinamide)等。
「GABA激動劑」可列舉瑞替加濱(Retigabine)、右佐匹克隆(Eszopiclone)、印地普隆(Indiplon)、帕戈隆(Pagoclone)、SEP-225441、阿坎酸(Acamprosate)、巴氯芬(Baclofen)、AZD-7325、BL-1020、溴替唑崙(Brotizolam)、DP-VPA、普羅加比(Progabide)、普洛波福(Propofol)、妥匹拉美(Topiramate)、佐匹克隆(Zopiclone)、EVT-201、AZD-3043、加奈索酮(Ganaxolone)、NS-11394、消旋巴氯芬(Arbaclofen)、AZD-3355、GS-39783、ADX-71441、ADX-71943等。
「TRPV1調節藥」可列舉辣椒素(Capsaicin)、樹膠脂毒素(Resiniferatoxin)、DE-096、GRC-6211、AMG-8562、JTS-653、SB-705498、A-425619、A-784168、ABT-102、AMG-628、AZD-1386、JNJ-17203212、NGD-8243、PF-3864086、SAR-115740、SB-782443等。
「內皮素拮抗藥」可列舉SB-234551、ACT-064992、安倍生坦(Ambrisentan)、阿曲生坦(Atrasentan)、波生坦(Bosentan)、克拉周生坦(Clazosentan)、達盧生坦(Darusentan)、芳德生坦(Fandosentan)、S-0139、TA-0201、TBC-3711、齊泊騰坦(Zibotentan)、BMS-509701、PS-433540等。
「5-HT1A拮抗劑」可列舉依斯品托(Espindolol)、來考佐坦(Lecozotan)、鲁拉西酮(Lurasidone)、E-2110、REC-0206、SB-649915、WAY-426、WF-516等。
「α1激動劑」可列舉CM-2236、阿莫達非尼(Armodafinil)、邁妥林(Midodrine)、莫達非尼(Modafinil)等。
「類鴉片激動劑」可列舉嗎啡(Morphine)、TRK-130、DPI-125、DPI-3290、吩坦尼(Fentanyl)、LIF-301、洛呱丁胺(Loperamide)、氧洛哌丁胺(Loperamide oxide)、瑞米芬太尼(Remifentanil)、他噴他哚(Tapentadol)、WY-16225、氧可酮(Oxycodone)、PTI-202、PTI-721、ADL-5747、ADL-5859、DPI-221、DPI-353、IPP-102199、SN-11、ADL-10-0101、ADL-10-0116、阿司馬都林(Asimadoline)、丁基原啡因(Buprenorphine)、CR-665、CR-845、依他唑新(Eptazocine)、納布芬(Nalbuphine)、納呋拉啡(Nalfurafine)、潘他唑新(Pentazocine)、XEN-0548、W-212393、 ZP-120、納美芬(Nalmefene)等。
「P2X拮抗劑」可列舉A-740003、AZ-11657312、AZD-9056、GSK-1482160、GSK-31481A等。
「COX抑制藥」為環氧化酶(Cyclooxygenase)抑制藥，可列舉醋氯芬酸(Aceclofenac)、ST-679、阿司匹靈(Aspirin)、溴芬那酸(Bromfenac)、右旋酮洛芬(Dexketoprofen)、富比洛芬(Flurbiprofen)、FYO-750、布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、酮洛拉克(Ketorolac)、力克菲隆(Licofelone)、氯諾昔康(Lornoxicam)、洛索洛芬(Loxoprofen)、LT-NS001、待克菲那(Diclofenac)、莫苯唑酸(Mofezolac)、-萘丁美酮(Nabumetone)、那普生(Naproxen)、奧沙普秦(Oxaprozin)、匹洛昔康(Piroxicam)、普拉洛芬(Pranoprofen)、舒洛芬(Suprofen)、特諾昔康(Tenoxicam)、噻洛芬酸(Tiaprofenic Acid)、托芬那酸(Tolfenamic Acid)、扎托布洛芬(Zaltoprofen)、644784、ABT-963、阿丘拉敏酸(Ajulemic acid)、阿利昔布(Apricoxib)、塞來昔布(Celecoxib)、昔米昔布(Cimicoxib)、依托昔布(Etoricoxib)、艾拉莫德(Iguratimod)、羅美昔布(Lumiracoxib)、美洛昔康(Meloxicam)、尼美舒利(Nimesulide)、帕瑞昔布(Parecoxib)、RO-26-2198、伐地昔布(Valdecoxib)等。
「σ激動劑」可列舉ANAVEX-27-1041、PRS-013、SA-4503、ANAVEX-2-73、西拉美新(Siramesine)、ANAVEX-7-1037、ANAVEX-1-41等。
「毒蕈鹼激動劑」可列舉AC-260584、西維美林(Cevimeline)、MCD-386、NGX-267、NGX-292、沙可美林(Sabcomeline)、毛果芸香(Pilocarpine)、脲酸膽鹼(Bethanechol)等。
本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽與1種或1種以上之上述藥劑組合使用時，本發明之醫藥組成物包含任何1種選自以下之1)至5)之投予方法：1)經由配合劑同時投予、2)作為個別之製劑，經由同一投予路徑同時投予、3)作為個別之製劑，經由不同之投予路徑同時投予、4)作為個別之製劑，經由同一投予路徑，以不同時間投予及5)作為個別之製劑，經由不同投予路徑，以不同時間投予。又，如4)或5)之作為個別之製劑，以不同時間投予時，本發明之化合物(I)與上述藥劑之投予順序並無特別限制。
又，本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽經由與1種或1種以上之上述藥劑適當組合使用，在上述疾病之預防或治療上可獲得加乘效果以上之有利效果。或，同樣的，與單獨使用時比較，可減少其使用量或避免、減輕併用藥劑之副作用。
本發明之醫藥組成物可經由全身性或局部、經口或非經口(經鼻、經肺、靜脈內、直腸內、皮下、肌肉內、經皮等)投予。
將本發明之醫藥組成物用於實際之治療時，作為該有效成分之本發明之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽之投予量根據病患之年齡、性別、體重、疾病及治療之程度等適當決定。例如，經口投予時，成人每日在大約3至1000mg、6至540mg或10至100mg之範圍，可以1次或分成數次適當投予。為注射劑時，成人每日在大約0.1至300mg、1至100mg或3至30mg之範圍，可以1次或分成數次適當投予。又，為本發明EP1受體拮抗藥之 有效成分之化合物(I)或其藥理學上可容許之鹽之投予量可依據EP1受體拮抗藥以外之藥劑之投予量減量。
以下，以實施例、參考例及試驗例對本發明做更詳細的說明，惟，本發明之範圍不只限於此。
[實施例]
各參考例、各實施例、各表中使用之符號中，Ref.No為參考例編號，Ex.No.為實施例編號，Str為構造式，P.D.為物性值，1H-NMR為氫核核磁共振譜，CDCl3為氯仿-d、DMSO-d6為二甲亞碸-d6。又，ESI-MS為經由電噴灑離子化(Electrospray Ionization)測定之質量分析光譜值。
參考例1
步驟1：在氬氣大氣下將1-甲基環丙烷羧酸(5.00g)之二氯甲烷(30mL)溶液在冰-飽和食鹽水浴中冷卻。於此，將草醯氯(4.71mL)分8次，每5分鐘滴下，將該混合物在相同條件下攪拌2小時，接著，於室溫攪拌18小時。將反應混合物於下述步驟2中使用。
步驟2：在氬氣大氣下將N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(4.87g)之二氯甲烷(50mL)懸濁液在冰水浴中冷卻。於此加入三乙胺(24.4mL)，接著加入在步驟1獲得之反應混合物。將該混合物於室溫攪拌24小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層分離，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。在有機層中加入矽膠，將該混合物於室溫攪拌2小時。濾別不溶物，以二乙醚/二氯甲烷(1/1)洗淨。在減壓下將濾液濃縮，獲得N-甲氧基-N,1-二甲基環丙烷甲醯胺(6.81g)。
參考例2
在氬氣大氣下，在(5-甲氧基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.00g)之四氫呋喃(42mL)溶液中，於-45℃慢慢滴下第二丁基鋰(1.08mol/L己烷-環己烷溶液，22mL)，將該混合物在相同條件下攪拌45分鐘。於此滴下N-甲氧基-N,1-二甲基環丙烷甲醯胺(1.33g)之四氫呋喃(4.2mL)溶液，將該混合物於-45℃攪拌45分鐘，接著，於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得{5-甲氧基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(1.77g)。
參考例3
在氬氣大氣下將{5-甲氧基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(1.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(15.7mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此將氫化鈉(50至72%油中，158mg)分2次加入，將該混合物在相同條件下攪拌1小時。於此將6-(氯甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(582mg)分3次加入，將該混合物於室溫攪拌14小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(959mg)。
參考例4
在5-溴-2-甲基苯胺(3.51g)、環丙基硼酸一水合物(2.55g)、三環己基膦(約0.6mol/L甲苯溶液，3.14mL)、磷酸三鉀一水合物 (15.2g)、甲苯(52.4mL)及水(5.24mL)之混合物中加入乙酸鈀(II)(212mg)，將該混合物於100℃攪拌13小時。將反應混合物放冷，通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。將該墊片以乙酸乙酯(100mL)洗淨。濾液以水/飽和食鹽水(1/1)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得5-環丙基-2-甲基苯胺(2.25g)。
參考例5
將5-環丙基-2-甲基苯胺(2.25g)及二碳酸二第三丁酯(3.67g)之四氫呋喃(30.6mL)溶液在回流下攪拌28小時。將反應混合物放冷，在減壓下進行濃縮。殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得(5-環丙基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(3.67g)。
參考例6
在氬氣大氣下，在(5-環丙基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.00g)之四氫呋喃(20.2mL)溶液中，於-45℃慢慢滴下第二丁基鋰(1.08mol/L己烷-環己烷溶液，10.5mL)，將該混合物在相同條件下攪拌45分鐘。於此滴下N-甲氧基-N,1-二甲基環丙烷甲醯胺(637mg)之四氫呋喃(2.02mL)溶液，將該混合物於-45℃攪拌40分鐘，接著，於室溫攪拌3.5小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得{5-環丙基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(876mg)。
參考例7
在氬氣大氣下將{5-環丙基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(515mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5.2mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，83mg)。將該混合物於室溫攪拌1小時後再在冰水浴中冷卻。於此將6-(氯甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(320mg)分2次加入，將該混合物於室溫攪拌7小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(551mg)。
參考例8
在氬氣大氣下，在(5-氯-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.00g)之四氫呋喃(20.7mL)溶液中，於-45℃慢慢滴下第二丁基鋰(1.08mol/L己烷-環己烷溶液，10.7mL)，將該混合物在相同條件下攪拌45分鐘。於此滴下N-甲氧基-N,1-二甲基環丙烷甲醯胺(652mg)之四氫呋喃(2.07mL)溶液，將該混合物於-45℃攪拌50分鐘，接著於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得{5-氯-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(1.06g)。
參考例9
在氬氣大氣下將{5-氯-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(752mg)之N,N-二甲基甲醯胺(7.7mL)溶液在 冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，123mg)。將該混合物於室溫攪拌1小時後再在冰水浴中冷卻。於此將6-(氯甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(474mg)分4次加入，將該混合物於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氯苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(788mg)。
參考例10
在氬氣大氣下，在(2,5-二甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(877mg)之四氫呋喃(19.8mL)溶液中，在-45℃慢慢滴下第二丁基鋰(1.08mol/L己烷-環己烷溶液，10.3mL)，將該混合物在相同條件下攪拌35分鐘。於此滴下N-甲氧基-N,1-二甲基環丙烷甲醯胺(624mg)之四氫呋喃(1.98mL)溶液，將該混合物於-45℃攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得{5-甲基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(724mg)。
參考例11
在氬氣大氣下將{5-甲基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(417mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4.6mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，73mg)。將該混合物於室溫攪拌1小時後再在冰水浴中冷卻。於此將6-(氯甲基) 吡啶-2-羧酸甲酯(281mg)分2次加入，將該混合物於室溫攪拌3.5小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(435mg)。
參考例12
在4-甲基-3-硝基酚(2.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中加入碳酸鉀(3.61g)及乙基碘(3.06g)之N,N-二甲基甲醯胺(6.1mL)溶液，將該混合物於室溫攪拌4小時。將反應混合物以水稀釋，接著以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮，獲得4-乙氧基-1-甲基-2-硝基苯(2.36g)。
參考例13
在4-乙氧基-1-甲基-2-硝基苯(2.36g)之乙酸乙酯(65.3mL)溶液中加入10%鈀碳(含水率56.5wt%，543mg)，將該混合物在氫氣大氣下，於室溫攪拌4小時。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。在減壓下將濾液濃縮，獲得5-乙氧基-2-甲基苯胺(1.87g)。
參考例14
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例5相同之方法合成(5-乙氧基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯。
參考例15
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例2相同之方法合 成{5-乙氧基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯。
參考例16
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例3相同之方法合成6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯。
參考例17
在4-甲基-3-硝基酚(2.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中加入碳酸鉀(3.61g)及異丙基碘(3.33g)之N,N-二甲基甲醯胺(6.1mL)溶液，將該混合物於室溫攪拌15小時。將反應混合物以水稀釋，接著以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮，獲得4-異丙氧基-1-甲基-2-硝基苯(2.51g)。
參考例18
在4-異丙氧基-1-甲基-2-硝基苯(2.51g)之乙酸乙酯(65.3mL)溶液中加入10%鈀碳(含水率56.5wt%，577mg)，將該混合物在氫氣大氣下，於室溫攪拌7小時。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。在減壓下將濾液濃縮，獲得5-異丙氧基-2-甲基苯胺(2.11g)。
參考例19
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例5相同之方法合成(5-異丙氧基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯。
參考例20
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例2相同之方法合 成{5-異丙氧基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯。
參考例21
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例3相同之方法合成6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-異丙氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯。
參考例22
在2-氯-5-甲基-4-硝基茴香醚(2g)之乙酸乙酯(50mL)溶液中，在冰冷下加入5%鉑碳(400mg)，將該混合物在氫氣大氣下，於室溫攪拌6小時。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。在減壓下將濾液濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯胺(1.46g)。
參考例23
將5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯胺(1.46g)及二碳酸二第三丁酯(2.04g)之四氫呋喃(15mL)溶液在回流下攪拌4.5小時。將反應混合物放冷，在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.17g)。
參考例24
在氬氣大氣下，在(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.17g)之四氫呋喃(40mL)溶液中，於-40℃慢慢滴下第二丁基鋰(1.02mol/L己烷-環己烷溶液，19.7mL)，將該混合物在相同條件下攪拌15分鐘。於此滴下N-甲氧基-N,1-二甲基環丙烷甲醯胺(1.26g)之四氫呋喃(4mL)溶液，將該混合物於-40℃攪拌15分鐘， 接著於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得{5-氯-4-甲氧基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(2.46g)。
參考例25
在氬氣大氣下將{5-氯-4-甲氧基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(0.2g)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，29mg)。將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘。於此加入6-(氯甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(105mg)，將該混合物在相同條件下攪拌1小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氯-5-甲氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(192mg)。
參考例26
在1-(4-甲基-3-硝基苯基)乙酮(2.00g)之乙醇/四氫呋喃(15mL/7.5mL)溶液中加入硼氫化鈉(211mg)，將該混合物於室溫攪拌10分鐘。在反應混合物中加入0.5mol/L鹽酸，接著加入水，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮，獲得1-(4-甲基-3-硝基苯基)乙醇(1.96g)。
參考例27
在1-(4-甲基-3-硝基苯基)乙醇(1.96g)之乙酸乙酯(55mL)溶液中加入10%鈀碳(含水率56.5wt%，901mg)，將該混合物在氫氣大氣下，於室溫攪拌7小時。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。在減壓下將濾液濃縮，獲得5-(1-羥基乙基)-2-甲基苯胺(1.60g)。
參考例28
將5-(1-羥基乙基)-2-甲基苯胺(1.60g)及二碳酸二第三丁酯(2.53g)之四氫呋喃(21.2mL)溶液在回流下攪拌26小時。將反應混合物放冷，在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得[5-(1-羥基乙基)-2-甲基苯基]胺基甲酸第三丁酯(2.40g)。
參考例29
在[5-(1-羥基乙基)-2-甲基苯基]胺基甲酸第三丁酯(2.39g)之乙酸乙酯(47.5mL)溶液中加入10%鈀碳(含水率56.5wt%，1.10g)，將該混合物在氫氣大氣下，於室溫攪拌6小時。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。在減壓下將濾液濃縮，獲得(5-乙基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.23g)。
參考例30
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例2相同之方法合成{5-乙基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯。
參考例31
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例3相同之方法合成6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-乙基苯基]-3-(1-甲基環丙 基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯。
參考例32
將1-(1-甲基環丙基)乙酮(1.10g)之甲醇(10mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此滴下溴(0.609mL)，將該混合物於室溫攪拌70分鐘。在反應混合物中加入水，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，獲得2-溴-1-(1-甲基環丙基)乙酮(1.98g)。
參考例33
將4-氯-3-甲氧基苯胺(2.12g)之乙醇(2.2mL)溶液在回流下攪拌。於此滴下2-溴-1-(1-甲基環丙基)乙酮(722mg)之乙醇(2.2mL)溶液，將該混合物在回流下攪拌5小時。將反應混合物放冷。在反應混合物中加入2mol/L鹽酸，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得5-氯-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(449mg)。
參考例34
在2-硝基-對-異丙基甲苯(2.00g)之乙酸乙酯(55.8mL)溶液中加入10%鈀碳(含水率56.5wt%，920mg)，將該混合物在氫氣大氣下，於室溫攪拌2.5小時。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。在減壓下將濾液濃縮，獲得5-異丙基-2-甲基苯胺(1.76g)。
參考例35
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例23相同之方法合 成(5-異丙基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯。
參考例36
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例2相同之方法合成{5-異丙基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯。
參考例37
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例3相同之方法合成6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-異丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯。
參考例38
將3-甲氧基-4-甲基苯胺(2.26g)之乙醇(7mL)溶液在回流下攪拌。於此滴下2-溴-1-(1-甲基環丙基)乙酮(885mg)之乙醇(3mL)溶液，將該混合物在回流下攪拌3小時。將反應混合物放冷。在反應混合物中加入1mol/L鹽酸，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以1mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-甲氧基-5-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(588mg)。
參考例39
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例38相同之方法合成5-氟-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚。
參考例40
在氬氣大氣下將{5-環丙基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(250mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL) 溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，38mg)，將該混合物在相同條件下攪拌35分鐘。於此加入3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(191mg)，將該混合物在相同條件下攪拌80分鐘。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得3-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}苯甲酸甲酯(260mg)。
參考例41
在氬氣大氣下將{5-環丙基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(250mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，38mg)，將該混合物在相同條件下攪拌35分鐘。於此加入5-(氯甲基)呋喃-2-羧酸乙酯(0.127mL)，將該混合物在相同條件下攪拌80分鐘。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得5-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}呋喃-2-羧酸乙酯(290mg)。
參考例42
在2-氟-3-甲基苯甲酸(500mg)之N,N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液中依序加入碳酸鉀(538mg)及甲基碘(0.242mL)，將該混合物於室溫攪拌61小時。在反應混合物中加入水，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在 減壓下進行濃縮，獲得2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(498mg)。
參考例43
在2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(495mg)之四氯化碳(15mL)溶液中加入N-溴琥珀酸醯亞胺(550mg)及過氧化二苯甲醯(約25%水濕潤品，48mg)，將該混合物在回流下攪拌15小時。將反應混合物放冷、過濾。在減壓下將濾液濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(411mg)。
參考例44
在氬氣大氣下將{5-環丙基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(250mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，38mg)，將該混合物在相同條件下攪拌40分鐘。於此加入3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(206mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液，將該混合物在相同條件下攪拌80分鐘。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得3-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}-2-氟苯甲酸甲酯(319mg)。
參考例45
在氬氣大氣下，在三氟乙酸(2.5mL)中加入{5-環丙基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(250mg)，將該混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂 乾燥，在減壓下進行濃縮。殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(135mg)。
參考例46
將吡啶-2,4-二羧酸水合物(2.00g)之甲醇(54mL)懸濁液於室溫攪拌。於此慢慢滴下亞硫醯氯(1.97mL)。將該混合物在回流下攪拌16小時。將反應混合物放冷，在減壓下進行濃縮。在殘渣中小心的加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮，獲得吡啶-2,4-二羧酸二甲酯(1.64g)。
參考例47
將吡啶-2,4-二羧酸二甲酯(1.64g)之甲醇/二氯甲烷(14mL/7mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此將硼氫化鈉(350mg)分5次加入。將該混合物在相同條件下攪拌2小時，接著於室溫攪拌12小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液。將該混合物於室溫攪拌1小時，接著以二氯甲烷萃取。水層以二氯甲烷萃取。在水層中加入飽和食鹽水，將該混合物以二氯甲烷萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：甲醇-乙酸乙酯)精製，獲得2-(羥基甲基)異煙酸甲酯(475mg)。
參考例48
在氬氣大氣下將2-(羥基甲基)異煙酸甲酯(283mg)之乙酸乙酯(3.4mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三乙胺(0.283mL)，接著加入甲磺醯氯(0.144mL)，將該混合物在相同條件下攪拌2小時。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。在濾液中加入溴化 鋰一水合物(533mg)，將該混合物於50℃攪拌2.5小時。將反應混合物放冷。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得2-(溴甲基)異煙酸甲酯(370mg)。
參考例49
在氬氣大氣下將{5-甲氧基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(200mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3.1mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，32mg)，將該混合物在相同條件下攪拌75分鐘。於此滴下2-(溴甲基)異煙酸甲酯(144mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.1mL)溶液，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得2-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}異煙酸甲酯(192mg)。
參考例50
在5-甲醯基噻吩-2-羧酸(1.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中加入碳酸鈉(3.33g)及乙基碘(1mL)，將該混合物於30℃攪拌13小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮，獲得5-甲醯基噻吩-2-羧酸乙酯(969mg)。
參考例51
在氬氣大氣下將{5-甲氧基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(300mg)之二氯甲烷(4.8mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(1.6mL)，將該混合物於室溫攪拌4.5小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮。殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(142mg)。
參考例52
在氬氣大氣下，在第三丁醇鉀(5.37g)之四氫呋喃(48mL)懸濁液中滴下環丙烷甲醯氯(4.35mL)之四氫呋喃(7.2mL)溶液，將該混合物於室溫攪拌28小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮，獲得環丙烷羧酸第三丁酯(3.12g)。
參考例53
在氬氣大氣下，在二異丙胺(2.66g)之四氫呋喃(200mL)溶液中，於-78℃滴下正丁基鋰(2.69mol/L己烷溶液，9.79mL)，將該混合物於-78℃攪拌30分鐘。於此滴下環丙烷羧酸第三丁酯(3.12g)之四氫呋喃(20mL)溶液，將該混合物於-78℃攪拌2小時。於此滴下乙基溴(5.98g)。將該混合物更於-78℃攪拌3小時，慢慢昇溫至室溫。14小時後在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以二乙醚萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，獲得1-乙基環丙烷羧酸第三丁酯(2.16g)。
參考例54
於室溫，在1-乙基環丙烷羧酸第三丁酯(2.16g)中加入三氟乙 酸(1.68mL)，將該混合物在回流下攪拌5小時。將反應混合物放冷。在反應混合物中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液，作成鹼性，以二乙醚萃取。在水層中加入1mol/L鹽酸，作成酸性，以二乙醚萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮，獲得1-乙基環丙烷羧酸(1.30g)。
參考例55
步驟1：在氬氣大氣下將1-乙基環丙烷羧酸(1.29g)之二氯甲烷(6.8mL)溶液在冰-飽和食鹽水浴中冷卻。於此將草醯氯(1.06mL)分3次，每5分鐘滴下，將該混合物在相同條件下攪拌2小時，接著於室溫攪拌16小時。將反應混合物於下述步驟2中使用。
步驟2：在氬氣大氣下將N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.10g)之二氯甲烷(11.3mL)懸濁液在冰水浴中冷卻。於此加入三乙胺(5.52mL)，接著加入於步驟1獲得之反應混合物。將該混合物在相同條件下攪拌1.5小時，接著於室溫攪拌25小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層分離，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。在有機層中加入矽膠，將該混合物於室溫攪拌45分鐘。濾別不溶物，以二乙醚/二氯甲烷(1/1)洗淨。將濾液在減壓下濃縮，獲得1-乙基-N-甲氧基-N-甲基環丙烷甲醯胺(1.14g)。
參考例56
在氬氣大氣下，於-45℃在(5-甲氧基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(711mg)之四氫呋喃(15mL)溶液中慢慢滴下第二丁基鋰(1.08mol/L己烷-環己烷溶液，7.8mL)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘。於此滴下1-乙基-N-甲氧基-N-甲基環丙烷甲醯胺 (472mg)之四氫呋喃(1.5mL)溶液，將該混合物於-45℃攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得{2-[2-(1-乙基環丙基)-2-側氧基乙基]-5-甲氧基苯基}胺基甲酸第三丁酯(497mg)。
參考例57
在氬氣大氣下將{2-[2-(1-乙基環丙基)-2-側氧基乙基]-5-甲氧基苯基}胺基甲酸第三丁酯(275mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4.1mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，42mg)，將該混合物在相同條件下攪拌70分鐘。於此將6-(氯甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(153mg)分2次加入，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-乙基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(250mg)。
參考例58
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例40相同之方法合成3-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}苯甲酸甲酯。
參考例59
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例41相同之方法合 成5-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}呋喃-2-羧酸乙酯。
參考例60
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例44相同之方法合成3-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}-2-氟苯甲酸甲酯。
參考例61
在1,2,4-三甲基-5-硝基苯(2.00g)之乙酸乙酯(60.5mL)溶液中加入10%鈀碳(含水率56.5wt%，920mg)，將該混合物在氫氣大氣下，於35℃攪拌2小時。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。在減壓下將濾液濃縮，獲得2,4,5-三甲基苯胺(1.62g)。
參考例62
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例5相同之方法合成(2,4,5-三甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯。
參考例63
在氬氣大氣下，於-45℃在(2,4,5-三甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(700mg)之四氫呋喃(14.9mL)溶液中慢慢滴下第二丁基鋰(1.08mol/L己烷-環己烷溶液，7.7mL)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘。於此滴下N-甲氧基-N,1-二甲基環丙烷甲醯胺(469mg)之四氫呋喃(1.49mL)溶液，將該混合物於-45℃攪拌1小時，接著於室溫攪拌2.5小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得{4,5-二甲基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基 乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(724mg)。
參考例64
在氬氣大氣下將{4,5-二甲基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(200mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3.2mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，32mg)，將該混合物在相同條件下攪拌1小時。於此將6-(氯甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(117mg)分2次加入，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4,5-二甲基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(204mg)。
參考例65
將3-二氟甲氧基苯胺(2.00g)之乙醇(2.0mL)溶液在回流下攪拌。於此滴下2-溴-1-(1-甲基環丙基)乙酮(675mg)之乙醇(2.0mL)溶液，將該混合物在回流下攪拌14小時。將反應混合物放冷。在反應混合物中加入2mol/L鹽酸，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-二氟甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(174mg)。
參考例66
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例57相同之方法合 成2-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}噁唑-4-羧酸甲酯。
參考例67
在2-氟-5-甲基苯甲酸(500mg)之N,N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液中加入碳酸鉀(538mg)及甲基碘(0.242mL)，將該混合物於室溫攪拌16小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮，獲得2-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(462mg)。
參考例68
在2-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(460mg)之四氯化碳(15mL)溶液中加入N-溴琥珀酸醯亞胺(511mg)及過氧化二苯甲醯(約25%水濕潤品，44mg)，將該混合物在回流下攪拌13小時。將反應混合物放冷、過濾。在減壓下將濾液濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(427mg)。
參考例69
在氬氣大氣下將{5-環丙基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(150mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，23mg),將該混合物在相同條件下攪拌35分鐘。於此加入5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(124mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液，將該混合物在相同條件下另攪拌1小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得5-{2-[2-(第 三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}-2-氟苯甲酸甲酯(157mg)。
參考例70
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例69相同之方法合成5-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}-2-氟苯甲酸甲酯。
參考例71
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例65相同之方法合成5,6-二甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚。
參考例72
步驟1：在5-甲基煙酸甲酯(202mg)之四氯化碳(4.0mL)溶液中加入N-溴琥珀酸醯亞胺(238mg)及過氧化二苯甲醯(約25%水濕潤品，64mg)，將該混合物在回流下攪拌3小時。將反應混合物放冷、過濾。在濾液中加入N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，在減壓下進行濃縮，除去四氯化碳。將獲得之溶液以原狀於下述步驟2中使用。
步驟2：在氬氣大氣下將{5-甲氧基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(328mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3.2mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，52mg)，將該混合物在相同條件下攪拌35分鐘。於此滴下於步驟1獲得之溶液，將該混合物在相同條件下攪拌70分鐘。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得5-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基) -3-側氧基丙基}煙酸甲酯(155mg)。
參考例73
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例72相同之方法合成5-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}煙酸甲酯。
參考例74
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例65相同之方法合成2-(1-甲基環丙基)-1,5,6,7-四氫環戊[f]吲哚。
參考例75
在氬氣大氣下，在2-溴-5-硝基茴香醚(1.00g)及三丁基乙烯錫(1.38mL)之1,4-二噁烷(8.6mL)溶液中加入雙(三苯基膦)鈀(II)．二氯化物(151mg)，將該混合物在回流下攪拌18小時。將反應混合物放冷，在減壓下進行濃縮。在殘渣中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，於此加入氟化鉀(1.11g)之水(16.6mL)溶液。將該混合物於室溫攪拌1.5小時後通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。將濾液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得5-硝基-2-乙烯基茴香醚(418mg)。
參考例76
在5-硝基-2-乙烯基茴香醚(417mg)之四氫呋喃(11.6mL)溶液中加入10%鈀碳(含水率56.5wt%，192mg)，將該混合物在氫氣大氣下，於35℃攪拌3小時。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。在減壓下將濾液濃縮，獲得4-乙基-3-甲氧基苯胺(250mg)。
參考例77
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例38相同之方法合成5-乙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚。
參考例78
將3-(甲基硫基)苯胺(1.30g)之乙醇(4.0mL)溶液在回流下攪拌。於此滴下2-溴-1-(1-甲基環丙基)乙酮(500mg)之乙醇(1.65mL)溶液，將該混合物在回流下攪拌24小時。將反應混合物放冷。在反應混合物中加入1mol/L鹽酸，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以1mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得2-(1-甲基環丙基)-6-(甲基硫基)-1H-吲哚(327mg)。
參考例79
將苯并[1,3]二噁唑-5-基胺(2.05g)之乙醇(2.0mL)溶液在回流下攪拌。於此滴下2-溴-1-(1-甲基環丙基)乙酮(800mg)之乙醇(2.0mL)溶液，將該混合物在回流下攪拌8小時。將反應混合物放冷。在反應混合物中加入2mol/L鹽酸，將該混合物以乙酸乙酯萃取。水層以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-(1-甲基環丙基)-5H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-f]吲哚(430mg)。
參考例80
在氬氣大氣下將{5-環丙基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(219mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3.3mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，34mg)， 將該混合物在相同條件下攪拌70分鐘。於此滴下2-(溴甲基)異煙酸甲酯(153mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3.3mL)溶液，將該混合物在相同條件下攪拌1小時，接著於室溫攪拌17小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得2-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}異煙酸甲酯(225mg)。
參考例81
在氬氣大氣下將3-胺基-4-碘苯甲酸甲酯(1.00g)之二氯甲烷(5mL)縣濁液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸酐(0.75mL)，將該混合物於室溫攪拌7.5小時。在減壓下將反應混合物濃縮。將殘渣分配於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液間。將有機層分離。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮，獲得4-碘-3-(2,2,2-三氟乙醯基胺基)苯甲酸甲酯(1.30g)。
參考例82
在氬氣大氣下，於-78℃在1-(1-甲基環丙基)乙酮(1.5g)之四氫呋喃(40mL)溶液中加入二(三甲基矽基)胺基鋰(1.0M四氫呋喃溶液，33.6mL)，將該混合物於室溫攪拌50分鐘。於此加入碳酸二甲酯(1.45g)，將該混合物於室溫攪拌20小時。在減壓下蒸餾除去揮發物。在殘渣中加入乙酸乙酯(50mL)及水(100mL)。在該混合物中邊攪拌邊加入乙酸(2.2mL)。將有機層分離。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得3-(1-甲基 環丙基)-3-側氧基丙酸甲酯(1.59g)。
參考例83
在氬氣大氣下，在4-碘-3-(2,2,2-三氟乙醯基胺基)苯甲酸甲酯(746mg)、L-脯胺酸(46.1mg)、碘化銅(I)(38.1mg)、碳酸銫(2.61g)及二甲亞碸(3.0mL)之混合物中加入3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙酸甲酯(689mg)之二甲亞碸(1.0mL)溶液，將該混合物於40℃攪拌2.5小時。在反應混合物中慢慢加入甲醇(8.0mL)，接著慢慢加入濃鹽酸(8.0mL)。將該混合物於60℃攪拌1小時後放冷。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。水層以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3,6-二羧酸二甲酯(349mg)。
參考例84
將2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3,6-二羧酸二甲酯(174mg)、1mol/L氫氧化鈉水溶液(6mL)及甲醇(6mL)之混合物在封管中，在微波照射下於150℃攪拌1小時。在相同條件下再實施1批次之反應。合併2個之反應混合物，於此加入1mol/L鹽酸。將該混合物在減壓下進行濃縮，除去甲醇。殘渣以乙酸乙酯萃取。水層以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-6-羧酸(179mg)。
參考例85
在氬氣大氣下將2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-6-羧酸(148mg)之四氫呋喃(3.5mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鋁鋰(52.3mg)，將該混合物於50℃攪拌15小時，接著於室溫攪拌6小時。將反應混合物在冰水浴中冷卻，於此慢慢加入水(0.074mL)。將該混合物注入1mol/L鹽酸中，以乙酸乙酯萃取。水層以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-羥基甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(73.7mg)。
參考例86
在氬氣大氣下，在6-羥基甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(73.0mg)之二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入吡啶(0.235mL)，接著加入乙酸酐(0.137mL)，將該混合物於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯及0.5mol/L鹽酸，將有機層分離。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得乙酸[2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-6-基]甲酯(64.0mg)。
參考例87
在氬氣大氣下將乙酸[2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-6-基]甲酯(63.0mg)、6-甲醯基吡啶-2-羧酸甲酯(47.1mg)及三乙基矽烷(0.124mL)之二氯甲烷(1.3mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.029mL)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌3小時。將反應混合物以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-[6-(乙醯氧基甲基)-2-(1-甲基環丙 基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(61.0mg)。
參考例88
於室溫將6-甲基吡嗪-2-羧酸(500mg)之甲醇(18.1mL)懸濁液攪拌。於此慢慢滴下亞硫醯氯(0.330mL)。將該混合物在回流下攪拌24小時。將反應混合物放冷，在減壓下進行濃縮。在殘渣中慢慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將該混合物以乙酸乙酯萃取。水層以乙酸乙酯萃取2次。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯(423mg)。
參考例89
在6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯(250mg)之四氯化碳(5.5mL)溶液中加入N-溴琥珀酸醯亞胺(439mg)及偶氮雙異丁腈(135mg)，將該混合物在回流下攪拌24小時。將反應混合物放冷，於此加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將該混合物以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於二氯甲烷中，以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-(溴甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯(111mg)。
參考例90
在氬氣大氣下將{5-甲氧基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(137mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.1mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，22mg)，將該混合物在相同條件下攪拌1小時。於此滴下6-(溴甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯(109mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.76mL)溶液，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌一晚。在反應混合物 中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡嗪-2-羧酸甲酯(112mg)。
參考例91
在氬氣大氣下將{5-環丙基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(207mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3.1mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，32mg)，將該混合物在相同條件下攪拌1小時。於此滴下6-(溴甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯(160mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.1mL)溶液，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌15小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡嗪-2-羧酸甲酯(190mg)。
參考例92
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例5相同之方法合成(2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯。
參考例93
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例2相同之方法合成{2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯。
參考例94
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例57相同之方法合成6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯。
參考例95
在4-溴-3-甲氧基苯胺(1.50g)、環丙基硼酸一水合物(1.00g)、三環己基膦(約0.6mol/L甲苯溶液，1.24mL)、磷酸三鉀一水合物(5.98g)、甲苯(20.6mL)及水(2.06mL)之混合物中加入乙酸鈀(II)(83.5mg)，將該混合物於100℃攪拌24小時。將反應混合物放冷，通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。將該墊片以乙酸乙酯洗淨。濾液以水/飽和食鹽水(1/1)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得4-環丙基-3-甲氧基苯胺(586mg)。
參考例96
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例65相同之方法合成5-環丙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚。
參考例97
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例5相同之方法合成(4-溴-3-甲氧基苯基)胺基甲酸第三丁酯。
參考例98
在氬氣大氣下，於-78℃在(4-溴-3-甲氧基苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.80g)之四氫呋喃(27mL)溶液中滴下正丁基鋰(2.69mol/L己烷溶液、4.43mL)，將該混合物於-78℃攪拌30分鐘。於此滴下丙醛(0.520mL)之四氫呋喃(3mL)溶液。將該混合物於-78℃攪拌30分鐘，接著以2小時慢慢昇溫至室溫。在反應混合物中加入飽和氯 化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得[4-(1-羥基丙基)-3-甲氧基苯基]胺基甲酸第三丁酯(815mg)。
參考例99
在[4-(1-羥基丙基)-3-甲氧基苯基]胺基甲酸第三丁酯(814mg)之乙醇(14.5mL)溶液中加入10%鈀碳(含水率56.5wt%，374mg)，將該混合物在氫氣大氣下，於室溫攪拌5小時。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。在減壓下將濾液濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得(3-甲氧基-4-丙基苯基)胺基甲酸第三丁酯(623mg)。
參考例100
在氬氣大氣下將(3-甲氧基-4-丙基苯基)胺基甲酸第三丁酯(622mg)之二氯甲烷(11.7mL)溶液冰冷。加入三氟乙酸(3.9mL)，將該混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮，獲得3-甲氧基-4-丙基苯胺(411mg)。
參考例101
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例79相同之方法合成6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-5-丙基-1H-吲哚。
參考例102
在氬氣大氣下，在第三丁醇鉀(5.68g)之四氫呋喃(51mL)懸濁液中滴下環丁烷羰基氯(5.77mL)之四氫呋喃(7.6mL)溶液，將該混合物於室溫攪拌25小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液， 以二乙醚萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮，獲得環丁烷羧酸第三丁酯(4.96g)。
參考例103
在氬氣大氣下，於-78℃在二異丙胺(5.35mL)之四氫呋喃(260mL)溶液中滴下正丁基鋰(2.69mol/L己烷溶液，14.2mL)，將該混合物於-78℃攪拌45分鐘。於此滴下環丁烷羧酸第三丁酯(4.96g)之四氫呋喃(57mL)溶液，將該混合物於-78℃攪拌2小時。於此滴下甲基碘(11.3g)。將該混合物於-78℃攪拌1小時，慢慢昇溫至室溫。22小時後在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以二乙醚萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮，獲得1-甲基環丁烷羧酸第三丁酯(2.50g)。
參考例104
於室溫，在1-甲基環丁烷羧酸第三丁酯(2.50g)中加入三氟乙酸(2.43mL)，將該混合物在回流下攪拌5小時。將反應混合物放冷。在反應混合物中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液，作成鹼性，以二乙醚萃取。在水層中加入1mol/L鹽酸，作成酸性，以二乙醚萃取。水層以二乙醚萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮，獲得1-甲基環丁烷羧酸(1.06g)。
參考例105
步驟1：在氬氣大氣下將1-甲基環丁烷羧酸(1.06g)之二氯甲烷(5.6mL)溶液在冰-飽和食鹽水浴中冷卻。於此滴下草醯氯(0.876mL)，將該混合物於同溫度攪拌1.5小時，接著於室溫攪拌20小時。將反應混合物於下述步驟2中使用。
步驟2：在氬氣大氣下將N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(906mg)之 二氯甲烷(9.3mL)懸濁液在冰水浴中冷卻。於此加入三乙胺(4.5mL)，接著加入於步驟1獲得之反應混合物。將該混合物於同溫度攪拌1.5小時，接著於室溫攪拌24小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層分離，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。在有機層中加入矽膠，將該混合物於室溫攪拌2小時。濾別不溶物，以二乙醚/二氯甲烷(1/1)洗淨。在減壓下將濾液濃縮，獲得N-甲氧基-N,1-二甲基環丁烷甲醯胺(1.26g)。
參考例106
在氬氣大氣下，於-45℃在(5-甲氧基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(700mg)之四氫呋喃(14.7mL)溶液中慢慢滴下第二丁基鋰(1.08mol/L己烷-環己烷溶液，7.65mL)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘。於此滴下N-甲氧基-N,1-二甲基環丁烷甲醯胺(510mg)之四氫呋喃(1.47mL)溶液，將該混合物於-45℃攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌2.5小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得{5-甲氧基-2-[2-(1-甲基環丁基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(620mg)。
參考例107
在氬氣大氣下將{5-甲氧基-2-[2-(1-甲基環丁基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(300mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4.5mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，46mg)，將該混合物在相同條件下攪拌65分鐘。於此加入6-(氯甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(167mg)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接 著於室溫攪拌3.5小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-甲基環丁基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(216mg)。
參考例108
在氬氣大氣下，於-78℃在(4-溴-3-甲氧基苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.95g)之四氫呋喃(44mL)溶液中滴下正丁基鋰(2.69mol/L己烷溶液、7.26mL)，將該混合物於-78℃攪拌30分鐘。於此滴下丁醛(1.74mL)之四氫呋喃(4.8mL)溶液，將該混合物於-78℃攪拌30分鐘、於0℃(冰水浴)攪拌1.5小時，接著於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得[4-(1-羥基丁基)-3-甲氧基苯基]胺基甲酸第三丁酯(1.14g)。
參考例109
在[4-(1-羥基丁基)-3-甲氧基苯基]胺基甲酸第三丁酯(1.14g)之乙醇(19.3mL)溶液中加入10%鈀碳(含水率56.5wt%，524mg)，將該混合物在氫氣大氣下，於室溫攪拌3小時。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。在減壓下將濾液濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得(4-丁基-3-甲氧基苯基)胺基甲酸第三丁酯(999mg)。
參考例110
在氬氣大氣下將(4-丁基-3-甲氧基苯基)胺基甲酸第三丁酯(997mg)之二氯甲烷(17.7mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(5.9mL)，將該混合物於室溫攪拌6小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮，獲得4-丁基-3-甲氧基苯胺(760mg)。
參考例111
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例79相同之方法合成5-丁基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚。
參考例112
在氬氣大氣下，於-45℃在(5-環丙基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(700mg)之四氫呋喃(14.2mL)溶液中慢慢滴下第二丁基鋰(1.08mol/L己烷-環己烷溶液，7.34mL)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘。於此滴下N-甲氧基-N,1-二甲基環丁烷甲醯胺(490mg)之四氫呋喃(1.42mL)溶液，將該混合物於-45℃攪拌40分鐘，接著於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得{5-環丙基-2-[2-(1-甲基環丁基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(581mg)。
參考例113
在氬氣大氣下將{5-環丙基-2-[2-(1-甲基環丁基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(300mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4.4mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，44mg)，將該混合物在相同條件下攪拌40分鐘。於此加入6-(氯甲基)吡啶 -2-羧酸甲酯(162mg)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌1.5小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丁基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(241mg)。
參考例114
在氬氣大氣下，在5-溴-2-甲基苯胺(2.00g)之乙腈(43mL)溶液中加入N-氯琥珀酸醯亞胺(1.51g)，將該混合物在回流下攪拌21.5小時。將反應混合物放冷，在減壓下進行濃縮。在殘渣中加入水，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得5-溴-4-氯-2-甲基苯胺(1.04g)。
參考例115
在5-溴-4-氯-2-甲基苯胺(1.04g)、環丙基硼酸一水合物(637mg)、三環己基膦(約0.6mol/L甲苯溶液，0.786mL)、磷酸三鉀一水合物(3.80g)、甲苯(13.1mL)及水(1.31mL)之混合物中加入乙酸鈀(II)(53.0mg)，將該混合物於100℃攪拌24小時。將反應混合物放冷，通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。將該墊片以乙酸乙酯洗淨。在減壓下將濾液濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得4-氯-5-環丙基-2-甲基苯胺(435mg)。
參考例116
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例5相同之方法合成(4-氯-5-環丙基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯。
參考例117
在氬氣大氣下，於-45℃在(4-氯-5-環丙基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(400mg)之四氫呋喃(7.1mL)溶液中慢慢滴下第二丁基鋰(1.08mol/L己烷-環己烷溶液，3.68mL)，將該混合物在相同條件下攪拌20分鐘。於此滴下N-甲氧基-N,1-二甲基環丙烷甲醯胺(224mg)之四氫呋喃(0.710mL)溶液，將該混合物於-45℃攪拌40分鐘，接著於室溫攪拌80分鐘。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得{4-氯-5-環丙基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(349mg)。
參考例118
在氬氣大氣下將{4-氯-5-環丙基-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(348mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4.8mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，48mg)，將該混合物在相同條件下攪拌1小時。於此加入6-(氯甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(195mg)，將該混合物在相同條件下攪拌1.5小時，接著於室溫攪拌1.5小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氯-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲 酯(345mg)。
參考例119
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例78相同之方法合成7-氟-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚。
參考例120
於室溫，在6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸甲酯(1.54g)之四氫呋喃(50mL)溶液中加入勞森試藥(Lawesson’s. Reagent)(1.01g)，將該混合物於60℃攪拌3小時。蒸餾除去溶劑，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：己烷-乙酸乙酯)精製，獲得6-側硫基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸甲酯(1.10g)。
參考例121
在5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(1.00g)、環丙基硼酸一水合物(662mg)、三環己基膦(約0.6mol/L甲苯溶液，0.817mL)、磷酸三鉀一水合物(3.95g)、甲苯(13.6mL)及水(1.36mL)之混合物中加入乙酸鈀(II)(55.1mg)，將該混合物於100℃攪拌24小時。將反應混合物放冷，通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。將該墊片以乙酸乙酯洗淨。將濾液以水/飽和食鹽水(1/1)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得5-環丙基-4-氟-2-甲基苯胺(622mg)。
參考例122
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例5相同之方法合成(5-環丙基-4-氟-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯。
參考例123
在氬氣大氣下，在(5-環丙基-4-氟-2-甲基苯基)胺基甲酸第三 丁酯(1.07g)之四氫呋喃(18.8mL)溶液中，於-45℃慢慢滴下第二丁基鋰(1.08mol/L己烷-環己烷溶液，7.66mL)，將該混合物在相同條件下攪拌25分鐘。於此滴下N-甲氧基-N,1-二甲基環丙烷甲醯胺(592mg)之四氫呋喃(1.88mL)溶液，將該混合物於-45℃攪拌25分鐘，接著於室溫攪拌2.5小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得{5-環丙基-4-氟-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(559mg)。
參考例124
在氬氣大氣下將{5-環丙基-4-氟-2-[2-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(300mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4.3mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入氫化鈉(50至72%油中，44mg)，將該混合物在相同條件下攪拌75分鐘。於此加入6-(氯甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(176mg)，將該混合物在相同條件下攪拌1小時，接著於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基-5-氟苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(269mg)。
參考例125
在經加熱回流之2,3-二氫苯并呋喃-6-胺(354mg)之乙醇(1mL)溶液中以10分鐘滴下2-溴-1-(1-甲基環丙基)乙酮(822mg)之乙醇 (1.0mL)溶液。將該溶液加熱回流5小時。將該溶液冷卻至室溫，加入1mol/L鹽酸，接著加入水。將該溶液以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾除去溶劑，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：己烷-乙酸乙酯)精製，獲6-(1-甲基環丙基)-3,7-二氫-2H-呋喃并[3,2-f]吲哚(197mg)。
參考例126
於室溫，在6-(1-甲基環丙基)-3,7-二氫-2H-呋喃并[3,2-f]吲哚(67.0mg)及6-甲醯基吡啶-2-羧酸甲酯(57.5mg)之二氯甲烷溶液(1mL)中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(5μL)，將該溶液在氬氣大氣下攪拌12小時。在減壓下將該溶液濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：己烷-乙酸乙酯)精製，獲得6-{羥基[6-(1-甲基環丙基)-3,7-二氫-2H-呋喃并[3,2-f]吲哚-5-基]甲基}吡啶-2-羧酸甲酯(84.0mg)。
參考例127
在氬氣大氣下，在2-溴-6-甲醯基吡啶(1.00g)、1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(25.0mg)、碳酸鉀(734mg)、四丁基溴化銨(1.73g)、乙酸鈀(25.0mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)懸濁液中加入丙烯酸乙酯(1.7mL)，於100℃攪拌3小時。將該混合物冷卻至室溫後以乙酸乙酯稀釋，依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾除去溶劑，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：己烷-乙酸乙酯)精製，獲得(E)-3-(6-甲醯基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(350mg)。
參考例128
於室溫，在6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(212mg)及 (E)-3-(6-甲醯基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(225mg)之二氯甲烷溶液(4mL)中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(20μL)，將該溶液在氬氣大氣下攪拌24小時。在減壓下將該溶液濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：己烷-乙酸乙酯)精製，獲得(E)-3-(6-{[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基](羥基)甲基}吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(313mg)。
參考例129
於室溫，將6-乙炔基吡啶-2-甲醛(394mg)、碳酸鉀(832mg)、三苯基膦(157mg)、氯化鈀(II)(58.2mg)、1,4-二氯-2-丁烯(0.63mL)之四氫呋喃(15mL)-甲醇(9mL)懸濁液在一氧化碳大氣下攪拌6小時。蒸餾除去溶劑，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：己烷-乙酸乙酯)精製，獲得3-(6-甲醯基吡啶-2-基)丙炔酸甲酯(220mg)。
參考例130
在冰冷下，在6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(455mg)之二氯甲烷(13mL)溶液中加入三溴化硼(1.0mol/L二氯甲烷溶液，2.6mL)，在相同條件下攪拌2小時。在該溶液中依序加入甲醇(1mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾除去溶劑，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：己烷-乙酸乙酯)精製，獲得6-[6-羥基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(237mg)。
參考例131
在冰冷下，在6-[6-羥基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基] 吡啶-2-羧酸甲酯(257mg)之四氫呋喃(4mL)溶液中依序加入吡啶(0.20mL)及三氟甲磺酸酐(0.15mL)。將該混合物於冰冷下攪拌30分鐘、於室溫攪拌1小時。將該混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾除去溶劑，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：己烷-乙酸乙酯)精製，獲得6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(三氟甲基磺醯氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(290mg)。
參考例132
在氬氣大氣下將N,N-二甲基甲醯胺(0.656mL)在冰水浴中冷卻。於此滴下磷醯氯(0.589mL)，將該混合物昇溫至室溫。於此滴下呋喃-3-羧酸乙酯(0.631mL)。將該混合物慢慢加熱至100℃，攪拌1.5小時。將反應混合物放冷，接著加入冰水中。將該混合物以二乙醚萃取。水層以二乙醚萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得5-甲醯基呋喃-3-羧酸乙酯(294mg)。
參考例133
在氬氣大氣下，在2-甲氧基-4-硝基酚(1.00g)之二氯甲烷(29.6mL)懸濁液中加入吡啶(1.44mL)。於此滴下三氟甲磺酸酐(1.46mL)，將該混合物於室溫攪拌4小時。在反應混合物中加入碎冰，將該混合物另攪拌20分鐘。在該混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得三氟甲磺酸2-甲氧基-4-硝基苯酯(1.77g)。
參考例134
在三氟甲磺酸2-甲氧基-4-硝基苯酯(870mg)、異丙烯基硼酸頻哪醇酯(0.514mL)、2mol/L碳酸鈉水溶液(2.89mL)及1,2-二甲氧基乙烷(14.4mL)之混合物中加入雙(三苯基膦)鈀(II)．二氯化物(152mg)，將該混合物在微波照射下，於100℃攪拌1小時。將反應混合物放冷。在反應混合物中加入水/飽和食鹽水(1/1)，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得2-異丙烯基-5-硝基茴香醚(422mg)。
參考例135
在2-異丙烯基-5-硝基茴香醚(875mg)之乙酸乙酯(22.6mL)溶液中加入10%鈀碳(含水率56.5wt%，202mg)，將該混合物在氫氣大氣下，於室溫攪拌一晚。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾。在減壓下將濾液濃縮，獲得4-異丙基-3-甲氧基苯胺(777mg)。
參考例136
使用對應之起始物質及反應劑，以與參考例38相同之方法合成5-異丙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚。
參考例137
在6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(314mg)及4-二甲基胺基吡啶(9.5mg)之乙腈(11mL)溶液中滴下二碳酸二第三丁酯(511mg)之乙腈(4.6mL)溶液，將該混合物於室溫攪拌4小時。於此滴下二碳酸二第三丁酯(341mg)之乙腈(2.3mL)溶液，將該混合物另於室溫攪拌2日。將反應混合物在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-甲氧基-2-(1-甲基環丙 基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(414mg)。
參考例138
在6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(313mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3.8mL)溶液中滴下N-碘琥珀醯亞胺(257mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.4mL)溶液，將該混合物於室溫攪拌24小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨。有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮，獲得3-碘-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(480mg)。
參考例139
在3-碘-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(444mg)、6-乙炔基吡啶-2-羧酸甲酯(251mg)、碘化銅(I)(19.8mg)、三乙胺(0.434mL)及乙腈(2.6mL)之混合物中加入雙(三苯基膦)鈀(II)．二氯化物(36.4mg)，將該混合物在微波照射下，於120℃攪拌2小時。將反應混合物放冷。在反應混合物中加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。水層以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-甲氧基-3-(6-甲氧基羰基吡啶-2-基乙炔基)-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(66.2mg)。
參考例140
在6-甲氧基-3-(6-甲氧基羰基吡啶-2-基乙炔基)-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(65.0mg)之甲醇(1.4mL)溶液中加入10%鈀碳(含水率56.5wt%，22mg)。於此滴下三乙基矽烷(0.225mL)，將該混合物在氫氣大氣下，於室溫攪拌3小時。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾，在減壓下將濾液濃縮。將殘渣溶 解於甲醇(1.4mL)中。於此依序加入10%鈀碳(含水率56.5wt%，22mg)及三乙基矽烷，將該混合物在氫氣大氣下，於室溫攪拌9小時。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)墊片過濾，在減壓下將濾液濃縮。將殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-甲氧基-3-[2-(6-甲氧基羰基吡啶-2-基)乙基]-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(54.6mg)。
又，將參考例1至140之構造式及物性值表示於表1至17。
實施例1
在氬氣大氣下將6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(957mg)之二氯甲烷/乙腈(6.8mL/6.8mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(6.8mL)，將該混合物於室溫攪拌40小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於乙酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(586mg)。
實施例2
在氬氣大氣下將6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(550mg)之二氯甲烷/乙腈(3.8mL/3.8mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(3.8mL)，將該混合物於室溫攪拌46小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(356mg)。
實施例3
在氬氣大氣下將6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氯苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(786mg)之二氯甲烷(8.4mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(2.8mL)，將該混合物於室溫攪拌24小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液/飽和食鹽水 (1/1)洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-二氯甲烷)精製，獲得6-[6-氯-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(523mg)。
實施例4
在氬氣大氣下將6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(433mg)之二氯甲烷(4.8mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(1.6mL)，將該混合物於室溫攪拌24小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-[6-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(172mg)。
實施例5
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例4相同之方法合成6-[6-乙氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯。
實施例6
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例4相同之方法合成6-[6-異丙氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯。
實施例7
在氬氣大氣下，在6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氯-5-甲氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(102mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)，將該混合物於室溫 攪拌17小時。將反應混合物以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-[6-氯-5-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(71.8mg)。
實施例8
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例4相同之方法合成6-[6-乙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯。
實施例9
在氬氣大氣下將5-氯-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(200mg)、6-甲醯基吡啶-2-羧酸甲酯(140mg)及三乙基矽烷(0.407mL)之二氯甲烷(2mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.095mL)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌12小時。將反應混合物以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)，接著以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-[5-氯-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(253mg)。
實施例10
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例4相同之方法合成6-[6-異丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯。
實施例11
在氬氣大氣下將6-甲氧基-5-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(586mg)、6-甲醯基吡啶-2-羧酸甲酯(450mg)及三乙基矽烷(1.30mL)之二氯甲烷(13.6mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸 (0.313mL)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮。將殘渣懸濁於甲醇中。濾取析出物，以甲醇洗淨後在減壓下乾燥，獲得6-[6-甲氧基-5-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(688mg)。
實施例12
在氬氣大氣下將5-氟-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(733mg)、6-甲醯基吡啶-2-羧酸甲酯(552mg)及三乙基矽烷(1.60mL)之二氯甲烷(16.7mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.384mL)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌7小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。將殘渣懸濁於己烷/二氯甲烷中。濾取析出物，以己烷/二氯甲烷洗淨後在減壓下乾燥。將獲得之固體懸濁於乙腈中。將該懸濁液在回流下攪拌，將獲得之溶液放冷。過濾除去析出物。在減壓下將濾液濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-[5-氟-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(389mg)。
實施例13
在氬氣大氣下將3-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}苯甲酸甲酯(260mg)之二氯甲烷(5.5mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(1.1mL)，將該混合物於室溫攪拌14小時，接著於30℃攪拌5小時。在反應混 合物中加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層分離。該有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得3-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]苯甲酸甲酯(45.2mg)。
實施例14
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例13相同之方法合成5-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]呋喃-2-羧酸乙酯。
實施例15
在冰冷下，在3-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}-2-氟苯甲酸甲酯(142mg)中加入三氟乙酸(1mL)，將該混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將該有機層依序以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得3-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2-氟苯甲酸甲酯(75.2mg)。
實施例16
在氬氣大氣下將6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(134mg)、2-甲醯基噻唑-4-羧酸乙酯(109mg)及三乙基矽烷(0.304mL)之二氯甲烷(2mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.071mL)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌13小時。將反應混合物以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑： 乙酸乙酯-己烷)精製，獲得2-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻唑-4-羧酸乙酯(180mg)。
實施例17
在氬氣大氣下將2-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}異煙酸甲酯(191mg)之二氯甲烷(2.1mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.7mL)，將該混合物於室溫攪拌5小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得2-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]異煙酸甲酯(123mg)。
實施例18
在氬氣大氣下將6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(140mg)、5-甲醯基噻吩-2-羧酸乙酯(128mg)及三乙基矽烷(0.333mL)之二氯甲烷(3.5mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.080mL)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌2小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得5-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻吩-2-羧酸乙酯(76.3mg)。
實施例19
在氬氣大氣下將6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-乙基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(248mg)之二 氯甲烷(2.6mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.87mL)，將該混合物於室溫攪拌10小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-二氯甲烷)精製，獲得6-[2-(1-乙基環丙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(167mg)。
實施例20
在氬氣大氣下，在3-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}苯甲酸甲酯(215mg)中加入三氟乙酸(1mL)，將該混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得3-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]苯甲酸甲酯(132mg)。
實施例21
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例20相同之方法合成5-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]呋喃-2-羧酸乙酯。
實施例22
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例20相同之方法合成2-氟-3-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]苯甲酸甲酯。
實施例23
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例16相同之方法合成2-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻唑-4-羧酸 乙酯。
實施例24
在氬氣大氣下將6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4,5-二甲基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(202mg)之二氯甲烷(2.16mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.72mL)，將該混合物於室溫攪拌4.5小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-二氯甲烷)精製，獲得6-[5,6-二甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(129mg)。
實施例25
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例18相同之方法合成5-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻吩-3-羧酸甲酯。
實施例26
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例18相同之方法合成5-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻吩-2-羧酸乙酯。
實施例27
在氬氣大氣下將6-二氟甲氧基-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(170mg)、6-甲醯基吡啶-2-羧酸甲酯(118mg)及三乙基矽烷(0.344mL)之二氯甲烷(3.0mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.080mL)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌7小時。將反應混合物以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑： 乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-[6-二氟甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(160mg)。
實施例28
在氬氣大氣下將2-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}噁唑-4-羧酸甲酯(137mg)之二氯甲烷(1.5mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.5mL)，將該混合物於室溫攪拌5小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得2-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噁唑-4-羧酸甲酯(86.3mg)。
實施例29
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例18相同之方法合成5-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻吩-3-羧酸甲酯。
實施例30
在6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(70.0mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中加入碳酸銫(163mg)及甲基碘(0.025mL)，將該混合物於室溫攪拌6小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-[6-甲氧基-1-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(64.5mg)。
實施例31
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例20相同之方法合成5-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2-氟苯甲酸甲酯。
實施例32
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例20相同之方法合成2-氟-5-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]苯甲酸甲酯。
實施例33
在氬氣大氣下將5,6-二甲氧基-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(183mg)、6-甲醯基吡啶-2-羧酸甲酯(131mg)及三乙基矽烷(0.379mL)之二氯甲烷(3.0mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.089mL)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌3.5小時。將反應混合物以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-[5,6-二甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(265mg)。
實施例34
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例20相同之方法合成5-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]煙酸甲酯。
實施例35
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例15相同之方法合成5-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]煙酸甲酯。
實施例36
在氬氣大氣下將2-(1-甲基環丙基)-1,5,6,7-四氫環戊[f]吲哚 (200mg)、6-甲醯基吡啶-2-羧酸甲酯(156mg)及三乙基矽烷(0.454mL)之二氯甲烷(4.0mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.106mL)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌3.5小時。將反應混合物以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製。將獲得之固體從乙酸乙酯-己烷再結晶兩次，獲得6-[2-(1-甲基環丙基)-1,5,6,7-四氫環戊[f]吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(66.0mg)。
實施例37
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例30相同之方法合成6-[1-乙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯。
實施例38
在氬氣大氣下將5-乙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(37.4mg)、6-甲醯基吡啶-2-羧酸甲酯(26.9mg)及三乙基矽烷(0.078mL)之二氯甲烷(1.6mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.019mL)，將該混合物在相同條件下攪拌35分鐘，接著於室溫攪拌2小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-[5-乙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(45.7mg)。
實施例39
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例18相同之方法合成6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧 酸甲酯。
實施例40
在氬氣大氣下將6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(106mg)、6-乙醯基吡啶-2-羧酸甲酯(94.4mg)及三乙基矽烷(0.253mL)之二氯甲烷(2.0mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.059mL)，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌48小時。將反應混合物以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-{1-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}吡啶-2-羧酸甲酯(149mg)。
實施例41
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例33相同之方法合成6-[6-(1-甲基環丙基)-5H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-f]吲哚-7-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯。
實施例42
在氬氣大氣下將6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(100mg)之二氯甲烷(1.36mL)溶液在冰水浴中冷卻。將間-氯過氧苯甲酸(約25%水濕潤品，純度65%，174mg)分2次加入，將該混合物在相同條件下攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-二氯甲烷)精製，獲得6-[2-(1-甲基環丙基)-6-甲基磺醯基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(67.8mg)。
實施例43
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例4相同之方法合成2-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]異煙酸甲酯。
實施例44
在6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(甲基巰基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(65.0mg)之1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(1.8mL)溶液中加入30%過氧化氫水(0.037mL)，將該混合物於室溫攪拌1.5小時。在反應混合物中加入10%亞硫酸鈉水溶液，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：甲醇-乙酸乙酯)精製，獲得6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(甲基亞磺醯基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(43.3mg)。
實施例45
在氬氣大氣下將6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡嗪-2-羧酸甲酯(111mg)之二氯甲烷(1.2mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.4mL)，將該混合物於室溫攪拌2.5小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯(66.5mg)。
實施例46
在氬氣大氣下將6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡嗪-2-羧酸甲酯(188mg)之二 氯甲烷(1.95mL)溶液在冰水浴中冷卻。加入三氟乙酸(0.65mL)，將該混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)，接著以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯(89.7mg)。
實施例47
在氬氣大氣下將6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(227mg)之二氯甲烷(2.7mL)溶液在冰水浴中冷卻。加入三氟乙酸(0.9mL)，將該混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-[2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(159mg)。
實施例48
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例38相同之方法合成6-[5-環丙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯。
實施例49
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例38相同之方法合成6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-5-丙基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯。
實施例50
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例45相同之方法合成6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丁基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯。
實施例51
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例38相同之方法合成6-[5-丁基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯。
實施例52
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例45相同之方法合成6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丁基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯。
實施例53
在氬氣大氣下將6-{2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氯-4-環丙基苯基]-3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙基}吡啶-2-羧酸甲酯(344mg)之二氯甲烷(3.3mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(1.1mL)，將該混合物於室溫攪拌6小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。將殘渣懸濁於甲醇中。濾取析出物，以甲醇洗淨後在減壓下，於60℃乾燥，獲得6-[5-氯-6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(189mg)。
實施例54
在氬氣大氣下將7-氟-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚 (110mg)、6-甲醯基吡啶-2-羧酸甲酯(82.9mg)及三乙基矽烷(0.240mL)之二氯甲烷(5mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.058mL)，將該混合物在相同條件下攪拌1小時，接著於室溫攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮，將殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-[7-氟-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(86.9mg)。
實施例55
在冰冷下，在6-{羥基[6-(1-甲基環丙基)-3,7-二氫-2H-呋喃并[3,2-f]吲哚-5-基]甲基}吡啶-2-羧酸甲酯(92.9mg)之二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙基矽烷(0.20mL)及三氟乙酸(0.16mL)。將該溶液在相同條件下攪拌0.5小時，接著於室溫攪拌12小時。在該溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾除去溶劑，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：己烷-乙酸乙酯)精製，獲得6-[6-(1-甲基環丙基)-3,7-二氫-2H-呋喃并[3,2-f]吲哚-5-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(76.5mg)。
實施例56
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例19相同之方法合成6-[6-環丙基-5-氟-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯。
實施例57
在6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(584mg)之四氫呋喃/甲醇(9.92mL/4.25mL)溶液中加入 2mol/L氫氧化鈉水溶液(2.50mL)，將該混合物於室溫攪拌5小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊滴下1mol/L鹽酸(5.00mL)。將該混合物於室溫攪拌30分鐘。濾取析出物，以水洗淨後風乾，獲得6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(470mg)。
實施例58
在6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(355mg)之四氫呋喃/甲醇(5.86mL/2.51mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.48mL)，將該混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊滴下1mol/L鹽酸(2.96mL)。將該混合物於室溫攪拌30分鐘。濾取析出物，以水洗淨後風乾，獲得6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(339mg)。
實施例59
在6-[6-氯-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(427mg)之四氫呋喃/甲醇(7.16mL/3.07mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.81mL)，將該混合物於室溫攪拌3.5小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊滴下1mol/L鹽酸(3.62mL)。將該混合物於室溫攪拌1小時。濾取析出物，以水洗淨後在減壓下80℃乾燥，獲得6-[6-氯-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(380mg)。
實施例60
在6-[6-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(171mg)之四氫呋喃/甲醇(3.04mL/1.30mL)溶液中加入 2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.768mL)，將該混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊滴下1mol/L鹽酸(1.54mL)。將該混合物於室溫攪拌30分鐘。濾取析出物，以水洗淨後在減壓下於80℃乾燥，獲得6-[6-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(135mg)。
實施例61
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例60相同之方法合成6-[6-乙氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例62
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例60相同之方法合成6-[6-異丙氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例63
在6-[6-氯-5-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(70mg)之四氫呋喃/甲醇(0.9mL/0.9mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.27mL)，將該混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊加入2mol/L鹽酸(0.27mL)。將該混合物於室溫攪拌30分鐘。濾取析出物，以水洗淨後在減壓下乾燥，獲得6-[6-氯-5-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(56.9mg)。
實施例64
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例60相同之方法合成6-[6-乙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例65
在6-[5-氯-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(250mg)之四氫呋喃/甲醇(3mL/3mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.974mL)，將該混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊加入2mol/L鹽酸(0.98mL)。將該混合物於室溫攪拌30分鐘。濾取析出物，以水洗淨後在減壓下乾燥，獲得6-[5-氯-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(221mg)。
實施例66
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例60相同之方法合成6-[6-異丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例67
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例60相同之方法合成6-[6-甲氧基-5-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例68
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例60相同之方法合成6-[5-氟-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例69
在3-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]苯甲酸甲酯(44mg)之四氫呋喃/甲醇(0.6mL/0.6mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.183mL)，將該混合物於60℃攪拌2小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊加入2mol/L鹽酸(0.183mL)。將該混合物於室溫攪拌10分鐘。濾取析出物，以 水洗淨後在減壓下乾燥，獲得3-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]苯甲酸(34.6mg)。
實施例70
在5-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]呋喃-2-羧酸乙酯(95.7mg)之四氫呋喃/甲醇(1.3mL/1.3mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.395mL)，將該混合物於60℃攪拌80分鐘。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊加入2mol/L鹽酸(0.4mL)。將該混合物於室溫攪拌10分鐘。濾取析出物，以水洗淨後在減壓下乾燥，獲得5-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]呋喃-2-羧酸(68.0mg)。
實施例71
在3-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2-氟苯甲酸甲酯(74mg)之四氫呋喃/甲醇(1.0mL/1.0mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.295mL)，將該混合物於60℃攪拌2.5小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊加入2mol/L鹽酸(0.295mL)。將該混合物於室溫攪拌10分鐘。濾取析出物，以水洗淨，在減壓下乾燥後以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得3-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2-氟苯甲酸(38.1mg)。
實施例72
在2-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻唑-4-羧酸乙酯(177mg)之四氫呋喃/甲醇(2.3mL/2.3mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.697mL)，將該混合物於50℃攪拌2小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊 攪拌邊加入2mol/L鹽酸(0.7mL)。將該混合物於室溫攪拌30分鐘。濾取析出物，以水洗淨後在減壓下乾燥，獲得2-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻唑-4-羧酸(136mg)。
實施例73
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例60相同之方法合成2-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]異煙酸。
實施例74
在5-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻吩-2-羧酸乙酯(75.2mg)之四氫呋喃/甲醇(1.21mL/0.519mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.305mL)。將該混合物於室溫攪拌4小時，接著於50℃攪拌3小時。將反應混合物放冷，在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊滴下1mol/L鹽酸(0.710mL)。將該混合物於室溫攪拌30分鐘。濾取析出物，以水洗淨後在減壓下於80℃乾燥，獲得5-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻吩-2-羧酸(67.0mg)。
實施例75
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例60相同之方法合成6-[2-(1-乙基環丙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例76
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例69相同之方法合成3-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]苯甲酸。
實施例77
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例69相同之方法合成5-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]呋喃-2-羧酸。
實施例78
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例69相同之方法合成2-氟-3-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]苯甲酸。
實施例79
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例72相同之方法合成2-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻唑-4-羧酸。
實施例80
在6-[5,6-二甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(119mg)之四氫呋喃/甲醇(2.03mL/0.868mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.510mL)，將該混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊滴下1mol/L鹽酸(1.02mL)。將該混合物於室溫攪拌40分鐘。濾取析出物，以水洗淨後在減壓下於80℃乾燥，獲得6-[5,6-二甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(88.0mg)。
實施例81
在5-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻吩-3-羧酸乙酯(86.7mg)之四氫呋喃/甲醇(1.45mL/0.622mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.366mL)。將該混合物於室溫攪拌3.5小時，接著於60℃攪拌2小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊滴下1mol/L鹽酸(0.732mL)。將該混合物於室溫攪拌30分鐘。濾取析出物，以水洗淨後在減壓下於80℃乾燥，獲得5-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻吩-3-羧酸(81.6mg)。
實施例82
在5-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻吩-2-羧酸乙酯(334mg)之四氫呋喃/甲醇(5.24mL/2.24mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.32mL)，將該混合物於60℃攪拌3小時。將反應混合物放冷，在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊滴下1mol/L鹽酸(2.64mL)。將該混合物於室溫攪拌1小時。濾取析出物，以水洗淨後在減壓下於80℃乾燥，獲得5-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻吩-2-羧酸(299mg)。
實施例83
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例65相同之方法合成6-[6-二氟甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例84
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例59相同之方法合成2-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噁唑-4-羧酸。
實施例85
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例82相同之方法合成5-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻吩-3-羧酸。
實施例86
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例59相同之方法合成6-[6-甲氧基-1-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例87
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例70相同之方法合成5-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2-氟苯甲酸。
實施例88
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例70相同之方法合成2-氟-5-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]苯甲酸。
實施例89
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例63相同之方法合成6-[5,6-二甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例90
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例63相同之方法合成5-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]煙酸。
實施例91
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例63相同之方法合成5-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]煙酸。
實施例92
在6-[2-(1-甲基環丙基)-1,5,6,7-四氫環戊[f]吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(65.0mg)之四氫呋喃/甲醇(0.9mL/0.9mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.270mL)，將該混合物於室溫攪拌1.5小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊加入2mol/L鹽酸(0.275mL)。將該混合物於室溫攪拌10分鐘。濾取析出物，以水洗淨後在減壓下乾燥，獲得6-[2-(1-甲基環丙基)-1,5,6,7-四氫環戊[f]吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(57.9mg)。
實施例93
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例59相同之方法合成6-[1-乙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶 -2-羧酸。
實施例94
在6-[5-乙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(44.2mg)之四氫呋喃/甲醇(0.968mL/0.415mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.175mL)，將該混合物於室溫攪拌4.5小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊滴下1mol/L鹽酸(0.350mL)。將該混合物於室溫攪拌1小時。濾取析出物，以水洗淨、風乾後在減壓下於75℃乾燥，獲得6-[5-乙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(33.9mg)。
實施例95
在6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(60.0mg)之四氫呋喃/甲醇(0.974mL/0.418mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.245mL)，將該混合物於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入1mol/L鹽酸，該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮，獲得6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(56.0mg)。
實施例96
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例92相同之方法合成6-{1-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}吡啶-2-羧酸。
實施例97
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例63相同之方法合 成6-[6-(1-甲基環丙基)-5H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-f]吲哚-7-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例98
在6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(65.8mg)之四氫呋喃/甲醇(0.982mL/0.421mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.248mL)，將該混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊滴下1mol/L鹽酸(0.496mL)。將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮，獲得6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(59.0mg)。
實施例99
在2-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]異煙酸甲酯(143mg)之四氫呋喃/甲醇(2.36mL/1.01mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.595mL)，將該混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊滴下1mol/L鹽酸(1.19mL)。將該混合物於室溫攪拌1小時。濾取析出物，以水洗淨後在減壓下於60℃乾燥，獲得2-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]異煙酸(130mg)。
實施例100
在6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(甲基亞磺醯基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(42.0mg)之四氫呋喃/甲醇(1.42mL/0.609mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.165mL)，將該混合物於室溫攪拌3.5小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於 此邊攪拌邊滴下1mol/L鹽酸(0.330mL)。將該混合物以飽和食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。水層以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下進行濃縮，獲得6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(甲基亞磺醯基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(37.6mg)。
實施例101
在6-[6-(乙醯氧基甲基)-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(54.5mg)之四氫呋喃/甲醇(0.7mL/0.7mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.28mL)，將該混合物於40℃攪拌1.5小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊滴下2mol/L鹽酸(0.28mL)。將該混合物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。水層以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下進行濃縮，獲得6-[6-(羥基甲基)-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(42.9mg)。
實施例102
在6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯(65.5mg)之四氫呋喃/甲醇(1.11mL/0.475mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.280mL)，將該混合物於室溫攪拌4.5小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊滴下1mol/L鹽酸(0.560mL)。將該混合物於室溫攪拌1小時。濾取析出物，以水洗淨、風乾後在減壓下乾燥，獲得6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡嗪-2-羧酸(65.0mg)。
實施例103
在6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡嗪-2-羧酸甲酯(88.7mg)之四氫呋喃/甲醇(1.46mL/0.626mL)溶液中加入 2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.368mL)，將該混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊滴下1mol/L鹽酸(0.736mL)。將該混合物於室溫攪拌1小時。濾取析出物，以水洗淨、風乾後在減壓下乾燥，獲得6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡嗪-2-羧酸(83.1mg)。
實施例104
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例94相同之方法合成6-[2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例105
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例94相同之方法合成6-[5-環丙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例106
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例99相同之方法合成6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-5-丙基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例107
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例60相同之方法合成6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丁基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例108
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例60相同之方法合成6-[5-丁基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例109
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例60相同之方法合成6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丁基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例110
在6-[5-氯-6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(182mg)之四氫呋喃/甲醇(2.74mL/1.18mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.691mL)，將該混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物在減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於水中，於此邊攪拌邊滴下1mol/L鹽酸(1.382mL)。將該混合物於室溫攪拌1.5小時。濾取析出物，以水洗淨、風乾後在減壓下於60℃乾燥，獲得6-[5-氯-6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(170mg)。
實施例111
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例80相同之方法合成6-[7-氟-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例112
在冰冷下，在(E)-3-(6-{[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基](羥基)甲基}吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(302mg)之二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入三乙基矽烷(0.40mL)及三氟乙酸(0.3mL)。將該溶液在相同條件下攪拌0.5小時，接著於室溫攪拌12小時。在該溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾除去溶劑，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：己烷-乙酸乙酯)精製，獲得(E)-3-{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-基}丙烯酸乙酯(107mg)。
實施例113
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例59相同之方法合成6-[5-氟-6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例114
於室溫，在(E)-3-{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-基}丙烯酸乙酯(75.0mg)之乙醇(1mL)溶液中加入10%鈀-碳(15mg)，將該懸濁液在氫氣大氣下攪拌3小時。將該懸濁液以矽藻土(註冊商標)過濾，過濾除去不溶物。將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：己烷-乙酸乙酯)精製，獲得3-{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-基}丙酸乙酯(60.0mg)。
實施例115
在冰冷下，在6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(85.0mg)及3-(6-甲醯基吡啶-2-基)丙炔酸甲酯(84.0mg)之二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入三乙基矽烷(0.27mL)及三氟乙酸(0.08mL)。將該溶液在相同條件下攪拌0.5小時，接著於室溫攪拌3小時。在該溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾除去溶劑，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：己烷-乙酸乙酯)精製，獲得{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-基}丙炔酸甲酯(128mg)。
實施例116
在氬氣大氣下將6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(三氟甲基磺醯氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(60.0mg)、氰化鋅(30.0mg)、 雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(7.5mg)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(11.0mg)之N,N-二甲基甲醯胺-水(99：1v/v，1.3mL)懸濁液於60℃攪拌6小時。將該混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾除去溶劑，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：己烷-乙酸乙酯)精製，獲得6-[6-氰基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(14.0mg)。
實施例117
在氬氣大氣下在6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(三氟甲基磺醯氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(80.0mg)、2-丙烯基硼酸頻那醇酯(43.0mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(12.0mg)之1,2-二甲氧基乙烷(1.7mL)懸濁液中加入2mol/L碳酸氫鈉水溶液(0.6mL)，於60℃攪拌2小時。將該混合物以乙酸乙酯稀釋，依序以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾除去溶劑，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：己烷-乙酸乙酯)精製，獲得6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(1-丙烯-2-基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(42.0mg)。
實施例118
於室溫，在6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(100mg)及6-側硫基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸甲酯(120mg)之甲醇(5mL)溶液中加入過硫酸氫鉀(OXONE)(註冊商標)(210mg)，將該混合物在相同條件下攪拌3小時。在該混合物中加入水，以二氯甲烷萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾除去溶劑，將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：己烷-乙酸乙酯)精製，獲得6-[6-環丙基-2-(1-甲基環 丙基)-1H-吲哚-3-基硫基]吡啶-2-羧酸甲酯(116mg)。
實施例119
在6-[6-(1-甲基環丙基)-3,7-二氫-2H-呋喃并[3,2-f]吲哚-5-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(50.0mg)之四氫呋喃(0.3mL)-甲醇(0.6mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鉀水溶液(0.3mL)，將該混合物於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾除去反應混合物，獲得之殘渣以水稀釋後在冰冷下加入1mol/L鹽酸(0.6mL)。濾取析出物，獲得6-[6-(1-甲基環丙基)-3,7-二氫-2H-呋喃并[3,2-f]吲哚-5-基甲基]吡啶-2-羧酸(30.0mg)。
實施例120
在(E)-3-{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-基}丙烯酸乙酯(27.0mg)之乙醇(0.7mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鉀水溶液(0.2mL)，將該混合物於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾除去該反應混合物，獲得之殘渣以水稀釋後在冰冷下加入1mol/L鹽酸(0.4mL)。濾取析出物，獲得(E)-3-{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-基}丙烯酸(24.0mg)。
實施例121
在3-{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-基}丙酸乙酯(52.0mg)之乙醇(1.0mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鉀水溶液(0.3mL)，將該混合物於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾除去該反應混合物，獲得之殘渣以水稀釋後在在冰冷下加入1mol/L鹽酸(0.6mL)。濾取析出物，獲得3-{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-基}丙酸(47.2mg)。
實施例122
在{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2- 基}丙炔酸甲酯(60.0mg)之甲醇(0.6mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鉀水溶液(0.3mL)，將該混合物於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾除去該反應混合物，獲得之殘渣以水稀釋後在冰冷下加入1mol/L鹽酸(0.6mL)。濾取析出物，獲得{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-基}丙炔酸(52.0mg)。
實施例123
在6-[6-氰基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(11.0mg)之甲醇(0.2mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鉀水溶液(0.1mL)，將該混合物於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾除去該反應混合物，獲得之殘渣以水稀釋後在冰冷下加入1mol/L鹽酸(0.2mL)。濾取析出物，獲得6-[6-氰基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(9.8mg)。
實施例124
在6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(1-丙烯-2-基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸甲酯(37.0mg)之甲醇(0.6mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鉀水溶液(0.3mL)，將該混合物於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾除去該反應混合物，獲得之殘渣以水稀釋後在冰冷下加入1mol/L鹽酸(0.6mL)。濾取析出物，獲得6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(1-丙烯-2-基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸(31.0mg)。
實施例125
在6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基硫基]吡啶-2-羧酸甲酯(97.0mg)之四氫呋喃(1.0mL)-甲醇(1.0mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鉀水溶液(0.5mL)，將該混合物於室溫攪拌2小時。減壓蒸餾除去該反應混合物，獲得之殘渣以水稀釋後在冰冷下加 入1mol/L鹽酸(1.0mL)。濾取析出物，獲得6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基硫基]吡啶-2-羧酸(88.5mg)。
實施例126
在氬氣大氣下將6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚(158mg)、5-甲醯基呋喃-3-羧酸乙酯(126mg)及三乙基矽烷(0.358mL)之二氯甲烷(7.5mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.086mL)，將該混合物在相同條件下攪拌35分鐘，接著於室溫攪拌2.5小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。將殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得5-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]呋喃-3-羧酸乙酯(123mg)。
實施例127
在5-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]呋喃-3-羧酸乙酯(121mg)之四氫呋喃/甲醇(1.98mL/0.849mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.499mL)，將該混合物於60℃攪拌16小時。將反應混合物放冷。在反應混合物中加入1mol/L鹽酸，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：甲醇-乙酸乙酯)精製，獲得5-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]呋喃-3-羧酸(36.3mg)。
實施例128
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例54相同之方法合成6-[5-異丙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡 啶-2-羧酸甲酯。
實施例129
使用對應之起始物質及反應劑，以與實施例59相同之方法合成6-[5-異丙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸。
實施例130
將6-甲氧基-3-[2-(6-甲氧基羰基吡啶-2-基)乙基]-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(54.6mg)之二氯甲烷(0.588mL)溶液在冰水浴中冷卻。於此加入三氟乙酸(0.588mL)，將該混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(溶出溶劑：乙酸乙酯-己烷)精製，獲得6-{2-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}吡啶-2-羧酸甲酯(26.0mg)。
實施例131
在6-{2-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}吡啶-2-羧酸甲酯(26.0mg)之四氫呋喃/甲醇(0.923mL/0.396mL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.107mL)，將該混合物於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入1mol/L鹽酸，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下進行濃縮，獲得6-{2-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}吡啶-2-羧酸(23.8mg)。
又，將實施例1至131之構造式及物性值表示於表18至38。
比較例1
以專利文獻1記載之方法合成6-(2-環丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-羧酸。
比較例2
使用對應之起始物質及反應劑，以與比較例1相同之方法合成6-(2-環丁基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-羧酸。
試驗例1
EP1受體拮抗作用確認試驗
(1)老鼠EP1表現載體之調製
將老鼠腎臟BD Marathon-Ready cDNA(日本貝克通．迪克森(Becton Dickinson)(股)公司製造)作為模板，使用序列編號1中所示之前置引子((forward primer))及序列編號2中所示之反置引子(reverse primer)，使用KOD-Plus-Ver2.0(東洋紡績(股)公司製造)，進行第1次之PCR。另，將該擴增產物作為模板，使用序列編號3中所示之前置引子及序列編號4中所示之反置引子，另相同的進行第2次之PCR。將第2次PCR獲得之擴增產物編入載體(pcDNA3.1 D/V5-His-TOPO(註冊商標)，英傑(Invitrogen)(股)公司製造)中。經由常法，將編入該增幅產物之載體導入大腸菌(one shot top10勝任細胞(competent cells)，英傑(股)公司製造)中，轉形。將該經轉形之大腸菌在LB瓊脂培養基中培養1日。培養後選擇菌落，在含有50μg/mL安比西林之液體培養基中培養。培養後使用質粒小量提取試劑盒(QIAprep Spin Miniprep Kit(Qiagen.(股)公司製造))將載體精製。將該載體插入部位之鹼基序列(序列編號5)與公知之數據庫(NCBI)以登錄編號NM_013100登錄之老鼠EP1之鹼基序列(Ptger1)進行比較時，除了1鹼基以外全都一致。又，根據該鹼基序列轉譯之胺基酸序列與NCB1以登錄編號NP_037232登錄之老鼠EP1受體之胺基酸序列完全一致。因此，確認經選殖之基因序列為老鼠EP1受體之鹼基序列，獲得之胺基酸序列為老鼠EP1受體。將挿入序列編號5中所示之核酸之pcDNA3.1 D/V5-His-TOPO(註冊商標)作為老鼠EP1表現載體。
(2)老鼠EP1受體表現細胞之調製
(2-1)COS-1細胞培養
COS-1細胞(大日本住友製藥公司製造)由使用添加作為抗生 物質之盤尼西林(penicillin)-鏈黴素(streptomycin)溶液(英傑(股)公司製造，最終濃度：盤尼西林為100U/mL；鏈黴素為100μg/mL)、MEM非必須胺基酸(英傑(股)公司製造，最終濃度：0.1mM)及胎牛血清(三光純藥(股)公司製造，最終濃度：10%)之D-MEM液體培養基(含有高葡萄糖及L-谷胺醯胺，英傑(股)公司製造)，在5% CO2氣體條件之恆溫箱內，於37℃培養至達到滙合。
(2-2)COS-1細胞之傳代
將達到滙合之細胞在0.05%胰蛋白酶(trypsin)/0.53mM乙撐二胺四乙酸．4鈉(EDTA．4Na)(英傑(股)公司製造)中剝離，再懸濁於上述液體培養基中。將再懸濁之細胞在上述液體培養基中稀釋，使擴展比從1：4變成1：8，進行培養。
(2-3)老鼠EP1表現載體導入用細胞之準備
將達到滙合之細胞在0.05%胰蛋白酶/0.53mM乙撐二胺四乙酸．4鈉中剝離，再懸濁於添加MEM非必須胺基酸(最終濃度：0.1mM)及胎牛血清(最終濃度：10%)之D-MEM液體培養基(含有高葡萄糖及L-谷胺醯胺，英傑(股)公司製造)。將該經再懸濁之細胞懸濁液在聚D-賴胺酸包覆之96孔微盤(BD BioCoat(註冊商標)，日本貝克通．迪克森(股)公司製造)之各孔中，在液體培養基調製，使細胞數成為5×104個/液體培養基100μL/孔，將該細胞調製液以各100μL分注、播種於各孔中。播種後將該細胞在5% CO2氣體條件之恆溫箱內，於37℃培養。該老鼠EP1表現載體之導入用細胞在粘著時點(約播種2小時後)以下述所示之步驟進行老鼠EP1表現載體之導入。
(2-4)老鼠EP1表現載體導入
為了導入老鼠EP1表現載體，使用脂質體2000(Lipofectamine2000)(英傑(股)公司製造)。將老鼠EP1表現載體在OPTI-MEM(註冊商標)I減血清培養基(Reduced Serum Medium)(英傑(股)公司製造)中稀釋，使成為200ng/25μL/洞。同時，將脂質體2000(英傑(股)公司製造)在OPTI-MEM(註冊商標)I減血清培養基(英傑(股)公司製造)中稀釋，使成為0.5μL/25μL/洞，於室溫保溫5分鐘。保溫5分鐘後為了形成老鼠EP1表現載體/脂質體2000之複合體，將經稀釋之老鼠EP1表現載體與經稀釋之脂質體2000混合，於室溫保溫30分鐘。保溫30分鐘後將老鼠EP1表現載體/脂質體2000之複合體以50μL/孔分注於上述老鼠EP1表現載體導入用細胞中。將分注該老鼠EP1表現載體/脂質體2000之複合體之細胞在5% CO2氣體條件之恆溫箱內，於37℃培養20小時。培養20小時後將該細胞作為老鼠EP1受體表現細胞，於測定細胞內鈣濃度中使用。
(3)抑制細胞內鈣濃度上昇作用之檢討
使用老鼠EP1受體表現細胞，以下述之方法檢討各試驗化合物對於前列腺素E2誘發細胞內鈣濃度上昇之抑制效果。
將各試驗化合物之10mM二甲亞碸溶液以分析緩衝液(20mM HEPES/Hank’s平衡鹽溶液(Balanced Salt Solution)(HBSS)、pH7.2)稀釋。將老鼠EP1受體表現細胞以分析緩衝液洗淨。於各孔中添加螢光鈣指示藥(Calcium Kit Ⅱ，Fluo4(同仁化學研究所(股)公司製造)：以同製品草案調製，英傑(股)公司製造，含有2.5mM羧苯磺丙胺(Probenecid))，於37℃，在恆溫箱內保溫60分鐘。之後迅速測定細胞內鈣濃度。細胞內鈣濃度使用FDSS(註 冊商標)7000(浜松光電(Hamamatsu Photonics)公司製造)作為螢光信號進行測定。螢光信號輸入開始20秒後於各孔添加各試驗化合物50μL(最終濃度：1nM至10μM)，測定螢光信號60秒鐘後於各孔添加50μL前列腺素E2緩衝溶液(最終濃度10nM)，測定螢光信號60秒鐘。
於上述方法中，將以分析緩衝液取代試驗化合物添加時之添加前列腺素E2時獲得之螢光信號作為100%，試驗化合物及前列腺素E2都未添加時獲得之信號作為0%，從試驗化合物之濃度-反應曲線顯示之抑制50%之濃度作為IC50值。作為EP1受體拮抗作用之值，將獲得之各試驗化合物之IC50值表示於以下之表39。
如表39所示，本發明之化合物顯示強力之EP1受體拮抗作用。
又，實施例57及107與比較例1及2之IC50值之比較表示於以下之表40。
如表40所示，在比較例1及比較例2之C3-6環烷基另以C1-6烷基取代之本專利申請之化合物對於比較例1及比較例2之化合物，顯示優越之EP1受體拮抗作用。
試驗例2
化合物對於前列磺酮(Sulprostone)誘發膀胱收縮之抑制效果
使用雌性SD老鼠。在尿烷麻醉下(1.25g/kg，皮下投予)插入氣管導管(Size8，HIBIKI公司製造)、投藥用大腿靜脈導管(附23G針頭PE50)。從膀胱頂部插入膀胱導管(PE50)。將膀胱導管連接於三方活栓，一方連接於壓力轉換器，另一方連接於充滿生理食鹽水之注射器。將生理食鹽水以3.6mL/小時之速度注入膀胱中，以記錄器(RECTI-HORITZ-8K，日本電氣(股)公司製造)記錄注入時膀胱之收縮壓。從排尿時膀胱收縮壓安定起10分後皮下投予前列磺酮(0.3mg/kg)後在膀胱收縮壓成為一定之時點，靜脈內投予被驗藥(1.0mg/kg)。前將列磺酮投予前10分鐘之平均膀胱收縮壓作為基準值(0%)。又，將被驗藥剛要投予前10分鐘之平均膀胱收縮壓作為最高膀胱收縮壓(100%)。測定在被驗藥投予後15分鐘及60分鐘之前後5分鐘之平均膀胱收縮壓。經由以下之公式算出對於最高膀胱收縮壓之該測定值之比，作為被驗藥投予後之平均膀胱收縮率。
(被驗藥投予後之平均膀胱收縮率(%))=[(被驗藥投予後之平均膀胱收縮壓)/(最高膀胱收縮壓)]×100
另，經由以下之公式算出最高膀胱收縮率(100%)與被驗藥投予後平均膀胱收縮率(%)之差，作為被驗藥之膀胱收縮 抑制率。
(膀胱收縮抑制率)=100%-(被驗藥投予後之平均膀胱收縮率(%))
該結果表示於表41。
從以上之結果判明本專利申請之化合物在生體內投予時與比較例1比較，其膀胱收縮抑制強且為持續性。
[產業上之利用可能性]
本發明之化合物由於具有強力且持續性之EP1受體拮抗作用，可作為因PGE2之刺激作用導至EP1受體活化為起因之疾患或症狀之治療藥或預防藥使用。其中，可作為下泌尿道症狀(LUTS)，尤其是過動膀胱症候群(OABs)之治療藥或預防藥使用。 [序列表之非關鍵詞文字(sequence listing free text)]
<序列表1>
序列編號1為用於將序列編號5之DNA擴增之前置引子(5’引子)之序列。
<序列表2>
序列編號2為用於將序列編號5之DNA擴增之反置引子(3’引子)之序列。
<序列表3>
序列編號3為用於將序列編號5之DNA擴增之前置引子(5’引子)之序列。
<序列編號4>
序列編號4為用於將序列編號5之DNA擴增之反置引子(3’引子)之序列。
<序列編號5>
序列編號5為使用序列編號1、序列編號2、序列編號3及序列編號4之引子增幅之為了表現老鼠EP1受體之DNA序列。
<110> 橘生藥品工業股份有限公司(Kissei Pharmaceutical Co.,Ltd) 杏林製藥股份有限公司(KYORIN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.)
<120> 吲哚衍生物及該吲哚衍生物在藥理學上可容許之鹽 INDOLE DERIVATIVES, OR THE PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS
<130> KISP1303-TW
<150> JP2012-164224
<151> 2012/07/24
<160> 5
<170> PatentIn version 3.1
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<212> DNA
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<211> 2414
<212> DNA
<213> 褐家鼠
<400> 5

Claims (15)

  1. 一種通式(I)表示之化合物或其藥理學上可容許之鹽 [式中，A為選自由以下a)至h)所成群組之基； W1及W2一方為氮原子，另一方為=CH-或氮原子；W3為氧原子或硫原子；W4為=CH-或氮原子；Z為氫原子或鹵素原子；Y1為C1-6伸烷基或硫原子；Y2為單鍵、C1-6伸烷基、C2-4伸烯基或C2-4伸炔基；R1為氫原子或C1-6烷基；R2為C1-6烷基；R3為氫原子、C1-6烷基或C7-10芳烷基；R4為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R5為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基、R6為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基C1-6烷 基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C3-6環烷基、氰基或C2-6烯基或R5與R6互相結合，形成選自由-(CH2)3-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-O-CH2-O-、-(CH2)4-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-O-(CH2)2-O-、-CH2-O-(CH2)2-及-(CH2)2-O-CH2-所成群組之基；R7為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；X為亞甲基；Q為亞甲基或單鍵，(惟，附有(＊)之鍵表示與Y1結合，附有(＊＊)之鍵表示與Y2結合)]。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，A為選自以下a)、b)、d)及h)所成群組之基： R1為氫原子；R4為氫原子；R7為氫原子(惟，附有(＊)之鍵表示與Y1結合，附有(＊＊)之鍵表示與Y2結合)]。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，Y2為單鍵、C2-4伸烯基或C2-4伸炔基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，R3為氫原子。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，A為選自以下b)及h)所成群組之基：
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，Q為單鍵。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，R5為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R6為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C3-6環烷基、氰基或C2-6烯基或R5與R6互相結合，形成選自由-(CH2)3-、-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-(CH2)4-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)2-、及-(CH2)2-O-CH2-所成群組之基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，R5為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R6為鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C3-6環烷基或C2-6烯基或R5與R6互相結合，形成-(CH2)3-或-(CH2)4-。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽，其中，該化合物為選自下述之群組：6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-氯-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、 6-[6-乙氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-氯-5-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-乙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[5-氯-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-異丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-甲氧基-5-甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[5-氟-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、3-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2-氟苯甲酸、2-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]噻唑-4-羧酸、6-[2-(1-乙基環丙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、3-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]苯甲酸、2-氟-3-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]苯甲酸、6-[5,6-二甲基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-二氟甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[2-(1-甲基環丙基)-1,5,6,7-四氫環戊[f]吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[5-乙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、 6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(甲基硫基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡嗪-2-羧酸、6-[5-環丙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-5-丙基-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-甲氧基-2-(1-甲基環丁基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[5-丁基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丁基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[5-氯-6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-環丙基-5-氟-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、(E)-3-{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-基}丙烯酸、{6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-基}丙炔酸、6-[2-(1-甲基環丙基)-6-(1-丙烯-2-基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡啶-2-羧酸、6-[6-環丙基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基硫基]吡啶-2-羧酸及6-[5-異丙基-6-甲氧基-2-(1-甲基環丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]吡 啶-2-羧酸。
  10. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1項至第9項中任何一項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物，其中，該組成物含有至少一種選自以下所成群組：抗膽鹼藥、α1拮抗劑、β激動劑、5 α-還原酶抑制藥、PDE抑制藥、乙醯膽鹼酯酶抑制藥、抗男性荷爾蒙、黃體酮系荷爾蒙、LH-RH類似物、神經激肽抑制藥、抗利尿藥、鈣通道阻斷藥、平滑肌直接作用藥、三環系抗憂鬱藥、鉀通道調節藥、鈉通道阻斷藥、H1阻斷藥、血清素再吸收抑制藥、降腎上腺素再吸收抑制藥、多巴胺再吸收抑制藥、GABA激動劑、TRPV1調節藥、內皮素拮抗藥、5-HT1A拮抗劑、α1激動劑、類鴉片激動劑、P2X拮抗劑、COX抑制藥、α激動劑、毒蕈鹼激動劑之藥劑者。
  12. 一種EP1受體拮抗劑，其含有申請專利範圍第1項至第9項中任何一項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽。
  13. 一種下泌尿道症狀之預防或治療劑，其含有申請專利範圍第1項至第9項中任何一項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽。
  14. 一種下泌尿道症狀之預防或治療方法，係投予有效量之申請專利範圍第1項至第9項中任何一項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽。
  15. 一種申請專利範圍第1項至第9項中任何一項所述之化合物或其藥理學上可容許之鹽之用途，其係用於製造下泌尿道症狀之預防或治療用醫藥組成物。
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