JPWO2012102255A1 - インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＥＰ１受容体拮抗作用を有する、本発明の一般式（Ｉ）【化】〔式中、Ａはベンゼン環、ピリジン環等であり、Ｙ１はＣ１−６アルキレン基等であり、Ｙ２は単結合等であり、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、酸性５員ヘテロ環基等であり、Ｒ１は水素原子等であり、Ｒ２はフェニル基、５員環芳香族複素環基等であり、Ｒ３はハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基等であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子等であり、Ｒ５は水素原子等であり、Ｒ６はＣ１−６アルキル基等を表す〕で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を提供するものである。さらに、本発明の化合物（Ｉ）は、ＬＵＴＳ、特にＯＡＢｓの諸症状の治療薬または予防薬として利用できる。

Description

本発明は、医薬品として有用なＥＰ１受容体拮抗作用を有するインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関する。
高齢化社会・ストレス社会の進展に伴い、下部尿路機能障害（ＬＵＴＤ）の患者数が増加している。ＬＵＴＤとは蓄尿障害と排尿障害の総称であり、ＬＵＴＤから発症する症状が下部尿路症状（ＬＵＴＳ）である。ＬＵＴＳの１つとして、過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）がある。ＯＡＢｓは一般に過活動膀胱（ＯＡＢ）と呼ばれることもある。いずれにせよ、「尿意切迫感を必須とした症状症候群であり、通常は頻尿と夜間頻尿を伴うものである。切迫性尿失禁は必須ではない。」と定義されている疾患である。ＯＡＢｓに伴うこれらの症状は、仕事、日常生活、精神活動等の生活全般に支障をきたし、生活の質（ＱＯＬ）を低下させる。現在、ＯＡＢｓの治療薬としては、抗コリン薬が第一選択薬である。しかし、抗コリン薬は口渇や残尿のような抗ムスカリン様作用にも十分に配慮して使用する必要がある上、必ずしも全ての患者に対して有効とは限らない（例えば、非特許文献１参照）。このような状況下、抗コリン薬とは異なるメカニズムの治療薬の開発が望まれている（例えば、非特許文献１参照）。
近年、ＬＵＴＳ、特にＯＡＢｓにおいて、尿路上皮の役割が注目されている。ＬＵＴＳにおいて尿路上皮細胞では、種々の化学伝達物質が放出され、膀胱知覚神経終末の受容体を介して、排尿反射を引き起こす事が明らかになってきた。中でも、化学伝達物質の１つであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は尿路上皮における求心性神経（特にＣ線維）のプロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ１受容体）に結合することにより排尿反射を亢進させる。また、ＰＧＥ２は膀胱平滑筋に存在するＥＰ１受容体に結合することにより膀胱を収縮させる。実際に、ＥＰ１受容体拮抗薬が、ＰＧＥ２による排尿反射の亢進および求心性神経活動の亢進の何れをも抑制することが報告されている（例えば、非特許文献２および非特許文献３参照）。これらから、ＰＧＥ２がＥＰ１受容体を介して膀胱平滑筋の収縮および膀胱知覚神経の亢進に関与していると示唆される。さらに、ＥＰ１受容体拮抗薬は残尿量を増加させること無く、膀胱容量を増加させることも報告されている（例えば、非特許文献４参照）。
ＰＧＥ２の受容体としては、ＥＰ１のほか、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４の４つのサブタイプが存在する。ＥＰ１受容体は、膀胱および尿路上皮のほか、肺、骨格筋および腎集合管等に存在する（例えば、非特許文献２参照）。然るに、ＰＧＥ２受容体サブタイプの選択性、薬物の標的臓器や標的組織を変えることにより、所望の疾患に対する治療薬を開発することができると期待される。
さて、スルホニルカルバモイル基を有する置換基をインドールの３位に有する化合物としては、一般式（Ａ）で示される化合物がロイコトリエン拮抗剤として開示されている（例えば、特許文献１参照）。
Figure 2012102255
〔式（Ａ）中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、ＭおよびＱは、特許文献１と同義である。〕
しかし、該化合物は、本発明の化合物と化学構造が異なる上、ＥＰ１受容体拮抗作用に関する記載は一切ない。
ＥＰ１受容体拮抗作用を有するインドール誘導体としては、一般式（Ｂ）で表される化合物が開示されている（例えば、特許文献２参照）。
Figure 2012102255
〔式（Ｂ）中、Ｔは、酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、特許文献２と同義である。〕
しかし、該化合物は、本発明の化合物と化学構造が異なっている。さらに、ＬＵＴＳ、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）の治療薬または予防薬としての有用性に関する記載も一切ない。
特許２７４０２５０号 国際公開第２００８／０６７９４号パンフレット
関成人, 「日本薬理学雑誌」, 2007年, 129巻, p. 368-373 Xiaojun Wang, et al., 「Biomedical Research」, 2008年, 29巻, p. 105-111 Masahito Kawatani, 「PAIN RESEARCH」, 2004年, 19巻, p. 185-190 前川正信, 「日本排尿機能学会誌」, 2008年, 19巻, p. 169
本発明は、ＥＰ１受容体拮抗作用を有する化合物、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途を提供することを課題とする。
本発明者らは、ＥＰ１受容体拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討した。その結果、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩に強力なＥＰ１受容体拮抗作用があることを見出し、本発明をなすに至った。
即ち、前記課題を解決する為の手段は下記の通りである。
〔１〕一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
Figure 2012102255
〔式中、
Ａは、以下のａ）〜ｈ）：
Figure 2012102255
からなる群から選択される基であり；
Ｗ１およびＷ２は、一方が窒素原子であり、他方が＝ＣＨ−または窒素原子であり；
Ｗ３は、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｗ４は、＝ＣＨ−または窒素原子であり；
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｙ１は、Ｃ１−６アルキレン基またはハロＣ１−６アルキレン基であり；
Ｙ２は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ１−６オキシアルキレン基またはＣ２−４アルケニレン基であり；
Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のｉ）〜ｍ）：
ｉ）分枝鎖のＣ３−６アルキル基、
ｊ）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
ｋ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基、
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜４個の基で環が置換される６員環芳香族複素環基，および
ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換される５員環芳香族複素環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シアノ基、アミノ基またはニトロ基であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｚは、以下のｎ）〜ｓ）：
ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、
ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨ、
ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＮ、
ｑ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、
ｒ）酸性５員ヘテロ環基、および
ｓ）フェノール性水酸基で置換された６員環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、以下のｔ）〜ｗ）：
ｔ）Ｃ１−６アルキル基、
ｕ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｖ）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
ｗ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基
からなる群から選択される基
を表す（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＹ２と結合することを表す。）。〕。
〔２〕Ａが、以下のａ）、ｂ）、ｄ）及びｈ）：
Figure 2012102255
からなる群から選択される基であり；
Ｙ１が、Ｃ１−６アルキレン基であり；
Ｙ２が、単結合であり；
Ｒ５が、水素原子である、〔１〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＹ２と結合することを表す。）。
〔３〕Ｒ２が、以下のｊ）、ｘ）、ｙ）及びｚ）：
ｊ）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
ｘ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換されるフェニル基、
ｙ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換される６員環芳香族複素環基，および
ｚ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換される５員環芳香族複素環基
からなる群から選択される基である、〔２〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔４〕Ｒ２が、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換されるフェニル基である、〔３〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔５〕Ｒ２が、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換される５員環芳香族複素環基である、〔３〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔６〕Ｒ２が、分枝鎖のＣ３−６アルキル基である、〔２〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔７〕Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６または酸性５員ヘテロ環基であり；
Ｒ６が、以下のｔ）〜ｗ）：
ｔ）Ｃ１−６アルキル基、
ｕ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｖ）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
ｗ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェニル基
からなる群から選択される基である、〔２〕〜〔６〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔８〕Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６である、〔７〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔９〕Ｒ２が、１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基である、〔３〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔１０〕Ｚが、酸性５員ヘテロ環基である、〔９〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔１１〕酸性５員ヘテロ環基が、
Figure 2012102255
 からなる群Ｄから選択される基である（ただし、（＊＊）を付された結合は、一般式（Ｉ）で表される化合物のＹ２と結合することを表す）、〔１０〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔１２〕下記の群から選択される〔１〕記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩：
Ｎ−メタンスルホニル−６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メタンスルホニルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−メタンスルホニル−６−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メタンスルホニルピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−エタンスルホニル−６−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−２−フェニル−３−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール、
６−メトキシ−２−フェニル−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−メチル−２−フェニル−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
２−フラン−３−イル−６−メトキシ−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
３−［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−メトキシ−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−メチル−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−シクロプロピル−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−５−メトキシ−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
６−エチル−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
５−クロロ−６−メトキシ−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、および
６−メトキシ−５−メチル−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール。
〔１３〕〔１〕〜〔１２〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
〔１４〕以下からなる群：抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、Ｈ１ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、α１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニスト及びムスカリンアゴニストから選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる、〔１３〕記載の医薬組成物。
〔１５〕〔１〕〜〔１２〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、ＥＰ１受容体拮抗剤。
〔１６〕〔１〕〜〔１２〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、下部尿路症状の予防または治療剤。
〔１７〕〔１〕〜〔１２〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、下部尿路症状の予防または治療方法。
〔１８〕下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、〔１〕〜〔１２〕の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、ＥＰ１受容体拮抗作用確認試験において、強力なＥＰ１受容体拮抗作用を示した。よって、本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ１受容体拮抗作用に基づき、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）等の治療薬または予防薬として有用である。
本明細書における用語について説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子または塩素原子である。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の分枝していても良いアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。Ｒ３においては、メチル基、エチル基またはイソプロピル基が好ましく、メチル基またはエチル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。Ｒ１においては、メチル基が好ましい。
「分枝鎖のＣ３−６アルキル基」とは、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基を意味する。例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、イソヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基または１−エチルプロピル基である。より好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である。さらに好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の分枝していても良いアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。Ｒ３においては、メトキシ基またはエトキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
「ハロＣ１−６アルキル基」とは、１〜５個の同種または異種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味する。例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、３−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、１−フルオロプロピル基、３，３−ジフルオロプロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、１，１−ジフルオロプロピル基、１−フルオロブチル基、１−フルオロペンチル基または１−フルオロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である。より好ましくは、モノフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である。さらに好ましくは、モノフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。
「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、水酸基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルファニル基」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ−で表される基を意味する。例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−で表される基を意味する。例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、（Ｃ１−６アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味する。例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６個の単環性飽和脂環式炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル基またはシクロペンチル基である。Ｒ３において、より好ましくは、シクロプロピル基である。
「１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基」とは、上記Ｃ１−６アルキル基で環が置換された上記Ｃ３−６シクロアルキル基をいう。例えば、1-メチルシクロプロピル基、１-エチルシクロプロピル基、1-メチルシクロブチル基、２-メチルシクロブチル基、1-メチルシクロペンチル基、２-メチルシクロペンチル基、1-メチルシクロヘキシル基、２-メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、1-メチルシクロプロピル基、1-エチルシクロプロピル基であり、より好ましくは、1-メチルシクロプロピル基である。
「ハロＣ１−６アルコキシ基」とは、１〜５個の同種または異種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−フルオロプロポキシ基、１−フルオロプロポキシ基、３，３−ジフルオロプロポキシ基、２，２−ジフルオロプロポキシ基、１，１−ジフルオロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、５−フルオロペンチルオキシ基、６−フルオロヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基である。より好ましくは、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基である。さらに好ましくは、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基である。
「Ｃ７−１０アラルキル基」とは、フェニル基、ナフチル基等のアリール基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基等が挙げられる。
「５員環芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含む５員環の芳香族基を意味する。例えば、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基等が挙げられる。好ましくは、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基または３−チエニル基である。より好ましくは、３−フリル基または３−チエニル基である。
「６員環芳香族複素環基」とは、１〜４個の窒素原子を環内に含む６員環の芳香族基を意味する。例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。好ましくは、ピリジル基であり、より好ましくは、３−ピリジル基である。
「酸性５員ヘテロ環基」とは、酸性プロトンと結合している窒素原子を環内に含む５員環、またはフェノール性水酸基を有する５員環の含窒素ヘテロ環を意味する。例えば、式：
Figure 2012102255
からなる群Ａの基を挙げられる。好ましくは、式：
Figure 2012102255
からなる群Ｂから選択される基である。より好ましくは、式：
Figure 2012102255
からなる群Ｃから選択される基である。さらに好ましくは、式：
Figure 2012102255
からなる群Ｄから選択される基である。最も好ましくは、式：
Figure 2012102255
 の基である。
ただし、（＊＊）を付された結合は、一般式（Ｉ）で表される化合物のＹ２と結合することを表す。
「フェノール性水酸基で置換された６員環基」とは、フェノール性水酸基を有する６員環のヘテロ環基または芳香環基を意味する。例えば、式：
Figure 2012102255
等で表される基である。
ただし、（＊＊）を付された結合は、一般式（Ｉ）で表される化合物のＹ２と結合することを表す。
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）６−、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）３−等が挙げられる。
なお、本明細書中、−ＣＨ２−をメチレン基と称する場合がある。
「Ｃ１−５アルキレン基」とは、炭素数１〜５の２価の直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−等が挙げられる。
「ハロＣ１−６アルキレン基」とは、上記Ｃ１−６アルキレン基の水素原子が１〜４個の上記ハロゲン原子で置換された基を意味する。水素原子を置換するためのハロゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。このようなハロＣ１−６アルキレン基としては、例えば、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＣｌ２−、−ＣＣｌ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＣｌ２−、−ＣＣｌ２ＣＣｌ２−等が挙げられる。
「Ｃ１−６オキシアルキレン基」としては、例えば、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−Ｏ−（ＣＨ２）５−または−Ｏ−（ＣＨ２）６−等が挙げられる。好ましくは、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−である。より好ましくは、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
「Ｃ２−４アルケニレン基」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＣＨ３＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＣＨ３−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−等を挙げられる。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明の化合物（Ｉ）には、光学異性体、幾何異性体等のような立体異性体も含まれる。
本発明の化合物（Ｉ）が１つ以上の不斉炭素原子を有する光学異性体である場合、本発明の化合物（Ｉ）の光学異性体は、各不斉炭素原子における立体配置がＲ配置またはＳ配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物（Ｉ）がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物（Ｉ）において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
また、本発明の化合物（Ｉ）において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。
本発明の化合物（Ｉ）は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、酸付加塩または塩基との塩を挙げることができる。
酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
さらに本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩には、水和物、エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明でいう「ＥＰ１受容体拮抗作用」とは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）のプロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ１受容体）への結合を阻害する作用を意味する。
ＥＰ１受容体拮抗作用は、細胞内へのカルシウムの流入量を減少または抑制させ、細胞内カルシウム濃度を低下させる。この結果、ＥＰ１受容体拮抗作用は平滑筋弛緩および知覚神経刺激抑制等の作用を示す。特に、ＥＰ１受容体拮抗薬は、膀胱、尿路上皮等において作用することにより、ＬＵＴＳ、中でもＯＡＢｓ等の症状の治療薬または予防薬として有用である。
また、ＥＰ１受容体拮抗作用は、ＰＧＥ２による細胞内へのカルシウム流入量を阻害する効力によって評価できる。この効力は、特開２００８−２１４２２４号記載の「薬理試験例」に準ずるｉｎ ｖｉｔｒｏ試験またはｉｎ ｖｉｖｏ試験によって、評価することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩において、好ましい置換基は次の通りである。
（Ｉ−１）Ａは、好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環、フラン環またはチアゾール環であり、より好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環であり、さらに好ましくはピリジン環である。
（Ｉ−２）Ｙ１は、好ましくはＣ１−６アルキレン基であり、より好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、さらに好ましくは−ＣＨ２−基である。
（Ｉ−３）Ｙ２は、好ましくは、単結合またはＣ１−６アルキレン基であり、より好ましくは、単結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、さらに好ましくは、単結合または−ＣＨ２−であり、さらにより好ましくは、単結合である。
（Ｉ−４）Ｒ１は、好ましくは、水素原子またはメチル基であり、より好ましくは、水素原子である。
（Ｉ−５）Ｒ２は、好ましくは以下のｉ１）〜ｍ１）：
ｉ１）ｔｅｒｔ−ブチル基、
ｊ１）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環の１位が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
ｋ１）非置換もしくは１つのフッ素原子で置換されたフェニル基、
ｌ１）３−ピリジル基、および
ｍ１）非置換もしくは１つのメチル基で５位が置換された５員環芳香族複素環基
からなる群から選択される基である。より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−ピリジル基、３−フリル基、３−チエニル基、５−メチル−フラン−３−イル基、５−メチル−チオフェン−３−イル基または１−メチルシクロプロピル基である。より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−ピリジル基、３−フリル基、３−チエニル基、５−メチル−チオフェン−３−イル基または１−メチルシクロプロピル基である。
（Ｉ−６）Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、さらに好ましくは、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基またはシクロプロピル基であり、さらにより好ましくは、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基またはシクロプロピル基であり、最も好ましくはメトキシ基である。
（Ｉ−７）Ｒ４は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基またはメトキシ基である。
（Ｉ−８）Ｒ５は、好ましくは、水素原子である。
（Ｉ−９）Ｚは、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＮまたは酸性５員ヘテロ環基であり、より好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２−フェニル、群Ｃから選択される基であり、さらに好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、群Ｄから選択される基である。
（Ｉ−１０）Ｒ６は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、または非置換もしくは１個のメチル基で環が置換されるフェニル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である。
本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩の好ましい実施態様としては、（Ｉ−１）〜（Ｉ−１０）に記載の好ましい置換基の組み合わせからなる化合物である。
実施態様１
本発明の好ましい実施態様としては、
Ａが、ベンゼン環、ピリジン環、フラン環またはチアゾール環であり；
Ｙ１が、Ｃ１−６アルキレン基であり；
Ｙ２が、単結合またはＣ１−６アルキレン基であり；
Ｒ１が、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ２が、以下のｉ１）〜ｍ１）：
ｉ１）ｔｅｒｔ−ブチル基、
ｊ１）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環の１位が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
ｋ１）非置換もしくは１つのフッ素原子で置換されたフェニル基、
ｌ１）３−ピリジル基、および
ｍ１）非置換もしくは１つのメチル基で５位が置換された５員環芳香族複素環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＮまたは酸性５員ヘテロ環基であり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、または非置換もしくは１個のメチル基で環が置換されるフェニル基である。
実施態様２
実施態様１のより好ましい実施態様としては、
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＮまたは群Ｃから選択される基である。
実施態様３
実施態様２のより好ましい実施態様としては、
Ｙ１が、メチレン基であり；
Ｙ２が、単結合であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはフェニル基である。
実施態様４
実施態様３のより好ましい実施態様としては、
Ａが、ベンゼン環またはピリジン環である。
実施態様５
実施態様４のより好ましい実施態様としては、
Ｒ１が、水素原子である。
実施態様６
実施態様４のより好ましい実施態様としては、
Ｒ２が、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−ピリジル基、３−フリル基、３−チエニル基、５−メチルフラン−３−イル基または５−メチルチオフェン−３−イル基である。
実施態様７
実施態様６のより好ましい実施態様は、
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、または群Ｃから選択される基であり；
Ｒ６が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基またはフェニル基である。
実施態様８
実施態様７のより好ましい実施態様は、
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６または群Ｄから選択される基である。
本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。Ｎ−メタンスルホニル−６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例２−１）、６−（６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メタンスルホニルピリジン−２−カルボキサミド（実施例２−２）、Ｎ−メタンスルホニル−６−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３−１）、６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メタンスルホニルピリジン−２−カルボキサミド（実施例３−９）、Ｎ−エタンスルホニル−６−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例３−３５）、６−シクロプロピル−２−フェニル−３−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール（実施例５−１）、６−メトキシ−２−フェニル−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−２）、６−メチル−２−フェニル−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−３）、２−フラン−３−イル−６−メトキシ−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−１１）、３−［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（実施例７−１）。
実施態様９
実施態様３の好ましい実施態様としては、Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
実施態様１０
実施態様９のより好ましい実施態様としては、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ４が、ハロゲン原子であり；
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、；
Ｒ６が、メチル基またはエチル基である。
実施態様１１
実施態様９のより好ましい実施態様としては、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ６が、Ｃ３−６シクロアルキル基またはフェニル基である。
実施態様１２
実施態様９のより好ましい実施態様としては、
Ｚが、群Ｄから選択される基である。
本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例５−７）。
実施態様１３
実施態様３のより好ましい実施態様としては、
Ｒ１が、メチル基である。
実施態様１４
実施態様１３のより好ましい実施態様としては、
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６である。
実施態様１５
実施態様２のより好ましい実施態様としては、
Ｙ１が、メチレン基であり；
Ｙ２が、単結合であり；
Ｒ２が、１つのＣ１−６アルキル基で環の１位が置換されるＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基である。
実施態様１６
実施態様１５のより好ましい実施態様としては、
Ａが、ベンゼン環またはピリジン環である。
実施態様１７
実施態様１６のより好ましい実施態様としては、
Ｒ１が、水素原子である。
実施態様１８
実施態様１６のより好ましい実施態様としては、
Ｒ２が、１−メチルシクロプロピル基であり；
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、またはフェニル基である。
実施態様１９
実施態様１８のより好ましい実施態様は、
Ｚが、群Ｃから選択される基である。
実施態様２０
実施態様１９のより好ましい実施態様は、
Ｚが、群Ｄから選択される基である。
実施態様２１
実施態様２０のより好ましい実施態様は、
Ｚが、式
Figure 2012102255
 の基である。
本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
６−メトキシ−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例１７−１１）、６−メチル−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例１７−１２）、６−シクロプロピル−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例１７−１３）、６−クロロ−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例１７−１４）、６−クロロ−５−メトキシ−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例２０−１）、６−エチル−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例２０−２）、５−クロロ−６−メトキシ−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例２０−３）、６−メトキシ−５−メチル−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール（実施例２０−４）。
本発明の化合物（Ｉ）の製造方法
本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）を鍵中間体として用いることにより製造することができる。化合物（ＩＩ）は、例えば、スキーム１またはスキーム２に示す方法で製造することができる。
Figure 2012102255
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１およびＹ２は、前記と同義である。Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１０アラルキル基を表し、Ｌ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。）
工程１−１
化合物（２）は、溶媒中、塩基で処理した化合物（１）を化合物（４）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられ、ｓｅｃ−ブチルリチウムが好ましい。反応温度は、通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。なお、本工程で用いられる化合物（１）および（４）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程１−２
化合物（３）は、溶媒中、塩基で処理した化合物（２）を化合物（５）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。反応温度は、通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。なお、本工程で用いられる化合物（５）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程１−３
化合物（ＩＩ）は、溶媒中、化合物（３）を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、濃塩酸、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
Figure 2012102255
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｙ１およびＹ２は、前記と同義であり、Ｙ３は、単結合またはＣ１−５アルキレン基を表す。）
工程２−１
化合物（ＩＩ）は、溶媒中、酸および還元剤の存在下、化合物（６）を化合物（８）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。用いられる還元剤としては、例えば、トリエチルシランが挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜室温であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。なお、本工程で用いられる化合物（８）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程２−２
化合物（７）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（６）を化合物（８）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。反応温度は、通常−２０℃〜５０℃であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
工程２−３
化合物（ＩＩ）は、化合物（７）を還元反応に付すことにより製造することができる。具体的な方法としては、例えば、下記の方法（ａ）〜（ｃ）が例示できる。
（ａ）化合物（７）を溶媒中、ヨウ化ナトリウムおよびクロロトリメチルシランより調製した試薬と反応させる方法
該反応は、アセトニトリル等の溶媒中で実施される。その反応温度は、通常−３０℃〜室温であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間から２４時間である。
（ｂ）酸の存在下、化合物（７）を還元剤と反応させる方法
該反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等の溶媒中で実施される。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。用いられる還元剤としては、例えば、トリエチルシランが挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜室温であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
（ｃ）化合物（７）を接触水素化条件下に処理する方法
該接触水素化は、当業者に周知の方法を用いることができる。例えば、水素雰囲気下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、それらの混合溶媒等の溶媒中、パラジウム−炭素や酸化白金等の還元触媒を用いて実施される。反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間から３日間である。
なお、スキーム２の出発物質として用いられる化合物（６）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法で市販の試薬から製造することもできる。具体的な製造法の例をスキーム３に示す。
Figure 2012102255
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同義である。Ｘは、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を表す。）
工程３−１
化合物（６）は、溶媒中、化合物（２）を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、濃塩酸、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
工程３−２
化合物（６）は、溶媒中、塩基、パラジウム触媒および銅触媒の存在下、化合物（９）を化合物（１０）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。用いられる銅触媒として、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。反応温度は、通常室温〜１５０℃であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。なお、本工程はパラジウム触媒の非存在下で実施することもでき、その場合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンやＬ−プロリン等のアミノ酸誘導体を添加剤として用いるとよい。また、本工程で用いられる化合物（９）及び（１０）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で市販の試薬から製造することもできる。
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下記一般式（Ｉａ）で表される化合物は、スキーム４に示す方法で製造することができる。
Figure 2012102255
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｙ１およびＹ２は、前記と同義である。Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル基を表し、Ｌ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。）
工程４−１
本工程は、本発明の化合物（Ｉａ）のうち、Ｒ１がＣ１−６アルキル基である化合物を製造するための工程である。化合物（１１）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＩＩ）を必要に応じ化合物（１３）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−２０℃〜６０℃であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。なお、本工程で用いられる化合物（１３）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程４−２
化合物（１２）は、一般的なエステル基のカルボキシ基への変換方法で化合物（１１）を処理することにより製造することができる。そのような方法は、当業者には周知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ著編，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６年に記載の方法を用いて行うことができる。
工程４−３
本発明の化合物（Ｉａ）は、溶媒中、塩基および縮合剤の存在下、化合物（１２）を化合物（１４）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，１´−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。反応温度は、通常０℃〜６０℃であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。なお、本工程は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の反応促進剤を適宜添加して実施することもできる。また、本工程で用いられる化合物（１４）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下記一般式（Ｉｂ）で表される化合物は、スキーム５に示す方法で製造することができる。
Figure 2012102255
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１およびＹ２は、前記と同義である。）
工程５−１
化合物（１５）は、一般的なカルボキシ基のカルバモイル基への変換方法で化合物（１２）を処理することにより製造することができる。例えば、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤によりカルボキシ基を活性化し、アンモニアまたは塩化アンモニウムと反応させる方法が挙げられる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，１´−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。反応温度は、通常−２０℃〜６０℃であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
工程５−２
化合物（１６）は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（１５）を脱水試薬で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じ用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。用いられる脱水試薬としては、トリフルオロ酢酸無水物、塩化ホスホリル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、五塩化リン等が挙げられる。反応温度は、通常−２０℃〜６０℃であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
工程５−３
本発明の化合物（Ｉｂ）は、溶媒中、酸の存在下、化合物（１６）をナトリウムアジド等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては。テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、１−プロパノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、塩化アンモニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛等が挙げられる。反応温度は、通常室温〜還流温度であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下記一般式（Ｉｃ）で表される化合物は、スキーム６に示す方法で製造することができる。
Figure 2012102255
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１およびＹ２は、前記と同義である。）
工程６
本発明の化合物（Ｉｃ）は、化合物（１２）およびヒドロキシルアミンをアミド化反応に付すことにより製造することができる。そのようなアミド化反応は、周知であり、例えば、下記の方法（ｄ）〜（ｆ）を例示できる。
（ｄ）酸ハライドを用いる方法
該反応は、化合物（１２）を溶媒中または無溶媒で、塩化オキサリル、塩化チオニル等と反応させ、得られた酸ハライドを、溶媒中、塩基の存在下、ヒドロキシルアミンと反応させることにより実施することができる。酸ハライドの調製は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒等の溶媒中または無溶媒で実施される。反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間から２４時間である。酸ハライドとヒドロキシルアミンの反応は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒等の溶媒中で実施される。用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。反応温度は通常０〜５０℃であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間から３日間である。
（ｅ）混合酸無水物を用いる方法
該反応は、化合物（１２）を溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下、塩化ピバロイル、塩化トシル、塩化メシル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等と反応させ、得られた混合酸無水物を、溶媒中、塩基の存在下、ヒドロキシルアミンと反応させることにより実施することができる。混合酸無水物の調製は、必要に応じ塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等の溶媒中で実施される。反応温度は通常−２０℃〜４０℃であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間から２４時間である。混合酸無水物とヒドロキシルアミンの反応は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等の溶媒中で実施される。用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。反応温度は通常０〜５０℃であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間から３日間である。
（ｆ）縮合剤を用いる方法
該反応は、化合物（１２）を、溶媒中、塩基の存在下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，１´−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤およびヒドロキシルアミンと反応させることにより実施することができる。用いる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常０℃〜５０℃であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間から３日間である。
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下記一般式（Ｉｄ）で表される化合物は、スキーム７に示す方法で製造することができる。
Figure 2012102255
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１およびＹ２は、前記と同義であり、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基を表す。）
工程７−１
化合物（１７）は、溶媒中、化合物（１２）の反応性誘導体を、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基および塩化マグネシウム等の無機塩の存在下、化合物（１９）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常０℃〜還流温度であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間から３日間である。前記反応性誘導体とは、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステル等のカルボン酸誘導体を意味し、常法に従って調製することができる。なお、本工程で用いられる化合物（１９）は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
工程７−２
化合物（１８）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（１７）をヒドロキシルアミンと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜室温であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間から３日間である。
工程７−３
本発明の化合物（Ｉｄ）は、溶媒中または無溶媒で、化合物（１８）を酸で処理することにより製造することができる。用いられる酸としては、濃塩酸等が挙げられる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間から２４時間である。
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下記一般式（Ｉｅ）で表される化合物は、スキーム８に示す方法で製造することができる。
Figure 2012102255
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１およびＹ２は、前記と同義である。）
工程８
本発明の化合物（Ｉｅ）は、化合物（１４）の代わりに化合物（２０）を用い、工程４−３と同様の方法で製造することができる。
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下記一般式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）で表される化合物は、スキーム９に示す方法で製造することができる。
Figure 2012102255
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１およびＹ２は、前記と同義である。）
工程９−１
化合物（２１）は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（１６）をヒドロキシルアミンと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間から３日間である。なお、本工程で用いられるヒドロキシルアミンは、市販品を用いることができるほか、塩酸ヒドロキシルアミン等を塩基で処理し調製することもできる。
工程９−２
本発明の化合物（Ｉｆ）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（２１）をカルボニル化剤と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、キシレン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン等が挙げられる。用いられるカルボニル化剤としては、１，１´−カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸２−エチルヘキシル等が挙げられる。反応温度は、通常室温〜還流温度であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間から３日間である。
工程９−３
本発明の化合物（Ｉｇ）は、溶媒中、化合物（２１）をチオカルボニル化剤と反応させたのち、酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、クロロホルム、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるチオカルボニル化剤としては、例えば、１，１´−チオカルボニルジイミダゾール等が挙げられる。用いられる酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のルイス酸やシリカゲル等が挙げられる。反応温度は、通常−２０℃〜室温であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間から３日間である。
工程９−４
本発明の化合物（Ｉｈ）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（２１）を塩化チオニルと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。反応温度は通常−２０℃〜室温であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間から３日間である。
工程９−５
本発明の化合物（Ｉｉ）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（２１）をチオカルボニル化剤と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン等が挙げられる。用いられるチオカルボニル化剤としては、１，１´−チオカルボニルジイミダゾール等が挙げられる。反応温度は、通常室温〜還流温度であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間から３日間である。
工程９−６
化合物（２２）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（２１）をアセチル化剤と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ピリジン、トルエン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。用いられるアセチル化剤としては、無水酢酸等が挙げられる。反応温度は、通常−２０℃〜室温であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間から３日間である。
工程９−７
本発明の化合物（Ｉｉ）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（２２）を二硫化炭素と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−２０℃〜室温であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間から３日間である。
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下記一般式（Ｉｊ）で表される化合物は、スキーム１０に示す方法で製造することができる。
Figure 2012102255
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｙ１およびＹ２は、前記と同義である。）
工程１０−１
化合物（２３）は、溶媒中、化合物（１１）をヒドラジン一水和物と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４，−ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、それらの混合物溶媒等を挙げることができる。反応温度は、通常室温〜還流温度であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
工程１０−２
本発明の化合物（Ｉｊ）は、溶媒中、化合物（２３）をカルボニル化剤と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、水、それらの混合物溶媒等を挙げることができる。用いられるカルボニル化剤としては、１，１´−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、炭酸ジエチル等を挙げることができる。なお、本工程は、必要に応じて塩基の存在下で行うことができる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。反応温度は、通常０℃〜還流温度であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
本発明の化合物（Ｉ）のうち、下記一般式（Ｉｋ）で表される化合物は、スキーム１１に示す方法で製造することができる。
Figure 2012102255
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｙ１およびＹ２は、前記と同義であり、Ｌ３は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表す。）
工程１１−１
化合物（２４）は、エステル基をホルミル基に変換する公知の方法を用いて製造することができる。そのような方法として、例えば、以下の文献：Min Sung Kim, et al., 「Tetrahedron Letters」, 2007年, 48巻, 29号, p.5061-5064；Jung In Song, et al., 「Chemistry Letters」, 2007年, 36巻, 7号, p.886-887； Min Jung Chae, et al., 「Bulletin of the Korean Chemical Society」, 2007年, 28巻, 12号, p.2517-2518等に記載の方法が挙げられる。
工程１１−２
化合物（２５）は、溶媒中、化合物（２４）より調製したシアノヒドリンまたは１−（トリメチルシリルオキシ）ニトリルを酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類が挙げられる。用いられる酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、濃硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。なお、本工程では、用いた溶媒に対応するエステルが得られる。例えば、溶媒としてメタノールを用いた場合、Ｒ１０としてメチル基を有するエステルが製造される。反応温度は、通常室温〜還流温度であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。本工程で必要なシアノヒドリンは、溶媒中、酸の存在下、化合物（２４）をシアノ化剤と反応させることにより調製できる。用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、それらの混合溶媒等が挙げられる。シアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルシリルシアニド等が挙げられる。用いられる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、塩化アンモニウム、ヨウ化亜鉛等のルイス酸類等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜室温であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。一方、１−（トリメチルシリルオキシ）ニトリルは、溶媒中、酸または塩基の存在下、化合物（２４）をトリメチルシリルシアニドと反応させることにより調製できる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、ヨウ化亜鉛等のルイス酸類等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
工程１１−３
化合物（２６）は、一般的な水酸基から塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基への変換方法に従い、化合物（２５）を処理することにより製造することができる。例えば、Ｌ３が塩素原子である化合物（２６）は、溶媒中、化合物（２５）を塩化チオニルと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、ピリジン、それらの混合溶媒等が挙げられる。なお、本工程は、必要に応じて塩基を添加して行うことができる。用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１１−４
本発明の化合物（Ｉｋ）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（２６）をチオ尿素と反応させたのち、酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。用いられる酸としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。反応温度は、通常０℃〜還流温度であり、反応時間は、用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
また、スキーム５および９記載の化合物（１６）は、スキーム１において、化合物（５）の代わりに以下の化合物(５ｂ)を、スキーム２において、化合物（８）の代わりに以下の化合物(８ｂ)を用いることにより、製造することもできる。化合物(５ｂ)および(８ｂ)は、市販品を用いることができるほか、文献記載の方法またはそれらに準じた方法で製造することもできる。
Figure 2012102255
 （式中、Ａ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびL1は、前記と同義である。）
上記に示したスキームは、本発明の化合物（Ｉ）またはその製造中間体を製造する為の方法の例示である。これらは、当業者に容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入および除去の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、除去に関しては、例えば、Ｔｈｅｏｄｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著編，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ２００６年の記載を例示することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩、および当該化合物を製造する為に使用される製造中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析・再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤形に応じて公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とＥＰ１受容体拮抗薬以外の薬剤とを組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ１受容体拮抗作用確認試験等において強力なＥＰ１受容体拮抗作用を示す。ゆえに、本発明の化合物（Ｉ）は、細胞内カルシウム濃度を低下させることができる。したがって、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＧＥ２刺激作用によるＥＰ１受容体の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療薬、または予防薬として使用することができる。
また、ＰＧＥ２刺激作用によるＥＰ１受容体を活性化させる疾患としては下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等が挙げられる。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＬＵＴＳ、炎症性疾患もしくは疼痛性疾患の治療薬または予防薬として使用されることが好ましい。より好ましくは、ＬＵＴＳである。
下部尿路症状の原因疾患としては、過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等が挙げられる。
「下部尿路症状」とは、蓄尿症状、排尿症状、排尿後症状等を意味する。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、蓄尿症状の治療または予防のために使用するのが好ましい。
「蓄尿症状」としては、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁（腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁等）、および膀胱知覚（膀胱知覚亢進、膀胱知覚低下、膀胱知覚欠如、非特異的膀胱知覚等）が含まれる。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、膀胱知覚亢進もしくは非特異的膀胱知覚の治療または予防のために使用するのが好ましい。より好ましくは、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁または膀胱知覚亢進である。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＯＡＢｓの治療または予防には特に好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の併用、または合剤
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ１受容体拮抗薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて使用できる薬剤としては、ＥＰ１受容体拮抗薬とは異なる作用機序の過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等の治療薬が挙げられる。このような薬剤としては、抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、Ｈ１ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、α１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニスト等が挙げられる。好ましくは、抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、プロゲステロン系ホルモン、抗利尿薬、平滑筋直接作用薬または三環系抗うつ薬である。より好ましくは、抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、平滑筋直接作用薬または三環系抗うつ薬である。さらに好ましくは、抗コリン薬、α１アンタゴニストまたは三環系抗うつ薬である。最も好ましくは、抗コリン薬である。
また、組み合わせて使用される薬剤については以下の通り具体的に例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。また、具体的な化合物においてはそのフリー体、およびその他の薬理学的に許容される塩を含む。
「抗コリン薬」としては、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテロジン、イミダフェナシン、テミベリン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トロスピウム、プロパンテリン等を挙げることができる。好ましくは、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテロジンまたはイミダフェナシンである。より好ましくは、ソリフェナシンまたはイミダフェナシンである。
「α１アンタゴニスト」としては、ウラピジル、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、ＣＲ−２９９１、フェデュキソシン等を挙げることができる。好ましくは、ウラピジル、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシンまたはフェデュキソシンである。より好ましくは、タムスロシン、シロドシンまたはプラゾシンである。さらに好ましくはタムスロシンまたはシロドシンである。最も好ましくは、シロドシンである。
「βアゴニスト」としては、ミラベグロン、ＫＵＣ−７４８３、ＫＲＰ−２０４、ＳＭ−３５０３００、ＴＲＫ−３８０、アミベグロン、クレンブテロール、ＳＡＲ−１５０６４０、ソラベグロン等を挙げることができる。好ましくは、ミラベグロンまたはＫＵＣ−７４８３である。より好ましくは、ミラベグロンである。
「５α−リダクターゼ阻害剤」としては、デュタステリド、ＴＦ−５０５、フィナステリド、イゾンステリド等を挙げることができる。好ましくは、デュタステリドまたはイゾンステリドである。
「ＰＤＥ阻害薬」とは、ホスホジエステラーゼ阻害薬を意味し、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、アバナフィル、ＵＫ−３６９００３、Ｔ−０１５６、ＡＫＰ−００２、エタゾラート等を挙げることができる。好ましくは、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィルまたはアバナフィルである。
「アセチルコリンエステラーゼ阻害薬」としては、ジスチグミン、ドネペジル、Ｚ−３３８、リバスチグミン、ガンスチグミン、ＢＧＣ−２０−１２５９、ガランタミン、イトプリド、ＮＰ−６１、ＳＰＨ−１２８６、トルセリン、ＺＴ−１等を挙げることができる。
「抗男性ホルモン」としては、ゲストロノン、オキセンドロン、ビカルタミド、ＢＭＳ−６４１９８８、ＣＢ−０３−０１、ＣＨ−４８９２７８９、フルタミド、ＭＤＶ−３１００、ニルタミド、ＴＡＫ−７００、ＹＭ−５８０等を挙げることができる。
「プロゲステロン系ホルモン」としては、クロマジノン、アリルエストレノール等を挙げることができる。
「ＬＨ−ＲＨアナログ」とは、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログを意味する。また、性腺刺激ホルモン放出ホルモンは、黄体形成ホルモン放出ホルモンと称されることもある。例えば、ＡＥＺＳ−１０８、ブセレリン、デスロレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、ルトロピン、ナファレリン、トリプトレリン、ＡＥＺＳ−０１９、セトロレリクス、デガレリクス、エラゴリクス、ガニリレクス、オザレリクス、ＰＴＤ−６３４、ＴＡＫ−３８５、テベレリクス、ＴＡＫ−４４８、ＴＡＫ−６８３等を挙げることができる。
「ニューロキニン阻害薬」としては、ＫＲＰ−１０３、アプレピタント、ＡＶ−６０８、カソピタント、ＣＰ−１２２７２１、ＤＮＫ−３３３、フォスアプレピタント、ＬＹ−６８６０１７、ネツピタント、オルベピタント、ロラピタント、ＴＡ−５５３８、Ｔ−２３２８、ヴェスチピタント、ＡＺＤ−２６２４、Ｚ−５０１、１１４４８１４、ＭＥＮ−１５５９６、ＭＥＮ−１１４２０、ＳＡＲ−１０２７７９、ＳＡＲ−１０２２７９、サレデュタント、ＳＳＲ−２４１５８６等を挙げることができる。
「抗利尿薬」としては、デスモプレシン、ＶＡ−１０６４８３等を挙げることができる。
「カルシウムチャネルブロッカー」としては、アムロジピン、シルニジピン、プロピベリン、テミベリン、ＰＤ−２９９６８５、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベバントロール、クレビジピン、ＣＹＣ−３８１、ジルチアゼム、エホニジピン、ファスジル、フェロジピン、ギャバペンチン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ロメリジン、マニジピン、ＭＥＭ−１００３、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ＳＢ−７５１６８９、ベラパミル、ＹＭ−５８４８３、ジコノタイド等を挙げることができる。
「平滑筋直接作用薬」としては、フラボキサート等を挙げることができる。
「三環系抗うつ薬」としては、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン等を挙げることができる。好ましくは、イミプラミンである。
「カリウムチャネル調節薬」としては、ニコランジル、ＮＩＰ−１４１、ＮＳ−４５９１、ＮＳ−１６４３、アンドラスト、ジアゾキシド、ＩＣＡ−１０５６６５、ミノキシジル、ピナシジル、チリソロール、ＶＲＸ−６９８等を挙げることができる。
「ナトリウムチャネルブロッカー」としては、ベプリジル、ドロネダロン、プロパフェノン、サフィナミド、ＳＵＮ−Ｎ８０７５、ＳＭＰ−９８６、１０１４８０２、５５２−０２、Ａ−８０３４６７、ブリバラセタム、シベンゾリン、エスリカルバゼピン、Ｆ−１５８４５、フレカイニド、ホスフェニトイン、ラコサミド、ラモトリギン、レボブピバカイン、Ｍ−５８３７３、メキシレチン、モラシジン、ネリスピリジン、ＮＷ−３５０９、オクスカルバゼピン、ピルジカイニド、ピルメノール、プロパフェノン、ＮＷ−１０２９、ロピバカイン、バナカラント等を挙げることができる。
「Ｈ１ブロッカ−」としては、アクリバスチン、アルカフタジン、ベポスタチン、ベラスチン、セチリジン、デスロラタジン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ＧＳＫ−８３５７２６、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メキタジン、ミゾラスチン、ＮＢＩ−７５０４３、ＲｅＮ−１８６９、テルフェナジン、ＵＣＢ−３５４４０、バピタジン、ＹＭ−３４４４８４、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等を挙げることができる。
「セロトニン再取り込み阻害剤」としては、ＵＣＢ−４６３３１、４２４８８７、ＡＤ−３３７、ＢＧＣ−２０−１２５９、ＢＭＳ−５０５１３０、シタロプラム、ダポキセチン、デスベンラファキシン、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、デュロキセチン、エスシタロプラム、Ｆ−２６９５、Ｆ−９８２１４―ＴＡ、フルオキセチン、フルボキサミン、ＩＤＮ−５４９１、ミルナシプラン、ミナプリン、ＮＳ−２３５９、ＮＳＤ−６４４、パロキセチン、ＰＦ−１８４２９８、ＳＤ−７２６、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２７１６２、ＳＥＰ−２２８４２５、ＳＥＰ−２２８４３２、セルトラリン、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、トラゾドン、ＵＣＢ−４６３３１、ベンラファキシン、ビラゾドン、ＷＡＹ−４２６、ＷＦ−５１６等を挙げることができる。
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」としては、ＡＤ−３３７、デスベンラファキシン、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、デュロキセチン、Ｆ−２６９５、Ｆ−９８２１４―ＴＡ、ミルナシプラン、ＮＳ−２３５９、ＮＳＤ−６４４、ＰＦ−１８４２９８、ＳＤ−７２６、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２７１６２、ＳＥＰ−２２８４２５、ＳＥＰ−２２８４３２、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ベンラファキシン、ブプロピオン、ラダファキシン、アトモキセチン、ＤＤＰ−２２５、ＬＹ−２２１６６８４、ネボグラミン、ＮＲＩ−１９３、レボキセチン、タペンタドール、ＷＡＹ−２５６８０５、ＷＡＹ−２６００２２等を挙げることができる。
「ドーパミン再取り込み阻害剤」としては、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、ＩＤＮ−５４９１、ＮＳ−２３５９、ＮＳＤ−６４４、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２８４２５、ＳＥＰ−２２８４３２、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ブラソフェンシン、ブプロピオン、ＮＳ−２７１００、ラダファキシン、サフィナミド等を挙げることができる。
「ＧＡＢＡアゴニスト」としては、レチガビン、エスゾピクロン、インディプロン、パゴクロン、ＳＥＰ−２２５４４１、アカンプロセート、バクロフェン、ＡＺＤ−７３２５、ＢＬ−１０２０、ブロチゾラム、ＤＰ−ＶＰＡ、プロガバイド、プロプフォール、トピラマート、ゾピクロン、ＥＶＴ−２０１、ＡＺＤ−３０４３、ガナキソロン、ＮＳ−１１３９４、アルバクロフェン、ＡＺＤ−３３５５、ＧＳ−３９７８３、ＡＤＸ−７１４４１、ＡＤＸ−７１９４３等を挙げることができる。
「ＴＲＰＶ１調節薬」としては、カプサイシン、レジニフェラトキシン、ＤＥ−０９６、ＧＲＣ−６２１１、ＡＭＧ−８５６２、ＪＴＳ−６５３、ＳＢ−７０５４９８、Ａ−４２５６１９、Ａ−７８４１６８、ＡＢＴ−１０２、ＡＭＧ−６２８、ＡＺＤ−１３８６、ＪＮＪ−１７２０３２１２、ＮＧＤ−８２４３、ＰＦ−３８６４０８６、ＳＡＲ−１１５７４０、ＳＢ−７８２４４３等を挙げることができる。
「エンドセリン拮抗薬」としては、ＳＢ−２３４５５１、ＡＣＴ−０６４９９２、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、ファンドセンタン、Ｓ−０１３９、ＴＡ―０２０１、ＴＢＣ−３７１１、ジボテンタン、ＢＭＳ−５０９７０１、ＰＳ−４３３５４０等を挙げることができる。
「５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト」としては、エスピンドロール、レコゾタン、ルラシドン、Ｅ−２１１０、ＲＥＣ−０２０６、ＳＢ−６４９９１５、ＷＡＹ−４２６、ＷＦ−５１６等を挙げることができる。
「α1アゴニスト」としては、ＣＭ−２２３６、アルモダフィニル、ミドドリン、モダフィニル等を挙げることができる。
「オピオイドアゴニスト」としては、モルヒネ、ＴＲＫ−１３０、ＤＰＩ−１２５、ＤＰＩ−３２９０、フェンタニル、ＬＩＦ−３０１、ロペラミド、ロペラミドオキサイド、レミフェンタニル、タペンタドール、ＷＹ−１６２２５、オキシコドン、ＰＴＩ−２０２、ＰＴＩ−７２１、ＡＤＬ−５７４７、ＡＤＬ−５８５９、ＤＰＩ−２２１、ＤＰＩ−３５３、ＩＰＰ−１０２１９９、ＳＮ−１１、ＡＤＬ−１０−０１０１、ＡＤＬ−１０−０１１６、アシマドリン、ブプレノルフィン、ＣＲ−６６５、ＣＲ−８４５、エプタゾシン、ナルブフィン、ナルフラフィン、ペンタゾシン、ＸＥＮ−０５４８、Ｗ−２１２３９３、ＺＰ−１２０、ナルメフェン等を挙げることができる。
「Ｐ２Ｘアンタゴニスト」としては、Ａ−７４０００３、ＡＺ−１１６５７３１２、ＡＺＤ−９０５６、ＧＳＫ−１４８２１６０、ＧＳＫ−３１４８１Ａ等を挙げることができる。
「ＣＯＸ阻害薬」とは、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を意味し、アセクロフェナク、ＳＴ−６７９、アスピリン、ブロムフェナク、デキスケトプロフェン、フルルビプロフェン、ＦＹＯ−７５０、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、リコフェロン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ＬＴ−ＮＳ００１、ジクロフェナク、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、プラノプロフェン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、６４４７８４、ＡＢＴ−９６３、アジュレミン酸、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、イグラチモド、ルミラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、パレコキシブ、ＲＯ−２６−２１９８、バルデコキシブ等を挙げることができる。
「σアゴニスト」としては、ＡＮＡＶＥＸ−２７−１０４１、ＰＲＳ−０１３、ＳＡ−４５０３、ＡＮＡＶＥＸ−２−７３、シラメシン、ＡＮＡＶＥＸ−７−１０３７、ＡＮＡＶＥＸ−１−４１等を挙げることができる。
「ムスカリンアゴニスト」としては、ＡＣ−２６０５８４、セビメリン、ＭＣＤ−３８６、ＮＧＸ−２６７、ＮＧＸ−２９２、サブコメリン、ピロカルピン、ベタネコール等を挙げることができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と上記薬剤の１種類またはそれ以上とを組み合わせて使用する場合、本発明の医薬組成物は、以下の１）〜５）：
１）配合剤による同時投与、
２）別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
３）別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
４）別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、および
５）別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
から選択される何れか１つの投与方法を含む。また、４）または５）のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物（Ｉ）と上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、１種類またはそれ以上の上記薬剤とを適宜組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防または治療上における相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合と比較してその使用量を減少させたり、もしくは薬剤の副作用を回避または軽減させることができる。
本発明の化合物（Ｉ）の用法・用量
本発明の医薬組成物は、全身的または局所的に、経口または非経口（経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉内、経皮等）により、投与することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人（体重６０ｋｇとする）１日当たり概ね３〜１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。経口剤としての１日当たりの投与量は、６〜５４０ｍｇが好ましく、１８〜１８０ｍｇがより好ましい。非経口投与の場合、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。非経口剤としての１日当たりの投与量は、１〜１００ｍｇが好ましく、６〜６０ｍｇがより好ましい。また、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、ＥＰ１受容体拮抗薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
以下、本発明を実施例、参考例および試験例にて更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、Ｒｅｆ．Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号、Ｓｔｒｃは化学構造式、Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｄａｔａは物性値、１Ｈ−ＮＭＲは水素核核磁気共鳴スペクトルを意味し、ＣＤＣｌ３はクロロホルム−ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６はジメチルスルホキシド−ｄ６を意味する。また、ＥＳＩ−ＭＳはエレクトロスプレーイオン化法により測定した質量分析スペクトルデータを意味する。
参考例１
[５−メトキシ−２−（２−オキソ−２−チオフェン−３−イルエチル）フェニル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、（５−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．００ｍｏｌ／Ｌヘキサン−シクロヘキサン溶液、１８．５ｍＬ）を−４５℃にて滴下し、この混合物を３０分間攪拌した。続いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（１．５９ｇ）のテトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を−４５℃にて３０分間及び室温にてさらに１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（１．８７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.53 (9H, s), 3.79 (3H, s), 4.08 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.8, 8.5Hz), 7.08 (1H, d, J=8.5Hz), 7.35 (1H, dd, J=2.8, 5.1Hz), 7.43-7.56 (1H, br), 7.60 (1H, dd, J=1.3, 5.1Hz), 7.80-8.10 (1H, br), 8.23 (1H, dd, J=1.3, 2.8Hz).
参考例２
６−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−チオフェン−３−イルプロピル]ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、[５−メトキシ−２−（２−オキソ−２−チオフェン−３−イルエチル）フェニル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）溶液に、攪拌氷冷下、水素化ナトリウム（ｍｉｎ．５５％ ｉｎ ｏｉｌ,２４７ｍｇ）を５回に分けて加えた。この混合物を、氷冷下、７０分間攪拌した。続いて、６−クロロメチルピリジン−２−カルボン酸メチル（９９９ｍｇ）を一度に加え、３５℃にて１６時間攪拌を継続した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（２．１０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.60 (9H, s), 3.54 (1H, dd, J=10.2, 15.8Hz), 3.61-3.75 (4H, m), 4.05 (3H, s), 5.40 (1H, dd, J=4.9, 10.2Hz), 6.55 (1H, dd, J=2.8, 8.5Hz), 7.00-7.12 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J=1.3, 5.0Hz), 7.63 (1H, t, J=7.8Hz), 7.89-7.95 (1H, m), 8.00-8.11 (2H, m).
参考例３
６−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−チオフェン−３−イルプロピル]ピリジン−２−カルボン酸メチル（２．１０ｇ）のジクロロメタン（２１ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（４．２ｍＬ）を滴下した。この混合物を３０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（９３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 7.19-7.24 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=3.0, 5.0Hz), 7.52 (1H, dd, J=1.3, 3.0Hz), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 7.93-7.98 (1H, m), 8.07 (1H, br s).
参考例４
６−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
６−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（９３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール（１４．７ｍＬ／６．３ｍＬ）溶液に、室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．７１ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）に懸濁させ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７．８ｍＬ）を加えて酸性とした。室温にて１時間攪拌後、析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥した。この固体のエタノール懸濁液を還流下加熱して溶液とした。この溶液を放冷した。析出物を濾取し、減圧下乾燥することにより表題化合物（５４７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.77 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.85 (1H, d, J=2.3Hz), 7.37 (1H, dd, J=1.5, 7.3Hz), 7.42 (1H, d, J=8.8Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.3, 5.0Hz), 7.67 (1H, dd, J=2.8, 5.0Hz), 7.77-7.88 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J=1.3, 2.8Hz), 11.13 (1H, s), 12.60-13.70 (1H, br).
参考例５
[５−メトキシ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.53 (9H, s), 3.79 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.09 (1H, d, J=8.4Hz), 7.43-7.55 (3H, m), 7.56-7.96 (2H, m), 8.04-8.10 (2H, m).
参考例６
６−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロピル]ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.60 (9H, s), 3.55 (1H, dd, J=9.9, 15.6Hz), 3.65-3.75 (4H, m), 4.03 (3H, s), 5.54 (1H, dd, J=5.3, 9.9Hz), 6.52 (1H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 7.02-7.16 (2H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 7.64 (1H, t, J=7.8Hz), 7.88-8.07 (4H, m).
参考例７
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 6.92 (1H, d, J=2.3Hz), 7.16-7.22 (1H, m), 7.26 (1H, d, J=8.6Hz), 7.29-7.46 (3H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 7.93-8.00 (1H, m), 8.11 (1H, br s).
参考例８
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.77 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.88 (1H, d, J=2.3Hz), 7.26-7.40 (3H, m), 7.42-7.51 (2H, m), 7.71-7.89 (4H, m), 11.17 (1H, s).
ESI-MS (m/z): 359 (M+H)+
参考例９
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸ベンジル
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（３．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６．８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．３９ｇ）及び臭化ベンジル（０．９９６ｍＬ）を順次加え、この混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（３．０６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.85 (3H, s), 4.54 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 7.16-7.23 (1H, m), 7.27-7.44 (7H, m), 7.47-7.57 (4H, m), 7.60 (1H, t, J=7.8Hz), 7.90-7.97 (1H, m), 8.10 (1H, br s).
参考例１０
６−（１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸ベンジル
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸ベンジル（３．０４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（５０〜７２％ ｉｎ ｏｉｌ，３４２ｍｇ）を一度に加えた。この混合物を、氷冷下、３０分間攪拌した。続いて、塩化ベンゼンスルホニル（１．０４ｍＬ）を滴下し、室温にて４．５時間攪拌を継続した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（１．１０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.92 (3H, s), 4.09 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.62-6.68 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.21 (1H, d, J=8.6Hz), 7.24-7.53 (16H, m), 7.85-7.93 (2H, m).
参考例１１
６−（１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
６−（１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸ベンジル（１．１０ｇ）の酢酸エチル（９．３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５６．５％含水，２５３ｍｇ）を加え、この混合物を、水素雰囲気下、室温にて１００分間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより表題化合物（８６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.84 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 6.95-7.02 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=8.6Hz), 7.40-7.51 (7H, m), 7.56-7.68 (4H, m), 7.70-7.85 (2H, m), 12.80-13.60 (1H, br).
参考例１２
６−（１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メタンスルホニルピリジン−２−カルボキサミド
６−（１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（８６７ｍｇ）のジクロロメタン（１７．４ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（１９９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（５１０ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８００ｍｇ）を順次加え、この混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−ジクロロメタン）にて精製することにより表題化合物（６３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.39 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.85-6.98 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=8.8Hz), 7.39-7.53 (9H, m), 7.60-7.71 (2H, m), 7.77-7.88 (2H, m), 11.00-11.56 (1H, br).
ESI-MS (m/z): 576 (M+H)+
参考例１３
５−シクロプロピル−２−メチルアニリン
５−ブロモ−２−メチルアニリン（３．５１ｇ）、シクロプロピルボロン酸一水和物（２．５５ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（約０．６ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、３．１４ｍＬ）、リン酸三カリウム一水和物（１５．２ｇ）、トルエン（５２．４ｍＬ）及び水（５．２４ｍＬ）の混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１２ｍｇ）を加え、この混合物を１００℃にて１５時間攪拌した。反応混合物を放冷し、セライト（登録商標）パッドを通じ濾過した。そのパッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を混合し、水／飽和食塩水（１／１）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（２．２５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.58-0.67 (2H, m), 0.83-0.93 (2H, m), 1.73-1.84 (1H, m), 2.12 (3H, s), 3.54 (2H, br s), 6.35-6.50 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=7.5Hz).
参考例１４
（５−シクロプロピル−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−シクロプロピル−２−メチルアニリン（２．２５ｇ）及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３．６７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０．６ｍＬ）溶液を２８時間還流下加熱した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（３．６７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.63-0.71 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.52 (9H, s), 1.82-1.92 (1H, m), 2.19 (3H, s), 6.06-6.38 (1H, br), 6.69 (1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 7.01 (1H, d, J=7.8Hz), 7.42-7.76 (1H, br).
参考例１５
[５−シクロプロピル−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.64-0.72 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.52 (9H, s), 1.82-1.92 (1H, m), 4.22 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 7.08 (1H, d, J=7.8Hz), 7.33-7.95 (5H, m), 8.02-8.11 (2H, m).
参考例１６
６−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロプロピルフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロピル]ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.52-0.64 (2H, m), 0.78-0.90 (2H, m), 1.60 (9H, s), 1.68-1.79 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J=9.7, 15.7Hz), 3.70 (1H, dd, J=5.3, 15.7Hz), 4.03 (3H, s), 5.59 (1H, dd, J=5.3, 9.7Hz), 6.63 (1H, dd, J=1.9, 8.1Hz), 7.04 (1H, d, J=8.1Hz), 7.14-7.49 (5H, m), 7.64 (1H, t, J=7.8Hz), 7.88-8.10 (4H, m).
参考例１７
６−（６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.69-0.76 (2H, m), 0.92-1.02 (2H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J=1.5, 8.3Hz), 7.11-7.22 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.3Hz), 7.30-7.46 (3H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.61 (1H, t, J=7.8Hz), 7.92-7.99 (1H, m), 8.10 (1H, br s).
参考例１８
６−（６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
0.59-0.68 (2H, m), 0.88-0.98 (2H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 4.35 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=1.5, 8.3Hz), 7.08 (1H, s), 7.25-7.40 (3H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.72-7.89 (4H, m), 11.18 (1H, s), 12.40-13.80 (1H, br).
参考例１９
６−（６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸ベンジル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例９と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.67-0.76 (2H, m), 0.91-1.00 (2H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 4.54 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J=1.4, 8.2Hz), 7.09-7.22 (2H, m), 7.28-7.44 (7H, m), 7.47-7.63 (5H, m), 7.90-7.96 (1H, m), 8.09 (1H, br s).
参考例２０
６−（１−ベンゼンスルホニル−６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸ベンジル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１０と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.73-0.81 (2H, m), 0.99-1.07 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.62-6.69 (1H, m), 6.89 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.20 (1H, d, J=8.1Hz), 7.25-7.52 (16H, m), 7.84-7.91 (1H, m), 8.04-8.09 (1H, m).
参考例２１
６−（１−ベンゼンスルホニル−６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
0.64-0.73 (2H, m), 0.95-1.06 (2H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 3.97 (2H, s), 6.91-7.05 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=8.0Hz), 7.32-7.89 (13H, m), 12.60-13.80 (1H, br).
参考例２２
６−（１−ベンゼンスルホニル−６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メタンスルホニルピリジン−２−カルボキサミド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
0.68-0.75 (2H, m), 0.98-1.06 (2H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 3.39 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.91-7.02 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=8.0Hz), 7.37-7.54 (9H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.77-7.88 (3H, m), 10.95-11.60 (1H, br).
参考例２３
[５−メチル−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.52 (9H, s), 2.32 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.82-6.90 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=7.8Hz), 7.45-7.80 (5H, m), 8.02-8.12 (2H, m).
参考例２４
６−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロピル]ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.61 (9H, s), 2.19 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J=9.9, 15.7Hz), 3.71 (1H, dd, J=5.3, 15.7Hz), 4.03 (3H, s), 5.59 (1H, dd, J=5.3, 9.9Hz), 6.74-6.81 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=8.0Hz), 7.17-7.48 (5H, m), 7.59-7.67 (1H, m), 7.88-7.96 (3H, m), 8.03 (1H, br s).
参考例２５
６−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.47 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.88-6.94 (1H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.61 (1H, t, J=7.8Hz), 7.93-7.98 (1H, m), 8.10 (1H, br s).
参考例２６
６−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.38 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.74-6.83 (1H, m), 7.13-7.52 (6H, m), 7.71-7.89 (4H, m), 11.20 (1H, s), 12.60-13.60 (1H, br).
参考例２７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール
４−クロロ−３−メトキシアニリン（４．６８ｇ）のエタノール（４．５ｍＬ）溶液を攪拌しながら還流下加熱した。その溶液に、１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（０．２４３ｍＬｘ５）を５分おきに５回に分けて加え、この混合物を攪拌しながら還流下４時間加熱した。反応混合物を放冷した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（８９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.37 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.09-6.16 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.72-8.12 (1H, br).
参考例２８
６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
トリエチルシラン（０．２０２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．０４９ｍＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ）及び６−ホルミルピリジン−２−カルボン酸メチル（７６．２ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）懸濁液を加え、この混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、続いて炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性とした。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（１５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.39 (9H, s), 3.90 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.91 (1H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.60 (1H, t, J=7.8Hz), 7.80-8.20 (2H, m).
参考例２９
６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.35 (9H, s), 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.70-7.90 (2H, m), 10.66 (1H, s), 12.80-13.40 (1H, br).
ESI-MS (m/z) : 373 (M+H)+
参考例３０
５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.87 (3H, s), 6.78-6.83 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=7.5Hz), 7.24-7.35 (2H, m), 7.39-7.48 (2H, m), 7.75-7.83 (2H, m), 11.47 (1H, s).
参考例３１
６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ヒドロキシメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１７６ｍｇ）及び６−ホルミルピリジン−２−カルボン酸メチル（１３３ｍｇ）のジクロロメタン（３．６ｍＬ）懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（０．０１１ｍＬ）を加え、この混合物を室温にて２０時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.88 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.31 (1H, d, J=2.8Hz), 6.10-6.16 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=11.8Hz), 6.91 (1H, d, J=7.0Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.38-7.54 (3H, m), 7.66-7.75 (3H, m), 8.00-8.06 (1H, m), 8.12 (1H, br s).
参考例３２
６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、ヨウ化ナトリウム（３０８ｍｇ）のアセトニトリル（３．１ｍＬ）溶液に、氷冷下、クロロトリメチルシラン（０．２６０ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間攪拌した。続いて、６−［（５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ヒドロキシメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（２０９ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を滴下し、氷冷下２時間攪拌を継続した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（１８６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.93 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=7.0Hz), 7.10 (1H, d, J=11.6Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.30-7.47 (3H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.64 (1H, t, J=7.8Hz), 7.94-8.00 (1H, m), 8.10 (1H, br s).
参考例３３
６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.85 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=7.5Hz), 7.28 (1H, d, J=12.0Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.42-7.51 (2H, m), 7.71-7.89 (4H, m), 11.28 (1H, s), 12.60-13.60 (1H, br).
ESI-MS (m/z): 377 (M+H)+
参考例３４
６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.39 (9H, s), 3.83 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 7.01-7.08 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=8.8Hz), 7.57 (1H, t, J=7.8Hz), 7.84-8.01 (2H, m).
参考例３５
６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.36 (9H, s), 3.73 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.84 (1H, d, J=2.3Hz), 7.02-7.10 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=8.7Hz), 7.73-7.86 (2H, m), 10.45 (1H, s).
ESI-MS (m/z): 339 (M+H)+
参考例３６
[５−メチル−２−（２−オキソ−２−チオフェン−３−イルエチル）フェニル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.53 (9H, s), 2.32 (3H, s), 4.12 (2H, s), 6.81-6.90 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=7.8Hz), 7.35 (1H, dd, J=2.9, 5.1Hz), 7.55-8.19 (3H, m), 8.23 (1H, dd, J=1.3, 2.9Hz).
参考例３７
６−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルフェニル）−３−オキソ−３−チオフェン−３−イルプロピル]ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.59 (9H, s), 2.21 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J=10.2, 15.8Hz), 3.69 (1H, dd, J=5.0, 15.8Hz), 4.05 (3H, s), 5.46 (1H, dd, J=5.0, 10.2Hz), 6.78-6.84 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=7.8Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.9, 5.2Hz), 7.19-7.24 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J=1.2, 5.2Hz), 7.63 (1H, t, J=7.8Hz), 7.88-7.94 (1H, m), 8.04 (1H, br s), 8.09(1H, dd, J=1.2, 2.9Hz).
参考例３８
６−（６−メチル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.47 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.89-6.96 (1H, m), 7.17-7.24 (2H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=2.8, 5.0Hz), 7.55 (1H, dd, J=1.4, 2.8Hz), 7.61 (1H, t, J=7.8Hz), 7.92-7.98 (1H, m), 8.06 (1H, br s).
参考例３９
６−（６−メチル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.39 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.78-6.85 (1H, m), 7.12-7.40 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.0Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.3, 5.0Hz), 7.68 (1H, dd, J=3.0, 5.0Hz), 7.77-7.88 (2H, m), 8.14 (1H, dd, J=1.3, 3.0Hz), 11.14 (1H, s), 12.50-13.70 (1H, br).
ESI-MS (m/z): 349 (M+H)+
参考例４０
{２−[２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル]−５−メトキシフェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.52 (9H, s), 3.79 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=2.7, 8.5Hz), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.40-7.55 (1H, m), 7.60-7.80 (1H, m), 8.00-8.15 (2H, m).
参考例４１
６−[２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル]ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.55-1.65 (9H, m), 3.54 (1H, dd, J=10.1, 15.9Hz), 3.60-3.75 (4H, m), 4.03 (3H, s), 5.51 (1H, dd, J=5.3, 10.1Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 6.80-8.25 (10H, m).
ESI-MS (m/z): 509 (M+H)+
参考例４２
６−[２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 7.05-7.35 (4H, m), 7.45-7.70 (3H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.03 (1H, br s).
参考例４３
６−[２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.76 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.25-7.40 (4H, m), 7.75-7.90 (4H, m), 11.18 (1H, s).
ESI-MS (m/z): 377 (M+H)+
参考例４４
６−（６−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．４ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．０９ｇ）及びヨウ化メチル（０．１６８ｍＬ）を加え、この混合物を室温にて６７時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（５０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.61 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.84 (1H, d, J=2.3Hz), 7.12-7.18 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=8.5Hz), 7.33-7.49 (5H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.88-7.94 (1H, m).
参考例４５
６−（６−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.58 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 7.02 (1H, d, J=2.3Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 7.41-7.65 (5H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 12.50-13.70 (1H, br).
ESI-MS (m/z): 373 (M+H)+
参考例４６
３−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）安息香酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.28 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 7.15-7.55 (8H, m), 7.80-8.05 (3H, m).
参考例４７
３−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）安息香酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.78 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 7.21 (1H, d, J=8.7Hz), 7.25-7.60 (7H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 11.19 (1H, s), 12.70-13.00 (1H, br).
参考例４８
トリメチル（５−メチルチオフェン−３−イルエチニル）シラン
４−ブロモ−２−メチルチオフェン（１．００ｇ）、トリメチルシリルアセチレン（１．１７ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１９ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６５ｍｇ）、トリエチルアミン（１．５７ｍＬ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を放冷し、セライト（登録商標）パッドを通じ濾過した。濾液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（６０５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.23 (9H, s), 2.44 (3H, d, J=1.0Hz), 6.75-6.80 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m).
参考例４９
６−メトキシ−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）アセトアミド（１．００ｇ）、トリメチル（５−メチルチオフェン−３−イルエチニル）シラン（８４５ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物に、５０℃にてフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、４．４ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃にて１時間攪拌した。続いて、炭酸カリウム（８０１ｍｇ）を加え、５０℃にて終夜攪拌を継続した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（４４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.53 (3H, d, J=1.0Hz), 3.86 (3H, s), 6.53-6.59 (1H, m), 6.77 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 6.84-6.89 (1H, m), 7.01-7.11 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=8.6Hz), 7.94-8.16 (1H, br).
参考例５０
６−{ヒドロキシ−［６−メトキシ−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル}ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.54 (3H, d, J=0.8Hz), 3.79 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.11 (1H, d, J=2.8Hz), 6.21-6.25 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J=2.3, 8.9Hz), 6.82 (1H, d, J=2.3Hz), 6.98 (1H, d, J=8.9Hz), 7.09-7.14 (1H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.70 (1H, t, J=7.8Hz), 7.97-8.05 (2H, m).
参考例５１
６−［６−メトキシ−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−{ヒドロキシ−［６−メトキシ−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル}ピリジン−２−カルボン酸メチル（３３５ｍｇ）及びボラン−２−ピコリン錯体（９２．１ｍｇ）のメタノール（１．７ｍＬ）溶液に、酢酸（１．７ｍＬ）を加え、この混合物を室温にて８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（２５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.48-2.53 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 6.88 (1H, d, J=2.2Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=8.6Hz), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 7.93-7.98 (1H, m), 8.01 (1H, br s).
参考例５２
６−［６−メトキシ−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.76 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.82 (1H, d, J=2.3Hz), 7.32-7.45 (3H, m), 7.72-7.88 (3H, m), 11.06 (1H, s), 12.70-13.60 (1H, br).
ESI-MS (m/z): 379 (M+H)+
参考例５３
２−フラン−３−イル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）アセトアミド（１．００ｇ）、フラン−３−イルエチニルトリメチルシラン（７１４ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物に、５０℃にてフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、４．４ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃にて１時間攪拌した。続いて、炭酸カリウム（８０１ｍｇ）を加え、５０℃にて終夜攪拌を継続した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）に
て精製することにより表題化合物（４２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 6.51-6.56 (1H, m), 6.64-6.69 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.84-6.90 (1H, m), 7.42-7.51 (2H, m), 7.67-7.73 (1H, m), 7.78-8.13 (1H, br).
参考例５４
６−［（２−フラン−３−イル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ヒドロキシメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.80 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.96 (1H, d, J=2.8Hz), 6.14-6.20 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=2.3, 8.7Hz), 6.72-6.77 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=2.3Hz), 7.06 (1H, d, J=8.7Hz), 7.37-7.44 (1H, m), 7.52-7.57 (1H, m), 7.72 (1H, t, J=7.8Hz), 7.90-8.05 (3H, m).
参考例５５
６−（２−フラン−３−イル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−［（２−フラン−３−イル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ヒドロキシメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（５９０ｍｇ）及びボラン−２−ピコリン錯体（１７５ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、酢酸（３ｍＬ)を加え、この混合物を室温にて８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（３８６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.85 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.62-6.67 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.87-6.91 (1H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8.5Hz), 7.47-7.52 (1H, m), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 7.78-7.84 (1H, m), 7.90-8.06 (2H, m).
参考例５６
６−（２−フラン−３−イル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.77 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J=1.6, 7.3Hz), 7.45 (1H, d, J=8.7Hz), 7.70-7.90 (3H, m), 8.35-8.45 (1H, m), 11.04 (1H, s), 12.80-13.70 (1H, br).
ESI-MS (m/z): 349 (M+H)+
参考例５７
６−（６−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
4.04 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J=1.9, 8.5Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=8.5Hz), 7.33-7.59 (6H, m), 7.63 (1H, t, J=7.8Hz), 7.93-8.00 (1H, m), 8.27 (1H, br s).
参考例５８
６−（６−クロロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
4.38 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 7.30-7.55 (6H, m), 7.75-7.90 (4H, m), 11.56 (1H, s), 12.60-13.70 (1H, br).
参考例５９
６−（２−フェニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
4.04 (3H, s), 4.58 (2H, s), 7.11-7.18 (1H, m), 7.27-7.34 (1H, m), 7.37-7.52 (4H, m), 7.54-7.73 (4H, m), 7.94-8.01 (1H, m), 8.53 (1H, br s).
参考例６０
６−（２−フェニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
4.42 (2H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.41-7.57 (3H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 7.78-7.90 (4H, m), 11.88 (1H, s), 12.70-13.60 (1H, br).
参考例６１
６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）アセトアミド（１．００ｇ）、３−エチニルピリジン（３５９ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６１．３ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３．１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を５０℃にて１時間攪拌した。続いて、炭酸カリウム（８０１ｍｇ）を加え、５０℃にて終夜攪拌を継続した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（３５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.87 (3H, s), 6.78-6.86 (2H, m), 6.89-6.94 (1H, m), 7.29-7.43 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8.5Hz), 7.85-7.94 (1H, m), 8.20-9.10 (3H, m).
参考例６２
６−［ヒドロキシ（６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.80 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.25 (1H, d, J=2.5Hz), 6.06-6.11 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.02 (1H, d, J=8.8Hz), 7.32-7.43 (2H, m), 7.71 (1H, t, J=7.8Hz), 7.99-8.05 (1H, m), 8.10-8.16 (1H, m), 8.27 (1H, br s), 8.58-8.64 (1H, m), 8.89-8.94 (1H, m).
参考例６３
６−（６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例５１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 6.93 (1H, d, J=2.2Hz), 7.18-7.24 (1H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.64 (1H, t, J=7.8Hz), 7.90-7.99 (2H, m), 8.19 (1H, br s), 8.54-8.60 (1H, m), 8.78-8.84 (1H, m).
参考例６４
６−（６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.78 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.88 (1H, d, J=2.2Hz), 7.35-7.55 (3H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m), 8.90-9.00 (1H, m), 11.34 (1H, s), 12.80-13.40(1H, br).
ESI-MS (m/z): 360 (M+H)+
参考例６５
６−［（５，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ヒドロキシメチル］ピリジン−２−カルボン酸エチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.48 (3H, t, J=7.2Hz), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.51 (2H, q, J=7.2Hz), 5.20-5.35 (1H, br), 6.15 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.55 (3H, m), 7.60-7.80 (3H, m), 7.95-8.10 (2H, m).
参考例６６
６−（５，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸エチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.47 (3H, t, J=7.2Hz), 2.29 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.52 (2H, q, J=7.2Hz), 4.55 (2H, s), 7.10-7.65 (9H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.01 (1H, s).
参考例６７
６−（５，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.23 (3H, s), 2.29 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.25-7.50 (4H, m), 7.65-7.90 (4H, m), 11.08 (1H, s), 12.60-13.50 (1H, br).
ESI-MS (m/z): 357 (M+H)+
参考例６８
６−（１，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（ｍｉｎ．５５％ ｉｎ ｏｉｌ,１３ｍｇ）を加え、この混合物を室温にて３０分間攪拌した。続いて、ヨウ化メチル（０．０２６ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌を継続した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（３５．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.51 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.88-6.95 (1H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=8.0Hz), 7.33-7.49 (5H, m), 7.58 (1H, t, J=7.8Hz), 7.88-7.95 (1H, m).
参考例６９
６−（１，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.42 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.80-6.87 (1H, m), 7.21-7.36 (3H, m), 7.43-7.66 (5H, m), 7.74-7.85 (2H, m).
ESI-MS (m/z): 357 (M+H)+
参考例７０
５−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）フラン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.24 (2H, s), 5.95-6.05 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 7.07 (1H, d, J=3.5Hz), 7.30-7.55 (6H, m), 8.08 (1H, br s).
参考例７１
５−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）フラン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.87 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.05 (1H, d, J=3.5Hz), 6.80 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 7.21 (1H, d, J=3.5Hz), 7.30-7.55 (6H, m), 8.08 (1H, br s).
ESI-MS (m/z): 348 (M+H)+
参考例７２
[５−メトキシ−２−（４−メチル−２−オキソペンチル）フェニル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.88 (6H, d, J=6.6Hz), 1.52 (9H, s), 2.05-2.25 (1H, m), 2.41 (2H, d, J=6.9Hz), 3.58 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.60 (1H, dd, J=2.7, 8.4Hz), 7.02 (1H, d, J=8.4Hz), 7.50-7.65 (2H, m).
参考例７３
６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−オキソヘキシル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.71 (3H, d, J=6.7Hz), 0.83 (3H, d, J=6.7Hz), 1.56 (9H, s), 2.00-2.15 (1H, m), 2.21 (1H, dd, J=7.3, 16.5Hz), 2.32 (1H, dd, J=6.5, 16.5Hz), 3.35 (1H, dd, J=10.4, 16.4Hz), 3.61 (1H, dd, J=5.0, 16.4Hz), 3.74 (3H, s), 4.06 (3H, s), 4.70-4.85 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 6.96 (1H, d, J=8.7Hz), 7.06 (1H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.55-7.70 (1H, m), 7.80-7.95 (2H, m).
参考例７４
６−（２−イソブチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.90 (6H, d, J=6.6Hz), 1.80-2.00 (1H, m), 2.59 (2H, d, J=7.4Hz), 3.82 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=8.6Hz), 7.50-7.65 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.90-8.00 (1H, m).
参考例７５
６−（２−イソブチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
0.84 (6H, d, J=6.6Hz), 1.85-2.05 (1H, m), 2.59 (2H, d, J=7.3Hz), 3.73 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 6.77 (1H, d, J=2.2Hz), 7.18 (1H, d, J=8.6Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.75-7.90 (2H, m), 10.62 (1H, s).
ESI-MS (m/z): 339 (M+H)+
参考例７６
[２−（２−シクロペンチル−２−オキソエチル）−５−メトキシフェニル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.40-2.00 (17H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.66 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.58 (1H, dd, J=2.6, 8.5Hz), 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 7.40-7.55 (1H, br), 7.65-7.90 (1H, br).
参考例７７
６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニル）−３−シクロペンチル−３−オキソプロピル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.30-2.00 (17H, m), 2.75-2.95 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J=10.6, 16.2Hz), 3.60 (1H, dd, J=4.8, 16.2Hz), 3.74 (3H, s), 4.06 (3H, s), 4.90 (1H, dd, J=4.8, 10.6Hz), 6.60 (1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 6.95 (1H, d, J=8.7Hz), 7.04 (1H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.55-7.70 (1H, m), 7.75-8.00 (2H, m).
参考例７８
６−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.50-2.10 (8H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 7.05-7.20 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=8.6Hz), 7.50-7.65 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.90-8.00 (1H, m).
参考例７９
６−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.55-2.05 (8H, s), 3.72 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 6.77 (1H, d, J=2.2Hz), 7.15-7.30 (2H, m), 7.70-7.90 (2H, m), 10.57 (1H, s).
ESI-MS (m/z): 351 (M+H)+
参考例８０
２−［ヒドロキシ（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］チアゾール−４−カルボン酸エチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.39 (3H, t, J=7.2Hz), 3.41 (1H, d, J=2.9Hz), 3.83 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.2Hz), 6.34 (1H, d, J=2.9Hz), 6.72 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 7.35-7.55 (4H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.18 (1H, br s).
参考例８１
２−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、氷冷した２−［ヒドロキシ（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］チアゾール−４−カルボン酸エチル（６９．０ｍｇ）及びトリエチルシラン（０．１３５ｍＬ）の塩化メチレン（１．７ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．１０７ｍＬ）をゆっくり滴下した。１０分間攪拌したのち、室温にてさらに１５分間攪拌を継続した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（１７．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.43 (3H, t, J=7.2Hz), 3.87 (3H, s), 4.45 (2H, q, J=7.2Hz), 4.61 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 6.93 (1H, d, J=2.1Hz), 7.30-7.60 (6H, m), 7.99 (1H, s), 8.13 (1H, br s).
参考例８２
２−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）チアゾール−４−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.79 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 8.16 (1H, s), 11.32 (1H, s), 12.80-13.20 (1H, br).
ESI-MS (m/z): 365 (M+H)+
参考例８３
３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−フェニルプロピル］−２−フルオロ安息香酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
ESI-MS (m/z): 506 (M-H)-
参考例８４
２−フルオロ−３−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）安息香酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.92 (1H, d, J=2.2Hz), 6.90-7.05 (1H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=8.7Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.08 (1H, s).
参考例８５
２−フルオロ−３−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）安息香酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.77 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 6.85-7.00 (3H, m), 7.19 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.60 (6H, m), 11.19 (1H, s).
ESI-MS (m/z): 376 (M+H)+
参考例８６
６−（６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
６−（６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ）をアンモニアのメタノール溶液（約７ｍｏｌ／Ｌ、３．３ｍＬ）に溶かした。この溶液を室温にて１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（１３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.69-0.77 (2H, m), 0.92-1.02 (2H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 4.42 (2H, s), 5.38-5.59 (1H, br), 6.86 (1H, dd, J=1.4, 8.2Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.32-7.48 (4H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 7.63-7.71 (1H, m), 7.76-7.96 (1H, br), 7.97-8.03 (1H, m), 8.08 (1H, br).
参考例８７
６−（６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
６−（６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１３７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩化ホスホリル（０．０５１ｍＬ）を滴下した。この混合物を氷冷下５０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（９４．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.69-0.77 (2H, m), 0.92-1.03 (2H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 4.46 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J=1.5, 8.3Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 7.33-7.64 (7H, m), 8.09 (1H, br s).
参考例８８
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ）、アンモニアのメタノール溶液（約７ｍｏｌ／Ｌ、２０．１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６．７ｍＬ）の混合物を室温にて６１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮することにより表題化合物（４９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.42 (2H, s), 5.37-5.60 (1H, br), 6.77 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.92 (1H, d, J=2.3Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.31-7.39 (2H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.69 (1H, t, J=7.8Hz), 7.75-7.95 (1H, br), 7.97-8.03 (1H, m), 8.09 (1H, br s).
参考例８９
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 6.92 (1H, d, J=2.2Hz), 7.21-7.57 (8H, m), 7.61 (1H, t, J=7.8Hz), 8.10 (1H, br s).
参考例９０
６−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.47 (3H, s), 4.43 (2H, s), 5.32-5.64 (1H, br), 6.91-6.97 (1H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 7.63-7.72 (1H, m), 7.74-7.98 (1H, br), 7.97-8.04 (1H, m), 8.08 (1H, br s).
参考例９１
６−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.47 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.90-6.97 (1H, m), 7.19-7.32 (3H, m), 7.33-7.64 (7H, m), 8.11 (1H, br s).
参考例９２
６−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.42 (2H, s), 5.34-5.66 (1H, br), 6.78 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.90 (1H, d, J=2.3Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J=1.4, 4.8Hz), 7.37 (1H, d, J=8.5Hz), 7.40 (1H, dd, J=1.4, 3.0Hz), 7.44 (1H, dd, J=3.0, 4.8Hz), 7.68 (1H, t, J=7.8Hz), 7.74-7.98 (1H, br), 7.98-8.04 (1H, m), 8.07 (1H, br s).
参考例９３
６−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.90 (1H, d, J=2.3Hz), 7.25-7.36 (3H, m), 7.41-7.54 (3H, m), 7.61 (1H, t, J=7.8Hz), 8.09 (1H, br s).
参考例９４
６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.41 (9H, s), 3.92 (3H, s), 4.39 (2H, s), 5.35-5.75 (1H, br), 6.91 (1H, s), 7.07-7.14 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.62-7.69 (1H, m), 7.76-8.04 (3H, m).
参考例９５
６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.39 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.07-7.15 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.47-7.55 (1H, m), 7.60 (1H, t, J=7.8Hz), 8.01 (1H, br s).
参考例９６
{２−[１−（３−シアノベンジル）−２−オキソ−２−フェニルエチル]−５−メトキシフェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.56 (9H, s), 3.13 (1H, dd, J=7.2, 13.6Hz), 3.53 (1H, dd, J=7.2, 13.6Hz), 3.76 (3H, s), 4.77 (1H, t, J=7.2Hz), 6.40-6.58 (1H, br), 6.61 (1H, dd, J=2.6, 8.6Hz), 7.02 (1H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.58 (8H, m), 7.81-7.95 (2H, m).
参考例９７
３−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ベンゾニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.87 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.92 (1H, d, J=2.3Hz), 7.19 (1H, d, J=8.7Hz), 7.30-7.56 (9H, m), 8.08 (1H, br s).
参考例９８
６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.41 (9H, s), 3.84 (3H, s), 4.43 (2H, s), 5.38-5.70 (1H, br), 6.71 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 7.08-7.16 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=8.8Hz), 7.58-7.67 (1H, m), 7.72-8.07 (3H, m).
参考例９９
６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.40 (9H, s), 3.83 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 6.87 (1H, d, J=2.2Hz), 7.11-7.19 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.57 (1H, t, J=7.8Hz), 7.93 (1H, br s).
参考例１００
６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（１０５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）溶液に、１，１´−カルボニルジイミダゾール（９０．５ｍｇ）を加え、この混合物を室温にて９時間攪拌した。続いて、２８％アンモニア水（０．５６ｍＬ）を加え、室温にて１４時間攪拌を継続した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより表題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.94 (3H, s), 4.37 (2H, s), 5.30-5.60 (1H, br), 6.97 (1H, d, J=7.0Hz), 7.16 (1H, d, J=11.5Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.66-7.94 (2H, m), 7.98-8.13 (2H, m).
参考例１０１
６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.93 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=7.0Hz), 7.06 (1H, d, J=11.6Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.33-7.58 (6H, m), 7.59-7.67 (1H, m), 8.10 (1H, br s).
参考例１０２
６−［２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.77 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 7.24-7.41 (4H, m), 7.58-7.94 (6H, m), 11.20 (1H, s).
参考例１０３
６−［２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 7.11-7.19 (2H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.47-7.55 (3H, m), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 8.04 (1H, br s).
参考例１０４
６−（６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.78 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.88 (1H, d, J=2.3Hz), 7.28-7.36 (1H, m), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.46-7.53 (1H, m), 7.60-7.86 (4H, m), 8.04-8.11 (1H, m), 8.49-8.56 (1H, m), 8.87-8.93 (1H, m), 11.33 (1H, s).
参考例１０５
６−（６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.87 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 6.93 (1H, d, J=2.1Hz), 7.25-7.43 (3H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.64 (1H, t, J=7.8Hz), 7.88-7.95 (1H, m), 8.18 (1H, br s), 8.57-8.63 (1H, m), 8.77-8.84 (1H, m).
参考例１０６
６−（２−フラン−３−イル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.37 (2H, s), 5.38-5.66 (1H, br), 6.63-6.68 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8.7Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 7.75-8.08 (3H, m).
参考例１０７
６−（２−フラン−３−イル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.63-6.68 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8.8Hz), 7.47-7.55 (2H, m), 7.57-7.66 (1H, m), 7.72-7.79 (1H, m), 7.89-8.05 (1H, br).
参考例１０８
６−［６−メトキシ−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.52 (3H, d, J=1.0Hz), 3.85 (3H, s), 4.41 (2H, s), 5.40-5.60 (1H, br), 6.76 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.88 (1H, d, J=2.3Hz), 6.97-7.04 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=1.5Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8.5Hz), 7.68 (1H, t, J=7.8Hz), 7.75-8.10 (3H, m).
参考例１０９
６−［６−メトキシ−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.53 (3H, d, J=1.0Hz), 3.85 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.88 (1H, d, J=2.3Hz), 6.96-7.00 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=1.5Hz), 7.23-7.33 (2H, m), 7.47-7.54 (1H, m), 7.61 (1H, t, J=7.8Hz), 8.02 (1H, br s).
参考例１１０
６−(６−メチル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.47 (3H, s), 4.44 (2H, s), 5.34-5.64 (1H, br), 6.91-6.98 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=1.9, 4,4Hz), 7.38 (1H, d, J=8.0Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 7.75-8.14 (3H, m).
参考例１１１
６−(６−メチル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.47 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.92-6.98 (1H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.24-7.37 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J=3.0, 5.0Hz), 7.46-7.54 (2H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 8.06 (1H, br s).
参考例１１２
６−(６−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピリジン−２−カルボキサミド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.60 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.22 (2H, s), 5.35-5.60 (1H, br), 6.78 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.83 (1H, d, J=2.3Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.32-7.52 (6H, m), 7.64 (1H, t, J=7.8Hz), 7.71-8.00 (2H, m).
参考例１１３
６−(６−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.60 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=2.2, 8.8Hz), 6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 7.16-7.21 (1H, m), 7.31(1H, d, J=8.8Hz), 7.34-7.51 (6H, m), 7.57 (1H, t, J=7.8Hz).
参考例１１４
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボヒドラジド
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（３００ｍｇ）、ヒドラジン一水和物（０．４ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物を室温にて終夜攪拌した。析出物を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物（２５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.77 (3H, s), 4.38 (2H, s), 4.58 (2H, d, J=4.8Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.21 (1H, dd, J=1.8, 7.0Hz), 7.30-7.39 (2H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.61-7.70 (2H, m), 7.73-7.83 (2H, m), 9.47-9.58 (1H, m), 11.20 (1H, s).
参考例１１５
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドキシム
塩化ヒドロキシルアンモニウム（８９１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（１．２９ｇ）を加え、この混合物を５０℃にて７５分間攪拌した。続いて、６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（４３５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．４ｍＬ）溶液を滴下し、５０℃にて２４時間攪拌を継続した。反応混合物を放冷し、水で希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより表題化合物（５０４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.40 (2H, s), 5.63 (2H, br s), 6.43-6.69 (1H, br), 6.77 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.31-7.40 (2H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.49-7.60 (3H, m), 7.66-7.74 (1H, m), 8.06 (1H, br s).
参考例１１６
６−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドキシム
塩化ヒドロキシルアンモニウム（２７．６ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）懸濁液に炭酸水素ナトリウム（３３．４ｍｇ）を加え、この混合物を還流下４５分間加熱した。続いて、氷冷下、６−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（６１ｍｇ）のエタノール（１．３ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物をさらに３．５時間還流下加熱した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（６０．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.47 (3H, s), 4.42 (2H, s), 5.64 (2H, br s), 6.48-6.84 (1H, br), 6.90-6.97 (1H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.18-7.23 (1H, m), 7.32-7.49 (4H, m), 7.52 (1H, t, J=7.8Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.66-7.74 (1H, m), 8.06 (1H, br s).
ESI-MS (m/z): 357 (M+H)+
実施例１
Ｎ−メタンスルホニル−６−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012102255
アルゴン雰囲気下、６−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（４５．５ｍｇ）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）懸濁液に、メタンスルホンアミド（１１．９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３．９ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１５．３ｍｇ）を加え、この混合物を室温にて２日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、この懸濁液を４５分間加熱還流させ溶液とした。この溶液を放冷した。析出物を濾取し、減圧下乾燥することにより表題化合物（２１．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.38 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 6.85 (1H, d, J=2.3Hz), 7.27-7.35 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=8.6Hz), 7.56 (1H, dd, J=1.3, 5.0Hz), 7.67 (1H, dd, J=3.0, 5.0Hz), 7.81-7.91 (3H, m), 11.17 (1H, s), 11.42-11.66 (1H, br).
実施例２−１
Ｎ−メタンスルホニル−６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
６−（１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メタンスルホニルピリジン−２−カルボキサミド（６３２ｍｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール（７．４ｍＬ／３．７ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．４３ｇ）を加え、この混合物を５０℃にて２９時間攪拌した。炭酸セシウム（１．４３ｇ）を追加し、攪拌をさらに４５．５時間継続した。反応混合物を放冷した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−ジクロロメタン）にて精製することにより表題化合物（３７５ｍｇ）を得た。
なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表１に示した。
実施例２−２
６−（６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メタンスルホニルピリジン−２−カルボキサミド
対応する出発物質を用い、実施例２−１と同様の方法で表題化合物を合成した。
なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表１に示した。
実施例３−１
Ｎ−メタンスルホニル−６−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、６−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（８３８ｍｇ）のジクロロメタン（１７．４ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（２７９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（７１８ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１３ｇ）を順次加え、この混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−ジクロロメタン）にて精製することにより表題化合物（７４０ｍｇ）を得た。
なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表２に示した。
実施例３−２〜３−４３
対応する出発物質を用い、実施例３−１と同様の方法で表２〜１１に示した化合物群を合成した。
実施例４
Ｎ−メタンスルホニル−６−（１，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012102255
Ｎ−メタンスルホニル−６−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１５５ｍｇ）及びヨウ化メチル（０．０２３ｍＬ）を加え、この混合物を室温にて１７時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（３８．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.43 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.82-6.89 (1H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=8.0Hz), 7.43-7.58 (5H, m), 7.81-7.90 (2H, m), 10.90-11.55 (1H, br).
ESI-MS (m/z): 434 (M+H)+
実施例５−１
６−シクロプロピル−２−フェニル−３−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール
Figure 2012102255
６−（６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（９３ｍｇ）、アジ化ナトリウム（８６．５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３．２ｍＬ）及び水（２．１ｍＬ）の混合物に、臭化亜鉛（７４．９ｍｇ）を加え、この混合物を攪拌しながら還流下２３時間加熱した。反応混合物を放冷した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−ジクロロメタン）にて精製することにより表題化合物（８９．２ｍｇ）を得た。
なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表１２に示した。
実施例５−２〜５−１４
対応する出発物質を用い、実施例５−１と同様の方法で表１２〜１５に示した化合物群を合成した。
実施例６
５−［６−(６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン
Figure 2012102255
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボヒドラジド（２５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）懸濁液に１，１´−カルボニルジイミダゾール（１３５ｍｇ）を加え、この混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.77 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.27-7.40 (3H, m), 7.42-7.53 (2H, m), 7.68-7.90 (4H, m), 11.20 (1H, s), 12.76 (1H, br s).
ESI-MS (m/z): 399 (M+H)+
実施例７−１
３−［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2012102255
アルゴン雰囲気下、６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドキシム（４６．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．６３ｍＬ）溶液に１，１´−カルボニルジイミダゾール（２４．５ｍｇ）及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（０．０１９ｍＬ）を加え、この混合物を室温にて３時間攪拌した。１，１´−カルボニルジイミダゾール（１６．３ｍｇ）を加え、８０分間攪拌を継続した。続いて、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（０．０１９ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌を継続した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−ジクロロメタン）にて精製することにより表題化合物（４３．２ｍｇ）を得た。
なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表１６に示した。
実施例７−２
対応する出発物質を用い、実施例７−１と同様の方法で表１６に示した化合物を合成した。
実施例８
Ｎ−ヒドロキシ−６−(６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012102255
塩化ヒドロキシルアンモニウム（３７３ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２．７ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（５４１ｍｇ）を加え、この混合物を５０℃にて７０分間攪拌した。続いて、６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ）を加え、５０℃にて３日間攪拌を継続した。反応混合物を放冷し、水で希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−ジクロロメタン）にて精製することにより表題化合物（１８６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.77 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.15 (1H, dd, J=1.5, 7.3Hz), 7.29-7.39 (2H, m), 7.42-7.53 (2H, m), 7.59-7.70 (2H, m), 7.70-7.81 (2H, m), 9.13 (1H, s), 11.10 (1H, s), 11.18 (1H, s).
ESI-MS (m/z): 374 (M+H)+
実施例９
３−［６−(６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)ピリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−チオン
Figure 2012102255
アルゴン雰囲気下、６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドキシム（１７４ｍｇ）のアセトニトリル（３．７ｍＬ）溶液に１，１´−チオカルボニルジイミダゾール（１２５ｍｇ）及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（０．２７８ｍＬ）を加え、この混合物を室温にて２２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−酢酸エチル）にて精製することにより表題化合物（１９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.77 (3H, s), 4,33 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.88 (1H, d, J=2.3Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.3, 6.5Hz), 7.28-7.39 (2H, m), 7.41-7.52 (2H, m), 7.68-7.79 (4H, m), 11.16 (1H, s).
ESI-MS (m/z): 415 (M+H)+
実施例１０
Ｎ−シアノ−６−(６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012102255
アルゴン雰囲気下、６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２．８ｍＬ）懸濁液に、シアナミド（１２．９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（７５ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１８ｍｇ）を順次加え、この混合物を室温にて６０時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−ジクロロメタン）にて精製することにより表題化合物（７３．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.78 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.89 (1H, d, J=2.3Hz), 7.18-7.39 (3H, m), 7.42-7.52 (2H, m), 7.56-7.68 (2H, m), 7.84-7.99 (2H, m), 11.24 (1H, s).
ESI-MS (m/z): 383 (M+H)+
実施例１１
４−［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−［１，２，３，５］−オキサチアジアゾール−２−オキシド
Figure 2012102255
アルゴン雰囲気下、６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドキシム（２７７ｍｇ）及びピリジン（０．１２１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３．１ｍＬ）溶液を氷冷した。塩化チオニル（０．０５５ｍＬ）の塩化メチレン（０．６２ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を同温にて２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−ジクロロメタン）にて精製することにより表題化合物（６０．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.78 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=2.3Hz), 7.18 (1H, dd, J=1.8, 7.3Hz), 7.26-7.38 (2H, m), 7.41-7.54 (2H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 11.23 (1H, s), 11.80-12.20 (1H, br).
ESI-MS (m/z): 419 (M+H)+
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
参考例１１７−１〜１１７−１３
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１１８−１と同様の方法で表題化合物群を合成した。
参考例１１７−１
６−（２−フラン−３−イル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.77 (3H, s), 4.32 (2H, s), 5.80 (2H, br s), 6.64 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.83 (1H, d, J=2.3Hz), 6.95-7.01 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz), 7.59-7.68 (2H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 9.85 (1H, s), 11.01 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 363 (M+H)+
参考例１１７−２
６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.41 (9H, s), 3.84 (3H, s), 4.43 (2H, s), 5.69 (2H, br s), 6.47 (1H, br s), 6.71 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 6.92-6.99 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=8.5Hz), 7.47 (1H, t, J=7.8Hz), 7.65-7.71 (1H, m), 7.87 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 353 (M+H)+
参考例１１７−３
６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.37 (9H, s), 3.82 (3H, s), 4.32 (2H, s), 5.79 (2H, br s), 6.91-7.02 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.58-7.66 (2H, m), 9.86 (1H, s), 10.60 (1H, s).
参考例１１７−４
５−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）フラン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.78 (3H, s), 4.13 (2H, s), 5.57 (2H, br s), 6.04 (1H, d, J=3.3Hz), 6.60-6.68 (2H, m), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 7.32-7.40 (2H, m), 7.45-7.54 (2H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 9.51 (1H, s), 11.14 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 362 (M+H)+
参考例１１７−５
６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.85 (3H, s), 4.31 (2H, s), 5.74 (2H, br s), 7.01 (1H, d, J=7.3Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.0, 6.5Hz), 7.30 (1H, d, J=12.1Hz), 7.32-7.40 (1H, m), 7.43-7.54 (2H, m), 7.61-7.75 (4H, m), 9.87 (1H, s), 11.25 (1H, s).
参考例１１７−６
６−（６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
0.60-0.68 (2H, m), 0.88-0.98 (2H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 4.33 (2H, s), 5.75 (2H, br s), 6.71 (1H, dd, J=1.5, 8.3Hz), 7.05-7.20 (2H, m), 7.32-7.41 (2H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.60-7.77 (4H, m), 9.87 (1H, s), 11.13 (1H, s).
参考例１１７−７
６−（５，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.33 (2H, s), 5.77 (2H, br s), 7.09-7.19 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.30-7.38 (1H, m), 7.42-7.51 (2H, m), 7.60-7.73 (4H, m), 9.87 (1H, s), 11.04 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 371 (M+H)+
参考例１１７−８
６−［２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−ピリジン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.77 (3H, s), 4.31 (2H, s), 5.74 (2H, br s), 6.64 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 7.13-7.23 (1H, m), 7.27-7.41 (3H, m), 7.60-7.81 (4H, m), 9.87 (1H, s), 11.16 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 391 (M+H)+
参考例１１７−９
６−（６−メチル−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.47 (3H, s), 4.42 (2H, s), 5.64 (2H, br s), 6.40-6.90 (1H, br), 6.91-6.97 (1H, m), 7.08-7.21 (2H, m), 7.33-7.48 (4H, m), 7.51 (1H, t, J=7.8Hz), 7.67-7.74 (1H, m), 8.02 (1H, br s).
参考例１１７−１０
６−（６−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.59 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.20 (2H, s), 5.59 (2H, br s), 6.20-6.64 (1H, br), 6.77 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.80-6.85 (1H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 7.34-7.54 (7H, m), 7.63-7.70 (1H, m).
参考例１１７−１１
６−（２−フラン−３−イル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.46 (3H, s), 4.37 (2H, s), 5.65 (2H, br s), 6.65-6.71 (1H, m), 6.91-6.99 (1H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=8.0Hz), 7.47-7.55 (2H, m), 7.67-7.76 (2H, m), 7.92 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 347 (M+H)+
参考例１１７−１２
６−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.16-1.94 (10H, m), 2.83-2.97 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.23 (2H, s), 5.69 (2H, br s), 6.71 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.83 (1H, d, J=2.3Hz), 7.01-7.07 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=8.5Hz), 7.49 (1H, t, J=7.8Hz), 7.65-7.72 (1H, m), 7.75 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 379 (M+H)+
参考例１１７−１３
６−（６−シクロプロピル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.68-0.76 (2H, m), 0.91-1.01 (2H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 4.36 (2H, s), 5.65 (2H, br s), 6.64-6.71 (1H, m), 6.83-6.92 (1H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=8.3Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 7.67-7.77 (2H, m), 7.92 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 373 (M+H)+
参考例１１８−１
６−［６−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミドキシム
塩化ヒドロキシルアンモニウム（１１７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．７ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１７０ｍｇ）を加え、その混合物を５０℃にて１時間攪拌した。次に、６−［６−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル（５３．６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．７ｍＬ）溶液を滴下し、８０℃にて２．５時間攪拌を継続した。反応混合物を放冷し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより表題化合物（６２．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.68-0.76 (2H, m), 0.84-0.92 (2H, m), 1.34 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.35 (2H, s), 5.68 (2H, br s), 6.69 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.82 (1H, d, J=2.3Hz), 6.98-7.05 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=8.8Hz), 7.50 (1H, t, J=7.8Hz), 7.66-7.73 (1H, m), 7.82 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 351 (M+H)+
参考例１１８−２〜１１８−４
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１１８−１と同様の方法で表題化合物群を合成した。
参考例１１８−２
６−［６−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.65-0.78 (2H, m), 0.80-0.95 (2H, m), 1.34 (3H, s), 2.43 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.69 (2H, br s), 6.50-7.14 (4H, m), 7.24 (1H, d, J=8.0Hz), 7.48 (1H, t, J=7.8Hz), 7.64-7.72 (1H, m), 7.81 (1H, br s).
参考例１１８−３
６−［６−シクロプロピル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−ピリジン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.63-0.76 (4H, m), 0.83-0.96 (4H, m), 1.33 (3H, s), 1.93-2.02 (1H, m), 4.35 (2H, s), 5.68 (2H, br s), 6.38-6.70 (1H, br), 6.79 (1H, dd, J=1.5, 8.2Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.23 (1H, d, J=8.2Hz), 7.48 (1H, t, J=7.8Hz), 7.65-7.71 (1H, m), 7.80 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 361 (M+H)+
参考例１１８−４
６−［６−クロロ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−ピリジン−２−カルボキサミドキシム
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.71-0.78 (2H, m), 0.86-0.94 (2H, m), 1.35 (3H, s), 4.35 (2H, s), 5.64 (2H, br s), 6.95-7.04 (2H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.51 (1H, t, J=7.8Hz), 7.67-7.73 (1H, m), 7.94 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 355 (M+H)+
参考例１１９
（６−ブロモピリジン−２−イル）（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノール
６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（８９３ｍｇ）及び６−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（７４４ｍｇ）のジクロロメタン（１３．３ｍＬ）懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（０．０６０ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、その混合物を室温にて１３時間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（１．４３ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.81 (3H, s), 4.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.09 (1H, d, J=2.6Hz), 6.65 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 7.02-7.13 (2H, m), 7.33-7.54 (5H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 8.10 (1H, br s).
参考例１２０
３−（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３２と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.89-6.99 (2H, m), 7.24-7.55 (8H, m), 8.09 (1H, br s).
参考例１２１
３−（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニルインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１．３４ｇ）のアセトニトリル（１１ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８９０ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８．３ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、その混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（１．３６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.23 (9H, s), 3.90 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.81-6.92 (2H, m), 7.22-7.43 (8H, m), 7.86 (1H, d, J=2.3Hz).
参考例１２２
３−［６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イルメチル］−６−メトキシ−２−フェニルインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニルインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ）、プロパ−２−イン−１−オール（０．２４ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８ｍｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３１．５ｍｇ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に、室温にてトリエチルアミン（０．９６ｍＬ）を加えた。その混合物を８０℃にて終夜攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、その混合物をセライト（登録商標）を通じ濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（６４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.23 (9H, s), 3.89 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.53 (2H, d, J=6.3Hz), 6.82 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.86-6.95 (1H, m), 7.16-7.51 (8H, m) 7.85 (1H, d, J=2.3Hz).
ESI-MS (m/z) : 469 (M+H)+
参考例１２３
６−メトキシ−３−［６−（３−オキソプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イルメチル］−２−フェニルインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イルメチル］−６−メトキシ−２−フェニルインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４１ｍｇ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）溶液に、デス−マーチン ペルヨージナン（６７９ｍｇ）を加え、遮光下、その混合物を室温にて４．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）を通じ濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、その混合物をセライト（登録商標）を通じ濾過した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（４９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.23 (9H, s), 3.89 (3H, s), 4.11 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.99-7.06 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=8.5Hz), 7.28-7.45 (6H, m), 7.53 (1H, d, J=7.8Hz), 7.86 (1H, d, J=2.3Hz), 9.47 (1H, s).
参考例１２４
６−メトキシ−３−（６−メトキシカルボニルエチニルピリジン−２−イルメチル）−２−フェニルインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−メトキシ−３−［６−（３−オキソプロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イルメチル］−２−フェニルインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９４ｍｇ）のジクロロメタン／ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１７ｍＬ／４ｍＬ）溶液に、２−メチル−２−ブテン（０．５６ｍＬ）を加えた。続いて、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（８１３ｍｇ）及び亜塩素酸ナトリウム（８０％、１．２ｇ）の水（８．８ｍＬ）溶液を２分間で加え、その混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水、炭酸水素ナトリウム及び水酸化ナトリウムを順次加えた。有機層分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣及び炭酸カリウム（３８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化メチル（０．１９８ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて６．５時間攪拌した。ヨウ化メチル（０．１９８ｍＬ）及び炭酸カリウム（３８１ｍｇ）を加え、その混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、さらに５分間攪拌を継続した。その混合物をセライト（登録商標）を通じ濾過した。有機層を分離した。その有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（２１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.23 (9H, s), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=8.6Hz), 7.28-7.43 (6H, m), 7.50 (1H, t, J=7.8Hz), 7.85 (1H, d, J=2.3Hz).
ESI-MS (m/z) : 497 (M+H)+
参考例１２５
［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］プロピン酸メチル
６−メトキシ−３−（６−メトキシカルボニルエチニルピリジン−２−イルメチル）−２−フェニルインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（７５．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.84-3.89 (6H, m), 4.45 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.92 (1H, d, J=2.3Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.31-7.55 (7H, m), 8.09 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 397 (M+H)+
参考例１２６
６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボヒドラジド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１１４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.41 (9H, s), 3.83 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=4.8Hz), 4.41 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.83-6.89 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=8.8Hz), 7.57-7.67 (1H, m), 7.74-8.04 (2H, m), 8.92-9.15 (1H, m).
参考例１２７
５−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）フラン−２−カルボキサミド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１００と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.78 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.08 (1H, d, J=3.3Hz), 6.65 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 6.98 (1H, d, J=3.3Hz), 7.12-7.67 (8H, m), 11.18 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 347 (M+H)+
参考例１２８
５−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）フラン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.87 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.07 (1H, d, J=3.5Hz), 6.81 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.89-6.94 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=3.5Hz), 7.32-7.54 (6H, m), 8.06 (1H, br s).
参考例１２９−１
（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルアニリン（２．２１ｇ）及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３．０９ｇ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）溶液を９時間還流下加熱した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（３．４４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.51 (9H, s), 2.23 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.80-6.34 (1H, br), 6.72 (1H, s), 7.54-7.94 (1H, br).
参考例１２９−２
（５−クロロ−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.53 (9H, s), 2.20 (3H, s), 6.27 (1H, br s), 6.95 (1H, dd, J=2.3, 8.0Hz), 7.01-7.08 (1H, m), 7.96 (1H, br s).
参考例１３０−１〜１３０−３
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１と同様の方法で表題化合物群を合成した。
参考例１３０−１
［５−クロロ−４−メトキシ−２−（２−オキソ−２−ピリジン−３−イルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.47 (9H, s), 3.85 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.58-7.10 (2H, m), 7.43-7.51 (1H, m), 7.64 (1H, br s), 8.26-8.35 (1H, m), 8.79-8.88 (1H, m), 9.25-9.33 (1H, m).
参考例１３０−２
［２−（２−フラン−３−イル−２−オキソエチル）−５−メチルフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.52 (9H, s), 2.32 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.76-6.90 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=7.5Hz), 7.43-7.49 (1H, m), 7.58-8.02 (2H, m), 8.14-8.20 (1H, m).
参考例１３０−３
［５−シクロプロピル−２−（２−フラン−３−イル−２−オキソエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.63-0.74 (2H, m), 0.87-0.99 (2H, m), 1.52 (9H, s), 1.82-1.93 (1H, m), 3.96 (2H, s), 6.68-6.84 (2H, m), 7.03 (1H, d, J=7.8Hz), 7.42-8.09 (3H, m), 8.14-8.21 (1H, m).
参考例１３１−１
{５−メトキシ−２−[２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、（５−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（４２ｍＬ）溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．０８ｍｏｌ／Ｌヘキサン−シクロヘキサン溶液、２２ｍＬ）を−４５℃にてゆっくり滴下し、その混合物を４５分間攪拌した。次に、Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（１．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を−４５℃にて４５分間、次いで室温にて３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（１．７７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.80-0.89 (2H, m), 1.35-1.44 (5H, m), 1.52 (9H, s), 3.55 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J=2.8, 8.3Hz), 6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.46 (1H, br s), 7.90-8.28 (1H, br).
参考例１３１−２〜１３１−４
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１３１−１と同様の方法で表題化合物群を合成した。
参考例１３１−２
{５−メチル−２−[２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.80-0.89 (2H, m), 1.35-1.45 (5H, m), 1.52 (9H, s), 2.32 (3H, s), 3.58 (2H, s), 6.80-6.88 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=7.8Hz), 7.62 (1H, br s), 7.78-8.18 (1H, br).
参考例１３１−３
{５−シクロプロピル−２−[２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.64-0.72 (2H, m), 0.79-0.97 (4H, m), 1.34-1.43 (5H, m), 1.52 (9H, s), 1.83-1.92 (1H, m), 3.57 (2H, s), 6.67-6.74 (1H, m), 6.95 (1H, d, J=8.0Hz), 7.54 (1H, br s), 7.80-8.12 (1H, br).
参考例１３１−４
{５−クロロ−２−[２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.83-0.92 (2H, m), 1.34-1.44 (5H, m), 1.52 (9H, s), 3.59 (2H, s), 6.96-7.03 (2H, m), 7.82-8.32 (2H, m).
参考例１３２
６−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
［５−クロロ−４−メトキシ−２−（２−オキソ−２−ピリジン−３−イルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ）のジクロロメタン（１７ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（３．４ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより表題化合物（８１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.95 (3H, s), 6.77-6.85 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 7.45 (1H, s), 7.86-7.96 (1H, m), 8.36 (1H, br s), 8.53-8.60 (1H, m), 8.90-8.97 (1H, m).
参考例１３３
６−［（６−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ヒドロキシメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.73 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.01 (1H, d, J=3.8Hz), 6.14 (1H, d, J=3.8Hz), 7.13 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.54-7.61 (1H, m), 7.87-7.93 (1H, m), 8.07 (1H, t, J=7.8Hz), 8.18-8.25 (1H, m), 8.58-8.69 (2H, m), 9.14-9.19 (1H, m), 11.47 (1H, s).
参考例１３４
６−（６−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例５１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.84 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.14-7.20 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.67 (1H, t, J=7.8Hz), 7.87-8.01 (2H, m), 8.26 (1H, br s), 8.61 (1H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 8.79-8.85 (1H, m).
ESI-MS (m/z) : 408 (M+H)+
参考例１３５
６−（６−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.81 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.38-7.58 (3H, m), 7.80-7.89 (2H, m), 8.28-8.36 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 8.93-9.01 (1H, m), 11.52 (1H, s), 12.75-13.65 (1H, br).
ESI-MS (m/z) : 394 (M+H)+
参考例１３６
［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノール
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１．２ｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン（６ｍＬ／６ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３０５ｍｇ）を室温にて加えた。その混合物を室温にて３．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより表題化合物（１．１６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 4.41 (2H, s), 4.70-4.78 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.91 (1H, d, J=2.3Hz), 6.96-7.04 (2H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.39-7.59 (5H, m), 8.05 (1H, br s).
参考例１３７
３−［６−（ブロモメチル）ピリジン−２−イルメチル］−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノール（１．１６ｇ）及びトリエチルアミン（０．７５１ｍＬ）を酢酸エチル（９ｍＬ）に溶かした。その溶液に、塩化メシル（０．３９１ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて１．５時間攪拌した。析出物をセライト（登録商標）を通じて濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液に臭化リチウム一水和物（１．０６ｇ）を加え、その混合物を６０℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物を放冷し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより表題化合物（１．４９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.41 (2H, s), 4.59 (2H, s), 6.72-6.79 (1H, m), 6.88-7.00 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.39-7.60 (5H, m), 8.05 (1H, br s).
参考例１３８
［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］アセトニトリル
３−［６−（ブロモメチル）ピリジン−２−イルメチル］−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１．３７ｇ）の水／エタノール／テトラヒドロフラン（４ｍＬ／１６ｍＬ／４ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（２６３ｍｇ）を加え、その混合物を８０℃にて１３．５時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（１．０５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.39 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.91 (1H, d, J=2.3Hz), 7.04 (1H, d, J=7.8Hz), 7.23 (1H, d, J=7.5Hz), 7.30-7.39 (2H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.50-7.61 (3H, m), 8.05 (1H, br s).
参考例１３９
６−（５，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.28 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.12-7.24 (3H, m), 7.29-7.45 (3H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 7.93-8.09 (2H, m).
ESI-MS (m/z) : 371 (M+H)+
参考例１４０
６−（５，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.21-7.38 (3H, m), 7.41-7.51 (2H, m), 7.58-7.72 (3H, m), 7.77-7.92 (3H, m), 11.07 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 356 (M+H)+
参考例１４１
６−（５，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボ二トリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.31 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.21-7.28 (1H, m), 7.32-7.55 (6H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 8.02 (1H, br s).
ESI-MS (m/z) : 338 (M+H)+
参考例１４２
５−クロロ−２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.34 (6H, d, J=7.0Hz), 2.96-3.10 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.08-6.14 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.65-7.97 (1H, br).
参考例１４３
６−（５−クロロ−２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例２８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.27 (6H, d, J=7.0Hz), 3.19-3.34 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.08-7.14 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 7.86 (1H, br s), 7.91-7.98 (1H, m).
参考例１４４
６−（５−クロロ−２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.23 (6H, d, J=7.0Hz), 3.81 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J=2.5, 6.5Hz), 7.45 (1H, s), 7.76-7.85 (2H, m), 10.80 (1H, s), 12.60-13.45 (1H, br).
ESI-MS (m/z) : 359 (M+H)+
参考例１４５
６−（５−クロロ−２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１００と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.28 (6H, d, J=7.0Hz), 3.21-3.36 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.20 (2H, s), 5.32-5.72 (1H, br), 6.90 (1H, s), 7.15-7.22 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.64-7.72 (1H, m), 7.75-8.04 (3H, m).
参考例１４６
６−（５−クロロ−２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボ二トリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.28 (6H, d, J=7.0Hz), 3.21-3.35 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.19-7.25 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.47-7.54 (1H, m), 7.63 (1H, t, J=7.8Hz), 7.84 (1H, br s).
参考例１４７−１
［２−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、（５−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．０６ｍｏｌ／Ｌヘキサン−シクロヘキサン溶液、１２．５ｍＬ）を−４０℃にてゆっくり滴下し、その混合物を１５分間攪拌した。続いて、２−メチルプロピオンアルデヒド（４７６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を−４０℃にて１５分間及び室温にてさらに４０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（９２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.96-1.06 (6H, m), 1.52 (9H, s), 1.70-1.83 (1H, m), 1.90 (1H, d, J=3.8Hz), 2.57-2.75 (2H, m), 3.48-3.59 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.8, 8.5Hz), 7.00 (1H, d, J=8.5Hz), 7.43 (1H, br s), 7.91 (1H, br s).
参考例１４７−２〜１４７−４
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１４７−１と同様の方法で表題化合物群を合成した。
参考例１４７−２
［２−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.22-0.35 (2H, m), 0.48-0.66 (2H, m), 0.90-1.02 (1H, m), 1.52 (9H, s), 1.93-1.99 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J=7.2, 14.4Hz), 2.91 (1H, dd, J=2.9, 14.4Hz), 3.02-3.11 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.02 (1H, d, J=8.4Hz), 7.46 (1H, br s), 8.12 (1H, br s).
参考例１４７−３
［２−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.98-1.58 (15H, m), 1.62-1.96 (6H, m), 2.61-2.75 (2H, m), 3.48-3.58 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.6, 8.5Hz), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.43 (1H, br s), 7.93 (1H, br s).
参考例１４７−４
［２−（２−ヒドロキシ−３−メチルペンチル）−５−メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.90-1.90 (19H, m), 2.52-2.79 (2H, m), 3.58-3.74 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.55-6.64 (1H, m), 6.96-7.05 (1H, m), 7.43 (1H, br s), 7.87 (1H, br s).
参考例１４８−１
［５−メトキシ−２−（３−メチル−２−オキソブチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［２−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、デス−マーチン ペルヨージナン（１６４ｍｇ）を加え、その混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通じ濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（９４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.13 (6H, d, J=7.0Hz), 1.52 (9H, s), 2.72-2.86 (1H, m), 3.66 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.6, 8.5Hz), 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 7.47 (1H, br s), 7.60-7.90 (1H, br).
参考例１４８−２〜１４８−４
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１４８−１と同様の方法で表題化合物群を合成した。
参考例１４８−２
［２−（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）−５−メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.87-0.97 (2H, m), 1.02-1.11 (2H, m), 1.52 (9H, s), 1.98-2.09 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 7.08 (1H, d, J=8.4Hz), 7.37-7.63 (2H, m).
参考例１４８−３
［２−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−５−メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.12-1.44 (5H, m), 1.52 (9H, s), 1.62-1.93 (5H, m), 2.44-2.58 (1H, m), 3.64 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.58 (1H, dd, J=2.8, 8.5Hz), 7.01 (1H, d, J=8.5Hz), 7.38-7.55 (1H, m), 7.60-7.88 (1H, br).
参考例１４８−４
［５−メトキシ−２−（３−メチル−２−オキソペンチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.77-0.87 (3H, m), 1.09 (3H, d, J=7.0Hz), 1.35-1.50 (1H, m), 1.52 (9H, s), 1.63-1.79 (1H, m), 2.58-2.70 (1H, m), 3.64 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.55-6.63 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=8.5Hz), 7.38-7.57 (1H, m), 7.68 (1H, br s).
参考例１４９−１
{２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−３−メチル−２−オキソブチル］−５−メトキシフェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、［５−メトキシ−２−（３−メチル−２−オキソブチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（５０−７２％ ｉｎ ｏｉｌ，５６ｍｇ）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（１６７ｍｇ）を加え、さらに１時間攪拌を継続した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（２７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.91 (3H, d, J=6.5Hz), 1.07 (3H, d, J=7.3Hz), 1.57 (9H, s), 2.56-2.72 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J=8.2, 15.9Hz), 3.61 (1H, dd, J=6.8, 15.9Hz), 3.77 (3H, s), 4.65-4.74 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 6.92 (1H, d, J=8.7Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=2.8Hz), 7.46-7.60 (2H, m), 7.65 (1H, t, J=7.8Hz).
参考例１４９−２〜１４９−６
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１４９−１と同様の方法で表題化合物群を合成した。
参考例１４９−２
{２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−シクロプロピル−２−オキソエチル］−５−メトキシフェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.71-1.05 (4H, m), 1.57 (9H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J=8.5, 15.8Hz), 3.67 (1H, dd, J=6.0, 15.8Hz), 3.78 (3H, s), 4.63-4.71 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J=2.8, 8.5Hz), 6.92 (1H, d, J=8.5Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=2.8Hz), 7.48-7.62 (2H, m), 7.64 (1H, t, J=7.8Hz).
参考例１４９−３
{２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−５−メトキシフェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.03-1.96 (19H, m), 2.32-2.46 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J=7.8, 15.8Hz), 3.59 (1H, dd, J=6.8, 15.8Hz), 3.78 (3H, s), 4.62-4.72 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J=2.8, 8.5Hz), 6.92 (1H, d, J=8.5Hz), 7.31-7.39 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.64 (1H, t, J=7.8Hz).
参考例１４９−４
{２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−フラン−３−イル−２−オキソエチル］−５−メチルフェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.60 (9H, s), 2.26 (3H, s), 3.31-3.41 (1H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 5.05-5.12 (1H, m), 6.64-6.70 (1H, m), 6.79-6.86 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.37 (2H, m), 7.46-7.56 (2H, m), 7.66 (1H, t, J=7.8Hz), 7.74 (1H, br s), 7.92-7.97 (1H, m).
参考例１４９−５
{２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−フラン−３−イル−２−オキソエチル］−５−シクロプロピルフェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.58-0.70 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.60 (9H, s), 1.75-1.86 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J=8.5, 15.8Hz), 3.73 (1H, dd, J=6.0, 15.8Hz), 5.03-5.12 (1H, m), 6.63-6.75 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=8.0Hz), 7.29-7.44 (3H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.61-7.77 (2H, m), 7.92-7.98 (1H, m).
参考例１４９−６
{２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−３−メチル−２−オキソペンチル］−５−メトキシフェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.53-1.09 (6H, m), 1.15-1.70 (11H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.62-4.74 (1H, m), 6.55-6.63 (1H, m), 6.89-6.97 (1H, m), 7.24-7.40 (2H, m), 7.47-7.69 (3H, m).
参考例１５０−１
{２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］−５−メトキシフェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、{５−メトキシ−２−[２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル]フェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（５０−７２％ ｉｎ ｏｉｌ，５０ｍｇ）を加え、その混合物を１時間攪拌した。６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（１５８ｍｇ）を一度に加え、その混合物を徐々に室温に温めた。１３時間後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（２７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.62-0.73 (2H, m), 1.22-1.30 (5H, m), 1.57 (9H, s), 3.21 (1H, dd, J=8.2, 15.7Hz), 3.54 (1H, dd, J=6.7, 15.7Hz), 3.78 (3H, s), 4.68-4.78 (1H, m), 6.54-6.61 (1H, m), 6.95 (1H, d, J=8.5Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 7.33-7.40 (1H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.64 (1H, t, J=7.8Hz), 7.82 (1H, br s).
参考例１５０−２〜１５０−４
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１５０−１と同様の方法で表題化合物群を合成した。
参考例１５０−２
{２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］−５−メチルフェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.59-0.74 (2H, m), 1.18-1.32 (5H, m), 1.56 (9H, s), 2.29 (3H, s), 3.22 (1H, dd, J=8.0, 15.7Hz), 3.56 (1H, dd, J=6.6, 15.7Hz), 4.73-4.84 (1H, m), 6.80-6.88 (1H, m), 6.95 (1H, d, J=8.0Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.47-7.59 (2H, m), 7.64 (1H, t, J=7.8Hz), 7.72 (1H, br s).
参考例１５０−３
{２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］−５−シクロプロピルフェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.59-0.75 (4H, m), 0.84-0.97 (2H, m), 1.18-1.33 (5H, m), 1.56 (9H, s), 1.79-1.89 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J=7.8, 15.8Hz), 3.55 (1H, dd, J=6.5, 15.8Hz), 4.73-4.81 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 6.94 (1H, d, J=8.0Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.64 (1H, t, J=7.8Hz), 7.72 (1H, br s).
参考例１５０−４
{５−クロロ−２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］フェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.65-0.75 (2H, m), 1.22-1.30 (5H, m), 1.57 (9H, s), 3.22 (1H, dd, J=8.3, 16.0Hz), 3.57 (1H, dd, J=6.4, 16.0Hz), 4.75-4.83 (1H, m), 6.95-7.04 (2H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.67 (1H, t, J=7.8Hz), 7.81-7.86 (1H, m), 7.95 (1H, br s).
参考例１５１
６−（２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
{２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−３−メチル−２−オキソブチル］−５−メトキシフェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６９ｍｇ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて２．７５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（１８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.28 (6H, d, J=7.0Hz), 3.21-3.35 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 7.19-7.29 (2H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.55-7.64 (1H, m), 7.80 (1H, br s).
参考例１５２−１
６−（２−シクロプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
{２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−シクロプロピル−２−オキソエチル］−５−メトキシフェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ）のアセトニトリル／ジクロロメタン（２．３ｍＬ／２．３ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて２日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（１８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.67-0.76 (2H, m), 0.92-1.02 (2H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.80 (1H, d, J=2.3Hz), 7.18-7.29 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.55-7.68 (2H, m).
参考例１５２−２〜１５２−５
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１５２−１と同様の方法で表題化合物群を合成した。
参考例１５２−２
６−（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.16-1.60 (5H, m), 1.71-1.95 (5H, m), 2.80-2.97 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.82-6.89 (1H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 7.80 (1H, br s).
参考例１５２−３
６−（２−フラン−３−イル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.46 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.64-6.71(1H, m), 6.92-7.01 (1H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 7.24-7.31 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.0Hz), 7.45-7.65 (3H, m), 7.75-7.82 (1H, m), 7.96 (1H, br s).
参考例１５２−４
６−（６−シクロプロピル−２−フラン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.67-0.76 (2H, m), 0.92-1.02 (2H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 4.39 (2H, s), 6.63-6.70 (1H, m), 6.84-6.92 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.0Hz), 7.46-7.55 (2H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.74-7.80 (1H, m), 7.95 (1H, br s).
参考例１５２−５
６−［６−メトキシ−２−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.76-0.85 (3H, m), 1.26 (3H, d, J=7.0Hz), 1.48-1.72 (2H, m), 2.94-3.06 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 7.45-7.51 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 7.74 (1H, br s).
参考例１５３−１
６−［６−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル
{２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］−５−メトキシフェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ）のアセトニトリル／ジクロロメタン（２．１ｍＬ／２．１ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて４４．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−へキサン）にて精製することにより表題化合物（１６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.70-0.78 (2H, m), 0.81-0.89 (2H, m), 1.33 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.80-6.85 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.87 (1H, br s).
参考例１５３−２〜１５３−４
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１５３−１と同様の方法で表題化合物群を合成した。
参考例１５３−２
６−［６−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.70-0.77 (2H, m), 0.82-0.89 (2H, m), 1.33 (3H, s), 2.43 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.83-6.90 (1H, m), 7.08-7.21 (3H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.58 (1H, t, J=7.8Hz), 7.86 (1H, br s).
参考例１５３−３
６−［６−シクロプロピル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.63-0.78 (4H, m), 0.80-0.98 (4H, m), 1.33 (3H, s), 1.93-2.03 (1H, m), 4.40 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=1.5, 8.3Hz), 7.00-7.05 (1H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.58 (1H, t, J=7.8Hz), 7.85 (1H, br s).
参考例１５３−４
６−［６−クロロ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.73-0.81 (2H, m), 0.84-0.92 (2H, m), 1.35 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J=1.8, 8.5Hz), 7.12-7.24 (2H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.61 (1H, t, J=7.8Hz), 7.99 (1H, br s).
実施例１２−１〜１２−１７
対応する出発物質を用い、実施例７−１と同様の方法で表１７〜２０に示した化合物群を合成した。
実施例１３
５−［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］イソキサゾール−３−オール
Figure 2012102255
［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］プロピン酸メチル（７３ｍｇ）及びヒドロキシルアミン（５０％水溶液、１８．２ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１６６ｍＬ）を加え、この混合物を室温にて６４時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチル及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離した。この有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.77 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.51 (1H, s), 6.60-6.68 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.24-7.43 (3H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.64-7.73 (1H, m), 7.76-7.87 (3H, m), 11.16 (1H, s), 11.47 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 398 (M+H)+
実施例１４−１〜１４−６
対応する出発物質を用い、実施例９と同様の方法で表２１に示した化合物群を合成した。
実施例１５
５−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン
Figure 2012102255
対応する出発物質を用い、実施例６と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.37 (9H, s), 3.73 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.83 (1H, d, J=2.3Hz), 7.01-7.08 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=8.5Hz), 7.65-7.72 (1H, m), 7.77 (1H, t, J=7.8Hz), 10.45 (1H, s), 12.72 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 379 (M+H)+
実施例１６−１〜１６−６
対応する出発物質を用い、実施例１０と同様の方法で表２２に示した化合物群を合成した。
実施例１７−１〜１７−１４
対応する出発物質を用い、実施例５−１と同様の方法で表２３〜２５に示した化合物群を合成した。
実施例１８−１〜１８−１４
対応する出発物質を用い、実施例３−１と同様の方法で表２６〜２８に示した化合物群を合成した。
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
Figure 2012102255
参考例１５４
６−メトキシ−３−（６−メトキシカルボニルピリジン−２−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．５ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）懸濁液に、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４４０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を室温にて加え、その混合物を３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（６２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.23 (9H, s), 3.89 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.08-7.14 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=8.6Hz), 7.29-7.42 (5H, m), 7.61 (1H, t, J=7.8Hz), 7.86 (1H, d, J=2.3Hz), 7.90-7.95 (1H, m).
参考例１５５
３−（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニル-１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−メトキシ−３−（６−メトキシカルボニルピリジン−２−イルメチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２８ｍｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン（６ｍＬ／６ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム（２５１ｍｇ）を加えた。その混合物を氷冷下２時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより表題化合物（５９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.23 (9H, s), 3.89 (3H, s), 3.95-4.01 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.65-4.72 (2H, m), 6.81-6.92 (2H, m), 6.94-7.00 (1H, m), 7.27-7.44 (6H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=2.5Hz).
参考例１５６
３−（６−ホルミルピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、氷冷下、デス−マーチン ペルヨージナン（７４４ｍｇ）を加え、その混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物に1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液を室温で加え、５分間攪拌した。その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（４８６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.23 (9H, s), 3.89 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.15-7.21 (1H, m), 7.28-7.44 (6H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=2.3Hz), 10.02-10.05 (1H, m).
参考例１５７
３−［６−（（Ｅ）−２−シアノビニル）ピリジン−２−イルメチル］−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
シアノメチルホスホン酸ジエチル（０．１７３ｍＬ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）溶液に、室温にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２７ｍｇ）を加え、その混合物を30分間攪拌した。続いて、３−（６−ホルミルピリジン−２−イルメチル）−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液を室温にて滴下し、その混合物を終夜攪拌した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（１９２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.23 (9H, s), 3.89 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=15.8Hz), 6.82-6.90 (1H, m), 6.96-7.03 (1H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.23-7.46 (7H, m), 7.48-7.57 (1H, m), 7.82-7.90 (1H, m).
参考例１５８
（Ｅ）−３−［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］アクリロニトリル
３−［６−（（Ｅ）−２−シアノビニル）ピリジン−２−イルメチル］−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のアセトニトリル／ジクロロメタン（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（６８．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.60 (1H, d, J=16.1Hz), 6.76 (1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 6.91 (1H, d, J=2.1Hz), 7.07-7.16 (2H, m), 7.32-7.49 (5H, m), 7.50-7.63 (3H, m), 8.05 (1H, br s).
参考例１５９
｛５−クロロ−４−メトキシ−２−［２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１３１−１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.84-0.90 (2H, m), 1.35-1.45 (5H, m), 1.50 (9H, s), 3.64 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.15-7.55 (1H, br), 7.59-7.80 (1H, br s).
参考例１６０
｛５−クロロ−２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］−４−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１５０−１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.66-0.75 (2H, m), 1.21-1.31 (5H, m), 1.54 (9H, s), 3.25 (1H, dd, J=8.0, 16.0Hz), 3.55 (1H, dd, J=6.6, 16.0Hz), 3.82 (3H, s), 4.82-4.90 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.34-7.58 (2H, m), 7.61-7.72 (2H, m).
参考例１６１
６−［６−クロロ−５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１５３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.73-0.80 (2H, m), 0.84-0.91 (2H, m), 1.35 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.15-7.22 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.44-7.55 (1H, m), 7.59-7.67 (1H, m), 7.77-7.95 (1H, br).
参考例１６２
６−［６−クロロ−５−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−ピリジン−２−カルボキサミドキシム
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１１８−１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
0.69-0.76 (2H, m), 0.82-0.89 (2H, m), 1.30 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.27 (2H, s), 5.82 (2H, br s), 7.08 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J=2.3, 6.3Hz), 7.24 (1H, s), 7.60-7.69 (2H, m), 9.85 (1H, s), 10.84 (1H, s).
参考例１６３
１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）エタン−１−オール
１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（２．００ｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（１５ｍＬ／７．５ｍＬ）溶液に、水素化ほう素ナトリウム（２１１ｍｇ）を加え、その混合物を室温にて１０分間攪拌した。反応混合物に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより表題化合物（１．９６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.52 (3H, d, J=6.5Hz), 1.84-1.95 (1H, m), 2.59 (3H, s), 4.91-5.02 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=7.9Hz), 7.52 (1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 7.99 (1H, d, J=1.8Hz).
参考例１６４
１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）エタン−１−オール
１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）エタン−１−オール（１．９６ｇ）の酢酸エチル（５５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５６．５％含水，９０１ｍｇ）を加え、その混合物を水素雰囲気下、室温にて７時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより表題化合物（１．６０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.47 (3H, d, J=6.4Hz), 1.73 (1H, br s), 2.16 (3H, s), 3.63 (2H, br s), 4.80 (1H, q, J=6.4Hz), 6.66-6.75 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=7.3Hz).
参考例１６５
［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）エタン−１−オール（１．６０ｇ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｇ）及びテトラヒドロフラン（２１．２ｍＬ）の混合物を、還流下２６時間加熱した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（２．４０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.49 (3H, d, J=6.5Hz), 1.53 (9H, s), 1.85 (1H, d, J=3.8Hz), 2.23 (3H, s), 4.80-4.94 (1H, m), 6.27 (1H, br s), 6.99-7.07 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=7.8Hz), 7.83 (1H, br s).
参考例１６６
（５−エチル−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３９ｇ）の酢酸エチル（４７．５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５６．５％含水，１．１０ｇ）を加え、その混合物を水素雰囲気下、室温にて６時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより表題化合物（２．２３ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.14 (3H, t, J=7.5Hz), 1.45 (9H, s), 2.13 (3H, s), 2.53 (2H, q, J=7.5Hz), 6.82-6.90 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=7.8Hz), 7.11-7.18 (1H, m), 8.42 (1H, s).
参考例１６７
｛５−エチル−２−［２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１３１−１と同様の方法で表題化合物群を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.80-0.89 (2H, m), 1.22 (3H, t, J=7.6Hz), 1.36-1.49 (5H, m), 1.52 (9H, s), 2.62 (2H, q, J=7.6Hz), 3.58 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 6.99 (1H, d, J=7.8Hz), 7.63 (1H, br s), 7.70-8.20 (1H, br).
参考例１６８
｛２−［１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］−５−エチルフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１５０−１と同様の方法で表題化合物群を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.59-0.75 (2H, m), 1.10-1.35 (8H, m), 1.56 (9H, s), 2.60 (2H, q, J=7.5Hz), 3.21 (1H, dd, J=7.8, 15.8Hz), 3.57 (1H, dd, J=6.8, 15.8Hz), 4.72-4.84 (1H, m), 6.82-6.92 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=8.0Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.46-7.60 (2H, m), 7.64 (1H, t, J=7.8Hz), 7.72 (1H, br s).
参考例１６９
６−［６−エチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１５３−１と同様の方法で表題化合物群を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.70-0.78 (2H, m), 0.81-0.89 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.6Hz), 1.33 (3H, s), 2.72 (2H, q, J=7.6Hz), 4.41 (2H, s), 6.86-6.93 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.58 (1H, t, J=7.8Hz), 7.89 (1H, br s).
参考例１７０
６−［６−エチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−ピリジン−２−カルボキサミドキシム
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１１８−１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.68-0.76 (2H, m), 0.84-0.92 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.6Hz), 1.34 (3H, s), 2.72 (2H, q, J=7.6Hz), 4.37 (2H, s), 5.49-5.89 (2H, m), 6.60-6.86 (1H, br), 6.88 (1H, dd, J=1.5, 8.0Hz), 6.99-7.06 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.49 (1H, t, J=7.8Hz), 7.65-7.72 (1H, m), 7.84 (1H, br s).
参考例１７１
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド
５−メトキシ−２−メチルアニリン（５ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物（１５．３ｇ）を加え、その混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物に水及び炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより表題化合物（８．１６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.23 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.6, 8.5Hz), 7.13 (1H, d, J=8.5Hz), 7.50 (1H, d, J=2.6Hz), 7.50-7.90 (1H, br).
参考例１７２
Ｎ−（４−クロロ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド（８．１６ｇ）のクロロホルム（３５ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩化スルフリル（３．１２ｍＬ）を加え、その混合物を終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にヘキサンを加え、その混合物を室温にて１時間攪拌した。析出物を濾取し、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物（７．０２ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.23 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.24 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.60-7.82 (1H, br).
参考例１７３
４−クロロ−５−メトキシ−２−メチルアニリン
Ｎ−（４−クロロ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７．０２ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３９．３ｍＬ）を室温にて加え、その混合物を外温８０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、その混合物を１時間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物（４．１５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.08 (3H, s), 3.40-3.82 (2H, br), 3.83 (3H, s), 6.29 (1H, s), 6.99-7.04 (1H, m).
参考例１７４
（４−クロロ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１４と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.53 (9H, s), 2.16 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.27 (1H, br s), 7.07-7.15 (1H, m), 7.69 (1H, br s).
参考例１７５
｛４−クロロ−５−メトキシ−２−[２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル]フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１３１−１と同様の方法で表題化合物群を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.84-0.92 (2H, m), 1.34-.1.43 (5H, m), 1.52 (9H, s), 3.52 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.06 (1H, s), 7.58 (1H, br s), 7.95-8.31 (1H, br).
参考例１７６
｛４−クロロ−２−[１−（６−シアノピリジン−２−イルメチル）−２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル]−５−メトキシフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１５０−１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.65-0.75 (2H, m), 1.21-1.33 (5H, m), 1.57 (9H, s), 3.23 (1H, dd, J=8.6, 16.1Hz), 3.54 (1H, dd, J=6.3, 16.1Hz), 3.89 (3H, s), 4.74 (1H, dd, J=6.3, 8.6Hz), 7.07 (1H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.46 (1H, br s), 7.50-7.57 (1H, m), 7.68 (1H, t, J=7.8Hz), 8.00 (1H, br s).
参考例１７７
６−［５−クロロ−６−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１５３−１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.71-0.78 (2H, m), 0.82-0.89 (2H, m), 1.33 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.13-7.20 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.48-7.55 (1H, m), 7.63 (1H, t, J=7.8Hz), 7.90 (1H, br s).
参考例１７８
６−［５−クロロ−６−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−ピリジン−２−カルボキサミドキシム
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１１８−１と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
0.69-0.76 (2H, m), 0.83-0.90 (2H, m), 1.31 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.23 (2H, s), 5.78 (2H, br s), 6.90 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J=2.3, 6.3Hz), 7.34 (1H, s), 7.61-7.70 (2H, m), 9.86 (1H, s), 10.89 (1H, s).
参考例１７９
６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル-１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
炭酸ナトリウム（３６４ｍｇ）を水（３．４４ｍＬ）に溶かした。そこへ１，２−ジメトキシエタン（１３．７ｍＬ）、５−ブロモピリミジン（２７３ｍｇ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］ボロン酸（５００ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９９．２ｍｇ）を加え、その混合物をマイクロ波照射下１００℃にて１時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に水と飽和食塩水（各１０ｍＬ）の混合溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（３０５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.41 (9H, s), 3.91 (3H, s), 6.60-6.64 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.47 (1H, d, J=8.7Hz), 7.83 (1H, d, J=2.3Hz), 8.78 (2H, s), 9.17 (1H, s).
参考例１８０
６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール
６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．２７ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（約１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、３．６３ｍＬ）を室温にて加え、その混合物を還流下３０時間加熱した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（１８６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.88 (3H, s), 6.84 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.88-6.95 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.8Hz), 8.20-8.52 (1H, br), 8.99 (2H, s), 9.11 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 226 (M+H)+
参考例１８１
６−［ヒドロキシ（６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール（７７９ｍｇ）及び６−ホルミルピリジン−２−カルボン酸メチル（６２８ｍｇ）のジクロロメタン（１７．３ｍＬ）懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（０．０５２ｍＬ）を加え、その混合物を３０℃にて７６時間攪拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−酢酸エチル）にて精製することにより表題化合物（８２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.75 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.99 (1H, d, J=3.5Hz), 6.16 (1H, d, J=3.5Hz), 6.61 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.84 (1H, d, J=2.3Hz), 7.49 (1H, d, J=8.8Hz), 7.86-7.92 (1H, m), 8.06 (1H, t, J=7.8Hz), 8.18-8.26 (1H, m), 9.23 (1H, s), 9.55 (2H, s), 11.40 (1H, br s).
参考例１８２
６−（６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−［ヒドロキシ（６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（８２８ｍｇ）のジクロロメタン（２１．２ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、トリエチルシラン（１．３５ｍＬ）を加えた。続いて、トリフルオロ酢酸（０．６４９ｍＬ）を滴下し、その混合物を氷冷下３０分間、次いで室温にて１時間攪拌した。トリエチルシラン（１．３５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．６４９ｍＬ）を追加し、その混合物を室温にてさらに５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−酢酸エチル）にて精製することにより表題化合物（４６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.92 (1H, d, J=2.3Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8.8Hz), 7.64-7.71 (1H, m), 7.94-8.00 (1H, m), 8.16 (1H, br s), 9.04 (2H, s), 9.17 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 375 (M+H)+
参考例１８３
６−（６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
６−（６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（４６６ｍｇ）、アンモニアのメタノール溶液（約７ｍｏｌ／Ｌ、１８．６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６．２ｍＬ）の混合物を室温にて４８時間攪拌した。析出物を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物（３７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.79 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=2.3Hz), 7.34-7.41 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.63-7.77 (2H, m), 7.79-7.86 (2H, m), 9.13 (1H, s), 9.14 (2H, s), 11.45 (1H, s).
参考例１８４
６−（６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
６−（６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（３５１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．８ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、塩化ホスホリル（０．１３３ｍＬ）を滴下し、その混合物を氷冷下３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−酢酸エチル）にて精製することにより表題化合物（３２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.87 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.90-6.95 (1H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 8.20 (1H, br s), 9.00 (2H, s), 9.20 (1H, s).
参考例１８５
２−ブロモ−１−（１−メチルシクロプロピル）エタン−１−オン
攪拌した１−（１−メチルシクロプロピル）エタン−１−オン（１．１０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、臭素（０．６０９ｍＬ）を滴下し、その混合物を室温にて７０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより表題化合物（１．９８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.81-0.89 (2H, m), 1.30-1.39 (2H, m), 1.46 (3H, s), 4.02 (2H, s).
参考例１８６
６−メトキシ−５−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール
３−メトキシ−４−メチルアニリン（２．２６ｇ）のエタノール（７ｍＬ）溶液を攪拌しながら還流下加熱した。その溶液に、２−ブロモ−１−（１−メチルシクロプロピル）エタン−１−オン（８８５ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液をゆっくり加え、この混合物を攪拌しながら還流下３時間加熱した。反応混合物を放冷した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより表題化合物（５８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.71-0.79 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.46 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.03-6.08 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.46-7.90 (1H, br).
参考例１８７
６−［６−メトキシ−５−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
６−メトキシ−５−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール（５８６ｍｇ）及び６−ホルミルピリジン−２−カルボン酸メチル（４５０ｍｇ）のジクロロメタン（１３．６ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルシラン（１．３０ｍＬ）を加えた。トリフルオロ酢酸（０．３１３ｍＬ）を滴下し、その混合物を氷冷下３０分間、次いで室温にて３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールに懸濁させた。析出物を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧下４０℃にて乾燥することにより表題化合物（６８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.66-0.72 (2H, m), 0.80-0.86 (2H, m), 1.31 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.04-7.10 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.79 (1H, br s), 7.91-7.97 (1H, m).
ESI-MS (m/z) : 365 (M+H)+
参考例１８８
６−［６−メトキシ−５−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８８と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.67-0.74 (2H, m), 0.82-0.89 (2H, m), 1.32 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.38-5.70 (1H, br), 6.77 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.14-7.21 (1H, m), 7.65 (1H, t, J=7.8Hz), 7.78 (1H, br s), 7.82-8.10 (2H, m).
参考例１８９
６−［６−メトキシ−５−メチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−カルボニトリル
対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例８７と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.67-0.76 (2H, m), 0.79-0.87 (2H, m), 1.31 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.14-7.21 (1H, m), 7.46-7.53 (1H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 7.70-7.92 (1H, br).
実施例１９
６−メトキシ−２−フェニル−３−｛６−［（Ｅ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビニル］ピリジン−２−イルメチル｝−１Ｈ−インドール
Figure 2012102255
（Ｅ）−３−［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］アクリロニトリル（６７ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物に、アジ化ナトリウム（５９．６ｍｇ）及び臭化亜鉛（５１．６ｍｇ）を加え、その混合物を３２時間還流下加熱した。続いて、イソプロピルアルコール（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を追加し、さらに６２時間還流下加熱した。反応混合物を放冷し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で希釈したのち、５分間攪拌した。その混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（２５．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.77 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 7.16-7.23 (1H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.46-7.54 (3H, m), 7.65-7.85 (5H, m), 11.16 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 409 (M+H)+
実施例２０−１〜２０−４
対応する出発物質を用い、実施例５−１と同様の方法で表２９に示した化合物群を合成した。
実施例２１−１〜２１−２
対応する出発物質を用い、実施例７−１と同様の方法で表３０に示した化合物群を合成した。
実施例２２
３−｛６−［６−エチル−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］ピリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−チオン
Figure 2012102255
対応する出発物質を用い、実施例９と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
0.67-0.75 (2H, m), 0.83-0.91 (2H, m), 1.17 (3H, t, J=7.5Hz), 1.33 (3H, s), 2.62 (2H, q, J=7.5Hz), 4.27 (2H, s), 6.67-6.78 (1H, m), 6.96-7.09 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=8.0Hz), 7.64-7.74 (2H, m), 10.72 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 391 (M+H)+
実施例２３
６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−３−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール
Figure 2012102255
６−（６−メトキシ−２−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ）、アジ化ナトリウム（９５．２ｍｇ）、臭化亜鉛（８２．５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１．７６ｍＬ）及び水（１．１７ｍＬ）の混合物を攪拌しながら還流下２１時間加熱した。反応混合物を放冷した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及びジクロロメタンを加えた。不溶物を濾取し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水で順次洗浄した後、減圧下５０℃にて乾燥することにより表題化合物（１０４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.79 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=2.1, 8.7Hz), 6.91 (1H, d, J=2.1Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=8.7Hz), 7.90 (1H, t, J=7.8Hz), 7.98-8.05 (1H, m), 9.00-9.20 (3H, m), 11.49 (1H, s).
ESI-MS (m/z) : 385 (M+H)+
Figure 2012102255
Figure 2012102255
試験例１
ＥＰ１受容体拮抗作用確認試験
（１）ラットＥＰ１発現ベクターの調製
Ｒａｔ Ｋｉｄｎｅｙ ＢＤ Ｍａｒａｔｈｏｎ−Ｒｅａｄｙ ｃＤＮＡ（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）を鋳型として、配列番号１に示したフォワードプライマーおよび配列番号２に示したリバースプライマーを使用し、ＫＯＤ−Ｐｌｕｓ−Ｖｅｒ２．０（東洋紡績株式会社）を用いて1回目のＰＣＲを行った。さらに、この増幅産物を鋳型とし、配列番号３に示したフォワードプライマーおよび配列番号４に示したリバースプライマーを使用し、さらに同様に２回目のＰＣＲを行った。２回目のＰＣＲで得られた増幅産物をベクター（ｐｃＤＮＡ３．１ Ｄ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ（登録商標）、インビトロジェン株式会社）に組み込んだ。常法により、この増幅産物を組み込んだベクターを大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル、インビトロジェン株式会社）に導入し形質転換した。この形質転換した大腸菌をＬＢ寒天培地にて１日培養した。培養後、コロニーを選択し、５０μｇ／ｍＬのアンピシリンを含むＬＢ液体培地にて培養した。培養後、ＱＩＡｐｒｅｐ Ｓｐｉｎ Ｍｉｎｉｐｒｅｐ Ｋｉｔ（株式会社キアゲン）を用いてベクターを精製した。このベクターの挿入部位の塩基配列（配列番号５）を公知のデータベース（ＮＣＢＩ）のアクセッション番号ＮＭ＿０１３１００で登録されているラットＥＰ１の塩基配列（Ｐｔｇｅｒ１）と比較したところ、１塩基以外全て一致していた。また、この塩基配列によって翻訳されたアミノ酸配列は、ＮＣＢＩのアクセッション番号ＮＰ＿０３７２３２で登録されているラットＥＰ１受容体のアミノ酸配列と完全に一致した。したがって、クローニングした遺伝子配列はラットＥＰ１受容体の塩基配列であり、得られたアミノ酸配列はラットＥＰ１受容体であることが確認された。配列番号５に示した核酸が挿入されたｐｃＤＮＡ３．１ Ｄ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ（登録商標）をラットＥＰ１発現ベクターとした。
（２）ラットＥＰ１受容体発現細胞の調製
（２−１）ＣＯＳ−１細胞培養
ＣＯＳ−１細胞（大日本住友製薬）は抗生物質としてペニシリン−ストレプトマイシン溶液（インビトロジェン株式会社、最終濃度：ベンジルペニシリンとして１００Ｕ／ｍＬ；ストレプトマイシンとして１００μｇ／ｍＬ）、ＭＥＭ非必須アミノ酸（インビトロジェン株式会社、最終濃度：０．１ｍＭ）および胎児牛血清（三光純薬株式会社、最終濃度：１０％）を添加したＤ−ＭＥＭ液体培地（高グルコースおよびＬ−グルタミン含有、インビトロジェン株式会社）を用いて、５％ＣＯ２ガス条件のインキュベーター内で３７℃にてコンフルエントに達するまで培養した。
（２−２）ＣＯＳ−１細胞の継代
コンフルエントに達した細胞を０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ・４Ｎａ（インビトロジェン株式会社）にて剥がし、上記液体培地にて再懸濁した。再懸濁した細胞を上記液体培地にてスプレットレシオが１：４から１：８になるように希釈し、培養した。
（２−３）ラットＥＰ１発現ベクター導入用細胞の準備
コンフルエントに達した細胞を０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ・４Ｎａにて剥がし、ＭＥＭ非必須アミノ酸（最終濃度：０．１ｍＭ）及び胎児牛血清（最終濃度：１０％）を添加したＤ−ＭＥＭ液体培地（高グルコース及びＬ−グルタミン含有、インビトロジェン株式会社）にて再懸濁した。この再懸濁した細胞懸濁液をポリＤ−リジンコートした９６ウェルマイクロプレート（ＢＤ ＢｉｏＣｏａｔ（登録商標）、日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）の各ウェルに細胞数５×１０４個／液体培地１００μＬ／ウェルになるように液体培地にて調製し、この細胞調製液を１００μＬずつ各ウェルに分注し、播種した。播種後、その細胞を５％ＣＯ２ガス条件のインキュベーター内で３７℃にて培養した。このラットＥＰ１発現ベクターの導入用細胞が接着した時点（播種後約２時間後）に下記に示す手順でラットＥＰ１発現ベクターの導入を行った。
（２−４）ラットＥＰ１発現ベクター導入
ラットＥＰ１発現ベクターの導入のために、リポフェクタミン２０００（インビトロジェン株式会社）を使用した。ラットＥＰ１発現ベクターを２００ｎｇ／２５μＬ／ウェルになるようにＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標） Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（インビトロジェン株式会社）にて希釈した。同時に、リポフェクタミン２０００（インビトロジェン株式会社）を０．５μＬ／２５μＬ／ウェルになるように、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標） Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ−Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（インビトロジェン株式会社）にて希釈し、室温にて５分間インキュベートした。５分間のインキュベート後、ラットＥＰ１発現ベクター／リポフェクタミン２０００の複合体形成のために、希釈したラットＥＰ１発現ベクターと希釈したリポフェクタミン２０００とを混合し、室温にて３０分間インキュベートした。３０分間のインキュベート後、ラットＥＰ１発現ベクター／リポフェクタミン２０００の複合体を上記ラットＥＰ１発現ベクター導入用細胞に５０μＬ／ウェルずつ分注した。このラットＥＰ１発現ベクター／リポフェクタミン２０００の複合体が分注された細胞を５％ＣＯ２ガス条件のインキュベーター内で３７℃にて２０時間培養した。２０時間の培養後、この細胞をラットＥＰ１受容体発現細胞として、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。
（３）細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用の検討
ラットＥＰ１受容体発現細胞を用いて、プロスタグランジンＥ２誘発細胞内カルシウム濃度の上昇に対する各試験化合物の抑制効果を以下に示した方法にて検討した。
各試験化合物の１０ｍＭジメチルスルホキシド溶液をアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）、ｐＨ７．２）にて希釈した。
ラットＥＰ１受容体発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄した。蛍光カルシウム指示薬（Ｃａｌｃｉｕｍ ｋｉｔ ＩＩ，Ｆｌｕｏ４（株式会社 同仁化学研究所）：同製品プロトコールで調製、インビトロジェン株式会社、２．５ｍＭプロベネシドを含む）１００μＬを各ウェルに添加し、３７℃にて６０分間、インキュベーター内にてインキュベートした。その後、速やかに細胞内カルシウム濃度を測定した。
細胞内カルシウム濃度は、ＦＤＳＳ（登録商標）７０００（浜松ホトニクス社製）を用いて蛍光シグナルとして測定した。蛍光シグナル読み込み開始から２０秒後に各試験化合物５０μＬ（最終濃度：１ｎＭ〜１０μＭ）を各ウェルに添加し、６０秒間蛍光シグナルを測定した。その後、５０μＬプロスタグランジンＥ２バッファー溶液を各ウェルに添加し（最終濃度１０ｎＭ）、６０秒間蛍光シグナルを測定した。
上記方法において、試験化合物の代わりにアッセイバッファーを添加したときのプロスタグランジンＥ２添加時に得られた蛍光シグナルを１００％、試験化合物およびプロスタグランジンＥ２のいずれも添加しない時に得られたシグナルを０％とし、試験化合物の濃度−反応曲線から５０％の阻害を示す濃度をＩＣ５０値とした。ＥＰ１受容体拮抗作用の値として、得られた各試験化合物のＩＣ５０値を以下の表３１および３２に示した。
Figure 2012102255
Figure 2012102255
表３１および３２に示したように、本発明の化合物は、強力なＥＰ１受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。
試験例２
サルプロストン誘発膀胱収縮に対する化合物の抑制効果
雌性ＳＤラットを用いた。ウレタン麻酔下（１．２５ｇ／ｋｇ、皮下投与）に気管カニューレ（Ｓｉｚｅ８、ＨＩＢＩＫＩ）、投薬用大腿静脈カニューレ（２３Ｇ針付きＰＥ５０）を挿入した。膀胱頂部から膀胱カニューレ（ＰＥ５０）を挿入した。膀胱カニューレを三方活栓に接続し、一方を圧トランスデューサーに接続し、他方を生理食塩水にて満たしたシリンジに接続した。生理食塩水を膀胱に注入速度３．６ｍＬ／時で注入し、注入時の膀胱収縮圧を記録計（RECTI−HORITZ−８K、日本電気株式会社）にて記録した。排尿時の膀胱収縮圧が安定してから１０分後に、サルプロストンを皮下投与（０．３ｍｇ／ｋｇ）した。その後、膀胱収縮圧が一定になった時点で被験薬（１．０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。サルプロストン投与前１０分間の平均膀胱収縮圧を基準値（０％）とした。また、被験薬投与直前１０分間の平均膀胱収縮圧を最高膀胱収縮圧（１００％）とした。被験薬投与後１５分および６０分における前後５分間の平均膀胱収縮圧を測定した。最高膀胱収縮圧に対してのこの測定値の比を次式により算出し、被験薬投与後の平均膀胱収縮率とした。
Figure 2012102255
さらに、最高膀胱収縮率（１００％）と被験薬投与後の平均膀胱収縮率（％）との差分を次式により算出し、被験薬の膀胱収縮抑制率とした。
Figure 2012102255
この結果を表３３および３４に示した。
Figure 2012102255
Figure 2012102255
以上の結果、本発明の化合物は、生体内に投与された場合においても膀胱収縮抑制が強力かつ持続的であることを示した。
本発明の化合物は、強力なＥＰ１受容体拮抗作用を有するので、ＰＧＥ２の刺激作用によるＥＰ１受容体の活性化に起因する疾患または症状の治療薬または予防薬として有用である。中でも、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）の治療薬または予防薬として有用である。
＜配列表１＞
配列番号１は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマー（５’プライマー）の配列である。
＜配列表２＞
配列番号２は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマー（３’プライマー）の配列である。
＜配列表３＞
配列番号３は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマー（５’プライマー）の配列である。
＜配列番号４＞
配列番号４は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマー（３’プライマー）の配列である。
＜配列番号５＞
配列番号５は、配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４のプライマーを用いて増幅された、ラットＥＰ１受容体を発現するためのＤＮＡ配列である。

Claims (18)

  1. 一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
    Figure 2012102255
     〔式中、
    Ａは、以下のａ）〜ｈ）：
    Figure 2012102255
     からなる群から選択される基であり；
    Ｗ１およびＷ２は、一方が窒素原子であり、他方が＝ＣＨ−または窒素原子であり；
    Ｗ３は、酸素原子または硫黄原子であり；
    Ｗ４は、＝ＣＨ−または窒素原子であり；
    Ｘは、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｙ１は、Ｃ１−６アルキレン基またはハロＣ１−６アルキレン基であり；
    Ｙ２は、単結合、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ１−６オキシアルキレン基またはＣ２−４アルケニレン基であり；
    Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒ２は、以下のｉ）〜ｍ）：
    ｉ）分枝鎖のＣ３−６アルキル基、
    ｊ）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
    ｋ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基、
    ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜４個の基で環が置換される６員環芳香族複素環基，および
    ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換される５員環芳香族複素環基
    からなる群から選択される基であり；
    Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルファニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、シアノ基、アミノ基またはニトロ基であり；
    Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
    Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
    Ｚは、以下のｎ）〜ｓ）：
    ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６、
    ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨ、
    ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＮ、
    ｑ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、
    ｒ）酸性５員ヘテロ環基、および
    ｓ）フェノール性水酸基で置換された６員環基
    からなる群から選択される基であり；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、以下のｔ）〜ｗ）：
    ｔ）Ｃ１−６アルキル基、
    ｕ）ハロＣ１−６アルキル基、
    ｖ）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
    ｗ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるフェニル基
    からなる群から選択される基
    を表す（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＹ２と結合することを表す。）。〕。
  2. Ａが、以下のａ）、ｂ）、ｄ）及びｈ）：
    Figure 2012102255
     からなる群から選択される基であり；
    Ｙ１が、Ｃ１−６アルキレン基であり；
    Ｙ２が、単結合であり；
    Ｒ５が、水素原子である、請求項１記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＹ２と結合することを表す。）。
  3. Ｒ２が、以下のｊ）、ｘ）、ｙ）及びｚ）：
    ｊ）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
    ｘ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換されるフェニル基、
    ｙ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換される６員環芳香族複素環基，および
    ｚ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換される５員環芳香族複素環基
    からなる群から選択される基である、請求項２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  4. Ｒ２が、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換される
    フェニル基である、請求項３記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個の基で環が置換される５員環芳香族複素環基である、請求項３記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  6. Ｒ２が、分枝鎖のＣ３−６アルキル基である、請求項２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  7. Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６または酸性５員ヘテロ環基であり；
    Ｒ６が、以下のｔ）〜ｗ）：
    ｔ）Ｃ１−６アルキル基、
    ｕ）ハロＣ１−６アルキル基、
    ｖ）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
    ｗ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェニル基
    からなる群から選択される基である、請求項２〜６の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  8. Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ６である、請求項７記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  9. Ｒ２が、１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基である、請求項３記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  10. Ｚが、酸性５員ヘテロ環基である、請求項９記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  11. 酸性５員ヘテロ環基が、
    Figure 2012102255
     からなる群Ｄから選択される基である（ただし、（＊＊）を付された結合は、一般式（Ｉ）で表される化合物のＹ２と結合することを表す）、請求項１０記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  12. 下記の群から選択される請求項１記載の化合物及びその薬理学的に許容される塩：
    Ｎ−メタンスルホニル−６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
    ６−（６−シクロプロピル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メタンスルホニルピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−メタンスルホニル−６−（６−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
    ６−（５−フルオロ−６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ−メタンスルホニルピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−エタンスルホニル−６−（６−メトキシ−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
    ６−シクロプロピル−２−フェニル−３−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール、
    ６−メトキシ−２−フェニル−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
    ６−メチル−２−フェニル−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
    ２−フラン−３−イル−６−メトキシ−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
    ３−［６−（６−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
    ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
    ６−メトキシ−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
    ６−メチル−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
    ６−シクロプロピル−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
    ６−クロロ−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
    ６−クロロ−５−メトキシ−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
    ６−エチル−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、
    ５−クロロ−６−メトキシ−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール、および
    ６−メトキシ−５−メチル−２−（1-メチルシクロプロピル）−３−[６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イルメチル]−１Ｈ−インドール。
  13. 請求項１〜１２の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
  14. 以下からなる群：抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、Ｈ１ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、α１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニスト及びムスカリンアゴニストから選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる、請求項１３記載の医薬組成物。
  15. 請求項１〜１２の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、ＥＰ１受容体拮抗剤。
  16. 請求項１〜１２の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する、下部尿路症状の予防または治療剤。
  17. 請求項１〜１２の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、下部尿路症状の予防または治療方法。
  18. 下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜１２の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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