PT2021330E - Moduladores benzimidazoles de vr1 - Google Patents

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PT2021330E
PT2021330E PT07760746T PT07760746T PT2021330E PT 2021330 E PT2021330 E PT 2021330E PT 07760746 T PT07760746 T PT 07760746T PT 07760746 T PT07760746 T PT 07760746T PT 2021330 E PT2021330 E PT 2021330E
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benzimidazol
vinyl
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benzenesulfonamide
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Raul L Calvo
Mark R Player
Scott L Dax
William H Parsons
Michael Brandt
Sharmila Patel
Jian Liu
Wing S Cheung
Michele C Jetter
Yu-Kai Lee
Mark A Youngman
Wenxi Pan
Kenneth M Wells
Derek A Beauchamp
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

DESCRIÇÃO "MODULADORES BENZIMIDAZOLES DE VRl"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os estímulos químicos, térmicos e mecânicos nocivos excitam as terminações nervosas periféricas de neurónios sensoriais de pequeno diâmetro (nociceptores) que derivam de gânglios sensoriais (e. g., gânglios da raiz dorsal, nodosos e trigeminais) e iniciam sinais que são percebidos como dor. Tais neurónios nociceptivos (í. e., nociceptores) são cruciais para a detecção de estímulos prejudiciais ou potencialmente prejudiciais (e. g.r térmicos, químicos e/ou mecânicos nocivos) que resultam de alterações no ambiente extracelular durante estados inflamatórios, isquémicos ou, de outro modo, traumáticos e que provocam ou têm o potencial de provocar dano tecidular (Wall, P. D., e Melzack, R., Textbook of Pain, 1994, Nova Iorque: Churchill Livingstone) .
Os nociceptores transduzem estímulos nocivos em despolarização da membrana que conduz a um potencial de acção, à sua condução subsequente até ao SNC e finalmente à percepção de dor, desconforto, etc., bem como a determinadas respostas ao mesmo. Ao nível molecular, a nocicepção é realizada por canais e/ou receptores de iões. Sabe-se que os compostos vanilóides derivados de plantas (e. g., capsaicina e resiniferatoxina) despolarizam selectivamente os nociceptores e desencadeiam sensações de ardor: a sensação que é tipicamente provocada por pimentos-malaguetas picantes contendo capsaicina. Por 1 conseguinte, a capsaicina simula a acção de estímulos fisiológicos/endógenos que activam a "via nociceptiva". Avanços recentes na biologia da dor identificaram um receptor, chamado VRl (também conhecido como receptor de capsaicina ou TRPVl) para vanilóides, protões e calor nocivo. Devido aos nociceptores serem condutores de dor e estados inflamatórios indesejados em humanos e animais, a modulação da sua função é uma estratégia validada para paliativos e outras terapias analgésicas.
Os compostos que são moduladores (agonistas ou antagonistas competitivos e não competitivos [em relação à capsaicina e/ou seu sítio de reconhecimento] e moduladores alostéreos) de VRl têm um grande potencial terapêutico, como demonstrado pela utilidade clínica dos agentes farmacêuticos comercializados que visam VRl ou pela eficácia dos moduladores de VRl em modelos animais de doenças. Além do mais, é reconhecido que os moduladores agonistas de VRl podem ter utilidade clinica resultante das suas propriedades agonistas per se e/ou da sua aptidão para produzir uma dessensibilização mediada por agonista que se manifestaria indirectamente como um antagonismo funcional. Analogamente, os moduladores antagonistas poderiam exibir propriedades antagonistas directas (competitivas ou não competitivas) e/ou propriedades antagonistas indirectas via o mecanismo de dessensibilização supramencionado. É ainda reconhecido que os moduladores alostéreos positivos e negativos podem produzir uma qualquer ou todas as consequências funcionais supramencionadas e, como tal, também podem ter utilidade clínica. Por conseguinte, esta invenção é dirigida a cada destes tipos de moduladores. 2 A utilização eficaz de agonistas de VR1 foi demonstrada em estados de dor inflamatórias, neuropática e visceral. Num modelo experimental de dor humana, o pré-tratamento dérmico com capsaicina reduziu a dor provocada por injecção intradérmica de uma solução ácida (Bianco, E. D.; Geppetti, P.; Zippi, P.;
Isolani, D.; Magini, B.; Cappugi, P. Brit J of Clin Pharmacol 1996, 41, 1-6), o que sugere o beneficio dos agonistas de VR1 no tratamento de dor inflamatória. Foi demonstrado um papel particular para os agonistas de VRl na inflamação e dor inflamatória: por exemplo, a resiniferatoxina preveniu a hipersensibilidade inflamatória e a indução de edema pela carragenina (Kissin, I.; Bright, C. A.; Bradley, E. L., Jr. Anesth Analg 2002, 94, 1253-1258).
Além do mais, os cremes contendo capsaicina (por exemplo, Axcain® e Lidocare®) são comercializados para o alivio dérmico de dor relacionada com neuropatia diabética e nevralgia pós-herpética, indicador da utilidade dos agonistas de VRl no tratamento de estados de dor neuropática. Além disso, foi demonstrado que tais cremes reduzem a dor neuropática pós-cirúrgica (Ellison, N., Loprinzi, C.L., Kugler, J., Hatfield, A.K., Miser, A., Sloan, J.A., Wender, D.B., Rowland, K. M., molina, R., Cascino, T.L., Vukov, A.M., Dhaliwal, H.S. e
Ghosh, C. J. Clin. Oncol. 15:2974-2980, 1997). Em doentes com cancro, foi demonstrado que a capsaicina contida num veiculo caramelizado reduz substancialmente a dor da mucosite oral provocada por quimioterapia e terapia de radiação (Berger, A., Henderson, M., Naadoolman, W., Duffy, V., Cooper, D., Saberski, L. e Bartoshuk, L. J. Pain Sympt. Mgmt 10:243-248, 1995. O VRl também desempenha um papel na fisiologia do esvaziamento da bexiga. O VRl é expresso por neurónios 3 sensoriais da bexiga, onde modula a capacidade de resposta da bexiga ao enchimento com liquido. O agonista de VRl resiniferatoxina dessensibilizou os aferentes da bexiga de um modo dependente da dose (Avelino, A.; Cruz, F.; Coimbra, A. Eur. J Pharmacol. 1999, 378, 17-22), corroborando a sua utilidade no tratamento da bexiga hiperactiva (Chancellor, Μ. B.; De Groat, W. C. J. Urol. (Baltimore) 1999, 162, 3-11). Na realidade, a administração intravesicular de capsaicina ou resiniferatoxina inibiu a contracção da bexiga em ratos normais e em ratos com lesão da medula espinal (Komiyama, I.; igawa, Y.; ishizuka, 0.; Nishizawa, 0.; Andersson, K.-E. J. Urol. (Baltimore) 1999, 161, 314-319), indicador da utilidade dos agonistas de VRl em doentes incontinentes com lesões nervosas. A eficácia do tratamento com capsaicina ou resiniferatoxina na incontinência em doentes com lesão da medula espinal foi confirmada num estudo clinico (de Seze, M.; Wiart, L.; de Seze, M.-P.; Soyeur, L.; Dosque, J.-P.; Blajezewski, S.; Moore, N.; Brochet, B.; Mazaux, J.-M.; Barat, M.; Joseph, P.-A. Journal of Urology (Hagerstown, MD, Estados Unidos) 2003, 171, 251-255). A eficácia dos agonistas de VRl na redução de tensão arterial elevada, é sugerida pela redução da tensão arterial com capsaicina em ratos SHR e WKY (Li, J.; Kaminski, N. E.; Wang, D. H. Hypertension 2003, 41, 757-762.). A capsaicina também foi gastroprotectora em relação às úlceras gástricas antrais (Yamamoto, H.; Horie, S.; Uchida, M.; Tsuchiya, S.; Murayama, T.; Watanabe, K. Eur. J. Pharmacol. 2001, 432, 203-210).
Os antagonistas de VRl também podem ser úteis no tratamento de dor inflamatória, neuropática e visceral. Por exemplo, a utilidade terapêutica de antagonistas de VRl foi demonstrada em estados inflamatórios viscerais. O VRl está aumentado nas fibras 4 nervosas do cólon em doentes com doença inflamatória do intestino, e os antagonistas de VRl aliviaram a dor e a dismotilidade (Yiangou, Y.; Facer, P.; Dyer, N. H.; Chan, C. L.; Knowles, C.; Williams, N. S.; Anand, P. Lancet 2001, 357, 1338-1339). A inflamação intestinal induzida pela toxina A ou sulfato sódico de dextrano em roedores foi atenuada por antagonistas de VRl (McVey, D. C.; Schmid, P. C.; Schmid, Η. H. O.; Vigna, S. R. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 713-722). Além disso, um antagonista sintético de VRl reduziu as pontuações da doença de colite em vários critérios de avaliação importantes, incluindo as pontuações de lesão macroscópica, lesão epitelial microscópica, niveis de mieloperoxidase e diarreia, corroborando fortemente a utilização terapêutica dos antagonistas de VRl nas doenças inflamatórias do intestino (Kimball, E. S.; Wallace, N. H.; Schneider, C. R.; D'Andrea, M. R.; Hornby, P. J. Neurogasteroenterology 2004, 16, 811-818). Os antagonistas de VRl capsazepina e BCTC inverteram a hiperalgesia mecânica em modelos de dor inflamatória e neuropática em cobaios (Walker, K. M.; Urban, L.; Medhurst, S. J.; Patel, S.; Panesar, M.; Fox, A. J.; Mclntyre, P. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 56-62) e ratos (Pomonis, J. D.; Harrison, J. E.; Mark, L.; Bristol, D. R.; Valenzano, K. J.; Walker, K. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 306, 387-393). A febre induzida por LPS foi atenuada em ratos com VRl anulado (Lida, T.; Shimizu, I.; Nealen, M. L.; Campbell, A.; Caterina, M. Neurosci. Lett. 2005, 378, 28-33). Os aumentos de temperatura corporal, induzidos por agonistas de VRl, foram suprimidos por capsazepina, indicador da utilidade dos antagonistas de VRl no tratamento de febre (Ohnluki, K.; Haramizu, S.; Watanabe, T.; Yazawa, S.; Fushiki, T. J. Nutr. Sei. Vitaminol. (Tokyo) 2001, 47, 295-298). 5
Os agonistas de VRl também modulam a temperatura corporal e febre. No furão, rato e ratinho, a administração de resiniferatoxina induziu hipotermia (Woods, A. J.; Stock, M. J.; Gupta, A. N.; Wong, T. T. L.; Andrews, P. L. R. Eur. J. Pharmacol. 1994, 264, 125-133). Além disso, a fase I da febre induzida por LPS (lipopolissacárido) não ocorreu em animais dessensibilizados com doses intraperitoneais baixas de capsaicina (Romanovsky, A. A. Frontiers in Bioscience 2004, 9, 494-504). O potencial terapêutico dos antagonistas de VRl em estados inflamatórios dos brônquios é demonstrado pela observação de que estes antagonizam a broncoconstrição induzida por capsaicina e ácido (Nault, Μ. A.; vincent, S. G.; Fisher, j. T. j. Physiol. 1999, 515, 567-578) . Observações relacionadas demonstram que o antagonista de VRl capsazepina atenua a tosse induzida por anandamida em cobaios (Jia, Y.; McLeod, R. L.; Wang, X.; Parra, L. E.; Egan, R. W.; Hey, J. A. Brit. J. Pharmacol. 2002, 137, 831-836) .
Foi demonstrado que o antagonista de VRl capsazepina reduz significativamente os comportamentos tipo ansiedade em ratos utilizando o labirinto elevado em cruz (Kasckow, J.W.; Mulchahey, J.J.; Geracioti, T.D. Jr. Progress in Neuro-Psychopharmacol. and Biological Psychiatry 2004, 28, 291-295). Assim, os antagonistas de VRl podem ter utilidade no tratamento de ansiedade, distúrbios de pânico, fobias ou outras respostas de não adaptação ao stress. 6 A Patente dos Estados Unidos 6299796B1 divulga elementos electroluminescentes compreendendo unidades da fórmula:
Assim, existe uma necessidade de moduladores potentes de VR1 e, em particular, de novos compostos de benzimidazole que exibam afinidade de ligação potente para o canal de iões VR1 de humanos e ratos. Também existe uma necessidade de novos compostos de benzimidazole que actuem como antagonistas e/ou agonistas funcionais potentes do canal de iões VRl de humanos e ratos. Finalmente, existe uma necessidade de novos benzimidazoles que se liguem com alta afinidade ao VRl e que também actuem como antagonistas funcionais potentes do canal de iões VRl de humanos e ratos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a um composto de Fórmula (I): 7 (Ri)p
(R2)q '3Φ—L*Ar(R4)r O) e uma sua forma, em que Rlr R2, R3a, ^3br Ro Pr q, r, L e Ax são como aqui definidos, e sua utilização como moduladores potentes de VRl. A presente invenção também é dirigida a um composto de Fórmula (I), para utilização num método de tratamento de uma doença mediada pelo canal de iões VRl. A presente invenção é ainda dirigida a um processo para preparar um composto de Fórmula (I) e os seus sais.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a compostos de Fórmula (I):
(R2)q (Ri)P“
(O e uma sua forma, em que: as linhas a tracejado entre as posições 1, 2 e 3 na Fórmula (I) indicam as posições de uma ligação dupla tautomérica, em que quando se forma uma ligação dupla entre as posições 1 e 2, então R3b está presente, e em que, quando se forma uma ligação dupla entre as posições 2 e 3, então R3a está presente; pé 1 ou 2; q é 0 ou 1; r é 0, 1, 2 ou 3; L é alquiloCi-3, alceniloC2_3, alciniloC2-3 ou ciclopropilo;
Ai é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, bifenilo, naftilo, piridinilo, quinolinilo e indole;
Ri é, cada, seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, ciano, halogéneo, haloalquiloCi_6, alquilCi_6carbonilo, alquilCi_6Sulfonilo, alquiloCi_4, cicloalquiloxiloC3_8/ (cicloalquilC3-8) i-2amino, aminocarbonilo, alquilCi_6carboni lamino, aminocarbonilamino, formilo, carboxilo, alquiloCi_6, alcoxiloCi-6, haloalcoxiloCi_6r alcoxiCi_6carbonilo, alquilCi_6tio, cicloalquiloC3_8, cicloalquilC3_8-cicloalquilC3-8-alcoxiloCi-4, amino, (alquilCi_6) i-2amino, (cicloalquilC3-8-alquilCi_4) i-2amino, (alquilCi-ê) i_2aminocarbonilo, alcoxiCi_6carboni lamino, (alquilCi_6) i_2aminocarbonilamino, 9 alquilCi_6Sulf oni lamino, alquilCi_6sulf inilamino aminossulfonilo, (alquilCi-4) i_2aminossulfonilo aminossulfonilamino e (alquilCi_6)i_2aminossulfonilamino, em que alquilo está opcionalmente substituído com alcoxiloCi-s, amino, (alquilC4-4) 4-2amino, alquilCi-êCarbonilamino, alcoxiCi_6carbonilamino, aminocarbonilamino, (alquilCi-ê) i-2aminocarbonilamino, alquilCi_6Sulfonilamino, aminossulfonilamino, (alquilCi-6) i_2aminossulfonilamino hidroxilo e fenilo, em que fenilo está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, ciano, nitro, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6/ alquilCi_6tio e alquilCi_6Sulfonilo, e em que, cada caso de alquilo e alcoxilo está opcionalmente perfluorado; R2 é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi_4, alcoxiloCi_4, alquilCi_4sulf onilo, nitro, amino, (alquilCi-4)i-2amino e ciano, em que cada caso de alquilo e alcoxilo está opcionalmente perfluorado; R3a e R3b são, cada, seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi_4 opcionalmente perfluorado; e R4 é, cada, seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, nitro, ciano, carboxilo, alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, haloalquiloC4_6, haloalcoxiloC4_6, alcoxiCi_6-alquiloCi_6, 10 alquilCi_6carbonilo, alquilCi_6sulfonilo, cicloalquiloC3-8í alquilCi_6tio, haloalquilCi_6tio, haloalquilCi_6sulfonilo, cicloalquilC3_8-alquiloCi-4, cicloalquiloxiloC3-8, amino, (cicloalquilC3-8) i-2amino, aminocarbonilo, alquilCi_6carbonilamino, aminocarbonilamino, alquilCi_6sulf onilamino, alquilCi_6sulf inilamino, cicloalquilC3-8-alcoxiloCi_4, (alquilCi-6) i-2amino, (cicloalquilC3-8-alquilCi-4) i_2amino, (alquilCi-6) i_2aminocarbonilo, alcoxiCi_6carboni lamino, (alquilCi_6) i_2aminocarbonilamino, hal oalqui IC1-6 sul foni lamino, aminossulfonilo e (alquilCi-4) i_2aminossulfonilo, em que cada caso de alquilo está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de alcoxiloCi-s, amino, (alquilCi-4) i_2amino, alquilCi_6carbonilamino, alcoxiCi_6carbonilamino, aminocarbonilamino, (alquilCi-6) i-2aminocarbonilamino, alquilCi-6sulf onilamino, oxo e hidroxilo, e em que, cada caso de alquilo e alcoxilo está opcionalmente perfluorado.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fórmula (I) ou uma sua forma, em que q é 0.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fórmula (I) ou uma sua forma, em que Ai é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, bifenilo, naftilo, quinolinilo e indole. Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fórmula (I) ou uma sua forma, em que 11
Ri é, cada, seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, halogéneo, formilo, alquiloCi_6, haloalquiloCi_6, haloalcoxiloCi_6, alquilCi-êCarbonilo, alcoxiCi-êCarbonilo, alquilCi_6tio, alquilCi_6Sulfonilo, amino, aminocarbonilo, alquilCi- 6carbonilamino, alcoxiCi-6carbonilamino, alquilCi_6sulfonilamino, aminossulfonilo, (alquilCi-4) i_2aminossulfonilo e aminossulfonilamino, em que alquilo está opcionalmente substituído com amino, (alquilCi-4) i-2amino, aminossulfonilamino ou hidroxilo e em que, alquilo está opcionalmente perfluorado.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fórmula (I) ou uma sua forma, em que R2 é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo e alquiloCi_4, em que alquilo está opcionalmente perfluorado.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fórmula (I) ou uma sua forma, em que R3a e R3b são, cada, seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi_4.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fórmula (I) ou uma sua forma, em que R4 é, cada, seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, carboxilo, alquiloCi_6^ alcoxiloCi_6, haloalquiloCi_6, haloalcoxiloCi_6, alquilCi_6carbonilo, haloalquilCi-êtio, alquilCi-êSulfonilo, haloalquilCi_6sulf onilo, (alquilCi_6) i-2amino, (alquilCi_6) i_2aminocarbonilo, alquilCi_6carbonilamino, alquilCi-6Sulf onilamino e haloalquilCi_6Sulfonilamino, em que alquilo e alcoxilo estão opcionalmente perfluorados. 12
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fórmula (I) ou uma sua forma, em que p é 1 ou 2; q é 0; r é 0, 1, 2 ou 3; L é alquiloCi-3, alceniloC2_3, alciniloC2_3 ou ciclopropilo;
Ai é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, bifenilo, naftilo, quinolinilo e indole;
Ri é, cada, seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, halogéneo, formilo, alquiloCi-6, haloalquiloCi_6, haloalcoxiloCi-6, alquilCi-6carbonilo, alcoxiCi_6carbonilo, alquilCi_6tio, alquilCi-6sulfonilo, amino, aminocarbonilo, alquilCi_6carbonilamino, alcoxiCi-6carbonilamino, alquilCi_6Sulfonilamino, aminossulfonilo, (alquilCi-4) i_2aminossulf onilo e aminossulf onilamino, em que alquilo está opcionalmente substituído com amino, (alquilCi-4) i-2amino, aminossulf onilamino ou hidroxilo, e em que, alquilo está opcionalmente perfluorado; R2 é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo e alquiloCi_4, em que alquilo está opcionalmente perfluorado; R3a e R3b são, cada, seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi-4; e R4 é, cada, seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, carboxilo, alquiloCi_6, alcoxiloCi_6f haloalquiloCi_6f haloalcoxiloCi-6, alquilCi_6carbonilo, haloalquilCi_6tio, alquilCi_6sulf onilo, haloalquilCi_6sulfonilo, (alquilCi-6) i^2amino, (alquilCi_6) i-2aminocarbonilo, alquilCi_6carbonilamino, alquilCi_6Sulf onilamino e haloalquilCi-6Sulfonilamino, em que alquilo e alcoxilo estão opcionalmente perfluorados. 13 A presente invenção é ainda dirigida a compostos de Fórmula Ia ou Ib:
em que:
Ri é independentemente hidroxilo; halogéneo, alcaniloCi-6; alcaniloCi_6 fluorado; alcaniloxiloCi_6; alcaniloxiloCi-6 fluorado; alcanilCi_6tio; alcanilCi-6tio fluorado; alcanilCi_6Sulfonilo; alcanilCi_6Sulf onilo fluorado; cicloalcaniloC3_8; cicloalcaniloC3_8; alcaniloCi_4; cicloalcaniloxiloC3-8; cicloalcaniloC3-8; alcaniloxiloCi_4; amino; (alcanilCi-6) i-2amino; (cicloalcanilC3-8) i-2amino; (cicloalcanilC3-8; alcanilCi_4) i_2amino; ciano; aminocarbonilo; (alcanilCi_6) 4-2aiainocarbonilo; alcanilCi_6carbonilamino; alcanilCi_6carbonilamino fluorado; alcaniloxiCi-6carbonilamino; alcanilCo-6aminocarbonilamino; alcanilCi_6sulf onilamino; alcanilCi_6sulfonilamino fluorado; aminossulf onilo; (alcanilCi_8) i_2aminossulfonilo; (alcanilCi-g) i-2aminossulfonilo fluorado; em que o alcanilo em qualquer substituinte contendo alcanilo de R4 está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de amino, (alcanilCi_8) i-2amino, alcanilCi_6carbonilamino; alcanilCi_6carboni lamino fluorado; alcaniloxiCi_6carboni lamino; al canilC0-6aminocarboni lamino; alcanilCi_6sulf onilamino; alcanilCi_6Sulf onilamino fluorado; 14 halogéneo, oxo, hidroxilo, alcanilo fluorado e alcaniloxiloCi_8; pé 1 ou 2; r2 é independentemente seleccionado do grupo consistindo de halogéneo; alcaniloCi-4; alcaniloCi-4 fluorado; alcaniloxiloCi_4; alcaniloxiloCi_6 fluorado; alcanilCi_4Sulf onilo; alcanilC^sulf onilo fluorado; nitro; (alcanilCi_4) i_2amino; ciano; n é 0, ou 1; r3 é independentemente seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alcaniloCi-4 e alcaniloCi-4 fluorado; 2—3 r
L é alquildiiloC
Ai é seleccionado do grupo consistindo de fenilo e naftilo; R4 é independentemente halogéneo, alcaniloCi_6; alcaniloCi_6 fluorado; alcaniloxiloCi-6; alcaniloxiloCi-6 fluorado; alcanilCi_6tio; alcanilCi_6tio fluorado; alcanilCi_6Sulfonilo; alcanilCi_6sulf onilo cicloalcaniloC3_8; cicloalcaniloC3_8 ; (alcanilCi-6) i-2amino; (cicloalcanilC3_8; aminocarbonilo; fluorado; cicloalcaniloC3_8; alcaniloCi_4,· cicloalcaniloxiloC3_8 ; alcaniloxiloCi-4; amino; (cicloalcanilC3_8) i_2amino; alcanilCi-4) i_2amino; ciano; (alcanilCi-6) i-2aminocarbonilo; alcanilCo-6carbonilamino; alcanilCi_6carbonilamino fluorado; alcaniloxiCi_6carboni lamino; alcanilCo-6aminocarboni lamino; alcanilCi_6sulf onilamino; alcanilCi_6sulf onilamino fluorado; 15 aminossulfonilo; (alcanilCi_8) i-2aminossulf onilo; (alcanilCi-g) i-2aminossulfonilo fluorado; em que o alcanilo em qualquer substituinte contendo alcanilo de RI está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados do qrupo consistindo de halogéneo, oxo, hidroxilo, alcanilo fluorado e alcaniloxiloCi_8; fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo; alcaniloCi_4; alcaniloCi_4 fluorado; alcaniloxiloCi_4; alcaniloxiloCi_4 fluorado; alcanilCi_4sulf onilo; alcanilCi_4sulf onilo fluorado; nitro; ciano; r é 0, 1 ou 2; e seus enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um exemplo da presente invenção inclui compostos e seus enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis seleccionados do grupo consistindo de 16
17
Comp 9
Comp 11
Comp 12
Comp 16
18
19
20
21 o°VCFí o°s'CF3 0v 0=S'CF3 câ'CFj ΙίΊ íS Λ ιΓί KJ T U s V, N^NH Νγ"ΝΗ N^NH N^NH <h> ohM y~\ HO W ( / ^ \=/ \=J O O ([ V-NH t rL·0 nh2 Comp 41 Comp 42 Comp 43 Comp 44
22 \/ (Γί ífS T Wj Ν^ΝΗ ΝΓ'ΝΗ \7 (jCh .—/ cf3 $y—NH OH O 1 Comp 49 Comp 50 \/ \/ Λ Λ KJ KJ N^NH N^NH °hM O V=\CF3 \J cf3 \J Comp 51 Comp 52
23
Comp 57
Comp 58
24
Comp 66
Comp 67
Comp 68 OCF3
o°'s'CFa
Comp 69
Comp 7 0
25
oãrCF>
Cl
? 73 Comp 74 Comp 75 Comp 76 Cl I Cl Cl Cl \ íS íS Λ U \ ΝΓ'ΝΗ Ι'Γ'ΝΗ N^NH N^NH ó \7 j-m 0'% 0 r-J 0 /\_ Ae0 xjT'\ '—' nh2 $ V-NH \s.Q f3c/ 'b P 77 Comp 78 Comp 7 9 Comp 80 26
οo^s'
Comp 84
oV
Comp 85
27
FsC^CFa f3cn^cf3
Comp 90
Comp 91 f3c^cf3
Comp 93
Comp 94
Comp 9 6
28
F3C Ί
N NH
29
Comp 108
Comp 109
Comp 111 Comp 112 30
NH
Comp 120 31 o=s^ o=s 0=S'CFa 0 nc 0=S'CF3 | ΝΗ | ΗΝ j ΝΗ 1 | ΝΗ (Γί Λι Λ Λ τ KJ kJ V Ί Ί \ Ί Ν^ΝΗ Ν^ΝΗ Ν^ΝΗ Ν^ΝΗ Ο W ο <Η> ΟΗ \ / ,—ί 0 / \&*.0 \J~S·S νη2 0"Τ CF ^S"CF3 Κ7 Comp 121 Comp 122 Comp 123 Comp 124 0?s-CF> c&'CF3 oVF’ 9ν cf3 0=S J | ΝΗ I | ΝΗ | ΝΗ | ΝΗ rS Λ rS Λ V V τ τ \ Ν^ΝΗ Ν^ΝΗ Ν^ΝΗ Ν^ΝΗ y~\ \7 Κ7 Chv °Í r=J 0 /Λ ΝΗ2 Ο* CF °'ο Comp 125 Comp 126 Comp 127 Comp 12Θ 32
Comp 129
Comp 130
33
34
35
FjC Ί
Comp 153
Comp 154
Comp 156
Comp 157
36
37
Comp 169
Comp 171
Comp 172
38 \ /0- Ο'" Ο ο. \\ / o=s Ο 0=SX | 9,/ o=s | ΝΗ | ΝΗ ΝΗ ΝΗ 1 Λ Λ Λ Λ V 9 9 9 Ν^ΝΗ Ν^ΝΗ Ν^ΝΗ Ν^ΝΗ ° Ó ΟΗ \ / Υ\ Μ Υ\ 0~ΝχΗ υ Ο ΟΗ Comp 177 Comp 178 Comp 179 Comp 180 oV I Ο o=s^ Axf3 o=s -5 A xf3 o=s | 1 ΝΗ I j ΝΗ 1 | ΝΗ ΝΗ ! Λ Λ Λ Λ 9 9 9 9 Ν^ΝΗ Ν^ΝΗ Ν^ΝΗ N^NH W W ο οη/ \ /=/ ο /Y-çsO νη2 CH· rF λ—' ,S'CF3 °'ίο Υ\ Y\ Comp 181 Comp 182 Comp 183 Comp 184 39
40
Comp 198
41
Comp 201
Comp 202
Comp 204
Comp 205
f3c, )“CF3 F-,C ) CF3
42 f3ç f3c )-cf3
f3c )—cf3
Comp 210 )—CF 3 f3c )—cf3
43 /—CF3 /“CF3
Comp 223
44
Comp 228
Comp 229
Cl
Comp 231
Comp 232 45
0° "S— / HN W\ 0 CkJI s— / HN Y__, 0 / HN \ HN t i X N^NH X N^NH X N^NH X hT NH o \\ oh/ ^ fy <0> f? V-NH * k-°'b Vj/'0H Comp 237 Comp 238 Comp 239 Comp 240 4 6 0 °*S- / HN O OOI •S— / HN Λ 0 Ooi ^S-CF-» / J HN w O OOI -s-cf3 HN <1 X N^NH X N^NH N^NH X N^NH W y\ o M ohM /=V u,° N—1 nh2 Q“T CF ✓ S'CF3 ο'δ K7 (l Comp 241 Comp 242 Comp 243 Comp 244
47
48
49
50
Comp 277
51
52
53
54
J\-CF3o=s J o°b'CFs
NT^NH
9v ^CF3 O-S á
9\ ^cf3 0=S 15
Comp 306
Comp 307
N^NH
Comp 310
Comp 311
Comp 312 55
Comp 314 Comp 315 Comp 316 Comp 317 çf3 çf3 F Λ rrF Λ /Lxt ί Ί U KJ Vs Ί Ί S N^NH N^NH ΝΓ'ΝΗ N^NH yx y~i W y\ /=( 0 / \_i'íO \J~\ ^NH /=/ 0 / \ c'^0 V_/~\ — ^NH /=( 0 ί V-i^o NH /=/ 0 / \ 1'íO ν_/“Λ ^NH Comp 318 Comp 319 Comp 320 Comp 321 56
(Γΐ ρΛΑρ S Ν^ΝΗ Ν^ΝΗ Ο (S / Υ_&ο \_J~\ — /ΝΗ >—( ο ί\_^ο V_/ \ — ^ΝΗ Comp 326 Comp 327
57
58
59
Cl F A) N^Br (S 1 'VS Ί T Ί í * ΝΤΊνΙΗ Ί N^NH s H N^NH )“í Ι'Τ'ΝΗ \—/ O W /=/ 0 v/“\ — IMH VjT ® — NH ,—( o / \ /<^o \ — ^NH W .—( 0 \J~\ — ^NH Comp 346 Comp 347 Comp 348 Comp 349
60
61
Comp 367 Comp 368 Comp 369 Comp 370 F c I n F3S ,cf3 f3c. Á F\ 1! X I X "cf3 N^NH N' SNH Ν'' ''m N^NH fy Γ í Γ i y=j w /=0.0 \J-\ nh2 r=J O / \_yo nh2 \ J 0 ll^Ci S'u nh2 \ J o ii^n S- nh2 Comp 371 Comp 372 Comp 373 Comp 374 62
Cl òu γ s=o ÇrBr Cl A^CF3 X Ί N^NH Ί N^NH N^NH f\ NTTvlH w \=/ \7 r=( o \J-\ nh2 /=/ o / \ ^0 \_r\ nh2 \7 /==/ o / V eíO \_rs\ nh2 v J 0 y~ s^u 1/ \ nh2 Comp 375 Comp 376 Comp 378 Comp 379 S^CF3 F F F j Λ 5- O “Π rVF FiS y Y y^p y^F Ί S S s N^NH Ι'Τ'ΝΗ N^NH ΝΓ"ΝΗ O W W W /=/ o / V-i'50 nh2 r=U 0 / V&sO Υ_/~Λ nh2 ,=/ O /\_}U0 \J~\ nh2 =/ 0 / \ "->0 V_/~s nh2 Comp 380 Comp 383 Comp 384 Comp 385 63 F3C"A Cl Γ faAf X ^Acf3 Ç^s=o N^NH ts νγ'νη N^NH f} N^NH fΛ .—(O / \ //^o \_f~K '— nh2 /V-^o V_y n ^ nh2 ,—í 0 \J~\ v— nh2 ,—/ 0 j \ lo o V>s: —' nh2 Comp 386 Comp 387 Comp 388 Comp 389 Cl çf3 F I F λ F A/CF3 íTY° íS ff V \ N^NH N^NH Ι'Γ'ΝΗ N^NH W W y\ W >—/o /\_&0 \_/”SN >— imh2 ,—(0 \_jT\ N—' nh2 ,—/0 /Λ ϋ-0 ^ /7 \ nh2 ,—/ 0 / \_UO K /7 S\ W nh2 Comp 390 Comp 391 Comp 392 Comp 393 64
Comp 400
Comp 402 65
Cl ÇF3 çf3 ^γα ítf Λ Ca Ύ Ulp Ί Ί 1 N^NH N^NH N^NH ΝΤ'ΝΗ /Λ cS y~i / Λ /=( /=< y-( 0 / \_J*C νη2
Comp 416
Comp 417
Comp 418
Comp 419 67
68
Comp 428 Comp 429 Comp 430 Comp 431 F F VF A^CI JL T ÍT (M |Γί íj KJ K^ s Ί Ί Ί N^NH N^NH N^NH N^NH t~s O /—( o /\—Q-0 \J~\ nh2 /=( 0 / \&o YJ~\ nh2 f=Á o / \ i'*0 nh2 / \_λ'-,Ο \J~\ nh2 Comp 432 Comp 433 Comp 434 Comp 435 69
70
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Comp 448 Comp 449 Comp 450 Comp 451 71
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Comp 453
Comp 454 Comp 455
72 ÇF3 ÇF3 Cf3 íS ΐί^Ί Λ T KJ KJ Ί Ί s ΝΓ'ΝΗ N^NH N^NH \7 (S W y—NH í V-NH \ ^0 C° (/ y_NH \=j y^o 0 \ Comp 460 Comp 461 Comp 462
Comp 463
73
Comp 472
74
Comp 476 Comp 477 f5 cf3 Λ íS V KJ \ Ι'Γ'ΝΗ N^NH y\ y~\ f Vnh \=/ y. o fÇm \=/ >=o 'l· Comp 478 Comp 479
75
76
Comp 500
Comp 501
Comp 502 77 f3c }= f3c f3c 3 w F3C V i c Q i V > y \ N^NH N^NH N^NH Ι'Γ'ΝΗ M -*^>H Y_ J0 ν-ς-ο f \ nh2 V Y 0 ^ nh2 Comp 503 Comp 504 Comp 505 Comp 506
Como moduladores do canal de iões vanilóide VRl, os compostos de Fórmula (I) são úteis em métodos de tratamento de uma doença mediada pelo canal de iões VRl num indivíduo cuja doença é afectada pela modulação de um ou mais receptores vanilóides.
Por conseguinte, a presente invenção é dirigida a um composto de Fórmula (I) ou um seu sal ou solvato, para ser 78 utilizado num método de tratamento de uma doença mediada pelo canal de iões VRl.
Formas de Composto 0 termo "forma" significa, relativamente aos compostos da presente invenção, tal como podem existir, sem limitação, uma forma de sal, estereoisómero, tautómero, cristalina, polimorfo, amorfa, solvato, hidrato, éster, profármaco ou metabolito. A presente invenção abrange todas essas formas do composto e as suas misturas. 0 termo "forma isolada" significa, relativamente aos compostos da presente invenção, que estes podem existir num estado essencialmente puro, tais como, sem limitação, um enantiómero, mistura racémica, isómero geométrico (tais como um estereoisómero eis ou trans), mistura de isómeros geométricos e semelhantes. A presente invenção abrange todas essas formas isoladas e as suas misturas.
Determinados compostos de Fórmula (I) podem existir em várias formas estereoisoméricas ou formas tautoméricas e misturas destes. A invenção abrange todos esses compostos e suas misturas.
Os compostos da presente invenção podem estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para utilização em medicamentos, os "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção referem-se a formas salinas ácidas/aniónicas ou básicas catiónicas não tóxicas. 79
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem sais de adição de ácido, os quais podem, por exemplo, ser preparados misturando uma solução do composto, de acordo com a invenção, com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico.
Além disso, quando os compostos da presente invenção são portadores de uma unidade ácida, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados, podem incluir sais de metais alcalinos, e. g., sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, e. g., sais de cálcio ou magnésio; e sais preparados com ligandos orgânicos adequados, e. g., sais de amónio quaternário.
Assim, os sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem os seguintes: acetato, adipato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, camsilato (ou canfossulfonato), carbonato, cloreto, colina, clavulanato, citrato, dicloridrato, dissódico, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, oleato, pamoato, palmitato, fosfate/difosfato, salicilato, sódico, estearato, sulfato, succinato, tartarato, trometano, tosilato, tricloroacetato, trifluoroacetato e semelhantes.
Um exemplo da presente invenção inclui compostos de Fórmula (I) e uma sua forma salina, em que o sal é seleccionado do grupo consistindo de dissódico, cloridrato e sódico. 80 A invenção inclui compostos de vários isómeros e as suas misturas. 0 termo "isómero" refere-se a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, mas diferem nas propriedades físicas e/ou químicas. Tais substâncias têm o mesmo número e tipo de átomos mas diferem em estrutura. A diferença estrutural pode ser em constituição (isómeros geométricos) ou numa capacidade para rodar o plano da luz polarizada (estereoisómeros). 0 termo "isómero óptico" significa isómeros de constituição idêntica que diferem apenas no arranjo espacial dos seus grupos. Os isómeros ópticos rodam o plano da luz polarizada em direcções diferentes. 0 termo "actividade óptica" significa o grau em que um isómero óptico roda o plano da luz polarizada. 0 termo "racemato" ou "mistura racémica" significa uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, em que cada das duas espécies isoladas roda o plano da luz polarizada na direcção oposta, pelo que a mistura é desprovida de actividade óptica. 0 termo "enantiómero" significa um isómero possuindo uma imagem no espelho não sobreponivel. 0 termo "diastereómero" significa estereoisómeros que não são enantiómeros. 0 termo "quiral" significa uma molécula que, numa dada configuração, não pode ser sobreposta com a sua imagem no espelho. Isto está em contraste com as moléculas aquirais, as quais podem ser sobrepostas com as suas imagens no espelho. 81
Considera-se que a invenção inclui as formas tautoméricas de todos os compostos de Fórmula (I). Além disso, para formas de realização quirais da invenção, considera-se que a invenção inclui os enantiómeros puros, misturas racémicas, bem como as misturas de enantiómeros com 0,001% a 99,99% de excesso enantiomérico. Além disso, alquns dos compostos representados pela Fórmula (I) podem ser profármacos, i. e., derivados de um fármaco que possuem aptidões de administração e valor terapêutico superiores em comparação com o fármaco activo. Os profármacos são transformados em fármacos activos por processos enzimáticos ou químicos in vivo.
As duas versões distintas de imaqem no espelho da molécula quiral também são conhecidas como levo (sentido anti-horário), abreviada por L, ou dextro (sentido horário), abreviada por D, dependendo do sentido em que rodam a luz polarizada. Os símbolos "R" e "S" representam a configuração de grupos em torno de um átomo(s) de carbono.
Um exemplo de uma forma enantiomericamente enriquecida isolada de uma mistura racémica inclui um enantiómero dextrorrotatório, em que a mistura está substancialmente livre do isómero levorrotatório. Neste contexto, substancialmente livre significa que o isómero levorrotatório pode, numa gama, compreender menos do que 25% da mistura, menos do que 10%, menos do que 5%, menos do que 2% ou menos do que 1% da mistura de acordo com a fórmula: , (massa de levorrotatório) % de levorrotatorio =-^^-X100 (massa de dextrorrotatório) + (massa de levorrotatório) 82
Analogamente, um exemplo de uma forma enantiomericamente enriquecida isolada de uma mistura racémica inclui um enantiómero levorrotatório, em que a mistura está substancialmente livre do isómero dextrorrotatório. Neste contexto, substancialmente livre significa que o isómero dextrorrotatório pode, numa gama, compreender menos do que 25% da mistura, menos do que 10%, menos do que 5%, menos do que 2% ou menos do que 1% da mistura de acordo com a fórmula: % de dextrorrotatório = (massa de dextrorrotatório)
---XlOO (massa de dextrorrotatório)+ (massa de levorrotatório) "Isómero geométrico" significa isómeros que diferem na orientação de átomos substituintes em relação a uma ligação dupla carbono-carbono, a um anel cicloalquilo ou a um sistema biciclico em ponte. Os átomos substituintes (diferentes de hidrogénio) em cada dos lados de uma ligação dupla carbono-carbono podem estar numa configuração E ou Z. Na configuração "E", os substituintes estão em lados opostos em relação à ligação dupla carbono-carbono. Na configuração "Z", os substituintes estão orientados do mesmo lado em relação à ligação dupla carbono-carbono. O âmbito da presente invenção pretende incluir todos esses isómeros "E" e "Z".
Os átomos substituintes (diferentes de hidrogénio) ligados a um sistema ciclico podem estar numa configuração cis ou trans. Na configuração "cis", os substituintes estão do mesmo lado em relação ao plano do anel; na configuração "trans", os substituintes estão em lados opostos em relação ao plano do anel. Os compostos possuindo uma mistura de espécies "cis" e 83 "trans" são designados "cis/trans". 0 âmbito da presente invenção pretende incluir todos esses isómeros "cis" e "trans".
Os descritores isoméricos ("R," "S," "E" e "Z") indicam as configurações do átomo em relação a uma molécula central e são utilizados como definidos na literatura.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ter, pelo menos, uma forma cristalina, polimorfa ou amorfa. A multiplicidade de tais formas está incluída no âmbito da invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (i. e., hidratos) ou solventes orgânicos comuns (e. g., ésteres orgânicos, tais como etanolato e semelhantes). Também se pretende que a multiplicidade de tais solvatos esteja incluída no âmbito desta invenção.
Nomenclatura Química e Definições
As linhas de ligação desenhadas para um sistema cíclico a partir de uma variável substituinte indicam que o substituinte pode estar ligado a qualquer dos átomos endocíclicos substituíveis.
Como aqui utilizados, os seguintes termos têm os seguintes significados (são proporcionadas definições adicionais onde for premonitório ao longo da Descrição). As definições aqui podem especificar que um termo químico tem uma fórmula indicada. Uma fórmula particular proporcionada não pretende limitar o âmbito da invenção, mas é proporcionada como uma ilustração do termo e pretende incluir a multiplicidade de variações que se espera que sejam incluídas por um especialista na técnica. 84
Definições 0 termo "alquiloCi-6" ou "alquilo" significa um radical alquilo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitativos incluem metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, butilo terciário (também referido como t-butilo ou terc-butilo), 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo e semelhantes. 0 termo inclui ainda grupos alquilo em qualquer sua combinação (e. g., Ci_2, Ci_3, Ci_4 e semelhantes) . Um radical alquilo pode estar ligado a uma molécula central onde permitido pelas valências disponíveis.
Os termos "alceniloC2-3" e "alciniloC2-3" significam cadeias de carbono lineares ou ramificadas possuindo 2 a 3 átomos de carbono, em que uma cadeia alceniloC2_3 tem, pelo menos, uma ligação dupla na cadeia e uma cadeia alciniloC2_3 tem, pelo menos, uma ligação tripla na cadeia. Um radical alcenilo e alcinilo pode estar ligado a uma molécula central onde permitido pelas valências disponíveis. 0 termo "alcoxiloCi-6" ou "alcoxilo" significa um radical alquilo hidrocarboneto ou grupo de ligação alquildiilo de cadeia linear ou ramificada da fórmula -0-alquiloCi_6, compreendendo desde 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos incluem metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo e semelhantes. 0 termo inclui ainda grupos alcoxilo em qualquer sua combinação (e. g., Ci_2, Ci_3, Ci_4 e semelhantes). Um radical alcoxilo pode estar ligado a uma molécula central onde permitido pelas valências disponíveis. 85 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um sistema hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico, policíclico ou fundido com benzeno constituído por desde 3 a 14 átomos de carbono. Excepto quando especificado, o termo inclui um cicloalquiloC3_8/ cicloalquiloC3_io, cicloalquiloC5-6í cicloalquiloC5-8, cicloalquiloC5-i2, cicloalquiloCs-itu cicloalquiloC9_i3, cicloalquiloC3_i4 ou um sistema de anéis cicloalquiloC3_i4 fundido com benzeno. Os exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, 1H-indenilo, indanilo, adamantanilo, 9H-fluorenilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalenilo, acenaftenilo, biciclo[2.2.1]heptenilo e semelhantes. Os radicais cicloalquiloC3_i4 podem estar ligados a uma molécula central e ainda substituídos em qualquer átomo, quando permitido pelas valências disponíveis. 0 termo "fundido com benzeno", utilizado como um sufixo para um sistema cíclico, significa um radical formado por qualquer radical de um sistema cíclico fundido com um anel de benzeno. O radical fundido com benzeno pode estar ligado a uma molécula central via qualquer dos anéis do sistema bicíclico e ainda substituído em qualquer átomo, quando permitido pelas valências disponíveis. 0 termo "arilo" refere-se a sistemas cíclicos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos contendo desde 6 a 12 carbonos no anel. Os exemplos incluem fenilo, bifenilo, naftaleno, azulenilo, antracenilo e semelhantes. Os radicais arilo podem estar ligados a uma molécula central e ainda substituídos em qualquer átomo, quando permitido pelas valências disponíveis. 86 0 termo "aromático" refere-se a um sistema hidrocarboneto cicloalquilico possuindo um sistema insaturado, conjugado de electrões π. 0 termo "hetero", utilizado como um prefixo de um sistema ciclico, refere-se à substituição de, pelo menos, um átomo de carbono endociclico com um ou mais heteroátomos independentemente seleccionados de um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, em que os átomos de azoto e enxofre podem existir em qualquer estado de oxidação permitido. Os exemplos incluem anéis em que 1, 2, 3 ou 4 membros endociclicos são um átomo de azoto; ou, 0, 1, 2 ou 3 membros endociclicos são átomos de azoto e 1 membro é um átomo de oxigénio ou enxofre. Quando permitido pelas valências disponíveis, até dois membros endociclicos adjacentes podem ser heteroátomos; em que um heteroátomo é azoto e o outro é um heteroátomo seleccionado de N, S ou 0. 0 termo "heterociclilo" refere-se a um radical de um sistema ciclico não aromático (í. e., saturado ou parcialmente insaturado) monociclico, policiclico ou fundido com benzeno. Os membros endociclicos de heteroátomo são seleccionados de, pelo menos, um de N, 0, S, S(0) ou SO2, em que os átomos de azoto e enxofre podem existir em qualquer estado de oxidação permitido. Os exemplos incluem 2H-pirrole, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo (também referido como 4,5-di-hidro-lH-imidazolilo), imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tetrazolinilo, tetrazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azetidinilo, azepanilo, di-hidro-piranilo, tetra-hidro-furanilo, tetra-hidro-tienilo, tetra-hidro-piranilo, tetra-hidro-piridazinilo, hexa-hidro-1,4-diazepinilo, hexa-hidro-1,4-oxazepanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, 87 1.3- benzodioxolilo (também referido como benzo[1,3]dioxolilo), 2.3- di-hidro-l,4-benzodioxinilo (também referido como 2.3- di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo) e semelhantes. Os radicais heterociclilo podem estar ligados a uma molécula central e ainda substituídos em qualquer átomo, quando permitido pelas valências disponíveis. 0 termo "heteroarilo" significa um radical de um sistema cíclico aromático, monocíclico, policíclico ou fundido com benzeno. Os membros endocíclicos de heteroátomo são seleccionados de, pelo menos, um de N, 0, S, S(0) ou S02, em que os átomos de azoto e enxofre podem existir em qualquer estado de oxidação permitido.
Exemplos incluem furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, lH-imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, 1H- [1,2,3]triazolilo, 2H- [1,2,3]triazolilo, 4H-[1,2,4]triazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, azaindazolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalzinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo e semelhantes. Os radicais heteroarilo podem estar ligados a uma molécula central e ainda substituídos em qualquer átomo, quando permitido pelas valências disponíveis. 0 termo "alcoxiCi_6-alquiloCi_6" significa um radical da fórmula: -alquilCi_6-0-alquiloCi_6 · 88 0 termo "alcoxiCi_6carbonilo" significa um radical da fórmula: -C (0)-0-alquiloCi_6. Os exemplos incluem alcoxiCi_4carbonilo. 0 termo "alcoxiCi_6carbonilamino" significa um radical da fórmula: -NH-C(0)-O-alquiloCi-6. Os exemplos incluem alquilCi-4carbonilamino. 0 termo " (alquilCi_6) i_2amino" significa um radical da fórmula: -NH-alquiloCi_6 ou -N(alquiloCi_6)2· Os exemplos incluem (alquilCi_4) i_2amino. 0 termo " (alquilCi-ê) i-2amino-alquiloCi_6" significa um radical da fórmula: -alquilCi^6-NH-alquiloCi-6 ou -alquilCi_6-N (alquiloCi-6) 2 · Os exemplos incluem (alquilCi_4) i-2amino-alquiloCi_6 · 0 termo " (alquilCi-6) i-2aminocarbonilo" significa um radical da fórmula: -C (0) -NH-alquiloCi_6 ou -C (0)-N (alquiloCi-6) 2 · Os exemplos incluem (alquilCi_4) i_2aminocarbonilo. 0 termo " (alquilCi-6) i-2aminocarbonilamino" significa um radical da fórmula: -NH-C (0)-NH-alquiloCi_6 ou -NH-C (0)-N (alquiloCi-6) 2 · Os exemplos incluem (alquilCi_4) i_2aminocarbonilamino. 0 termo " (alquilCi_4) i_2aminossulfonilo" significa um radical da fórmula: -S02-NH-alquiloCi-4 ou -S02-N(alquiloCi_4) 2. 0 termo "alquilCi-Êcarbonilo" significa um radical da fórmula: -C (0)-alquiloCi_6. Os exemplos incluem alquilCi_4carbonilo. 89 0 termo "alquilCi_6carbonilamino" significa um radical da fórmula: -NH-C(O)-alquiloCi_6 · Os exemplos incluem alquilCi_4carbonilamino. O termo "alquilCi_6sulfonilo" significa um radical da fórmula: -S02-alquiloCi-6. Os exemplos incluem alquilCi_4Sulfonilo. 0 termo "alquilCi_6sulfinilamino" significa um radical da fórmula: -NH-S (O) -alquiloCi_6. 0 termo "alquilCi_6Sulfonilamino" significa um radical da fórmula: -NH-S02-alquiloCi_6. 0 termo "alquilCi-6tio" significa um radical da fórmula: -S-alquiloCi-6. Os exemplos incluem alquilCi_4tio. 0 termo "amino" significa um radical da fórmula: -NH2. 0 termo "amino-alquiloCiV' significa um radical da fórmula: -alquilCi_6-NH2. 0 termo "aminocarbonilo" significa um radical da fórmula: -C(0)-NH2. 0 termo "aminocarbonilamino" significa um radical da fórmula: -NH-C(0)-NH2. 0 termo "aminossulfonilo" significa um radical da fórmula: -S02-NH2. 0 termo "aminossulfonilamino" significa um radical da fórmula: -NH-S02-NH2. 90 0 termo " (alquilCi_6) i-2aminossulfonilamino" significa um radical da fórmula: -NH-S02-NH-alquiloCi_6 ou -NH-S02-N (alquiloCi-ê) 2 · Os exemplos incluem (alquilCi_4) i_2aminossulfonilamino. 0 termo "aminossulfonilamino-alquiloCi-6" significa um radical da fórmula: -alquilCi_6-NH-S02-NH2. 0 termo " (alquilCi_6) i_2aminossulfonilamino-alquiloCi_6" significa um radical da fórmula: -alquilCi-6-NH-S02-NH-alquiloCi_6 ou -alquilCi_6-NH-S02-N (alquiloCi_6) 2 · 0 termo "carboxilo" significa um radical da fórmula: -C(0)0H. 0 termo "cicloalquilC3_8-alquiloCi_6" significa um radical da fórmula: -alquilCi-6-cicloalquiloC3_8 · Os exemplos incluem cicloalquilC3-8-alquiloCi_4. 0 termo "cicloalquilC3_8-alcoxiloCi_6" significa um radical da fórmula: -0-alquilCi_6-cicloalquiloC3_8 · Os exemplos incluem cicloalquilC3-8-alcoxiloCi-4. 0 termo "cicloalquiloxiloC3_8" significa um radical da fórmula: -0-cicloalquiloC3_8 · 0 termo " (cicloalquilC3_8) i-2amino" significa um radical da fórmula: -NH- (cicloalquiloC3_8) ou -N (cicloalquiloC3-8) 2 · 0 termo " (cicloalquilC3-8-alquilCi-4) i_2amino" significa um radical da fórmula: -NH-alquilCi_4-cicloalquiloC3_8 ou -N (alquilCi_4-cicloalquiloC3_8) 2 · 91 0 termo "formilo" significa um radical da fórmula: -C(0)H. 0 termo "oxo" significa um radical da fórmula: =0. 0 termo "halogéneo" ou "halo" significa o grupo cloro, bromo, fluoro ou iodo. 0 termo "haloalquiloCi_6" significa um radical da fórmula: -alquilCi_6 (halo) n, em que "n" representa a quantidade de valências disponíveis no alquiloCi_6, o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de halogéneo enquanto permanecer estável. Os exemplos incluem difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, clorometilo e semelhantes. 0 termo "haloalcoxiloCi_6" significa um radical da fórmula: -0-alquilCi_G (halo)n, em que "n" representa a quantidade de valências disponíveis no alcoxiloCi_6/· o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de halogéneo enquanto permanecer estável. Os exemplos incluem difluorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, clorometoxilo e semelhantes. 0 termo "haloalquilCi_6Sulfonilo" significa um radical da fórmula: -S02-alquilCi_6 (halo) n, em que "n" representa a quantidade de valências disponíveis no alquiloCi_6, o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de halogéneo enquanto permanecer estável. Os exemplos incluem trifluorometilsulfonilo e semelhantes. 0 termo "haloalquilCi_6Sulfonilamino" significa um radical da fórmula: -NH-S02-alquilCi_6 (halo) n, em que "n" representa a quantidade de valências disponíveis no alquiloCi_6, o qual pode 92 estar substituído com um ou mais átomos de halogéneo enquanto permanecer estável. Os exemplos incluem trifluorometilsulfonilo e semelhantes. 0 termo "haloalquilCi_6tio" significa um radical da fórmula: -S-alquilCi-6 (halo)n, em que "n" representa a quantidade de valências disponíveis no alquiloCi-6, o qual pode estar substituído com um ou mais átomos de halogéneo enquanto permanecer estável. Os exemplos incluem trifluorometilsulfonilo e semelhantes. 0 termo "perfluorado" significa um radical que está substituído com átomos de fluoro na extensão permitida pelas valências disponíveis enquanto permanecer estável. 0 termo "substituído" refere-se a uma molécula central na qual um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos com uma ou mais unidades radicalares funcionais. 0 número que é permitido pelas valências disponíveis limita a quantidade de substituintes. A substituição não se limita à molécula central, mas também pode ocorrer num radical substituinte, pelo que o radical substituinte se torna um grupo de ligação.
Utilização Terapêutica
Como moduladores do canal de iões vanilóide VRl, os compostos de Fórmula (I), são úteis em métodos de tratamento de uma doença mediada pelo canal de iões VRl num indivíduo cuja doença é afectada pela modulação de um ou mais receptores vanilóides. 93
Da mesma forma, a presente invenção é dirigida a um composto de Fórmula (I) ou um seu sal ou solvato, para ser utilizado num método de tratamento de uma doença mediada pelo canal de iões VRl. 0 termo "doença mediada pelo canal de iões VRl" refere-se a dor crónica ou aguda devido a doença que provoca dor inflamatória, ardor ou dor pós-cirúrgica.
Um exemplo de uma utilização do composto de Fórmula (I) ou um seu sal ou solvato inclui a utilização no fabrico de um medicamento para tratar uma doença mediada pelo canal de iões VRl, em que a doença mediada pelo canal de iões VRl é dor crónica ou aguda devido a doença que provoca dor inflamatória, ardor ou dor pós-cirúrgica.
Um exemplo de uma utilização do composto de Fórmula (I) ou um seu sal ou solvato inclui a utilização como um medicamento para tratar uma doença mediada pelo canal de iões VRl, em que a doença mediada pelo canal de iões VRl é dor crónica ou aguda devido a doença que provoca dor inflamatória, ardor ou dor pós-cirúrgica. 0 termo "profármaco" significa um composto de Fórmula (I) ou uma sua forma que é convertido in vivo numa forma derivada funcional que pode contribuir para actividade biológica terapêutica, em que a forma convertida pode ser: 1) uma forma relativamente activa; 2) uma forma relativamente inactiva; 3) uma forma relativamente menos activa; ou, 4) qualquer forma que resulta, directa ou indirectamente, de tais conversões in vivo. 94
Os profármacos são úteis quando o referido composto for demasiado tóxico para administração sistémica, mal absorvido pelo aparelho digestivo ou degradado pelo organismo antes de atingir o seu alvo. Os processos convencionais para a selecção e preparação de derivados profármacos adequados são descritos em, por exemplo, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. 0 termo "metabolito" significa uma forma de um composto de Fórmula (I) ou uma sua forma convertida por metabolismo ou um processo metabólico in vivo num derivado do referido composto. 0 termo "indivíduo" como aqui utilizado, refere-se a um doente, tais como um animal, mamífero ou humano, que foi objecto de tratamento, observação ou experiência e está em risco de (ou susceptível a) desenvolver uma doença que tem ou resultará em dor crónica ou aguda mediada pelo canal de iões VRl, em que a dor provocada pela doença é dor inflamatória, ardor ou dor pós-cirúrgica. 0 termo "quantidade eficaz" refere-se àquela quantidade de um composto de Fórmula (I) ou uma sua forma, composição farmacêutica, remédio ou medicamento, que desencadeia a resposta biológica ou medicinal (tal como inibição, prevenção ou melhoramento da dor crónica ou aguda mediada pelo canal de iões VRl) num sistema tecidular, animal ou humano, que está a ser procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, a qual inclui o alívio dos sintomas da dor inflamatória, ardor ou dor pós-cirúrgica a ser tratada. 95 A quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma sua forma é desde cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia. O termo "composição farmacêutica" refere-se a um produto contendo um composto de Fórmula (I) ou uma sua forma, tal como um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, directa ou indirectamente, de tais combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. O termo "medicamento" ou "remédio" refere-se a um produto contendo um composto de Fórmula (I) ou uma sua forma. A presente invenção inclui a utilização de um tal medicamento para tratar dor crónica ou aguda mediada pelo canal de iões VRl. O termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se a entidades moleculares e composições que são de pureza e qualidade suficientes, para serem utilizadas na formulação de uma composição farmacêutica, remédio ou medicamento da presente invenção. Uma vez que a utilização humana (clinica e não sujeita a receita médica) e a utilização veterinária estão igualmente incluídas no âmbito da presente invenção, uma formulação farmaceuticamente aceitável incluiria uma composição farmacêutica, remédio ou medicamento para utilização humana ou veterinária. O termo "tratamento" refere-se, sem limitação, à inibição, melhoramento, facilitação da erradicação, inibição da progressão ou promoção da estase de dor crónica ou aguda mediada pelo canal de iões VRl. 96
Para administração oral, a composição farmacêutica, remédio ou medicamento está, de um modo preferido, na forma de um comprimido contendo, e. g., 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligrama de um composto de fórmula (I) ou uma sua forma para o ajuste sintomático da dosagem ao doente a ser tratado. As dosagens óptimas variarão, dependendo de factores associados ao doente particular a ser tratado (e. g., idade, peso, dieta e tempo de administração), da gravidade da patologia a ser tratada, do composto particular a ser utilizado, do modo de administração e da potência da preparação. Pode empregar-se a utilização de administração diária ou administração em intervalos regulares.
Um composto de Fórmula (I) representativo ou uma sua forma inclui um composto seleccionado do grupo consistindo de:
Comp Nome 1 (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-terc-butil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 2 (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-terc-butil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 3 (£7) —2 — {2 — [2 — (4-terc-butil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenol, 4 (E)-N-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, 5 (£7) —2 — {2— [2— (4-terc-butil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, 6 (£7) —3 — {2 — [2 — (4-terc-butil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, 97 (£)-4-(2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, (£)-N-(4-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£)-N-(2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, éster terc-butilico do ácido (£)-(2—{2—[2-(4-terc-butil-f enil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (£)-2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenilamina, (£)-(2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol, (£)-1-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-1-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (£)-N-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (£)—2 — {2 —[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, (£)-1-(2-(2-(2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-1-(2-(2-(2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 98 (£)-Ν-(2 — {2 —[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-2-(2-(2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)-N-(2-(2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (E)-N-(3-(2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£)-2-(2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, (£)-1-(2-(2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-N-(2-(2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-(2-(3-(4-terc-butil-fenil)-propil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 2- [3-(4-terc-butil-fenil)-propil]-5-m-tolil-lH-benzimidazole, N-(2-{2 - [2-(4-trifluorornetil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2-(2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 3- (2-(2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 4- (2-(2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, (£)-(2-(2-(2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (£)—2 — {2 —[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol, 99 (£)-Ν-(2 — {2 —[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (E)—2 — {2 —[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, (E)-1-(2-(2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-1-(2-(2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (E)—2 — {2 —[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, (£7) — (2 — {2 — [2 — (4-trif luorometanossulf onil-f enil) -vinil ] - lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)-N-(2 — {2 —[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (E)—2 — {2 —[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, (E)-1-(2-(2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 1-(2-(2-(2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (£)-2-(2-(2-(2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (£)-2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, (£)-3-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, (£)-N-(2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6- trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£)-(2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6- trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 100 (£)-2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-5-(2-fluoro-fenil)-6-trifluorometil-lH-benzimidazole, (£)-2-(2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, éster terc-butilico do ácido (E)-(2 — {2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-β-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (E)-N-(2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trif luorometil-lH-benzimidazol-5-il} -f enigme t anos sul fonamida, (E)-N-(2-{6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£)-1-(2-(6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-(2-(6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (£)-2-(6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, (£)-3-(6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, (£)-(2-(6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (£)-1-(2-(6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-2-(6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, (£)-N-(2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£)-N-(2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometi1-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 101 (£)-(2-{6-clor0-2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (£)-l-(2-(6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-2-{6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-fenol, (£)—2 — {2 —[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(4-trifluorornetoxi-f enil) -vinil ] -lH-benzimidazol-5-il} -f enigme t anos sul f onamida, (£)-C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(4- trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-1-(2-(2-(2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-1-(2-(2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (£)-N-(2 — {2 —[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-2-(2-(2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (£)—2 — {2 —[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 102 (Ε)-Ν-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, (E)-1-(2-(2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (E)-1-(2-(2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (E)-N-(2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-2-(2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)—2—(2—[2—(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il]-fenil)-metanossulfonamida, (E)-1-[2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, (E)-1-[2-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, (E)-N-[2-(2—{2—[4-(2, 2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (E) -2-[2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (E)-2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 103 (E)-C,C,C-trifluoro-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (£)-l-[2-(2-(2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, (£7) —1— [2 — (2—{2 — [4 — (2, 2,2-trif luoro-etoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, (E)-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (£)-2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (£)-2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (£7) —1— [2 — (2—{2 — [4 — (2, 2,3,3,3-pentafluoro-propoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, (£7) —1— [2 — (2—{2 — [4 — (2, 2,3,3,3-pentaf luoro-propoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, (E)-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (£7) —2 — [2 — (2—{2 — [4 — (2, 2,3,3,3-pentaf luoro-propoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (£7) —2 — (2 — {2 — [4 — (2,2,3,3,3-pentaf luoro-propoxi) -fenil] -vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3— pentafluoro-propoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 104 (£)-1-(2-(2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-1-(2-(2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (E)-N-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-2-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)—2—{2 —[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, (E) -1-(2 — {2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (E)-1-(2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (E)-N-(2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (£)-2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-fenigme t anos sulf onamida, (£)-N-(4-(2-(5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-N-[4-(2-(5-(2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, (£)-N-(2 — {2 —[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 105 120 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 (Ε)-Ν-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil] -1Η-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino fenil) -vinil ] -lH-benzimidazol-5-il} -f enigme t anos sulf onamida, (E)-N-(4-(2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-[4—(2—(5—[2—(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, (E)-C, C, C-trifluoro-N-(4-{2-[5-(2-metanossulfonilamino fenil) -lH-benzimidazol-2-il] -vinil} -f enigme t anos sulf onamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-[4—(2—(5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil) -fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(4-trifluorometanossulfonilamino-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-(4—(2—[5—(2— trifluorometanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2 il]-vinil}-fenil)-metanossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol 5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 106 C, C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2 —{2 —[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1- (2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2—(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N— (2—{2— [2—(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1—(2—{2—[2—(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1— (2—{2—[2—(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2 — {2 —[2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2-(2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1-(2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 107 1- [2-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N-[2-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2- [2-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l- trif luorometil-etoxi) -fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, l-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1— [2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N—[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2— [2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil] -etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2—(2—(2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1-[2-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1-[2-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N—[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 108 2-[2-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2-(2-(2-(4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi) -fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1- (2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2—(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N-(2 — {2 — [2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1-(2-(2 -[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1- (2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2-(2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 109 Ν-(4-{2 - [5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-etil}-fenil)-metanossulfonamida, N— [4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N— [4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-l-meti1-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, 2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-(4-{2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-etil}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(4-{2-[5-(2-metanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-etil}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-trifluorometanossulfonilamino-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2—(4— trifluorometanossulfonilamino-fenil)-etil] -1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 110 190 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 —{2 —[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida C, C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2—(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2—(4-trifluorometanossulfonil fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1— (2—{2—[2—(4-chtoro-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2— (2—{2—[2—(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2 — {2 — [2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5 il}-benzenossulfonamida, N—(2—{2—[2—(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C, C-trifluorometanossulf onamida, 1-(2-(2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1-(2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 111 202 Ν-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1-[2-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1- [2 — (2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2 — [2 — (2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2— (2—{2—[4—(2 ,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trif luorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1—[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1—[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil] -ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, 112 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil Ιοί clopropil }-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2—[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2—(2 — {2 — [4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1—[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1— [2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]- etanol, N—[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2— [2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi) -fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 113 2-(2-(2-[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N-(2-(2-[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1-(2 — {2— [2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1- (2 — {2 — [2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2 — {2 —[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il(-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-(4-(2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropil}-fenil)-metanossulfonamida, N-[4-(2-(5-(2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, N-(2—{2—[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-[4-(2-(5-(2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, 2—{2—[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 114 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 C, C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-(4-{2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropil}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(4—{2—[5—(2-metanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropil}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, 2—{2—[2—(4-trifluorometanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2—(4— trifluorometanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2- [2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2- [2-(4-trifluorometanossulfonil-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 115 C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 1 — {2— [2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 1— {2—[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanol, N-{2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il] -fenil}-metanossulfonamida, 2- {2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2- [2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, N-{2 - [2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1—{2—[2—(4-metanossulfonil-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 1— {2—[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanol, N-{2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 2— {2—[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C, C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil) -lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 1-(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 116 1- (2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l- trif luorometil-etoxi) -feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1—(2—(2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1— (2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2— (2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 117 Ν-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi) -feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il]-fenil)-metanossulfonamida, 1 — {2— [2—(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 2—{2—[2—(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il] -fenil}-propan-2-ol, N-{2 -[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il] -fenil}-metanossulfonamida, 1— (2—[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenilj-etanol, 2- [2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, N-{2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il] -fenil}-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1—{2—[2—(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil]-etanona, 1— {2—[2—(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanol, N-{2-[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil]-metanossulfonamida, 2— {2—[2—(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 118 2-[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, N-{4-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il-etinil]-fenil}-metanossulfonamida, N-(4—{5—[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, N-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, N-(4-{5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, 2-[2-(4-metanossulfonilamino-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, N-{4-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il-etinil]-fenil}-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(4-{5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{4-[5-(2-metanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2-il-etinil]-fenil}-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(4-{5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, 2 - [ 2-(4-trifluorometanossulfonilamino-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4- trifluorometanossulfonilamino-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 119 (E)-N-terc-butil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-hidroxi-l-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (E)—2 — {2 —[2-(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(4-dimetilamino-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 120 (£)-2-(2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,6-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(3-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, 121 (£)—2 — {2 —[2-(4-cloro-2-metanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, N-metil-2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,3-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 122 (£)- 2-(2-(2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,3, 4-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,β-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 123 (Ε)—2 — {2 —[2-(4-cloro-2-metanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2— [2—(2,6-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-cloro-2-metanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(3-trifluorometoxi-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(2,4-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 124 2-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(3,5-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-fenetil-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2-(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2 — {2 —[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2 — {2 —[2-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 125 (Ε)-Ν-(2 — {2 —[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-{2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, (E)-N-(2 — {2 —[2-(4-dimetilamino-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2 — {2 —[2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-{2-[2-(2-naftalen-2-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2 — {2 —[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2 — {2 —[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-{2 - [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)- 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, (E)—2 — {2 —[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 126 (Ε)-2-(2-estiril-lH-benzimidazol-5-il) -benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)- 2-{2-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E) —2 — {2 —[2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—11}-benzenossulfonamida, (E)-2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — (3-cl oro-2-f luoro-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-{2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-[2-(2-naftalen-2-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(4-difluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E) —2 — {2 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E) -2-{2-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 127 (E)-4-fluoro-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2-{3-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-3H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-4-trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 4- trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-5-trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 5- trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-1-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-etanona, (E)—2 — {2 —[2-(2-quinolin-6-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, (E)-N-isopropil-4-{2-[5-(2-metilsulfamoil-fenil)-1H-benzimidazol-2-il]-vinil}-benzamida, (E)—2 — {2 —[2-(4-ciano-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-N-(4-{2-[5-(2-metilsulfamoil-fenil)-1H-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-acetamida, ácido (E)—4—{2—[5-(2-metilsulfamoil-fenil)-1H-benzimidazol-2-il]-vinil}-benzóico, (E)—2 — {2 —[2-(lH-indol-6-il)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, 128 (Ε)—2—{2 —[2-(4-acetil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, N-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (E)-2,2,2-trifluoro-N-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-amida do ácido (E)-2,2,2-trifluoro-etanossulfónico, (E)-2,2-dimetil-N-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propionamida, (2-{2 - [2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-amida do ácido (E)-etanossulfónico, éster metílico do ácido (E) -(2 — {2—[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (E)-2-(2—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenilamina, éster etilico do ácido (E)—2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzóico, N-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-2-[2-(2-estiril-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (Z)-2-(2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 129 (Ε)-5-(2-aminossulfonilamino-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, 2-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenol, éster terc-butilico do ácido (2 — {2— [2—(4 — trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5- il}-fenil)-carbâmico, (2-{2 - [2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)-N-{2-[2-(2-bifenil-4-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, (E)-(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)-N-(2 — {1-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, éster terc-butilico do ácido (£)-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (E)-5-(2-metilsulfanil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazole, (E)-2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-5-(2-trifluorometil-fenil)-lH-benzimidazole, (E)- 2—(2 — {2—[2—(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)-dimetil-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzil)-amina, 130 (Ε)—2—{2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzaldeido, (E)-metil-(2 — {2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzil)-amina, 2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzilamina, (E)-5-(2-trifluorometil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazole, (E)- 5-(2-trifluorometoxi-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazole, 2- [2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-5-(2-aminossulfonilamino-metilfenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, 2 — {2 —[2 —(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-(2 — {2 —[2-(4-metoxi-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2 — {2 —[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, N-terc-butil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil) -ciclopropil]-lH-benzimidazole, 2—(2—{2—[(IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 131 502 503 504 505 506 507 508 2—{2—[(IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—(2—{2—[(lS,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[(IS,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—(2—{2—[(IS,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[(IR,2S)—2—(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzim idazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—(2—{2—[(IR,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, e 2—{2—[(IS,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida.
Um composto de Fórmula (I) representativo ou uma sua forma inclui um composto seleccionado do grupo consistindo de:
Nome
Comp (£7) —1— (2—{2 — [2 — (4-terc-butil-fenil) - vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£7) —1— (2—{2 — [2 — (4-terc-butil-f enil) - vinil ] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (E)—2—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, (E)-N-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£7) — 2—{2 — [2 — (4-terc-butil-f enil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, 132
Comp Nome 6 (E)—3—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, 7 (E)— 4 —{2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, 8 (E)-N-(4—{2—[2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, 9 (E)-N-(2—{2—[2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il]-fenil)-metanossulfonamida, 10 éster terc-butilico do ácido (£)-(2—{2—[2-(4-terc-butil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, 11 (E)—2—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenilamina, 12 (E)—(2—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 13 (E)—2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, 14 (E)-2 — {2 —[2 —(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol, 15 (£7) —1— (2—{2 — [2 — (4-trif luorometil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 16 (S)—1—(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 17 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 18 (E)-2-(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 19 (E)-2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, 20 (E)-1-(2—{2—[2—(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 133
Comp Nome 21 (E)-1—(2—{2—[2—(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 22 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 23 (£7) —2 — (2—{2 — [2 — (4-trif luorometoxi-f enil) - vinil ] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 24 (E)-N-(2-{2-[2-(3, 4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, 25 (E)-N-(3-{2-[2-(3, 4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, 26 (E)—2—{2—[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, 27 (£7) —1— (2—{2 — [2 — (3, 4-dif luoro-f enil) - vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 28 (E)-N-(2—{2—[2—(3, 4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 29 2 — {2— [3—(4-terc-butil-fenil)-propil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 30 2- [3-(4-terc-butil-fenil)-propil]-5-m-tolil-lH-benzimidazole, 31 N—(2 — {2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-etil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 32 2-{2 - [2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il} -fenol, 33 3-{2 - [2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 34 4 — {2— [2—(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 35 (£7) — (2 — {2 — [2 — (4-trif luorometilsulfanil-fenil) - vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 134
Comp Nome 36 (E)-2—{2—[2—(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol, 37 (E)-N-(2—{2—[2—(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, 38 (£7) —2 — {2 — [2 — (4-trif luorometilsulf anil-f enil) -vinil ] -1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, 39 (£7) —1— (2—{2 — [2 — (4-trif luorometilsulf anil-f enil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 40 (£7) —1— (2—{2 — [2 — (4-trif luorometanossulfonil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazo!-5-il}-fenil)-etanona, 41 (£7) — 2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorometanossulfonil-f enil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 42 (E) — (2 — {2 —[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 43 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, 44 (£7) — 2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorometanossulfonil-f enil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, 45 (£7) —1— (2—{2 — [2 — (4-trif luorometanossulfonil-f enil) -vinil]-l-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 46 1—(2—{2—[2—(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 47 (£7) — 2— (2—{2 — [2 — (4-trif luorometanossulfonil-f enil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 48 (£7) — 2 — {2 — [2 — ( 4-terc-butil-f enil) -vinil] -6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 49 (£7) —3 — {2 — [2 — ( 4-terc-butil-f enil) -vinil] -6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 50 (E)-N-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6- trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, 135
Comp Nome 51 (£7) — (2 — {2 — [2 — (4-terc-butil-fenil) -vinil] - 6- trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 52 (£)-2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-5-(2-fluoro-fenil)-β-trifluorometil-lH-benzimidazole, 53 (£7) — 2—{2 — [2 — (4-terc-butil-f enil) -vinil] -6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, 54 éster terc-butilico do ácido (E)-(2 —{2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, 55 (E)-N-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trif luorometil-lH-benzimidazol-5-il} -f enigme t anos sul fonamida, 56 (E)-N-(2-{6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorornetil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, 57 (£)-1-(2-(6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorornetil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 58 (£)-(2-(6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 59 (£)-2-(6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol, 60 (£)-3-(6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol, 61 (£)-(2-(6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 62 (£)-1-(2-(6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 63 (£)-2-(6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, 64 (£)-N-(2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzim idazol-5-il}-fenil)-acetamida, 136
Comp Nome 65 (E)-N-(2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzim idazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 66 (£)-(2-{6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzim idazol-5-il}-fenil)-metanol, 67 (E)-1-(2-{6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 68 (E)-2-{6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol, 69 (E)—2—{2—[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 70 (E)—2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 71 (E)—2—{2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 77 (E)-N-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 78 (£)-2-(2-(2-(2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il} -fenil)-propan-2-ol, 79 (E)—2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 83 (E)-N-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 84 (E)-2-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 85 (E)—2—(2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 95 (E)-N-[2-(2 — {2—[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-vinil}- lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 137
Nome (E)-N-[2-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-2-(2 —{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il]-fenil)-propan-2-ol, 2-{2 - [2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2 —(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2-(2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 138
Nome 2- [2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (E)-N-terc-butil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-hidroxi-l-(2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£7) —2 — {2 — [2 — (4-bromo-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (£7) — 2 — {2 — [2 — ( 4-f luoro-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£7) — 2 — {2 — [2 — ( 4-dimetilamino-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(3-oloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 139
Nome (£)-N-metil-2-{2-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2—{2—[2-(2,3-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2,6-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-f luoro-2-trif luorometil-fenil) - vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-f luor o-3-trif luoromet il-f enil) - vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£7) — 2 — {2 — [2 — (3, 5-bis-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2— [2 - (2,5-bis-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2—{2—[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2—{2—[2-(3-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, 140
Nome {E)- 2 — {2—[2—(4-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-2-{2-[2-(4-cloro-2-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzim idazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—il}-N-metil-benzenossulfonamida, N-metil-2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)- 2 — {2—[2—(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—il}-benzenossulfonamida, 141
Nome (E)—2—{2—[2-(2,3-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — (4-bromo-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — (2-trifluorometil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) — 2 — {2 — [2 — ( 4-f luor o-2 -trif luorometil-f enil) - vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) — 2 — {2 — [2 — ( 4-f luor o-3-trif luorometil-f enil) - vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) — 2 — {2 — [2 — (2, 3, 4-trif luoro-f enil) - vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — (2, 4,5-trif luoro-f enil) - vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2,β-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 142
Nome (£)-2-(2-[2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-cloro-2-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2—{2—[2-(3-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2—{2—[2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorornetilsulfanil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(2,6-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(4-cloro-2-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 143
Nome 2 — {2 —[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-fenetil-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanos sulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 144
Nome (E)-N-(2—{2—[2—(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanos sulfonamida, (E)-N-{2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(4-dimetilamino-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanos sulfonamida, (E)-N-{2-[2-(2-naftalen-2-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil]-metanos sulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluor0-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanos sulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanos sulfonamida, 2-{2 - [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, (E)—2—{2—[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 145
Nome (E)—2—{2—[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-(2-estiril-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, {E)—2—{2—[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E) —2—{2—[2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2—{2—[2—(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-[2-(2-naftalen-2-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (E)- 2 — {2—[2—(4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)- 2 — {2—[2—(4-difluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—(2—[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 146
Nome (E)—2—{2—[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-4-fluoro-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-isopropil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2-{3-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-3H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanos sulfonamida, (E)-4-trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 4- trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-5-trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 5- trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —1— [4 — (2 — {5 — [2 — (1-hidroxi-l-metil-etil )-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-etanona, (E)—2—{2—[2-(2-quinolin-6-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil]-propan-2-ol, (E)-N-isopropil-4-{2-[5-(2-metilsulfamoil-fenil)-1H-benzimidazol-2-il]-vinil}-benzamida, (E)- 2 — {2—[2—(4-ciano-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-N-(4-{2-[5-(2-metilsulfamoil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-acetamida, ácido (E)-4 — {2—[5—(2-metilsulfamoil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-benzóico, 147
Nome (£7) — 2—{2 — [2 — (lH-indol-6-il) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£7) —2—{2 — [2 — (2, 4-bis-trifluorometil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(4-acetil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, N- (2 — {2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (E)-2,2,2-trifluoro-N-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-amida do ácido (E)-2,2,2-trifluoro-etanossulfónico, (E)-2,2-dimetil-N-(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propionamida, (2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-amida do ácido (E)-etanossulfónico, éster metilico do ácido (E)-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (E)-2-(2—{2—[2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2—(2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)—2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenilamina, éster etílico do ácido (E)—2—{2 —[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzóico, N- (2 — {2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 148
Nome (£)-2-[2-(2-estiril-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (Z) —2—(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (£)-5-(2-aminossulfonilamino-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, 2-(2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol, éster terc-butilico do ácido (2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil) -ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)-N-{2-[2-(2-bifenil-4-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, (E)-(2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)-N-(2-{l-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, éster terc-butílico do ácido (£)-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (£)-5-(2-metilsulfanil-fenil)-2-(2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazole, (£)-2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-5-(2-trifluorometil-fenil)-lH-benzimidazole, 149
Nome (£)-2-(2-(2-[2-(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)-dimetil-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzil)-amina, (E)—2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzaldeído, (E)-metil-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzil)-amina, 2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzilamina, (E)-5-(2-trifluorometil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazole, (£)-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazole, 2- [2-(2—feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-5-(2-aminossulfonilamino-metilfenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, 2 —{2 —[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-(2-(2-(2-(4-metoxi-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2-(2-(2-(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, N-terc-butil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 150
Nome
Comp 500 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazole, 501 2—(2—{2—[(IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 502 2 — {2 —[(IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 503 2—(2—{2—[(IS,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 504 2—{2—[(IS,2S)—2—(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 505 2-(2-{2-[(1S,2R) -2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 506 2-{2-[(lR,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 507 2—(2—{2—[(IR,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, e 508 2—{2 —[(IS, 2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida.
Um composto de Fórmula (I) representativo ou uma sua forma inclui um composto seleccionado do grupo consistindo de:
Comp Nome 1 (E)-1-(2—{2—[2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 2 (E)-1-(2—{2—[2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 151 (continuação)
Comp
Nome 3 (£) - 2 — {2—[2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 4 (£)-N-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, 5 {E)- 2 — {2—[2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, 9 (E)-N-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 10 éster terc-butilico do ácido (£)-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, 11 (£)-2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenilamina, 12 (£7) — (2 — {2 — [2 — (4-terc-butil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 13 (£)-2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, 15 (£)-1-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 16 (£)-1-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 17 (£)-N-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 18 (£)-2-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 22 (£)-N-(2-(2-(2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 27 (£)-1-(2-(2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 152 (continuação)
Comp
Nome 28 (E)-N-(2-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 31 N-(2-{2 - [2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 32 2 — {2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 34 4 —{2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 35 (E)-(2—{2—[2—(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 38 (E)-2—{2—[2—(4-trifluorometilsulfani1-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, 39 (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-trif luorometil sulfanil-f enil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 40 (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-trif luorometanossulfonil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 41 (E)-2 -{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 42 (£7) — (2—{2 — [2 — (4-trif luorometanossulf onil-f enil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 44 (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorometanossulf onil-f enil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, 45 (E)-1-(2—{2—[2—(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 46 1-(2 — {2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 47 (£7) — 2— (2 — {2 — [2 — (4-trif luorometanossulf onil-f enil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 153 (continuação)
Comp
Nome 50 (E)-N-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6- trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, 51 (E)-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6- trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 53 (E)- 2 — {2—[2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6- trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, 56 (E)-N-(2-{β-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil- fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, 58 (E)-(2 — {6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 59 (E)-2-{β-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol, 61 (E)-(2 — {6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 62 (E)-l-(2 — {6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 63 (E)-2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, 66 (£7) — (2 — { 6—cloro—2 — [2 — ( 4-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 67 (£)-l-(2-{6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 68 {E)-2-{6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol, 69 (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorornetoxi-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 70 (£7) — 2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 154 (continuação)
Nome (E)—2—{2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-2-(2-(2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)-2-(2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-(2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)-N-[2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (E)-2-(2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5—il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5—il}-benzenossulfonamida, 2 — (2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2 — {2 — [2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 155 (continuação)
Nome 2-[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5—il]-fenil}-propan-2-ol, 2- [2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (E)-N-terc-butil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-hidroxi-l-(2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (E)- 2 — {2—[2—(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (E)- 2 — {2—[2—(4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(4-dimetilamino-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, 156 (continuação)
Nome (£)-2-(2-[2-(3-oloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2—(2—[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—(2—[2-(2,3-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-2-{2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—(2—[2-(2,6-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—(2—[2-(3,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—[2—[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£7) —2 — (2 — [2 — ( 4-f luor o-2-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£7) — 2 — [2 — [2 — ( 4-f luor o-3-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—(2—[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, 157 (continuação)
Nome (£)-2-(2-[2-(3-oloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2—(2—[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—11}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2—(2—[2-(3-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-oloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-cloro-2-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-(2-[2-(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-(2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2—(2—[2-(2-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2—(2—[2-(2-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, 158 (continuação)
Nome (£)—2—{2—[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, N-metil-2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2,3-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)- 2 — {2—[2—(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—(2—[2-(2-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—(2—[2-(2-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2—(2—[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 159 (continuação)
Nome (£) - 2 — {2—[2—(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2,β-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-oloro-2-metanossuifonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2—(2—[2-(3-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorornetilsulfani1-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 160 (continuação)
Nome 2 — {2 —[2-(2,6-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-fenetil-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 161 (continuação)
Nome 2 — {2 —[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluor0-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-{2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(4-dimetilamino-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(4-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-{2-[2-(2-naftalen-2-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-{2 - [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 162 (continuação)
Nome 2 — {2 —[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, (E)—2—{2—[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-(2-estiril-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)- 2 — {2—[2—(4-oloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-[2-(2-naftalen-2-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-difluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 163 (continuação)
Nome (£)—2—{2—[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—(2—[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(4-isopropil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-4-trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 4- trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-5-trifluorometil-2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 5- trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-1-(4-(2-(5-(2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-etanona, (£)—2—(2—[2-(2-quinolin-6-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, (£)-2-(2-(2-(4-ciano-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, 164 (continuação)
Nome (£) - 2 — {2—[2—(4-acetil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-amida do ácido (£)-etanossulfónico, éster metilico do ácido (E)-(2 —{2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (£7) —2 — (2 — {2 — [2 — (4-terc-butil-fenil) - vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2-(2 -[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenilamina, éster etílico do ácido (£)—2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzóico, N-(2 — {2 — [2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-2-[2-(2-estiril-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (2)-2-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)-5-(2-aminossulfonilamino-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, 2-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (£)-N-{2-[2-(2-bifenil-4-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, (£)-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 165 482 (continuação)
Comp 489 490 491 492 494 497 498 500 501 502 503 504
Nome (£)-2-(2-(2-[2-(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-[2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-5-(2-aminossulfonilamino-metilfenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, 2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-(2-(2-(2-(4-metoxi-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2-(2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2 — {2— [2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazole, 2-(2-(2-((IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2-((IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-((lS,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, e 2-(2-((lS,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida.
Um composto de Fórmula (I) representativo ou uma sua forma inclui um composto seleccionado do grupo consistindo de: 166
Comp Nome 1 (E)-1—(2—{2—[2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 2 (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-terc-butil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 5 (E) —2 —{2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol- 5—11}-benzamida, 9 (E)-N-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossuifonamida, 12 (£7) — (2 — {2 — [2 — (4-terc-butil-f enil) - vinil] -1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 16 (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 17 (£)-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 18 (£7) —2 — (2 — {2 — [2 — (4-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 22 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluorornetoxi-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 31 N—(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 35 (£7) — (2 — {2 — [2 — (4-trif luor ometil sulf anil-f enil) -vinil] -1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 40 (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-trif luor orne tanos sulf onil-f enil) - vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 42 (£7) — (2 — {2 — [2 — (4-trif luor ometanos sulf onil-f enil) - vinil] - lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 45 (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-trif luor orne tanos sulf onil-f enil) - vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 167 (continuação)
Comp
Nome 46 1-(2—{2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 47 (E)-2-(2—{2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 51 (E) — (2 — {2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6- trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 53 (E)—2—(2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6- trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, 58 (E)-(2—{6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)- vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 61 (E)-(2—{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]- lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 66 [E)~ (2 — {6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 69 (£7) —2—{2— [2— (4-trif luorometoxi-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 70 (£7) —2—{2 — [2 — (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 71 (E)—2—{2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 77 (E)-N-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 78 (£7) —2— (2 — {2 — [2 — (4-cloro-f enil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 79 (E) —2—{2— [2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 84 (£7) —2 — (2 — {2 — [2 — (4-metanossulf onil-f enil) -vinil] -1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 168 (continuação) Nome (E)-2-(2-(2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2 — {2—[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5—il}-benzenossulfonamida, 2 — {2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5—il}-benzenossulfonamida, 2 — {2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5—il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5—il}-fenil)-propan-2-ol, 2-[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2- [2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, {E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-hidroxi-l-(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (E)—2 —{2 —[2-(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, 169 (continuação) Nome (E)-N-metil-2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (E) —2 —{2 —[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—11}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(4-dimetilamino-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E) —2 —{2 —[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-2-{2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—11}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, 170 (continuação) Nome (£)—2 —{2 —[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3-oloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2 —{2 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-oloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2 —{2 —[2-(4-cloro-2-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-(2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2—(2—[2-(2, 4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-N-metil-benzenossulfonamida, N-metil-2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 —{2 —[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 171 (continuação) Nome (£)—2 —{2 —[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(2,3-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(3, 5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E) —2 —{2 —[2-(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—(2—[2-(2-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(2-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2—(2—[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 172 (continuação) Nome (£)-2-(2-[2-(2, 6-difiluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 —{2 —[2-(3-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-oloro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 —{2 —[2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazof-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(2,6-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 173 (continuação) Nome 2-{2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-fenetil-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-fluor0-2-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2 — {2 —[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 174 (continuação) Nome (£)-N-(2 — {2 —[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-{2-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(3-fluor0-5-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, (E)—2 —{2 —[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-(2-estiril-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(3, 4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—11}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—11}-benzenossulfonamida, (E)-2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 175 (continuação) Nome (£)-2-[2-(2-naftalen-2-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (E) —2 —{2 —[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(4-difluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—11}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 —{2 —[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2—(2—[2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-4-trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 4- trifluorometil-2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-5-trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 5- trifluorometil-2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-1-(4-(2-(5-(2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-etanona, 176 (continuação)
Nome (E)—2—{2—[2-(2-quinolin-6-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, (E) —2—{2—[2-(4-ciano-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)— 2 —{2 —[2-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(4-acetil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (2-{2 - [2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-amida do ácido (£)-etanossulfónico, éster metilico do ácido (E)-(2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (E)-2-(2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2— (2 — {2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-etil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, éster etílico do ácido (E)-2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzóico, (E)-2-[2-(2-estiril-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (Z) -2-(2 — {2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)-5-(2-aminossulfonilamino-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, 2-(2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)-N-{2-[2-(2-bifenil-4-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 177 (continuação) Nome
Comp 476 {E)~(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, 482 (£7) —2 — (2 — {2 — [2 — (2-trifluorometil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 489 2-[2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 490 2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 491 (E)-5-(2-aminossulfonilamino-metilfenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, 492 2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil]-propan-2-ol, 494 2— (2 — {2—[2—(4-metoxi-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 497 2— (2 — {2—[2—(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 498 2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, 500 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil) -ciclopropil]-lH-benzimidazole, 501 2—(2—{2—[(IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 503 2— (2 — {2—[(IS,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, e 504 2 — {2—[(IS,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida.
Um composto de Fórmula (I) representativo ou uma sua forma inclui um composto seleccionado do grupo consistindo de: 178
Nome (E)-N-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£7) —2 — (2 — {2 — [2 — (4-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)—2 —{2 —[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2—{2 — [2 — (4-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)—2 —{2 —[2-(4-chtoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — (2 — {2 — [2 — (3-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5—11}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorornetilsulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 179 (continuação) Nome (E)—2 —{2 —[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E) —2 —{2 —[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E) —2 —{2 —[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5—11}-benzenossulfonamida, 2 — {2—[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzim idazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-{2-[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-[2-(4-trifluorornetil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, (£)-2-(2-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 180 (continuação) Nome (E)—2 —{2 —[2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol- 5—i1}-benzenossulfonamida, (E)-2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il] -benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 —{2 —[2-(2-quinolin-6-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, (2-{2 - [2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-amida do ácido (E)-etanossulfónico, 2— (2 — {2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-etil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)-2-[2-(2-estiril-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (Z)-2-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2—{2—(2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-[2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2 — {2—[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, e 2—(2—{2—[(IS,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol. 181
Um composto de Fórmula (I) premonitório representativo ou uma sua forma inclui um composto seleccionado do grupo consistindo de:
Comp Nome 72 (E) -C, C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 73 (E) -C, C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 74 (E)-C, C,C-trifluoro-N-(2 — {2—[2—(4 — trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 75 (E)-1-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 76 (E)-1-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 80 (E)-N-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 81 (E)-1-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 82 (E)-1-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 86 (E)-C, C,C-trifluoro-N-(2 — (2—[2—(4-metanossulfonil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 87 (E)-1-[2-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 182 88 88 Comp 89 90 91 92 93 94 96 97 98 99 100 (continuação) Nome (£)-l-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorornetil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, (E)-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluor orne til-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (-E) —2— [2 — (2 — {2— [4 — (2,2, 2-trifluoro-l-trifluorornetil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (£)-2-(2-{2-[4-(2,2, 2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, {E)-C,C,C-trifluoro-N-[2—(2 — {2—[4—(2, 2,2-trifluoro-l-trif luorometil-etoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (£7) —1— [2— (2—{2— [4— (2,2,2-trif luoro-etoxi) -fenil] -vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, (£7) —1— [2— (2—{2 — [4— (2,2,2-trif luoro-etoxi) -fenil] -vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, (£7) —2 — [2 — (2—{2 — [4 — (2,2,2-trif luoro-etoxi) -fenil] -vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (£7) —2— (2 — {2 — [4 — (2,2, 2-trif luoro-etoxi) -fenil] -vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (£)-l-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, (£7)-l-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentaf luoro-propoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, 183 (continuação)
Nome (£)-2-[2-(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (E)-2-(2-(2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (£)-C,C,C-trifluoro-N-[2-(2-(2-(4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (E)-1-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (E)-1-(2-(2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (E)-N-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)—2 —{2 —[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2-(2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, (£)-1-(2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-1-(2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (£)-2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-N-(4-(2-(5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinilj-fenil)-metanossulfonamida, 184 118 118 Comp 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 (continuação) Nome (E)-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, (E)-N-(2-(2-(2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il} -vinil) -f enil] -metanos sul fonamida,. (E)—2 —{2 —[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-fenigme t anos sul fonamida, (E)-N-(4-{2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-[4—(2—(5—[2—(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-(4-(2-[5-(2-metanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-[4—(2—(5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, (E)—2—(2—[2-(4-trifluorometanossulfonilamino-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-(4—(2—[5—(2— trifluorometanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 185 132 (continuação) Nome C, C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, C, C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, l-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1- (2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, N-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1—(2—{2—[2—(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1- (2 —{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il]-fenil)-etanol, N-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il]-fenil)-propan-2-ol, C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1-[2-(2—(2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1-[2-(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, 186 (continuação) Nome N— [2—(2 — {2 — [4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2 — [2—(2 — {2—[4—(2,2,2-trif)uoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trif luorometil-etoxi )-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1— [2—(2 — {2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1— [2—(2 — {2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N—[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2 — [2—(2 — {2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2 — (2 — {2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil] -etil} -lH-benzimidazol-5-il) -f enigme t anos sul fonamida, 1—[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1—[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N—[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 187 (continuação) Nome 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2—(2 — {2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C, C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi ) -fenil] -etil} -lH-benzimidazol-5-il) -f enigme t anos sul f onamida, l-(2-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1— (2—{2—[2—(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N—(2—{2—[2—(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2— (2 — {2—[2—(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N-(2-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1- (2 — {2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il]-fenil)-etanona, 1- (2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 188 (continuação) Nome N-(4-{2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-etil}-fenil)-metanossulfonamida, N-[4-(2-{5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, N—(2 — {2—[2—(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-[4-(2-{5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, 2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-(4-{2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-etil}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(4-(2-[5-(2-metanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-etilj-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, 2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonilamino-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(4- trifluorometanossulfonilamino-fenil)-etil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 189 (continuação)
Nome 2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclopropil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2 — {2 —[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclopropil] -lH-benzimidazol-5-il}- fenigme t anos sulf onamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometi1-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2 — {2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1- (2—{2—[2—(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5—il}-fenil)-etanona, l-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5—il}-fenil)-etanol, N-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5—il}-fenil)-metanossulfonamida, 2 — {2—[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5—il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1-(2-(2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1-(2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2-(2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 190 (continuação) Nome 2-(2-(2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2 — {2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1- [2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1- [2-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil] -etanol, N-[2-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2- [2-(2 — {2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trif luorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1-(2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil)-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1-(2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, 191 (continuação) Nome N—[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2—[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]- ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1—[2—(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1— [2—(2—(2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N—[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2— [2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]- propan-2-ol, 2—(2 — {2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi) -fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1—(2—{2—[2—(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5—il}-fenil)-etanona, l-(2-{2-[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5—il}-fenil)-etanol, 192 (continuação)
Nome N-(2—{2-[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2—(2—{2—[2—(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2 — {2—[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N-(2-(2-[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1-(2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1-(2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2 — {2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-(4-(2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropil}-fenil)-metanossulfonamida, N- [4-(2 — {5—[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il)-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, N-(2—{2—[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N— [4—(2 — (5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, 193
Comp 241 242 243 244 245 246 247 248 249 251 252 253 (continuação)
Nome 2 — {2—[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2-(4-metanossulfonilamino-fenil) -ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-(4—{2—[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropil}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(4—{2—[5-(2-metanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropil}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-ciclopropil)-fenil]- metanossulfonamida, 2 — {2 —[2-(4-trifluorometanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—[2—[2—(4— trifluorometanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2- [2-(4-trifluorometanossulfonil-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 194 (continuação) Nome C, C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorornetanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 1 — {2 —[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 1 — {2 —[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanol, N-{2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 2 — {2 —[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, N-{2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1-{2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 1- {2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanol, N-{2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanos sulfonamida, 2- {2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5—il]-fenil}-propan-2-ol, 2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 1—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometi1-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 195 (continuação) Nome 1- (2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)- metanossulfonamida, 2- (2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2 — {2 —[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-l- trif luorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1—(2 — {2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1— (2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2— (2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil] -lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 196 (continuação) Nome N-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C, C,C-trifluoro-N-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi )-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1— {2—[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 2 — {2—[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, N-{2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 1 — {2 —[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanol, 2- [2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, N-{2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1—{2—[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 1—{2—[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenilj-etanol, N-{2-[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 197 (continuação) Nome N-{4-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il-etinil]-fenil}-metanossulfonamida, N-(4-{5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il-etinilj-fenil)-metanossulfonamida, N-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-feniletini1)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, N-(4-{5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, 2-[2-(4-metanossulfonilamino-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, N-{4-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il-etinil]-fenil}-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(4-{5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{4-[5-(2-metanos sulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2-il-etinil]-fenil}-metanos sulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(4-{5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-f enil] -lH-benzimidazol-2-il-etinil} -f enigme t ano ssulf onamida, 2 - [2-(4-trifluorometanossulfonilamino-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, e C,C,C-trifluoro-N-{2-[2 —(4 — trifluorometanossulfonilamino-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida. 198 Métodos Gerais de Síntese
Os compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos gerais de síntese descritos abaixo e que são ilustrados nos esquemas que se seguem. Uma vez que os esquemas são uma ilustração, a invenção não deveria ser interpretada como sendo limitada pelas reacções químicas e condições apresentadas. A preparação dos vários materiais de partida utilizados nos esquemas está bem dentro do conhecimento dos especialistas na técnica.
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos nos esquemas que se seguem.
Os termos utilizados na descrição da invenção são geralmente utilizados e conhecidos pelos especialistas na técnica. Como aqui utilizadas, as seguintes abreviaturas e fórmulas têm os significados indicados:
Abreviatura Significado BOC terc-butoxicarbonilo BOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)fosfónio AcOH ácido acético Comp composto DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM diclorometano DIEA N, N-diisopropiletilamina DME éter dimetílico de etilenoglicol DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido 199
Abreviatura
Significado
AcOEt Acetato de etilo EtOH etanol HPLC cromatografia líquida de alta eficiência LiOH hidróxido de lítio min minuto(s) n-BuLi n-butil-lítio h/hr/hrs hora(s) mCPBA ácido m-cloroperbenzóico MeOH metanol MTBE éter t-butílico e metílico PdCl2(dppf) ou Complexo de [1,1'-bis- Pd(dppf)C12CH2C12 (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) e diclorometano Pd (PPh3) 4 Tetraquistrifenilfosfina paládio T.A. ou t.a. temperatura ambiente TBAB brometo de tetrabutilamónio TBSOTf trifluorometanossulfonato de t-butildimetilsililo Et3N trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia em camada fina 200
Esquema Reaccional AA 0 Esquema AA ilustra uma síntese geral de benzimidazoles de fórmula AA5, representativos de um composto de Fórmula (I).
AA1
Tipicamente, uma solução de 4-bromobenzeno-l,2-diamina AAl e um ácido carboxílico adequado AA2 em oxicloreto de fósforo (P0C13) é aquecido a refluxo para obter bromobenzimidazole AA3.
Alternativamente, o ácido pode ser convertido num cloreto ácido utilizando cloreto de oxalilo e uma quantidade catalítica de DMF num solvente, tal como cloreto de metileno. 0 cloreto ácido AA2 é aquecido com 4-bromobenzeno-l, 2- diamina AAl em ácido acético para dar AA3. Um grupo fenilo adequadamente substituído pode ser acrescentado a AA3 por uma variedade de reacções de condensação (Suzuki, Stille) que são bem conhecidas pelos especialistas na técnica. Um método de substituição particularmente útil, utiliza uma reacção de acoplamento cruzado de Suzuki catalisada por paládio (Huff, B. et al. Org. Syn. 1997, 75: 53-60; e, Goodson, F. E. et al. Org. Synth. 1997, 75: 61-68). AA3 (^)ρΡήΒ(ΟΗ)2 (R-j )p—AA4
201
Como um exemplo, uma mistura de bromobenzimidazole AA3 é feita reagir com um ácido fenilborónico adequado AA4 na presença de um reagente, tal como carbonato de césio e uma quantidade catalítica de um catalisador de paládio tal como PdCl2dppf num solvente, tal como uma mistura de dioxano e etanol a temperaturas elevadas para dar AA5. Os tempos reaccionais podem ser reduzidos realizando este processo a temperaturas semelhantes (cerca de 100 °C) ou inferiores num sintetizador de microondas. Outros catalisadores de paládio adequados para este tipo de reacção incluem Pd(PPh3)a.
Esquema Reaccional BB
Os ácidos cinâmico, consoante requeridos, podem ser sintetizados por processos descritos no Esquema reaccional BB. OHC-Ar(R4)r (Ph)3P-CC02EtBB1
Ar(R4)r H02CBB2
Uma solução de arilaldeido BBl e (carbetoximetileno)trifenilfosforano num solvente, tais como tolueno ou benzeno na presença de uma base, tal como NaOH, é agitada geralmente a temperaturas elevadas para dar o éster de cinamato correspondente. O éster é hidrolisado em condições correntes para proporcionar o ácido cinâmico BB2 correspondente. 202 BB2 ho2c
A1-(R4)r BB3 0 ácido fenilpropiónico BB3, consoante requerido, pode ser sintetizado de ácido cinâmico BB2 por hidrogenação utilizando uma variedade de processos correntes. Como se mostra acima, uma mistura de BB2 em etanol com uma quantidade catalítica de paládio sobre carvão (10%) é agitada à temperatura ambiente numa atmosfera de hidrogénio (50 psi) para proporcionar o ácido BB3.
Esquema Reaccional BB' O Esquema Reaccional BB' é uma variante do Esquema
Reaccional BB.
* BB1 ho2c
Ar(R4)r BB2 A reacção do aldeído BB1 com ácido malónico e uma quantidade catalítica de piperidina em piridina a temperaturas elevadas produz ácido cinâmico BB2 com rendimento elevado.
Br- NH2
BB2 203 0 ácido ΒΒ2 é convertido no cloreto ácido por reacção com cloreto de oxalilo e uma quantidade catalítica de DMF num solvente, tal como cloreto de metileno. 0 cloreto ácido é então aquecido com AAl em ácido acético para dar ΒΒΊ, o qual é adicionalmente elaborado no lugar de AA3 como descrito no Esquema reaccional aa.
Esquema Reaccional CC 0 Esquema Reaccional CC proporciona um método para preparar intermediários 4-bromobenzeno-l,2-diamina substituídos.
Br
(R2)q/^ 'NH2 CC1 (CF3C0)20 ΒΓΝγ^γ'Ν°2 (R2)qX^'NHCOCF3CG2
Como um exemplo, a uma solução de uma 4-bromoanilina adequadamente substituída CCl em anidrido trifluoroacético é adicionado KNO3 em porções a uma temperatura adequada. A mistura reaccional pode ser depois aquecida até à temperatura ambiente para conversão óptima em nitroamida CC2.
204
Sequencialmente, utilizando processos correntes, a amida é hidrolisada e o grupo nitro é reduzido para dar bromodiamina CC3. 0 intermediário CC3 é adicionalmente elaborado como descrito no Esquema reaccional AA.
Esquema Reaccional DD
Uma sequência de síntese alternativa para produzir compostos da presente invenção é descrita no Esquema reaccional DD.
Boc DD2
Um bromobenzimidazole substituído DDl (representativo de AA3 no Esquema AA) é protegido (utilizando um grupo de protecção, tal como Boc),, em seguida, convertido num éster de pinicolboronato DD2 em condições correntes de acoplamento de Suzuki (Prieto, M. et al., J. Org. Chem. 2004, 69: 6812-6820;
McDonald, D. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15: 5241-5246; and, Poon, S. F. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5477-5480). 205
Num processo típico, uma mistura de bromo-benzimidazole DDl, bis-(pinacolato)diboro, carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de um catalisador de paládio, tal como PdCl2dppf em DMF, é aquecido a temperaturas elevadas para dar o éster de boronato DD2. Frequentemente, as durações da reacção podem ser reduzidas realizando este processo a temperaturas semelhantes ou inferiores num equipamento de irradiação de microondas.
DD2 0 éster de boronato DD2 pode ser convertido em compostos da presente invenção (DD3 protegido com Boc) por acoplamento de
Suzuki com um halogeneto de fenilo, mesilato ortriflato (Ri)pPh-x. Neste caso, o borano DD2 é feito reagir com um halogeneto de arilo adequado, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) e tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfónio em carbonato de potássio aquoso 2 M em tolueno a 100 °C para dar a forma protegida de DD3. A desprotecção com ácido, tal como TFA, dá DD3.
Esquema Reaccional EE O Esquema Reaccional EE descreve métodos para preparar compostos representativos da presente invenção. 206
v)—L-Ar(R4)r í EE1
NHCOR RCOCI
EE2 >-L-AHR4)r rso2ci
RCHO A anilina EEl pode ser convertida numa variedade de amidas, carbamatos ou ureias EE2 utilizando qualquer número de métodos de acilação que são geralmente utilizados pelos especialistas na técnica. Como um exemplo, a reacção de EEl num solvente, tal como THF com um cloreto ácido substituído e uma base, tal como trietilamina dá a amida de EE2 correspondente. Como um outro exemplo, a reacção de EEl em THF com um cloroformato substituído e trietilamina dá o carbamato substituído de EE2 correspondente. A EEl pode ser convertida em sulfonamidas utilizando várias condições de sulf onilação. Por exemplo, a reacção de EEl num solvente, tal como THF com um cloreto de alquilsulf onilo e trietilamina dá a alquilsulf onamida EE3. A EEl pode ser selectiva e sucessivamente substituída para dar EE3. Um método eficiente para se conseguir isto é via alquilação redutiva com aldeídos ou cetonas (ver Mattson, R. J. et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-2554) e referências ali citadas]. Neste processo, quantidades iguais de EEl e um aldeído ou cetona são agitados com isopropóxido de titânio (IV), seguido da adição de 207 cianoboro-hidreto de sódio num solvente, tal como etanol para dar a amina substituída EE3.
Esquema Reaccional FF
Uma sequência de síntese para produzir compostos da presente invenção em que L é ciclopropilo é descrita no Esquema reaccional FF. ch3o2c MR4)r (CH3)3so+r ch3o2c a/
Ar(R4)r FF1 FF2 ho2o^ FF3 A reacção do éster de cinamato FFl, neste caso um éster metílico, com metileto de iodeto de trimetilsulfónio num solvente, tais como DMSO e hidreto de sódio (como exemplificado por Burger, A. et al. J. Med. Chem. 1970, 13, 33-35), dá o éster de ciclopropilo FF2. A hidrólise de FF2 dá o ácido FF3, o qual é adicionalmente elaborado nos benzimidazoles descritos no Esquema AA.
Esquema Reaccional 6G O Esquema Reaccional GG descreve um método alternativo para preparar intermediários de ácido de ciclopropilo. 208
H02C
,A1-(R4)r CICOCOCI
Ar(R4)r GG2
(CH3)3S GG1 HNCH3(OCH3) Ch3o,N O GG2 Ai-(Ri)r
Al-ÍRíJr GG4
Os ácidos cinâmicos são convertidos na amida de Weinreb correspondente, por conversão no cloreto ácido, como descrito no Esquema Reaccional AA e BB'. 0 cloreto ácido é feito reagir com cloridrato N,N-dimetil-hidroxilamina e uma base, tal como trietilamina em cloreto de metileno para dar a amida GG2. A amida GG2 é convertida na ciclopropilamida GG3 como descrito no Esquema FF. A amida GG3 é então hidrolisada para dar o ácido GG4, tipicamente por reacção com butóxido terciário de potássio em THF.
Esquema Reaccional HH
Uma sequência de síntese para produzir compostos da presente invenção em que RiAr é benzenossulfonamida é descrita no Esquema reaccional HH.
(R2)q boc DD2 (R2)q >-L-MR4)r
N Η HH2 209 0 acoplamento pela reacção de Suzuki do éster de boronato DD2 do Esquema reaccional DD e bromobenzeno-t-butilsulfonamida HHl seguido de desprotecção com TFA dá o produto HH2.
Esquema Reaccional II
Uma sequência de síntese para produzir compostos da presente invenção, em que R é um grupo éter é descrito no Esquema reaccional II.
R-OH
ou
R-OTf 112
Um éster de ácido 4-hidroxicinâmico III comercialmente disponível, pode ser convertido em análogos de éter por um número de vias incluindo a reacção de Williamson. Neste processo bem conhecido, III e um halogeneto de alquilo é feito reagir com uma base, tal como carbonato de césio num solvente, tal como acetonitrilo para dar o produto 112.
Electrófilos mais eficazes podem ser derivados de álcoois tais como mesilatos, p-toluenossulfonatos ou trifluorometanossulfonatos (triflatos). Um método alternativo eficaz é a conversão de III em análogos de éter 112 via reacção de Mitsunobu (como revisto por Mitsunobu, 0., Synthesis, 1981, 1-28) . 210 112 ho2c
0-R 113
Os análogos de éter 112 podem ser ainda reduzidos a ácido 113 utilizando técnicas correntes.
Esquema Reaccional JJ 0 Esquema Reaccional JJ descreve métodos para preparar ácidos cinâmicos que contêm grupos amino substituídos.
JJ2
nhso2r JJ3
JJ4 0 éster cinamato JJ1 pode ser convertido numa variedade de amidas, carbamatos ou ureias JJ2 utilizando qualquer número de métodos de acilação que são geralmente utilizados pelos especialistas na técnica. Como um exemplo, a reacção de JJl num solvente, tal como THF com um cloreto ácido substituído e uma base, tal como trietilamina, dá a amida de JJ2 correspondente. Como um outro exemplo, a reacção JJl em THF com um cloroformato substituído e trietilamina dá o carbamato substituído de JJ2 211 correspondente. JJl pode ser convertido em sulfonamidas utilizando várias condições de sulfonilação.
Por exemplo, a reacção de JJl num solvente, tal como THF com um cloreto de alquilsulfonilo e trietilamina dá a alquilsulfonamida JJ3. JJl pode ser selectiva e sucessivamente substituído para dar JJ4. Um método eficiente de substituição é via alquilação redutiva com aldeídos ou cetonas (ver Mattson, R. J. et al. J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554 e referências ali citadas). Neste processo, quantidades iguais de JJl e um aldeído ou cetona são agitadas com isopropóxido de titânio (IV), seguido da adição de cianoboro-hidreto de sódio num solvente, tal como etanol, para dar a amina substituída JJ4.
Esquema Reaccional KK
Uma sequência de síntese para preparar compostos da presente invenção em que L é acetileno é descrita no Esquema Reaccional KK. H — Ar-|(R4)r HO2C — ATi(R4)r KK1 KK2
Quando não se encontrem comercialmente disponíveis, os ácidos propiólicos KK2 são preparados por reacção de acetilenos KKl com n-butil-litio em THF a -78 °C, aquecendo até 0 °C durante 30 min. A mistura é arrefecida até -78 °C e transferida para uma solução saturada de dióxido de carbono em THF a -78 °C. 212 A reacção é lentamente aquecida até à t.a. para dar o ácido propiólico KK2 correspondente.
A reacção do ácido propiólico KK2 com dicloridrato de 4-bromobenzeno-l, 2-diamina KK3 em etilenoglicol, a refluxo, dá o clorovinilbenzimidazole KK4.
A reacção de KK3 com um ácido fenilborónico, sob condições de Suzuki, num sintetizador de microondas e condições térmicas como descritas no Esquema Reaccional aa dá os compostos de acetileno KK4.
Esquema Reaccional ll
Uma sequência de síntese alternativa para produzir compostos da presente invenção é descrita no Esquema reaccional LL. 213
NH-Boc (R^p-PhBÍOH^
Pd(dppf)CI2
nh2
(Ri)P~LL (R2)q nh2 A bromodiamina protegida LLl é acoplada com um ácido borónico adequado, via acoplamento de Suzuki como descrito nos esquemas reaccionais anteriores para dar a diamina LL2.
(R2)q h LL3 LL2 A LL2 é então feita reagir com um ácido ou cloreto ácido para dar LL3 (como descrito nos Esquemas reaccionais aa ou bb').
Esquema Reaccional MM
Uma sequência de sintese para produzir os compostos da presente invenção em que L é vinilo ou etilo que pode ser utilizada como uma alternativa ao Esquema BB' é descrita no Esquema reaccional MM.
HCI NH
MM2 214
Uma solução de AAl e dicloroimina MMl (como descrito em McElvain, S. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 1825) em etanol é aquecida para dar clorometilbenzimidazole MM2 (como descrito em Komoriya et al. Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 2099-2114) .
MM2 O aquecimento em dicloroetano com trifenilfosfina converte MM2 no sal de fosfónio MM3.
MM3 A reacção de MM3 com vários aldeídos ou cetonas numa solução de THF anidro e EtOH com uma base, tal como DBU (1, 8-diazabiciclo[4.5.0]undec-7-eno), dá o bromobenzimidazole BB'l, o qual é adicionalmente elaborado como descrito no Esquema reaccional AA.
Esquema Reaccional NN
Uma sequência de síntese alternativa para produzir compostos da presente invenção é descrita no Esquema reaccional NN. 215
HCI
NH
Cl (R2)q A biarildiamina LL2 é feita reagir com a dicloroimina MMl como descrito no Esquema reaccional MM para dar NNl.
NN1
Como descrito no Esquema reaccional MM, NNl é levado ao longo do processo para dar NN2.
Esquema Reaccional 00
Os compostos da presente invenção, em que L é etileno, podem ser preparados pela via alternativa descrita no Esquema Reaccional 00.
216
Os compostos da presente invenção, tal como NN3, em que L é vinilo, são dissolvidos num solvente, tal como metanol, e são hidrogenados utilizando um catalisador, tal como Pd a 10% sobre carvão para dar 001.
Esquema Reaccional PP
Uma sequência de síntese para produzir compostos da presente invenção, em que L é ciclopropilo, é descrita no Esquema reaccional PP.
PP1 N2CHC02Et PP2
PP3 A reacção da olefina PPl com um diazoacetato de alquilo, tal como diazoacetato de etilo, na presença de um catalisador, tal como trifluorometanossulfonato de cobre(I) e ligando quiral de Evans (Evans, D.A.; Woerpel, K.A.; Hinman, M.M.; Faul, M.M. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 726-728) num solvente, tal como clorofórmio, dá um enantiómero do éster de ciclopropilo PP2. 0 enantiómero do éster de (R,R)-ciclopropilo PP2 é obtido quando é utilizado um ligando quiral, tal como 2,2—bis—[2—( (4S) — (1,1-dimetiletil)-1,3-oxazolinil)]propano, Composto 38b. 0 enantiómero éster de (S, S)-ciclopropilo é obtido quando é utilizado o ligando quiral 2,2-bis-[2-((4R)-(1,1-dimetiletil)-1,3-oxazolinil)]propano, Composto 38a. As configurações da unidade de ciclopropilo foram previstas com base no relatório de Evans do J. Am. Chem. Soc. 1991. A hidrólise do éster PP2 dá o 217 ácido PP3, o qual é adicionalmente elaborado nos benzimidazoles do Esquema AA. O HN(OMe)Me
PP3 PP4
Para determinar o excesso enantiomérico dos produtos de ciclopropanação assimétrica PP2, o ácido PP3 é feito reagir com N, O-dimetil-hidroxilamina na presença de uma base, tal como diisopropiletilamina, e um reagente de condensação de amida, tal como BOP, num solvente, tal como DMF, para produzir a metoximetilamida PP4. 0 RMN de 1H da recuperação da amida PP4 na presença de uma quantidade apropriada de agente de deslocamento quiral,, tal como (R)-(-)-2,2,2-trifluoro-1-(9-antril)etanol, dá resolução a nivel da linha de base dos singuletos de metoxilo resultantes. A razão da integração dos singuletos de metoxilo dá o valor do ee. Assim, o RMN apresentou singuletos de metoxilo a cerca de 3,47 e 3,45 ppm. A integração dos singletos foi 1 e 99, respectivamente; proporcionando assim um valor ee de 99%.
Esquema Reaccional QQ
Uma sequência de síntese para produzir compostos da presente invenção, em que Ri é um álcool, é descrita no Esquema reaccional QQ. 218
Como elaborado no Esquema BB', o aldeído QQl é feito reagir com ácido malónico e uma quantidade catalítica de piperidina em piridina a temperaturas elevadas para proporcionar um ácido QQ2. 0 ácido QQ2 é convertido num cloreto ácido QQ3 por reacção com cloreto de oxalilo e uma quantidade catalítica de DMF num solvente, tal como cloreto de metileno.
Como elaborado no Esquema AA, o cloreto ácido QQ3 é aquecido com 4-bromobenzeno-l,2-diamina AAl em ácido acético para dar o bromobenzimidazole QQ4.
QQ4
Como elaborado no Esquema AA, um ácido fenilborónico adequadamente substituído é feito reagir com o benzimidazole QQ4 219 na presença de um reagente e uma quantidade catalítica de um catalisador de paládio num solvente para dar um benzimidazole substituído com álcool QQ5, representativo de um composto de Fórmula (I).
Exemplo 1 (E)-1-(2—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona (Comp 1)
Passo A. {E)-5-bromo-2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH- benzimidazole A uma solução de ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-acrílico (12 g, 58,7 mmol) em P0C13 (200 mL), foi lentamente adicionada 4-bromo-benzeno-l,2-diamina (10 g, 53,4 mmol). A solução foi aquecida a refluxo durante 18 h. A solução foi concentrada, e o P0C13 residual foi removido azeotropicamente com tolueno. O resíduo foi partilhado entre AcOEt e Na2C03 a 10%. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, AcOEt: hexanos, 3:7) para dar o Composto la em epígrafe (7,1 g, 31% de rendimento). RMN de :H (400 MHz, CDC13 ) δ (ppm): 7, 64 (d, 1H, J = 13,9 Hz) 7,62 (s , 1H) 7, 41 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,36 (d, 1H, J = 8,5 Hz) 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7, 28 ( :s, ih) 7, 22 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 8,5 : Hz) 7,02 (d, 1H, J = = 16, 5 Hz) 1, r 25 (s , 9H) 220
Passo B. (£)-1-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona
Uma solução de Composto la (0,106 g, 0,30 mmol), ácido 2-acetilbenzenoborónico (136 mg; 0,76 mmol), PdCl2dppf (0,06 mmol) e CS2CO3 (0,244 g, 0,75 mmol) em 1,4-dioxano: EtOH 5:1 foi aquecida a 115 °C. Após 18 h, a solução foi arrefecida e concentrada. O residuo foi purificado utilizando placas de TLC preparativa (silica gel, 20 x 20 cm, 2000 micrones, AcOEtrhexanos 3:7) para dar 0 Composto 1 em epígrafe (0,0146 g) . RMN de H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,54 (m, 11H) 7,23 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, J = 8,3 Hz) 7,15 (d, 1H, J = 16,5 Hz) 2,02 (s, 3H) 1,36 (s, 9H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 395,3 (M+l).
Utilizando os processos descritos no Exemplo 1 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção:
Comp Nome e Dados 3 (E)—2—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5- il}-fenol O composto em epígrafe (0,0048 g) foi preparado de ácido 2-hidroxibenzenoborónico (0,0345 g, 0,25 mmol) e Composto la (0,029 g, 0,1 mmol). RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,56 (s, 1H) 7,31 (dd, 2H, J = 12,2 Hz, J = 24,1 Hz) 7,10 (m, 8H) 6,86 (t, 1H, J = 7,3 Hz) 6,78 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 1,19 (s, 9H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 368,3 (M+l). 221
Comp (continuação) Nome e Dados 4 (£7-N-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida 0 composto em epígrafe (0,001 g) foi preparado de ácido 2-N-acetil-benzenoborónico (0,136 g, 0,76 mmol) e Composto la (0,106 g, 0,3 mmol). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,44 (m, 4H) 7,24 (m, 6H) 6,91 (d, 1H, J = 12,4 Hz) 6,47 (d, 1H, J = 12,4 Hz) 1,86 (s, 1H) 1,20 (s, 9H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 410,2 (M+l). 5 (E)—2 — {2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida O composto em epígrafe (0,001 g) foi preparado de ácido 2- aminocarbonilbenzenoborónico (0,136 g, 0,76 mmol) e
Composto la (0,106 g, 0,3 mmol). RMN de 1E (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,48 (m, 6H) 7,37 (m, 5H) 7,26 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, J = 8,3 Hz) 7,04 (d, 1H, J = 16,5 Hz) 1,26 (S, 9H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 396,1 (M+l). 6 (E)—3 — {2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida O composto em epígrafe (0,001 g) foi preparado de ácido 3- aminocarbonilbenzenoborónico (0,136 g, 0,76 mmol) e
Composto la (0,106 g, 0,3 mmol). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8,22 (t, 1H, J = 1,7 Hz) 7,88 (m, 3H) 7,62 (m, 6H) 7,51 (m, 2H) 7,17 (d, 1H, J = 16,5 Hz) 1,38 (s, 9H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 396,1 (M+l). 222
Comp (continuação) Nome e Dados 7 (£7) —4 — {2 — [2 — (4-terc-butil-fenil) - vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-benzamida 0 composto em epígrafe (0,002 g) foi preparado de ácido 4-aminocarbonilbenzenoborónico (0,136 g, 0,76 mmol) e Composto la (0,106 g, 0,3 mmol). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,97 (m, 2H) 7,77 (m, 4H) 7,60 (m, 4H) 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,13 (d, 1H, J = 16,5 Hz) 1,36 (s, 9H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 410,2 (M+l). 8 (£7) —N— (4 — {2 — [2 — (4-terc-butil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida 0 composto em epígrafe 0,0038 g) foi preparado de ácido 4-N-acetilbenzenoborónico (0,136 g, 0,76 mmol) e Composto la (0,106 g, 0,3 mmol) para dar o composto em epígrafe (0,0038 g). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,73 (m, 2H) 7,61 (m, 7H) 7,49 (m, 3H) 7,12 (d, 1H, J = 16,5 Hz) 2,17 (s, 3H) 1,36 (s, 9H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 410,2 (M+l). 9 (E)-N-(2—{2—[2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida 0 composto em epígrafe (0,0045 g) foi preparado de 2-metanossulfonamida do ácido benzenoborónico (0,163 9' 0,76 mmol) e Composto la 1 ;0,106 g , 0,3 mmol). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,62 ( m, 6H) 7,50 (d, 2H, J = 8,5 Hz) 7,41 (m, 2H) 7,34 (m, 2H) 7,17 (d, 1H, J = 16,5 Hz) 2,75 (s, 3H) 1 ,37 (s, 9H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 446,2 (M+l). 223
Comp (continuação) Nome e Dados 10 éster terc-butílico do ácido (E)-(2—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico O composto em epígrafe (0,0016 g) foi preparado de ácido 2-N-Boc-benzenoborónico (0,180 g, 0,76 mmol) e (E)-5-bromo-2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-aminobenzimidazole Composto lb (0,106 g, 0,3 mmol). RMN de *H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,62 (m, 5H) 7,50 (m, 2H) 7,33 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, J = 8,3 Hz) 7,14 (m, 3H) 6,83 (m, 2H) 3,37 (s, 9H) 1,37 (s, 9H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 468,1 (M+l) . 11 (E)—2—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenilamina
Uma solução de éster terc-butílico do ácido (E)-(2—{2—[2-(4-terc-butil-feny)-vinil]-lH-benzimidazoi-5-il}-fenil)-carbâmico (0,005 g, 0,01 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,5 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h,, em seguida, concentrada para dar o composto em epígrafe (0,003 g). RMN de :H (400 MHz ,CD3OD) δ (ppm) 8,03 (d, 1H,
J = 16,5 Hz) 7,90 (d, 1H, . J = 8,5 Hz) 7,85 (s, 1H) 7, 74 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7 , 65 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 8,5 Hz) 7,59 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7, 43 (m, 5H) 1,39 (s, 9H) , . MS (ESI, ião pos.) m/z: 368,1 (M+l). 224
Comp (continuação) Nome e Dados 12 (E)-(2 — {2— [2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol- 5-il}-fenil)-metanol 0 composto em epigrafe (0,0046 g) foi preparado de ácido 2-hidroximetilbenzenoborónico (0,102 g, 0,76 mmol) e Composto la (0,106 g, 0,3 mmol). RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,59 (m, 5H) 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,40 (m, 2H) 7,34 (m, 2H) 7,27 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, J = 8,3 Hz) 7,16 (d, 1H, J = 16,6 Hz) 4,58 (s, 2H) 1,37 (s, 9H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 383,2 (M+l). 24 (E)-N-(2-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida
Utilizando o processo do Exemplo 1, Passo B foi preparado o composto em epigrafe (0,001 g) de ácido 2- N-acetilbenzenoborónico (0,136 g, 0,76 mmol) e (E)-5-bromo-2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H- benzimidazole, Composto lc (0,10 g, 0,30 mmol). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,61 (m, 5H) 7,39 (m, 6H) 7,18 (d, 1H, J = 16,5 Hz) 1,99 (s, 3H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 390,2 (M+l). 25 (E)-N-(3—{2—[2—(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida O composto em epigrafe (0,0102 g) foi preparado de ácido 3- N-acetilbenzenoborónico (0,136 g, 0,76 mmol) e Composto lc (0,10 g, 0,30 mmol). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,78 (d, 1H, J = 0,9 Hz) 7,63 (s, 1H) 7,44 (m, 5H) 7,26 (m, 4H) 7,01 (d, 1H, J = 16,5 Hz) 2,06 (s, 3H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 390,1 (M+l). 225
Comp (continuação) Nome e Dados 26 (E)—2—{2—[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5- il}-benzamida 0 composto em epígrafe (0,0031 g) foi preparado de ácido
2-aminocarbonilbenzenoborónico (0,125 <3' 0,76 mmol) e Composto lc (0,10 g, 0,30 mmol) . RMN de XH (400 MHz, CDC13 + CD3OD) δ (ppm) 7,62 (s, 1H) 7,40 (m, 9H) 7,18 (td, 1H, J = 8,4 Hz, J = 10,1 Hz) 7, 01 (d, 1H, J = 16,5 Hz) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 376,2 (M+l). 27 (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (3, 4-dif luoro-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona O composto em epígrafe (0,001 g) foi preparado de ácido 2-acetilbenzenoborónico (0,125 g, 0,76 mmol) e Composto lc (0,10 g, 0,30 mmol). RMN de 1R (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,49 (m, 5H) 7,37 (m, 4H) 7,23 (td, 1H, J = 8,4 Hz, J = 10,3 Hz) 7,14 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, J = 8,3 Hz) 7,06 (d, 1H, J = 16,5 Hz) 1,91 (s, 3H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 375,2 (M+l). 28 (E)-N-(2-(2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida O composto em epígrafe (0,0021 g) foi preparado de ácido 2-metilsulfonilaminobenzenoborónico (0,163 g, 0,76 mmol) e Composto lc (0,10 g, 0,30 mmol). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,50 (m, 5H) 7,36 (m, 1H) 7,26 (m, 5H) 7,07 (d, 1H, J = 16,5 Hz) 2,64 (s, 3H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 426,1 (M+l). 226
Comp (continuação) Nome e Dados 30 (E)-2-[3-(4-terc-butil-fenil)-propil]-5-m-tolil-lH- benzimidazole O composto em epígrafe (0,0182 g) foi preparado de ácido 3-metilfenilbenzenoborónico (0,052 g, 0,38 mmol) e 5-bromo-2- [3-(4-terc-butil-fenil)-propil]-1H-benzimidazole, Composto 5a (0,055 g, 0,15 mmol). RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7,33 (m, 3H) 7,18 (m, 5H) 7,03 (d, 1H, J = 7,4 Hz) 6,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz) 2,85 (m, 2H) 2,57 (t, 2H, J = 7,5 Hz) 2,30 (s, 3H) 2,06 (m, 2H) 1,17 (s, 9H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 383,2 (M+l).
Exemplo 2 (E)-1-(2—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il]-fenil)-etanol (Comp 2)
Uma solução de (E) -1-(2-(2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, Comp 1, (0,005 g, 0,01 mmol) em etanol (0,5 mL) foi tratada com NaBH4 (0, 003 g, 0,08 mmol) . Após 3 h, a mistura reaccional foi aplicada a uma placa de TLC preparativa (2000 mícrones, sílica gel, 20 x 20) e desenvolvida utilizando AcOEt: hexanos, 1:1. A banda desejada foi extraída e concentrada para dar o composto em epígrafe (0, 002 g) . RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,69 (m, 1H) 7,62 (m, 3H) 7,50 (m, 3H) 7,41 (ddd, 2H, J = 2,5 Hz, J = 10,1 Hz, J = 14,1 Hz) 7,32 (dt, 1H, J = 1,4 Hz, J = 7,5 Hz) 7, 23 (m, 2H) 7,17 (d, 1H, J = 16,5 Hz) 4,99 (q, 1H, J = 6,3 Hz) 1, 38 (s, 9H) 1,35 (d, 1,5H, J = 6,1 Hz) 1,33 (d, 1,5 H, J = 6,1 Hz) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 397,2 (M+l). 227
Exemplo 3 (E)- 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida (Comp 13)
Passo A. (E)-5-bromo-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole
Utilizando o processo do Exemplo 1, Passo A, o Composto 10c em epígrafe (0,910 g) foi preparado de ácido 3-(4-trifluorometil-fenil)-acrílico, Composto 10a, (1,5 g,
6,9 mmol) e 4-bromo-benzeno-l,2-diamina (1,3 g, 6,9 mmol). RMN de XH (400 MHz, CDC13 + DMSO(d6)) δ (ppm) 7 ,78 (d, 1H, J = 16, 5 Hz) 7, 73 (d, 1H, J = 1,7 Hz) 7,66 (m, 4H) 7, 48 (d, 2H, J = 8,0 Hz) 7,33 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 8,5 Hz) 7,23 (d, 1H, J = 16, 5 Hz)
Passo B. (E)—2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzamida
Utilizando o processo do Exemplo 1, Passo B, o composto em epígrafe (0,001 g) foi preparado de ácido 2-carboxamidofenilbenzenoborónico (0,120 g, 0,76 mmol) e Composto 10c (0,110 g, 0,30 mmol). RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,74 (d, 2H, J = 8,2 Hz) 7,63 (m, 3H) 7,57 (s, 1H) 7,40 (m, 6H) 7,22 (d, 1H, J = 16,5 Hz). MS (ESI, ião pos.) m/z: 408,1 (M+l).
Utilizando os processos descritos no Exemplo 3 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na 228 técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção:
Comp Nome e Dados 14 (E)—2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol 0 composto em epígrafe (0,001 g) foi preparado de ácido 2-hidroxibenzenoborónico (0,105 g, 0,38 mmol) e Composto 10c (0,110 g, 0,30 mmol). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.74 (d, 2H, J = 8,3 Hz) 7,63 (dd, 3H, J = 8,7 Hz, J = 17,1 Hz) 7,56 (s, 1H) 7,50 (d, 1H, J = 8,3 Hz) 7,38 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 8,4 Hz) 7,22 (m, 2H) 7,06 (m, 1H) 6,82 (m, 2H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 381,3 (M+l). 15 (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona O composto em epígrafe (0,001 g) foi preparado de ácido 2-acetilbenzenoborónico (0,125 g, 0,76 mmol) e Composto 10c (0,110 g, 0,30 mmol). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.75 (d, 2H, J = 8,2 Hz) 7,60 (m, 4H) 7,48 (m, 2H) 7,38 (m, 3H) 7,23 (d, 1H, J = 16,6 Hz) 7,16 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, J = 8,3 Hz) 1,92 (s, 3H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 407,3 (M+l). 16 (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-trifluorornetil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol
Uma solução de (E)-1-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona Composto 15
(0, 005 g, 0,01 mmol) em etanol (0,5 mL) foi tratada com NaBH4 (0,003 g, 0,08 mmol). Após 3 h, a solução foi aplicada a uma placa de TLC preparativa (2000 mícrones, sílica gel, 20 x 20) e desenvolvida utilizando AcOEt: hexanos, 1:1. A 229
Comp (continuação) Nome e Dados banda desejada foi extraída e concentrada para dar o composto em epígrafe (0,001 g). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,87 (d, 1H, J = 8,2 Hz) 7,76 (d, 1H, J = 8,0 Hz) 7,67 (m, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,42 (m, 1H) 7,32 (m, 1H) 7,25 (m, 1H) 4,98 (q, 1H, J = 6,4 Hz) 1,35 (d, 1H, J = 6,4 Hz). MS (ESI, ião pos.) m/z: 409,2 (M+l). 17 (E)-N-(2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida O composto em epígrafe (0094 g) foi preparado de ácido
2-metilsulfonilaminobenzenoborónico (0 ,163 g. 0,76 mmol ) e Composto 10c (0,110 g, 0,30 mmol). RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO(d6)) δ (ppm) 12,82 (s, 1H) 8,89 (s, 1H) 7, 91 (d, 2H, J = 8,1 Hz) 7,80 (m, 2H) 7,75 (s, 1H) 7, 70 (m, 1H) 7, 58 (d, 1H, J = 6,9 Hz) 7,37 (m, 6H) 2,73 (d, 3H, J = 28,8 Hz) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 458,2 (M+l). 31 N— (2 — (2— [2—(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida
Utilizando o processo do Exemplo 1, Passo A., 5-bromo-2-[2-(4-trifluoroetil-fenil)-etil]-lH-benzimidazole Composto 3b foi preparado de ácido 3-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico (1,04 g, 5,04 mmol) e 4-bromo-benzeno-l, 2-diamina (0,946 g, 5,06 mmol). Utilizando o processo do Exemplo 1, Passo B., o composto em epígrafe foi preparado de ácido 2-metilsulfonilaminobenzenoborónico (0,367 g, 1,7 mmol) e Composto 3b (0,188 g, 0,51 mmol). RMN de XH (400 MHz, (CD3OD) δ (ppm) 7,64-7,50 (m, 5H), 7,47-7,34 (m, 4H), 7,34- 7,27 (m, 2H), 3,27 (s, 4H) , 2,71 (s, 3H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 460,16 (M+l). 230
Exemplo 4 (£7) —2 — {2 — [2 — (4-trifluorometoxi-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzamida (Comp 19)
Passo A. ácido 3-(4-trifluorometoxi-fenil)-acrílico
Uma solução de 4-trifluorometoxibenzaldeído (26,3 mmol), ácido malónico (5,6 g, 53,8 mmol) e piperidina (0,265 mL, 2,7 mmol) em piridina (15 mL) foi aquecida até 70 °C durante 18 h. Foi adicionada água (200 mL) à solução reaccional. A mistura foi acidificada até pH 4 utilizando ácido clorídrico concentrado. A solução foi filtrada. O sólido foi lavado com água. , 0 sólido foi seco in vacuo para dar o Composto 4a em epígrafe (1,2 g). RMN de XH (d6-DMSO) δ (ppm): 6, 80 (d, J = 16,02 Hz, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,38 (m, 2H), 5,55 (d, J = 16,00 Hz, 1H) .
Passo B. cloreto de 3-(4-trifluorometoxi-fenil)-acriloílo
Uma solução de Composto 4a (1,2 g, 5,2 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) foi tratada com cloreto de oxalilo (7,8 mL, 3,6 mmol). À solução foi adicionada DMF (0,02 mL). A solução reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A solução reaccional foi concentrada. O resíduo foi seco in vacuo para proporcionar o Composto 4b, o qual foi utilizado sem mais purificação no passo seguinte. 231
Passo C. (£)-5-bromo-2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]- lH-benzimidazole
Uma solução de Composto 4b (1 g, 4 mmol) em ácido acético (10 mL) foi adicionada lentamente a uma solução de 4-bromo-benzeno-1,2-diamina (0, 744 g, 4 mmol) em ácido acético (10 mL) . A solução foi aquecida até 100 °C durante 18 h, A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. À solução foi adicionado acetato de etilorhexanos 3:7 (100 mL) . A solução foi filtrada. O sólido foi seco in vacuo para dar o Composto 4c em epígrafe (1,1 g). RMN de (400 MHz, DMSO d6) ppm 8,12 (d, J = 16,60 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 7, 82-7, 68 (m, 1H), 7,67-7,37 (m, 4H), 7,34 (d, J = 16,58 Hz, 1H) . MS (ESI ião pos.) m/z: 383,2 e 385, 2 .
Passo D. (E)-2-{2—[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]—1H— benzimidazol—5—il}-benzamida
Utilizando o processo do Exemplo 1, Passo B, o Composto 19 em epígrafe foi preparado de ácido 2-carboxamido-fenilbenzenoborónico e Composto 4c.
Utilizando os processos descritos no Exemplo 4 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção: 232
Comp Nome e Dados 20 (E)-1—(2—{2—[2—(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona O composto em epigrafe (0,001 g) foi preparado de ácido 2-acetilbenzenoborónico (0,280 g, 1,7 mmol) e Composto 4c (0,195 g, 0,51 mmol). RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,66 (d, J= 8,72 Hz, 2H), 7,61-7,43 (m, 4H), 7,43-7,32 (m, 3H), 7,24 (d, J= 8,19 Hz, 2H), 7,19-7,06 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 3H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 423,14 (M+l). 21 (E)-l-(2-{2-[2-(4-trifluorornetoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol
Utilizando o processo do Exemplo 2, o composto em epigrafe foi preparado do Composto 20. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7, 76-7, 80 (d, J = 8,84 Hz, 2H) 7, 60-7, 70 (m, 3H) 7,50 (s 1, 1H) 7,40-7,44 (ddd, J = 1,26, 7,32 Hz, 1H) 7,29-7,37 (m, 3H) 7, 20-7,25 (m, 3H) 4, 96-5, 02 (q, J = 6,57 Hz, 1H) 1,34-1,36 (d, J = 6,32 Hz, 3H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 425,2 (M+l). 22 (E)-N-(2—{2—[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida O composto em epigrafe (0,05 g) foi preparado de ácido 2-metilsulfonilaminobenzenoborónico (0,521 g, 2,4 mmol) e
Composto 4c (0,463 g, i , 2 mmol) . RMN de XH (400 MHz, DMSO(d6)) δ (ppm) 12,76 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 8,90 (d, C-i II σ'» co Hz, 1H), 7, 83 (d, J = 8, 72 Hz, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,50-7,22 (m, 8H) , 2 ,76 (s, 1, 5H), 2,69 (s, 1,5H). MS (ESI, ião pos.) m/z : 474,2 (M+l). 233
Exemplo 5 2—{2—[3-(4-terc-butil-fenil)-propil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol (Comp 29)
Passo A. 5-bromo-2-[3-(4-terc-butil-fenil)-propil]-1H- benzimidazole
Utilizando o processo do Exemplo 1, Passo A, o Composto 5a em epígrafe (0,512 g) foi preparado de ácido 4-(4-terc-butil-fenil) -butírico (2,0 g, 10,7 mmol) e 4-bromo-benzeno-l,2-diamina (2,0 g, 10,7 mmol). RMN de (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7,73 (d, 1H, J = 1,6 Hz) 7,45 (d, 1H, J = 8,5 Hz) 7,38 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 8,5 Hz) 7,32 (m, 3H) 7,12 (d, 2H, J = 8,3 Hz) 2,97 (m, 2H) 2,73 (t, 2H, J = 7,4 Hz) 2,23 (m, 2H) 1,33 (s, 9H).
Passo B. 2-{2-[3-(4-terc-butil-fenil)-propil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenol
Utilizando o processo delineado no Exemplo 1, Passo B, o Composto 29 em epígrafe (0,0083 g) foi preparado de ácido 2-hidroxibenzenoborónico (0,07 g, 0,5 mmol) e Composto 5a (0,074 g, 0,2 mmol). RMN de XH (400 MHz,CDC13) δ (ppm) 7,51 (s, 1H) 7,39 (d, 1H, J = 8,1 Hz) 7,16 (m, 6H) 6,95 (d, 3H, J = 8,2 Hz) 6,88 (t, 1H, J = 7,4 Hz) 2,73 (t, 2H, J = 7,5 Hz) 2,52 (t, 2H, J = 7,3 Hz) 2,00 (m, 2H) 1,20 (s, 9H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 385,3 (M+l). 234
Exemplo 6 2-{2 - [2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol (Comp 32)
Passo A. ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-propiónico
Uma mistura de ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-acrílico (12,28 g, 60,1 mmol) e paládio a 10% sobre carvão (0,6 g) em etanol foi hidrogenada a 50 psi de hidrogénio durante 2 horas. A mistura reaccional foi filtrada sobre uma almofada de celite, um disco de nylon e os solventes foram removidos in vacuo para produzir o Composto 6a em epígrafe (12,36 g, 59,9 mmol) como um pó cristalino branco. RMN de :Η (d6-DMSO) δ (ppm): 12,10 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,12 (d, 2H) , 2,88 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,25 (s, 9H) . MS (ESI ião pos.) m/z: 228, 9 (M+Na+)-
Passo B. 5-bromo-2-[2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-1H- benzimidazole A uma solução de Composto 6a (1,04 g, 5,04 mmol), em 25 mL de POCI3 foi adicionada 4-bromo-benzeno-l,2-diamina (0,946 g, 5,06 mmol). A mistura reaccional foi mantida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 2,5 h,, em seguida, concentrada in vacuo. O residuo foi tratado com 25 mL de benzeno e evaporado in vacuo. O residuo foi partilhado entre 50 mL de AcOEt e 50 mL de NaHCCg saturado. As fracções orgânicas foram lavadas com 50 mL de NaHC03 saturado e com 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fracção orgânica foi seca com Na2SC>4, filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia (silica gel, AcOEt:Heptano, 2:8-4:6)) para 235 produzir o Composto 6b em epígrafe (0, 726 g, 2,03 mmol) como um pó castanho-amarelado. RMN de XH (d6-DMSO) δ (ppm): 12,48-12,32 (m, 1H), 7,74-7,58 (m, 1H), 7,51-7,38 (m, 1H), 7,33-7,22 (m, 3H), 7,17 (d, 2H), 3,10 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) . MS (ESI ião pos .) m/z: 357, 1/359, 1 (M+H+) .
Passo C. 2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenol
Uma mistura de Composto 6b, (0, 036 g, 0,10 mmol), ácido 2 hidroxilfenilborónico (0,022 g, 0,16 mmol), CS2CO3 (0,074 g, 0,23 mmol) e PdCl2(dppf) (0,008 g, 0,01 mmol) em 2 mL de dioxano/EtOH 5:1 num tubo selado foi aquecida a 100 °C durante 15 minutos num sintetizador de microondas. Foram adicionados mais ácido 2-hidroxifenilborónico (0,024 g, 0,17 mmol) e mais PdCl2(dppf) (0,010 g, 0,01 mmol) e a reacção foi aquecida a 120 °C durante 20 minutos. A mistura reaccional foi partilhada entre 20 mL de AcOEt, 20 mL de água e 2 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fracção orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia. (fase inversa, acetonitrilo:água + 0,1% de TFA, 25:75-95:5). As fracções relevantes foram congeladas e liofilizadas para dar o produto Composto 32 (0,013 g, 0,04 mmol) como um pó castanho-amarelado. RMN de ΧΗ (d6-DMSO) δ (ppm): 14,55 (s 1, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,65 (d, 1H) , 7, 36-7,30 (m, 3H) , 7,24-7,15 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (t, 1H) , 3,40 (t, 2H) , 3,17 (t, 2H), 1,25 (s, 9H). MS (ESI ião pos.) m/z: 371,2 (M+H+) . 236
Utilizando os processos descritos no Exemplo 6 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção:
Comp Nome e Dados 33 3 — {2—[2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}- f enol 0 composto em epígrafe (0,016 g) foi preparado de ácido 3-hidroxifenilborónico (0, 037 g) e Composto 6b (0, 036 g) .
RMN de (d6-DMSO) δ (ppm): 14,62 (s 1, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7, 81 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,36- -7,27 (m, 3H), 7,18 (d, 2H) , 7,13 (d, 1H) , 7,08 (t, 1H), 6,82 (dd, 1H), 3,40 (t, 2H) , 3,16 (t, 2H), 1,25 (s, 9H) . MS (ESI ião pos.): 371,2 (M+H+) . 34 4-(2 - [2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}- f enol
0 composto em epígrafe (0,022 g) foi preparado de ácido 4-hidroxifenilborónico (0, 032 g) e Composto 6b (0, 036 g) . RMN de 1H (d6 -DMSO) δ (ppm): 14, 61 ( s 1, 1H), 9,65 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7, 78 (d, 1H), 7, 71 (dd, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), , 6,89 ( d, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 1,25 (s, 9H) . MS (ESI ião pos .) m/z: 371,2 (M+H+) . 237
Exemplo 7 (E)-(2—{2—[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol (Comp 35)
Passo A. éster etílico do ácido (E)-3-(4-trifluorometilsulfanil-fenil) -acrílico
A uma solução de 4-trifluorometilsulfanil-benzaldeído (15,46 g, 75,0 mmol) em 350 mL de benzeno foi adicionado (carbetoximetileno)trifenilfosforano (26,14 g, 75,0 mmol). A mistura reaccional foi mantida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 6 horas. Os solventes foram removidos in vacuo e o material resultante foi triturado com 350 mL de éter dietílico e filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo e triturado mais uma vez com 50 mL de éter dietilico e filtrado. O filtrado foi evaporado in vacuo e purificado por cromatografia (sílica, AcOEt:heptano, 0:10-1:9) para obter o Composto 7a em epígrafe (15,8 g, 57,3 mmol) como um sólido branco. RMN de (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 7,89 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,21 (q, 2H), 1,27 (t, 3H) . MS (ESI ião pos.) m/z: 277, 0 (M+H+) .
Passo B. ácido (E)-3-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-acrilico
A uma solução de Composto 7a (10,31 g, 37,3 mmol), em 300 mL de etanol foi adicionada solução aquosa de NaOH 3 N (13,0 mL, 39,0 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 21 horas,, em seguida, evaporada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 250 mL de água e foi-lhe adicionado HC1 aquoso 1 N 238 (45 mL, 45 mmol). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob uma corrente de ar para produzir o Composto 7b em epígrafe (8,967 g, 36,1 mmol) como um pó branco. RMN de (400MHz, d6-DMSO) δ (ppm) : 12,58 (s, 1H), 7,85 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 6,66 (d, 1H).
Passo C. (E)-5-bromo-2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole A uma suspensão de Composto 7b (1,240 g, 5,00 mmol) em 100 mL de CH3CN foi adicionado P0C13 (2,3 mL, 25,1 mmol) e 4-bromo-benzeno-l,2-diamina (0,938 g, 5,01 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas, ligeiramente arrefecida e foi adicionada, em seguida, 4-bromo-benzeno-l,2-diamina (0,468 g, 2,50 mmol). O refluxo continuou durante 6 horas,, em seguida, foi adicionada uma quantidade final de 4-bromo-benzeno-l,2-diamina (0,468 g, 2,50 mmol). Depois de aquecer durante mais 15 horas, a mistura reaccional foi concentrada ín vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, NH3 em MeOH (2M) :CH2C12, 1:99-5:95) depois uma segunda vez (AcOEt:heptano, 1:9-1:1)) para proporcionar o Composto 7c em epígrafe (1,255 g, 3,14 mmol) como um pó castanho-amarelado. RMN de XH (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 12, 96-12,83 (d 1, 1H), 7, 87-7, 68 (m, 6H) , 7, 60-7, 45 (m, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H) . MS (ESI ião pos.) m/z: 398, 9/400, 9 (M+H+) . 239
Passo D. (E)—2—{2—[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol A uma solução do Composto 7c (0,040 g, 0,10 mmol) e ácido 2-hidroximetilfenilborónico (0,029 g, 0,19 mmol) em 3 mL de dioxano num pequeno tubo de pressão foi adicionada solução aquosa de Na2C03 (0,13 mL, 2 M, 0,26 mmol) seguida de PdCl2(dppf) (0,008 g, 0,01 mmol). O recipiente foi purgado com árgon, tapado e aquecido num banho de óleo a 120 °C durante 1 hora. A mistura reaccional foi partilhada entre 20 mL de AcOEt, 20 mL de água e 2 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fracções orgânicas foram secas com Na2S04, filtradas e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia (fase inversa, acetonitrilorágua + 0,1% de tfa, 1:3-95:5). As fracções relevantes foram misturadas com poli(vinilpiridina), filtradas, congeladas e liofilizadas para dar o Composto 35 em epígrafe (0, 027 g, 0, 063 mmol) como um pó amarelo. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) : 7, 89-7, 78 (m, 5H) , 7,71-7,57 (m, 3H), 7,44-7,28 (m, 5H), 4,44 (s, 2H) . MS (ESI ião pos.) m/z: 426,7 (M+H+) .
Utilizando os processos descritos no Exemplo 7 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção: 240
Comp Nome e Dados 36 (E) -2-{2 -[2 - (4-trif luorometilsulf anil-f enil) -vinil] -1 li be nzimidazol-5-il}-fenol 0 composto em epigrafe (0,029 g) foi preparado de ácido 2-hidroxifenilborónico (0, 028 g) e Composto 7c (0, 040 g) . RMN de XH (400 MHz, d6- DMSO) δ (ppm) : 9, 61 (s, 1H), 7,90- 7,79 (m, 6H), 7, 70 (d, 1H), 7, 54 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7, 19 (dt , 1H), 6,98 (d, 1H), 6,91 (dt, 1H). MS (ESI ião pos.) m/z: 412,8 (M+H+) . 37 (E) -N- (2 - {2 - [2 - ( 4-trif luorometilsulf anil-f enil) -vinil ] -1 li be nzimidazol-5-il} -fenil)-acetamida O composto em epigrafe (0,016 g) foi preparado de N- [2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil] - acetamida (0,052 g) e Composto 7c (0, , 040 g). RMN de XH (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) : 9,24 (s, 1H), 7, 86 (d, 2H), 7,82-7,75 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,44- -7,24 (m, 5H) , 1,89 (s, 3H) . MS (ESI ião pos .) m/z: 453, 8 (M+H+) . 38 (£7) —2 — {2 — [2 — (4-trif luorometilsulf anil-f enil) -vinil] -1 li be nzimidazol-5-il} -benzamida O composto em epigrafe (0,031 g) foi preparado de ácido 2-benzamidoborónico (0, 034 g) e Composto 7c (0,040 g) . RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 7,91-7,79 (m, 5H), 7,73- 7,66 (m, 3H), 7, 54-7,38 (m, 6H) , 7,31 (s, 1H) . MS (ESI ião pos.) m/z: 439, 8 (M+H+) . 241
Comp (continuação) Nome e Dados 39 (E)-1-(2—{2—[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona 0 composto em epígrafe (0,027 g) foi preparado de ácido 2-acetilfenilborónico (0, 034 g) e Composto 7c (0,040 g) . RMN de XH (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) : 7,87 (d, 2H), 7,84-7,77 (m, 3H), 7,69 (d, 1H) , 7, 55-7, 47 (m, 2H) , 7,64-7,58 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 2,09 (s, 3H). MS (ESI ião pos.) m/z: 438, 7 (M+H+) .
Exemplo 8 (E)-1-(2—{2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona (Comp 40)
Passo A. ácido (£)-3-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-acrílico A uma suspensão de Composto 7b (2,483 g, 10,01 mmol), em 50 mL de TFA foi adicionada solução de H2O2 a 30% (8 mL, 83 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 21 h,, em seguida, vertida para 250 mL de água gelada. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo a 50 °C para produzir o Composto 8a em epígrafe (2,281 g, 8,14 mmol) como um pó branco. RMN de XH (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 12,80 (s, 1H), 8,15 (s, 4H), 7,73 (d, 1H), 6,83 (d, 1H) . MS (ESI ião pos.) m/z: 278,9 (M-H+) . 242
Passo B. (E)-5-bromo-2-[2-(4-trifluorometanossulfonil- fenil)-vinil]-lH-benzimidazole A uma suspensão de Composto 8a (1,405 g, 5,01 mmol) em 100 mL de acetonitrilo foi adicionado P0C13 (2,3 mL, 25,1 mmol). A mistura reaccional foi mantida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 30 minutos,, em seguida, ligeiramente arrefecida. A esta mistura reaccional foi adicionada 4-bromo-benzeno-l, 2-diamina (0,946 g, 5,06 mmol) e a reacção foi mantida a refluxo durante 2 h antes de se adicionar mais 4-bromo-benzeno-l, 2-diamina (0,942 g, 5,04 mmol). Após uma hora de aquecimento, a mistura reaccional foi arrefecida e filtrada sobre uma almofada de celite. O bolo de filtração foi lavado com acetonitrilo, acetato de etilo e metanol. O filtrado foi agitado com NaHC03 aquoso/AcOEt. A fracção orgânica foi evaporada e partilhada entre 100 mL de AcOEt e 100 de mL NaHC03 saturado. A fracção orgânica foi seca com Na2S04, filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, AcOEt:heptano, 1:4-1:1)) para produzir o Composto 8b em epígrafe (1,595 g, 3,70 mmol) como um pó castanho-amarelado. RMN de :Η (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) : 13,00 (d, 1H), 8,14 (q, 4H), 7,87-7,73 (m, 2H), 7,63-7,50 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 1H). MS (ESI ião pos.) m/z: 430,8/432, 8 (M+H+) .
Passo C. (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-trif luorometanossulf onil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona
Uma solução de Composto 8b (0,043 g, 0,10 mmol) e ácido 2-acetilfenilborónico (0,035 g, 0,21 mmol) em 3 mL de dioxano, foi agitada num pequeno tubo de pressão. Foi adicionada solução aquosa de Na2C03 (0,13 mL, 2 M, 0,26 mmol), seguida de 243
PdCl2(dppf) (0, 007 g, 0,01 mmol) . O recipiente foi purgado com árgon, tapado e aquecido num banho de óleo a 120 °C durante 1 h. A mistura reaccional foi partilhada entre 20 mL de AcOEt, 20 mL de água e 2 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fracção orgânica foi seca com Na2S04, filtrada e o filtrado foi evaporado. O residuo foi feito passar sobre um tampão de silica gel com AcOEt a 100%,, em seguida, evaporado. O material em bruto foi purificado por cromatografia (fase inversa, acetonitrilo/água + 0,1% de TFA, 1:3-95:5). As fracções apropriadas foram misturadas com poli(vinilpiridina), filtradas, congeladas e liofilizadas para dar o Composto 40 em epígrafe (0, 022 g, 0, 047 mmol) como um pó amarelo. RMN de XH (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 8,16 (q, 4H) , co Γ" (d, 1H), 7, 70 (d, 1H), 7,64-7,56 (m, 3H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7, 21 (d, 1H), 2,09 (s, 3H) . MS (ESI ião pos.): 471,0 (M+H+) .
Utilizando os processos descritos no Exemplo 8 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção:
Comp Nome e Dados 41 (E)—2—(2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenol O composto em epígrafe (0,024 g) foi preparado de ácido 2-hidroxifenilborónico (0, 029 g) e Composto 8b (0,043 g) . RMN de 1E (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 9,53 (s, 1H), 8,16 (q, 4H), 7,85 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,33 (d, 1H) , 7,17 (dt, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,90 (dt, 1H). MS (ESI ião pos.) m/z: 445, 0 (M+H+) . 244
Comp (continuação) Nome e Dados 42 (E) — (2 — {2 —[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol 0 composto em epígrafe (0,030 g) foi preparado de ácido 2-hidroximetilfenilborónico (0,027 g) e Composto 8b (0,043 g) . RMN de XH (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) : 8,16 (q, 4H), 7,89 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,58 (d, 1H) , 7,43-7,33 (m, 2H), 7,30 (dd, 2H), 4,44 (s, 2H). MS (ESI ião pos.) m/z: 459, 0 (M+H+) . 43 (E)-N-(2—{2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida O composto em epígrafe (0,011 g) foi preparado de N- [2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida (0, 053 g) e Composto 8b (0,043 g) . RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 9,23 (s, 1H), 8,15 (q, 4H), 7,85 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7, 62-7, 55 (m, 2H) , 7,51 (d, 1H) , 7, 42-7,23 (m, 4H), 1,89 (s, 3H) . MS (ESI ião pos.) m/z: 486,1 (M+H+) . 44 (E)-2-(2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida O composto em epígrafe (0,018 g) foi preparado de ácido 2-benzamidoborónico (0,034 g) e Composto 8b (0, 043 g) . RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 8,16 (q, 4H), 7,88 (d, 1H), 7, 70-7, 64 (m, 3H) , 7,59 (d, 1H), 7,54-7,39 (m, 4H), 7,36 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H) . MS (ESI ião pos.) m/z: 472,0 (M+H+) . 245
Exemplo 9 (E)-1-(2—{2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol (Comp 45) 1—(2—{2—[2—(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol (Comp 46) A uma solução de Composto 40 (0,047 g, 0,10 mmol) em 5 mL de EtOH foi adicionado NaBH4 (0, 028 g, 0,74 mmol). Após 1 h, foi adicionada uma quantidade adicional de NaBH4 (0,024 g, 0,63 mmol). Após mais 4,5 h, a reacção foi diluída em 25 mL de AcOEt e lavada duas vezes com 25 mL de água/solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fracções orgânicas foram secas com Na2S04, filtradas e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia (fase inversa (acetonitrilo/água com 0,1% de TFA, 1:3-95:5). Os dois produtos foram isolados, congelados e liofilizados, para dar os produtos Composto 45 (0,024 g, 0,051 mmol) como um pó amarelo e Composto 46 (0,020 g, 0,042 mmol) como um pó branco.
Composto 45: RMN de :Η (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) : 8,18 (dd, 4H) , 7,93 (d, 1H), 7,74 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,43 (dt, 1H), 7, 35-7, 27 (m, 2H) , 7,21 (dd, 1H) , 4,80 (q, 1H), 1,22 (d, 3H). MS (ESI ião pos.) m/z: 472,8 (M+H+) .
Composto 46: RMN de 1h (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 8,12 (d, 2H), 7, 82-7, 74 (m, 3H), 7, 70-7, 63 (m, 2H) , 7, 47-7,37 (m, 2H) , 7,32 (dt, 1H), 7,18 (dd, 1H), 4,72 (q, 1H) , 3,47 (t, 2H) , 3,40 (t, 2H), 1,19 (d, 3H) . MS (ESI ião pos.) m/z: 474,8 (M+H+) . 246
Exemplo 10 (E)-2-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol (Comp 18)
Passo A. ácido 3-(4-trifluorometil-fenil)-acrílico
Uma solução de 4-trifluorometilbenzaldeído (7,7 mL, 57,7 mmol), ácido malónico (12,0 g, 115,4 mmol), 0,567 pL de piperidina (5,75 mmol) em 30 mL de piridina foi agitada a 70 °C durante 18 h. A solução reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água (300 mL) e a mistura resultante foi acidificada até pH 4 (tornassol) utilizando ácido clorídrico concentrado para dar um precipitado. O sólido foi filtrado e lavado com água até o filtrado estar neutro. O produto sólido foi seco in vacuo para dar o Composto 10a em epígrafe como um pó branco (11,2 g, 90%). RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 12,60 (s 1, 1H), 7,92 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 16,0 Hz) . 247 çf3
Br N' NH 10c HO X)
Passo B. (E)-5-bromo-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole
Uma solução de Composto 10a (20,6 g, 95,4 mmol) em cloreto de metileno anidro (200 mL) foi tratada com cloreto de oxalilo (16,6 mL, 190 mmol) e "3 gotas" de dimetilformamida anidra. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon durante 18 h. O solvente foi concentrado para dar cloreto de 3-(4-trifluorometil-fenil)-acriloilo, Composto 10b como um sólido, o qual foi utilizado sem mais purificação no passo seguinte. A uma solução de 4-bromo-benzeno-l, 2-diamina (16,1 g, 86,7 mmol) em ácido acético (100 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de Composto 10b (assumidas 95,4 mmol) em ácido acético (100 mL) . A mistura reaccional foi agitada a 100 °C durante 18 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada uma mistura de acetato de etilo e hexanos 3:7 (500 mL). A mistura foi triturada à temperatura ambiente durante 3 h, para dar um precipitado. O sólido foi filtrado e seco in vacuo para dar o Composto 10c em epigrafe (23,2 g, 73%). RMN de (400 MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ 248 (ppm) : 8,45 (d, 1H, J= 16,7 Hz), 7, 84-7, 90 (m, 1H), 7,74 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,56-7,62 (m, 3H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, 16,7 Hz).
Br
OH
Passo C. 2-(2-bromo-fenil)-propan-2-ol A uma solução de 2-bromobenzoato de metilo (20,76 g, 96 mmol) em 120 mL de éter anidro sob Árgon a 0 °C foi lentamente adicionado brometo de metilmagnésio (77 mL, 3,26 M) a uma velocidade de modo a que a temperatura interna da mistura fosse inferior a 20 °C. Formou-se uma suspensão branca e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi arrefecida num banho de gelo-água. À mistura reaccional foi adicionado muito lentamente ácido clorídrico (400 mL, 0,5 M) . O pH da mistura final foi ajustado a menos do que cerca de 6 com algumas gotas de ácido clorídrico 2 M. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de magnésio. A fracção orgânica foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir o composto em epígrafe como um líquido amarelo pálido, o qual foi destilado sob vácuo para proporcionar o Composto lOd em epígrafe como um líquido incolor (16,9 g, 82%, p.e. cerca de 65-70 °C/ 0,3 mmHg) . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,67 (dd, 1H, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 1,3, 7,9 Hz), 7,30 (ddd, 1H, J = 1,4, 7,4, 7,9 Hz), 249 7,10 (ddd, 1H, J = 1,7, 7,4, 7,8 Hz), 2,77 (s 1, 1H) , 1,76 (s, 6H).
Passo D. 3,3-dimetil-3H-benzo [c] [1, 2]oxaborol-l-ol A uma solução de n-BuLi (166 mL, 2,6 M, 432 mmol) em 200 mL de THF a -78 °C sob árgon foi lentamente adicionada uma solução de Composto lOd (42,2 g, 196 mmol) em 60 mL de THF a uma
velocidade de modo a que a temperatura interna permanecesse inferior a -70 °C. A mistura foi agitada a -75 °C durante 2 h. À mistura reaccional foi então adicionado borato de triisopropilo (59 mL, 255 mmol) em três porções. A mistura foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi então arrefecida até 0 °C e foi cuidadosamente desactivada com ácido clorídrico diluído (250 mL, 2 N) . A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O pH da mistura foi verificado e ajustado até ácido utilizando mais HC1 2 N se necessário. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com éter. As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo pálido. O resíduo foi então diluído com acetato de etilo (400 mL) e lavado com solução de hidróxido de sódio 1 N (150 mL x 3). As camadas aquosas básicas foram combinadas e acidificadas com HC1 2 N. A solução transparente ficou turva caldo foi adicionado o ácido. A mistura foi extraída 250 com éter (150 mL X 3) . As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o
Composto lOe em epigrafe como um óleo incolor (26,2 g, 82%,) o qual foi utilizado sem mais purificação no passo seguinte. RMN de 1E (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 9,00 (s, 1H), 7,66 (dm, 1H, J = 7,3 Hz), 7,45 (dt, 1H, J = 1,1, 7,7 Hz), 7,40 (dm, 1H, J = 7,6 Hz), 7,31 (dt, 1H, J = 1,2, 7,1 Hz), 1,44 (s, 6H).
Passo E. (£)-2-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol A uma mistura de Composto lOe (11,7 g, 71 mmol), Composto 10c (19,9 g, 54 mmol), carbonato de sódio (46 g, 435 mmol) e PdCl2(dppf ) *CH2C12 (8,9 g, 11 mmol) num balão de fundo redondo de 1 L munido com condensador de água foram adicionados 400 mL de DME anidro e 200 mL de água. A mistura foi evacuada e preenchida com Árgon três vezes. A mistura foi aquecida até 100 °C durante 20 h. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente. O sistema bifásico foi transferido para uma ampola de decantação de 1 L e as duas camadas foram 251 separadas. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 300 mL) . As camadas aquosas foram combinadas e extraídas uma vez com acetato de etilo (cerca de 300 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio e filtradas. O volume do filtrado foi reduzido até cerca de 170 mL sob pressão reduzida. A mistura foi então filtrada através de um tampão de silica gel e o tampão foi lavado com acetato de etilo até o filtrado não conter qualquer produto. Após concentração foi obtido um sólido rosa claro/bege. O sólido foi triturado com 50 mL de acetato de etilo e a mistura foi aquecida até 85 °C durante 5 min. A mistura foi lentamente arrefecida até à t.a.,, em seguida, arrefecida a 0 °C durante 0,5 h. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado duas vezes com acetato de etilo frio e seco sob vácuo a 40 °C para produzir o Composto 18 em epigrafe como um sólido bege claro (7,58 g, 33%). RP- HPLC 95% puro. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,73 (m, 1H, ) , 7,90 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 7,85 (dd, 1H, J = 8,0, 0,6 Hz), 7, 78 (d, 2H, J =8,4 Hz), 7, 74 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 7,59-7,47 (m, 1H), 7, 41 (s, 1H), 7, 37-7 ,32 (m, 2H), 7,21 (dt, 1H, J = 1,2, 7,4 Hz), 7,06 (s, 1H) , 7,02 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,85 (s, 1H), 1,21 (s, 6H). Espectro de Massa (LCMS, APCI pos.) Cale. para C25H21F3N2O: 423,2 (Μ + H), Encontrado 423,3. p.f. (não corrigido) 250-251 °C.
Utilizando os processos descritos no Exemplo 10 e os correspondentes reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção: 252
Comp Nome e Dados
23 (£7) —2 — (2 — {2 — [2 — (4-trifluorometoxi-fenil) -vinil] -1H benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol RMN de XH (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7,84 (dd, J = 1,26, 8,084 Hz, 1H) 7,75-7,85 (m, 2H) 7,66 (d, J = 16,4 Hz) 7,53-7,58 (m, 1H) 7,45 (s 1, 1H) 7,34-7,38 (m, 3H) 7,17-7,26 (m, 3H) 7,09 (dd, J = 1, 58, 7, 58 Hz, 1H) 1,36 (s, 6H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 439,2 (M+l). 47 (E)-2-(2—{2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8, 07 (d, 2H, J = 8 ,6 Hz) , 7, 98 (d, 2H, J = 8, 6 Hz), 7,- 78 (dd, 1H, J = 1 ,1, 8,1 Hz) , 7, 69 (d, 1H, J = 16,5 Hz) / 7,54 l (d, 1H, J = 8 ,2 Hz) , 7, 44 (d, 1H , J = = 16,5 Hz), 7,42 (s 1, 1H), 7,31 (ddd ί, 1H, J = 1,5 I 7,8 , 8, 1 Hz), 7,18 (dt r 1H, J = 1,3, 7,4 Hz) , 7,16 (dd L, 1H, J = = 1,5, 8,3 Hz), 7, 03 (dd, 1H, J = 1 ,4, 7,5 Hz), 1, 31 (s, 6H) . Espectro de Massa (LCMS, APCI pos.) Cale. para C25H21F3N2O3S: 487, 1 (Μ + H), Encontrado 487,1. 78 (E)-2-(2-(2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il)- fenil)-propan-2-ol RMN de XH (400 MHz , CD3OD) δ (ppm): 7,79 (dd, 1H, J = 8,1, 1, 1 Hz) , 7,63-7 ,54 (m, 3H), 7, 51 (d 1, 1H, J = 9,7, 7,4 Hz) , 7, 40 -7, 38 (m, 3H), 7,31 ( m, 1H), 7,19 (dt, 1H, J = 1,4, 7, 4 Hz) , 7,15 (d, 1H, J = 16, 5 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 7,9, 1, 8 Hz) , 7,04 (dd , 1H, J 7,5, 1,4 Hz) , 1, ,30 (s, 6H) .
Espectro de Massa (LCMS, APCI pos.) Cale. para C24H21CIN2O: 389,1 (Μ + H), Encontrado 389,3. 253
Comp Nome e Dados 84 (£7) —2 — (2 — {2 — [2 — (4-metanossulfonil-fenil) -vinil] -1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol RMN de :H 1 [400 MHz, CD3OD) δ (ppm) co 0 0 (d, J = 8 Hz, 2H), 7, 91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 1, 6, 8 Hz, 1H), 7, 70 (d, J = 16, 4 Hz, 2H) , 7,41 (s, 1H), 7,36 (dt, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,23 (dt, j = : L,6, 8 Hz, 1H), 7, 19 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H) , 3,16 (s, 3H), 1,26 (s, 6H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C25H24N2O3S: 433, 1 (Μ + H) , Encontrado 433, 4. 114 (£7) —2 — (2 — {2 — [2 — (3-trifluorometil-fenil) -vinil] -1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol RMN de 1h { O O MH: z, CD3OD ) δ (ppm) : 7, , 89- CO (m, 2H) , 7, 79 (dd, 1H, J = 8, 1, 1,1 Hz), 7, 67-7,56 (m, 3H) , 7, 52 (m, 1H), 7, 40 (s 1, 1H) f 7,31 (m, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 16,6 Hz) , 7,18 (dt, 1H, J = 1, 3, 7,4 Hz), 7, 14 (dd, 1H, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H) , 7, 04 (dd, 1H, J : = 7,52, 1 , 38 Hz), 1,31 (s, 6H) .
Espectro de Massa (LCMS, APCI pos.) Cale. para C25H21F3N2O: 423,2 (Μ + H), Encontrado 423,3. 458 (E)-2,2,2-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)- vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida. 0 composto em epígrafe (0,0195 g) foi preparado do Composto 465 (0,10 g, 0,26 mmol) e trifluoroacetilimidazolida (0, 047 g, 0,29 mmol). RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 12,7-12,9 (s 1, 1H) 11,0 (s, 1H) 7,90-7,94 (d, J = 8,59 Hz, 2H)) 7,78-7,81 (d, J= 8,59 Hz, 2H) 7,37-7,76 (m, 7H) 7,20 (d, J = 9,34 Hz, 1H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 476,2 (M+l). 254
Comp Nome e Dados 459 (2 — {2— [2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5- il}-fenil)-amida do ácido (£)-2,2,2-trifluoro- etanossulfónico 0 composto em epígrafe (0,0015 g) foi preparado do Composto 465 (0,034 g, 0,09 mmol) e cloreto de trifluorometilsulfonilo (0,018 g, 0,10 mmol). RMN de XH (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 12,75-12, 82 (s 1, 1H) 9,70-9,80 (s 1, 1H) 7,90-7,96 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 7,78-7,84 (m, 3H) 7,54-7,77 (m, 2H) 7,40-7,50 (m, 2H) 7,24-7,40 (m, 6H) 4,0 (s 1, 2H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 526,1 (M+l). 460 (E)-2,2-dimetil-N-(2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propionamida O composto em epígrafe (0,0014 g) foi preparado do Composto 465 (0,034 g, 0,09 mmol) e cloreto de trimetilacetilo (0,012 mL, 0, 036 mmol). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,80-7,84 (m, 3H) 7,58-7,78 (m, 6H) 7,38-7,42 (m, 2H) 7,24-7,35 (m, 3H) 1,20 (s, 9H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 464,3 (M+l). 461 (2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-amida do ácido {E)-etanossulfónico O composto em epígrafe (0,0018 g) foi preparado do Composto 465 (0,10 g, 0,26 mmol) e cloreto de etilsulfonilo (0,027 mL, 0,29 mmol). RMN de :Η (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 12,88 (d, J = 9,1 Hz, 1H) 8,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 7,78 (d,
J = 8, 08 Hz, 2H) ) 7, 85 (d, J = 8, 08 Hz, 2H) 7,72-7,82 (m, 3H) 7,63 -7, 68 (m, 1H) 7,30-7, 53 (m, 6H) 2,78-2,92 (qq, J = 7,33 Hz, 2H) 1 ,00 (tt, J = 7, 33 Hz, 3H) . MS (ESI, ÍãO pos.) m/z: 472,1 (M+l). 255
Comp Nome e Dados 462 éster metílico do ácido (E) -(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico 0 composto em epígrafe (0,0056 g) foi preparado do Composto 465 (0,10 g, 0,26 mmol) e formato de clorometilo (0,022 mL, 0,29 mmol). RMN de XH (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7,82-7,84 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 7, 76-7, 78 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 7,62- 7,70 (m, 3H) 7,59 (s 1, 1H) 7,36-7,41 (m, 3H) 7,24-7,34 (m, 3H) . MS (ESI, iãopos.) m/z: 438, 4 (M+l). 463 (E)-2-(2—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 —il}-fenil)-propan-2-ol RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7,82-7,84 (m, 1H) 7,35- 7,64 (m, 8H) 7,10-7,30 (m, 4H) 1,38 (s, 15H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 411,3 (M+l). 465 (E)—2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol- 5-il}-fenilamina O composto em epígrafe foi preparado do Composto 479 por agitação em TFA sob aquecimento. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 12,78 (s, 0,5H) 12,75 (s, 0,5H) 7,91 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 7,78-7,81 (m, 3H) 7,74 (d, J = 4,55 Hz, 1H) 7,68 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 7,56-7,62 (m, 1H) 7,52 (s 1, 1H) 7,41 (d, J = 16,4 Hz, 1H) 7,20-7,29 (m, 1H) 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 6,78 (d, J = 8,34 Hz, 1H) 6,65 (t, J = 6,8 Hz, 1H) 4,81 (S, 1H) 4,74 (s, 1H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 526,1 (M+l). 256
Comp Nome e Dados 466 éster etílico do ácido (E)—2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzóico RMN de XH (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7, 82-7, 84 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 7, 76-7, 78 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 7,62-7,70 (m, 3H) 7,59 (s 1, 1H) 7,36-7,41 (m, 3H) 7,24-7,34 (m, 3H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 438,4 (M+l). 468 (E)-2-[2-(2-estiril-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8,18 (s 1, 2H) 7,70 (m, 3H) 7,44 (m, 3H) 7,30 (m, 3H) 7,22 (m, 2H) 7,19 (m, 1H) 1,28 (s, 9H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 412,2 (M+l). 470 (E)-N-(2—{2—[2—(4-trifluorornetil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)sulfamida O composto em epígrafe (0,0023 g) foi preparado do Composto 465 (0,0175 g, 0,046 mmol) e sulfamida (0,5g, 5,2 mmol). RMN de :H (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7,86 (d, J = 8,61 Hz, 2H) 7,62-7,78 (m, 6H) 7,31-7,41 (m, 4H) 7,21- 7,25 (m, 1H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 459,2 (M+l). 476 (E)-{2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,83 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 7.77 (d, J= 8,34 Hz, 2H)7,56-7,74 (m, 5H)7,24-7,42 (m, 5H) 4,56 (s, 2H)MS (ESI, ião pos.) m/z: 395,1 (M+l). 478 (E)-N-(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7, 80-7, 84 (m, 3H) 7,56- 7.78 (m, 5H) 7, 30-7, 44 (m, 5H) 1,97 (s, 3H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 422,3 (M+l). 257
Comp Nome e Dados 479 éster terc-butílico do ácido (E) -(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,76-8,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 7, 82-7, 90 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7, 68-7, 79 (m, 4H) 7,36-7,48 (5H) 1,44 (s, 9H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 480,2 (M+l). 480 (E)-5-(2-metilsulfanil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,84-7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 7,56-7,78 (m, 5H) 7,20-7,40 (m, 6H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 411,2 (M+l). 481 (E)—2 —[2 —(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-5-(2-trifluorometil-fenil)-lH-benzimidazole RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,10 (d, 2H, J = 8,5 Hz, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,73 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22
(dd, 1H, J = 8,4, 1,0 Hz). Espectro de Massa (LCMS, APCI pos.) Cale. para C23H14F6N2O2S: 497, 1 (Μ + H), Encontrado 497,1. 482 (E)-2—(2—{2—[2—(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol RMN de 1h (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8, 00-7, 94 (m, 2H) , 7,79 (dd, 1H, J = 8,1, 1,1 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,53 (s 1, 1H), 7,50 (t, 1H, J = 7,67, 7,67 Hz), 7,41 (s 1, 1H), 7,31 (m, 1H) , 7,21-7,13 (m, 3H), 7,04 (dd, 1H, J = 7,5, 1,4 Hz), 1,31 (s, 6H) . Espectro de
Massa (LCMS, APCI pos.) Cale. para C25H2iF3N20: 423,2 (Μ + H), Encontrado 423,3. 258
Comp Nome e Dados 483 (E)-dimetil-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzi1)-amina A uma solução de Composto 484 (20,7 mg, 0,053 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada dimetilamina 2,0 M em THF (66 pL, 0,132 mmol). A mistura foi agitada durante 45 min e foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (17 mg, 0,080 mmol). A mistura foi agitada à t.a. durante 2,5 d e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado utilizando placas de TLC preparativa (silica gel, 20 x 20 cm, 2000 micrones, AcOEt: hexanos: metanol 5:5: 1) para dar o composto em epígrafe (18,2 mg, 81%). RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,81 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,40-7,26 (m, 4H), 7,19 (dd, 1H, J = 8,3, 1,5 Hz), 3,58 (s, 2H), 2,14 (s, 6H) . Espectro de Massa (LCMS, APCI pos.) Cale. para C25H22F3N3: 422,2 (M + H), Encontrado 422,1. 484 (E)—2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzaldeído
RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12, ,93 (d, 1H J = 12,5 Hz), 9,93 (s, 1H), 7,93 (d, 3H, J = 8, ,4 Hz), 7, ,82 7,56 (m, 8H), 7,44 (d, 1H, J = 16 ,5 Hz), 7, 28 (dd, 1H J = 10,1, 9,3 Hz). Espectro de Massa (LCMS, APCI pos.) Cale. para C23H15F3N20: 393, 1 (Μ + H), Encontrado 393,3. 259
Comp Nome e Dados 485 (E)-metil-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzi1)-amina 0 composto em epigrafe foi preparado de acordo com o processo utilizado para o Composto 483, com a excepção de que foi utilizada metilamina. RMN de 1R (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,82 (d, 2H, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,71 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7, 69 (d, 1H, J = 16, 6 Hz) , 7, 63 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,52-7, 47 (m, 2H), 7,39 (tdd, 2H, J = 9,1, 7,2, 3,6, 3, 6 Hz) , 7,35- -7,29 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H, J = 8,3, 1,6 Hz), 3,86 (s, 2H), 2,30 (s, 3H). Espectro de Massa (LCMS, APCI pos. ) Cale. para C24H20F3N3: 408,2 (M + H),
Encontrado 408,1. 487 (£)-5-(2-trifluorometil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7, 70-7, 60 (m, 4H) , 7,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,3, 1,0 Hz). Espectro de Massa (LCMS, APCI pos.) Cale. para C23H14F6N21 433,1 (Μ + H), Encontrado 433,3. 488 (E)-5-(2-trifluorornetoxi-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,78 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,68-7,66 (m, 3H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,43-7,35 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 16,6 Hz). Espectro de Massa (LCMS, APCI pos.)
Cale. para C23Hi4F6N20: 449, 1 (Μ + H), Encontrado 449, 3. 260
Exemplo 10,1
Preparação de Aumento de Escala de (E)—2—(2—{2—[2—(4— trifluorometilfenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol (Comp 18)
Passo A. ácido 3-(4-trifluorometil-fenil)-acrílico
Um balão de fundo redondo de 4 tubuladuras de 2 L munido com um condensador de ar/entrada de árgon, agitador mecânico, termopar e uma rolha foi carregado com 4-(trifluorometil)benzaldeído (250 g, 196,2 mL, 1,44 mol), ácido malónico (302,6 g, 2,87 mol) e piridina (750 mL) . Desenvolveu-se uma exotérmica (cerca de 38-40 °C), a qual foi mantida durante 30 min. Foi então adicionada piperidina (14,202 mL, 143,58 mmol) à reacção e desenvolveu-se uma segunda exotérmica (Tmax cerca de 42 °C após cerca de 10 min.)· A reacção foi agitada durante 30 min e, em seguida, aquecida até 60 °C durante 18 h (de um dia para o outro) . A reacção pareceu estar concluída por TLC e foi arrefecida até cerca de 40 °C, diluída em água (2 L; feito para evitar a congelação da reacção), arrefecida até à temperatura ambiente e adicionalmente diluídos com água (4 L, 6 L no total). A pasta foi acidificada até pH = 2,0 - 3,0 com ácido clorídrico concentrado (cerca de 675 - 700 mL) . O material foi agitado durante 30 min. e foi recolhido um sólido branco por filtração. 0 bolo de filtração foi lavado com água até o filtrado ser neutro (pH cerca de 5,5-6, 2,5 L), seco ao ar num funil de Buchner durante 2 h e, em seguida, seco adicionalmente numa estufa de vácuo a cr» O o O de um dia para o outro, para proporcionar 300,5 g (96%) do Composto 10a em epígrafe como um sólido branco. 261
Passo B. (E)-5-bromo-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]- lH-benzimidazole
Um balão de fundo redondo de 4 tubuladuras de 5 L munido com um agitador magnético, entrada de árgon-saída de árgon para uma armadilha de carbonato, duas rolhas e um banho-maria à temperatura ambiente foi carregado com ácido 4-(trifluorometil)cinâmico (315 g, 1,46 mol) e diclorometano (3,15 L) para dar uma pasta. À pasta foi adicionado cloreto de oxalilo (151,71 mL, 1,75 mol) e DMF (1,13 mL, 14,57 mmol) . Ao adicionar DMF, iniciou-se a libertação de gás, e a reacção continuou durante cerca de 3 h durante as quais se formou uma solução. Quando a reacção estava concluída (LC-MS), foi concentrada até à secura para dar 342,4 g de cloreto de 3-(4-trifluorometil-fenil)-acriloílo, Composto 10b (>100%) como um sólido oleoso amarelo.
Um balão de fundo redondo de 4 tubuladuras de 5 L munido com agitador mecânico, termopar, condensador de ar com entrada de árgon e uma rolha, foi carregado com 4-bromo-benzeno-l,2-diamina (244 g, 1,27 mol) e ácido acético (2,13 L). A esta solução foi adicionada uma solução de Composto 10b (327 g,
1,39 mol) em tolueno (237 mL) . Após esta adição, a temperatura subiu rapidamente até 45 °C em cerca de 30 segundos e, em seguida, diminuiu. A reacção foi então aquecida até 90 °C
durante 16 h (de um dia para o outro) . A reacção foi arrefecida até 40 °C e vertida para uma solução mista de AcOEt e heptano (cerca de 1:3, 5,75 L) e tendo-se formado um precipitado. A pasta resultante foi agitada durante 3 h e o sólido foi recolhido por filtração, lavado com AcOEt: heptano (1: 3, 3 L) e, em seguida, seco numa estufa de vácuo (60 °C) para dar 262 324,3 g (65%) do Composto 10c em epígrafe como um sal parcial de acetato.
Passo C. 2-(2-bromo-fenil)-propan-2-ol
Um balão de 4 tubuladuras de 12 litros munido com um termopar, condensador, septo, funil de carga e agitador mecânico suspenso sob árgon foi carregado com 2-bromobenzoato de metilo (226,5 g, 1,05 mol) e THF (1,6 L, 19,66 mol) . A mistura foi arrefecida até uma temperatura entre 2 e 5 °C sob agitação e mantida durante 30 min. À solução foi lentamente adicionado brometo de metilmagnésio em éter dietílico (3 M, 1,05 L; 3,15 mol) via um funil de carga a uma velocidade para manter a temperatura da reacção inferior a 15 °C. Foi observada uma exotérmica durante a adição, a temperatura da reacção subiu de 3 para 15 °C. A adição de 1,05 L de Grignard estava concluída em 4 h (a velocidade de adição aproximada foi 4,17 mL/min). A mistura reaccional surgiu como uma pasta amarela/esbranquiçada. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro (15 h) . A reacção foi amostrada por HPLC/TLC e não mostrou qualquer material de partida presente. O banho de gelo foi novamente aplicado ao balão de reacção e foi lentamente adicionada uma solução de HC1 0,5 M (4,5 L; 2,25 mol) ao longo de um periodo de 2 h. A temperatura aumentou dramaticamente de 0 para 15 °C. Depois de a desactivação estar concluída, a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi lentamente adicionado mais HC1 2 N (500 mL; 1,00 mol) para manter um pH inferior a 6. Foi adicionado MTBE (1 L) para ajudar à separação de fases. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 a 2 h para dissolver o material sólido na fase aquosa (muito provavelmente 263
Mg(OH)2, o qual é muito básico). 0 pH tinha de ser verificado e ajustado com mais ácido, quando necessário. As fases foram separadas e a camada aquosa foi lavada com mais 1 L de MTBE (2 x 500 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de NaHC03 (2 x 300 mL), secas sobre MgS04, filtradas e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o Composto lOd em epígrafe (220,83 g, 97,48% de rendimento) como um óleo amarelo transparente.
Passo D. 3,3-dimetil-3H-benzo[c] [1,2] oxaborol-l-ol
Um balão de fundo redondo de 4 tubuladuras de 12 litros munido com um termopar, condensador, funil de carga e agitador mecânico suspenso sob árgon seco foi carregado com THF anidro (3 L) e congelado até -70 a -78 °C, via um banho de gelo seco/acetona. Foi lentamente adicionado n-butil-lítio (2,5 N em hexanos, 860 mL, 2,15 mol) via funil de carga. Foi observada uma exotérmica à medida que a temperatura subia de -78 para -70 °C. Ao funil de carga foi adicionada uma solução de Composto lOd (220 g, 979,97 mmol) em THF anidro (1 L). A solução de 2-(2-bromofenil)propan-2-ol foi lentamente adicionada à solução de n-BuLi. A adição demorou 90 min, para manter uma temperatura de reacção inferior a -70 °C. Uma vez concluída a adição, a mistura reaccional foi agitada a -70 a -75 °C durante 30 min. Foi rapidamente adicionado o borato de trietilo (230 mL, 1,35 mol) em 3 porções a -70 °C. Foi observada uma exotérmica, a temperatura do lote subiu de -70 para -64 °C. A reacção foi agitada a -70 °C e lentamente aquecida até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois da reacção ter sido arrefecida até 0-5 °C, a reacção foi lentamente desactivada com 264 HC1 2 Μ (1 L, 2,00 mol) adicionado via funil de carga enquanto se mantinha a temperatura do lote a 0-5 °C. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h. O pH da fase aquosa era de 9-10. O pH foi então ajustado até ácido (4-5) com HC1 2 M (200 mL). As duas fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com MTBE (2 x 500 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro. A solução foi filtrada e concentrada para produzir um óleo amarelo. O óleo amarelo foi diluído com MTBE (1,5 L) e lavado com NaOH 1 M (3 x 500 mL). As fases aquosas básicas contendo produto foram combinadas e acidificadas com HC1 2 M (800 mL) (a solução transparente ficou turva com a adição de ácido). Depois de agitar a solução turva durante 15 min (pH = 4-5) (Nota 1), esta foi extraída com MTBE (2 x 500 mL) . As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre MgS04. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir o Composto lOe em epígrafe como um óleo amarelo transparente (121,78 grama, 77% de rendimento).
Passo E. (A)-2-(2-{2-[2-(4-Trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol
Um balão de 4 tubuladuras de 5 L munido com um controlador de termopar, condensador, agitador mecânico suspenso, válvula Firestone® e uma entrada/saída de azoto, foi carregado com dimetoxietano (2 L), água Dl (1 L) e carbonato de sódio (230,9 g, 2,18 mol). A solução foi desgaseifiçada e purgada três vezes com N2. Foram adicionados o Composto lOe (71,7 g, 0,35 mol) e Composto 10c (100,0 g, 0,27 mol) à solução desgaseifiçada. A solução foi desgaseifiçada e purgada três vezes com N2. Foi adicionado PdCl2(dppf) (44,48 g, 54,4 mmol) à solução e a solução 265 foi desgaseifiçada e purgada três vezes com N2. A suspensão bifásica resultante foi aquecida até refluxo durante 18 h e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi transferida para uma ampola de decantação de 12 L e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 L) . As duas camadas aquosas foram combinadas e extraídas com AcOEt (1 L) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas e o filtrado foi concentrado até um óleo. Duas reacções de acoplamento de 100 g separadas foram combinadas e purificadas por cromatografia em 10 corridas sucessivas de cromatografia num sistema de cromatograf ia preparativa ISCO (10 x 1,5 Kg Si02, 5 volumes de coluna de AcOEt, caudal de 250 mL/min). As fracções combinadas foram transferidas para dois balões de fundo redondo de 4 tubuladuras de 22 L e foi adicionada Silicycle, sílica gel funcionalizada com Si-tiol (2 g), a cada solução. As soluções foram aquecidas até 40 °C e envelhecidas durante 1 h. As soluções foram filtradas através de um funil de vidro médio e lavadas com AcOEt (4 L) e combinadas. O filtrado foi evaporado até um semi-sólido, o qual foi transferido para um balão de fundo redondo de 2 L, ao qual foi adicionado AcOEt (0,4 L) . a pasta de precipitado branco resultante foi arrefecida até -5 °C e agitada durante 1 h. A pasta foi filtrada e lavada duas vezes com AcOEt frio (100 mL) . Os sólidos foram secos numa estufa de vácuo a 40 °C durante 40 h para proporcionar 84,0 g (36,5% de rendimento, 98,8% de pureza em termos de área) do Composto 18 em epígrafe como um sólido branco. Anal Cale. para C25H21N2OF30, 04% H20 0,15 mol MeOH: C, 70,48; H, 5,14: N, 6,42; F, 13,06 Encontrado: C, 70,54; H, 4,83: N, 6,18; F, 13,33 266
Exemplo 10.2 sal monossódico de (E)-2-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol (Comp 18)
Um balão de 4 tubuladuras de 5 L munido com um controlador de termopar, um agitador mecânico suspenso e uma entrada/saída de azoto foi carregado com (E)-2-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il]-fenil)-propan-2-ol. Composto 18 (125,0 g, 0,510 mol) e MeOH (1,25 L) . Foi adicionada uma solução de metóxido de sódio em metanol (0,5 M, 592 mL, 0,3 mol). A reacção foi aquecida até 65 °C durante 30 min e todos os sólidos dissolveram-se. A solução foi arrefecida e evaporada até à secura. A espuma foi recolhida raspando-a do balão. Os sólidos foram colocados numa estuda de vácuo durante 24 h a 40 °C para proporcionar 139 g (cerca de 100% de rendimento isolado) do sal monossódico do Composto 18 em epígrafe como um sólido amarelado. RMN de (400 MHz, DMSO-dô) δ 7,80-7,84 (m, 3H), 7,74 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7, 40-7, 44 (m, 2H) , 7,25-7,37 (m, 2H) , 7,16-7,20 (m, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 6,84-6,87 (m, 1H), 1,23 (s, 6H) .
Espectro de Massa (LCMS, APCI pos.) Cale. para C25H21F3N2O: 423,2 (Μ + H), Encontrado 423,3. p.f. (não corrigido) 258-259 °C.
Exemplo 10.3
Sal de cloridrato de (E)-2-(2—{2—[2-(4-trifluorometil- fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol (Comp 18)
Uma ampola de decantação de 250 mL foi carregada com (E)-2-(2 — {2— [2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol- 267 5-il}-fenil)-propan-2-ol. Composto 18 (1,0 g, 2,4 mmol) e AcOEt (20 mL). Foi adicionado HC1 aquoso (1 M, 20 mL) à pasta branca e a ampola de decantação foi agitada. O produto sólido dissolveu rapidamente e começou-se a formar um precipitado branco. A camada orgânica foi transferida para um balão de fundo redondo de 100 mL, munido com uma barra de agitação magnética e foi agitada durante 2 h. A pasta espessa foi filtrada, lavada com AcOEt (2x5 mL) e colocada numa estufa de vácuo a 40 °C durante 36 h para proporcionar 0,95 g (87,5%) do sal de cloridrato do Composto 18 em epígrafe.
Exemplo 11 (E)- 2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenol (Comp 48)
Passo A. N-(4-bromo-2-nitro-5-trifluorometil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida
Foi adicionada 4-bromo-3-trifluorometilanilina (4,8 g, 0,02 mol) em porções a anidrido trifluoroacético (50 mL) gelado, mantido sob agitação. À solução resultante foi adicionado KN03 (2,22 g, 0,022 mol, 1,1 eq) em porções. A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante lhe, em seguida, deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com água gelada (150 mL) e o sólido foi recolhido por filtração em vácuo. O sólido foi lavado com água (50 mL) e seco in vacuo para proporcionar o Composto 11a em epígrafe como um sólido amarelo brilhante (6,4 g) . RMN de (400 MHz, CDC13) δ (ppm) : 9,19 (s, 1H) 8,64 (s, 1H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 381,4 (M+l). 268
Passo B. 4-bromo-2-nitro-5-trifluorometil-fenilamina 0 Composto 11a (5,7 g, 0,015 mol) foi dissolvido numa mistura de metanol (25 mL) e K2C03 aquoso saturado (15 mL) . A mistura reaccional foi então agitada à temperatura ambiente durante 10 h. A mistura reaccional foi diluida com água (25 mL) e o produto foi recolhido por filtração em vácuo para proporcionar o Composto 11b em epígrafe como um sólido amarelo (2,99 g). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,44 (s, 1H) 7,21 (s, 1H), 6,21 (s 1, 2H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 285,0 (M+l).
Passo C. 4-bromo-5-trifluorometil-benzeno-1,2-diamina O Composto 11b (2,85 g, 0,01 mol) foi dissolvido em 30 mL de etanol. Foi adicionado zinco em pó (5,9 g, 0,09 mol) em porções, seguido da adição de cloreto de amónio (1,07 g, 0,02 mol, 2 eq) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro (16 h). A mistura reaccional foi filtrada sobre uma almofada de celite e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi refeito em acetato de etilo (40 mL), lavado com 35 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre Na2S04 e evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, CH2C12: MeOH, 96:4-94:6)) para proporcionar o Composto 11c em epígrafe como um sólido amarelo brilhante (1,53 g), o qual foi utilizado sem mais purificação no passo seguinte. RMN de 1R (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 6,99 (s, 1H) 6,92 (s, 1H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 254,7 (M+l). 269
Passo D. (E)-5-bromo-2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6 trifluorometil-lH-benzimidazole Ácido 4-t-butilacrílico (1,02 g, 0,0055, 1,1 eq) foi dissolvido em 30 mL de POCI3. A este foi adicionado Composto 11c (1,27 g, 0,005 mol) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 6 h. (A mistura reaccional era bastante escura). A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi refeito em 50 mL de acetato de etilo, lavado com 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre Na2S04, filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, hexanos: AcOEt, 1:3-2:3) para proporcionar o Composto lld em epígrafe como um sólido castanho claro (0,84 g) . XH (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,91 (d, 2H, J = 18,5 Hz) (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,32 (m, 4H) 7, 09 (d, 1H, J = 16,5 Hz) 1,28 (s, 9H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 423,7 (M+l).
Passo E. (£)-2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6- trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenol O Composto lld (0,00026 mol, 0,10 g) foi dissolvido em 5 mL de dioxano. Foi adicionado ácido 2-hidroxifenilborónico (0,00052 mol, 0,072 g, 2,0 equiv) seguido de Na2C03 aquoso (0, 00055 mol, 0,28 mL de solução 2 M) e diclorobis(triciclo-hexilfosfina)-paládio(II) (0,011 g, 6 % molar). A mistura reaccional foi aquecida num sintetizador de microondas a 110 °C durante 20 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida e o solvente foi concentrado in vacuo. O resíduo foi refeito em 10 mL de CH2C12 e lavado sequencialmente com 10 mL de NaHC03 aquoso saturado e 10 mL de solução aquosa saturada de cloreto de 270 sódio. As fracções orgânicas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, CH2CI2: MeOH, 98:2-95:5) para proporcionar o Composto 48 em epígrafe como um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ (ppm) : 7,29-7,56 (m, 8H) 7,15 (d, 1H, j = 6,7 Hz) 6,89-7, 05 (m, 3H) ) 1,34 (s, 9H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 437,1 (M+l).
Utilizando os processos descritos no Exemplo 11 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção:
Comp Nome e Dados 49 (E)—3—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenol O composto em epígrafe foi preparado de ácido 3-hidroxifenilborónico (0,00052 mol, 0,072g) e Composto la (0, 00026 mol, 0,10 g) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,25-7,61 (m, 8H) 7,19 (d, 1H, J = 7,0 Hz) 6,90-7,11 (m, 3H)) 1,28 (s, 9H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 437,1 (M+l). 50 (E)-N-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida O composto em epígrafe foi preparado de ácido 2-acetamidofenilborónico (0,00052 mol, 0,093g) e Composto la (0, 00026 mol, 0,10 g) para dar o produto como um sólido esbranquiçado. RMN de :Η (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,15 (d, 2H, J = 8,1 Hz) 7, 73-7, 76 (m, 2H) 7, 35-7, 52 (m, 4H) 7,0-7,14 (m, 3H) 6,77 (s, 1H) 1,45 (s, 9H) 1,35 (s, 3H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 478,2 (M+l). 271
Comp (continuação) Nome e Dados 51 (E) — (2 — {2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol 0 composto em epígrafe foi preparado de ácido 2-hidroximetilfenilborónico (0,00052 mol, 0,070 g) e Composto la (0,00026 mol, 0,10 g) para dar o produto como um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ (ppm) : 6,9-7,5 (m, 12H) 4,39 (m, 2 H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 451,2 (M+l). 52 (E)-2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-5-(2—fluoro-fenil)-6-trifluorometil-lH-benzimidazole O composto em epígrafe foi preparado de ácido 2-fluorofenilborónico (0,00052 mol, 0,073 g) e Composto la (0, 00026 mol, 0,10 g) para dar o produto como um sólido bege. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,1 (m, 2H) 7,72 (d, 2H, J = 16,5 Hz) 7, 42-7, 53 (m, 4H) 7, 05-7,20 (m, 4H) 1,34 (s, 9H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 440,1 (M+l). 53 (E)—2—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida O composto em epígrafe foi preparado de ácido 2-aminocarbonilfenilborónico (0,00052 mol, 0,086 g) e Composto la (0,00026 mol, 0,10 g) para dar o produto como um sólido amarelo. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,2-7,8 (m, 9H) 6,91 (d, 2H, J = 5,4 Hz) 6,68 (d, 1H, J = 19,5 Hz) 1,32 (s, 9H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 465, 25 (M+l). 272
Comp (continuação) Nome e Dados 54 éster terc-butílico do ácido (E)-(2—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico 0 composto em epigrafe foi preparado de N-[2-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de t-butilo (0,00052 mol, 0,166 g) e Composto la (0,00026 mol, 0,10 g) para dar o produto como um sólido bege. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8,0 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62-7,79 (m, 4H), 7,42-7,55 (m, 3H), 7,36-7,41 (m, 2H) , 7,15-7,30 (m, 2H) ) ) 1,32 (s, 18H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 536,2 (M+l). 55 (E)-N-(2—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida O composto em epigrafe foi preparado de ácido 2-metilsulfonilaminofenilborónico (0,00052 mol, 0,111 g) e Composto la (0,00026 mol, 0,10 g) para dar o produto como um sólido amarelo brilhante. RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,0 (s, 1H) 7,79 (d, 1H, J = 16,5 Hz) 7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,5 (m, 3H) 7,41 (t, 1H, J = 7,7 Hz) 7,23-7,28 (m, 3H) 7,10 (d, 1H, J = 12,1 Hz) 2,5 (s, 3H) 1,31 (s, 9H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 514,2 (M+l). 273
Exemplo 12 (E)-N-(2-{6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida (Comp 56)
Passo A. (E)-5-bromo-6-trifluorometil-2-[2-(4- trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole
Utilizando o processo do Exemplo 11, Passo D, ácido 4-trifluorometilacrilico (1,19 g, 0,0055, 1,1 eq) foi dissolvido em 30 mL de P0C13. A esta solução foi adicionado o Composto 11c (1,27 g, 0,005 mol) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 6 h (A mistura reaccional era bastante escura). A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O residuo foi refeito em 50 mL de acetato de etilo, lavado com 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre Na2S04, filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia (silica gel, hexanos: AcOEt, 3:1-3:2) para proporcionar o Composto 12a em epígrafe como um sólido amarelo claro (1,02 g). RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,92 (d, 2H, J = 14,1 Hz) 6,67-7, 76 (m, 5H) 7,21 (d, 1H, J = 16,5 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 368,3 (M+l).
Passo B. (E)-N-(2-{6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida O Composto 12a (0,00025 mol, 0,10 g) foi dissolvido em 5 mL de dioxano. Foi adicionado ácido 2-acetamidofenilborónico (0,0005 mol, 0,089 g, 2,0 equiv), seguido de Na2C03 aquoso (0, 00055 mol, 0,28 mL de solução 2 M) e diclorobis (triciclo- 274 hexilfosfina)-paládio(II) (0,011 g, 6 % molar). A mistura reaccional foi aquecida num sintetizador de microondas a 110 °C durante 20 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida e a mistura reaccional foi concentrada in vacuo. O resíduo foi refeito em 10 mL de CH2C12 e lavado sequencialmente com 10 mL de NaHC03 aquoso saturado e 10 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fracções orgânicas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel CH2C12: MeOH, 98:2 - 95:5) para proporcionar o Composto 56 em epígrafe como um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,68 (s, 1H) 8,03 (s, 1H) 7, 80-7, 96 (m, 6H) 7, 35-7,50 (m, 3H) 7,20 (d, 2H, J = 4,1 Hz) 1,8 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 490,0 (M+l).
Utilizando os processos descritos no Exemplo 12 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção:
Comp Nome e Dados 57 (E)-1-(2 — {6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)- vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona O composto em epígrafe foi preparado de ácido 2-acetilfenilborónico (0,0005 mol, 0,082 g) e Composto 12a (0,00025 mol, 0,10 g) para dar o produto como um sólido amarelo-esbranquiçado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,81-8,0 (m, 8H) 7,42-7,62 (m, 3H) 7,30 (d, 1H, J = 6,8 Hz) 2,49 (S, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 475,0 (M+l). 275
Comp (continuação) Nome e Dados 58 (E)-(2-{6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)- vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol 0 composto em epígrafe foi preparado de ácido 2-hidroximetilfenilborónico (0,0005 mol, 0,067g) e Composto 12a (0, 00025 mol, 0,10 g) para dar o produto como um pó
amarelo-claro. RMN de (400 MHz, CDC13) δ (ppm) : 8,0 (d, 2h, J = 8,1 Hz) 7,8 (d, 2H, J = 8,2 Hz) 7, 0-7,59 (m, 8H) 4,91-5,07 (m, 1H) 4,09-4, 22 (m, 2H) (s, 9H) . MS (ESI, ÍãO pos.) m/z: 463,0 (M+l).
Exemplo 13 (E)-2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol (Comp 59)
Passo A. N-(4-bromo-5-fluoro-2-nitro-fenil)-2,2,2- trifluoro-acetamida 4-Bromo-3-fluorometilanilina (3,8 g, 0,02 mol) foi
adicionada em porções a anidrido trifluoroacético (50 mL) gelado, mantido sob agitação. À solução foi adicionado KN03 (2,22 g, 0,022 mol, 1,1 eq) em porções. A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante lhe, em seguida, deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com água gelada (150 mL) e o sólido foi recolhido por filtração em vácuo. O sólido foi lavado com água (50 mL) e seco ín vacuo para proporcionar o Composto 13a em epígrafe como um sólido amarelo brilhante (5,42 g) . RMN de XH 276 (400 ΜΗζ, CDC13) δ (ppm): 8,66 (d, 1Η, J = 10,0 Hz) 8,60 (d, 1H, J = 11,3 Hz). MS (ESI, ião pos.) m/z: 402,0 (M+Na).
Passo B. 4-bromo-5-fluoro-2-nitro-fenilamina O Composto 13a (5,0 g, 0,015 mol) foi dissolvido numa mistura de metanol (25 mL) e K2C03 aquoso saturado (15 mL) e a
mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 h. A
mistura reaccional foi diluída com água (25 mL) e o produto foi recolhido por filtração em vácuo para proporcionar o Composto 13b em epígrafe como um sólido amarelo (2,5 g) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,39 (d, 1H, J = 7,1 Hz) 6,75 (d, 1H, J = 9,6 Hz) 6,19 (s 1, 2H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 236,9 (M+l).
Passo C. 4-bromo-5-fluoro-benzeno-1,2-diamina O Composto 13b (1,88 g, 0,008 mol) foi dissolvido em 20 mL de etanol. Foi adicionado zinco em pó (4,71 g, 0, 072 mol) em porções seguido da adição de cloreto de amónio (0,86 g, 0,016 mol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro (16 h). A mistura reaccional foi filtrada sobre uma almofada de celite e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi refeito em acetato de etilo (30 mL) e lavado com 25 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fracções orgânicas foram secas sobre Na2S04, filtradas e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, CH2C12: MeOH, 96:4-94:6)) para proporcionar o Composto 13c em epígrafe como um sólido amarelo-escuro (1,02 g) que foi utilizado imediatamente na reacção seguinte. MS (ESI, ião pos.) m/z: 235,7 (M+l). 277
Passo D. (E)-5-bromo-6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil- fenil)-vinil]-lH-benzimidazole
Ácido 4-trifluorometilcinâmico (1,2 g, 0,0055, 1, 1 eq) foi dissolvido em 30 mL de P0C13. À solução foi adicionado Composto 13c (1,02 g, 0, 005 mol) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 6 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, evaporada in vácuo. O resíduo foi refeito em 50 mL de acetato de etilo e lavado com 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fracções orgânicas foram secas sobre Na2S04 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, hexanos: AcOEt, 3:1-3:2) para proporcionar o Composto 13d em epígrafe como um sólido castanho claro (0,80 g) . RMN de *Η (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7, 63-8, 09 (m, 4 H) 7,4 (d, 1H, J = 20,7 Hz) 6,69 (d, 1H, J = 20,7 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 386,0 (M+l).
Passo E. (E)-2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)- vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol O Composto 13d (0,00025 mol, 0,096 g) foi dissolvido em 5 mL de dioxano. Foi adicionado ácido 2-hidroxifenilborónico (0,0005 mol, 0,069 g) seguido de Na2C03 aquoso (0,00055 mol, 0,28 mL de solução 2 M) e diclorobis(triciclo-hexilfosfina)-paládio(II) (0,011 g, 6 % molar). A mistura reaccional foi aquecida num sintetizador de microondas a 110 °C durante 20 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi refeito em 10 mL de CH2CI2 e lavado sequencialmente com 10 mL de NaHC03 aquoso saturado e 10 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As 278 filtradas e o fracções orgânicas foram secas sobre Na2S04, filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel (CH2CI2: MeOH, 98:2-95:5) para proporcionar o Composto 59 em epígrafe como um sólido castanho-amarelado. RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7,90 (d, 2H, J = 8,0 Hz) 7,79 (d, 2H, J = 7,8 Hz) 7,22-7,53 (m, 4H) 6,88-6,96 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 399,1 (M+l).
Utilizando os processos descritos no Exemplo 13 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção:
Comp Nome e Dados 60 (E)-3-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenol O composto em epígrafe foi preparado de ácido 3-hidroxifenilborónico (0,0005 mol, 0,069 g) e Composto 13d (0, 00025 mol, 0, 096 g) para dar o produto como um sólido esbranquiçado. RMN de :H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,76-8,0 (m, 4H) 7,24-7,64 (m, 5H) 6,96-7,03 (m, 1H) 6,75-6,8 (m, 2H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 399,3 (M+l). 279
Comp (continuação) Nome e Dados 61 (E)-(2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol 0 composto em epigrafe foi preparado de ácido 2-hidroximetilfenilborónico (0,0005 mol, 0,067 g) e Composto 13d (0,00025 mol, 0,096 g) para dar o produto como um sólido amarelado. RMN de 1H (400 MHz, CD30D) δ (ppm): 7,83 (d, 2H, J = 8,2 Hz) 7, 70-7, 73 (m, 2H) 7,64 (t, 2H, J = 7,9, 7,5 Hz)) 7,55 (d, 1H, J = 7,2 Hz) 7, 25-7, 46 (m, 4H) 7,10 (dd, 1H, J = 1,2 Hz) 4,29 (d, 2H, J = 0,85 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 413,1 (M+l). 62 (£)-1-(2-(6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona O composto em epigrafe foi preparado de ácido 2-acetilfenilborónico (0,0005 mol, 0,082 g) e Composto 13d (0, 00025 mol, 0, 096 g) para dar o produto como um sólido amarelo brilhante. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,75-7,91 (m, 5 H) 7,55-7,68 (m, 4H) 7,41-7,47 (m, 3 H) 2,46 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 425,1 (M+l). 63 (£)-2-(6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida O composto em epigrafe foi preparado de ácido 2-aminocarbonilfenilborónico (0,0005 mol, 0,083 g) e Composto 13d (0,00025 mol, 0,096 g) para dar o produto como um sólido castanho-amarelado pegajoso. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,93 (d, 2H, J = 8,6 Hz) 7,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz) 7,40-7,71 (m, 8H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 426,0 (M+l). 280
Comp (continuação) Nome e Dados 64 (E)-N-(2 — {6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida 0 composto em epígrafe foi preparado de ácido 2-acetamidofenilborónico (0,0005 mol, 0,089 g) e Composto 13d (0,00025 mol, 0,096 g) para dar o produto como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 8,68 (s, 1H) 8,03 (s, 1H) 7, 80-7, 96 (m, 6H) 7,35-7, 50 (m, 3H) 7,20 (d, 2H, J = 4,1 Hz) 1,8 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 440,1 (M+l). 65 (E) -N- (2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida O composto em epígrafe foi preparado de ácido 2-metilsulfonilaminofenilborónico (0,0005 mol, 0,108 g) e Composto 13d (0,00025 mol, 0,096 g) para dar o produto como um sólido esbranquiçado. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,65 (s, 1H) 7,59 (d, 1H, J = 6,7 Hz) 7, 26-7, 48 (m, 10 H) 2,95 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 476,1 (M+l).
Exemplo 14 (E)-(2-{6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol (Comp 66)
Passo A. N-(4-bromo-5-cloro-2-nitro-fenil)-2, 2,2-trifluoro-acetamida 4-Bromo-3-clorometilanilina (4,1 g, 0,02 mol) foi adicionada em porções a anidrido trifluoroacético (50 mL) gelado, mantido sob agitação. À solução resultante foi 281 adicionado KN03 (2,22 g, 0,022 mol, 1,1 eq) em porções. A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 1 hora e, em seguida, deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com água gelada (150 mL) e o sólido foi recolhido por filtração em vácuo. O sólido foi lavado com água (50 mL) e seco ín vacuo para proporcionar o Composto 14a em epígrafe como um sólido amarelo pálido (5,55 g).
Passo B. 4-bromo-5-cloro-2-nitro-fenilamina O Composto 14a (5,2 g, 0,015 mol) foi dissolvido numa mistura de metanol (25 mL) K2C03 aquoso saturado (15 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura reaccional foi diluída com água (25 mL) e o produto foi recolhido por filtração em vácuo para proporcionar o Composto 14b em epígrafe como um sólido amarelo (2,71 g). RMN de :Η (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,39 (s, 1H) 6,98 (s, 1H) 6,08 (s 1, 2H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 250,9 (padrão Br, Cl).
Passo C. 4-bromo-5-cloro-benzeno-l,2-diamina O Composto 14b (2,0 g, 0,008 mol) foi dissolvido em 20 mL de etanol. Foi adicionado zinco em pó (4,7 g, 0,072 mol) em porções seguido da adição de cloreto de amónio (0,88 g, 0,016 mol, 2 eq). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro (16 horas). A mistura reaccional foi filtrada sobre uma almofada de celite e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi refeito em acetato de etilo (30 mL) e lavado com 25 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fracções orgânicas foram secas sobre Na2S04, 282 filtradas e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, CH2C12: MeOH, 96:4-94:6) para proporcionar o Composto 14c em epígrafe como um sólido castanho-amarelado escuro (1,08 g) e foi utilizado imediatamente na reacção seguinte. MS (ESI, ião pos.) m/z: 220,9 (padrão Br, Cl) .
Passo D. (E)-5-bromo-6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole Ácido 4-trifluorometilcinâmico (1,2 g, 0, 0055, 1, 1 eq) foi dissolvido em 30 mL de P0C13. A esta solução foi adicionado
Composto 14c (1,08 g, 0, 005 mol) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 6 horas (A mistura reaccional era bastante escura). A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada in vacuo. O resíduo foi refeito em 5 0 mL de acetato de etilo e lavado com 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fracções orgânicas foram secas sobre Na2S04, filtradas e o filtrado foi evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel hexanos: AcOEt, 3:1-3:2) para proporcionar o Composto 14d em epígrafe como um sólido castanho claro (0,80 g). RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7,57-8,21 (m, 4 H) 7,35 (d, 1H, J = 19 Hz) 6,72 (d, 1H, J = 18,5 Hz). MS (ESI, ião pos.) m/z: 401,0. 283
Passo E. (E)-(2-{6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol 0 Composto 14d (0,00025 mol, 0,100 g) foi dissolvido em 5 mL de dioxano. Foi adicionado ácido 2-hidroximetilfenilborónico (0,0005 mol, 0,067 g, 2,0 equiv) seguido de Na2C03 aquoso (0, 00055 mol, 0,28 mL de solução 2 M) e diclorobis(triciclo-hexilfosfina)-paládio(II) (0,011 g, 6 % molar). A mistura reaccional foi aquecida num microondas a 110 °C durante 20 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi refeito em 10 mL de CH2C12 e lavado sequencialmente com 10 mL de NaHC03 aquoso saturado e 10 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fracções orgânicas foram secas sobre Na2S04, filtradas e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel,CH2Cl2: MeOH, 98:2-95:5) para proporcionar o Composto 66 em epígrafe como um sólido pegajoso amarelo. RMN de :Η (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7, 82-7, 85 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,72-7,74 (d, 2H, J = 8,3 Hz) 7,56-7,66 (m, 3H) 7,26-7,43 (m, 5H) 5,05 (s, 1H) 4,58 (s, 2H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 395,3 (-CH2OH).
Utilizando os processos descritos no Exemplo 14 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção: 284
Comp Nome e Dados 67 (£)-l-(2-{6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona 0 composto em epígrafe foi preparado de ácido 2-acetilfenilborónico (0,0005 mol, 0,082 g) e Composto 14d (0, 00025 mol, 0,100 g) para dar o produto como um sólido amarelo pálido. RMN de 1ti (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,80- 7,84 (m, 2H) 7, 70-7, 74 (m, 2H) 7,67 (s, 1H) , 7,50-7, 7, 64 (m, 2H) 7,27-7,43 (m, 5H), 1,36 (s, 9H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 441,1 (M+l). 68 (E)-2-{6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol O composto em epígrafe foi preparado de ácido 2-hidroxifenilborónico (0,0005 mol, 0,108 g) e Composto 14d (0,00025 mol, 0, 069 g) para dar o produto como um sólido amarelo-escuro. RMN de 1h (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 6,2-6,6 (m, 5H) 5, 99-6,05 (m, 5H) 5,59-5,66 (2H) 7, 80-7, 84 (m, 2H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 415,0 (M+l). 285
Exemplo 15 (E)-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida (Comp 70) (E)-N-terc-butil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida (Comp 309)
Passo A. (E)-N-terc-butil-2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida
Uma mistura de ácido 2-(t-butilamino)sulfonilfenilborónico (12,4 g, 0,048 mol), Composto 10c (13,6 g, 0, 037 mol),
Pd (dppf) CI2CH2CI2 (3,00 g, 3,70 mmol), TBAB (11,9 g, 0, 037 mmol) e Na2CC>3 (31, 4 , 0,296 mol) em 750 mL de solvente misto (DME: água, 4: 1) foi aquecida a 90 °C durante 12 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, hexanos: AcOEt, 1: 1) para proporcionar o Composto 309 em epígrafe como um óleo amarelo. RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,14 (dd, 1H, J = 1,6 e 7,6 Hz) 7, 84 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,73 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,70- 7,62 (m, 4H) 7,54 (dt, 1H, J = 1,6 e 8,6 Hz) 7,41 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,37-7,31 (m, 2H) 1 ,00 (s, 9H) MS (ESI, ião pos. ) m/z: 490,3 (M+l) . 286
Passo B. (E) —2 — {2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida
Uma solução de Composto 309 em 60 mL de TFA foi aquecida a 70 °C durante 2 horas. A reacção foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em AcOEt e lavado com NaHCCb saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e o resíduo foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, hexanos: AcOEt, 1:2) para proporcionar o Composto 70 em epígrafe como um sólido castanho claro. P.f. 168-170 °C. RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,16 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7,95-7,91 (m, 3H) 7, 82-7, 76 (m, 4H) 7, 70-7, 56 (m, 3H) 7,44 (s, 1H) 7,16 (d, 1H, J = 9,6 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 444,3 (M+l).
Utilizando os processos descritos no Exemplo 15 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção:
Comp Nome e Dados 71 (£)-2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de ΧΗ (400 MHZ, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 8,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,71-7,53 (m, 5H) 7,44 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 7,41 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,35 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,4 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 508,3 (M+l). 287
Comp (continuação) Nome e Dados 398 (E)-N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida 0 composto em epigrafe foi preparado de ácido 2-N,N-dimetilaminossulfonilfenilborónico e Composto 10c. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,08 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,4 Hz) 7,84 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz) 7, 69-7,56 (m, 5H) 7,43 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 7,33 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 7,28 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 2,34 (s, 6H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 472,5 (M+l). 441 (E)-4-fluoro-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida O composto em epigrafe foi preparado de ácido 2-terc-butilaminossulfonil-5-fluorofenilborónico e Composto 10c. RMN de 1n (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,18 (dd, J = 5,6, 8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 5,6, 8 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,71-7,69 (m, 2H) , 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C22H15F4N3O2S: 462, 4 (Μ + H), Encontrado 462,2. 444 (E)-4-trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)- vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida O composto em epigrafe foi preparado de ácido 2-terc-butilaminossulfonil-5-trifluorometilfenilborónico e
Composto 10c. RMN de XH (400 MHz, CD30) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,74- 7,68 (m, 6H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,34 (d, J = 16,4 Hz, 1H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23H15F6N3O2S: 512,5 (Μ + H), Encontrado 512,3. 288
Comp (continuação) Nome e Dados 446 (E)-5-trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)- vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida 0 composto em epígrafe foi preparado de ácido 2-terc-butilaminossulfonil-4-trifluorometilfenilborónico e
Composto 10c. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): : 8,42 (s, 1H), 7, 94 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 85 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 16,4 Hz, 2H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23Hi5F6N302S: 512,1 (Μ + H) ,
Encontrado 512,2.
Exemplo 16 (E)—2—{2—[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida (Comp 69)
Passo A. éster terc-butílico do ácido (5-bromo-2-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-carbâmico 4-Bromo-fenilenodiamina (25 g, 0,134 mol) foi adicionada em porções a dicarbonato de di-t-butilo (175 g, 0,802 mol) a 25 °C e a mistura reaccional foi agitada durante 10 horas. A mistura foi purificada por cromatografia (sílica gel, hexanos até hexanos: AcOEt, 1:1) para proporcionar 0 Composto 16a em epígrafe como um sólido castanho claro. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7 ,76 (s 1, 1H) 7,32 (s 1, 1H) 7,22 (dd, 1H, J = 2,0 e 8, 8 Hz) 6,72 (s 1, 1H) 6,53 (s 1, 1H). 289
Passo B. éster terc-butílico do ácido (3-terc-butoxicarbonilamino-2'-terc-butilsulfamoil-bifenil-4-il)-carbâmico
Uma mistura de ácido 2-(t-butilamino)sulfonilfenilborónico (4,7 g, 0, 018 mmol), Composto 16a (4,7 g, 0,012 mmol), Pd (dppf) Cl2- -CH2C12 (0,99 g, 0,0012 mmol), TBAB (3,90 g, 0,012 mmol) e 20 mL de Na2C03 1 M (aq) em 100 mL de DME foi aquecida a 100 c ’C durante 12 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, hexanos: AcOEt, 2: 1) para proporcionar o Composto 16b em epígrafe como um óleo amarelo.
Passo C. terc-butilamida do ácido 3',4'-diamino-bifenil-2- sulfónico
Uma mistura de Composto 16b em 20 mL de HC1 4 M em dioxano foi agitada durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada, diluída com AcOEt e lavada com NaHC03 saturado (aq),, em seguida, seca sobre Na2S04 e filtrada. O filtrado foi concentrado para proporcionar o Composto 16c em epígrafe como um óleo castanho. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,04 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,56 (dt, 1H, J = 1,2 e 8,2 Hz) 7, 44 (dt, 1H, J = 1,2 e 8,4 Hz) 7,33 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 6,86 (d, 1H, J = 1,6 Hz) 6,77 (d, 1H, J = 7,6 Hz) 6,73 (dd, 1H, J = 2, 0 e 8,0 Hz) 0,97 (s, 9H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 319,9 (M+l). 290
Passo D. (E)-2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida
Uma mistura de Composto 16c (0,120 g, 0,376 mmol), ácido trans-4-(trifluorometoxi)-cinâmico (0,105 g, 0,451 mmol) e 0,4 mL de HC1 4 N (aq) em 4 mL de etilenoglicol foi aquecida a 180 °C durante 1 hora. A mistura reaccional foi purificada directamente por HPLC (YMC ODS-A, H20: MeCN, 90:10 até 40:60, ao longo de 10 min) para proporcionar o Composto 69 em epígrafe como um sólido esbranquiçado. RMN de *H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,68-7,53 (m, 5H) 7,41 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,37-7,33 (m, 3H) 7,19 (d, 1H, J = 16,8 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 460,3 (M+l).
Utilizando os processos descritos no Exemplo 16 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção:
Comp Nome e Dados 79 (E)—2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}- benzenossulfonamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7, 68-7, 54 (m, 7H) 7, 46-7, 40 (m, 3H) 7,38 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,4 Hz) 7,19 (d, 1H, J = 16,8 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 410,4 (M+l). 291
Comp (continuação) Nome e Dados 85 (£)-2-(2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e 7.6 Hz) 7,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,89 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,71-7,53 (m, 5H) 7,41 (dd, 1H, J = 1,6 e 7,6 Hz) 7,36 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 7,34 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 453,4 (M+l). 357 (E)—2 — {2 —[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz) 7,83-7,75 (m, 2H) 7,67-7,53 (m, 4H) 7,38 (t, 2H, J = 9,2 Hz) 7,22 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7, 08-7, 03 (m, 2H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 412,4 (M+l). 358 (E)—2 — {2 —[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e 7.6 Hz) 7, 72-7,55 (m, 6H) 7, 48-7, 35 (m, 4H) 7,20 (d, 1H, J = 16,4 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 412,4 (M+l). 359 (E)—2 — {2 —[2-(2,3-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD35D) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e co o Hz) CO (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7, 70- -7,54 (m, 5H) 7, 41 (dd, 2H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 7,33 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,29- 7,23 (m, 2H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 412, 4 (M+l). 292
Comp (continuação) Nome e Dados 360 (E)—2 — {2 —[2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e 8.0 Hz) 7,81 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,69-7,54 (m, 5H) 7,46-7,38 (m, 2H) 7,33 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,26-7,14 (m, 2H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 412,4 (M+l). 361 (E)—2 — {2 —[2-(3,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,6 e 8.0 Hz) 7,71-7,55 (m, 5H) 7,42 (td, 2H, J = 1,4 e 8,4 Hz) 7,34-7,28 (m, 3H) 7,04-6,99 (m, 1H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 412, 4 (M+l) . 362 (E)—2 — {2 —[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,37-7,51 (m, 8H) 7,41 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7,35 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,0 Hz) 7,29 (d, 1H, J = 8,8 Hz) 7,25 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,34 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 460,4 (M+l). 363 (£)-2-(2-(2-(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}- benzenossulfonamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7, 93 ( d, 1H, J = 1, 2 e 7,6 Hz) 7, 65- -7,47 (m, 6H) 7, 42 -7,29 (m, 4H) 7,22 (d, 1H, J = 16,8 Hz) MS (ESI, ião pos. ) m/z: 454, 3 (M+l). 293
Comp (continuação) Nome e Dados 364 (E)—2 — {2 —[2-(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 8,10 (dd, 1H, J = 2,0 e 16,4 Hz) 8,01 (d, 1H, J = 7,6 Hz) 7,80 (d, 1H, J = 7,6 Hz) 7, 75-7, 55 (m, 6H) 7,42 (dd, 2H, J = 1,2 e 8,4 Hz) 7,25 (d, 1H, J = 16,4 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 444,3 (M+l). 365 (£)-2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}- benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz , CD3OD) δ (ppm) : : 8,16 (d, 1H, J II Hz 8,13 (S, 1H) 7, 90 (d, 1H, J = 9,2 Hz) 7,68 (d, 1H J = 14, 4 Hz) 7 , 65- 7,49 (m, 4H) 7, 43-7,38 (m, 4H) 7, 25 (d 1H, J = 16,4 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 410,3 (M+l). 366 (£)-2-{2-[2-(2-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}- benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8 , 35 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 8,16 (dd, 1H, J = 1 ,6 e 8,0 Hz) 7, 97 (dd, 1H, J = 1,6 e 7, 6 Hz) 7,84 (s, 1H) 7, 80 (d, 1H , J = = 9,2 Hz) 7, 76 (dd, 1H, J = = 1,2 e 8,0 Hz) O 1 7, 60 (m, 3H) 7,52 (dt, 1H, J = 1,2 e 8, 2 Hz) 7 ,45- -7,39 ( m, 2H) 7, ,32 (d, 1H, J = 16,4 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 454,3 (M+l). 367 (E)—2 — {2 —[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,15 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 8,12-8,08 (m, 2H) 7,76-7,41 (m, 8H) 7,25 (d, 1H, J = 16,4 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 461,4 (M+l). 294 (continuação)
Comp 368 369 371
Nome e Dados (E)—2 — {2 —[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 8,10 (t, 1H, 7,0 Hz) 7,91 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 7,75-7,54 (m, 5H) 7,46-7,34 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 461,4 (M+l). (E)—2 — {2 —[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,16 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,0 Hz) 8,12-8,10 (m, 2H) 7,94 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,85 370 (dd, 1H, J = c i,8 e 1,6 Hz) 7, 80 (dd, 1H, J = 0,8 e 8, 8 Hz) O 1 7,59 (m, 3H) 7,52 (t, 1H, J = 9,8 Hz) 7, 43 (dd r 1H, J = 1 , 6 e ! 7,6 Hz) 7,39 (d, 1H, J = 16,8 Hz) MS (ESI r ião pos. ) m/ z : 462 ,3 (M+l). (E) -2 -{2- [2-(2 ,3,4- trif luorc >-f enil) - -vinil] -1H- -benzimidazol- 5-il} -ben: zenos sulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 ( d, 1H, J = 8, 0 Hz) 7, 79 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,68 (d, 1H, J = 16,0 Hz) 7, 64- 7,55 (m, 4H) 7, 43- -7,40 (m, 2H) 7, 31 (d, . 1H , J = = 16, 8 Hz) 7,23 (q, 1H, J = 8,1 Hz) MS ( ESI , ião pos .) m/z: 430, 4 (M+l). (E)—2 — {2 —[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 —il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7, 84-7, 79 (m, 1H) 7,75 (d, 1H, J = 15,6 Hz) 7,68-7,53 (m, 4H) 7,41 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,37 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 7,33-7,25 (m, 2H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 430,3 (M+l). 295
Comp (continuação) Nome e Dados 372 (£)—2 — {2 —[2-(2,6-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 0,8 e 7,6 Hz) 7,85 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,70-7,54 (m, 4H) 7,49 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,46-7,40 (m, 3H) 7,10 (t, 2H, J = 8,8 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 412,3 (M+l). 373 (£)-2-(2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,25 (s, 2H) 8,14 (dd, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7, 95 ( s, 1H) 7, 71 (d, 1H, J = 16,8 Hz) -7,53 (m, 4H) 7, 44 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,42 (dd, 1H, 1,2 e 7,6 Hz) 7,35 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,0 Hz) MS ( :esi, ião pos.) m/z: 512,4 (M+l). 374 (£)-2-(2-(2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,36 (s, 1H) 8,24 (dd, 1H, J = 2,0 e 16,4 Hz) 8,16 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 8,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz) 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz) 7,83 (s, 1H) 7,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz) 7,69-7,57 (m, 3H) 7,48-7,42 (m, 2H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 512,4 (M+l). 375 (£)-2-(2-[2-(4-cloro-2-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,51 (d, 1H, J = 16,0 Hz) 8,16-8,10 (m, 2H) 8,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz) 7,82 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,0 Hz) 7,75-7,55 (m, 4H) 7,49-7,36 (m, 2H) 7,28 (d, 1H, J = 16,4 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 488,1 (M+l). 296
Comp (continuação) Nome e Dados 376 (E)- 2—{2—[2—(3-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}- benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,15 (d, 1H, J = 7,6 Hz) 7,89 (s, 1H) 7, 74-7, 58 (m, 7H) 7, 48-7, 37 (m, 3H) 7,27 (d, 1H, J = 16,4 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 454,3 (M) . 378 (E) —2 — {2 —[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,14 (dd, 1H, J = 1,6 e co 0 Hz) 8, 04 ( d, 1H, J = 2,0 Hz) 7,93 (dd, 1H, J = 2,0 e 8,4 Hz) 7, 71-7 ,54 (m, 6H) 7,43-7, 38 (m, 2H) 7,32 (d, 1H, J = 16,8 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 478,4 (M+l). 379 {E)—2 — {2 —[2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol- 5 —il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8, 15 (dd, 1H, J = 1 , 2 e 8, 0 Hz) 8,00 (dd, 1H, J = 2,4 e 6 ,4 Hz) 7, 88 (d, 1H, J = 16, 4 Hz) 7 ,76- 7,57 (m, 5H) 7, 51 ( dd, 1H, J = 1, 6 e 8, 8 Hz) 7, 42 (dd, 1H, J = 1,2 e 8 ,0 Hz) 7,38 (d, 1H, J = 16, 4 Hz) 7, 20 (dd, 1H, J = 8, 8 e 10 ,4 Hz) MS (ESI, ião pos.) m/z: 472,3 (M+l). 423 (E)—2 — {2 —[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, J = 1,2 8,2 Hz, 1H), 7,74-7,62 (m, 7H) , 7, 43- 7, 34 (m, 3H) , 6,64 (d J = 16,0 Hz, 1H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C22H15F4N3O2S: 462,1 (Μ + H) , Encontrado 462,2. 297
Comp (continuação) Nome e Dados 424 (E)—2—{2—[2-(2—fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = = 16,8 Hz 1H), 7, 67-7, 52 (m, 4H) , 7,45 (s, 1H) , 7, 43-7, 40 (m, 3H) , 7,34 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C22H15F4N3O2S: 462, 1 (Μ + H), Encontrado 462,2. 425 (E)-2-{2-[2-(3-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}- benzeno sulfonamida RMN de :H (400 MHz , CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7, 99 ( t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,67-7, 60 (m, 2H), 7,45 (s, 1H) , 7,43- -7,40 (m, 2H), 7,25 (t, J = = 4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,07- 7,08 (m, 1H) , 6 ,92- -6,89 (m, 1H) , 6,45 (d, J = 16 Hz, 1H) .
Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23H21N3O3S: 420,1 (Μ + H), Encontrado 420,2. 426 (E)-2-(2-estiril-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,13 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7, 66-7, 58 (m, 6H), 7,54 (dt, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7, 44-7, 40 (m, 3H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 16,4 Hz, 1H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C2iHi7N302S: 376,1 (Μ + H), Encontrado 376,3. 298
Comp (continuação) Nome e Dados 427 (E)—2 — {2 —[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5- il}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, J = 1, 6, 8 Hz 1H), 7, 82 (s, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,60-7,54 (m, 3H) 7,52 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7, 32 (dd J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 16,4 Hz, 1H). Espectro de
Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C21H15CI2N3O2S: 444, 0 (M + H), Encontrado 444,1. 428 (E) —2 — {2 — [2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol- 5 —il}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,13 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7, 78 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 75 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 72 (s, 1H), 7,55-7,54 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 4H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C21H15CIFN3O2S: 428, 9 (Μ + H), Encontrado 430,2. 429 (E) —2 — {2 —[2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5- il}-benzenossulfonamida RMN de 1h 1 (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8, 13 (dd , J = 1,6, 8 Hz 1H), 7,65- -7, 60 (m, . 4H), 7,58-7 ,52 ( m, 3H), 7, 41 (dd J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7, 32-7, 29 (m, 3H) , 7 ,13 (d, J = 16, . 8 Hz 1H), 2, 94 (h, J = 2,4 Hz, 1H), 1,2 7 (d, J = 8 Hz, 6H)
Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C24H23N3O2S: 418,1 (Μ + H), Encontrado 418,4. 299
Comp (continuação) Nome e Dados 430 (E)-2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]- benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, , CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), . 7,65 -7,58 (m, 5H), 7, , 53 (d, J = 7, 6 Hz, 2H) , 7,41 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H) , 7,30 (dd , J = 1,6, 8 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7, 11 (d, J = = 16,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H) .
Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C22H19N3O2S: 390,1 (Μ + H), Encontrado 390,5. 431 (E)—2 — {2 —[2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol- 5—11}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, J = 1 , 6, 8 Hz 1H), 7, 80 (d, J = 16 Hz, 1H), 7, 73 (t , J = 7,2 Hz, 1H) 7,66 -7, 60 (m, 4H), 7, 57-7, 52 (m, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H) 7, 42 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H)
7,22 (d, J = 16,8 Hz, 1H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C21H15CIFN3O2S: 428, 9 (Μ + H), Encontrado 428,3. 432 (E)—2 — {2 —[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol- 5—11}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8, 13 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2, 7,2 Hz, 1H), 7, 65-7,52 (m, 6H), 7, 41 (dd, J = 1, 6, 8 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,16 (d, J = 16,8 Hz, 1H). Espectro de Massa ( LCMS, ESI pos.) Cale. para C21H15CIFN3O2S: 428, 9 (Μ + H), Encontrado 428,3. 300
Comp (continuação) Nome e Dados 433 (E)-2-[2-(2-naftalen-2-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]- benzeno sulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8, ,13 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 8, 01 (s, 1H), 7, 91-7, 82 (m, 4H), 7,80 (d, J = 16, 8 Hz, 1H), 7,66 -7,59 (m, 3H), 7, 55 (dd, J = = 1,6, 8 Hz , 1H), 7 ,52- 7, 48 (m, 2H), 7, 42 (dd, J = 2, 7, .6 Hz, 1H), , 7,32 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 16, 8 Hz, 1H) . Espect ro de
Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C25H19N3O2S: 426,5 (Μ + H), Encontrado 426,3. 434 (£)-2-{2-[2 - (4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzeno sulfonamida RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7, 69-7, 66 (m, 2H), 7, 65-7,52 (m, 5H) , 7,41 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C21H16FN3O2S: 394,4 (Μ + H), Encontrado 394,3. 435 (E) —2 — {2 —[2-(4-difluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzeno sulfonamida RMN de 1h (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), . 7, 70 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,6 6 -7,61 (m, 4H), 7,54 (dt, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7, 42 (dd , J = 1,6, 8 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C22H17F2N3O2S: 426,5 (Μ + H) , Encontrado 426,3. 301
Comp (continuação) Nome e Dados 436 (E)—2 — {2 —[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de :H ( 400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,13 (dd, J = 1,6, 8 Hz 1H), 7, 78 (s, 1H), 7, 73 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,66 -7,6 (m, 4H), 7 ,54 (dt, J = 1,6, 8 Hz, - 1H) , 7, 44 (d, J = 8 Hz 1H), 7, 41 (dd, J = 1,6, 8 Hz , 1H) , 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 16 Hz, 1H) . Espectro de Mas: sa (LCMS, ESI pos.
Cale. para C22H15F4N3O2S: 461,4 (Μ + H), Encontrado 462, 2. 437 (E)—2 — {2 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5- il}-benzenossulfonamida 438 RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 16,8 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,66 -7,51 (m, 5H) , 7,41-7,37 (m, 2H) , 7,32 (dd, J = = 1,6, 8 Hz , 1H) , 7,20 (d, J = 16 Hz, 1H). Espectro de Massa ( LCMS, ESI pos. ) Cale . para l C21H15CI2N3O2S: 445,3 (M + H), Encontrado 446, 1. (E) - 2- {2- [2-(2 -cloro -6-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol- 5-il }-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7, 89 (d, J = 16 ,8 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 3H), 7,54 (dt, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7, 41 -7,32 (m, 3H), 7,24-7,18 (m, 1H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C21H15CIFN3O2S: 428, 9 (Μ + H),
Encontrado 428,3. 302
Comp (continuação) Nome e Dados 439 (E)—2—{2—[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,68-7,62 (m, 6H), 7,41 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,6, 8 Hz, 1H) , 7,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 16,8 Hz, 1H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C2iHi5BrFN302S: 473,3 (M + H), Encontrado 473,2. 440 (E)—2—{2—[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de 1n (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,13 (dd, 00 T-1 II >~0 Hz, 1H), 7, 94 (dd, J = 1,6, 8 Hz , 1H) , 7,68- -7,62 (m, 6H), 7 ,41 (dd, J = ] L, 6, 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1, 6, 8 Hz, 1H), 7 ,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 16,8 Hz , 1H) . Espectro de
Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C2iHi5BrFN302S: 473,3 (M + H), Encontrado 473,2.
Exemplo Premonitório 17
Utilizando os processos descritos no Exemplo 15 ou 16 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica podem ser preparados os seguintes compostos premonitórios representativos da presente invenção: 303
Comp Nome e Dados 91 (£7) —2 — (2 — {2—[4— (2,2, 2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi) - fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 97 (£7) —2— (2—{2— [4— (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -vinil}-lH- benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 103 (E)-2-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]- vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 109 (£)-2-(2-,[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}- benzenossulfonamida, 115 (E)—2—(2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol- 5-il}-benzenossulfonamida, 121 (E)-2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il(-benzenossulfonamida, e 127 (E)—2—(2—[2-(4-trifluorometanossulfonilamino-fenil)-vinil]- lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida.
Exemplo 18 (E)-N-Metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida (Comp 310)
Passo A. ácido N-metilbenzenossulfonamida-2-borónico A uma solução de N-metilbenzenossulfonamida (2,00 g, 0,0117 mmol) em 20 mL de THF a 0 °C foi adicionado, gota a gota, n-butil-litio (1,6 M em hexanos, 14,6 mL, 0,0234 mmol). Após 30 min. foi adicionado borato de triisopropilo (3,1 mL, 0,0164 mmol) e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 2 horas. A reacção foi desactivada pela adição de 20 mL de HC1 1 M (aq) . A mistura foi extraída com AcOEt e as fracções orgânicas foram 304 lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e o filtrado foi concentrado para proporcionar o Composto 18a em epigrafe como um óleo amarelo. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,81 (d, 1H) 7, 62-7, 56 (m, 2H) 2,52 (s, 3H).
Passo B. éster terc-butilico do ácido (3-terc-butoxicarbonilamino-2'-metilsulfamoil-bifenil-4-il)-carbâmico
Uma mistura do Composto 18a preparado de fresco (9,3 g, 0,0434 mol), Composto 16a (11,2 g, 0,289 mol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (4,7 g, 6,42 mmol), TBAB (9,3 g, 0,0289 mol), em 120 mL de Na2C03 1 M (aq) e 600 mL de DME foi aquecida a 85 °C durante 10 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, hexanos: AcOEt, 2:1) para proporcionar o Composto 18b em epígrafe como um óleo amarelo. RMN de 1h (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,12 (d, 1H) 7,86 (d, 1H) 7,62-7,46 (m, 3H) 7,22 (d, 1H) 7,14 (d, 1H) 2,62 (d, 3H) 1,55 (s, 9H) 1,44 (s, 9H).
Passo C. metilamida do ácido 3',4'-diamino-bifenil-2- sulfónico
Uma solução de Composto 18b (21,4 g, 0,0995 mol) em 210 mL de HC1 4 M em dioxano foi agitada durante 4 horas. A mistura reaccional foi concentrada, tornada básica com NaOH 1 M (aq) e extraída com AcOEt. A fracção orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o Composto 18c em epígrafe como um óleo castanho. RMN de XH 305 (400 MHz , CD3OD) δ (ppm): 8,00 (dd, 1H, J = 1, 6 e 8, 0 Hz) 7, 59 (dt, 1H, J = 1, 6 e 8,4 Hz) 7, 48 (dt, , 1H, J = 1, 2 e 8,4 Hz) 7,33 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 6,79 (d, 1H, J = 2,0 Hz) 6,75 > (d , 1H, J = 8,4 Hz) 6,68 (d , 1H, J = 2,0 e 7 , 6 Hz; ) 2,93 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 277,9 (M+l).
Passo D. {E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)- vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida
Uma mistura de Composto 18c (0,100 g, 0,361 mmol) e ácido 4-trifluorometilcinâmico (0,324 mmol) em 2 mL de P0C13 foi aquecida até 100 °C durante 14 horas. A evaporação da mistura reaccional proporcionou um resíduo, o qual foi, em seguida, purificado por HPLC (H20:MeCN, 90:10 a 30:70, ao longo de 15 min) para proporcionar o Composto 310 em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,07 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,4 Hz) 7,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,73 (d, 2H, J = 8 Hz) 7,69-7,63 (m, 3H) 7,58 (dt, 2H, J = 1,6 e 7,2 Hz) 7,44 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 7,34 (d, J = 16,4 Hz) 2,37 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 499,2 (M+MeCN+1).
Utilizando os processos descritos no Exemplo 18 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção: 306
Comp Nome e Dados 312 (E)—2—{2—[2-(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N- metil-benzenossulfonamida RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7, 68-7, 60 (m, 3H) 7,59-7, 55 (m, 6H) 7,43 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 7,30 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,0 Hz) 7,21 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 2,38 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 509,2 (M+MeCN). 314 (E)-N-metil-2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]- benzenossulfonamida RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,04 (dd, 1H, J = 1, 2 e 8, 0 Hz) 7, 77 (d, 1H, J = 16, 4 Hz) 7, 70 (d, 1H , J = = 15,2 Hz) 7, 66 -7, 64 (m, 2H) 7, 61-7, 55 (m, 3H) 7,46 (dd, 1H, J = 1, 6 e 8, 4 Hz) 7 ,41 (dd, 1H, J = : 1,2 e 7,6 Hz) 7,26 (d, 2H, J = 7,6 Hz) 7 ,15 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 2,42 (s/ , 3H) 2, 36 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 404,2 (M+l). 315 (E)—2—{2—[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N- metil-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,05 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7, 82-7, 73 (m, 4H) 7, 70-7, 66 (m, 2H) 7,61 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,45 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7,43 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz) 7,21 (s, 2H) 7,18 (d, 1H, J = 7,6 Hz) 2,42 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 408,3 (M+l). 307
Comp (continuação) Nome e Dados 316 (E)—2 — {2 —[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,05 (dd, 1H, J = 1,2 e 7.6 Hz) 7,84 (s, 1H) 7,70-7,66 (m, 2H) 7,64 (d, 1H) 7,60 (d, 2H, J = 7,6 Hz) 7,59 (s, 2H) 7,42 (dt, 2H, J = 1,6 e 9,2 Hz) 7,25 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 2,42 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 408,3 (M+l). 317 (E) —2 — {2 —[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 —il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,05 (dd, 1H, J = 1,2 e 7.6 Hz) 7,96 (dd, 1H, J = 2 e 5 Hz) 7,69-7,62 (m, 4H) 7,61-7,57 (m, 2H) 7,43 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 7,39 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,0 Hz) 7,29 (t, 1H, J = 8,4 Hz) 7,18 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 2,40 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 486,2 (M) . 318 (E)—2—{2—[2-(4-dimetilamino-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,05 (dd, 1H, J = 1,6 e 7,6 Hz) 7, 96 (d, 1H, J = 16 ,4 Hz) 7, 73-7,67 (m, 3H) 7, 63 (dd, 1H, J = = 1,2 e 8,0 Hz) 7,59 (d, 2H, J = 9,2 Hz) 7,52 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 : Hz) 7 ,44 (dd, 1H, J = 1,6 e 7,6 Hz) 6,90 (d, 1H, J = 16 Hz) 6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz) 3, 06 (s, 6H) 2, 45 (s, 3H) MS (ESI , ião pos. ) m/. z: 433,4 (M+l). 319 (E) —2 — {2—[2-(3—fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,05 (dd, 1H, J = 1,6 e 6,4 Hz) 7,77 (q, 1H, J = 5,3 Hz) 7,73-7,63 (m, 5H) 7,60 (dt, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 7,51 (dd, 1H, J = 1,6 e 6,4 Hz) 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,39 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 2,41 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 476,3 (M+l). 308
Comp (continuação) Nome e Dados 320 (E)—2 — {2 —[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8, 06 (dd, 1H, J = 1, 2 e 6,4 Hz) 8, 01 ( t, 1H, J = 7,8 Hz) 7, 90 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 7,70-7,65 (m, 3H) 7,61-7,56 (m, 3H) 7,45 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,28 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 7,40 (d, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 2,40 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 476,3 (M+l). 321 (E)-2-{2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol- 5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,05 (dd, 1H, J = 1,6 e 6,0 Hz) 7, 86 (t, 1H , J = 2, 0 e ( 5,2 Hz) 7, 73 -7, 65 (m , 5H) 7,61 (dd, 1H, J = 1 , 6 e 7, 6 Hz) 7, 46 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,8 Hz) 7 ,43 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 7,34 (t, . 1H, J = 8, 8 Hz ) 7, 22 (d, 1H, J = 16, 4 Hz) 2, 42 (s, , 3H) MS (ESI, ião pos .) m! z: 442,3 (M+l). 322 (E)—2—{2—[2-(3—fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de :H 1 (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,05 (dd, 1H, J = 1,6 e 6, 0 Hz) 7, 86 (t, 1H , J = 2, 0 e 6,2 Hz) 7, 73 -7,65 (m, 5H) 7, 61 (dd, 1H, J = 1 , 6 e 7, 6 Hz) 7,46 (dd, 1H, J = 1,6 e 8, 8 Hz) 7, 43 (dd, 1H, J = : 1,2 e 7,2 Hz) 7,34 (t, 1H, J = 8,8 Hz) 7, 22 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 2, 42 (s, , 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 442,3 (M+l). 309
Comp (continuação) Nome e Dados 323 (E)-N-metil-2-{2-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz) 7, 75 (d , 1H , J = = 16,8 Hz) 7,68-7,56 (m, 5H) 7, 43 (d, 1H, J = 3,2 Hz) 7,34 (d, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7,33 (d, 1H, J = 4,0 Hz) 7,22 (q, 1H, J = 8,8 Hz) 2,38 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 444,4 (M+l). 324 (E)-N-metil-2-{2-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz , CD3OD) δ (ppm) : 8 ,05 (dd, 1H, J = 1,2 e CO O Hz) 7, 87-7,82 (m, 2H) 7,72-7, 58 (m, 5H) 7, 46-7, 42 (m, 2H) 7,31 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 2, 41 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 444,4 (M+l). 325 (E) —2 — {2 —[2-(2,3-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (dd, 1H, J = 1,2 e 7.6 Hz) 7,95 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7, 74-7, 66 (m, 3H) 7,63- 7,59 (m, 2H) 7,47 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,0 Hz) 7,44 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,0 Hz) 7,39 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7, 34-7, 70 (m, 2H) 2,42 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 426,4 (M+l). 326 (E)—2 — {2 —[2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (dd, 1H, J = 1,2 e 7.6 Hz) 7,82 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 7,69-7,64 (m, 3H) 7,61- 7,55 (m, 2H) 7,43 (dd, 1H, J = 1,6 e 7,6 Hz) 7,37 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,8 Hz) 7,33 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,26-7,15 (m, 2H) 2,39 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 426,4 (M+l). 310
Comp (continuação) Nome e Dados 327 (E)—2 — {2 —[2-(2,6-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (dd, 1H, J = 1,2 e 7.6 Hz) 7,90 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,71-7,58 (m, 4H) 7,51 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,46-7,43 (m, 3H) 7,12 (t, 2H, J = 9,0 Hz) 2,41 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 426,4 (M+l). 328 (E)—2 — {2 —[2-(3,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,05 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7, 68-7, 56 (m, 5H) 7,43 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 7,36 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,8 Hz) 7,31-7,25 (m, 3H) 6,99-6,96 (m, 1H) 2,39 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 426,3 (M+l). 329 (E)—2 — {2 —[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (dd, 1H, J = 1,2 e 7.6 Hz) 7,66- 7,56 (m, 6H) 7,48-7,42 (m, 2H) 7,36-7,32 (m, 2H) 7,17 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 2,38 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 426,4 (M+l). 330 (E) —2 — {2 —[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de 1 H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8, 25 (dd, 1H, i—1 II . 6 e 16, ' 1 Hz) 8,16 (dd, 1H, J = = 1,2 e 9, , 2 Hz) 8 , 06 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) CO (d, 1H, J = = 1 ,2 Hz) 8 ,25 (dd, 1H, J = O CO e 8,0 Hz) 7, co 1 , 56 (m, 5H) 7, 4 6 (dd, 1H, J = 1, . 6 e co o Hz) 7, 65 (d, 1H, , J = 16, 4 Hz) 2, , 46 ( s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 476,4 (M+l). 311 (continuação)
Comp 331 333 334
Nome e Dados (£)—2 — {2 —[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida 332 RMN de :H (41 00 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8, 06 (dd, 1H, J = 1, . 2 e co o Hz) 8, 02 -1, ,98 (m, 2H) 7,18- -7, 56 (m, 4H) 7,45-7,40 (m, 2H) 7, 38 ( dd , 1H, J = 1,6 e 8, 4 Hz) 7,26 (d, 1H, J = 16, 8 Hz) 2 ,39 (s, 3H) MS (ESI, ião po: 3.) m/ z : 4' 76,4 (M+l). (E)~ -2-{ 2-[ 2- (2- f luoro- 3-tri .f luorometil -fenil)- -vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,10-8,05 (m, 2H) 7,84 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,71-7,55 (m, 5H) 7,43 (dd, 1H, J = 1,6 e 7,2 Hz) 7,37 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,32 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,4 Hz) 2,37 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 476,5 (M+l). (£)-2-(2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,24 (s, 2H) 7,06 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7,94 (s, 1H) 7, 73-7, 55 (m, 5H) 7,45-
7,40 (m, 2H) 7,32 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 2,38 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) rn/z: 526,4 (M+l). (£)-2-(2-(2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida
RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,27 (s, 1H) 8,08-7 ,92 (m, 3H) 8,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz) 7, 69-7,56 (m, 4H) 7,44 ( dd, 1H, (ESI J = 1,6 e 8,0 Hz) 7,36-7,32 , ião pos.) m/z: 526,4 (M+l). (m, 2H) 2,37 (s, 3H) MS 312
Comp (continuação) Nome e Dados 335 (E)—2 — {2 —[2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz) 7,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz) 7,81 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 7,74-7,56 (m, 4H) 7, 50-7, 23 (m, 5H) 2,37 (s, 3H) MS (ESI, ião pos. ) m/z: 442,4 (M+l). 336 (E)—2 — {2 —[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 —il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7,89 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,68-7,55 (m, 4H) 7,45 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,43 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,38-7,31 (m, 3H) 7,23-7,18 (m, 1H) 2,37 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 442,4 (M+l). 337 (E) —2 — {2 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5- il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,05 (dd, 1H, J = 1,2 e O 00 Hz) 8, 51 (d, 1H, J = 16, 8 Hz) 7, 88 (d, 1H, J = 8,0 Hz) co -7,56 (m, 5H) 7,45-7,41 (m, 2H) 7,32 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 7,24 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 2,37 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 458,3 (M+l). 338 (£)-2-{2-[2-(3-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N- metil-benzenossulfonamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,82 (t, 1H, J = 1,8 Hz) 7,68-7,49 (m, 7H) 7,43 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 7,35 (d, 1H, J = 7,6 Hz) 7,30 (dd, 1H,
J = 0,8 e 8,0 Hz) 7,21 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 2,37 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 468,3 (M+l). 313
Comp (continuação) Nome e Dados 339 (E)—2 — {2 —[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,40 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 8,08-8,06 (m, 2H) 8,01 (d, 1H, J = 8,4 Hz) 7,89 (dd, 1H, J = 2,4 e 8,4 Hz) 7, 80-7,56 (m, 4H) 7,44 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 7,33 (dd, 1H, J = 1,6 e 7,2 Hz) 7,26 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 2,37 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 442,3 (M+l). 340 (E)—2 — {2 —[2-(4-cloro-2-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (dd, 1H, J = 1,2 e 7.6 Hz) 7, 76-7, 72 (m, 2H) 7, 66-7, 54 (m, 4H) 7,42 (dd, 1H, J = 0,8 e 7,2 Hz) 7, 32-7, 26 (m, 4H) 2,37 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 502,3 (M+l). 341 (E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometiltio-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (d, 2H, J = 8,8 Hz) 8.06 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,4 Hz) 8,06 (d, 2H, J = 8,8 Hz) 7, 75-7,56 (m, 5H) 7,47 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 7,44 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 7,34 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,4 Hz) 2,38 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 522,3 (M+l). 342 (E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorornetanossulfonil-fenil)- vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,4 Hz) 7, 75 (q, 4H, J = 10,6 Hz) 7, 44- -7,55 (m, 5H) 7,43 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,33-7,28 (m, 2H) 2 ,37 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 490,3 (M+l). 314
Comp (continuação) Nome e Dados 343 (E)-N-metil-2-{2-[2-(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de 1 H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,07 (dd , 1H, J = 1,2 e co o Hz) 8,02 (dd r 1H, J = 12,0 e 16,0 Hz) 7, 98 (d, , 1H, J = 8, 0 Hz) 7,77 (d, 1H, J = : 8,4 Hz) 7, 72 -7, 62 (m, 4H) 7,57 (dt, 1H, . J = 1,6 e 8,4 Hz) 7,54 (t, 1H, J = 7,6 Hz) 7, 44 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 7,32 (dd, 1H, J = 1,6 e 8, 4 Hz) 7,21 (d, 1H, J = 16 ,4 Hz) 2 ,37 (s, 3H) MS (ESI, ião pos . ) m/z: 458,4 (M+l). 344 (E)-N-metil-2-{2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz , CD3OD) δ (ppm) : 8 , 06 (dd, 1H, J = 1,2 O OO Hz) 7,66-7,62 (m, 4H) 7,60-7,54 (m, 3H) 7,51 (d, 1H J = 8, 0 Hz) 7,43 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 7,31 (dd, 1H J = 1,2 e 8,0 Hz) 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz) 7,25 (d, 1H J = 16, 8 Hz) 2,37 (s, 3H) MS (ESI, ião pos . ) m/z : 4 74, (M+l). 345 {E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,69-7,64 (m, 3H) 7,61 (d, 1H, J = 8,0 Hz) 7,57 (dt, 1H, J = 1, 2 e 8,4 Hz) 7, 42 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 7,33 (d, 3H, J : = 10, 0 Hz) 7 ,20 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 2,38 (s, . 3H) MS (ESI, ião pos.) m/ z : 474,4 (M+l). 315
Comp (continuação) Nome e Dados 346 (£)-2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N- metil-benzenossulfonamida RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,03-8,05 (m, 2H) 7,87 (dd, 2H , J = 1,68 e 7,6 Hz) 7,66-7,55 (m, 4H) 7, 45 (dd, 1H, J = 1,6 e 7,6 Hz) 7, 43 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 7,38-7,30 (m, 3H) 7, 22 (d, 1H, J = 16 ,4 Hz) 2,37 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 425,3 (M+l). 347 (£)-2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N- metil-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz , CD3OD) δ (ppm): 8, 06 (dd, 1H , J = 1,2 . CO O Hz) 7,36-7,63 (m, 4H) 7,62-7,55 (m, 3H) 7, 44 (d, 3H J = 8,0 Hz) 7,31 (dd, 1H, J = 1,6 e 8, 0 Hz) 7, 19 (d, 1H J = 16,4 Hz) 2,36 (s, 3H) MS (ESI, ião pos ) m/ z : 425, (M+l). 348 (E) —2—{2—[2-(2-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N- metil-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,07 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 8,02 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 7,84 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 7, 68-7, 55 (m, 5H) 7, 44-7, 40 (m, 2H) 7,31 (dd, 1H, J = 1,2 e 6,8 Hz) 7,02 (dt, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 7,17 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 2,37 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 469,5 (M+l). 316
Comp (continuação) Nome e Dados 349 (E)—2 — {2—[2-(2, 4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5- il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7,80 (q, 1H, J = 8,0 Hz) 7,74 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,67-7,54 (m, 5H) 7,42 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,30 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 7,23 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 7,05 (t, 1H, J = 8,8 Hz) 2,37 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 426,4 (M+l). 351 (E)—2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida RMN de 1 H (400 MHz , CD3OD) δ (ppm) : 8,07 (dd, 1H, J = 1, . 2 e 8, 0 Hz) 8 ,01 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) 7,90 (d, 2H, J = 8,8 Hz) v, 72 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 7 ,67-7, 56 (m, 4H) 7, 44 (dd, 1H, J = 1,6 e 7,2 Hz) 7,38 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 7,33 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 3,15 (s, 3H) 2 ,37 (s, 3H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 468,4 (M+l).
Exemplo 19 (E)-N-(2-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida (Comp 414)
Passo A. éster terc-butilico do ácido (3-terc-butoxicarbonilamino-2'-metanossulfonilamino-bifenil-4-il)-carbâmico A uma solução de Composto 16a (2,0 g, 5,1 mmol), ácido 2-metilsulfonilfenilborónico (1,1 g, 5,1 mmol) e K2C03 (2,1 g, 15,3 mmol) em 1,4-dioxano: água (4:1, 120 mL), foi adicionado 317
Pd(dppf)CI2CH2CI2 (0,42 g, 0,51 mmol) sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi aquecida a 95 °C durante 12 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, AcOEt: hexanos, 3: 7) para proporcionar o Composto 19a em epígrafe como um sólido amarelo (1,7 g, 70% de rendimento). RMN de 1R (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26-7,15 (m, 3H) , 7,07 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,90 (s, 3H) , 1,51 (s, 9H), 1,49 (s, 9H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23H31N3O6S: 478,19 (Μ + H), Encontrado 478,0.
Passo B. N-(3',4'-diamino-bifenil-2-il)-metanossulfonamida
Uma solução de Composto 19a (1,0 g, 2,1 mmol) numa mistura de HC1 4M em 1,4-dioxano (10 mL) foi aquecida a 70 °C durante 2 h. Após concentração da reacção, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e à solução foi adicionado K2C03 (0,5 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. Após filtração e remoção dos solventes, 0 resíduo foi seco para proporcionar o Composto 19b em epígrafe como um sólido castanho (0,58 g, rendimento quantitativo). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7, 40-7, 35 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 3H), 2,80 (s, 3H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C13H15N3O2S: 278, 09 (Μ + H),
Encontrado 278,1. 318
Passo C.
(E)-N-(2—{2—[2—(4-etoxi-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida
Uma solução de Composto 19b (50 mg, 0,18 mmol) e ácido 3-(4-etoxi-fenil)-acrílico comercialmente disponível (34,6 mg, 0,18 mmol) em POCI3 (1,5 mL) foi aquecida a 100 °C durante 12 h. A reacção foi arrefecida, o POCI3 em excesso foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC (Gilson, coluna C-18, CH3CN: H20 (gradiente de CH3CN: 5%-80%)) para proporcionar o Composto 414 em epígrafe como um sólido esbranquiçado (25 mg, 32% de rendimento) . RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm):7, 62-7, 59.(m, 4H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,03 (d, J = 16,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,72 (s, 3H) , 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C24H23N3O3S: 434, 1 (Μ + H), Encontrado 434,1.
Utilizando os processos descritos no Exemplo 19 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção:
Comp Nome e Dados 77 (E)-N-(2—{2—[2—(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}- fenil)-metanossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7, 40-7, 56 (m, 6H) 7,24-7,33 (m, 4H) 7,19-7,22 (m, 2H) 7,05 (d, J = 16,4 Hz, 1H) 2,61 (S, 3H). MS (ESI, ião pOS.) m/z: 424,1 (M+l)., 319
Comp (continuação) Nome e Dados 83 (E)-N-(2—{2—[2—(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida RMN de 1 H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,99-7,96 (m, 2H) , 7, 89 -7, 86 (m, 4H), 7, 78 (dd, J = 6,4, 15, 8 Hz, 2H), 7, 60 (dd, J = 1 ,2, 8,2 Hz, 1H), 7, 46-7,39 (m, 2H), 7,33 (dt, J = 1/6, 8, 2 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 6,4, 15 ,8 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 3 ,09 (s, 3H) . Espectro de Mas; sa (LCMS, ESI pos. )
Cale. para C23H21N3O4S2: 468,1 (Μ + H), Encontrado 468, 0., 95 (E)-N-[2-(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-vinil}-lH- benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida RMN de 1E (400 MHz , CD3OD) δ (ppm) : 7,67-7,62 (m, 5H), 7,54- -7,52, (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,09 (d, J = 16,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,60 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 2,74 (S, 3 H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C24H20F3N3O3S: 488, 1 (Μ + H), Encontrado 488,3, 101 (E)-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]- vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7, 65-7,60 (m, 5H) , 7,54-7, 52 (m, 1H), 7,41-7,37 ( :m, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), r~- 1 0 \—1 06 (m, 3H) , 4,68 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H).
Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C25H20F5N3O3S: 538,1 (Μ + H), Encontrado 538,2., 113 (E)-N-(2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida RMN de 1R (400 MHz, CD30D) δ (ppm) 7,90-7,96 (m, 2H) 7,54-7, 76 (m, 6H) 7, 26-7, 42 (m, 5H) 2,76 (s, 3H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 458,1 (M+l)., 320
Comp (continuação) Nome e Dados 406 (E)-N-(2-{2-[2-(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7, 87-7, 80 (m, 2H) , 7,58-7,30 (m, 9H), 2,85 (s, 3H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C22Hi8BrN302S: 468, 0 (Μ + H), Encontrado 469, 1., 407 (E)-N-(2-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,67-7,52) (m, 6H), 7, 14 (d,J = 16,4 Hz, 1H), 3,13-3,12 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1, 27 (d, J = 6,8 Hz, 6H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos ·)
Cale. para C25H25N302S: 432,2 (Μ + H), Encontrado 432, 2., 408 (E)-N-(2—{2—[2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5- il}-fenil)-metanossulfonamida RMN de 1h (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7 Csl 00 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H) 7,66-7,60 (m, 4H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 6H), 7, 18 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C22Hi7CIFN302S: 442, 1 (M + H), Encontrado 442,3., 409 (E)-N-(2—{2—[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,95 (dd, J-2,4, 6,8 Hz, 1H), 7,69-7,68 (m, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,58 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7, 40-7, 26 (m, 5H) , 7,18 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C22Hi7BrFN302S: 486,0 (Μ + H), Encontrado 486,3., 321
Comp (continuação) Nome e Dados 410 (E)-N-(2-{2-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossuifonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,73 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1, ,54-7,52 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 2H), 1, 34-7,30 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 17, 2 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 2, 73 (s, 3H) . Espectro de
Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23H19F2N3O3S: 456,1 (Μ + H), Encontrado 456,1., 411 (E)-N-(2—{2—[2—(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7, 77 (S, 1H), 7, 75 (d, J = 12 Hz, 1H), 7, 68 (s, 1H) , 7,67- -7, 64 (m, 2H), 7, 52 (d, J = 12 Hz, 1H), 7, 46 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,40-7,25 (m, 5H), 2,74 (s, 3H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23H17F4N3O2S: 476, 1 (Μ + H), Encontrado 476,2, 412 (E)-N-{2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}- metanossulfonamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7, 65-7, 60 (m, 3H) , 7,41-7,36 (m, 3H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7, 33-7, 30 (m, 2H), 7,26 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 20 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23H21N3O2S: 404, 1 (Μ + H) , Encontrado 404,3, 322
Comp (continuação) Nome e Dados 413 (E)-N-(2-{2-[2-(4-dimetilamino-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossuifonamida RMN de :Η (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7, 69-7,61 (m , 2H) 7,57-7,51 (m, 2H), 7,46-7 ,39 (m, 3H), 7,29 (d, J = 16 ,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,67 (d, J ' = 16,2 Hz, 2H), 6,33 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3,01 (s, 3H) , 2,97 (s, 6H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C 24¾ 4N402S: 433,2 (M + H), Encontrado 433,3, 415 (E)-N-{2-[2-(2-naftalen-2-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]- fenil}-metanossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8, 09 (s, 1H), 7,96-7,88, (m, 4H) , 7,74-7,72 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 3H), 7,51-7,33 (m, 6H), 2,80 (s, 3H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C26H2iN302S: 440, 1 (Μ + H) , Encontrado 440,3, 416 (E)-N-(2—{2—[2—(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5- il}-fenil)-metanossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,03-8,00 (m, 1H), 7, 93 (s, 1H) , 7 ,77 (s, 1H), 7,74 (d, J = 11, 2 Hz, 1H) , 7, 69 (s, 1H), 7, 57- 7,52 (m, 2H), 7,4 7 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 44 (d, J = 7,6 Hz, , 2H) , 7,40-7,36 (m, 1H) , 7,32 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C22Hi7Cl2N302S: 458, 0 (Μ + H), Encontrado 458, 2., 323
Comp 417 418 475 (continuação) Nome e Dados (E)-N-(2—{2—[2—(3—fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,03-8,00 (m, 1H), 7,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71-7,67 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,78-7,44 (m, 1H) , 7,43 -7,38 (m, 3H), 7,38-7,32 (m, 1H), 2,77 (s, 3H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23H17F4N3O2S: 476,1 (Μ + H),
Encontrado 476,2., (E)-N-(2—{2—[2—(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,00 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,46 (s, 1H) , 7, 44-7, 38 (m, 3H), 7,38-7,32 (m, 2H), 2,74 (s, 3H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23H17F4N3O2S: 476, 1 (Μ + H), Encontrado 476,2, (E)-N-{2-[2-(2-bifenil-4-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]- fenil}-metanossulfonamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7, 44-7, 65 (m, 10H) 7,22-7, 40 (m, 5H) 7,10-7,20 (m, 3H) 2,76 (S, 3H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 466,2 (M+l).,
Exemplo Premonitório 20
Utilizando os processos descritos no Exemplo 19 ou utilizando os processos no Exemplo 1 e o bromobenzimidazole e ácido borónico ou éster boronato correspondentes, e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, podem ser preparados os seguintes compostos premonitórios representativos da presente invenção: 324
Comp Nome e Dados 89 (E)-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)- fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 107 (E) -N-(2-{2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}- fenil)-metanossulfonamida, 119 (E)-N-(2—{2—[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 125 (E)-C,C,C-trifluoro-N-(4—{2—[5—(2-metanossulfonilamino- fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-metanossulfonamida,
Exemplo Premonitório 21
Utilizando os processos descritos no Exemplo 1 ou Exemplo 19 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, podem ser preparados os seguintes compostos premonitórios representativos da presente invenção:
Comp Nome e Dados 72 (E)-C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 73 (E)-C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 74 (E)~CrC,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida. 325
Comp (continuação) Nome e Dados 75 (E)-1-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 76 (E)-1-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 80 (E)-N-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida. 81 (E)-1-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 82 (E)-1-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 87 (E)-1-[2-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 88 (£7) —1— [2 — (2 — {2 — [4 — (2,2,2-trif luoro-l-trif luorometil-etoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, 90 (£7) —2 — [2 — (2—{2— [4 — (2,2, 2-trif luoro-l-trif luorometil-etoxi) - fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 92 (E)-C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trif luorometil-etoxi )-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 93 (£7) —1— [2 — (2 — {2 — [4 — (2,2, 2-trif luoro-etoxi) -fenil] -vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 94 (£7) —1— [2 — (2 — {2 — [4 — (2,2,2-trif luoro-etoxi) -fenil] -vinil }-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, 96 (£7) —2 — [2 — (2 — {2— [4 — (2,2, 2-trif luoro-etoxi) -fenil] -vinil }-lH- benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 98 (E)—CfC,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)- fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 326
Comp (continuação) Nome e Dados 99 (£)-l-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil] -vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 100 (£)-l-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, 102 (£)-2-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]- vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, e 104 (E)-C, C, C-trifluoro-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil] -metanossulfonamida. 105 (£)-1-(2-(2-(2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 106 (E)-1-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 108 (£7) —2 — (2 — {2 — [2— (3-cloro-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}- fenil)-propan-2-ol, 110 (E)-N-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 111 (E)-1-(2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 112 (E)-1-(2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il]-fenil)-etanol, 116 (E)-C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida. 117 (E)-N-{4-12-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-metanossulfonamida, 118 (E)-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, 120 (E)-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-1H- benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, 327
Comp (continuação) Nome e Dados 122 (E)-C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2—(4-metanossulfonilamino-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 123 (E)-N-(4-{2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 124 (E)-C,C,C-trifluoro-N-[4-(2—{5—[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, 126 (E)-C,C,C-trifluoro-N-[4-(2 — {5 —[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)- fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, e 128 (E)-C,C,C-trifluoro-N-(4—{2—[5—(2— trifluorometanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-metanossulfonamida.
Exemplo 22 2—{2—[2—(2-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida (Comp 401)
Uma mistura de (E)-2-{2-[2-(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida Comp 364 (0,020 g, 0,045 mmol) e paládio a 10% sobre carvão (0,005 g, 0,0045 mmol) em 2 mL de MeOH foi hidrogenada sob H2 gasoso (1 atm) durante 1 hora. O catalisador foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado até à secura e o residuo foi purificado por cromatograf ia (silica gel, MeOH: CH2C12= 10: 1) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de 1E (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,74-7,53 (m, 4H) 328 7, 60-7, 56 (m, 2H) 7,51-7,40 (m, 4H) 3,41 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 446,5 (M+l).
Utilizando os processos descritos no Exemplo 22 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção a partir dos correspondentes derivados de vinilo:
Comp
Nome e Dados 129 2 — {2—[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5- il}-benzenossulfonamida 1h (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, 1,2 e 7, 65-7, 54 (m, 4H) 7,44-7,31 (m, 4H) 7, 20 (d, 2H, Hz) 3,26-3,23 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 462,4 (M+l). 130 2 — {2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5- il}-benzenossulfonamida RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,4 Hz) 7,64-7,51 (m, 6H) 7,42 (d, 2H, J = 8,0 Hz) 7,39 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,27 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 3,24 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 446,4 (M+l). 131 2 — {2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,15 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 8,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz) 7, 70-7, 55 (m, 7H) 7,42 (dd, 1H, J = 1,6 e 7,2 Hz) 7,36 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 3,41-3,48 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 510,2 (M+l). 329
Comp (continuação) Nome e Dados 139 2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}- benzenossulfonamida
RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, 1, 6 e co o Hz) 7, 64-7,59 (m, 2H) 7,55-7,51 (m, 2H) 7,39 (dd, 1H, J = 0, 8 e 7,6 Hz) 7,32-7,14 (m, 5H) 3,20-3 ,13 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 412,3 (M+l). 145 2-{2-[2-( 4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5- il} -benzenossulfonamida RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,14 (dd, 1H, 1,2 e 7.6 Hz) 7,87 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,66-7,50 (m, 6H) 7,41 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7,30 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 3,10 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 456,3 (M+l). 175 2 — {2 —[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5- il}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, 1H, J = 1,2 e 7.6 Hz) 7, 70-7, 48 (m, 8H) 7,44 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,0 Hz) 7,39 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz) 3,40-3,30 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 446,4 (M+l). 383 2 — {2 —[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,02 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7, 52-7, 49 (m, 2H) 7,45-7,41 (m, 4H) 7,31-7,26 (m, 1H) 7,18 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7,13 (t, 1H, J = 7,2 Hz) 3,20-3,15 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 446,4 (M+l). 330
Comp (continuação) Nome e Dados 384 2—{2—[2—(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e 8.0 Hz) 7, 66-7, 53 (m, 4H) 7,42 (dd, 1H, J = 1,6 e 7,6 Hz) 7.29 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 7,04-6,99 (m, 2H) 3,24 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 432,5 (M+l). 385 2—{2—[2—(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,4 Hz) 7, 67-7, 53 (m, 4H) 7,42 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7.30 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 7,26-7,10 (m, 2H) 3,23-3,20 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 432,3 (M+l). 386 2—{2—[2—(2,6-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e 8.0 Hz) 7, 67-7, 53 (m, 4H) 7,42 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz)
7,31-7,25 (m, 2H) 6, 97-6,93 (m, 2H) 3,26-3,19 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 414,3 (M+l). 387 2 — {2—[2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, 1,6 e 8.0 Hz) 7,92 (dd, 1H, 1,2 e 8,4 Hz) 7,80 (s, 1H) 7,64-7,51 (m, 4H) 7, 40-7, 33 (m, 2H) 7,28 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,0 Hz) 3,38-3,25 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 514,4 (M+l). 331
Comp (continuação) Nome e Dados 388 2 — {2—[2—(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida
RMN de 1 H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,15 (dd, 1H, J = 1, 2 e 7,6 Hz) 7,94 (d ., 1H , J = 8, 0 Hz) 7 , 76-7, 72 (m, . 2H) 7,67-7 ,54 (m, 4H) 7, 42 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,33 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 3,50-3,45 (m, 2H) 3, 31-3, 26 (m, 2H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 514,5 (M+l). 390 2—{2—[2—(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,12 (dd, 1H, 1,6 e 8,0 Hz) 7, 54-7, 60 (m, 3H) 7,54 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7,52-7,48 (m, 2H) 7,43 (dd, 1H, J = 2,0 e 8,4 Hz) 7,39 (dd, 1H, J = 1,6 e 7,2 Hz) 7,27 (d, 1H, J = 8,0 Hz) 3,23 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 480,4 (M+l). 391 2 — {2—[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,15 (dd, 1H, 1,2 e 8,0 Hz) 7, 65-7, 54 (m, 4H) 7,43-7, 37 (m, 2H) 7, 33 (dd, 1H, J = 2, 0 e 8,0 Hz) 7,26 (d, 1H, J = 8, 8 Hz) 7, 17 (s, 1H) 7,13 (d, 1H, J = 9,6 Hz) 3,26 (m, 4H) MS (ESI, ião pos. ) m/z: 462.4 (M+l). 392 2—{2—[2—(2,4-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}- benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,15 (dd, 1H, 1,6 e 6.4 Hz) 7,67-7,53 (m, 4H) 7,42 (dd, 1H, 1,6 e 8,0 Hz) 7,30 (dd, 1H, J = 1,2 e 6,8 Hz) 7,28-7,23 (m, 1H) 6,96-6,85 (m, 2H) 3,22 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 414,2 (M+l). 332
Comp (continuação) Nome e Dados 393 2—{2—[2—(3,4-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,15 (dd, 1H, 1,2 e 7.6 Hz) 7,65-7,53 (m, 4H) 7,42 (dd, 1H, 1,2 e 7,2 Hz) 7,32 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,4 Hz) 7,22-7,13 (m, 2H) 7,04-7,01 (m, 1H) 3,22 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 414,4 (M+l). 394 2—{2—[2—(2,3-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, 1,6 e 8.0 Hz) 7,68-7,53 (m, 4H) 7,42 (dd, 1H, 1,6 e 7,6 Hz) 7,32 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,0 Hz) 7,15-7,01 (m, 3H) 3,28 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 414,3 (M+l). 395 2—{2—[2—(2,5-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,15 (dd, 1H, 2,4 e 7.6 Hz) 7, 67-7, 53 (m, 4H) 7, 43-7, 39 (m, 1H) 7, 33-7, 29 (m, 1H) 7,12-6,94 (m, 3H) 3,26 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 414, 4 (M+l) . 396 2—{2—[2—(3,5-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzeno sulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,15 (dd, 1H, 2,0 e 8.0 Hz) 7,67-7,54 (m, 4H) 7,42 (dd, 1H, 1,6 e 7,6 Hz) 7,36 (dd, 1H, 1,6 e 8,4 Hz) 6,91-6,77 (m, 3H) 3,26-3,20 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 414,6 (M+l). 397 2-(2-fenetil-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, 1,6 e 7.6 Hz) 7,67-7,54 (m, 4H) 7,42 (dd, 1H, 1,6 e 7,6 Hz) 7,30-7,17 (m, 7H) 3,25-3,06 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 378,3 (M+l). 333
Comp (continuação) Nome e Dados 399 N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida 0 composto em epígrafe foi preparado por hidrogenação utilizando o Composto 398. RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,07 (dd, 1H, J = 1,2 e 8.0 Hz) 7,65 (dt, 1H, J = 1,6 e 8,2 Hz) 7, 58-7, 53 (m, 5H) 7,41-7,38 (m, 3H) 7,20 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 3,25 (m, 4H) 2,27 (s, 6H) MS (ESI, ião pOS.) m/z: 474,4 (M+l). 402 2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}- benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (d, 1H) 7,64-7,52 (m, 4H) 7,41-7,38 (m, 2H) 7,26-7,19 (m, 4H) 3,22-3,18 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 412,3 (M+l). 404 2—{2—[2—(4-fluor0-2-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J = 1,6 e 8.0 Hz) 7, 64-7, 60 (m, 2H) 7,56-7,51 (m, 2H) 7, 46-7, 38 (m, 3H) 7,30-7,27 (m, 2H) 3,33-3,30 (m, 2H) 3,35-3,32 (m, 2H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 464,4 (M+l). 405 2 — {2 —[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,15 (dd, 1H, J = 1,2 e 8.0 Hz) 7, 66-7, 62 (m, 2H) 7,59-7, 50 (m, 4H) 7,41 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,31 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,0 Hz) 7,26-7,21 (m, 1H) 3,26 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 464,3 (M+l). 334
Comp 419 (continuação) Nome e Dados 2 — {2—[2-(2—fluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de *H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (S, 1H), 7, 68-7, 64 (m, 2H) , 7, 60-7, 57 (m, 1H) , 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,29- 7,24 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 2H), 3,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 8,0 Hz, 2H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C21H18FN3O2S: 396,1 (Μ + H), Encontrado 396,3. 420 2-{2 - [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de :H (400 MHZ, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7, 04-7, 00 (m, 2H) , 3,42 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 8,0 Hz, 2H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C21H18FN3O2S: 396,1 (Μ + H),
Encontrado 396,3. 421 2-{2 - [2-(3—fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7, 64-7, 60 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 2H) , 7, 40-7, 36 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 3H), 3,27-3,25 (m, 4H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C22H17F4N3O2S: 464, 1 (Μ + H) ,
Encontrado 464,3. 335
Comp (continuação) Nome e Dados 442 2 — {2 —[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de (400 MH Z, CD3OD) δ (ppm): 8 ,12 (dd, , J = 1/6, 8 Hz, 1H), 8, 01 (d, J = = 1,6, 8 Hz, 1H), 7, . 65-7,60 (m, 3H) , 7, 58- 7,53 (m, : 3H), 7, 48-7,44 ( m, 1H), 7/ 40 (dd, J = 1/6, 8 Hz, 1H), 7, 33 (dd, J = 1/6, 8 Hz , 1H) r 3,13 (m , 1H) , 2,86 (t, J = 7,6 Hz , 2H), 2,83 (t, J = 7, 6 Hz, 2H), 1, 21 (d, J = 7,6 Hz , 6H) . Espectro de Mass cL (LCMS, ESI pOS.) Cale. para C24H25N3O2S: 420, 5 (Μ + H), Encontrado 420, 4. 445 4-trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida O composto em epigrafe foi preparado por hidrogenação utilizando o Composto 444. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,58- 7,54 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 3,28-3,24 (m, 4H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23Hi7F6N302S: 514,5 (Μ + H), Encontrado 514,3. 447 4-trifluorometi1-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida O composto em epigrafe foi preparado por hidrogenação utilizando o Composto 446. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,42 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7, 63-7, 56 (m, 5H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 1,6, 8 Hz, 1H), 3,27-3,25 (m, 4H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23Hi7F6N302S: 514,1 (M + H), Encontrado 514,2. 336
Exemplo 23 N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida (Comp 400)
Utilizando o processo do Exemplo 18, o composto em epigrafe foi preparado do Composto 18c e ácido 4-trifluorometilfenil-propiónico. RMN de 1R (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,04 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,0 Hz) 7,66-7,53 (m, 6H) 7,42-7,38 (m, 3H) 7,29 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 3,27 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 460,4 (M+l).
Exemplo 24 N-metil-2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida (Comp 350)
Utilizando o processo do Exemplo 18, o composto em epigrafe foi preparado do Composto 18c e ácido 3-trifluorometilfenil- propiónico. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,05 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7,64 (td, 1H, 1,2 e 8,2 Hz) 7, 58-7,53 (m, 4H) 7, 50-7, 44 (m, 3H) 7,40 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,2 Hz ) 7,25 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,0 Hz) 3,26-3,22 (m, 4H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 460,4 (M+l). 337
Exemplo 25 2—(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol (Comp 464)
Utilizando o processo do Exemplo 10, o Composto 464 em epígrafe (0,013 g) foi preparado de 5-bromo-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazole Composto 25a (0, 048 g, 0,13 mmol) e Composto lOe (0, 032g, 0,20 mmol). RMN de
( 400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7, 71 (dd, J = 1, 26,8,08 Hz, 1H) 7, 45 (d, r J = = 7,8 Hz, 2H) 7,37 (d, J = 8,34 Hz , 1H) 7,31 (d, J = 8, 08 Hz, 2H) 7,20-7,26 (m, 2H) 7,10 (ddd r J = 1,51, 1, ,33, 7, 58 Hz, 1H) 6,93 -7,20 (m, 2H) 3, 14 (m, 4H) 1, 21 (s, 6H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 425,1 (M+l).
Utilizando os processos descritos no Exemplo 25 e o Composto 25a, e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção a partir dos correspondentes derivados de vinilo:
Comp Nome e Dados 457 N-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida RMN de :Η (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,50-7,60 (m, 5H) 7,32-7,44 (m, 5H) 7,22-7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 3,24-3,30 (s, 4H) 1,96 (s, 3H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 424,2 (M+l). 338
Exemplo Premonitório 26
Utilizando os processos dos Exemplos 22, 23, 24 ou 25, e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica podem ser preparados os seguintes compostos premonitórios representativos da presente invenção.
Comp Nome e Dados 133 C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 134 C,C, C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)- metanossulfonamida, 135 1— (2 — {2— [2—(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 136 1-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 137 N-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 138 2-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 140 N-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 141 1-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 142 1-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 143 N-(2—{2—{2—(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5—il}-fenil)-metanossulfonamida, 339
Comp (continuação) Nome e Dados 144 2- (2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol- 5-il}-fenil)-propan-2-ol, 146 C, C,C-trifluoro-N-(2-(2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 147 1-[2-(2-(2-(4-(2, 2, 2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 148 1-[2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, 149 N-[2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]- metanossulfonamida, 150 2-(2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)- fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 151 2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 152 C,C,C-trifluoro-N-[2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l- trif luorometil-etoxi ) -fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 153 1-(2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 154 1-(2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, 155 N-[2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 156 2-(2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 157 2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-1H-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 340
Comp (continuação) Nome e Dados 158 C, C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]- metanossulfonamida, 159 l-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 160 l-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, 161 N—[2—(2 — {2 — [4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 162 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 163 2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 164 C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi) -fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 165 1—(2—{2—[2—(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 166 1—(2—{2—[2—(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 167 N—(2—{2—[2—(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 168 2—(2—{2—[2—(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 169 2 — {2—[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 170 N—(2 — {2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 341
Comp (continuação) Nome e Dados 171 1—(2—{2—[2—(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 172 1—(2—{2—[2—(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 173 N—(2—{2—[2—(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 174 2—(2—{2—[2—(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 176 C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 177 N-(4-{2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-etil}-fenil)-metanossulfonamida, 178 N—[4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, 179 N-(2—{2—[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 180 N—[4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, 181 2—{2—[2—(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 182 C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 183 N—(4—{2—[5—(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-etil}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 184 C,C,C-trifluoro-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, 185 C,C,C-trifluoro-N-(4-(2-[5-(2-metanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-etil}-fenil)-metanossulfonamida, 342
Comp (continuação) Nome e Dados 186 C, C,C-trifluoro-N-[4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]- metanossulfonamida, 187 2 — {2 —[2-(4-trifluorometanossulfonilamino-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, e 188 C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2-(4-trifluorometanossulfonilamino-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)- metanossulfonamida.
Exemplo 27 2 — {2— [2—(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida (Comp 190)
Passo A. éster metilico do ácido 2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxilico A uma solução de iodeto de trimetilsulfónio (0,53 g, 2,39 mmol) em 8 mL de DMSO foi adicionado hidreto de sódio (0,06 g, 2,39 mmol) a 25 °C. Depois de agitar durante uma hora foi adicionada uma solução de 4-trifluorometilcinamato de metilo (0,50 g, 2,17 mmol) em 4 mL de DMSO. A mistura reaccional foi agitada durante seis horas, altura em que foi desactivada com solução saturada de NH4C1. A mistura resultante foi extraída com CH2C12, a camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e o filtrado foi concentrado. O residuo foi purificado por cromatografia (silica gel, hexanos: AcOEt, 2:1) para proporcionar o Composto 27a em epigrafe como um sólido. 343
Passo B. ácido 2-(4-trifluorometil-fenil) ciclopropanocarboxílico
Uma solução de Composto 27a em 10 mL de MeOH e 4 mL de LiOH 1 N (aq) foi aquecida a 70 °C durante 4 h. A mistura foi então acidificada com HC1 4 N (aq) e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o Composto 27b em epígrafe. RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,56 (d, 2H) 7,25 (d, 2H) 2,39 (m, 1H) 1,80 (m, 1H) 1,47 (m, 1H) 1,18 (m, 1H).
Passo C. 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida A uma solução de Composto 16c (0,140 g, 0,438 mmol) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida Composto 27c (0,060 g, 0,313 mmol) em 4 mL de acetonitrilo à t.a. foi lentamente adicionada uma solução de Composto 27b (0,072 g, 0,313 mmol) em 2 mL de acetonitrilo. Depois de agitar durante 2 horas, a mistura foi feita passar através de uma coluna curta (sílica gel, hexanos: AcOEt, 2: 1). O eluente recolhido foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em AcOH. A reacção foi aquecida a 80 °C durante 3 h. A reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, hexanos: AcOEt, 2:1). Este material foi dissolvido em TFA e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 2 h. A reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, hexanos: AcOEt, 1:1) para proporcionar o Composto 190 em epígrafe como um sólido. RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J = 1,2 e 7,6 Hz) 7, 74-7, 63 (m, 6H) 7, 60-7, 47 (m, 5H) 344 7,40 (dd, 1H, J = 1,6 e 7,2 Hz) 2, 97-2,92 (m, 1H) 2,76-2,71 (m, 1H) 2,12-2,00 (m, 2H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 458,3 (M+l).
Exemplo 28 2—(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol (Comp 471)
Passo A. N-metoxi-N-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)- acrilamida A uma solução de ácido 4-trifluorometilcinâmico (3,6 g, 16,7 mmol) em cloreto de metileno anidro (40 mL) foi lentamente adicionado cloreto de oxalilo (1,7 mL, 19,5 mmol). À solução foi adicionada dimetilformamida anidra (10 pL) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. Após 18 h, a reacção foi concentrada. Uma solução do Composto 10b residual (16,7 mmol) em cloreto de metileno (40 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de cloridrato de N,N-dimetil-hidroxilamina (1,6 g, 16,7 mmol) e trietilamina (5,8 mL, 41,7 mmol) em cloreto de metileno (40 mL) a O O O A mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 30 min,, em seguida, aquecida até à temperatura ambiente. Após 6 h, a reacção foi sucessivamente lavada com carbonato de sódio (10% em água), água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fracção orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado foi concentrado. O composto foi purificado por cromatografia (silica, AcOEt: hexanos, 1: 1) para proporcionar o Composto 28a em epígrafe (2,2 g, 50% nos dois passos) RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 7,78 345 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 7,64 (d, J = 15,9 Hz, 1H) 7,24 (d, J = 15,9 Hz, 1H) 3,77 (s, 3H) 3,23 (s, 3H).
Passo B. metoxi-metil-amida do ácido 2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico
Dimetilsulfóxido anidro (8 mL) foi adicionado, gota a gota, sob uma atmosfera de árgon a uma mistura de hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo, 0,369 g, 9,2 mmol) e iodeto de trimetilsulfoxónio (2 g, 9,1 mmol). À solução foi adicionado, gota a gota, o Composto 28a (1,2 g, 4,6 mmol) em DMSO (8 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A reacção foi vertida para éter etilico: água (1:1, 50 mL). A camada orgânica foi separada e lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fracção orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o Composto 28b em epígrafe (1,9 g, 90%). RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7,55 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 3,72 (s, 3H) 3,26 (s, 3H) 2, 54-2,59 (m, 1H) 2, 43-2,52 (m, 1H) 1, 68-1, 74 (m, 1H) 1,33-1,38 (m, 1H) .
Passo C. ácido 2-(4-trifluorometil-fenil)- ciclopropanocarboxílico A uma solução de Composto 28b (3,6g, 13,2 mmol) em tetra-hidrofurano (45 mL) foi adicionada uma solução de t-butóxido de potássio (1 M em tetra-hidrofurano, 50 mL, 50 mmol). À reacção foi adicionada água (1,5 mL, 83,3 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de 346 árgon. Após 18 h, foi adicionado gelo à reacção até se tornar homogénea. À solução foi adicionado éter etílico e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi arrefecida e acidificada com HC1 1 M até o pH ser 4. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi sucessivamente lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o Composto 28c em epígrafe (2,2 g, 73%). RMN de 1R (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 12,4 (s, 1H) 7,62 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 7,40 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 2,46-2, 54 (m, 1H) 1, 88-1, 96 (m, 1H) 1,46-1,52 (m, 1H) 1,38-1,44 (m, 1H).
Passo D. 5-bromo-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)- ciclopropil]-lH-benzimidazole
Utilizando o processo do Exemplo 1, o Composto 28d em epígrafe foi preparado do Composto 28c e 4-bromobenzeno-l,2-diamina. RMN de XH (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7,96 (s, 1H) 7,68— 7, 75 (m, 3H) 7,60- -7, 64 (dd, J = 1,5, 8,6 Hz, 1H) 7,46-7,56 (m, 4H) 7,10-7,14 (d, U = 8,4 Hz, 2H) 2,96-3,02 (m, 1H) 2,70-2,78 (m, 1H) 2,10-2 ,16 (m, 1H) 2,00-2,08 (m, 1H).
Passo E. 2-(2 —{2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol
Utilizando o processo do Exemplo 10, o Composto 471 em epígrafe foi preparado do Composto 28d e do Composto lOe. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 12,4 (s, 0, 5H) 12,32 (s, 0,5H) 7, 88 (m, 1H) 7,65 (d, 2H, J = 8,084 Hz) 7, 46 (m, 2H) 7,35 (m, 2H) 347 7,20 (m, 1H) 6,95 (m, 2H) 4,85 (s, 1H) 2,70 (m, 1H) 2,46 (m, 1H) 1,90 (m, 1H) 1,70 (m, lH) 1,20 (d, 6H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 437,2 (M+l).
Utilizando os processos descritos no Exemplo 28 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção a partir dos correspondentes derivados de vinilo:
Comp Nome e Dados 198 2-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5- il}-fenil)-propan-2-ol, RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,83-7,86(m, 1H) 7, 44-7, 49 (s 1, lH) 7,31-7,36 (m, 4H) 7,21-7,26 (m, 3H) 7,055-7,13 (m, 2H) 2,60-2,65 (m, 1H) 2,40-2,44 (m, 1H) 1, 84-1, 90 (m, 1H) 1, 62-1, 70 (m, 1H) l,32(s, 6H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 403,2 (M+l). 234 2-(2-(2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol RMN de XH (400 MHz, CD30D) δ (ppm) 7,71-7,74 (dd, J = 1,01, 8,08 Hz, 1H) 7, 40-7, 45 (m, 4H) 7,33-7,38 (d, J = 8,34 Hz) 7,21-7,26 (m, 2H) 7,08-7,13 (ddd, J = 1,52, 7, 58 Hz, 1H) 6,99-7,02 (dd, J = 1,52, 8,34 Hz) 6,93-6,97 (dd, J = 1,52, 7,58 Hz, 1H) 2,60-2,66 (m, 1H) 2,37-2,42 (m, 1H) 1,78-1,84 (m, 1H) 1,59-1,65 (m, 1H) 1,22 (s, 6H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 437,3 (M+l). 348
Comp (continuação) Nome e Dados 467 N-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7, 52-7, 62 (m, 5H) 7,33-7,41 (m, 4H) 7,24-7,32 (m, 2H) 2,70 (m, 4H) 2,48-2,53 (m, 1H) 1, 90-1, 96 (m, 1H) 1, 69-1, 75 (m, 1H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 472,2 (M+l), 472 2—(2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenol RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,70 (s 1, 1H) 7,61 (d, 2H, J = 8,34 Hz) 7,51 (m, 3H) 7,42 (m, 3H) 7,30 (m, 1H) 7,15 (m, 1H) 6,93 (m, 2H) 2,72 (m,1H) 2,50 (m, 1H) 1,93 (m, 1H) 1,74 (m, 1H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 395,2 (M+l), 474 (2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,62 (m, 3H)7,50 (m, 4H) 7,35 (m, 3H) 7,20 (m, 1H) 4,50 (s, 2H) 2,73 (m, 1H) 2,52 (m, 1H) 1,95 (m, 1H) 1,78 (m, 1H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 409, 1 (M+l). 494 2—(2—{2—[2—(4-metoxi-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5- il}-fenil)-propan-2-ol RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7, 83-7, 86(m, 1H) 7,44-7,49 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 7,34-7,40 (m, 2H) 7,14-7,28 (m, 3H) 7,12-7,18 (m, 2H) 3,80 (s, 3H) 2, 60-2, 65 (m, 1H) 2,31-2,35 (m, 1H) 1,78-1,82 (m, 1H) 1,62-1,70 (m, 1H) 1,34(s, 6H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 399,1 (M+l). 349
Comp (continuação) Nome e Dados 497 2—(2—{2—[2—(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol RMN de :H (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 12,30-12, 40 (d, 1H) 7, 84-7, 87 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7, 45-7, 48 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,29-7, 40 (m, 6H) 7,17-7,23 (m, 1H) 6,96-7,10 (m, 2H) 2,60-2,67 (m, 1H) 2,38-2,43 (m, 1H) 1,81-1,86 (m, 1H) 1, 62-1, 68 (m, 1H) 1,20 (s, 6H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 453,3 (M+l). 498 2 —{2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzamida
RMN de :H ( 400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 12,5 (s 1, 1H) 7, 68-7,72 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 7,40-7,60 (m, 7H) 7 , 28 (s, 1H) 7,21-7, , 25 (dd, J = 1,77, 8,34 Hz, 1H) 2,70-2,78 (m, 1H) 2, 44-2,53 (m, 1H) 1,90-1,99 (m, 1H) 1,70- -1,80 (m, 1H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 422,2 (M+l). 499 N-terc-butil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 12,40 (s, 1H) 8,2-8,3 (d, J = 9,34 Hz, 1H) 7, 30-7, 70 (m, 9H) 7,10-7,15 (m, 1H) 6,28-6,32 (m, 1H) 2,64-2,72 (m, 1H) 1,90-1,94 (m, 1H) 1, 70-1, 75 (m, 1H) 0,90 (s, 9H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 514,2 (M+l). 500 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazole RMN de XH (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 8,12-8,15 (dd, J = 1,26, 7,83 Hz, 1H) 7,70-7,83 (m, 6H) 7,53-7,57 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 7,42-7,47 (ddd, J = 1,26, 7,32 Hz, 2H) 2,93-3,00 (m, 1H) 2,66-2,74 (m, 1H) 2,06-2,13 (m, 1H) 1,97-2,03 (m, 1H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 457,1 (M+l). 350
Exemplo Premonitório 29
Utilizando os processos dos Exemplos 27 ou 28, e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, podem ser preparados os seguintes compostos premonitórios representativos da presente invenção.
Comp Nome e Dados 189 2—{2—[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclopropil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 191 2—{2—[2—(4 -trifluorometanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 192 C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)- metanossulfonamida, 193 C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)- ciclopropil] -lH-benzimidazol-5-il}- fenigme t anos sul f onamida, 194 C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil) -ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)- metanossulfonamida, 195 1-(2—{2— [2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 196 1-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 197 N-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 199 2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}- benzenossulfonamida, 351
Comp (continuação) Nome e Dados 200 N-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 201 1-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 202 1—(2—{2—[2—(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 203 N-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 204 2—(2—{2—[2—(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 205 2 — {2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 206 C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)- metanossulfonamida, 207 1—[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)- fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 208 1—[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, 209 N—[2—(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 210 2—[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil] -ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2- ol, 211 2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 352
Comp (continuação) Nome e Dados 212 C, C,C-trifluoro-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-1- trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 213 1—[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil] -etanona, 214 l-[2-(2-{2-[4-(2,2,2 -trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, 215 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 216 2—[2—(2—{2—[4—(2,2,2 -trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 217 2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 218 C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 219 1—[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 220 1—[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, 221 N—[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 222 2—[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]- propan-2-ol, 223 2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 353
Comp (continuação) Nome e Dados 224 C, C,C-trifluoro-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 225 1—(2—{2—[2—(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 226 l-(2-{2-[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 227 N-(2-{2-[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 228 2-(2-{2-[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 229 2 — {2 —[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}- benzenossulfonamida, 230 N-(2—{2—[2—(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 231 1—(2—{2—[2—(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 232 1—(2—{2—[2—(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 233 N-(2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 235 2-{2-[ 2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 236 C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 237 N-(4-{2-[5-( 2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropil]-fenil)-metanossulfonamida, 354
Comp (continuação) Nome e Dados 238 N—[4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, 239 N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 240 N—[4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, 241 2 — {2 —[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 242 C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil] -lH-benzimidazol-5-il}-fenigme t anos sul f onamida, 243 N-(4-{2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropil}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 244 C,C,C-trifluoro-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, 245 C,C,C-trifluoro-N-(4-(2-[5-(2-metanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2-il ] -ciclopropil} -f enigme t anos sul f onamida, 246 C,C,C-trifluoro-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, 247 2—(2—[2—(4-trifluorometanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, e 248 C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-[2-(4-trifluorometanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida. 355
Exemplo 30 2-[2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol (Comp 489)
Passo A. {E)-5-bromo-2-(2-cloro-2-fenil-vinil)-1H- benzimidazole
Uma mistura de dicloridrato de 4-bromo-benzeno-l, 2-diamina (1,3 g, 5 mmol), ácido fenilpropiólico (0,73 g, 5 mmol) em 4 mL de etilenoglicol foi aquecida a refluxo durante 5 h. A mistura foi arrefecida até à t.a. e vertida para água. A mistura foi neutralizada com hidróxido de sódio 2 N e filtrada. O sólido foi suspenso em água e extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para produzir um óleo vermelho. O resíduo foi purificado utilizando duas vezes placas de TLC preparativa (sílica gel, 20 x 20 cm, 2000 mícrones, AcOEt: hexanos 3: 7 e sílica gel, 20 X 20 cm, 2000 mícrones, AcOEt: diclorometano 3: 97) para proporcionar uma mistura de isómeros cis e trans do Composto 30a em epígrafe (0, 345 g) . RMN de (400 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 12,59 (m, 1H), 7, 86-7, 78 (m, 3H) , 7,64-7,56 (m, 1H), 7 ,54-7,49 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H) . Espectro de Massa (LCMS, APCI pos.) Cale. para CisHioBrCINz : 333,0 (M + H), Encontrado 333,1. 356
Passo B. 2-[2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol
Uma mistura de Composto 30a (25 mg, 0,075 mmol), Composto lOe (18 mg, 0,113 mmol) e Pd (dppf) Cl2CH2Cl2 (12 mg, 0,015 mmol) em 3 mL de dme e solução de carbonato de sódio (1,0 M, 0,6 mL) foi aquecida a 150 °C durante 1 h num sintetizador de microondas Biotage Initiator™. A mistura foi filtrada através de um tampão de sílica gel. A reacção foi repetida um total de três vezes. Os resíduos foram combinados e purificados duas vezes utilizando placas de TLC preparativa (sílica gel, 20 x 20 cm, 2000 mícrones, AcOEt: hexanos 3: 7 e, em seguida, sílica gel, 20 x 20 cm, 2000 mícrones, AcOEt:hexanos:metanol 2:8:1) para proporcionar o Composto 489 em epígrafe (8,4 mg). RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,78 (dd, 1H, J= 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7, 62-7, 60 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,46-7,38 (m, 4H), 7,31 (dt, 1H, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 1,30 (s, 6H) . Espectro de Massa (LCMS, APCI pos.) Cale. para C24H20N2O: 353,2 (Μ + H), Encontrado 353,3.
Exemplo 31 2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida (Comp 490)
Passo A. N-terc-butil-2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5- il)-benzenossulfonamida
Uma mistura de Composto 30a (25 mg, 0,075 mmol), ácido 2-(terc-butilamino)sulfonilfenilborónico (29 mg, 0,113 mmol) e 357
Pd (dppf) Cl2 *CH2C12 (12 mg, 0,015 mmol) em 3 mL de D ME e solução de carbonato de sódio (1,0 M, 0,6 mL) foi aquecida a 150 °C durante 1 h num sintetizador de microondas Biotage Initiator™. A mistura foi filtrada através de uma almofada de sílica gel. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (sílica gel, 20 x 20 cm, 2000 mícrones, AcOEtrhexanos 3:7) para proporcionar o Composto 31a em epígrafe (12,8 mg). Espectro de Massa (LCMS, APCI pos.) Cale. para C25H23N302S: 430,2 (Μ + H), Encontrado 430,3.
Passo B. 2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il) - benzenossulfonamida
Uma mistura de Composto 31a (14,9 mg, 0,034 mmol) em ácido trifluoroacético e 1,2-dicloroetano (2 mL, 1: 1) foi aquecida a 90 °C durante 3 h. A reacção foi arrefecida até à t.a. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e o filtrado foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando placas de TLC preparativa (sílica gel, 20 X 20 cm, 2000 mícrones, AcOEt:hexanos:metanol 5:5:1) para proporcionar o Composto 490 em epígrafe (12,1 mg). RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,11 (dd, 1H, J = 8,0, 1,2 Hz), 7, 67-7, 56 (m, 5H), 7,52 (ddd, 1H, J = 7,6, 6,4, 1,4 Hz), 7, 48-7, 33 (m, 5H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C2iHi5N302S: 374,1 (Μ + H), Encontrado 374,2. 358
Utilizando os processos descritos nos Exemplos 30 e 31, e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção a partir dos correspondentes derivados de vinilo:
Comp Nome e Dados 250 2-[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]- benzenossulfonamida RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,04 (dd, 1H, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,76 (d, J2H, = 8,2 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,58-7,53 (m, 2H) , , 7,54 (dt, 1H, J = 1, 4, 7, 5 Hz), 7,46 (dt, 1H, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = = 8,4 , 0,9 Hz). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C22H14F3N302S: 442,1 (M + H), Encontrado 442,2. 294 2 — {2 —[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5- il]-fenil}-propan-2-ol RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,94 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7, 80-7, 74 (m, 2H) , 7,66 (t, 1H, J = 7,8 Hz, 1H), 7, 60-7,39 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 1,32 (s, 6H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C25Hi9F3N20: 421, 1 (M + H), Encontrado 421,3. 359
Comp (continuação) Nome e Dados 295 2-[2- (3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]- benzenossulfonamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD δ (ppm) : 8,11 (dd, 1H, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,89 (dm, 1H, J = 7,6 Hz), 7,77 (dm, 1H, J = 7,9 Hz), 7,67-7,58 (m, 4H), 7,52 (m, 1H), 7,38 (dd, J — 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,37 (s 1, 1H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. paira C22H14F3N3O2S : 442,1 (M + H),
Encontrado 442,2 492 2—{2—[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5- il]-fenil}-propan-2-ol RMN de XH ( 400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7 ,83 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7, 79 (dd, 1H, J = 8,2 1, 1 Hz, 1H) , 7,76 (d, 2H, J = 8, 3 Hz), 7, 64- 7,37 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,22 (d 1, 1H, J = 7,2 Hz), 7, 20 (dt, 1H, J = 1,3, 7,4 Hz), 7, 04 (dd, 1H, J = 7,5, 1,4 Hz), 1,32 (s, 6H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C25H19F3N2O: 421,1 (Μ + H), Encontrado 421,3. Preparação do ácido (4-trifluorometilfenil)propinóico. A uma solução de 4-etinil-a,a,a-trifluorotolueno (5 g, 29 mmol) em THF anidro (25 mL) foi lentamente adicionado n-butil-litio 2,6 M em hexanos (14,5 mL, 47 mmol). A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 min e, em seguida, a 0 °C durante mais 30 min. A mistura foi arrefecida até -78 °C e transferida via uma cânula para uma solução saturada de dióxido de carbono em THF anidro (25 mL) a -78 °C. A mistura foi agitada e deixada aquecer até à t.a. ao longo de 18 h. A mistura foi desactivada com solução saturada de cloreto de sódio e as duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com hexanos e, em seguida, acidificada com ácido clorídrico 2N. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 360
Comp (continuação) Nome e Dados acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o Composto 31b em epígrafe como um sólido branco (5,4 g, 87%). RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,81 (s, 4H). O Composto 31b foi adicionalmente processado utilizando o processo do Exemplo 31 para proporcionar o Composto 492 em epígrafe.
Exemplo Premonitório 32
Utilizando os processos dos Exemplos 30 ou 31, o bromobenzimidazole correspondente e, quando não se encontrem comercialmente disponíveis, os precursores de ácido arilacetilénico preparados como descrito no Esquema Reaccional KK e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, podem ser preparados os seguintes compostos premonitórios representativos da presente invenção. Alternativamente, os compostos seguintes podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos de vinilo por hidrogenação:
Comp Nome e Dados 249 2-[2-( 4-trifluorometoxi-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 251 2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-feniletinil)-1H- benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 361
Comp (continuação) Nome e Dados 252 C, C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 253 C, C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 254 C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorornetanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}- metanossulfonamida, 255 l-{2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 256 l-{2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanol, 257 N-{2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 258 2-{2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 259 2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 260 N-{2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 261 1—{2—[2—(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 262 1-{2-[2-( 4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanol, 263 N—{2—[2—(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 264 2-{2-[2-( 4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 265 2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 362
Comp (continuação) Nome e Dados 266 C, C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 267 1—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 268 l-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-1 -trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 269 N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-1 -trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 270 2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 271 2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 272 C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l- trif luorometil-etoxi )-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 273 1—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 274 1— (2 — {2 — [4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 275 N—(2 — {2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 276 2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 277 2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 278 C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 363
Comp (continuação) Nome e Dados 279 l-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 280 l-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 281 N-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossuifonamida, 282 2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 283 2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 284 C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)- metanossulfonamida, 285 l-{2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 286 2-{2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 287 N-{2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 288 l-{2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanol, 289 2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 290 N-{2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenilΙΟ, C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 291 1—{2—[2—(3-trifluorometi1-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 292 1—{2—[2—(3-trifluorometi1-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanol, 364
Comp (continuação) Nome e Dados 293 N—{2—[2—(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 296 C, C,C-trifluoro-N-{2-[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 297 N—{4—[5—(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il-etinil]-fenil}-metanossulfonamida, 298 N-(4-{5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il-etinilj-fenil)-metanossulfonamida, 299 N-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 300 N-(4-{5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, 301 2-[2-(4-metanossulfonilamino-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 302 C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}- metanossulfonamida, 303 N-{4-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il-etinil]-fenil}-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 304 C,C,C-trifluoro-N-(4-{5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, 305 C,C,C-trifluoro-N-{4-[5-(2-metanossulfonilamino-fenil)-1H-benzimidazol-2-il-etinil]-fenil}-metanossulfonamida, 306 C,C,C-trifluoro-N-(4-{5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, 307 2-[2-( 4-trifluorometanossulfonilamino-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, e 365
Comp (continuação) Nome e Dados 308 C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonilamino-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida.
Exemplo 33 {E)- 2 — {2—[2—(2-quinolin-6-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol (Comp. 449)
Passo A. 5-bromo-2-clorometil-lH-benzimidazole
Uma mistura de 4-bromo-benzeno-l,2-diamina (200 mg, 1,07 mmol) e sal de cloridrato do éster etílico do ácido 2-cloroacetimídico (168 mg, 1,07 mmol; preparado de acordo com o processo descrito em J. Med. Chem. 1986, 29, 2280) em etanol anidro (absoluto, 5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etilo e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar o Composto 33a em epígrafe como um sólido esbranquiçado (240 mg, 92% de rendimento). RMN de :Η (400 MHz, CDC13) δ (ppm) : 7,75 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 1,3 Hz), 4,84 (s, 2H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos. ) Cale. para C18H20CIN3O2S: 247, 50 (Μ + H), Encontrado 247, 0. 366
Passo B. cloreto de (5-bromo-lH-benzimidazol-2-ilmetil)-trifenil-fosfónio
Uma mistura de Composto 33a (240 mg, 0,98 mmol) e trifenilfosfina (385 mg, 1,47 mmol), em 1,2-dicloroetano (10 mL) foi aquecida a 140 °C durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o Composto 33b em epígrafe, o qual foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Passo C. (E)-6-[2-(5-bromo-lH-benzimidazol-2-il)-vinil]- quinolina
Uma mistura de Composto 33b (100 mg, 0,204 mmol), 6-quinolinacarboxaldeído (32 mg, 0,29 mmol) e DBU (39,6 uL, 0,265 mmol) em etanol: tetra-hidrofurano (1:1, 2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h, A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de 10-100% de acetonitrilo/água ao longo de 10 min) para proporcionar o Composto 33c em epígrafe como um sólido esbranquiçado (50 mg, 72% de rendimento). Cale. para Ci8Hi2BrN3: 350,21 (Μ + H), Encontrado 350,2.
Passo D. (£)-2-{2-[2-(2-quinolin-6-il-vinil)-1H- benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol
Uma mistura de Composto 33c (50,0 mg, 0,143 mmol), Composto lOe (46 mg, 0,29 mmol), PdCl2(dppf) (23,4 mg, 0,029 mmol) e solução de bicarbonato de sódio 1 M (1,15 mL, 1,15 mmol) em 367 1,2-dimetoxietano (1 mL) foi aquecida a refluxo durante 12 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, AcOEt) para proporcionar o Composto 449 em epígrafe como um sólido esbranquiçado (11,8 mg, 20% de rendimento). RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 9,01 (s 1, 1H), 8,68 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,35 (m, 2H) , 8 r 12-8/ ,21 (m, 2H), 7, 76 ( (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (m 2H) # . 7,38- 7, 43 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 1,42 (s 6H) , . Cale. para C27H23N30: 406,5 (M + H), Encontrado 406,3 ,
Utilizando os processos descritos no Exemplo 33 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção:
Comp Nome e Dados 448 (S)—1—[4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-1H- benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-etanona O composto em epígrafe foi preparado do Composto 33b (100 mg, 0,204 mmol) e 4-acetilbenzaldeído (30,2 mg, 0,204 mmol) como um sólido esbranquiçado (3,75 mg, 10% de rendimento). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (d, 1H, J = 8, 8 Hz), 7,96 (m, 1H) , 7,80 (m, 3H), 7,68 (m, 1H), 7,55 \—1 e 7,43 (m, 1H), 7, 34 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,07 (m, 1H) , 2,63 (s , 3H), 1,35 (s, 6H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C26H24N2O2: 397,5 (M + H),
Encontrado 397,3. 368
Comp (continuação) Nome e Dados 450 (E)-N-isopropil-4-{2-[5-(2-metilsulfamoil-fenil)-1H-benzimidazol-2-il]-vinil}-benzamida O composto em epígrafe foi preparado de cloreto de [5— (2— metilsulfamoil-fenil)-lH-benzimidazol-2-ilmetil]-trifenil-fosfónio Composto 33c (90 mg, 0,15 mmol) e 4-carboxialdeído-N-isopropilbenzamida (24,3 mg, 0,15 mmol) como um sólido esbranquiçado (10,5 mg, 15% de rendimento). RMN de (400 MHz, CD30D) δ (ppm) : 8,06 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz), 7,87 (m, 2H), 7, 55-7, 74 (m, 7H), 7,43 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz), 7,29 (m, 2H) , 4,22 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H), 1,26 (s, 6H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.)
Cale. para C26H26N4O3S: 475, 5 (Μ + H), Encontrado 475,2. 451 (E)—2 — {2 —[2-(4-ciano-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida O composto em epígrafe foi preparado de Composto 33c (90 mg, 0,15 mmol) e 4-cianobenzaldeído (19,6 mg, 0,15 mmol) como um sólido esbranquiçado (7,4 mg, 12% de rendimento). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,07 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 1,0 Hz), 7, 49-7, 69 (m. 8H), 7,37 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 2,32 (s, 3H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23H18N4O2S: 415,5 (Μ + H) , Encontrado 415,2. 369
Comp (continuação) Nome e Dados 452 (E)-N-(4—{2—[5-(2-metilsulfamoil-fenil)-lH-benzimidazol-2- il]-vinil}-fenil)-acetamida 0 composto em epígrafe foi preparado de Composto 33c (90 mg, 0,15 mmol) e 4-acetamidobenzaldeído (24,3 mg, 0,15 mmol) como um sólido esbranquiçado (11,3 mg, 17% de rendimento). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,04 (dd, 1H, J = 8, 0 Hz, J = 1,3 Hz), 7, 63 (td, 1H, J = 7,4 Hz, J = 1,4 Hz) , 7,55 (m, 5H), 7,26-7,39 (m, 5H), 7, 19 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, J = 1,5 Hz), 2,22 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). Espectrc 1 de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C24H22N403S: 447,5 (Μ + H), Encontrado 447,2. 453 Ácido (E)-4-{2-[5-(2-metilsulfamoil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-benzóico O composto em epígrafe foi preparado de Composto 33c (90 mg, 0,15 mmol) e 4-carboxibenzaldeído (22,4 mg, 0,15 mmol) como um sólido esbranquiçado (3,4 mg, 5% de rendimento). RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 8,02 (m, 2H), 7,53-7,77 (m, 6H), 7,18-7,45 (m, 5H), 2,36 (s, 3H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) cale. para C23H19N3O4S: 434, 5 (Μ + H) ,
Encontrado 434,2. 454 (E)—2—{2—[2-(lH-indol-6-il)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida O composto em epígrafe foi preparado do Composto 33c (90 mg, 0,15 mmol) e indole-6-carboxaldeído (21,6 mg, 0,15 mmol) como um sólido esbranquiçado (6,5 mg, 10% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (m, 1H), 7,05-7,73 (m, 11H), 6,48 (m, 2H), 2,36 (m, 3H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C24H20N4O2S; : 429,5 (Μ + H),
Encontrado 429,2. 370
Comp (continuação) Nome e Dados 455 (E)—2—{2—[2-(2, 4-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida 0 composto em epígrafe foi preparado do Composto 33c (90 mg, 0,15 mmol) e 2,4-bis(trifluorometil)benzaldeído (24,4 uL, 0,15 mmol) como um sólido esbranquiçado (8,62 mg, 11% de rendimento). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,14-8,17 (m, 12H), 2,44 (s, 3H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C24H17F6N3O2S: 526,5 (Μ + H), Encontrado 526,3. 456 (E) —2— {2— [2- (4-acetil-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-time til-benzenossulfonamida O composto em epígrafe foi preparado do Composto 33c (90 mg, 0,15 mmol) e 4-acetilbenzaldeído (22,1 mg, 0,15 mmol) como um sólido esbranquiçado (8,32 mg, 13% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,06 (m, 3H), 7, 56-7, 79 (m, 9H), 7,44 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C24H21N3O3S: 432,5 (Μ + H), Encontrado 432,2.
Exemplo 34 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzilamina (Comp 486)
Passo A. (£)-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzonitrilo
Uma mistura de Composto 10c (52 mg, 0,14 mmol), ácido 2- cianofenilborónico ( 38 mg, 0,26 mmol), Pd(dppf)C12CH2C12 (36 mg, 0,044 mmol), brometo de tetrabutilamónio (55 mg, 0,17 mmol) e 371
carbonato de sódio (1 mL, 1,0 M) em DME (5 mL) foi aquecida a 90 °C durante 18 h. A mistura foi arrefecida até à t.a., filtrada através de um tampão de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado utilizando placas de TLC preparativa (silica gel, 20 x 20 cm, 2000 micrones, AcOEt:hexanos 1:1 e hexanosrdiclorometano:metanol 6:14:1) para proporcionar o Composto 34a em epígrafe (20 mg, 37%) . RMN de (400MHz, CD3OD+CDCI3) δ (ppm): 7,72-7,47 (m, 10H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,14 (d, 1H, J = 16,55 Hz). Espectro de Massa (LCMS, APCI pos .) Cale. para C23H14F3N3:, 390, 1 (Μ + H), Encontrado 390,3.
Passo B. 2-{2-[2-(4-Trifluorometil-fenil)-etil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzilamina
Uma mistura de Composto 34a (20 mg, 0,051 mmol), Níquel de Raney®, hidróxido de amónio (0,1 mL) em etanol foi hidrogenada sob 50 psi durante 18 h. A mistura foi filtrada através de um tampão de Celite e lavada com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando placas de TLC preparativa (sílica gel, 20 x 20 cm, 2000 micrones, NH3 em metanol:AcOEt 1:9) para proporcionar o Composto 486 em epígrafe (6,3 mg, 31%). RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,57-7,52 (m, 4H), 7,46-7,34 (m, 6H), 7,14 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,24 (s, 4H) . Espectro de Massa (LCMS, APCI pos.) Cale. para C23H20F3N3: 396,2 (Μ + H), Encontrado 396,2. 372
Exemplo 35 (Z)-2-(2—{2—[2-(4-Trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol (Comp 469)
Uma solução de Composto 18 (0,030 g, 0,07 mmol) em DMSO (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias sob uma lâmpada de 60 W. A reacção foi então aplicada a uma placa de TLC preparativa de 2000 micron (20 x 20 cm) e desenvolvida utilizando acetato de etilo: hexanos 4: 6. A banda desejada foi extraída com MeOH, filtrada e concentrada para proporcionar o Composto 469 em epígrafe (0,001 g). RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7,71 (dd, \—1 O 1—1 II !~D 8,34 Hz, 1H) 7,53 (s, 4H) 7,37-7,41 (m, 1H) 7,21-7,28 (m, 2H) 7,11 (dt, J = 1,26, 7, 33 Hz, 1H) 7, 05 (dd, J = 1,52, 8,34 Hz, 1H), 6,94-7,10 (m, 4H) 6,67 (d, 12,6 Hz, 1H) 1,23 (s, 6H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 423,2 (M+l).
Exemplo 36 (E)-N-(2-{3-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-3H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida (Comp 443) (E)-N-(2-{l-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il]-fenil)-metanossulfonamida (Comp 477)
Passo A. (E)-5-bromo-l-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole e (E)-6-bromo-l-metil-2-[2—(4— trifluorometilfenil)-vinil]-lH-benzimidazole A uma solução de hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo, 0,131 g, 3,2 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (10 mL) foi 373 adicionado o Composto 10c (1 g, 2,7 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. Após cinco minutos foi adicionado iodeto de metilo (0,205 mL, 3,2 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reaccional foi partilhada entre acetato de etilo (10 mL) e água gelada (20 mL). A fracção orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio,, em seguida, filtrada e concentrada para dar uma mistura 1:1 dos Compostos 36a e 36b em epígrafe (0,38 g) .
Passo B. {E)-N-(2-{3-meti1-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-3H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida e (E)-N-(2-{1-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida
Utilizando o processo do Exemplo 1, Passo B, foram preparados os composto em epigrafe a partir de uma mistura de (E)-5-bromo-l-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazole e (£)-6-bromo-l-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole e ácido 2-metilsulfonilaminofenilborónico.
Comp 443: RMN de (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7, 82-7, 80 (m, 3H) 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 3H)7,52-7,62 (m, 3H) 7,34-7,42 (m, 4H) 4,00 (S, 3H) 2,76 (s, 3H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 472,1 (M+l).
Comp 477: RMN de XH (400 MHz, CD30D) δ (ppm) 7, 88-7, 95 (m, 3H) 7,72-7,77 (m, 3H) 7,56-7,67 (m, 4H) 7,40-7,44 (m, 3H) 4,10 (s, 3H) 2,73 (s, 3H). MS (ESI, ião pos.) m/z: 472,1 (M+l). 374
Exemplo 37 (E)-2-hidroxi-l-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona (Comp 311)
Passo A. (E)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-5-[2 —(1— trimetilsilaniloxivinil)-fenil]-lH-benzimidazole A uma solução de Composto 15 (0,20 g, 0, 492 mmol) em 16 mL de 1,2-dicloroetano foi adicionado TBSOTf (0,19 mL, 1,08 mmol) e Et3N (0,27 mL, 1,97 mmol) a 0 °C. Após 5 min., a mistura foi aquecida até 25 °C e agitada durante 8 horas. A reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica gel, hexanos: AcOEt, 4: 1) para proporcionar o Composto 37a em epígrafe como um óleo incolor.
Passo B. (E)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-5-[2-(2-trimetilsilaniloxioxiranil)-fenil]-lH-benzimidazole
Uma mistura de Composto 37a (0,124 g, 0,238 mmol) e mCPBA (0, 053 g, 0, 238 mmol) em 10 mL de CH2CI2, foi agitada durante duas horas. A reacção foi concentrada e o residuo foi purificado por cromatografia (sílica gel, hexanos:AcOEt, 4:1) para proporcionar o Composto 37b em epígrafe como um óleo amarelo.
Passo C. (E)-2-hidroxi-l-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona
Uma mistura de Composto 37b (0,026 g, 0,048 mmol) e mono-hidrato do ácido p-toluenossulfónico (p-Ts0HH20, 0,018 g, 375 0,0968 mmol) em 4 mL de THF foi agitada durante quatro horas. A reacção foi concentrada e o residuo foi purificado por cromatografia (silica gel, hexanos:AcOEt, 1:2) para proporcionar o Composto 311 em epígrafe como um sólido castanho. RMN de 1R (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz) 7,74 (d, 2H, J = 7,6 Hz) 7,71 (d, 1H, J = 16,4 Hz) 7, 63-7, 47 (m, 6H) 7,33 (d, 1H, J = 16,0 Hz) 7,25 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 4,08 (s, 2H) MS (ESI, ião pos.) m/z: 423,3 (M+l).
Exemplo 38 2—(2—{2—[(IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol (Comp 501)
Passo A. éster etílico do ácido (IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico A uma suspensão de complexo de trifluorometanossulfonato de cobre(I) e tolueno (31,0 mg, 0,12 mmol) em CHC13 anidro (3,0 mL) foi adicionada uma solução de 2,2-bis-[(4S)-(1,1-dimetiletil)-1,3-oxazolin-2-il]propano (35 mg, 0,12 mmol) em clorofórmio (1,2 mL). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, a solução verde resultante foi filtrada através de lã de vidro sob atmosfera de árgon para um balão previamente carregado com uma solução de 4-(trifluorometil)-estireno (0, 887 mL, 6,00 mmol) em clorofórmio (0,9 mL). A esta solução foi adicionado uma solução de diazoacetato de etilo (1,56 mL, 15,0 mmol) em clorofórmio (12,0 mL) à temperatura ambiente através de um funil de adição ao longo de um período de 6 h. A mistura resultante foi agitada durante 24 h, concentrada até à secura e purificada por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica gel 376 (45 mm x 140 mm sílica gel), eluindo com acetato de etilo/hexano (1, 1,5, 2%) para proporcionar o Composto 38a em epígrafe (892 mg, 58% de rendimento, 98% ee) como um líquido incolor, e o isómero cis do éster etílico do ácido (IR,2S)-2-(4-trifluorometilfenil)-ciclopropanocarboxílico, Composto 38b (128 mg, 5% de rendimento calculado com base em 34% em massa de contaminação com fumarato de etilo como analisado por RMN de XH) . O excesso enantiomérico do produto foi determinado como descrito no Passo E abaixo. RMN de do Composto 38a (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,53 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,23 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 4,18 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 2,55 (dd, 1H, J = 2,6, 4,3, & 6,6 Hz) , 1,94 (ddd, \—1 J = 4,3, 5,6, & 9, 6 Hz), 1,68-1, 53 (m, 1H) , 1, 34 (1H, ddd, 00 6,7, & 1 ,1 Hz) , 1,29 (t, 2H, J = 7, 0 Hz) RMN de ΧΗ do Composto 38b (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,51 (d, 2H, J = 7, 9 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 7,8 Hz) , 3,92- 3, 86 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,14 (ddd, 1H, J = 5,8, 8,1 & 9,3 Hz), 1,73 (td, 1H, J=5,3 & 7,6 Hz), 1,39 (ddd, 1H, J = 5, 1, 7,8 & 8,6 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Passo B. ácido (IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)- ciclopropanocarboxílico A uma solução de Composto 38a (750 mg, 2,91 mmol) em etanol (7,27 mL) foi adicionada uma solução aquosa 1 M de NaOH (7,27 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, concentrada até cerca de 4 g, acidificada com HC1 2 M até pH 3 e extraída com acetato de etilo (15 mL X 2) . 377
Os extractos foram combinados, lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre Na2S04, concentrados para proporcionar o Composto 38c em epígrafe (611 mg, 91% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3 com uma gota de CD3OD) δ (ppm) : 7,51 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz) , 2,57 (ddd, 1H, J = 4,2, 6,6, & 10,3 Hz), 1,90 (ddd, 1H, J = 4,0, 5,3, & 8,3 Hz), 1,65 (dt, 1H, J = 4,9 & 9,3 Hz), 1,35 (ddd, 1H, J = 4,9, 6,4, & 11,1 Hz).
Passo C: 2-(2 — {2 —[(IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)- ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol
Utilizando o processo do Exemplo 10, Passos B e E, foi preparado o Composto 501 em epígrafe a partir do Composto 38c. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,40 (s, 0,5 H), 12,32 (s, 0,5 H), 7, 87-7, 84 (m, 1H) , 7,66 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,49-7,17 (m, 6H), 7,00-6,96 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 2,72- -2,67 (m, 1H), 2,50-2,46 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,74- -1,68 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C26H24F3N2O: 437,2. Encontrado 437,3.
Passo D: metoxi-metil-amida do ácido (IR,2R)-2-(4-trifluo-rometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico A uma mistura de Composto 38c (50 mg, 0,216 mmol), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (30 mg, 0,30 mmol), BOP (134 mg, 0,30 mmol) e DMF (0,4 mL) foi adicionada DIEA (0,15 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h, concentrada até à secura e partilhada entre NaHC03 saturado (2 mL) e acetato de etilo (4 mL) . A camada 378 de acetato de etilo foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (5 mL x 2) . Todas as camadas de acetato de etilo foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por TLC prep., desenvolvida com 10% acetato de etilo/DCM para proporcionar o Composto 38d (46 mg, 78% de rendimento) como um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, CDCI3 ) δ (ppm) : 7,52 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,23 (d, 2H, J - 8,1 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,24 (s, 3H) , 2, 56-2,52 (m, 1H) , 2,45 (s 1, 1H), 2,17-1,67 (m, 1H), 1,34 (ddd, 1H, J = 4,6, 6,3, & 8,7 Hz) .
Passo E: Determinação do ee: A uma solução de Composto 38d (0,8 mg) em CDCI3 (0,6 mL) foi adicionado (R)-(-)-2,2,2-trifluoro-1-(9-antril)etanol em porções e a quantidade de adição foi seguida por RMN de XH até se atingir resolução dos singuletos de metoxilo resultantes ao nível da linha de base. Deste modo, os singuletos de metoxilo do enantiómero estavam a cerca de 3,47 e 3,45 ppm. A integração destes singletos foi de 99 e 1, respectivamente; proporcionando assim um valor de ee de 99%.
Utilizando o processo descrito no Exemplo 38 e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas do especialista na técnica, foram preparados os seguintes compostos representativos da presente invenção: 379
Comp Nome e Dados 502 2-{2-[(IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida
Utilizando o processo do Exemplo 38, o composto em epigrafe foi preparado de Composto 38c e ácido 2-(t-butilamino)sulfonilfenilborónico. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ (ppm) : 12,42 (s, 0,5H), 12,40 (s, 0,5H), 8,04 (dd, 1H, J = 1,3 & 7,8 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,63-7,34 (m, 7H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 2,71-2,65 (m, 1H) , 2,50-2, 46 (m, 1H) , 1,92-1,87 (m, 1H), 1, 75-1, 70 (m, 1H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23H19F3N3O2S: 458, 1 (M +1) .
Encontrado 458,2. 503 sal monossódico de 2-(2—{2—[(IS, 2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol
Utilizando o processo do Exemplo 38, o composto em epigrafe foi preparado de 2,2-bis-[(4R)-(1,1-dimetiletil)-1, 3-oxazolin-2-il]propano e 4-(trifluorometil)-estireno. A uma suspensão de N,N'-bis-[(2R)-3,3-dimetil-l-hidroxibutil]-2,2-dimetil-l,3-propanodiamida (83 mg, 0,25 mmol, preparada de acordo com o processo descrito em J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 726) em DCM (2,5 mL) foi adicionado trifluoreto de (dietilamino)enxofre (0,066 mL, 0,50 mmol, como descrito em J. Org. Chem. 2002, 67, 8566 para a formação de oxazolina a partir de hidroxiamida), gota a gota, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e vertida para NaHC03 saturado (4,0 mL) . A mistura foi extraida com DCM (3X5 mL). Os extractos foram combinadas e secos sobre 380
Comp (continuação) Nome e Dados
Na2SC>4,, em seguida, concentrados e submetidos a cromatografia flash com acetato de etilo / DCM (0, 5, 10 e 20%) para proporcionar 2,2-bis-[2-((4R)-(1,1-dimetiletil)-1,3-oxazolinil)]propano (53 mg, 72% de rendimento) como um sólido branco. RMN de foi idêntico ao da literatura como descrito por Evans. RMN de :H 1 (400 MHz , DMSO-d6) δ (ppm) : 7,82 (dd, 1H, J = 1,5 & 8,1 Hz) , , 7 ,61 (d, 2H, J : = 8,1 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,1 Hz) , 7, 24 (dt, 1H, J = 1, 8 & 7,3 Hz) , 7,15- 7, 11 (m, 2H) , 7, . 00 (d, 1H , J = = 1,5 Hz), Oh %£> OO *2 a 1H, J = 1, 5 & 7,3 Hz) , 6, 52 ( d, 1H, J = 7,8 ! Hz) , 4,63 (s 1, 1H), 2 Ϊ, 52- 2,47 (m, 1H) , 2 ,33 (ddd, 1H, J = 4,1, 5,8 & 8,8 Hz), 1, 75 (ddd, 1H, J = = 3, 7, 5 ,8, & 8, 8 Hz) , 1, 45-1,40 (m, 1H), 1,22 (s, 6H) . Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C26H24F3N2O: 437,2. Encontrado 437,2.
De um modo análogo ao Exemplo 38, passo A, foram isolados o isómero trans do éster etílico do ácido (IS,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico, Composto 38e, e o isómero cis do éster etílico do ácido (IS,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico, Composto 38f. 504 2—{2—[(IS,2S)—2—(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida
Utilizando o processo descrito para o Composto 503, o composto em epígrafe foi preparado do Composto 38e, 4-(trifluorometil)-estireno e ácido 2-(t-butilamino)sulfonilfenilborónico. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,41 (s, 0,5H), 12,40 (s, 0,5H), 8,04 (dd, 1H, J = 1,3 & 7,8 Hz), 7,66 (d, 2H, 381
Comp (continuação) Nome e Dados J = 8,3 Hz), 7,63-7,34 (m, 7H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 2,71-2,65 (m, 1H), 2, 50-2, 46 (m, 1H) , 1,92-1,87 (m, 1H), 1,75-1, 70 (m, 1H) . MS (ESI, ião pos.) m/z: 458,2 (M+l). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23H19F3N302S: 458,1 (M +1). Encontrado 458,2. 505 2—(2—{2—[(IS, 2R)—2—(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol
Utilizando o processo descrito para o Composto 503 foi preparado o composto em epígrafe a partir do Composto 38f. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7, 79 (dd, 1H, J = 1,0 & 8,1 Hz), 7 ,36-7,15 (m, 8H), 7,01 (t, 1H, J = 1/5 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 1,5 Hz) , 2,83-2,73 (m, 2H), 2, 08- -2, 03 (m, 1H), 1,71 (td, 1H, J = 8, 6 & 5,6 Hz), 1, 23 (s, 3H), 1,22 (s, 3H) .
Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C26H24F3N2O: 437,2. Encontrado 437,3.
Determinação do ee: A uma mistura de ácido (IS,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico (14 mg, 0,0,061 mmol), (S)-(-)-a-metilbenzilamina (10,0 mg, 0,0609 mmol), BOP (27 mg, 0, 0609 mmol) e DMF (0,2 mL) foi adicionada DIEA (0,023 mL, 0,13 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h, concentrada até à secura e partilhada entre NaHC03 saturado (1 mL) e acetato de etilo (3 mL) . A camada de acetato de etilo foi separada e a aquosa foi extraída com acetato de etilo (5 mL x 2). Todas as camadas de acetato de etilo foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2SC>4, concentradas e purificadas por TLC prep., desenvolvida com 10% acetato de etilo / DCM para dar o composto em epígrafe (10,1 mg, 70% de rendimento) como um 382
Comp (continuação) Nome e Dados sólido branco. RMN dê rH (4 00 MHz, cêõêl δ (ppm) : 7,26 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,03-6,95 (m, 5H), 6,68-6,65 (m, 2H), 4,96-4,89 (m, 1H), 4,79 (d 1, 1H, J = 7,6 Hz), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 1H), 1,00 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,82-0,79 (m, 1H). ). No RMN de XH o dupleto do Me na (IR, 2S, l'S)-N-(l'-fenetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)- ciclopropanocarboxamida surgiu a 0,85 ppm. A integração deste dupleto de metilo e o do composto em epígrafe foi de 2,5 e 97,5, respectivamente. 506 2 — {2 —[(IR,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida
Utilizando o processo do Exemplo 38 foi preparado o composto em epígrafe a partir do Composto 38b e ácido 2-(t-butilamino)sulfonilfenilborónico. RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,09 (dd, 1H, J = 1,3 & 7,9 Hz), 7,59 (dt, 1H, J = 1,6 & 7,6 Hz), 7,51 (dt, 1H, J = 1,5 & 7,8 Hz), 7,47 (s 1, 1H) , 7, 42-7,29 (m, 6H) , 7,19 (dd, 1H, J = 1,7 & 8,3 Hz), 2,84-2,74 (m, 2H), 2,05 (q, 1H, J = 6,3 Hz), 1,72 (td, 1H, J = 8,5 & 5,7 Hz). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23H19F3N3O2S: 458, 1 (M +1). Encontrado 458,2. 507 2 — (2 — {2 — [ (IR, 2S)—2—(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol
Utilizando o processo do Exemplo 38 foi preparado o composto em epígrafe utilizando o Composto 38b. RMN de :H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7, 79 (dd, 1H, J = 1,0 & 8,1 Hz), 7 ,36- 7, 15 (m, 8H), 7,01 (t, 1H, U = 1,5 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 1, 5 Hz) , 2,83-2,73 (m, 2H), 2, 08- -2,03 (m, 1H), 1,71 (td, 1H, J = 8, 6 & 5,6 Hz), 1, 23 (s, 3H), 1,22 (s, 3H) . 383
Comp (continuação) Nome e Dados
Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C26H24F3N2O: 437,2. Encontrado 437,3.
Determinação do ee: Utilizando o processo descrito para o Composto 506, o intermediário amida do Composto 507 foi preparado de ácido (IR,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxilico, Composto 38g, e (S)-(-)-α-metilbenzilamina. RMN de XH (400 MHz, C6D6) δ (ppm) : 7,37 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,35-7, 02 (m, 5H), 6, 97-6, 95 (m, 2H), 4, 95-4, 88 (m, 1H), 4,82 (d 1, 1H, J = 7,8 Hz), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,70 (ddd, 1H, J = 4,8, 5,8 & 7,3 Hz), 1,14 (ddd, 1H, J = 5,6, 7,8 & 9,0 Hz), 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,80-0,75 (m, 1H).
No RMN de 1H o dupleto do Me na (IS, 2R, l'S)-N-(l'-fenetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxamida surgiu a 1,00 ppm. A integração deste dupleto do metilo e o do composto em epigrafe foi de 3 e 97, respectivamente. 508 2 — {2—[(IS, 2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H- benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida
Utilizando o processo descrito para o Composto 503 foi preparado o composto em epigrafe a partir do Composto 38f e ácido 2-(t-butilamino)sulfonilfenilborónico. RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,09 (dd, 1H, J = 1,3 & 7,9 Hz), 7,59 (dt, 1H, J = 1,6 & 7,6 Hz), 7,51 (dt, 1H, J = 1,5 & 7,8 Hz), 7,47 (s 1, 1H) , 7, 42-7,29 (m, 6H) , 7,19 (dd, 1H, J = 1,7 & 8,3 Hz), 2, 84-2, 74 (m, 2H), 2,05 (q, 1H, J = 6,3 Hz), 1,72 (td, 1H, U = 8,5 & 5,7 Hz). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Cale. para C23H19F3N3O2S: 458, 1 (M+l) . Encontrado 458,2. 384
Exemplos Biológicos
Exemplo 1
Ensaio de Ligação a VRl Humano (hVRl)
Os compostos da presente invenção foram testados quanto à sua capacidade para inibir a ligação de [3H]TAX a receptores hVRl num ensaio de ligação de [3H]TAX como anteriormente descrito (Zhang, Sui-Po. Improved ligand binding assays for vanilloid receptors. Pedido Int. PCT (2002), WO 0233411 Al 20020425 AN 2002:315209, e Elfrida G.R. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 300(1) : 9-17.) Células HEK293 foram transfectadas com receptores vanilóides hVRl e lavadas Solução Salina de Hank equilibrada, dissociadas com tampão de dissociação celular (Sigma) e, em seguida, centrifugadas a 1000 x g durante 5 min. Os sedimentos das células foram homogeneizados em tampão HEPES 20 mM frio (pH = 7,4), contendo NaCl 5,8 mM, sacarose 320 mM, MgCl2 2 mM, 0,75 CaCl2 e KC1 5 mM e centrifugados a 1000 x g durante 15 min. O sobrenadante resultante foi então centrifugado a 40000 x g durante 15 min. As membranas sedimentadas foram conservadas num congelador a -80 °C.
Aproximadamente 120 pg de proteina/mL de membranas foram incubadas com as concentrações indicadas de [3H]TAX em 0,5 mL de tampão HEPES (pH 7,4) contendo 0,25 mg/mL de albumina de soro bovino isenta de ácidos gordos a 37 °C durante 60 min. A mistura reaccional foi então arrefecida até 4 °C e foi adicionado 0,1 mg de glicoproteina de ácido cg a cada amostra, a qual foi então 385 incubada a 4 °C durante 15 min. As amostras foram centrifugadas a 18500 x g durante 15 min. A ponta do tubo de microcentrifuga contendo o sedimento foi cortado. A radioactividade ligada foi guantifiçada por contagem de cintilação. A ligação não especifica foi medida na presença de 200 nM de TAX não marcado.
Os dados foram calculados de acordo com a eguação: % de inibição = 100% x [(ligação total - ligação)/(ligação total - ligação não especifica)]
Os valores de Ki foram calculados utilizando o programa Prism.
Quadro 1
Comp Ki (nM) Comp Ki (nM) Comp Ki (nM) 1 9,7 27 1800 71 22 3 20 32 100 78 6, 4 4 31 36 820 79 18 5 17 40 81 310 10 9 0, 9 50 16 312 19 14 380 51 6,4 319 6 15 41 56 120 407 5,7 17 8, 7 69 6 434 39 18 6,5 70 8, 6 386
Exemplo 2
Ensaio Funcional de VR1 Humano (hVRl) A actividade funcional dos compostos de ensaio foi determinada medindo as alterações na concentração intracelular de cálcio, utilizando um corante fluorescente sensível a Ca++ e ™ , , tecnologia FLIPR . Os aumentos na concentração de Ca foram prontamente detectados prova com capsaicina. Células HEK293 que expressam hVRl foram multiplicadas em placas de 384 poços de paredes pretas revestidos com poli-D-lisina (BD 354663) e 1 dia, depois, foram tratadas com Corante 3 de Cálcio durante 35 min a 37 °C, 5% CO2 e, em seguida, durante 25 min à temperatura ambiente e, subsequentemente, testadas quanto a aumentos nos níveis intracelulares de Ca2+ induzidos por agonista utilizando tecnologia FLIPR™. As células foram postas à prova com compostos de ensaio (a várias concentrações) e o Ca2+ intracelular foi medido durante 5 min antes da adição de capsaicina a todos os poços para se atingir uma concentração final de 0,030 μΜ que desencadeia cerca de 80% da resposta máxima. Os valores de IC50 foram determinados de estudos de concentração-resposta, os quais foram gerados utilizando a média de poços em quadruplicado para cada ponto de dados.
Para os compostos testados são mostrados no Quadro 2 um valor de IC50 (nM) e o valor da percentagem de inibição. Excepto onde indicado, os valores da percentagem de inibição foram obtidos a uma concentração de ensaio de 1 μΜ; de outro modo: (1)a concentração de ensaio foi de 5 μΜ. O valor da percentagem de inibição é proporcionado para aqueles compostos em que não foi 387 obtido um valor de IC50. 0 termo "ND" significa que o dado é "não disponível" porque não foi obtido para um composto particular.
Quadro 2
Comp % Inib IC50 Comp % Inib IC50 1 100 27 360 98 4 6 2 100 12 361 97 27 3 ND 140 362 99 8 4 78 400 363 98 12 5 100 71 364 97 65 6 12 ND 365 99 17 7 10 ND 366 99 35 8 10 ND 367 98 53 9 99 2 368 99 15 10 94 280 369 99 8 11 100 210 370 98 13 12 100 10 371 98 18 13 82 310 372 97 71 14 49 1000 373 99 20 15 100 120 374 99 34 16 100 45 375 97 139 17 100 8 376 100 28 18 100 4 378 100 12 19 32 ND 379 99 40 20 ND 320 380 99 12 22 ND 18 383 96 11 24 8 ND 384 98 7 25 4 ND 385 97 21 26 6 ND 386 96 43 27 100 260 387 98 41 388 (continuação) % Inib IC50 Comp % Inib IC50 96 250 388 99 54 6 ND 389 23 ND 10 ND 390 96 7 ND 13 391 95 8 77 380 392 97 10 ND 1700 393 98 10 (1) 75 ND 394 98 6 100 41 395 99 15 44 ND 396 99 13 18 ND 397 99 23 89 270 398 97 3 98 200 399 97 3 99 54 402 93 38 90 280 404 94 47 100 22 405 95 20 58 890 406 97 170 95 300 407 96 9 100 16 408 6 4 ND 100 4 6 409 43 ND 100 20 410 91 156 33 ND 411 85 350 16 ND 412 86 190 100 100 413 82 240 100 66 414 98 140 28 ND 415 95 150 98 47 416 96 120 20 ND 417 100 11 14 ND 418 100 18 100 110 419 93 32 389 (continuação) % Inib IC50 Comp % Inib IC50 15 ND 420 93 15 87 95 421 95 10 80 440 422 98 7 7 ND 423 99 11 100 75 424 99 11 100 200 425 2 ND 97 260 426 99 22 41 ND 427 98 13 0 ND 428 100 7 98 48 429 98 6 98 130 430 100 9 ND 329 431 97 35 98 6 432 98 15 100 7 433 98 10 99 22 434 98 7 100 76 435 97 20 99 5 436 96 10 100 7 437 97 24 ND >500 438 96 71 100 40 439 97 23 16 ND 440 98 40 81 301 441 40 ND ND >500 442 96 4 48 ND 444 98 28 99 3 445 96 20 96 34 446 97 76 100 6 447 98 44 96 31 448 99 17 98 31 449 100 9 390 (continuação) % Inib IC50 Comp % Inib IC50 19 ND 450 27 ND 100 16 451 101 28 94 38 452 5 ND 95 10 453 22 ND 7 ND 454 36 ND 98 19 455 100 17 101 9,1 456 100 45 100 16 457 22 ND 73 ND 458 15 ND 100 6 459 0 ND 99 54 460 21 ND 100 6 461 99 5 100 18 462 98 97 100 11 463 100 14 101 12 464 100 3 101 11 465 75 363 100 50 466 98 71 100 10 467 86 182 100 13 468 97 8 100 18 469 99 7 101 14 470 97 45 97 40 471 100 10 98 33 472 ND >500 73 ND 473 ND >500 89 157 474 ND >500 77 343 475 ND 77 99 35 476 ND 68 98 27 477 44 ND 85 131 478 ND >500 391 (continuação) % Inib IC50 Comp % Inib IC50 97 43 479 12 ND 98 49 480 ND >500 98 27 481 42 ND 94 178 482 100 13 100 47 483 21 ND 89 240 484 ND >500 96 14 485 ND >500 96 104 486 ND >500 99 27 487 20 ND 98 62 488 4 ND 99 6 489 96 2 98 24 490 99 26 82 243 491 ND 77 101 24 492 99 5 101 13 494 93 52 87 264 497 94 39 100 44 498 100 19 86 162 499 7 ND 99 59 500 97 19 100 33 501 99 85 ND >500 502 82 190 100 8 503 93 10 99 9 504 95 22 98 24 392
Exemplo 3
Modelos de Dor Inflamatória Induzida Quimicamente
Os compostos da presente invenção foram testados em modelos animais de inflamação e dor inflamatória. Para avaliar a capacidade dos compostos de ensaio para inverter a hiperalgesia térmica foram obtidas as latências de resposta de base num estimulador de pata por calor radiante (RH) antes da injecção intraplantar de 100 pL (1 pg/pL) de CFA (1:1 CFArsoro fisiológico) em ratos Sprague-Dawley machos. Foram registadas apenas as respostas de afastamento que corresponderam a movimentos rápidos da pata posterior (com ou sem lambidela da pata posterior). Os movimentos da pata associados à locomoção ou a um desvio de peso não foram considerados uma resposta de afastamento. Foi utilizada a intensidade de estimulo que produzia latências de afastamento da pata de 10-15 s e foi imposto um limite máximo de 20 s. A hipersensibilidade foi avaliada 24 h após CFA. Apenas os ratos que exibiram, pelo menos, uma redução de 25% na latência da resposta em relação ao valor de base (í. e. hiperalgesia) foram incluídos numa análise posterior.
Depois da avaliação da latência pós-agente inflamatório, os ratos foram administrados oralmente (2,5 mL/kg) com o composto de ensaio (10 mg/kg) ou veiculo (20% de hidroxipropil-beta ciclodextrano). Para determinar o tempo de efeito máximo foram determinadas as latências 30, 60, 100, 180 e 300 min após administração do composto. 393
Os dados são apresentados como a inversão percentual máxima da hipersensibilidade obtida durante o ensaio de 300 min, a qual foi calculada para cada animal de acordo com a fórmula: % de inversão = 100% x (resposta do tratamento - resposta pós-agente inflamatório)/(resposta pré-agente inflamatório resposta pós-agente inflamatório)
Quadro 3
Comp % de Inversão 17 104 18 133 22 18 23 31 31 72 47 58 70 76 78 19 114 56 310 23 464 65
Exemplo 4
Modelo de Cirurgia Pós-operativa Induzida por Incisão
Os compostos da presente invenção foram testados em modelos animais de cirurgia pós-operativa, como anteriormente descrito (Brennan, T.J. et al., Pain, 1996, 64: 493-501). Ratos
Sprague-Dawley machos foram anestesiados com 2-3% de isoflurano 394 e a superfície plantar da pata posterior foi esterilizada utilizando três limpezas alternadas com betadine e álcool. Foi feita uma incisão longitudinal de 1 cm ao longo da pele da planta da pata utilizando um bisturi número 10, começando a 0,5 cm do calcanhar proximal e prolongando-se na direcção dos dedos. O músculo plantar foi extirpado utilizando uma pinça e feita uma incisão longitudinalmente. A pele foi então suturada em duas localizações utilizando seda 5-0. O sítio da ferida foi então coberto com pomada antibiótica e os animais foram restituídos às suas gaiolas individuais. As alterações na sensibilidade térmica foram avaliadas antes da cirurgia e 24 h após cirurgia. Foi administrado veículo (20% de ΗΡβΟϋ) ou composto de ensaio por via oral e a sensibilidade térmica foi reavaliada 30, 60, 100, 180 e 300 min depois.
Os dados são apresentados como a percentagem máxima de inversão da hipersensibilidade obtida durante o ensaio de 300 min, a qual foi calculada para cada animal de acordo com a fórmula: % de inversão = 100%(resposta do tratamento - resposta pós-processo inflamatório)/(resposta pré-processo inflamatório resposta pós-processo inflamatório)
Quadro 4
Comp % de Inversão 18 132
Apesar da descrição anterior ensinar os princípios da presente invenção, proporcionando exemplos para o efeito de ilustração, entender-se-á que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações habituais que 395 seus se encontrem no âmbito das reivindicações seguintes e os equivalentes.
Lisboa, 25 de Novembro de 2010 396

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de Fórmula (I): e uma sua forma, em que: as linhas a tracejado entre as posiçoes 1, 2 e 3 na Fórmula (I) indicam as posiçoes de uma ligação dupla tautomérica, em que quando se forma uma ligação dupla entre as posições 1 e 2, então R3b está presente, e em que, quando se forma uma ligação dupla entre as posições 2 e 3, então R3a está presente; p é 1 ou 2; q é 0 ou 1; r é 0, 1 , 2 ou 3 f L é alquiloCi_3, alceniloC2-3, alciniloC2-3 ou ciclopropilo; Ai é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, bifenilo, naftilo, piridinilo, quinolinilo e indole; Ri é, cada, seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, ciano, halogéneo, formilo, carboxilo, alquiloCi_6, haloalquiloCi_6, alcoxiloCi_6, 1 haloalcoxiloCi_6, alquilCi_6carbonilo, alcoxiCi_6carbonilo, alquilCi_6tio, alquilCi_6sulf onilo, cicloalquiloC3_8, cicloalquilC3-8-alquiloCi_4, cicloalquilC3_8-alcoxiloCi_4, cicloalquiloxiloC3_8; amino, (alquilCi_6) i-2amino, (cicloalquilC3_8) i-2amino, (cicloalquilC3_8-alquilCi-4) i_2amino, aminocarbonilo, (alquilCi-6) i_2aminocarbonilo, alquilCi_6carbonilamino, alcoxiCi_6carbonilamino, aminocarbonilamino, (alquilCi_6) i_2aminocarbonilamino, alquilCi_6sulfonilamino, alquilCi_6sulf inilamino, aminossulfonilo, (alquilCi-4) i-2aminossulfonilo, aminossulfonilamino e (alquilCi_6) i_2aminossulf onilamino, em que alquilo está opcionalmente substituído com alcoxiloCi-s, amino, (alquilCi-4) i_2amino, alquilCi_6carbonilamino, alcoxiCi-6carbonilamino, aminocarbonilamino, (alquilCi_6) i_2aminocarbonilamino, alquilCi_6Sulfonilamino, aminossulfonilamino, (alquilCi-6) i_2aminossulfonilamino hidroxilo e fenilo, em que fenilo está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, ciano, nitro, alquiloCi_6, alcoxiloCi_6, alquilCi_6tio e alquilCi_6sulfonilo, e em que, cada caso de alquilo e alcoxilo está opcionalmente perfluorado; R2 é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi_4, alcoxiloCi-4, alquilC^sulfonilo, nitro, amino, (alquilCi-4)i_2amino e ciano, em que cada caso de alquilo e alcoxilo está opcionalmente perfluorado; 2 R3a e R3b são, cada, seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi_4 opcionalmente perfluorado; e R4 é, cada, seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, nitro, ciano, carboxilo, alquiloCi_6; alcoxiloCi_6/ haloalquiloCi_6/ haloalcoxiloCi_6, alcoxiCi-6-alquiloCi-6, alquilCi-6carbonilo, alquilCi_6tio, haloalquilCi_6tio, alquilCi_6Sulf onilo, haloalquilCi-6sulfonilo, cicloalquiloC3-8, cicloalquilC3_8-alquiloCi_4, cicloalquilC3_8-alcoxiloCi_4, cicloalquiloxiloC3_g, amino, (alquilCi_6) i-2amino, (cicloalquilC3_8) i_2amino, (cicloalquilC3_8- alquilCi-4) i_2amino, aminocarbonilo, (alquilCi-ê) i_2aminocarbonilo, alquilCi_6carbonilamino, alcoxiCi_6carbonilamino, aminocarbonilamino, (alquilCi-6) i-2aminocarbonilamino, alquilCi-6sulf oni lamino, haloalquilCi_6sulf onilamino, alquilCi_6sulf inilamino, aminossulf onilo e (alquilCi-4) i-2aminossulfonilo, em que cada caso de alquilo está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados do grupo consistindo de alcoxiloCi-8, amino, (alquilCi_4) i_2amino, alquilCi_6carboni lamino, alcoxiCi_6carbonilamino, aminocarbonilamino, (alquilCi_6) i-2aminocarbonilamino, alquilCi_6sulfonilamino, oxo e hidroxilo, e em que, cada caso de alquilo e alcoxilo está opcionalmente perfluorado.
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que q é 0. 3
  3. 3. Composto da reivindicação 1, em que Αχ é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, bifenilo, naftilo, quinolinilo e indole.
  4. 4. Composto da reivindicação 1, em que Ri é, cada, seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, halogéneo, formilo, alquiloCi-6, haloalquiloCi_6j haloalcoxiloCi_6, alquilCi_6carbonilo, alcoxiCi_6carbonilo, alquilCi_6tio, alquilCi_6sulfonilo, amino, aminocarbonilo, alquilCi_6carboni lamino, alcoxiCi_6carbonilamino, alquilCi_esulfonilamino, aminossulfonilo, (alquilCx-4) i_2aminossulfonilo e aminossulfonilamino, em que alquilo está opcionalmente substituído com amino, (alquilCi-4) i_2amino, aminossulfonilamino ou hidroxilo, e em que, alquilo está opcionalmente perfluorado.
  5. 5. Composto da reivindicação 1, em que R2 é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo e alquiloCi_4, em que alquilo está opcionalmente perfluorado.
  6. 6. Composto da reivindicação 1, em que R3a e R3b são, cada, seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi_4.
  7. 7. Composto da reivindicação 1, em que R4 é, cada, seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, carboxilo, alquiloCi_6, alcoxiloCi-6, haloalquiloCi-6, haloalcoxiloCi-6, alquilCi-êCarbonilo, haloalquilCi_6tio, alquilCi-êSulfonilo, haloalquilCi-6sulfonilo, (alquilCi_6) i_2amino, (alquilCi_6) x_2aminocarbonilo, alquilCi_6carbonilamino, 4 alquilCi_6sulfonilamino e haloalquilCi_6sulfonilamino, em que alquilo e alcoxilo estão opcionalmente perfluorados.
  8. 8. Composto da reivindicação 1, em que pé 1 ou 2; q é 0; r é 0, 1, 2 ou 3; L é alquiloCi_3, alceniloC2_3, alciniloC2_3 ou ciclopropilo; Αχ é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, bifenilo, naftilo, quinolinilo e índole; Ri é, cada, seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, halogéneo, formilo, alquiloCi_6, haloalquiloCi_6r haloalcoxiloCi-6, alquilCi_6carbonilo, alcoxiCi-6carbonilo, alquilCi_6tio, alquilCi_6Sulf onilo, amino, aminocarbonilo, alquilCi_6carboni lamino, alcoxiCi_6carbonilamino, alquilCi_6Sulf onilamino, aminossulf onilo, (alquilCi-4)i-2aminossulfonilo e aminossulfonilamino, em que alquilo está opcionalmente substituído com amino, (alquilCi_4) i_2amino, aminossulfonilamino ou hidroxilo, e em que, alquilo está opcionalmente perfluorado; R2 é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo e alquiloCi-4, em que alquilo está opcionalmente perfluorado; R3a e R3b são, cada, seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi_4; e R4 é, cada, seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, carboxilo, alquiloCi_6j alcoxiloCi_6, haloalquiloCi_6, haloalcoxiloCi_6/ alquilCi_6carbonilo, haloalquilCi_6tio, alquile i-6 sul f onilo, haloalquilCi-6Sulf onilo, (alquilCi-6) i_2amino, (alquilCi-ê) i_2aminocarbonilo, alquilCi-êCarbonilamino, alquilCi-êSulf onilamino e 5 haloalquilCi_6sulfonilamino, em que alquilo e alcoxilo estão opcionalmente perfluorados.
  9. 9. Composto seleccionado do grupo consistindo de: (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-terc-butil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-1-(2-(2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (£)-2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-fenol, (E)-N-(2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (E)—2—(2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, (E)-3-(2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzamida, (E)—4—(2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzamida, (E)-N-(4-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (E)-N-(2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, éster terc-butilico do ácido (£)-(2-(2-[2-(4-terc-butil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (E)—2 — {2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-fenilamina, (£)-(2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, 6 (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenol, (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-trif luorometi 1-fenil) - vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-trif luorometil-f enil) - vinil ] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (£)-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£7) —2 — (2 — {2 — [2 — (4-trif luorometil-f enil) - vinil ] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorome toxi-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, (£)-1-(2-(2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-1-(2-(2-(2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (£)-N-(2-(2-(2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (£)-N-(2-(2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£)-N-(3-(2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£)—2 — {2 —[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzamida, (£)-1-(2-(2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-N-(2-(2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-(2-(3-(4-terc-butil-fenil)-propil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 7 2- [3-(4-terc-butil-fenil)-propil]-5-m-tolil-lH-benzimidazole, N—(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- {2-[2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 3- {2 - [2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 4- {2-[2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, (£7) — (2 — {2 — [2 — (4-trifluorometilsulfanil-fenil) -vinil] -1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorome til sulfani 1-f enil) - vinil ] -1H-benzimidazol-5-il}-fenol, (£)-N-(2—{2—[2—(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorometilsulf anil-f enil) - vinil ] -1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, (£)-1-(2-(2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-1-(2-(2-(2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, (£)-(2-(2-(2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (£)-N-(2-(2-(2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, (£)-1-(2-(2-(2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 8 1-(2 — {2 —[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (E)-2-(2—{2—[2—(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)- 2—{2—[2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, (E)—3—{2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, (E)-N-(2—{2—[2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6- trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (E)-(2—{2 —[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6- trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)-2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-5-(2-fluoro-fenil) β-trifluorometil-lH-benzimidazole, (£)-2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, éster terc-butílico do ácido (E)-(2—{2—[2-(4-terc-butil fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (E)-N-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (E)-1-(2-{6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (E)-(2 — {6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)-2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-fenol, (E)-3-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-fenol, 9 (£)- (2 — {6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (£)-1-(2-(6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-2-(6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzamida, (£)-N-(2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£)-N-(2-(6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanos sulfonamida, (£)-(2-{6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (£)-l-(2-(6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-2-{6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorornetoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorornetanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(4-trifluorornetoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil) vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(4- trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-l-(2-(2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-etanona, 10 (Ε)-1-(2-(2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-il}-fenil)-etanol, (E)-N-(2—{2—[2—(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£7) —2 — (2 — {2 — [2 — (4-cloro-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)—2 — {2 —[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, (£7) —1— (2 — {2— [2— (4-metanossulfonil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£7) -1-(2-(2 - [2 - (4-metanos sulf onil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (E)-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-2-(2—(2—[2—(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)—2—{2 —[2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£7) —1— [2 — (2 — (2— [4 — (2,2,2-trffluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil)-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, (£7) —1— [2 — (2 — {2— [4 — (2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, (E)-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 11 (Ε)-2-[2-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (E)-2-(2 — {2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi) fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida (E)-C,C,C-trifluoro-N-[2-(2 — {2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trif luorometil-etoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (£)-l-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-vinil] lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, (£7) —1— [2 — (2—{2 — [4 — (2,2,2-trif luoro-etoxi) -fenil] -vinil] lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, (E)-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-vinil] lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (£7) —2 — [2 — (2 — {2 — [4 — (2,2,2-trif luoro-etoxi) -fenil] -vinil} lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (£7) —2 — (2 — {2 — [4 — (2,2,2-trif luoro-etoxi) -fenil] -vinil }-lH benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil]-vinil]-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (£7) —1— [2 — (2 — {2 — [4 — (2,2,3,3, 3-pentafluoro-propoxi) -fenil]-vinil]-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, (£)-l-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, (E)-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (£7) —2— [2 — (2 — {2 — [4 — (2,2,3,3, 3-pentaf luoro-propoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (£7) —2 — (2 — {2 — [4 — (2,2,3, 3,3-pentaf luoro-propoxi) -fenil] -vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 12 (£)-C,C,C-trifluoro-N-[2-(2-(2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (£)-l-(2-(2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-etanona, (£)-l-(2-(2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-etanol, (E)-N-(2-{2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-2-(2-{2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-propan-2-ol, (E)—2 — {2 —[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, (S)—1—(2—{2—[2—(3-triftuorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-1-(2-(2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (E)-N-(2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-2-(2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (£)-2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil) vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-N-(4-(2-(5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-N-[4-(2-(5-(2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, 13 (Ε)-Ν-(2—{2—[2—(4-metanossulfonilamino-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-[4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanos sulfonamida, (E)- 2 — {2—[2—(4-metanossulfonilamino-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossuifonamida, (E)-N-(4-{2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil] -lH-benzimidazol-2-il} -vinil) -f enigme t anos sul f onamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-(4-(2-[5-(2-metanossulfonilamino-fenil) -lH-benzimidazol-2-il ] -vinil} - f enigme t anos sul f onamida, (E)—C,C,C-trifluoro-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil) -fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, (£7) —2 — (2 — [2 — ( 4-trif luor orne t anos sulf onilamino-f enil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-Cr CrC-trifluoro-N-(4-(2-(5-(2- trifluorometanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-metanossulfonamida, 2-{2-[2-(4-trifluorornetoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol 5—i1}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-trifluorornetil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 14 C, C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, C, C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, C, C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, l-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1- (2-(2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il)-fenil)-etanol, N-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N—(2—(2—[2—(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1-(2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1- (2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2-(2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 15 1-[2-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi) fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1- [2— (2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi) fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N- [2-(2-(2-[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi) fenil]-etil)-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2- [2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi) fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida C, C,C-trifluoro-N-[2—(2 — {2—[4—(2,2, 2-trifluoro-l-trif luorometil-etoxi) -fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1—[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1— [2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N—[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2— [2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil] -etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2-(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1-[2-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1-[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, 16 Ν-[2-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2-[2-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi) -fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1- (2-(2 -[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2-(2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}- benzenossulfonamida, N-(2 — {2— [2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1-(2-(2 -[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1- (2-(2 -[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N—(2—(2—[2—(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 17 C, C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-(4-{2 - [5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il] -etil} fenil)-metanossulfonamida, N- [4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2 il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, N-(2 — {2 —[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N—[4—(2—(5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, 2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-(4-{2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-etil} fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[4—(2—(5—[2—(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(4-{2-[5-(2-metanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-etil}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[4—(2—(5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-trifluorornetanossulfonilamino-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—(2—[2—(4— trifluorometanossulfonilamino-fenil)-etil] -1H- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-trifluorornetoxi-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 18 2-{2 - [2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-ciclopropil] lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C, C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2—(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2—(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1-(2 — {2— [2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-etanona, 1- (2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-etanol, N-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2 — {2— [2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2—(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1-(2 — {2 —[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 19 2-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1-[2-(2-(2-[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1- [2-(2-(2-[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N- [2-(2-(2-[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2- [2-(2-(2-[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2—(2—(2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—(2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trif luorometil-etoxi ) -fenil]-ciclopropil}-1H-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1—[2—(2—(2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1—[2—(2—(2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N—[2—(2—(2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenilΙοί clopropil } -lH-benzimidazol-5-il) -f enigme t anos sulf onamida, 20 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2 — {2 —[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1-[2-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1— [2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N-[2-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2- [2-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2—(2 — {2 — [4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi )-fenil]-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1-(2 — {2— [2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il]-fenil)-etanona, 1- (2 — {2— [2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il]-fenil)-etanol, N-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 21 Ν-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1—(2—{2—[2—(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1- (2-(2 -[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2 — {2— [2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-(4-(2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropil}-fenil)-metanossulfonamida, N-(4-(2—{5—[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2 il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, N-(2-(2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, 2—(2—[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2-(4-metanossulfonilamino-fenil) -ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-(4-(2-(5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropil}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 22 C, C,C-trifluoro-N-[4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, C, C,C-trifluoro-N-(4-{2-[5-(2-metanosutfonilamino-f enil) -lH-benzimidazol-2-il ] -ciclopropil} -f enigme t anos sul f onamida, C,C,C-trifluoro-N-[4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil)-f enil] -lH-benzimidazol-2-il} -ciclopropil) -f enigme t anos sul f onamida, 2-{2-[2-(4-trifluorometanos sulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2—(4— trifluorometanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil} -metanossulfonamida, l-{2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanona, l-{2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanol, 23 Ν—{2—[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 2-{2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, N-{2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1—{2—[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol 5—i1]-fenil}-etanona, 1— {2—[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol 5-il]-fenil}-etanol, N—{2—[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol 5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 2— {2—[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol 5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil) lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 1-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1— (2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2-(2-[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorornetil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 24 C, C,C-trifluoro-N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, l-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1— (2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1— (2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N— (2 — {2 — [4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2— (2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C,trifluoro-N-(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi) -feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1—{2—[2—(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 25 2-{2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, N-{2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 1- {2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanol, 2- [2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, N-{2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1—{2—[2—(3-trifluorornetil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5—11]-fenil}-etanona, 1— {2—[2—(3-trifluorornetil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5—i1]-fenil}-etanol, N—{2 —[2 —(3-trifluorornetil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 2— {2—[2—(3-trifluorornetil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5—i1]-fenil}-propan-2-ol, 2-[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, N—{4 —[5 —(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il-etinil]-fenil}-metanossulfonamida, N-(4-{5 - [2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il-etinilj-fenil)-metanossulfonamida, N-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, N-(4-{5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, 2-[2-(4-metanossulfonilamino-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 26 C, C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil} -metanossulfonamida, N-{4-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il-etinil]-fenil}-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(4-{5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil] -1H-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{4-[5-(2-metanossulfonilamino-fenil) lH-benzimidazol-2-il-etinil]-fenil}-metanossulfonamida C,C,C-trifluoro-N-(4-{5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, 2- [2-(4-trifluorometanossulfonilamino-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2—(4— trifluorometanossulfonilamino-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, (E)-N-terc-butil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-hidroxi-l-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (E)-2-{2-[2-(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (E)- 2 — {2—[2—(4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol 5—11}-N-metilbenzenossulfonamida, 27 (£)—2 — {2 —[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — (4-dimetilamino-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2,3-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-N-metilbenzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—11}-N-metilbenzenossulfonamida, (E)-2-(2-[2-(2,6-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il)-N-metilbenzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—11}-N-metilbenzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-N-metilbenzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, 28 (£)-2-(2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-N-metilbenzenossuifonamida, (£)—2 — {2 —[2-(3-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-cloro-2-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, (£)-2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, 29 (Ε)—2 — {2 —[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-N-metilbenzenossulfonamida, N-metil-2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)- 2 — {2—[2—(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2,3-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—11}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)- 2 — {2—[2—(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — (2-trifluorometil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)- 2 — {2—[2—(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-f luor o-3-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 30 (Ε)-2-(2-[2-(2,3, 4-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-{2-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2,6-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol 5—i1}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — (2,5-bis-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-cloro-2-metanossulfonil-f enil) -vinil] -1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-cloro-3-trif luorometil-f enil) - vinil ] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorometilsulfani 1-fenil) - vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5 il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5 il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(2,6-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 31 2-{2-[2-(4-cloro-2-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(3-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol 5—i1}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-fenetil-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil] lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-metanossulfonamida, 32 (Ε)-Ν-(2—{2—[2—(4-isopropil-fenil)-vinil]-1Η-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2 — {2—[2—(3—fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-{2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, (£)-N-(2—{2—[2—(4-dimetilamino-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(4-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-{2-[2-(2-naftalen-2-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, (£)N-(2-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluor0-4-trifluorometil-fenil)-vinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, {E)-N-(2—{2—[2—(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2—{2—[2—(2-fluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(4-fluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazole, 33 (£)—2 — {2 —[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-(2-estiril-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-cloro-2-f luoro-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-isopropil-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)-2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-[2-(2-naftalen-2-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-difluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 34 (Ε)—2 — {2 —[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — (4-etoxi-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-4-fluoro-2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-isopropil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il} benzenossulfonamida, (E)-N-(2-{3-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-3H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanos sulfonamida, (E)-4-trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 4- trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil] lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-5-trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 5- trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil] lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —1— [4 — (2 — {5 — [2 — (1-hidroxi-l-metil-etil) -fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-etanona, (E)—2 — {2 —[2-(2-quinolin-6-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, (E)-N-isopropil-4-{2-[5-(2-metilsulfamoil-fenil)-1H-benzimidazol-2-il]-vinil}-benzamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-ciano-f enil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, (E)-N-(4-{2-[5-(2-metilsulfamoil-fenil)-lH-benzimidazol 2-il]-vinil}-fenil)-acetamida, ácido (£7) —4 — {2 — [5 — (2-metilsulf amoil-f enil) -1H benzimidazol-2-il]-vinil}-benzóico, (£7) —2 — {2 — [2 — (lH-indol-6-il) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, 35 (£)-2-(2-[2-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-acetil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, N-(2-(2 - [2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£)-2,2,2-trifluoro-N-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil) vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-amida do ácido (£)-2,2,2 trifluoro-etanossulfónico, (£)-2,2-dimetil-N-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propionamida, (2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-amida do ácido (£) etanossulfónico, éster metilico do ácido (£)-(2-{2-[2-(4-trifluorometil fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (£)-2-(2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenilamina, éster etilico do ácido (£)—2 — {2 —[2-(4-trifluorometil fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzóico, N-(2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-2-[2-(2-estiril-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan 2-ol, (£)-2-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 36 (£)-5-(2-aminossulfonilamino-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, 2-(2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol, éster terc-butilico do ácido (2—{2—[2-(4-trifluorometil fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)-N-{2-[2-(2-bifenil-4-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, (E)-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)-N-(2-{1-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, éster terc-butilico do ácido (£)-(2-(2-(2-(4 trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (E)-5-(2-metilsulfanil-fenil)-2-(2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazole, (E)-2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-5-(2 trifluorometil-fenil)-lH-benzimidazole, (£)-2-(2-(2-(2-(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)-dimetil-(2—(2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzil)-amina, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzaldeido, 37 (E)-metil-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzil)-amina, 2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzilamina, (E)-5-(2-trifluorometil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazole, (E)-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazole, 2-[2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-5-(2-aminossulfonilamino-metilfenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, 2—{2—[2—(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-(2-(2-[2-(4-metoxi-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2 — {2 —[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, N-terc-butil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil) -ciclopropil]-lH-benzimidazole, 2-(2-(2-((IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[(IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-((IS,2S)—2—(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 38 2-{2-[(IS,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—(2—{2—[(IS,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-{2-[(IR,2 S)—2 —(4-trifluorornetil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—(2—{2—[(IR,2S)—2—(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, e 2 — {2 —[(IS,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida.
  10. 10. Composto da reivindicação 9, em que o composto é seleccionado do grupo consistindo de: (E)-1-(2-(2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil)-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-terc-butil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (£7) —2—{2 — [2 — (4-terc-butil-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-5—i1}-fenol, (E)-N-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£7) —2—{2 — [2 — (4-terc-butil-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-5—i1}-benzamida, (£7) —3—{2 — [2 — (4-terc-butil-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, (£7) —4—{2 — [2 — (4-terc-butil-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, (E)-N-(4-(2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il)-fenil)-acetamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 39 éster terc-butílico do ácido (£)-(2—{2—[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (E)- 2 — {2—[2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-fenilamina, {E)-(2—{2—[2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)—2—{2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, (E)—2 —{2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol, (E)-1-(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, {E)-1-(2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il)-fenil)-etanol, (E)-N-(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£7) —2 — (2 — {2 — [2 — (4-trif luorometil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorometoxi-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, (£)-1-(2-(2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-1-(2-(2-(2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (£)-N-(2-(2-(2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (£)-N-(2-(2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£)-N-(3-(2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, 40 (£)—2 — {2 —[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol 5—i1}-benzamida, (E)-1-(2-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (E)-N-(2-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-{2 - [3-(4-terc-butil-fenil)-propil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 2- [3-(4-terc-butil-fenil)-propil]-5-m-tolil-lH-benzimidazole, N—(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- {2-[2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 3- {2 - [2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 4- {2 - [2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, (E)-(2—{2—[2—(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorome til sulf anil-f enil) - vinil ] -1H-benzimidazol-5-il}-fenol, (E)-N-(2—{2—[2—(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorometilsulf anil-f enil) - vinil ] -1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, (£)-1-(2-(2-[2-(4-trifJuorometi1sulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-1-(2-(2-(2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorornetanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, 41 (Ε)- (2 — {2—[2—(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, (£7) —1— (2 — {2 — [2 — (4-trif luor ometanos sulf onil-f enil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, 1-(2-(2 -[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (E)-2-(2-(2-(2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (£)-2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, (£)-3-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenol, (£)-N-(2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6- trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (£)-(2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6- trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (£)-2-[2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-5-(2-fluoro-fenil) 6-trifluorometil-lH-benzimidazole, (£)-2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-benzamida, éster terc-butilico do ácido (£)-(2-(2-[2-(4-terc-butil fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (£)-N-(2-(2-(2-(4-terc-butil-fenil)-vinil]-6-trifluorometil-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-N-(2 — {6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, 42 (Ε)-1-(2-(6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (E)-(2 — {6-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)-2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-fenol, (E)-3-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-fenol, (E)-(2 —{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)-1-(2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (E)-2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzamida, (E)-N-(2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (E)-N-(2-{6-fluoro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£)-(2-{6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (£)-l-(2-{6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-2-{6-cloro-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorornetoxi-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-trif luor orne t anos sulf onil-f enil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-metanossulfonamida, 43 (£7) —2— (2 — {2— [2 — (4-cloro-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-propan-2-ol, (£)-2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£7) —2— (2 — {2 — [2 — (4-metanossulfonil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (£7) —2—{2 — [2 — (4-metanossulfonil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-vinil} lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (E)-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£7) —2— (2 — {2 — [2 — (3-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol 5—11}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol 5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 44 2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2 — {2 — [2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2—{2—[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (E)-N-terc-butil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-hidroxi-l-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (E)-2—{2—[2—(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (E)-2—{2—[2—(4-fluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-N-metilbenzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida; (E)—2—{2 —[2-(4-dimetilamino-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2—{2 —[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, 45 (£)—2 — {2 —[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-metil-2-{2-[2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-2-(2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il)-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-N-metilbenzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2,6-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—11}-N-metilbenzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-N-metil-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—11}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil)-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3-oloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(3-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-oloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-cloro-2-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(2-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, (£)-2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol 5—11}-N-metilbenzenossulfonamida, N-metil-2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, 47 (Ε)—2 — {2 —[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2,3-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3,5-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-bromo-f enil) -vinil] -lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — (2-trifluorometil-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-f luor o-2-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-f luor o-3-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — (2, 3, 4-trif luoro-f enil) - vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — (2, 4, 5-trif luoro-fenil) - vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(2,6-difluoro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—11}-benzenossulfonamida, 48 (£)-2-(2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-cloro-2-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(3-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-trifluorometilsulfani1-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(2,3,4-trifluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5 il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5 il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(2,6-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(4-cloro-2-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-(2-(3-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol 5—11}-benzenossulfonamida, 49 2-{2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-(2-fenetil-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil] lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N,N-dimetil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2—(2-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-bromo-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 50 (Ε)-Ν-(2-{2-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanos sulfonamida, (E)-N-{2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(4-dimetilamino-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-{2-[2-(2-naftalen-2-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, (E)-N-(2—{2—[2—(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluor0-4-trifluorometil-fenil)-vinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-{2 - [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2-{2 - [2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, (E)—2 — {2 —[2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)—2 — {2 —[2-(3-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 51 (£)-2-(2-estiril-lH-benzimidazol-5-il) - benzenossulfonamida, (E)—2—{2—[2-(3,4-dicloro-fenil) vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)- 2 — {2—[2—(4-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — (4-isopropil-fenil) -vinil] -lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (E)-2-[2-(2-p-tolil-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-[2-(2-naftalen-2-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-fluoro-fenil)vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(4-difluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)—2 — {2 —[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-etoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-4-fluoro-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 52 2—{2—[2-(4-isopropil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£)-N-(2-{3-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-3H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-4-trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 4- trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-5-trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 5- trifluorometil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (£7) —1— [4 — (2 — {5— [2 — (1-hidroxi-l-metil-etil) -fenil]-1H-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-etanona, {E)—2 — {2 —[2-(2-quinolin-6-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, (E)-N-isopropil-4-{2-[5-(2-metilsulfamoil-fenil)-1H-benzimidazol-2-il]-vinil}-benzamida, (E)—2—{2 —[2-(4-ciano-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, (E)-N-(4—(2—[5—(2-metilsulfamoil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-acetamida, ácido (E)—4—{2—[5-(2-metilsulfamoil-fenil)-1H- benzimidazol-2-il]-vinil}-benzóico, (E)-2-{2-[2-(lH-indol-6-il)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, (£)-2-(2-[2-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida, (£)-2-(2-(2-(4-acetil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-N-metilbenzenossulfonamida, N-(2-(2 - [2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, 53 (Ε)-2,2,2-trifluoro-N-(2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-fenil) vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, (2 —{2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-amida do ácido (E)-2,2,2 trifluoro-etanossulfónico, (E)-2,2-dimetil-N-(2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propionamida, (2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-amida do ácido (E) etanossulfónico, éster metilico do ácido (E)-(2 — {2 —[2-(4-trifluorometil fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, {E)-2-(2—{2—[2—(4-terc-butil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)-2-(2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenilamina, éster etílico do ácido (E)—2—(2—[2-(4-trifluorometil fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzóico, N-(2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-2-[2-(2-estiril-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan 2-ol, (Z)-2-(2-(2-(2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)-5-(2-aminossulfonilamino-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-feny)-vinil]-lH-benzimidazole, 2-(2 — {2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2 —[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenol, 54 éster terc-butílico do ácido (2-{2-[2-(4-trifluorometil fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)-N-{2-[2-(2-bifenil-4-il-vinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, (£7) — (2 — {2 — [2 — (4-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanol, (E)-N-(2-{1-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-acetamida, éster terc-butilico do ácido (£7) — (2 — {2 — [2 — (4 trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-carbâmico, (E)-5-(2-meti1sulfanil-fenil)-2-[2-(4-thfluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, (E)-2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-5-(2 trifluorometil-fenil)-lH-benzimidazole, (£7) —2 — (2 — {2 — [2 — (2-trif luorometil-f enil) - vinil ] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, (E)-dimetil-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzil)-amina, (£7) —2 — {2 — [2 — ( 4-trif luorometil-f enil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzaldeido, (E)-metil-(2—{2—[2—(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzil)-amina, 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5—i1}-benzilamina, (E)-5-(2-trifluorometil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, 55 (Ε)-5-(2-trifluorometoxi-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, 2-[2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2-feniletinil-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-5-(2-aminossulfonilamino-metilfenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazole, 2—{2—[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2—(2—{2—[2—(4-metoxi-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-(2 — {2—[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclopropil] -1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzamida, N-terc-butil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazole, 2—(2—{2—[(IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2 — {2 —[(IR,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—(2—{2—[(lS,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2 — {2 — [ (lS,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—(2—{2—[(IS,2R)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2 — {2 —[(IR,2S)—2—(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 56 2—(2—{2—[(IR,2S)-2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, e 2 — {2 —[(1S,2R)—2 —(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida.
  11. 11. Composto da reivindicação 9, em que o composto é seleccionado do grupo consistindo de: {E)-C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorornetoxi-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, {E) -C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, {E)-C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2—(4— trifluorometanossulfonil-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, {E)-1-(2—{2—[2—(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (£)-1-(2—{2—[2—(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (E)-N-(2—{2—[2—(4-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, (E)-1-(2—{2—[2—(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (E)-1-(2—{2—[2—(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (E)-C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonil-fenil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (£7) —1— [2 — (2 — {2— [4 — (2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 57 (£7) —1— [2 — (2 — {2— [4 — (2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, (E)-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil] -metanossulfonamida, (£7) —2— [2 — (2—{2— [4 — (2,2,2-trif luoro-l-trif luorometil-etoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (£)-2-(2 — {2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi) fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)benzenossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-l-trif luorometil-etoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (£7) —1— [2 — (2 — {2 — [4 — (2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -vinil} lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, (£7) —1— [2 — (2 — {2 — [4 — (2,2,2-trif luoro-etoxi) -fenil] -vinil} lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, (£7) —2— [2 — (2 — {2— [4 — (2,2,2-trif luoro-etoxi}-fenil] -vinil} lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, (£7) —2 — (2 — {2 — [4 — (2,2,2-trif luoro-etoxi) -fenil] -vinil }-lH benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (£7) —C, C, C-trif luoro-N- [2-(2-(2 - [4-(2,2,2-trif luoro-etoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (£7) —1— [2 — (2 — {2 — [4 — (2,2,3,3, 3-pentafluoro-propoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, (£7) —1— [2 — (2 — {2 — [4 — (2,2,3,3, 3-pentaf luoro-propoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, (£7) —2— [2 — (2 — {2 — [4 — (2,2,3,3, 3-pentaf luoro-propoxi) -fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 58 (Ε)-2-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3 — pentafluoro-propoxi)-fenil]-vinil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, (E)-1-(2—{2—[2—(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-etanona, (E)-1-(2—{2—[2—(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 i1}-fenil)-etanol, (£)-N-(2—{2—[2—(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-2-(2—{2—[2—(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-propan-2-ol, {E)—2 — {2 —[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-N-(2—(2—[2—(3-cloro-fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5 il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, (E)-1-(2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, (E)-1-(2—{2—[2—(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, (E)—2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenil) vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(4—{2—[5—(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, {E)-N-(2—{2—[2—(4-metanossulfonilamino-fenil)-vinil]-1H benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 59 (Ε)-Ν-[4—(2—{5—[2—(l-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanos sulfonamida, (£7) —2 — {2 — [2 — (4-metanossulfonilamino-fenil) -vinil] -1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-CfCfC-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino fenil)-vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, (E)-N-(4-{2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-vinil}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, (E)~CfCfC-trifluoro-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, (E)-CfC,C-trifluoro-N-(4-{2-[5-(2-metanossulfonilamino fenil) -lH-benzimidazol-2-il ] -vinil} - f enigme t anos sulf onamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-H-benzimidazol-2-il}-vinil)-fenil]-metanossulfonamida, (£7) —2 — [2 — [2 — ( 4-trif luor ome t anos sulf oni lamino-f enil) -vinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, (E)-C,C,C-trifluoro-N-(4—[2—[5—(2— trifluorometanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2 il]-vinil}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1-(2-(2 -[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il} fenil)-etanona, 60 1- (2-(2-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il} fenil)-etanol, N-(2-(2-(2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il} fenil)-metanossulfonamida, 2- (2-(2-(2-(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il} fenil)-propan-2-ol, N—(2—(2—[2—(4-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il} fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1-(2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1- (2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2-(2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1-[2-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi) fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1- (2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi) fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N-[2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi) fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2- [2-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi) fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida C,C,C-trifluoro-N-[2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trif luorometil-etoxi ) -fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 61 1— [2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1— [2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH- benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2— [2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, l-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1— [2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N- [2 — (2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2— [2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi) -fenil]-etil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 62 2-(2-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N-(2-{2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1—(2—{2—[2—(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1- (2-(2 -[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N—(2—(2—[2—(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-(4-{2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-etil} fenil)-metanossulfonamida, N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2 il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, N-(2 — {2 —[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-[4-(2-(5-(2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, 2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-(4-{2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-etil} fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 63 C, C,C-trifluoro-N-[4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(4—{2—[5—(2-metanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-etil}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[4—(2—{5—[2—(1 hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-etil)-fenil]-metanossulfonamida, 2—{2—[2-(4-trifluorometanossulfonilamino-fenil)-etil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2—(4— trifluorometanossulfonilamino-fenil)-etil]-1- benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2—{2—[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 2—{2—[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-ciclopropil] lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2—(4-trilforometoxi-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)metanossulfonamida, 1-(2 — {2 —[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5—il}-fenil)-etanona, 1-(2 — {2— [2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-etanol, N-(2—{2—[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 64 2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N-(2 — {2 — [2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1-(2-(2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1- (2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2-(2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-(2-(2-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1-[2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1- [2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil] -etanol, N-[2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2- (2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2-(2-(4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 65 C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-1H-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, l-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1- [2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-nzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2— [2 — (2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 1—[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanona, 1- [2-(2—{2—[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-etanol, N—[2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 2— [2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[2—(2—(2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi) -fenil]-ciclopropil}-lH-benzimidazol-5-il)-fenil]-metanossulfonamida, 66 1-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-etanona, 1- (2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-metanol, N-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, N-(2—{2—[2-(3-cloro-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol 5-il}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1-(2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1- (2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2—{2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2— {2—[2-(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2—(3-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N—(4—{2—[5—(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropil}-fenil)-metanossulfonamida, N-[4-(2-(5-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2 il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, N-(2—{2—[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanossulfonamida, N—[4—(2—(5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil] -1H-benzimidazol-2-il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, 67 2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C, C,C-trifluoro-N-(2-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, N-(4-{2-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il]-ciclopropil}-fenil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-[4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(4-{2-[5-(2-metanossulfonilamino-f enil) -lH-benzimidazol-2-il ] -ciclopropil} -f enigme t anos sulf onamida, C,C,C-trifluoro-N-[4—(2—{5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il}-ciclopropil)-fenil]-metanossulfonamida, 2-{2-[2-(4-trifluorornetanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[2—(4— trifluorometanossulfonilamino-fenil)-ciclopropil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil} -metanossulfonamida, 68 1—{2—[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 1— {2— [2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanol, N-{2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 2— {2—[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, N-{2-[2-(4-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1—{2—[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol 5-il]-fenilj-etanona, 1— {2—[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol 5-il]-fenil}-etanol, N-{2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol 5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 2- {2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol 5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-metanossulfonil-feniletinil) lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 1—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N—(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 69 2-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi) -feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-l-trifluorometil-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluoro-l-trif luorometil-etoxi) -feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1— (2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2- (2—{2—[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-1H-benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(2—{2—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1—(2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanona, 1— (2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-etanol, N-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3.pentafluoro-propoxi)-feniletinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 2— (2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil] lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-propan-2-ol, 2—{2—[4—(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-1H benzimidazol-5-il}-benzenossulfonamida, 70 C, C,C-trifluoro-N-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-feniletinil]-lH-benzimidazol-5-il}-fenil)-metanossulfonamida, 1- {2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 2- {2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, N-{2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, 1- {2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-etanol, 2- [2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, N-{2-[2-(3-cloro-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, 1—{2— [2—(3-trifluorornetil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5—11]-fenil}-etanona, 1—{2— [2—(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5—i1]-fenil}-etanol, N-{2-[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(3-trifluorometil-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, N-{4-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il-etinil]-fenil}-metanossulfonamida, N-(4-{5 - [2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, N-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, N-(4-{5 - [2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-lH-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, 71 2-[2-(4-metanossulfonilamino-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{2-[2-(4-metanossulfonilamino-feniletinil)-lH-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida, N-{4-[5-(2-acetil-fenil)-lH-benzimidazol-2-il-etinil]-fenil}-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(4—{5—[2—(1-hidroxi-etil)-fenil]-1H-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-{4-[5-(2-metanossulfonilamino-fenil)-lH-benzimidazol-2-il-etinil]-fenil}-metanossulfonamida, C,C,C-trifluoro-N-(4—{5—[2—(1-hidroxi-l-metil-etil)fenil]-lH-benzimidazol-2-il-etinil}-fenil)-metanossulfonamida, 2- [2-(4-trifluorometanossulfonilamino-feniletinil) -1H-benzimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, e C,C,C-trifluoro-N-{2-[2—(4— trifluorometanossulfonilamino-feniletinil)-1H-benzimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida.
  12. 12. Sal do composto da reivindicação 1 seleccionado do grupo consistindo de acetato, adipato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, camsilato (ou canfossulfonato), carbonato, cloreto, colina, clavulanato, citrato, dicloridrato, dissódico, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, oleato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, sódico, estearato, sulfato, succinato, tartarato, trometano, tosilato, tricloroacetato e trifluoroacetato. 72
  13. 13. Sal da reivindicação 12, em que o sal é seleccionado do grupo consistindo de dissódico, cloridrato e sódico.
  14. 14. Composição farmacêutica compreendendo o composto da reivindicação 1 e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
  15. 15. Composto da reivindicação 1, para utilização num método de tratamento de uma doença mediada pelo canal de iões VR1 em que a doença mediada pelo canal de iões VRl é dor crónica ou aguda, devido a doença que provoca dor inflamatória, ardor ou dor pós-cirúrgica.
  16. 16. Composto da reivindicação 15, em que a quantidade eficaz do composto da reivindicação 1 está situada na gama de desde cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
  17. 17. Utilização do composto da reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para tratar uma doença mediada pelo canal de iões VRl, em que a doença mediada pelo canal de iões VRl é dor crónica ou aguda, devido a doença que provoca dor inflamatória, ardor ou dor pós-cirúrgica.
  18. 18. Processo para preparar o composto da reivindicação 1 compreendendo os passos de: Passo A. fazer reagir um aldeído QQ1 com ácido malónico e uma quantidade catalítica de piperidina em piridina a temperaturas elevadas para proporcionar um ácido QQ2: 73
    Passo B. fazer reagir o ácido QQ2 com cloreto de oxalilo e uma quantidade catalítica de DMF num solvente, tal como cloreto de metileno, para proporcionar um cloreto ácido QQ3:
    Passo C. fazer reagir o cloreto ácido QQ3 com uma 4-bromobenzeno-l,2-diamina AAl em ácido acético para proporcionar um bromobenzimidazole QQ4:
    e Passo D. fazer reagir o bromobenzimidazole QQ4 com um ácido fenilborónico adequadamente substituído, na presença de um reagente e uma quantidade catalítica de um catalisador de paládio num solvente para dar um benzimidazole substituído 74 com álcool QQ5, representativo de um composto de Fórmula (I):
    Lisboa, 25 de Novembro de 2010 75
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