BR112015030315B1 - Derivado de 4-alquinilimidazol e produto farmacêutico que o compreende e antagonista de receptor de ep4 - Google Patents

Derivado de 4-alquinilimidazol e produto farmacêutico que o compreende e antagonista de receptor de ep4 Download PDF

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Abstract

DERIVADO DE 4-ALQUINILIMIDAZOL E MEDICAMENTO COMPREENDENDO O MESMO COMO INGREDIENTE ATIVO. São fornecidos derivados de 4-alquinilimidazol representados pela fórmula geral (i) Ou sais farmaceuticamente permissíveis dos mesmos; os derivados têm excelente efeito antagonista de receptor de EP4 e são úteis como medicamentos para o tratamento de doenças associadas com o receptor de EP4, por exemplo, como agentes anti- inflamatórios e/ou analgésicos para doenças inflamatórias e doenças que envolvem várias espécies de dor, e também como medicamentos para o tratamento de doenças imunes que ocorrem como um resultado da ativação de células Th1 e/ou células Th17, que causa destruição tecidual e dá origem à inflamação.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se a novos derivados 4- alquinilimidazol e produtos farmacêuticos compreendendo-os como um como um ingrediente ativo. Mais particularmente, a presente invenção refere-se aos novos compostos tendo uma ação antagonística sobre o receptor EP4 de E2 (PGE2).
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
[002] Prostaglandinas (PGs) são uma série de substâncias fisiologicamente ativas tendo o esqueleto de ácido prostanóico. Sendo um membro desta classe, prostaglandina E2 (PGE2) é gerada a partir do ácido araquidônico por uma reação de síntese de quatro estágios chamada cascata de ácido araquidônico e é conhecida ter uma variedade de ações incluindo uma ação de provocação de dor, resposta inflamatória, uma ação de proteção de célula, contração uterina, promoção peristáltica do canal digestivo, ação anti-hipnótica, uma ação de supressão de secreção de ácido gástrico, uma ação hipotensiva, uma ação angiogênica, uma ação diurética, etc. Convencionalmente, como produtos terapêuticos para doenças associadas com tais PGs, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) são extensivamente usados que suprimem a produção de prostaglandina por meio de inibição de ciclooxigenase (COX) que é uma das sintases participando na cascata de ácido araquidônico; NSAIDs, entretanto, apresentam o problema que em virtude de sua inibição do estágio a montante da cascata de ácido araquidônico, vários efeitos colaterais incluindo distúrbios gastrointestinais ocorrem como complicações. Em vista de tais efeitos colaterais, fármacos são desejados que inibem a ligação de receptores de PGE2 a PGE2.
[003] Os receptores de PGE2 existem em quatro subtipos, EP1, EP2, EP3 e EP4, que são distribuídos amplamente entre uma variedade de tecidos.
[004] As ações de PGE2 como mediadas pelo receptor EP4 estão envolvidas nas respostas inflamatórias (incluindo resposta inflamatória imune), relaxamento do músculo liso, provocação de dor, diferenciação de linfócitos, dilatação ou proliferação de células mesangiais, secreção de muco gastrointestinal, por exemplo. Consequentemente, fármacos antagonísticos de receptor EP4 são considerados ser promissores como fármacos anti-inflamatórios e/ou analgésicos quanto às doenças associadas com as ações de PGE2 mediadas por receptor EP4 (tais como, por exemplo, doenças inflamatórias e doenças que envolvem várias espécies de dor). Além disso, reportou-se recentemente que a ação de PGE2 mediada pelo receptor EP4 nas superfícies de células dendríticas ou células T causa a ativação de células Th1 ou células Th17; as células Th1 ou células Th17 ativadas causam destruição e evocam inflamação, e eventualmente ativam a esclerose múltipla e várias outras doenças imunes; consequentemente, os fármacos antagonísticos de receptor de EP4 também estão atraindo a atenção dos pesquisadores como produtos terapêuticos para tais doenças imunes (Documentos de não Patente 1 e 2). A este respeito, verificou-se que uma pluralidade de antagonistas de receptor de EP4 tendo diferentes esqueletos em modelos de EAE (encefalomielite autoimune experimental) que são modelos de animal para doenças imunes tipificadas por esclerose múltipla (Documentos de não Patente 2 e 3).
[005] Desse modo, compostos que são antagonísticos contra as ações mediadas por receptor de EP4 de PGE2 mantêm a promessa como fármacos para o tratamento de doenças envolvendo várias inflamações incluindo inflamações agudas e/ou crônicas bem como imunes, e vários estudos foram, até agora, conduzidos sobre os fármacos antagonísticos de receptor de EP4.
[006] Os fármacos antagonísticos de receptor de EP4 até agora conhecidos incluem, por exemplo, compostos representados pela seguinte fórmula (Documentos de Patente 1, 2 e 3):
Figure img0001
(em que o anel A representa fenila ou piridila; para detalhes, veja os documentos citados acima).
[007] Como antagonistas de receptor de EP4, compostos representados pela seguinte fórmula são também conhecidos (Documento de Patente 4): [
Figure img0002
(quanto aos símbolos na fórmula, veja o documento citado acima).
[008] Como antagonistas de receptor de EP4, compostos representados pela seguinte fórmula são também conhecidos (Documento de Patente 5):
Figure img0003
(quanto aos símbolos na fórmula, veja o documento citado acima).
[009] Como antagonistas de receptor de EP4, compostos representados pela seguinte fórmula são também conhecidos (Documento de Patente 6):
Figure img0004
(quanto aos símbolos na fórmula, veja o documento citado acima).
[0010] Como antagonistas de receptor de EP4, compostos representados pela seguinte fórmula são também conhecidos (Documento de Patente 7):
Figure img0005
(quanto aos símbolos nas fórmulas, veja o documento citado acima).
[0011] Como antagonistas de receptor de EP4, compostos representados pela seguinte fórmula são também conhecidos (Documento de Patente 8): [
Figure img0006
(quanto aos símbolos na fórmula, veja o documento citado acima).
[0012] Como antagonistas de receptor de EP4, compostos representados pela seguinte fórmula são também conhecidos (Documento de Patente 9):
Figure img0007
(em que o anel D é um grupo representado por:
Figure img0008
para detalhes veja o documento citado acima).
[0013] Como antagonistas de receptor de EP4, compostos representados pela seguinte fórmula são também conhecidos (Documento de Patente 10):
Figure img0009
(quanto aos símbolos na fórmula, veja o documento citado acima).
[0014] Como antagonistas de receptor de EP4, compostos representados pela seguinte fórmula são também conhecidos (Documento de Patente 11):
Figure img0010
(quanto aos símbolos na fórmula, veja o documento citado acima).
[0015] Nenhum destes documentos de técnica anterior descreve ou sugere derivados de 4-alquinilimidazol. LISTA DE CITAÇÃO LITERATURA DE PATENTE Documento de Patente 1: WO2005/021508 Documento de Patente 2: WO2005/105732 Documento de Patente 3: WO2005/105733 Documento de Patente 4: WO2007/121578 Documento de Patente 5: WO2007/143825 Documento de Patente 6: WO2008/104055 Documento de Patente 7: WO2008/017164 Documento de Patente 8: WO2009/005076 Documento de Patente 9: WO2009/139373 Documento de Patente 10: WO2012/039972 Documento de Patente 11: WO2012/103071 LITERATURA DE NÃO PATENTE Documento de Não Patente 1: Sakata D, et al, J Pharmacol Sci, 112, 1-5, 2010 Documento de Não Patente 2: Yao C, et al, Nature Medicine, 15, 633640, 2009 Documento de Não Patente 3: Kenzo Muramoto, “The regulation of immune response by a novel synthetic composto E6201 and EP4 antagonists and their pharmacological effects” no Repository of Kumamoto University, Data de emissão: 2011-01-04, (http://hdl.handle.net/2298/22144) SUMÁRIO DA INVENÇÃO
PROBLEMA TÉCNICO
[0016] Um objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos que têm ação antagonística de receptor de EP4 e que são úteis no tratamento de várias doenças que se originam das ações mediadas por receptor de EP4 de PGE2, ou sais de tais compostos.
[0017] Outro objetivo da presente invenção é fornecer produtos farmacêuticos que compreendem estes novos compostos ou sais dos mesmos como um ingrediente ativo.
SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA
[0018] Os presentes inventores conduziram estudos intensivos com vista a resolver os problemas anteriormente e constataram, como um resultado, que compostos representados pela seguinte fórmula geral (I) que têm uma alquinila na posição 4 de imidazol têm uma ação antagonística de receptor de EP4 superior; a presente invenção foi realizada com base nesta descoberta.
[0019] A presente invenção é descrita abaixo em detalhes. Na seguinte descrição, os derivados de 4-alquinilimidazol representados pela fórmula geral (I) ou sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos são coletivamente referidos como os “derivados de 4- alquinilimidazol da presente invenção.”
[0020] As modalidades da presente invenção são mostradas abaixo. (1) Um derivado de 4-alquinilimidazol representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0011
[em que o anel A é uma cicloalquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída; o anel B é cicloalquila, arila ou heteroarila; m é um número inteiro de qualquer um de 0~2; n é um número inteiro de qualquer um de 1~3; R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1~C4 alquila, um grupo C1~C4 alcóxi, um átomo de halogênio, ou um grupo C1~C4 haloalquila; R2 e R3 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1~C4 alquila ou podem, considerados juntamente com o átomo de carbono ao qual R2 e R3 são adjacentes, formar um anel C3~C6 carbono; R4 e R5 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1~C4 alquila ou podem, considerados juntamente com o átomo de carbono ao qual R4 e R5 são adjacentes, formar um anel C3~C6 carbono, e R6 e R7 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1~C4 alquila, um grupo C1~C4 alcóxi, um grupo C1~C4 hidroxialquila, um grupo carboxila, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo C1~C4 haloalquila, ou um grupo C1~C4 haloalcóxi; X é -OR8, -NR9R10 ou um átomo de halogênio; R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1~C4 alquila ou um grupo C1~C4 haloalquila; R9 e R10 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1~C4 alquila ou odem, considerados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual R9 e R10 são adjacentes, formar um heterociclo contendo nitrogênio, Y é uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e E é -CO2H, -CO2P ou um bioisóstere de um grupo carboxila; -CO2P é profármaco de éster farmaceuticamente aceitável].
[0021] (2) O derivado de 4-alquinilimidazol relacionado em (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que na fórmula geral anterior (I), X é -OR8 (R8 é como definido em (1)) e m é 0,
[0022] (3) O derivado de 4-alquinilimidazol relacionado em (1) ou (2) ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que na fórmula geral anterior (I), R2 e R3 são ambos um grupo metila.
[0023] (4) O derivado de 4-alquinilimidazol relacionado em qualquer um de (1)~(3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que na fórmula geral anterior (I), R1 é um grupo metila, um grupo etila, um grupo ciclopropila, um átomo de cloro, um grupo difluorometila, ou um grupo trifluorometila.
[0024] (5) O derivado de 4-alquinilimidazol relacionado em (4) ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que na fórmula geral anterior (I), R1 é um átomo de cloro.
[0025] (6) O derivado de 4-alquinilimidazol relacionado em qualquer um de (1)~(5) ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que na fórmula antecedente (I), o anel A é uma ciclo-hexila substituída por E na posição 4 ou fenila substituída por E na posição 4 (onde E é como definido em (1)).
[0026] (7) O derivado de 4-alquinilimidazol relacionado em qualquer um de (1)~(6) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que na fórmula antecedente (I), E é -CO2H ou tetrazolila.
[0027] (8) O derivado de 4-alquinilimidazol relacionado em qualquer um de (1)~(7) ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que na fórmula antecedente (I), o anel B é fenila, n é 1, e Y é uma ligação simples.
[0028] (9) O derivado de 4-alquinilimidazol relacionado em (8) ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que na fórmula antecedente (I), o anel B é fenila substituída por R6 na posição 4, R7 é um átomo de hidrogênio, e R6 é qualquer um de um grupo C1~C4 alquila, um grupo C1~C4 alcóxi, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo C1~C4 haloalquila, e um grupo C1~C4 haloalcóxi.
[0029] (10) O derivado de 4-alquinilimidazol relacionado em (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto representado pela fórmula antecedente (I) é qualquer um de: [Fórmula 12]
Figure img0012
[0030] (11) O derivado de 4-alquinilimidazol relacionado em (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto representado
Figure img0013
[0031] (12) Um produto farmacêutico compreendendo o derivado de 4-alquinilimidazol relacionado em qualquer um de (1)~(11) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[0032] (13) Um antagonista de receptor de EP4 compreendendo o derivado de 4-alquinilimidazol relacionado em qualquer um de (1)~(11) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0033] (14) O produto farmacêutico relacionado em (12) que é usado no tratamento de uma doença associada com uma ação medida por receptor de EP4 de PGE2.
[0034] (15) O produto farmacêutico relacionado em (14), em que a doença é uma doença inflamatória ou uma dor inflamatória.
[0035] (16) O produto farmacêutico relacionado em (14) ou (15), em que a doença é pelo menos uma doença selecionada do grupo que consiste em dor artrítica, reumatismo articular, osteoartrite, lumbago, periatrite escapuloumeral, síndrome cervico-omo-braquial, tendinite, e thecitis.
[0036] (17) O produto farmacêutico relacionado em qualquer um de (14)~(16), em que o tratamento é anti-inflamatório e/ou alívio de dor.
[0037] (18) O produto farmacêutico relacionado em (14), em que a doença é uma doença imune em que células Th1 e/ou células Th17 estão implicadas.
[0038] (19) O produto farmacêutico relacionado em (14) ou (18), em que a doença é pelo menos uma doença selecionada do grupo que consiste em esclerose múltipla, colite ulcerativa, doença de Crohn, dermatite atópica, psoríase, e dermatite de contato.
[0039] (20) O produto farmacêutico relacionado em (19), em que a doença é esclerose múltipla.
EFEITOS VANTAJOSOS DE INVENÇÃO
[0040] Os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção têm uma ação antagonística de receptor de EP4 superior como descrito especificamente nos Exemplos Teste a serem fornecidos posteriormente. Consequentemente, os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção são úteis como fármacos para o tratamento de doenças mediadas pelo receptor EP4, por exemplo, como fármacos anti-inflamatórios e/ou analgésicos para doenças inflamatórias ou doenças que envolvem várias espécies de dor.
DESCRIÇÃO DE MODALIDADES
[0041] Aqui a seguir, os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção são descritos em detalhes. A seguinte descrição de terminologia é ocasionalmente baseada em modalidades representativas e exemplos específicos da presente invenção que, entretanto, não estão limitados àquelas modalidades e exemplos específicos. Deve-se também ser observado que as faixas numéricas delineadas aqui usando o símbolo “~” significam que os valores colocados antes e depois de “~” são incluídos como os limites inferiores e superiores, respectivamente.
Derivados de 4-Alquinilimidazol da Presente Invenção
[0042] Em primeiro lugar, os substituintes individuais na fórmula geral anterior (I) são exlicados. O símbolo “C1~C4” usado na explicação de cada substituinte significa que o número de átomos de carbono está dentro da faixa de 1~4.
[0043] O “grupo C1~C4 alquila” significa um grupo C1~C4 alquila linear, ramificado ou cíclico e exemplos específicos incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butila, um grupo sec-butila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopropilmetila, etc.
[0044] O “grupo C1~C4 hidroxialquila” é tal um grupo alquila que um ou mais dos átomos de hidrogênio do “grupo C1~C4 alquila” anterior são substituídos por um grupo hidroxila e exemplos específicos incluem um grupo hidroximetila, um grupo hidroxietila, etc.
[0045] O “grupo C1~C4 haloalquila” é tal um grupo alquila que um ou mais dos átomos de hidrogênio no “grupo C1~C4 alquila” anterior são substituídos por um átomo de halogênio ou átomos de halogênio e exemplos específicos incluem um grupo monofluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, etc.
[0046] O “átomo de halogênio” significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomos de bromo, ou átomo de iodo.
[0047] O “grupo C1~C4 alcóxi” significa um grupo alcóxi, a porção alquila da qual tem o mesmo significado como definido para o “grupo C1~C4 alquila” anterior e pode ser exemplificado por um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n- butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo ciclopropilmetilóxi, etc.
[0048] O “grupo C1~C4 haloalcóxi” significa um grupo haloalcóxi, a porção haloalquila do qual tem o mesmo significado como definido para o “grupo C1~C4 haloalquila” anterior e pode ser exemplificado por um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, etc.
[0049] A “cicloalquila” da “cicloalquila opcionalmente substituída” como o anel A e a “cicloalquila” como o anel B referem-se a um anel hidrocarboneto saturado cíclico, preferivelmente um anel C4~C8 hidrocarboneto saturado cíclico, e podem ser exemplificados por ciclopentila, ciclo-hexila, etc. A cicloalquila da “cicloalquila opcionalmente substituída” como o anel A é preferivelmente ciclo- hexila, em cujo caso o substituinte E preferivelmente substitui na posição 4 e sua configuração pode ser configuração trans ou cis, com trans sendo particularmente preferida.
[0050] O termo “opcionalmente substituído” na “alquila opcionalmente substituída” anterior significa que à parte do substituinte E, a cicloalquila pode ser substituída por substituintes incluindo um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo trifluorometila, um grupo C1~C4 alquila, um grupo C1~C4 alcóxi, um grupo carboxila, etc. Pelo menos um destes substituintes pode ser substituído em todas as possíveis posições. Se uma pluralidade de substituintes substituir, eles podem ser iguais ou diferentes. Aqui, os termos “um átomo de halogênio”, “um grupo C1~C4 alquila” e “um grupo C1~C4 alcóxi” têm os mesmo significados como definido aqui.
[0051] A “arila” da “arila opcionalmente substituída” como o anel A e a “arila” como o anel B referem-se um anel hidrocarboneto aromático, preferivelmente um anel C6~C10 hidrocarboneto aromático, e pode ser exemplificado por fenila, naftila, etc. Fenila é mais preferida.
[0052] O termo “opcionalmente substituído” na “arila opcionalmente substituída” anterior significa que à parte do substituinte E, a arila pode ser substituída por substituintes incluindo um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo trifluorometila, um grupo C1~C4 alquila, um grupo C1~C4 alcóxi, um grupo carboxila, etc. Pelo menos um destes substituintes pode substituir em todas as possíveis posições. Se uma pluralidade de substituintes substituir, eles podem ser iguais ou diferentes. Aqui, os termos “um átomo de halogênio”, “um grupo C1~C4 alquila” e “um grupo C1~C4 alcóxi” têm os mesmos significados como definido acima.
[0053] A “heteroarila” da “heteroarila opcionalmente substituída” como o anel A e a “heteroarila” como o anel B representam um anel hetero insaturado monocíclico de 5 a 8 membros contendo 1 a 4 heteroátomos, como os átomos que constituem o anel, que são selecionados dentre um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, e um átomo de nitrogênio, ou um anel hetero insaturado bicíclico que é formado a partir do anel hetero insaturado monocíclico anterior fundido a um anel benzeno, por exemplo. Aqui, o anel hetero insaturado refere-se a um anel hetero tendo pelo menos uma ligação insaturada no anel. Exemplos específicos de tais heteroarila incluem pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridila, diidropiridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tiazolila, isotiazolila, tidiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tienila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, quinolinila, tetraidroquinolinila, isoquinolinila, imidazopiridila, quinoxalinila, benzopirimidinila, quinazolinila, benzotiazolila, benzoxazolila, etc; preferidos entre estes são piridila, tienila, e indolila.
[0054] O termo “opcionalmente substituída” na “heteroarila opcionalmente substituída” anterior significa que à parte do substituinte E, a heteroarila pode ser substituída por substituintes incluindo um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo trifluorometila, um grupo C1~C4 alquila, um grupo C1~C4 alcóxi, um grupo carboxila, etc. Pelo menos um destes substituintes pode substituir em todas as possíveis posições. Se uma pluralidade de substituintes substituir, eles podem ser iguais ou diferentes. Aqui, os termos “um átomo de halogênio”, “um grupo C1~C4 alquila” e “um grupo C1~C4 alcóxi” têm os mesmos significados como definido acima.
[0055] O “anel C3~C6 carbono” formado por R4 e R5 considerados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são adjacentes significa um anel C3~C6 hidrocarboneto saturado cíclico e exemplos específicos incluem um anel ciclopropano, um anel ciclobutano, um anel ciclopentano, e um anel ciclo-hexano.
[0056] O “anel hetero contendo nitrogênio” formado por R9 e R10 considerados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são adjacentes, significa um anel hetero saturado monocíclico de 3 a 8 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituindo o anel e exemplos específicos incluem um anel azetidina, um anel pirrolidina, um anel piperidina, etc.
[0057] O termo “um bioisóstere de um grupo carboxila” significa um átomo ou grupo atômico tendo propriedades biológicas equivalents ao grupo carboxila, que tem uma configuração eletrônica ou estérica comparável -CO2H e que é capaz de liberar prótons acídicos do mesmo modo. Exemplos incluem ácido hidroxâmico (-CO-NH-OH), sulfonamida (-NH-SO2-C1~C6 alquil), acilcianamida (-CO-NH-CN), acilsulfonamida (-CO-NH-SO2-C1~C6 alquila, -SO2-NH-CO-C1~C6 alquila), ou tetrazolila, oxadiazolonila, oxadiazoltionila, oxatiadiazolila, tiadiazolonila, triazoltionila, hidroxiisoxazolila, etc., e é preferida tetrazolila ou oxadiazolonila.
[0058] No caso onde carbono assimétrico é presente nos compostos representados pela fórmula geral (I), racematos dos mesmos, diastereoisômeros dos mesmos, e formas oticamente ativas individuais dos mesmos são todos abrangidos pela presente invenção.
[0059] No caso onde os compostos representados pela fórmula geral (I) formam hidratos, ou solvatos, estes são também abrangidos pela presente invenção.
[0060] Sais farmaceuticamente aceitáveis doS derivados de 4- alquinilimidazol representados pela fórmula geral (I) não estão particularmente limitados, contato que eles sejam farmaceuticamente aceitáveis e eles incluam, por exemplo, sais com bases inorgânicos, sais com bases orgânicas, sais com bases inorgânicas, e sais com aminoácidos. Sais exemplares com bases inorgânicas incluem sais de metal de alcáli e sais de metal alcalino terroso, etc. tal como sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio, etc. Sais exemplares com bases orgânicas incluem sal de trietilamina, sal de piridina, sal de etanolamina, sal de ciclo-hexilamina, sal de diciclo- hexilamina, sal de dibenziletanolamina, etc. Sais exemplares com ácidos orgânicos incluem formiato, acetato, tartarato, maleato, succinato, lactato, malato, ascorbato, oxalato, glicolato, fenilacetato, metanossulfonato, benzenossulfonato, etc. Sais exemplares com ácidos inorgânicos incluem cloridrato, hidrobrometo, fosfato, sulfamato, nitrato, etc. e sais exemplares com aminoácidos incluem sal de glicina, sal de arginina, sal de glutamato, sal de aspartato, etc.
[0061] Dentre os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção, aqueles em que o substituinte E na fórmula geral anterior (I) é -CO2P funcionam como profármacos de ácido carboxílico, farmacologicamente aceitáveis (que são aqui a seguir referidos como “profármacos de éster”). Aqui, os profármacos de éster farmacologicamente aceitáveis referem-se àqueles que, quando hidrolisados in vivo, liberam um álcool em forma livre que é permissível com a dose de sua administração. Exemplos dos profármacos de éster farmacologicamente aceitáveis para os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção incluem, porém não estão limitados a profármacos de éster, e ésteres duplos tais como proxetil éster, medoxomil éster, etc.
[0062] Modalidades preferidas dos derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção são descritas abaixo na fórmula geral (I).
[0063] Um exemplo preferido de anel A é uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma fenila opcionalmente substituída, com ciclo-hexila ou fenila sendo mais preferida.
[0064] Um exemplo preferido da porção descrito abaixo:
Figure img0014
é ciclo-hexila substituída por E na posição 4 ou fenila substituída por E na posição 4. Aqui, E é como definido acima e, mais preferivelmente, - CO2H ou tetrazolila.
[0065] Um exemplo preferido de R1 é um grupo metila, um grupo etila, um grupo ciclopropila, um átomo de cloro, um grupo difluorometila ou um grupo trifluorometila, com um átomo de cloro sendo mais preferida.
[0066] Um exemplo preferido do anel B é fenila.
[0067] Um exemplo preferido da porção descrito abaixo:
Figure img0015
é fenila substituída por R6 na posição 4, com R7 sendo um átomo de hidrogênio, em cujo caso R6 é qualquer um de um grupo C1~C4 alquila, um grupo C1~C4 alcóxi, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo C1~C4 haloalquila e um grupo C1~C4 haloalcóxi.
[0068] E n é preferivelmente 1, com Y sendo preferivelmente uma ligação simples.
[0069] Uma modalidade preferida da seguinte porção é como definido abaixo:
Figure img0016
[0070] X é preferivelmente -OR8 (R8 é como definido acima). R8 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, mais preferivelmente, um grupo metila.
[0071] Um caso preferido para R2 e R3 é onde eles são ambos um grupo C1~C4 alquila ou onde R2 e R3, quando considerados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são adjacentes, formam um anel C3~C6 carbono, e mais preferivelmente, eles são ambos um grupo metila.
[0072] E m é preferivelmente zero.
Métodos para a Produção dos Derivados de 4-Aquinilimidazol da Presente Invenção
[0073] Enquanto os compostos representados pela formula geral antecedente (I) podem ser produzidos por vários métodos, métodos de produção exemplares são descritos abaixo.
[0074] Exemplos específicos do “grupo protetor” a serem úteis nos seguintes métodos de produção incluem um grupo terc-butila, um grupo benzila, um grupo o-metilbenzila, um grupo p-nitrobenzila, um grupo p-metoxibenzila, um grupo o-clorobenzila, um grupo 2,4- diclorobenzila, um grupo p-bromobenzila, um grupo alila, um grupo terc-butoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo o- metilbenziloxicarbonila, um grupo p-nitrobenziloxicarbonila, um grupo p-metoxibenziloxicarbonila, um grupo o-clorobenziloxicarbonila, um grupo 2,4-diclorobenziloxicarbonila, um grupo p- bromobenziloxicarbonila, um grupo aliloxicarbonila, um grupo terc- butildimetilsilila, um grupo terc-butildifenilsilila, um grupo trietilsilila, um grupo trimetilsilila, um grupo triisopropilsilila, um grupo metoximetila, um grupo tetraidropiranila, grupos de proteção para grupo carbonila (por exemplo, grupos de proteção com base em etanodiol, propanodiol, mercaptoetanol, mercaptopropanol, etanoditiol, propanoditiol, etc.) e assim por diante.
[0075] Entre os compostos representados pela fórmula geral (I), os compostos (I-1), em que o substituinte E é -CO2H, podem ser produzidos pelo método representado pelo seguinte Esquema de Reação 1 (Etapa 1 a etapa 7). <Esquema de Reação 1>
Figure img0017
[em que A, B, m, n, R1~R7, X e Y são como definidos na fórmula geral anterior (I); Ra representa um grupo hidroxila ou um átomo de halogênio, Rb representa um grupo alquila tendo 1~15 átomos de carbono, e Hal representa um átomo de halogênio.]
(Etapa 1)
[0076] Um derivado de éster de ácido 1H-imidazol-5-carboxílico representado pela fórmula geral (II) e um álcool representado pela fórmula geral (III) (Ra é um grupo hidroxila) agiram sob um derivado de éster de ácido azocarboxílico tal como azodicarboxilato de etila ou azodicarboxilato de diisopropila e um derivado de fosfina tal como trifenilfosfina ou tri-n-butilfosfina em um solvente neutro adequado (por exemplo, tetraidrofurano, tolueno ou uma mistura de solventes dos mesmos), desse modo, um composto correspondente representado pela fórmula geral (IV) pode ser produzido. No caso de usar um haleto representado pela fórmula geral (III) (Ra é um átomo de halogênio), o composto representado pela fórmula geral (II) e uma base são agidos sob o haleto antecedente, desse modo, um composto correspondente representado pela fórmula geral (IV) pode ser produzido. Exemplos da base antecedente incluem, porém não estão limitados a: hidróxidos de metal de álcali tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.; hidróxidos de metal alcalino terroso tais como hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc.; carbonatos de metal de álcali tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.; hidretos de metal tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.; e bases orgânicas tais como trietilamina, diisopropiletilamina, etc. Os solventes que podem ser usados não estão particularmente limitados se eles forem solventes inertes e eles incluirem, por exemplo: hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc.; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila, etc.; cetonas tal como acetona, etc.; éteres tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, etc.; solventes polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, etc. A temperatura de reação não está particularmente limitada e pode preferivelmente estar na faixa de 0°C~60°C. O tempo de reação é preferivelmente na faixa de 1 hora~24 horas.
(Etapa 2)
[0077] Na posição 2 do anel imidazol no composto representado pela fórmula geral (IV), um átomo de cloro, a bromine atom ou um átomo de iodo pode ser introduzido por um método bem conhecido por uma pessoa sendo versada na técnica, no qual um composto correspondente representado pela fórmula geral (V) pode ser produzido. Por exemplo, o composto representado pela fórmula geral (IV) pode ser convertido em um cloreto representado pela fórmula geral (V) agindo sobre N-clorossuccinimida em N,N-dimetilformamida. Os solventes que podem ser usados não estão particularmente limitados se eles forem solventes inertes e eles incluirem, por exemplo: hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc.; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila, etc.; éteres tais como dietil éter, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, etc.; solventes polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, etc. A temperatura de reação não está particularmente limitada e pode preferivelmente estar in the range de temperatura ambiente (RT)~80°C. O tempo de reação é preferivelmente na faixa de 1 hora~24 horas.
[0078] O composto representado pela fórmula geral (V) como obtido nesta etapa 2 pode ser reagido com vários compostos de metal típicos orgânicos que são bem conhecidos por uma pessoa sendo versada na técnica (por exemplo, derivados de ácido alquilborônico) ou compostos tendo um átomo de hidrogênio substituível (por exemplo, metanol) na presença de uma base seja sozinho ou em combinação com um catalisador de paládio, no qual o halogênio substituinte que foi introduzido em R1 pode ser convertido em um grupo C1~C4 alquila, um grupo C1~C4 alcóxi, um grupo monofluorometila, um grupo difluorometila ou um grupo trifluorometila. Esta reação pode ser realizada após o término da etapa 2 ou ela pode ser realizada como apropriado após uma etapa subsequente, contanto que ela não afete a etapa subsequente. Por exemplo, o composto representado pela fórmula geral (V) pode ser reagido com um derivado de ácido alquilborônico tal como pinacol éster de ácido ciclopropilborônico em uma mistura de solvente de 1,4-dioxano e água na presença de um catalisador de paládio tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio e uma base tal como carbonato de césio, na qual o halogênio substituinte que foi introduzido em R1 pode ser convertido em um grupo ciclopropila. Exemplos do solvente que pode ser usado aqui incluem, porém não estão limitados a: hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc.; éteres tais como dietil éter, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, etc.; solventes polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, etc.; e misturas de solvente dos mesmos. Bases exemplares incluem bases inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de césio, etc. Catalisadores de paládio exemplares incluem tetracis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, acetato de paládio, cloreto-1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno de paládio, etc. A temperatura de reação não está particularmente limitada e pode preferivelmente estar na faixa de RT~110°C. O tempo de reação é preferivelmente na faixa de 1 hora~24 horas. Alternativamente, o composto da fórmula geral (V) pode ser reagido com uma base tal como metóxido de sódio em um composto tendo um átomo de hidrogênio substituível, tal como metanol, no qual o halogênio substituinte que foi introduzido em R1 pode ser convertido em um grupo metóxi. Exemplos do solvente que pode ser usado aqui incluem, porém não estão limitados a protic polar solvent tal como metanol, etanol, etc. Bases exemplares incluem sodium methoxide, sodium ethoxide, etc. A temperatura de reação não está particularmente limitada e pode preferivelmente estar na faixa de RT~80°C. O tempo de reação é preferivelmente na faixa de 1 hora~24 horas.
[0079] Deve-se observar que se R1 na fórmula geral (I) é um átomo de hidrogênio, esta etapa 2 é pulada e a etapa 3 seguinte é realizada.
(Etapa 3)
[0080] O derivado de éster representado pela fórmula geral (V) é hidrolisado usando uma solução aquosa de um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, desse modo, um derivado de ácido carboxílico representado pela fórmula geral (VI) pode ser produzido. Solventes de reação que podem ser usados não estão particularmente limitados, contanto que eles sejam solventes orgânicos miscíveis em água e possam incluir: solventes polares próticos tais como metanol, etanol, etc.; éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, etc.; e nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila, etc. A temperatura de reação não está particularmente limitada e pode preferivelmente estar na faixa de RT~90°C. O tempo de reação é preferivelmente na faixa de 1 hora~24 horas.
(Etapa 4)
[0081] O derivado de ácido carboxílico representado pela fórmula geral (VI) e um derivado de amina representado pela fórmula geral (VII) ou um sal do mesmo são submetidos a uma reação de condensação, na qual um composto representado pela fórmula geral (VIII) pode ser produzido. A reação de condensação pode ser exemplificada por uma reação usando um agente de condensação em um solvente inerte na presença ou ausência de uma base. Agentes de condensação exemplares que podem ser usados neste caso incluem carbodiimidas tais como N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HATU), etc. Alternativamente, o derivado de ácido carboxílico representado pela fórmula geral (VI) pode primeiro ser derivado em um intermediário reativo usando um ativador para um grupo carboxila e em seguida reagido com o derivado de amina representado pela fórmula geral (VII) ou um sal do mesmo, no qual o composto representado pela fórmula geral (VIII) pode também ser produzido. Agentes de ativação exemplares para um grupo carboxila que podem ser usados neste caso incluem cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, fosgênio, trifosgênio, 1,1’- carbonildiimidazol, clorocarbonato de etila, etc. A temperatura de reação não está particularmente limitada e pode preferivelmente estar na faixa de 0°C~80°C. O tempo de reação é preferivelmente na faixa de 1 hora~24 horas.
(Etapa 5)
[0082] Na posição 4 do anel imidazol no composto representado pela fórmula geral (VIII), um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo pode ser introduzido por um método bem conhecido por uma pessoa sendo versada na técnica. Por exemplo, o composto representado pela fórmula geral (VIII) pode ser convertido em um bromide representado pela fórmula geral (IX) agindo sobre N- bromossuccinimida in N,N-dimetilformamida. Os solventes que podem ser usados não estão particularmente limitados se eles forem solventes inertes e eles incluirem, por exemplo: hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc.; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila, etc.; éteres tais como dietil éter, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, etc.; solventes polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, etc. A temperatura de reação não está particularmente limitada e pode preferivelmente estar na faixa de RT~90°C. O tempo de reação é preferivelmente na faixa de 1 hora~24 horas.
(Etapa 6)
[0083] Uma mistura do composto representado pela fórmula geral (IX) e um derivado de alquina representado pela fórmula geral (X) é agido sob um catalisador de paládio e um catalisador de cobre na presença de uma base, na qual um composto representado pela fórmula geral (XI) pode ser produzido. Esta reação é preferivelmente realizada em uma atmosfera de gás inerte (por exemplo, argônio). Os solventes que podem ser usados na reação não estão paricularmente limitados se eles forem solventes inertes e les incluírem, por exemplo: hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc.; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila, etc.; éteres tais como dietil éter, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, etc.; solventes polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, etc. Bases exemplares incluem bases orgânicas tais como trietilamina, diisopropiletilamina, etc. Observe que nesta etapa, no lugar dos solventes inertes antecedentes, as bases antecedentes podem ser usadas como solventes. Catalisadores de paládio exemplares incluem tetracis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, acetato de paládio, cloreto-1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno de paládio, etc. O catalisador de paládio geralmente basta para ser adicionado em uma quanidade de 1~50 % em mol, preferivelmente cerca de 5~20 % em mol, do composto representado pela fórmula geral (IX). Catalisadores de cobre exemplares incluem iodeto de cobre, etc. o catalisador de cobre geralmente é suficiente para ser adicionado em uma quantidade de 1~50 % em mol, preferivelmente cerca de 5~20 % em mol, do composto representado pela fórmula geral (IX). A temperatura de reação não está particularmente limitada e pode preferivelmente estar na faixa de RT~90°C. O tempo de reação é preferivelmente na faixa de 1 hora~24 horas.
[0084] Aqui, na produção do composto representado pela fórmula geral (XI), o composto representado pela fórmula geral (X) pode ser preliminarmente preparado para fornecer um composto desejado por métodos conhecidos ou bem conhecidos por uma pessoa sendo versada na técnica ou modificações dos mesmos; alternativamente, a etapa 6 pode primeiro ser realizada com um substituinte conversível sendo presente e em seguida a conversão do substituinte é realizada quando apropriado para fornecer um composto desejado por métodos conhecidos ou bem conhecidos por uma pessoa sendo versada na técnica ou modificações dos mesmos. Exemplos do último método incluem um método que compreende realizar a etapa 6 usando um composto representado pela fórmula geral (X) em que o substituinte X é um grupo hidroxila e em seguida convertendo o grupo hidroxila em um átomo de flúor ou um grupo alcóxi. Se necessário, a etapa 6 pode ser realizada com o grupo hidroxila antecedente sendo protegido com um grupo protetor seguido por remoção do grupo de proteção hidroxila.
[0085] Se desejado, o derivado de éster representado pela fórmula geral (XI) como obtido nesta etapa pode ser designado como um profármaco de éster farmaceuticamente aceitável para o derivado de 4-alquinilimidazol da presente invenção.
(Etapa 7)
[0086] O derivado de éster representado pela fórmula geral (XI) é hidrolisado usando uma solução aquosa de um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc., no qual o composto representado pela fórmula geral (I1) pode ser produzido. Solventes de reação que podem ser usados não estão particularmente limitados, contanto que eles sejam solventes orgânicos miscíveis em água e possam incluir: solventes polares próticos tais como metanol, etanol, isopropanol, etc.; éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, etc.; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila, etc; ou misturas de solvente dos mesmos. A temperatura de reação não está particularmente limitada e pode preferivelmente estar na faixa de RT~90°C. O tempo de reação é preferivelmente na faixa de 1 hora ~ 24 horas.
[0087] O composto representado pela fórmula geral (V) no Esquema de Reação 1 antecedente pode também ser produzido pelo seguinte Esquema de Reação 2 (Etapa 8 e etapa 9). <Esquema de Reação 2>
Figure img0018
[em que B, n, R1, R6, R7 e Y são como definidos na fórmula geral anterior (I); Ra representa um grupo hidroxila ou um átomo de halogênio, e Rb representa um grupo alquila tendo 1~15 átomos de carbono.] (Etapa 8)
[0088] Um derivado de éster de ácido 1H-imidazol-5-carboxílico representado pela fórmula geral (XII) e um álcool representado pela fórmula geral (III) (Ra é um grupo hidroxila) agiram sob um derivado de éster de ácido azocarboxílico tal como azodicarboxilato de etila ou azodicarboxilato de diisopropila e um derivado de fosfina tal como trifenilfosfina ou tri-n-butilfosfina em um solvente neutro adequado (por exemplo, tetraidrofurano, tolueno ou uma mistura de solventes dos mesmos), desse modo, um composto correspondente representado pela fórmula geral (XIII) pode ser produzido. No caso de usar um haleto representado pela fórmula geral (III) (Ra é um átomo de halogênio), um composto representado pela fórmula geral (XII) e uma base são agidos sob o haleto antecedente, desse modo, um composto correspondente representado pela fórmula geral (XIII) pode ser produzido. Exemplos da base antecedente incluem, porém não estão limitados a: hidróxidos de metal de álcali tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.; hidróxidos de metal alcalino terroso tais como hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc.; carbonatos de metal de álcali tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.; hidretos de metal tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.; e bases orgânicas tais como trietilamina, diisopropiletilamina, etc. Os solventes que podem ser usados não estão particularmente limitados se eles forem solventes inertes e eles incluirem, por exemplo: hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc.; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila, etc.; cetonas tal como acetona, etc.; éteres tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, etc.; solventes polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, etc. A temperatura de reação não está particularmente limitada e pode preferivelmente estar na faixa de -20°C~RT. O tempo de reação é preferivelmente na faixa de 1 hora ~ 24 horas.
(Etapa 9)
[0089] O derivado de formila representado pela fórmula geral (XIII) é reagido sob um hidróxido de metal de álcali (por exemplo, hidróxido de potássio) e iodo em um solvente de álcool tal como metanol ou etanol, no qual um composto representado pela fórmula geral (V) pode ser produzido. A temperatura de reação não está particularmente limitada e pode preferivelmente estar na faixa de 0°C~RT. O tempo de reação é preferivelmente na faixa de 1 hora~24 horas.
[0090] Entre os compostos representados pela fórmula geral (I), um composto representado pela fórmula geral (I-2) em que o substituinte E é -CO2P pode ser produzido do composto representado pela fórmula geral (I-1) no Esquema de Reação 1 antecedente por meio do seguinte Esquema de Reação 3 (Etapa 10), por exemplo. <Esquema de Reação 3>
Figure img0019
[em que A, B, m, n, R1~R7, X, Y e CO2P são como definidos na fórmula geral anterior (I).]
(Etapa 10)
[0091] O composto representado pela fórmula geral (I-1) é esterificado sob condições usuais bem conhecidas por uma pessoa sendo versada na técnica, desse modo, ele pode ser facilmente convertido em um derivado de éster representado pela fórmula geral (I-2). Por exemplo, o ácido carboxílico (I-1) é reagido com um haleto de alquila tal como brometo de etila ou um éster de ácido sulfônico tal como etila metanossulfonato em um solvente orgânico adequado tal como N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, acetona ou acetonitrila usando a suitable base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio ou hidreto de sódio, no qual o composto representado pela fórmula geral (I-2) pode ser produzido. A temperatura de reação não está particularmente limitada e pode preferivelmente estar na faixa de 0°C~100°C. O tempo de reação é preferivelmente na faixa de 1 hora~24 horas.
[0092] O composto representado pela fórmula geral (XI) no Esquema de Reação 1 antecedente pode também ser produzido pelo método descrito no Esquema de Reação 4 antecedente (Etapa 11 a etapa 14), por exemplo. <Esquema de Reação 4>
Figure img0020
[em que A, B, m, n, R1~R7, X e Y são como definidos na fórmula geral anterior (I); Rb representa um grupo alquila tendo 1~15 átomos de carbono, e Hal representa um átomo de halogênio.] (Etapa 11)
[0093] O composto representado pela fórmula geral (V) é processado pelo mesmo método como na etapa 5, no qual ele pode ser convertido em um haleto representado pela fórmula geral (XIV). (Etapa 12)
[0094] O haleto representado pela fórmula geral (XIV) é processado pelo mesmo método como na etapa 6, no qual ele pode ser convertido em um composto representado pela fórmula geral (XV). (Etapa 13)
[0095] O composto representado pela fórmula geral (XV) é processado pelo mesmo método como na etapa 3, no qual ele pode ser convertido em um composto representado pela fórmula geral (XVI).
(Etapa 14)
[0096] O composto representado pela fórmula geral (XVI) é processado pelo mesmo método como na etapa 4, no qual ele pode ser convertido em um composto representado pela fórmula geral (XI).
[0097] Entre os compostos representados pela fórmula geral (I), um composto em que o substituinte E é tetrazolila pode ser produzido, por exemplo, pelo mesmo método, exceto que uma amina intermediária representada pela fórmula geral (XIX) é produzida pelo processo descrito no seguinte Esquema de Reação 5 e que esta amina intermediária representada pela fórmula geral (XIX) é usada no lugar do composto representado pela fórmula geral (VII) na (Etapa 4) do Esquema de Reação 1 antecedente ou no lugar do composto representado pela fórmula geral (VII) na etapa 14 do Esquema de Reação 4 antecedente. <Esquema de Reação 5>
Figure img0021
[em que A, R4 e R5 são como definidos na fórmula geral anterior (I).]
(Etapa 15)
[0098] O composto representado pela fórmula geral (XVII) tem seu grupo ciano convertido em um grupo tetrazolila por um método bem conhecido por uma pessoa sendo versada na técnica, no qual ele pode ser convertido em um composto representado pela fórmula geral (XVIII). Por exemplo, o composto representado pela fórmula geral (XVII) é reagido sob um reagente adequado para construção de um anel tetrazol (por exemplo, azida de sódio, azida de lítio, azida de trimetiltina, azida de tributiltina, etc.) em um solvente inerte para a reação, opcionalmente na presença de um ácido ou base, no qual o composto representado pela fórmula geral (XVIII) pode ser produzido. Exemplos do solvente inerte que pode ser usado aqui incluem N,N- dimetilformamida, dimetil sulfóxido, tetraidrofurano, etc. ácidos exemplares que podem ser usados incluem cloreto de amônio, hydrocloric acid, zinc bromide, etc. Bases exemplares que podem ser usadas incluem trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, etc. A temperatura de reação não está particularmente limitada e pode preferivelmente estar na faixa de RT ~ 150°C. O tempo de reação é preferivelmente na faixa de 1 hora ~ 24 horas.
(Etapa 16)
[0099] O composto representado pela fórmula geral (XVIII) pode ser convertido em um composto representado pela fórmula geral (XIX) removendo o grupo terc-butoxicarbonila protetor por um método de desproteção que é bem conhecido entre uma pessoa sendo versada na técnica. Métodos de desproteção incluem aqueles que são descitos em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., 1999, por exemplo.
[00100] Desse modo, entre os compostos representados pela fórmula geral (I), um composto em que o substituinte E é um bioisóstere de um grupo carboxila pode ser produzido por tal processo que uma amina intermediária é preparada para fornecer um composto desejado usando um método conhecido ou uma modificação do mesmo, seguido pelo mesmo método como o Esquema de Reação 1 ou Esquema de Reação 4. Compostos em que o bioisóstere de um grupo carboxila antecedente podem ser facilmente convertido de um ácido carboxílico podem também ser produzidos do composto (I-1) por um método conhecido ou uma modificação do mesmo.
[00101] Os compostos da presente invenção que são representados pela fórmula geral (I) como produzidos pelos métodos antecedentes são isolados e purificados como compostos livre, sais dos mesmos, hidratos ou vários solvatos (por exemplo, solvato de etanol) dos mesmos ou polimorfismos de cristais dos mesmos. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção podem ser produzidos por reações de formação de sal convencional. Isolamento e purificação são realizados aplicando-se operações químicas incluindo separação extrativa, cristalização e uma variedade de técnica fr técnicas cromatográficas convencionais.
[00102] Os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção have uma ação antagonística de receptor de EP4 superior, como mostrado anteriormente no Exemplo Teste 1, A “ação antagonística de receptor de EP4” refere-se ao bloqueio da ação mediada por receptor de EP4 de prostaglandina E2 (PGE2). Como mediada pelo receptor de EP4, PGE2 participa nas respostas inflamatórias (incluindo uma resposta inflamatória imune), relaxamento de músculo liso, ativação de dor, diferenciação de linfócitos, alargamento ou proliferação de células mesangiais, secreção de muco gastrointestinal, etc. Consequentemente, os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção que têm a ação antagonística de receptor de EP4 são úteis como produtos farmacêuticos especificamente destinados para o tratamento, a saber, terapia ou prevenção, de doenças associadas com a ação mediada por receptor de EP4 de PGE2 e, em particular, visto que PGE2 está fortemente implicada em respostas inflamatórias (incluindo uma resposta inflamatória imune) e ativação de cor, os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção são mais úteis como produtos farmacêuticos especificamente destinados para anti- inflamação e/ou alívio de dor de doenças associadas com a ação mediada por receptor de EP4 de PGE2, por exemplo, a anti- inflamação e/ou alívio de dor de doenças inflamatórias (incluindo doenças imunes) e doenças que envolvem várias espécies de dor. Além disso, os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção são também particularmente úteis como produtos farmacêuticos destinados para o tratamento, a saber, terapia pou prevenção, de doenças imunes que resultam de inflamações como evocadas por destruição de tecido devido à ativação de células Th1 e/ou células Th17. Compostos tendo a ação antagonística de receptor de EP4 exercem efeitos terapêuticos sobre as doenças imunes antecedentes visto que uma pluralidade de compostos com diferentes esqueletos que têm a ação antagonística de receptor de EP4 foram verificados ser eficazes em modelos de EAE (encefalomielite autoimune experimental) que são modelos animais para as doenças imunes antecedentes. Portanto, pode ser totalmente reconhecido por interferência que os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção que têm a ação antagonística de receptor de EP4 superior também exercerão efeitos terapêuticos sobre as doenças imunes antecedentes. Além disso, ao contrário dos inibidores de NSAIDs/COX, os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção com seu mecanismo único de ação não limitará a cascata de ácido araquidônico, porém bloqueirá o sítio de ação de PGE2 e, consequentemente, espera-se não exibir nenhum dos efeitos colaterais que são característicos dos inibidores de NSAIDs/COX.
[00103] Um grande número de relatos foram até agora publicados sobre a relação entre a ação mediada por receptor de EP4 de PGE2 e uma variedade de doenças. Entre as doenças associadas com a ação mediada por receptor de EP4 de PGE2, aquelas típicas são doenças que envolvem inflamação (doenças inflamatórias) ou doenças que envolvem dores ativadas por inflamação (dores inflamatórias) e exemplos específicos incluem: dor artrítica (Documentos de referência 1, 2, 3), reumatismo articular (Documentos de referência 2, 3), osteoartrite (Documento de Referência 3), lumbago (Documento de Referência 1), periatrite escapuloumeral (Documento de Referência 1), síndrome cervico-omo-braquial (Documento de Referência 1), tendonitis (Documento de Referência 4), thecitis (Documento de Referência 4), esclerose múltipla (Documentos de referência 2, 6), lúpus eritematoso sistêmico (Documento de Referência 1), gots (Documento de Referência 1), miosite múltipla/dermatomiosite (Documento de Referência 1), síndrome de angite (Documento de Referência 1), espondilite anquisolante (Documento de Referência 1), nefrite aguda (Documento de Referência 14), nefrite crônica (Documento de Referência 14), colite ulcerativa (Documento de Referência 2), doença de Crohn (Documento de Referência 2), dermatite atópica (Documento de Referência 6), psoríase (Documento de Referência 6), dermatite de contato (Documento de Referência 6), bursite (Documento de Referência 5), cistite intersticial (Documento de Referência 12), dor de cabeça (Documento de Referência 15), arteriosclerose (Documento de Referência 1), etc.
[00104] Entre as doenças antecedentes, esclerose múltipla, colite ulcerativa, doença de Crohn, dermatite atópica, psoríase, e dermatite de contato são doenças imunes que resultam de inflamações como evocadas por destruição devido à ativação de células Th1 e/ou células Th17 (isto é, doenças imunes em que células Th1 e/ou células Th17 estão implicadas) (Documentos de referência 2, 6).
[00105] Entre as doenças associadas com a ação mediada por receptor de EP4 de PGE2, igualmente típicas são doenças que envolvem dores ativadas por estimulação de nociceptores de nervo periférico (isto é, dor nociceptiva) e exemplos específicos incluem: dor pós-operativa (Documento de Referência 1), dor pós-extração (Documento de Referência 1), inchaço/dor após trauma (contusão, entorse, contusão, queimadura) (Documento de Referência 1), cancerous pain (Documento de Referência 1), gingivitis (Documento de Referência 1), etc. Além disso, doenças associadas com a ação mediada por receptor de EP4 de PGE2 também incluem dores neuropáticas que são doenças que envolvem uma dor ativada por um nervo prejudicado devido a uma causa certa (Documento de Referência 7) e exemplos específicos podem incluir: alodinia, dor pós- hertérpica, fibromialgia, dor ou dormência que acompanha complicações diabéticas, ciáticas, bem como dores devido a acidente vascular cerebral e lesão medular.
[00106] Ainda outras doenças associadas com a ação mediada por receptor de EP4 de PGE2 incluem: doenças de Alzheimer (Documento de Referência 8), tumores malignos (Documento de Referência 9) e suas metástases (Documento de Referência 10), aneurisma aórtico (Documento de Referência 11), bexiga superativa (Documento de Referência 12), insuficiência renal (Documento de Referência 14), patent ductus arteriosus (Documento de Referência 13), lesão pulmonar aguda/síndrome da angústia respiratória aguda (Documento de Referência 16), retinopatia diabética (Documento de Referência 17), degeneração macular recalicionada com a idade (Documento de Referência 17), e adesão pós-operativa (Documento de Referência 18). Deve-se, entretanto, ser observado que as doenças associadas com a ação mediada por receptor de EP4 de PGE2 não são limitadas aos exemplos listados acima. LITERATURA DE REFERÊNCIA Documento de Referência 1: Handbook on How to Select e Use NSAIDs, ed. by S. Sano, Yodosha Documento de Referência 2: Sakata D, et al, J Pharmacol Sci, 112, 15, 2010 Documento de Referência 3: Clark P, et al, J Pharmacol Exp Ther, 325, 425-434, 2008 Documento de Referência 4: Thampatty BP, et al, Gene, 386, 154-161, 2007 Documento de Referência 5: Petri M, et al. J Rheumatol 31, 16141620, 2004 Documento de Referência 6: Yao C, et al, Nature Medicine, 15, 633640, 2009 Documento de Referência 7: St-Jacques B, et al, J Neurochem, 118, 841-854, 2011 Documento de Referência 8: Hoshino T, et al, J Neurochem, 120, 795805, 2012 Documento de Referência 9: Katoh H, et al, Inflammation e Regeneration, 31, 316-324, 2011 Documento de Referência 10: Ma X, et al, Oncoimmunology, 2, e22647, 2013 Documento de Referência 11: Yokoyama U, et al, PloS One, 7, e36724, 2012 Documento de Referência 12: Chuang YC, et al, BJU Int, 106, 17821787, 2010 Documento de Referência 13: Wright DH, et al, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 281, R1345-1360, 2001 Documento de Referência 14: WO2003/099857 Documento de Referência 15: Antonova M, et al. J Headache Pain 12, 551-559, 2011 Documento de Referência 16: Aso H, et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 302, L266-73, 2011 Documento de Referência 17: Yanni SE, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 50, 5479-5486, 2009 Documento de Referência 18: Zhang Y, et al. Blood 118, 5355-5364, 2011
[00107] Como demonstrado nos Exemplos Teste a serem descritos posteriormente, os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção mostraram um efeito analgésico superior aumentando-se significantemente os limiares de dor em modelos de dor induzida por carragenina e modelos de artrite crônica induzida por adjuvante e eles podem também suprimir dor articular em modelos de dor de articulação induzida por monoiodoacético.
[00108] Além disso, como demonstrado nos Exemplos Teste a serem descritos posteriormente, os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção mostram um efeito anti-inflamatório superior em modelos de inflamação induzida por carragenina e les també mostram um efeito anti-inflamatório superior em modelos de artrite crônica induzida por adjuvante.
[00109] A partir destes fatos, pode ser observado que os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção têm um efeito anti- inflamatório e/ou analgésico em modelos de dor inflamatória aguda e/ou crônica.
[00110] Consequentemente, contra as doenças associadas com a ação mediada por receptor de EP4 de PGE2, os compostos da presente invenção são mais preferidos como produtos farmacêuticos especificamente destinados para a anti-inflamação e/ou alívio de dor de doenças que envolvem inflamação (doenças inflamatórias) ou doenças que envolvem dores ativadas por inflamação (dores inflamatórias); eles são ainda mais preferidos como produtos farmacêuticos para a anti-inflamação e/ou alívio de dor de pelo menos uma doença selecionada do grupo que consiste em dor artrítica, reumatismo articular, osteoartrite, lumbago, periatrite escapuloumeral, síndrome cervico-omo-braquial, tendonitis, e thecitis.
[00111] Além disso, os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção que têm uma ação antagonística de receptor de EP4 superior são úteis como antagonistas de receptor de EP4 e são também úteis como produtos farmacêuticos especificamente destinados para o tratamento dosneças imunes que resultam de inflamações como evocado por destruição de tecido devido à ativação de células Th1 e/ou células Th17 (isto é, doenças imunes em que as células Th1 e/ou células Th17 estão implicadas). Em particular, eles são mais preferidos como produtos farmacêuticos a serem usados para o tratamento de pelo menos uma doença selecionada do grupo que consiste em esclerose múltipla, colite ulcerativa, doença de Crohn, dermatite atópica, psoríase, e dermatite de contato, e eles são ainda mais preferidos como produtos farmacêuticos especificamente destinados para o tratamento de esclerose múltipla.
[00112] Produtos farmacêuticos compreendendo os derivados de 4- alquinilimidazol da presente invenção são administrados sistêmica ou topicamente por uma rotina oral ou parenteral, por exemplo, transdérmica, transnasal, transtraqueal, transpulmonar, oftálmica, injeção intravenosa, injeção hipodérmica, intrarretal, etc. Formas de dosagem podem ser selecionadas como apropriado para uma rotina de administração e incluem, por exemplo, comprimidos, trosciscos, comprimidos sublinguais, comprimidos revestidos por açúcar, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, líquidos, emulsões, cremes, unguentos, loções, geleias, suspensões, xaropes, colírios, gotas nasais, inalantes, supositórios, injeções, etc. Além disso, s produtos farmacêuticos compreendendo os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção podem conter veículos farmacologicamente aceitáveis, a saber, excipientes, e dependendo da necessidade, podem também conter uma variedade de aditivos comumente usados incluindo aglutinantes, desintegrantes, agentes de revestimento, lubrificantes, antissépticos, agentes umectantes, emulsificantes, estabilizantes, conservantes, agentes corantes, adoçantes, adoçantes, solubilizantes, etc.; tais produtos farmacêuticos podem ser preparados de acordo com métodos convencionais na técnica.
[00113] As dosagens dos produtos farmacêuticos compreendendo os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção podem ser determinadas como apropriado para várias condições incluindo o indivíduo ao qual elas são administradas, a rotina de administração, e os sintomas a serem controlados; por exemplo, no caso de administração oral a um paciente adulto, uma dose simples do presente composto como um ingrediente ativo geralmente suficiente a estar na faixa de cerca de 0,01~1000 mg, preferivelmente na faixa de 0,1~400 mg, e uma dosagem de uma a três vezes diariamente é preferida.
EXEMPLOS
[00114] Exemplos e Exemplos Teste são fornecidos abaixo para descrever as características da presente invenção de um modo mais específico. Os materiais, as quantidades em que eles foram usados, suas proporções, os específicos e procedimentos do processamento, etc. podem ser variados como apropriado sem afastar-se do espírito da presente invenção. Consequentemente, o escopo presente invenção não deve ser interpretado de uma maneira que é limitada pelos exemplos específicos estabelecidos abaixo.
[00115] Observe que os espectros de 1H-NMR mostrados abaixo foram medidos com espectrômetro modelo JNM-ECA400 (400 MHz, JEOL Ltd.) usando deuteroclorofórmio (CDCl3), deuterometanol (CD3OD) ou dimetil sulfóxido deuterado (DMSO-d6) como um solvente, e tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno. Desvios químicos medidos são indicados por valores δ em ppm e valores J (constante de acoplamento) em Hz. Abreviações s, d, t, q, m e br representam singleto, dupleto, tripleto, quarteto, multipleto e amplo, respectivamente. Para medição de espectros de massa (ionização por eletrovaporização: ESI-MS), Exactive fabricado por Thermo Fisher Scientific K. K. foi usado.
Exemplo 1 Ácido trans-4-({2-cloro-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4- (trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo- hexanocarboxílico (Composto 1)
[00116] O composto 1 foi produzido de acordo com o esquema de reação descrito abaixo:
Figure img0022
[00117] (1) A uma solução de carboxilato de 4-imidazol de metila (a- 1) (5,0 g, 39 mmol) em tetraidrofurano (THF) (100 mL), p-trifluorometil benzil álcool (a-2) (6,5 mL, 48 mmol) e trifenilfosfina (PPh3) (12 g, 47 mmol) foram adicionados e após adicionar uma solução de tolueno (25 mL, 48 mmol) de 1,9 mol/L de azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) gota a gota, a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após destilar os solventes sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n- hexano:acetato de etila = 50:50 ~ 0:100) e purificado novamente por cromatografia de coluna de sílica gel (NH) (n-hexano:acetato de etila = 90:10 ~ 50:50) para fornecer 1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5- carboxilato de metila (a-3) (quantidade, 7,7 g; produção, 69%).
[00118] (2) A uma solução do composto anterior (a-3) (7,7 g, 27 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (54 mL), N-clorossuccinimida (NCS) (3,6 g, 27 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada e após extração com acetato de etila, a camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada. Após secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidroso, os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 90:10 ~ 50:50) para fornecer 2-cloro-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H- imidazol-5-carboxilato de metila (a-4) (quantidade, 3,7 g; produção, 43%).
[00119] (3) A uma solução do composto anterior (a-4) (3,72 g, 11,7 mmol) em uma mistura de solvente de THF (80 mL) e metanol (80 mL), uma solução aquosa (14,6 mL, 58,4 mmol) de 4 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação, 6 mol/L de ácido hidroclórico foram adicionados para ajustar pH a 5 ou abaixo e a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e os solventes foram destilados sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-cloro-1-[4- (trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxílico (a-5) (quantidade, 3,50 g; produção, 98%).
[00120] (4) A uma solução do composto anterior (a-5) (0,390 g, 1,28 mmol) em DMF (3,9 mL), cloridrato de ciclo-hexanocarboxilato de trans-4-aminometila (a-6) (0,293 g, 1,41 mmol), N,N- diisopropiletilamina (DIPEA) (0,543 mL, 3,20 mmol) e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU) (0,535 g, 1,41 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura reacional e a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n- hexano:acetato de etila = 50:50 ~ 0:100) para fornecertrans-4-({2- cloro-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo- hexanocarboxilato de metila (a-7) (quantidade, 0,516 g; produção, 88%).
[00121] (5) A uma solução do composto anterior (a-7) (0,516 g, 1,23 mmol) em DMF (4 mL), N-bromossuccinimida (NBS) (0,261 g, 1,47 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 6 horas. Água foi adicionada à mistura reacional e a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 70:30 ~ 30:70) para fornecer trans-4-({4-bromo-2-cloro-1-[4- (trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo- hexanocarboxilato de metila (a-8) (quantidade, 0,536 g; produção, 82%).
[00122] (6) A uma solução do composto anterior (a-8) (0,476 g, 0,888 mmol) em DMF (7,5 mL), 2-metil-3-butin-2-ol (a-9) (0,260 mL, 2,66 mmol) e trietilamina (2,5 mL) foram adicionados. A mistura resultante na solução foi desgaseificada e após adição de diclorobis(trifenilfosfina)paládio (0,0311 g, 0,0444 mmol) e iodeto de cloro (0,0169 g, 0,0887 mmol), a mistura foi agitada durante a noite a 60°C. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e após adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 50:50 ~ 0:100) para fornecer trans-4-({2-cloro-4-(3-hidróxi-3-metil-1- butin-1-il)-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5- carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxilato de metila (a-10) (quantidade, 0,442 g; produção, 92%).
[00123] (7) A uma solução do composto anterior (a-10) (68 mg, 0,13 mmol) em uma mistura de solvente de THF (0,70 mL) e metanol (0,70 mL), uma solução aquosa (0,70 mL, 1,4 mmol) de 2 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi neutralizada com 2 mol/L de ácido hidroclórico e após extração com clorofórmio, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 98:2 ~ 90:10) para fornecer ácido trans-4-({2- cloro-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H- imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxílico (Composto 1) (quantidade, 59 mg; produção, 90%). A fórmula estrutural de Composto 1 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
[00124] (8) Do mesmo modo, os compostos 15~17, 23, 24, 26, 27, 29~34, 36, 38 e 39 também listados posteriormente na tabela 1 foram produzidos a partir dos materiais de partida respectivamente correspondentes. As fórmulas estruturais destes compostos e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
Exemplo 2 Ácido 4-({2-Cloro-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorometil)- benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)benzóico (Composto 2)
[00125] O composto 2 foi produzido de acordo com o esquema de reação descrito abaixo:
Figure img0023
[00126] (1) A uma solução em DMF (87 mL) de composto (a-5) (8,7 g, 29 mmol) como obtido no exemplo 1, cloridrato de p- (aminometil)benzoato de metila (a-11) (6,9 g, 34 mmol), DIPEA (12 mL, 71 mmol) e HATU (12 g, 31 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura reacional e após extração com acetato de etila, a camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada. Após secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidroso, os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n- hexano:acetato de etila = 50:50 ~ 0:100) para fornecer 4-({2-cloro-1-[4- (trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)benzoate de metila (a-12) (quantidade, 11 g; produção, 85%).
[00127] (2) A uma solução do composto anterior (a-12) (56 mg, 0,12 mmol) em DMF (0,6 mL), NBS (24 mg, 0,14 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora, em seguida agitada a 60 °C durante 3 horas. À mistura de reação, água foi adicionada e após extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada. Após secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidroso, os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 90:10 ~ 50:50) para fornecer 4-({4-bromo-2-cloro-1-[4- (trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)benzoato de metila (a-13) (quantidade, 44 mg; produção, 66%).
[00128] (3) A uma solução do composto anterior (a-13) (6.9 g, 13 mmol) em DMF (100 mL), 2-metil-3-butin-2-ol (a-9) (3.8 mL, 39 mmol) e trietilamina (34 mL) foram adicionados. A mistura resultante na solução foi desgaseificada e após adição de diclorobis(trifenilfosfina)paládio (0,45 g, 0,65 mmol) e iodeto de cloro (0,25 g, 1,3 mmol), a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e após adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel(n-hexano:acetato de etila = 70:30 ~ 0:100) para fornecer 4-({2-cloro-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4- (trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)benzoato de metila (a-14) (quantidade, 4.5 g; produção, 65%).
[00129] (4) A uma solução do composto anterior (a-14) (31 mg, 0,058 mmol) em uma mistura de solvente de THF (0,3 mL) e metanol (0,3 mL), uma solução aquosa (87 μL, 0,17 mmol) de 2 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi neutralizada com 2 mol/L de ácido hidroclórico e após extração com clorofórmio, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 98:2 ~ 80:20) para fornecer ácido 4-({2-cloro-4- (3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5- carboxamido}metil)benzóico (Composto 2) (quantidade, 19 mg; produção, 70%). A fórmula estrutural de Composto 2 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
[00130] (5) Do mesmo modo, os compostos 3~5 e 44 também listados posteriormente na tabela 1 foram produzidos a partir dos materiais de partida respectivamente correspondentes. As fórmulas estruturais destes compostos e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1. Exemplo 3 Ácido trans-4-{[2-Cloro-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4- metilbenzil)-1H-imidazol-5-carboxamido]metil}ciclo-hexanocarboxílico (Composto 21)
[00131] O composto 21 foi produzido de acordo com o esquema de reação descrito abaixo:
Figure img0024
[00132] (1) A uma solução de carboxilato de 4-imidazol de metila (a- 1) (3,0 g, 24 mmol) em THF (60 mL), álcool p-metilbenzílico (a-15) (2,9 g, 24 mmol) e PPh3 (16 g, 60 mmol) foram adicionados e após adicionar uma solução de tolueno (32 mL, 60 mmol) de 1,9 mol/L DE DIAD gota a gota, a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Após destilar os solventes sob pressão reduzida, purificação foi realizada por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 1-(4-metilbenzil)- 1H-imidazol-5-carboxilato de metila (a-16) (quantidade, 4,3 g; produção, 78%).
[00133] (2) A uma solução do composto anterior (a-16) (4,3 g, 19 mmol) em DMF (90 mL), NCS (2,7 g, 21 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada e após extração com acetato de etila, a camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada. Após secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidroso, os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 2-cloro-1-(4- metilbenzil)-1H-imidazol-5-carboxilato de metila (a-17) (quantidade, 2.3 g; produção, 46%).
[00134] (3) A uma solução do composto anterior (a-17) (0,54 g, 2.0 mmol) em uma mistura de solvente de THF (5 mL) e metanol (5 mL), uma solução aquosa (3,1 mL, 6,1 mmol) de 2 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. À mistura de reação, 1 mol/L de ácido hidroclórico foram adicionados para ajustar pH para 5 ou menos e os sólidos de precipitação foram recuperados por filtragem para fornecer ácido 2-cloro-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-carboxílico (a-18) (quantidade, 0,42 g; produção, 81%).
[00135] (4) A uma solução do composto anterior (a-18) (0,42 g, 1,7 mmol) em DMF (15 mL), cloridrato de ciclo-hexanocarboxilato de trans-4-aminometila (a-6) (0,45 g, 2,2 mmol), DIPEA (0,89 mL, 5.0 mmol) e HATU (0,82 g, 2,2 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura reacional e a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer trans-4-{[2- cloro-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-carboxamido]metil}ciclo- hexanocarboxilato de metila (a-19) (quantidade, 0,56 g; produção, 83%).
[00136] (5) A uma solução do composto anterior (a-19) (0,55 g, 1,4 mmol) em DMF (5 mL), NBS (0,32 g, 1,8 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 60 °C. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada e a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n- hexano:acetato de etila = 3:1) para fornecer trans-4-{[4-bromo-2-cloro- 1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-carboxamido]metil}ciclo- hexanocarboxilato de metila (a-20) (quantidade, 0,44 g; produção, 66%).
[00137] (6) A uma solução do composto anterior (a-20) (0,18 g, 0,38 mmol) em DMF (1 mL), 2-metil-3-butin-2-ol (a-9) (56 μL, 0,57 mmol) e trietilamina (0,27 mL) foram adicionados. A mistura na solução foi desgaseificada e após adição de diclorobis(trifenilfosfina)paládio (13 mg, 0,019 mmol) e iodeto de cloro (3,6 mg, 0,019 mmol), a mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e após adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n- hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer trans-4-{[2-cloro-4-(3- hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5- carboxamido]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metila (a-21) (quantidade, 0,097 g; produção, 53%).
[00138] (7) A uma solução do composto anterior (a-21) (97 mg, 0,20 mmol) em uma mistura de solvente de THF (1 mL) e metanol (1 mL), uma solução aquosa (1 mL, 2,0 mmol) de 2 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi neutralizada com 1 mol/L de ácido hidroclórico e após extração com clorofórmio, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer ácido trans-4-{[2-cloro-4-(3- hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5- carboxamido]metil}ciclo-hexanocarboxílico (Composto 21) (quantidade, 81 mg; produção, 86%). A fórmula estrutural de Composto 21 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
Exemplo 4 Ácido trans-4-({2-Cloro-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorme- til)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxílico (Composto 10)
[00139] O composto 10 foi produzido de acordo com o esquema de reação descrito abaixo:
Figure img0025
[00140] (1) A uma solução em metanol (1,6 mL) de composto (a-10) (81 mg, 0,15 mmol) como obtido no exemplo 1, ácido metanossulfônico (MsOH) (10 μL, 0,15 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada. A extração foi conduzida com acetato de etila e após secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidroso, os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 90:10 ~ 30:70) para fornecer trans-4-({2-cloro-4-(3-metóxi-3-metil-1- butin-1-il)-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5- carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxilato de metila (b-1 (quantidade, 70 mg; produção, 84%).
[00141] (2) A uma solução do composto anterior (b-1) (70 mg, 0,13 mmol) em uma mistura de solvente de THF (1 mL) e metanol (1 mL), uma solução aquosa (0,19 mL, 0,38 mmol) de 2 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi neutralizada com 2 mol/L de ácido hidroclórico e após extração com clorofórmio, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 98:2 ~ 90:10) para fornecer ácido trans-4-({2- cloro-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H- imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxílico (Composto 10) (quantidade, 60 mg; produção, 88%). A fórmula estrutural de Composto 10 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
[00142] (3) Do mesmo modo, os compostos 11~13, 25, 28, 35, 37, 40, 41, 43, 45, 66, e 69 também listados posteriormente na tabela 1 foram produzidos a partir dos materiais de partida respectivamente correspondentes. As fórmulas estruturais destes compostos e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
Exemplo 5 Ácido trans-4-{[2-Cloro-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilben- zil)-1H-imidazol-5-carboxamido]metil}ciclo-hexanocarboxílico (Composto 22)
[00143] O composto 22 foi produzido de acordo com o esquema de reação descrito abaixo:
Figure img0026
[00144] (1) A uma solução em metanol (76 mL) de composto (a-21) (3,7 g, 7,61 mmol) como obtido no exemplo 3, MsOH (2,5 mL, 38 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada. A extração foi conduzida com acetato de etila e após secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidroso, os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer trans-4-{[2-cloro-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4- metilbenzil)-1H-imidazol-5-carboxamido]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metila (b-2) (quantidade, 2,8 mg; produção, 74%).
[00145] (2) A uma solução do composto anterior (b-2) (23 mg, 0,047 mmol) em uma mistura de solvente de THF (0,2 mL) e metanol (0,2 mL), uma solução aquosa (0,11 mL, 0,47 mmol) de 4 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi neutralizada com 2 mol/L de ácido hidroclórico e após extração com clorofórmio, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 4:1) para fornecer ácido trans-4-{[2-cloro-4-(3- metóxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5- carboxamido]metil}ciclo-hexanocarboxílico (Composto 22) (quantidade, 18 mg; produção, 77%). A fórmula estrutural de Composto 22 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
Exemplo 6 Ácido trans-4-({2-Cloro-4-(3-fluoro-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluoro- metil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxílico (Composto 14)
[00146] Composto 14 foi produzido de acordo com o esquema de reação descrito abaixo:
Figure img0027
[00147] (1) Uma solução em diclorometano (1,9 mL) de composto (a-10) (100 mg, 0,185 mmol) como obtido no exemplo 1 foi resfriada para 0°C. À solução resfriada, trifluoreto de (dietilamino)sulfato (DAST) (29 μL, 0,22 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional e após extração com clorofórmio, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 70:30 ~ 0:100) para fornecer trans-4-({2-cloro-4-(3-fluoro-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4- (trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo- hexanocarboxilato de metila (c-1) (quantidade, 68 mg; produção, 68%).
[00148] (2) O composto anterior (c-1) foi hidrolisado pelo mesmo método como no exemplo 1(7) para fornecer ácido trans-4-({2-cloro-4- (3-fluoro-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5- carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxílico (Composto 14). A fórmula estrutural de Composto 14 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
Exemplo 7 Ácido trans-4-({2-Etil-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorome- til)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxílico (Composto 18)
[00149] O composto 18 foi produzido de acordo com o esquema de reação descrito abaixo:
Figure img0028
[00150] (1) A uma solução de 2-etil-1H-imidazol-5-carbaldeído (d-1) (1,0 g, 8,1 mmol) em THF (80 mL), álcool 4-trifluorometil benzílico (a-2) (1,56 g, 8,87 mmol) e PPh3 (2,5 g, 9,7 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 0°C. À mistura de reação, uma solução de tolueno (5,1 mL, 9,7 mmol) de 1,9 mol/L DE DIAD foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n- hexano:acetato de etila = 60:40 ~ 0:100) para fornecer 2-etil-1-[4- (trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carbaldeído (d-2) como um produto cru. A uma solução do composto anterior (d-2) em metanol (5,6 mL), uma solução de iodo (4,10 g, 16 mmol) em metanol (60 mL) e uma solução de hidróxido de potássio (1,80 g, 32 mmol) em metanol (41 mL) foram adicionados a 0°C e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação, 1 mol/L de ácido hidroclórico foram adicionados para ajustar pH para cerca de 5 e após adição de uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio, a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 60:40 ~ 0:100) para fornecer 2-etil-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H- imidazol-5-carboxilato de metila (d-3) (quantidade, 780 mg; produção, 31% ( em 2 etapas)).
[00151] (2) A uma solução do composto anterior (d-3) (250 mg, 0,801 mmol) em uma mistura de solvente de THF (4,0 mL) e metanol (4,0 mL), uma solução aquosa (2,0 mL, 8,0 mmol) de 4 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi neutralizada com 1 mol/L de ácido hidroclórico e os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1 ~ 80:20) para fornecer ácido 2-etil-1-[4-(trifluorometil)benzil-1H-imidazol-- 5-carboxílico (d-4) como um produto cru. A uma solução do composto anterior (d-4) em DMF (9,4 mL), cloridrato de ciclo-hexanocarboxilato de trans-4-aminometila (a-6) (270 mg, 1,30 mmol), HATU (390 mg, 0,103 mmol) e DIPEA (0,410 mL, 2,35 mmol) foram adicionados sucessivamente e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À mistura de reação, uma solução de cloreto de amônio saturado foi adicionada e a extração foi conduzida com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1 ~ 70:30) e purificado novamente por cromatografia de coluna de sílica gel (NH) (n-hexano:acetato de etila = 60:40 ~ 0:100) para fornecer trans-4-({2-etil-1-[4-(trifluorometil)benzil]- 1H-imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxilato de metila (d- 5) (quantidade, 240 mg; produção, 57% (em 2 etapas)).
[00152] (3) A uma solução do composto anterior (d-5) (50 mg, 0,11 mmol) em DMF (0,60 mL), N-iodossuccinimida (NIS) (75 mg, 0,33 mmol) e ácido trifluoroacético (TFA) (0,055 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 15 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, sucessivamente lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio, e submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1 ~ 70:30) e purificado novamente por cromatografia de coluna de sílica gel (NH) (n-hexano:acetato de etila = 60:40 ~ 0:100) para fornecer trans-4-({2-etil-4-iodo-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5- carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxilato de metila (d-6) (quantidade, 40 mg; produção, 63%).
[00153] (4) A uma solução do composto anterior (d-6) (73 mg, 0,13 mmol) em DMF (1,3 mL), 2-metil-3-butin-2-ol (a-9) (0,037 mL, 0,38 mmol), trietilamina (0,43 mL), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (4.4 mg, 6,3 μmol) e iodeto de cloro (2,4 mg, 0,013 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e após adição de uma solução de cloreto de amônio saturado, a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e após destilar os solventes sob pressão reduzida, o resíduo fui purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (NH) (n- hexano:acetato de etila = 80:20 ~ 0:100) para fornecer trans-4-({2-etil- 4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-imidazol- 5-carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxilato de metila (d-7) (quantidade, 69 mg; produção, 100%).
[00154] (5) A uma solução do composto anterior (d-7) (22 mg, 0,040 mmol) em uma mistura de solvente de THF (0,20 mL) e metanol (0,20 mL), uma solução aquosa (0,10 mL, 0,41 mmol) de 4 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação, 1 mol/L de ácido hidroclórico foi adicionada durante a neutralização e após extração com clorofórmio, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1 ~ 70:30) para fornecer ácido trans-4-({2-etil-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4- (trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo- hexanocarboxílico (Composto 18) (quantidade, 21 mg; produção, 98%).
[00155] Usando o composto 18, o mesmo método como descrito no exemplo 4 foi aplicado para produzir o composto 19.
[00156] As fórmulas estruturais destes compostos 18 e 19 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
Exemplo 8 Ácido 4-({2-ciclopropil-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorome- til)benzil]-1H-imidazol-carboxamido}metil)benzóico (Composto 20)
[00157] O composto 20 foi produzido de acordo com o esquema de reação descrito abaixo:
Figure img0029
[00158] (1) A uma solução em tetracloreto de carbono (18,3 mL) de composto (a-3) (1,83 g, 6,45 mmol) como obtido pelo método de exemplo 1, NBS (2,30 g, 12,9 mmol) e 2,2’-azobis(isobutironitrila) (AIBN) (53 mg, 0,323 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e após adição de uma solução aquosa saturada de hidrogenossulfeto de sódio, a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 2:1) para fornecer 2-bromo-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H- imidazol-5-carboxilato de metila (f-1) (quantidade, 1,48 g; produção, 63%).
[00159] (2) A uma solução do composto anterior (f-1) (741 mg, 2.04 mmol) em uma mistura de solvente de 1,4-dioxano (1,0 mL) e água (0,10 mL), pinacol éster de ácido ciclopropil borônico (f-2) (0,559 mL, 3,06 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi desgaseificada. À mistura de reação, tetracis(trifenilfosfina)paládio (236 mg, 0,204 mmol) e carbonato de césio (2,00 g, 6,12 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 100°C. À mistura de reação, água foi adicionada e a extração foi conduzida com acetato de etila, seguida por secagem sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 2-ciclopropil-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H- imidazol-5-carboxilato de metila (f-3) (quantidade, 80,5 mg; produção, 12%).
[00160] (3) A uma solução do composto anterior (f-3) (142 mg, 2,04 mmol) em uma mistura de solvente de THF (1 mL) e metanol (1 mL), uma solução aquosa (1,10 mL, 4.38 mmol) de 4 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação, 1 mol/L de ácido hidroclórico foi adicionada durante a neutralização e a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer ácido 2-ciclopropil- 1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxílico (f-4) (quantidade, 153 mg; produção, 100%).
[00161] (4) A uma solução do composto anterior (f-4) (136 mg, 0,438 mmol) em DMF (4,4 mL), cloridrato de 4-aminometilbenzoato de metila (f-5) (106 mg, 0,526 mmol), DIPEA (0,191 mL, 1,10 mmol) e HATU (183 mg, 0,482 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À mistura de reação, água foi adicionada e após extração com acetato de etila, a camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer 4-({2-ciclopropil-1-[4- (trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)benzoato de metila (f-6) (quantidade, 178 mg; produção, 89%).
[00162] (5) A uma solução do composto anterior (f-6) (50 mg, 0,11 mmol) em DMF (1,1 mL), N-iodossuccinimida (74 mg, 0,33 mmol) e TFA (0,11 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 100°C. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e após adição de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer 4-({2-ciclopropil-4-iodo-1-[4- (trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)benzoate de metila (f-7) (quantidade, 38 mg; produção, 59%).
[00163] (6) A uma solução do composto anterior (f-7) (35 mg, 0,060 mmol) em DMF (1,0 mL), 2-metil-3-butin-2-ol (a-9) (0,018 mL, 0,18 mmol) e trietilamina (0,35 mL) foram adicionados. A mistura reacional foi desgaseificada e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (2,1 mg, 3,0 μmol) e iodeto de cloro (1,1 mg, 6,0 μmol) foram adicionados, seguido por agitação a 50 °C durante uma hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e após adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer 4-({2-ciclopropil-4-(3- hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5- carboxamido}metil)benzoato de metila (f-8) (quantidade, 23 mg; produção, 70%).
[00164] (7) A uma solução do composto anterior (f-8) (22 mg, 0,041 mmol) em uma mistura de solvente de THF (0,30 mL) e metanol (0,30 mL), uma solução aquosa (0,10 mL, 0,41 mmol) de 4 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi neutralizada com 2 mol/L de ácido hidroclórico e após extração com clorofórmio, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer ácido 4-({2-ciclopropil-4-(3- hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5- carboxamido}metil)benzóico (Composto 20) (quantidade, 22 mg; produção, 100%).
[00165] Usando o composto 20, o mesmo método como descrito no exemplo 4 foi aplicado para produzir o composto 46.
[00166] As fórmulas estruturais destes compostos 20 e 46 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
Exemplo 9 Ácido 4-({1-[2-(4-clorofenóxi)etil]-2-ciclopropil-4-(3-metóxi-3-metil-1- butin-1-il)-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)benzóico (Composto 47)
[00167] O composto 47 foi produzido de acordo com o esquema de reação descrito abaixo:
Figure img0030
[00168] (1) A uma solução em tetracloreto de carbono (10 mL) de 1- [2-(4-clorofenóxi)etil]-1H-imidazol-5-carboxilato de metila (g-1) (1,00 g, 3,56 mmol) como obtido pelo mesmo método como nos exemplos 1~3, NbS (1,27 g, 7,12 mmol) e 2,2’-azobis(isobutironitrila) (29 mg, 0,18 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e após adição de uma solução aquosa saturada de hidrogenossulfeto de sódio, a extração foi conduzida com clorofórmio. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenossulfeto de sódio, água e salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 2-bromo-1-[2-(4-clorofenóxi)etil]-1H- imidazol-5-carboxilato de metila (g-2) (quantidade, 398 g; produção, 31%).
[00169] (2) A uma solução do composto anterior (g-2) (388 mg, 1,08 mmol) em uma mistura de solvente de THF (1,4 mL) e metanol (1,4 mL), uma solução aquosa (2,7 mL, 11 mmol) de 4 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação, 2 mol/L de ácido hidroclórico foram adicionados e os sólidos de precipitação foram recuperados por filtragem e lavados com água. Os sólidos resultantes foram secados sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-bromo-1-[2-(4-clorofenóxi)etil]-1H-imidazol-5-carboxílico (g-3) (quantidade, 325 mg; produção, 87%).
[00170] (3) A uma solução do composto anterior (g-3) (314 mg, 0,909 mmol) em DMF (9,1 mL), cloridrato de 4-aminometilbenzoato de metila (f-5) (220 mg, 1,09 mmol), DIPEA (0,397 mL, 2.27 mmol) e HATU (380 mg, 1,00 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À mistura de reação, água foi adicionada e a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer 4-({2-bromo-1-[2-(4- clorofenóxi)etil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)benzoato de metila (g-4) (quantidade, 398 mg; produção, 89%).
[00171] (4) A uma solução do composto anterior (g-4) (175 mg, 0,354 mmol) em DMF (3,5 mL), N-iodossuccinimida (NIS) (399 mg, 1,77 mmol) e TFA (0,41 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 100°C. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e após adição de uma solução aquosa saturada de hidrogenossulfeto de sódio, a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenossulfeto de sódio, água e salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n- hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 4-({2-bromo-1-[2-(4- clorofenóxi)etil]-4-iodo-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)benzoato de metila (g-5) (quantidade, 88.8 mg; produção, 41%).
[00172] (5) A uma solução do composto anterior (g-5) (84,1 mg, 0,136 mmol) em DMF (1 mL), trietilamina (0,35 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi desgaseificada. À mistura de reação, 2-metil-3- butin-2-ol (a-9) (0,023 mL, 0,23 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (4,8 mg, 0,0068 mmol) e iodeto de cloro (2,6 mg, 0,014 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação, água foi adicionada e a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 4-({2-bromo-1- [2-(4-clorofenóxi)etil]-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5- carboxamido}metil)benzoato de metila (g-6) (quantidade, 120 mg; produção, 75%).
[00173] (6) A uma solução do composto anterior (g-6) (49 mg, 0,085 mmol) em metanol (1,0 mL), MsOH (0,028 mL, 0,42 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e após adição de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 4- ({2-bromo-1-[2-(4-clorofenóxi)etil]-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)-1H- imidazol-5-carboxamido}metil)benzoato de metila (g-7) (quantidade, 38 mg; produção, 76%).
[00174] (7) A uma solução do composto anterior (g-7) em uma mistura de solvente de 1,4-dioxano (1,0 mL) e água (0,10 mL), monoidrato de ácido ciclo-hexilborônico (g-8) (32 mg, 0,31 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi desgaseificada. Carbonato de césio (60 mg, 0,18 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (7.1 mg, 6.1 μmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 100°C. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e após adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 4- ({1-[2-(4-clorofenóxi)etil]-2-ciclopropil-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)- 1H-imidazol-5-carboxamido}metil)benzoato de metila (g-9) (quantidade, 21 mg; produção, 64%).
[00175] (8) A uma solução do composto anterior (g-9) (20 mg, 0,037 mmol) em uma mistura de solvente de THF (0,50 mL) e metanol (0,50 mL), uma solução aquosa (46 μL, 0,19 mmol) de 4 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação, 2 mol/L de ácido hidroclórico foram adicionados para ajustar pH para cerca de 5 e a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer ácido 4- ({1-[2-(4-clorofenóxi)etil]-2-ciclopropil-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)- 1H-imidazol-5-carboxamido}metil)benzóico (Composto 47) (quantidade, 20 mg; produção, 100%). A fórmula estrutural de Composto 47 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
Exemplo 10 Ácido 4-{[2-Cloro-1-(4-fluorobenzil)-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)-1H- imidazol-5-carboxamido]metil}benzóico (Composto 56)
[00176] O composto 56 foi produzido de acordo com o esquema de reação descrito abaixo:
Figure img0031
[00177] [0148] (1) A uma solução de carboxilato de 4-imidazol de metila (a-1) (1,2 g, 9,5 mmol) e (4-fluorofenil)metanol (h-1) (1,2 mL, 11 mmol) em THF (12 mL), PPh3 (3,0 g, 11 mmol) e DIAD (2,2 mL, 11 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e acetato de etila e n-hexano foram adicionados; os sólidos resultantes foram recuperados por filtragem. Os solventes no filtrado foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 90:10 ~ 50:50) para fornecer 1-(4-fluorobenzil)-1H-imidazol-5- carboxilato de metila (h-2) (quantidade, 1,6 g; produção, 73%).
[00178] (2) Uma solução de o composto anterior (h-2) (1,6 g, 7,0 mmol) e NCS (1,0 g, 7,7 mmol) em DMF (11 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada e após extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seguida por secagem sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 90:10 ~ 50:50) para fornecer 2-cloro-1-(4-fluorobenzil)-1H-imidazol-5-carboxilato de metila (h-3) (quantidade, 0,96 g; produção, 52%).
[00179] (3) Uma solução do composto anterior (h-3) (0,96 g, 3,6 mmol) e 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolina-2,4-diona (1,0 g, 3,6 mmol) em DMF (7,0 mL) foi agitada durante a noite a 60°C. À solução agitada, 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolina-2,4-diona (1,0 g, 3,6 mmol) foi também adicionada e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionadas e a extração foi conduzida com acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 90:10 ~ 50:50) para fornecer 4-bromo-2-cloro-1-(4-fluorobenzil)-1H-imidazol-5-carboxilato de metila (h-4) (quantidade, 0,82 g; produção, 66%).
[00180] (4) Uma solução de o composto anterior (h-4) (0,66 g, 1,9 mmol), iodeto de cloro (36 mg, 0,19 mmol) e trietilamina (3,3 mL, 24 mmol) em DMF (10 mL) foi desgaseificada e, depois disso, diclorobis(trifenilfosfina)paládio (66 mg, 0,094 mmol) e 2-metil-3-butin- 2-ol (0,55 mL, 5,7 mmol) foram adicionados sequencialmente e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 60°C em uma atmosfera de argônio. À solução agitada, água e acetato de etila foram adicionados e a mistura resultante foi filtrada através de celita; a camada orgânica no filtrado foi lavada com salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n- hexano:acetato de etila = 70:30 ~ 30:70) para fornecer 2-cloro-1-(4- fluorobenzil)-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-carboxilato de metila (h-5) (quantidade, 0,45 g; produção, 68%).
[00181] (5) A uma solução do composto anterior (h-5) (0,45 g, 1,3 mmol) em metanol (8,5 mL), MsOH (0,41 mL, 6,3 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 2 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada e após extração com clorofórmio, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n- hexano:acetato de etila = 90:10 ~ 50:50) para fornecer 2-cloro-1-(4- fluorobenzil)-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-carboxilato de metila (h-6) (quantidade, 0,34 g; produção, 73%).
[00182] (6) A uma solução do composto anterior (h-6) (0,34 g, 0,94 mmol) em uma mistura de solvente de THF (3,5 mL) e metanol (3.5 mL), uma solução aquosa (1,4 mL, 2,8 mmol) de 2 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação, 2 mol/L de ácido hidroclórico foram adicionados durante a neutralização e, depois disso, os solventes foram destilados sob pressão reduzida; ao resíduo, clorofórmio e água foram adicionados e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida para fornecer 2-cloro-1-(4-fluorobenzil)-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol- 5-carboxílico acid (h-7) (quantidade, 0,35 g; produção, 100%).
[00183] (7) A uma solução do composto anterior (h-7) (0,12 g, 0,33 mmol) e cloridrato de 4-aminometilbenzoato de metila (f-5) (67 mg, 0,33 mmol) em DMF (1,5 mL), DIPEA (0,15 mL, 0,83 mmol) foi adicionada gota a gota e em seguida HATU (0,14 g, 0,37 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite room temperature. À mistura de reação, água foi adicionada e a extração foi conduzida com acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 70:30 ~ 30:70) para fornecer 4-{[2-cloro-1-(4-fluorobenzil)-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)- 1H-imidazol-5-carboxamido]metil}benzoato de metila (h-8) (quantidade, 0,10 g; produção, 63%).
[00184] (8) A uma solução do composto anterior (h-8) (4,8 g, 9,6 mmol) em uma mistura de solvente de THF (24 mL) e metanol (24 mL), uma solução aquosa (24 mL, 96 mmol) de 4 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura de reação, 3 mol/L de ácido hidroclórico foram adicionados durante a neutralização e, depois disso, os sólidos de precipitação foram recuperados por filtragem para fornecer ácido 4-{[2-cloro-1-(4-fluorobenzil)-4-(3-metóxi- 3-metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-carboxamido]metil}benzóico (Composto 56) (quantidade, 4,3 g; produção, 93%). A fórmula estrutural de Composto 56 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
[00185] (9) Do mesmo modo como o exemplo 10, os compostos 48~55 e 57 também listados posteriormente na tabela 1 foram produzidos a partir dos materiais de partida respectivamente correspondentes. Além disso, do mesmo modo como o exemplo 10, os compostos 58 e 59 também listados posteriormente na tabela 1 foram produzidos a partir dos materiais de partida respectivamente correspondentes, contanto que a reação para conversão de um grupo hidroxila em um grupo metóxi como de composto (h-5) no composto (h-6) não fosse realizada.
Exemplo 11 Ácido 4-(1-{2-Cloro-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorome- til)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}ciclopropil)benzóico (Composto 42)
[00186] O composto 42 foi produzido de acordo com o esquema de
Figure img0032
[00187] (1) Uma solução em DMF (42 mL) de composto (a-4) (4,0 g, 13 mmol) como obtido pelo método de exemplo 1 e 1,3-dibromo-5,5- dimetilimidazolina-2,4-diona (7,2 g, 25 mmol) foi agitada a 60 °C durante 12 horas. À solução agitada, 1,3-dibromo-5,5- dimetilimidazolina-2,4-diona (3,6 g, 13 mmol) foi também adicionada e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 6 horas. À solução agitada, uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados e a extração foi conduzida com acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 97:3 ~ 76:24) para fornecer 4-bromo-2-cloro-1-[4- (trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxilato de metila (h-9) (quantidade, 3,9 g; produção, 79%).
[00188] (2) Uma solução do composto anterior (h-9) (0,30 g, 0,77 mmol), iodeto de cloro (14 mg, 0,075 mmol) e trietilamina (1,5 mL, 11 mmol) em DMF (4,5 mL) foi desgaseificada e, depois disso, diclorobis(trifenilfosfina)paládio (53 mg, 0,075 mmol) e 2-metil-3-butin- 2-ol (a-9) (0,22 mL, 2,3 mmol) foram sequencialmente adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 60 °C em uma atmosfera de argônio. À solução agitada, água e acetato de etila foram adicionados e a mistura resultante foi filtrada através de celita; a camada orgânica no filtrado foi lavada com salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n- hexano:acetato de etila = 90:10 ~ 30:70) para fornecer 2-cloro-4-(3- hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5- carboxilato de metila (h-10) (quantidade, 0,22 g; produção, 72%).
[00189] (3) A uma solução do composto anterior (h-10) (0,22 g, 0,55 mmol) em uma mistura de solvente de THF (2 mL) e metanol (2 mL), uma solução aquosa (0,55 mL, 1,1 mmol) de 2 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. À mistura de reação, 2 mol/L de ácido hidroclórico foi adicionada durante a neutralização e, depois disso, os solventes foram destilados sob pressão reduzida; ao resíduo, clorofórmio e água foram adicionados e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-cloro-4- (3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5- carboxílico (h-11) (quantidade, 0,21 g. produção 100%).
[00190] (4) A uma solução do composto anterior (h-11) (0,21 g, 0,55 mmol) e 4-(1-aminociclopropil)benzoato de metila (h-12) (0,12 g, 0,60 mmol) em DMF (3,2 mL), DIPEA (0,24 mL, 1,4 mmol) foi adicionado gota a gota e, depois disso, HATU (0,23 g, 0,60 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À mistura de reação, água foi adicionada e a extração foi conduzida com acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 70:30 ~ 0:100) para fornecer 4-(1-{2-cloro-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorome- til)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}ciclopropil)benzoate de metila (h- 13) (quantidade, 0,26 g; produção, 84%).
[00191] (5) A uma solução do composto anterior (h-13) (98 mg, 0,18 mmol) em metanol (2 mL), MsOH (0,057 mL, 0,88 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 60°C. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada e após extração com clorofórmio, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 70:30 ~ 30:70) para fornecer 4-(1-{2-cloro-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4- (trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}ciclopropil)benzoato de metila (h-14) (quantidade, 96 mg; produção, 95%).
[00192] (6) A uma solução do composto anterior (h-14) (96 mg, 0,17 mmol) em uma mistura de solvente de THF (1 mL) e metanol (1 mL), uma solução aquosa (0,25 mL, 0,50 mmol) de 2 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 2 horas. À mistura de reação, 1 mol/L de ácido hidroclórico foi adicionoda durante a neutralização e, depois disso, acetato de etila foi adicionada e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e purificação por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 98:2 ~ 90:10) forneceu ácido 4-(1-{2-cloro- 4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-imidazol- 5-carboxamido}ciclopropil)benzóico (Composto 42) (quantidade, 58 mg; produção, 62%). A fórmula estrutural de composto 42 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
Exemplo 12 Ácido 4-(1-{2-Cloro-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)- 1H-imidazol-5-carboxamido}ciclopropil)benzóico (Composto 67)
[00193] O composto 67 foi produzido de acordo com o esquema de reação descrito abaixo:
Figure img0033
[00194] (1) Uma solução de 2-cloro-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5- carboxilato de etila (h-15) (7,5 g, 27 mmol) e 1,3-dibromo-5,5- dimetilimidazolina-2,4-diona (20 g, 67 mmol) em DMF (67 mL) foi agitada a 60 °C durante 5 horas. À solução agitada, uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados e a extração foi conduzida com acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 2:1) para fornecer 4-bromo-2-cloro-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5- carboxilato de etila (h-16) (quantidade, 5,6 g; produção, 58%).
[00195] (2) Uma solução de o composto anterior (h-16) (5,5 g, 15 mmol), iodeto de cloro (29 mg, 0,15 mmol) e trietilamina (32 mL, 230 mmol) em DMF (0,65 mL) foi desgaseificada e, depois disso, diclorobis(trifenilfosfina)paládio (0,22 g, 0,31 mmol) e 2-metil-3-butin-2- ol (a-9) (3,0 mL, 31 mmol) foram sequencialmente adicionados e a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 20 horas em uma atmosfera de argônio. À mistura agitada, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada e a extração foi conduzida com acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 2:1) para fornecer 2- cloro-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-5- carboxilato de etila (h-17) (quantidade, 4,2 g; produção, 75%).
[00196] (3) A uma solução do composto anterior (h-17) (4,1 g, 11 mmol) em uma mistura de solvente de THF (16 mL) e metanol (16 mL), uma solução aquosa (14 mL, 57 mmol) de 4 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação, 2 mol/L de ácido hidroclórico foram adicionados durante a neutralização e os sólidos de precipitação foram recuperados por filtragem para fornecer ácido 2-cloro-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4- metilbenzil)-1H-imidazol-5-carboxílico (h-18) (quantidade, 3.8 g; produção, 100%).
[00197] (4) A uma solução do composto anterior (h-18) (3,0 g, 8,9 mmol) e 4-(1-aminociclopropil)benzoato de metila (h-12) (2,0 g, 11 mmol) em DMF (22 mL), DIPEA (3,9 mL, 22 mmol) foi adicionada gota a gota; depois disso, HATU (3,7 g, 9,8 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi adicionada à água e, depois disso, os sólidos de precipitação foram recuperados por filtragem para fornecer 4-(1-{2-cloro-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H- imidazol-5-carboxamido}ciclopropil)benzoato de metila (h-19) (quantidade, 4,2 g; produção, 93%).
[00198] (5) A uma solução do composto anterior (h-19) (4,1 g, 8,1 mmol) em metanol (20 mL), MsOH (2,6 mL, 40 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 5 horas. A mistura reacional foi adicionada a uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e os sólidos de precipitação foram recuperados por filtragem; depois disso, purificação foi conduzida por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1), fornecendo 4-(1-{2-cloro-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4- metilbenzil)-1H-imidazol-5-carboxamido}ciclopropil)benzoato de metila (h-20) (quantidade, 3.3 g; produção, 78%).
[00199] (6) A uma solução do composto anterior (h-20) (3,3 g, 6,3 mmol) em uma mistura de solvente de THF (9 mL) e isopropanol (9 mL), uma solução aquosa (7,8 mL, 31 mmol) de 4 mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 5 horas. À mistura de reação, 2 mol/L de ácido hidroclórico foi adicionada e os sólidos de precipitação foram recuperados por filtragem; depois disso, purificação foi conduzida por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 10:1), fornecendo ácido 4-(1-{2-cloro-4-(3-metóxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-(4- metilbenzil)-1H-imidazol-5-carboxamido}ciclopropil)benzóico (Composto 67) (quantidade, 2,1 g; produção, 67%). A fórmula estrutural de Composto 67 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
[00200] (7) Composto (h-19) foi hidrolisado elo mesmo método como em (6) de Exemplo 12, produzindo o composto 68 identificado posteriormente na tabela 1,
Exemplo 13 Ácido trans-4-({1-[2-(4-clorofenóxi)etil]-2-(difluorometil)-4-(3-metóxi-3- metil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo- hexanocarboxílico (Composto 63)
[00201] Após preparer o composto (i-5) de acordo com o esquema de reação descrito abaixo, os mesmos procedimentos como descrito nos exemplos 1~3 foram empregados para produzir o composto 63. [Fórmula 34]
Figure img0034
[00202] (1) A uma solução em tetracloreto de carbono (150 mL) de 1-[2-(4-clorofenóxi)etil]-1H-imidazol-5-carboxilato de metila (g-1) (4,1 g, 15 mmol) como obtido do mesmo modo como os exemplos 1~3, NIS (3,3 g, 15 mmol) e 2,2’-azobis(isobutironitrila) (0,12 g, 0,73 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 60°C. A mistura reacional foi sequencialmente lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio; após extração com acetato de etila, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 1- [2-(4-clorofenóxi)etil]-2-iodo-1H-imidazol-5-carboxilato de metila (i-1) (quantidade, 3.7 g; produção, 62%).
[00203] (2) A uma solução do composto anterior (i-1) (0,50 g, 1,2 mmol) em uma mistura de solvente de 1,4-dioxano (9,0 mL) e água (2,0 mL), pinacol éster de ácido vinilborônico (i-2) (0,63 mL, 3,7 mmol) foi adicionado e, depois disso, a mistura reacional foi desgaseificada. À mistura de reação, tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,14 g, 0,12 mmol) e carbonato de césio (1,2 g, 3,7 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 110 °C durante 30 minutos em um tubo fundido sob irradiação por micro-ondas. À mistura de reação, água foi adicionada e a extração foi conduzida com acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com água e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 1- [2-(4-clorofenóxi)etil]-2-vinil-1H-imidazol-5-carboxilato de metila (i-3) (quantidade, 0,16 mg; produção, 42%).
[00204] (3) uma solução de o composto anterior (i-3) (80 mg, 0,26 mmol) em uma mistura de solvente de diclorometano (1,3 mL) e metanol (1,3 mL) foi borbulhado com ozônio durante uma hora sob agitação a -78°C. À mistura de reação, sulfeto de dimetila (96 μL) foi adicionado e em seguida a mistura foi conduzida para temperatura ambiente e agitada durante mais 3 horas. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 1-[2-(4-clorofenóxi)etil]-2-formil-1H-imidazol-5-carboxilato de metila (i-4) (quantidade, 74 mg; produção, 92%).
[00205] (4) uma solução do composto anterior (i-4) (50 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (0,81 mL) foi resfriada para 0°C. À solução resfriada, etanol (5 μL) e trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminossulfato (Deoxo Fluor®) (36 μL, 0,19 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 3 horas. À mistura de reação, água foi adicionada e a extração foi conduzida com clorofórmio; a camada orgânica foi lavada com água e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 1-[2-(4-clorofenóxi)etil]-2-(difluorometil)-1H-imidazol-5- carboxilato de metila (i-5) (quantidade, 45 mg; produção, 84%).
[00206] (5) Composto 63 foi obtido pelos mesmos métodos como nos Exemplos 1~3 e Exemplo 4, exceto que o composto (a-4) foi substituído pelo composto (i-5).
[00207] [0158] Composto 64 foi obtido pelos mesmos métodos como nos Exemplos 1~3 e Exemplo 4, exceto que o composto (a-4) foi substituído pelo composto (i-5), e composto (a-6) pelo composto (f-5). As fórmulas estruturais de Compostos 63 e 64 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
Exemplo 14 Ácido trans-4-({2-Cloro-1-[4-(difluorometil)benzil]-4-(3-metóxi-3-metil-1- butin-1-il)-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxílico (Composto 60)
[00208] Após sintetizar [4-(difluorometil)fenil]metanol (j-3) de acordo com o esquema de reação descrito abaixo, o mesmo método de produção como descrito no exemplo 10 foi aplicado para produzir o composto 60,
Figure img0035
[00209] Descrito abaixo é o método para a produção de [4- (difluorometil)fenil]metanol (j-3).
[00210] (1) Uma solução de 4-formilbenzoato de metila (j-1) (0,90 g, 5,5 mmol) em trifluoreto de (dietilamino)sulfato (DAST) (3.6 mL, 27 mmol) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e água foi adicionada gota a gota. A extração foi conduzida com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 4- (difluorometil)benzoato de metila (j-2) (quantidade, 0,98 g; produção, 96%).
[00211] (2) Uma solução do composto anterior (j-2) (1,0 g, 5,4 mmol) em THF (27 mL) foi resfriada para 0°C. À solução resfriada, hidreto de alumínio de lítio (0,20 g, 5,4 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À mistura de reação, sulfato de sódio anidroso foi adicionado, seguido por filtragem através de celita. O solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida para fornecer [4- (difluorometil)fenil]metanol (j-3) (quantidade, 0,60 g; produção, 70%).
[00212] (3) Composto 60 foi obtido pelo mesmo método como Exemplo 10, exceto que o composto (h-1) foi substituído pelo composto (j-3), e composto (f-5) por composto (a-6). A fórmula estrutural de Composto 60 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1. Exemplo 15 Ácido trans-4-({2-cloro-1-[2-(4-clorofenóxi)etil]-4-(4-hidróxi-3,3-dimetil- 1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxílico (Composto 61) (1) 1-{[2,2-Dimetil-3-butin-1-il]óxi]metil}-4-metoxibenzeno (Composto k- 4)
[00213] O composto (k-4) foi produzido de acordo com o esquema de reação descrito abaixo:
Figure img0036
[00214] (2) uma solução de 2,2-dimetilpropano-1,3-diol (k-1) (1,0 g, 9,6 mmol) em THF (120 mL) foi resfriada para 0°C e após adição de hidreto de sódio (60% em óleo, 0,38 g, 9,6 mmol), a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 50 minutos. Em seguida, iodeto de tetra-n- butilamônio (3,6 g, 120 mmol) e cloreto de p-metoxibenzila (PMBCl) (1,5 g, 9,6 mmol) foram sequencialmente adicionados, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 6 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada e a extração foi conduzida com acetato de etila; depois disso, os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 70:30 ~ 0:100) para fornecer 3- [(4-metoxibenzil)óxi]-2,2-dimetilpropano-1-ol (k-2) (quantidade, 1,5 g; produção, 70%).
[00215] (3) A uma solução do composto anterior (k-2) (1,5 g, 6,7 mmol) em diclorometano (33 mL), Dess-Martin periodinano (3,4 g, 8,0 mmol) foi adicionado sob congelamento por gelo e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura de reação, tiossulfato de sódio saturado foi adicionado e após extração com acetato de etila, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 80:20 ~ 20:80) para fornecer 3-[(4-metoxibenzil)óxi]-2,2-dimetilpropanal (k-3) (quantidade, 1,4 g; produção, 95%).
[00216] (4) A uma solução do composto anterior (k-3) (0,70 g, 3,2 mmol) em metanol (13 mL), carbonato de potássio (1,3 g, 9,5 mmol) e (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (0,66 mL, 4,4 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação, acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 80:20 ~ 20:80) para fornecer 1-{[2,2-dimetil-3-butin-1-il]óxi]metil}-4-metoxibenzeno (k-4) (quantidade, 0,66 g; produção, 95%).
[00217] (5) trans-4-({2-cloro-1-[2-(4-clorofenóxi)etil]-4-(4-hidróxi-3,3- dimetil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo- hexanocarboxilato de metila (Composto k-6)
[00218] Usando o composto anterior (k-4), the same method as Exemplo 1 foi aplicado para produzir trans-4-[(2-cloro-1-[2-(4- clorofenóxi)etil]-4-{4-[(4-metoxibenzil)óxi]-3,3-dimetil-1-butin-1-il}-1H- imidazol-5-carboxamido)metil]ciclo-hexanocarboxilato de metila (k-5). Subsequentemente, de acordo com o esquema de reação descrito abaixo, o grupo p-metoxibenzila foi removido do composto anterior (k- 5) para desse modo produzir composto (k-6):
Figure img0037
[00219] (6) A uma solução do composto anterior (k-5) (0,14 g, 0,22 mmol) em diclorometano (2,1 mL), TFA (0,17 mL, 2,2 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada durante a neutralização e, depois disso, clorofórmio foi adicionado e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida para fornecer trans-4-({2-cloro-1-[2-(4- clorofenóxi)etil]-4-(4-hidróxi-3,3-dimetil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5- carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxilato de metila (k-6) (quantidade, 83 mg; produção, 70%).
[00220] (7) Do mesmo modo como o exemplo 1(7), Composto (k-6) foi hidrolisado para produzir o Composto 61,
[00221] Além disso, do mesmo modo como o exemplo 15, Composto 65 foi produzido do material de partida correspondente. As fórmulas estruturais de Compostos 61 e 65 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
Exemplo 16 Trans-4-({2-Cloro-1-[2-(4-clorofenóxi)etil]-4-(4-metóxi-3,3-dimetil-1- butin-1-il)-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxilato (Composto 62)
[00222] Composto (k-6) sintetizado no Exemplo 15 foi processado de acordo com o esquema de reação descrito abaixo, produzindo trans-4-({2-cloro-1-[2-(4-clorofenóxi)etil]-4-(4-metóxi-3,3-dimetil-1-butin- 1-il)-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxilato de metila (Composto k-7): [Fórmula 38]
Figure img0038
[00223] (1) A uma solução do composto anterior (k-6) (0,14 g, 0,25 mmol) em THF (2,4 mL), hidreto de sódio (60% em óleo, 21 mg, 0,52 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 minutos; depois disso, bromometano (0,18 mL, 0,37 mmol) foi adicionado à mistura reacional que foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e clorofórmio foram adicionados e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes na camada orgânica foram destilados sob pressão reduzida para fornecer trans-4-({2-cloro-1-[2-(4- clorofenóxi)etil]-4-(4-metóxi-3,3-dimetil-1-butin-1-il)-1H-imidazol-5- carboxamido}metil)ciclo-hexanocarboxilato de metila (k-7) (quantidade, 25 mg; produção, 18%).
[00224] (2) Do mesmo modo como o exemplo 1(7), composto (k-7) foi hidrolisado para produzir o composto 62. A fórmula estrutural de Composto 62 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1
[00225] Exemplo 17 Ácido 6-({2-Cloro-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4-(trifluorometil)- benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)nicotínico (Composto 6) Cloridrato de 6-(aminometil)nicotinato de metila (l-2) foi produzido de acordo com o esquema de reação descrito abaixo:
Figure img0039
[00226] (1) A uma solução de ácido 6-(aminometil)nicotínico (l-1) (201 mg, 1,32 mmol) em metanol (5,0 mL), cloreto de tionila (0,950 mL, 13,2 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 70°C. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de 6-(aminometil)nicotinato de metila (l-2) como um produto cru.
[00227] (2) O composto 6 foi produzido pelo mesmo método como no exemplos 1~3, exceto que o composto (a-6) foi substituído pelo composto (l-2). A fórmula estrutural de Composto 6 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
Exemplo 18 Trans-4-({2-Cloro-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4- (trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)-1-(2H-tetrazol- 5-il)ciclo-hexano (Composto 8) (1) Cloridrato de Trans-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclo-hexilmetanamina (m-3)
[00228] Composto (m-3) foi produzido de acordo com o esquema de reação descrito abaixo:
Figure img0040
[00229] (1) A uma solução de trans-4-cyanociclo- hexilmetilcarbamato de terc-butila (m-1) (1,50 g, 6,29 mmol) em DMF (15 mL), cloreto de amônio (1,01 g, 18,9 mmol) e azida de sódio (1,23 g, 18,9 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 140 °C durante 5 horas em uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e após adição de água, a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 98:2 ~ 90:10 ) para fornecer trans-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclo-hexilmetilcarbamato de terc-butila (m-2) (quantidade, 1,35 g; produção, 76%).
[00230] (2) A uma solução do composto anterior (m-2) (1,35 g, 4,80 mmol) em 1,4-dioxano (13 mL), uma solução de 1,4-dioxano (40 mL, 160 mmol) de 4 mol/L de cloreto de hidrogênio foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente na mistura reacional foi destilado sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de trans-4-(2H-tetrazol-5-il)ciclo- hexilmetanamina (m-3) (quantidade, 1,09 g; produção, 100%).
[00231] (3) Composto 8 foi produzido pelo mesmo método como no exemplo 1, exceto que o composto (a-6) foi substituído pelo composto anterior (m-3).
[00232] Além disso, o composto 7 foi produzido pelo mesmo método como no exemplo 1, exceto que cloridrato de 4-(2H-tetrazol-5- il)fenilmetanamina preparado do mesmo modo como o composto (m-3) foi substituído por composto (a-6). As fórmulas estruturais destes compostos 7 e 8 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
Exemplo 19 3-[4-({2-Cloro-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butin-1-il)-1-[4- (trifluorometil)benzil]-1H-imidazol-5-carboxamido}metil)-fenil]-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona (Composto 9)
[00233] Cloridrato de 3-[4-(aminometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)- ona (n-5) foi produzido de acordo com o esquema de reação descrito abaixo:
Figure img0041
[00234] (1) A uma solução de cloridrato de 4-aminometilbenzonitrila (n-1) (5,00 g, 29,7 mmol) em diclorometano (167 mL), carbonato de sódio (7,54 g, 71,2 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e di-terc-butila dicarbonate (7,57 mL, 32,6 mmol) foi adicionada; a mistura resultante foi conduzida para temperatura ambiente na qual ela foi agitada durante a noite. À mistura de reação, água foi adicionada e a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo fui purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (NH) (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 4-cianobenzilcarbamato de terc-butila (n-2) (quantidade, 6,48 g; produção, 94%).
[00235] (2) A uma solução de cloridrato de hidroxilamina (2,24 g, 32,3 mmol) em dimetil sulfóxido (10,6 mL), trietilamina (4,51 mL, 32,4 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. O sal de precipitação foi filtrado e lavado com THF. O THF foi destilado sob pressão reduzida e após adição de o composto anterior (n-2) (1,50 g, 6,46 mmol), a mistura resultante foi agitada a 75 °C durante 15 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e após adição de água, a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida para fornecer 4-(N’-hidroxicarbamimidoil)benzilcarbamato terc-butila (n-3) (quantidade, 1,70 g; produção, 99%).
[00236] (3) uma solução do composto anterior (n-3) (1,46 g, 5,50 mmol) em piridina (27,5 mL) foi resfriada para 0°C. À solução resfriada, cloroformiato de etila (0,550 mL, 5,78 mmol) foi adicionado e após agitação de uma hora a 0°C, a temperatura de reação foi aumentada para 100°C na qual outra agitação foi feita durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e após adição de água, a extração foi conduzida com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e salmoura saturada e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1) para fornecer 4-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzilcarbamato de terc-butila (n-4) (quantidade, 1,14 g; produção, 71%).
[00237] (4) A uma solução do composto anterior (n-4) (147 mg, 0,504 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL), uma solução de 1,4-dioxano (1,50 mL, 6,00 mmol) de 4 mol/L de cloreto de hidrogênio foram adicionados e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de 3-[4-(aminometil)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona (n-5) (122 mg, 100%).
[00238] (5) Composto 9 foi produzido pelo mesmo método como no exemplo 1, exceto que o composto (a-6) foi substituído pelo composto (n-5). A fórmula estrutural de Composto 9 e os dados sobre suas propriedades serão mostrados posteriormente na tabela 1.
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Exemplo Teste 1 Teste para avaliação da ação antagonística de receptor de EP4 de rato pelo método de ensaio repórter
[00239] A primeira etapa foi a clonagem do receptor de EP4 de rato. RNA total foi preparado dos extratos de rim de ratos. Com o RNA total usado como um modelo, o gene de receptor de EP4 de rato foi clonado por RT-PCR e sua região transladada foi integrada no vetor de expressão pShooter (Invitrogen) para peraparar um vetor expressão receptor de EP4 de rato (ratEP4-pShooter).
[00240] Na etapa seguinte, as células expressando receptor de EP4 de rato para uso no ensaio repórter foram preparadas. Células COS-7 (derivadas dos rins de Cercopithecus aethiops) foram cultivadas em Meio Eagle Nodificado de Dulbecco (DMEM) (suplementado com 10% de soro bovino fetal) em um frasco de cultura celular 75-cm2. Após as células se proliferarem para um estado subcofluente, o meio foi removido e enxaguado com salina fisiológica tamponada por fosfato (PBS). Tripsina-EDTA e um meio de crescimento foram usados para recuperar as células, que foram em seguida centrifugadas. O sobrenadante foi removido e as células foram suspensas em DMEM. A suspensão celular foi semeada em uma placa de 96 cavidades em uma densidade de 2x104 células/100 μL/cavidade e cultivadas. O DMEM foi misturado com reagente Plus, Lipofectamina 2000, o vetor expressando receptor de EP4 de rato (ratEP4-pShooter) e um vetor repórter CRE-LUC (CLONTECH) para preparar uma solução de transfecção. Três horas após a semeadura das células, 50 μL do meio foram removidos e 50 μL/cavidade da solução de transfecção foram adicionados, seguido por cultura durante a noite. Células de controle negativo foram preparadas usando pShooter no lugar do vetor de expressão de receptor. As células foram semeadas em uma placa de 96 cavidades para ensaio repórter e cultivadas.
[00241] O meio na placa de 96 cavidades foi removido e um composto teste foi adicionado em uma quantidade de 50 μL/cavidade. Após aproximadamente 30 minutos de cultivo, uma solução de PGE2 (2x10-8 mol/L) foi adicionada em uma quantidade de 50 μL/cavidade (concentração final de PGE2: 1x10-8 mol/L). Como um controle livre de PGE2, foram fornecidas cavidades, às quais um meio teste foi adicionado em uma quantidade de 50 μL/cavidade. Cerca de três horas depois, o meio foi removido e ensaio repórter foi realizado de acordo com o protocolo acompanhando o Kit Steady-Glo Luciferase Assay System. Intensidade luminosa foi medida com uma leitora de microplaca (Fusion-FPα, PerkinElmer) e atividade antagonística de receptor de EP4 (%) foi determinada pela seguinte fórmula de cálculo: Atividade antagonística de receptor de EP4 (%) = [1 — (RLU(A,X) — RLU(0))/(RLU(PGE2) — RLU(0))] x 100 RLU(A,X): Intensidade luminosa expressa em unidades de luminescência relativa (RLU) para o caso onde o compostos teste (A) X (mol/L) e PGE2 10-8 mol/L foram ambos adicionados;
[00242] RLU(PGE2): Intensidade luminosa para o caso onde apenas PGE2 10-8 mol/L foi adicionado;
[00243] RLU(0): Intensidade luminosa para o caso onde nem o composto teste nem PGE2 foi adicionado.
[00244] Além disso, uma dose resposta à dose foi plotatada das atividades antagonísticas do receptor de EP4 em concentrações variáveis de cada composto teste e usando a seguinte fórmula de aproximação, o IC50 (a concentração do composto teste requerida para inibir a atividade de indução de PGE2 em 50%) foi calculada para determinar a intensidade da atividade antagonística de receptor de EP4 do composto. Os resultados são mostrados na Tabela 2: Y = Base + (Topo - Base)/{1 + 10A(LogIC50 - LogX)} Base: 0 Topo: 100 X: Concentração do composto teste (mol/L) Y: atividade antagonística de receptor de EP4 (%) [Tabela 2] Tabela 2: Intensidade de of atividade antagonística de receptor de EP4
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(Valores são cada qual um média geométrica de três casos.)
Exemplo Teste 2 Teste para Avaliação do Efeito Anti-Inflamatório sobre Edema de Pata Induzida por Carragenina em Ratos
[00245] Os animais eram ratos machos Wistar (7 semanas de idade). O volume de pata da perna traseira direta foi medido com um medidor de volume de pata (PLETHYSMOMETER, Ugo Basile Model 7141 ou 7150). Uma hora após administrar um composto teste em uma dose de 10 mg/5 mL/kg, um grupo de tratamento com carragenina foi administrado com uma solução de 1 % em peso/volume e um grupo de não tratamento administrado com água destilada, cada qual administrado subcutaneamente à pata da perna traseira direita em uma dose de 0,1 mL. Quatro horas após o tratamento com carragenina (ou água destilada), o volume da pata foi medido e a mudança no volume da pata do valor pré-tratamento foi calculado. O efeito anti-inflamatório do composto teste foi confirmado usando o percentual de supressão de edema de pata (veja abaixo) como um indicador. Nos presentes modelos experimentais, Cerecoxibe (inibidor de COX já disponível no mercado como um agente anti-inflamatório/analgésico) foi usado como um controle positivo. Cerecoxibe, quando administrado nos presentes modelos, exibiu eficácia máxima em doses de 10~30 mg/kg e o percentual de supressão de edema de pata como definido abaixo teve os valores de 32~37 (%) na eficácia máxima:
[00246] Percentual de supressão de edema de pata (%) = [(mudança de volume de pata no grupo de controle - volume de pata em cada grupo de tratamento)/( mudança de volume de pata no grupo de controle - volume de pata em cada grupo de não tratamento)] x 100
[00247] Os resultados quanto aos compostos da presente invenção são fornecidos na tabela 3. Os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção foram verificados ter um efeito anti-inflamatório em vista de sua supressão de edema de pata. [Tabela 3] Tabela 3: Efeito Anti-Inflamatório sobre Edema de da Pata Induzida por Carragenina
Figure img0071
(Valores são médias de 5~8 casos.)
Exemplo Teste 3 Teste para Avaliação do Efeito Analgésido sobre Hiperalgesia Induzida por Carragenina em Ratos.
[00248] Os animais foram ratos machos SD (5 semanas de idade). Antes do tratamento com carragenina (ou água destilada), os ratos foram medidos quanto aos limiares nociceptivos em sua perna traseira direita pelo método Randall-Selitto divididos em um grupo de tratamento com carragenina e um grupo de não tratamento para fornecer uniformidade em limiar nociceptivo. O grupo de tratamento com carragenina foi administrado uma solução de carragenina a 1 p/v% e o grupo de não tratamento administrado água destilada, cda administrado subcutaneamente à almofada da pata da perna esquerda direita em uma dose de 0,1 mL. Cinco horas após o tratamento, os limiares nociceptivos foram medidos e os indivíduos com limiares diminuídos foram agrupados seleciondos, de modo que não não exista nenhuma diferença entre os grupos em limiar Seis horas após o tratamento, cada composto teste foi oralmente administrado em umadose de 10 mg/5mL/kg. O grup de controle foi administrado metilcelulose a 0,5%. Duas horas após a administração do composto teste (8 horas após o tratamento), o limiar nociceptivo foi medido. Os animais no grupo de composto teste que tinham limiares nociceptivos maiores do que [(o limiar médio nociceptivo do grupo de controle)+ 2x o desvio padrão] foram constatados “animais efetivos” e o percentual de eficácia de cada composto foi calculado.
[00249] Os resultados são mostrados na Tabela 4. Os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção foram verificados ter um efeito analgesic em vista de seu percentual de eficácia. [Tabela 4] Tabela 4: Efeito Analgésico sobre Hiperalgesia Induzida por Carragenina em Ratos
Figure img0072
(Os valores são as médias de 5~7 casos.)
Exemplo Teste 4
[00250] Teste para avaliação dos Efeitos Anti-Inflamatório e Analgésico sobre Artrite Induzida por Adjuvante em Ratos
[00251] Os animais foram ratos machos Lewis (6 semanas de idade). Uma solução adjuvante (2 mg/mL) foi administrada intradermicamente à almofada da pata da perna traseira esquerda de cada animal em uma dose de 0,1 mL para criar um modelo de artrite. O volume da pata foi medido com um medidor do volume da pata (PLETHYSMOMETER, Ugo BasileModel 7141). Para avaliação de limiares de dor, uma sonda ajustada ao sítio sensor de Medição de Aplicação de Pressão (PAM, Ugo BasileModel 38500) foi usado para para virar a sola do pé de um rato para cima (dorsiflexão) até ela fornecer uma indicação de dor ou desconforto (vocalização) e a carga sendo aplicada foi medida. Oito dias após o tratamento com o adjuvante, o volume da pata e limiar de dor de cada pé tratado foram medidos e os animais foram agrupados para administração oral de cada composto teste (0,3 mg/kg) que foi realizada durante nove dias em uma escala de uma vez ao dia, iniciando no dia 9 e terminando no dia 17 após o tratamento. No dia 18 após o tratamento, o volume da pata e limiar da dor de cada pé não tratado foram medidos.
[00252] O efeito anti-inflamatório do composto teste foi confirmado usando o percentual de supressão de edema da pata como um indicador.
[00253] Percentual de supressão de edema da pata (%) = [(mudança do volume da pata no grupo de controle - volume da pata em cada grupo de tratamento) / (mudança do volume da pata no grupo de controle - volume da pata no grupo de não tratamento)]x100
[00254] Como para o efeito analgésico, os animais no grupo de composto teste que tiveram limiares nociceptivos maiores do que [(o limiar nociceptivo médio do grupo de controle) + 2x desvio padrão] foram constatados “animais efetivos” e o percentual de eficácia de cada composto foi calculado.
[00255] Os resultados para o efeito anti-inflamatório são dados na Tabela 5 e que para o efeito analgésico, na Tabela 6. Os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção foram verificados ter um efeito anti-inflamatório em vista de seu percentual de supressão de edema da pata, e um efeito analgésico em vista de seu percentual de eficácia. [Tabela 5] Tabela 5: Efeito Anti-Inflamatório sobre Artrite Induzida por Adjuvante em Ratos.
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(Os valores são médias de 8~10 casos.) [Tabela 6] Tabela 6: Efeito Analgésico sobre Artrite Induzida por Adjuvante em Ratos
Figure img0074
(Os valores são médias de 8~10 casos.)
Exemplo Teste 5 Teste Para Avaliação do Efeito Analgésido Sobre Dor de Articulação Induzida por Ácido Monoiodoacético em Ratos
[00256] Os animais foram ratos machos SD (6 semanas de idade). O joelho direito de cada animal foi tratado intraarticularmente com ácido monoiodoacético (MIA) para induzir dor de articulação. Três dias após o tratamento com MIA, um composto teste (10 mg/kg) foi administrado oralmente e duas horas depois, as cargas sobre as pernas traseiras direita e esquerda foram medidas com um testador de incapacitância (Linton). Quando ele ligado, nos grupos administrados com os compostos 10, 22 e 42, a supressão de dor da articulação do joelho direito foi confirmada com a relação entre as cargas sobre as pernas traseiras direita e esquerda sendo tomadas como um indicador.
[00257] Consequentemente, verificou-se pelo Exemplo Teste 5 que os derivados de 4-alquinilimidazol da presente invenção têm um efeito analgesic satisfatório.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00258] Os derivados de 4-alquinilimidazol (I) da presente invenção têm uma ação antagonística de receptor de EP4 superior e são úteis como produtos farmacêuticos especificamente destinados ao tratamento de doenças associadas com o receptor EP4. Por exemplo, eles são efetivos como fármacos anti-inflamatórios e/ou analgésicos para doenças inflamatórias e doenças que envolvem vários tipos de dor. Além disso, eles são também úteis para o tratamento de doenças imunes que resultam de inflamações como evocado por destruição de tecido devido à ativação de células Th1 e/ou células Th17.

Claims (17)

1. Derivado de 4-alquinilimidazol representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0075
caracterizado pelo fato de que o anel A é um ciclo-hexil substituído por E na posição 4 ou uma fenila substituída por E na posição 4; o anel B é cicloalquila, arila ou heteroarila;. m é um número inteiro de qualquer um de 0~2; n é um número inteiro de qualquer um de 1~3; R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1~C4 alquila, um grupo C1~C4 alcóxi, um átomo de halogênio, ou um grupo C1~C4 haloalquila; R2 e R3 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1~C4 alquila ou podem, considerados juntamente com o átomo de carbono ao qual R2 e R3 são adjacentes, formar um anel C3~C6 carbono; R4 e R5 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1~C4 alquila ou podem, considerados juntamente com o átomo de carbono ao qual R4 e R5 são adjacentes, formar um anel carbono C3~C6, e R6 e R7 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1~C4 alquila, um grupo C1~C4 alcóxi, um grupo C1~C4 hidroxialquila, um grupo carboxila, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo C1~C4 haloalquila, ou um grupo grupo C1~C4 haloalcóxi; X é -OR8, -NR9R10 ou um átomo de halogênio; R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1~C4 alquila ou um grupo C1~C4 haloalquila; R9 e R10 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1~C4 alquila ou podem, considerados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual R9 e R10 são adjacentes, formar um heterociclo contendo nitrogênio, Y é uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e E é -CO2H, -CO2P, com P representando alquila, proxetila ou medoxomila, ou bioisóstere de um grupo carboxila representado por ácido hidroxâmico (-CO-NH-OH), sulfonamida (-NH-SO2-C1~C6 alquila), acilcianamida (-CO-NH-CN), acilsulfonamida (-CO-NH-SO2- C1~C6 alquila, -SO2-NH-CO-C1~C6 alquila), tetrazolila, oxadiazolonila, oxadiazoltionionila, oxatiadiazolila, tiadiazolonila, triazoltionila, e hidroxi-isoxazolila.
2. Derivado de 4-alquinilimidazol, de acordo com a reivindi-cação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que na fórmula geral anterior (I), X é -OR8 (R8 é como definido de acordo com a reivindicação 1) e m é 0.
3. Derivado de 4-alquinilimidazol, de acordo com a reivindi-cação 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que na fórmula geral anterior (I), R2 e R3 são ambos um grupo metila.
4. Derivado de 4-alquinilimidazol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que na fórmula geral anterior (I), R1 é um grupo metila, um grupo etila, um grupo ciclopropila, um átomo de cloro, um grupo difluorometila, ou um grupo trifluorometila.
5. Derivado de 4-alquinilimidazol, de acordo com a reivin-dicação 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que na fórmula geral anterior (I), R1 é um átomo de cloro.
6. Derivado de 4-alquinilimidazol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que na fórmula antecedente (I), E é -CO2H ou tetrazolila.
7. Derivado de 4-alquinilimidazol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que na fórmula antecedente (I), o anel B é fenila, n é 1, e Y é uma ligação simples.
8. Derivado de 4-alquinilimidazol, de acordo com a reivindi-cação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que na fórmula antecedente (I), o anel B é fenila substituída por R6 na posição 4, R7 é um átomo de hidrogênio, e R6 é qualquer um de um grupo C1~C4 alquila, um grupo C1~C4 alcóxi, um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo C1~C4 haloalquila, e um grupo C1~C4 haloalcóxi.
9. Derivado de 4-alquinilimidazol, de acordo com a reivindi-cação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula antecedente (I) é qualquer um de: [Fórmula 2]
Figure img0076
10. Derivado de 4-alquinilimidazol, de acordo com a reivin- dicação 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula antecedente (I) é:
Figure img0077
11 . Produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de 4-alquinilimidazol, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
12. Antagonista de receptor de EP4, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de 4-alquinilimidazol, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para uso para o tratamento de uma doença inflamatória ou uma dor inflamatória.
14. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória ou dor inflamatória é pelo menos uma doença selecionada do grupo que consiste em dor artrítica, reumatismo articular, osteoartrite, lumbago, periatrite escapuloumeral, síndrome cervico-omo-braquial, tendonitis, e thecitis.
15. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que o tratamento é anti-inflamatório e/ou alívio de dor.
16. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para uso para o tratamento de pelo menos uma doença selecionada do grupo que consiste em esclerose múltipla, colite ulcerativa, doença de Crohn, dermatite atópica, psoríase, e dermatite de contato.
17. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença é esclerose múltipla.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2669977T3 (es) * 2013-06-12 2018-05-29 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de 4-alquinilimidazol y medicamento que lo comprende como ingrediente activo
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
CN109983004A (zh) * 2016-11-18 2019-07-05 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法
PL3625222T3 (pl) 2017-05-18 2021-12-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne fenylu jako modulatory receptora pge2
ES2929309T3 (es) 2017-05-18 2022-11-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzofurano y benzotiofeno como moduladores del receptor PGE2
AR111874A1 (es) 2017-05-18 2019-08-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina
ES2894124T3 (es) 2017-05-18 2022-02-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol N-sustituidos
CN110612299A (zh) 2017-05-18 2019-12-24 爱杜西亚药品有限公司 作为pge2受体调节剂的嘧啶衍生物
TW201900613A (zh) * 2017-05-22 2019-01-01 日商小野藥品工業股份有限公司 Ep 拮抗劑
JP2020142989A (ja) * 2017-06-21 2020-09-10 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
CA3090485C (en) * 2018-02-05 2024-01-16 Shenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. Heterobicyclic carboxylic acids for treating cancer or inflammatory diseases
CN108997252B (zh) * 2018-07-27 2020-04-28 常州大学 一种恶二唑衍生物的绿色合成方法
EP4245301A1 (en) 2020-11-13 2023-09-20 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment by combined use of ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004518691A (ja) * 2001-01-31 2004-06-24 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ４アイソザイムの阻害剤として有効なチアゾリル−、オキサゾリル−、ピロリル−、イミダゾリル−酸アミド誘導体
JP4529119B2 (ja) * 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
CN1662551A (zh) 2002-05-23 2005-08-31 瑟瑞技术公司 前列腺素e2受体亚型ep4的拮抗肽
OA13247A (en) 2003-09-03 2007-01-31 Pfizer Phenyl or pyridyl amide coumpounds as prostaglandin E2 antagonists.
KR20070006891A (ko) 2004-05-04 2007-01-11 화이자 인코포레이티드 치환된 메틸 아릴 또는 헤테로아릴 아미드 화합물
WO2005105733A1 (en) 2004-05-04 2005-11-10 Pfizer Japan Inc. Ortho substituted aryl or heteroaryl amide compounds
AU2006215567B2 (en) * 2005-02-16 2011-05-12 Abbott Healthcare Products B.V. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators
WO2007121578A1 (en) 2006-04-24 2007-11-01 Merck Frosst Canada Ltd. Indole amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2007143825A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Indoline amide derivatives as ep4 receptor ligands
AU2007283404B2 (en) 2006-08-11 2013-04-18 Merck Canada Inc. Thiophenecarboxamide derivatives as EP4 receptor ligands
US8158671B2 (en) 2007-02-26 2012-04-17 Merck Canada Inc. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as EP4 receptor antagonists
BRPI0814403A2 (pt) * 2007-07-02 2015-01-27 Hoffmann La Roche Devirados de imidazol como antagonistas de receptor ccr2
WO2009005076A1 (ja) 2007-07-03 2009-01-08 Astellas Pharma Inc. アミド化合物
US8598355B2 (en) 2008-05-14 2013-12-03 Astellas Pharma Inc. Amide compound
WO2010019796A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Chemietek, Llc Heterocyclic amide derivatives as ep4 receptor antagonists
RU2606510C2 (ru) * 2010-09-21 2017-01-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция
ES2545110T3 (es) 2010-12-10 2015-09-08 Rottapharm Biotech S.R.L. Derivados de piridinamida como antagonistas del receptor EP4
WO2012103071A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compounds and compositions
JP5813223B2 (ja) 2011-07-04 2015-11-17 ロッタファーム バイオテック エス アール エル Ｅｐ４レセプターアンタゴニストとしての環状アミン誘導体
ES2669977T3 (es) * 2013-06-12 2018-05-29 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de 4-alquinilimidazol y medicamento que lo comprende como ingrediente activo

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