WO2023127853A1 - 化合物、アンジオテンシンｉｉタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物 - Google Patents

化合物、アンジオテンシンｉｉタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物 Download PDF

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圭悟 田中
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    • C07F5/02—Boron compounds

Definitions

  • the present invention relates to compounds, angiotensin II type 1 receptor antagonists and pharmaceutical compositions.
  • Receptors for angiotensin II include angiotensin II type 1 receptor (AT1 receptor) and angiotensin II type 2 receptor (AT2 receptor), and various diseases related (mediated) by AT1 receptor have been reported. It is believed that AT1 receptor is angiotensin II type 1 receptor (AT1 receptor) and angiotensin II type 2 receptor (AT2 receptor), and various diseases related (mediated) by AT1 receptor have been reported. It is believed that AT1 receptorsin II type 1 receptor (AT1 receptor) and angiotensin II type 2 receptor (AT2 receptor), and various diseases related (mediated) by AT1 receptor have been reported. It is
  • AT1 receptor-related diseases include hypertension (Patent Document 1), heart disease (e.g., cardiac hypertrophy, acute heart failure, chronic heart failure including congestive heart failure, diastolic failure, cardiomyopathy, angina pectoris, myocarditis, atrial fibrillation, arrhythmia, tachycardia, and myocardial infarction) (Non-Patent Documents 1 and 2), progression of heart failure after myocardial infarction (Non-Patent Document 3), renal diseases (e.g., nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis) , renal failure, thrombotic microangiopathy, complications of dialysis, and organ damage including nephropathy due to irradiation) (Non-Patent Documents 4 and 5), interventions (e.g., percutaneous coronary angioplasty, stent placement, Vascular thickening, occlusion and organ damage after coronary artery endoscopy
  • An object of the present invention is to provide a compound having AT1 receptor antagonistic activity, or an AT1 receptor antagonist or pharmaceutical composition containing said compound.
  • the present invention includes the following embodiments.
  • [4] The following compounds: The compound of [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of: [5] An angiotensin II type 1 receptor antagonist comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [4]. [6] A pharmaceutical composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [4].
  • the present invention also includes the following embodiments.
  • [A1] A method for inhibiting angiotensin II type 1 receptor, comprising administering an effective amount of the compound according to any one of [1] to [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof. How to include.
  • [A2] A method for preventing or treating a disease, comprising administering an effective amount of the compound according to any one of [1] to [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof.
  • the disease is hypertension, heart disease, progression of heart failure after myocardial infarction, renal disease, post-intervention vascular hyperplasia, post-intervention occlusion, post-intervention organ damage, glaucoma, ocular hypertension, Alzheimer's disease, central The method of [A2], which is neuropathy, dementia, liver disease, eosinophilic esophagitis, knee osteoarthritis, epidermolysis bullosa, Marfan's syndrome, or cancer.
  • [B1] A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [4], for use in inhibiting angiotensin II type 1 receptor.
  • [B2] A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [4], for use in the prevention or treatment of diseases.
  • the disease is hypertension, heart disease, progression of heart failure after myocardial infarction, renal disease, post-intervention vascular hyperplasia, post-intervention occlusion, post-intervention organ damage, glaucoma, ocular hypertension, Alzheimer's disease, central
  • [C1] Use of the compound according to any one of [1] to [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting angiotensin II type 1 receptor.
  • [C2] Use of the compound according to any one of [1] to [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preventing or treating diseases.
  • [C3] The disease is hypertension, heart disease, progression of heart failure after myocardial infarction, renal disease, post-intervention vascular hyperplasia, post-intervention occlusion, post-intervention organ damage, glaucoma, ocular hypertension, Alzheimer's disease, central
  • [C2] which is neuropathy, dementia, liver disease, eosinophilic esophagitis, knee osteoarthritis, epidermolysis bullosa, Marfan's syndrome, or cancer.
  • [D1] Use of the compound according to any one of [1] to [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of an angiotensin II type 1 receptor antagonist.
  • [D2] Use of the compound according to any one of [1] to [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases.
  • [D3] The disease is hypertension, heart disease, progression of heart failure after myocardial infarction, renal disease, post-intervention vascular hyperplasia, post-intervention occlusion, post-intervention organ damage, glaucoma, ocular hypertension, Alzheimer's disease, central
  • [D2] which is neuropathy, dementia, liver disease, eosinophilic esophagitis, knee osteoarthritis, epidermolysis bullosa, Marfan's syndrome, or cancer.
  • a compound having AT1 receptor antagonistic activity or an AT1 receptor antagonist or pharmaceutical composition containing the compound can be provided.
  • Ar is represented by the following formula (Ar1) or (Ar2): (In the formula, R 1 and R 2 are each independently alkyl, haloalkyl or halogen; each R3 is independently alkyl, haloalkyl, halogen, alkoxy, or haloalkoxy; m is an integer from 0 to 3) is] It relates to a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to this embodiment or a pharmaceutically acceptable salt thereof has AT1 receptor antagonistic activity.
  • alkyl (including alkyl in haloalkyl) may be linear or branched.
  • the alkyl moiety contained in alkoxy (including alkoxy in haloalkoxy) may be linear or branched.
  • Ar is formula (Ar1) or formula (Ar2), preferably formula (Ar1).
  • R 1 is alkyl, haloalkyl or halogen, preferably alkyl or halogen, more preferably alkyl.
  • Alkyl of R 1 is preferably alkyl having 1 to 6 carbon atoms, more preferably alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and still more preferably alkyl having 1 or 2 carbon atoms. and particularly preferably methyl.
  • Halogen in R 1 and halo in haloalkyl are preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine, more preferably chlorine.
  • R 2 is alkyl, haloalkyl or halogen, preferably alkyl or halogen, more preferably alkyl.
  • Alkyl for R 2 is preferably alkyl having 1 to 6 carbon atoms, more preferably alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and still more preferably alkyl having 1 or 2 carbon atoms. and particularly preferably methyl.
  • Halogen in R 2 and halo in haloalkyl are preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine, more preferably chlorine.
  • each R3 is independently alkyl, haloalkyl, halogen, alkoxy or haloalkoxy, preferably alkyl or alkoxy.
  • Alkyl of R 3 is preferably alkyl having 1 to 6 carbon atoms, more preferably alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and still more preferably alkyl having 1 or 2 carbon atoms. and particularly preferably methyl.
  • Halogen in R 3 and halo in haloalkyl and haloalkoxy are preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine, more preferably chlorine.
  • Alkoxy of R 3 (including alkoxy in haloalkoxy) is preferably alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, more preferably alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, still more preferably alkoxy having 1 or 2 carbon atoms. and particularly preferably methoxy.
  • m is an integer of 0 to 3, preferably 1 or 2, more preferably 2.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula (1) is not particularly limited as long as it can be used as a medicine, and examples include hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, hydrobromic acid Inorganic acid salts such as salts; fumarate, maleate, malate, tartrate, succinate, citrate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, acetate, lactate, palmitic acid organic acid salts such as salts; inorganic base salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, aluminum salts, ammonium salts; diethylamine salts, diethanolamine salts, meglumine salts, N,N'-dibenzylethylenediamine salts Organic base salts may be mentioned.
  • the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate such as a hydrate.
  • a solvate is intended to be included in the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • stereoisomers e.g. enantiomers and diastereomers
  • individual stereoisomers and mixtures thereof e.g. racemates
  • One embodiment of the present invention relates to an AT1 receptor antagonist comprising a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the AT1 receptor antagonist of the present embodiment is preferably capable of selectively inhibiting the AT1 receptor with respect to the endothelin A receptor (ETA receptor).
  • ETA receptor endothelin A receptor
  • the ETA receptor inhibitory concentration (IC 50 )/AT1 receptor inhibitory concentration (IC 50 ) is preferably 100 or more, more preferably 200 or more, and further preferably 500 or more. It is preferably 1,000 or more, and particularly preferably 1,000 or more.
  • the upper limit of ETA receptor inhibitory concentration (IC 50 )/AT1 receptor inhibitory concentration (IC 50 ) is not particularly limited, it may be, for example, 10,000, 8,000, 6,000, 4,000, and the like. ETA receptor inhibitory concentration and AT1 receptor inhibitory concentration can be measured by the method described in Examples.
  • the AT1 receptor inhibitory concentration (IC 50 ) of the AT1 receptor antagonist of the present embodiment is preferably 1.0 nM or less, more preferably 0.5 nM or less, and 0.2 nM or less. More preferably, it is particularly preferably 0.1 nM or less.
  • the lower limit of the AT1 receptor inhibitory concentration (IC 50 ) is not particularly limited, but may be, for example, 0.0025 nM, 0.005 nM, 0.01 nM, 0.02 nM.
  • the ETA receptor inhibitory concentration (IC 50 ) of the AT1 receptor antagonist of the present embodiment is preferably 10 nM or higher, more preferably 20 nM or higher, even more preferably 50 nM or higher, and 100 nM or higher. It is particularly preferred to have The upper limit of ETA receptor inhibitory concentration (IC 50 ) is not particularly limited, but may be, for example, 1,000 nM, 800 nM, 600 nM, 400 nM, and the like.
  • AT1 receptor-related (mediated) diseases can be treated and/or prevented.
  • diseases include the diseases described in the section ⁇ Pharmaceutical composition> below.
  • the subject of administration of the AT1 receptor antagonist of this embodiment and the pharmaceutical composition described later is preferably mammals, more preferably humans, monkeys, cats, pigs, horses, cows, mice, rats, guinea pigs, dogs and Rabbit, more preferably human.
  • ⁇ Pharmaceutical composition> One embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Diseases to be prevented or treated by the pharmaceutical composition of the present embodiment include, for example, the following. high blood pressure; heart disease (e.g., cardiac hypertrophy, acute heart failure, chronic heart failure, including congestive heart failure, diastolic failure, cardiomyopathy, angina, myocarditis, atrial fibrillation, arrhythmia, tachycardia, and myocardial infarction); progression of heart failure after myocardial infarction; kidney disease (e.g., nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy, complications of dialysis, and organ damage including nephropathy due to radiation); Vascular thickening, occlusion and organ damage after interventions (e.g., percutaneous coronary angioplasty, stenting, coronary angioscopy, intravascular ultrasound, and coronary thrombolysis); eye diseases (eg, glaucoma, and ocular hypertension); neurodegenerative diseases
  • Alzheimer's disease central nervous system disorders (e.g., disorders such as cerebral hemorrhage and cerebral infarction, and sequelae and complications); dementia (e.g. cerebrovascular dementia); liver disease (e.g., non-alcoholic fatty liver disease); eosinophilic esophagitis; bone diseases (e.g. osteoarthritis of the knee); skin diseases (e.g. epidermolysis bullosa); systemic diseases (eg, Marfan's syndrome); and cancer.
  • central nervous system disorders e.g., disorders such as cerebral hemorrhage and cerebral infarction, and sequelae and complications
  • dementia e.g. cerebrovascular dementia
  • liver disease e.g., non-alcoholic fatty liver disease
  • eosinophilic esophagitis e.g. osteoarthritis of the knee
  • skin diseases e.g. epidermolysis bullosa
  • systemic diseases eg, Marfan's syndrome
  • the pharmaceutical composition of this embodiment can be administered orally or parenterally.
  • Dosage forms for oral administration include, for example, tablets, pills, granules, powders, capsules, syrups, emulsions, and suspensions.
  • Dosage forms for parenteral administration include, for example, injections, infusions, drops, eye drops, patches and suppositories.
  • the pharmaceutical composition of this embodiment is preferably an injection. By making it into an injection, it can be suitably used for diseases with high urgency. Diseases of high urgency include, for example, acute hypertension accompanied by organ damage such as cerebral hemorrhage and myocardial infarction.
  • the injection may contain a second active ingredient in addition to the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the second active ingredient include compounds having AT1 receptor antagonistic activity other than the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, specifically losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, olmesartan, irbesartan, azilsartan and the like.
  • the pharmaceutical composition of this embodiment may optionally contain excipients, binders, lubricants, disintegrants, sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers, coloring agents, preservatives, and fragrances. , flavoring agents, stabilizers, thickening agents and the like.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present embodiment varies depending on the patient's condition and weight, type of compound, type of disease, route of administration, etc., and the appropriate amount can be determined by a doctor.
  • One embodiment of the present invention relates to intermediate compounds that can be used in the synthesis of compounds of formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Examples of intermediate compounds include compounds represented by the following formulas (2) to (4) or salts thereof.
  • the salts of the compounds represented by formulas (2) to (4) are not particularly limited, and examples thereof include those exemplified as pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by formula (1).
  • solvates are intended to be included in compounds represented by formulas (2) to (4) or salts thereof.
  • R 4 is a leaving group, boronic acid (-B(OH) 2 ), boronate ester, or -BF 3 M 1 ; M 1 is an alkali metal] It relates to a compound represented by or a salt thereof.
  • Leaving groups for R 4 include, for example, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, or iodine), methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, or trifluoromethanesulfonyloxy.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, or iodine
  • a boronate ester of R 4 can be represented, for example, by —B(OR 4A ) 2 .
  • R 4A include alkyl (eg, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkyl having 1 to 3 carbon atoms).
  • two R 4A of —B(OR 4A ) 2 may form a 5- or 6-membered heterocyclic ring together with the oxygen and boron to which they are directly or indirectly bonded; good.
  • a heterocyclic ring may have a substituent.
  • Heterocyclic substituents include, for example, alkyl (eg, alkyl having 1 to 3 carbon atoms), cycloalkyl (eg, cycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms), or aryl (eg, phenyl).
  • -B(OR 4A ) 2 is, for example, the following structure: A group having
  • alkyl metals for M 1 examples include lithium, sodium, or potassium.
  • Ar is represented by the following formula (Ar1) or (Ar2):
  • R 1 and R 2 are each independently alkyl, haloalkyl or halogen; each R3 is independently alkyl, haloalkyl, halogen, alkoxy, or haloalkoxy; m is an integer from 0 to 3) and R 5 is a leaving group, or —OR 5A ;
  • R 5A is hydrogen or a protecting group,
  • R 6 is hydrogen or a protecting group
  • It relates to a compound represented by or a salt thereof.
  • Leaving groups for R 5 include, for example, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, or iodine), methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, or trifluoromethanesulfonyloxy.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, or iodine
  • the protective group for R 5A is not particularly limited as long as it is a hydroxyl protective group, and examples include methoxymethyl (MOM), tert-butyldimethylsilyl (TBS), benzyl (Bn), benzoyl (Bz), and acetyl (Ac). , trimethylsilyl (TMS), or triethylsilyl (TES).
  • MOM methoxymethyl
  • TBS tert-butyldimethylsilyl
  • Bn benzyl
  • Bz benzoyl
  • Ac acetyl
  • TMS trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • the protecting group for R 6 is not particularly limited as long as it is a protecting group for an amino group. Examples include methoxymethyl (MOM), tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-fluorenylmethyloxy A carbonyl group (Fmoc) or an allyloxycarbonyl group (Alloc) can be mentioned.
  • R 7 is a boronic acid (-B(OH) 2 ), boronate ester, or -BF 3 M 2 ; M2 is an alkali metal, R 8 is -OR 8A ; R 8A is hydrogen or a protecting group] It relates to a compound represented by or a salt thereof.
  • a boronate ester of R 7 can be represented, for example, by —B(OR 7A ) 2 .
  • R 7A include alkyl (eg, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkyl having 1 to 3 carbon atoms).
  • two R 7A of —B(OR 7A ) 2 may form a 5- or 6-membered heterocyclic ring together with the oxygen and boron to which they are directly or indirectly bonded; good.
  • a heterocyclic ring may have a substituent.
  • Heterocyclic substituents include, for example, alkyl (eg, alkyl having 1 to 3 carbon atoms), cycloalkyl (eg, cycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms), or aryl (eg, phenyl).
  • -B(OR 7A ) 2 includes, for example, the following structures: A group having
  • Alkylmetals for M2 include, for example, lithium, sodium, or potassium.
  • the protective group for R 8A is not particularly limited as long as it is a hydroxyl protective group, and examples include methoxymethyl (MOM), tert-butyldimethylsilyl (TBS), benzyl (Bn), benzoyl (Bz), and acetyl (Ac). , trimethylsilyl (TMS), or triethylsilyl (TES).
  • MOM methoxymethyl
  • TBS tert-butyldimethylsilyl
  • Bn benzyl
  • Bz benzoyl
  • Ac acetyl
  • TMS trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be synthesized by appropriately using a known method.
  • An example of the synthetic method is Scheme A below.
  • compound (A2) is reacted with a metal hydride (eg, sodium hydride) and then reacted with compound (A1) to obtain compound (A3) (step A1).
  • a metal hydride eg, sodium hydride
  • the amino group of compound (A4) is protected with a protecting group (for example, methoxymethyl group) to obtain compound (A5) (step A2).
  • Compound (A3) and compound (A5) are reacted to give compound (A6) (step A3), and compound (A6) is deprotected to give compound (A7) (step A4).
  • the method for synthesizing the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not limited to Scheme A above, and an appropriate synthetic route and reaction conditions may be applied depending on the structure of the final compound. The trader can set it as appropriate.
  • reaction mixture was stirred at 50° C. for 16 hours.
  • the reaction mixture was brought to room temperature, ice-cold water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (55 mg).
  • the adduct (130 mg, 0.159 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 100° C. for 16 hours.
  • the reaction mixture was brought to room temperature, ice-cold water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (300 mg).
  • the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Ice-cold water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (250 mg).
  • reaction mixture was stirred at 0° C. for 10 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ice-cold water and saturated aqueous sodium bicarbonate were added to the resulting residue to neutralize the pH, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (38 mg).
  • reaction mixture was stirred at 50° C. for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ice-cold water and saturated aqueous sodium bicarbonate were added to the resulting residue to neutralize the pH, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (48 mg).
  • Angiotensin II type 1 receptor inhibitory action was examined by the following method. CHO-K1-mt aequorin-G ⁇ 16 cells forced to express human angiotensin II type 1 receptor (Accession Number NP — 000676.1) were cultured in an antibiotic-free medium for 18 hours, and then treated with PBS-EDTA (5 mM EDTA). After processing and centrifugation (2 minutes, 405 ⁇ g, room temperature), the cells were suspended in assay buffer (DMEM/HAM's F12 with HEPES+0.1% BSA protease free).
  • IC50 values were calculated using XLfit (IDBS).
  • Endothelin A receptor inhibitory action The inhibitory activity of endothelin A receptor was examined by the following method. CHO-K1-mt aequorin cells forcibly expressing human Endothelin A receptor (Accession Number NP_001948.1) were cultured in an antibiotic-free medium for 18 hours, treated with PBS-EDTA (5 mM EDTA), and centrifuged. After separation (2 minutes, 405 ⁇ g, room temperature), they were suspended in assay buffer (DMEM/HAM's F12 with HEPES+0.1% BSA protease free).
  • assay buffer DMEM/HAM's F12 with HEPES+0.1% BSA protease free

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Abstract

下記式（１）：［式中、　Ａｒは、下記式（Ａｒ１）、又は（Ａｒ２）：（式中、　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、　Ｒ３は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、又はハロアルコキシであり、　ｍは、０～３の整数である） である］ で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩。

Description

化合物、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物
　本発明は、化合物、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物に関する。
　アンジオテンシンＩＩに対する受容体としては、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＴ１受容体）及びアンジオテンシンＩＩタイプ２受容体（ＡＴ２受容体）があり、ＡＴ１受容体が関連（介在）する疾患として様々なものが報告されている。
　ＡＴ１受容体関連疾患としては、例えば、高血圧症（特許文献１）、心疾患（例えば、心肥大、急性心不全、うっ血性心不全を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、及び心筋梗塞）（非特許文献１及び２）、心筋梗塞後の心不全進行（非特許文献３）、腎疾患（例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、及び放射線照射による腎症を含む臓器障害）（非特許文献４及び５）、インターベンション（例えば、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、及び冠注血栓溶解療法）後の血管肥厚、閉塞及び臓器障害（非特許文献６）、眼疾患（例えば、緑内障、及び高眼圧症）（非特許文献７及び８）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）（非特許文献９）、中枢神経障害（例えば、脳出血及び脳梗塞等の障害、並びにその後遺症及び合併症）（非特許文献１０）、認知症（例えば、脳血管性認知症）（非特許文献１１）、肝臓疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患）（非特許文献１２及び１３）、好酸球性食道炎（非特許文献１４）、骨疾患（例えば、変形性膝関節炎）（非特許文献１５）、皮膚疾患（例えば、表皮水疱症）（非特許文献１６）、全身疾患（例えば、マルファン症候群）（非特許文献１７）、並びにがん（非特許文献１８）が報告されている。
国際公開第２００５／８０３８４号公報
Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｒｉｓｋ　Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　２００８，４，６７． Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２０２１，１０，８６８４． Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ　２００２，３６０，７５２． Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ２００１，３４５，８６１． Ｂｌｏｏｄ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　２０１９，２８，３５８． ＢＭＣ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　２０１７，１７，２７８． Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｅｙｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　２００５，８０，６２９． Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　２０００，３６，１６９． Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　２００７，１１７，３３９３． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　２０１２，１３，７７３９． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　２００９，３２，　７３８． Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ　２０１８，９，２４１５５． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　２０１６，４，ｅ１３０１６． Ｅｘｐｅｒｔ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　２０２０，１６，４２１． Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ　Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ　２０２１，２９，３０． Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ　Ｔｈｅｒａｐｙ　２０２０，ｅ１４２７９． Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｈｅａｒｔ　Ｊｏｕｒｎａｌ　２０２０，４１，４１８１． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　２０１８，１５１，９６．
　本発明は、ＡＴ１受容体拮抗作用を有する化合物、又は前記化合物を含むＡＴ１受容体拮抗剤若しくは医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明者等が鋭意検討した結果、所定の構造を有する化合物がＡＴ１受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は以下の実施形態を含む。
［１］
　下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  
［式中、
　Ａｒは、下記式（Ａｒ１）、又は（Ａｒ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  
　（式中、
　　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
　　Ｒ３は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、又はハロアルコキシであり、
　　ｍは、０～３の整数である）
である］
で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２］
　Ａｒが、式（Ａｒ１）である、［１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［３］
　Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、アルキルである、［１］又は［２］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［４］
　下記化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［５］
　［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗剤。
［６］
　［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、医薬組成物。
［７］
　高血圧症、心疾患、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患、インターベンション後の血管肥厚、インターベンション後の閉塞、インターベンション後の臓器障害、緑内障、高眼圧症、アルツハイマー病、中枢神経障害、認知症、肝臓疾患、好酸球性食道炎、変形性膝関節炎、表皮水疱症、マルファン症候群、又はがんを予防又は治療するための、［６］に記載の医薬組成物。
［８］
　注射剤、貼付剤、又は点眼剤である、［６］又は［７］に記載の医薬組成物。
［９］
　下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  
［式中、
　Ｒ４は、脱離基、ボロン酸、ボロン酸エステル、又は－ＢＦ３Ｍ１であり、
　　Ｍ１は、アルカリ金属である］
で表される化合物又はその塩。
［１０］
　下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  
［式中、
　Ａｒは、下記式（Ａｒ１）、又は（Ａｒ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  
　（式中、
　　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
　　Ｒ３は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、又はハロアルコキシであり、
　　ｍは、０～３の整数である）
であり、
　Ｒ５は、脱離基、又は－ＯＲ５Ａであり、
　　Ｒ５Ａは、水素、又は保護基であり、
　Ｒ６は、水素、又は保護基である］
で表される化合物又はその塩。
［１１］
　下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  
［式中、
　Ｒ７は、ボロン酸、ボロン酸エステル、又は－ＢＦ３Ｍ２であり、
　　Ｍ２は、アルカリ金属であり、
　Ｒ８は、－ＯＲ８Ａであり、
　　Ｒ８Ａは、水素、又は保護基である］
で表される化合物又はその塩。
　また、本発明は以下の実施形態も含む。
［Ａ１］
　アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体を阻害する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ２］
　疾患を予防又は治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ３］
　前記疾患が、高血圧症、心疾患、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患、インターベンション後の血管肥厚、インターベンション後の閉塞、インターベンション後の臓器障害、緑内障、高眼圧症、アルツハイマー病、中枢神経障害、認知症、肝臓疾患、好酸球性食道炎、変形性膝関節炎、表皮水疱症、マルファン症候群、又はがんである、［Ａ２］に記載の方法。
［Ｂ１］
　アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体の阻害に使用するための、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ２］
　疾患の予防又は治療に使用するための、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ３］
　前記疾患が、高血圧症、心疾患、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患、インターベンション後の血管肥厚、インターベンション後の閉塞、インターベンション後の臓器障害、緑内障、高眼圧症、アルツハイマー病、中枢神経障害、認知症、肝臓疾患、好酸球性食道炎、変形性膝関節炎、表皮水疱症、マルファン症候群、又はがんである、［Ｂ２］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｃ１］
　アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体を阻害するための、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ２］
　疾患を予防又は治療するための、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ３］
　前記疾患が、高血圧症、心疾患、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患、インターベンション後の血管肥厚、インターベンション後の閉塞、インターベンション後の臓器障害、緑内障、高眼圧症、アルツハイマー病、中枢神経障害、認知症、肝臓疾患、好酸球性食道炎、変形性膝関節炎、表皮水疱症、マルファン症候群、又はがんである、［Ｃ２］に記載の使用。
［Ｄ１］
　アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗剤の製造における、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ２］
　疾患を予防又は治療するための医薬組成物の製造における、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ３］
　前記疾患が、高血圧症、心疾患、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患、インターベンション後の血管肥厚、インターベンション後の閉塞、インターベンション後の臓器障害、緑内障、高眼圧症、アルツハイマー病、中枢神経障害、認知症、肝臓疾患、好酸球性食道炎、変形性膝関節炎、表皮水疱症、マルファン症候群、又はがんである、［Ｄ２］に記載の使用。
　本発明によれば、ＡＴ１受容体拮抗作用を有する化合物、又は前記化合物を含むＡＴ１受容体拮抗剤若しくは医薬組成物を提供することができる。
　以下、本発明の実施形態について具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
＜化合物＞
　本発明の一実施形態は、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  
［式中、
　Ａｒは、下記式（Ａｒ１）、又は（Ａｒ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  
　（式中、
　　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
　　Ｒ３は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、又はハロアルコキシであり、
　　ｍは、０～３の整数である）
である］
で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に関する。
　本実施形態に係る化合物又はその医薬上許容可能な塩は、ＡＴ１受容体拮抗作用を有する。
　本明細書において、アルキル（ハロアルキルにおけるアルキルを含む。）は、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよい。
　本明細書において、アルコキシ（ハロアルコキシにおけるアルコキシを含む。）に含まれるアルキル部分は、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよい。
　式（１）において、Ａｒは、式（Ａｒ１）又は式（Ａｒ２）であり、好ましくは式（Ａｒ１）である。
　式（１）において、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、好ましくはアルキル又はハロゲンであり、より好ましくはアルキルである。
　Ｒ１のアルキル（ハロアルキルにおけるアルキルを含む。）は、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくは炭素数１又は２のアルキルであり、特に好ましくはメチルである。
　Ｒ１のハロゲン、及びハロアルキルにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくは塩素である。
　式（１）において、Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、好ましくはアルキル又はハロゲンであり、より好ましくはアルキルである。
　Ｒ２のアルキル（ハロアルキルにおけるアルキルを含む。）は、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくは炭素数１又は２のアルキルであり、特に好ましくはメチルである。
　Ｒ２のハロゲン、及びハロアルキルにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくは塩素である。
　式（１）において、Ｒ３は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ又はハロアルコキシであり、好ましくはアルキル又はアルコキシである。
　Ｒ３のアルキル（ハロアルキルにおけるアルキルを含む。）は、好ましくは炭素数１～６のアルキルであり、より好ましくは炭素数１～３のアルキルであり、更に好ましくは炭素数１又は２のアルキルであり、特に好ましくはメチルである。
　Ｒ３のハロゲン、並びにハロアルキル及びハロアルコキシにおけるハロは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくは塩素である。
　Ｒ３のアルコキシ（ハロアルコキシにおけるアルコキシを含む。）は、好ましくは炭素数１～６のアルコキシであり、より好ましくは炭素数１～３のアルコキシであり、更に好ましくは炭素数１又は２のアルコキシであり、特に好ましくはメトキシである。
　式（１）において、ｍは、０～３の整数であり、好ましくは１又は２であり、より好ましくは２である。
　式（１）で表される化合物は、特に限定するものではないが、下記の化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  
　式（１）で表される化合物の医薬上許容可能な塩は、医薬として使用可能なものであれば特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、パルミチン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩；ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩を挙げることができる。
　式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩は、水和物等の溶媒和物を形成していてもよい。本明細書において、溶媒和物は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に包含されるものとする。
　式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に立体異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）が存在する場合、個々の立体異性体及びこれらの混合物（例えば、ラセミ体）は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に包含されるものとする。
＜アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗剤＞
　本発明の一実施形態は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、ＡＴ１受容体拮抗剤に関する。本実施形態のＡＴ１受容体拮抗剤は、好ましくは、エンドセリンＡ受容体（ＥＴＡ受容体）を対照として、ＡＴ１受容体を選択的に阻害することができる。ＡＴ１受容体を選択的に阻害することによって、ＥＴＡ受容体の阻害による副作用（例えば催奇形性）のリスクを低減することができる。
　具体的には、ＥＴＡ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）／ＡＴ１受容体阻害濃度（ＩＣ５０）が、１００以上であることが好ましく、２００以上であることがより好ましく、５００以上であることが更に好ましく、１，０００以上であることが特に好ましい。ＥＴＡ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）／ＡＴ１受容体阻害濃度（ＩＣ５０）の上限は特に限定されないが、例えば、１０，０００、８，０００、６，０００、４，０００等としてもよい。ＥＴＡ受容体阻害濃度、及びＡＴ１受容体阻害濃度は、実施例に記載の方法により測定することができる。
　本実施形態のＡＴ１受容体拮抗剤のＡＴ１受容体阻害濃度（ＩＣ５０）は、１．０ｎＭ以下であることが好ましく、０．５ｎＭ以下であることがより好ましく、０．２ｎＭ以下であることが更に好ましく、０．１ｎＭ以下であることが特に好ましい。ＡＴ１受容体阻害濃度（ＩＣ５０）の下限は特に限定されないが、例えば、０．００２５ｎＭ、０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ、０．０２ｎＭ等としてもよい。
　本実施形態のＡＴ１受容体拮抗剤のＥＴＡ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）は、１０ｎＭ以上であることが好ましく、２０ｎＭ以上であることがより好ましく、５０ｎＭ以上であることが更に好ましく、１００ｎＭ以上であることが特に好ましい。ＥＴＡ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）の上限は特に限定されないが、例えば、１，０００ｎＭ、８００ｎＭ、６００ｎＭ、４００ｎＭ等としてもよい。
　本実施形態のＡＴ１受容体拮抗剤を使用することにより、ＡＴ１受容体が関連（介在）する疾患を治療及び／又は予防することができる。このような疾患としては、下記＜医薬組成物＞の欄に記載した疾患を挙げることができる。
　本実施形態のＡＴ１受容体拮抗剤及び後述の医薬組成物の投与対象は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ及びウサギであり、更に好ましくはヒトである。
＜医薬組成物＞
　本発明の一実施形態は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、医薬組成物に関する。
　本実施形態の医薬組成物が予防対象又は治療対象とする疾患としては、例えば以下のものが挙げられる。
　高血圧症；
　心疾患（例えば、心肥大、急性心不全、うっ血性心不全を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、及び心筋梗塞）；
　心筋梗塞後の心不全進行；
　腎疾患（例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、及び放射線照射による腎症を含む臓器障害）；
　インターベンション（例えば、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、及び冠注血栓溶解療法）後の血管肥厚、閉塞及び臓器障害；
　眼疾患（例えば、緑内障、及び高眼圧症）；
　神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）；
　中枢神経障害（例えば、脳出血及び脳梗塞等の障害、並びにその後遺症及び合併症）；
　認知症（例えば、脳血管性認知症）；
　肝臓疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患）；
　好酸球性食道炎；
　骨疾患（例えば、変形性膝関節炎）；
　皮膚疾患（例えば、表皮水疱症）；
　全身疾患（例えば、マルファン症候群）；並びに
　がん。
　本実施形態の医薬組成物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与用の剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、及び懸濁剤が挙げられる。非経口投与用の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、点眼剤、貼付剤及び坐剤が挙げられる。特に限定するものではないが、本実施形態の医薬組成物は注射剤であることが好ましい。注射剤とすることにより、緊急度が高い疾患に好適に使用することができる。緊急度が高い疾患としては、例えば、脳出血や心筋梗塞等の臓器障害を伴う急性の高血圧症が挙げられる。
　本実施形態の医薬組成物を注射剤とする場合、注射剤は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に加えて、第２の有効成分を含んでいてもよい。第２の有効成分としては、例えば、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩以外の、ＡＴ１受容体拮抗作用を有する化合物が挙げられ、具体的にはロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン，イルベサルタン、アジルサルタン等が挙げられる。
　本実施形態の医薬組成物は、必要に応じて、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を含んでいてもよい。
　本実施形態の医薬組成物の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、疾患の種類、投与経路等によって異なり、適切な量を医師が決定することができる。
＜中間体化合物＞
　本発明の一実施形態は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩の合成に使用することができる中間体化合物に関する。中間体化合物としては、例えば、下記式（２）～式（４）で表される化合物又はその塩が挙げられる。
　式（２）～式（４）で表される化合物の塩は特に限定されず、例えば、式（１）で表される化合物の医薬上許容可能な塩として例示したものが挙げられる。
　式（２）～式（４）で表される化合物又はその塩は、水和物等の溶媒和物を形成していてもよい。本明細書において、溶媒和物は、式（２）～式（４）で表される化合物又はその塩に包含されるものとする。
（中間体化合物１）
　本発明の一実施形態は、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
  
［式中、
　Ｒ４は、脱離基、ボロン酸（－Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、又は－ＢＦ３Ｍ１であり、
　　Ｍ１は、アルカリ金属である］
で表される化合物又はその塩に関する。
　Ｒ４の脱離基としては、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素）、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシが挙げられる。
　Ｒ４のボロン酸エステルは、例えば、－Ｂ（ＯＲ４Ａ）２で表すことができる。Ｒ４Ａとしては、例えば、アルキル（例えば、炭素数１～６のアルキル、又は炭素数１～３のアルキル）が挙げられる。
　また、－Ｂ（ＯＲ４Ａ）２の２つのＲ４Ａは、それらが直接的に又は間接的に結合する酸素及びホウ素と一緒になって、５員若しくは６員の複素環を形成していてもよい。複素環は置換基を有していてもよい。複素環の置換基としては、例えば、アルキル（例えば炭素数１～３のアルキル）、シクロアルキル（例えば、炭素数５又は６のシクロアルキル）、又はアリール（例えば、フェニル）が挙げられる。－Ｂ（ＯＲ４Ａ）２としては、例えば、下記の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
  
を有する基が挙げられる。
　Ｍ１のアルキル金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、又はカリウムが挙げられる。
（中間体化合物２）
　本発明の一実施形態は、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
  
［式中、
　Ａｒは、下記式（Ａｒ１）、又は（Ａｒ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
  
　（式中、
　　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
　　Ｒ３は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、又はハロアルコキシであり、
　　ｍは、０～３の整数である）
であり、
　Ｒ５は、脱離基、又は－ＯＲ５Ａであり、
　　Ｒ５Ａは、水素、又は保護基であり、
　Ｒ６は、水素、又は保護基である］
で表される化合物又はその塩に関する。
　式（３）において、Ａｒの好ましい形態は、上記＜化合物＞の欄で記載したとおりである。
　Ｒ５の脱離基としては、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素）、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシが挙げられる。
　Ｒ５Ａの保護基は、水酸基の保護基であれば特に限定されないが、例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ベンジル（Ｂｎ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アセチル（Ａｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、又はトリエチルシリル（ＴＥＳ）が挙げられる。
　Ｒ６の保護基は、アミノ基の保護基であれば特に限定されないが、例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、又はアリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）が挙げられる。
（中間体化合物３）
　本発明の一実施形態は、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
  
［式中、
　Ｒ７は、ボロン酸（－Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、又は－ＢＦ３Ｍ２であり、
　　Ｍ２は、アルカリ金属であり、
　Ｒ８は、－ＯＲ８Ａであり、
　　Ｒ８Ａは、水素、又は保護基である］
で表される化合物又はその塩に関する。
　Ｒ７のボロン酸エステルは、例えば、－Ｂ（ＯＲ７Ａ）２で表すことができる。Ｒ７Ａとしては、例えば、アルキル（例えば、炭素数１～６のアルキル、又は炭素数１～３のアルキル）が挙げられる。
　また、－Ｂ（ＯＲ７Ａ）２の２つのＲ７Ａは、それらが直接的に又は間接的に結合する酸素及びホウ素と一緒になって、５員若しくは６員の複素環を形成していてもよい。複素環は置換基を有していてもよい。複素環の置換基としては、例えば、アルキル（例えば炭素数１～３のアルキル）、シクロアルキル（例えば、炭素数５又は６のシクロアルキル）、又はアリール（例えば、フェニル）が挙げられる。－Ｂ（ＯＲ７Ａ）２としては、例えば、下記の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
  
を有する基が挙げられる。
　Ｍ２のアルキル金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、又はカリウムが挙げられる。
　Ｒ８Ａの保護基は、水酸基の保護基であれば特に限定されないが、例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ベンジル（Ｂｎ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アセチル（Ａｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、又はトリエチルシリル（ＴＥＳ）が挙げられる。
＜化合物の製造方法＞
　式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩は、公知の方法を適宜利用して合成することができる。合成方法の一例として、下記のスキームＡを挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
  
　スキームＡにおいて、Ａｒは上記のとおりであり、Ｌ１～Ｌ３は脱離基等であり、Ｐｒｏは保護基である。
　スキームＡにおいて、化合物（Ａ２）を金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）と反応させた後、化合物（Ａ１）と反応させて化合物（Ａ３）を得る（工程Ａ１）。化合物（Ａ４）のアミノ基を保護基（例えば、メトキシメチル基）で保護して化合物（Ａ５）を得る（工程Ａ２）。化合物（Ａ３）と化合物（Ａ５）とを反応させて化合物（Ａ６）を得て（工程Ａ３）、化合物（Ａ６）を脱保護して化合物（Ａ７）を得る（工程Ａ４）。
　式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩の合成方法は、上記スキームＡに限定されるものではなく、最終化合物の構造に応じて、適切な合成ルート及び反応条件を当業者が適宜設定することができる。
　以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれに限定されるものではない。
［製造例１－１］
７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－アミン ヒドロクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
  
　ｔｅｒｔ－ブチル（７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）カルバマート（４．９０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）の混合物に塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１５．０ｍＬ）を０℃でゆっくり加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（２．９０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05 (bs, 2H), 4.89 (bs, 2H).
［製造例１－２］
４，７－ジブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
  
　アルゴン雰囲気下、７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－アミン ヒドロクロリド（２．９０ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０．０ｍＬ）の混合物に、臭化銅（ＩＩ）（３．０３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０．０ｍＬ）の混合物を０℃でゆっくり加え、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．７０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (bs, 1H), 5.09 (s, 4H).
［製造例１－３］
７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
  
　アルゴン雰囲気下、４，７－ジブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１．７０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（２０．０ｍＬ）の混合物に、ｎ－ブチルリチウム（２．３Ｍヘキサン溶液、５．６５ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくり加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９５ｍL、１２．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、－７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．８０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.01 (s, 2H).
［製造例１－４］
（７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
  
　７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－カルバルデヒド（８００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）の混合物に水素化ほう素ナトリウム（３７９ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．７５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
［製造例１－５］
４－ブロモ－７－（クロロメチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
  
　（７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）メタノール（７５０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に塩化チオニル（５８４ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に少量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．６３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.73 (s, 2H).
［製造例１－６］
３－（（７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
  
　２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（４９４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、５０％水素化ナトリウム（１５３ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に４－ブロモ－７－（クロロメチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（６３０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．９０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 405.10 [M+1]+, 407.12 [M+3]+
［製造例１－７］
２－ブチル－３－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）メチル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
  
　アルゴン雰囲気下、３－（（７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（４７１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（５０．３ｍｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．３５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 453.26 [M+1]+.
［製造例１－８］
２－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
  
　４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－アミン（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）とピリジン（１０．０ｍＬ）との混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（５４．５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、２－ブロモベンゼンスルホニル クロリド（１．７１ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒留去し、標記化合物（１．２０ｇ）を粗体として得た。得られた粗体は、これ以上の精製をすることなく次の反応に用いた。
ESI-MS: m/z 330.91 [M+1]+, 332.93 [M+3]+
［製造例１－９］
２－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
  
　２－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）ベンゼンスルホンアミドの粗体（１．２０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０．０ｍＬ）の混合物に、５０％水素化ナトリウム（２１７ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（５８３ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．９０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02-8.00 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
［製造例１－１０］
２－（７－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
  
　アルゴン雰囲気下、２－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（３４７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、２－ブチル－３－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）メチル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、炭酸カリウム（３１４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（６３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌを加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 621.31 [M+1]+
［実施例１］
２－（７－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
  
　２－（７－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 577.30 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99-4.97 (m, 2H), 4.73-4.67 (m, 3H), 4.50-4.47 (m, 1H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 6H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例１－１１］
４－ブロモ－７－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
  
　（７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）メタノール（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に３，４－ヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及び少量のp－トルエンスルホン酸を０℃でゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．９ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 5.11 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.79 -1.73 (m, 1H), 1.68 -1.57 (m, 4H).
［製造例１－１２］
４，４，５，５－テトラメチル－２－（７－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
  
　アルゴン雰囲気下、４－ブロモ－７－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（９６９ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９３７ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（１３０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07- 5.02 (m, 4H), 4.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 1H), 1.67 - 1.64 (m, 2H), 1.52 -1.56 (m, 4H), 1.28 (s, 12H).
［製造例１－１３］
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（７－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
  
　アルゴン雰囲気下、４，４，５，５－テトラメチル－２－（７－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（７４９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（７．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、炭酸カリウム（６８７ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（１３５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.84 - 4.78 (m, 2H), 4.75 - 4.67 (m, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.68 - 1.65 (m, 2H), 1.51 -1.48 (m, 4H).
［製造例１－１４］
Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－（７－（ヒドロキシメチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
  
　Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－２－（７－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、メタノール（８．０ｍＬ）の混合物にp－トルエンスルホン酸（３５．２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.25 (m, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 2H), 4.82- 4.72 (m, 2H), 4.53 - 4.51 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
［製造例１－１５］
２－（７－（ブロモメチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
  
　Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－２－（７－（ヒドロキシメチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（７．０ｍＬ）溶液にテトラブロモメタン（２９０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分後にトリフェニルホスフィン（１７６ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を同温で加えた。反応混合物を室温に昇温し２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 2H), 4.81 - 4.74 (m, 4H), 4.33- 4.21 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
［製造例１－１６］
２－（７－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
  
２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（１０８ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（３１．５ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に２－（７－（ブロモメチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（４，５－ジメチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.80 - 4.69 (m, 4H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.30 (s, 4H), 1.85 - 1.80 (m, 9H), 1.70 - 1.68 (m, 2H),  1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 3H), 0.84 - 0.81 (m, 3H).
［製造例２－１］
２－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
  
　３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）とピリジン（５．０ｍＬ）との混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（１２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２－ブロモベンゼンスルホニル クロリド（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒留去し、標記化合物（１．２０ｇ）を粗体として得た。得られた粗体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.8 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
［製造例２－２］
２－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
  
　２－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（３８０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に２－(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（３５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（５００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09-8.07 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.57-7.54 (m,2H), 5.14 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.58(m, 2H), 2.42(s, 3H), 0.76-0.72(m, 2H), 0.065(s, 9H).
［製造例２－３］
２－（７－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
  
　アルゴン雰囲気下、２－ブロモ－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２－ブチル－３－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）メチル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（４４５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、炭酸カリウム（３４０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（６７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.796(s, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, , J = 8 Hz, 1H), 6.91 (d, , J = 7.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.74-4.67 (m, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.45(t, J = 8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86-183 (m, 6H), 1.69 (s, 2H), 1.49-1.47 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 4H), 0.81 (m, 3H), 0.095(s, 9H).
［実施例２］
２－（７－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
  
　２－（７－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（３－メトキシ－５－メチルピラジン－２－イル）－Ｎ－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）の混合物に５０％硫酸（２．０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に氷冷水、飽和重曹水を加えｐＨを中性にしたのち酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 604.67 [M+1]+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H),  7.60-7.52 (m, 3H), 7.26-6.90 (m, 2H), 6.78-6.78 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.77-4.68 (m, 2H), 4.58-4.44 (m, 2H), 3.82-3.79(m, 3H), 2.32-2.26 (m, 5H), 1.86 (s, 6H), 1.69 (s, 2H), 1.49-1.47 (m, 2H), 1.26-1.25 (m, 2H), 0.79 (s, 3H).
［製造例３－１］
２－ブロモ－Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
  
　４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－アミン（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とピリジン（５．０ｍＬ）との混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２－ブロモベンゼンスルホニル クロリド（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。得られた粗体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（８５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68(s, 1H), 8.00 (dd, J = 2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6 Hz 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 3.34(s, 3H).
［製造例３－２］
２－ブロモ－Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
  
　２－ブロモ－Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（８５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（１９４ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（２９２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（８００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01(dd, J = 2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 5.19(s, 2H), 3.38(s, 3H), 2.42(s, 3H).
［製造例３－３］
２－（７－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
  
　アルゴン雰囲気下、２－ブロモ－Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２－ブチル－３－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）メチル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（５４９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、炭酸カリウム（４１９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（８２．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (d, J =8 Hz, 1H),  7.74 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.76-4.70 (m, 4H), 4.45-4.34 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 6H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
［実施例３］
２－（７－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
  
　２－（７－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－Ｎ－（４－クロロ－５－メチルイソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）の混合物に５０％硫酸（２．０ｍＬ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に氷冷水、飽和重曹水を加えｐＨを中性にしたのち酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 597.67 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 7.97 (t, J = 3.6 Hz, 1H),  7.39 (bs, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 6H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
［試験例１：アンジオテンシンＩＩ ｔｙｐｅ１受容体阻害作用］
　アンジオテンシンＩＩ ｔｙｐｅ１受容体の阻害作用を以下の方法で検討した。
　ヒトＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩ　ｔｙｐｅ　１受容体（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＮＰ＿０００６７６．１）を強制発現させたＣＨＯ－Ｋ１－ｍｔ　ａｅｑｕｏｒｉｎ－Ｇα１６細胞を抗生剤無添加の培地で１８時間培養した後、ＰＢＳ－ＥＤＴＡ（５ｍＭ　ＥＤＴＡ）で処理し、遠心分離後（２分、４０５×ｇ、室温）、アッセイバッファー（ＤＭＥＭ／ＨＡＭ‘ｓ　Ｆ１２　ｗｉｔｈ　ＨＥＰＥＳ＋０．１％　ＢＳＡ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｆｒｅｅ）に懸濁させた。
　１×１０６個／ｍＬの細胞を終濃度５μＭのＣｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎ　ｈ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ）存在下４時間以上室温でインキュベートし、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩによるアゴニスト反応を確認し、ＥＣ８０に相当するＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩ濃度を求めた。
　続いて９６穴プレートに１００００個／ｗｅｌｌのＣｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎ　ｈ処置した細胞懸濁液を５０μＬと被験物質（終濃度０．５％ＤＭＳＯ）を含むアッセイバッファー５０μＬ添加し、１５分後に終濃度がＥＣ８０濃度になるようにＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩ溶液を１００μＬ添加し、ＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス）にて受容体活性を発光量で測定した。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を用いて算出した。
　ＩＣ５０値が１．０ｎＭ以下、又は１．０ｎＭで５０％以上の阻害作用を示した場合「Ａ」、ＩＣ５０値が１００ｎＭより大きい、又は１００ｎＭで５０％より小さい阻害作用を示した場合「Ｃ」、「Ａ」と「Ｃ」の間のものを「Ｂ」とした。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
  
［試験例２：エンドセリンＡ受容体阻害作用］
　エンドセリンＡ受容体の阻害作用を以下の方法で検討した。
　ヒトＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎ　Ａ受容体（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＮＰ＿００１９４８．１）を強制発現させたＣＨＯ－Ｋ１－ｍｔ　ａｅｑｕｏｒｉｎ細胞を抗生剤無添加の培地で１８時間培養した後、ＰＢＳ－ＥＤＴＡ（５ｍＭ　ＥＤＴＡ）で処理し、遠心分離後（２分、４０５×ｇ、室温）、アッセイバッファー（ＤＭＥＭ／ＨＡＭ‘ｓ　Ｆ１２　ｗｉｔｈ　ＨＥＰＥＳ＋０．１％　ＢＳＡ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｆｒｅｅ）に懸濁させた。
　１×１０６個／ｍＬの細胞を終濃度５μＭのＣｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎ　ｈ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ）存在下４時間室温でインキュベートし、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎによるアゴニスト反応を確認し、ＥＣ８０に相当するＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎ濃度を求めた。
　続いて９６穴プレートに１００００個／ｗｅｌｌのＣｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎ　ｈ処置した細胞懸濁液を５０μＬと被験物質（終濃度０．５％ＤＭＳＯ）を含むアッセイバッファー５０μＬ添加し、１５分後に終濃度がＥＣ８０濃度になるようにＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎを添加し、ＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス）にて受容体活性を発光量で測定した。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を用いて算出した。
　ＩＣ５０値が１．０ｎＭ以下、又は１．０ｎＭで５０％以上の阻害作用を示した場合「Ａ」、ＩＣ５０値が１００ｎＭより大きい、又は１００ｎＭで５０％より小さい阻害作用を示した場合「Ｃ」、「Ａ」と「Ｃ」の間のものを「Ｂ」とした。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
  
［試験例３：アンジオテンシンＩＩ誘発昇圧作用に対する抑制作用］
　８～１２週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラットに、鎮痛剤処置とウレタン麻酔下にて、気管へ気道確保用カテーテル処置、頸動脈へ血圧測定用カテーテル処置、大腿静脈へアンジオテンシンＩＩ（ＡＴＩＩ）投与用カテーテル処置を行った。血圧および心拍数が安定したことを確認後、溶媒（ＰＢＳ）または溶媒で調整した被験物質（実施例１の化合物）１ｍｇ／ｋｇ（１５ｍＬ／ｋｇ）を１０分間かけて静脈内投与した。続いてＡＴＩＩ（３００ｎｇ／ｋｇ）を静脈内投与し、投与１０分後まで血圧をモニタリングした。各群ｎ＝３で実施し、解析はＡＴＩＩ投与２分前をプレ値とし、プレ値と血圧が最大となるＡＴＩＩ投与直後の２０秒間の収縮期血圧、拡張期血圧を求め、プレ値からの差分（デルタ値）を算出した。溶媒投与群と被験物質投与群のデルタ値の比較にはＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052

Claims (11)

  1. 　下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      
    ［式中、
    　Ａｒは、下記式（Ａｒ１）、又は（Ａｒ２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      
    　（式中、
    　　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
    　　Ｒ３は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、又はハロアルコキシであり、
    　　ｍは、０～３の整数である）
    である］
    で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩。
  2. 　Ａｒが、式（Ａｒ１）である、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
  3. 　Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
  4. 　下記化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
      
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
  5. 　請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗剤。
  6. 　請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、医薬組成物。
  7. 　高血圧症、心疾患、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患、インターベンション後の血管肥厚、インターベンション後の閉塞、インターベンション後の臓器障害、緑内障、高眼圧症、アルツハイマー病、中枢神経障害、認知症、肝臓疾患、好酸球性食道炎、変形性膝関節炎、表皮水疱症、マルファン症候群、又はがんを予防又は治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 　注射剤、貼付剤、又は点眼剤である、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
  9. 　下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
      
    ［式中、
    　Ｒ４は、脱離基、ボロン酸、ボロン酸エステル、又は－ＢＦ３Ｍ１であり、
    　　Ｍ１は、アルカリ金属である］
    で表される化合物又はその塩。
  10. 　下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
      
    ［式中、
    　Ａｒは、下記式（Ａｒ１）、又は（Ａｒ２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
      
    　（式中、
    　　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
    　　Ｒ３は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、又はハロアルコキシであり、
    　　ｍは、０～３の整数である）
    であり、
    　Ｒ５は、脱離基、又は－ＯＲ５Ａであり、
    　　Ｒ５Ａは、水素、又は保護基であり、
    　Ｒ６は、水素、又は保護基である］
    で表される化合物又はその塩。
  11. 　下記式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
      
    ［式中、
    　Ｒ７は、ボロン酸、ボロン酸エステル、又は－ＢＦ３Ｍ２であり、
    　　Ｍ２は、アルカリ金属であり、
    　Ｒ８は、－ＯＲ８Ａであり、
    　　Ｒ８Ａは、水素、又は保護基である］
    で表される化合物又はその塩。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003520785A (ja) * 1999-12-15 2003-07-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アンジオテンシン・エンドセリン受容体二重拮抗薬としてのビフェニルスルホンアミド類
WO2005080384A2 (en) 2004-02-25 2005-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use as aii receptor antagonist
JP2012522058A (ja) * 2009-03-31 2012-09-20 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 血圧上昇および糖尿病性腎症を処置するための、ジフェニルスルホンアミドエンドセリンおよびアンジオテンシンｉｉ受容体アゴニストの経口製剤
WO2020092383A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003520785A (ja) * 1999-12-15 2003-07-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アンジオテンシン・エンドセリン受容体二重拮抗薬としてのビフェニルスルホンアミド類
WO2005080384A2 (en) 2004-02-25 2005-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use as aii receptor antagonist
JP2012522058A (ja) * 2009-03-31 2012-09-20 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 血圧上昇および糖尿病性腎症を処置するための、ジフェニルスルホンアミドエンドセリンおよびアンジオテンシンｉｉ受容体アゴニストの経口製剤
WO2020092383A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Non-Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANNALS OF PALLIATIVE MEDICINE, vol. 10, 2021, pages 8684
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 151, 2018, pages 96
BLOOD PRESSURE, vol. 28, 2019, pages 358
BMC CARDIOVASCULAR DISORDERS, vol. 17, 2017, pages 278
DERMATOLOGIC THERAPY, 2020, pages e14279
EUROPEAN HEART JOURNAL, vol. 41, 2020, pages 4181
EXPERIMENTAL EYE RESEARCH, vol. 80, 2005, pages 629
EXPERT REVIEW OF CLINICAL IMMUNOLOGY, vol. 16, 2020, pages 421
HYPERTENSION RESEARCH, vol. 32, 2009, pages 738
INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, vol. 13, 2012, pages 7739
JOURNAL OF CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY, vol. 36, 2000, pages 169
JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, vol. 117, 2007, pages 3393
JOURNAL OF ORTHOPAEDIC TRANSLATION, vol. 29, 2021, pages 30
ONCOTARGET, vol. 9, 2018, pages 24155
PHYSIOLOGICAL REPORTS, vol. 4, 2016, pages e13016
THE LANCET, vol. 360, 2002, pages 752
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 345, 2001, pages 861
VASCULAR HEALTH AND RISK MANAGEMENT, vol. 4, 2008, pages 67

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