WO2024101440A1 - 化合物、エンドセリンａ受容体拮抗剤、アンジオテンシンｉｉタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物 - Google Patents

化合物、エンドセリンａ受容体拮抗剤、アンジオテンシンｉｉタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物 Download PDF

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圭悟 田中
智尚 二宮
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound, an endothelin A receptor antagonist, an angiotensin II type 1 receptor antagonist, and a pharmaceutical composition.
  • Endothelin is a peptide derived from vascular endothelial cells and has a vasoconstricting effect. Endothelin A (ET) receptors and endothelin B (ET) receptors are known as endothelin receptors. ETA receptors are involved in vasoconstriction, central sympathetic nerve activation, and promotion of aldosterone secretion. ETB receptors are involved in vasodilation and endothelin clearance.
  • the ETA receptor has been reported to be associated with various diseases. For example, associations between the ETA receptor and pulmonary hypertension (e.g., Non-Patent Documents 1 and 2), focal segmental glomerulosclerosis (e.g., Non-Patent Document 3), IgA nephropathy (e.g., Non-Patent Document 4), chronic kidney disease (including diabetic nephropathy) (e.g., Non-Patent Documents 5 and 6), kidney damage associated with sickle erythremia (e.g., Non-Patent Document 7), acute kidney injury (e.g., Non-Patent Document 8), hypertension (e.g., Non-Patent Document 9), non-alcoholic steatohepatitis (NASH) (e.g., Non-Patent Documents 10-12), cancer (e.g., Non-Patent Document 13), pain associated with endometriosis (e.g., Non-Patent Documents 14 and 15), complications associated with
  • Patent Documents 1 to 11 Various compounds with ETA receptor antagonistic activity have been reported (e.g., Patent Documents 1 to 11).
  • sitaxsentan which has ETA receptor antagonistic activity, is known to selectively inhibit ETA receptors with ETB receptors as a control, and it has been reported that it showed significant efficacy in clinical trials of pulmonary hypertension associated with collagen disease (Non-Patent Document 20), does not increase blood endothelin concentrations (Non-Patent Document 21), and does not cause peripheral edema (Non-Patent Document 22).
  • the receptors for angiotensin II include the angiotensin II type 1 receptor (AT1 receptor) and the angiotensin II type 2 receptor (AT2 receptor), and various diseases related to (mediated by) the AT1 receptor have been reported.
  • AT1 receptor-related diseases include, for example, hypertension (Patent Document 12), heart disease (e.g., cardiac hypertrophy, acute heart failure, chronic heart failure including congestive heart failure, diastolic dysfunction, cardiomyopathy, angina pectoris, myocarditis, atrial fibrillation, arrhythmia, tachycardia, and myocardial infarction) (Non-Patent Documents 23 and 24), progression of heart failure after myocardial infarction (Non-Patent Document 25), kidney disease (e.g., nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy, complications of dialysis, and organ damage including nephropathy due to radiation exposure) (Non-Patent Documents 26 and 27), vascular thickening, obstruction, and organ damage after intervention (e.g., percutaneous coronary angioplasty, stent placement, coronary angioscopy, intravascular ultrasound, and
  • Non-Patent Documents 29 and 30 eye diseases (e.g., glaucoma and ocular hypertension) (Non-Patent Documents 29 and 30), neurodegenerative diseases (e.g., Alzheimer's disease) (Non-Patent Document 31), central nervous system disorders (e.g., disorders such as cerebral hemorrhage and cerebral infarction, and their sequelae and complications) (Non-Patent Document 32), dementia (e.g., vascular dementia) (Non-Patent Document 33), liver diseases (e.g., non-alcoholic fatty liver disease) (Non-Patent Documents 34 and 35), eosinophilic esophagitis (Non-Patent Document 36), bone diseases (e.g., osteoarthritis of the knee) (Non-Patent Document 37), skin diseases (e.g., epidermolysis bullosa) (Non-Patent Document 38), systemic diseases (e.g., Marfan syndrome) (Non
  • the present invention aims to provide a compound having ETA receptor antagonistic activity and/or AT1 receptor antagonistic activity, an antagonist of the ETA receptor and/or AT1 receptor, or a pharmaceutical composition.
  • a compound having a specific structure has ETA receptor antagonistic activity and/or AT1 receptor antagonistic activity, leading to the completion of the present invention.
  • R 1 is -NR 1A R 1B , -OR 1C , or an optionally substituted heterocycle
  • R 1A and R 1B are each independently optionally substituted alkyl or an optionally substituted heterocycle, or R 1A and R 1B together with the nitrogen to which they are attached may form an optionally substituted heterocycle
  • R 1C is an optionally substituted heterocycle
  • R2 is hydrogen or -R2A -O- R2B
  • R 2A is a single bond or alkylene
  • R 2B is optionally substituted alkyl
  • R3 and R4 are each independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, or halogen
  • Each R5 is independently alkyl, haloalkyl, or halogen
  • n is an integer from 0 to 3 (preferably 0).
  • R 1 is -NR 1A R 1B ;
  • R 1A and R 1B form a heterocycle that is a 5- to 10-membered ring, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • the heterocycle formed by R 1A and R 1B contains 2 or 3 heteroatoms as ring member atoms, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • [1-4] The compound or a pharma- ceutically acceptable salt thereof according to any one of [1-1] to [1-3], wherein a heteroatom contained as a ring member atom in the heterocycle formed by R1A and R1B is nitrogen.
  • the heterocycle formed by R 1A and R 1B is the following heterocycle: The compound according to any one of [1-1] to [1-4], or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, selected from the following: [1-6] The compound according to any one of [1-1] to [1-5], wherein the heterocycle formed by R 1A and R 1B is substituted with at least one substituent selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, and alkoxyalkyl, or a pharma- ceutical acceptable salt thereof.
  • R2 is -R2A -O- R2B ;
  • R 2A is a single bond or alkylene;
  • R2A is alkylene.
  • R2A is alkylene having 1 to 3 carbon atoms.
  • [3] The compound according to any one of [2] to [2-2], wherein R 2B is unsubstituted alkyl, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • [4] The compound or a pharma- ceutically acceptable salt thereof according to [3], wherein R2B is methyl or ethyl.
  • [5] The compound according to any one of [1] to [4], wherein R 3 and R 4 are each independently alkyl or halogen, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • [6] The compound according to any one of [1] to [5], wherein n is 0, or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • [7] The following compound: The compound according to [1], or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, selected from the group consisting of: [8] An endothelin A receptor antagonist comprising the compound according to any one of [1] to [7] or a pharma- ceutically acceptable salt thereof. [9] The endothelin A receptor antagonist according to [8], which selectively inhibits endothelin A receptor with respect to endothelin B receptor. [10] An antagonist of endothelin A receptor and angiotensin II type 1 receptor, comprising the compound according to any one of [1] to [7] or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • composition according to [12] for preventing or treating hypertension, pulmonary hypertension, heart disease, progression of heart failure after myocardial infarction, vascular thickening after intervention, obstruction after intervention, organ damage after intervention, vasospasm, kidney disease, complications associated with autoimmune diseases, pain, glaucoma, ocular hypertension, Alzheimer's disease, central nervous system disorders, dementia, liver disease, eosinophilic esophagitis, osteoarthritis of the knee, epidermolysis bullosa, Marfan syndrome, or cancer.
  • the present invention also includes the following embodiments.
  • [A1] A method for inhibiting an endothelin A receptor, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound according to any one of [1] to [7] or a pharma- ceutical acceptable salt thereof.
  • [A2] The method according to [A1], wherein the endothelin A receptor is selectively inhibited with the endothelin B receptor as a control.
  • a method for inhibiting endothelin A receptor and angiotensin II type 1 receptor comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound according to any one of [1] to [7] or a pharma- ceutical acceptable salt thereof.
  • [A4] The method according to [A3], wherein endothelin A receptor is selectively inhibited with endothelin B receptor as a control.
  • [A5] A method for preventing or treating a disease, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of the compound according to any one of [1] to [7] or a pharma- ceutical acceptable salt thereof.
  • [A6] The method according to [A5], wherein the disease is hypertension, pulmonary hypertension, heart disease, progression of heart failure after myocardial infarction, vascular thickening after intervention, obstruction after intervention, organ damage after intervention, vasospasm, kidney disease, complications associated with autoimmune diseases, pain, glaucoma, ocular hypertension, Alzheimer's disease, central nervous system disorders, dementia, liver disease, eosinophilic esophagitis, osteoarthritis of the knee, epidermolysis bullosa, Marfan syndrome, or cancer.
  • the disease is hypertension, pulmonary hypertension, heart disease, progression of heart failure after myocardial infarction, vascular thickening after intervention, obstruction after intervention, organ damage after intervention, vasospasm, kidney disease, complications associated with autoimmune diseases, pain, glaucoma, ocular hypertension, Alzheimer's disease, central nervous system disorders, dementia, liver disease, eosinophilic esophagitis, osteoarthritis of
  • [B1] The compound according to any one of [1] to [7] or a pharma- ceutically acceptable salt thereof for use in inhibiting an endothelin A receptor.
  • [B2] The compound according to [B1] or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, which selectively inhibits endothelin A receptor with respect to endothelin B receptor.
  • [B3] The compound according to any one of [1] to [7] or a pharma- ceutically acceptable salt thereof for use in inhibiting endothelin A receptor and angiotensin II type 1 receptor.
  • [B4] The compound according to [B3] or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, which selectively inhibits endothelin A receptor with respect to endothelin B receptor.
  • [B5] The compound according to any one of [1] to [7] or a pharma- ceutically acceptable salt thereof for use in the prophylaxis or treatment of a disease.
  • [B6] The compound according to [B5] or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, wherein the disease is hypertension, pulmonary hypertension, heart disease, progression of heart failure after myocardial infarction, vascular thickening after intervention, obstruction after intervention, organ damage after intervention, vasospasm, kidney disease, complications associated with autoimmune diseases, pain, glaucoma, ocular hypertension, Alzheimer's disease, central nervous system disorders, dementia, liver disease, eosinophilic esophagitis, osteoarthritis of the knee, epidermolysis bullosa, Marfan syndrome, or cancer.
  • the disease is hypertension, pulmonary hypertension, heart disease, progression of heart failure after myocardial infarction, vascular thickening after intervention, obstruction after intervention, organ damage after intervention, vasospasm, kidney disease, complications associated with autoimmune diseases, pain, glaucoma, ocular hypertension, Alzheimer's disease, central nervous system disorders, dementia, liver disease, eosin
  • [C1] Use of the compound according to any one of [1] to [7] or a pharma- ceutically acceptable salt thereof for inhibiting an endothelin A receptor.
  • [C2] The use according to [C1], which selectively inhibits endothelin A receptor with endothelin B receptor as a control.
  • [C3] Use of the compound according to any one of [1] to [7] or a pharma- ceutically acceptable salt thereof for inhibiting endothelin A receptor and angiotensin II type 1 receptor.
  • [C4] The use according to [C3], which selectively inhibits endothelin A receptor with endothelin B receptor as a control.
  • [C5] Use of the compound according to any one of [1] to [7] or a pharma- ceutically acceptable salt thereof for preventing or treating a disease.
  • the disease is hypertension, pulmonary hypertension, heart disease, progression of heart failure after myocardial infarction, vascular thickening after intervention, obstruction after intervention, organ damage after intervention, vasospasm, kidney disease, complications associated with autoimmune diseases, pain, glaucoma, ocular hypertension, Alzheimer's disease, central nervous system disorders, dementia, liver disease, eosinophilic esophagitis, osteoarthritis of the knee, epidermolysis bullosa, Marfan syndrome, or cancer.
  • [D1] Use of the compound according to any one of [1] to [7] or a pharma- ceutically acceptable salt thereof in the manufacture of an endothelin A receptor antagonist.
  • [D2] The use according to [D1], wherein the endothelin A receptor antagonist selectively inhibits the endothelin A receptor with respect to the endothelin B receptor.
  • [D3] Use of the compound according to any one of [1] to [7] or a pharma- ceutically acceptable salt thereof in the manufacture of an antagonist of an endothelin A receptor and an angiotensin II type 1 receptor.
  • [D4] The use according to [D3], wherein the antagonist selectively inhibits endothelin A receptor with respect to endothelin B receptor.
  • [D5] Use of the compound according to any one of [1] to [7] or a pharma- ceutical acceptable salt thereof in the manufacture of a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease.
  • the disease is hypertension, pulmonary hypertension, heart disease, progression of heart failure after myocardial infarction, vascular thickening after intervention, obstruction after intervention, organ damage after intervention, vasospasm, kidney disease, complications associated with autoimmune diseases, pain, glaucoma, ocular hypertension, Alzheimer's disease, central nervous system disorders, dementia, liver disease, eosinophilic esophagitis, osteoarthritis of the knee, epidermolysis bullosa, Marfan syndrome, or cancer.
  • the present invention can provide a compound having ETA receptor antagonistic activity and/or AT1 receptor antagonistic activity, an antagonist of the ETA receptor and/or AT1 receptor, or a pharmaceutical composition.
  • R 1 is -NR 1A R 1B , -OR 1C , or an optionally substituted heterocycle
  • R 1A and R 1B are each independently optionally substituted alkyl or an optionally substituted heterocycle, or R 1A and R 1B together with the nitrogen to which they are attached may form an optionally substituted heterocycle
  • R 1C is an optionally substituted heterocycle
  • R2 is hydrogen or -R2A -O- R2B
  • R 2A is a single bond or alkylene
  • R 2B is optionally substituted alkyl
  • R3 and R4 are each independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, or halogen
  • Each R5 is independently alkyl, haloalkyl, or halogen
  • n is an integer from 0 to 3 (preferably 0). or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • alkyl (including alkyl in haloalkyl, etc.; the same applies below) may be linear, branched, or cyclic.
  • the number of carbon atoms of alkyl is not particularly limited, but may be, for example, 1 to 6 or 1 to 3.
  • alkylene is a divalent group formed by removing one hydrogen atom from an alkyl group.
  • alkyl portion of alkoxy may be linear, branched, or cyclic.
  • the number of carbon atoms of alkoxy is not particularly limited, but may be, for example, 1 to 6 or 1 to 3.
  • a heterocycle means a ring containing a heteroatom as a ring member.
  • the heterocycle may be a monocycle or a polycycle (e.g., a fused ring or a spirocycle).
  • R1 is a moiety that contributes to AT1 receptor antagonism, and reference may be made to, for example, WO 2000/01389 and WO 2007/100295.
  • R1 is Preferably, it is -NR 1A R 1B (embodiment 1), -OR 1C (embodiment 2), or an optionally substituted heterocycle (embodiment 3); More preferably, it is -NR 1A R 1B or -OR 1C . More preferably, it is --NR 1A R 1B .
  • R 1A and R 1B are Preferably, (i) each independently is an optionally substituted alkyl or an optionally substituted heterocycle; or (ii) an optionally substituted heterocycle formed together with the nitrogen to which they are attached; More preferably, (ii) an optionally substituted heterocycle formed together with the nitrogen to which they are attached.
  • the alkyl of R 1A and R 1B in the above (i) is Preferably, it is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. More preferably, it is alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and even more preferably, it is methyl.
  • examples of the alkyl substituent for R 1A and R 1B include oxy, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkoxycarbonyl, amino, amido, acyl, aryl, and heteroaryl.
  • the heterocycles of R 1A and R 1B in the above (i) are Preferably, it is a 5- to 14-membered ring. More preferably, it is a 6- to 10-membered ring.
  • the heterocycles of R 1A and R 1B in the above (i) are Preferably, it contains 1 to 4 heteroatoms as ring atoms, More preferably, it contains 1 to 3 heteroatoms as ring atoms. More preferably, it contains one or two heteroatoms as ring members.
  • the heteroatoms contained in the heterocycles of R 1A and R 1B in the above (i) are Preferably, it is at least one selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, Nitrogen is more preferred.
  • examples of the heterocycle of R 1A and R 1B include the following rings.
  • substituents on the heterocycles of R 1A and R 1B include, for example, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, arylalkyl, heteroarylalkyl, aryl, and heteroaryl.
  • the heterocycles of R 1A and R 1B in the above (ii) are Preferably, it is a 5- to 14-membered ring. More preferably, it is a 5- to 10-membered ring.
  • the heterocycles of R 1A and R 1B in the above (ii) are Preferably, it contains 1 to 4 heteroatoms as ring atoms, More preferably, it contains 1 to 3 heteroatoms as ring atoms. More preferably, it contains 2 or 3 heteroatoms as ring members.
  • the heteroatoms contained in the heterocycles of R 1A and R 1B in the above (ii) are Preferably, it is at least one selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, Nitrogen is more preferred.
  • examples of the heterocycle of R 1A and R 1B include the following rings.
  • heterocycles of R 1A and R 1B in the above (ii) are preferably the following rings: More preferred are the following rings:
  • examples of the substituents on the heterocycle of R 1A and R 1B include alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyhaloalkyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, alkylthioalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, halogen, amino, nitro, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, alkoxycarbonyl, carboxy, aryl and heteroaryl.
  • the substituents of the heterocycles of R 1A and R 1B are preferably alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, carboxy, and heteroaryl.
  • R1C is Preferably, it is an optionally substituted heterocycle. More preferably, it is a substituted heterocycle.
  • the heterocycle of R 1C is Preferably, it is a 5- to 14-membered ring. More preferably, it is a 6- to 10-membered ring.
  • the heterocycle of R 1C is Preferably, it contains 1 to 4 heteroatoms as ring atoms, More preferably, it contains 1 to 3 heteroatoms as ring atoms. More preferably, it contains 1 or 2 heteroatoms as ring atoms, Particularly preferably, it contains one heteroatom as a ring member atom.
  • the heteroatom as a ring member atom contained in the heterocycle of R 1C is Preferably, it is at least one selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, Nitrogen is more preferred.
  • Examples of the heterocycle of R 1C include the following rings.
  • the heterocycle of R 1C is preferably the following ring:
  • Substituents for the heterocycle of R 1C include, for example, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxyhaloalkyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, alkylthioalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkoxy, halogen, amino, nitro, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, alkoxycarbonyl, carboxy, aryl, and heteroaryl.
  • the heterocyclic substituent of R 1C is preferably alkyl.
  • the heterocycle of R1 is Preferably, it is a 5- to 10-membered ring. More preferably, it is a 5- or 6-membered ring. More preferably, it is a 5-membered ring.
  • the heterocycle of R1 is Preferably, it contains 1 to 4 heteroatoms as ring atoms, More preferably, it contains 1 to 3 heteroatoms as ring atoms. More preferably, it contains 2 or 3 heteroatoms as ring members.
  • the heteroatom as a ring member atom contained in the heterocycle of R 1 is Preferably, it is at least one selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, Preferably, it is at least one selected from the group consisting of nitrogen and oxygen.
  • Examples of the heterocyclic ring of R 1 include the following rings.
  • Substituents for the heterocycle of R 1 include, for example, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkylalkoxy, aryl, heteroaryl, and amino.
  • R2 is Preferably, it is hydrogen or -R 2A -O-R 2B , More preferably, it is --R 2A --O--R 2B .
  • R2A is Preferably, it is a single bond or alkylene. More preferably, it is alkylene.
  • the alkylene of R 2A is Preferably, it is a linear alkylene or a branched alkylene. A straight chain alkylene is more preferred.
  • the alkylene of R 2A is Preferably, it is an alkylene having 1 to 6 carbon atoms. More preferably, it is an alkylene having 1 to 3 carbon atoms, and even more preferably, it is methylene.
  • R2B is Preferably, it is optionally substituted alkyl. More preferably, it is unsubstituted alkyl.
  • the alkyl of R 2B is Preferably, it is a linear alkyl or a cyclic alkyl. More preferably, it is a straight chain alkyl.
  • the alkyl of R 2B is Preferably, it is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. More preferably, it is alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and even more preferably, it is ethyl or methyl.
  • Substituents for the alkyl of R 2B include, for example, halogen and alkoxy.
  • the halogen as a substituent in relation to R 2B is Preferably, it is fluorine, chlorine, bromine or iodine. More preferably, it is fluorine or chlorine. More preferably, it is fluorine.
  • the alkoxy as a substituent in relation to R 2B is Preferably, it is an alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. More preferably, it is alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, and even more preferably, it is methoxy.
  • R3 is Preferably, hydrogen, alkyl, haloalkyl or halogen; More preferably, it is alkyl or halogen. More preferably, it is alkyl.
  • the alkyl group of R3 (including the alkyl group in haloalkyl) is Preferably, it is a linear or branched alkyl. More preferably, it is a straight chain alkyl.
  • the alkyl group of R3 (including the alkyl group in haloalkyl) is Preferably, it is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. More preferably, it is alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and even more preferably, it is methyl.
  • the halogen of R3 is Preferably, it is fluorine, chlorine, bromine or iodine; More preferably, it is fluorine or chlorine. More preferably, it is chlorine.
  • R4 is Preferably, hydrogen, alkyl, haloalkyl or halogen; More preferably, it is alkyl or halogen. More preferably, it is alkyl.
  • the alkyl group (including the alkyl group in haloalkyl) of R4 is Preferably, it is a linear or branched alkyl. More preferably, it is a straight chain alkyl.
  • the alkyl group (including the alkyl group in haloalkyl) of R4 is Preferably, it is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. More preferably, it is alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and even more preferably, it is methyl.
  • the halogen of R4 (including halo in haloalkyl) is Preferably, it is fluorine, chlorine, bromine or iodine; More preferably, it is bromine or chlorine. More preferably, it is chlorine.
  • R5 is Preferably, it is alkyl, haloalkyl or halogen; More preferably, it is alkyl or halogen. More preferably, it is alkyl.
  • the alkyl group of R5 (including the alkyl group in haloalkyl) is Preferably, it is a linear or branched alkyl. More preferably, it is a straight chain alkyl.
  • the alkyl group of R5 (including the alkyl group in haloalkyl) is Preferably, it is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. More preferably, it is alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and even more preferably, it is methyl.
  • the halogen of R5 is Preferably, it is fluorine, chlorine, bromine or iodine; More preferably, it is fluorine or chlorine. More preferably, it is chlorine.
  • n is Preferably, it is an integer from 0 to 3, More preferably, it is 0 or 1, More preferably, it is 0.
  • the compound represented by formula (1) is not particularly limited, but is preferably the following compound.
  • the pharma- ceutically acceptable salts of the compound represented by formula (1) are not particularly limited as long as they can be used as pharmaceuticals, and examples thereof include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, and hydrobromide; organic acid salts such as fumarate, maleate, malate, tartrate, succinate, citrate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, acetate, lactate, and palmitate; alkali metal salts; and alkaline earth metal salts.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, and hydrobromide
  • organic acid salts such as fumarate, maleate, malate, tartrate, succinate, citrate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, acetate, lactate, and palmitate
  • alkali metal salts alkaline earth metal
  • the compound represented by formula (1) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof may form a solvate such as a hydrate.
  • solvates are included in the compound represented by formula (1) or a pharma-ceutically acceptable salt thereof.
  • stereoisomers e.g., enantiomers and diastereomers
  • the individual stereoisomers and mixtures thereof e.g., racemates
  • the compound represented by formula (1) or a pharma-ceutically acceptable salt thereof are intended to be encompassed by the compound represented by formula (1) or a pharma-ceutically acceptable salt thereof.
  • the form of the compound represented by formula (1) or its pharma- ceutically acceptable salt is not particularly limited.
  • the compound represented by formula (1) or its pharma-ceutically acceptable salt may be in a crystalline form or an amorphous form.
  • the compound represented by formula (1) or its pharma-ceutically acceptable salt may be in any crystalline form.
  • Endothelin A receptor antagonist relates to an ETA receptor antagonist comprising a compound represented by formula (1) or a pharma- ceutical acceptable salt thereof.
  • Endothelin receptors are known to be ETA receptors and ETB receptors, but inhibition of ETB receptors may cause problems such as an increase in blood endothelin and the occurrence of peripheral edema.
  • the ETA receptor antagonist of this embodiment can selectively inhibit endothelin A receptor, preferably with endothelin B receptor as a control.
  • the ETB receptor inhibitory concentration ( IC50 )/ETA receptor inhibitory concentration ( IC50 ) is preferably 250 or more, more preferably 500 or more, even more preferably 1,000 or more, even more preferably 2,000 or more, and particularly preferably 2,500 or more.
  • the upper limit of the ETB receptor inhibitory concentration ( IC50 )/ETA receptor inhibitory concentration ( IC50 ) is not particularly limited, and may be, for example, 100,000, 80,000, 60,000, 40,000, etc.
  • the ETB receptor inhibitory concentration and the ETA receptor inhibitory concentration can be measured by the method described in the Examples.
  • the ETA receptor inhibitory concentration ( IC50 ) of the ETA receptor antagonist of this embodiment is preferably 50 nM or less, more preferably 40 nM or less, even more preferably 30 nM or less, even more preferably 20 nM or less, and particularly preferably 10 nM or less.
  • the lower limit of the ETA receptor inhibitory concentration ( IC50 ) is not particularly limited, and may be, for example, 0.005 nM, 0.01 nM, 0.02 nM, etc.
  • the ETB receptor inhibitory concentration ( IC50 ) of the ETA receptor antagonist of this embodiment is preferably 1,000 nM or more, more preferably 2,000 nM or more, even more preferably 3,000 nM or more, even more preferably 4,000 nM or more, and particularly preferably 5,000 nM or more.
  • the upper limit of the ETB receptor inhibitory concentration ( IC50 ) is not particularly limited, and may be, for example, 10,000 nM, 15,000 nM, 20,000 nM, etc.
  • Such diseases include, for example, the following: Pulmonary hypertension; Nephropathy (e.g., focal segmental glomerulosclerosis, IgA nephropathy, chronic kidney disease (including diabetic nephropathy), and kidney damage associated with sickle erythremia); High blood pressure; Liver disease (e.g., nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and alcoholic hepatitis); Cancer (e.g., prostate cancer, squamous cell carcinoma, non-small cell lung cancer, and melanoma); Pain (e.g., pain associated with endometriosis, chronic pain, neuropathic pain, cancer pain, and inflammatory pain); Complications associated with autoimmune diseases (e.g., complications associated with scleroderma and complications associated with vasculitis); Heart failure (e.g., right heart failure, left heart failure, heart failure associated with IgA nephropathy, chronic kidney disease (including diabetic nephropathy), and kidney damage associated with sickle
  • One embodiment of the present invention relates to an AT1 receptor antagonist comprising a compound represented by formula (1) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • the AT1 receptor inhibitory concentration ( IC50 ) of the AT1 receptor antagonist of this embodiment is preferably 100 nM or less, more preferably 50 nM or less, even more preferably 20 nM or less, and particularly preferably 10 nM or less.
  • the lower limit of the AT1 receptor inhibitory concentration ( IC50 ) is not particularly limited, but may be, for example, 0.005 nM, 0.01 nM, 0.02 nM, etc.
  • the AT1 receptor inhibitory concentration can be measured by the method described in the Examples.
  • the AT1 receptor antagonist of this embodiment it is possible to treat and/or prevent diseases related to (mediated by) the AT1 receptor.
  • diseases include the following: high blood pressure; Cardiac disease (e.g., cardiac hypertrophy, acute heart failure, chronic heart failure including congestive heart failure, diastolic dysfunction, cardiomyopathy, angina pectoris, myocarditis, atrial fibrillation, arrhythmias, tachycardia, and myocardial infarction); Progression of heart failure after myocardial infarction; Renal disease (e.g., nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy, complications of dialysis, and organ damage including radiation-induced nephropathy); Vascular thickening, obstruction, and organ damage following interventions (e.g., percutaneous coronary intervention, stent placement, coronary angioscopy, intravascular ultrasound, and intracoronary thrombolysis); Eye
  • liver disease e.g., nonalcoholic fatty liver disease
  • Eosinophilic esophagitis Bone diseases (e.g., knee osteoarthritis); Skin disorders (e.g., epidermolysis bullosa); Systemic diseases (e.g., Marfan syndrome); and cancer.
  • One embodiment of the present invention relates to an antagonist of ETA receptor and AT1 receptor (hereinafter also referred to as "dual antagonist”), comprising a compound represented by formula (1) or a pharma- ceutical acceptable salt thereof.
  • dual antagonist an antagonist of ETA receptor and AT1 receptor
  • the above-mentioned diseases associated with (mediated by) the ETA receptor and diseases associated with (mediated by) the AT1 receptor can be treated and/or prevented.
  • ⁇ Pharmaceutical Composition> One embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (1) or a pharma- ceutical acceptable salt thereof.
  • diseases that the pharmaceutical composition of this embodiment is intended to prevent or treat include those described in the above section on ⁇ Receptor antagonists>.
  • the pharmaceutical composition of this embodiment can be administered orally or parenterally.
  • dosage forms for oral administration include tablets, pills, granules, powders, capsules, syrups, emulsions, and suspensions.
  • dosage forms for parenteral administration include injections, infusions, drips, eye drops, patches, and suppositories.
  • the pharmaceutical composition of this embodiment is preferably an injection. By making it an injection, it can be used suitably for diseases requiring high urgency. Examples of diseases requiring high urgency include acute hypertension accompanied by organ damage such as cerebral hemorrhage and myocardial infarction.
  • the injection may contain a second active ingredient in addition to the compound represented by formula (1) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • the second active ingredient include compounds having AT1 receptor antagonistic activity other than the compound represented by formula (1) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, such as losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, olmesartan, irbesartan, azilsartan, etc.
  • the pharmaceutical composition of this embodiment may contain excipients, binders, lubricants, disintegrants, sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers, colorants, preservatives, fragrances, flavorings, stabilizers, thickeners, etc., as necessary.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of this embodiment varies depending on the patient's condition and weight, the type of compound, the type of disease, the route of administration, etc., and the appropriate amount can be determined by a physician.
  • the subjects to which the pharmaceutical composition of this embodiment and the above-mentioned receptor antagonist are administered are preferably mammals, more preferably humans, monkeys, cats, pigs, horses, cows, mice, rats, guinea pigs, dogs and rabbits, and even more preferably humans.
  • the compound represented by formula (1) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof can be synthesized by appropriately utilizing a known method.
  • a method for synthesizing a compound in which R1 of formula (1) has a specific structure the following scheme A can be mentioned.
  • R 2 -R 5 and n are as described above, X 1 -X 3 are halogen, and Pro is a protecting group.
  • compound (A1) is reacted with a reducing agent (e.g., dimethylsulfide borane) to obtain compound (A2) (step A1)
  • compound (A2) is reacted with a halogenating agent (e.g., carbon tetrabromide) to obtain compound (A3) (step A2)
  • compound (A4) is reacted with a metal hydride (e.g., sodium hydride) and then reacted with compound (A3) to obtain compound (A5) (step A3)
  • compound (A5) is reacted with bis(pinacolato)diboron to obtain compound (A6) (step A4).
  • the amino group of compound (A7) is protected with a protecting group (e.g., a methoxymethyl group) to obtain compound (A8) (Step A5).
  • a protecting group e.g., a methoxymethyl group
  • the method for synthesizing the compound represented by formula (1) or a pharma- ceutically acceptable salt thereof is not limited to the above scheme A, and a person skilled in the art can appropriately set an appropriate synthesis route and reaction conditions depending on the structure of the final compound.
  • Example 1 2-(4-((2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl)-2-(ethoxymethyl)phenyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)pyridine-3-sulfonamide 6 mol/L hydrochloric acid (1 mL) was added to a mixture of 2-(4-((2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl)-2-(ethoxymethyl)phenyl)-N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-N-(methoxymethyl)pyridine-3-sulfonamide (0.22 g, 0.34 mmol) and methanol (2 mL) at room temperature, and the reaction mixture was stirred at 50° C.
  • the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and ice-cold water and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate were added to the residue, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by high-performance liquid chromatography (Luna Omega PS C18 (250 ⁇ 21 mm) 5 ⁇ m, 10 mM aqueous ammonium acetate solution/acetonitrile) to obtain the title compound (30 mg).
  • reaction mixture was allowed to reach room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/hexane) to obtain the title compound (80 mg).
  • Example 10 1-(4-(3-(N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)sulfamoyl)pyridin-2-yl)-3-(ethoxymethyl)benzyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid
  • ethyl 1-(4-(3-(N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)sulfamoyl)pyridin-2-yl)-3-(ethoxymethyl)benzyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylate (0.20 g, 0.31 mmol) and methanol (2 mL), 2 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was added at 0° C., and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and ice-cold water and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate were added, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) and high-performance liquid chromatography (Luna C8 (250 ⁇ 50 mm) 10 ⁇ m, 0.1% aqueous formic acid/acetonitrile/methanol) to obtain the title compound (8.5 mg).
  • Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0.028 g, 0.025 mmol) was added to the reaction mixture and the resulting reaction mixture was heated at 85° C. for 12 hours. The reaction mixture was allowed to reach room temperature and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by high performance liquid chromatography (Sunfire C18 (21 ⁇ 250 mm, 10 ⁇ m) 5 mM aqueous ammonium acetate solution/acetonitrile) to obtain the title compound (8 mg).
  • reaction mixture was allowed to return to room temperature, ice-cold water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction mixture was allowed to reach room temperature, ice-cold water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (0.80 g).
  • the solvent in the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by high performance liquid chromatography (XBRIDGE C8 (19 ⁇ 250 mm, 5 ⁇ m) 5 mM aqueous ammonium acetate solution/acetonitrile) to obtain the title compound (32.0 mg).
  • the IC50 value was calculated using XLfit (IDBS). When the IC50 value was 10 nM or less, or when an inhibitory effect of 50% or more was observed at 10 nM, it was rated as "A.” When the IC50 value was more than 100 nM, or when an inhibitory effect of less than 50% was observed at 100 nM, it was rated as “C.” When the IC50 value was between "A” and “C,” it was rated as “B.” The results are shown in Table 1-1.
  • the IC50 value was calculated using XLfit (IDBS).
  • the IC50 value was 5000 nM or less, or 50% or more of the inhibitory effect was observed at 5000 nM, was rated as "A”, the IC50 value was more than 25000 nM, or 50% or less of the inhibitory effect was observed at 25000 nM, was rated as "C”, and the value between "A” and “C” was rated as “B”.
  • the results are shown in Table 1-2.
  • the IC50 value of ETB/IC50 value of ETA is greater than 2,500. 2. The compound exhibits 50% or more ETA inhibitory effect at 10 nM and less than 50% ETB inhibitory effect at 25,000 nM. If either of the following is satisfied, the compound is rated as "B". 1. The IC50 value of ETB/IC50 value of ETA is greater than 500. 2. The ETA inhibitory effect of 50% or more is shown at 10 nM, and the ETB inhibitory effect of less than 50% is shown at 5,000 nM.
  • CHO-K1-mt aequorin-G ⁇ 16 cells in which human Angiotensin II type 1 receptor (Accession Number NP_000676.1) was forcibly expressed were cultured in an antibiotic-free medium for 18 hours, treated with PBS-EDTA (5 mM EDTA), centrifuged (2 minutes, 405 ⁇ g, room temperature), and suspended in assay buffer (DMEM/HAM's F12 with HEPES+0.1% BSA protease free).
  • the IC50 value was calculated using XLfit (IDBS).
  • the IC50 value was 10 nM or less, or 50% or more of the inhibitory effect was observed at 10 nM, was rated as "A”, the IC50 value was more than 50 nM, or 50% or less of the inhibitory effect was observed at 50 nM, was rated as "C”, and the value between "A” and "C” was rated as "B”.
  • the results are shown in Table 2.

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Abstract

下記式（１）： ［式中の可変部の定義は明細書に記載のとおりである。］ で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩。

Description

化合物、エンドセリンＡ受容体拮抗剤、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物
　本発明は、化合物、エンドセリンＡ受容体拮抗剤、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物に関する。
　エンドセリン（ＥＴ）は、血管内皮細胞に由来するペプチドであり、血管収縮作用を有する。エンドセリンの受容体としては、エンドセリンＡ（ＥＴＡ）受容体及びエンドセリンＢ（ＥＴＢ）受容体が知られている。ＥＴＡ受容体は、血管収縮、中枢交感神経活性化、アルドステロン分泌促進等に関与している。ＥＴＢ受容体は、血管拡張、エンドセリンのクリアランス等に関与している。
　ＥＴＡ受容体は、様々な疾患に関連していると報告されている。例えば、肺高血圧症（例えば、非特許文献１及び２）、巣状分節性糸球体硬化症（例えば、非特許文献３）、ＩｇＡ腎症（例えば非特許文献４）、慢性腎臓病（糖尿病性腎症を含む。）（例えば、非特許文献５及び６）、鎌状赤血症に伴う腎障害（例えば、非特許文献７）、急性腎障害（例えば非特許文献８）、高血圧（例えば、非特許文献９）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）（例えば、非特許文献１０～１２）、がん（例えば、非特許文献１３）、子宮内膜症に伴う疼痛（例えば、非特許文献１４及び１５）、強皮症に伴う合併症（例えば、非特許文献１６及び１７）、脳血管攣縮（例えば、非特許文献１８）、及び肥大型心筋症（例えば、非特許文献１９）と、ＥＴＡ受容体との関連が報告されている。
　ＥＴＡ受容体拮抗作用を有する様々な化合物が報告されている（例えば、特許文献１～１１）。特に、ＥＴＡ受容体拮抗作用を有するシタキセンタンは、ＥＴＢ受容体を対照として、ＥＴＡ受容体を選択的に阻害することが知られており、膠原病に伴う肺高血圧症の臨床試験において有意な薬効を示したこと（非特許文献２０）、血中のエンドセリン濃度を増加させないこと（非特許文献２１）、及び抹消性浮腫を生じさせないこと（非特許文献２２）が報告されている。
　アンジオテンシンＩＩに対する受容体としては、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＴ１受容体）及びアンジオテンシンＩＩタイプ２受容体（ＡＴ２受容体）があり、ＡＴ１受容体が関連（介在）する疾患として様々なものが報告されている。
　ＡＴ１受容体関連疾患としては、例えば、高血圧症（特許文献１２）、心疾患（例えば、心肥大、急性心不全、うっ血性心不全を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、及び心筋梗塞）（非特許文献２３及び２４）、心筋梗塞後の心不全進行（非特許文献２５）、腎疾患（例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、及び放射線照射による腎症を含む臓器障害）（非特許文献２６及び２７）、インターベンション（例えば、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、及び冠注血栓溶解療法）後の血管肥厚、閉塞及び臓器障害（非特許文献２８）、眼疾患（例えば、緑内障、及び高眼圧症）（非特許文献２９及び３０）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）（非特許文献３１）、中枢神経障害（例えば、脳出血及び脳梗塞等の障害、並びにその後遺症及び合併症）（非特許文献３２）、認知症（例えば、脳血管性認知症）（非特許文献３３）、肝臓疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患）（非特許文献３４及び３５）、好酸球性食道炎（非特許文献３６）、骨疾患（例えば、変形性膝関節炎）（非特許文献３７）、皮膚疾患（例えば、表皮水疱症）（非特許文献３８）、全身疾患（例えば、マルファン症候群）（非特許文献３９）、並びにがん（非特許文献４０）が報告されている。
米国特許第５５１４６９６号公報 米国特許第５６１２３５９号公報 国際公開第１９９６／４０６８１号公報 国際公開第１９９６／３１４９２号公報 国際公開第１９９８／４９１６２号公報 国際公開第１９９８／１３３６６号公報 国際公開第１９９８／３３７８０号公報 国際公開第１９９８／３３７８１号公報 国際公開第２００１／４９６８５号公報 国際公開第２００４／３５０５７号公報 国際公開第２０１３／１１５１６２号公報 国際公開第２００５／８０３８４号公報
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　本発明は、ＥＴＡ受容体拮抗作用及び／若しくはＡＴ１受容体拮抗作用を有する化合物、ＥＴＡ受容体及び／若しくはＡＴ１受容体の拮抗剤、又は医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明者等が鋭意検討した結果、所定の構造を有する化合物がＥＴＡ受容体拮抗作用及び／又はＡＴ１受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は以下の実施形態を含む。
［１］
　下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、
　Ｒ１は、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｃ、又は置換されていてもよい複素環であり、
　　Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル若しくは置換されていてもよい複素環であるか、又は
　　Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、
　　Ｒ１Ｃは、置換されていてもよい複素環であり、
　Ｒ２は、水素又は－Ｒ２Ａ－Ｏ－Ｒ２Ｂであり、
　　Ｒ２Ａは、単結合又はアルキレンであり、
　　Ｒ２Ｂは、置換されていてもよいアルキルであり、
　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
　Ｒ５は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
　ｎは、０～３の整数（好ましくは０）である］
で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［１－１］
　Ｒ１が、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、
　　Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成している、［１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［１－２］
　Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが形成している複素環が、５～１０員環である、［１－１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［１－３］
　Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが形成している複素環が、２又は３個のヘテロ原子を環員原子として含む、［１－１］又は［１－２］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［１－４］
　Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが形成している複素環に含まれる環員原子としてのヘテロ原子が、窒素である、［１－１］～［１－３］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［１－５］
　Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが形成している複素環が、以下の複素環：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 から選択される、［１－１］～［１－４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［１－６］
　Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが形成している複素環が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で置換されている、［１－１］～［１－５］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２］
　Ｒ２が、－Ｒ２Ａ－Ｏ－Ｒ２Ｂであり、
　　Ｒ２Ａは、単結合又はアルキレンであり、
　　Ｒ２Ｂが、ハロゲン及び／又はアルコキシで置換されていてもよいアルキルである、［１］～［１－６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－１］
　Ｒ２Ａが、アルキレンである、［２］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－２］
　Ｒ２Ａが、炭素数１～３のアルキレンである、［２］又は［２－１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［３］
　Ｒ２Ｂが、非置換のアルキルである、［２］～［２－２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［４］
　Ｒ２Ｂが、メチル又はエチルである、［３］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［５］
　Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、アルキル又はハロゲンである、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［６］
　ｎが、０である、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［７］
　下記化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 からなる群から選択される、［１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［８］
　［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、エンドセリンＡ受容体拮抗剤。
［９］
　エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［８］に記載のエンドセリンＡ受容体拮抗剤。
［１０］
　［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、エンドセリンＡ受容体及びアンジオテンシンＩＩタイプ１受容体の拮抗剤。
［１１］
　エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［１０］に記載のエンドセリンＡ受容体及びアンジオテンシンＩＩタイプ１受容体の拮抗剤。
［１２］
　［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、医薬組成物。
［１３］
　高血圧症、肺高血圧症、心疾患、心筋梗塞後の心不全進行、インターベンション後の血管肥厚、インターベンション後の閉塞、インターベンション後の臓器障害、血管攣縮、腎疾患、自己免疫疾患に伴う合併症、疼痛、緑内障、高眼圧症、アルツハイマー病、中枢神経障害、認知症、肝臓疾患、好酸球性食道炎、変形性膝関節炎、表皮水疱症、マルファン症候群、又はがんを予防又は治療するための、［１２］に記載の医薬組成物。
　また、本発明は以下の実施形態も含む。
［Ａ１］
　エンドセリンＡ受容体を阻害する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ２］
　エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ａ１］に記載の方法。
［Ａ３］
　エンドセリンＡ受容体及びアンジオテンシンＩＩタイプ１受容体を阻害する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ４］
　エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ａ３］に記載の方法。
［Ａ５］
　疾患を予防又は治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ６］
　前記疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心疾患、心筋梗塞後の心不全進行、インターベンション後の血管肥厚、インターベンション後の閉塞、インターベンション後の臓器障害、血管攣縮、腎疾患、自己免疫疾患に伴う合併症、疼痛、緑内障、高眼圧症、アルツハイマー病、中枢神経障害、認知症、肝臓疾患、好酸球性食道炎、変形性膝関節炎、表皮水疱症、マルファン症候群、又はがんである、［Ａ５］に記載の方法。
［Ｂ１］
　エンドセリンＡ受容体の阻害に使用するための、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ２］
　エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ｂ１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ３］
　エンドセリンＡ受容体及びアンジオテンシンＩＩタイプ１受容体の阻害に使用するための、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ４］
　エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ｂ３］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ５］
　疾患の予防又は治療に使用するための、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ６］
　前記疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心疾患、心筋梗塞後の心不全進行、インターベンション後の血管肥厚、インターベンション後の閉塞、インターベンション後の臓器障害、血管攣縮、腎疾患、自己免疫疾患に伴う合併症、疼痛、緑内障、高眼圧症、アルツハイマー病、中枢神経障害、認知症、肝臓疾患、好酸球性食道炎、変形性膝関節炎、表皮水疱症、マルファン症候群、又はがんである、［Ｂ５］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｃ１］
　エンドセリンＡ受容体を阻害するための、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ２］
　エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ｃ１］に記載の使用。
［Ｃ３］
　エンドセリンＡ受容体及びアンジオテンシンＩＩタイプ１受容体を阻害するための、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ４］
　エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ｃ３］に記載の使用。
［Ｃ５］
　疾患を予防又は治療するための、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ６］
　前記疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心疾患、心筋梗塞後の心不全進行、インターベンション後の血管肥厚、インターベンション後の閉塞、インターベンション後の臓器障害、血管攣縮、腎疾患、自己免疫疾患に伴う合併症、疼痛、緑内障、高眼圧症、アルツハイマー病、中枢神経障害、認知症、肝臓疾患、好酸球性食道炎、変形性膝関節炎、表皮水疱症、マルファン症候群、又はがんである、［Ｃ５］に記載の使用。
［Ｄ１］
　エンドセリンＡ受容体拮抗剤の製造における、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ２］
　前記エンドセリンＡ受容体拮抗剤が、エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ｄ１］に記載の使用。
［Ｄ３］
　エンドセリンＡ受容体及びアンジオテンシンＩＩタイプ１受容体の拮抗剤の製造における、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ４］
　前記拮抗剤が、エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、［Ｄ３］に記載の使用。
［Ｄ５］
　疾患を予防又は治療するための医薬組成物の製造における、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ６］
　前記疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心疾患、心筋梗塞後の心不全進行、インターベンション後の血管肥厚、インターベンション後の閉塞、インターベンション後の臓器障害、血管攣縮、腎疾患、自己免疫疾患に伴う合併症、疼痛、緑内障、高眼圧症、アルツハイマー病、中枢神経障害、認知症、肝臓疾患、好酸球性食道炎、変形性膝関節炎、表皮水疱症、マルファン症候群、又はがんである、［Ｄ５］に記載の使用。
　本発明によれば、ＥＴＡ受容体拮抗作用及び／若しくはＡＴ１受容体拮抗作用を有する化合物、ＥＴＡ受容体及び／若しくはＡＴ１受容体の拮抗剤、又は医薬組成物を提供することができる。
　以下、本発明の実施形態について具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
＜定義＞
　本明細書において、「含む」との用語は、含まれることが明示された要素に加え、それ以外の要素を含んでいてもよいことを意味する。
＜化合物＞
　本発明の一実施形態は、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、
　Ｒ１は、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｃ、又は置換されていてもよい複素環であり、
　　Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル若しくは置換されていてもよい複素環であるか、又は
　　Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、
　　Ｒ１Ｃは、置換されていてもよい複素環であり、
　Ｒ２は、水素又は－Ｒ２Ａ－Ｏ－Ｒ２Ｂであり、
　　Ｒ２Ａは、単結合又はアルキレンであり、
　　Ｒ２Ｂは、置換されていてもよいアルキルであり、
　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
　Ｒ５は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
　ｎは、０～３の整数（好ましくは０）である］
で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に関する。
　本明細書において、アルキル（ハロアルキル等におけるアルキルを含む。以下同じ。）は、直鎖状であってもよく、分岐状であってもよく、環状であってもよい。本明細書において、アルキルの炭素数が特に明記されていない場合には、炭素数は特に限定されないが、例えば、炭素数は１～６又は１～３であってもよい。
　本明細書において、アルキレンは、アルキルから１個の水素原子が除かれた２価の基である。
　本明細書において、アルコキシ（ハロアルコキシ等におけるアルコキシを含む。以下同じ。）におけるアルキル部分は、直鎖状であってもよく、分岐状であってもよく、環状であってもよい。本明細書において、アルコキシの炭素数が特に明記されていない場合には、炭素数は特に限定されないが、例えば、炭素数は１～６又は１～３であってもよい。
　本明細書において、複素環は、ヘテロ原子を環員原子として含む環を意味する。複素環は、単環であってもよく、多環（例えば、縮合環及びスピロ環）であってもよい。
［式（１）のＲ１］
　Ｒ１は、ＡＴ１受容体拮抗作用に寄与する部分であり、例えば、国際公開第２０００／０１３８９号公報、及び国際公開第２００７／１００２９５号公報を参考にしてもよい。
　Ｒ１は、
　　好ましくは、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ（態様１）、－ＯＲ１Ｃ（態様２）、又は置換されていてもよい複素環（態様３）であり、
　　より好ましくは、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ又は－ＯＲ１Ｃであり、
　　更に好ましくは、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂである。
（Ｒ１の態様１：－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ）
　Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、
　　好ましくは、
　　　（ｉ）それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル若しくは置換されていてもよい複素環であるか、又は、
　　　（ｉｉ）それらが結合する窒素と一緒になって形成された、置換されていてもよい複素環であり、
　　より好ましくは、
　　　（ｉｉ）それらが結合する窒素と一緒になって形成された、置換されていてもよい複素環である。
　上記（ｉ）との関係におけるＲ１Ａ及びＲ１Ｂのアルキルは、
　　好ましくは、炭素数１～６のアルキルであり、
　　より好ましくは、炭素数１～３のアルキルであり
　　更に好ましくは、メチルである。
　上記（ｉ）との関係におけるＲ１Ａ及びＲ１Ｂのアルキルの置換基としては、例えば、オキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノ、アミド、アシル、アリール、及びヘテロアリールが挙げられる。
　上記（ｉ）との関係におけるＲ１Ａ及びＲ１Ｂの複素環は、
　　好ましくは、５～１４員環であり、
　　より好ましくは、６～１０員環である。
　上記（ｉ）との関係におけるＲ１Ａ及びＲ１Ｂの複素環は、
　　好ましくは、１～４個のヘテロ原子を環員原子として含み、
　　より好ましくは、１～３個のヘテロ原子を環員原子として含み、
　　更に好ましくは、１又は２個のヘテロ原子を環員原子として含む。
　上記（ｉ）との関係におけるＲ１Ａ及びＲ１Ｂの複素環に含まれる環員原子としてのヘテロ原子は、
　　好ましくは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１種であり、
　　より好ましくは、窒素である。
　上記（ｉ）との関係におけるＲ１Ａ及びＲ１Ｂの複素環としては、例えば、例えば、以下の環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　上記（ｉ）との関係におけるＲ１Ａ及びＲ１Ｂの複素環の置換基としては、例えば、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、及びヘテロアリールが挙げられる。
　上記（ｉｉ）との関係におけるＲ１Ａ及びＲ１Ｂの複素環は、
　　好ましくは、５～１４員環であり、
　　より好ましくは、５～１０員環である。
　上記（ｉｉ）との関係におけるＲ１Ａ及びＲ１Ｂの複素環は、
　　好ましくは、１～４個のヘテロ原子を環員原子として含み、
　　より好ましくは、１～３個のヘテロ原子を環員原子として含み、
　　更に好ましくは、２又は３個のヘテロ原子を環員原子として含む。
　上記（ｉｉ）との関係におけるＲ１Ａ及びＲ１Ｂの複素環に含まれる環員原子としてのヘテロ原子は、
　　好ましくは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１種であり、
　　より好ましくは、窒素である。
　上記（ｉｉ）との関係におけるＲ１Ａ及びＲ１Ｂの複素環としては、例えば、以下の環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　上記（ｉｉ）との関係におけるＲ１Ａ及びＲ１Ｂの複素環は、好ましくは以下の環であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　更に好ましくは以下の環である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　上記（ｉｉ）との関係におけるＲ１Ａ及びＲ１Ｂの複素環の置換基としては、例えば、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アリール及びヘテロアリールが挙げられる。
　上記（ｉｉ）との関係におけるＲ１Ａ及びＲ１Ｂの複素環の置換基は、好ましくはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、ヘテロアリールである。
（Ｒ１の態様２：－ＯＲ１Ｃ）
　Ｒ１Ｃは、
　　好ましくは、置換されていてもよい複素環であり、
　　より好ましくは、置換された複素環である。
　Ｒ１Ｃの複素環は、
　　好ましくは、５～１４員環であり、
　　より好ましくは、６～１０員環である。
　Ｒ１Ｃの複素環は、
　　好ましくは、１～４個のヘテロ原子を環員原子として含み、
　　より好ましくは、１～３個のヘテロ原子を環員原子として含み、
　　更に好ましくは、１又は２個のヘテロ原子を環員原子として含み、
　　特に好ましくは、１個のヘテロ原子を環員原子として含む。
　Ｒ１Ｃの複素環に含まれる環員原子としてのヘテロ原子は、
　　好ましくは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１種であり、
　　より好ましくは、窒素である。
　Ｒ１Ｃの複素環としては、例えば、以下の環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　Ｒ１Ｃの複素環は、好ましくは以下の環である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　Ｒ１Ｃの複素環の置換基としては、例えば、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アリール及びヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ１Ｃの複素環の置換基は、好ましくはアルキルである。
（Ｒ１の態様３：置換されていてもよい複素環）
　Ｒ１の複素環は、
　　好ましくは、５～１０員環であり、
　　より好ましくは、５又は６員環であり、
　　更に好ましくは、５員環である。
　Ｒ１の複素環は、
　　好ましくは、１～４個のヘテロ原子を環員原子として含み、
　　より好ましくは、１～３個のヘテロ原子を環員原子として含み、
　　更に好ましくは、２又は３個のヘテロ原子を環員原子として含む。
　Ｒ１の複素環に含まれる環員原子としてのヘテロ原子は、
　　好ましくは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１種であり、
　　好ましくは、窒素及び酸素からなる群から選択される少なくとも１種である。
　Ｒ１の複素環としては、例えば、以下の環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　Ｒ１の複素環の置換基としては、例えば、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びアミノが挙げられる。
［式（１）のＲ２］
　Ｒ２は、
　　好ましくは、水素又は－Ｒ２Ａ－Ｏ－Ｒ２Ｂであり、
　　より好ましくは、－Ｒ２Ａ－Ｏ－Ｒ２Ｂである。
（式（１）のＲ２Ａ）
　Ｒ２Ａは、
　　好ましくは、単結合又はアルキレンであり、
　　より好ましくは、アルキレンである。
　Ｒ２Ａのアルキレンは、
　　好ましくは、直鎖状アルキレン又は分岐状のアルキレンであり、
　　より好ましくは、直鎖状アルキレンである。
　Ｒ２Ａのアルキレンは、
　　好ましくは、炭素数１～６のアルキレンであり、
　　より好ましくは、炭素数１～３のアルキレンであり
　　更に好ましくは、メチレンである。
（式（１）のＲ２Ｂ）
　Ｒ２Ｂは、
　　好ましくは、置換されていてもよいアルキルであり、
　　より好ましくは、非置換のアルキルである。
　Ｒ２Ｂのアルキルは、
　　好ましくは、直鎖状アルキル又は環状のアルキルであり、
　　より好ましくは、直鎖状アルキルである。
　Ｒ２Ｂのアルキルは、
　　好ましくは、炭素数１～６のアルキルであり、
　　より好ましくは、炭素数１～３のアルキルであり
　　更に好ましくは、エチル又はメチルである。
　Ｒ２Ｂのアルキルの置換基としては、例えば、ハロゲン及びアルコキシが挙げられる。
　Ｒ２Ｂとの関係における、置換基としてのハロゲンは、
　　好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
　　より好ましくは、フッ素又は塩素であり、
　　更に好ましくは、フッ素である。
　Ｒ２Ｂとの関係における、置換基としてのアルコキシは、
　　好ましくは、炭素数１～６のアルコキシであり、
　　より好ましくは、炭素数１～３のアルコキシであり
　　更に好ましくは、メトキシである。
［式（１）のＲ３］
　Ｒ３は、
　　好ましくは、水素、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
　　より好ましくは、アルキル又はハロゲンであり、
　　更に好ましくは、アルキルである。
　Ｒ３のアルキル（ハロアルキルにおけるアルキルを含む。）は、
　　好ましくは、直鎖状アルキル又は分岐状のアルキルであり、
　　より好ましくは、直鎖状アルキルである。
　Ｒ３のアルキル（ハロアルキルにおけるアルキルを含む。）は、
　　好ましくは、炭素数１～６のアルキルであり、
　　より好ましくは、炭素数１～３のアルキルであり
　　更に好ましくは、メチルである。
　Ｒ３のハロゲン（ハロアルキルにおけるハロを含む。）は、
　　好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
　　より好ましくは、フッ素又は塩素であり、
　　更に好ましくは、塩素である。
［式（１）のＲ４］
　Ｒ４は、
　　好ましくは、水素、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
　　より好ましくは、アルキル又はハロゲンであり、
　　更に好ましくは、アルキルである。
　Ｒ４のアルキル（ハロアルキルにおけるアルキルを含む。）は、
　　好ましくは、直鎖状アルキル又は分岐状のアルキルであり、
　　より好ましくは、直鎖状アルキルである。
　Ｒ４のアルキル（ハロアルキルにおけるアルキルを含む。）は、
　　好ましくは、炭素数１～６のアルキルであり、
　　より好ましくは、炭素数１～３のアルキルであり
　　更に好ましくは、メチルである。
　Ｒ４のハロゲン（ハロアルキルにおけるハロを含む。）は、
　　好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
　　より好ましくは、臭素又は塩素であり、
　　更に好ましくは、塩素である。
［式（１）のＲ５］
　Ｒ５は、
　　好ましくは、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり、
　　より好ましくは、アルキル又はハロゲンであり、
　　更に好ましくは、アルキルである。
　Ｒ５のアルキル（ハロアルキルにおけるアルキルを含む。）は、
　　好ましくは、直鎖状アルキル又は分岐状のアルキルであり、
　　より好ましくは、直鎖状アルキルである。
　Ｒ５のアルキル（ハロアルキルにおけるアルキルを含む。）は、
　　好ましくは、炭素数１～６のアルキルであり、
　　より好ましくは、炭素数１～３のアルキルであり
　　更に好ましくは、メチルである。
　Ｒ５のハロゲン（ハロアルキルにおけるハロを含む。）は、
　　好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
　　より好ましくは、フッ素又は塩素であり、
　　更に好ましくは、塩素である。
［式（１）のｎ］
　ｎは、
　　好ましくは、０～３の整数であり、
　　より好ましくは、０又は１であり、
　　更に好ましくは、０である。
　式（１）で表される化合物は、特に限定するものではないが、下記の化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　式（１）で表される化合物の医薬上許容可能な塩は、医薬として使用可能なものであれば特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、パルミチン酸塩等の有機酸塩；アルカリ金属塩；及びアルカリ土類金属塩を挙げることができる。
　式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩は、水和物等の溶媒和物を形成していてもよい。本明細書において、溶媒和物は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に包含されるものとする。
　式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に立体異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）が存在する場合、個々の立体異性体及びこれらの混合物（例えば、ラセミ体）は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に包含されるものとする。
　式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩の形態は特に限定されない。式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩は、結晶の形態でもよいし、非晶質の形態でもよい。式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に結晶多形が存在する場合、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩はいずれの結晶形でもよい。
＜受容体拮抗剤＞
［エンドセリンＡ受容体拮抗剤］
　本発明の一実施形態は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、ＥＴＡ受容体拮抗剤に関する。エンドセリン受容体には、ＥＴＡ受容体及びＥＴＢ受容体が知られているが、ＥＴＢ受容体を阻害すると血中エンドセリンの上昇、末梢性浮腫の発生等の問題が生じることがある。本実施形態のＥＴＡ受容体拮抗剤は、好ましくは、エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害することができる。
　具体的には、ＥＴＢ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）／ＥＴＡ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）が、２５０以上であることが好ましく、５００以上であることがより好ましく、１，０００以上であることが更に好ましく、２，０００以上であることがより更に好ましく、２，５００以上であることが特に好ましい。ＥＴＢ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）／ＥＴＡ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）の上限は特に限定されないが、例えば、１００，０００、８０，０００、６０，０００、４０，０００等としてもよい。ＥＴＢ受容体阻害濃度、及びＥＴＡ受容体阻害濃度は、実施例に記載の方法により測定することができる。
　本実施形態のＥＴＡ受容体拮抗剤のＥＴＡ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）は、５０ｎＭ以下であることが好ましく、４０ｎＭ以下であることがより好ましく、３０ｎＭ以下であることが更に好ましく、２０ｎＭ以下であることがより更に好ましく、１０ｎＭ以下であることが特に好ましい。ＥＴＡ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）の下限は特に限定されないが、例えば、０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ、０．０２ｎＭ等としてもよい。
　本実施形態のＥＴＡ受容体拮抗剤のＥＴＢ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）は、１，０００ｎＭ以上であることが好ましく、２，０００ｎＭ以上であることがより好ましく、３，０００ｎＭ以上であることが更に好ましく、４，０００ｎＭ以上であることがより更に好ましく、５，０００ｎＭ以上であることが特に好ましい。ＥＴＢ受容体阻害濃度（ＩＣ５０）の上限は特に限定されないが、例えば、１０，０００ｎＭ、１５，０００ｎＭ、２０，０００ｎＭ等としてもよい。
　本実施形態のＥＴＡ受容体拮抗剤を使用することにより、ＥＴＡ受容体が関連（介在）する疾患を治療及び／又は予防することができる。このような疾患としては、例えば、以下のものが挙げられる：
　　肺高血圧症；
　　腎症（例えば、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、慢性腎臓病（糖尿病性腎症を含む。）、及び鎌状赤血症に伴う腎障害）；
　　高血圧；
　　肝臓疾患（例えば、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、及びアルコール性肝炎）；
　　がん（例えば、前立腺がん、扁平上皮がん、非小細胞肺がん、及びメラノーマ）；
　　疼痛（例えば、子宮内膜症に伴う疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、がん性疼痛、及び炎症性疼痛）；
　　自己免疫疾患に伴う合併症（例えば、強皮症に伴う合併症、及び血管炎に伴う合併症）；
　　心不全（例えば、右心不全、左心不全、肥大型心筋症に伴う心不全、拡張型心筋症に伴う心不全、拡張障害型心不全、及び収縮不全型心不全）；並びに
　　血管攣縮（例えば、脳血管攣縮、及び血管攣縮性狭心症）。
［アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体拮抗剤］
　本発明の一実施形態は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、ＡＴ１受容体拮抗剤に関する。
　本実施形態のＡＴ１受容体拮抗剤のＡＴ１受容体阻害濃度（ＩＣ５０）は、１００ｎＭ以下であることが好ましく、５０ｎＭ以下であることがより好ましく、２０ｎＭ以下であることが更に好ましく、１０ｎＭ以下であることが特に好ましい。ＡＴ１受容体阻害濃度（ＩＣ５０）の下限は特に限定されないが、例えば、０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ、０．０２ｎＭ等としてもよい。ＡＴ１受容体阻害濃度は、実施例に記載の方法により測定することができる。
　本実施形態のＡＴ１受容体拮抗剤を使用することにより、ＡＴ１受容体が関連（介在）する疾患を治療及び／又は予防することができる。このような疾患としては、例えば、以下のものが挙げられる：
　　高血圧症；
　　心疾患（例えば、心肥大、急性心不全、うっ血性心不全を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、及び心筋梗塞）；
　　心筋梗塞後の心不全進行；
　　腎疾患（例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、及び放射線照射による腎症を含む臓器障害）；
　　インターベンション（例えば、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、及び冠注血栓溶解療法）後の血管肥厚、閉塞及び臓器障害；
　　眼疾患（例えば、緑内障、及び高眼圧症）；
　　神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）；
　　中枢神経障害（例えば、脳出血及び脳梗塞等の障害、並びにその後遺症及び合併症）；
　　認知症（例えば、脳血管性認知症）；
　　肝臓疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患）；
　　好酸球性食道炎；
　　骨疾患（例えば、変形性膝関節炎）；
　　皮膚疾患（例えば、表皮水疱症）；
　　全身疾患（例えば、マルファン症候群）；並びに
　　がん。
［エンドセリンＡ受容体及びアンジオテンシンＩＩタイプ１受容体の拮抗剤］
　本発明の一実施形態は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、ＥＴＡ受容体及びＡＴ１受容体の拮抗剤（以下「デュアル拮抗剤」ともいう。）に関する。デュアル拮抗剤を使用することにより、上述のＥＴＡ受容体が関連（介在）する疾患及びＡＴ１受容体が関連（介在）する疾患を治療及び／又は予防することができる。特に、巣状分節性糸球体硬化症において、選択的ＡＴ１受容体拮抗剤と比べて、ＥＴＡ受容体及びＡＴ１受容体のデュアル拮抗剤の薬効が強いことが報告されており、ＥＴＡ受容体及びＡＴ１受容体を同時に阻害することにより、ＡＴ１受容体のみを阻害する場合より優れた薬効を発揮し得ることが示唆されている（Journal of the American Society of Nephrology 2018, 29, 2745.）。
＜医薬組成物＞
　本発明の一実施形態は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、医薬組成物に関する。本実施形態の医薬組成物が予防対象又は治療対象とする疾患としては、例えば、上記＜受容体拮抗剤＞の欄に記載した疾患を挙げることができる。
　本実施形態の医薬組成物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与用の剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、及び懸濁剤が挙げられる。非経口投与用の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、点眼剤、貼付剤及び坐剤が挙げられる。特に限定するものではないが、本実施形態の医薬組成物は注射剤であることが好ましい。注射剤とすることにより、緊急度が高い疾患に好適に使用することができる。緊急度が高い疾患としては、例えば、脳出血や心筋梗塞等の臓器障害を伴う急性の高血圧症が挙げられる
　本実施形態の医薬組成物を注射剤とする場合、注射剤は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に加えて、第２の有効成分を含んでいてもよい。第２の有効成分としては、例えば、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩以外の、ＡＴ１受容体拮抗作用を有する化合物が挙げられ、具体的にはロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン，イルベサルタン、アジルサルタン等が挙げられる。
　本実施形態の医薬組成物は、必要に応じて、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を含んでいてもよい。
　本実施形態の医薬組成物の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、疾患の種類、投与経路等によって異なり、適切な量を医師が決定することができる。
　本実施形態の医薬組成物、及び上述の受容体拮抗剤の投与対象は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ及びウサギであり、更に好ましくはヒトである。
＜化合物の製造方法＞
　式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩は、公知の方法を適宜利用して合成することができる。式（１）のＲ１が所定の構造を有する化合物の合成方法の一例として、下記のスキームＡを挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　スキームＡにおいて、Ｒ２～Ｒ５及びｎは上記のとおりであり、Ｘ１～Ｘ３はハロゲンであり、Ｐｒｏは保護基である。
　スキームＡにおいて、化合物（Ａ１）を還元剤（例えば、ジメチルスルフィドボラン）と反応させて化合物（Ａ２）を得て（工程Ａ１）、化合物（Ａ２）をハロゲン化剤（例えば、四臭化炭素）と反応させて化合物（Ａ３）を得る（工程Ａ２）。化合物（Ａ４）を金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）を反応させた後、化合物（Ａ３）と反応させて化合物（Ａ５）を得て（工程Ａ３）、化合物（Ａ５）をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて化合物（Ａ６）を得る（工程Ａ４）。
　化合物（Ａ７）のアミノ基を保護基（例えば、メトキシメチル基）で保護して化合物（Ａ８）を得る（工程Ａ５）。
　化合物（Ａ６）と化合物（Ａ８）とを反応させて化合物（Ａ９）を得て（工程Ａ６）、化合物（Ａ９）を脱保護して化合物（Ａ１０）を得る（工程Ａ１０）。
　式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩の合成方法は、上記スキームＡに限定されるものではなく、最終化合物の構造に応じて、適切な合成ルート及び反応条件を当業者が適宜設定することができる。
［製造例１－１］
４－ブロモ－３－（エトキシメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　メチル　４－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゾアート（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、エタノール（８ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物に、ナトリウムエトキシド（４４６ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．３０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (bs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
［製造例１－２］
（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）フェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　４－ブロモ－３－（エトキシメチル）安息香酸（０．３０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物にジメチルスルフィドボラン（０．２２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、メタノールを加え、減圧下溶媒留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.46 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例１－３］
１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（エトキシメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）フェニル）メタノール（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物に四臭化炭素（５３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 2H), 1.30-1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例１－４］
３－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（１５２ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（３８ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（エトキシメチル）ベンゼン（１６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．１ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 423.13 [M+3]+
［製造例１－５］
２－ブチル－３－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　アルゴン雰囲気下、３－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（０．２６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（２３６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 469.42 [M+1]+
［製造例１－６］
２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－アミン（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）とピリジン（１０ｍＬ）との混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（１０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２－クロロピリジン－３－スルホニル クロリド（２．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 287.9 [M+1]+
［製造例１－７］
２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（３３４ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（０．８３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 332.18 [M+1]+
［製造例１－８］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　アルゴン雰囲気下、２－ブチル－３－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．８ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（０．０１７ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．１０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 638.24 [M+1]+
［実施例１］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．２２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｘｂｒｉｄｇｅ　Ｃ８（２５０ｘ１９ｍｍ）１０μｍ、５ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 594.40 [M+1]+
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.68 (bs, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.86-1.84 (m, 6H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, m, 5H), 1.33-1.24 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 
［製造例２－１］
メチル　４－ブロモ－３－（メトキシメチル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　メチル　４－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゾアート（３．５０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、メタノール（２８ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）の混合物に、ナトリウムメトキシド（１．２３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．５０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 258.9 [M+1]+
［製造例２－２］
４－ブロモ－３－（メトキシメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　メチル　４－ブロモ－３－（メトキシメチル）ベンゾアート（２．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及びメタノール（２０．０ｍＬ）の混合物に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した。析出物を濾取し、標記化合物（１．５０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 242.89 [M-1]-
［製造例２－３］
（４－ブロモ－３－（メトキシメチル）フェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　４－ブロモ－３－（メトキシメチル）安息香酸（１．５０g、６．１４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物にジメチルスルフィドボラン（０．５８ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．３０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
［製造例２－４］
１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（メトキシメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　（４－ブロモ－３－（メトキシメチル）フェニル）メタノール（１．３０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．９６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に四臭化炭素（１．８７ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．３０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.49 (s, 3H).  
［製造例２－５］
３－（４－ブロモ－３－（メトキシメチル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（１．１９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（５４４ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（メトキシメチル）ベンゼン（１．２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．２０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 407.30 [M+1]+
［製造例２－６］
２－ブチル－３－（３－（メトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　アルゴン雰囲気下、３－（４－ブロモ－３－（メトキシメチル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（０．５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（０．４６９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２４１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（０．０５０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．１０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 455.43 [M+1]+
［製造例２－７］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　アルゴン雰囲気下、２－ブチル－３－（３－（メトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２．７ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（０．０４５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．１５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 624.26 [M+1]+
［実施例２］
　２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 580.40 [M+1]+
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.88-1.72 (m, 10H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.29-1.25 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例３－１］
２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－アミン（１．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（９０９ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、および２－クロロピリジン－３－スルホニル クロリド（２．８９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 307.9 [M+1]+
［製造例３－２］
２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（４６７ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（０．５４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 352.27 [M+1]+
［製造例３－３］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　アルゴン雰囲気下、２－ブチル－３－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（０．５０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．５８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３０３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、反応混合物を９０℃で４０分間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．２１ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 658.60 [M+1]+
［実施例３］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４ｇ）、メタノール（２ｍＬ）の混合物に５０％硫酸（２ｍＬ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に氷冷水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ　Ｏｍｅｇａ　ＰＳ　Ｃ１８（２５０ｘ２１ｍｍ）５μｍ、１０ｍM酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 614.69 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (dd, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.23 - 7.02 (m, 4H) , 4.84 (s, 2H), 4.05 (s, 2H),  3.25 - 3.17 (m, 4H), 1.95 - 1.88 (m, 11H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 2H),  1.01 (t, J = 14 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 14.8 Hz, 3H).
［製造例４－１］
４－ブロモ－３－（シクロプロポキシメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　シクロプロパノール（１．１４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（７８５ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にメチル　４－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゾアート（３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物（２．０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 268.92 [M-1]-
［製造例４－２］
（４－ブロモ－３－（シクロプロポキシメチル）フェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　４－ブロモ－３－（シクロプロポキシメチル）安息香酸（２．０g、７．３８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物にジメチルスルフィドボラン（１．７５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（８００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8, 1.0 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 4H).
［製造例４－３］
１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（シクロプロポキシメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　（４－ブロモ－３－（シクロプロポキシメチル）フェニル）メタノール（８００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８ｍＬ）の混合物に四臭化炭素（１．５５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（７５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.45-3.42 (m, 1H), 0.61-0.47 (m, 4H).
［製造例４－４］
３－（４－ブロモ－３－（シクロプロポキシメチル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（５４８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（２８４ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（シクロプロポキシメチル）ベンゼン（７５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、同温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（７００ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 433.11 [M+1]+
［製造例４－５］
２－ブチル－３－（３－（シクロプロポキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　アルゴン雰囲気下、３－（４－ブロモ－３－（シクロプロポキシメチル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（７００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 481.4 [M+1]+
［製造例４－６］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（シクロプロポキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　アルゴン雰囲気下、２－ブチル－３－（３－（シクロプロポキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（６２１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（５１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 650.71 [M+1]+
［実施例４］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（シクロプロポキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（シクロプロポキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 606.46 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (bs, 1H), 8.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (S, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.86-1.84 (m, 6H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.30-0.21 (m, 4H).
［製造例５－１］
４－ブロモ－３－（プロポキシメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　１－プロパノール（１．９４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（１．２９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にメチル　４－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゾアート（５．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物（２．５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 271.0 [M-1]-
［製造例５－２］
（４－ブロモ－３－（プロポキシメチル）フェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　４－ブロモ－３－（プロポキシメチル）安息香酸（２．５g、９．１９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物にジメチルスルフィドボラン（２．１８ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.47-4.43 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
［製造例５－３］
１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（プロポキシメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　（４－ブロモ－３－（プロポキシメチル）フェニル）メタノール（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に四臭化炭素（１．９２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１．００ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 2 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
［製造例５－４］
３－（４－ブロモ－３－（プロポキシメチル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（７２７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（１８７ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（プロポキシメチル）ベンゼン（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、同温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．９５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 435.1 [M+1]+
［製造例５－５］
２－ブチル－３－（３－（プロポキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　アルゴン雰囲気下、３－（４－ブロモ－３－（プロポキシメチル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（０．９５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５５４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４２７ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（８９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．９０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 483.42 [M+1]+
［製造例５－６］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（プロポキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　アルゴン雰囲気下、２－ブチル－３－（３－（プロポキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（０．９０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（９２６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１５ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（７６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 652.14 [M+1]+
［実施例５］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（プロポキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（プロポキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．６０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、メタノール（６ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．１４ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 608.44 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (bs, 1H), 8.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.87-1.84 (m, 6H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.38-1.23 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例６－１］
４－ブロモ－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　２－メトキシエタノール（１．７３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（９０９ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にメチル　４－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゾアート（３．５０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物（１．７ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 286.98 [M-1]-
［製造例６－２］
（４－ブロモ－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）フェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　４－ブロモ－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）安息香酸（１．６g、５．５３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物にジメチルスルフィドボラン（１．３１ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、メタノールを加え、減圧下溶媒留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（９００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.26 (s, 3H).
［製造例６－３］
１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（（２－メトキシエトキシ）メチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　（４－ブロモ－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）フェニル）メタノール（８５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に四臭化炭素（１．５４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.55 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.27 (s, 3H).
［製造例６－４］
３－（４－ブロモ－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（５１７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（２１３ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（（２－メトキシエトキシ）メチル）ベンゼン（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、同温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（５００ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 451.20 [M+1]+
［製造例６－５］
２－ブチル－３－（３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　アルゴン雰囲気下、３－（４－ブロモ－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２８１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 499.52 [M+1]+
［製造例６－６］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（（２－メトキシエトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　アルゴン雰囲気下、２－ブチル－３－（３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（１７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 668.43 [M+1]+
［実施例６］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（（２－メトキシエトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（（２－メトキシエトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 624.28 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (bs, 1H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (S, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.29 (bs, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.86-1.84 (m, 6H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例７－１］
４－ブロモ－３－（ブトキシメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　１－ブタノール（２．４０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（１．２９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にメチル　４－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゾアート（５．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物（２．５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z  284.97 [M-1]-
［製造例７－２］
（４－ブロモ－３－（ブトキシメチル）フェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　４－ブロモ－３－（ブトキシメチル）安息香酸（２．５g、８．７４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物にジメチルスルフィドボラン（２．０７ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、メタノールを加え、減圧下溶媒留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１．５０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 4H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例７－３］
１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（ブトキシメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　（４－ブロモ－３－（ブトキシメチル）フェニル）メタノール（１．５０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に四臭化炭素（２．７３ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．９０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例７－４］
３－（４－ブロモ－３－（ブトキシメチル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（６２３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（ブトキシメチル）ベンゼン（０．９０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、同温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．９０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 449.09 [M+1]+
［製造例７－５］
３－（３－（ブトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　アルゴン雰囲気下、３－（４－ブロモ－３－（ブトキシメチル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（０．９０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３９２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．８０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 497.20 [M+1]+
［製造例７－６］
２－（２－（ブトキシメチル）－４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　アルゴン雰囲気下、３－（３－（ブトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（０．８０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．８０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．７０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 666.62 [M+1]+
［実施例７］
２－（２－（ブトキシメチル）－４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　２－（２－（ブトキシメチル）－４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．７０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．１１ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 622.16 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.86-1.84 (m, 6H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 6H), 0.84-0.78 (m, 6H).
［製造例８－１］
４－ブロモ－３－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　２，２－ジフルオロエタン－１－オール（３．１９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（１．５５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にメチル　４－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゾアート（６．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物（１．９ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 292.93 [M-1]-
［製造例８－２］
（４－ブロモ－３－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）フェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　４－ブロモ－３－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）安息香酸（１．９０g、６．４４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物にジメチルスルフィドボラン（１．２２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、メタノールを加え、減圧下溶媒留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１．２０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.10-5.80 (m, 1H), 4.68-4.67 (m, 4H), 3.83-3.75 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 1H).
［製造例８－３］
１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　（４－ブロモ－３－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）フェニル）メタノール（１．２０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６８ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に四臭化炭素（２．１２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．８０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.48 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.11-5.81 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H).
［製造例８－４］
３－（４－ブロモ－３－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（６７６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（２３２ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）ベンゼン（０．８０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、同温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．６４ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 457.13 [M+1]+
［製造例８－５］
２－ブチル－３－（３－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　アルゴン雰囲気下、３－（４－ブロモ－３－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）ベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（０．６４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５３３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（５７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 505.28 [M+1]+
［製造例８－６］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　アルゴン雰囲気下、２－ブチル－３－（３－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（０．４５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．２９ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 674.81 [M+1]+
［実施例８］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（（２，２－ジフルオロエトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．２９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 630.48 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (bs, 1H), 8.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.09-5.80 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.87-1.84 (m, 6H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例９－１］
３’－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－１，７’－ジメチル－２’－プロピル－１Ｈ，３’Ｈ－２，５’－ビベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　１，７’－ジメチル－２’－プロピル－１Ｈ，３’Ｈ－２，５’－ビベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．７７ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（０．３９０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（エトキシメチル）ベンゼン（１．２０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１２ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．６５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 531.27 [M+1]+
［製造例９－２］
３’－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，７’－ジメチル－２’－プロピル－１Ｈ，３’Ｈ－２，５’－ビベンゾ［ｄ］イミダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　アルゴン雰囲気下、３’－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－１，７’－ジメチル－２’－プロピル－１Ｈ，３’Ｈ－２，５’－ビベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．６５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 579.64 [M+1]+
［製造例９－３］
２－（４－（（１，７’－ジメチル－２’－プロピル－１Ｈ，３’Ｈ－［２，５’－ビベンゾ［ｄ］イミダゾール］－３’－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　アルゴン雰囲気下、３’－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，７’－ジメチル－２’－プロピル－１Ｈ，３’Ｈ－２，５’－ビベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．４５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（３７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．３０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 748.36 [M+1]+
［実施例９］
２－（４－（（１，７’－ジメチル－２’－プロピル－１Ｈ，３’Ｈ－［２，５’－ビベンゾ［ｄ］イミダゾール］－３’－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　２－（４－（（１，７’－ジメチル－２’－プロピル－１Ｈ，３’Ｈ－［２，５’－ビベンゾ［ｄ］イミダゾール］－３’－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 704.49 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71-7.61 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例１０－１］
１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　メチル　４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシラート（１．１０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（３２４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（エトキシメチル）ベンゼン（１．００ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、同温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで洗浄し、水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 441.13 [M+3]+
［製造例１０－２］
エチル　１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（０．５５g、１．２５ｍｍｏｌ）、エタノール（８ｍＬ）の混合物に塩化チオニル（０．２７ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を６５℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、減圧下濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．４８ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 469.19 [M+3]+
［製造例１０－３］
エチル　１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　アルゴン雰囲気下、エチル　１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシラート（０．４８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（０．３９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（０．０４１ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．４２ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 515.31 [M+1]+
［製造例１０－４］
エチル　１－（４－（３－（Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－（エトキシメチル）ベンジル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　アルゴン雰囲気下、エチル　１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシラート（０．４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．３０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 684.64 [M+1]+
［製造例１０－５］
エチル　１－（４－（３－（Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－（エトキシメチル）ベンジル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　エチル　１－（４－（３－（Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－（エトキシメチル）ベンジル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシラート（０．２８g、０．４０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合物を５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（０．２０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 640.37 [M+1]+
［実施例１０］
１－（４－（３－（Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－（エトキシメチル）ベンジル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　エチル　１－（４－（３－（Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）スルファモイル）ピリジン－２－イル）－３－（エトキシメチル）ベンジル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－プロピル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシラート（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）の混合物に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ　Ｃ１８（２５０ｘ１９ｍｍ）１０μｍ、５ｍM酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 612.54 [M+1]+
1H NMR (400Hz, DMSO-d6 in D2O) δ 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.46 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［実施例１１］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　アルゴン雰囲気下、２－ブチル－３－（３－（メトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（０．４５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（２９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ　ｓｈｉｅｌｄ　Ｃ１８（２５０ｘ１９ｍｍ）１０μｍ、５ｍM酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 600.48 [M+1]+
1H NMR (400Hz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 8H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
［実施例１２］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－（プロポキシメチル）フェニル）－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　アルゴン雰囲気下、２－ブチル－３－（３－（プロポキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（０．６５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ　Ｃ１８（２５０ｘ１９ｍｍ）１０μｍ、５ｍM酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 628.43 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (7.6 Hz), 4.81 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 8H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例１３－１］
メチル　４－ブロモ－３－プロポキシベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　メチル　４－ブロモ－３－ヒドロキシベンゾアート（３．５０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．８４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物に、１－ブロモプロパン（２．８０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．７０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例１３－２］
（４－ブロモ－３－プロポキシフェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　メチル　４－ブロモ－３－プロポキシベンゾアート（２．７０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液、２９．６ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．２０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例１３－３］
１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－プロポキシベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　（４－ブロモ－３－プロポキシフェニル）メタノール（２．２０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．５１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に、四臭化炭素（４．４６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．７０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例１３－４］
３－（４－ブロモ－３－プロポキシベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（１．６０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（０．５５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－プロポキシベンゼン（１．７０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、同温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．４０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 423.22 [M+3]+
［製造例１３－５］
２－ブチル－３－（３－プロポキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　アルゴン雰囲気下、３－（４－ブロモ－３－プロポキシベンジル）－２－ブチル－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（１．４０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（１３５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１．２０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 469.41 [M+1]+
［製造例１３－６］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－プロポキシフェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　アルゴン雰囲気下、２－ブチル－３－（３－プロポキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－４－オン（０．９０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．７６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）、水（３ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（７８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．４０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 638.40 [M+1]+
［実施例１３］
２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－プロポキシフェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　２－（４－（（２－ブチル－４－オキソ－１，３－ジアザスピロ［４．４］ノナ－１－エン－３－イル）メチル）－２－プロポキシフェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ　ｓｈｉｅｌｄ　Ｃ１８（２５０ｘ１９ｍｍ）１０μｍ、５ｍM酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 594.28 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.86-1.84 (m, 6H), 1.69-1.68 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 5H), 1.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.31 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例１４－１］
エチル ペンタンイミダート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　ペンタンニトリル（２．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）とエタノール（２０ｍＬ）の混合物に、塩化アセチル（１５ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、標記化合物（１．８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15.26 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 0.94 - 0.90 (m, 3H).
［製造例１４－２］
３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　エチル ペンタンイミダート（１．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）の混合物に、ペンタンヒドラジド（１．３４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 182.2 [M+1]+
［製造例１４－３］
１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（１３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（エトキシメチル）ベンゼン（０．９３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．７５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 408.52 [M+1]+
［製造例１４－４］
３，５－ジブチル－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　アルゴン雰囲気下、１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（１９．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、反応混合物を１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 456.47 [M+1]+
［製造例１４－５］
２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　アルゴン雰囲気下、３，５－ジブチル－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．２９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（７１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、反応混合物を１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 625.53 [M+1]+
［実施例１４］
２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）の混合物に５０％硫酸（２ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ　Ｃ１８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル／メタノール）により精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 581.49 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.58 (s,1H), 8.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.22 - 317 (m, 2H), 2.72 - 2.67 (s, 2H), 2.52 - 2.56 (m, 2H), 2.07 (s, , 3H), 1.66 - 1.54 (m, 7H), 1.37 - 1.27 (m, 4H), 0.96 (t, J = 6.8 Hz ,3H), 0.89 - 0.84 (m, 6H).
［製造例１５－１］
３－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．６８ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（０．２６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（エトキシメチル）ベンゼン（０．８０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 402.18 [M+1]+
［製造例１５－２］
３－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　アルゴン雰囲気下、３－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．６０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２９ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（６０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 450.38 [M+1]+
［製造例１５－３］
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（２－（エトキシメチル）－４－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　アルゴン雰囲気下、３－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（４１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 619.36 [M+1]+
［実施例１５］
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（２－（エトキシメチル）－４－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（２－（エトキシメチル）－４－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．２８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 575.17 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94-6.93 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53-2.50 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例１６－１］
４－（（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）オキシ）－２－エチルキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　２－エチルキノリン－４（１Ｈ）－オン（０．７５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（０．２９２ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（エトキシメチル）ベンゼン（０．９０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．６５ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例１６－２］
４－（（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）－２－エチルキノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　アルゴン雰囲気下、４－（（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）オキシ）－２－エチルキノリン（０．６５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（６６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．５５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 448.21 [M+1]+
［製造例１６－３］
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（２－（エトキシメチル）－４－（（（２－エチルキノリン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　アルゴン雰囲気下、４－（（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）オキシ）－２－エチルキノリン（０．５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．３５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 617.36 [M+1]+
［実施例１６］
Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（２－（エトキシメチル）－４－（（（２－エチルキノリン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（２－（エトキシメチル）－４－（（（２－エチルキノリン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）の混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 573.18 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例１７－１］
１－メトキシオクタン－２，４－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　メチル　２－メトキシアセタート（５．０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）の混合物に、ヘキサン－２－オン（３．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（１．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（２ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15.26 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 0.94 - 0.92 (t, J = 13.2 Hz, 3H).
［製造例１７－２］
５－ブチル－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　１－メトキシオクタン－２，４－ジオン（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）の混合物にヒドラジン一水和物（８３７ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去し、標記化合物（１．８ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 169.2 [M+1]+
［製造例１７－３］
１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　５－ブチル－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（３５７ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（エトキシメチル）ベンゼン（２．３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Desired): δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.8 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.53 (s, 2H) ,4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.50 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 2H), 1.33 - 1.26 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
［製造例１７－４］
５－ブチル－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　アルゴン雰囲気下、１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール（２５０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４２ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（５２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、反応混合物を１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 443.15[M+1]+.
［製造例１７－５］
２－（４－（（５－ブチル－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　アルゴン雰囲気下、５－ブチル－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（７１９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７６ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、反応混合物を１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 612.37[M+1]+
［実施例１７］
２－（４－（（５－ブチル－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　２－（４－（（５－ブチル－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（５００ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）の混合物に５０％硫酸（３ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ　Ｃ８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（７９ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 568.36[M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.20 (s, 1H), 8.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.08 (bs, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
［製造例１８－１］
４－（アジドメチル）－１－ブロモ－２－（エトキシメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（エトキシメチル）ベンゼン（１．１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．６９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、アセトン（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、減圧下溶媒留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 1.30 (t, J = 14 Hz, 3H).
［製造例１８－２］
１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　４－（アジドメチル）－１－ブロモ－２－（エトキシメチル）ベンゼン（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ヘキサ－１－イン（０．９１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）の混合物を１５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.62 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 15.2 Hz, 2H), 1.59 -1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.51 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 3H), 0.90 (t, J = 14.8 Hz, 3H).
［製造例１８－３］
５－ブチル－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　アルゴン雰囲気下、１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１．３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（３０１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．６ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 400.3[M+1]+
［製造例１８－４］
２－（４－（（５－ブチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　アルゴン雰囲気下、５－ブチル－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（０．４３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（７３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．３５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 569.33[M+1]+
［実施例１８］
２－（４－（（５－ブチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　２－（４－（（５－ブチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３５ｇ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）、および高速液体クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ　Ｃ８（２５０ｘ５０ｍｍ）１０μｍ、０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル／メタノール）により精製し、標記化合物（８．５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 525.33[M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.25 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 0.95 (t, J = 14 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 14.8 Hz, 3H).
［製造例１９－１］
１－（４－ブロモ－３－（メトキシメチル）ベンジル）－３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（メトキシメチル）ベンゼン（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．５５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．８５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 394.35 [M+1]+.
［製造例１９－２］
３，５－ジブチル－１－（３－（メトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　１－（４－ブロモ－３－（メトキシメチル）ベンジル）－３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．７２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で酢酸カリウム（０．３３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．２５g）を得た。
ESI-MS: m/z 441.90 [M+1]+.
［製造例１９－３］
２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　３，５－ジブチル－１－（３－（メトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．２５ｇ、０．５６ｍｏｌ）および２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（３．５ｍＬ、６：１）撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。上記懸濁液に、アルゴン雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．２０g）を得た。
ESI-MS: m/z 611.25 [M+1]+
［実施例１９］
２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　メタノール（５ｍＬ）中の２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌後、室温とし、減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を、高速液体クロマトグラフィー（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８（２１×２５０ｍｍ、１０μｍ）５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 567.35 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br, s, 1H), 8.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.65-1.53 (m, 7H), 1.35-1.25 (m, 4H), 0.90-0.84 (m, 6H).
［実施例２０］
Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　アセトニトリル／水（３．５ｍＬ、６：１）中の２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および３，５－ジブチル－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．２５ｇ、０．５５ｍｏｌ）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で炭酸ナトリウム（０．１６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８５°Ｃで１２時間加熱した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣を、高速液体クロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ　Ｃ１８（２１×２５０　ｍｍ、１０μｍ）５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（８ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 601.23 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 4.4, 1H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.37-1.30 (m, 4H), 0.98 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90-0.89 (m, 6H).
［製造例２１－１］
Ｎ－（２－シクロプロピルエタンチオイル）ペンタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　ペンタン酸（１．４３ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（１５．０ｍＬ）およびシクロプロパンカルボチオアミド（１．５０ｇ、１３．０　ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温とし炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．７０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 200.17 [M+1]+
［製造例２１－２］
ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）ヒドラジン－１－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（エトキシメチル）ベンゼン（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．４８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル　ヒドラジンカルボキシラート（６．４２ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱後、室温とし、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３．７ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 359.19 [M+1]+.
［製造例２１－３］
（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）ヒドラジン　２，２，２－トリフルオロアセタート　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）ヒドラジン－１－カルボキシラート（８．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄後、減圧下で乾燥し、標記化合物（７．２ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 259.18 [M+1]+
［製造例２１－４］
１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　上記で得られた、粗（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）ヒドラジン　２，２，２－トリフルオロアセタート（１．６２ｇ）の酢酸（１．０ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ－（２－シクロプロピルエタンチオイル）ペンタンアミド（０．７０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．７２ｇ、　８．８ｍｍｏｌ）を加え８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 　406.47 [M+1]+
［製造例２１－５］
５－ブチル－３－（シクロプロピルメチル）－１－（３－プロポキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　４－ジオキサン（１．７ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．１７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、酢酸カリウム（０．１８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４５ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．１２ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 453.90 [M+1]+
［製造例２１－６］
２－（４－（（５－ブチル－３－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　５－ブチル－３－（シクロプロピルメチル）－１－（３－プロポキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、室温に冷却後、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮して、標記化合物（０．１５ｇ）を得た。単離された化合物は精製することなく次の反応に使用した。
ESI-MS: m/z 623.85 [M+1]+
［実施例２１］
２－（４－（（５－ブチル－３－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　上記で得られた２－（４－（（５－ブチル－３－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．１５ｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃で６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣を、高速液体クロマトグラフィー（ＸＢＲＩＤＧＥ　Ｃ８（１９×２５０ｍｍ，５μｍ）５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（９ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 579.40 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (br, s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.63-1.55 (m, 5H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 1H), 0.96 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.44-0.40 (m, 2H), 0.18-0.14 (m, 2H).
［製造例２２－１］
５－ブチル－３－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　５－ブチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（０．５０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の１－プロパノール（１０ｍＬ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、水酸化カリウム（０．３９ｇ，７．０８ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１２時間撹拌した。
反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去し、目的化合物を（０．５０ｇ）を得た。これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 184.18 [M+1]+.
［製造例２２－２］
１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 １－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－３－ブチル－５－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　５－ブチル－３－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．５０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）と１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（エトキシメチル）ベンゼン（１．６８ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下で炭酸カリウム（１．１３ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によりにより精製し、１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．３５ｇ）および１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－３－ブチル－５－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．２０ｇ）を得た。
１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
ESI-MS: m/z 410.10 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－３－ブチル－５－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
ESI-MS: m/z 410.05 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92-0.85 (m, 6H).
［製造例２２－３］
５－ブチル－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．２０ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、酢酸カリウム（０．１４ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０２０ｇ，０．０２４　ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．３２ｇ）を得た。これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 457.90 [M+1]+.
［製造例２２－４］
２－（４－（（５－ブチル－３－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　上記で得られた粗５－ブチル－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－３－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．３２ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）および２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．２８ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム（０．２９ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０２８ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温にした後、減圧下溶媒留去し標記化合物（０．４０ｇ）を得た。これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 627.10 [M+1]+
［実施例２２］
２－（４－（（５－ブチル－３－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　上記で得られた粗２－（４－（（５－ブチル－３－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３５ｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．０ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。
減圧下溶媒留去後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＸＢＲＩＤＧＥ　Ｃ８　（１９×２５０　ｍｍ，５μｍ）５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 583.30 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br, s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01(s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.10-4.06 (m, 4H), 3.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 5H), 1.38-1.28 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例２３－１］
３－ブチル－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－５－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－３－ブチル－５－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（０．７３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、酢酸カリウム（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０１４ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温にした後、減圧下溶媒留去し標記化合物（０．３０ｇ）を得、これを次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 458.22 [M+1]+
［製造例２３－２］
２－（４－（（３－ブチル－５－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　上記で得られた粗３－ブチル－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－５－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．３０ｇ）および２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下で炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０４９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．３５ｇ）を得、精製することなく次の反応に使用した。
ESI-MS: m/z 627.21 [M+1]+
［実施例２３］
２－（４－（（３－ブチル－５－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　上記で得られた粗２－（４－（（３－ブチル－５－プロポキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３５ｇ）のジクロロメタン（７．０ｍＬ）撹拌溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸の１，４－ジオキサン溶液（３．５ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｘ　Ｓｅｌｅｃｔ　ＣＳＨ　Ｃ１８（１９×２５０ｍｍ，５μｍ）１ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（４．５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 583.2 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (br s, 1H), 8.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.32 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 5H), 1.36-1.26 (m, 2H), 0.97-0.94 (m, 6H), 0.91-0.85 (m, 3H).
［製造例２４－１］
３－ブチル－５－（１，１－ジフルオロプロピル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　２，２－ジフルオロ酪酸エチル（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．１６ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌後、室温に冷却し、ペンタンイミドアミド塩酸塩（０．９９ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．２９ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を加え９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温とし、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し標記化合物（１．０ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 204.00 [M+1]+.
［製造例２４－２］
１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　上記で得られた粗３－ブチル－５－（１，１－ジフルオロプロピル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１．００ｇ）および１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（エトキシメチル）ベンゼン（１．８０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し。氷冷し水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．７０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 430.10 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.51 (q, 7.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
［製造例２４－３］
５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロプロピル）－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、酢酸カリウム（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去し，標記化合物（０．４０ｇ）を得、これを精製せず次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 477.85 [M+1]+.
［製造例２４－４］
２－（４－（（５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　上記で得られた粗５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロプロピル）－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．４０ｇ）および２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下反応混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．２５ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 647.45 [M+1]+
［実施例２４］
２－（４－（（５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　上記で得られた粗２－（４－（（５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．２５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）撹拌溶液に、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌後、反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＸＢＲＩＤＧＥ　Ｃ８（１９×２５０ｍｍ，５μｍ）５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（２６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br, s, 1H), 8.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.0,1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.63-1.56 (m, 5H), 1.36-1.31 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
ESI-MS: m/z 603.2 [M+1]+
［製造例２５－１］
５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　エタノール（５０ｍＬ）中のエチル２，２－ジフルオロペンタノアート（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１．１７ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ペンタンイミドアミド塩酸塩（３．３２ｇ、３３．１０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．２０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温とし、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し標記化合物（３．８ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 218.05 [M+1]+
［製造例２５－２］
１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 １－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－３－ブチル－５－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　上記で得られた粗５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４．５０ｇ）と１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（エトキシメチル）ベンゼン（６．３８ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下で炭酸カリウム（７．１６ｇ、５１．７８ｍｍｏｌ）を加え反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．５０ g）および、１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－３－ブチル－５－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．３０ g）を得た。
１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
ESI-MS: m/z 445.75 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H), 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－３－ブチル－５－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39-2.26 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93-0.88 (m, 6H).
ESI-MS: m/z 445.95 [M+1]+
［製造例２５－３］
５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（０．３４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、酢酸カリウム（０．２２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０４５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去し，標記化合物（０．６０ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した
ESI-MS: m/z 492.15 [M+1]+
［製造例２５－４］
２－（４－（（５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　上記で得られた粗５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．５５ｇ）および２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム（０．３０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０４５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．６５ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 661.0 [M+1]+
［実施例２５］
２－（４－（（５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　上記で得られた粗２－（４－（（５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．６５ｇ）のメタノール（４．０ｍＬ）撹拌溶液に、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．０ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＸＢＲＩＤＧＥ　Ｃ８（１９×２５０ｍｍ，５μｍ）５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 617.50 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (br, s, 1H), 8.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (t J=7.6 Hz, 2H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.63-1.56 (m, 5H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 2H), 0.96-0.92 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例２６－１］
１－（４－ブロモ－３－（メトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２．０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（メトキシメチル）ベンゼン（２．７１ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で炭酸カリウム（３．１８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 430.12 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H)), 5.45 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.78 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.46-1.24 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例２６－２］
５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１－（３－（メトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 　１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－３－（メトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（０．４２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、酢酸カリウム（０．３４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒留去し，標記化合物（０．５６ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 478.30 [M+1]+.
［製造例２６－３］
２－（４－（（５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　上記で得られた粗５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１－（３－（メトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．５０ｇ）および２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０８５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．４８ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 647.27 [M+1]+
［実施例２６］
２－（４－（（５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　上記で得られた粗２－（４－（（５－ブチル－３－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４８ｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）攪拌溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．０ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＸＢＲＩＤＧＥ　Ｃ８（１９×２５０ｍｍ，５μｍ）５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（３３．０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 603.25 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.27 (br, s, 1H), 8.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.26 (s, 1H)), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.63-1.55 (m, 5H), 1.48-1.32 (m, 4H), 0.94-0.84 (m, 6H).
［製造例２７－１］
３－ブチル－５－（１，１－ジフルオロブチル）－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－３－ブチル－５－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．３５ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（０．４０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、酢酸カリウム（０．１９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０６４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過後、濾液を減圧下溶媒留去し，標記化合物（０．６０ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 492.35 [M+1]+.
［製造例２７－２］
２－（４－（（３－ブチル－５－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　上記で得られた粗３－ブチル－５－（１，１－ジフルオロブチル）－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．６０ｇ）および２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０９９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．５０ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 661.79 [M+1]+
［実施例２７］
２－（４－（（３－ブチル－５－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　上記で得られた粗２－（４－（（３－ブチル－５－（１，１－ジフルオロブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．５０ｇ）のメタノール（６．０ｍＬ）撹拌溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６．０ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＸＢＲＩＤＧＥ　Ｃ８（１９×２５０ｍｍ，５μｍ）５ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 617.5 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br, s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.68-1.45 (m, 7H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
［製造例２８－１］
エチル　２－イミノ－２－（２－ペンタノイルヒドラジネイル）アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　エチル２－アミノ－２－チオキソアセタート（１０ｇ、７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下ペンタンヒドラジド（１４．４ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加え反応混合物を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、乾燥し標記化合物（８．０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 215.95 [M+1]+
［製造例２８－２］
エチル　５－ブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　ジフェニルエーテル（８０ｍＬ）中のエチル２－イミノ－２－（２－ペンタノイルヒドラジネイル）アセタート（８．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）撹拌溶液を２１０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温としシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．８ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 198.10 [M+1]+
［製造例２８－３］
エチル　１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　エチル５－ブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシラート（１．８０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）と１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－（エトキシメチル）ベンゼン（３．３７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム（３．７８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．８０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 423.80 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 1.60-1.50 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 5H), 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
［製造例２８－４］
２－（１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 　テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）中のエチル　１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシラート（０．５０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ　ジエチルエーテル溶液、１．６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌後、反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．２４ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 410.10 [M+1]+
［製造例２８－５］
２－（５－ブチル－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 　２－（１－（４－ブロモ－３－（エトキシメチル）ベンジル）－５－ブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－オール（０．２４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（０．１８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、酢酸カリウム（０．１１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０２３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温とし、セライトを用いて濾過後、濾液を減圧下溶媒留去し，標記化合物（０．３０ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 458.15 [M+1]+
［製造例２８－６］
２－（４－（（５－ブチル－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　上記で得られた、粗２－（５－ブチル－１－（３－（エトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン－２－オール（０．３０ｇ）と２－クロロ－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．２２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）と水（０．７ｍＬ）中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０３０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．３０ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 627.25 [M+1]+
［実施例２８］
２－（４－（（５－ブチル－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 　上記で得られた粗２－（４－（（５－ブチル－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（３，４－ジメチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３０ｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＸＢＲＩＤＧＥ　Ｃ８（１９×２５０ｍｍ，５μｍ）５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（３２．０ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 583.5 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (br, s, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.94 (bs, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.63-1.56 (m, 5H), 1.45 (s, 6H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.96 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
［実施例２９］
Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 　２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．３８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および３，５－ジブチル－１－（３－（メトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（７ｍＬ，６：１）の混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で炭酸カリウム（０．３７ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０３７ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ　Ｃ１８（２１×２５０ｍｍ、１０μｍ）５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 587.25 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.62 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.66-1.57 (m, 4H), 1.38-1.27 (m, 4H), 0.90-0.86 (m, 6H).
［製造例３０－１］
４－ブロモ－３－メチルイソオキサゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 　３－メチルイソオキサゾール－５－アミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下でＮ－ブロモスクシンイミド（３．６３ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。室温に昇温し２時間撹拌後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮して、標記化合物（２．０ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 177.10 [M+1]+
［製造例３０－２］
Ｎ－（４－ブロモ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－クロロピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 　上記で得られた、粗４－ブロモ－３－メチルイソオキサゾール－５－アミン（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．１９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。３０分後、２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（０．５０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え室温で６時間撹拌了後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮し標記化合物（０．４０ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 351.75 [M-1]-
［製造例３０－３］
Ｎ－（４－ブロモ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－クロロ－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 　上記で得られた粗４－ブロモ－３－メチルイソオキサゾール－５－アミン（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．１０４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を氷冷下で少しずつ加え、３０分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（０．０６ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、反応混合物を室温まで昇温後１時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．１０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 397.75 [M+1]+
［実施例３０］
Ｎ－（４－ブロモ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（４－ブロモ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－クロロ－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．１０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３，５－ジブチル－１－（３－（メトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．１３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０８ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、減圧下溶媒留去し、残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ　Ｃ１８（２１×２５０ｍｍ、１０μｍ）５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（７ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 631.10 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.61-1.57 (m, 4H), 1.36-1.29 (m, 4H), 0.89-0.85 (m, 6H).
［製造例３１－１］
４－フルオロ－３－メチルイソオキサゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 　３－メチルイソオキサゾール－５－アミン（１０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（４６．９ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温とし減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 117.09 [M+1]+.
［製造例３１－２］
２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 　４－フルオロ－３－メチルイソオキサゾール－５－アミン（１．４０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、窒素雰囲気下で６０％水素化ナトリウム（０．９６ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌し後、２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（３．０７ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、氷冷下３時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加え、水層を減圧下濃縮し、標記化合物（２．１ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 292.00 [M+1]+.
［製造例３１－３］
２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 　上記で得られた粗２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（２．１ｇ，）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（０．５８ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（０．８２ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 335.90 [M+1]+.
［実施例３１］
２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 　２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．４５ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）および３，５－ジブチル－１－（３－（メトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．７１ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸ナトリウム（０．４３ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＸＢＲＩＤＧＥ　Ｃ８（１９×２５０ｍｍ，５μｍ）５ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（２９ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 571.20 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.66-1.55 (m, 4H), 1.36-1.27 (m, 4H), 0.90-0.84 (m, 6H).
［製造例３２－１］
２－シクロプロピル－３－オキソブタンニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 　テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－シクロプロピルアセトニトリル（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で リチウムジイソプロピルアミド （１．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、９．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下加えた。混合物を１０分間撹拌した後、無水酢酸（１．１６ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下した。室温に昇温し１０分間撹拌後、反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸をゆっくりと加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．７０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 122.00 [M-H]-
［製造例３２－２］
４－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 　ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１８ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）撹拌溶液に、室温で酢酸ナトリウム（１．４ｇ，１７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、２－シクロプロピル－３－オキソブタンニトリル（０．７０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温とし、氷冷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．３０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 139.20 [M+H]+
［製造例３２－３］
２－クロロ－Ｎ－（４－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 　４－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－５－アミン（０．１０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（０．０５８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌後、２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（０．１８ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．２５ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 313.95 [M+H]+
［製造例３２－４］
２－クロロ－Ｎ－（４－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 　上記で得られた粗２－クロロ－Ｎ－（４－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．０６３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を氷冷下、ゆっくりと加え、３０分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（０．０９ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、氷冷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．１０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 357.90 [M+H]+
［製造例３２－５］
Ｎ－（４－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 　アセトニトリル（２ｍＬ）、水（０．２０ｍＬ）、２－クロロ－Ｎ－（４－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．１０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、３，５－ジブチル－１－（３－（メトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（０．１４ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０８８ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で６時間撹拌後、室温とし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去し、標記化合物（０．１０ｇ）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
ESI-MS: m/z 637.45 [M+H]+
［実施例３２］
Ｎ－（４－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 　上記で得られた粗Ｎ－（４－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（メトキシメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＸＳｅｌｅｃｔ　ＣＳＨ　Ｃ１８（１９×２５０ｍｍ，５μｍ）５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製し、標記化合物（５ｍｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 593.30 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br, s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.70 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.37-1.27 (m, 4H), 1.24-1.20 (m, 1H), 0.90-0.84 (m, 6H), 0.57-0.47 (m, 4H)．
［実施例３３］
Ｎ－（４－ブロモ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
［実施例３４］
２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
［実施例３５］
Ｎ－（４－シクロプロピル－３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（４－（（３，５－ジブチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－２－（エトキシメチル）フェニル）ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
［比較例１］
　比較例１として、下記式で表されるスパルセンタンを使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
［試験例１－１：エンドセリンＡ受容体阻害作用］
　エンドセリンＡ受容体の阻害作用を以下の方法で検討した。
　ヒトＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎ　Ａ受容体（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＮＰ＿００１９４８．１）を強制発現させたＣＨＯ－Ｋ１－ｍｔ　ａｅｑｕｏｒｉｎ細胞を抗生剤無添加の培地で１８時間培養した後、ＰＢＳ－ＥＤＴＡ（５ｍＭ　ＥＤＴＡ）で処理し、遠心分離後（２分、４０５×ｇ、室温）、アッセイバッファー（ＤＭＥＭ／ＨＡＭ‘ｓ　Ｆ１２　ｗｉｔｈ　ＨＥＰＥＳ＋０．１％　ＢＳＡ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｆｒｅｅ）に懸濁させた。
　１×１０６個／ｍＬの細胞を終濃度５μＭのＣｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎ　ｈ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ）存在下４時間室温でインキュベートし、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎによるアゴニスト反応を確認し、ＥＣ８０に相当するＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎ濃度を求めた。
　続いて９６穴プレートに１００００個／ｗｅｌｌのＣｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎ　ｈ処置した細胞懸濁液を５０μＬと被験物質（終濃度０．５％ＤＭＳＯ）を含むアッセイバッファー５０μＬ添加し、１５分後に終濃度がＥＣ８０濃度になるようにＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎを添加し、ＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス）にて受容体活性を発光量で測定した。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を用いて算出した。
　ＩＣ５０値が１０ｎＭ以下、又は１０ｎＭで５０％以上の阻害作用を示した場合「Ａ」、ＩＣ５０値が１００ｎＭより大きい、又は１００ｎＭで５０％より小さい阻害作用を示した場合「Ｃ」、「Ａ」と「Ｃ」の間のものを「Ｂ」とした。結果を表１－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000184
［試験例１－２：エンドセリンＢ受容体阻害作用］
　エンドセリンＢ受容体の阻害作用を以下の方法で検討した。
　ヒトＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎ　Ｂ受容体（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＮＰ＿０００１０６．１）を強制発現させたＣＨＯ－Ｋ１－ｍｔ　ａｅｑｕｏｒｉｎ細胞を抗生剤無添加の培地で１８時間培養した後、ＰＢＳ－ＥＤＴＡ（５ｍＭ　ＥＤＴＡ）で処理し、遠心分離後（２分、４０５×ｇ、室温）アッセイバッファー（ＤＭＥＭ／ＨＡＭ‘ｓ　Ｆ１２　ｗｉｔｈ　ＨＥＰＥＳ＋０．１％　ＢＳＡ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｆｒｅｅ）に懸濁させた。
　１×１０６個／ｍＬの細胞を終濃度５μＭのＣｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎ　ｈ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ）存在下４時間室温でインキュベートし、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎによるアゴニスト反応を確認し、ＥＣ８０に相当するＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎ濃度を求めた。
　続いて９６穴プレートに１００００個／ｗｅｌｌのＣｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎ　ｈ処置した細胞懸濁液を５０μＬと被験物質（終濃度０．５％ＤＭＳＯ）を含むアッセイバッファー５０μＬ添加し、１５分後に終濃度がＥＣ８０濃度になるようにＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎを添加し、ＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス）にて受容体活性を発光量で測定した。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を用いて算出した。
　ＩＣ５０値が５０００ｎＭ以下、又は５０００ｎＭで５０％以上の阻害作用を示した場合「Ａ」、ＩＣ５０値が２５０００ｎＭより大きい、又は２５０００ｎＭで５０％より小さい阻害作用を示した場合「Ｃ」、「Ａ」と「Ｃ」の間のものを「Ｂ」とした。結果を表１－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
　ＥＴＡ選択性に関して、以下のどちらかを満たす場合「Ａ」とした。
１．ＥＴＢのＩＣ５０値／ＥＴＡのＩＣ５０値が２５００より大きい
２．１０ｎＭで５０％以上のＥＴＡ阻害作用を示し、かつ２５０００ｎＭで５０％より小さいＥＴＢ阻害作用を示す
　以下のどちらかを満たす場合「Ｂ」とした。
１．ＥＴＢのＩＣ５０値／ＥＴＡのＩＣ５０値が５００より大きい
２．１０ｎＭで５０％以上のＥＴＡ阻害作用を示し、かつ５０００ｎＭで５０％より小さいＥＴＢ阻害作用を示す
　１００ｎＭで５０％以上のＥＴＡ阻害作用を示し、かつ２５０００ｎＭで５０％より小さいＥＴＢ阻害作用を示す場合「Ｃ」とした
　ＥＴＢのＩＣ５０値／ＥＴＡのＩＣ５０値が１００より小さい場合「Ｄ」とした
結果を表１－３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
［試験例２：アンジオテンシンＩＩ ｔｙｐｅ１受容体阻害作用］
　アンジオテンシンＩＩ ｔｙｐｅ１受容体の阻害作用を以下の方法で検討した。
　ヒトＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩ　ｔｙｐｅ　１受容体（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｕｍｂｅｒ　ＮＰ＿０００６７６．１）を強制発現させたＣＨＯ－Ｋ１－ｍｔ　ａｅｑｕｏｒｉｎ－Ｇα１６細胞を抗生剤無添加の培地で１８時間培養した後、ＰＢＳ－ＥＤＴＡ（５ｍＭ　ＥＤＴＡ）で処理し、遠心分離後（２分、４０５×ｇ、室温）、アッセイバッファー（ＤＭＥＭ／ＨＡＭ‘ｓ　Ｆ１２　ｗｉｔｈ　ＨＥＰＥＳ＋０．１％　ＢＳＡ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｆｒｅｅ）に懸濁させた。
　１×１０６個／ｍＬの細胞を終濃度５μＭのＣｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎ　ｈ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ）存在下４時間以上室温でインキュベートし、Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩによるアゴニスト反応を確認し、ＥＣ８０に相当するＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩ濃度を求めた。
　続いて９６穴プレートに１００００個／ｗｅｌｌのＣｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎ　ｈ処置した細胞懸濁液を５０μＬと被験物質（終濃度０．５％ＤＭＳＯ）を含むアッセイバッファー５０μＬ添加し、１５分後に終濃度がＥＣ８０濃度になるようにＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩ溶液を１００μＬ添加し、ＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス）にて受容体活性を発光量で測定した。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を用いて算出した。
　ＩＣ５０値が１０ｎＭ以下、又は１０ｎＭで５０％以上の阻害作用を示した場合「Ａ」、ＩＣ５０値が５０ｎＭより大きい、又は５０ｎＭで５０％より小さい阻害作用を示した場合「Ｃ」、「Ａ」と「Ｃ」の間のものを「Ｂ」とした。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000187
  
 

Claims (12)

  1. 　下記式（１－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１は、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｃ、又は置換されていてもよい複素環であり、
    　　Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル若しくは置換されていてもよい複素環であるか、又は
    　　Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、
    　　Ｒ１Ｃは、置換されていてもよい複素環であり、
    　Ｒ２は、水素又は－Ｒ２Ａ－Ｏ－Ｒ２Ｂであり、
    　　Ｒ２Ａは、単結合又はアルキレンであり、
    　　Ｒ２Ｂは、置換されていてもよいアルキルであり、
    　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル又はハロゲンである］
    で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩。
  2. 　Ｒ２が、－Ｒ２Ａ－Ｏ－Ｒ２Ｂであり、
    　　Ｒ２Ａは、単結合又はアルキレンであり、
    　　Ｒ２Ｂが、ハロゲン及び／又はアルコキシで置換されていてもよいアルキルである、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
  3. 　Ｒ２Ｂが、非置換のアルキルである、請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
  4. 　Ｒ２Ｂが、メチル又はエチルである、請求項３に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
  5. 　Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、アルキル又はハロゲンである、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
  6. 　下記化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
  7. 　請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、エンドセリンＡ受容体拮抗剤。
  8. 　エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、請求項７に記載のエンドセリンＡ受容体拮抗剤。
  9. 　請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、エンドセリンＡ受容体及びアンジオテンシンＩＩタイプ１受容体の拮抗剤。
  10. 　エンドセリンＢ受容体を対照として、エンドセリンＡ受容体を選択的に阻害する、請求項９に記載のエンドセリンＡ受容体及びアンジオテンシンＩＩタイプ１受容体の拮抗剤。
  11. 　請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、医薬組成物。
  12. 　高血圧症、肺高血圧症、心疾患、心筋梗塞後の心不全進行、インターベンション後の血管肥厚、インターベンション後の閉塞、インターベンション後の臓器障害、血管攣縮、腎疾患、自己免疫疾患に伴う合併症、疼痛、緑内障、高眼圧症、アルツハイマー病、中枢神経障害、認知症、肝臓疾患、好酸球性食道炎、変形性膝関節炎、表皮水疱症、マルファン症候群、又はがんを予防又は治療するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
     
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