JPH0649046A - フェニルスルホンアミドエンドセリンアンタゴニスト - Google Patents

フェニルスルホンアミドエンドセリンアンタゴニスト

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JPH0649046A
JPH0649046A JP5102354A JP10235493A JPH0649046A JP H0649046 A JPH0649046 A JP H0649046A JP 5102354 A JP5102354 A JP 5102354A JP 10235493 A JP10235493 A JP 10235493A JP H0649046 A JPH0649046 A JP H0649046A
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ナテサン・ムルゲサン
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 エンドセリンアンタゴニストを提供する。 【構成】 下記式： 〔式中、Ｘ及びＹは一方がＮで他方が０であり、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素、アルキル、ハロ、ヒ
ドロキシなどを示す〕で示される化合物、該化合物を含
有するエンドセリン関連疾患治療剤、高血圧治療剤、腎
臓、腎糸球体または糸球体間質細胞疾患治療剤、内毒素
血症治療剤、および虚血治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、とりわけ高血圧の治療
に有用なエンドセリン(endothelin)アンタゴニストに関
する。
【０００２】
【発明の概要】式：
【化３】 で示される化合物および薬理学的に許容し得るその塩
は、とりわけ抗高血圧剤として有用なエンドセリンレセ
プターアンタゴニストである。本明細書において、上記
式中の記号の定義は以下の通りである。ＸおよびＹの一
方はＮであり他方はＯである；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそ
れぞれ独立に (ａ)水素、ただしＲ1は水素ではない； (ｂ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキル、またはアラルコキシ、これらは
いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてよい； (ｃ)ハロ； (ｄ)ヒドロキシ： (ｅ)シアノ； (ｆ)ニトロ； (ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6； (ｈ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6； (i)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)
m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨ、
または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6； (ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8；または (ｋ)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10；
【０００３】Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に (ａ)水素； (ｂ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキル、またはアラルコキシ、これらは
いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてよい； (ｃ)ハロ； (ｄ)ヒドロキシ： (ｅ)シアノ； (ｆ)ニトロ； (ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6； (ｈ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6； (i)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)
m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨ、
または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6； (ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8； (ｋ)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10；または (ｌ)Ｒ4とＲ5とは一緒になってアルキレンまたはアルケ
ニレン(いずれかがＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていて
よい)であり、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって４〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成す
る；Ｒ6はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
キシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シク
ロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、
またはアラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ
3で置換されていてよい；
【０００４】Ｒ7は (ａ)水素； (ｂ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
アラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
換されていてよい； (ｃ)シアノ； (ｄ)ヒドロキシ； (ｅ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6； (ｆ)−ＣＯ2Ｒ6； (ｇ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ
(Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
Ｈ、または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、ただし、Ｚ4が−Ｓ
(Ｏ)n−であるときは除く；
【０００５】Ｒ8は (ａ)水素； (ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ただし、Ｚ4が−Ｃ
(Ｏ)−であり、Ｒ7が−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−
ＣＯ2Ｒ6であるときは除く； (ｃ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
アラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
換されていてよい；Ｒ7およびＲ8は一緒になってアルキ
レンまたはアルケニレン(いずれかがＺ1、Ｚ2およびＺ3
で置換されていてよい)であり、それらが結合している
窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和、不飽和または
芳香族環を形成する；
【０００６】Ｒ9は (ａ)水素； (ｂ)ヒドロキシ； (ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6； (ｄ)−ＣＯ2Ｒ6； (ｅ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ
(Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
Ｈ、または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6； (ｆ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
アラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
換されていてよい；
【０００７】Ｒ10は (ａ)水素； (ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ただし、Ｚ5が−Ｃ
(Ｏ)−であり、Ｒ9が−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−
ＣＯ2Ｒ6であるときは除く；または (ｃ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
アラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
換されていてよい；
【０００８】Ｒ11は (ａ)水素； (ｂ)ヒドロキシ； (ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6またはＣＯ2Ｒ6；または (ｄ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
アラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
換されていてよい；またはＲ9、Ｒ10およびＲ11のいず
れか２つが一緒になってアルキレンまたはアルケニレン
(いずれかがＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてよい)
であり、それらが結合している原子と一緒になって３〜
８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成する；
【０００９】Ｚ1、Ｚ2およびＺ3はそれぞれ独立に (ａ)水素； (ｂ)ハロ； (ｃ)ヒドロキシ； (ｄ)アルキル； (ｅ)アルケニル； (ｆ)アラルキル； (ｇ)アルコキシ； (ｈ)アリールオキシ； (i)アラルコキシ； (ｊ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ
(Ｏ)m−ＯＺ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
Ｈ、または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6； (ｋ)オキソ； (ｌ)ニトロ； (ｍ)シアノ； (ｎ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ6； (ｏ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｚ6； (ｐ)−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8； (ｑ)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−Ｚ6；または (ｒ)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8；
【００１０】Ｚ4およびＺ5はそれぞれ独立に (ａ)単結合； (ｂ)−Ｚ9−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ10−； (ｃ)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10； (ｄ)−Ｚ9−Ｃ(Ｓ)−Ｚ10； (ｅ)−Ｚ9−Ｏ−Ｚ10−： (ｆ)−Ｚ9−Ｓ−Ｚ10−；または (ｇ)−Ｚ9−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−； Ｚ6、Ｚ7およびＺ8はそれぞれ独立に水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルア
ルキル、アリール、またはアラルキル、またはＺ7およ
びＺ8は一緒になってアルキレンまたはアルケニレンで
あり、それらが結合している窒素原子と一緒になって３
〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成する；Ｚ9
およびＺ10はそれぞれ独立に単結合、アルキレン、アル
ケニレン、またはアルキニレン；
【００１１】Ｚ11は (ａ)水素； (ｂ)ヒドロキシ； (ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｚ6またはＣＯ2Ｚ6； (ｄ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
アラルキル；またはＺ7、Ｚ8およびＺ11のいずれか２つ
が一緒になってアルキレンまたはアルケニレンであり、
それらが結合している原子と一緒になって３〜８員の飽
和、不飽和または芳香族環を形成する；ｍは１または
２；ｎは０、１または２である。
【００１２】化合物Ｉにおいて、Ｒ1はフェニルまたは
フェノキシ(アルキル、アルコキシ、−ＮＺ7Ｚ8、ハ
ロ、またはヒドロキシで任意に置換されている)；Ｒ2お
よびＲ3はそれぞれ独立に水素、アルキル、または−Ｎ
Ｒ7Ｒ8；Ｒ4およびＲ5はアルキル；Ｒ7、Ｒ8、Ｚ7、お
よびＺ7はそれぞれ独立に水素、アルキル、または−Ｃ
(Ｏ)アルキルであるのが好ましい。最も好ましい化合物
は、Ｒ1がフェニルまたはフェノキシ(アルキル、アルコ
キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルカノイルアミノ、またはヒドロキシで任意に置換され
ている)；Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立に水素、炭素数
１〜４のアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、またはアルカノイルアミノ；Ｒ4およびＲ5が
炭素数１〜４のアルキル、とりわけメチルである化合物
である。
【００１３】下記に本明細書に用いる術語を定義する。
これら定義は、特別の場合に制限される他は、個々にま
たは他の基の一部として本明細書を通じて該術語に適用
される。「アルキル」および「アルコキシ」なる語は、炭素
数が１〜１０の直鎖または分岐鎖炭化水素基をいう。
「低級アルキル」および「低級アルコキシ」なる語は、炭素
数が１〜４の基をいい、これが好ましい。「アリール」ま
たは「アル」なる語は、フェニル、ナフチル、およびビフ
ェニルをいう。「アルケニル」なる語は、少なくとも一つ
の二重結合を有する炭素数が２〜１０の直鎖または分岐
鎖炭化水素基をいう。炭素数が２〜４の基が好ましい。
【００１４】「アルキニル」なる語は、少なくとも一つの
三重結合を有する炭素数が２〜１０の直鎖または分岐鎖
基をいう。炭素数が２〜４の基が好ましい。「アルキレ
ン」なる語は、単結合で連結された炭素数が１〜５の直
鎖橋(たとえば、−(ＣＨ2)x−(式中、ｘは１〜５))をい
い、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよ
い。「アルケニレン」なる語は、単結合により連結された
１または２個の二重結合を有する炭素数が２〜５の直鎖
橋であり、１〜３個の低級アルキル基で置換されていて
もよい。アルケニレン基の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ＝ＣＨ−、および
−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−ＣＨ＝ＣＨが挙げられる。
【００１５】「アルキニレン」なる語は、三重結合を有す
る炭素数が２〜５の直鎖橋であって単結合によって連結
されたものをいい、１〜３個の低級アルキル基で置換さ
れていてもよい。アルキニレン基の例としては、式：
【化４】 が挙げられる。「アルカノイル」なる語は、式：−Ｃ(Ｏ)
アルキルで示される基をいう。「シクロアルキル」および
「シクロアルケニル」なる語は、炭素数が３〜８の環状炭
化水素基をいう。「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、フ
ッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００１６】式Ｉの化合物は塩を形成し、該塩もまた本
発明の範囲に含まれる。薬理学的に許容し得る(すなわ
ち、非毒性で生理学的に許容し得る)塩が好ましいが、
たとえば本発明の化合物を単離または精製するに際して
他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物は、ナトリウ
ム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属と、カ
ルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属
と、ジシクロヘキシルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミドおよびヒドラバミンなどの有機塩基
と、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸と塩を形
成することができる。そのような塩は、該塩が沈澱する
培地中または水性培地中で化合物Ｉを所望のイオンと反
応させ、ついで凍結乾燥することにより得ることができ
る。
【００１７】Ｒ1〜Ｒ5置換基がアミノや置換アミノなど
の塩基性残基を有する場合には、化合物Ｉは種々の有機
酸および無機酸と塩を形成することができる。そのよう
な塩には、塩酸、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、
酢酸、マレイン酸により形成されたもの、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、および他の種々のス
ルホン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、酒
石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息
香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、などが含ま
れる。そのような塩は、該塩が沈澱する培地中か水性培
地中で等価量にて化合物Ｉを該酸と反応させた後に凍結
乾燥することにより形成することができる。加えて、Ｒ
1〜Ｒ5置換基がアミノなどの塩基性残基を有する場合に
は、双性イオン(「内部塩」)を形成することができる。
【００１８】化合物ＩのＲ1〜Ｒ5置換基のあるものは不
整炭素原子を含んでいるかもしれない。それゆえ、その
ような式Ｉの化合物は、エナンシオマー、ジアステレオ
マーおよびラセミ混合物として存在してよい。これらは
すべて本発明に包含される。式Ｉの化合物はＥＴ−１、
ＥＴ−２、および／またはＥＴ−３のアンタゴニストで
あり、すべてのエンドセリン依存性疾患の治療に有用で
ある。それゆえ、これら化合物は抗高血圧剤として有用
である。本発明の化合物の１種(またはその組み合わせ)
を含有する組成物を投与することにより、高血圧哺乳動
物(たとえば、ヒト)宿主の血圧が下がる。
【００１９】本発明の化合物はまた、慢性腎不全、腎糸
球体損傷、老齢に伴う腎臓障害、腎硬化(とりわけ、高
血圧性腎硬化)、腎毒性(造影および対照剤に関連する腎
毒性を含む)などを含む、腎臓、腎糸球体、および糸球
体間質細胞機能に関連する疾患の治療にも有用である。
本発明の化合物はまた、パラ分泌(paracrine)および内
分泌機能に関連する疾患の治療にも有用である。本発明
の化合物はまた、内毒素血症またはエンドトキシンショ
ックの治療にも有用である。本発明の化合物はまた、た
とえば、心臓、腎臓、および脳の虚血などの治療のため
の抗虚血剤としても有用である。
【００２０】加えて、本明細書の化合物はまた、抗不整
脈剤；抗狭心症剤；抗心房細動剤；抗喘息剤；心筋梗塞
の治療剤；末梢血管性疾患(たとえば、レイノー病)の治
療剤；抗アテローム性動脈硬化症剤；心臓肥大(たとえ
ば、肥大性心筋症)の治療剤；肺高血圧の治療剤；心肺
バイパスのための心臓麻痺溶液の佐剤；血栓溶解治療の
佐剤；卒中、偏頭痛、およびクモ膜下出血などの中央神
経系血管障害の治療剤；中央神経系行動障害の治療剤；
潰瘍性大腸炎およびクローン病などの胃腸疾患の治療
剤；下痢止め剤；細胞増殖の制御；および肝細胞毒およ
び突然死の治療剤としても有用である。
【００２１】本発明の化合物はまた、ホスホラミドンな
どのエンドセリン変換酵素(ＥＣＥ)インヒビター；血小
板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；アンジオテンシ
ンＩＩ(ＡＩＩ)レセプターアンタゴニスト；レニンイン
ヒビター；カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリ
ル、セラナプリル、アラセプリル、エナラプリル、デラ
プリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシ
ノプリル、およびそれら化合物の塩などのアンジオテン
シン変換酵素(ＡＣＥ)インヒビター；中性エンドペプチ
ダーゼ(ＮＥＰ)インヒビター；カルシウムチャネル阻害
剤；カリウムチャネルアクチベーター；β−アドレナリ
ン剤；抗不整脈剤；クロロチアジド、ヒドロクロロチア
ジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンド
ロフルメチアジド、メチルクロルチアジド、トリクロル
メチアジド、ポリチアジドまたはベンゾチアジド並びに
エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フ
ロセミド、ムソリミン、ブメタミド、トリムテレン、ア
ミロリドおよびスピロノラクトンおよびそれら化合物の
塩などの利尿剤；組織プラスミノーゲンアクチベーター
(ｔＰＡ)、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキ
ナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイレーテッドプラス
ミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーターコンプレ
ックス(anisoylated plasminogen streptokinase activ
ator complex)(ＡＰＳＡＣ)などの血栓溶解剤と組み合
わせて調合することもできる。
【００２２】所定投与量として調合する場合には、その
ような組合せ製剤には下記投与量範囲の本発明の化合物
および許容される投与量範囲の他の薬理学的活性剤が用
いられる。本発明の化合物はまた、アンフォテリシンＢ
やシクロスポリンなどの抗真菌剤や免疫抑制剤とともに
調合してもよくまたはそれらととともに用いるのが有用
であり、そのような化合物に伴う腎糸球体の萎縮および
腎毒性を中和することができる。本発明の化合物はまた
血液透析に用いることもできる。
【００２３】本発明の化合物は、経口または非経口に
て、そのような疾患に罹りやすいことが知られている種
々の哺乳動物種(たとえば、ヒト)に、１回または２〜４
回の分割日毎投与において約０.１〜約１００ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは約０.２〜約５０ｍｇ／ｋｇ、さらに好
ましくは約０.５〜約２５ｍｇ／ｋｇ(または約１〜約２
５００ｍｇ、好ましくは約５〜約２０００ｍｇ)の投与
量範囲内の有効量で投与することができる。
【００２４】この活性物質は、式Ｉの化合物またはその
混合物を単位剤型当たり約５〜約５００ｍｇ含有する錠
剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤などの組成物中また
は傷治療のための局所剤型(式Ｉの化合物を０.０１〜５
重量％、１日当たり１〜５回処置)中にて利用すること
ができる。それらは、許容される製薬実務の要求に従
い、生理学的に許容し得るビヒクルまたは担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤などと、またはプ
ラスチベース(Ｐlastibase)(ポリエチレンでゲル化した
鉱油)などの局所担体とともに通常の仕方で調合するこ
とができる。
【００２５】本発明の化合物はまた、末梢血管疾患を治
療するために局所投与することもでき、その場合、クリ
ームや軟膏として調合される。式Ｉの化合物はまた、非
経口投与のために滅菌溶液や懸濁液などの組成物として
調合することもできる。許容される製剤実務の要求に従
い、約０.１〜５００ｍｇの式Ｉの化合物を単位投与剤
型中に生理学的に許容し得るビヒクル、担体、賦形剤、
結合剤、保存剤、安定剤などと調合する。これら組成物
または製剤中の活性物質の量は、上記範囲内の適当な投
与量が得られるようなものにする。
【００２６】本発明の化合物は下記のようにして調製す
ることができる。式：
【化５】 で示されるアミンを約−２０〜０℃の溶媒(たとえば、
水、酢酸)中、酸(たとえば、塩酸)および亜硝酸ナトリ
ウムで処理し、ついで約５〜３０℃の溶媒(たとえば、
酢酸)中で二酸化硫黄および銅(Ｉ)塩(たとえば、銅(Ｉ)
クロリド)で処理して式：
【化６】 で示されるスルホニルハライドを得る。スルホニルハラ
イドＩＩＩを無水有機溶媒(たとえば、ピリジン)中で
式：
【化７】 で示されるイソキサゾールアミンとカップリングして化
合物Ｉを得る。
【００２７】Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がアリールである化合
物Ｉは、関連するハロ化合物(Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がハロ
ゲン)をアリールメタロイド(すなわち、フェニルボロン
酸(phenylboronic acid)などの錫、ケイ素、ホウ素など
のアリール誘導体)で金属(たとえば、パラジウム(０))
触媒カップリングすることにより調製することができ
る。たとえば、実施例４の手順を参照。フェニルボロン
酸を調製するには、アリールハライドをテトラヒドロフ
ラン中でｎ−ブチルリチウムまたはマグネシウム粉末で
処理し、トリメチルボレートおよび最後に塩酸水溶液を
加えればよい。別法として、トリメチルボレートの溶液
にフェニルマグネシウムブロミドを加え、塩酸水溶液で
反応を停止させることによってもフェニルボロン酸を調
製することができる。所望の結果に依存して、アリール
ジハライドをパラジウム(０)と混合し、グリニャール試
薬を加えて所望のアリールハライドを調製した後に上記
のようにアリールハライドを処理することによりある種
のフェニルボロン酸を調製することもできる。
【００２８】また、所望の結果に依存して、置換ベンゼ
ンのオルソリチオ化によってある種のフェニルボロン酸
を調製することができる。置換ベンゼンをたとえばｎ−
ブチルリチウムで処理することによりオルソ位のプロト
ンが除去される。引き続いてＢ(ＯＣＨ3)3およびＨＣｌ
で処理するとオルソ置換フェニルボロン酸が得られる。
【００２９】式Ｉにおいて特にＲ1がアリールである化
合物の調製法としては他の幾つかの別法が存在する。た
とえば、ハロベンゼンスルホンアミドをフェニルボロン
酸と金属(たとえば、パラジウム(０))触媒カップリング
することにより式Ｉの化合物を調製することができる。
得られたビフェニルスルホンアミドをハロイソキサゾー
ルおよび塩基(たとえば、Ｃｓ2ＣＯ3)と反応させる。
【００３０】別法として、ハロベンゼンスルホニルクロ
リドをピロールと反応させてもよい。生成物を、金属
(たとえば、パラジウム(０))触媒を用いて置換フェニル
ボロン酸とカップリングし、塩基(たとえば、ＮａＯＨ)
ついでＰＣｌ5で処理し、最後に式ＩＶのイソキサゾー
ルアミンで処理する。式Ｉの化合物はまた、メタ位で置
換されたハロベンゼンをＣｌＳＯ3Ｈで処理することに
より調製することもできる。ついで、得られた置換ハロ
ベンゼンスルホニルクロリドを上記のようにして処理す
る。
【００３１】Ｒ1〜Ｒ5のいずれかが反応性の官能基を有
する化合物の場合は、カップリングする前に反応物を保
護剤で処理する。異なるＲ1、Ｒ2およびＲ3基を付加す
る場合には、スルホンアミドコアのアミン部分もまた保
護する必要がある。適当な保護剤およびそれを使用する
ための手順については、当該技術分野で一般に知られて
いる。そのような保護剤の例としては、ヒドロキシ基に
対してはベンジル、ハロカルボベンジルオキシ、トシル
などであり、アミノ基に対してはカルボベンジルオキ
シ、ハロカルボベンジルオキシ、アセチル、ベンゾイ
ル、メトキシエトキシメチルなどである。本発明のスル
ホンアミドの窒素原子は、メトキシエトキシメチル、ト
リメチルシリルエトキシメチル、ｔ−ブチルなどで保護
することができる。得られた式Ｉの化合物の保護類似化
合物から保護基を除去するには、１または２以上の脱保
護剤で処理すればよい。適当な脱保護剤およびそれを使
用するための手順については、一般に当該技術分野で知
られている。
【００３２】Ｒ1〜Ｒ3の１または２以上が−ＮＲ7Ｒ8で
Ｒ7および／またはＲ8が−Ｃ(Ｏ)Ｒ6である化合物を調
製するには、式：
【化８】 で示される関連する非アシルスルホン酸を水およびアル
カリ金属水酸化物(たとえば、水酸化ナトリウム)で処理
して、式：
【化９】 (式中、Ｍ+はリチウム、ナトリウムまたはカリウムイオ
ンである)で示されるスルホン酸塩を生成させる。塩Ｖ
Ｉを約９０〜１１０℃にて、溶媒としてのアシル化剤
中、または無水有機溶媒(たとえば、ピリジン)中でアシ
ル化剤(たとえば、無水酢酸)で処理して式ＶＩの関連ア
シルアミン(式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の１または２以上
が−ＮＲ7Ｒ8であり、Ｒ7およびＲ8の少なくとも一方が
−Ｃ(Ｏ)Ｒ6である)を生成させる。ついで、アシルアミ
ンＶＩを約０℃〜８０℃にてハロスルホン酸溶液(たと
えば、クロルスルホン酸)または他のハロゲン化剤(たと
えば、五塩化リン、チオニルクロリド)で処理してアシ
ル−スルホン酸ハライドＩＩＩを生成させ、これを上記
イソキサゾールアミンＩＶとカップリングして化合物Ｉ
(式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一つは−ＮＲ7
Ｒ8であり、Ｒ7およびＲ8の少なくとも一方は−Ｃ(Ｏ)
Ｒ6である)を生成させる。
【００３３】Ｒ1〜Ｒ3の１または２以上がアルコキシで
ある化合物Ｉを調製するためには、関連するスルホン酸
Ｖ(式中、Ｒ1〜Ｒ3の１または２以上がヒドロキシであ
る)を水性溶媒／有機溶媒混合物(たとえば、水／エタノ
ール)中、アルキル化剤(たとえば、硫酸ジメチル)およ
びアルカリ金属水酸化物(たとえば、水酸化ナトリウム)
で処理すればよい。得られたアルコキシスルホン酸塩Ｖ
Ｉを上記と同様に用いて化合物Ｉを生成することができ
る。
【００３４】式Ｉのモノアミン(たとえば、−ＮＲ7Ｒ8
を有し、Ｒ7およびＲ8の一方が水素である)は、関連す
る遊離のアミン(たとえば、Ｒ7およびＲ8が両方とも水
素である)から調製する。この遊離のアミンを有機溶媒
(たとえば、メタノール)中、(１)ケトンまたはアルデヒ
ド(たとえば、アセトン)、(２)還元剤(たとえば、水素
化シアノホウ素ナトリウム)または水素ガス(Ｈ2)および
触媒(たとえば、炭素上のパラジウム)、および(３)酸
(たとえば、酢酸、塩酸)で処理して関連するモノアミン
化合物Ｉを生成させる。式Ｉのジアミンも、もちろん同
様にして調製することができる。さらに、上記モノアミ
ンをアシル化することもできる。式Ｉのモノアミン(た
とえば、−ＮＲ7Ｒ8を有し、Ｒ7およびＲ8の一方が水素
である)はまた、還元剤、たとえばボランで処理するこ
とにより、関連するアシルアミンから調製することもで
きる。
【００３５】つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに
詳しく説明するが、本発明はこれらに限られるものでは
ない。実施例１ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−
ビフェニル]−２−スルホンアミド： Ａ．２−フェニルベンゼンスルホニルクロリド：メカニ
カルスターラーを備えたビーカー中の濃塩酸(１０ｍｌ)
と氷酢酸(３ｍｌ)との混合物に２−アミノビフェニル
(５.０８ｇ、３０ミリモル)を一度に加えた。この濃い
ピンクの塩酸塩をドライアイス−エタノール浴中で−１
０℃に冷却した。温度が−５℃を越えない速度にて、水
(３.５ｍｌ)中の亜硝酸ナトリウム(２.２４ｇ、３２.５
ミリモル)の溶液を滴下した。この混合物の温度を−１
０℃と−５℃の間に保持しながら４５分間撹拌した。別
のビーカー中で、激しく撹拌しながら氷酢酸(３０ｍｌ)
中に二酸化硫黄ガスを２０分間通した。この溶液に銅
(Ｉ)クロリド(０.７５ｇ)を加え、黄緑色の懸濁液が青
緑色になり殆どの固形分が溶解してしまうまで(約３０
分)二酸化硫黄ガスを通し続けた。この混合物を撹拌し
ながら氷浴中で１０℃に冷却し、これにジアゾ化混合物
を３０分間かけて少しずつ加え、その後、氷浴を除き、
混合物を放置して室温に温めた。この緑色の混合物をさ
らに３０分間撹拌し、氷−水(１００ｍｌ、１：１)中に
注ぎ、沈澱したゴム状の固体をエーテルで抽出した(３
×７５ｍｌ)。コンバインした抽出物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液で中性になるまで洗浄し、水洗し(２×５０
ｍｌ)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空濃縮して化合
物Ａ(５.０ｇ、６６％)を薄褐色の固体として得た。
【００３６】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：
乾燥ピリジン(５ｍｌ)中の３,４−ジメチル−５−イソ
キサゾールアミン(１.３２ｇ、１１.８ミリモル)の溶液
に化合物Ａ(２.５ｇ、９.８ミリモル)を少しずつ１５分
間かけて加えた。ピリジンをさらに加えて全量を約１０
ｍｌとした。得られた暗赤−褐色の溶液を室温にて一夜
撹拌した。この反応混合物を氷−水(１００ｍｌ、１：
１)に滴下し、得られたタール状の沈澱をセライトRで濾
過し、濾液を６Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性にした。褐色固体
を濾過し、水洗し、乾燥した。この固体(１.４ｇ)をシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル：ヘキサン(１：１)を使用)で精製して実施例１の化
合物(１.１ｇ、３４％)を黄色の固体として得た。
【００３７】融点：１７１〜１７３℃ 元素分析値(Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓとして(３２８.４)) 計算値(％)：Ｃ６２.１８、Ｈ４.９１、Ｎ８.５３、Ｓ
９.７６ 実測値(％)：Ｃ６２.２７、Ｈ４.９２、Ｎ８.３９、Ｓ
１０.０２
【００３８】実施例２ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−ブ
ロモベンゼンスルホンアミド：ピリジン(１０ｍｌ)中の
ブロモベンゼンスルホニルクロリド(３.０ｇ、１１.７
４ミリモル)の溶液に３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
ールアミン(１.３２ｇ、１１.７４ミリモル)を加えた。
この混合物をアルゴン下、室温にて一夜撹拌し、氷水
(１５０ｍｌ)中に加え、濾過した。濾液を６Ｎ水性塩酸
を用いてｐＨ２の酸性にし、得られた灰色の固体を濾過
し、乾燥させた。この固体をメタノール／水から結晶化
して実施例２の化合物(４.０ｇ、１００％以上)を黄褐
色の針状結晶として得た。
【００３９】融点：１２５〜１２６℃ 元素分析値(Ｃ11Ｈ11ＢｒＮ2Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ３９.８９、Ｈ３.３５、Ｎ８.４６、Ｓ
９.６８、Ｂｒ２４.１３ 実測値(％)：Ｃ３９.３２、Ｈ３.３５、Ｎ８.２１、Ｓ
９.５２、Ｂｒ２４.０８
【００４０】実施例３ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−フ
ェノキシベンゼンスルホンアミド： Ａ．２−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド：−５
℃の濃塩酸(１５ｍｌ)および氷酢酸(５ｍｌ)中の２−フ
ェノキシアニリン(６.０ｇ、３２.４ミリモル)の溶液に
水(５ｍｌ)中の亜硝酸ナトリウム(２.３５ｇ、３４ミリ
モル)を１５分間かけて滴下した。この溶液を−５℃に
てさらに１時間撹拌した。ジアゾ化の間に二酸化硫黄を
氷酢酸(３０ｍｌ)中に飽和するまで(約１０分間)通し
た。ついで、塩化銅(Ｉ)(１.５ｇ)を加え、黄緑色の懸
濁液が青緑色になるまで二酸化硫黄の導入を続けた(約
２０分間)。この混合物を１０℃に冷却し、ジアゾニウ
ム塩を含有する溶液を１５分間かけて少しずつ加えた。
この緑色の反応混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌
した。水(１５０ｍｌ)を加え、この溶液をエーテルで抽
出した(３×１００ｍｌ)。コンバインしたエーテル抽出
物を中性になるまで５％水性炭酸水素ナトリウムで繰返
し洗浄し(５×１５０ｍｌ)、ついで水(１５０ｍｌ)で洗
浄し、乾燥し、蒸発させて化合物Ａ(２.７５ｇ)を褐色
のシロップとして得た。
【００４１】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−２−フェノキシベンゼンスルホンアミド：ピ
リジン(１５ｍｌ)中の粗製化合物Ａ(２.７ｇ、１０ミリ
モル)の溶液に３,４−ジメチル−５−イソキサゾールア
ミン(０.７９ｇ、７ミリモル)を加え、この混合物を室
温にて一夜撹拌した。この溶液を氷水(１５０ｍｌ)で希
釈し、残留したゴム状物(２.５ｇ)を濾過した。濾液を
６Ｎ水性塩酸を用いてｐＨ２の酸性にし、固体を濾過し
(０.２３ｇ)、ヘキサン：酢酸エチル(１；１)を用いて
シリカ(１０ｇ)上のクロマトグラフィーにかけて実施例
３の化合物(０.１６ｇ、７％)を白色結晶固体として得
た。
【００４２】融点：１８１〜１８２℃ 元素分析値(Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ５９.２９、Ｈ４.６８、Ｎ８.１３、Ｓ
９.３１ 実測値(％)：Ｃ５９.１５、Ｈ４.５７、Ｎ８.０８、Ｓ
９.３５
【００４３】実施例４ ３'−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド： Ａ．２−ブロモ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ'−(メトキシエトキシメチル)ベンゼンスル
ホンアミド：アルゴン下、室温にてテトラヒドロフラン
(１５ｍｌ)中の２−ブロモ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５
−イソキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド(実施例２)
(１.１ｇ、３.３３ミリモル)の溶液に水素化ナトリウム
(鉱油中の６０％懸濁液)(０.１９ｇ、４.８ミリモル)を
少しずつ加え、この溶液を室温にて１０分間撹拌した。
ついで、メトキシエトキシメチルクロリド(０.５５ｇ、
４.４ミリモル)を加え、この溶液を一夜撹拌した。この
混合物を濃縮し、水(３０ｍｌ)で希釈し、酢酸エチル
(３×４０ｍｌ)で抽出した。コンバインした有機抽出物
を食塩水(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥し、蒸発させて化合
物Ａ(１.２ｇ、８７％)を褐色のゴム状物として得た。
【００４４】Ｂ．３'−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル
−５−イソキサゾリル)−Ｎ'−(メトキシエトキシメチ
ル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：アル
ゴン下、ベンゼン(１５ｍｌ)中の化合物Ａ(１.１２ｇ、
２.６７ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(０)(０.１５ｇ、０.１３ミリモ
ル)の溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム(７.６ｍｌ)を加え、つ
いで９５％エタノール(５ｍｌ)中の３−アミノフェニル
ボロン酸(０.４６ｇ、２.９３ミリモル)を加えた。この
混合物を一夜還流し、水(３５ｍｌ)で希釈し、酢酸エチ
ル(３×３５ｍｌ)で抽出した。コンバインした抽出物を
食塩水(３５ｍｌ)で１回洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル(１：２)を用いた
シリカゲル(１２０ｇ)上のクロマトグラフィーにかけて
化合物Ｂ(０.７５ｇ、６５％)をゴム状物として得た。
【００４５】Ｃ．３'−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル
−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−ス
ルホンアミド：９５％エタノール(１０ｍｌ)中の化合物
Ｂ(０.７２ｇ、１.７ミリモル)の溶液に３Ｎ水性塩酸
(１０ｍｌ)を加え、この溶液を７時間還流した。この混
合物を濃縮し、水(４０ｍｌ)で希釈し、水性炭酸水素ナ
トリウムを用いてｐＨ７の中性にした。この混合物を酢
酸エチル(４×５０ｍｌ)で抽出し、コンバインした有機
抽出物を食塩水(５０ｍｌ)で１回洗浄し、乾燥市、蒸発
させた。得られた残渣を塩化メチレン：メタノール(９
７：３)を用いたシリカ(２５ｇ)上のクロマトグラフィ
ーにかけ、エーテル／ヘキサンでトリチュレートして実
施例４の化合物(８６ｍｇ)を黄褐色の固体として得た。
【００４６】融点：１５７〜１６０℃ 元素分析値(Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｓ−０.１ Ｃ6Ｈ14として) 計算値(％)：Ｃ６０.０５、Ｈ５.２７、Ｎ１１.９４、
Ｓ９.１１ 実測値(％)：Ｃ５９.８３、Ｈ５.１１、Ｎ１１.５５、
Ｓ８.６９
【００４７】実施例５ ２−フルオロ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)ベンゼンスルホンアミド：ピリジン(１５ｍｌ)中
の３,４−ジメチル−５−イソキサゾールアミン(２.８
８ｇ、２５.７ミリモル)の溶液に２−フルオロベンゼン
スルホニルクロリド(５.０ｇ、２５.７ミリモル)を加え
た。この混合物を室温にて一夜撹拌し、氷水(１００ｍ
ｌ)中に注ぎ、得られた混合物を濾過した。濾液を６Ｎ
水性塩酸を用いてｐＨ２の酸性にし、得られた固体を濾
過し、乾燥して実施例５の化合物(３.２ｇ、４６％)を
黄褐色の固体として得た。 融点：１２２〜１２４℃ 元素分析値(Ｃ11Ｈ11ＦＮ2Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ４８.８８、Ｈ４.１０、Ｎ１０.３６、
Ｓ１１.８６、Ｆ７.０３ 実測値(％)：Ｃ４８.９３、Ｈ３.７７、Ｎ１０.３８、
Ｓ１２.１０、Ｆ６.７０
【００４８】実施例６ Ｎ−[３−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル]−４−メチルフェニル]アセトアミ
ド： Ａ．５−アミノ−２−メチルベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム塩：水(１００ｍｌ)中の５−アミノ−２−メチルベ
ンゼンスルホン酸(２５ｇ、１３４ミリモル)の懸濁液に
４Ｎ水酸化ナトリウム(３４ｍｌ)を加えた。得られた透
明な褐色の溶液を蒸発させ、残留する褐色の固体をエー
テルで数回洗浄し、乾燥させて化合物Ａ(３１.３ｇ)を
褐色の固体として得た(１００％以上)。
【００４９】Ｂ．５−アセチルアミノ−２−メチルベン
ゼンスルホン酸ナトリウム塩：無水酢酸(１００ｍｌ)中
の粗製化合物Ａ(２５ｇ、約１０７ミリモル)の懸濁液を
１００℃にて３時間加熱し、室温にて一夜放置し、蒸発
させた。残留したゴム状褐色の固体をエーテル中に懸濁
し、この懸濁液を濾過し、得られた固体をエーテルで２
回洗浄して化合物Ｂ(３２.３ｇ)を黄褐色の固体として
得たが(１００％以上)、このものは吸湿性であるように
思われた。
【００５０】Ｃ．５−アセチルアミノ−２−メチルベン
ゼンスルホニルクロリド：化合物Ｂ(１８ｇ、約７１.６
ミリモル)と五塩化リン(３０ｇ、１４３ミリモル)との
混合物を撹拌しながら７５℃にて２.２５時間加熱した
ところ、この間に固体が褐色のゴムに液状化した。この
混合物を冷却し、得られた暗褐色の半固体を氷水(４０
０ｍｌ)中に注いだ。生成した褐色の固体を濾過し、水
洗し、塩化メチレン中に溶解した。この有機溶液を水洗
し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させて褐色の泡状
ゴム(１４.４ｇ)を得た。この物質を塩化メチレン中に
溶解し、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカパ
ッド中に通して褐色のゴム(１０.２ｇ)を得た。６０％
酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカ上のフラッシュク
ロマトグラフィーにより化合物Ｃ(２.０１ｇ、１１％)
を薄黄色の油状物として得、このものは放置すると結晶
化した。
【００５１】Ｄ．Ｎ−[３−[[(３,４−ジメチル−５−
イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−メチルフェ
ニル]アセトアミド：ピリジン(４ｍｌ)中の化合物Ｃ
(１.０２ｇ、４.１２ミリモル)、３,４−ジメチル−５
−イソキサゾールアミン(０.５５ｇ、４.９４ミリモル)
およびジメチルアミノピリジン(０.１０ｇ、０.８２ミ
リモル)の溶液を７０℃にて２.２５時間加熱し、冷却
し、氷冷した希塩酸中に注いだ。得られた黄褐色の固体
を濾過し、水で濯ぎ、１０％イソプロパノール／塩化メ
チレン中に溶解した。この溶液を乾燥し(硫酸マグネシ
ウム)、蒸発させて褐色の泡状ゴム(１.０９ｇ)を得、こ
れをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(２％、
ついで３％、ついで５％、ついで１０％メタノール／塩
化メチレン)にかけて清浄な実施例６の化合物(０.３７
ｇ)を白色の泡として得た。不純な実施例６の化合物
(０.４３ｇ)も得られた。
【００５２】上記清浄な物質を水性エタノールから結晶
化して実施例６の化合物(０.２５ｇ、１９％)を薄黄褐
色の結晶として得た。 融点：２０３〜２０４℃ 元素分析値(Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ５２.００、Ｈ５.３０、Ｎ１２.９９、
Ｓ９.９１ 実測値(％)：Ｃ５１.８１、Ｈ５.３１、Ｎ１２.８６、
Ｓ９.９４
【００５３】実施例７ ５−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−２−メチルベンゼンスルホンアミド：４Ｎ水酸化
ナトリウム(４ｍｌ、１６ミリモル)およびメタノール
(１ｍｌ)中の実施例６の粗製化合物(０.４０ｇ、１.２
４ミリモル)の溶液を６５℃にて４.５時間加熱し、冷却
し、メタノールを蒸発させた。得られた残渣をエーテル
で抽出し、水性溶液を濃塩酸でｐＨ２.５の酸性にし、
１０％イソプロパノール／塩化メチレンで２回抽出し
た。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させて黄
色の油状物(０.３７ｇ)を得、このものは放置すると結
晶化した。水性エタノールから再結晶化して実施例７の
化合物(０.２４ｇ、６９％)を薄黄褐色の針状晶として
得た。
【００５４】融点：２０４〜２０５℃ 元素分析値(Ｃ12Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ５１.２３、Ｈ５.３７、Ｎ１４.９４、
Ｓ１１.４０ 実測値(％)：Ｃ５１.５２、Ｈ５.３７、Ｎ１４.９２、
Ｓ１１.５７
【００５５】実施例８ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−(１
−メチルエチル)−ベンゼンスルホンアミド： Ａ．２−イソプロピルベンゼンスルホン酸ナトリウム
塩：５０℃の氷酢酸(１０ｍｌ)中の３０％過酸化水素
(１０ｍｌ)の溶液に氷酢酸(５ｍｌ)中の２−イソプロピ
ルチオフェノール(１ｇ、６.５８ミリモル)の溶液を１
時間かけて加えた。添加完了後、この反応液を６０℃に
て１時間加熱した。この反応液を真空濃縮し、残渣を水
から凍結乾燥して白色固体(１.３ｇ)を得た。この固体
(理論的には６.５ミリモル)を水(５ｍｌ)中に溶解し、
４Ｎ水性水酸化ナトリウム(１.６２ｍｌ、６.５ミリモ
ル)を加えた。この溶液を凍結乾燥して化合物Ａ(１.４
ｇ、１００％)を白色固体として得た。 ＭＳ(Ｍ＋ＮＨ4)+ ２１８；(Ｍ−Ｈ)- １９９
【００５６】Ｂ．２−イソプロピルベンゼンスルホニル
クロリド：クロロホルム(２０ｍｌ)中の化合物Ａ(６０
０ｍｇ、２.５０ミリモル)のスラリーにクロルスルホン
酸(０.３３ｍｌ、５.０ミリモル)を滴下し、反応温度を
５０℃未満に保持した。この反応液を６０℃にて一夜加
熱し、室温に冷却し、氷水中に注いだ。この水性溶液を
クロロホルムで抽出した(３回)。コンバインした有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去して化合
物Ｂ(４１０ｍｇ、７４.５％)を得た。
【００５７】Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−２−(１−メチルエチル)−ベンゼンスルホン
アミド：ピリジン(８ｍｌ)中の化合物Ｂ(４１０ｍｇ、
１.８８ミリモル)、ジメチルアミノピリジン(６０ｍ
ｇ、０.４９ミリモル)および３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾールアミン(２３０ｍｇ、２.０６ミリモル)の
溶液を７０℃の油浴中で２時間加熱した。この反応液を
氷冷した１０％塩酸に注いだ。この混合物を酢酸エチル
で抽出し(３回)、コンバインした有機相を１０％水性炭
酸水素ナトリウムで抽出した。水性溶液をｐＨ３の酸性
にし、酢酸エチルで抽出した(３回)。コンバインした有
機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラム
(２０×１３０ｍｍ)に適用し、酢酸エチル：ヘキサン
(１：１)で溶出した。富んだ生成物のフラクションをコ
ンバインし、蒸発させた。残渣を３つの２０×２０クロ
マトグラフィー用厚プレートに適用した。これらプレー
トをエーテル：ヘキサン(１：１)で溶出した。所望のバ
ンドをカッティングし、酢酸エチルで抽出した。シリカ
ゲルを濾過し、有機溶媒を蒸発させて実施例８の化合物
(１９２.２ｍｇ、３５％)を黄色の半固体として得た。
【００５８】ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)+２９５ 元素分析値(Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ−０.５８Ｈ2Ｏとして） 計算値（％)：Ｃ５５.１５、Ｈ６.３４、Ｎ９.１９、Ｓ
１０.５２ 実測値(％)：Ｃ５５.２２、Ｈ６.４２、Ｎ９.１２、Ｓ
１０.７２
【００５９】実施例９ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−ニ
トロ−ベンゼンスルホンアミド：ピリジン(１５ｍｌ)中
の３,４−ジメチル−５−イソキサゾールアミン(４.０
４ｇ、３６ミリモル)の溶液に２−ニトロベンゼンスル
ホニルクロリド(８.０ｇ、３６ミリモル)を加え、この
溶液を室温にて一夜撹拌した。この混合物を氷水(１０
０ｍｌ)中に注ぎ、濾過した。６Ｎ水性塩酸を用いて濾
液をｐＨ２の酸性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した
(４×１２５ｍｌ)。コンバインした有機抽出物を食塩水
(７５ｍｌ)で洗浄し、乾燥し、蒸発させて暗褐色の残渣
(９.１ｇ)を得た。この物質をヘキサン／酢酸エチル
(２：１)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに
かけて実施例９の化合物(０.５ｇ)を薄黄色の固体とし
て得た。
【００６０】融点：９１〜９４℃ 元素分析値(Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏ5Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ４４.４４、Ｈ３.７３、Ｎ１４.１３、
Ｓ１０.７８ 実測値(％)：Ｃ４４.７５、Ｈ３.６９、Ｎ１４.０１、
Ｓ１１.０６
【００６１】実施例１０ ２−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)ベンゼンスルホンアミド：アルゴン下、メタノール
(２０ｍｌ)中の１０％パラジウム／炭素(１３５ｍｇ)の
懸濁液に、メタノール(２０ｍｌ)中のＮ−(３,４−ジメ
チル−５−イソキサゾリル)−２−ニトロ−ベンゼンス
ルホンアミド(実施例９)(０.９ｇ、３.０３ミリモル)を
加えた。この溶液を水素を充填したバルーンで９０分間
水素化した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を濃
縮してゴム状物質(０.９ｇ)を得た。この物質を最初は
塩化メチレン：メタノール(９：１)、ついでヘキサン：
酢酸エチル(１：１)を用いたシリカ上のクロマトグラフ
ィーにかけて実施例１０の化合物(０.２ｇ、２４％)を
白色固体として得た。
【００６２】融点：１１６〜１１８℃ 元素分析値(Ｃ11Ｈ13Ｎ3Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ４９.４３、Ｈ４.９０、Ｎ１５.７２、
Ｓ１１.９９ 実測値(％)：Ｃ４９.５６、Ｈ４.８０、Ｎ１５.６２、
Ｓ１１.８９
【００６３】実施例１１ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−メ
チル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド： Ａ．４'−メチル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキ
サゾリル)−Ｎ−(メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビ
フェニル]−２−スルホンアミド：アルゴン下、ベンゼ
ン(１５ｍｌ)中の実施例４の化合物Ａ(０.７８ｇ、１.
８６ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(０)(０.０９６ｇ、０.０８ミリモル)の
溶液に、２Ｍ水性炭酸ナトリウム(８.０ｍｌ)を加え、
ついで９５％エタノール(１０ｍｌ)中の４−メチルフェ
ニルボロン酸(０.３８ｇ、２.７９ミリモル)を加えた。
この混合物を一夜還流し、水(５０ｍｌ)で希釈し、酢酸
エチル(３×１００ｍｌ)で抽出した。コンバインした有
機抽出物を食塩水(１００ｍｌ)で１回洗浄し、乾燥し、
蒸発させた。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル
(２：１)を用いたシリカゲル(１００ｇ)上のクロマトグ
ラフィーにかけて化合物Ａ(０.６５ｇ、８１％)を無色
ゴム状物として得た。
【００６４】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−スル
ホンアミド：９５％エタノール(１０ｍｌ)中の化合物Ａ
(０.５６ｇ、１.３ミリモル)の溶液に３Ｎ水性塩酸(１
０ｍｌ)を加え、この溶液を１８時間還流した。この混
合物を濃縮し、水(２５ｍｌ)で希釈した。この混合物を
酢酸エチル(３×５０ｍｌ)で抽出し、コンバインした有
機抽出物を食塩水(５０ｍｌ)で１回洗浄し、乾燥させ、
蒸発させた。得られた残渣(０.４１ｇ)をヘキサン／酢
酸エチルから結晶化して実施例１１の化合物(０.３７
ｇ、８３％)を２つの部分として得た。
【００６５】融点：１２６〜１２７℃ 元素分析値(Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ６３.１４、Ｈ５.３０、Ｎ８.１８、Ｓ
９.３６ 実測値(％)：Ｃ６３.０３、Ｈ５.２９、Ｎ８.０７、Ｓ
９.３４
【００６６】実施例１２ ２'−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド： Ａ．２'−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキ
サゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,
１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：アルゴン下、
ベンゼン(１０ｍｌ)中の実施例４の化合物Ａ(０.５ｇ、
１.１９ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(０)(０.０６２ｇ、０.０５ミリモ
ル)の溶液に、２Ｍ水性炭酸ナトリウム(４.０ｍｌ)を加
え、ついで９５％エタノール(５ｍｌ)中の２−アミノフ
ェニルボロン酸(０.２４５ｇ、１.７９ミリモル)を加え
た。この混合物を１０時間還流し、水(５０ｍｌ)で希釈
し、酢酸エチル(３×５０ｍｌ)で抽出した。コンバイン
した有機抽出物を食塩水(５０ｍｌ)で１回洗浄し、乾燥
し、蒸発させた。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル
(２：１)を用いたシリカゲル(７５ｇ)上のクロマトグラ
フィーにかけて化合物Ａ(０.３９ｇ、７６％)を無色ゴ
ム状物として得た。
【００６７】Ｂ．２'−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル
−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−ス
ルホンアミド：９５％エタノール(１０ｍｌ)中の化合物
Ａ(０.３５ｇ、０.８１ミリモル)の溶液に３Ｎ水性塩酸
(１０ｍｌ)を加え、この溶液を６時間還流した。この混
合物を濃縮し、水(１０ｍｌ)で希釈し、飽和水性炭酸水
素ナトリウムで中和し、氷酢酸を用いてｐＨ４の酸性に
した。この混合物を酢酸エチル(３×２５ｍｌ)で抽出
し、コンバインした有機抽出物を食塩水(５０ｍｌ)で１
回洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をヘキ
サン／酢酸エチル(１：１)を用いたシリカゲル(５０ｇ)
上のクロマトグラフィーにかけてゴム状物質(０.０８７
ｇ)を得た。酢酸エチル：メタノール：ヘキサン(１：
１：２０)から繰返し結晶化して実施例１２の化合物を
薄褐色の固体として得た。
【００６８】融点：１８２〜１８３℃ 元素分析値(Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ５９.４６、Ｈ４.９９、Ｎ１２.２４、
Ｓ９.３４ 実測値(％)：Ｃ５９.１７、Ｈ５.０４、Ｎ１１.８７、
Ｓ９.７３
【００６９】実施例１３ ３'−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホン
アミド：メタノール(１５ｍｌ)中の実施例４の化合物
(０.４６ｇ、１.３４ミリモル)の溶液に、３７％水性ホ
ルムアルデヒド(０.４４ｍｌ、５.３６ミリモル)および
氷酢酸(０.４９ｇ)を撹拌しながら加えた。水素化シア
ノホウ素ナトリウム(０.３４ｇ、５.３６ミリモル)を１
０分間かけて加え、この溶液を一夜撹拌した。この混合
物を約１０ｍｌに濃縮し、水(４０ｍｌ)で希釈し、酢酸
エチルで抽出した(３×３５ｍｌ)。コンバインした有機
抽出物を食塩水(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナト
リウム)、蒸発させた。得られたゴム状物質(０.４５ｇ)
をヘキサン／酢酸エチル(３：１)を用いたシリカゲル
(１００ｇ)上のクロマトグラフィーにかけて実施例１３
の化合物(０.２１ｇ、４２％)をオフホワイトの固体と
して得た。
【００７０】融点：６７〜７０℃ 元素分析値(Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ−０.２５Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６０.６９、Ｈ５.７６、Ｎ１１.１８、
Ｓ８.５３ 実測値(％)：Ｃ６０.９２、Ｈ５.７４、Ｎ１０.９５、
Ｓ８.３３
【００７１】実施例１４ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−(ト
リフルオロメチル)−ベンゼンスルホンアミド：ピリジ
ン(１０ｍｌ)中の３,４−ジメチル−５−イソキサゾー
ルアミン(１.３８ｇ、１２.２６ミリモル)の溶液に２−
トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(３.０
ｇ、１２.２６ミリモル)を加え、この溶液をアルゴン
下、室温にて一夜撹拌した。この混合物を氷水(１００
ｍｌ)中に加え、濾過した。濾液を６Ｎ水性塩酸を用い
てｐＨ２の酸性にし、得られたゴム状物質を濾過し、塩
化メチレン中の３％メタノールを用いたシリカゲル(２
００ｇ)上のクロマトグラフィーにかけて無色ゴム状物
質を得た。この物質をヘキサン／酢酸エチルから結晶化
して実施例１４の化合物(２.０ｇ、５１％)を白色針状
晶として得た。
【００７２】融点：９９〜１００℃ 元素分析値(Ｃ12Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ４５.００、Ｈ３.４６、Ｎ８.７５、Ｓ
１０.０１、Ｆ１７.８０ 実測値(％)：Ｃ４４.６７、Ｈ３.５５、Ｎ８.７４、Ｓ
１０.５１、Ｆ１８.１９
【００７３】実施例１５ ２−クロロ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)−６−メチル−ベンゼンスルホンアミド：実施例１
４と同様にして３,４−ジメチル−５−イソキサゾール
アミンおよび２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニ
ルクロリドから実施例１５の化合物を調製した。メタノ
ール／水から結晶化して実施例１５の化合物を白色プリ
ズム結晶として得た。
【００７４】融点：１８１〜１８２℃ 元素分析値(Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ４７.９２、Ｈ４.３６、Ｎ９.３１、Ｓ
１０.６６、Ｃｌ １０.６６ 実測値(％)：Ｃ４７.６１、Ｈ４.２５、Ｎ９.０７、Ｓ
１０.６７、Ｃｌ １０.６７
【００７５】実施例１６ ４'−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
イソキサゾリル)−[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミド： Ａ．４'−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−
５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メ
チル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：実
施例１２の化合物Ａについて記載したのと同様にして、
４−ジメチルアミノフェニルボロン酸および実施例４の
化合物Ａから標記化合物Ａを調製した。ヘキサン：酢酸
エチル(１：１)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにより化合物Ａを無色ゴム状物質として得た。
【００７６】Ｂ．４'−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４
−ジメチル−５−イソキサゾリル)−[１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミド：実施例１２の記載と同様に
し、還流を８時間行って上記化合物Ａから実施例１６の
化合物を調製した。酢酸エチルで抽出する前に水性相を
取り、氷酢酸を用いてｐＨ６とした。ヘキサン／塩化メ
チレン(２：１)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにより、実施例１６の化合物を無色プリズム結晶と
して得た。
【００７７】融点：１３５〜１３６℃ 元素分析値(Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ６１.４４、Ｈ５.７０、Ｎ１１.３１、
Ｓ８.６３ 実測値(％)：Ｃ６１.２６、Ｈ５.５５、Ｎ１１.１５、
Ｓ８.９９
【００７８】実施例１７ Ｎ−[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−３−イル]
アセトアミド：ピリジン(５ｍｌ)中の実施例４の化合物
(０.３ｇ、０.８７ミリモル)の溶液に無水酢酸(０.１３
ｇ)を加え、この混合物を室温にて一夜撹拌した。この
混合物を濃縮し、水(３０ｍｌ)で希釈し、酢酸エチルで
抽出した(３×２５ｍｌ)。コンバインした有機抽出物を
食塩水(３０ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウ
ム)、蒸発させた。得られた白色固体(０.３１ｇ)をヘキ
サン／酢酸エチル(２：１)を用いたシリカゲル(７５ｇ)
上のクロマトグラフィーにかけて実施例１７の化合物
(０.１８ｇ、５４％)を白色固体として得た。
【００７９】融点：１６８〜１７１℃ 元素分析値(Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ５９.２１、Ｈ４.９７、Ｎ１０.９０、
Ｓ８.３２ 実測値(％)：Ｃ５９.３３、Ｈ４.８６、Ｎ１０.５７、
Ｓ８.４７
【００８０】実施例１８ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−プ
ロピル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド： Ａ．４−プロピルフェニルボロン酸：アルゴン下、−７
８℃のエーテル(１０ｍｌ)中のトリメチルボレート(２.
６ｇ、２５ミリモル)の溶液に、４−プロピルフェニル
マグネシウムブロミド(エーテル中の１.７Ｍ溶液、１
４.７ｍｌ、２５ミリモル)を１５分間かけて加えた。−
７８℃で３０分後、この溶液を室温に温め、９０分間撹
拌した。１０％水性塩酸(７５ｍｌ)を加えて反応を停止
させ、１０分後に溶液をエーテル(３×１００ｍｌ)で抽
出した。コンバインしたエーテル抽出物を１Ｍ水酸化ナ
トリウム(２×１００ｍｌ)で抽出し、水性抽出物を希塩
酸でｐＨ２の酸性にし、エーテル(２×１００ｍｌ)で抽
出した。コンバインしたエーテル抽出物を水(１００ｍ
ｌ)で１回洗浄し、乾燥し、蒸発させて化合物Ａ(１.８
５ｇ、４５％)を黄褐色の固体として得た(融点：９５〜
９６℃)。
【００８１】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−
プロピル[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：
実施例１２の化合物Ａについて記載したのと同様にし
て、上記化合物Ａおよび実施例４の化合物Ａから標記化
合物Ｂを調製した。ヘキサン／酢酸エチル(３：１)を用
いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより化合物Ｂ
を無色ゴム状物質として得た。
【００８２】Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−プロピル[１,１'−ビフェニル]−２−ス
ルホンアミド：９５％エタノール(１５ｍｌ)中の化合物
Ｂ(０.７０ｇ、１.５３ミリモル)の溶液に、３Ｎ水性塩
酸(１５ｍｌ)を加えた。この溶液を１１時間還流し、濃
縮し、水(２５ｍｌ)で希釈した。この混合物を酢酸エチ
ルで抽出し(３×５０ｍｌ)、コンバインした有機抽出物
を食塩水(５０ｍｌ)で１回洗浄し、乾燥し、蒸発させ
た。４：１ついで３：１のヘキサン／酢酸エチル(１Ｌ)
を用いたシリカゲル(１００ｇ)上のクロマトグラフィー
により実施例１８の化合物(０.３８ｇ、６７％)を無色
ゴム状物として得た。 元素分析値(Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ６４.８４、Ｈ５.９９、Ｎ７.５６、Ｓ
８.６５ 実測値(％)：Ｃ６４.５２、Ｈ５.９８、Ｎ７.２６、Ｓ
８.３０
【００８３】実施例１９ ２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド：実施例１３の
記載と同様にして実施例１０の化合物から実施例１９の
化合物を調製した。ヘキサン／酢酸エチル(４：１)を用
いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより実施例１
９の化合物を無色のゴム状物として得た。 元素分析値(Ｃ13Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ５２.８７、Ｈ５.８０、Ｎ１４.２３、
Ｓ１０.８５ 実測値(％)：Ｃ５２.９９、Ｈ５.８７、Ｎ１４.０６、
Ｓ１１.２８
【００８４】実施例２０ ２'−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
イソキサゾリル)−[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミド： Ａ．２'−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−
５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシメ
チル)][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：ア
ルゴン下、メタノール(１５ｍｌ)中の実施例１２の化合
物Ａ(０.４５ｇ、１.０４ミリモル)の溶液に氷酢酸(１
ｍｌ)および３７％水性ホルムアルデヒド(０.２５ｍ
ｌ、３.１３ミリモル)を加えた。この溶液を１５分間撹
拌し、メタノール(５ｍｌ)中の水素化シアノホウ素ナト
リウム(０.２０ｇ、３.１３ミリモル)を１５分間かけて
滴下し、この溶液を２４時間撹拌した。この混合物を蒸
発し、水(２５ｍｌ)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出
した(２×５０ｍｌ)。コンバインした有機抽出物を乾燥
させ、蒸発させて化合物Ａ(０.３９ｇ、８１％)を薄褐
色のゴム状物として得、このものは放置すると固化し
た。
【００８５】Ｂ．２'−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４
−ジメチル−５−イソキサゾリル)−[１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミド：実施例１２の記載と同様に
して実施例２０の化合物を調製した。ヘキサン：酢酸エ
チル(３：１)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーの後、塩化メチレン／ヘキサン(〜１：５)から結晶化
して実施例２０の化合物を無色プリズム結晶として得
た。 融点：１４８〜１５０℃ 元素分析値(Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ６１.４４、Ｈ５.７０、Ｎ１１.３１、
Ｓ８.６３ 実測値(％)：Ｃ６１.３２、Ｈ５.６９、Ｎ１１.３０、
Ｓ８.７２
【００８６】実施例２１ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(２−メチルプロピル)−[１,１'−ビフェニル]−２−ス
ルホンアミド： Ａ．４−イソブチルフェニルボロン酸：アルゴン下、テ
トラヒドロフラン(５０ｍｌ)中のマグネシウム粉末(０.
６８ｇ、２８.１５ミリモル)の懸濁液に結晶状のヨウ素
を加え、テトラヒドロフラン(２５ｍｌ)中の４−ブロモ
−イソブチルベンゼン(６.０ｇ、２８.１５ミリモル)の
溶液を穏やかな還流が維持されるような速度で加えた。
この混合物をさらに１時間還流し、室温に冷却し、アル
ゴン下、−７８℃のエーテル(５０ｍｌ)中のトリメチル
ボレート(２.９３ｇ、２８.１５ミリモル)の溶液に１５
分間かけて少しずつ加えた。−７８℃で３０分後、この
溶液を室温に温め、９０分間撹拌し、１０％水性塩酸
(１００ｍｌ)を加えた。１０分後、この溶液をエーテル
(３×１００ｍｌ)で抽出し、コンバインしたエーテル抽
出物を１Ｍ水酸化ナトリウム(３×１００ｍｌ)で抽出し
た。水性抽出物を希塩酸でｐＨ２の酸性にし、エーテル
(３×１００ｍｌ)で抽出した。コンバインしたエーテル
抽出物を水(１００ｍｌ)で１回洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せて白色固体(３.５ｇ)を得た。エーテル／ヘキサンか
ら結晶化して化合物Ａ(２.３ｇ、４６％)を白色固体と
して２つの部分で得た(融点：１３４〜１３５℃)。
【００８７】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−[４'
−(２−メチルプロピル)][１,１'−ビフェニル]−２−
スルホンアミド：実施例１２の化合物Ａについて記載し
たのと同様にして、上記化合物Ａおよび実施例４の化合
物Ａから標記化合物Ｂを調製した。ヘキサン／酢酸エチ
ル(３：１)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー
により、化合物Ｂを無色のゴム状物として得た。
【００８８】Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(２−メチルプロピル)-[１,１'−ビフェ
ニル]−２−スルホンアミド：実施例１８の記載と同様
にして上記化合物Ｂから実施例２１の化合物を調製し
た。ヘキサン／酢酸エチル(３：１)を用いたシリカゲル
上のクロマトグラフィー、ついで塩化メチレン／ヘキサ
ンから結晶化して、実施例２１の化合物を無色プリズム
結晶として得た。 融点：１２６℃ 元素分析値(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ６５.６０、Ｈ６.２９、Ｎ７.２９、Ｓ
８.３４ 実測値(％)：Ｃ６５.５９、Ｈ６.１６、Ｎ７.２８、Ｓ
８.５０
【００８９】実施例２２ ４'−ブチル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド： Ａ．４−ブチルフェニルボロン酸：−７８℃のテトラヒ
ドロフラン(３２ｍｌ)およびエーテル(９６ｍｌ)中の１
−ブロモ−４−ブチルベンゼン(６.２４ｇ、２９.３ミ
リモル)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中に
１.６Ｍ、２１.９ｍｌ、３５.１ミリモル)を滴下した。
この混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、−７８℃の
エーテル(６４ｍｌ)中のトリメチルボレート(６.１ｇ、
５８.６ミリモル)の溶液に２０分間かけて加えた。この
混合物を−７８℃にて３０分間、室温にて一夜撹拌し
た。１０％水性塩酸(１５０ｍｌ)を加え、混合物を１０
分間振盪し、エーテル層を分離し、水性層をエーテル
(１００ｍｌ)で抽出した。コンバインした有機相を１Ｎ
水酸化ナトリウム(３×１００ｍｌ)で抽出し、コンバイ
ンした水性抽出物をエーテルで１回洗浄し、６Ｎ塩酸で
ｐＨ１の酸性にし、エーテル(３×１００ｍｌ)で抽出し
た。コンバインした有機相を水洗し、乾燥し(硫酸マグ
ネシウム)、濃縮して化合物Ａ(２.０ｇ、３８％)を得
た。
【００９０】Ｂ，４'−ブチル−Ｎ−(３,４−ジメチル
−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)
メチル][１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：
実施例１２の化合物Ａについて記載したのと同様にし
て、上記化合物Ａおよび実施例４の化合物Ａから標記化
合物Ｂを調製した。塩化メチレン：酢酸エチル(４０：
１)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
化合物Ｂを無色ゴム状物として得た。
【００９１】Ｃ．４'−ブチル−Ｎ−(３,４−ジメチル
−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−ス
ルホンアミド：実施例１８の記載と同様にし、８時間還
流して化合物Ｂから化合物Ｃを調製した。ヘキサン／酢
酸エチル(３：１)を用いたシリカゲル上のクロマトグラ
フィー、ついで塩化メチレン／ヘキサンからの結晶化に
より実施例２２の化合物を無色結晶として得た。 融点：９２〜９３℃ 元素分析値(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ６５.６０、Ｈ６.２９、Ｎ７.２９、Ｓ
８.３４ 実測値(％)：Ｃ６５.３５、Ｈ６.２３、Ｎ７.２９、Ｓ
８.６８
【００９２】実施例２３ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−(１
−ナフタレニル)−ベンゼンスルホンアミド： Ａ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ
−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−２−(１−ナフタ
レニル)−ベンゼンスルホンアミド：実施例１２の化合
物Ａについて記載したのと同様にし、３.５時間還流し
て、１−ナフタレンボロン酸および実施例４の化合物Ａ
から標記化合物Ａを調製した。ヘキサン／酢酸エチル
(３：１)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに
より化合物Ａを無色ゴム状物として得た。
【００９３】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−２−(１−ナフタレニル)−ベンゼンスルホン
アミド：実施例１８の記載と同様にし、６Ｎ塩酸を用い
３時間還流して、化合物Ａから化合物Ｂを調製した。ヘ
キサン／酢酸エチル(３：１)を用いたシリカゲル上のク
ロマトグラフィー、ついて塩化メチレン／ヘキサンから
の結晶化により実施例２３の化合物を無色プリズム結晶
として得た。 融点：１８２〜１８３℃ 元素分析値(Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ６６.６５、Ｈ４.７９、Ｎ７.４０、Ｓ
８.４７ 実測値(％)：Ｃ６６.５３、Ｈ４.７９、Ｎ７.５３、Ｓ
８.４１
【００９４】実施例２４ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−３'−
(２−メチルプロピル)−[１,１'−ビフェニル]−２−ス
ルホンアミド： Ａ．３−ブロモ−イソブチルベンゼン：アルゴン下、室
温のベンゼン(１００ｍｌ)中の１−ヨード−３−ブロモ
ベンゼン(６.０ｇ、２１.２ミリモル)の溶液にテトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１.２ｇ、
１.０６ミリモル)を加え、この混合物にイソブチルマグ
ネシウムブロミドのテトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液
(１０.６ｍｌ)を１５分間かけて滴下した。この混合物
を２時間撹拌し、水(１００ｍｌ)で希釈し、有機層を分
離し、水性層をエーテル(２×１００ｍｌ)で抽出した。
コンバインした有機抽出物を乾燥し、蒸発して無色液体
(４.３ｇ)を得、このものを真空蒸留して化合物Ａ(１.
９５ｇ、４３％)を無色液体として得た(沸点：１２４〜
１２５℃(１５〜２０ｍｍ))。
【００９５】Ｂ．３−イソブチル−フェニルボロン酸：
実施例２１の化合物Ａについて記載したのと同様にし
て、上記化合物Ａから化合物Ｂを調製した。エーテル／
ヘキサンから結晶化して化合物Ｂを白色固体として得た
(融点：８４〜８６℃)。 Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ
−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−３'−(２−メチル
プロピル)−[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミ
ド：実施例１２の化合物Ａについて記載したのと同様に
し、６時間還流して、上記化合物Ｂおよび実施例４の化
合物Ａから標記化合物Ｃを調製した。ヘキサン／酢酸エ
チル(３：１)を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより化合物Ｃを無色ゴム状物として得た。
【００９６】Ｄ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−３'−(２−メチルプロピル)−[１,１'−ビフ
ェニル]−２−スルホンアミド：実施例１８について記
載したのと同様にし、１０時間還流して、化合物Ｃから
化合物Ｄを調製した。ヘキサン／酢酸エチル(３：１)を
用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー、ついで逆相
分取高速液体クロマトグラフィー(８５％溶媒Ａ(９０％
ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)および１５％
溶媒Ｂ(１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)
を用いた３０×５００ｍｍ ＯＤＳ Ｓ１０カラム)によ
り実施例２４の化合物を無色ゴム状物として得た。
【００９７】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：ｄ １.０４(ｄ、
Ｊ＝６.４Ｈｚ、６Ｈ)、１.９４(ｓ、３Ｈ)、２.０２
(ｍ、１Ｈ)、２.２６(ｓ、３Ｈ)、２.６４(ｄ、Ｊ＝７.
０Ｈｚ、２Ｈ)、６.６６(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７.３２〜
８.１６(ｍ、８Ｈ) 元素分析値(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ−０.４２Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６４.３３、Ｈ６.３９、Ｎ７.１４、Ｓ
８.１８ 実測値(％)：Ｃ６４.３１、Ｈ６.１６、Ｎ７.１６、Ｓ
７.９９
【００９８】実施例２５ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(２−メチルプロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−２−
スルホンアミド： Ａ．４−(２−メチルプロポキシ)−フェニルボロン酸：
実施例２１の化合物Ａについて記載したのと同様にし
て、４−(２−メチルプロポキシ)ブロモベンゼンおよび
トリメチルボレートから標記化合物Ａを調製した。エー
テル／ヘキサンから結晶化して化合物Ａを白色固体とし
て得た。
【００９９】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−
(２−メチルプロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−２−
スルホンアミド：実施例１２の化合物Ａについて記載し
たのと同様にし、４時間還流して、上記化合物Ａおよび
実施例４の化合物Ａから標記化合物Ｂを調製した。塩化
メチレン：酢酸エチル(４０：１)を用いたシリカゲル上
のクロマトグラフィーにより化合物Ｂを無色ゴム状物と
して得た。
【０１００】Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(２−メチルプロポキシ)−[１,１'−ビ
フェニル]−２−スルホンアミド：実施例１８について
記載したのと同様にし、８時間還流して、化合物Ｂから
化合物Ｃを調製した。塩化メチレン／酢酸エチル(１
５：１)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに
より実施例２５の化合物を無色固体として得た。 融点：５０〜５３℃ 元素分析値(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ−０.７Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６１.０６、Ｈ６.２０、Ｎ６.７８、Ｓ
７.７６ 実測値(％)：Ｃ６１.２８、Ｈ５.９６、Ｎ６.６６、Ｓ
８.１１
【０１０１】実施例２６ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(１−メチルエトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−２−ス
ルホンアミド： Ａ．４−(１−メチルエトキシ)フェニルボロン酸：実施
例２１の化合物Ａについて記載したのと同様にして、４
−(１−メチルエトキシ)−ブロモベンゼンおよびトリメ
チルボレートから標記化合物Ａを調製した。エーテル／
ヘキサンから結晶化して化合物Ａを白色固体として得
た。
【０１０２】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−
(１−メチルエトキシ)−[１,１'−ビフェニル]−２−ス
ルホンアミド：実施例１２の化合物Ａについて記載した
のと同様にし、５時間還流して、上記化合物Ａおよび実
施例４の化合物Ａから標記化合物Ｂを調製した。ヘキサ
ン／酢酸エチル(４：１)を用いたシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより化合物Ｂを無色ゴム状物として得
た。
【０１０３】Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(１−メチルエトキシ)−[１,１'−ビフ
ェニル]−２−スルホンアミド：実施例１８の記載と同
様にし、２時間還流して、化合物Ｂから化合物Ｃを調製
した。ヘキサン／酢酸エチル(４：１)を用いたシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより実施例２６の化合物を
無色固体として得た。 融点：４９〜５２℃ 元素分析値(Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ６２.１６、Ｈ５.７４、Ｎ７.２５、Ｓ
８.３０ 実測値(％)：Ｃ６１.９８、Ｈ５.７１、Ｎ７.１２、Ｓ
８.１７
【０１０４】実施例２７ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(フェニルメチルオキシ)−[１,１'−ビフェニル]−２−
スルホンアミド： Ａ．４−フェニルメチルオキシ−フェニルボロン酸：ア
ルゴン下、−７８℃のテトラヒドロフラン(２５ｍｌ)お
よびエーテル(７５ｍｌ)中の４−フェニルメチルオキシ
−ブロモベンゼン(６.０ｇ、２３ミリモル)の溶液に、
ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ溶液、１４.２５
ｍｌ)を１５分間かけて加えた。この混合物を１５分間
撹拌し、アルゴン下、−７８℃のエーテル(５０ｍｌ)中
のトリメチルボレート(４.７３ｇ、４５.６ミリモル)の
溶液にカニューレで移した。−７８℃で３０分後、この
溶液を室温に温め、さらに６０分間撹拌した。１０％水
性塩酸を加え(１５０ｍｌ)、１０分後にこの溶液をエー
テルで抽出した(３×１００ｍｌ)。コンバインしたエー
テル抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム(３×１００ｍｌ)で
抽出し、コンバインした水性抽出物を希塩酸でｐＨ２の
酸性にし、エーテルで抽出した(３×１００ｍｌ)。コン
バインしたエーテル抽出物を水(１００ｍｌ)で１回洗浄
し、乾燥させ、蒸発させて白色固体を得、これをエーテ
ル／ヘキサンから結晶化して純粋な化合物Ａ(１.４８
ｇ、２９％)を白色固体として２つの部分で得た(融点：
１８７〜１８９℃)。
【０１０５】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−
(フェニルメチルオキシ)−[１,１'−ビフェニル]−２−
スルホンアミド：実施例１２の化合物Ａについて記載し
たのと同様にして、上記化合物Ａおよび実施例４の化合
物Ａから標記化合物Ｂを調製した。ヘキサン／酢酸エチ
ル(３：１)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー
により化合物Ｂを無色ゴム状物として得た。
【０１０６】Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(フェニルメチルオキシ)−[１,１'−ビ
フェニル]−２−スルホンアミド：実施例１８について
記載したのと同様にし、１８時間還流して、化合物Ｂか
ら化合物Ｃを調製した。ヘキサン／酢酸エチル(３：１)
を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー、ついて逆
相分取高速液体クロマトグラフィー(８５％溶媒Ａ(９０
％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)および１５
％溶媒Ｂ(１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦ
Ａ)を用いた３０×５００ｍｍ ＯＤＳ Ｓ１０カラム)に
より実施例２７の化合物を無色ゴム状物として得た。
【０１０７】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：ｄ １.９３(ｓ、
３Ｈ)、２.２０(ｓ、３Ｈ)、５.２０(ｓ、２Ｈ)、６.３
２(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７.１４〜８.１１(ｍ、１３Ｈ) 元素分析値(Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ６６.３４、Ｈ５.１０、Ｎ６.４５、Ｓ
７.３８ 実測値(％)：Ｃ６６.１４、Ｈ５.００、Ｎ６.２９、Ｓ
７.０９
【０１０８】実施例２８ ４'−(１,１−ジメチルエチル)−Ｎ−(３,４−ジメチル
−５−イソキサゾリル)−[１,１'−ビフェニル]−２−
スルホンアミド： Ａ．４−ｔ−ブチル−フェニルボロン酸：実施例２１の
化合物Ａについて記載したのと同様にして、４−ｔ−ブ
チル−ブロモベンゼンおよびトリメチルボレートから標
記化合物Ａを調製した。エーテル／ヘキサンからの結晶
化により化合物Ａを白色結晶として得た(融点：２０１
〜２０３℃)。
【０１０９】Ｂ．４'−(１,１−ジメチルエチル)−Ｎ−
(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−
メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２−
スルホンアミド：実施例１２の化合物Ａについて記載し
たのと同様にし、還流を４時間行って上記化合物Ａおよ
び実施例４の化合物Ａから標記化合物Ｂを調製した。ヘ
キサン／酢酸エチル(６：１)を用いたシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにより、化合物Ｂを無色ゴム状物とし
て得た。
【０１１０】Ｃ．４'−(１,１−ジメチルエチル)−Ｎ−
(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−[１,１'−ビ
フェニル]−２−スルホンアミド：実施例１８の記載と
同様にし、５時間還流して、化合物Ｂから化合物Ｃを調
製した。ヘキサン：酢酸エチル(４.５：１)を用いたシ
リカゲル上のクロマトグラフィーの後、酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶化して実施例２８の化合物を無色結晶と
して得た。 融点：１６９〜１７０℃ 元素分析値(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ６５.６０、Ｈ６.２９、Ｎ７.２９、Ｓ
８.３４ 実測値(％)：Ｃ６５.４４、Ｈ６.２４、Ｎ７.２６、Ｓ
８.２１
【０１１１】実施例２９ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−メ
トキシ−[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド： Ａ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−メトキシ−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,
１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：実施例１２の
化合物Ａについて記載したのと同様にし、ベンゼンの代
わりにトルエンを用い９５℃で５時間加熱して、４−メ
トキシベンゼンボロン酸および実施例４の化合物Ａから
標記化合物Ａを調製した。ヘキサン／酢酸エチル(３.
５：１)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに
より、化合物Ａを無色のゴム状物として得た。
【０１１２】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−メトキシ−[１,１'−ビフェニル]−２−
スルホンアミド：実施例１８の記載と同様にし、４時間
還流して、上記化合物Ａから化合物Ｂを調製した。反応
混合物を冷却して実施例２９の化合物を無色結晶として
得た。 融点：１７９〜１８１℃ 元素分析値(Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ６０.３２、Ｈ５.０６、Ｎ７.８２、Ｓ
８.９５ 実測値(％)：Ｃ６０.１４、Ｈ５.０８、Ｎ７.８６、Ｓ
９.２４
【０１１３】実施例３０ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
[(１−メチルエチル)アミノ][１,１'−ビフェニル]−２
−スルホンアミド： Ａ，４'−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキ
サゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル][１,
１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：実施例１２の
化合物Ａについて記載したのと同様にし、ベンゼンの代
わりにトルエンを用い８５℃で４時間加熱して、４−ア
ミノ−フェニルボロン酸および実施例４の化合物Ａから
標記化合物Ａを調製した。ヘキサン／酢酸エチル(１：
１)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
化合物Ａを無色ゴム状物として得た。
【０１１４】Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−Ｎ'−(メトキシエトキシメチル)−４'−[(１
−メチルエチル)アミノ][１,１'−ビフェニル]−２−ス
ルホンアミド：０℃の１,２−ジクロロエタン(１２ｍ
ｌ)中の化合物Ａ(７２０ｍｇ、１.６７ミリモル)および
アセトン(０.１６ｍｌ、２.１７ミリモル)に酢酸(０.１
４ｍｌ)を５分間かけて加え、ついで水素化トリアセト
キシホウ素ナトリウム(４６０ｍｇ、２.１７ミリモル)
を少しずつ加えた。この混合物を室温にて一夜撹拌し、
さらにアセトン(０.０４ｍｌ、０.５４ミリモル)、酢酸
(０.０４ｍｌ)および水素化トリアセトキシホウ素ナト
リウム(１１５ｍｇ、０.５４ミリモル)を加え、混合物
を４０分間撹拌した。この混合物を水(５０ｍｌ)中に注
ぎ、酢酸エチル(１５０ｍｌ)を加え、有機層を分離し、
食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をヘ
キサン／酢酸エチル(３：１)を用いたシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけて化合物Ｂ(５９０ｍｇ、７５
％)を無色ゴム状物として得た。
【０１１５】Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−[(１−メチルエチル)アミノ][１,１'−
ビフェニル]−２−スルホンアミド：９５％エタノール
(８ｍｌ)中の化合物Ｂ(３１５ｍｇ、０.６７ミリモル)
の溶液に、６Ｎ水性塩酸(８ｍｌ)を加えた。この混合物
を３時間還流し、濃縮した。ｐＨが８を越えるまで飽和
炭酸水素ナトリウムを加えた。この混合物を酢酸を用い
て〜ｐＨ５の酸性にし、酢酸エチル(３×３０ｍｌ)で抽
出した。コンバインした有機抽出物を食塩水で洗浄し、
乾燥し、濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチ
ル(２：１)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー
にかけて実施例３０の化合物を無色固体(２２５ｍｇ、
８８％)として得た。
【０１１６】融点：６２〜６４℃ 元素分析値(Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ６２.３２、Ｈ６.０１、Ｎ１０.９０、
Ｓ８.３２ 実測値(％)：Ｃ６２.３２、Ｈ６.１６、Ｎ１０.４４、
Ｓ７.８６
【０１１７】実施例３１ ２−[[[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
ル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イ
ル](１−メチルエチル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４
−メチルペンタン酸エチルエステル： Ａ．２−[[[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサ
ゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４
−イル](１−メチルエチル)アミノ]カルボニル]アミノ]
−４−メチルペンタン酸エチルエステル：塩化メチレン
(４.４ｍｌ)中の実施例３０の化合物(１４５ｍｇ、０.
３８ミリモル)の溶液に、２−イソシアナト−４−メチ
ル吉草酸エチル(１６３ｍｇ、０.８８ミリモル)を加え
た。この混合物を２日間撹拌し、酢酸エチル(２５ｍｌ)
で希釈し、水(２０ｍｌ)および食塩水で洗浄した。有機
相を乾燥し、濃縮し、得られた残渣をヘキサン／酢酸エ
チル(３：２)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにかけて実施例３１の化合物を無色固体(１９０ｍ
ｇ、８５％)として得た。
【０１１８】融点：５８〜６１℃ 元素分析値(Ｃ29Ｈ38Ｎ4Ｏ6Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ６１.０３、Ｈ６.７１、Ｎ９.８２、Ｓ
５.６２ 実測値(％)：Ｃ６０.５９、Ｈ６.９７、Ｎ９.４６、Ｓ
５.２９
【０１１９】実施例３２ ２'−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)−４'−(２−メチルプロピル)−[１,１'−ビフェ
ニル]−２−スルホンアミド： Ａ．４−イソブチル−２−ニトロフェニルボロン酸：−
１０℃の無水酢酸(９ｍｌ)中の４−イソブチル−フェニ
ルボロン酸(０.９ｇ、５.０５ミリモル)の懸濁液に、発
煙硝酸(０.４ｍｌ)を１０分間かけて加えた。この混合
物を１時間撹拌し、室温に温め、さらに１.５時間撹拌
した。得られた透明なオレンジ色の溶液を氷(１００ｍ
ｌ)に加え、３時間撹拌し、水(４×１００ｍｌ)ととも
に共沸した。得られた残渣を各２５ｍｌのエーテルと水
との間に分配し、エーテル層を乾燥し、蒸発して黄色の
固体(０.７５ｇ)を得た。この固体を酢酸エチル(２５ｍ
ｌ)中に溶解し、溶液を１Ｎ水性水酸化ナトリウム(２×
２５ｍｌ)で抽出した。コンバインした水性抽出物を２
Ｎ水性塩酸を用いてｐＨ２の酸性にし、酢酸エチル(２
×２５ｍｌ)で抽出した。コンバインした有機抽出物を
水で１回洗浄し、乾燥し、蒸発させて薄黄色の固体(０.
６３ｇ)を得た。７６％溶媒Ａ(９０％ＭｅＯＨ、１０％
Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)および２４％溶媒Ｂ(１０％Ｍｅ
ＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)を用いた３０×５
００ｍｍＯＤＳ Ｓ１０カラム上の逆相分取ＨＰＬＣに
より化合物Ａ(０.１６ｇ)を薄黄色の固体として得た。
【０１２０】Ｂ．４−イソブチル−２−アミノ−フェニ
ルボロン酸：アルゴン下、メタノール(１０ｍｌ)中の１
０％Ｐｄ／Ｃ(０.１ｇ)の懸濁液に、メタノール(１０ｍ
ｌ)中の化合物Ａ(０.３２ｇ、１.４ミリモル)を加え、
この混合物を６０ｐｓｉで６時間水素化した。この混合
物を濾過し、濾液を濃縮して化合物Ｂ(０.３ｇ)を褐色
の残渣として得た。
【０１２１】Ｃ．２'−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル
−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)
メチル]−４'−(２−メチルプロピル)−[１,１'−ビフ
ェニル]−２−スルホンアミド：実施例１２の化合物Ａ
について記載したのと同様にし、６時間還流して、上記
化合物Ｂおよび実施例４の化合物Ａから標記化合物Ｃを
調製した。ヘキサン／酢酸エチル(３：１)を用いたシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにより化合物Ｃを無色ゴ
ム状物として得た。
【０１２２】Ｄ．２'−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル
−５−イソキサゾリル)−４'−(２−メチルプロピル)−
[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：実施例１
２の記載と同様にし、３時間還流して、化合物Ｃから化
合物Ｄを調製した。分取逆相高速液体クロマトグラフィ
ー(６０％溶媒Ａ(９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.１
％ＴＦＡ)および４０％溶媒Ｂ(１０％ＭｅＯＨ、９０％
Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)を用いた３０×５００ｍｍ ＯＤ
Ｓ Ｓ１０カラム)、ついで塩化メチレン中の２％メタノ
ールを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
実施例３２の化合物(０.０５ｇ)を薄褐色の泡として得
た。
【０１２３】融点：６０〜７０℃(アモルファス) 元素分析値(Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ−０.４４Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６１.９０、Ｈ６.４０、Ｎ１０.３１、
Ｓ７.８７ 実測値(％)：Ｃ６１.９８、Ｈ６.２３、Ｎ１０.２３、
Ｓ７.７３
【０１２４】実施例３３ Ｎ−[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]
−Ｎ−(１−メチルエチル)−β−フェニルベンゼンプロ
パンアミド： Ａ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ'
−(メトキシエトキシメチル)−４'−[(１−メチルエチ
ル)−(３,３−ジフェニル−１−オキソプロピル)アミ
ノ]−[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：塩
化メチレン(１.３ｍｌ)中の実施例３０の化合物Ｂ(６０
ｍｇ、０.１３ミリモル)に３,３−ジフェニルプロピオ
ニルクロリド(９３ｍｇ、０.３８ミリモル)およびトリ
エチルアミン(０.０７ｍｌ)を加えた。この混合物を２.
５時間撹拌し、酢酸エチル(２０ｍｌ)で希釈し、飽和塩
化アンモニウム(２×１５ｍｌ)および食塩水で洗浄し、
乾燥し、濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチ
ル(１：１)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー
にかけて化合物Ａを無色ゴム状物(４５ｍｇ、５２％)と
して得た。
【０１２５】Ｂ．Ｎ−[２'−[[(３,４−ジメチル−５−
イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１'−ビフェニ
ル]−４−イル]−Ｎ−(１−メチルエチル)−β−フェニ
ルベンゼンプロパンアミド：実施例１８の記載と同様に
し、３時間還流して、化合物Ａから化合物Ｂを調製し
た。塩化メチレン／酢酸エチル(３：１)を用いたシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより実施例３３の化合物
を薄黄色の固体として得た。 融点：１７７℃ 元素分析値(Ｃ35Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓ−０.４Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６９.９６、Ｈ６.００、Ｎ６.９９、Ｓ
５.３４ 実測値(％)：Ｃ７０.１３、Ｈ６.１０、Ｎ６.８２、Ｓ
５.２１
【０１２６】実施例３４ ２'−ニトロ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)−[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド： Ａ．２'−ニトロ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキ
サゾリル)−Ｎ−(メトキシエトキシメチル)−[１,１'−
ビフェニル]−２−スルホンアミド：実施例１２の化合
物Ａについて記載したのと同様にし、ベンゼンの代わり
にトルエンを用い６時間還流して、２−ニトロフェニル
ボロン酸および実施例４の化合物Ａから標記化合物Ａを
調製した。ヘキサン／酢酸エチル(２：１)を用いたシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより化合物
Ａを薄黄色のゴム状物として得た。
【０１２７】Ｂ．２'−ニトロ−Ｎ−(３,４−ジメチル
−５−イソキサゾリル)−[１,１'−ビフェニル]−２−
スルホンアミド：実施例１２の記載と同様にし、４時間
還流して、上記化合物Ａから実施例３４の化合物を調製
した。ヘキサン／酢酸エチル(２：１)を用いたフラッシ
ュクロマトグラフィー、ついでヘキサン／酢酸エチルか
らの結晶化により実施例３４の化合物を薄褐色の針状晶
として得た。 融点：１２８〜１３０℃ 元素分析値(Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ5Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ５４.６９、Ｈ４.０５、Ｎ１１.２５、
Ｓ８.５９ 実測値(％)：Ｃ５４.６７、Ｈ３.８８、Ｎ１１.１７、
Ｓ８.５９
【０１２８】実施例３５ ５−[[(２−フェニル)フェニル]スルホニル]アミノ]−
３−メチル−４−イソキサゾールカルボン酸エチルエス
テル： Ａ．[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：ベン
ゼン(２５ｍｌ)中の２−ブロモベンゼンスルホンアミド
(０.７ｇ、３.０ミリモル)およびテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(０)(０.２１ｇ、０.１８ミ
リモル)の脱気溶液に、２Ｍ水性炭酸ナトリウム(１５ｍ
ｌ)を加え、ついで９５％エタノール(２５ｍｌ)中のフ
ェニルボロン酸(０.４４ｇ、３.６ミリモル)の溶液を加
えた。得られた黄色の２相溶液を１８時間還流し、室温
に冷却し、水(１００ｍｌ)で希釈した。この溶液を酢酸
エチル(２×１００ｍｌ)で抽出し、コンバインした有機
相を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過
し、蒸発させた。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル
(２：１)を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに
かけて化合物Ａ(２５０ｍｇ、３６％)を黄色の固体とし
て得た。
【０１２９】Ｂ．５−[[(２−フェニル)フェニル]スル
ホニル]アミノ]−３−メチル−４−イソキサゾールカル
ボン酸エチルエステル：乾燥ジメチルホルムアミド(４
ｍｌ)中の上記化合物Ａ(１８７ｍｇ、０.８２ミリモ
ル)、３−メチル−４−エトキシカルボニル−５−ブロ
モイソキサゾール(１９７ｍｇ、０.４２ミリモル)およ
び炭酸セシウム(２７４ｍｇ、０.４２ミリモル)の溶液
を５５℃にて１８時間加熱した。この溶液を室温に冷却
し、水(４０ｍｌ)で希釈し、６Ｎ水性塩化水素でｐＨ４
の酸性にした。得られた黄褐色の沈殿を濾取し、水で濯
ぎ、乾燥して実施例３５の化合物(１１０ｍｇ、３６％)
を黄褐色の固体として得た。 融点：１２６〜１２８℃ 元素分析値(Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓ−０.３５Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ５８.１０、Ｈ４.８０、Ｎ７.１３、Ｓ
８.１６ 実測値(％)：Ｃ５８.１９、Ｈ４.５９、Ｎ７.０４、Ｓ
８.０６
【０１３０】実施例３６ Ｎ−(３−メチル−４−フェニルメチル−５−イソキサ
ゾリル)−４'−(２−メチルプロピル)−[１,１'−ビフ
ェニル]−２−スルホンアミド： Ａ．Ｎ−(２−ブロモベンゼンスルホニル)−ピロール：
水素化カリウム(３５％油状分散物、５.７６ｇ、５０ミ
リモル；ヘキサンで３回洗浄)を乾燥テトラヒドロフラ
ン(２００ｍｌ)で覆い、得られた懸濁液を０℃に冷却し
た。テトラヒドロフラン(６０ｍｌ)中のピロール(活動
度Ｉの塩基性アルミナに通したもの、４.１６ｍｌ、６
０ミリモル)を２０分間かけて滴下した。氷浴を除き、
ガス発生が終わるまで(２０分)溶液を周囲温度にて撹拌
し、ガス発生が終わるとすぐにテトラヒドロフラン(６
０ｍｌ)中の２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(１
０.２２ｇ、４０ミリモル)を２０分間かけて加えた。１
時間撹拌した後、混合物をセライトＡＦＡで濾過し、濾
過パッドをテトラヒドロフラン(１００ｍｌ)で濯いだ。
濾液を蒸発させ、得られた白色固体をメタノールから再
結晶して化合物Ａ(７.４７ｇ、６５％)を得た(融点：８
５.０〜８７.０℃)。
【０１３１】Ｂ．Ｎ−(４'−(２−メチルプロピル)−
１,１'−ビフェニルスルホニル)ピロール：実施例１２
の化合物Ａについて記載したのと同様にし、ベンゼンの
代わりにトルエンを用い８０℃にて２時間加熱して、上
記化合物Ａおよび実施例２１の化合物Ａから化合物Ｂを
調製した。ヘキサン／塩化メチレン(１：１)を用いたシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより化合物Ｂを油状
物として得た。
【０１３２】Ｃ．４'−(２−メチルプロピル)−１,１'
−ビフェニル−２−スルホン酸ナトリウム塩：メタノー
ル(７０ｍｌ)中の上記化合物Ｂおよび５Ｎ水酸化ナトリ
ウム(５３ｍｌ)の溶液を６.５時間還流した。メタノー
ルを蒸発させて白色固体を得、これを回収し、真空乾燥
した。水(４０ｍｌ)から再結晶して化合物Ｃ(３.０５
ｇ、８８％)を白色固体として得た。
【０１３３】Ｄ．４'−(２−メチルプロピル)−１,１'
−ビフェニル−２−スルホニルクロリド：化合物Ｃ(１.
６ｇ、５ミリモル)および五塩化リン(３.１ｇ、１５ミ
リモル)をガラス棒で粉砕し、この混合物を６０℃で２.
５時間加熱した。氷水を加え、混合物を酢酸エチルで２
回抽出した。コンバインした有機層を食塩水で洗浄し、
乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させて化合物Ｄ(１.４
５ｇ、９４％)を得た。
【０１３４】Ｅ．Ｎ−(３−メチル−４−フェニルメチ
ル−５−イソキサゾリル)−４'−(２−メチルプロピル)
−[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：ペリジ
ン(０.１ｍｌ)中の化合物Ｄ(０.１５ｇ、０.４８ミリモ
ル)を、ピリジン(０.２ｍｌ)中の３−メチル−４−フェ
ニルメチル−５−イソキサゾールアミン(０.１２ｇ、
０.６４ミリモル)およびジメチルアミノピリジン(１３
ｍｇ、０.１ミリモル)の溶液に加えた。この溶液を７５
℃にて２.５時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し
た。この溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ３に調節し、エーテル
(２×５０ｍｌ)で抽出した。コンバインした有機層を食
塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発した。
得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリ
カ、７％酢酸エチル／塩化メチレン)にかけ、部分的に
精製された物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリ
カ、エーテル)にかけて実施例３６の純粋な化合物(３０
ｍｇ、１５％)を油状物として得、このものは放置する
と固化した。
【０１３５】融点：１３７.０〜１３８.５℃ 元素分析値(Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ−０.８６Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６８.１２、Ｈ６.２９、Ｎ５.８８、Ｓ
６.７３ 実測値(％)：Ｃ６８.３８、Ｈ６.０４、Ｎ６.２３、Ｓ
６.３１
【０１３６】実施例３７ Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−４'−
(２−メチルプロピル)−[１,１'−ビフェニル]−２−ス
ルホンアミド：ピリジン(０.８ｍｌ)中の実施例３６の
化合物Ｄ(０.５６ｇ、１.８ミリモル)を、ピリジン(０.
７ｍｌ)中の４,５−ジメチル−３−イソキサゾールアミ
ン(０.２５ｇ、２.２ミリモル)および４−ジメチルアミ
ノピリジン(４４ｍｇ、０.４ミリモル)の溶液に加え
た。この溶液を７５℃にて２.５時間撹拌し、室温に冷
却し、水(１０ｍｌ)で希釈した。この溶液を６Ｎ塩酸で
ｐＨ３に調節し、エーテル(２×８０ｍｌ)で抽出した。
コンバインした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸
マグネシウム)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカ、２０％酢酸エチル／ヘキサン)により実
施例３７の化合物(０.３３ｇ、４８％)を得た。エーテ
ル／ヘキサンから再結晶して分析試料を白色結晶性固体
として得た。
【０１３７】融点：１３１.５〜１３３.０℃ 元素分析値(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ６５.６０、Ｈ６.２９、Ｎ７.２９、Ｓ
８.３４ 実測値(％)：Ｃ６５.６４、Ｈ６.３３、Ｎ７.３２、Ｓ
８.３１
【０１３８】実施例３８ ４'−(２−メチルプロピル)−２'−メトキシ−Ｎ−(３,
４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−[１,１'−ビフェ
ニル]−２−スルホンアミド： Ａ．４−イソブチル−２−メトキシ−フェニルボロン
酸：アルゴン下、−７８℃にてエーテル(１００ｍｌ)中
の４−(２−メチルプロピル)−２−メトキシベンゼン
(４.０ｇ、２４ミリモル)の溶液にテトラメチルエチレ
ンジアミン(１１ｍｌ、７３ミリモル)を加え、ついでｔ
−ブチルリチウム(ペンタン中の１.７Ｍ溶液、４３ｍ
ｌ)を５分間かけて加えた。この混合物を室温に温め、
５時間撹拌し、−７８℃に冷却し、トリメチルボレート
(７.６ｇ)を一度に加えた。この溶液を室温に温め、一
夜撹拌し、０℃に冷却し、２０％水性塩酸(２５０ｍｌ)
を加えた。この溶液をエーテルで抽出し、コンバインし
たエーテル抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウムで３回抽出し
た。生成した沈殿を回収し、コンバインした水性抽出物
に加えた。この混合物を希塩酸でｐＨ２の酸性にし、溶
液をエーテルで２回抽出した。コンバインしたエーテル
抽出物を１回水洗し、乾燥し、蒸発させた。得られた白
色固体をヘキサンから２つの部分として結晶化して化合
物Ａ(２.１ｇ、４２％)を白色固体として得た(融点：６
８〜７５℃)。
【０１３９】Ｂ．４'−(２−メチルプロピル)−２'−メ
トキシ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
−Ｎ−(メトキシエトキシメチル)[１,１'−ビフェニル]
−２−スルホンアミド：実施例１２の化合物Ａについて
記載したのと同様にし、ベンゼンの代わりにトルエンを
用い６時間還流して、上記化合物Ａから標記化合物Ｂを
調製した。ヘキサン／酢酸エチル(３：１)を用いたシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにより化合物Ｂを無色の
ゴム状物として得た。
【０１４０】Ｃ．４'−(２−メチルプロピル)−２'−メ
トキシ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
−[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：実施例
１２の記載と同様にし、６Ｎ塩酸を用い３時間還流し
て、上記化合物Ｂから実施例３８の化合物を調製した。
ヘキサン／酢酸エチルから結晶化して実施例３８の化合
物を白色の結晶性固体として得た。 融点：１４３〜１４４℃ 元素分析値(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ−０.３８Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６２.７１、Ｈ６.４０、Ｎ６.６５、Ｓ
７.６１ 実測値(％)：Ｃ６２.７７、Ｈ６.３５、Ｎ６.５９、Ｓ
７.８５
【０１４１】実施例３９ ４'−(２−メチルプロピル)−２'−ヒドロキシ−Ｎ−
(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−[１,１'−ビ
フェニル]−２−スルホンアミド：アルゴン下、−７８
℃の乾燥塩化メチレン(２５ｍｌ)中の実施例３８の化合
物(０.３ｇ、０.７２ミリモル)の溶液に三臭化ホウ素
(塩化メチレン中の１Ｍ溶液を１.１ｍｌ)を加えた。こ
の溶液を−７８℃にて３時間撹拌し、一夜撹拌して室温
まで上温させた。この溶液を塩化メチレンで希釈し、２
回水洗し、乾燥し、蒸発させた。得られた残渣を１％メ
タノール／塩化メチレンを用いたシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかけ、得られた白色泡状固体をヘキサン
／酢酸エチルから結晶化して実施例３９の化合物(０.１
ｇ)を無色のプリズム結晶として得た。
【０１４２】融点：１７５℃ 元素分析値(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ−０.４６Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６１.７０、Ｈ６.１４、Ｎ６.８５、Ｓ
７.８４ 実測値(％)：Ｃ６１.７０、Ｈ６.１２、Ｎ６.６６、Ｓ
７.９９
【０１４３】実施例４０ Ｎ−(３−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾリル)−
４'−(２−メチルプロピル)−[１,１'−ビフェニル]−
２−スルホンアミド：実施例３７の記載と同様にし、室
温にて５日間撹拌して、実施例３６の化合物Ｄおよび３
−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾールアミンから
実施例４０の化合物を調製した。フラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカ、５０％酢酸エチル／塩化メチレン)の
後、得られた粗製の生成物を酢酸エチルと水との間に分
配し、６Ｎ塩酸でｐＨ１とした。水性相を酢酸エチルで
２回抽出し、コンバインした有機相を食塩水で洗浄し、
乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させた。塩化メチレン
／ヘキサンから再結晶して実施例４０の化合物を黄色の
結晶性固体として得た。
【０１４４】融点：１２４〜１２６℃ 元素分析値(Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ５７.８２、Ｈ５.０９、Ｎ１０.１１、
Ｓ７.７２ 実測値(％)：Ｃ５７.８９、Ｈ５.１２、Ｎ１０.２５、
Ｓ７.７２
【０１４５】実施例４１ Ｎ−(４−メチル−５−イソキサゾリル)−４'−(２−メ
チルプロピル)−[１,１'−ビフェニル]−２−スルホン
アミド：実施例３７の記載と同様にし、室温にて２.２
時間撹拌して、実施例３６の化合物Ｄおよび４−メチル
−５−イソキサゾールアミンから実施例４１の化合物を
調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、１
０％酢酸エチル／塩化メチレン)、ついでエーテルでト
リチュレートして実施例４１の化合物を白色の結晶性固
体として得た。
【０１４６】融点：１５３.０〜１５５.５℃ 元素分析値(Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ−０.３９Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６３.６５、Ｈ６.０８、Ｎ７.４２、Ｓ
８.４９ 実測値(％)：Ｃ６３.３９、Ｈ５.９０、Ｎ７.６８、Ｓ
８.４０
【０１４７】実施例４２ ４'−(２−メチルプロピル)−Ｎ−(４,５,６,７−テト
ラヒドロ−２,１−ベンズイソキサゾール−３−イル)−
[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：実施例３
７の記載と同様にし、７５℃にて２時間撹拌して、実施
例３６の化合物Ｄおよび４,５,６,７−テトラヒドロ−
２,１−ベンズイソキサゾール−３−アミンから実施例
４２の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(シリカ、３０％酢酸エチル／塩化メチレン)、ついで
第二のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、エーテ
ル)、ついで塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して実
施例４２の化合物をオフホワイトの結晶性固体として得
た。
【０１４８】融点：１１１.０〜１１４.５℃ 元素分析値(Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓとして) 計算値(％)：Ｃ６７.２９、Ｈ６.３８、Ｎ６.８２、Ｓ
７.８１ 実測値(％)：Ｃ６６.９３、Ｈ６.３６、Ｎ７.０４、Ｓ
７.５７
【０１４９】実施例４３ ４−アミノ−４'−(２−メチルプロピル)−Ｎ−(３,４
−ジメチル−５−イソキサゾリル)−[１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミド： Ａ．２−ブロモ−４−(１−オキソエチルアミノ)−ベン
ゼンスルホニルクロリド：２−ブロモ−４−(１−オキ
ソエチルアミノ)−ベンゼン(６.２ｇ、２９ミリモル)に
クロルスルホン酸(２０ｍｌ)を加えた。この溶液を５７
℃で３時間加熱し、さらに１０ｍｌのクロルスルホン酸
を加え、溶液を６７℃で６時間加熱した。この混合物を
氷水に滴下し、得られた不均一混合物を酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物を食塩水で１回洗浄し、乾燥し(硫
酸マグネシウム)、蒸発させた。得られた残渣を酢酸エ
チル(５０ｍｌ)中に溶解し、溶液を濾過した。得られた
不溶性の固体を酢酸エチルで２回濯ぎ、コンバインした
濾液を蒸発させて粗製の化合物Ａ(６.９ｇ、８２％)を
褐色の泡状ゴムとして得た。
【０１５０】Ｂ．２−ブロモ−４−(１−オキソエチル
アミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
ベンゼンスルホンアミド：ピリジン(２５ｍｌ)中の粗製
の化合物Ａ(６.９ｇ、２２ミリモル)、３,４−ジメチル
−５−イソキサゾールアミン(３.９６ｇ、３５.３ミリ
モル)およびジメチルアミノピリジン(０.４２ｇ、３.５
ミリモル)の溶液を７８℃にて３.５時間加熱した。溶媒
を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルと水性硫酸水素
カリウムとに分配した。水性層を酢酸エチルで洗浄し、
コンバインした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸
マグネシウム)、蒸発させた。得られた褐色の固体を９
０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカ上のフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて粗製の化合物Ｂ(３.７２
ｇ、４３％)を黄色の泡として得た。
【０１５１】Ｃ．２−ブロモ−４−(１−オキソエチル
アミノ)−Ｎ−(メトキシエトキシメチル)−Ｎ−(３,４
−ジメチル−５−イソキサゾリル)ベンゼンスルホンア
ミド：水素化ナトリウム(８０％油状分散物を０.３２
ｇ、ヘキサンで３回洗浄；１０.５ミリモル)に乾燥テト
ラヒドロフラン(７５ｍｌ)中の化合物Ｂ(３.７２ｇ、
９.６ミリモル)を滴下した。得られた懸濁液を０℃に冷
却し、乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中のメトキシ
エトキシメチルクロリド(１.０９ｍｌ、９.６ミリモル)
を滴下した。この溶液を一夜、室温に温め、酢酸エチル
を加え、溶液を水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で
抽出し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させて黄色の
泡状ゴム(３.８２ｇ)を得た。８０％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー
にかけて、黄色の泡状ゴムとしての清浄な化合物Ｃ(０.
５２ｇ、１１％)およびもう少し不純な物質(０.９２ｇ)
を得た。
【０１５２】Ｄ．４'−(２−メチルプロピル)−４−(１
−オキソエチルアミノ)−Ｎ−(メトキシエトキシメチ
ル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：実施例１
２の化合物Ａについて記載したのと同様にし、ベンゼン
の代わりにトルエンを用い８４℃にて９０分間加熱し
て、上記化合物Ｃおよび４−(２−メチルプロピル)ベン
ゼンボロン酸から標記化合物Ｄを調製した。ヘキサン／
酢酸エチル(１：１)を用いたシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーにより化合物Ｄを無色のゴム状物と
して得た。
【０１５３】Ｅ．４−アミノ−４'−(２−メチルプロピ
ル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：６Ｎ塩
酸：９５％エタノールの１：１混合物(３０ｍｌ)中の化
合物Ｄ(０.４０ｇ、０.７５ミリモル)の溶液を４.５時
間加熱還流した。エタノールを蒸発させ、水性溶液を水
性炭酸水素ナトリウムでｐＨ３.５とし、酢酸エチルで
３回抽出した。コンバインした有機相を食塩水で洗浄
し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させた。２５％、
ついで３３％の酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより、実施例４３の
化合物(４０ｍｇ)を白色の泡状固体として得た。
【０１５４】融点：６９〜７９℃ 元素分析値(Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ−０.１８Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６２.６３、Ｈ６.３５、Ｎ１０.４３、
Ｓ７.９６ 実測値(％)：Ｃ６３.０３、Ｈ６.６２、Ｎ１０.０３、
Ｓ７.５５
【０１５５】実施例４４ ２'−フルオロ−４'−(２−メチルプロピル)−Ｎ−(３,
４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−[１,１'−ビフェ
ニル]−２−スルホンアミド： Ａ．３−フルオロ−(２−メチル−１−プロペニル)ベン
ゼン：−１５℃のエーテル(６２０ｍｌ)中のイソプロピ
ルトリフェニルホスホニウムヨーダイド(３２ｇ、７４
ミリモル)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中に
１.６Ｍ、５５ｍｌ、８８ミリモル)を滴下した。この混
合物を室温にて３時間撹拌し、−７８℃に冷却し、３−
フルオロベンズアルデヒド(１０.１ｇ、８１ミリモル)
をゆっくりと加えた。この混合物を室温にて一夜撹拌
し、冷水を加え、混合物を数分撹拌し、濾過した。濾液
の有機相を分離し、３回水洗し、乾燥し(硫酸マグネシ
ウム)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をペンタンを
用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて化合
物Ａ(１０ｇ、９０％)を無色液体として得た。
【０１５６】Ｂ．３−フルオロ−(２−メチルプロピル)
ベンゼン：酢酸エチル(８０ｍｌ)中の化合物Ａ(８ｇ、
５３ミリモル)および１０％パラジウム／炭素(１.２ｇ)
の混合物を６０ｐｓｉにて１時間水素化した。この混合
物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を真空蒸留して化合物
Ｂを無色液体(５.９ｇ、７４％)として得た(沸点：１１
３℃／１５０ｍｍＨｇ)。
【０１５７】Ｃ．２−フルオロ−４−(２−メチルプロ
ピル)フェニルボロン酸：実施例３８の化合物Ａについ
て記載したのと同様にし、下記修正を加えて化合物Ｂか
ら化合物Ｃを調製した。ｔ−ブチルリチウム溶液を−７
８℃で５時間撹拌した。最初の抽出を塩化メチレンを用
いて行い、コンバインした有機相を１００ｍｌに濃縮し
た後、塩基抽出を行い、この間、沈殿は観察されなかっ
た。ヘキサンでトリチュレートして化合物Ｃを白色固体
として得た(融点：９６〜１００℃)。
【０１５８】Ｄ．２'−フルオロ−４'−(２−メチルプ
ロピル)−Ｎ−(メトキシエトキシメチル)−Ｎ−(３,４
−ジメチル−５−イソキサゾリル)−[１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミド：実施例１２の化合物Ａに記
載したのと同様にし、ベンゼンの代わりにトルエンを用
い８０℃で３時間加熱して、上記化合物Ｃおよび実施例
４の化合物Ａから標記化合物Ｄを調製した。ヘキサン／
酢酸エチル(４：１)を用いたシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーにより化合物Ｄを無色ゴム状物とし
て得た。
【０１５９】Ｅ．２'−フルオロ−４'−(２−メチルプ
ロピル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
−[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：実施例
１２の記載と同様にし、６Ｎ塩酸を用い３時間還流し
て、化合物Ｄから実施例４４の化合物を調製した。ヘキ
サン／酢酸エチル(３：１)を用いたシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィー、ついでヘキサン／酢酸エチ
ルからの結晶化により、実施例４４の化合物を無色結晶
として得た。
【０１６０】融点：１３９〜１４１℃ 元素分析値(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｏ3ＦＳとして) 計算値(％)：Ｃ６２.６７、Ｈ５.７６、Ｆ４.７２、Ｎ
６.９６、Ｓ７.９７ 実測値(％)：Ｃ６２.８１、Ｈ５.８３、Ｆ４.５９、Ｎ
６.９７、Ｓ８.０３
【０１６１】実施例４５ ４−メトキシ−４'−(２−メチルプロピル)−Ｎ−(３,
４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−[１,１'−ビフェ
ニル]−２−スルホンアミド： Ａ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２
−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド：０
℃のクロルスルホン酸(１０ｍｌ)に、内部温度が５℃以
下に保持されるような速度にて３−ブロモアニソール
(９.３ｇ、５０ミリモル)を滴下した。この混合物を０
℃にて２時間撹拌し、氷破片を滴下した。この混合物を
塩化メチレンで３回抽出し、コンバインした有機層を乾
燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して２−ブロモ−４−メト
キシ−ベンゼンスルホニルクロリドと４−ブロモ−２−
メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドとの混合物(７
５６ｍｇ、５％)を無色油状物として得た。この物質(７
５６ｍｇ、１ミリモル)、３,４−ジメチル−５−イソキ
サゾールアミン(３８６ｍｇ、３.４４ミリモル)および
４−ジメチルアミノピリジン(６５ｍｇ、０.５３ミリモ
ル)の乾燥ピリジン(５ｍｌ)中の溶液を７０℃にて２時
間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水中に注い
だ。この混合物のｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で８
に調節し、混合物をエーテルで２回抽出した。水性層を
６Ｎ塩酸でｐＨ２とし、エーテルで３回抽出した。これ
ら有機抽出物をコンバインし、乾燥し(硫酸ナトリウ
ム)、濃縮して、化合物Ａとレジオメリックな(regiomer
ic)Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４−
ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドとの混
合物を黄褐色の泡(７４３ｍｇ)として得た。クロマトグ
ラフィー(フラッシュ、シリカ、２％メタノール／クロ
ロホルム)により純粋な化合物Ａ(２８８ｍｇ、３０％)
を得た。
【０１６２】Ｂ．２−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−(メ
トキシエトキシメチル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミド：乾燥テト
ラヒドロフラン(２ｍｌ)中の水素化ナトリウムの懸濁液
(６０％油状分散液、３３.５ｍｇ、０.８３７ミリモル)
の０℃懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン(４ｍｌ)中の
化合物Ａ(２８８ｍｇ、０.７９７ミリモル)の溶液を滴
下した。０℃で３０分間撹拌した後、メトキシエトキシ
メチルクロリド(０.１００ｍｌ、０.８７７ミリモル)を
滴下した。２時間後、メトキシエトキシメチルクロリド
(０.０１５ｍｌ)をさらに加えた。さらに１時間後、混
合物を飽和塩化ナトリウム中に注ぎ、１Ｎ塩酸を加え
た。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、コンバイン
した有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。ク
ロマトグラフィー(フラッシュ、シリカ、３０％酢酸エ
チル／ヘキサン)により化合物Ｂを透明な油状物(２９３
ｍｇ、８８％)として得た。
【０１６３】Ｃ．４−メトキシ−４'−(２−メチルプロ
ピル)−Ｎ−(メトキシエトキシメチル)−Ｎ−(３,４−
ジメチル−５−イソキサゾリル)−[１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミド：実施例１２の化合物Ａにつ
いて記載したのと同様にし、ベンゼンの代わりにトルエ
ンを用い３０分間加熱還流して、上記化合物Ｂおよび４
−(２−メチルプロピル)ベンゼンボロン酸から標記化合
物Ｃを調製した。ヘキサン／酢酸エチル(４：１)を用い
たシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより
化合物Ｃを無色ゴム状物として得た。クロマトグラフィ
ー(フラッシュ、シリカ、３０％酢酸エチル／ヘキサン)
により、化合物Ｃを無色油状物(２９２ｍｇ、８１％)と
して得た。
【０１６４】Ｄ．４−メトキシ−４'−(２−メチルプロ
ピル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−
[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：実施例１
２の記載と同様にし、６Ｎ塩酸を用い８０℃にて１９時
間加熱して、上記化合物Ｃから実施例４５の化合物を調
製した。ヘキサン／酢酸エチル(２：１)を用いたシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより実施例４
５の化合物を無色のガラス状固体として得た。 元素分析値(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ−０.１１Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６３.４４、Ｈ６.３５、Ｎ６.７６、Ｓ
７.９７ 実測値(％)：Ｃ６３.５２、Ｈ６.３４、Ｎ６.６５、Ｓ
８.０３
【０１６５】実施例４６ ２'−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾ
リル)−４'−(２−メチルプロピル)−[１,１'−ビフェ
ニル]−２−スルホンアミド： Ａ．３−(２−メチル−１−プロペニル)−ニトロベンゼ
ン：−１５℃のエーテル：テトラヒドロフラン(１：１)
(８５０ｍｌ)中のイソプロピルトリフェニルホスホニウ
ムヨーダイド(７４ｇ、１７０ミリモル)にｎ−ブチルリ
チウム(ヘキサン中に１.６Ｍ、１１８ｍｌ、１８８ミリ
モル)を滴下した。この混合物を室温にて３時間撹拌
し、−５０℃に冷却し、テトラヒドロフラン(６０ｍｌ)
中の３−ニトロベンズアルデヒド(２８.４ｇ、１８８ミ
リモル)の溶液をゆっくりと加えた。この混合物を室温
にて一夜撹拌し、冷水およびヘキサンを加え、混合物を
数分撹拌し、濾過した。濾液の有機相を分離し、３回水
洗し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。得られた
残渣をヘキサン／酢酸エチル(５０：１)を用いたシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにかけて化合物Ａ(２３
ｇ、７６％)を薄黄色の液体として得た。
【０１６６】Ｂ．３−(２−メチル−１−プロペニル)ア
ニリン：メタノール(４０ｍｌ)中の化合物Ａ(４.０ｇ、
２２ミリモル)および５％Ｐｔ／Ｃ(４００ｍｇ)の混合
物を４５ｐｓｉにて一夜水素化した。この混合物を濾過
し、濾液を濃縮し、残渣を濃縮して化合物Ｂ(３.１１
ｇ、９２％)を得た。
【０１６７】Ｃ．Ｎ−(２,２−ジメチル−１−オキソプ
ロピル)−３−(２−メチル−１−プロペニル)−アニリ
ン：０℃の塩化メチレン(５３ｍｌ)中の化合物Ｂ(３.１
１ｇ、２１.１ミリモル)およびトリメチルアセチルクロ
リド(３.３１ｇ、２７.５ミリモル)にトリエチルアミン
(４.２８ｇ、４２.２ミリモル)をゆっくりと加えた。こ
の混合物を０℃にて１時間および室温にて１５分間撹拌
し、氷水中に注いだ。水性層を酢酸エチルで２回抽出
し、コンバインした有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、
濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル(２５：２)を用いたシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにかけて化合物Ｃ(３.
８１ｇ、７８％)を白色固体として得た。
【０１６８】Ｄ．Ｎ−(２,２−ジメチル−１−オキソプ
ロピル)−３−(２−メチル−１−プロピル)−アニリ
ン：酢酸エチル(３５ｍｌ)中の化合物Ｃ(３.４７ｇ、１
５ミリモル)および１０％Ｐｄ／Ｃ(５２０ｍｇ)の混合
物を６０ｐｓｉにて１時間水素化した。この混合物を濾
過し、濾液を濃縮して化合物Ｄ(３.４１ｇ、９８％)を
得た。
【０１６９】Ｅ．２−(２,２−ジメチル−１−オキソ−
１−プロピルアミノ)−４−(２−メチル−１−プロピ
ル)−フェニルボロン酸：−４０℃のエーテル(２５ｍ
ｌ)中の化合物Ｄ(２.８６ｇ、１２.３ミリモル)および
テトラメチルエチレンジアミン(４.２８ｇ、３６.８ミ
リモル)にｔ−ブチルリチウム(ペンタン中に１.７Ｍ、
２１.６ｍｌ、３６.８ミリモル)を滴下した。この溶液
を室温にて２.５時間撹拌し、−２０℃に冷却し、トリ
メチルボレート(３.８２ｇ、３６.８ミリモル)をゆっく
りと加えた。この混合物を−１０〜０℃にて１時間およ
び室温にて３時間撹拌し、０℃に冷却し、１０％水性塩
酸を加えた。水性層を塩化メチレンで３回抽出し、コン
バインした有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し
た。得られた残渣をエーテルでトリチュレートして化合
物Ｅを白色固体(２.５２ｇ、７４％)として得た(融点：
＞２５０℃)。
【０１７０】Ｆ．２'−(２,２−ジメチル−１−オキソ
−１−プロピルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチ
ル]−４'−(２−メチルプロピル)−[１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミド：実施例１２の化合物Ａにつ
いて記載したのと同様にし、ベンゼンの代わりにトルエ
ンを用い７５℃で７時間加熱して、上記化合物Ｅおよび
実施例４の化合物Ａから標記化合物Ｆを調製した。ヘキ
サン／酢酸エチル(４：１)を用いたシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより化合物Ｆを無色ゴム状
物として得た。
【０１７１】Ｇ．２'−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル
−５−イソキサゾリル)−４'−(２−メチルプロピル)−
[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド：９５％エ
タノール(２０ｍｌ)中の化合物Ｆ(３５４ｍｇ、０.６２
ミリモル)の溶液に５０％硫酸(２０ｍｌ)を加え、混合
物を３.５時間加熱還流した。この混合物を冷却し、氷
冷した３０％水酸化アンモニウム中に注いだ。この混合
物を酢酸でｐＨ＜５の酸性にし、酢酸エチルで４回抽出
した。コンバインした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾
燥し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ(６５％溶媒Ａ(９０％メ
タノール、１０％水、０.１％トリフルオロ酢酸)および
３５％溶媒Ｂ(１０％メタノール、９０％水、０.１％ト
リフルオロ酢酸)を用いた３０×５００ｍｍ ＯＤＳ Ｓ
１０カラム)により固体が得られ、これを２％メタノー
ル／塩化メチレンを用いたシリカゲル上のクロマトグラ
フィーによりさらに精製して実施例４６の化合物を白色
固体として得た。
【０１７２】融点：６０〜７０℃(アモルファス) 元素分析値(Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ−０.２５Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ６２.４４、Ｈ６.３６、Ｎ１０.４０、
Ｓ７.９７ 実測値(％)：Ｃ６２.６５、Ｈ６.２３、Ｎ１０.１９、
Ｓ７.６７
フロントページの続き (72)発明者 ジョン・ティ・ハント アメリカ合衆国ニュージャージー州プリン ストン、スカイフィールド・ドライブ７番

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 [ＸおよびＹの一方はＮであり他方はＯである；Ｒ1、Ｒ
    2およびＲ3はそれぞれ独立に (ａ)水素、ただしＲ1は水素ではない； (ｂ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキル、またはアラルコキシ、これらは
    いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてよい； (ｃ)ハロ； (ｄ)ヒドロキシ： (ｅ)シアノ； (ｆ)ニトロ； (ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6； (ｈ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6； (i)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)
    m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨ、
    または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6； (ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8；または (ｋ)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10；Ｒ4およびＲ5
    はそれぞれ独立に (ａ)水素； (ｂ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキル、またはアラルコキシ、これらは
    いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてよい； (ｃ)ハロ； (ｄ)ヒドロキシ： (ｅ)シアノ； (ｆ)ニトロ； (ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6； (ｈ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6； (i)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)
    m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨ、
    または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6； (ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8； (ｋ)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10；または (ｌ)Ｒ4とＲ5とは一緒になってアルキレンまたはアルケ
    ニレン(いずれかがＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていて
    よい)であり、それらが結合している炭素原子と一緒に
    なって４〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成す
    る；Ｒ6はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
    キシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シク
    ロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、
    またはアラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ
    3で置換されていてよい；Ｒ7は (ａ)水素； (ｂ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
    アラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
    換されていてよい； (ｃ)シアノ； (ｄ)ヒドロキシ； (ｅ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6； (ｆ)−ＣＯ2Ｒ6； (ｇ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
    Ｈ、または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、ただし、Ｚ4が−Ｓ
    (Ｏ)n−であるときは除く；Ｒ8は (ａ)水素； (ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ただし、Ｚ4は−Ｃ
    (Ｏ)−であり、Ｒ7は−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−
    ＣＯ2Ｒ6である場合は除く； (ｃ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
    アラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
    換されていてよい；Ｒ7およびＲ8は一緒になってアルキ
    レンまたはアルケニレン(いずれかがＺ1、Ｚ2およびＺ3
    で置換されていてよい)であり、それらが結合している
    窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和、不飽和または
    芳香族環を形成する；Ｒ9は (ａ)水素； (ｂ)ヒドロキシ； (ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6； (ｄ)−ＣＯ2Ｒ6； (ｅ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
    Ｈ、または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6； (ｆ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
    アラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
    換されていてよい；Ｒ10は (ａ)水素； (ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ただし、Ｚ5は−Ｃ
    (Ｏ)−であり、Ｒ9は−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6または−
    ＣＯ2Ｒ6である場合は除く；または (ｃ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
    アラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
    換されていてよい；Ｒ11は (ａ)水素； (ｂ)ヒドロキシ； (ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6またはＣＯ2Ｒ6；または (ｄ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
    アラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
    換されていてよい；またはＲ9、Ｒ10およびＲ11のいず
    れか２つが一緒になってアルキレンまたはアルケニレン
    (いずれかがＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてよい)
    であり、それらが結合している原子と一緒になって３〜
    ８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成する；Ｚ1、
    Ｚ2およびＺ3はそれぞれ独立に (ａ)水素； (ｂ)ハロ； (ｃ)ヒドロキシ； (ｄ)アルキル； (ｅ)アルケニル； (ｆ)アラルキル； (ｇ)アルコキシ； (ｈ)アリールオキシ； (i)アラルコキシ； (ｊ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＺ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
    Ｈ、または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6； (ｋ)オキソ； (ｌ)ニトロ； (ｍ)シアノ； (ｎ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ6； (ｏ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｚ6； (ｐ)−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8； (ｑ)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−Ｚ6；または (ｒ)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8； Ｚ4およびＺ5はそれぞれ独立に (ａ)単結合； (ｂ)−Ｚ9−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ10−； (ｃ)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10； (ｄ)−Ｚ9−Ｃ(Ｓ)−Ｚ10； (ｅ)−Ｚ9−Ｏ−Ｚ10−： (ｆ)−Ｚ9−Ｓ−Ｚ10−；または (ｇ)−Ｚ9−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−； Ｚ6、Ｚ7およびＺ8はそれぞれ独立に水素、アルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
    キルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルア
    ルキル、アリール、またはアラルキル、またはＺ7およ
    びＺ8は一緒になってアルキレンまたはアルケニレンで
    あり、それらが結合している窒素原子と一緒になって３
    〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成する；Ｚ9
    およびＺ10はそれぞれ独立に単結合、アルキレン、アル
    ケニレン、またはアルキニレン；Ｚ11は (ａ)水素； (ｂ)ヒドロキシ； (ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｚ6またはＣＯ2Ｚ6； (ｄ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
    アラルキル；またはＺ7、Ｚ8およびＺ11のいずれか２つ
    が一緒になってアルキレンまたはアルケニレンであり、
    それらが結合している原子と一緒になって３〜８員の飽
    和、不飽和または芳香族環を形成する；ｍは１または
    ２；ｎは０、１または２である]で示される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がフェニルまたはフェノキシ(アルキ
    ル、アルコキシ、−ＮＺ7Ｚ8、ハロ、またはヒドロキシ
    で任意に置換されている)である請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ7、Ｒ8、Ｚ7およびＺ8がそれぞれ独立
    に水素、アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)アルキルである請求項
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ7、Ｒ8、Ｚ7およびＺ8がそれぞれ独立
    に水素、メチル、メチルエチルまたはアセチルである請
    求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がフェニルまたはフェノキシ(アルキ
    ル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
    アミノ、アルカノイルアミノ、またはヒドロキシで任意
    に置換されている)である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立に水素、ア
    ルキルまたは−ＮＲ7Ｒ8である請求項１に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立に水素、炭
    素数１〜４のアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジア
    ルキルアミノ、またはアルカノイルアミノである請求項
    １に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立に水素、ア
    ルキル、または−ＮＲ7Ｒ8である請求項２に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立に水素、炭
    素数１〜４のアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジア
    ルキルアミノ、またはアルカノイルアミノである請求項
    ２に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立に水素、
    アルキル、または−ＮＲ7Ｒ8である請求項３に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立に水素、
    炭素数１〜４のアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ
    アルキルアミノ、またはアルカノイルアミノである請求
    項３に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4およびＲ5がアルキルである請求項
    １に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ4およびＲ5がアルキルである請求項
    ２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；
    Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−ブ
    ロモベンゼンスルホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチル−
    ５−イソキサゾリル)−２−フェノキシベンゼンスルホ
    ンアミド；３'−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホン
    アミド；２−フルオロ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
    ソキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−[３−
    [[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スル
    ホニル]−４−メチルフェニル]アセトアミド；５−アミ
    ノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２
    −メチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチ
    ル−５−イソキサゾリル)−２−(１−メチルエチル)ベ
    ンゼンスルホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
    ソキサゾリル)−２−ニトロベンゼンスルホンアミド；
    ２−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
    ル)ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチル−
    ５−イソキサゾリル)−４'−メチル[１,１'−ビフェニ
    ル]−２−スルホンアミド；２'−アミノ−Ｎ−(３,４−
    ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]
    −２−スルホンアミド；３'−(ジメチルアミノ)−Ｎ−
    (３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフ
    ェニル]−２−スルホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチル
    −５−イソキサゾリル)−２−(トリフルオロメチル)ベ
    ンゼンスルホンアミド；２−クロロ−Ｎ−(３,４−ジメ
    チル−５−イソキサゾリル)−６−メチルベンゼンスル
    ホンアミド；４'−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(３,４−ジ
    メチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−
    ２−スルホンアミド；Ｎ−[２'−[[(３,４−ジメチル−
    ５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル][１,１−ビフ
    ェニル]−３−イル]アセトアミド；Ｎ−(３,４−ジメチ
    ル−５−イソキサゾリル)−４'−プロピル[１,１'−ビ
    フェニル]−２−スルホンアミド；２−(ジメチルアミ
    ノ)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ベン
    ゼンスルホンアミド；２'−(ジメチルアミノ)−Ｎ−
    (３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフ
    ェニル]−２−スルホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチル
    −５−イソキサゾリル)−４'−(２−メチルプロピル)−
    [１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；４'−ブ
    チル−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)
    [１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；Ｎ−(３,
    ４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−(１−ナフタ
    レニル)ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチ
    ル−５−イソキサゾリル)−３'−(２−メチルプロピル)
    −[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；Ｎ−
    (３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(２−
    メチルプロポキシ)−[１,１'−ビフェニル]−２−スル
    ホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
    ル)−４'−(１−メチルエトキシ)−[１,１'−ビフェニ
    ル]−２−スルホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチル−５
    −イソキサゾリル)−４'−(フェニルメチルオキシ)−
    [１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；４'−
    (１,１−ジメチルエチル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５
    −イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
    ンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
    ル)−４'−メトキシ−[１,１'−ビフェニル]−２−スル
    ホンアミド；Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
    ル)−４'−[(１−メチルエチル)アミノ][１,１'−ビフ
    ェニル]−２−スルホンアミド；２−[[[[２'−[[(３,４
    −ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]
    −[１,１'−ビフェニル]−４−イル](１−メチルエチ
    ル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−メチルペンタン酸
    エチルエステル；２'−アミノ−Ｎ−(３,４−ジメチル
    −５−イソキサゾリル)−４'−(２−メチルプロピル)−
    [１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；Ｎ−[２'
    −[[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]ス
    ルホニル][１,１'−ビフェニル]−４−イル]]−Ｎ−(１
    −メチルエチル)−β−フェニルベンゼンプロパンアミ
    ド；２'−ニトロ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキ
    サゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミ
    ド；５−[[(２−フェニル)フェニル]スルホニル]アミ
    ノ]−３−メチル−４−イソキサゾールカルボン酸エチ
    ルエステル；Ｎ−(３−メチル−４−フェニルメチル−
    ５−イソキサゾリル)−４'−(２−メチルプロピル)−
    [１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；Ｎ−(４,
    ５−ジメチル−３−イソキサゾリル)−４'−(２−メチ
    ルプロピル)−[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンア
    ミド；４'−(２−メチルプロピル)−２'−メトキシ−Ｎ
    −(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビ
    フェニル]−２−スルホンアミド；４'−(２−メチルプ
    ロピル)−２'−ヒドロキシ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５
    −イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
    ンアミド；Ｎ−(３−メチル−４−ニトロ−５−イソキ
    サゾリル)−４'−(２−メチルプロピル)−[１,１'−ビ
    フェニル]−２−スルホンアミド；Ｎ−(４−メチル−５
    −イソキサゾリル)−４'−(２−メチルプロピル)−[１,
    １'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；４'−(２−メ
    チルプロピル)−Ｎ−(４,５,６,７−テトラヒドロ−２,
    １−ベンズイソキサゾール−３−イル)−[１,１'−ビフ
    ェニル]−２−スルホンアミド；４−アミノ−４'−(２
    −メチルプロピル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソ
    キサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミ
    ド；２'−フルオロ−４'−(２−メチルプロピル)−Ｎ−
    (３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフ
    ェニル]−２−スルホンアミド；および４−メトキシ−
    ４'−(２−メチルプロピル)−Ｎ−(３,４−ジメチル−
    ５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スル
    ホンアミド；よりなる群から選ばれたものである請求項
    １に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物を含有するこ
    とを特徴とするエンドセリン関連疾患の治療剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物を含有するこ
    とを特徴とする高血圧治療剤。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物を含有するこ
    とを特徴とする腎臓、腎糸球体または糸球体間質細胞疾
    患の治療剤。
  18. 【請求項１８】 請求項１に記載の化合物を含有するこ
    とを特徴とする内毒素血症の治療剤。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物を含有するこ
    とを特徴とする虚血の治療剤。
  20. 【請求項２０】 式： 【化２】 [ＸおよびＹの一方はＮであり他方はＯである；Ｒ1、Ｒ
    2およびＲ3はそれぞれ独立に (ａ)水素、ただしＲ1は水素ではない； (ｂ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキル、またはアラルコキシ、これらは
    いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてよい； (ｃ)ハロ； (ｄ)ヒドロキシ： (ｅ)シアノ； (ｆ)ニトロ； (ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6； (ｈ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6； (i)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)
    m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨ、
    または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6； (ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8；または (ｋ)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10； Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に (ａ)水素； (ｂ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキル、またはアラルコキシ、これらは
    いずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてよい； (ｃ)ハロ； (ｄ)ヒドロキシ： (ｅ)シアノ； (ｆ)ニトロ； (ｇ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6； (ｈ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6； (i)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)
    m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ) m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨ、
    または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6； (ｊ)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8； (ｋ)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ11)−Ｚ5−ＮＲ9Ｒ10；または (ｌ)Ｒ4とＲ5とは一緒になってアルキレンまたはアルケ
    ニレン(いずれかがＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていて
    よい)であり、それらが結合している炭素原子と一緒に
    なって４〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成す
    る；Ｒ6はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
    キシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シク
    ロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、
    またはアラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ
    3で置換されていてよい；Ｒ7は (ａ)水素； (ｂ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
    アラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
    換されていてよい； (ｃ)シアノ； (ｄ)ヒドロキシ； (ｅ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6； (ｆ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6； (ｇ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
    Ｈ、または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6、ただし、Ｚ4が−Ｓ
    (Ｏ)n−であるときは除く；Ｒ8は (ａ)水素； (ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ただし、Ｚ4は−Ｃ
    (Ｏ)−であり、Ｒ7は−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−ＣＯ
    2Ｈ、または−ＣＯ2Ｒ6である； (ｃ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
    アラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
    換されていてよい；Ｒ7およびＲ8は一緒になってアルキ
    レンまたはアルケニレン(いずれかがＺ1、Ｚ2およびＺ3
    で置換されていてよい)であり、それらが結合している
    窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和、不飽和または
    芳香族環を形成する；Ｒ9は (ａ)水素； (ｂ)ヒドロキシ； (ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6； (ｄ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ6； (ｅ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＲ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｒ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
    Ｈ、または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ6； (ｆ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
    アラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
    換されていてよい；Ｒ10は (ａ)水素； (ｂ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、ただし、Ｚ5は−Ｃ
    (Ｏ)−であり、Ｒ9は−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−ＣＯ
    2Ｈ、または−ＣＯ2Ｒ6である；または (ｃ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
    アラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
    換されていてよい；Ｒ11は (ａ)水素； (ｂ)ヒドロキシ、ＣＯ2ＲまたはＣＯ2Ｈ、ただし、Ｒ9
    およびＲ10の一つがヒド ロキシ、ＣＯ2Ｒ6またはＣＯ2Ｈである場合を除く； (ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ6；または (ｄ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
    アラルキル、これらはいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
    換されていてよい；またはＲ9、Ｒ10およびＲ11のいず
    れか２つが一緒になってアルキレンまたはアルケニレン
    (いずれかがＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてよい)
    であり、それらが結合している原子と一緒になって３〜
    ８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成する；Ｚ1、
    Ｚ2およびＺ3はそれぞれ独立に (ａ)水素； (ｂ)ハロ； (ｃ)ヒドロキシ； (ｄ)アルコキシ； (ｅ)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＺ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
    Ｈ、または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6； (ｆ)オキソ； (ｇ)ニトロ； (ｈ)シアノ； (ｉ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ6； (ｊ)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｚ6； (ｋ)−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8；または (ｌ)−Ｚ4−ＮＺ11−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8； Ｚ4およびＺ5はそれぞれ独立に (ａ)単結合； (ｂ)−Ｚ9−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ10−； (ｃ)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10； (ｄ)−Ｚ9−Ｃ(Ｓ)−Ｚ10； (ｅ)−Ｚ9−Ｏ−Ｚ10−： (ｆ)−Ｚ9−Ｓ−Ｚ10−；または（ｇ)−Ｚ9−Ｏ−Ｃ
    (Ｏ)−Ｚ10−； Ｚ6、Ｚ7およびＺ8はそれぞれ独立に水素、アルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
    キルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルア
    ルキル、アリール、またはアラルキル、またはＺ7およ
    びＺ8は一緒になってアルキレンまたはアルケニレンで
    あり、それらが結合している窒素原子と一緒になって３
    〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成する；Ｚ9
    およびＺ10はそれぞれ独立に単結合、アルキレン、アル
    ケニレン、またはアルキニレン；Ｚ11は (ａ)水素； (ｂ)ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｚ6、ただ
    し、Ｚ7およびＺ8の一つはヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈまた
    は−ＣＯ2Ｚ6の場合は除く； (ｃ)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ6 (ｄ)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、または
    アラルキル；またはＺ7、Ｚ8およびＺ11のいずれか２つ
    が一緒になってアルキレンまたはアルケニレンであり、
    それらが結合している原子と一緒になって３〜８員の飽
    和、不飽和または芳香族環を形成する；ｍは１または
    ２；ｎは０、１または２である]で示される化合物。
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